Curs Reumatologie

Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu Mureş Disciplina de Balneofizioterapie şi Reumatologie

ELEMENTE DE REUMATOLOGIE

1

2

CUPRINS CUPRINS..........................................................................................................3 AUTORI............................................................................................................7 LISTĂ DE ABREVIERI.....................................................................................8 INTRODUCERE (L. GEORGESCU)...............................................................10 I. CLASIFICAREA BOLILOR REUMATOLOGICE (L. GEORGESCU)..........14 II. POLIARTRITA REUMATOIDĂ (L. GEORGESCU, M. COPOTOIU)..........18 DEFINIŢIE..............................................................................................18 EPIDEMIOLOGIE...................................................................................18 ETIOPATOGENIE..................................................................................18 ANATOMIE PATOLOGICĂ.....................................................................25 TABLOU CLINIC.....................................................................................27 EXAMINĂRI PARACLINICE...................................................................35 DIAGNOSTIC..........................................................................................44 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL.................................................................49 TRATAMENT..........................................................................................59 III. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC (L. GEORGESCU, M. COPOTOIU).92 DEFINIŢIE...............................................................................................92 EPIDEMIOLOGIE....................................................................................92 ETIOPATOGENIE...................................................................................93 ANATOMIE PATOLOGICĂ.....................................................................95 TABLOU CLINIC.....................................................................................96 EXAMINĂRI PARACLINICE..................................................................102 DIAGNOSTIC.........................................................................................106 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL.................................................................108 TRATAMENT..........................................................................................110 IV. SINDROMUL SJÖGREN (M. COPOTOIU)................................................114 DEFINIŢIE..............................................................................................114 EPIDEMIOLOGIE...................................................................................115 ETIOPATOGENIE..................................................................................116 TABLOU CLINIC......................................................................................117 EXAMINĂRI PARACLINICE...................................................................120 TRATAMENT..........................................................................................122

3

V. POLI/DERMATOPOLIMIOZITA (L. GEORGESCU)...................................126 DEFINIŢIE..............................................................................................126 EPIDEMIOLOGIE...................................................................................126 ETIOPATOGENIE..................................................................................126 ANATOMIE PATOLOGICĂ......................................................................127 TABLOU CLINIC......................................................................................127 EXAMINĂRI PARACLINICE...................................................................129 DIAGNOSTIC..........................................................................................129 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL..................................................................130 TRATAMENT............................................................................................131 VI. VASCULITELE (L. GEORGESCU)..............................................................133 DEFINIŢIE..............................................................................................133 CLASIFICARE.........................................................................................133 PANARTERITA NODOASĂ...........................................................................133 VASCULITA GRANULOMATOASĂ EOZINOFILICĂ CHURG – STRAUSS.133 GRANULOMATOZA WEGENER......................................................................133 VII. SCLEROZA SISTEMICĂ PROGRESIVĂ ..................................................143 (L. GEORGESCU, M. COPOTOIU) DEFINIŢIE...............................................................................................143 EPIDEMIOLOGIE....................................................................................144 ETIOPATOGENIE...................................................................................144 ANATOMIE PATOLOGICĂ......................................................................146 TABLOU CLINIC......................................................................................146 EXAMINĂRI PARACLINICE....................................................................149 DIAGNOSTIC...........................................................................................151 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL..................................................................151 TRATAMENT...........................................................................................151 VIII. SPONDILARTROPATIILE SERONEGATIVE...........................................155 (L. GEORGESCU, M. COPOTOIU) DEFINIŢIE................................................................................................155 SPONDILITA ANCHILOZANTĂ...............................................................155 DEFINIŢIE...............................................................................................155 EPIDEMIOLOGIE....................................................................................156 ETIOPATOGENIE...................................................................................156 ANATOMIE PATOLOGICĂ.....................................................................157

4

TABLOU CLINIC.....................................................................................158 EXAMINĂRI PARACLINICE...................................................................166 DIAGNOSTIC..........................................................................................168 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL..................................................................168 TRATAMENT............................................................................................171 IX. ARTRITA PSORIAZICĂ (A. J. BIRÓ)..........................................................175 DEFINIŢIE...............................................................................................175 EPIDEMIOLOGIE....................................................................................175 ETIOPATOGENIE...................................................................................175 TABLOU CLINIC......................................................................................176 EXAMINĂRI PARACLINICE....................................................................177 DIAGNOSTIC..........................................................................................177 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL..................................................................178 TRATAMENT............................................................................................178 X. ARTRITE MICROCRISTALINIENE (H. POPOVICIU)..................................181 ARTRITA URICĂ..........................................................................................181 DEFINIŢIE...............................................................................................181 EPIDEMIOLOGIE....................................................................................181 ETIOPATOGENIE...................................................................................181 TABLOU CLINIC.....................................................................................182 EXAMINĂRI PARACLINICE...................................................................184 DIAGNOSTIC..........................................................................................185 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL..................................................................186 TRATAMENT...........................................................................................186 CONDROCALCINOZA ARTICULARĂ DIFUZĂ...........................................188 EPIDEMIOLOGIE....................................................................................188 ETIOPATOGENIE....................................................................................188 ANATOMIE PATOLOGICĂ......................................................................188 TABLOU CLINIC......................................................................................188 EXAMINĂRI PARACLINICE....................................................................188 TRATAMENT...........................................................................................189 XI. ARTRITA SEPTICĂ (M. COPOTOIU)..........................................................190 ARTRITA NONGONOCOCICĂ...................................................................190 EPIDEMIOLOGIE.....................................................................................190 ETIOPATOGENIE....................................................................................190 MANIFESTĂRI CLINICE..........................................................................191 EXAMINĂRI PARACLINICE.....................................................................191 TRATAMENT............................................................................................192 ARTRITA GONOCOCICĂ...........................................................................195 EPIDEMIOLOGIE.....................................................................................195

5

ETIOPATOGENIE....................................................................................195 MANIFESTĂRI CLINICE..........................................................................196 EXAMINĂRI PARACLINICE.....................................................................196 TRATAMENT............................................................................................197 XII. ARTROZA (A. J. BIRÓ)..............................................................................198 DEFINIŢIE................................................................................................198 EPIDEMIOLOGIE.....................................................................................199 ETIOPATOGENIE.....................................................................................199 ANATOMIE PATOLOGICĂ.......................................................................200 TABLOU CLINIC.......................................................................................201 EXAMINĂRI PARACLINICE.....................................................................201 TRATAMENT............................................................................................202 XIII. OSTEOPOROZA (A. J. BIRÓ)...................................................................205 DEFINIŢIE.................................................................................................205 EPIDEMIOLOGIE......................................................................................205 ETIOPATOGENIE.....................................................................................205 ANATOMIE PATOLOGICĂ.......................................................................205 TABLOU CLINIC.......................................................................................206 EXAMINĂRI PARACLINICE....................................................................206 TRATAMENT...........................................................................................208

6

AUTORI Asist. univ. dr. Biró Julia Anna – doctorand, Disciplina Reumatologie – Balneofizioterapie, Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu Mureş Prep. univ. dr. Monica Copotoiu - doctorand, Disciplina Reumatologie – Balneofizioterapie, Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu Mureş Prof. Dr. Lia Georgescu – Şef Disciplina Reumatologie – Balneofizioterapie, Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu Mureş, Şef Clinica de Reumatologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş Şef lucr. Horaţiu Popoviciu – medic primar reumatolog, Disciplina Reumatologie – Balneofizioterapie, Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu Mureş

7

Listă de abrevieri AAN – antinuclear antibody, anticorp antinuclear ACE – angiotensin converting enzime, enzima de conversie a angiotensinei AINS – antiinflamatoare nesteroidiene ALS – advanced life support, suport vital avansat AMLR - analog mixed leucocyte reaction AMS – antimalarice de sinteză AND - algoneurodistrofie Ant., Ag. - antigen Aps – artrită psoriazică AR – artrită reumatoidă A.R.A – American Rheumathologist’s Association Atc. – anticorp Atc. anti H – anticorp antihistonă BAL – bronchoalveolar lavage, lavaj bronhoalveolar C3, C4 - fracţiunea C3 sau C4 a complementului cca. – circa CF – articulaţia coxofemurală CH50 - complement hemolitic total CID – coagularea intravasculară diseminată CPK – creatinfosfokinază COX - ciclooxigenază CT – computer tomograf CYC - ciclofosfamid DPM – dermatopolimiozită EEG - electroencefalografie EMG – electromiografie etc. - etcetera HLA – human leucocite antigen HTA – hipertensiune arterială HTP – hipertensiune pulmonară IEC – inhibitor de enzimă de conversie IFP – articulaţia interfalangiană distală IFP - articulaţia interfalangiană proximală Ig. - imunoglobuline Il – interleukină iv. - intravenos LCR – lichid cefalorahidian LES – lupus eritematos sistemic LED – lupus eritematos diseminat LS – lichid sinovial Ly – limfocit, limfocite MMF – mycophenolate mofetil MMP – matrix metaloproteinază MP – metil prednisolon

8

MPZ - mucopolizaharide MRSA – meticilin resistent staphilococcus aureus MSSA – meticilin sensitive staphilococcus aureus MTF - articulaţia metatarsofalangiană NIH – National Institute of Health NP - nucleoproteine OP – osteoporoză PAN – panarterită nodoasă PDN - prednison PM – polimiozită PMN - polimorfonucleare PR – poliartrită reumatoidă pev – perfuzie endovenoasă po. – per os/ per oral pts. – pacient, pacienţi R - ragocit RC - articulaţia radiocarpiană RMN – rezonanţă magnetică nucleară RNP – ribonucleoproteină Sa – spondilită/spondilartrită anchilozantă/anchilopoetică SASN – spondilartropatie seronegativă SD - sclerodermie SH - articulaţia scapulohumerală SI - articulaţia sacroiliacă Sm - Smith SSP - scleroza sistemică progresivă SSp – sindrom Sjögren primar SSs - sindrom Sjögren secundar TT - articulaţia tibiotarsiană

9

INTRODUCERE Denumirea specialităţilor: 1. Medicină fizică, balneoclimatologie şi recuperare medicală este acea ramură a terapiei care utilizează energiile fizice din natură în scop terapeutic. În funcţie de forma de energie utilizată se disting: • Electroterapia • Fototerapia • Hidrotermoterapia • Mecanoterapia • Terapia inhalatorie (aerosoli, aeroioni) • Cultura fizică medicală CFM (kinoterapia) • Balneoclimatologia • Talazoterapia, actinoterapia • Crenoterapia – cura internă cu ape minerale • Dieta alimentară (în gută, diabet zaharat) Ultimele patru ramuri includ şi agenţii chimici terapeutici. În esenţă fizioterapia înseamnă tratamentul cu forme de energie din natură şi este cea mai veche formă de tratament, datând de mii de ani şi având un caracter instinctiv şi empiric la început în medicina chineză, indiană şi egipteană. Încă din antichitate se descriu proceduri de hidro şi balneoterapie conform conceptului: “medicus curat, natura sanat” acceptând astfel forţa curativă a naturii. Hipocrate susţinea că “cine doreşte să devină medic, trebuie să ştie masajul”. Galenus prescria bolnavilor cu afecţiuni pulmonare inhalaţii în climat marin. Medicul împaratului Claudius arunca în baia copiilor paralizaţi peşti cu proprietăţi electrice, realizând de fapt o formă primitivă de electroterapie, care la acea vreme avea desigur o explicaţie mistică. În evul mediu tratamentul cu agenţi fizici naturali cunoaşte un regres. Utilizarea ştiinţifică a agenţilor fizici naturali în scop terapeutic începe în secolul al XVIII–lea concomitent cu descoperirile din domeniul electricităţii şi a radiaţiilor şi este legată de numele lui Galvani (descoperitorul curentului galvanic) şi Kratzenstein. Bazele ştiinţifice ale hidroterapiei se leagă de numele englezului Floyer şi a germanului Hann, în timp ce a talazoterapiei e legată de Russel şi Hufeland. Secolul XIX este epoca fizioterapiei moderne, ştiinţifice.

10

Hidroterapia modernă este fundamentată de Winternitz (Austria) şi Kneipp (hidroterapia alternantă sau cura KNEIPP), fiind demn de semnalat aici şi numele lui Priessnitz. Electroterapia modernă având ca bază noţiuni bine fundamentate de electrofiziologie este legată de nume ca: Erb, Duchenne, Remark, Pfluger, D. Arsonval şi Faraday (inducţia electromagnetică). D. Arsonval utilizează în scop terapeutic curentul de înaltă frectvenţă. Tot în secolul al XIX–lea se pun bazele ştiinţifice ale mecanoterapiei şi a masajului (Meyger şi Mosengeil), a inhaloterapiei şi crenoterapiei. Lung şi Zander (Suedia) elaborează bazele kinetoterapiei moderne. În secolul XX după cel de al II–lea război mondial, fizioterapia cunoaşte o dezvoltare impresionantă. Astfel CFM dobândeşte definitiv un rol însemnat în arsenalul terapeutic complex , se pun bazele ştiinţifice ale masajului reflex, a efectelor climatului şi a apelor minerale asupra organismului sănătos şi bolnav. În electroterapie apar posibilitaţi de acţiune cu curenţi de joasă frecvenţă strict asupra ţesuturilor bolnave (electrostimulări selective) se introduce în terapie: diatermia cu unde scurte, microundele şi în ultimii ani: câmpul magnetic de înaltă frecvenţă pulsată (Diapuls). Fizicianul elveţian Pohlman introduce în terapie ultrasunetul, punând la punct dozele, indicaţiile şi mecanismele de acţiune. Apărută în SUA după cel de al II-lea Război Mondial, recuperarea medicală care este de fapt o terapie funcţională şi are drept scop recuperarea funcţiilor pierdute ca urmare a unei afecţiuni congenitale, traumatice, neurologice, cardiovasculare şi dezvoltarea unor mecanisme compensatorii pentru a sigura pacientului o independeţă socială şi o calitate acceptabilă a vieţii. Ea recurge la toate ramurile fizioterapiei pentru a asigura acest deziderat. În cadrul recuperării un rol primordial are kinoterapia, precedată de un plan complex terapeutic cuprinzănd hidro – termo – electroterapia etc. care pregătesc sistemul neuro – artro – mio – kinetic pentru un plan de kinoterapie care încearcă să refacă posturarea normală şi funcţiile motorii pierdute . Principiul de bază al recupărării este fiziologia adaptativă – efortul progresiv, dozat antrenamentul – (consum O2) stresul. Fizioterapia este şi o ramură medicală profilactică (în disfuncţii vegetative, tulburări statice, imobilizări) şi terapeutică specifică şi nespecifică. În terapia modernă este greu de imaginat o ramură medicală unde să nu se beneficieze de efectele fizioterapiei şi recuperării, începând de la efectele

11

dezastruoase ale imobilizării la pat datorită diferitelor cauze (cu consecinţe vasculare, musculare, nervoase) la afecţiuni neurologice (pareze, paralizii), ortopedice (redori, algodistrofii), cardiologice (sechele IMA), ORL, etc. 2. Reumatologia este o ramură de sine stătătoare a medicinii interne care se ocupă cu un grup de afecţiuni al căror caracteristici este afectarea articulară care în aparenţă este manifestarea primordială şi cea mai importantă. În realitate este vorba de o patologie extrem de complexă, care are la bază în marea majoritate a cazurilor o tulburare imunologică, iar modificările ţesutului conjunctiv articular şi extraarticular sunt secundare perturbărilor imunologice. În răspunsul imun, sistemul uman de histocompatibilitate (HLA) joacă un rol cheie. HLA reprezintă structural o glicoproteină şi este un antigen de suprafaţă aparţinând complexului major de histocompatibilitate. Are un rol esenţial în recunoaşterea antigenului, în fenomenele de autoimunitate, precum şi în cooperarea celulară. Reumatologia deci se ocupă cu bolile ţesutului conjunctiv– sediul inflamaţiei mediate imunologic. Ţesutul conjunctiv derivă din mezenchimul embrionar şi reprezintă un sistem biologic care leagă şi susţine elementele organismului într–o unitate morfofuncţională adecvată, având un rol metabolic important şi dispunând de o mare plasticitate. Funcţiile ţesutului conjunctiv sunt multiple: pe lângă suport mecanic, realizarea de conexiuni şi integritate funcţională, are un rol deosebit în regenarare, sanogeneză. Implicarea acestuia în procesele inflamatorii şi imunopatologice conferă o importanţă deosebită ţesutului conjunctiv în patologie. Bolile ţesutului conjunctiv reprezintă un vârf de morbiditate, frecvenţa lor este în permanentă creştere în parte verosimil şi datorită perfecţionării posibilităţilor de diagnostic. Ţesutul conjunctiv – prezent aproape în toate structurile organismului (derm, vase sanguine, ţesutul interstiţial, schelet, muşchi, cornee, glomerul renal, articulaţii, etc.) constă din: 1. celule (fibroblaste, condroblaste, osteoblaste), celule extrinseci (guvernează metabolismul) 2. fibre de: • colagen: proteina ubiqvitară în regnul animal (format din secvenţe de glicină, hidroxiprolină, hidroxilizină) • elastină • reticulină

12

3. substanţa fundamentală: amorfă, ocupă spaţiul interfibrilar, este sediul necrozei fibrinoide din anumite colagenoze.

13

I. CLASIFICAREA BOLILOR REUMATOLOGICE A. Reumatismele inflamatorii: afectează primordial membrana sinovială cu invadarea ulterioară a cartilajiului.Includ 2 categorii mari de afectiuni. I. Boli reumatologice inflamatorii de cauza obscură sau criptogenetică unde se regăseşte un fond genetic individual care determină anumite particularităţi de răspuns imunologic faţă de un antigen extern (viral) sau autoantigen (ANT).

o o o o

1. Poliartrita reumatoidă cu formele ei: • seropozitivă • seronegativă • poliartrită reumatoidă juvenilă forma: sistemică - boala Still oligoarticulară monoarticulară cu iridociclită - spondilita anchilopoetică juvenilă cu factor reumatoid tip IgM • poliartrita reumatoidă cu sindrom Sjögren • poliartrita reumatoidă cu sindrom Felty

2. Bolile difuze ale ţesutului conjunctiv sau colagenozele sunt boli cu patogenie autoimună sau imunopatii. În funcţie de prinderea diferitelor componente ale ţesutului conjunctiv se disting: • Poliartita reumatoidă - sinoviala • Dermatopolimiozita (DPM) - muşchi • Lupusul eritematos diseminat (LED) - sistem hematologic • Sclerodermia (SD) - pielea • Sindromul Sharp Fiecare are un marker distinct imunologic: un anumit tip de autoanticorp (ATC), expresie a agresiunii imunologice. 3. Colagenozele vasculare – Vasculitele a. PAN (panatrerita nodoasa) - Boala Kussmaul – Meyer cu afectare: • cutanată • a sistemului nervos central • juvenilă - sindromul Kawasaki b. Vasculitele respiratorii • granulomatoza Wenger • granulom mediofacial • angiogranulomatoza alergică Churg – Strauss c. Complexul arterită gigantocelulară – polimialgie, boala Horton d. Trombaortopatia ocluzivă – boala Takayasu e. Sindrom Cogan (CIC) 14

f. Sindrom Behçet g.Vasculita cutanată: • prin hipersensibilitate: o boala serului o vasculita medicamentoasă • crioglobulinemică • purpura Schonlein – Henoch cu nefropatie cu IgA şi boala Berger • hipocomplementemică (IgG) • paraneoplazică (ANT tumoral) h. Vasculite infecţioase 4. Spondilartropatii seronegative (SASN). SASN cu HLA B27 pozitiv în afectarea axială. • Spondilita anchilopoetică (SA) • Sindromul Reiter • Reumatismul psoriazic • Boala Behçet • Reumatismele enterale: o Boala Chron o Rectocolita ulcerohemoragică (RCUH) • Sindromul Sonozaki - SA + pustuloză palmoplantară, artrite anterioare toracice, HLA B27 negativ • Dermoartrita lipoidică (acneea congrobată) • Hiperostoza scheletală idiopatică difuză (HSID) 5. Artrite reactive (germenul lipseşte din articulaţii): • S. A. (Klebsiella, Chlamydia, Bedsonia) • Sindromul Reiter • Reumatismul articular acut (RAA) • Bruceloza • Yersinioza • Salmoneloza • Mycoplasme • Virusuri – virusul hepatitei B, v. Coxackie B12, Human Parvovirus B 19, v. Ebstein-Barr (EBV) II. Reumatismele inflamatorii de cauză cunoscută se clasifică în artrite

gonococice şi negonococice. Sunt artrite septice (germen decelabil în articulaţii) – stafilococ, streptococ, gonococ, PPLO, TBC etc.

III. Boli reumatologice inflamatorii neclasificabile

15

• • •

policondrita recidivantă cu sinovită reticulohistiocitoza multicentrică (dermoartrita lipoidică) pseudoxantoma elasticum

B. Artropatii degenerative -

agresiune pe cartilajul hialin - condroza sau echivalentul lui din articulaţiile nediartrodiale: 1. Artroze periferice - puseu de activitate - sinovita mecanică 2. Spondilartroze - Maladia Forestier-Rotes-Querol

C. Artropatii metabolice/microcristaliniene • guta • condrocalcinoza articulara difuză (CCAD) • hidroxiapatita - boala AMOR • colesterol - (lipide), oxalaţi, alcapton D. Artropatii ca manifestări reumatologice în: 1. afecţiuni endocrine • tiroida o hiper şi hipo tiroidiene • acromegalia • boala Cushing • hiperparatiroidia 2. hematologice • leucoza • mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom • hemofilii • boala von Willebrand • boala Hodgkin 3. neoplazii • sinoviale • metastaze osoase, articulare • sindrom paraneoplazic – afecţiuni ce pot fi paraneoplazice • dermatomiozita • guta • osteoartropatia hiperostozantă pneumică • vasculite • poliartrita carcinomatoasă • polimialgie reumatică 4. neurologice

16

• • • • • • •

boala Charcot algoneurodistrofia neurolues siringomielia 5. altele endocardita bacteriană subacută (EBS) algoneurodistrofia post infarct miocardic acut artropatiile enterale

E. Reumatismul abarticular • entezopatii • tendinite • fasciita cu eozinofilie Schullmann • boala Dupuytren – Lederhouse • osteoporoza • algoneurodistrofia • fibromialgia si durerea miofascială • sindrom reumatic de amplificare a durerii

II. POLIARTRITA REUMATOIDĂ

17

Definiţie: Este principala boală din cadrul colagenozelor. Denumirea veche de poliartrită cronică evolutivă (P.C.E) a fost abandonată.În SUA şi Anglia se foloseşte denumirea de artrită reumatoidă (AR), iar în Germania termenul folosit este de poliartrită cronică primară. Poliartrita reumatoidă (P.R) este o boală cronică, sistemică, de etiologie necunoscută care se manifestă: I. Clinic prin oligo sau poliartrită fixă, cronică, simetrică, progresivă centripetă, cu leziuni erozive distructive, ducând la anchiloze, deformări şi în final la dependenţă socială, cu imposibilitatea autoservirii. Procesul inflamator articular este nesupurativ, poate afecta oricare din articulaţiile periferice diartrodiale, cu excepţia articulaţiilor policelui şi articulaţiilor interfalangiene distale (IFD). Sunt prezente toate semnele celsiene, cu excepţia modificărilor de culoare a tegumentului - lipseşte “rubor-ul”. II. Sistemic, extraarticular – manifestări ce constau din fenomene: • hematologice (anemie, sdr. Felty, trombocitoza) • pleuropulmonare • neurologice • cardiovasculare • vasculitice Aceste manifestări extraarticulare imprimă severitatea bolii şi întunecă prognosticul quo ad vitam. III. Sindrom biologic inflamator mezenchimal nespecific IV. Sindrom disimunitar V. Modificări cvasispecifice ale lichidului sinovial reumatoid şi a membranei sinoviale.

Epidemiologie: P.R. este o boală potenţial invalidantă, reprezentând o serioasă problemă socială. Prin caracterul său cronic P.R.: • amprentează calitatea vieţii pacienţilor si reduce speranţa de viaţă • este o boală frecventă, reprezintă 14% din totalul cazurilor de reumatologie din clinicile de specialitate • apare mai frecvent la sexul feminin, raportul de prevalenţă fiind de 4 – 5:1 • În Scandinavia prevalenţa bolii este de 5-8% • În Anglia prevalenţa bolii este de 5,1% la femei şi 2,1% la bărbaţi • În SUA există 5 milioane de bolnavi cu P.R. 18

Etiopatogenie: Etiologia P.R. este necunoscută. Există totuşi argumente electronomicroscopice în favoarea etiologiei virale a P.R. (incluziuni nucleare). Virusurile incrimante sunt virusul Epstein – Barr care determină formarea atc. RANA. În condiţii experimentale Human Parvo – Virus B19 şi v. Coxackie B12 determină o boală similară cu P.R.. Actualmente însa nu s–a tras încă o concluzie definitivă referitor la etiologia P.R. Factori favorizanţi: • vârsta: intre 25-55 ani, cu un vârf de apariţie la 42 de ani. Debutul înainte de 15 ani se incadrează în poliartrita juvenilă. • sexul: P.R. este mai frecventă la femei: raportul fiind la 4-5:1. La sexul masculin, P.R are anumite particularităţi de debut şi evoluţie. • profesia: condiţiile de muncă în mediu umed şi rece. Astfel sunt mai afectaţi: hamalii, plutaşii şi spălătoresele. • factori climatici: climatul rece şi umed însoţit de curenţi de aer constituie un factor favorizant. Astfel ţarile scandinave au o prevalenţa mai mare a P.R. • factori neuropsihici: boala este mai frecventă la pacienţii introvertiţi, psihastenici, obsesivi şi care posedă un puternic simţ al datoriei. Stresul psihic poate declanşa apariţia bolii, verosimil datorită impactului asupra sistemului imunitar prin derepresia unor gene (interzise). Structura leziunilor şi tulburărilor trofice acrosimpatozice ridică suspiciunea participării SNC în declanşarea bolii. • factori circulatori periferici: circulaţia periferică este defectuoasă, bolnavii sunt susceptibili la frig, au o rezistenţă periferică capilară scăzută. Aceste fenomene pot fi însă şi o consecinţă a bolii. • factorii genetici: există o predispozitie pentru P.R. determinată genetic. Astfel boala este mai frecventă la rudele bolnavilor cu P.R. de 3 ori faţă de un lot martor, iar rudele bolnavilor prezintă frecvent în ser F.R. deşi ei sunt aparent sănătoşi. Concordanţa bolii la gemenii univitelini este mai mare decât la cei bivitelini. Indiscutabil însă în P.R. există un fond genetic individual determinat prin prezenţa: HLA DRW4, HLA DR I care intervine în: o reglarea răspunsului imun o producţia fracţiunilor complementului Cromozomul 6 codifica HLA. Prezenţa în P.R. a HLA DR 2 relevă un prognostic bun al bolii. • condiţii determinante: contribuie la declanşarea bolii. Ele sunt: o menopauza o expunerea prelungită la frig şi umezeală o traumatismele fizice, dar mai ales cele psihice

19

o infecţiile. Rolul infecţiilor este din nou reevaluat, datorită faptului că majoritatea bolilor de colagen au alura unei boli infecţioase: febră, tahicardie, adenosplenomegalie, VSH accelerată, sinovită cu leziuni granulomatoase. Frecvent, în antecedentele bolnavilor cu P.R. se întâlneşte tuberculoza. Azi se ştie cu certitudine însă că nu se poate evidenţia în sânge şi lichidul sinovial al bolnavilor cu PR nici un agent infecţios bacterian, şi nici nu se poate transmite boala prin injectare intraarticulară la voluntari de lichid sinovial recoltat de la bolnavi. Mycoplasma PPLO, izolată din LS din P.R., poate fi saprofită; contaminând mediile de cultură. Rolul infecţiei virale în entiopatogenia PR este susţinut de argumente electronomicroscopice (modificarea genomului sinoviocitelor, incluziuni nucleare) şi experimentale, implicând: virusul Epstein – Barr, H.P.V. B19 şi Coxackie B12. Etiopatogenia PR este multifactorială. Predispoziţia genetică – mediată prin sistemul HLA – poate conferi a susceptibilitate individuală la acţiunea unor virusuri, rezultând un trigger (declanşator) al reacţiei inflamatorii autoimune. Ipoteza etiopatogeniei autoimune în PR Witebsky a postulat că o boală trebuie să îndeplinească 3 criterii pentru a fi considerată autoimună: 1. prezenţa autoanticorpilor sau a unui răspuns imun mediat celular împotriva unui autoantigen. 2. acel autoantigen să fie cunoscut. 3. o boală similară să poate fi reprodusă pe model animal bazându-ne pe un răspuns imun analog. PR satisface criteriile MacKay ale bolilor autoimune: 1. Hipergamaglobulinemia – argument de inflamaţie cronică. 2. Prezenţa în ser a unor autoanticorpi specifici: a. F.R. - auto atc anti IgG b. Atc. antiCCP (antipeptid citrulinat proteinază) c. Atc. antiRANA, RA33 (rheumatoid arthitis nuclear antibody) determinat de infecţia limfocitelor mici cu memorie cu V.E.B. d. Atc. anti keratină e. Atc. antiperinuclear (prezent şi în PR juvenilă) f. Atc.AAN (antinucleari) – monocatenar: atc. antivas, antifibrină, anticolagen. 3. Depunerea de gamaglobulină denaturată în nodulii reumatoizi. 4. Infiltrat limfoplasmocitar în sinovială, ganglioni şi noduli reumatoizi sediul ţesutului imunoformator.

20

5. Răspuns favorabil la corticoizi şi/sau citostatice. 6. Asociere cu alte boli autoimune (tiroidita Hashimoto, sindrom Sjơgren, miastenia gravis, etc.). 7. Perturbări ale reacţiilor imunologice în PR - scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat (↓ IV) mediate celular (IDR cu PPD, candidină); - scăderea proporţiei lyT supresoare cu creşterea activităţii lyB producătoare de atc. 8. Prezenţa în lichidul sinovial a ragocitelor (R) R - complexe imune (IgG + IgM = C) fagocitate de polimorfonucleare. 9. Scăderea complementului (consumat în formarea complexelor imune). În PR o agresiune virală externă determină formarea de atc. de tip IgG. Dacă agresiunea virală se repetă, are loc conflictul dintre virus şi anticorpul IgG format în prealabil, în urma căruia atc. IgG suferă modificări de tip agregare şi denaturare devenind antigenic (IgG = ant.). Organismul formează autoatc (faţă de autoantigen) - FR – atc. antiIgG. Acest proces este neautolimitativ, fiind determinat genetic (HLA DRW4). Complexele imune (ant. + atc. + C) → determină sinovita reumatoidă dar şi manifestările extraarticulare, în special vasculita reumatoidă.

În PR are loc

↑ ly Thelper ↑ ly B (atc.) ↓ ly Tsupresor

determinat genetic, deci PR este o boală de autogresiune care necesită sancţiunile terapeutice adecvate (sinovectomie şi imunodepresoare). Patogenia poliartritei reumatoide se supune modificărilor majore ce au loc într – o infecţie cu virus lent, şi anume: •

Modificări ce duc la un defect de sinteză a colagenului cu anomalii structurale a fibrelor de colagen şi a substanţei fundamentale la nivelul structurilor conjunctive articulare, cu creşterea marcată a vulnerabilităţii la enzimele lizozomiale.

•

Alterări genetice ale controlului reacţiilor imunologice faţă de stimulări antigenice prelungite. Astfel un deficit selectiv de IgA conduce la manifestări clinice autoimune.

Patogenia imunologică a poliartritei reumatoide

21

Terenul – membrana sinovială – aflat într-un dezechilibru al reacţiilor imunitare cu o hiperfuncţie umorală (limfocite B) şi declin al funcţiei celulare (T): ↑Ts ↓ AMLR – IL2, în urma impactului infectant cu un virus lent (agent iniţiator) suferă o serie intreagă de manifestări patologice mediate imunologic şi anume: - eliberare de mucopolizaharide (MPZ), colagen şi nucleoproteine (NP) antigenice care duc la o stimulare a reacţiilor imunologice locale: - alterarea structurală a IgG: prin denaturare, agregare, reducerea marcată a glicolizării faţă de normal ca urmare a lipsei enzimei specifice. Acest eveniment, care duce implicit la reacţii antigen – anticorp – duce la evidenţierea unor determinanţi (CH2, CH3) antigenici ascunşi care întreţin un răspuns autoimun local umoral: producerea factorului reumatoid (FR), care este un anticorp antiIgG, urmată de formarea complexelor imune, cu fixarea şi activarea complementului. Acest eveniment are loc cu activarea sistemului kininelor care duc la inflamaţie articulară şi eliberare de fragmente cu acţiune chemotactică în articulaţie: activarea mastocitelor (care duc la eliberare de histamină şi serotonină), liza trombocitelor, cu eliberare de prostaglandine (PG) şi kinine. Enzimele lizozomiale – care sunt de fapt hidrolaze – sunt efectoarele inflamaţiei mediate imunologic. Ele includ: 1. Fosfataza acidă, colagenază şi proteinaze: acţionează asupra structurilor polizaharidice ale cartilagiului articular, a cărei consecinţă este eliberarea de mucopolizaharide, colagen şi nucleoproteine modificate (NP). 2. Catepsina D – care acţionează asupra membranei bazele a cartilajului, cu eliberare de MPZ, colagen şi nucleoproteine. 3. Proteine cationice şi proteaze neutre precum şi pirogeni endogeni – ducând la distrugerea progresivă a elementelor articulaţiei cu eliberare de MPZ, NP, colagen. Toate aceste evenimente determinate de acţiunea enzimatică lizozomială se finalizează într-o inflamaţie sinovială cronică progresivă de tip hipertrofic cu formarea panusului articular ducând la distrugerea cratilajului articular, iar mai târziu la anchiloză iniţial fibroasă apoi osoasă. Deci se poate afirma că succesiunea fenomenelor fiziopatologice mediate imunologic este exudaţie – proliferare – distrucţie.

Imunitatea celulară în PR În exudatul sinovial inflamator predomină ly T şi o prăbuşire a ly T supresoare şi citotoxice, o scădere a AMLR şi a IL2. La contactul cu antigenul (autoant) are loc o eliberare masivă de limfokine – mediat şi prin IL – l în exces care duce la acumulare de macrofage (cu rol flogogen articular), activarea fibroblaştilor (care

22

duc la reacţii fibropare) şi activarea osteoclaştilor, care duc la osteoporoză şi eroziunea osului subcondral. Limfocitele au acţiune citotoxică directă sau prin limfotoxine. Activarea imunităţii celulare are loc prin: • Infecţie virală (virus lent) PPLO, H.P.V. B19, etc); • Stimulare cu antigene eliberate local: elemente celulare alterate, încorporate sau ataşate membranelor celulare a sinoviocitelor şi celulelor dendritice cu atc. pe suprafaţa lor. Timp îndelungat s-a considerat că artrita reumatoidă este o boală autoimună mediată de celulele Th1, datorită abundenţei de citokine eliberate de către celulele Th1 precum IFN-γ şi absenţa relativă a citokinelor dependente de Th2 – Il-4, Il-5, Il-10. La această teorie asociindu-se şi abilitatea demonstrată a Th1 de a activa monocitele – principala sursă de TNF-α în artrita reumatoidă. Această teorie a fost invalidată de către descoperirea unei noi subclase de celule T helper – celulele Th17. Acestea secretă şi eliberează Il-17. În acest proces un rol important îl deţine Il-23 (citokină recent descoperită), care împarte o subunitate comună cu Il-12 – citokină responsabilă de dezvoltarea celulelor Th1 şi concomintent a IFN-γ. S-a descoperit pe model experimental (şoarece) că producerea de Il-17 şi nu de IFN-γ este patogenetic relevantă pentru modelul de artrită indusă de colagen. Imunitatea umorală în PR Primul movens în patogenia PR este sinovita imunologică. Evenimentele care duc la realizarea sinovitei imunologice sunt: • • •

fagocitarea complexelor imune de către PMN şi sinoviocitele A scăderea complementului (C) în lichidul sinovial (LS) care este iniţiatorul inflamaţiei imunologice; creşterea cantităţii de enzime lizozomiale în LS.

Fixarea şi activarea complementului determină: • •

• •

eliberarea factorilor chematotactici leucocitari cu creşterea fluxului de leucocite în membrana sinovială; activarea mastocitelor prin anafilatoxine (C3a, C3b). Degranularea mastocitelor duce la eliberarea mediatorilor cu activitate vasogenă (histamină, serotonină) cu creşterea permeabilităţii capilare, producere de exudaţie şi al IL1; liza trombocitară care duce la coagulare, formare şi eliberare de prostaglandine (PG) şi activarea sistemului kininelor (substanţa P – formată din 31 aminoacizi) eliberarea enzimelor lizozomiale din macrofage care sunt enzime: - proinflamatorii: cationice, proteaze neutre, PG; - litice: proteaze neutre – catepsină, colagenaza, elastază.

23

Se poate aprecia în final, că celulele oferă suportul evoluţiei cronice progresive, pe când elementele umorale sunt responsabile de inflamaţia acută exudativă. În desfăşurarea evenimentelor, primele modificări sunt înregistrate în sinovială de către vasele sanguine. Acestea suferă un dublu proces, unul de microtrombozare şi altul de formare de noi vase. Stimuli ce induc proliferarea celulelor endoteliale sunt multipli, ei au diverse origini, predominant din macrofagele activate, care eliberează în mediu o serie de monokine cu multiple şi variate influenţe. Simultan cu neovascularizaţia, are loc o trecere de limfocite circulante în sinoviala articulară. Pasajul se face la nivelul venulei postcapilare, într-o zonă cu celule înalte cu adezivitate crescută pentru limfocite, proprietate indusă de substanţe numite generic adresine: interferon gama, interleukina 1, factor de necroză tumorală. Astfel multe limfocite sunt atrase şi fixate tisular, producând un abundent infiltrat limfoplasmocitar dispus pericapilar. Aglomerările celulare pot căpăta în timp un aspect de folicul limfatic asemănător celui din ganglion. Limfocitele din sinoviala reumatoidă sunt predominant de tip T helper. Aceste celule au o adezivitate superioară la nivelul venulei postcapilare şi în consecinţă o trecere mai uşoară spre ţesuturi . Ele stimulează - aşa cum s-a arătat anterior activitatea limfocitelor B, responsabile de secreţia de factor reumatoid (FR), sinoviala fiind principalul loc de producere a acestuia. Limfocitele B sunt ultimele care se identifică in infiltratul mononuclear sinovial. Apariţia lor tardivă este poate una din cauzele pentru care marea majoritate a poliartritelor reumatoide sunt iniţial seronegative. În afară de producerea infiltratului mononuclear, monokinele stimulează multiplicarea necontrolată a sinoviocitelor, fapt ce dă procesului un caracter proliferativ. În mod normal, aceste celule sunt dispuse în 1-2 straturi. În PR ele apar în cel puţin 3-5 straturi, care, prin proliferări ulterioare, dau naştere la micro şi macro vilozităţi. Fenomenul se petrece atât la suprafaţă cât şi în grosimea sinovialei. Această înmulţire necontrolată poate fi favorizată şi de faptul, că sinoviala este lipsită de membrană bazală-structură histologică dotată cu proprietatea de a controla proliferările celulelor supraiacente. În plus, lipsa membranei bazale uşurează difuziunea produselor biologice active dar şi a medicamentelor în spaţiul articular. Alte urmări importante ale secreţiei de monokine de către macrofage activate sunt proliferarea şi stimularea funcţiilor fibroblaştilor, creşterea rezorbţiei osului (stimularea osteoclaştilor) şi o serie de manifestări sistemice ca: febră, alterarea stării generale etc.. Efectele extraarticulare ale procesului reumatoid iniţiat în cavitatea articulară, respectiv membrana sinoviala sunt dominate de prezenţa nodulilor reumatoizi. Cele mai frecvente localizări în ordine descrescătoare sunt cele periarticulare (cot), seroase (pleura, pericard), parenchim pulmonar, scleră, miocard. Nodulii reumatoizi sunt consecinţa unui proces de vasculită ce apare mai ales atunci când complexele imune circulante sunt prezente la un titru ridicat. În venule se descrie o inflamaţie intensă cu depunere de fibrină în peretele vascular şi

24

perivascular. Fibroblaştii suferă o proliferare intensă. Central apare necroza determinată de microinfarctizări posttrombotice şi de o enormă cantitate de proteinaze şi colagenaze produse de celulele mono şi polinucleare din jur. În timpul evoluţiei poliatritei reumatoide pot să apară şi alte fenomene vasculitice, mai ales la extremităţi. Patogenia lor recunoaşte tot un mecansim prin complexe imune circulante, în special cele bogate în IgG. Bolnavii cu vasculită au frecvent titru ridicat de FR, valori scăzute ale complementului seric, detectări tisulare de IgG, IgM şi C3. Deseori se întâlneşte adenopatie în staţiile ganglionare aferente articulaţiilor celor mai afectate, mai ales de o inflamaţie acută.

Anatomia patologică: I. Leziunile articulare Principala modificare patologică este sinovita reumatoidă care prezintă 3 caractere anatomopatologice care concordă cu etape evolutive ale bolii: iniţial sinovită de tip edematos, interesând zonele marginale şi cu exudare intracavitară. Se descrie apoi o perioadă infiltrativă, în care calitatea şi cantitatea celulelor se modifică în timp. Polimorfonuclearele (PMN), care la început sunt mai numeroase, sunt înlocuite de limfocite (care sunt în special de tip ly Thelper). Ly B apar mai târziu şi numărul lor creşte progresiv. În forma lor secretorie plasmocitară se pot identifica intracitoplasmatic molecule de IgG sau IgM. Celulele care infiltrează sinoviala, se găsesc distribuite în special perivascular. În fazele avansate ale bolii, limfocitele pot fi aglomerate, creând uneori aspect de folicul limfatic. Specificitatea leziunilor histologice ale sinovitei reumatoide este reprezentată alături de congestia vasculară şi edem, de hiperplazia sinoviocitelor de suprafaţă (formând chiar 3-4 straturi) şi de prezenţa substanţei fibrinoide la suprafaţa sinovialei. În infiltratul limfoplasmocitar bogat formează pe alocuri noduli; cu un centru clar. Proliferarea marcată a sinovialei - care formează noi vilozităţi şi burjoni care proemină în cavitatea articulară - şi necroza unor vilozităţi sinoviale sunt leziunile morfopatologice ale sinovitelor reumatoide vechi, avansate. Macroscopic ţesutul sinovial în aceste stadii apare hipertrofiat şi congestiv. Tot în stadiile avansate se produc şi leziuni ale cartilajului, osului şi structurilor periarticulare. În stadiul final: sinoviala se transformă într-un ţesut de granulaţie – consecinţa procesului de hipertrofiere sinovială, a proliferării fibroblastice, a neoformaţiei de vase sanguine. Unii burjoni de sinovială hipertrofiată - proeminenţi în cavitatea articulară constituie aşa zisul panus sinovial - care se insinuează între cartilajele articulare, erodându-le.

25

Leziunile osteocartilaginoase articulare apar ca o consecinţă a sinovitei reumatoide hipertrofiante, proliferative. Iniţial: apar leziuni degenerative ale condrocitelor de la suprafaţa cartilajului, cele din profunzime conţinând un număr mare de vacuole şi lizozomi. În această etapă iniţială, odată cu formarea şi progredierea panusului sinovial, şi datorită enzimelor lizozomiale (proteaze, colagenaze) se accentuează leziunile cartilajului, în primul rând ale substanţei fundamentale cu dislocarea şi punerea în libertate a proteoglicanilor. Condrocitele superficiale sunt necrozate şi marchează condroliza cu subţierea şi fisurarea cartilajului iar în final dispariţia lui. Burjonul sinovial atacă şi ţesutul osos, perforând lama subcondrală şi creând cavităţi chistice epifizare, (pline cu lichid şi ţesut necrotic). Eroziunile extremităţilor osoase sunt mai accentuate la punctele de reflectare a sinovialei unde burjonii sinoviali sunt deosebit de dezvoltaţi. Prin transformarea fibroasă a panusului articular se produce o solidarizare a capetelor osoase articulare, cu dispariţia spaţiului articular (anchiloză fibroasă). Modificări inflamatorii şi distructive similare se produc şi în capsulă, tendoane, ligamente, erodarea acestor structuri ducând la instabilitate articulară, retracţie capsulară fixând în final articulaţia în poziţie vicioasă, uneori total nefuncţională. II. Leziunile extraarticulare PR este o boală difuză, care afectează numeroase organe şi ţesuturi. Leziunile extraarticulare cuprind: Nodulii subcutanaţi (reumatoizi) care prezintă 3 zone: - central: o zonă de necroză fibrinoidă cu resturi celulare şi fibre reticulare şi de colagen; - urmează un înveliş de histiocite dispuse radiar, fibroblaşti şi rare celule; - gigante multinucleate; - la periferie: un înveliş de ţesut conjunctiv fibros cu infiltrat limfoplasmocitar; Nodulii (subcutanaţi) reumatoizi se regăsesc juxtaarticular dar şi în pleură, plămân, cord etc.. Au dimensiuni de câţiva centimetrii.

Ţesutul ganglionar - limfatic: ganglionii limfatici şi splina prezintă o hiperplazie foliculară, uneori atât de accentuată, încât poate realiza aspectul histologic de limfom gigantofolicular. Ţesutul muscular poate fi afectat printr-un proces inflamator de miozită reumatoidă urmată de atrofii musculare - consecinţa afectării primare a miofibrilelor în cazuri severe. Amiotrofiile pot fi însă şi consecinţa imobilizării. Inflamaţia ţesutului muscular este marcată

26

de prezenţa unor noduli, alcătuiţi predominant din limfocite, situaţi în ţesutul conjunctiv interstiţial. Pleura este sediul unei inflamaţii nespecifice, cu depozite fibrinoide. În plămâni se pot găsi fie noduli reumatoizi, fie o fibroză interstiţială difuză al cărei corespondent radiologic este "plămânul în fagure de miere". Cordul - În miocard se pot întâlni noduli reumatoizi, infarcte prin coronarită - arterită coronară şi foarte rar miocardita interstiţială. Cea mai frecventă leziune cardiacă rămâne însă pericardita, prezentă histologic în 40% din cazuri. Simptomatologia clinică a leziunilor cardiace este simţită foarte rar. Vasculita prin complexe imune este subsubstratul morfologic al leziunilor cutanate ulcerative-necrozante, a nevitelor sau a perforaţiilor intestinale. Se corelează cu titruri mari de factor reumatoid în ser, şi cu gravitatea tabloului clinic. Afectarea vasculară inflamatorie autoimună este prezentă atât la vasele de calibru mare şi mijlociu cât şi la venule capilare şi arteriole unde predomină suferinţa proliferativă a (mediei) endoarteriolelor. Consecinţele vasculitelor pot fi de ordin necrotic, mai ales când se produc şi procese trombotice.

Tabloul clinic: A. Simptome prodromale Pacientul se poate plânge de: astenie, fatigabilitate, parestezii în extremităţi, subfebrilităţi, stare de labilitate psihică sau indispoziţie permanentă, inapetenţă, paloare. În perioada prodromală se descifrează frecvent factorii precipitanţi în primul rând un stres psihic deosebit (50% din cazuri), traumatism fizic, intervenţie chirurgicală, infecţii, expunere prelungită la frig şi umezeală, o perioadă îndelungată de surmenaj fizic sau intelectual. Perioada prodromală poate avea o durată variabilă de câteva luni, chiar un an de zile. B. Perioada de debut Se descriu 5 modalităţi sau clişee de debut ale PR. 1. Oligoartrită acută distală: - Debut insidios manifestată pe lângă simptomatologia prodromală - Amplificată printr-o redoare dureroasă matinală şi tumefierea a maximum 4 articulaţii: MCF, RC, IFP. Redoarea matinală se manifestă subiectiv iniţial printr-o lipsă a forţei de prehensiune, ulterior durere accentuată la tentativele de mobilizare activă, pasivă

27

-

-

şi la presiune pe articulaţiile afectate, asociată cu impotenţă funcţională. Artrita acută se manifestă prin prezenţa tuturor semnelor celsiene, cu excepţia elementului "rubor". Frecvenţa mare a artritelor la debut se întâlneşte la articulaţiile IFP 2, 3 şi 4 - degetele respective luând o formă fuziformă şi articulaţia MTF V. Un semn precoce îl constituie deasemenea şi tenosinovita extensorului ulnar al cotului. Semnele Bunel şi Gaenslen sunt pozitive în prezenţa artritelor IFP şi MCF. Tumefacţia articulară este expresia hipertrofiei sinoviale şi a hipersecreţiei de lichid sinovial. Oligoartrita este fixă, cronică şi progresivă cu prinderea ulterioară a altor articulaţii mari: genunchi, coate, glezne, umeri etc.

2. Poliartrita acută febrilă: - este o formă atipică la debut; - fixitatea artritelor, valorile normale ale ASLO şi absenţa carditei o diferenţiază de R.A.A.. 3. Monoartrita: - fixă, unilaterală; - este mai frecventă la bărbaţi; - afectează cel mai frecvent genunchii; - diagnosticul de PR este posibil doar pe baza biopsiei sinoviale pentru a putea exclude o sinovită tuberculoasă. 4. Debut palindromic: - poliartralgii episodice, intermitente, iniţial de scurtă durată cu permanentizare ulterioară. 5. Debut algodistrofic: - se asociază fenomene acrosimpatozice. 6. Debut atenuat: - inaparent cu poliartralgii de mică intensitate; - fără semne de sinovită reumatoidă certă; - VSH este accelerată. 7. Redoare matinală generalizată: - fără dureri şi tumefieri articulare. 8. Tumefieri poliarticulare: - evoluţie rapidă spre destrucţii articulare în absenţa completă a durerilor. Ultimele 3 modalităţi de debut sunt foarte rare.

28

C. Perioada de stare Manifestările articulare constituie principalele manifestări clinice ale poliartritei reumatoide, cel puţin din punctul de vedere al disconfortului pentru bolnav, deşi P.R. afectează colagenul multor organe, fiind o boală sistemică. Poliartrita este: - cronică, - fixă, - simetrică, - progresivă, - cu agravarea acesteia cu ocazia fiecărui puseu. Odată cu extinderea leziunilor articulare, sunt prinse şi articulaţiile temporomandibulare, articulaţia atloaxoidiană, articulaţiile coxofemurale. Articulaţiile coloanei dorsale şi lombare sunt cruţate de procesul reumatoid. Redoarea matinală durează mult peste 15 minute. Tenosinovitele - caracterizate prin tumefieri periarticulare nedureroase alungite, pot însoţi deseori poliartrita (de exemplu: o manifestare precoce este tenosinovita extensorului ulnar al cotului). Mialgiile şi amiotrofia sunt deseori prezente, uneori cu carater dominant al scenei clinice. Tulburările neurovegetative, mai accentuate la extremităţi, se traduc prin mâini reci şi umede, eritem palmar, prin alterări ale unghiilor si hipotrofia tegumentelor; Manifestările articulare din poliartrita reumatoidă au un caracter eroziv, evolutiv, distructiv ducând cu timpul la deformări articulare, subluxaţii, semianchiloze şi anchiloze fibroase apoi osoase. D. Particularităţi topografice ale manifestărilor articulare Mâinile şi pumnul – articulaţiile mici ale mâinilor sunt primele afectate de procesul inflamator reumatoid, care este persistent cu apariţia precoce a unui anumit grad de invaliditate. Articulaţiile interfalangiene distale IFD şi ale policelui (IFD) nu sunt afectate niciodată de PR. În ordine cvasicronologică apare: - aspectul fuziform al degetelor, în special al mediusului: - artrita MCF (II-III) şi a pumnului, cu atrofia concomitentă a interosoşilor

29

lombricalilor (muşchi intrinseci ai mâinii) conferind un aspect de: "spate de cămilă"; - devierea cubitală a degetelor în "bătaia vântului" generată de subluxaţiile la nivelul articulaţiilor metacarpofalangene (MCF); - degete în "butonieră": fixarea articulaţiei interfalangiene proximale în flexie şi a celei distale în extensie. Pensele digitale devin astfel imposibile; - degetele în "M" ("în gât de lebădă") rezultă din hiperflexia articulaţiei metacarpofalangene (MCF) corespunzătoare, hiperextensia articulaţiei IFP şi hiperflexia articulaţiei IFD; - policele “în baionetă” - hiperextensia MCF şi flexia interfalangiană; - semianchiloza şi anchiloza pumnului, uneori în poziţie vicioasă (flexie); Evident prehensiunea policidigitopalmară este incompletă. Coatele: nodulii reumatoizi (pe suprafaţa extensoare, juxtaarticular) şi bursita olecraniană sunt frecvente. Frecvent prin flexumul de cot apare deficitul de extensie. Umerii: sunt afectaţi în cursul evoluţiei P.R. Apare artrita glenohumerală, capsulita retractilă, cu imposibilitatea abducţiei contribuind la imposibilitatea alimentaţiei bolnavului. Uneori se produce o eroziune a extremităţii distale a claviculei cu ruptura (calotei) rotatorilor. Articulaţia temporomandibulară: prin sinovita cronică progresivă distanţa dintre incisivii superiori şi inferiori scade sub 2 cm, făcând dificilă alimentaţia bolnavului. Articulaţia atloaxoidiană care asigură primele grade de anteflexie, prin luxaţia sau subluxaţia consecutivă distrucţiei ligamentului transvers al atlasului (ligamentul retrodontoidian) poate realiza sindrom de compresie medulară sau în urma unei mobilizări intempestive chiar deces. Această manifestare - subluxaţia necesită intervenţie neurochirurgicală. Piciorul reumatoid se caracterizează prin: - talalgii anterioare prin artrite MTF (metatarsofalangiană); - mers dureros fără derularea piciorului pe sol - subluxaţiile şi eroziunile realizează degetele în ciocan, halux valgus, - deviaţia în afară a degetelor, prăbuşirea bolţilor plantare: picior rotund, cu durioame situate pe zonele de spijin, sub capul metatarsienelor luxate. - articulaţiile Chopart şi Lisfranc pot fi interesate în procesul reumatoid ,dar cu o frecvenţă mai scăzută decât în spondilita anchilozantă. Gleznele: articulaţiile TT (tibiotarsiene) sunt frecvent atinse alături de articulaţia subastragaliană făcând mersul dificil. În formele evoluate există riscul apariţiei piciorului ecvin. Genunchii: sunt totdeauna interesaţi. Leziunile simetrice evoluate se traduc prin panus articular, flexum de genunchi cu retracţia planurilor posterioare, rupturi de

30

ligamente, în final cu genu flexum, varum sau valgum şi mişcări de sertar anterior si lateral prezente. Articulaţia coxofemurală: este afectată în formele severe de boală, conferând o evoluţie deosebit de invalidantă. În mod obişnuit şoldurile sunt afectate în stadiile finale ale bolii. Coxita reumatoidă este bilaterală şi foarte severă, necesitând de obicei măsuri terapeutice aparte. E. Manifestările periarticulare – tenosinovitele • • •

sunt frecvente în regiunea dorsală a pumnului în jurul tendoanelor extensorilor; sindromul de canal carpian caracterizat prin: dureri şi tumefierea feţei anterioare a pumnului, semne de leziune a nervului median şi semnul Tienel (pozitiv) şi Lhermitte pozitiv. chistul BAKER - poplitean poate comunica sau nu cu articulaţiile genunchiului. Prin compresia realizată sau ruptură, poate apare o pseudoflebită a moletului gambei.

F. Manifestări generale - sunt prezente la toţi bolnavii cu PR reflectând caracterul sistemic al acestui reumatism inflamator. Ele constau din: paloare, inapetenţă până la anorexie, astenie, adinamie, fatigabilitate excesivă, scădere ponderară. Aceste fenomene sunt mai exprimate în puseele evolutive ale bolii, fiind uneori discrete în perioadele de remisiune sau acalmie. Anemia este de tip inflamator. Se realizează prin: • componenta hemolitică microangiopatică; • hemoragii oculte prin tubul digestiv - frecvent iatrogene; • în principal prin blocarea fierului în sistemul reticulo - endotelial (SRH) mai ales la nivelul sinovialei inflamate, unde se evidenţiază - ca dovadă o cantitate mult sporită de receptori pentru transferină chiar în stadiile incipiente de boală. G. Manifestări extraarticulare • conferă gravitate evolutivă şi prognostică - justifică denumirea PR de "boală reumatoidă"; • imprimă o alură evolutivă severă, gravă bolii. Nodulii reumatoizi - sunt subcutanaţi, pe suprafaţa extensoare, juxtaarticular, pe proeminenţe osoase, sacru, scalp, burse ischiadice. Au dimensiuni variabile: cât un bob de mazăre până la diametrul de câţiva centimetri. Sunt fermi şi nedureroşi. Se mai pot localiza şi în plămân, pleură, ochi, sistem nervos.

31

Nodulii reumatoizi se corelează cu: titrul factorului reumatoid, cu intensitatea sindromului inflamator şi disimunitar, cu o evoluţie puternic deformantă distructivă a bolii. Dezvoltarea lor este favorizată de microtraumatisme. Vasculita reumatoidă - afectează arteriolele şi arterele de calibru mic. Întrunesc caracterele vasculitelor sistemice autoimune necrozante. Necroptic sunt prezente la 25% din cazuri. clinic îmbracă 3 aspecte şi anume: 1. Arterita acută necrozantă - similară celei din panarterita nodoasă Kussmaul – Meyer. 2. Arterita subacută nenecrozantă - cea mai frecvent întâlnită; 3. Endarterita fibroasă obliterantă - similară celei din sclerodermia sistemică difuză. În primele două forme, în pereţii vaselor afectate se identifică depozite de imunoglobuline şi complement. Ele sunt vasculite prin complexe imune. Vasculita reumatoidă se corelează cu titrul FR şi severitatea bolii. Ea realizează următoarele manifestări clinice: • polinevrita reumatoidă prin leziunile vasculitice ale vasa nervorum; • Sindrom Raynaud; • microinfarcte digitale - periunghiale, subunghiale şi pulpare; • ulceraţii cutanate, gangrena degetelor, angeită şi infarcte: a.intestinale(vasculitamezenterică) b. miocardice (arterită coronariană) c. cerebrale: frecvent şi prin ateroscleroza precoce iatrogenă secundară corticoterapiei d. renale (microangiopatia intrarenală) Polinevritele reumatoide - se impune diferenţierea lor de sindroamele canelare; - îmbracă două aspecte: 1. Polinevrita senzitivă simetrică - caracterizată clinic prin durere, parestezii şi hipoestezie "în ciorap" şi "în mânuşă", fără scăderea forţei musculare şi fără amiotrofii - evoluţia este regresivă - patogenia este obscură. 2. Polinevrita senzitivo – motorie sau MULTINEURITA HIPERPALGICĂ (MONONEURITIS MULTIPLEX) • este determinată de vasculita vasa nervorum; • este similară polinevritei din boala Kussmaul –Meyer; • poate afecta cele patru extremităţi manifestându-se prin hipoestezie şi paralizii ale unora, sau mai multor extremităţi; • se poate însoţi de gangrena unei extremităţi; • prognosticul quo ad vitam este rezervat.

32

Muşchii - biopsia musculară evidenţiază prezenţa unor noduli limfoplasmocitari în ţesutul conjunctiv al muşchilor. Clinic se traduc prin algii şi hipotrofii musculare, iar în cadrul bolii Sharp prin manifestările unei polimiozite. Miopatia reumatoidă trebuie diferenţiată de miopatia cortizonică şi de neuromiopatia indusă de antimalaricele de sinteză. Poliadenopatia • prezentă în 30% din cazuri; • afectează ganglionii axilari şi inghinali; . • clinic sunt nedureroşi, fermi, uneori atingând dimensiuni tumorale, mimând limfomul giganto-folicular; • biopsia ganglionară: evidenţiază hiperplazie foliculară ca semn de răspuns imunitar • splenomegalia apare la 5% din cazurile PR. Sindromul FELTY se caracterizează prin PR, splenomegalie, neutropenie. Este o formă clinică aparte de PR, unde leucopenia cu neutropenia favorizează diversele infecţii, care prin marea lor frecvenţă fac parte din tabloul clinic al sindromului Felty: pneumonie, furunculoză, pielonefrită. Din tabloul clinic al sindromului Felty mai fac parte: ulceraţiile cutanate, pigmentările cutanate (1/3 infero anterioară a gambei), poliadenopatia generalizează, scăderea ponderală, anemia, trombocitopenia. Poliartrita este veche, intens seropozitivă, cu anticorpi antinucleari şi crioglobuline prezente alături de scăderea complementului din ser. La producerea neutropeniei din sindromul Felty contribuie: 1. distrugerea intrasplenică a polinuclearelor; 2. deficitul de producţie medulară;. 3. excesul de marginaţie vasculara a polinuclearelor; În cazul asocierii pancitopeniei severe cu infecţii recidivante, se indică splenectomia. Manifestările pleuropulmonare • sunt rare • sunt mai frecvente la bărbaţi • constau din 3 tipuri de manifestări pleuropulmonare: 1. Pleurezia reumatoidă este serofibrinoasă este bilaterală de abundenţă medie clinic: dureri de tip pleuritic apoi dispnee, lichidul extras prin puncţie conţine ragocite: este un exudat (peste 3g% proteine, cu glucoză scăzută) • se impune diferenţierea de pleurezia tuberculoasă (biopsie pleurală); • evoluţie benignă, regresivă. • • • • •

33

2. Fibroza pulmonară interstiţială difuză FID (2%) • Clinic: dispnee, cianoză, degete hipocratice. • Radiologie: opacităţi reticulo - nodulare bilaterale, mai accentuate la baze, realizând uneori aspectul de plămân "în fagure de miere", pestriţ. • Probele funcţionale pulmonare evidenţiază: scăderea capacităţii vitale precoce apar anomalii ale difuziunii pulmonare a gazelor ca urmare a blocului alveolocapilar şi deci hipoxemie.

• • •

3. Nodulii pulmonari Clinic: adeseori asimptomatici Radiografie: opacităţi rotunde, ovoide cu diametrul între 0.3 - 7 cm. La dimensiuni mari se pot manifesta prin tuse şi hemoptizii, deasemenea pot eroda fie o bronhie, fie pleura realizând o pleurezie serofibroasă.

Sindromul CAPLAN este o silicoză (antracoză) cu unele particularităţi imprimate de terenul reumatoid pe care se grevează pneumoconioza. Clinic: la un bolnav cu PR (eventual miner în minele de cărbuni) apar opacităţi pulmonare multiple rotunde, cu diametrul de 0.5 - 5 cm, iar în ser se delectează titruri mari de FR. Determinări cardiace (35% afectează toate tunicile cordului)

• • • •

• •

1. Pericardita reumatoidă cea mai frecventă manifestare cardiacă. Clinic se manifestă prin: dureri precordiale, frecătură pericardiacă, cardiomegalie; Diagnostic confirmat radiologic, ecografic, ECG; foarte rar, poate fi abundentă, ducând la tamponadă sau poate evolua spre pericardită constructivă. 2. Insuficienţa mitrală Blocul atrio-venticular complet - perforaţia valvulară şi cardiomiopatia sunt relativ rare; Miocardita interstiţială şi arterita coronariană sunt ceva mai frecvente.

Manifestările oculare • Sunt frecvente; • Episclerita şi sclerita, frecvent bilaterale se pot complica cu uveită dezvoltând un glaucom; • Scleromalacia perforantă - consecinţa localizării în scleră a unui nodul reumatoid; • Sindromul Sjögren - sau sindromul sicca este o exocrinopatie cu afectarea glandelor salivare: (xerostomie) şi scăderea secreţiei lacrimale: cheratoconjunctivita uscată. Testul Schirmer este pozitiv. Ulterior se pot produce ulceraţii corneene;

34

•

-

Sindromul Sjögren se caracterizează biologic prin: titruri mari de FR hipergamaglobulinemie, prezenţa anticorpilor antinucleari şi anticorpi antiglandă salivară: - poate apare ca o afecţiune de sine stătătoare sau poate însoţi PR si alte colagenoze; unii autori îl consideră modelul uman de neoplazie.

Manifestări renale • apar tardiv • în stadiile incipiente şi medii ele sunt consecinţa nefrotoxicităţii, drogurilor (Fenilbutazon, săruri de aur, fenacetina, piroxicam etc.) • frecvent este determinată de amiloidoza renală (sindrom nefrotic sau diabet insipid nefrogen). Amiloidoza secundară în PR se manifestă prin: • sindroame canelare (carpian, tarsian) • macroglosie, hipertrofia deltoidului • hepatosplenomegalia • sindrom nefrotic, diabet insipid nefrogen • Diagnosticul se confirmă prin biopsie gingivală, rectală sau proba cu roşu de Congo. • Tratamentul: - sistarea corticoterapiei şi a Imuranului (dacă ele erau instituite în prealabil) - tratamentul de elecţie cu Colchicină şi Dimetilsulfoxid (1g/zi).

Examinări paraclinice: A. INVESTIGAŢII DE LABORATOR 1. Examenul hematologic: • Anemie de tip inflamator, normocronă, normocitară care nu răspunde la tratamentul cu fier, dar se ameliorează la evoluţia favorabilă a PR. • Concentraţia de hemoglobina este un criteriu de apreciere a evoluţiei PR. • Leucocitoza în puseurile evolutive, postcorticoterapie sau infecţie. Excepţie: Sindromul Felty • Trombocitoza - semn de evolutivitate. Excepţie: sindromul Felty. 2. Sindromul inflamator : 1. Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) • este crescută • este un test nespecific care confirmă un proces inflamator; • VSH-ul depinde de gravitaţie şi constanta dielectrică a plasmei • creşte în prezenţa moleculelor asimetrice, polarizate de imunoglobuline şi fibrinogen;

35

• •

are utilitate diagnostică şi de urmărire a răspunsului terapeutic; în fazele active ale PR, VSH poate atinge 100mm/oră.

2. Proteina C reactivă • este prezentă în ser în puseele evolutive ale bolii • se sintetizează în ficat • lipseşte în ser în poliartrita lupică; • este un test de inflamaţie mai fidel decât VSH. 3. Fibrinogenul (normal 250 – 400 mg%) 4. Indice de haptoglobină: 1.5 - 1.7U - aparţine alfa 2 globulinelor. 3. Examenele biochimice ale sângelui • Electroforeza proteinelor serice în puseu acut hiperalfa 2 globulinele cresc, iar în forme vechi ca expresia inflamaţiei cronice hipergamaglobulinemie. • Dozarea imunoglobulinelor (imunelectroforeza) relevă o hipergamaglobulinemie policlonală. 4. Sindromul disimunitar 1. Factorul reumatoid clasic (FR): este o macroglobulină IgM conţinută în fracţiunea euglobulinică a serului, greutatea moleculară: 950 - 1000000. Caracteristici: - mobilitate electroforetică intermediară - imunelectroforetic: prezintă un arc de precipitare specifică - prezintă termostabilitate - activitatea biologică optimă se află în zona alcalină şi este inactivat în mediu cu pH acid; - proprietăţile biologice sunt conservate prin congelare la -200, ani de zile. FR IgM este secretat de plasmocitele reumatoide - există o multitudine de factori reumatoizi reprezentând o familie de anticorpi antigamaglobulinici, în care fiecare component are o specificitate corespunzătoare unui determinant antigenic al moleculei de IgG (IgG = antigen (autoantigen), FR = autoatc. anti IgG) Deci atât antigenul cât şi anticorpul aparţin aceleiaşi clase de proteine serice (imunoglobuline serice). Tipurile de reacţie de evidenţiere a FR: • macroglobulinele patologice (FR) aparţin tipurilor IgM, IgG şi IgA; • FR tip IgM se evidenţiază prin testul Latex şi Waaler – Rose; • FR tip IgG se evidenţiază prin reacţii de imunocitoaderenţă;

36

•

FR tip IgA se evindenţiază prin reacţii de imunofluorescenţă.

În esenţă FR este un autoanticorp îndreptat împotriva determinanţilor antigenici ai porţiunii Fc carboxil (terminale) ai moleculei de IgG. Prima dată apar în ser FR de tip IgG, care se decelează prin testul rozetei reumatoide - o reacţie de imunocitoaderenţă. Reacţia e pozitivă în stadiile precoce şi se corelează perfect cu intensitatea durerii şi valorile VSH-ului. Este foarte utilă în diagnosticul poliartritei reumatoide juvenile. Reacţiile Latex (Singer - Plotz) şi Waaler - Rose sunt reacţii de aglutinare -evidenţiază FR clasic IgM. R. Latex este pozitivă la o diluţie mai mare de 1/40. R. Waaler Rose este pozitivă la diluţie mai mare de 1/92. Prima dată se pozitivează R. Latex. În PR juvenilă la debut, reacţia Waaler Rose devine pozitivă. FR clasic nu este un indicator diagnostic pentru stadiile precoce de boală. Deseori reacţiile Latex şi Waaler Rose se pozitivează în primele 6 luni de boală. Prezenţa lor însă este un indicator de prognostic. Testele Latex şi Waaler - Rose sunt pozitive în 3% din populaţia sănătoasa şi 7 - 30% la vârstnici (care frecvent dezvoltă reacţii autoimune). Există o serie de afecţiuni care prezintă testul Latex pozitiv. I . Etiologie reumatismală: LES, DPM, SD, PAN, RAA, boala Sharp; II. Etiologie infecţioasă: TBC, lepră, hepatita virală, viroze, gripă, pneumonie, lues, endocardita bacteriană subacută, mononucleoza infecţioasă. III. Boli hematologice: leucemie, limfoame, mielom, macroglobulinemia Waldenström; IV. Boli ale aparatului respirator: silicoza, astm bronşic, bronşită cronică; V. Diverse: ciroza hepatică, sarcoidoza, neoplazii, infarctul miocardic acut, glomerulonefrite. În PR titrul FR se corelează cu severitatea bolii (forme erozive, rapid evolutive), cu prezenţa determinărilor extraarticulare şi cu vasculita sistemică. Foarte rar testele de depistare a FR se negativează în urma sinoviortezei (în forme monoarticulare) sau în urma tratamentului cu imunosupresoare, săruri de aur, corticoterapie. 2. Anticorpii antipeptid citrulinat (atc. antiCCP) sunt anticorpi îndreptaţi împotriva unei proteine care conţine aminoacizi citrulinaţi atipic. Citrulinarea este un proces prin care reziduriule de arginină dintr-o proteină sunt modificate postranslaţional în prezenţa unor concentraţii crescute de calciu de către o enzimă denumită peptidil arginină deiminasă (PAD). Citrulinarea este importantă în degradarea proteinelor intracelulare în timpul apoptozei. În mod normal nu se regăsesc proteine citrulinate în sinovială.

37

În 1998 s-a descoperit că factorul perinuclear (1964) şi anticorpii antikeratină (1979) recunosc o ţintă comună – fillagrina citrulinată. Între timp s-au pus în evidenţă şi alte reacţii specifice de citrulinare împotriva unor proteine adiţionale – fibrinogen, vimentin. S-a evidenţiat specificitatea crescută a atc. antiCCP la pacienţii cu artrită reumatoidă (se regăsesc la 60-70% din pts.). Deasemenea s-a evidenţiat asocierea epitopului comun cu atc. antiCCP şi nu cu AR. 3. Anticorpii antinucleari (AAN) - sunt atc. faţă de constituenţii nucleului. Se determină prin imunofluorescenţă indirectă. Există mai multe tipuri de fluorescenţă şi anume 4 tipuri, cu rol important în diferenţierea colagenozelor: 1. fluorescenţa omogenă: evidenţiază atc. anti ADN şi antidezoxiribonucleoproteină; 2. periferică sau inelară - evidenţiază atc anti ADN NATIV 2S (dublu catenar); 3. pătată - evidenţiază atc antigene solubile nucleare - RNP, SS-A, SS-B, Sm 4. nucleolară - evidenţiază ATC anti ARN nucleolari. În 30% din PR apar atc antinucleari decelaţi prin fluroscenţă de tip omogen se colorează cu severitatea bolii, fenomene extrarticulare, viraj spre LED.

• • •

4. Anticorpii antikeratină au un caracter discriminatoriu şi specificitate mai mare (44%); sunt prezenţi şi la PR seronegative şi doar 2% la sănătoşi; se pun în evidenţă pe esofagul de şoarece (1/3 inferioară).

•

5. AnticorpiI anti - RANA (Rheumatoid Arthritis Nuclear Antibody) apar în infecţia cu virusul Ebstein-Barr la nivelul ly B şi a celor mici, cu memorie; au specificitate de 90%.

•

6. Anticorpii antiperinucleari sunt specifici, mai ales în PR juvenilă.

• • • •

7. Dozarea β - 2 microglobulinei în ser şi lichidul sinovial; creste înaintea puseului evolutiv; în lichidul sinovial nivelul este mai mare decât în plasmă; creşte invers proporţional cu fracţiunile C3 şi C4.

•

8. Scăderea concentraţiei de histidină plasmatică

38

9. Celulele lupice (L.E.) - sunt depistate la 5-10%, având aceeaşi semnificaţie ca şi atc antinucleari. 10. Complementul seric (C) - comportă 20 de fracţiuni. Este normal în ser, scăzut în lichidul sinovial (se consumă prin activare). Dacă scade în ser semnifică o alură evolutivă gravă cu vasculită, leziuni renale. Deci C3 şi Ctotal reprezintă un index al activităţii bolii. 5. Examenul lichidului sinovial (LS) • are valoare diagnostică; • urmăreşte răspunsul terapeutic; • este secretat de membrana sinovială - populaţia de tip B cu rol în nutriţia şi lubrifierea cartilajului • puncţia se efectuează în condiţii de asepsie, antisepsie, folosind o eprubetă, perie de sticlă, puţină heparină. 5.1. Examenul microscopic: Volumul: 0.5 – 1.5 ml din articulaţia genunchiului, umărului. Niciodată nu se extrage din articulaţie întreaga cantitate (40 - 50 ml). Culoarea normală este galben – citrin, clar. În PR este galben-verzui, limpede sau tulbure cu flocoane de fibrină în suspensie. Gradul de turbiditate reflectă procesul inflamator. În gută şi condrocalcinoză, LS este opac. În artritele septice, LS este tulbure, purulent, abundent. În TBC articular, LS este opac şi tulbure; iar posttraumatic, LS este hemoragic. 5.2. Examenul fizico – chimic: În inflamaţie ph-ul scade. Acidoza locală se corelează cu leucozitoza locală. Este consecinţa creşterii consumului de oxigen a membranei sinoviale: hipoxie relativă cu glicoliză anaerobă şi creşterea consecutivă a concentraţiei de acid lactic. Vâscozitatea se determină cu vâscoziometru sau prin aspirare. În mod normal, LS este vâscos, curge greu. În PR vâscozitatea scade prin reducerea concentraţiei şi depolimerizarea acidului hialuronic, scăderea gradului de polimerizare a MPZ (mucopolizaharidelor) LS, iar adăugarea de acid acetic produce doar tulburare a LS în loc de formarea unui cheag ferm. 5.3. Examenul citomorfologic: 1. Determinarea numărului de elemente celulare folosind o camera Bürger-Türk. • Normal: sub 200 elemente celulare/mmc. • PR: celularitatea variază între 1000-40.000/mmc. • Artroze: 1000 - 2000 de elemente celulare/mmc. • Spondilita anchilozantă: în medie 6000/mmc (1 – 9000-mmc). • Guta: în medie 10.000 (1 - 35000). • Artrite septice: 70.000 - 80.000/mmc. Numărul elementelor celulare este criteriu de inflamaţie

39

2. Examen microscopic direct între lamă - lamelă după centrifugare. În artropatii microcristaliniene se pot decela microcristale de urat de sodiu sau pirofosfat de calciu. RAGOCITELE (R) - se examinează cu microscopul cu imersie, folosind soluţia Türk diluată cu ser fiziologic. R. sunt leucocite cu vacuole şi conţin incluziuni intracitoplasmatice cu aspectul de boabe de strugure. Au fost descrise în 1966 (Delbarré) - sunt expresia fagocitozei intense a complexelor imune de către polinuclearele (PMN) exudate în lichidul sinovial. R. sunt exclusiv PN. Incluziunile citoplasmatice sunt formaţiuni rotunde de culoare cenuşiu, verzui, alb strălucitor dispuse în formă de coroană la periferie sau muriform în toată citoplasma. Fenomenul ragocitozei se reproduce şi în vitro prin incubarea leucocitelor normale cu ser conţinând complexe imune. Ragocitele apar în PR înainte de a se produce seropozitivitatea. R. este un indicator al inflamaţiei locale. R. se corelează cu vechimea artropatiei, numărul elementelor nucleate, titrul FR, scăderea complementului din ser, intensitatea activităţii fosfatazei acide din LS. R urmează fluctuaţiile flocogene locale. R. sunt influenţate de tratamentul local. În PR, R. sunt minimum 10%. În proporţie mai mică de 10% sunt prezente şi în alte afecţiuni reumatologice: LED, reumatism psoriazic, sdr. Reiter, spondilita anchilozantă (sub 7%), artroze activate (sub 2%). R. este deci o anomalie nespecifică, dar constituie un argument cu valoare diagnostică pentru natura inflamatorie a unui lichid sinovial, excluzând natura traumatică sau artrozică. 3. Examenul frotiurilor colorate. May - Grünwald - Giemsa: evidenţiază celulele ţesutului conjunctiv şi celulele seriei albe. În PR 70% din celule sunt polinucleare (PMN) - celule rotunde, cu nucleu fragmentat şi semne de fragilitate a membranei celulare (semne de degenerescenţă). În citoplasmă se găsesc incluziuni având astfel un aspect de R. Aceste PN sunt neutrofile. Se mai observă limfocite (7%) mici şi mononucleare mari cu nucleu reniform şi citoplasmă abundentă. 5.4. Examenul biochimic şi enzimatic al LS 1. Glucoza este egală sau mai mică decât valoarea glicemiei. În artropatiile inflamatoare glucoza (LS= 10-60 mg%) scade, datorită glicolizei anaerobe şi aerobe din LS; 2. Fracţiunile lipidice - cresc paralel cu inflamaţia. Astfel creşte colesterolul, trigliceridele şi lipoproteinele;

40

3. Enzimele: inflamaţia determină o creştere a activităţii enzimatice care întreţine inflamaţia şi distrucţiile tisulare. Cresc LDH (peste normal = 40 -160); fosfataza acidă corelată cu leucocitoza şi R). 5.5. Electroforeza LS Modificările proteice în PR sunt în funcţie de permeabilitatea capilară şi activitatea de sinteză a celulelor din membrana sinovială. În mod normal proteinele cu greutate moleculară mare sunt excluse din compoziţia lichidului sinovial. În PR, prin creşterea permeabilităţii locale, macromoleculele (proteine cu GM mare) trec în LS şi djn LS în circulaţie, acest fenomen având implicaţii terapeutice foarte importante. Compoziţia proteică a lichidului sinovial din PR reflectă sindromul inflamator şi disimunitar din cadrul bolii. Astfel se observa creşterea locală a: • beta 2 - microglobulinei • haptoglobinei • fibrinogenului • transferinei • ceruloplasminei • orozomucoidului. Toate clasele de imunoglobuline sunt crescute peste valoarea lor din ser. Prezenţa în LS a IgM este un criteriu de certitudine faţă de exudatul nereumatoid. Proteina C reactivă (PCR) este prezentă în LS ca şi în ser. Electroforeza proteinelor din LS orientează fidel spre inflamaţia reumatoidă creşterea globulinelor, a proteinelor prin creşterea permeabilităţii capilarelor arteriale şi scăderea potenţialului de resorbţie a capilarelor venoase. Astfel:

Proteine Albumine α2 globuline γ globuline

PR 3.6g% 50-52% 13% 22%

N 1.5-2.5g% 70% 4% 10%

Raportul alb./glob. tinde să scadă paralel cu agravarea leziunilor histologice ale capsulei (alb./glob. = 0.5)

5.6. Examenul imunologic LS: FR se determină prin aceleaşi metode: reacţiile Latex, Waaler-Rose. FR este pozitiv în LS în 15% din cazurile seronegative ca o expresie a producerii şi fixării

41

locale a FR. În PR există o strânsă corelaţie între titrul FR numărul leucocitelor din LS şi prezenţa ragocitelor. Atc. AAN (atc. antinucleari) pot fi prezenţi în LS, majoritatea fiind de tip IgM, restul IgG. Complementul (C) - Depresia activităţii C şi a fracţiunilor sale este un element foarte important şi are loc prin activarea sistemului complementului (este o cascadă de evenimente precum coagularea, activarea putând avea loc pe calea clasică, alternă sau terminală) - ca o consecinţă a fenomenelor imunologice locale). • Normal: - în LS: C total hemolitic = 18-25 U hemolitice/50 - în ser: C total = 45 - 55 Uhemolitice/50 • PR: - în LS : C = 0 – 19 U hemolitice/50 (7-8), deci scăzut atât în forme seropozitive cât seronegative. 5.7. Lichidul sinovial reumatoid: • Culoare: galben verzui; • Aspect tulbure, neomogen, cu flacoane de fibrină, coagulare spontan; • pH scăzut, precipitat de fibrină friabil, vâscozitate scăzută, activitate enzimatică crescută (LDH, FAL); • hipercelularitate: 10.000 - 40.000/mmc, predomină PN (70%); • Ragocitoză peste 10% - 20%, cu incluziuni conţinând IgM. Criterii minimale pentru LS reumatoid: • prezenţa FR în LS • Ragocitoza > 5-10% • scăderea vâscozităţii • celularitate peste 3.000/mmc • PMN > 50% Aceste criterii sunt utile (elemente orientative) în diagnosticul diferenţial al mono sau oligoartritei. Biopsia sinovială se realizează intraoperator sau prin puncţie (artroscopie) cu ajutorul trocarului Polley-Byckel, permiţând studiul histologic al sinovialei.

B. EXAMENUL RADIOLOGIC Respectă cele 4 stadii clinico - evolutive. Stadializarea este descrisă de Steinbrocker în 1949 şi cuprinde:

42

• • • • • •

• • • • • • •

Stadiul I, PRECOCE: tumefierea părţilor moi; osteoporoza carpului; demineralizarea în "bandă" în zonele subcondrale fără eroziuni; Stadiul II, MODERAT: accentuarea osteoporozei; îngustarea spaţiului articular - consecinţă a migrării proteoglicanilor cu deshidratarea; consecutivă a cartilajului şi diminuarea înălţimii lui cu apropierea extremităţilor osoase, deci apariţia primelor elemente de distrucţie osteocartilaginoasă (eroziuni); eroziuni apar în capul MT V, stiloida cubitală şi colul scafoidului carpian. Capetele MC devin crestate, carpul devine un bloc tasat de sus în jos; apar geode, eventual osteofite (proliferare sinovială) Nu apar deformări! Umeri: capul humeral este ascensional apar eroziuni ale colului anatomic al scapulei; Genunchii: - pensarea interliniului articular şi eroziuni subcondrale; Coxofemurale: - pensare globală a spaţiului articular cu ulceraţii subcondrale, apoi liza parţială a capului femural; Coloana cervicală: luxaţie anterioară atloaxoidiană.

•

Stadiul III, SEVER apar deformări articulare, subluxaţii unde au un rol important rupturile tendinoase, retracţiile capsulare, amiotrofiile periarticulare. Nu apar anchiloze.

•

Stadiul IV, TERMINAL apar anchiloze cu (telescopaje), iniţial fibroase apoi osoase.

•

Examinările radiologice articulare se efectuează pe baza radiografiilor comparative. Se impun: radiografia toracică pentru evidenţierea plămânului reumatoid. Ecocardiografia: metodă infraradiologică care poate evidenţia lichid periocardic (30 ml). Ecografia spaţiului popliten poate evidenţia un chist Baker. O metodă infraradiologică o constituie: SCINTIGRAFIA articulară Whole-body cu Techneţiu şi mai recent cu INDIUM care decelează sinovita chiar înaintea debutului clinic. Artrografia cu substanţă de contrast sau pneumoartrografia permite efectuarea radiografiilor cu dublu contrast. Este importantă în investigarea articulaţiilor scapulohumerală, coxofemurală şi genunchi.

43

DIAGNOSTIC Se elaborează pe baza criteriilor A.R.A sau A.C.R. (American College of Rheumatologists). În stadiile avansate diagnosticul se poate elabora numai pe baza examenului clinic obiectiv. Criteriile A.R.A.: 1. Redoare articulară matinală 70% 2. Durere la presiune sau mobilizare cel puţin a unei articulaţii 3. Tumefierea cel puţin a unei articulaţii timp de cel puţin 6 săptămâni 4. Tumefierea, cel puţin încă a unei alte articulaţii după un interval mai mic de 3 luni 5. Tumefierea articulară simetrică 6. Noduli subcutanaţi juxtaarticulari, pe suprafaţa extensoare, pe proeminenţele osoase 7. Modificări radiologice tipice: demineralizarea extremităţilor osoase (inflamaţie), pensarea spaţiului articular, geode 8. Teste pozitive, pentru factorul reumatoid, prin metode care să nu fie pozitive la mai mult de 5% din sănătoşi. 9. Cantitate scăzută de mucină în lichidul sinovial (proastă precipitare a mucinei) 10. Modificări histologice cvasispecifice ale ţesutului sinovial cel puţin 3 din 5: • hipertrofie viloasă marcată; • proliferarea celulelor sinoviale superficiale şi celule gigante în stratul subintimal; • infiltrat limfoplasmocitar cu formare de noduli şi foliculi; • depozite de fibrină la suprafaţa sinovialei sau în cuprinsul ei; • focare de necroză fibrinoidă în bandă profundă; 11. Alterări histologice cvasispecifice în nodulii reumatoizi biopsiaţi din indiferent ce loc: • granuloame reumatoide • central: zonă de necroză fibrinoidă • periferic: histiocite dispuse în palisadă, totul învelit într-o anvelopă de ţesut conjunctiv fibros cu infiltrat limfoplasmocitar. 1. Diagnosticul sigur sau PR clasică: 7 criterii din 11 cu presistenţă de minimum 6 săptămâni. 2. PR sigură: 5-6 criterii cu durata de peste 6 săptămâni. 3. PR probabilă: 2 semne de bază cu persistenţă de 3 săptămâni din următoarele criterii: • Redoare matinală; • Tumefiere şi reducerea mobilităţii a unei articulaţii;

44

• • • •

Dureri la presiunea şi mobilizarea unei articulaţii; Semne oculare (irită, ciclită); Prezenţa nodulilor reumatoizi; Laborator: creşterea VSH-ului şi prezenţa PCR-ului în ser.

Criteriile A.R.A. revizuite în 1987 pentru clasificarea PR - au senzitivitate 91-94% şi specificitate 89% 1. Redoare matinală intra/periarticulară de minimum 1 oră înaintea ameliorării maxime; 2. Tumefierea ţesuturilor moi (artrita) la 3 sau mai multe articulaţii constatate de medic; 3. Tumefierea (artrita) IFP, MCF, RC; 4. Artrite simetrice; 5. Noduli reumatoizi; 6. Prezenţa factorului reumatoid; 7. Radiologie: eroziuni şi/sau osteopenie periarticulară la articulaţiile mâinii şi/sau pumnului; Criteriile 1 şi 4 trebuie să fie prezente minimum 6 săptămâni. PR definită - 4 sau mai multe criterii. PR probabil etc. nu sunt operante conform acestor criterii. Principalele argumente A.R.A de diagnostic ale PR 1. Dureri articulare anterioare sau actuale la minimum 3 articulaţii; 2. Tumefierea cu limitarea mişcărilor la 3 articulaţii: mână, pumn, picior din care o pereche simetrică; 3. Prezenţa nodulilor subcutanaţi în primul an de boală; 4. Eroziuni osoase evidenţiate radiologic la mână sau picior; 5. Prezenţa factorului reumatoid (FR) în ser. Diagnosticul stadial al PR stadiului anatomic:

după criteriile STEINBROCKER cu precizarea

1. stadiul I - Precoce: fără leziuni destructive radiologic; 2. stadiul II - Moderat: fără deformare; 3. stadiul III – Sever avansat: fără anchiloze; 4. stadiul IV - Terminal - anchiloze prezente;

Diagnosticul funcţional Steinbrocker: 1. Stadiul sau clasa I: nici o limitare a activităţii;

45

2. Stadiul sau clasa II: activitate normală cu sau fără dureri, limitarea mişcărilor; 3. Stadiul sau clasa III: impotenţa funcţională este importantă dar bolnavul are încă autonomia păstrată; 4. Stadiul sau CLASA IV: impotenţa funcţională este totală sau subtotală, bolnavul are nevoie de însoţitor, este dependent social. Diagnosticul de activitate a bolii: 1. Febră; 2. Astenie; 3. Creşterea numărului de articulaţii prinse; 4. Tendinţa la extensie privind numărul articulaţiilor afectate; 5. Dureri nocturne; 6. Durata redorii matinale. Semnele de laborator de activitate a bolii: 1. VSH accelerată sau foarte accelerată; 2. PCR prezentă în ser; 3. Anemia; 4. Leucocitoza cu deviere la stânga a formulei leucocitare; 5. Electroforeză patologică cu hipergamaglobulinemia şi bloc beta-gama; 6. Factorul reumatoid, atc. AAN, RANA prezenţi în ser. Diagnosticul de formă clinică a PR: 1. PR seropozitivă sau seronegativă în funcţie de prezenţa sau absenţa, în ser a factorului reumatoid; 2. PR a bărbatului; - realizează un tablou clinic particular; - debutul este frecvent la membrele inferioare asimetric cu prinderea articulaţiei coxofemurale relativ precoce; - uneori artritele sunt fluxionare, asemănătoare cu RAA; - starea generală este bună comparativ cu PR la femeie, fiind puţin invalidantă faţă de femeie; - prinde articulaţiile mari, deformările sunt mai reduse şi tardive; - predomină manifestările acrosimpatozice asemănătoare cu diabetul zaharat şi sclerodermia: 3. PR juvenilă; În funcţie de semnele clinice de pe primul plan.

46

4. PR forma polihidartrodială: cu lichid sinovial abundent, fără leziuni radiologice severe; 5. PR forma osteolitică: predomină destrucţiile osoase (clinic şi radiologic), cu aspect de "zaharicale colorate" mână în baionetă; 6. PR acrosimpatozică: evocă o algodistofie, predomină tulburările neuro-vasculo-vegetative;

• • •

7. PR cu manifestări hematologice: anemie marcată adenopatii care însă nu modifică evoluţia bolii; splenomegalia cu sau fără hipersplenism iar splenectomia: o nu opreşte evoluţia PR o în sindromul Felty rezolvă hipersplenismul

• • •

8. PR cu manifestări oculare: Netratată irita poate evolua spre cataractă şi glaucom. Irita cortizonică iatrogenă este mai blândă. Predomină durerile oculare şi scăderea vederii.

• • •

9. PR cu sindrom Sjögren: cheratoconjunctivită seacă cu test Shirmer pozitiv exocrinopatia se manifestă prin uscăciunea tuturor mucoaselor Sindrom Sjögren poate fi primitiv sau asociat unei alte boli autoimune.

• • • • •

10. PR cu manifestări cardiace (rare) şi pleuropulmonare: pleurezie FID prezenţa nodulilor reumatoizi în plămân nu imprimă gravitatea celor din piele Ø = 0.5 - 5 cm Sindromul KOLINE – KAPLAN = silicoză nodulară la o PR intens seropozitivă (Silicoza asociată sclerodermiei = sdr. ERASTMUS) Spirometria relevă disfuncţie ventilalorie restrictivă.

11. PR cu amiloidoză – hepatosplenică, renală, intestinală. Diagnosticul se precizează prin biopsie gingivală sau rectală şi proba cu roşu de Congo.

•

12. PR forma malignă cu vasculita sistemică Pe prim plan sunt manifestările vasculitei: nevrite şi pareza de nerv scoiatic popliteu extern (NSPE), pareza de nerv radial şi cubital, tulburări ischemice, gangrene cutanate şi viscerale, multinevrită hiperalgică.

•

Aceste forme se corelează cu vechimea şi severitatea PR luând o alură evolutivă foarte gravă cu (febră, adinamie).

47

• •

• • • • •

În formele maligne, clinic se decelează manifestările vasculitei difuze necrozante pe cord, rinichi, creier, (pe artere de calibru mic şi mijlociu). Biologic: un sindrom de inflamaţie mezenchimală nespecifică foarte exprimat, iar sindromul disimunitar relevă o concentraţie mare de complexe imune circulante, titru crescut de FR, valori scăzute ale complementului seric şi prezenţa anticorpilor antinucleari (care dau o fluorescenţă omogenă). 13. PR în faza terminală: Uneori procesul reumatoid se stabilizează realizând un stadiu cicatricial cu articulaţii deformate, dislocate, distruse; Se adaugă fenomenele artrozice, degenerative. Durerile articulare deseori iau alură mecanică şi starea generală se ameliorează, apetitul creşte, bolnavii cresc în greutate accentuându-se handicapul. Infirmitatea realizată de PR face ca bolnavul să fie imobilizat la pat, necesitând ajutor permanent. Membrul superior este fixat în adducţie, flexie, rotaţie internă iar membrul inferior in flexie. Deseori însă stadiul IV sau terminal este dominat pe lângă aspectul aparatului locomotor de semnele clinice ale amiloidozei.

Remisiunea în PR se realizează de regulă terapeutic sau rar spontan. Criteriile A.R.A. de definire a remisiunilor în PR (în special terapeutice) 1. Redoare matinală sub 15' durată (dezmorţire sub 15 minute). 2. Lipsa oboselii. 3. Lipsa durerilor articulare în anamneză. 4. Lipsa durerilor articulare la presiune şi mobilizare. 5. Lipsa epansamentului tenosinovial. 6. VSH sub 30mm/h la femeie şi sub 20mm/h la bărbat. Remisiune completă: 5 criterii cu persistenţă Remisiunea incompletă terapeutic: 3-4 criterii.

de

8

săptămâni.

Prezenţa manifestărilor extraarticulare şi alterarea stării generale exclud remisia. Evoluţia PR este în puseuri, cu prinderea unor noi articulaţii şi agravarea celor existente prinse de procesul reumatoid.

Complicaţii care periclitează viaţa bolnavului: 1. luxaţia atloaxoidiană;

48

2. vasculita reumatoidă - care cel mai frecvent grevează PR intens seropozitivă şi corticodependentă; 3. Susceptibilitate marcată la infecţii, cu riscul unor artrite septice; 4. Amiloidoza cu evoluţie spre insuficienţă renală. Toate aceste complicaţii scad speranţa de viaţă a bolnavului, alături de complicaţiile tratamentului AINS şi de fond al PR. Prognosticul în stadiile incipiente este imposibil de elaborat. În stadiile terminale el este infaust.

Diagnosticul diferenţial al PR la debut: Clinic există o oligo sau poliartrită simetrică a articulaţiilor mici, iar biologic un sindrom de inflamaţie mezenchimală nespecifică, cu sau fără prezenţa FR în ser. Afecţiunile de care se diferenţiază sunt: 1. SPONDILARTRITA ANCHILOZANTĂ (SA) - FORMA PERIFERICĂ SAU GENERALIZATĂ • • • • •

Într-o proporţie de 10-20% debutează periferic, putând realiza o poliartrită acută febrilă, prinzând articulaţiile membrelor inferioare şi/sau a carpului; Coexistă însă un disconfort lombar inferior, lombosciatică "în basculă", scăderea amplitudinii respiratorii şi prezenţa fenotipului HLA - B27; Afecţiunea este mai frecventă la bărbatul tânăr; Răspunde prompt la Fenilbutazonă; Radiografia relevă afectarea articulaţiilor sacroiliace;

2. REUMATISMUL PSORIAZIC • Erupţia cutanată, afectarea articulară IFD şi aspectul de "dactilită" , onicoliza şi absenţa FR sunt caracteristice poliartritei psoriazice. • În forma periferică se întâlneşte fenotipul HLA-B38. • În forma centrală este prezent HLA B27, iar în psoriazisul cutanat HLA B13 şi 17. 3. ARTROPATII ENTERALE A. Rectocolita ulcerohemoragică (RCUH) şi boala Crohn sau enterita regională • caracterizată prin diaree şi dureri în fosa iliacă dreaptă • se manifestă prin oligoatrită fluxionară, moderată la genunchi, glezne, pumn, spontan remisivă şi asimetrică. B. Lipodistrofia intestinală, boala Whipple

49

• • •

Se caracterizează prin artrită fluxionară cu evoluţie în puseuri neregulate, total rezolutive a articulaţiilor mari ale membrelor inferioare. Lichidul sinovial (LS) conţine histiocite PAS pozitive, identice cu cele din lamina propria. Artrita intestinală frecvent precede diareea, steatoreea. Este o afecţiune relativ gravă cu febră, scădere ponderală, adenopatie, hiperpigmentări cutanate, hipotensiune arterială.

4. SINDROAME ARTRITICE PERIODICE INTERMITENTE

•

• • • •

• • • • •

A. Hidrartroza intermitentă Apare la femei, ca o monoartrită a genunchiului cu o periodicitate regulată de 7-28 zile, catanemială. B. Reumatismul palindromic Se manifestă printr-o polisinovită acută, celsiană prinzând articulaţiile mici şi mari Debut brusc, acut cu o periodicitate neregulată a recidivelor. În forme severe VSH este crescut. Se diferenţiază de forma episodică a PR, care afectează aceleaşi articulaţii cu o frecvenţă mare a atacurilor şi cu remanenţa semnelor locale şi generale. C. Boala periodică sau febra mediteraneeană Se caracterizează prin artrite asimetrice (genunchi, TT, CF, RC) asociate cu contracturi musculare şi impotenţă funcţională, febră pseudoplaustră, poliserozită, erupţii cutanate, amiloidoză. Laboratorul relevă: o etiocolanolon urinar o creşterea acizilor biliari în plasmă Se remarcă eficienţa tratamentului cu colchicină. Debutul are loc în copilărie, la evrei, levantini, cu agregare familiară şi evoluţie intermitentă. Boala este asemănătoare cu poliartrita juvenilă, forma sistemică Still.

D. Policondrita recidivantă Oligoartrita asimetrică de aspect "reumatoid" care precede condrita (35%), episclerita şi manifestările viscerale. 5. LUPUSUL ERITEMATOS DISEMINAT SAU SISTEMIC (LED/LES) • • • •

Evoluează cu o poliartrită acută sau subacută la nivelul articulaţiilor mici şi cu afectarea tecilor tendoanelor. Este perfect simetrică, (simetria alarmantă Wendt). Este recidivantă şi nedeformantă doar inflamatorie - exudativă. LED afectează femeia tânără,

50

• • •

evoluează pe fondul unei subfebrilităţi sau febre, cu visceropatie uneori subclinică, se asociază cu alopecia, poliserozita, fotosensibilitatea, modificările cutanate specifice, alergie plurimedicamentoasă şi susceptibilitate crescută la infecţii, precum şi modificări cognitive şi de personalitate. Biologic: anemie hemolitică, leucopenie, purpură trombocitopenică idiopatică, prezenţa celulelor LE în număr mare şi a anticorpilor antiADN nativ dublu catenar, scăderea complementului din ser, atingeri ale funcţiei renale, RBW pozitiv. Se impune diagnosticul diferenţial al nucleofagocitozei. PCR lipseşte în ser chiar în prezenţa unui VSH foarte accelerat. Formula leucocitară relevă limfopenie.

6. SINDROMUL RAYNAUD • • •

În 90% din cazuri precede sclerodermia. Apare afectarea articulaţiilor mici ale mâinilor cu noduli şi tendinite. Se impune efectuarea spirometriei, a radiocinematografiei esofagiene şi biopsiei cutanate.

7. PANARTERITA (sau POLIARTERITA) NODOASĂ (PAN) • • •

poliartrite subacute, nedeformante; evoluează în context febril cu polineuropatie, vasculite coronariene şi renale; uneori cele 2 afecţiuni (PAN şi PR) coexistă în cadrul bolii mixte de colagen Sharp.

8. ARTERITE GIGANTOCELULARE (din care face parte şi polimialgia reumatică) • • • • • •

poate prezenta poliartralgii simetrice se asociază cu dureri, astenie şi rigiditatea musculaturii centurilor, claudicaţia limbii şi a maseterului, tulburări de vedere, cefalee, chiar şi febră ,VSH accelerat. Boala prezintă agregare familială. Se mai numeşte "boală reumatoidă anartritică". Scintigrafia relevă o sinovită redusă ca intensitate. Tratamentul: cel puţin 10 mg Prednison până la normalizarea VSH-ului.

9. BOALA MIXTĂ A ŢESUTULUI CONJUNCTIV – boala SHARP •

Întruneşte sindromul Raynaud, poliartalgii şi poliartrite, sclerodactilie, miozită.

51

•

Caracteristică este prezenţa anticorpilor anti RNP (imunofluorescenţă pătată).

10. ARTRITE DE ORIGINE (PRESUPUS) INFECŢIOASĂ Se produc prin însămânţare articulară, din măduvă osoasă spre epifiza osoasă şi apoi lichid sinovial, fie prin reacţii articulare la diferiţi agenţi virali, bacterieni, etc.. Includ:

• • • • • •

•

A. Reumatismul articular acut (RAA sau RSB) se caracterizează prin poliartralgii şi poliartrite ale articulaţiilor mari; au caracter fugace, saltant; febră; Apar la vârstă tânără, precedate de angină streptococică. Se însoţesc de manifestări cardiace (clinic şi electrocardiografic), de eritem marginat, coree, noduli Meynet. În ser ASLO este foarte crescut, dar valori mari ale ASLO se pot întâlni şi în PR juvenilă care însă afectează articulaţiile mici ale mâinilor, precum şi în simple streptoalergii coexistente altor boli. RAA poate evolua spre reumatismul fibros cronic Jaccoud. PR debutează mai puţin brutal, artritele sunt fixe, simetrice, se asociază cu redoare matinală.

B. Reumatismul streptococic postangios (RSP) Se caracterizează printr-o oligoartrită tarsiană şi carpiană persistentă, care apare la 2-3 săptămâni după angina stretococică. Biologic are un tablou identic cu RAA. C. Reumatismul subacut - curabil Ravault - Vignon Se caracterizează prin artrite acute sau subacute fixe la nivelul membrelor inferioare cu persistenţă de luni de zile, fără o legătură obligatorie cu angina premonitorie. Debutul este mai puţin brutal. Formele B şi C sunt considerate forme atipice de RAA cu apariţia tardivă a valvulopatiei. D. Endocardita bacteriană subacută Osler Se caracterizează prin tumefieri articulare persistente cu sau fără test Latex pozitiv care evoluează pe fondul unei cardiopatii suflante, febră, splenomegalie, hematurie microscopică, hematon paroxistic al degetelor şi false panariţii, purpură, anemie. Se obţin hemoculturi pozitive pentru Streptococus viridans sau alţi germeni ai endocarditei lente. Artrita este consecinţa depozitelor locale, sinoviale a complexelor imune (mecanism tip III).

52

E. Purpura reumatoidă Este o afecţiune febrilă, cu erupţii urticariene, artrite acute, glumerulonefrită acută şi hemoragii mucoase. Se impune diferenţierea de poliartrita juvenilă forma sistemică Still. F. Sindromul Reiter - Fiessinger - Leroy sau oculo – uretro-sinovial Se caracterizează printr-o oligoartrită asimetrică a membrelor inferioare dar şi articulaţiile mici ale mâinilor pot fi afectate. Apare la tineri de sex masculin cu HLA B27 pozitiv asociată unei uretro-prostatite subacute latente, actuale. Frotiul efectuat din raclatul uretral relevă incluziuni roşii - purpurii (virale) în celulele uretrale dar şi în lichidul sinovial. Sunt frotiuri colorate cu Giemsa - lent. Celulele respective cu incluziuni roşii se numesc celule PEKIN (fagocitoza PMN). G. Poliartrita gonococică Apare după 14 zile de la uretrita gonococică. Este o poliartrită asimetrică, migrantă cu tendinţa de reducere la monoartrită. Este caracteristică apariţia tenosinovitei extensorului degetului V, frecvent apare artrita MCF V. Se evidenţiază gonococul din leziunile cutanate eritematoveziculare, lichid sinovial (care are o cantitate scăzută de acid lactic) - sânge şi ractatul uretral respectiv cervical. H. Poliartrita luetică Este asemănătoare cu RAA. Apare la distanţă de contactul venerian infectant, în perioada manifestărilor cutaneomucoase. Diagnosticul este susţinut de pozitivitatea reacţiilor RBW – VDRL, testul Nelson şi imunonufluorescenţă specifică. I. SIDA Apare frecvent artrita genunchiului în context febril cu diaree rebelă, febră, poliadenopatie, VSE foarte accelerat. Anamneza şi determinările serologice HIV certifică diagnosticul. J. Sindromul Behçet Se caracterizează printr-o oligoartrită fluxionară la nivelul genunchilor, gleznelor, asimetrică care se asociază celorlalte semne clinice: • aftoza bipolară recurentă marcată de prezenţa HLA Bl2; • uveita anterioară acută - HLA B5; • sacroileita HLA B27; • manifestările proteiforme din partea SNC, flebite, manifestări cardiace. Biologic: patognomice sunt: patergia (aspect pseudofoliculitic la locul injecţiilor) şi satelitoza plachetară. Cu coloraţia Giemsa, lent se observă incluziuni virale în celulele din frotiul efectuat din lichidul sinovial şi exudatul cutancomucos. Tratamentul de elecţie este cu clorambucil 0,1 mg/ kgc/zi.

53

K. Hepatita virală (HVA) Poliartrita asemănătoare cu PR la debutul HVA care poate evolua chiar şi 3 luni. Antigenul Australia este pozitiv, transaminazele cresc foarte mult. Poliartrita regresează odată cu evoluţia HVA. L. Bruceloza Afectează articulaţiile mari ale membrelor inferioare. Biologic: leucopenie. Diagnosticul se precizează pe baza hemoculturilor, a reacţiei Wright care trebuie să fie pozitivă de două ori în 10 zile. M. Rubeola Afectează articulaţiile mici se asociază cu micropoliadenopatie, erupţie maculopapuloasă, leucopenie. N. Artrite cu piogeni Se caracterizează printr-o artrită acută - iniţial migratorie, în prezenţa unui focar infecţios, context infecţios cu febră, frison, hemoculturi pozitive, precum şi culturi pozitive din LS purulent cu celularitate de peste 100.000 PN/mmc. VSH foarte accelerat, leucocitoza marcată. Sensibilitatea la antibiotice este caracteristică. Tuberculoza articulară afectează bursele, tendoanele realizând uneori aspectul de "dactilită", frecvent se semnalează lipsa aparentă a focarului primar. IDR negativ exclude diagnosticul de TBC articular. BK este pozitiv în LS şi după inoculare la cobia. Biopsia membranei sinoviale prezintă cazeificare centrală şi celule gigante. Artrita specifică TBC prezintă adenopatie satelită şi atrofie musculară periarticulară pe lângă semnele tenace de artrită. Reumatismul tuberculos Poncet reprezintă un TBC grefat pe o PR cu rezistenţă scăzută la infecţii 11. ARTROPATII DEGENERATIVE ŞI METABOLICE

• • • • • •

A. Poliartroza Artroza primară generalizată Kellgren-Moore este mai frecventă la femei, afectează şi policele şi IFD, se însoţeşte de redoare matinală al cărei durată nu depăşeşte 15 minute. În puseele de activitate sunt prezente toate semnele celsiene. Durerea este regresivă, forţa de prehensiune este păstrată, cu o minimă limitare a mişcărilor. Respectă articulaţiile MCF, a pumnului şi RC. Nodulii artrozici sunt prezenţi. Ei sunt noduli Heberden pe articulaţia IFD şi Bouchard pe articulaţia IFP. VSH normal, FR absent Radiologic: eroziuni şi remanieri osoase hiperproductive juxtarticular.

54

• • •

B. Guta În 5% din cazuri poate debuta poliarticular, mimând PR. Afectază articulaţiile membrelor inferioare asimetric MTF I (podagra) este mai frecventă la bărbaţi, sub formă de atacuri (crize) acute, însoţite de febră şi leucocitoză Examenul LS direct între lamă şi lamelă examenul cristalografic - relevă cristale aciculate de urat de sodiu. În criza de gută, uricemia este normală sau chiar scăzută.

C. Condrocalcinoza articulară difuză (CCAD) Afectează femeile în vârstă, prinzând genunchii , MCF. Debutul este frecvent acut sau subacut relevând un tablou de pseudogută sau pseudopoliartrită. Examenul cristalografic al LS arată prezenţa unor cristale paralelipipedice de pirofosfat de calciu, depozitate pe cartilajul articular hialin, fibros şi pe ligamente: ligamentul triunghiular al carpului, ligamentul anular, realizând sindromul de canal carpian. Radiologie aceste depuneri de pirofosfat de calciu dau o imagine fină radioopacă "trasă cu creionul". CCAD se asociază frecvent cu: hiperparatiroidismul şi hemocromatoza, afectând articulaţia MCF, precum şi cu diabetul zaharat. Atât guta cât şi CCAD pot fi şi manifestări reumatolgice paraneoplazice. D. Reumatismul prin hidroxiapatită sau boala calcificărilor tendinoase multiple - AMOR Realizează fluxiuni periarticulare digitale, asemănătoare cu PR. Examenul cristalografic precizează diagnosticul. 12. SARCOIDOZA Are la bază un mecanism de tip IV după clasificarea lui Gell-Coombs (granulom). Realizează polisinovite şi poliartrite subacute sau cronice redorizante cu evoluţie în puseuri prelungite, uneori forme polidactilice cu aspect difuz - inflamator şi nodular al mâinilor. Se asociază splenomegalia, eritemul nodos, nodulii subcutanaţi DARIER-ROUSSY foarte asemănător cu nodulii reumatoizi de la nivelul cotului. FR poate fi prezent în ser. Diagnosticul este susţinut de: • Adenopatia hilară; • IDR negativ la tuberculină; • Test KVEIM pozitiv; • Aspectul histologic tipic: nodul epiteloid fără cazeificare centrală, prezent în membrana sinovială, nodul Darrier şi ganglionii limfatici. 13. AGAMAGLOBULINEMIA La debut poate fi asemănătoare cu PR. Tabloul clinic este dominat de poliartrite acute, tenosinovite asimetrice cu VSH normal, FR absent în ser, lipsa osteoporozei. Uneori realizează un tablou clinic şi biologic de PR seronegativă.

55

14. OSTEOARTROPATIA HIPERTROFIANTĂ PNEUMICĂ PIERRE-MARIE Pe lângă o poliartrită simetrică foarte asemănătoare poliartritei reumatoide, se mai caracterizează prin hipocratism digital. Examenul radiologic relevă modificări de periostoză şi tabloul radiologic al cancerului bronhic originar. 15. OSTEOCONDROMATOZA ARTICULARĂ 16. SINOVITA VILONODULARĂ 17. MIELOMUL MULTIPLU – LEUCOZE 18. OSTEOM OSTEOID 19. AMILOIDOZA PRIMARĂ Ultimele 5 categorii de afecţiuni sunt mai rare. Amiloidoza se manifestă printr-o poliartrită simetrică cu sau fără sindrom de canal carpian. Diagnosticul se bazează pe: prezenţa macroglosiei, hipertrofiei deltoidului a depozitelor cutanate de tip lignos, sindromului nefrotic etc. Biopsia sinovialei relevă artrita amiloidă. Coloraţia cu roşu de Congo arată o remanenţă a colorantului. Amiloidoza secundară, care apare în stadiile terminale ale poliartritei juvenile şi a poliartntei reumatoide ale adultului se caracterizează prin prezenţa afectării hepatosplenice şi renale. 20. RETICULOHISTIOCITOZA MULTICENTRICĂ SAU DERMOARTRITA LIPOIDICĂ Este o afecţiune rară, aparţinând histiocitozelor, caracterizată prin poliartrită destructivă asemănătoare PR la adultul tânăr, însoţită de noduli subcutanaţi, leziuni xantomatoase, adenopatie, febră, miozită, alterarea stării generale. Leziunile xantomatoase sunt localizate în torace, plămân şi/sau mediastinal. Diagnosticul se precizează prin examenul histopatologic al nodulilor, ganglionilor şi a membranei sinoviale unde se decelează celule gigante cu vacuole citoplasmatice lipidice, depozite fibrinoase, scleroză. 21. ALGONEURODISTROFIA ÎN STADIUL I CALD, INFLAMATOR (AND) Foarte rar, AND este plurifocală: Clinic se caracterizează prin durere permanentă, exacerbată la presiunea proeminenţelor osoase. Tulburările vasomotorii, trofice care afectează toate structurile anatomice de la piele până la os. Se finalizează în atrofii şi contracturi realizând la mână aspectul de "mână neurotrofică". Sindromul "umăr-mână" Steinbrocker sau AND membrului inferior poate mima o PR pauci sau oligoarticulară. Este important de semnalat faptul că un procent redus din cazurile de PR poate debuta ca o algodistrofie. 22. PSIHALGII realizează tabloul de REUMATISM PSIHOGEN caracterizat prin: • lipsa semnelor obiective de sinovită sau miozită; • impotenţă funcţională disproporţionată cu examenul obiectiv;

56

masele musculare sunt la fel de dureroase ca şi articulaţiile; tabloul biologic este normal; se remarcă o descriere foarte colorată a acuzelor - care însă nu se reproduc identic la două anamneze consecutive; • se constată deasemenea prezenţa manifestărilor fondului general nevrotic:cefalee, insomnii, anxietate, astenie matinală. • • •

Diagnosticul diferenţial al PR avansat: Se bazează pe criteriul clinico - evolutiv şi investigaţii imunologice de mare fineţe. 1. POLIARTRITA REUMATOIDĂ MALIGNĂ Este puternic deformantă, cu o evoluţie lungă, caracterizată prin prezenţa manifestărilor extraarticulare: noduli reumatoizi, polivisceropatie, vasculită prin complexe imune. Serologic: sunt forme intens seropozitive cu FR de tip IgM. Serologia lupică este pozitivă, complementul seric este scăzut, se decelează complexe imune circulante la titruri mari. De obicei sunt forme corticodependente. Afectarea renală reumatoidă este tardivă şi minoră. 2. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC (LES) Artrite deformante se găsesc la nivelul articulaţiei MCF cu aspect de "gât de lebădă". Uneori în ser FR este prezent; pe primul plan predomină poliviscerita, în special afectarea renală sunt prezente erupţiile eritematoscuamoase şi nu se decelează noduli reumatoizi. Examinările imunologice relevă un răspuns umoral multidirecţional, precum şi titruri mari de anticorpi antinucleari din clasa IgG, şi anume anticorpi anti ADN nativ -dublu catenar. 3. SINDROMUL FELTY este o poliatrită reumatoidă cu evoluţie îndelungată, puternic deformantă, seropozitivă care asociază manifestări hematologice (leucopenie, neutropenie, trombopenie, bipersplenism), cu toate consecinţele acestora. 4. SCLERODERM1A ŞI SINDROMUL CREST Pe lângă poliartrita simetrică distală a mâinilor, asociază disfagie, cardiopatie sclerodermică, fibroză intersiţială difuză (FID) şi manifestări digestive caracteristice. Anamnestic se decelează sindromul Raynaud inaugural. Radiologic: elementul caracteristic este acroosteoliza. CREST reprezintă un sindrom care asociază: C = calcinoza cutanată, R = fenomen Raynaud, E = disfuncţie esofagiana, S = sclerodactilia şi T = teleangiectazia.

57

5. SPONDILARTRITA ANCHILOZANTĂ FORMA GENERALIZATĂ Cuprinde pe lângă artropatii periferice, cronice deformante şi sacroileită bilaterală, afectarea coloanei vertebrale (semnele Romanus, Ventz, Luyot şi Krebs pozitive) la bărbaţi. În ser lipseşte FR. 6. POLIARTRITA PSORIAZICĂ / REUMATISMUL PSORIAZIC Afectează şi articulaţiile IFD, este prezentă onicoliza. Radiologic se constată: eroziuni ale articulaţiilor IFD, apoziţii periostale diafizare, sacroileită, parasindesmofiţi. Antecedentele eredocolaterale sunt evocatoare. 7. REUMATISMUL CRONIC FIBROS TIP JACCOUD Se caracterizează printr-o deformaţie simetrică a mâinilor asemănătoare PR: flexia şi deviaţia cubitală a degetelor din MCF şi hiperextensia articulară IFP II-IIIlV şi V. Este consecinţa atacurilor repetate de reumatism articular acut (RAA) cu valvulopatie, dar poate apare şi în cadrul LES (Gerster 1979). Diagnosticul se bazează pe simptome şi semne locale moderate de sinovită, capacitate funcţională păstrată, lipsa afectării carpului, reductibilitate pasivă a deviaţiilor axiale cu excepţia cazurilor vechi, fixate. VSH este normală. Radiologie, elementul caracteristic este deformarea "în cârlig" a capetelor distale a metacarpienilor (MC) în dreptul suprafeţei radiopalmare. 8. MÂNA ARTROZICĂ Poate coexista cu PR. Leziunea principală este secundară modificărilor degenerative în stadiile avansate. Este caracteristică: • deformarea în "Z" a policelui: flexia MCF I şi extensia IFD I; • police aductus cu hipertrofia eminenţei tenare. Deseori se decelează chiste mucoide pe tendorul extensorilor asemănătoare nodulilor reumatoizi. În perioadele de activitate artrozică se descriu puseuri fluxionare. Există şi forme erozive, mutilante care duc la artroza secundară a carpului, boala Kienbőck. Artroza prinde deasemnea şi articulaţiile IFD cu apariţia nodulilor Heberden şi Bouchard. Diagnosticul se bazează pe aspectul clinic (localizare, evoluţie) şi radiologic: osteofitoză, remaniere osoasă. Factorul reumatoid lipseşte din ser. 9. ARTRITA CRONICĂ GUTOASĂ . Uneori este simetrică la nivelul articulaţiilor mici ale mâinilor cu prezenţa tofilor gutoşi care se pretează la confuzie cu nodulii subcutanaţi reumatoizi. Apare însă la bărbat, unde antecedentele eredocolaterale sunt evocatoare. Clinic este frecventă apariţia bursitelor, a litiazei renale. Biologic: hiperuricemie iar cristalografic, lichidul sinovial prezintă cristale de urat de sodiu. 10. ALGONEURODISTROFIA ÎN STADIU RECE

58

Poate evolua mulţi ani, cu tulburări trofice ale pielii cu aspect de sclerodactilie, hipotrofie musculară, capsulită retractilă, retracţia aponevrozei palmare, realizând aşa numita: "gheară neutrofică". Diagnosticul se bazează pe caracterul asimetric, absenţa sindromului de inflamaţie mezenchimală nespecifică şi a celui disimunitar. Radiologic se constată osteoporoză pătată sau "pudrată", lipsa artritei (eroziunilor, etc.). Retracţii cu fixarea degetelor în "gheară" se mai întâlnesc în boala Dupuytren (palmar) şi sindromul Volkmann. O importanţă deosebită are diferenţierea neuropatiilor compresive spinale cervicale şi periferice aferente prinderii în procesul reumatoid inflamator sinovial a articulaţiei atloaxoidiene şi formare de panus precum şi vasculita reumatoidă de alte etiologii posibile la bolnavii cu PR. O atenţie deosebită se va acorda subluxaţiilor atlantoaxiale: anterioare, posterioare, verticale şi laterale, afectării spinale cervicale subaxiale: subluxaţii subaxiale, spondilodiscite şi modificări apofizale. Toate aceste modificări iniţial se manifestă doar prin simple cervicalgii, cefalee, redoare cervicală, afectări ale nervilor IX, X şi XII în subluxaţia verticală cu disfagie, disfonie. Prin caracterul evolutiv al procesului reumatoid, aceste modificări anatomice pot periclita în final viaţa bolnavului, impunându-se un examen clinic şi mai ales paraclinic foarte minuţios (mielografia, CT).

Tratament: Tratamentul poliartritei reumatoide este strict individualizat, adaptat formei clinice, stadiului bolii, particularităţilor evolutive ale fiecărui bolnav şi afecţiunilor asociate poliartritei reumatoide (ulcer gastroduodenal, hipertensiune arterială, diabet zaharat, atersocleroză avansată etc ). În efectuarea tratamentului PR se va ţine seama de următoarele principii: • evoluţia în timp a PR se măsoară în luni şi ani; • extensiunea şi intensitatea poliartritei sunt foarte variate; • tratamentul optim necesită eforturile combinate ale mai multor specialităţi: reumatolog, fizioterapeut, ortoped, medic generalist, asistentă socială. Obiective: Combaterea durerii; Prevenirea distrucţiilor articulare; Păstrarea sau ameliorarea capacităţii funcţionale şi a independenţei sociale a bolnavului; Prevenirea complicaţiilor extraarticulare; Creşterea calităţii vieţii bolnavului;

59

Mijloace terapeutice: 1. igienodietetic şi postural 2. medicamentos 3. ortopedico - chirurgical, sinoviorteza 4. balneofizical şi de recuperare 1. TRATAMENTUL IGIENICO DIETETIC În puseurile acute, repaus postural la pat în poziţii ce descarcă articulaţiile şi reduc durerea. Se asociază comprese cu sulfat de magneziu pe articulaţiile dureroase. Concomitent se combat efectele imobilizării la pat: exerciţii de respiraţie, drenaj postural, izometrie (analitică pe grupe musculare). În puseul de activitate sau cu ocazia primului puseu bolnavul va fi spitalizat într-o secţie de reumatologie, prilej de efectuare a investigaţiilor de specialitate, evaluarea clinico - biologico - evolutivă şi stabilirea schemei terapeutice complexe, adecvate stării bolnavului. Repausul la pat va avea durata minimă necesară de la câteva zile la maximum 2 - 3 săptămâni în funcţie de intensitatea semnelor generale de inflamaţie mezenchimală nespecifică. Dieta alimentară nu este restrictivă. Doar bolnavii care beneficiază de corticoterapie sau Fenilbutazonă şi derivate vor primi o alimentaţie hiposodată. PR fiind o boală debilitantă, regimul alimentar va fi echilibrat, bogat în proteine, cu supliment de vitamine, săruri minerale şi microelemente. 2. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS ÎN PR Necunoaşterea etiologiei PR are consecinţe importante în tratament care astfel întâmpină serioase dificultăţi în alegerea unui arsenal terapeutic specific. Numeroasele ipoteze etiopatogenetice au avut drept urmare utilizarea unui mare număr de medicamente. Aprecierea eficacităţii acestora este dificilă, întrucât boala are o evoluţie ciclică, cu perioade de exacerbare şi de remisiuni. Majoritatea medicamentelor folosite în tratamentul PR au efecte secundare nedorite, uneori extrem de periculoase, mai ales dacă ţinem seama de faptul că pacientul - bolnav cronic - suferă şi spontan un proces de degradare a funcţiilor biologice (deci este un organism tarat) în evoluţia îndelungată a bolii. O foarte mare importanţă are complianţa bolnavului la tratament. În prescierea unei scheme terapeutice agresive se va ţine cont obligatoriu de gradul de cooperare a bolnavului, de nivelul intelectual al acestuia precum şi de posibilitatea efectivă de supraveghere clinico - biologică a tratamentului în ambulator. Tratamentul medicamentos al PR se identifică cu tratamentul general al inflamaţiei reumatoide. Include:

60

A.Tratamentul adjuvant: tratamentul antiinflamator şi simptomatic, corticoterapia B.Tratamentul de fond A.I. TRATAMENTUL ANTIINFLAMATOR ŞI SIMPTOMATIC Se efectuează în dispensare, are acţiune imediată, nu are acţiune asupra factorului reumatoid şi a sindromului disimunitar. Cuprinde antiinflamatoarele nesteroidiene şi analgeticele. Raţiunea folosirii AINS pleacă de la esenţa şi definirea inflamaţiei. Inflamaţia este reacţia locală la agresiune a ţesuturilor vii, implicând vasele mici şi structurile perivasculare, alături de hemostază. Este de fapt o patologie de reacţie cu debut pe endoteliul microcirculaţiei, celula endotelială fiind cea mai susceptibilă la mediatori proinflamatoir, având cea mai mare încărcare de receptori H pentru histamină. În esenţă, inflamaţia reprezintă o succesiune de fenomene vasculare şi celulare cu răspuns standard datorită mediatorilor. Efectele cele mai importante ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt: 1. EFECTUL ANTIPROSTAGLANDINIC (PG) • • • • •

AINS inhibă sinteza şi eliberarea PG prin acţiunea pe GMP – ciclic şi acţiunea lor antienzimatică asupra postglandin sintetazei; inhibă ciclooxigenaza în ciclul acidului arahidonic; efectul antipiretic al AINS se explică prin efectul lor inhibitor asupra precursorilor prostaglandinelor (PG); unele AINS şi anume fenamaţii au o acţiune antagonistă asupra receptorilor pentru PG; AINS inhibă efectul PG E2 asupra membranei sinoviale.

Este bine cunoscut faptul că PG: inhibă (prin feedback) activarea ly T; cresc AMP-ul leucocitar, iar PGE1 şi E2 sunt piretogene şi algogene. 2. EFECTUL ANTIAGREGANT al AINS AINS inhibă agregarea plachetară, iar acidul eicosapentenoic inhibă eliberarea tromboxanului A2 (TXA2) sub acţiunea colagenului, a trombinei şi ATP-ului. Deci AINS interferă cu coagularea, astfel se va avea în vedere acest lucru în caz de asociere cu anticoagulante.

61

După cum se cunoaşte, în cadrul reacţiei conţinutului vaselor sanguine la inflamaţie - hemostaza - au loc o serie de fenomene importante cum ar fi: • agregarea trombocitelor, cu formare de endoperoxizi şi eliberare de tromboxani (TX); • eliberare de substanţe biologic - active în funcţie de disponibilul local de 5ADP: o serotonina, care creşte permeabilitatea capilară o enzime hidrolitice care includ şi fosfolipaza Al - PGE1 şi F2α o proteine cationice o factori de stimulare a miocitelor şi fibroblaştilor Fosfolipaza A1 la rândul ei determină o creştere a concentraţiei de acid arahidonic local. 3.

EFECT

STABILIZATOR

AL

MEMBRANEI

LIZOZOMIALE

AINS, în special Fenilbutazona şi Benorilatul care posedă o intensă lipofilie, au un efect puternic de stabilizare a membranei lizozomiale cu inhibiţia activităţii fosfatazei acide. AINS inhibă denaturarea proteinelor. 4. EFECT BLOCANT AL CĂII CLASICE ŞI ALTERNATIVE DE ACTIVARE A COMPLEMENTULUI Acest efect îl posedă aspirina, fenilbutazona, fenamaţii şi indometacinul. 5. EFECT DE DECUPLARE A FOSFORILĂRII OXIDATIVE 6. EFECT SCAVENGER PENTRU RADICALII OH prin înlocuirea triptofanului şi a unor peptide de pe proteinele plasmatice - care devenite libere - au efect protector în procesele inflamatorii cronice, deci devin agenţi scavenger. Este cunoscut faptul că în urma fagocitozei, polimorfonuclearele eliberează derivaţi ai O2 (OH, O2, H2O2) care au efect toxic direct, cresc chemotaxia leucocitelor şi stimulează metabolismul acidului arahidonic. 7. AINS INHIBĂ EFECTUL CITOTOXIC (mecanism II) MEDIAT DE LIMFOCITE Astfel AINS au efect inhibitor asupra fenomenului de fagocitoză şi efect inhibitor asupra factorilor de activare a ţesutului conjunctiv. 8. AINS INHIBĂ FAZA Gl a CICLULUI CELULAR Acest efect se regăseşte mai ales la Aspirină şi Indometacin. 9. UNELE AINS AU EFECTE IMUNOMODULATOARE

62

Aceste efecte imunomodulatoare constau din: scăderea rozetării la limfocitele T4, restabilirea reactivităţii cutanate la antigene comune, scad titrul FR a complexelor imune circulante, inhibiţia activităţii limfocitelor T (prin efect antiprostaglandina El şi E2). Efecte imunomodulatoare se constată la Felden (Piroxicam), Naproxen, Carprofen dar şi Indometacin. AINS se clasifică în două mari grupe şi anume: I. Derivaţii acidului enolic cuprind: 1. Pirazolonice: 1. Butazolidina - Fenilbutazona - Oxifenobutazon (Tanderil) - Clofezon 2. Azapropazona - preparatul Prolixan 2. Oxicami 1. Piroxicam (Felden) 2. Izoxicami II. Derivaţii acidului carboxilic cuprind 4 grupe (subfamilii) de medicamente: 1. Derivaţii acidului fenamic - acid flufenamic (Artef) - acid mefenamic (Ponstyl) - acid meclofenamic (Meclomen) - acid niflumic (Nifluril) 2. Derivaţii acidului propionic - ibuprofen (Paduden, Brufen) - naproxen (Naprosyn) - flurbiprofen (Froben) - fenbrufen (Cinopal) - ketoprofen (Profenid) - carprofen (Imadil) - pirprofen (Rengasil) 3. Derivaţii acidului acetic - Indometacin (Indocid, Amuno) - Diclofenac (Voltaren, Forgenac), Aclofenac (Mervan) - Suldinac (Clinoril) Tolmetin (Tolectin) - (Zomax) 4. Derivaţii acidului salicilic - Aspirina - Benorilatul (Benortan) Benoral - Diflunisal (Unisal 500), Dolobid

63

III. Inhibitori înalţi selectivi de COX2 (specifici de COX2): Celecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib. ASPIRINA (acidul acetilsalicilic) constituie un medicament antiinflamator de bază în tratamentul PR în doze de 3-4 g/zi. În practică însă se constată faptul că aspirina este greu tolerată în speciat datorită efectelor secundare dispeptice: epigastralgii, pirozis, greţuri, vărsături, hematemeză. Efectele dispeptice pot fi diminuate prin utilizarea comprimatelor de aspirină de 0.5 g dizolvate în apă sau utlizarea de aspirină tamponată efervescentă (UPSA Sedergine, comprimate de 0.33g) aspirină enterosolubilă sau Aspirină ph 8, Aspenter75mg. Efectele secundare ale aspirinei sunt relativ numeroase, ele limitând mult toleranţa bolnavilor: - reacţii alergice (urticarie, astm, inducţie de astm cu precipitine alaturi de Indometacin); - tulburări dispeptice, greţuri, vărsături, epigastralgii, pirozis; - efect hemoragic şi ulcerigen pe mucoasa digestivă; - efect hepatotoxic la PR cu HLA B8 pozitiv; - tulburări neurosenzoriale: vertij, hipoacuzie; J - potenţarea efectului unor anticoagulante administrate concomitent, putând genera accidente hemoragice; Riscul major rămâne hemoragia digestivă superioară. Contraindicaţiile aspirinei sunt deci: gastroduodenal şi bolnavii anticoagulaţi.

bolnavii

sensibilizaţi,

cu

ulcer

FENILBUTAZONA Efectul antiinflamator şi antialgic este puternic aducând o amelioare subiectivă semnificativă în 90% din cazuri. Doza este de 200-600 mg/zi din drajeurile de 200 mg şi supozitoare de 250 mg timp de 7 zile reducând apoi doza la 200-300 mg zilnic, pentru încă 10-20 de zile. Efectele secundare - uneori foarte severe - impun prudenţă în utilizarea de lungă durată a acestui medicament. Ele constau din: retenţia hidrosalină (edeme), efect ulcerigen, erupţii cutanate, modificări hematologice (leucopenie, agranulocitoză mai frecvente la vârstnici). Fenilbutazona şi Indometacinul impun prudenţă în administrare la bolnavii coronarieni deoarece ele scad complianţa ventricolului, cresc necesarul de nitriţi. Fenilbutazona comportă şi un risc hepatotoxic semnificativ. Tratamentul se face sub control hematologic săptămânal.

64

OXIFENBUTAZONA (TANDERIL) Doza: 300-400 mg/zi. Preparatul are un efect antiinflamator superior şi toleranţă mai bună comparativ cu Fenilbutazona. CLOFEZONA (PERCLUSONE) este tot un derivat de Fenilbutazonă cu toleranţă şi eficacitate superioară. Din capsule de 200 mg se administrează 600-1200 mg/zi. IBUPROFENUL este un preparat bine tolerat, cu un efect antiinflamator modest. Totuşi pot apare greţuri, vărsături, epigastralgii, reacţii alergice, pentru a avea un efect antiinflamtor cert este necesară o doză de peste 1200 mg/zi. KETOPROFENUL (PROFENID): derivat de acid propionic cu efecte predominant antialgice. Doza zilnică este de 150-300 mg/zi din capsule de 50 mg. DICLOFENACUL (VOLTAREN) este un medicament relativ bine tolerat, cu efecte antiinflamatoare salutare. Doza de atac este de 150 mg/zi, de întreţinere: 75-100 mg/zi. NAPROXEN (NAPROXYN) introdus în terapie în 1976. Doza zilnică este de 750 mg/zi., limitele fiind între 250-1000 mg/zi. Timpul de înjumătăţire este de 13 ore, deci se va administra de 1-2 ori/zi. Poate da palpitaţii. SULINDAC (CLINORIL) introdus în terapie în 1978. Doza zilnică este de 300 mg/zi, limitele fiind: 100-400 mg/zi. Timpul de injumătăţire este de 16 ore. Tratamentul PR cu AINS trebuie particularizat în funcţie de caz. Aspirina - un medicament valoros în terapia reumatismelor inflamatorii - este greu tolerată. Se recomandă ca la debutul PR să se recurgă la derivaţii de acid propionic, de exemplu BRUFEN (PADUDEN) 1200 mg/zi, cu atât mai mult cu cât toxicitatea medicamentului este realtiv redusă comparativ cu celelalte medicamente AINS. Se vor evita de la început AINS din grupa acidului enolic datorită caracterului inductor al LED pentru Fenilbutazonă toxicitatea hepatică şi efectele hematologice nedorite ale acestora. De-a lungul evoluţiei PR se vor administra în puseurile acute AINS în funcţie de toleranţa individuală a fiecărui bolnav, în funcţie de vârstă şi afecţiuni asociate, prin tatonare câte 7 zile. Reacţiile adverse comune ale AINS Gastrointestinale: greţuri, vărsături, dispepsie, diaree, constipaţie, melenă, hemoragii gastro-intestinale, ulcer, perforaţie.

65

Hepatită toxică: creştere SGOT. Reacţii muco-cutanate: rash, prurit, urticane, alopecie, stomatită. Toxicitate auditiva şi oculară şi asupra SNC: cefalee, ameţeli, toropeală, confuzie, agitaţie, letargie, depresie. Toxicitate cardiopulmonară: palpitaţii, aritmii, scăderea complianţei ventricolului, creşterea necesarului de nitriţi, pneumonie (astm cu precipitine, şi disfuncţie ventilatorie restrictivă) edeme ale membrelor inferioare, boală cardiacă congestivă prin retenţie hidrosalină. Complicaţii hematologice: alterarea funcţiei plachetare, prelungirea timpului de sângerare, anemie aplastică, leucopenie iar la vârsnici, chiar după doze mici: pancitopenie. O atenţie deosebită trebuie acordată complicaţiilor renale date de AINS. Aceste complicaţii au la bază activitatea antiprostaglandinică a AINS. După cum se ştie, în rinichi se sintetizează PGE2, PGF2α; PGI2, prostaciclina şi tromboxanul A2. Acestea au următoarele efecte: 1. autoreglarea fluxului sanguin renal 2. excreţia de apă şi electroliţi (Na+, K+) 3. eliberare de renină 4. prin efectul lor vasodilatator, prostaglandinele vasoconstrictor al angiotensinei II.

inhibă

efectul

Prostaciclina determină: l. o redistribuţie a fluxului sanguin renal din cortex spre medulară 2. influenţează transportul tubular 3. creşte excreţia de sodiu şi apă, având efect vasodilatator şi antihipertensiv. Accidentele în tratamentul cu AINS sunt date de: 1. Scăderea sau suprimarea sintezei de PG (prostaglandine) • Insuficienţă renală acută • Tulburări hidroelectrolitice 2. Nefrită interstiţială acută imunoalergică ± sindrom nefrotic Insuficienţă renală (IRA) după AINS poate fi: 1.A. IRA hemodinamică Apare mai frecvent la bolnavi cu hipovolemie, depleţie de Na+ şi la cei cu nefropatie cronică (LED); situaţii în care are loc activitatea la nivele mari a

66

sistemului renină-angiotensină. Angiotensina II prin vasoconstricţie arteriolară preglomerulară induce IRA funcţională, reversibilă în 72 de ore (creşte creatinina la peste 2 mg% în 50% din cazuri). Tratamentul constă din administrare de sodiu (Na+) rehidratare, la nevoie dializă. 1.B. IRA organică - toxică Apare frecvent după Glafenină (derivat de aminoclorochinoeină) - INDOCID + TRIAMTEREN. Mecanismul: este necroza tubulară acută. Tratamentul: hemodializa. 1.C. Homeostazia hidroelectrolitică Retenţia de sodiu şi apă dată de majoritatea AINS, impune un regim alimentar hiposodat. Prostaglandinele (PG) se ştie că au un efect inhibitor asupra hormonului ADH (adiuretic) la nivelul tubului colector, inducând hiponatremia de diluţie. Tratamentul cu AINS creşte potasemia (prin hipoaldosteronism, scăderea aldosteronului). În plus indometacinul induce şi o acidoză hipercloremică în special la vârstnici şi nefropaţi. 2. Nefrita interstiţlală acută imunoalergică (cu ly T) şi cu sindrom nefrotic Se instalează după luni de tratament cu preparate: Indometacin, Fenilbutazon, Naproxen, Fenprofen. Mecanismul este de hipersensibilizare. Clinic, este pus în scenă printr-un sindrom nefrotic, azotemie, hipertensiune arterială, eozinofilie şi eventual rash cutanat. Tratamentul constă din corticoterapie 60 mg/zi timp de 3 săptămâni, hemodializă şi bineînţeles sistarea definitivă a medicamentului AINS. Efectul ulcerigen al AINS are la bază un mecanism complex vasculotrofic, efect antivitamina K şi depleţie tisulară de vitamina C. Astfel după tratament îndelungat cu AINS frecvent apar ulcerul antral, gastrita erozivă, ulcer duodenal vasculotrofic (scăderea HCI induce creşterea gastroinemiei. (Durerile abdominale intestinale pot avea însă la bază şi o necroză ischemică prin vasculită reumatoidă). Este evidentă o pierdere intestinală de albumine, transferină, malabsorbţie. Interferenţa AINS cu alte medicamente • • •

La bolnavi hipertensivi, indometacinul scade efectul diureticelor; Captoprilul favorizează sinteza de PGE2 şi PGI2 cu efecte antihipertensive. Indometacinul scade efectul Captoprilului cu 50 - 70%; Indometacinul scade efectul betablocantelor cu 50%;

67

Se impune o mare precauţie în administrarea AINS la: 1. Vârstnici - unde există o hipovolemie fiziologică şi o funcţie renală scăzută; 2. Bolnavii cu insuficienţă cardiacă congestivă; 3. Ciroză hepatică; 4. Boli renale cronice: insuficienţă renală, nefroză, nefropatie lupică, risc de hiperkaliemie, stări edematoase, depleţie de sodiu. În toate aceste situaţii (2, 3, 4) are loc o creştere intrarenală a angiotensinei II, care produce o vasoconstricţie renală cu consecinţe nefaste: scăderea fluxului sanguin renal şi evident scăderea filtrarţiei glomerulare. A.II. CORTICOTERAPIA Utilizată pentru prima dată de Hench în 1949 în tratamentul PR, azi este considerată (aproape) ultima soluţie terapeutică datorită riscurilor deosebit de grave în administrarea de lungă durată. Indicaţii: 1. PR activă în care celelalte mijloace terapeutice nu au dat rezultat şi bolnavul este ameninţat de invaliditate; 2. PR severe, maligne cu determinări sistemice grave, febră mare, pierdere rapidă şi semnificativă din greutate, hipersplenism, anemie severă, poliserozite, poliviscerite, afectări oculare; 3. Pentru perioade scurte, în uşurarea aplicării unor măsuri de recuperare. Contraindicaţii şi efecte secundare: • • • • • • • • •

ulcer gastroduodenal, atipic, nedureros, care se manifestă direct cu hemoragie digestivă superioară; infecţii prin scăderea producerii de interleukina 1; psihoze; osteoporoză; întârzieri în creştere la copil; fenomene tromboembolice; diabetul zaharat; hipertensiunea arterială severă; depresia axului hipotalamic.

PREDNISON (PDN) Este preparatul cel mai frecvent folosit. Schema terapeutică este ascendentă. Se administrează iniţial doza de securitate, care foarte rar dă reacţii adverse şi anume 1 mg/kgc/zi dimineaţa. Doar dacă cu această doză nu se obţine

68

amelioararea scontată, se administrează doze mai mari, (asumând riscurile efectelor secundare) şi anume 10 (sau peste) mg/zi dimineaţa. Doza va fi acea minimă necesară, iar imediat după amelioarare se trece la sevrajul cortizornic, scăzând doza cu 1 mg la 7 - 15 zile, administrând spre sfârşitul perioadei de tratament un preparat de ACTH 1mg/săptămână şi doze mari de vitamina C. În administrarea locală, corticoterapa este foarte utilă în oligoartrită sau când administrarea pe cale generală este contraindicată. Se folosesc produse de sinteză: Depoimedrol, Volan, Kenalog, Decadron, Diprophos în doze ce diferă în funcţie de mărimea articulaţiei - 5 mg în articulaţiile mici, 10 mg în cele mijlocii (metacarpofalangiene) şi 25 mg în cele mari (genunchi, articulaţiile coxofemurale). Intervalul dintre administrările intraarticulare trebuie să depăşească 14 zile - 20 zile. Infiltraţiile intraarticulare se fac în serviciile specializate (reumatologie, ortopedie) în condiţii de asepsie şi antisepsie riguroasă. Riscurile administrării intraarticulare ale corticoizilor sunt: 1. infecţia intra şi periarticulară; 2. recrudescenţa inflamaţiei prin sinovită cristaliniană; 3. efecte generale; 4. efecte tisulare pe termen lung; deteriorare articulară, depigmentare şi rupturi tendinoase, ajungând la aspectul de artropatii nervoase; O altă posibilitate de administrare a corticoterapiei este asaltul cortizonic sau mega pulse therapy. Se foloseşte metilprednisolon (URBASON, SOLUMEDROL) 1 g/zi i.v. în perfuzie de 3 ori, zilnic sau la 2 zile. Indicaţiile asaltului cortizonic: 1. Eşecul tratamentelor anterioare, inclusiv corticoterapia perorală; 2. PR maligne sau poliartrite cu evoluţie lupoidă şi visceropatii severe ce periclitează viaţa bolnavului, în special afectarea renală. 3. Alte indicaţii: spondilartrita anchilozantă severă, astmul, bronşic, etc. Riscurile megadozelor: 1. minore: artralgii, cefalee, gust metalic în gură, tulburări de vedere, greţuri, vărsături, osteonecroze aseptice; 2. infecţioase: pneumonii banale sau cu germeni oportunişti, abcese; 3. hiperglicemie, hipo sau hipertensiune arterială; 4. sindrom Cushing; 5. cel mai important: moartea subită, care poate surveni în minute sau după câteva ore. Mecanismul este neprecizat, se presupun: mişcări bruşte ale ionului de potasiu, bloc atrioventricular şi disociaţia electromecanică, şoc anafilactic. Datorită acestui risc, mega pulse terapia se administrează sub strictă

69

supraveghere şi monitorizare, cu posibilităţi de resuscitare cardiacă. Înainte şi după această terapie nu se administrează diuretice. Corticoterapia, indiferent de afecţiunea pentru care se administrează, impune anumite măsuri şi anume: regim alimentar hiposodat şi hipoglucidic, bogat în potasiu. Medicaţie de suplinire cu preparate de calciu, potasiu şi anabolizante. Pentru a înţelege efectele secundare ale corticoterapiei şi implicit contraindicaţiile ei, este necesară trecerea în revistă a efectelor ei. Efectele corticoterapiei sunt:

• • • • • •

1. antiinflamaloare inhibă reacţiile celulare şi biochimice din faza exudativă şi reparativă; creşte stabilitatea membranei lizozomiale şi a altor organite celulare; inhibă fuziunea lizozom - fagozom; scade activitatea endocitică; scade activitatea hialuronidazei şi a altor enzime; exercită o acţiune inhibitorie asupra sintezei factorilor de inflamaţie pe modele celulare: inhibă sinteza prostaglandinei E2 (PGE2) şi ai derivaţilor acidului arahidonic, a hidroxiacizilor şi a leukotrienelor. Această inhibiţie este dată de inducţia de proteine, numite lipocortine care inhibă fosfolipaza A2. Lipocortinele sunt: a. Macrocortina b. Lipomodulina c. Renocortinele

Aceste proteine pot fi azi identificate şi purificate prin folosirea anticorpilor monoclonali. Lipocortinele sunt în mare parte responsabili de efectul antiinflamator al corticoizilor. 2. metabolice Mecanismele osteoporozei cortizonice: •

Încetinesc sinteza colagenului astfel: - scade formarea matricei osoase prin inhibiţie directă: - scade numărul osteoblaştilor - scade activitatea osteoblaştilor - creşte suprafaţa de resorbţie osoasă - scade viteza de depunere a osteoidului pe osteoblast

•

Scăderea semnificativă a osteocalcinei plasmatice - creşte AMP-ul ciclic urinar în timpul corticoterapiei - hidroxiprolinuria este normală sau crescută

70

- creşte calciul urinar •

Defect de absorbţie intestinală a calciului - degradarea vitaminei D active la nivel enterocitar; - acţiune directă pe transportul intestinal al calciului (prin transcortină).

Prin aceste mecanisme se ajunge la negativarea balanţei calciului care are drept consecinţă hipersecreţia de parathormon care determină o activitate osteoclastică exagerată urmată de atrofie trabeculară. În aceste efecte intervin: depresia unor gene, acţiunea corticoizilor în reacţiile de fosforilare prin proteinkinaze dependente de AMP - ciclic. Rolul foarte important este în mişcarea ionilor de calciu şi a proteinelor sale reglatoare (transcortina), fenomene ce contribuie la instalarea osteoporozei cortizonice. 3. imunitare • • • • •

Inhibă răspunsul imun: sinteza de anticorpi, inhibă limfokinele, inhibă limfocitele Tsupresor şi limfocitele B, dar înhibând secreţia de interleukină 1 scade semnificativ apărarea imunitară nespecifică. Scade numărul limfocitelor circulante. Inhibă: - mitogeneza în faza G1 şi G2 a ciclului celular; - sinteza ADN-ului. Scade sinteza proteinelor şi favorizează degradarea lor, având un rol catabolic pe metabolismul proteic. Inhibă sinteza mucopolizaharidelor sulfatate şi a hexozaminei prin acţiunea pe aminotransferază. 4. analgezice

Riscurile şi efectele secundare ale corticoterapiei pe cale generală (peros, intramuscular): 1. osoase: osteoporoza, osteonecroza aseptică (ONA); întârzieri în creştere la copil (excepţie făcând preparatul Deflazacort); acţiunea nedorită este pe osul spongios, realizând un vid vertebral (ONA); 2. digestive: ulcer gastroduodenal, hemoragii digestive cu simptomatologie atipică; 3. pseudoreumatismul cortizonic Apare la sevrajul brusc al corticoterapiei. Se manifestă prin recrudescenţa artralgiilor, fatigabilitate, fenomene neurovegetative, scăderea vigilenţei. Aceste fenomene regresează la creşterea temporară a dozelor;. 4. miopatia cortizonică - este o miopatie cu enzime musculare normale şi cu semne minore. Apare în special după administrarea de preparate fluorate (betametazon, dexametazon);

71

5. oculare: glaucom, cataractă, miopie; 6. lipomatoza extradurală compresivă cu simptomatologie compresivă senzitivo-motorie, necesitând laminectomie de urgenţă; 7. infecţioase - prin acţiunea pe limfocitul Thelper, inhibă producerea interleukinei 1 care intervine în apărarea nespecifică cu depresia pe sistemul de veghe imunologică. Consecinţa - infecţia cu bacterii, fungi; 8. sindromul Cushing (în special post Dexa şi Betametazonă) şi distribuţia anormală a grăsimii; 9. eritem, acnee, hirsutism, creştere în greutate, vergeturi; 10. efect aterogen şi hipercatabolic proteic; 11. retenţie hidrică, hiperglicemie, creşterea coagulabilităţii, trombocitoză şi 12. efect diabetogen; 13. tulburări psihice: depresie, euforie; 14. întârziere în creştere. O alternativă a corticoterapiei o constituie folosirea ACTH - ului sau a preparatelor sintetice Synacten, Cortrosyn. Acestea: - necesită însă glanda suprarenală intactă; - creşte secreţia de androgeni, au un efect mineralocorticoid accentuat şi nu au rol în stres. Se recomandă în intoleranţă digestivă, în tratamente de scurtă durată, până la instalarea efectului tratamentului de fond. Se preferă dozele de 1 mg/săptămână. B. TRATAMENTUL DE FOND AL PR • • • • • •

acţionează pe diverse puncte ale lanţului patogenetic locul de acţiune nu este întotdeauna identificat efectul apare cu întârziere tratamentul de fond oferă uneori remisiuni de lungă durată negativând reacţiile pentru factorul reumatoid împiedică progresia leziunilor osteocartilaginoase aceste medicamente nu intervin în mod direct în procesul inflamator

B.I. CRIZOTERAPIA TRATAMENTUL PR

SAU

FOLOSIRE

SĂRURILOR

DE

AUR

ÎN

Sunt folosite de cca. 70 de ani în terapie, pentru prima dată în tratamentul tuberculozei pulmonare (Forestier). Mecanismele de acţiune: IN VIVO 1. Inhibă activitatea fagocitară a polimorfonuclearelor macrofagelor faţă de complexele imune circulante. 2. Stimulează axul hipofizosuprarenal (ROSKAM)

72

şi

a

3. 4. 5. 6.

Scade nivelul FR circulant Stabilizează membrana lizozomială Este blocant parţial al sistemului reticulohistiocitar Restabileşte răspunsul limfocitelor circulante faţă de mitogenii nespecifici 7. Inhibă agregarea imunoglobulinelor prin săruri de cupru 8. Inhibă activitatea enzimelor lizozomilae prin gruparea S - H (Sulhidril) necompetitivă: fosfataza acidă, beta - glicuronidaza, catepsina, malico - dehidrogenaza, ATP-aza 9. Interferă cu activitatea complementului (inhibă activarea) 10. Inhibă activitatea ly B IN VITRO 1. Inhibă creşterea microorganismelor mycoplasme, PPLO 2. Inhibă chemotactismul polimorfonuclearelor (PMN) 3. Inhibă agregarea imunoglobulinelor; scade nivelul IgM 4. Inhibă activarea fracţiunii C1 a complementului 5. Inhibă activitatea enzimatică (ATP-aza) 6. Inhibă sinteza prostaglandinelor 7. Inhibă efectul antiplasminic al alfa - 2 globulinelor accelerând astfel fibrinoliza Indicaţiile crizoterapiei • • •

PR precoce, activă, nedestructivă, "clasică sau sigură" după criteriile ARA la adult, vârstnic, copil sau adolescent; Sindromul Felţy, sindromul SJÖGREN, reumatismul palindronic; După unii autori: poliartrita psoriazică.

În PR suprimă activitatea bolii fără a putea repara leziunile osteocartilaginoase sau restaura articulaţiile deformate. De aceea crizoterapia este utilă în PR stadiile I si II. Procesele fibroase şi distrucţiile osteocartilaginoase nu sunt influenţate, deci crizoterapia nu se va prescrie la bolnavi fără procese active. TAUREDON (aurothiomalat de sodiu) conţinând 50% aur metalic, fiole de 10 mg, 20 mg şi 50 mg, se administrează intramuscular. Schema folosită: o 1 fiolă de 10 mg în prima săptămână o 1 fiolă de 20 mg săptămânal din a II-a săptămână. Unii reumatologi folosesc săptămânal 1 fiola de 50 mg din a III săptămână.

73

Tratamentul săptămânal durează până la totalizarea dozei de 1000 mg sau 1080 mg, după care se trece la tratamentul de întreţinere de 1 fiolă de 20 mg (sau 50 mg) la interval de 2-3-4 săptămâni. SANOCRIZINA fiole de 50 mg În prima săptămână 25mg, cu creşterea dozei până la 200 mg/săptămână atingând doza totală de 2.5 - 3 g/cură. După o pauză de 6 - 12 luni se reia cura cu Sanocrizin. Farmacodinamia în administrarea intramusculară se obţine o resorbţie rapidă, cu timp de înjumătăţire de 7 zile. În sânge se leagă de proteine, iar la doze mai mari se leagă de complement, Ig.Se fixează în articulaţie. Există diferenţe mari între administrarea intramusculară şi per orală. În administrarea per orală timpul de înjumătăţire este mai lung, apare riscul de retenţie, accidente digestive, enterocolită, eozinofilie. Preparatele de aur pentru administrare perorală sunt: AURANOFIN, RIDAURA: capsule de 3 mg. Doza: 6 - 9 mg/zi timp de 3 luni. Efectele crizoterapiei sunt certe în proporţie de 50 - 75% din cazuri atât din punct de vedere clinic cât şi biologic (negativarea FR, a PCR). Utilizarea crizoterapiei însă poate fi limitată de accidente şi efecte adverse, care pot surveni în oricare moment, chiar şi după sistarea ei. Aceste efecte adverse unele extrem de severe sunt: 1. Cutanate: eritem morbiliform rizomelic, prurit, pitiriazis rozat, lichen plan şi cea mai severă: dermatita exfoliativă generalizată. Aceste efecte sunt alergice şi nu toxice. 2. Digestive: gust metalic, gingivita, stomatita, colestaza intrahepatică, enterocolită, hepatita; 3. Renale: proteinurie (la peste 0.5 g/zi se sistează tratamentul) sindrom nefrotic, necroza tubulară acută, glomerulară şi papilară. Clinic apare albuminurie, hematurie, cilindrurie. 4. Hematologice: eozinofilie (relevând o alergie), trombocitopenie prin fenomen toxic periferic şi nu central, însoţită de purpură, leucopenie: agranulocitoză, anemie aplastică frecvent letală, pancitopenie. 5. Nervoase: polinevrită, encefalită. 6. Altele: pneumonie interstiţială, criziază cutanată şi corneană, artralgie, febră, cefalee Leucopenia sub 4000/mmc şi trombocitopenia sub 100.000/mmc impun întreruperea tratamentului. Prezenţa fenotipului HLA DR3 evocă riscurile crizoterapiei.

74

Dintre efectele secundare cele mai de temut se enumeră: eritrodermia exfoliativă, nefrita şi pancitopenia. Mortalitatea cauzată de crizoterapie este de 0.4%. Evitarea efectelor secundare se face prin respectarea strictă a contraindicaţiilor, evitarea dozelor mari şi prin supravegherea atentă a bolnavilor pentru a decela din timp semnele de intoleranţă, prurit, eritem cutanat, gingivoragie, febră, cefalee, stare generală alterată, gust metalic sau dureri în gură. Deasemenea săptămânal se va efectua: • un sumar de urină pentru a depista albuminuria, cilindruria, hematuria; • examen hematologic: pentru a decela eozinofilia, anemia, leucopenia, trombopenia; • eventual transaminazele Contraindicaţiile crizoterapiei 1. Afecţiuni cutanate (eczemă, dermatită sau antecedente cutanate alergice) 2. Afecţiuni renale (nefropatii cronice) 3. Afecţiuni hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie) 4. Afecţiuni hepatice cronice 5. Insuficienţa cardiacă, diabetul zaharat, sarcina, psoriazisul 6. Boli de colagen: ex. LED Tratamentul accidentelor survenite în timpul crizoterapiei 1. Eliminarea aurului cu DMC (Dimercaptopropanol) 3 mg/kgc/zi intramuscular la interval de 4 ore, timp de 15 zile; 2. D - Penicillamina: 300 - 600 mg/zi, timp de 7 zile; 3. PDN 15 - 20 mg/zi 4. ACTH 50 mg/zi 5. Săruri de calciu care diminuă aurotoxicoza, scad riscul accidentelor. Preparatele de aur nu se asociază cu AMS, D-Penicillamina, imunosupresoare şi AINS agresive (Fenilbutazona). B.II. DERIVAŢII SULFHIDRILAŢI D-Penicillamina, Piritioxina, Tiopromina, Tiopiridoxina, Captoprilul, Haloperidolul Momentan s-a renunţat la folosirea acestora. D- PENICILLAMINA ( Cuprenil, Metalcaptase, Mercaptil, Trolobol, Cuprimin, Artamin )

75

A fost utilizată în tratamentul PR pentru prima dată de Jaffe în 1960. Se prezintă sub forma unor drajeuri sau comprimate de 100 şi 150 mg, fiole de 1 g pentru administrare intravenoasă. Denumirea preparatelor: D - Penicillamina este un aminoacid provenit din hidroliza unei molecule de Penicilină, folosindu - se izomerul α (dextrogir). Mecanism de acţiune: 1. Are efect antivitamină B6 (antipiridoxină), astfel scade sinteza proteinelor în miocite şi organe limfatice cu metabolism crescut, modificând astfel răspunsul imun; 2. Depolimerizează macroglobulinele patologice (desface legăturile S - S; fragmentează complexe imune, factorul reumatoid ); 3. Interferă cu sinteza colagenului; 4. Inhibă activitatea hemolitică a complementului în vitro; 5. Prin efectul exercitat asupra transformării blastice a limfocitelor la stimulare cu mitogeni, reiese efectul de imunomodulare sau disociere prin scăderea sintezei de ADN limfocitar, fără influenţarea citotoxicităţii mediate de limfocite. Deci în PR efectul apare pe imunitatea umorală (B) aflată în dezechilibru (exces) faţă de imunitatea celulară (T) în deficit. 6. Determină uneori apariţia unor reacţii autoimune redutabile. Efectul imunostimulator similar cu cel al Levamisolului constă din: a. creşterea sensibilităţii la tuberculină. b. agravează bolile experimentale autoimune. De aceea în administrare se aplică regimul "go slow, go low". D-Penicillina induce dezvoltarea unor sindroame autoimune şi anume sindroame lupoide, miastenia gravis, polimiozite, sindrom Goodpasture, pemfigus prin următoarele mecanisme presupuse: 1. efectul disociat al D-Penicillinei asupra limfocitelor T şi B cu reacţii de atac în alte direcţii; 2. posedă capacitatea de a genera haptene prin interschimbări S - H şi S S la nivelul aminoacizilor structurali; 3. formarea de tiazolidine cu grupările aldehidice din colagenul membranelor bazale ale unor ţesuturi şi organe, care prin alterare devin antigenice (autoantigene); 4. Evocarea unor tendinţe latente faţă de reacţiile autoimune; 5. Miastenia gravis apare în tratamentul cu D-Penicillamină prin anticorpi antireceptor pentru acetilcolină (apar prin acţiunea pe sistemul imunoformator). Este reversibil la întreruperea tratamentului. Schema terapeutică: 250 mg/zi la început, crescând doza cu 250 mg săptămânal până la atingerea dozei de 1g/zi după care se scade săptămânal doza la 250 mg/zi sau doza minimă eficace. Primele semne clinice de ameliorare

76

apar în 3 luni, iar cele biologice în 6 luni. Evident dacă după 6 luni de tratament nu apare amelioare se abandonează tratamentul. Nu se asociază cu AINS agresive (Fenilbutazona) şi cu imunosupresoarele. Se administrează după 60 minute de la alimentaţie cu supliment de săruri minerale şi 5 ml CuSO4 1% şi vitamina B6 40 mg/zi. Indicaţiile sunt aproximativ aceleaşi ca la Tauredon - forme intens seropozitive, active, destructive, severe cu manifestări pulmonare, sindrom Felty. Reacţiile adverse pot fi extrem de grave mai ales la administrarea după Tauredon. 1. Cutanate: prurit, eritem, rash febril, pemfigus; 2. Hematologice: aplazie medulară letală; 3. Fenomene toxice: febră, hemoragii - premergătoare aplaziei; 4. Renale: proteinurie > 2 g obligă la sistare, sindrom nefrotic reversibil; 5. Sindroame autoimune; 6. Altele: stomatită, ageuzie (se administrează gluconat de zinc), hepatită, alopecie, malformaţii conjunctivo - vasculare la făt, bronşiolita difuză, galactoree, creşterea sânilor la femei; Contraindicaţii: 1. insuficienţă renală, medulară, cardiacă; 2. sarcină; 3. alergie la penicilină; 4. bolnavi necooperanţi vârstnici. PIRITIOXINA (ENERBOL, ENCEPHABOL) Sunt mai puţin eficace, dar şi cu efecte secundare mai blânde. Doza: 0.6 - l g/zi fracţionat, fără alte tratamente de fond. Efectul apare după 6 - 8 luni. Se poate asocia cu AINS. Indicaţiile şi contraindicaţiile sunt aceleaşi ca la D - Penicillamină. Este foarte utilă la vârstnici; se poate administra şi la bolnavii ulceroşi. Alte preparate înrudite: TIOPROMINA, activă şi în cistinurie. Doza: 0.75 – 1.5g/zi. Are o toleranţă hematologică bună. CAPTOPRIL / ENALAPRIL Este de fapt un antihipertensiv puternic. În PR are efecte similare cu cuprenilul, fiind foarte util în vasculite.

77

5 - TIOPIRIDOXIN Este un analog al vitaminei B6; ameliorările apar mai lent. HALOPERIDOL Doza: 1,5 mg/zi; creşte nivelul seric al radicalilor S – H. În PR are efecte asemănătoare cu al D - Penicillaminei. B.III. ANTIMALARICELE DE SINTEZĂ (AMS) Sunt folosite în tratamentul PR de peste 40 de ani fiind introduse pentru prima dată în terapie de Forestier. Au o eficacitate categorică dar moderată. Dozele terapeutice cresc nivelul seric ce durează ani de zile, se depozitează în diferite organe. Sunt folosiţi numai derivaţii chinoleinici: CLOROCHINA comprimate de 400 mg şi HIDROXICLOROCHINA (PLAQUENIL) comprimate de 200 mg, cu o toleranţă mai bună. Doza folosită: 400 mg/zi 20 zile pe lună. Efectele apar după 6-8 săptămâni. Se pot asocia cu AINS. La întreruperea tratamentului boala îşi reia cursul. AMS se administrează în PR la debut, forme uşoare de PR. Mecanismul de acţiune al AMS Principalul mecanism de acţiune este stabilizarea membranei lizozomiale lipoproteice şi inhibiţia eliberării enzimelor lizozomiale. Stimulează catabolismul colagenului de informaţie, inhibă biosinteza mucopolizaharidelor sulfatate în cartilajul articular, nu însă şi în ţesutul de granulaţie. Interferă cu unele sisteme enzimatice. Se fixează pe moleculele de ADN. Inhibă reacţiile antigen - anticorp. Formează complexe de proteoglicani şi inhibă eliberarea peptidelor din cartilaj sub acţiunea proteazelor. Tratamentul cu AMS este limitat de unele efecte secundare:

• •

- tulburări digestive: greţuri, pirozis, vărsături, constipaţie, anorexie; - erupţii cutanate, vertij, căderea părului, pigmentarea pielii leucopenie neuromiopatii, tremurături, cefalee; - Tulburările de vedere apar prin 3 mecanisme: tulburări de acomodare - reversibile; formarea de depozite corneene - reversibile;

78

•

retinopatia caracterizată printr-o degenerescenţă pigmentarăireversibilă a retinei. În vederea prevenirii acestei grave afecţiuni se recomandă controlul oftalmologic (inclusiv retinografia şi electrooculograma) al bolnavilor care urmează tratamentul cu AMS.

Elemente de evidenţiere a retinopatiei: • Scotom central; • Dispariţia vederii roşii; • Vedere plană. Orice anomalie oculară, contraindică tratamentul cu AMS. Controlul oftalmologic se efectuează la 2 - 3 luni. Prevenirea acestor efecte secundare grave este posibilă prin: • cure de maximum 4 ani; • discontinuitate în tratament; • administrare de doze mici; • întrerupere la primele reacţii adverse. Tratamentul retinopatiei pigmentare • • •

întreruperea tratamentului D - Penicillamina vitamina C în doze mari

B.IV. IMUNODEPRESOARELE Au fost introduse în terapia PR de Jimenez Diaz în 1951. Raţiunea folosirii imunosupresoarelor în PR este justificată de însăşi patogenia autoimună a bolii (hiperplazia limfoplasmocitară din sinovita reumatoidă şi ganglionii limfatici hipertrofiaţi, reacţia plasmocitară medulară, hipergamaglobulinemia, prezenţa FR în ser precum şi a celorlaţi autoanticorpi). Esenţa acţiunii terapiei imunosupresoare este: 1. realizarea unei manipulări a răspunsului imun; 2. inhibarea dezvoltării unei boli autoimune. Efectele terapiei imunosupresoare - atât benefice cât şi cele nedorite - se datorează interferenţei cu sinteza şi funcţia acizilor nucleici în diviziunea celulară şi sinteza proteică. Imunosupresoarele se împart în: 1. CITOSTATICE a. antimitotice b. agenţi alkilanţi -Ciclofosfamid

79

-Cloramibucil 2. ANTIMETABOLIŢI a. Azatioprina (Imuran) b. antagoniştii acidului folic: Metothrexat Agenţii alkilanţi şi radioterapia acţionează asupra celulelor, indiferent dacă celula este sau nu în proces de replicare. Antimetaboliţii acţionează numai asupra celulelor în diviziune (ciclul celular). Fazele ciclului celular Pe faza

S

Pe faza

G2

Faza

M

(sinteza ADN) acţionează: - Metothrexatul - Citarabina

postsintetică acţionează: - Prednisonul - Bleomicina

mitoza ↓

G1

M

Mitoza: celula

G2

conţinând un dublu complement de ADN se

devide în două celule fiice. Pe faza

M

G1

a ciclului celular acţionează – Vincristina - Vinblastina

GI

Pe faza presintetică şi faza neproliferativ acţionează - Predninsonul; - L – asparaginaza, - Aspirina - Indometacinul. G0→S→G2→M→GI .

80

GO

- celulă aflată în stadiu

1.b. AGENŢII ALKILANŢI Sunt substanţe chimice, care posedă grupări β-cloretil şi etilenimină, care în soluţie apoasă se transformă în etilnimoniu,capabil să reacţioneze ca radicalii organici. Agenţii alkilanţi alkilează acizii nucleici la nivele preferenţiale ale bazelor nucleozidice - zone electronegative - având ca rezultat: 1. perturbarea sintezei de ADN; 2. erori în transcripţie şi replicare; 3. alterarea codului genetic - explicaţia mutaţiilor celulare şi a degenerărilor maligne din tratamente îndelungate (efectul oncogen); 4. interferenţa cu sinteza şi funcţia proteinelor, inhibând mai ales sistemele enzimatice oxidative mitocondriale; CICLOFOSFAMIDA (ENDOXAN, CITOXAN) Medicamentul cel mai folosit este Ciclofosfamida (CYC). Are un efect deosebit de benefic în vasculita reumatoidă: - scade numărul monocitelor şi limfocitelor mici circulante în PR; - complicaţiile infecţioase survin la doze mici; - toxicitatea scade dacă se asociază cu Prednisonul; Doza: 2 mg/kgc/zi, sub strictă supraveghere hematologică şi din punct de vedere al infecţiilor. Criteriul eficacităţii este leucopenia de 2500/mmc. Efectele hematologice apar în 10 - 14 zile. Rezultate superioare se obţin cu Izofosfamida. Ciclofosfamida se metabolizează în ficat, scindându-se în: fosfamida mustard şi acroleină, substanţa care produce cistita hemoragică. Timpul de înjumătăţire a Ciclofosfamidei este de 6 - 7 ore. Aduce o amelioare clinică semnificativă şi biologica: scade VSH-ul, reprimă imunitatea celulară şi umorală în proporţie de până la 80% din cazuri. Efectele apar într-un interval de 2-12 luni. Reacţiile adverse - uneori foarte grave - sunt reversibile la sistarea tratamentului. Ele constau în: 1. efect medulotoxic: leucopenie, trombopenie; 2. digestive: greţuri, vărsături; 3. alopecie; 4. cistită hemoragică; 5. azoospermie; 6. inhibiţie ovariană, sterilitate

81

LEUKERANUL (CLORAMBUCIL) Se găseşte sub formă de comprimate de 2 mg. Este folosit în special în sindromul Behçet. În PR folosirea este limitată de efectele adverse severe (medulotoxice, infecţioase, oncogene), cu un procent de mortalitate de 29% din cauza tratamentului. Doza folosită este de 0,1 - 0,2 mg/kgc/zi. Alţi agenţi alkilanţi folosiţi în tratamentul PR maligne sunt: CLORMETINA (AZOTIPERITA) se administrează în doze de 0.4 mg/kgc/zi 3 săptămâni, urmat de tratament cu ciclofosfamidă. MANOMUSTINA (DEGRANOL) se începe cu doze de 50 - 100 mg/zi până la atingerea dozei de 1g. Prevenirea leucopeniei la citostatice (cu risc implicit infecţios) se realizează cu carbonat de litiu (efect antileucopenic) şi chimioprofilaxie cu HIN. 2. ANTIMETABOLIŢII Mecanism de acţiune: 1. Inhibă biosinteza acizilor nucleici; 2. Intervin în faza S a ciclului celular; 3. Se leagă de enzima dihidrofolat - reductaza, fiind reţinuţi mai multe săptămâni în ficat, rinichi; 4. Inhibă conversia acidului folic şi acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic (coenzima activă a acidului folic); 5. Acţionează pentru a transfera grupările: formil, metilen şi metil în mai multe reacţii de biosinteză în primul rând ADN dar şi ARN sau proteine. 2.a. Analogii purinici, înrudiţi cu adenina au grupări SH în poziţia 6 (AZATIOPRINA – IMURAN) în organism se transformă în 6 mercaptopurina care sub acţiunea hipoxantinfosforibozil transferazei se transformă în acid 6 tioinozinic care: 1. suspendă mai multe etape în sinteza adeninei şi guaninei; 2. previne conversia acidului inozinic spre acid guanilic; 3. inhibă prima etapă a sintezei de novo a bazelor purinice, mimând efectul de feedback negativ al acidului inozinic. Aceste acţiuni moleculare au următoarele repercusiuni: scade sinteza de anticorpi, fiind utili în afecţiuni cu hiperimunitate umorală, cu sinteză exagerată de anticorpi multispecifici. Reiese deci din nou esenţa tratamentului cu imunosupresoare aceea de reglare a răspunsului imun aberant.

82

Efectul antiinflamator al imunosupresoarelor are loc prin: 1. Suprimarea răspunsului medular la inflamaţia locală, afectând proliferarea precursorilor monocitelor şi limfocitelor mari şi inhibând exudaţia mononuclearelor. Aceste efecte sunt mai evidente pentru Metothrexat şi Imuran, deosebit de benefice în PR. 2. Inhibă proliferarea în mai multe sisteme celulare printre care şi cele din focarul inflamator. 3. Inhibă metabolismul ţesutului conjunctiv. 2.b. METOTHREXATUL (AMETOPTERINA) Este un antifolic anatagonist al acidului folic. Este cel mai eficient medicament de fond în tratamentul PR la ora actuală, reprezentând standardul de aur terapeutic. Se prezintă sub formă de comprimate de 2.5 mg, 5 mg şi fiole de 5, 10, 50 mg în PR. În PR se administrează în doze cuprinse între 7.5 mg - 20mg/ săpt. asoccindu-se acid folic cu 7 zile înaintea începerii tratamentului cu Metothrexat; administrat acidul folic ulterior în zilele fără MTX. Eventual se poate asocia Leuvocorin, o formă stabilă şi redusă de acid folic, care prin efect competitiv poate preveni efectele toxice ale Metothrexatului, fără a influenţa efectul imunodepresor. Deasemenea, se poate asocia Probenecid în doze de 500-1000 mg/zi care întârzie eliminarea, crescând de 4 ori nivelul plasmatic al Metothrexatului. Doza cea mai puţin riscantă este de "low pulse therapy" adică 2.5 mg de 3 ori pe săptămână, la 12 ore interval. Doza maximă administrată este de 20mg/săptămână. Se poate administra în monoterapie sau în asociere cu alte DMARD-uri (tripla asociere MTX+SSZ+HQ sau asocierea obligatorie cu terapiile biologice). Riscul major al tratamentului cu Metothrexat este hepatita cronică activă şi ciroza hepatică, motiv pentru care se recomandă puncţia-biopsia hepatică în fiecare an la bolnavii trataţi cu Metothrexat. Alte efecte nedorite sunt: ulceraţii bucale, ulcer gastroduodenal, enterita hemoragică, leucopenia. Tratamentul necesită o strictă supraveghere a funcţiei hepatice şi hematologică.

83

AZATIOPRINA (IMURAN, IMUREL) Este un antipurinic şi imunodepresor cu efecte superioare crizoterapiei şi AMS în debutul PR sau forme recente de boală. Are un efect net pe hipersensibilitatea de tip întârziat (complexele imune circulante), iar efectul favorabil nu este corelat cu leucopenia. Doza de atac: 2.5 mg/kgc/zi iar doza de întreţinere este de 1mg/ kgc/zi. Asocierea cu Allopurinol 400mg/zi permite scăderea dozei la 1/3, iar asocierea cu Prednisonul scade toxicitatea Imuranului. CICLOSPORINA A (SANDOZ) Este un produs natural, un polipeptid format din 11 aminoacizi cu greutatea moleculară (M) 1203 daltoni; extras dintr-o ciupercă microscopică numită Trichoderma polisporum. Este foarte activ pe limfocitele Thelper, cu efect imunosupresor foarte puternic. Este folosit în sindromul de rejet al organelor transplantate, în artrita psoriazică şi arterita Horton. Relativ recent a fost introdus şi în tratamentul formelor severe de PR. Se prezintă sub formă de capsule de 150 mg. Doza de ataeste 450 - 900 mg/zi, fiind continuată terapia cu doza de întreţinere de 150 - 450 mg/zi. Printre efectele secundare se numără: hirsutismul la arterială, alterarea funcţiilor renale, hipertrofia gingivală.

femei, hipertensiunea

LEFLUNOMID (ARAVA) este un imunosupresor a cărui efect principal este inhibiţia proliferării limfocitare prin inhibiţia enzimei dihidroortat dehidrogenază, implicată în sinteza de novo a pirimidinelor. Scăderea sintezei pirimidinelor determină blocarea ciclului celular pentru celule susceptibile. Se presupune că Arava ar inhiba şi factorul nuclear kB (NFkB) şi eliberarea de radicali toxici de oxigen din monocite. Iniţierea terapiei se poate face cu o doză de atac de 100mg/zi timp de 3 zile, ulterior pentru întreţinere 20mg/zi (protocolul vechi) sau de la iniţiere se instituie 20mg/zi. Se vor monitoriza lunar valorile transaminazelor, creatininei, hemoleucogramei cu ajustarea terapiei în funcţie de acestea. Dacă valorile transaminazelor se dublează faţă de valoarea normală se va continua cu o doză de 10mg/zi; iar

84

dacă transaminazele vor avea valori de cel puţin 4 x mai mari decât limitele normale se va întrerupe terapia şi se va iniţia protocolul de ”washout” (aplicat şi în alergii). Ameliorările se obiectivizează prin scăderea numărului de articulaţii tumefiate şi dureroase şi diminuarea sindromului de inflamaţie mezenchimală nespecifică. Examinările articulare imagistice (radiologice, CT, RMN, US) confirmă o încetinire a progresiei radiologice. Arava este bine tolerată atât în monoterapie, cât şi în asociere cu un alt DMARD (ex. Metotrexat) sau terapie biologică. În aceste cazuri doza (de atac şi iniţiere) de Arava se poate reduce la 10mg/zi. Principalele efecte adverse sunt: creşterea transaminazelor, rash, diaree, greţuri, vărsături, dureri abdominale, cefalee, astenie. Indicaţiile tratamentului imunosupresor Tratamentul cu imunosupresoare este foarte eficace, dar şi periculos, mai ales la organisme tarate. Riscurile majore sunt: 1. infecţios: redeşteptarea unui vechi focar specific; 2. medulotoxic: mergând până la aplazie medulară; 3. oncogen: în proporţie de 1% pot induce după ani de tratament neoplazii: limfoame şi alte hemopatii maligne; 4. teratogen: nu se administrează la paciente care doresc copii; Înaintea prescrierii se apreciază corect riscul şi beneficiul acestui tratament, respectând deasemenea recomandările ARA care stabileşte următoarele 3 condiţii: • după consimţământul scris al bolnavilor; • după ce ne asigurăm că vom avea posibilitatea să se supravegheze îndeaproape evoluţia bolnavilor sub tratament; • leziunile să fie reversibile; Tratamentul cu imunodepresoare este indicat în: 1. Prevenţia complicaţiilor vasculare difuze din formele maligne de PR; 2. Deteriorările articulare progresive; 3. Forme corticodependente cu sindrom inflamator şi disimunitar foarte accentuat; 4. Eşecul crizoterapiei şi a antimalaricelor de sinteză; Se recomandă a nu se aştepta agravarea bolii, când organismul deja tarat este predispus la realizarea unor efecte secundare foarte ample şi periculoase.

85

Indicaţiile tratamentului cu imunosupresoare în formele PR sunt: 1. PR cronică, activă, malignă; 2. PR în faza precoce a evoluţiei, dar cu febră, artrite evidente, vasculită, sindrom biologic sever, VSH foarte accelerat, hipergamaglobulinemie, nivel seric ridicat al FR, leucocitoză marcată cu neutrofilie şi fără limfopenie absolută; 3. PR rezistentă la doze mari de corticoizi; 4. PR juvenilă, forma sistemică; 5. PR cu sindrom Felty Se exclud: 1. Bolnavii cu PR avansat, destructiv şi puţin activ; 2. Bolnavii tineri: risc teratogen, sterilitate. Contraindicaţii absolute: 1. insuficienţă medulară; 2. visceropatii grave, decompensate; 3. infecţii active; Ciclofosfamidul este relativ puţin folosit în PR. El este însă tratamentul de elecţie al vasculitelor sistemice necrozante în special în granulomatoza Wegener. Imuranul este un medicament bine tolerat, foarte util în PR cu factor antinuclear prezent. Metothrexatul este bine tolerat în "low pulse therapy". Este foarte util în prevenţia destrucţiilor cartilaginoase şi a fenomenelor extraarticulare din PR. Este însă şi medicamentul de elecţie în reumatismul psoriazic. Durata tratamentului cu imunosupresoare este lungă. Se preferă dozele mici şi evident se prescriu doar bolnavilor cooperanţi. B.V. IMUNOMODULATOARELE Raţiunea folosirii lor este o depresie a limfocitelor Tsupresor din majoritatea bolilor de colagen. Eficacitatea este contestată de mulţi reumatologi, considerând-o o terapie riscantă, imprevizibilă. LEVAMISOLUL Este un derivat levogir al tetramisolului, antiparazitar contra nematodelor, folosit ca imunostimulator din 1971.

86

Mecanism de acţiune: Este un imunomodulator care stimulează limfocitele T: atât limfocitele Tsupresor ce inhibă limfocitele B, cât şi limfocitele Thelper care stimulează secreţia de limfokine cu activarea macrofagelor. Aceste fenomene duc la creşterea proporţiei limfocitelor T, scăderea nivelului seric al imunoglobulinelor, scăderea complexelor imune circulante şi ameliorarea testelor cutanate de hipersensibilitate întârziată mediată celular. Doza: 150 mg/zi odată pe săptămână, din preparatul DECARIS drajeuri de 150 mg. Efectele secundare: uneori severe: agranulocitoză, greţuri, vărsături, ameţeli, insomnie, iritabilitate, angeită prin hipersensibilitate foarte gravă, proteinurie, xerostomie, alterarea funcţiilor hepatice. INOZIPLEX - IZOPRINOZINA Este un stimulator imunitar cu toleranţă foarte bună, cu efect antiviral de stimulare a macrofagelor, a secreţiei de limfokine. Indicaţii: stările de imunodepresie din neoplasme, aftoze, poliartrita reumatoidă. Doza: 0.5 - 3 g/zi, efectul favorabil apare în 15 zile. Nu se cunosc reacţii adverse. INTERFERONUL (TIOLORONA - tip I de origine virală, PYRAN - tip II, sintetic) Au efect de modulare a reacţiilor imunitare. În doze mici stimulează producţia de anticorpi, iar în doze mari o inhibă. Activează macrofagele, stimulează celulele T. Indicaţii: leucemia cu "celule păroase" - indicaţie majoră, în infecţii virale severe, neoplasme, PR. B.VI. TERAPIA BIOLOGICĂ 1. Tratamentul antiTNF-α INFLIXIMAB (REMICADE) Este un anticorp monoclonal chimeric alcătuit din regiunea constantă a unei imunoglobuline G1 umane la care s-a fixat regiunea variabilă de la o moleculă de imunoglobulină murină cu specificitate înaltă pentru TNF-α. Se administrează în perfuzie endovenoasă 3 mg/kgcorp de la prima administrarela 2 saptamani, la 6 saptamani si apoi din 8 in 8 saptamani. În cazul unui răspuns incomplet se poate creşte doza pâna la 10mg/kgcorp sau se poate micşora intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni.

87

Argumentele pro şi contra folosirii Infliximabului sunt următoarele: a. argumente pro: 1.amelioreză durerea şi statusul funcţional 41/100 pacienţi ameliorare în % redus, dar totuşi ameliorare 31/100 pacienţi ameliorare în % crescut 2.încetinirea progresiei bolii 47/100 pacienţi se observă o stagnare a modificărilor radiologice 3.eficienţă instalată în săptămăni de la iniţiere şi nu luni b. argumente contra: 1.efecte adverse severe: sepsis, activarea proceselor specifice, cefalee, diaree, colici abdominale 5/100 pacienţi au renunţat la Remicade datorită efectelor adverse 7/100 pacienţi au renunţat la combinaţia cu MTX datorită efectelor adverse 2.reacţii instalate în timpul administrării sau ulterior: cefalee, greaţă 3.activarea proceselor specifice: tuberculoză sau deces 4.dispensarizări repetate pentru monitorizare terapeutică 5.cheltuielile pe care le implică utilizarea Infliximabului (costul medicamentului, a analizelor efectuate lunar şi costuri adiţionale) ETANERCEPT (ENBREL) Este un dimer al unei proteine chimerice, produsă prin inginerie genetică, rezultând din fuziunea domeniului de legare extracelular al receptorului p75 pentru factorul necrozei tumorale uman (TNFR/p75) cu fragmentul Fc al imunoglobulinei umane IgG1. Se administrează injectabil s.c. 25mg x 2/săptămână sau 50mg/săptămână asociat sau nu cu MTX. ADALIMUMAB (HUMIRA) Este un anticorp monoclonal anti TNF-α complet umanizat. Doza utilizată este de 40mg s.c. la 2 săptămâni în asociere cu MTX. 2. Terapii care implică limfocitul B RITUXIMAB (MABTHERA) Este un anticorp monoclonal antiCD20. În artrita reumatoidă contribuie la depleţia limfocitelor B prin: citotoxicitate celulara anticorp dependentă, citotoxicitate dependentă de complement, promovarea apoptozei limfocitelor B CD20.

88

Dozele de rituximab utilizateîn studii au fost administrate într-o schemă de 22 zile (300mg în pev în ziua 2, apoi 600mg în pev în zilele 8, 15, 22) sau în 2 perfuzii la 14 zile. Efectul terapiei durează minimum 6 luni. Cu 30-60 min. înaintea iniţierii terapiei (a primei perfuzii) se va administra profilactic Acetaminophen 1000mg po la care se asociază Diphenhydramine 50mg po şi SoluMedrol 100mg iv. Deasemenea este recomandat ca în cadrul echipei care supervizează terapia să se afle un membru cu competenţă în ALSM. BLSP (anti B lymphocyte stimulator protein) -anticorp monoclonal anti BLSP -receptor solubil TACI-Ig Anticorpi monoclonali antiCD19,21,22 Anticorpi anti CD40 ligand 3. Inhibitori de IL1 ANAKINRA (KINERET) Este un antagonist neglicozat (obţinut prin recombinare genetică) al receptorului pentru IL-1. Se administrează în doză de 100 mg/zi s.c. Este grevat de infecţii severe (sepsis). Nu se asociază cu alte terapii biologice. 4. Inhibarea căilor de costimulare ABATACEPT (ORENCIA) Este o proteină de fuziune CTLA4 acţionând prin inhibare selectivă a activării limfocitelor T. Se administrează în doze care variază de la 2mg/kgc la 10mg/kgc. S-au raportat cazuri de neoplasm pulmonar asociat terapiei cu Orencia. B.VII. IMUNOSTIMULAREA SUPRESIVI

INDIRECTĂ

PRIN DEPRESIA FACTORILOR

PLASMAFEREZA: eliminarea excesului de atc. indicată în vasculitele grave din LED şi PR. LIMFAFEREZA DRENAJUL CANALULUI TORACIC (scade limfocitele T). Aceste măsuri se asociază cu imunosupresoare cu sau fără corticoterapie.

89

O altă posibilitate terapeutică, aplicată în special în boala Hodgkin este iradierea limfoidă totală cu 2000 - 3000 de razi timp de 5 - 14 săptămâni. Se indică la pacienţi peste 60 de ani, în cazuri de PR necontrolabile. Este strict contraindicată în PR juvenilă şi pericardită. Riscul este de apariţia neoplasmelor. SALAZOPIRINA (SULFASALAZINĂ) reprezintă o altă posibilitate de tratament de fond. A fost introdusă în terapia PR în anul 1980. Are o eficacitate limitată, dar nu e periculoasă. Efectele principale sunt: 1. inhibiţia sintezei prostagtancimetor - similar cu AINS; 2. inhibiţia limfocitelor şi a bacteriilor intestinale; Doza: 0.5 g/zi cu creşterea treptată a dozei cu 0.5g/săptămâna până la 2 g/zi3g/zi - tratament de întreţinere. Riscurile sunt: teratogen şi sterilitate. TRATAMENTUL BALNEOFIZICAL Se recurge la kinoterapie activă sau activă – asistată, precedată de proceduri strict locale antalgice, resorbtive: TENS, ionizări cu MgSO4 sau hidrocortizon. În remisie biologică (VSH la două ore sub 40mm/h) se poate recurge la hidrokinetoterapie în piscină. Se evită însă procedurile generale, intens solicitante precum şi cura balneară. STRATEGIA TERAPEUTICĂ Tratamentul PR este strict individualizat în funcţie de formă, de stadiu, alură evolutivă, particularităţile de teren ale pacientului. Tratamentul durează toată viaţa, cu excepţia acelor cazuri foarte rare care se sting spontan. În PR la debut se administrează: 1. iniţierea terapiei de fond cu DMARD, de elecţie MTX, în monoterapie sau asociere; 2. AINS, cât mai puţin toxice (Brufen, Paduden sau aspirină), se asociayă terapiei de fond; 3. Corticoterapie locală; 4. Măsuri igienice: posturare. În caz de diagnostic incert (ex. sindrom reumatoid cu viraj spre LES) se administrează antimalarice de sinteză (AMS). În PR moderat progresivă : DMARD, AINS, corticoterapie locală. În PR forme grave: METHOREXAT, ARAVA, alte DMARD-uri. În caz de eşec terapeutic se va introduce terapia biologică. În PR forme grave, maligne: imunosupresoare +/- corticoterapie generală, terapie biologică.

90

În PR forme deosebit de grave: DMARD, corticoterapie în mega pulse therapy, terapii biologice. La pacienţii consideraţi la risc de a dezvolta o artrită erozivă trebuie să se iniţieze tratament cu DMARD cât mai rapid – fereastra terapeutică, chiar dacă încă nu îndeplinesc criteriile de clasificare pentru o boală reumatologică inflamatorie.

91

III. LUPUSUL ERITEMATOS DISEMINAT/SISTEMIC (LED/LES) Definiţie: Este o imunopatie cronică, o boală autoimună, reprezentând prototipul bolilor prin autoagresiune. Este o colagenoză majoră care interesează în mod difuz ţesutul vasculoconjunctiv, leziunea morfopatologică de bază fiind necroza fibrinoidă, al cărei sediu este substanţa fundamentală a ţesutului conjunctiv. Clinic se caracterizează printr-o simptomatologie de tip infecţios, inflamator sindrom febril, stare generală alterată; leziuni cutanate, vasculare seroase pleuropericardice sinoviale realizând uneori un tablou clinic proteiform. Evoluţia este cronică, ciclică în puseuri. Caracteristic acestei colagenoze este prezenţa unor perturbări imunologice tipice - anticorpi antinucleari (anti ADNn 2S) şi altele, care se asociază sindromului de inflamaţie mezenchimală nespecifică. Frecvenţa bolii este în creştere, fenomen datorat pe de o parte posibilităţilor moderne de diagnostic, pe de altă parte ultilizării unei game largi de medicamente aşa zise inductoare (anticoncepţionale, hidralazină, difenilhidantoina, unele antibiotice, α metildopa etc.).

Epidemiologie: • Afectează cu predilecţie sexul feminin • • • •

Raportul femei/bărbaţi este de 7:1. Incidenţa bolii este identică cu cea a anemiei Biermer, a bolii Hodgkin şi a leucemiilor. Incidenţa bolii este maximă în perioada fertilă a femeii, între 15 - 35 ani deşi teoretic boala poate afecta femeile fără limite de vârstă (10-60 ani). Dubois consideră, că jumătate din cazurile de RAA (reumatism articular acut) la femeia tânără sunt cazuri de LES.

LES a fost clasificat în trei forme: 1. Forma cronică discoidă; 2. Forma subacută diseminată; 3. Forma sistemică – acută.

92

Unicitatea bolii este certă, toate cele trei forme fac parte din diateza lupică, fiind posibil în orice moment virajul formelor cronice şi subacute spre forma acută, sistemică.

Etiopatogenia: Etiologia bolii este necunoscută. LES satisface criteriile Mackay ale bolilor autoimune. În etiologia bolii au fost incriminate anumite VIRUSURI - mixo şi paramixovirursuri, picomavirusuri etc. Argumentele care susţin etiologia virală a LES sunt: 1. Prezenţa unor incluziuni virale în endoteliul capilarelor glomerulare la microscopia electronică; 2. Existenţa unor titruri mari de anticorpi anti(para)mixovirusuri; 3. Posibilitatea transmiterii bolii în condiţii experimentale cu ajutorul unor infiltrate celulare (şoarecii NZB/NZW în condiţii experimentale dezvoltă o boală similară cu LED/LES) 4. prezenţa atc. antiARN. Rolul predispoziţiei genetice este susţinut de următoarele argumente: 1. Concordanţa LES la gemenii univitelini; 2. Prezenţa anomaliilor imunologice specifice anticorpi antinucleari (ANA) şi celule LES la rudele apropiate ale bolnavilor cu LES; 3. Existenţa la bolnavii cu LED a unor anomalii congenitale ale unor fracţiuni ale complementului, respectiv scăderi genetice ale diferitelor fracţiuni: C2, C4, C5, C8; 4. Recent s-au stabilit fenotipurile pentru LED şi anume: • HLA - DR2 pentru LES spontan • HLA - DR3 pentru LES asociat cu sindrom Sjögren • HLA - DR4 pentru LES indus • HLA - D8 pentru LES asociat afecţiunilor hepatice Rolul perturbărilor imunologice •

IMUNITATEA UMORALĂ

În cazul LES există în ser o serie anticorpi specifici, în primul rând: 1. atc. antinucleari (ANA): 2. atc. antiADN nativ dublu catenar 3. atc. antifosfolipidici 4. atc. antiSmith (Sm) 5. atc. antihistonă – LES indus medicamentos 6. atc. joncţionali 7. atc. anticitoplasmatici

93

8. atc. anticelule anucleate (antieritrocitari) 9. atc antitiroidieni 10. atc. antiRNP 11. PCNA etc. Toţi aceşti anticorpi sunt autoanticorpi. •

IMUNITATEA CELULARĂ

Se caracterizează prin depresia funcţională şi scăderea numerică a limfocitetor Tsupresoare cu derepresia limfocitelor B - producătoare de anticorpi, în mod anarhic, excesiv. În LED se instalează treptat o insuficienţă a timusului cu deficit secundar pe sistemul timodependent, cu pierderea consecutivă a toleranţei imune (self devine nonself, antigene devin autoantigene). Derepresia clonelor interzise producătoare de autoanticorpi poate avea loc sub acţiunea unor mecansime declanşate verosimil de: 1.virusuri: atc antiARN dublu catenar prezent în celule este argumentul pentru răspunsul imunologic la agresiune virală; 2. radiaţii ultraviolete care prin dimerizarea timinei transformă ADN-ul în autoantigen; 3. medicamente inductoare, substanţe chimice care prin acţiune hepatică asupra metiltransferazei, prin ruperea membranei lizozomiale duc la eliberarea enzimelor lizozomiale, care acţionând pe antigeni, le transformă în autoantigeni, mai ales la subiecţi cu un anumit tip de acetilare (lent). Se descriu o multitudine de medicamente inductoare: hidralazina, α metildopa, procainamida, tetracicline, sulfamide, peniciline, anticoncepţionale, betablocante de generaţia a II-a, anticonvulsivante, D - penicillamina etc. Ca urmare a pierderii toleranţei imunologice şi ca răspuns la apariţia autoantigenelor apar autoanticorpi, cu formare de complexe imune circulante - cu exces de anticorpi - care depunându-se în ţesuturi (endoteliul vaselor, mezoteliul seroaselor, etc.) declanşează procesele inflamatorii locale. Evident predispoziţia genetică este esenţială, fenotipurile HLA favorizând contaminarea virală printr un situs receptor de pe membrana celulară sau ADN. Boala afectează cu predilecţie sexul feminin, ştiut fiind că (datorită cromozomului XX) alelele dominante morbide sunt dublu cantitativ faţă de cariotipul masculin XY. Factori precipitanţi: • expunere la ultraviolete • sarcină, • infecţii (bacteriene, virale),

94

• • •

administrare de antibiotice şi/sau sulfamide, traumatisme fizice, psihice, intervenţii chirugicale.

Anatomia patologică: LES este o vasculopatie autoimună care afectează endoteliul vaselor, mezoteliul seroaselor şi colagenul de susţinere. Leziunea histopatologică fundamentală este necroza fibrinoidă (sediul căreia este substanţa fundamentală a colagenului). Necroza fibrinoidă este caracteristică bolilor de colagen. Se însoţeşte de creşterea permeabilităţii capilare şi fenomene inflamatorii realizate prin depunerea complexelor imune (mecanism de tip III) în seroase, realizând poliserozita (pleurală, pericardică, sinovială). Vasculopatia generalizată se realizează prin depuneri de fibririoid subendotelial în artere mici, arteriole şi capilare putând astfel afecta toate sistemele şi organele. În acest fel se explică aspectul clinic polimorf, proteiform al bolii. La examenul histopatologic al pielii pot fi puşi în evidenţă corpii hematoxilinici echivalentul tisular al fenomenului LE (ca urmarea alterării ADN - ului), constituiţi din resturi nucleare amorfe. La nivelul rinichiului, în formele evoluate de nefropatie lupică, se întâlneşte aspectul clasic de "ansă de sârmă" (wire - loop) alături de aspectele histopatologice ale celor 4 forme de nefropatie lupică: 1. glomerulonefrita proliferativă focală 2. glomerulonefrita proliferativă difuză 3. glomerulonefrita membranoasă 4. nefrita interstiţială În splină prin fibroza periarterială şi proliferarea intimei arterelor penicilate se realizează aspectul de "bulb de ceapă" (onion skin). La nivelul ficatului se realizează glisonite şi hepatită lupică (diferită de hepatita lupoidă, o hepatită cronică activă, agresivă cu celule lupice prezente). Cordul este afectat prin pericardita lupică, mai rar endocardita verucoasă Liebmann - Sachs, miocardita lupică şi coronarita lupică. Biopsia pielii evidenţiază anticorpi joncţionali care la imunofluorescenţă apar ca benzi fluorescente la joncţiunea dermoepidermică. Pielea este afectată deasemenea de necroză fibrinoidă. Este subţiată la nivelul epidermei, cu edemaţierea dermului şi infiltrat limfocitar în hipoderm.

95

Tabloul clinic: Simptomatologia LED este variată. Debutul poate fi : • insidos, progresiv, cu o durată de câteva luni, chiar ani de zile cu: astenie, subfebrilităţi, poliartralgii. • cu sindrom reumatoid şi stare generală alterată. • sub forma unei hemopatii: PTI (purpură trombocitopenică idiopatică), anemie hemolitică, sindrom Evans. • printr-o serozită, pleurezie cu leucopenie care nu cedează la tuberculostatice. Lichidul pleural, care apare alternativ pe stânga - dreapta, conţine celule lupice. • printr-o nefropatie: glomerulonefrita (acută, subacută) şi/sau sindrom nefrotic impur cu sindrom umoral disociat. • debut neuropsihic cu crize epileptice sau depresie. • debut cu sindrom Raynaud care poate precede cu ani de zile tabloul clinic complet de LED sau debut cu manifestări cutanate. • Debut cu tromboflebite superficiale migrante şi reacţia Wasserman pozitivă (unde au un rol important anticorpii antifosfolipidă). • Pozitivarea reacţiei B Wassermann (prin atc. antiADN monoclonali). Debut brutal cu polivisceropatie. Perioada de stare: Manifestări generale Sunt prezente la aproape toţi bolnavii. Febra (de la sindromul subfebril până la peste 39°C), valoarea febrei fiind un indicator al intensităţii sindromului inflamator şi, disimunitar. Nu se însoţeşte de frison, leucocitoză şi hemoculturi pozitive. Nu cedează la antiperetice obişnuite. Manifestări sistemice: • • • • •

astenie, adinamie, fatigabilitate, inapetenţă, pierdere în greutate

96

Manifestări cutanate: prezente în 80% din cazuri. •

• • •

•

• •

•

Erupţia facială în "fluture" (vespertilio) se întâlneşte doar in proporţie de 30% dintre bolnavi. Este aspectul de lupus, constând din plăci eritematoase, reliefate care cuprind pomeţii obrajilor, rădăcina nasului. Apare frecvent după o expunere la soare. Poate apare şi în alte zone expuse la lumină: decolteu, gât, regiunea dorsală a mâinilor; Alte manifestări cutanate: urticarie, peteşii, purpură, echimoze, leziuni buloase, eritem anular, calcinoză cutanată. Paniculită nodulară subacută poate fi şi o manifestare inaugurală.Constă din noduli subcutanaţi recidivanţi, care lasă cicatrici deprimate. Vasculita tegumentelor duce la ulceraţii periunghiale a degetelor, faţa dorsală sau palmară a mâinilor ,partea externă a antebraţelor. Aceste ulceraţii ca şi gangrena degetelor este mai frecventă la pacientele cu sindrom Raynaud. sindromul Raynaud apare la 20% dintre bolnavi şi se asociază cu crioglobulinemia; leziuni cutanate similare cu lupusul discoid cronic - papule ce apar pe obraji, nas, scalp, ureche, frunte. Aceste papule sunt pruringioase şi se caracterizează prin: eritem, îndurare, edem, hiperkeratoză cu atrofie centrală şi depresiune. Alopecia parcelară şi aspectul de ”păr lupic” - este un păr friabil, care se rupe uşor, nu depăşeşte lungimea de 3 cm la nivelul frunţii. Ulceraţii mucoase superficiale pe fond eritematos: bucale, pe palatul dur, vulvare. anale. Ulceraţiile de la nivelul nasului pot realiza perforaţii ale septului nazal sau se traduc prin epistaxisuri. Ulceraţiile mucoaselor sunt mai frecvente la bolnavii cu vasculită şi manifestări cutanate, mai ales în cursul puseelor evolutive. Modificările unghiilor - unghiile sunt depresionate "în cupă" - onicoliza - asemănătoare modificărilor din artropatia psoriazică. Modificările unghiilor sunt mai frecvente la bolnavii cu sindrom Raynaud.

Manifestări musculoscheletale Sindromul osteomioarticular este prezent în proporţie de 80-90% din cazuri. Constă din: poliartralgii migrante şi poliartrită uneori inaugurale, care poate fi acută - asemănătoare cu RAA şi subacută sau cronică - mai frecvent, afectând în mod simetric articulaţiile mici ale degetelor MCF, RC, asemănător poliartritei reumatoide, realizând tabloul de sindrom reumaioid.

97

Particularităţile poliartritei lupice sunt: 1. redoarea matinală este mai puţin accentuată. 2. sinovita este mai puţin pronunţată, se asociază cu inflamaţia tecilor tendoanelor. 3. nu determină leziuni osteocartilaginoase, deformări şi eroziuni deci nici nu duce la deformări, anchiloze, telescopaje ca în PR. Dacă deformările sunt totuşi prezente, ele se datorează în primul rând leziunilor periarticulare şi artropatice tip Jaccoud asociate. LED poate determina subluxaţii atloaxoidiene. Pentru aspectul mâinii din LED este caracteristică deviaţia ulnară, hiperlaxitatea carpului, aspectul de "gât de lebădă", tenosinovita flexorilor (ducând la sindromul de canal carpian), sindromul Raynaud, tulburările de sensibilitate nesistematizate şi dureri moderate. Alte manifestări musculoscheletale sunt: • osteonecroza aseptică la (bolnavii corticodependenţi sau prin vasculită); • artrite septice (prin prăbuşirea rezistenţei organismului); • osteoporoză cu diverse localizări periarticulare uneori tasări vertebrale; • hidartroza intermitentă repetată la acelaşi genunchi sau alternantă. • Miozitele subiectiv sunt traduse prin astenie musculară şi mialgii. La bolnavii corticodependenţi poate apare miopatia cortizonică, nedureroasă, cu enzime musculare normale. Manifestări pleuro-pulmonare: •

•

Pleurezia lupică: în balanţă uni sau bilaterală se traduce clinic prin dureri toracice, tuse seacă, dispnee şi prin existenţa unui revărsat pleural în cantitate medie, de tip exudat, cu reacţia Rivalta pozitivă şi predominenţa limfocitelor în sediment. Uneori în lichidul pleural pot fi prezente şi celule lupice. Pneumonia lupică: este rară şi greu de diferenţiat de cea bacteriană. Infecţiile bacteriene şi fungice sunt în acelaşi timp foarte frecvente la bolnavii cu LES. Alte manifestări pulmonare sunt: atelectaziile care duc la ascensionarea diafragmului de partea afectată, hemotoraxul, fibroza interstiţială difuză (însoţită de tulburări de difuziune a gazelor) şi hipertensiunea pulmonară prin hemoragii alveolare masive.

98

Manifestări cardiovasculare sunt prezente la 50% dintre bolnavi. •

• •

Pericardita lupică - este atingerea cardiacă cea mai frecventă şi se traduce clinic prin dureri precordiale, frecătură pericardică şi existenţa unui revărsat pericardic în cantitate mică sau medie. Foarte rar: pencardita exudativă cauzează tamponada cardiacă Diagnosticul se precizează clinic, electrocardiografic, ecocardiografic şi radiologic. Miocardita lupică întâlnită la 10%, se manifestă prin tahicardie, tulburări de ritm şi de conducere, sindrom miocardic, cu deteriorarea stării cordului. Endocardita descrisă de Liebmann şi Sachs este rar diagnosticată intra vitam. Clinic se manifestă prin sufluri sistolice şi diastolice în absenţa unei endocardite bacteriene. Rar LES determină: coronarita lupică cu infarct miocardic acut mortal, arterita renală care duce la insuficienţă renală, arterita arcului aortic, arterita mezenterică cu dureri abdominale difuze şi perforaţii (mortale). La paciente în vârstă apar flebite migrante care dau ulcus cruris (cu RBW pozitiv).

Manifestări gastrointestinale • •

• •

•

Aproximativ 40% din bolnavii cu LED acuză dureri abdominale la producerea cărora contribuie serozita şi vasculita. Pancreatitele din vasculita lupică au o gravitate deosebită. Vasculita mezenterică poate evolua spre necroze viscerale, perforaţii gastrice sau colice. Se impune o diferenţiere clară între durerile abdominale aferente LED şi cele apărute ca urmare a unui ulcer gastroduodenal iatrogen cauzat de AINS şi/sau corticoterapie, cu atât mai mult, cu cât corticoterapia estompează tabloul clinic al acestor accidente iatrogene. Durerile abdominale cauzate de LED cedează la doze moderat crescute de Prednison. Alte acuze digestive minore sunt: greţuri, vărsături, anorexia. Hepatomegalia în LED este dată de glisonită. Se va diferenţia de hepatita cronică activă lupoida, cu celule LE prezente. Uneori se asociază cu icter - cauzat de o anemie hemolitică autoimună. Rar se mai constată şi splenomegalia (15%). Adenomegalia (axilară, laterocervicală) este un semn de evolutivitate a bolii. Poliadenomegalia se decelează la 50% dintre bolnavi.

99

Manifestări oculare: constau din fotofobie, senzaţie de corp străin. Pot fi prinse toate structurile ochiului - conjunctivite, cheratite, uveite, cataractă. Fundul de ochi relevă deseori exudat floconos, hemoragii, retinită, micşorarea sau sinuozitatea vaselor retiniene în absenţa hipertensiunii arteriale. Frecvent se observă edem papilar, ocluzia arterei centrale a retinei. Manifestări renale: evidenţa clinică şi de laborator a atingerii renale în LED o întâlnim la 60-70% dintre bolnavi. Nefropatia lupică este principala afectare viscerală ce conferă gravitate bolii, ea fiind la unii bolnavi greu de tratat şi având o evoluţie fatală. Diagnosticată la timp şi tratată corect, nefropatia lupică poate fi mult ameliorată. Dacă în primul an de boală nu apar modificări renale clinic şi biologic, cazul poate fi etichetat ca un LED benign, ele (leziunile renale) nu apar ulterior. În proporţie de 60% din cazuri însă, aceste leziuni sunt evidente chiar din primul an de boală, marcând caracterul sever, multisistemic al bolii. Manifestările renale din LED pot fi concretizate prin: sindrom nefritic, sindrom nefrotic, insuficienţă renală, hipertensiune arterială şi sediment urinar telescopat: proteinurie, hematurie, leucociturie, cilindrurie (de toate dimensiunile). Evoluţia, gravitatea şi răspunsul la tratament al nefropatiei lupice variază în funcţie de forma anatomoclinică. Există 4 forme şi anume: • glomerulonefrita proliferativă focală • glomerulonefrita proliferativă difuză • glomerulonefrita membranoasă • nefrită interstiţială Puncţia - biopsia renală poate pune în evidenţă una din principalele forme de nefropatie lupică: cele relativ benigne, glomerulonefrită proliferativă focală, şi cele severe (glomerulonefrita proliferativă difuză şi membranoasă). În evoluţia nefropatiei lupice nu se trece dintr-o formă de nefropatie în alta. În puncţia biopsia renală se scot 5 sau maximum 6 glomeruli renali. Indicaţiile puncţiei - biopsiei renale sunt: • modificări urinare prezente; • alterarea evidentă a funcţiei renale, în special la tineri; • sarcina; • bătrâni; • scăderea complementului total, a fracţiunii C3; • prezenţa crioglobulinelor în ser; • prezenţa atc.antiADN. • în justificarea tratamentului cu imunosupresoare şi după 6 luni de tratament.

100

Histopatologic în glomerulii lezaţi se găsesc depuneri de imunoglobuline şi complement, ceea ce demonstrează rolul complexelor imune în producerea acestor leziuni. Glomerulonefrita (GN) proliferativă focală • • • •

Clinic: proteinurie moderată, hematurie; Nu realizează sindrom nefrotic; Nu duce la insuficienţă renală; Răspunde favorabil la corticoterapie.

Glomerulonefrita proliferativă difuză • • •

Are evoluţia cea mai severă, fiind mortală după 3-4 ani. Clinic poate determina: sindrom nefrotic, pe primul plan fiind însă hipertensiunea arterială şi insuficienţa renală. În acest context corticoterapia este riscantă. Tratamentul se va axa pe imunosupresoare.

Glomerulonefrita membranoasă • •

Clinic se manifestă prin sindrom nefrotic şi insuficienţă renală. Supravieţuirea este frecventă peste 5 ani, însă răspunsul la tratament este nesatisfăcător.

Manifestări neuropsihice: traduc afectarea sistemului nervos central, depunerile de complexe imune în plexurile coroide. Lichidul cefalorahidian prezintă scăderea complementului - în special a fracţiunii C4, hiperproteinorahie, pleiocitoză, hipoglicorahie, celule LE şi anticorpi antiADN prezenţi. Investigaţii paraclinice utile sunt: electroencefalograma, gamaencefalograma, rezonanţa magnetică nucleară, tomografia computerizată (CT). Tulburările neurologiceconsecutive procesului vasculitic cerebral se traduc prin: • comiţialitate - care uneori precede cu ani de zile manifestările sistemice; • deficit neurologic multifocal mergând până la producerea unor hemiplegii; • afectarea unor nervi cranieni ,mielita transversă; • neuropatii periferice: hipersensibilitate distală " în mănuşă şi şosetă"; • sindrom meningeal: cefalee, vertij, migrenă. Tulburări psihice pot fi minore: anxietate, insomnie, mici defecte de memorie modificări ale funcţiilor cognitive sau de mare intensitate, psihoze cu dezorientare temporospaţială, halucinaţii, stare confuzională. Se impune diferenţierea dintre psihoza lupică de cea cortizonică . Psihoza lupică se dezvoltă la.începutul bolii în prezenţa semnelor clinice şi

101

biologice de activitate. Psihoza cortizonică apare la bolnavi corticodependenţi în lipsa sernnelor de activitate (serologice) a bolii. Atitudinea terapeutică este diametral opusă, doze mari de cortizon în psihoza lupica şi sevraj treptat în cea cortizonică..

Examinări paraclinice: Examenul hematologic: • Anemia prezentă în proporţie de 80%, este normocromă normocitară (prin deprimarea eritropoiezei ca şi în toate bolile inflamatorii cronice). La realizarea anemiei în LES poate contribui şi insuficienţa renală din nefropatie lupică. Rar, anemia poate fi feriprivă, explicându-se prin sângerările ce pot fi prezente la cei cu sindrom hemoragipar sau cu ulcer gastroduodenal cortizonic. O altă posibilitate poate fi anemia hemolitică, ca urmare a perturbărilor imunologice. Anemia hemolitică apare în 5% din cazurile de LES. Se asociază cu testul Coombs pozitiv, reticulocitoză şi hiperbilirubinemie indirectă • Leucopenia sub 4000/mmc, se asociază frecvent cu limfopenie pe Tsupresor şi în contextul unei boli inflamatorii, febrile este un argument de diagnostic pentru LES. În LED, leucocitoza se poate datora unei infecţii intercurente sau poate fi un răspuns la tratamentul cortizonic. • Trombocitopenia sub 100.000/mmc, apare în proporţie de 1/3 din bolnavi, rareori determină purpură şi sângerări. • În plasmă există anticoagulanţi - adică anticorpi formaţi împotriva unor factori ai coagulării:VII – IX ŞI X. În esenţă sunt anticorpi antifosfolipidă. Examinări serologice: • •

VSH este accelerat, în puseul evolutiv atingând sau depăşind 70 mm/oră. PCR este negativă (în absenţa unei infecţii coexistente).

Examinări imunologice: Au un rol esenţial, LES fiind o imunopatie. Fenomenul LE şi celulele LE au fost puse în evidenţă pentru prima dată de Hargraves în măduva hematopoietică a bolnavilor cu LES. Formarea celulelor LE reprezintă fenomenul LE, care poate fi studiat cu ajutorul microscopiei cu contrast de fază. Etapele sunt: A. Factorul seric numit şi factor lupic sau Haserick care este de fapt anticorpul antidezoxiribonucleoproteină, acţionează asupra nucleului unui leucocit polinuclear, determinând depolimerizarea ADN-ului, care la microscop apare omogen, cu reţeaua de cromatină ştearsă. Acest nucleu modificat, omogen, de dimensiune

102

mai mare îşi pierde capacitatea de a se colora cu hematoxilină şi apare de culoare roz (a magnoliei) - este corpul hematoxilinic sau corp LE. Alterările concomitente citoplasmei permit expulsarea masei nucleare omogene (corp LE). Corpul LE - ca urmare a unui fenomen chimiotactic este înconjurat de leucocite polinucleare viabile rezultând fenomenul rozetei lupice.Fagocitarea corpului LE de către un polinuclear duce la constituirea celulei LE (sau lupice). Deci celula lupică apare ca urmare a unui fenomen specific nucleoliză şi a unui fenomen nespecific fagocitoză. B. Celula LE (lupică) rezultă deci din fagocitarea de către un leucocit polinuclear a unui nucleu celular alterat de către factorul antinuclear (atc antiADN - histonă) seric şi izolat de citoplasmă sa. Ea are o morfologie caracteristică. În concavitatea nucleului leucocitului polinuclear se găseşte o foarte voluminoasă incluziune omogenă, colorată în roz-ciclamen cu hemataoxilină – eozină. Celulele LE sunt prezente la aproximativ 80-85% din bolnavi cu LED. În perioadele de remisiune sau sub corticoterapie ele scad la număr sau dispar. Celulele lupice pot apare şi în alte afecţiuni, şi anume: • PR 5-20% din cazuri • Sindromul Sjögren • Tuberculoza miliară • Sensibilitate la anatoxină tetanciă, penicilină, fenilbutazonă • Ciroza lupoidă (semn de alterare a imunităţii celulare) • Leucoza limfatică cronică • Mielom multiplu • Purpura trombocipenică idiopatică (care poate reprezenta primul şi singurul semn de LED) la debutul bolii. Se impune un diagnostic diferenţial al celulelor lupice cu: • aspect de eritrofagocitoză • fagocitarea nucleilor degeneraţi • nucleofagocitoza celulelor A şi B Heller (PR). Factorii inhibanţi ai fenomenului lupic sunt: frigul, alcoolul, excesul de heparină şi cortizonul. Perturbările imunităţii umorale: LED se caracterizează prin prezenţa în ser a numeroşi autoanticorpi antinucleari, anticitoplasmatici, antielemente anucleate (eritrocite trombocite). Investigaţiile curente evidenţiază în special: anticorpii antinucleari . Ei sunt puşi în evidenţă prin teste serologice şi în primul rând prin imunofluorescenţă indirectă, iar mai recent prin metode radioimunologice (Farr).

103

Tipurile de imunofluorescenţă sunt: 1. fluorescenţa omogenă: atc. antidezoxiribonucleoproteină 2. fluorescenţa periferică sau inelară, fin reticulară: atc. antiADN nativ dublu catenar - specifici pentru LED 3. fluorescenţa pătată: atc. antiantigene nucleare solubile: RNP, Smith 4. fluorescenţă nucleară: atc. antiARN nucleolar Tipurile de anticorpi: • atc. antiADN nativ dublu catenar - cei mai specifici • atc. antiADN denaturat monocatenar • atc. ce acţionează cu ambele tipuri de ADN • atc. antiADN + histonă (Atc antidezoxiribonucleoproteine) - constituie factorul Haserick • atc. antihistone (H2A, H2B) • atc. antiribonuleoproteină nucleară (nRNP) • atc. antiARN nucleolar • atc. antiSM (Smith) - proteină acidă nucleară • atc. antiribozomic (RNP-r) • atc. antiribonucleoproteină plasmatică (RNP) • atc. antiADN monoclonali - dau RBW pozitivă • atc. antiFOSFOLIPlDA (coagulanţi) antifactor 8, 9, 11, 12 • atc. PCNA (poliferating cell nuclear antibody) • atc. SS-a şi SS-b (Boala Sjögren) • atc. anticitoplasmatici: Ro-La, microsomiali, mitocondriali, celule parietale gastrice, tiroidiene • atc. antijoncţionali Cei mai specifici pentru LED sunt atc. antiADN nativ 2s şi anti-Smith. Atc. antihistone sunt caracteristici pentru LED indus. Anticorpii anti-RNP nucleară se întâlnesc în boala Sharp, iar cei antiARN nucleolar în sclerodermie. Modificările proteinelor serice - reflectă perturbările imunităţii umorale dar şi o serie de alte procese patologice. Electroforeza proteinelor serice relevă creşterea globulinelor, în special a γ globulinelor, uneori şi a α2 globulinelor şi o scădere a albuminelor – mai pronunţată la bolnavii cu nefropatie lupică. Imunoelectroforeza (imunodifuzie) arată creşterea tuturor imunoglobulinelor hipergamaglobulinemie policlonală în special a IgG şi IgM. Crioglobulinele sunt prezente în special în nefropatia lupică (deseori FR este prezent, cu activitate de crioglobulină). Perturbările imunităţii celulare:

104

Intradermoreacţiile cu PPD şi candidină (probe care explorează hipersensibilitatea întârziată, mediată celulelor) sunt deprimate în cursul puseurilor evolutive. Proporţia limfocitelor T este scăzută, în special cele Tsupresoare, ceea ce permite o creştere a limfocitelor B (cu toate consecinţele). Sistemul fagocitar mononuclear este deprimat. Complementul seric (C) Secvenţa scăderii fracţiunilor C, reflectând intensitatea conflictelor antigenanticorp (activitatea bolii), este C4 →C3→Ctotal→Clq. Aceste scăderi anunţă sau reflectă nefropatia. Între C şi atc. antiADN există un raport invers proporţional. Alte anomalii imunologice • •

teste fals pozitive pentru lues (prin atc. antiADN monoclonali); teste pozitive pentru FR.

Anomalii urinare: • • • • • • •

Proteinuria, hematuria şi cilindruria marchează existenţa nefropatiei lupice. Puncţia – biopsia renală precizează tipul de nefropatie. Dozarea creatininei, a ureei în ser şi determinarea clerance-ului de creatinină evidenţiază eventuala insuficienţă renală. Evoluţia C1q şi C3 sunt invers proporţionale cu proteinuria şi hematuria. C4 este cel mai util parametru, scade precoce înaintea leziunii instalate. C3 se corelează cu pozitivarea testului Coombs. Scăderea complementului este rară în nefropatia lupică mezangială.

Nefropatia lupică se poate manifesta prin stigmatele biologice ale: - sindromului nefritic glomerular cu sediment "telescopat" - sindromului nefrotic - sindromului insuficienţei renale (retenţie azotată, scăderea clearance-ului de creatinină) - sindromul HTA cu suferinţă tubulară, acidoză tubulară şi prezenţa α2şi β 2 microglobulinei. Nefropatia lupică în 50% cazuri prezintă depozite de lgG+C3, fiind o vasculită necrozantă (în forma GN difuze proliferative). La microscopul optic se observă: - corpii hematoxilinei Gross - "anse de sârmă", cariorexis - necroză segmentară

105

Electronomicroscopic prezintă aspect de "amprente digitale" ale depozitelor endoteliale. Microscopul în fluorescenţă: depozite de Ig+C şi fracţiunea C lq - fiind foarte important pentru diagnostic. Pentru diagnosticul nefropatiei latente se va depista: 1. proteinuria patologică sau fracţiuni proteice în cantitate crescută: albumină, lizozomi, alfa2, beta2 microglobulina • Proteinuria: o glomerulară o tubulară în leziuni interstitiale • Proba cu acidul sulfosalicilic • creşterea ratei de excreţie a serumalbuminei. 2. Puncţia - biopsia renală 3. Atc. antiidiotipici împotriva atc. antiADN - este o explorare recentă. În patogenia nefropatiei sunt implicate mecanisme: a. imunologice - tip III, prin CIC depuse pe colagenul membranei bazale, pe capilare - este principalul mecanism; - tip II, CITOTOXIC - autoanticorpi antimembrană bazală glomerulară; - tip IV. b. neimunologice - coagulare intravasculară diseminată - HTA - scleroză vasculară Examenul lichidului sinovial: LS este de tip inflamator, cu creşterea moderată a celularităţii, cu predominenţa limfocitelor. Uneori se evidenţiază celule LE, complementul este scăzut reflectând scăderea C în ser şi un consum local.

Diagnostic: Este sugerat de un sindrom febril prelungit, în cazul unei paciente tinere, care prezintă un sindrom reumatoid, erupţie facială, "vespertilio", poliserozită, nefrită, sindrom hematologic, flebite migrante, sindrom Raynaud. Diagnosticul este dificil la debutul unor forme incomplete de LED, când sunt necesare investigaţii de laborator.

106

Pentru elaborarea diagnosticului recurgem la criteriile ARA: 1. Eritem nazal: erupţie facială în "vespertilio", (în fluture) cuprinzând pomeţii obrajilor şi baza nasului 2. Lupus discoid 3. Fotosensibilitate: reacţii cutanate neobişnuie la expunere la ultraviolete 4. Alopecia: căderea rapidă a unei cantităţi mari de păr de pe cap 5. Ulceraţii oronazale (pe palat sau pe septul nazal) 6. Artrita neerozivă fără deformări: este o poliartrită simetrică pe seama exudatului sinovial şi a tumefierii părţilor moi 7. Serozite: pleurită, pericardită (anamnestic, clinic, radiologic, ecografic şi electrocardiografic) 8. Sindrom Raynaud 9. Tulburări neuropsihice - psihoze - convulsii 10. Celule LE prezente, aspect tipic, prezenţa a cel puţin 2 la un examen 11. Una sau mai multe modificări patologice hematologice din: - anemie hemolitică (sub 3,5 milioane/mmc) - leucopenie sub 4000/mmc, limfocite sub 1500/mmc - trombocitopenie sub 100.000/mmc 12. Proteinurie peste 3,5g/24 ore şi/sau cilindurie 13. Cilindri urinari, granuloşi, hematici, micşti 14. Teste serologice fals pozitive pentru lues, timp de cel puţin 6 luni. Anticorpi antiADN nativ dublu catenar, anticorpi anti-Smith sunt pozitivi. Imunofluorescenţă pozitivă pentru ATc antinucleari în afara medicamentelor inductoare. Pentru a susţine diagnosticul de LED sunt necesare minumum 4 criterii, în ultima vreme sunt folosite următoarele 3 criterii: 1. atc. antinucleari, mai ales atc. antiADN (prezente) 2. complementul seric ( fracţiunile prăbuşite) 3. biopsia cutanată cu aspectul caracteristic: benzi fluorescente de imunoglobuline la joncţiunea dermo-epidermică (atc. antijoncţionali). Diagnosticul de evolutivitate se afirmă în prezenţa: sindromului febril, sindrom reumatoid, afectare renală, sindrom biologic manifest, VSH crescut, electroforeză modificată, atc. antiADN, scăderea complementului seric, titru crescut de crioglobuline.

107

Diagnosticul diferenţial: Se impune în forme incomplete de boală, când LED se manifestă prin: 1. Sindrom reumatoid 2. Sindrom febril prelungit 3. Serozită (pleurezie) 4. Tulburări neuropsihice 5. Anemie hemolitică 6. Purpură trombocitopenică Se recurge la diagnosticul diferenţial al acestor 6 sindroame. Diagnosticul diferenţial dintre LED si PR: 1. Vârsta sub 40 de ani în LED, peste 40 ani în PR deseori 2. Raportul femei:bărbaţi 7:1 în LED şi 3-4:1 în PR 3. Sinovita este mai atenuată în LED 4. Redoarea matinală este mai puţin marcată în LED 5. Lipsa eroziunilor osoase în LED 6. Erupţiile cutanate, alopecia şi nefropatia sunt prezente la LED 7. Febra este mai mare şi mai frecventă în LED 8. PR este prezent numai la 20% din bolnavii cu LED (are activitate de crioglobuline) şi este prezent în 80% din cazurile de PR. 9. Atc. antinucleari sunt prezenţi la 100% din bolnavii de LED şi numai 10% din cei cu PR. Atc antiADN (nativ, dublu catenar) sunt prezenţi numai în LED. 10. Complementul seric este scăzut în LED şi normal sau crescut în PR. Alte afecţiuni ce se diferenţiază de LED sunt: -

PR forma malignă şi sindromul Felty Dermatopolimiozita Boala Sharp (al cărei marker imunologic este atc. antiRNP cu efect blocant pentru atc. antiADN) Lupus indus - prezintă în ser atc. antihistone şi are fenotipul HLA-DR4, nu există depozite joncţionale Bruceloza, rubeola (afecţiuni cu leucopenie) Leucemii Tuberculoza (pleurezie, limfocitoză, leucocitoză, PCR pozitiv) Septicemii, alte boli infecţioase Endocardita bacteriană subacută Reumatismul articular acut Miastenia gravis Purpura trombocitopenică idiopatica (PTI) Anemia hemolitică autoimună Sindromul McDufie: vasculita hipocomplementemică cu glomerulonefrita proliferativă benignă, miozită:

108

-

Lupus discoid (50% variază spre LES, nu are atc. antijoncţionali) Sindroame lupoide: suferinţe hepatice, cu AgHBS+, suferinţe mioosteoarticulare, celule LE pozitiv, sideremia mare şi atc. antifibră musculară netedă prezente.

Evoluţie şi prognostic: Forme clinice de LED : Forme benigne: cu afectare cutanată şi articulară cu prognostic bun. Forme maligne : poliviscerită cu afectare renală. LES se asociază cu: o Tiroidita Hashimoto o Sindromul Sjögren (atc. antiRo/SS-a, La/SS-b pozitivi) o Diabetul zaharat o Anemia Biermer (atc. anticelulă parietală gastrică). Foarte rar LES are o evoluţie fulminantă, mortală în câteva săptămâni. Deseori evoluţia este cronică în puseuri, timp de mai mulţi ani. Episoadele evolutive apar spontan sau sunt declanşate de anumiţi factori precipitanţi: infecţii, medicamente, stres psihic. Remisiunile (spontane sau terapeutice) pot dura luni sau ani de zile. Supravieţuirea peste 5 ani este de 92%, iar peste 10 ani 82%. Supravieţuirea depinde de precocitatea diagnosticului formelor incomplete şi de tratamentul aplicat. Factorii de care depinde prognosticul în LED: 1. Afectarea renală agravează prognosticul. Glomerulonefrita proliferativă difuză şi apoi cea membranoasă au prognosticul cel mai rezervat. După instalarea insuficienţei renale, moartea devine iminentă în câteva luni. Dacă nefropatia nu apare în primul an de boală, foarte rar apare ulterior. 2. Afectarea neurologică (convulsiile, accidentele vasculare cerebrale) întunecă prognosticul. Răspund insuficient la corticoterapie (ca şi nefropatia). 3. Sarcina agravează prognosticul. Sarcina este perisa doar dacă în ultimii doi ani nu a fost nici un puseu evolutiv, fracţiunile complementului sunt normale, crioglobuline: celulele LE, şi atc. antiADN lipsesc şi nu sunt semne de polivisceropatie (insuficienţă renală, cardiacă) şi dacă pacienta acceptă riscul. Nou-născutul nu va avea LED, dar poate avea bloc atrio-ventricular congenital sau

109

alte colagenoze decât LED. Contraceptivele orale sunt contraindicate în LED, putând agrava evoluţia bolii. 4. Semnele biologice au mai mult importanţă diagnostică decât prognostică. Celulele LE şi VSH accelerat pot persista şi în cazul unei evoluţii favorabile. Creşterea atc. antiADN şi scăderea bruscă a complementului seric pot anunţa un nou puseu evolutiv. 5. Tratamentul are şi el importanţă prognostică Un tratament prompt şi corect condus ameliorează prognosticul. Pe de altă parte, corticoterapia de lungă durată are riscurile sale: osteopeniant infecţios, aterogen, etc. iar imunodepresoarele - cu riscul imediat medulotoxic şi infecţios, iar îndepărtat teratogen şi oncogen. 6. LES indus - iatrogen are un prognostic mai favorabil decât cel spontan, se ameliorează (uneori este chiar reversibil) la sistarea medicaţiei inductoare.

Tratament: Este strict individualizat în funcţie de natura severitatea şi evoluţia bolii. I. Tratamentul infecţiilor intercurente este impus de scăderea rezistenţei organismului (leucopenie, depresia activităţii fagocitare a mononuclearelor. corticoterapia, imunodepresoarele). Frecvent apar infecţii cu bacterii piogene, microbacterii, fungi cu evoluţie atipică atenuată, iar febra este comună atât LED cât şi infecţiilor. Tratamentul va fi prompt, cu evitarea penicilinei, sulfamidelor, tetraciclinei. Se va ţine cont de antibiogramă. Se preferă însă Eritromicina şi cefalosporinele. II. Evitarea factorilor precipitanţii: infecţii intercurente, administrarea unor medicamente inductoare sau vaccinuri,stress psihic, expunere la soare, intervenţii chirurgicale. III. Tratamentul igienodietetic Repausul se indică în caz de febră şi simptome de boală activă (artralgii, mialgii, pleurezie) şi în prima perioadă a remisiunilor. Repausul se indică şi după sistarea corticoterapiei. Sunt necesare spitalizări îndelungate, concedii de lungă durată, pensionare temporară. Evident se contraindică cu desăvârşire cura heliomarină. Dieta va fi desodată la bolnavii corticodependenţi, la cei cu edeme si hipertensiune. Va fi deasemenea hipoproteică la cei cu retenţie azotată. Unii autori recomandă o dietă săracă în fenilalanină şi tirozină (din care rezultă acidul 2.5-hidroxi-fenilpiruvic).

110

IV. Tratamentul medicamentos 1. AINS: în forme uşoare de LED cu manifestări cutanate, articulare, febră şi afectare discretă a seroaselor se administrează: Ibuprofen, Indometacin, Voltaren. Salicilaţii (Aspirina) se vor evita în caz de teste hepatice alterate. 2. Antimalaricele de sinteză (AMS): sunt indicate tot în formele uşoare de boală, mai ales în cazul bolnavilor cu erupţii cutanate. Se foloseşte Hidroxiclorochina în doză de 400-600 mg/zi (2-3 comprimate) timp de o lună de zile ca tratament de atac, urmând ca ulterior să folosim doze mai mici: 1 comprimat de 200 mg seara la culcare, 20 zile pe luna. Afectările viscerale nu răspund la AMS. Tratamentul cu AMS impune un control oftalmologic competent la 3-6 luni. AMS se asociază cu corticoterapia şi cu AINS. 3. Hormonii corticosteroizi: reprezintă tratamentul de bază în LED - factor esenţial în prelungirea confortului şi a vieţii acestor bolnavi. Scad semnificativ şi temporizează mortalitatea în LES. Se preferă dozele suficient de mari de corticoizi. Corticoizii se aplică în formele severe de LED, cu febră mare, stare generală alterată poliserozită, miocardită, polimiozită, anemie hemolitică, trombopenie. Indicaţii particulare constituie determinările neurologice şi nefropatia lupică. Dozele: în afectări cutanate, seroase şi febră se administrează 20 mg Prednison în priză unică matinală. În afectări organice severe cu miozită şi manifestări hematologice se administrează 50 mg sau peste, fracţionat, în schemă terapeutică ascendentă mergând până la 2 mg/kgc/zi. Dacă din criteriile ARA sunt prezente peste 4 criterii se recomandă folosirea a 60 mg Predninson/zi. În caz de risc vital se foloseşte mega pulse therapy cu 1 g metilprednisolon/zi timp de 3-5 zile. După reducerea activităţii bolii, obţinută în câteva săptămâni se reduce doza zilnică de Prednison în mod treptat până la 20-30 mg, după care scăderea va fi foarte lentă cu câte 5 mg pe lună. În cazul în care scăderea dozei determină reapariţia febrei, artralgiilor se creşte doza cu 5-10 mg până la stăpânirea simptomelor, urmând ca tentativa ulterioară de reducere a dozelor să fie mai lentă. Tratamentul de întreţinere cu doze zilnice de 5-10 mg/zi poate dura un timp îndelungat.

111

Determinările neurologice severe (convulsii, psihoză) - necesită o corticoterapie promptă şi masivă: 2 mg/kgc/zi. Psihoza din cadrul LED se ameliorează la doze mari de Prednison, dar psihoza poate fi şi un efect secundar al corticoterapie. Nefropatia lupică necesită un tratament diferenţiat în funcţie de forma histological. În glomerulonefrita proliferativă focală sunt suficiente dozele obişnuite de Prednison: 1 mg/kgc/zi timp de câteva săptămâni. După normalizarea examenului urinii se scad treptat dozele până la o doză minimă de întreţinere cu care se menţin efectele favorabile ale tratamentului de atac. În glomerulonefrita proliferativă difuză şi membranoasă se folosesc doze de 150200 mg/zi Prednison timp de mai multe luni. În cazul în care nu se pot folosi doze atât de mari datorită prezenţei hipertensiunii arteriale şi insuficienţei renale se face un tratament mixt cortizon în doze adecvate şi imunodepresiv. În nefropatia avansată însorită de HTA şi retenţie azotată importantă după adminsitrarea corticoterapiei se observă o accentuare a acestora, bolnavii prezentând cefalee intensă ameţeli, greţuri şi vărsături. Asocierea anabolizantelor, diureticelor şi hipotensoarelor nu îndepărtează totdeauna aceste efecte secundare, astfel încât este necesară reducerea dozelor sau chiar sevraj total. Corticosteroizii se mai administrează cazurilor de LED forme moderate, fără visceralizări, ale căror simptome nu sunt influenţate favorabil de celelalte mijloace. Tratamentul cu Prednison (preferat faţă de alte produse) se asociază cu potasiu, calciu, anabolizante, diuretic intermitent, antiagregante. Eficacitatea se apreciază după dispariţia durerilor articulare şi musculare, a tumefacţiilor resorbţia exudatelor din seroase, pălirea erupţiilor cutanate, scăderea febrei. Persistenţa febrei în condiţiile ameliorării celorlalte semne de boală sugerează existenţa unei infecţii. Reapariţia febrei după scăderea dozei de Prednison anunţă iminenţa unei recăderi. Biologic eficacitatea corticoterapiei se apreciază după concentraţia de hemoglobina VSH şi celulele LE. 4. Imunodepresoarele Sunt indicate în forme grave de LED, cu manifestări neurologice şi renale severe (cu HTA, insuficientă renală) şi elemente de vasculită lupică autoimună, în forme cu risc vital. Se foloseşte Ciclofosfamida (ENDOXAN) 1.5-2 mg/kgc/zi sau Azatioprina (IMURAN) 1.5-2 mg/kgc/zi timp de cel puţin 10 săptămâni. În cazuri care permit, se asociază cu doze corespunzătoare de Prednison. Se va ţine cont în permanenţă de efectele secundare şi riscurile imunodepresoarelor prin examinări clinice şi hematologice repetate.

112

În sindromul nefrotic este utilă utilizarea Indometacinului în doză de 150 mg/zi. În cazuri fără rezultat se recurge la plasmafereză îndepărtând complexele imune patogene din ser. Tratamentul nefritei lupice – glomerulonefrita proliferativă difuză Există mai multe protocoale de terapie de iniţiere în nefrita lupică, dar următoarele 3 sunt cele mai uzitate. 1. protocolul NIH: lunar CYC în puls terapie 0.75 g/m2, timp de 6 luni la care se asociază prednison (PDN) p.o. 0.5mg/kgc/zi timp de 4 săptămâni. Se va sevra PDN până la o doză de menţinere de 0.25mg/kgc/zi sau până la doza minimă necesară pentru a controla activitatea bolii. În acest protocol sevrarea se va face cu 5mg din 2 în 2 zile până la doza de menţinere dorită. 2. protocolul Euro-nefrită lupică: 6 pulsuri de CYC la doza de 500mg. Corticoterapia administrată sub formă de puls terapie de 3 x 750mg de metilprednisolon (MP) urmat de PDN 0.5mg/kgc/zi timp de 4 săptămâni, cu sevrare de 2.5mg la 2 săptămâni până la o doză de menţinere de 5+7.5 mg/zi. 3. protocoalele CYC p.o.: CZC se administreză în doze între 1 – 2mg/kgc/zi timp de 3-12 luni. Cel mai recent protocol recomandă administrarea CYC p.o. timp de 6-9 luni asociindu-se PDN 0.51mg/kgc/zi timp de 6-8 săptămâni, urmată de sevrare treptată până la doza de menţinere de 5-10mg/zi. Mycophenolate mofetil (MMF) a fost recent propus ca o alternativă validă la CYC, administrat în doze cuprinse între 2000-3000mg. Nu este validat în CE (Comunitatea Europeană). Este utilizat ca terapie de întreţinere în SUA în doze de 1000-2000mg. Terapia de întreţinere: 1. CYC la interval de 3 luni timp de 2 ani sau de 1 an, dacă s-a obţinut remisiunea (terapia standard de întreţinere în protocolul NIH). 2. Protocolul Euro-nefrită lupică: AZA iniţiată la 2 săptămâni după ultima doză de CYC, 2mg/kgc/zi timp de 27 luni. 3. Alte studii au demonstrat eficienţa cyclosporinei 3-5 mg/kgc/zi sau a MMF.

113

IV. SINDROMUL SJÖGREN Definiţie: Sindromul Sjögren este o boala autoimună sistemică care afectează în principal glandele salivare exocrine; fiind caracterizată prin infiltrate limfocitare (localizate la nivelul glandelor lacrimale şi salivare; clinic caracterizată prin uscăciunea mucoaselor oculare şi bucale) şi secreţie de autoanticorpi (anti Ro - antiSS-A; anti La - antiSS-B). Sindromul Sjögren poate fi primar (SSp - secundar disfuncţiei autoimune a glandelor exocrine) sau secundar (coexistă în prezenţa unei alte boli autoimune: artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, scleroza sistemică, miopatii inflamatorii, tiroidita autoimună, ciroza biliară primitivă). Datorită lipsei existenţei unui consens internaţional cu privire la criteriile de diagnostic a sindromului Sjögren, definirea acestuia a avut de suferit. Dacă în trecut termenul de sindrom sicca sau complexul sicca era superpozabil cu SSp, acest termen momentan se foloseşte in condiţiile în care nu sunt îindeplinite criteriile de definire a SSp implementate de „European American Consensus Group Criteria”. Aceste criterii necesită prezenţa fie a infiltratului limfocitar la nivelul glandelor salivare (a cărui scor să fie mai mare sau egal cu 1) ori prezenţa atc anti SS-A/SS-B. European American Consensus Group Criteria 1. Simptome oculare (cel puţin 1 din următoarele) -prezenţa în fiecare zi de cel puţin 3 luni a modificărilor şi neplăcerilor cauzate de ochiul uscat -senzaţie recurentă de nisip la nivelul ochilor -folosirea lacrimilor artificiale de mai mult de 3 ori pe zi 2. Simptome orale (cel puţin 1 din urmatoarele) -prezenţa senzaţiei de gură uscată în fiecare zi ce durează de cel puţin 3 luni -senzaţie recurentă de tumefiere a glandelor salivare la adult -nevoia de a bea lichide cu scopul de a ajuta la ingerarea alimentelor 3. Obiectiv punerea în evidenţă a ochiului uscat (cel puţin 1 din urmatoarele) -testul Schirmer ≤ 5mm/5mm -scorul Van Bijsterveld ≥ 4 (după testul cu lissamina verde)

114

4. Evidentierea obiectivă a implicării glandelor salivare (cel puţin 1 din următoarele) -scintigrafia glandelor salivare -sialografia parotidelor -fluxul salivar nestimulat (≤ 1.5 ml per 15min, ≤0.1ml/min.) 5. Modificări histologice -biopsia glandelor salivare minore pozitivă (scor focus ≥ 1: grupare de 50 sau mai multe limfocite pe lobul când minim 4 lobuli sunt analizaţi) 6. Prezenţa autoanticorpilor 7. -atc anti SS-A (Ro) sau SS-B (La) Clasificare SSp necesită: -

4 din 6 criterii, incluzând o biopsie + a glandelor salivare minore sau prezenţa atc anti SS-A/SS-B 3 din 4 criterii obiective (criteriile 3-6)

Clasificarea SSs necesită: -

prezenţa documentată a unei colagenoze şi un sindrom sicca (criteriile 12) plus 2 teste obiective pentru uscăciunea gurii şi a ochilor la prezentare.

Criteriile de excludere includ următoarele: -

radiografii anterioare la nivelul capului şi gâtului limfom sarcoidoză boala grefă versus gazda HVC HIV droguri anticolinergice

Epidemiologie: -

a doua ca frecvenţă în rândul bolilor autoimune sistemice (după artrita reumatoidă) prevalenţa de 0.1-0.4 în populaţia generală adultă rata femei: bărbaţi 9:1 preponderent afectat sexul feminin în decada a patra şi a cincea de viaţă (postmenopauză)

115

-

pot fi afectate şi vârstele extreme prevalenţa la vârstnici este de 3%

Etiopatogenie: Etiopatogenia SS este necunoscută. Studiile recente sugerează implicarea factorilor genetici în coroborare cu cei de mediu. 1. Factori genetici:   

Polimorfismul genei HLA DR15 se asociază cu atc anti SS-A DR3 se asociază cu atc anti SS-A şi anti SS-B

2. Factori de mediu: 



Virusuri: ipoteza existenţei unui trigger viral. S-a semnalat asocierea virusului Ebstein Barr cu proliferare limfocitară salivară şi cu apoptoza celulelor epiteliale. S-a suspicionat implicarea retrovirusurilor în urma monitorizării pacienţilor cu HIV sau HTLV-1, a căror modificări clinice şi histologice se suprapozau cu cele observate în SS fără secreţie de atc anti SS-A/SS-B. Se recunoaşte tropismul salivar al HVC. Noile studii evidenţiază o asociere între enterovirusuri (coxsackie) şi SSp. Hormonii: Hormonii estrogeni şi androgeni reglează filmul lacrimal şi îndeplinesc funcţii imunoreglatoare (acţiune asupra celulelor B). La şoareci s-a pus în evidenţă dezvoltarea exocrinopatiei autoimune în deficitul estrogenic şi de aromatază. Un al treilea argument este adus de către epidemiologia afecţiunii (afectarea sexului feminin în special între decadele 4 si 6).

3. Ţinte celulare: • • • • • • -

celulele epiteliale (ductale şi acinare) sunt celule ţintă, dar joacă şi un rol activ în autoimunitatea SSp celulele epiteliale au un fenotip activ în SSP exprimând: HLA-DR (expresie augmentata de IFN gamma) Molecule de costimulare: CD80 sau B7-1, CD86 sau B7-2, CD40 Molecule de adeziune: ICAM-1 Receptori ai imunitatii înnăscute: Toll-like receptors Secretă BAFF sub stimularea interferonului Pot îndeplini rolul de celule prezentatoare de antigen În infiltratele limfociatre din glandele salivare se observă predominanţa limfocitelor T CD4 (70-80%) versus limfocite CD8 (10%) şi limfocitele B (10-20%) În circulaţia periferică limfocitele T nu proliferează după stimulare anti CD2. Există un subgrup de pacienţi cu SSp care prezintă un număr scăzut

116

de celule T CD4 (16%)- factor de risc pentru a dezvolta limfom. Celulele reglatoare CD25 CD4 sunt prezente în limite fiziologice. În ceea ce priveşte celulele B, celulele B CD5+ sunt crescute, iar celulele cu memorie CD27+ sunt scăzute în sângele periferic al pacienţilor cu SSp, datorită recrutării lor în organele ţinta (inclusiv glandele salivare) 4. Citokine şi chemokine: axa interferon-BAFF (B cell activating factor of the TNF family sau APRIL sau BlyS)         -

-

glandele salivare: predominanţa răspunsului de tip Th1 → citokine proinflamatorii: IL-2, IFN-γ, IL-1, TNF-α periferie: nivele crescute de citokine apartinând Th2: IL-6, IL-10 – promovează secreţia de anticorpi. S-a demonstrat prezenţa celulelor producătoare de IFN şi a IFN-α exclusiv în glandele salivare ale pacientilor diagnosticaţi cu SSp. Interferonul induce exprimarea BAFF de către monocite, celule dendritice şi celulele epiteliale din glandele salivare Existenţa unui cerc vicios de activare a căii interferonului: Primul pas o reprezintă interacţiunea dintre factorii trigger (genetici şi de mediu) Se exprimă la suprafaţa celulelor epiteliale ribonucleoproteine endogene (SS-A, SS-B)- în mod normal ascunse sistemului imun Recrutarea celulelor dendritice Activarea imunităţii înnăscute şi a căii interferonului Secreţia BAFF de către celulele dendritice, anumite limfocite T şi B din glandele salivare, celulele epiteliale salivare şi lacrimale Activarea imunităţii adaptative Secreţie de autoanticorpi la pacienţii cu factori genetici predispozanţi Atc anti SS-A/SS-B pot forma complexe cu ARNdc şi ARNs ducând la stimularea continuă a celulelor producătoare de interferon prin receptorii Fc şi Toll-like. Date recente sugerează că disfuncţia glandulară din SS este consecinţa inhibiţiei proceselor secretoare inhibate imun şi nu a distrucţiei glandulare. 3 argumente susţin această ipoteză: 1. apoptoza celulelor epiteliale acinare este rară 2. majoritatea pacienţilor cu SSp la examenul histopatologic prezintă ţesut glandular normal (30-50%) 3. ţesutul rezidual este funcţional in vitro şi poate fi stimulat în vivo. Secreţia lacrimală şi salivară este controlată prin legarea acetilcolinei de receptorii muscarinici M3 de acetilcolină de pe suprafaţa celulelor acinare. Interacţiunile dintre sistemul imun şi procesele secretorii inhibă joncţiunea neuroexocrină.

Tabloul clinic: Tabloul clinic al SSp este divers, dar 3 simptome sunt prezente la majoritatea pacienţilor: uscăciunea mucoaselor, durerea şi fatigabilitatea. 117

1. Uscăciunea (manifestarea sicca) poate afecta mucoasa bucală (xerostomie), ochii (xeroftalmie), pielea, mucoasa tractului respirator şi mucoasa vaginală. Xerostomia: se manifestă la 95% din pacienţii cu SSp. Pacientul se plânge de senzaţia de gură uscată, simte nevoia de a bea continuu, limba se lipeşte de palat ducând împreuna cu scăderea în volum a glandelor salivare la dificultăţi în a vorbi şi de a înghiti. Afectarea glandelor salivare intervine şi in funcţia de apărare antimicrobiană, aceşti pacienţi fiind uşor expuşi infecţiilor locale (candidoza), apare periodontoza, cheilita angulara. Persoanele vârstnice sunt cele mai afectate. Tipic suprafaţa limbii devine roşie şi lobulată însoţită de depapilarizare parţială sau completă. În afecţiunile avansate mucoasa apare uscată şi are tendinţa de a forma riduri fine. Xeroftalmia: senzaţie recurenta de nisip în ochi însoţită de durere, eritem, fotofobie cu scăderea acuităţii vizuale. Factorii de mediu înconjuraător posibili iritanţi precum fumul de ţigară, vântul, aerul condiţionat şi umiditatea scăzută pot exacerba simptomatologia. Diminuarea secreţiei lacrimale duce la iritaţii cronice şi distrugerea epiteliului cornean şi conjunctival bulbar (keratoconjunctivita sicca). Datorită activităţii antimicrobiale reduse pacientul este susceptibil de infecţii oculare precum: blefarita, keratita bacteriană şi conjunctivită. Uscăciunea pielii: tegument uscat, prurit, eritem. Uscăciunea mucoasei vaginale: prurit, arsură, dispareunie. Uscăciunea mucoasei respiratorii: tuse uscată persistentă, hiperactivitate bronşică nespecifică. 2. Durerea este cel mai frecvent simptom în SSp. Pacienţii se plâng de dureri articulare şi musculare datorate poliartralgiilor (articulaţii dureroase neînsoţite de tumefiere ) şi cu o frecvenţă mai scăzuta datorate polisinovitelor nonerozive. 3. Fatigabilitatea neasociată cu simptomatologia B (febră, transpiraţii nocturne, scădere in greutate) este frecvent întâlnită în SSp. Asocierea acesteia cu simptomatologia de tip B ridică suspiciunea de limfom. Triada formată din uscăciunea mucoaselor, durere şi fatigabilitate are un impact major asupra calităţii vieţii pacienţilor diagnosticaţi cu SSp. Calitatea vieţii la aceşti pacienţi poate fi evaluată folosindu-ne de scala analogă vizuală pentru durere, pentru fatigabilitate şi scala funcţională SF-36.

118

Complicaţii comune: • • • • •

• • • •

Carii dentare, edentaţie, candidoză orală Keratoconjunctivita sicca, abraziuni corneene, keratita filiforma (rar perforaţii corneene) Tumefierea glandelor parotide (deobicei nedureroasă) – apariţia limfomului salivar. Fenomenul Raynaud (prevalenţa 13-30%) Implicarea nervilor periferici prin diferite mecanisme patogene (vasculită, crioglobulinemie, infiltrat limfocitar, secreţie de autoanticorpi) cu afectare senzitivă; rar cu afectare senzitivo-motorie. Cel mai frecvent afectat fiind nervul trigemen. Purpura palpabilă frecvent asociată cu hipergamaglobulinemie sau crioglobulinemie Limfadenopatie Miozită (frecvent subclinică) Depresie, anxietate

Complicaţii severe: •

•

•

Plămâni: o Pneumonita interstitială limfocitară → fibroza pulmonară. o Ex. complementare pentru a diferenţia o pneumonită de un limfom (ex. pacienţii cu dispnee): gazometrie arterială, măsurarea capacităţii de difuziune alveolo capilara a CO, CT (secţiuni subţiri)pleurezie, noduli pulmonari sau limfatici- suspiciunea de limfom, LBA (lavaj bronhoalveolar) + flowcitometrie. Rinichi: o Nefrita interstiţială  Cea mai frecventă  Secundara infiltratului limfocitar interstiţial  Acidoza renală tubulară distală, hipokalemie +/hipofosfatemie  Insuficienţa renală este rară o Glomerulonefrita • Foarte rară • Asociată cu crioglobulinemie şi vasculită • Diagnostic precoce şi iniţierea terapiei • Mortalitate / morbiditate crescute SNP: o Neuropatie senzitivă datorată afectării rădăcinii dorsale şi a ggl. Gasserian o Polineuropatie senzitivo-motorie + mononevrita multiplex → vasculită sau crioglobulinemie

119

•

•

•

o Ex. complementare: măsurarea fracţiunilor C3, C4; evaluarea funcţiei renale (TA, ex. de urina, creatinina serica), studii de conducere nervoasă, musculară şi biopsie SNC: o Vasculită o Proces de demielinizare o Mimeaza scleroza multiplă Cord + vase: o Miocardita o Rar pericardita o Rar hipertensiune pulmonară (fara pneumonită interstiţială) o Nu se asociază cu risc crescut de tromboză, doar dacă coexistă un sindrom antifosfolipidic Limfoamele: cele mai severe complicaţii. Afectează 5% din pacienţii diagnosticaţi cu SSp.

Examinările paraclinice: 1. Laboratorul Citopenie (mai frecvent limfopenie, dar se poate asocia şi trombocitopenia şi neutropenia). Apare la 20-30% din pacienţi. Nu necesită tratament. Sindromul mezenchimal inflamator nespecific poate fi absent sau uşor crescut. PCR deobicei este normală, dar VSH-ul este frecvent crescut datorită prezenţei hipergamaglobulinemiei policlonale. Hipokalemie, acidoza tubulară renla distală 10-15% creşte nivelul Ig monoclonale 5-20% crioglobulinemie de tip II sau III, care se asociază cu nivele scăzute de C4 (prin consum) – pot să prezică apariţia limfomului Nivele scăzute ale fracţiunilor C3, C4. Nivelul fractiunii C4 este scăzut fie genetic sau secundar consumului (CIC sau crioglobulinemie) 2. Autoanticorpii 50-80% din pacienţi prezintă FR (factorul reumatoid) 50-80% din pacienţi prezintă AAN (anticorpi antinucleari) determinaţi prin imunofluorescenţă indirectă pe celule Hep-2 50-80% din pacienţi prezintă atc anti SS-A/Ro. Nu sunt specifici pentru SSp. Se regăsesc la pacienţii cu lupus 30-50%. Atc anti SS-B/La se regăsesc exclusiv la pacienţii care prezintă atc anti SS-A. Sunt mai specifici pentru SSp. 30-50% prezenti la pacienţii cu SSp şi 20-30% la pacienţii diagnosticaţi cu LES.

120

Ambii anticorpi joacă un rol patogenic la nivelul ţesutului fetal de conducere ducând la BAV şi lupus neonatal. Prezenţa lor se asociază cu un risc crescut de a dezvolta manifestări nonexocrine şi complicaţii severe. Atc anti-fodrin Atc anti receptor M3 muscarinic de acetilcolina Atc anti ICA 69 3. Metode de diagnostic Evaluarea glandelor salivare  Evaluarea fluxului salivar-inclus în criteriile de clasificare o Sialometria nestimulată  15 minute  Producere de salivă bazală din glandele nestimulate salivare versus fluxul izolat al parotidei  1ml = 1mg  Patologic: ≤ 1,5ml/15min. sau 0.1ml/mn o Sialometria stimulată  5 minute  Poststimulare cu guma de mestecat sau suc de lămâie  Patologic: ≤ 3.5ml/5min.  Scintigrafia glandelor salivare  Sialografia parotidelor Teste oftalmologice  T. Schirmer I o Măsurarea cantitativă a fluxului lacrimal prin plasarea unei hârtii de filtru în sacul conjunctival inferior 1/3 laterală o Patologic: ≤ 5mm dupa 5 minute  Scorul van Bijsterveld o Testul cu lissamină verde- evaluarea distrugerilor structurale la suprafaţa oculara o A înlocuit ţesutul dureros cu Rose- Bengal o Cornea şi conjunctiva sunt colorate în verde, dacă epiteliul este afectat se vor păta. Fiecărei arii (temporală, centrală, nazală) i se va aplica un scor semicantitativ de la 0 la 3 (în funcţie de extinderea coloraţiei). Suma scorurilor ariilor constituie scorul van Bijsterveld final (pentru fiecare ochi). Poate avea valori de la 0 la 9. Se consideră criteriu de diagnostic dacă scorul este de cel puţin 4.  Timpul de rupere (BUT- Break-up time) o Stabilitatea filmului lacrimal după colorarea cu fluoresceină. o Normal ar trebui să reziste cel puţin 10 sec.

121

Scorul keratitei după colorare cu fluoresceină o Evaluarea prezenţei keratitei după colorare cu fluoresceină o Are 5 grade (0-4). o Nu este încă validat. Biopsia glandelor salivare minore- obligatorie pentru evidenţierea diagnosticului la pacienţii fără atc anti SS-A/ SS-B. Se examinează biopsia efectuată glandelor salivare minore a marginii endobucale a buzei inferioare după anestezie locala în prealabil. Un scor focus mediu este determinat, după examinarea a cel puţin 4 lobuli ( o grupare de 50 sau mai multe limfocite pe lobul ). Devine criteriu de diagnostic daca scorul este ≥ 1. Teste complementare: CT, RMN, US cu Doppler. 

Tratament: Terapia este simptomatică axându-se pe triada uscăciune, durere, fatigabilitate; la aceasta se adaugă terapia imunosupresoare şsi tratamentul complicaţiilor. 1. Terapia simptomatică a uscăciunii mucoaselor: ♦ Eficienţa bromhexinului şi a anetholtrithionului (folosite pentru stimularea secreţiei salivare) nu a fost demonstrată de către trialurile clinice. ♦ Singurele medicamente care şi-au dovedit eficienţa asupra secreţiei salivare şi lacrimale (în mai mică măsură) au fost agoniştii muscarinici: SALAGEN (pilocarpin hydrochloride) şi EVOXAC (cevimeline hydrochloride)- aprobat doar în SUA si Japonia. ♦ SALAGEN (pilocarpin hydrochloride): 10-30mg/zi. Xerostomia s-a ameliorat în 60% din cazuri, iar xeroftalmia în 40%. Doza nu se creşte brusc. Efectele secundare observate au fost transpiraţiile abundente (principalul efect advers), palpitaţiile, greaţa, diareea. Este indicat la pacienţii care-l tolerează administrat în doza maximă posibilă pe o perioadă nelimitată. Se opreşte administrarea lui după câteva săptămâni în caz de nonrăspuns. ♦ EVOXAC (cevimeline hydrochloride): cel mai nou agonist muscarinic, mai selectiv pe receptorii M3. La pacienţii la care s-a administrat 3x 30mg/zi timp de 12 săptămâni s-au observat ameliorări la evaluarea globală a xeroftalmiei versus la pacienţii trataţi cu placebo (66% vs. 37%). Toleranţa este bună (11% din pacienţi au raportat efecte secundare). Deasemenea s-a obţinut o scădere a folosirii salivei artificiale. ♦ Alte măsuri:  Lacrimi artificiale  Unguente lubrefiante si inserţii de metilceluloză- efect mai îndelungat decât lacrimile artificiale, dar pot cauza înceţoşarea vederii temporar.

122

     

Ocluzia artificială a punctelor lacrimale prin inserare de dopuri de colagen sau electrocauterizare pentru blocarea drenajului lacrimilor cu retenţia acestora Colir de Ciclosporina 0,05% - eficient în xeroftalmie şi inflamaţie (trialuri randomizate versus placebo) Nu şi-a dovedit eficienţa folosirea IFNα oral (local) 150UI de 3x/zi, conform rezultatelor obţinute din 2 studii controlate versus placebo Evitarea sistemelor de încalzire cu aer cald sau folosirea excesivă a aerului condiţionat Utilizarea gumei de mestecat fără zahăr, a substituienţilor salivari şi rehidratare regulată Pentru menţinerea unei danturi sănătoase se vor utiliza preparatele pe bază de fluor

2. Tratamentul simptomatic al durerii, fatigabilităţii şi a tulburărilor anxios-depresive   



 

Analgezice ( de primă intenţie acetaminophenul- nu provoacă uscăciune) AINS- efect mai moderat. Doze mici de corticoterapie, totuşi efectul lor este moderat, iar sevrajul s-a dovedit dificil la aceşti pacienţi. Acestea ar trebui folosite numai în tratarea complicaţiilor severe ale bolii. Durerea neuropată sau fibromialgia beneficiază de : benzodiazepine (clonazepam), doze scăzute de antidepresive triciclice (amitriptilina 15-20 mg/zi), anticonvulsionante (pregabalin). Depresia: inhibitori de recaptare de serotonină, antagonişti presinaptici α2 (mirtazepin). Fatigabilitatea: exerciţiile aerobice (Nordic walking)eficient în depresie, fatigabilitate şi ameliorarea capacităţii fizice. La pacienţii fără manifestări exocrine se consideră tratament de primă linie alături de terapia simptomatică.

3. Tratamentul imunomodulator- până în prezent nu şi-a dovedit eficienţa în SSp. 



Hidroxicloroquina (Plaquenil)scăderea hipergamaglobulinemiei policlonale, fără efect clinic. În practica de zi cu zi se folosesc doze maxime de 6,5mg/kg/zi la pacienţii cu purpură palpabilă, hipergamaglobulinemie, poliartralgii, polisinovite rebele. Metotrexat: 10-15mg/săptămână administrat la pacienţii cu polisinovită (nu poliartralgii) refractari la Plaquenil.

123

  

Azathioprina – în afectarea sistemica. Eficienţă nedemonstrată. Leflunomide (Arava) – ameliorarea fatigabilităţii, vasculitei cutanate, scăderea IgG . Mycophenolate mofetil – scade nivelul FR şi reducerea hipergamaglobulinemiei.

4. Terapia biologică  



Blocanţii TNFα- lipsa eficinţei, datorită creşterii postadministrare a IFN1 şi a secreţiei BAFF. Depleţia celulelor B: Rituximab (anticorp monoclonal anti CD 20): eficient în limfoamele secundare SSp. La pacienţii diagnosticaţi doar cu SSp s-a observat o ameliorare a scalei analoge vizuale pentru fatigabilitate şi a scorului SF26. Anticorpi monoclonali anti-BAFF, TACI-IG sau BAFF-R-Ig – în curs de evaluare.

5. Tratamentul principalelor complicaţii   

     

Candidoza orală: Amfotericina B oral + Fluconazol. În caz de recurenţă se va administra a la lonfg Fluconazol 2x50mg/săptămână Pneumonita interstiţială limfocitară: corticoterapie 0,51mg/kgc. Se pot asocia Ciclofosfamid sau Azathioprina. Mononevrita multiplex: corticoterapie 0,5-1mg/kgc. Se pot asocia Ciclofosfamid sau Azathioprina la pacienţii dependenţi de corticoterapie sau diagnosticaţi cu vasculită necrozantă. Nevralgia trigemenului: analgezice (clonazepam), în cazuri severe: doze scăzute de corticoterapie 0,25-0,5mg/kgc. Neuropatii senzitive sau senzitivo-motorii (fără deficit motor clinic): tratament simptomatic- amitriptilina, clonazepam, pregabalin. Corticoterapia nu şi-a dovedit în timp eficienţa. Vasculita SNC: corticoterapie + Azathioprina sau Ciclofosfamid. Nefropatia tubulo-interstiţială cu afectarea funcţiei renale: corticoterapie + imunosupresoare la pacienţii corticodependenţi. Acidoza tubulară renală distală , calculi renali: bicarbonat sau citrat. Tumefierea dureroasă a glandei parotide: corticoterapie 0,25-0,5mg/kgc timp de 10-15 zile. La pacienţii la care persistă tumefiere (după excluderea limfomului RMN+/-

124



biopsie) se poate asocia azathioprina sau excepţional clorambucil (câteva luni). La pacienţii cu limfom cu grad scăzut localizat cu afectarea glandelor exocrine se impune politica aşteaptă şi monitorizează. Se poate iniţia radioterapia. La pacienţii cu limfom diseminat se va iniţia chemoterapia în funcţie de gradarea histologică. Rituximabul îşi găseşte locul terapeutic în limfoamele secundare SSp sau în limfoamele cu grad scăzut singur sau în combinaţie cu ciclofosfamid, doxorubicin, vincristine şi prednison în limfoamele mari difuze cu celule B.

125

V. POLIOMIOZITA / DERMATOPOLIOMIOZITA Definiţie: Este o boală sistemică, autoimună, care cuprinde simptome musculare cu topografie rizomelică, cauzată de o afectare inflamatorie nesupurativă a muşchiului scheletic. Afecţiunea este susceptibilă de a prinde pielea, ţesutul subcutanat şi uneori viscerele

Epidemiologie: Polimiozita apare mai frecvent la vârsta tânără (10-14 ani), sexul feminin. La vârste înaintate apare cu o frecvenţă egală între femei şi bărbaţi. Dermatopolimiozita se manifestă între 40-60 ani, iar raportul femei: bărbaţi este de 3-4:l.

Etiopatogenie: Etiologia bolii este necunoscută. Anumiţi agenţi infecţioşi virali acţionează pe un teren genetic predispus, aparţinând fenotipului HLA DR2 şi DR3. Fenotipul HLA DR3 este invariabil asociat cu fenotipul HLA B8, iar bolnavii care prezintă auto anticorpi JO1 aparţin fenotipului HLA DR2. Agregarea familială este rară. Argumente ale etiologiei virale cu adenovirursuri sau virus coxackie sunt incluziunile intracelulare. Între factorii infecţioşi a fost implicat şi Toxoplasma Gondi. Boala este o imunopatie cronică caracterizată prin prezenţa anticorpilor antimuşchi striat alături de alţi autoanticorpi, unii fiind întâlniţi şi în alte colagenoze: 1. atc. anti SS-a şi anti SS-b - sclerodermie, LED şi sindrom Sjögren. 2. atc. anticentromer cromozomină , atc. anti-Scl70, atc. antiPM, atc.anti K4 sclerodermie 3. atc. antiSm în LED 4. atc. antiRNP – boala mixtă a ţesutului conjunctiv În polimiozită se întâlnesc câteva tipuri de atc. specifici: atc. anti JO 1 PL 7 cu acţiune faţă de anumite enzime - histidil tRNA sintetază şi respectiv treonil tRNA sintetază. Acestor anticorpi li s-a identificat o reactivitate încrucişată cu structuri antigenice din capsida proteică a unor virusuri care în condiţii experimentale induc 126

polimiozită. Aceşti anticorpi pot fi implicaţi în procesul patologic sau pot fi martorii inflamaţiei fibrei musculare. Prezenţa unor infiltrate perivasculare cu celule formate mai ales din limfocite T constituie un argument în favoarea contribuţiei imunitaţii celulare în patogenia bolii. Mecanismele de tip IV sunt importante în patogenia bolii.

Anatomia patologică: Biopsia musculară se practică din zone musculare care nu au suferit traumatisme, injecţii sau examinări EMG. În faza acută apare: 1. necroza miofibrilară focală sau segmentară; 2. infiltrat celular mononuclear (macrofage) cu dispoziţie difuză sau în aglomerări pseudofoliculare în jurul fibrelor musculare şi/sau a vaselor; 3.angeita severă a vaselor pielii, ţesutului subcutan şi tractului gastrointestinal. Fenomenele de vasculită sunt mai evidente şi mai frecvente la polimiozita paraneoplazică şi la copii cu polimiozită, cazuri în care apar pierderi de capilare, obliterări vasculare prin tumefierea celulelor endoteliale (care la microscopia electronică prezintă incluziuni tubulare) şi prin eventuale tromboze. Aceste elemente vasculitice pot avea consecinţe ischemice (infarct atrofii) la periferia benzilor musculare. În evoluţie se remarcă o creştere a colagenului, a ţesutului conjunctiv cu fibroză interstiţială, iar în momentele avansate se observă atrofii mai ales la periferia benzilor musculare. Se mai întâlnesc semne de regenerare miofibrilară cu apariţia de celule musculare tinere cu bazofilie citoplasmatică intensă.

Tabloul clinic: Debutul bolii poate fi foarte diferit de la un pacient la altul. Frecvent debutează cu mialgii, fatigabilitate, erupţii cutanate, artralgii, semne generale - febră prelungită, sindrom Raynaud (în proporţie de 10-15%). Perioada de stare În perioada de stare sunt prezente 5 sindroame: I. SINDROMUL MUSCULAR 1. Astenie musculară cu distribuţie rizomelică, fenomen ce apare relativ precoce şi este relevant pentru diagnostic. Debutul scăderii forţei musculare este la nivelul centurii pelvine, bolnavul nu se poate scula de pe scaun, nu poate urca

127

sau coborâ din autobuz. Ulterior scăderea forţei musculare prinde şi centura scapulohumerală, bolnavul nu se poate pieptăna. 2. Durerile musculare sunt spontane sau provocate, practic nici un muşchi striat nu scapă procesului inflamator miozitic. La examenul obiectiv se constată o modificare a consistenţei musculaturii, bolnavul suportă greu palparea muşchiului deltoid. Frecvent se palpează o induraţie a muşchiului în stadiul 1 - se constată edem interstiţial muscular. În stadiul II – induraţie, iar în stadiul III - retracţie. Acest proces inflamator miozitic poate interesa şi unii muşchi netezi cauzând disfagie, dispnee. Aceste simptome reprezintă un indiciu de severitate în evoluţia bolii. Uneori se decelează calcificări ale ţesuturilor moi localizate pe aponevroze, muşchi. Calcificările apar mai rar în polimiozită; ele fiind caracteristice sclerodermiei. II. SINDROMUL CUTANEOMUCOS 1. Include diferite forme de eritem, exantem - uneori fugace, de culoare rozviolaceu, cu margini netede asociate cu senzaţia de usturime. Acest eritem şi edem ferm, dureros se localizează periorbital, pe pomeţii obrajilor, dând aspectul caracteristic de "faţă plânsă" sau "faţă pălmuită" frecvent întâlnit în formele acute şi subacute. 2. În formele cronice de polimiozită/dermatopoliomiozită se întâlneşte eritemul pigmentar la care se asociază teleangiectazii localizate pe pomeţi şi pleoape. Uneori eritemul şi teleangiectazia realizează o culoare liliachie a pleoapelor. III. SINDROMUL ARTICULAR Este prezent în proporţie de 47% din bolnavi. Apare sub forma unor poliartrite, oligoartrite acute sau subacute prinzând articulaţiile MCF, IF, RC, TT, genunchii. IV. SINDROMUL GENERAL Constă din alterarea stării generale, febră (până la 400C) sau subfebrilităţi, astenie, fatigabilitate, adinamie, anorexie, scădere ponderală, nevralgii difuze, sindrom Raynaud. V. MANIFESTĂRI VISCERALE Sunt inconstante, pasagere faţă de manifestările viscerale din alte colagenoze (PR, LED). Constau din: 1. disfagie prin interesarea musculaturii esofagului; 2. afectarea aparatului cardiovascular, constând din sindrom miocardic cu tulburări de ritm şi conducere atrio-ventriculară şi intraventriculară, tahicardii,

128

tulburări de repolarizare, voltaj scăzut şi deviere (electrocardiografic); 3. afectarea aparatului respirator - dispnee inexplicabilă; 4. splenomegalie; 5. poliadenopatie; 6. ulceraţii digestive.

spre

stânga

Examinări paraclinice: Teste de mare sensibilitate pentru diagnosticul polimiozitei sunt: • •

dozarea mioglobinei serice şi urinare studiul capilarelor patului unghial cu ajutorul capilaroscopului şi a examenului Doppler.

Examinări de laborator relevante: • • • • • •

leucocitoza cu eozinofile şi limfopenie scăderea sideremiei creşterea acidului lactic creşterea creatininei serice şi urinare creşterea LDH – ului, CPK MB – ului, aldolazei, SGPT -ului investigaţii imunologice: atc. anti JO1, anti PL7, anti PL12, anti K4, antiMi2, atc. antiADN nativ 2s (60%); atc. antiRNP 70% şi atc. antiantigene tumorale (PCNA).

Diagnostic: Diagnosticul pozitiv include 5 criterii. 1. Criteriul clinic - scăderea forţei musculare proximale, cu debut pe centura pelviană având caracter progresiv, prinzând şi centura scapulohumerală. 2. Criteriul histologic - miozită cu infiltrat inflamator mononuclear şi semne de degenerescenţă miofibrilară. 3. Criteriul biologic - creşterea enzimelor: lacticodehidrogenaza (LDH), creatinfosfokinaza (CPK) izoenzima MB, aldolaza, creatinina, SGPT. 4. Electromiografia (EMG) - arată traseu cu potenţiale mici, polifazice şi iritabilitate membranară. 5. Manifestări mucocutanate 129

- cele enumerate la sindromul cutaneomucos plus semnul "manichiurii", cu eritem dureros în jurul unghiei. Diagnosticul sigur necesită prezenţa 3 criterii prezente (deci 4 criterii).

criteriului

5 (cutaneomucos) + 2-

Diagnosticul probabil necesită criteriul 5 + 2 criterii prezente. Diagnosticul posibil necesită criteriul 5 +1 criteriu (2 criterii prezente). La prima suspiciune de dermato/polimiozită se impune excluderea unui neoplasm, întrucât cca 20%-40% se asociază cu sau prevestesc o neoplazie. Localizările cele mai frecvente sunt: neoplasmul de stomac la bărbaţi, sân (femei), pulmonar, ovarian sau al sistemului reticulohistocitar. Asocierea dermatopolimiozitei cu neoplazii apare la vârste înaintate, când şi frecvenţa neoplaziilor este mai mare şi când se întâlneşte un declin numeric şi funcţional al limfocitelor Tsupresoare. Asocierea polimiozitei cu alte conectivite este frecvent întâlnită în practica medicală. Prezenţa unor anticorpi antiJO1, antiPL7 şi antiPL12 (mai ales în forme cu cointeresare pulmonară fibrotică) şi anti Mi2 subliniază lipsa de asociere cu alte conectivite. Anticorpii Jo1 sunt prezenţi 50% din cazurile de PM şi 10% din dermatopolimiozite. Anticorpii nucleolari anti-PM-Scl, anti RNA - polimeraza 1, anti Tb-RNP şi antiU3 (fibrillarin) se întâlnesc la bolnavii (în special negri) cu hipertensiune pulmonară, sclerodermie şi miozită. Forme clinice de dermatopolimiozită: Grupul I. Polimiozita (PM) idiopatică primară - apare la 1/3 din bolnavi; Grupul II. Dermatomiozita idiopatică primară - frecventă şi la copii; Grupul III. Polimiozita sau dermatomiozita cu neoplazie - nu apare niciodată la copil; Grupul IV. Polimiozita copilului - vasculită necrozantă şi calcificări cutanate; Grupul V. Polimiozita sau dermatomiozita asociată altor colagenoze. Diagnosticul diferenţial al polimiozitei: 1. 2. 3. 4. 5. •

Miopatii granulomatoase Sarcoidoza cu manifestări musculare, ganglionare şi articulare Miasteniile (sunt prezenţi atc. antireceptor pentru acetilcolină) Scleroza laterală amiotrofică, distrofii musculare progresive Miopatii toxice, iatrogene cauzate de următoarele medicamente: D-Penicillamina

130

clofibratul betablocantele alcoolul vincristina unele laxative, diuretice (carbenoxolona) cortizonul colchicina hidroxiclorochina zidovudin cromolin Caşexia neoplazică Miopatiile din afecţiuni endocrine, diabet zaharat, hipokaliemie, hipo şi hipertiroidie, boala Addison 8. Miopatii postparazitare, virale şi microbiene: boala de Lyme, SIDA, trichinoză, spirochete 9. Miopatii sau miozite din afecţiuni sistemice: LED, sindrom Sjögren, boala Sharp, fasciita Schulmann. 10. Miozitele din cadrul toxoplasmozelor 11. Miopatia cortizonică mai ales după derivaţi fluoraţi - este o miopatie nedureroasă, cu enzime normale. 12. Sindromul de fatigabilitate cronică, fibromialgia primară 13. Sindromul eozinofilie – mialgie • • • • • • • • • • 6. 7.

Tratament: I. II. III.

Excluderea unei neoplazii este obligatorie. Conservarea mobilităţii şi troficităţii musculare (masaj, termoterapie superficială) Corticoterapia cu evitarea preparatelor fluorate. Doza de atac: 1 mg/kgc/zi

Criteriul eficacităţii tratamentului: • recuperarea forţei musculare • normalizarea CPK MB. În cazuri severe cu afectare miocardică, esofagiană doza va fi de 1,5-2 mg/kgc/zi timp de 6-8 săptămâni, cu scăderea treptată a dozelor până la doza de întreţinere de 7 - 10 - 20 mg/zi. Sevrajul complet se va realiza în cca 3 ani. IV.

Dacă nu s-au obţinut rezultate cu corticoterapia, se administrează imunosupresoare: Azatioprina (Imuran) 2- 2.5 mg/kgc/zi sub strictă supraveghere clinică şi hematologică sau Metothrexat în low pulse therapy 7.5 mg/săpt sau 50mg/săptămână în PEV. O alternativă o constituie pp. Ciclofosfamid (Endoxan) 1-2 mg/kgc cu sau fără Prednison asociat.

131

V.

VI. VII.

În cazurile extrem de severe, la copii mai ales se recurge la limfafereză sau plasmafereză sau iradiere a întregului corp cu 150 R timp de 5 săptămâni - metodă care însă comportă riscuri serioase privind complicaţiile pulmonare la cei cu tulburări de deglutiţie. În caz de neoplazie asociată, tratamentul chirurgical al tumorii primare ameliorează substanţial sau vindecă polimiozita. Timectomia toracoscopică şi-a dovedit eficienţa imediată.

Prognostic: Prognosticul bolii este favorabil la copil şi greu de evaluat la adult, unde se vor lua în considerare evenimentele intercurente. Speranţa de viaţă la 5 ani este de 15-25%. Evident asocierea unei neoplazii întunecă prognosticul.

132

VI. VASCULITELE Definiţie: Reprezintă un grup eterogen de afecţiuni, caracterizat prin infiltrat celular inflamator şi necroză a peretului vascular. Clasificarea vasculitelor după Zeek: I. Angeite prin hipersensibilizare II. Angeite granulomatoase, alergice III. III.Vasculite reumatoide IV. Periaterita nodoasă V. Arterita temporală VI. O nouă clasificare a vasculitelor în funcţie de mărimea vaselorşi tipul inflamator, elaborată în 1988 cuprinde: I.

II.

III.

Arterite necrozante sistemice ale vaselor mici şi mijlocii a. Poliarterita nodoasă/panarterita nodoasă (PAN) b. Vasculitele din bolile de colagen c. Vasculite granulomatoase: Churg-Strauss şi Wegener Vasculite prin hipersensibilitate ale vaselor mici, capilarelor şi venulelor: a. Purpura Henoch - Schonlein b. Crioglobulinemia mixtă esenţială c. Vasculitele din bolile de colagen Arterite gigantocelulare ale vaselor mari a. Arterita temporală b. Arterita Takayasu

PANARTERITA NODOASĂ/ POLIARTERITA NODOASĂ (PAN) Definiţie: Este o vasculită sistemică, caracterizată prin: 1. necroză fibrinoidă a mediei vasului cu distrugerea laminei elastice interne şi crearea de anevrisme; 2. inflamaţie perivasculară (a adventicei) cu exudat inflamator abundent în adventice cu polinucleare şi eozinofile; 3. tromboza anevrismelor urmată de fibroză şi formarea de nodozităţi.

133

Etiopatogenia: • • • •

•

•

este similară cu fenomenul Arthus (prin complexe imune) şi boala serului, PAN apărând ca o complicaţie a acestuia. un rol important o are sensibilizarea la anumite medicamente: sulfamide, hidantoină, aspirină, tiouracil, promazine, anumite antibiotice. Are loc formarea de complexe imune unde antigenul este deseori antigenul HBs (hepatitei virale B), în exces. Anticorpii: autoanticorpii sunt slab reprezentati, întrucât antigenul nu este autoantigen din peretele vasului. Ei iniţial apar ca atc. de tip IgE - reagine, care duc la degranularea mastocitelor şi lezarea consecutivă a endoteliului vascular. Apoi apar complexe imune unde atc. sunt IgG şi IgA care se depun la nivelul leziunii peretului vascular. Formarea complexelor imune are loc cu consum de complement, astfel scad: complementul total, fracţiunile C3 şi C4. Boala este mai frecventă la sexul masculin, de vârstă medie.

Tabloul clinic: Clinic apar manifestări legate de insuficienţa circulatorie locală. Debut: Manifestări generale Debut insidios cu: 1. febră intermitentă sau continuă; 2. mialgii, polialgii acute sau subacute, spontane sau la palparea maselor musculare; 3. poliartralgii migrante sau asemănătoare cu cele din debutul PR. Examenul obiectiv al musculaturii nu relevă nimic patologic. Există relativ frecvente cazuri şi cu debut brusc, cu un tablou clinic dramatic, incluzând: fie un abdomen acut sau infarct hemoragic al testicolului, alteori decolorarea retinei sau debut cu crize de astm bronşic sau angină pectorală. O altă posibilitate de debut acut o constituie neuropatia mixtă periferică. Perioada de stare: Manifestări renale - conferă un prognostic grav PAN; - sunt prezente în proporţie de 80% din cazuri. Pot fi: 134

1. Glomerulonefrita: sindrom nefritic glomerular cu sediment urinar telescopat, cu prezenţa hematiilor, leucocitelor, cilindrilor, proteinelor. Clinic: edeme, HTA, azotemie 2. Infarct renal cu afectarea arterelor interlobare; 3. Leziuni ale funcţiei tubulare: scăderea densităţii urinare, pierdere de electroliţi; 4. Sindrom nefrotic: prin tromboza arterei renale; 5. Rupturi renale, anevrisme perirenale; 6. Hipertensiune arterială malignă: prin necroza fibrinoidă a ghemului capilar glomerular, fără inflamaţie perivasculară; 7. Insuficienţă renală. Manifestări cardiovasculare Constau din: tahicardie, tulburări de ritm electrocardiografic, dar deseori asimptomatice.

şi

conducere

evidenţiate

Tabloul clinic poate evolua spre o insuficienţă cardiacă rezistentă la tratamentul inotrop pozitiv convenţional. Deasemenea poate apare: HTA malignă, angină pectorală care evoluează spre un infarct miocardic acut silenţios. Nu sunt rarităţi nici gangrenele periferice consecutive sindromului de ischemie periferică. Este sugestiv pentru diagnosticul de PAN apariţia unor modificări ECG la un bărbat relativ tânăr (30-40 ani) cu polinevrită şi sindrom febril prelungit. Manifestări digestive Concretizate prin: dureri abdominale difuze sau periumbilicale cu vărsături, icter sau un tablou clinic ce poate mima un ulcer, o colecistită sau o pancreatită. Manifestări digestive pot fi şi: abdomenul acut prin perforaţii etajate sau hemoragii digestive. Apar frecvent: stomatite, ulceraţii bucale, hepatomegalie cu sau fără icter, splenomegalie, sindrom rectosigmoidian sau afectarea arterei mezenterice superioare cu steatoree. Sunt frecvente pancreatitele acute edematoase. Manifestări neurologice Sunt cele mai frecvente şi cele mai caracteristice pentru PAN. Se concretizează prin polinevrită senzitivo-motorie localizată frecvent la membrele inferioare, constând din dureri violente cu debut brutal sub formă de mialgii, artralgii, modificări de reflexe, pareze.

135

Sistemul nervos central poate fi afectat de procesul vasculitic realizând un sindrom meningeal: cu cefalee, tulburări de vedere, redoarea cefei, sindrom cerebelos, pareze faciale. Fundul de ochi relevă: edem, hemoragii sau chiar tromboza arterei centrale a retinei. O altă posibilitate de manifestare a PAN este instalarea unui sindrom de neuron motor central. Manifestări articulare Sunt precoce, apar printre primele manifestări clinice şi constau din poliartrite (ale articulaţiilor mici şi mari) cu caracter migrator uneori. Alteori poliartralgiile nu se însoţesc de modificări obiective de sinovită. Examenul histopatologic al sinovialei relevă leziunile vasculare din PAN. Manifestări cutanate Sunt evocatoare pentru diagnostic: 1. noduli dermo-hipodermici congestivi, dureroşi, situaţi pe traiectul vaselor, pe membre, faţă, gât; 2. zone de necroză ischemică a membrelor inferioare; 3. livedo inflamator; 4. erupţii: urticarie, edem cu peteşii, papule pasagere, recidivante. Manifestări respiratorii Subiectiv se manifestă prin dispnee, tuse, expectoraţie uneori sangvinolentă. Clinic: sindrom obstructiv, astmatic, tenace, violent cu dispnee continuă şi stare de rău astmatic de lungă durată şi rezistenţă la tratament. În sânge se decelează o eozinofilie de până la 30-70%. Radiologic: se observă opacităţi nodulare, aspect de infarct pulmonar, bronşită cronică Aceste aspecte sunt date de vasculita sistemică (pe media arterelor mari). O formă aparte o constituie granulomatoza Wegener care constă din: supuraţii cronice rinofaringiene, urmate de pneumopatii subacute şi insuficienţă renală terminală.

136

Manifestări oculare Sunt de obicei secundare glomerulonefritei acute şi hipertensiunii arteriale maligne. Sunt frecvente: iritele, conjunctivitele, oftalmoplegiile, nistagmusul, decolorările de retină bilaterale. O formă de vasculită aparte o constituie sindromul Cogan constând din: • keratită nonluetică • disfuncţie acustico-vestibulară (vertij) • mialgii, artralgii, artrite • insuficienţă aortică Sindromul Cogan se asociază PAN, sugerând o boală sistemică.

Diagnosticul diferenţial: Se va face cu: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Septicemii TBC Endocardita bacteriană subacută Mixom atrial stâng Colagenoze (LED, PR, sindrom Sjögren) Abdomen acut Glomerulonefrita acută Neoplazii cu vasculite paraneoplazice Neuropatii periferice

Diagnosticul de PAN se stabileşte pe baza examenului histologic efectuat din biopsia musculocutanată şi vasculară, eventual din nodulii dermohipodermici, evident în contextul clinic, anamnestic şi paraclinic existent.

Tratament: În formele de PAN cu evoluţie foarte gravă se administrează corticoterapia în doză de 60 mg/zi cu supliment de potasiu (Aspacardin), calciu (600 mg/zi) şi anabolizante. În eventualitatea riscului vital se recurge la mega pulse therapy cu 1g. metilprednisolon i.v. pe zi, 3 zile consecutiv, sub strictă supraveghere (monitorizare). Tratamentul de elecţie al vasculitelor sistemice necrozante rămâne însă Ciclofosfamidul 2 mg/kgc/zi cu sau fără Prednison. O alternativă a tratamentului imunosupresor o constituie Imuranul 2 mg/kgc/zi.

137

La schema de tratament al PAN se mai asociază: - antiagregante: Dipiridamol 2 x 75 mg/zi - Heparină 4 fiole/zi; - evident tratamentul afecţiunilor cardiovasculare date de vasculită: • •

în hipertensiunea arterială (malignă) - Minipress în schemă ascendentă sau Catapresan. insuficienţă cardiaca: digitală sau vasodilatatoare.

VASCULITA GRANULOMATOASE EOZINOFILICĂ CHURG STRAUSS Afecţiunea este pusă în scenă de un astm bronşic cu eozinofilie (având acţiune citotoxică) şi o vasculită a arterelor şi venelor mici. Caracteristică este prezenţa granulomului extravascular cu diametrul de 1 mm, localizat mai frecvent în ficat şi intestin. Diagnosticul se bazează pe prezenţa tabloului clinic de PAN la un bărbat de vârstă medie (în jur de 47 ani), ce în antecedente prezintă un astm bronşic, iar în ser are nivele crescute de IgE ca expresie a defectului imunitar celular (din cadrul sindromului imunodeficitar).

GRANULOMATOZA WEGENER Definiţie: Este o vasculită prin complexe imune circulante, (mecanism tip III) la care se adaugă o componentă de hipersensibilitate (tip IV) întârziată.

Etiopatogenie: Boala se caracterizează prin: 1. leziuni granulomatoase necrozante la nivelul tractului respirator (superior, inferior sau ambele); 2. vasculită: necroză fibrinoidă şi infiltrat celular mononuclear; 3. glomerulonefrita acută focală sau segmentară; 4. prezenţa în ser a anticorpilor ANCA (anti-neutrophyl cytoplasm antibody), patognomonici. În ser se mai decelează nivele crescute ale IgE şi un răspuns chemotactic scăzut al polinuclearelor.

138

În cadrul complexelor imune, antigenul are o poartă de intrare respiratorie, declanşând inflamaţia imunologică care însă afectează pe lângă aparatul respirator şi alte organe şi sisteme. Granulomul din granulomatoza Wegener conţine în centru o zonă de necroză înconjurată de ţesut de granulaţie, cu palisade de fibroblaşti, celule gigante multinucleate (ale corpului străin şi de tip Langhans). Vasculita pe vasa nervorum determină mononeuritis multiplex.

Manifestări clinice şi paraclinice: Clinic afecţiunea debutează cu o sinuzită acută sau cronică, ulceraţii nazale şi rinită, afecţiuni care nu răspund la tratamentul cu antibiotice. Apare deasemenea în evoluţie o afectare severă a stării generale, cu febră, anorexie şi scădere ponderală. Radiologic se constată distrucţii osoase sinusale. Simptomatologia respiratorie constă din: tuse, dispnee, hemoptizie, pleurită, obstrucţie traheală. Radioscopic apare infiltratul pulmonar uneori tranzitor. Hipertensiunea arterială este rară. Sunt caracteristice deasemenea: purpura, dacriocistita, proptozisul, tromboza sinusului cavernos, neurita optică, sindromul poliartralgic şi manifestările cardiace. Laboratorul relevă: • VSH accelerat, leucocitoză; • eozinofile normale numeric; • trombocitoză; • hipergamaglobulinemie; • complementul total şi fracţiunea C3 normale; complexe imune cu Clq. Diagnosticul este evocat de aspectul de boală sistemică cu implicarea căilor respiratorii. .

Diagnostic diferenţial: 1. Granulomul mediofacial (reticulosis polimorfa). Această afecţiune răspunde la roentgen-terapie; 2. Granulomatoza limfomatoidă (fără glomerulonefrită); 3. Boala Churg-Strauss.

139

Tratament: 1. Corticoterapie cu Prednison 40-60 mg/zi. Această terapie nu influenţează mortalitatea! 2. Ciclofosfamid Tratamentul cu ciclofosfamid în granulomatoza Wegner are ca raţiune efectul acestui medicament de: • • •

Inhibiţie a blastogenezei limfocitare; Inhibiţie a răspunsului blastogenic la antigene; Scădere a nivelului seric ridicat al imunoglobulinelor.

Tratamentul cu ciclofosfamid se administrează mai ales când există o afectare renală. Doza este de 1-2 mg/kgc/zi timp de un an, sub supravegherea necesară. Criteriul eficacităţii este leucopenia de 3000/mmc, care apare de obicei la 7-10 zile după tratament. Se preferă doza unică matinală prevenind astfel cistita hemoragică - un efect secundar serios al tratamentului cu Ciclofosfamid. Mortalitatea acestor afecţiuni vasculitice este de 30% sub tratamentul cu Ciclofosfamid. Una din cauzele de deces este instituirea tardivă a tratamentului. Alte cauze ale mortalităţii o constituie suprainfecţia cu germeni oportunişti (citomegalovirus şi Pneumocystis carini). Sunt frecvente deasemenea infecţiile căilor respiratorii superioare cu Staphilococus aureus. În evoluţie, o complicaţie relativ frecventă este coagularea intravasculară diseminată (CID) şi fibrinoliza patologică. Hematologic se decelează trombopenie, scăderea fibrinei şi histocitoză în sângele periferic. În caz de CID se administrează heparină.

ARTERITA ARCULUI AORTIC SAU BOALA TAKAYASU Definiţie: Este o vasculită cronică a aortei şi ramurilor sale. Apare la femei tinere şi copii, fiind mai frecventă între 10-30 de ani.

140

Etiopatogenia: Este o boală autoimună. Antigenul aortic şi acţiunea colagenazei determină un titru scăzut de anticorpi antiaortici. În ser se găsesc nivele crescute de imunoglobuline.Titrul anticorpilor antiaortici este de 1:10. Sunt afectate mai des ramurile stângi ale aortei faţă de cele din dreapta. Boala este o panarterită. Debutează cu inflamaţia de tip granulomatos la nivelul adventicei; pe vasa vasorum apare proliferarea endotelială obliterativă, fragmentarea laminei elastice interne cu necroză, tromboză şi apoi recanalizare concomitent cu formare de dilataţii anevrismale.

Tabloul clinic: Debutul este insidios, cu fatigabilitate, scădere ponderală, subfebrilitate, artralgii sau artrite. Tabloul clinic este dominat de insuficienţa de irigaţie a teritoriilor aferente arterelor mari. Scade şi dispare pulsul, apar sufluri pe artera carotidă, subclavie.Consecinţa acestor evenimente este claudicaţia la nivelul membrelor şi apariţia ulcerului ischemic. Se dezvoltă evident o circulaţie colaterală. Prin scăderea elasticităţii aortei şi implicarea arterei renale, apare hipertensiunea arterială. Este necesară măsurarea tensiunii arteriale la nivelul membrelor inferioare, oftalmodinamometria şi măsurarea tensiunii arteriale direct în aorta ascendentă. Hipertensiunea pulmonară apare datorită arteritei pulmonare şi se caracterizează prin simptome ca: dispnee progresivă şi hemoptizie. La examenul obiectiv se mai constată: atrofia pielii feţei, căderea părului, ulcer nazal sau al buzei. Bolnavii acuză vertij, se pot observa frecvent convulsii, cefalee, se poate ajunge până la demenţă prin scăderea fluxului sanguin în sistemul nervos central, HTA, obstrucţia arterelor gâtului. Stenoza arterei mezenterice determină dureri abdominale, diaree, hemoragii digestive. Examenul fundului de ochi, necesar în modificări ale arterei vertebrale şi carotidiene, relevă anastomoze arterio-venoase şi hemoragii retiniene.

141

Suferinţa coronariană evident se manifestă prin crize de angină pectorală.

Manifestări paraclinice: Investigaţii de laborator: • VSH accelerat; • anemie normo sau hipocromă; • Leucocitele sunt în număr normal sau uşor crescut; • Proteinograma arată: hipoalbuminemie, hiper α2 şi γglobulinemie. Diagnosticul este însă confirmat prin arteriografie.

Tratament: 1. Adrenocorticoizi inhibă simptomele sistemice. Se administrează în primele faze, când stenozele arteriale sunt încă reversibile. Se obţine o ameliorare a claudicaţiei şi a pulsului. Doza de atac: 45-60 mg-zi, 2-4 săptămâni, apoi se scade treptat doza în funcţie de valorile VSH-ului. La nevoie, în funcţie de tabloul clinic se administrează: digitală, antihipertensive. Decesul survine prin insuficienţă cardiacă sau accident vascular cerebral. 2. După dispariţia pulsului, sancţiunea terapeutică o constituie operaţia de by- pass.

142

VII. SCLERODERMIA/ SCLEROZA SISTEMICĂ PROGRESIVĂ (SD/SSP) Definiţie: Etimologic sclerodermia înseamnă "piele dură"; sclero (gr.) – dur, derma (gr.) piele. În realitate, SD este o boală autoimună, multisistemică, multistadială (de la stadiul celular la cel fibrotic), caracterizată prin: 1. leziuni proliferative intimale vasculare; 2. leziuni obliterative micro vasculare; 3. leziuni atrofice reziduale cu fibroza multiplelor organe. Boala are la bază un defect de sinteză a colagenului de către fibroblaşti. Clasificarea sclerodermiei: I. SD generalizată sau scleroza sistemică progresivă 1. SD difuză acută sau cronică; 2. sindromul CREST: calcinoză cutanată, disfuncţie esofagiană, sclerodactilie şi teleangiectazie.

sindrom

Raynaud,

II. SD localizată: sub forma unor plăci, benzi, inele, picături, "lovitură de sabie": 1. Morphea 2. Liniară III. Sindroame SD-like (asemănătoare cu SD): 1. Ocupaţionale - viniclorid - vibraţii - silicoză - sindrom Erastmus 2. Fasciita cu eozinofilie Schulmann 3. Scleredem Bushke (frecvent postinfecţioasă) 4. Metabolice - porfiria - amiloidoza 5. Imunologice: reacţia grefă contra gazdă (transplant)

143

IV. Sindroame asociate sclerodermiei: 1. Sindroame de suprapunere (overlap): LED; sclerodermatomiozita, mixedem, ciroza biliară primitivă, sindromul Sjögren 2. Sindroame înnăscute: - sindrom Werner - fenilcetonuria 3. SD asociată neoplaziilor: - carcinoid - carcinom bronhoalveolar

Epidemiologie: SD este de 20-30 de ori mai puţin frecventă decât PR. Incidenţa bolii este mai mare la femei între 40-50 de ani, mai rar între 20-40 de ani. Raportul de prevalenţă dintre femei şi bărbaţi este de 3-4/1.

Etiopatogenie: Etiologia bolii este necunoscută. Sunt implicaţi o serie de factori în declaşarea ei: 1. factori nervoşi: stresul psihic intens: 2. factori imunologici: leziuni similare SD se pot întâlni la alte boli autoimune, cum este şi reacţia grefă contra gazdă după transplant de organe sau transplant medular, operaţii plastice cu silicon în estetica sânului. 3. factori toxici: expuneri la clorura de vinil, uleiuri toxice, silicoza. 4. factori genetici: studiile imunogenetice relevă o relaţie directă între cursul progresiv al SD şi antigenul HLA DR5. Pacienţii care prezintă fenotipul HLA DR3 şi titruri crescute de atc. anti-PM-Scl dezvoltă frecvent sindroame de suprapunere cu poliomizită. Pacienţii care au în ser atc. anticentromer cromozomial, frecvent prezintă fenotipul HLA DR1/DR4/DR8. SD este deci o colagenoză majoră, cu implicarea facultativă a ţesutului conjunctiv al tuturor organelor, realizând fenomene inflamatorii, fibroză apoi atrofie cutanată la nivelul feţei şi extremităţilor, cu atingerea sinovialei, a plămânului, tubului digestiv şi al rinichiului. Afectarea renală nu este manifestă de la început fiind compensată mult timp de spasmul arteriolei eferente care menţine un nivel optim al filtraţiei glomerulare, în schimb interstiţiul renal este prins de la început. Patogenia: SD este o reacţie la injurii repetate ale celulelor endoteliale. Lezarea celulelor endoteliate determină:

144

1. migrarea leucocitară, transformarea fibrinogenului în fibrină; 2. aderarea şi agregarea trombocitară; 3. activarea coagulării; 4. fibrinoliza; 5. destrucţia eritrocitelor: anemia hemolitică microangiopatică. Celulele endoteliale produc molecule marker ale leziunii: 1. antigenul factorului VIII; 2. factorul activator al plasminogenului; 3. enzima de conversie al angiotensinei; 4. sinteza unor componente ale membranei bazale: colagen tip III şi IV; 5. Proteina C reactivă. În leziunea celulelor endoteliale, trombocitele aderă de stroma subendotelială şi eliberează factori, care determină migrarea celulelor musculare netede miointimale în lumenul vasului. Aceste celule miointimale migrate proliferează şi depun ţesut conjunctiv realizând leziunile proliferative intimale din sclerodermie. Proliferarea celulelor miointimale cu migrarea lor în regiunea lezată se asociază cu depunerea de ţesut conjunctiv mucoid PAS pozitiv, glicoproteine mucoide, colagen, fibre de elastină rezistente la resorbţie. Factorii plachetari modifică permeabilitatea vasculară, activează fibroblastele interstiţiale ducând la creşterea secreţiei de colagen de către acestea (fibroblaste), formând un manşon în jurul adventicei arterelor mici, cu reducerea, subţierea concomitentă a mediei. Leziunea endotelială capilară se caracterizează printr-un răspuns proliferativ scăzut (neexistând celule miointimale). Este specifică însă modificarea de permeabilitate, având drept consecinţă activarea fibroblastelor interstiţiale care vor produce colagen tip I şi III. Treptat apare devascularizaţia şi atrofia consecutivă, coexistând cu condensări vasculare, capilare dilatate şi în final cu teleangiectazii. Rolul vasoconstricţiei este deosebit de important. La nivel renal apare coagularea intravenoasă microangiopatică şi tromboze intravasculare cu infarct.

diseminată,

hemoliza

Fenomenele care duc la vasoconstricţie sunt iniţate de creşterea permeabilităţii şi reducerea fluxului renal plasmatic, care cresc nivelul de secreţie al sistemului renină-angiotensină (constant prezent în SD) ducând la vasoconstricţie. Recent, în SD s-a demonstrat prezenţa unui component seric citotoxic pentru celulele endoteliale, care nu este imunoglobulină şi nu depinde de sistemul complementului. În sclerodermie operează un mecanism mediat celular respectiv mecanism de tip IV după clasificarea lui Gell şi Coombs. Prezenţa unor antigene din piele determină eliberarea de limfokine din leucocite.

145

Limfocitele (din sângele bolnavilor cu SD) sunt citotoxice pentru culturi de fibroblast şi mioblast. În SD se constată scăderea limfocitelor T şi un răspuns scăzut la fitohemaglutinină.

Anatomia patologică: Anatomia patologică relevă modificările morfologice cauzate de: • • •

excesul de colagen; sinteză crescută de mucopolizaharide din substanţa fundamentală a colagenului; fibriloneogeneza intensă care are loc în SD.

După unii autori, colagenul acumulat este un colagen imatur, iar stimularea producţiei locale de colagen se asociază cu un defect de colagenază, o insuficientă degradare a colagenului. Colagenul acumulat este identic în formele localizate şi cele sistemice. Se regăseşte o infiltraţie limfomonocitară periarteriolară şi proliferarea endotelială în arterele mici (intimale) cu realizarea unui depozit mucoid şi de fibre de colagen. Electronomicroscopic în piele se observă mai multe fibre de colagen. Privind teleangiectaziile, la aceste nivele se observă depozite de imunoglobuline în zona de tranziţie dermo-epidermică care sunt de fapt atc. joncţionali.

Tabloul clinic: Manifestări cutanate Există 3 stadii clinico-morfologice ale modificărilor cutanate: 1. stadiul de îngroşare edematoasă cutanată; 2. stadiul de induraţie de tip cartonat; 3. atrofie cutanată, cu dispariţia desenului fiziologic cutanat. 30% din bolnavii cu SD mai prezintă zone de hiperpigmentare coexistente cu zone vitiliginoase la nivelul mâinilor. Degetele sunt efilate, subţiate. Aceste modificări cutanate interesează mâinile, faţa, antebraţele, gambele, picioarele, faţa anterioară a toracelui, eventual abdomenul. Subiectiv se resimte o senzaţie de tensiune cutanată progresivă cu induraţia pielii, care face dificilă prehensiunea şi extensia degetelor. Faciesul devine fijat, cu aspect de "icoană bizantină", orificiul bucal se micşorează (microstomia), pliurile peribucale se înmulţesc. Apar plăci de alopecie sau alopecie difuză care însă nu ating dimensiunea celor din LED.

146

În 9-10% din cazuri apar calcificări cutanate, de obicei după câţiva ani de evoluţie. Pe faţă, pe trunchi şi pe buze pot apare teleangiectazii asemănătoare cu cele din boala Osler. Leziunea cea mai caracteristică însă pentru SD este interesarea mâinilor, care la început au un aspect de "caltaboş", în flexie volară a degetelor, cu piele întinsă, neplicaturabilă, nemobilizabilă, pulpele degetelor devin subţiate. Falangele distale sunt efilate, deformate şi în final amputate şi ulcerate. La deficitul de prehensiune poate contribui şi sinovita articulaţiilor mici ale mâinilor. Manifestări circulatorii periferice Fenomenul Raynaud este prezent în 75% din cazurile de SD. Precede cu luni sau ani debutul SD. Severitatea fenomenului Raynaud îl diferenţiază de sindromul Raynaud din alte colagenaze. În proporţie de aproximativ 80% din cazuri, la femeia de peste 40 de ani, fenomenul Raynaud anunţă SD. În SD fenomenul Raynaud are o severitate crescută, cu consecinţe dramatice, de la distrofia unghiilor care devin casante, cu aspect de "coif roman" până la necroza avasculară a pulpei degetelor cu aspect de "muşcătură de şobolan". Corespondentul radiologic al efectului fenomenului Raynaud este resorbţia falangelor distale. Sindromul Raynaud are 3 faze, decelabile prin "cold test": I. faza sincopială - albă; II. faza asfixică - cianotică; III. faza hiperemică – roşie (dispare durerea). Obiectivizarea arteritei digitale ce stă la baza sindromului Raynaud se face prin: o capilaroscopie: care relevă scăderea numărului anselor capilare, anse restante, torsionate, lărgite; o arteriografie Doppler: relevă obstrucţii, neregularităţi ale peretului arterial la nivelul arterei radiale, ulnare şi arcadei palmare; o biopsia pulpei degetului arată hiperplazia subintimală a anastomozelor arterio-venoase. Hematomul paroxistic al degetelor care uneori este asimptomatic sau dispare în 2-3 zile. Este însă foarte sugestiv pentru diagnosticul de SD. Este asemănător cu hemoragia unghială în "aşchie" din boala Osler. Manifestări cardiace Afectarea cardiacă devine simptomatică relativ tardiv în evoluţia SD. Se manifestă clinic printr-o insuficienţă cardiacă refractară la tratamentul inotrop pozitiv convenţional, pericardul prezintă leziuni inflamatorii şi fibrotice realizând

147

clinic tabloul de pericardită (frecătură pericardică, efuziune pericardică) fără tendinţă la pericardită constrictivă. La realizarea pericarditei, în stadiile avansate, contribuie uneori şi insuficienţa renală din SD. Miocardul în stadii tardive suferă un proces de fibroză. Leziunile proliferative intimale ale arterelor coronare intramiocardice la care se adaugă un tip aparte de necroză cu fibroză, realizează aspectul de "contraction band necrosis" secundar ischemiei cu reperfuzie intermitentă. Consecinţele acestor fenomene este fibroză perivasculară "în bandă" care diferă de necroza din boala coronariană (coagulare şi nereperfuzie). În SD are loc o pierdere a patului microvascular distal, astfel nici by-passul coronarian în SD nu rezolvă starea de "miocard subperfuzat". Clinic la debutul acestor leziuni apar: aritmii, dureri precordiale, iar dacă coexistă şi o disfuncţie ventilatorie restrictivă se realizează tabloul clinic de cord pulmonar cronic. În sclerodermie se mai regăsesc stigmatele aterosclerozei şi a hipertensiunii arteriale, prezente ca şi la populaţia de aceeaşi vârstă. Fibroza interstiţială difuză (FID) respectiv hipertensiunea pulmonară se traduc la examenul clinic prin: zgomotul II cardiac accentuat la focarul pulmonarei, fix, dedublat cu sau fără zgomotul IV şi suflu sistolic la artera pulmonară. Manifestări digestive 1. Disfagia este prezentă în peste 50% din cazuri, iniţial apare o diskinezie în 1/2 inferioară a esofagului. Ulterior, în funcţie de atingerea ţesutului conjunctiv al esofagului, acesta devine un tub rigid. Se explorează prin pasaj baritat şi radiocinematografie esofagiană. 2. În SD apar frecvent: hernii hiatale, ulcere esofagiene urmate de stenoze esofagiene în zona inferioară a acestuia; 3. Fibroza stomacului şi a duodenului, cu pierderea pliurilor şi ulterior cu dilatarea acestora ca şi prinderea intestinului subţire şi gros explică colicile abdominale şi sindromul de malabsorsobţie ce apare în SD. Radiologic, colonul devine rigid (ca şi în amiloidoză), apare dilataţia haustrelor cu aspect "pseudo diverticular". 4. O complicaţie rară este Pneumatosis cystoides intestinalis cauzată de microperforaţii ale mucoasei, complicată uneori cu pneumoritoneu acut sau cronic. Intervenţia chirurgicală este grevată de o mortalitate ridicată în perforaţii intestinale din SD. Manifestări pulmonare Sunt prezente în proporţie de 25-50% interesează bazele pulmonare şi menajează vârfurile şi zonele hilare.

148

Se concretizează prin: fibroze parenchimatoase ale lobilor inferiori, infecţii pulmonare repetitive, supuraţii şi hipertensiune arterială pulmonară primitivă (fără motive de microembolism). Rar se observă şi îngroşări sau calcificări pleurale cu aspect de pneumoconioză: sindromul Erastmus. Vasculita pulmonară sau tramita este frecvent întâlnită. Carcinomul bronhoalveolar este după cum se ştie favorizat de fibroză. Caracteristic este în FID blocul alveolo-capilar şi tulburările de difuziune ale gazelor. Clinic se decelează un sindrom obstructiv moderat şi un sindrom restrictiv sever. Manifestări renale Nefropatia în SD apare tardiv, se asociază cu un prognostic infaust. Anatomoclinic este o microangiopatie intrarenală consecutivă scăderii fluxului renal sanguin, unde pe lângă procese de coagulare intravasculară, depozite de CIC şi fibrină în glomeruli şi artere intrarenale, se asociază şi un control defectuos al sintezei de colagen de către fibroblaşti. Un rol important îl are şi asocierea HTA severe, a sclerozei glomerulare şi arteriale progresive, precum şi efectul sistemului renină-angiotensină (fibroză pe zonele de producere a reninei). Consecinţele activităţii crescute a reninei sunt în fond: HTA severă şi insuficienţa cardiacă. Afectarea renală debutează printr-un sindrom urinar: proteinurie, cilindri granuloşi, ulterior azotemie, sindrom nefrotic şi HTA malignă.

Manifestări paraclinice: 1. Sindrom de inflamaţie mezenchimală nespecifică: • • • •

VSH accelerat (> 80 mm/h); PCR prezent în ser; Anemie de tip inflamator, cu "fuga fierului" din sistemul reticulohistiocitar; hipergammaglobulinemie moderată.

2. Investigaţii ale leziunii endoteliale (în laboratoare cu dotare specială) prin măsurarea următorilor parametrii: a. antigenul factorului VIII-von Willebrand al coagulării, relevă valori crescute; b. activatorul tisular al plasminogenului; c. Proteina C reactivă

149

d. enzima de conversie a angiotensinei (ECA) 3. Activarea plachetară (determinată de lezarea endotelială poate fi testată prin prezenţa în puseele de activitate a SD a factorului IV trombocitar şi a betatromboglobulinei. 4. Investigaţii imunologice a. atc. antiRNP - prezenţi în proporţie de 60%, dau o imunofluorescenţă indirectă pătată; sunt nespecifici pentru SD. b. atc. antiScl 70 semnifică un prognostic infaust (vasculită severă, atingere pulmonară). c. atc. anticentromer cromozomial este specific pentru sindromul CREST. Prinderea viscerală este tardivă, prognosticul este relativ bun. Sindromul CREST frecvent se asociază însă cu hepatită cronică activă sau ciroză biliară, de aceea investigarea hepatică este obligatorie în SD: d. atc. anticolagen I şi III; e. atc. antilaminină. 5. investigaţiile de mare fineţe legate de fibroză relevă creşterea secreţiei de colagen normal şi alte componente ale ţesutului conjunctiv: fibronectină şi glicozaminoglicani, de către fibroblaşti prin transcripţie crescută de ARNm (mesager) fibroblastic, caracteristic tipurilor I şi III de colagen. Cauza acestui fenomen o constituie cantităţile mari de limfokine eliberate de limfocitele sensibilizate la colagen şi insuficienta elaborare de γ interferon de către macrofagele inhibate, toxine stimulente. Limfocitele T sensibilizate (la antigene endoteliale alterate sau antigene din piele) eliberează limfokine, care la rândul lor activează celulele monocitar-macrofagice cu eliberare de monokine, care lezează endoteliul şi difuzează în interstiţiu, unde stimulează fibroblaştii în producerea de colagen. 6. Afectarea cardiacă: investigaţiile paraclinice includ electrocardiograma, ecocardiografia, coronarografia, scintigrafia miocardică. 7. Afectarea tubului digestiv: radioscopia eso-gastro-duodenală, endoscopia gastrică, recto-colică, cineradiografia esofagiană. 8. Afectarea pulmonară impune radioscopia - grafia toracică, spirometria, studiul gazelor (bloc alveolo-capilar, testul de difuziune a CO2), computer tomograf. 9. Afectarea sistemului efectuarea electromiografiei.

nervos

(nevralgii,

neuropatii)

10. Biopsia cutanată şi renală sunt foarte importante.

150

impune

Diagnostic: Criteriile de diagnostic preliminare: Criteriul major Sclerodermia proximală cu îngroşarea, indurarea şi rigiditatea simetrică a pielii digitofalangiene, articulaţiilor MCF, MTF, IF, al extremităţilor în întregime, a feţei, cefei şi tegumentelor toracelui şi abdomenului. Criterii minore 1. Sclerodactilia 2. Ulceraţii digitale cicatriciale sau pierdere de substanţă din pulpe, zone de depresiune din pulpă; 3. Fibroză pulmonară la ambele baze radiologic: desen reticular bilateral, densitate LINIO NODULARĂ în segmentele bazale, realizând aspectul de plămân pestriţ, "în fagure de miere". Pentru diagnosticul de SD sunt necesare 1 criteriu major şi /sau 2 sau mai multe criterii minore. Diagnosticul diferenţial al SSP se face cu: 1. boala mixtă de colagen Sharp, care sumează simptome din cel puţin 2 colagenoze majore; 2. Fasciita cu eozinofilie Schulmann, unde nu apare fenomenul Raynaud şi nici tulburările esofagiene; 3. Acroosteoliza - descrisă la cei care lucrează în industria lacurilor, clorură de polivinil; 4. Toate celelalte afecţiuni descrise la clasificarea scleroderminei (SD-like).

Prognostic: Prognosticul în SD este variabil în funcţie de forma SD, vârsta de debut, extensia fibrotică (viscere) şi asocierea cu neoplazii favorizată de fibroză. Prognosticul cardiopatiei sclerodermice şi a afectării renale în SD este infaust. Decesul survine prin: accidente majore coronariene, cerebrale, insuficienţă renală, infecţii-supuraţii intercurente, neoplazii (pulmonare, rectale), perforaţii ale tubului digestiv.

Tratament: Se axează pe verigile patogenetice ale SD şi este strict individualizat. A. Influenţarea activităţii fibroblaştilor - ANTIFIBROTICE 151

• • •

D-Penicillamina 750 mg/zi p.o.. Efecte adverse: proteinuria, leucocituria, trombopenia. Fibrogamina XIII (factorul XIII al coagulării) este foarte eficient, cu rezultate bune în clinică privind afectarea cutanată. Se administrează intravenos 2 fiole/zi, 3 săptămâni, 2-4 cure pe an. Analogi ai metilxantinei (Pentoxifilin): 100-1000 ug/ml, care reduc sinteza de colagen, glicozaminoglicani şi fibronectină şi implicit reduc proliferarea fibroblaştilor.

Alte antifibrotice: Colchicina, Vinblastin. Triiodtironina, Melphalan, Dextran, Interferon, Ketotifen - inhibitor al degranulării mastocitelor şi al fibroblaştilor. B. Tratamentul sindromului Raynaud Este de identic cu tratamentul anginei Prinzmetal (Molsidomin, calciu blocante). • Maini+picioare-aport caldură! (pungi exotermice, mănuşi) • Fumat-STOP! • Nifedipin 5-30 mg/zi p.o.. Efecte secundare: hipotensiune arterială, edeme. • Stanozozol: este un steroid anabolizant cu activitate fibrinolitică, care îmbunătăţeşte semnificativ fluxul sanguin acral. Doza: 10 mg/zi p.o.. • Analogi ai prostaciclinei: iloprost, prostaglandin. Doze: 2.5-5 ng/kgc/minut timp de 72 ore. i.v.. • Plasmafereza, săptămânal timp de 4 săptămâni, ameliorează sindromul Raynaud pentru 6-36 luni, parametrii de control fiind agregarea eritrocitară şi vâscozitatea plasmei. • Activator tisular recombinant al plasminogenului: 1 mg/kgc/24h iv. cu efect fibrinolitic, ameliorarea circulaţiei cutanate, dar timp scurt de acţiune. • Calcitonina iv. ameliorează temperatura cutanată după expunere la frig. C. Medicaţia sistemului imun • • • • •

Prednisolone: 10-20 mg/zi p.o. ca în orice boală autoimună. Methotrexat: 5-15 mg/săptămână, cu efect favorabil pe modificările cutanate în SD. Ciclosporina A: 2.5-5 mg/kgc/zi p.o., cu efect favorabil pe modificările cutanate. 5-Fluorouracil: 12 mg/kg/zi po. cu efect favorabil pe modificările cutanate. Efect asupra limfocitelor T: globulină antilimfocitară şi antitimocitară cu efecte favorabile asupra pielii şi saturaţiei de O2 arterial. În viitor se preconizează administrarea atc. anti-CD4 pentru inhibiţia şi depleţia limfocitelor Thelper.

152

•

Fotochemoterapia extracorporeală - este o metodă nouă de tratament în SD cu debut recent, cu efect favorabil pe agregarea eritrocitară, vâscozitatea plasmei şi vindecarea ulceraţiilor digitale.

D. Tratamentul afectărilor organice Fibroza pulmonară •

Nifedipin - utilizat pe termen lung ameliorează capacitatea de difuziune a CO2. Se va administra 20 mg/zi.

Hipertensiunea pulmonară • • • • • • • • • • •

Nifedipin /Prazosin şi inhalare de O2 100%. Prazosin 0.5-3-6 mg/zi p.o. Diltiazem(Diacordin, Dilzem) 30-90 mg/zi. Ciclofosfamid + Prednisone ameliorează VEMS şi capacitatea de 2.5 mg/kgc/zi 5-10 mg/zi de difuziune a gazelor 4 mg/kgc/zi Isotretinoin: ameliorează modificările cutanate, dar scade capacitatea de difuziune. Doza este de 1 mg/kgc/zi. Bosentan – antagonist de receptor de endotelină – reduce dispneea şi ameliorează capacitatea de desfăşura activităţi zilnic. Sitaxsentan – antagonist selectiv de receptor de endotelină – şi-a dovedit eficienţa la pacienţii cu boală mixtă de ţesut conjunctiv şi HTP. Iloprost – analog de prostaciclină – ameliorează circulaţia sangvină şi capacitatea de efort. Ventavis® - forma inhalatorie a iloprostului – indicat la pts. cu HTP stadiul III, IV. Sildenafil – pts. cu boală mixtă de ţesut conjunctiv – ameliorare la repetarea plimbării timp de 6 minute şi a hemodinamicii.

La pacienţii care nu răspund la monoterapie se va tenta combinaţia dintre un antagonist de receptor de endotelină şi Sildenafil. Criza renală sclerodermică - o deteriorare a funcţiilor renale, care uneori apare după terapia imunosupresoare. În aceste cazuri, administrarea precoce de inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei scade mortalitatea de la 85% la 24%.: • Captopril: 100-150 mg/zi p.o. • Enalapril: 10-20 mg/zi p.o.. Fibroza miocardică Nifedipin: creşte perfuzia miocardică (confirmată prin tomografie cu emisie de pozitroni).

153

În insuficienţa cardiacă la inotropi pozitivi, medicaţia dopaminergică în doze mici, nitroglicerina i.v., inhibitori ai ACE, molsidomin poate aduce un beneficiu. Sindromul CREST poate fi influenţat pozitiv cu Diltiazem. Afectarea gastrointestinală Gastropareza - agenţi prokinetici: • • •

Metoclopramid Cisapride – mai eficient. Se adminiszrează în doza de 10-20mg/zi p.o.. Reduce presiunea sfincterului esofagian şi creşte mobilitatea esofagiană. Eritromicina: 6.6 ng/2 ore i.v. cu efect prokinetic.

Pneumatosis cystoides intestinalis: Metronidazol: 3 x 500 mg/zi p.o. sau i.v şi inhalare de 70-100% O2. Se observă ameliorarea eliminării scaunului. Calcinoza se ameliorează la Diltiazem. • • •

Persistă ani de zile dificil de tratat, nu există un tratament adecvat Warfarina (1-2,5mg/zi – inhib. vit. K dependentă de matrix proteina Gla), AlOH, diltiazem, probenecid, doze ↑ de bifosfonaţi.

Teleangiectazii: • • • • •

neofensive problemă cosmetică dispar spontan Laser terapia reapar postlaserterapie.

E. Tratamentul fizioterapeutic se introduce precoce în arsenalul terapeutic. Durează toată viaţa. Scopul este ameliorarea microcirculaţiei şi a mobilităţii articulare. Constă din proceduri calde locale directe sau indirecte (ultrasunet, infraroşii A-whole body) etc.. În funcţie de caz se pot indica băi galvanice descendente, mofete. Deasemenea se aplică unguente cu nitroglicerină, estrogeni şi corticoizi pentru ameliorarea supleţei pielii.

154

VIII. SPONDILARTROPATII SERONEGATIVE (SASN) Definiţie: SASN sunt reprezentate de un grup de afecţiuni reumatologice, artropatii inflamatorii distincte faţă de PR, care întrunesc următoarele criterii de încadrare: 1. Predilecţia pentru afectarea coloanei vertebrale şi a articulaţiilor sacroiliace; 2. Artropatii inflamatoare periferice diferite de cele din PR, în sensul afectării asimetrice a articulaţiilor mari, predominant la membrele inferioare; 3. Absenţa factorului reumatoid, a anticorpilor antinucleari; 4. Absenţa nodulilor reumatoizi; 5. Afectarea inflamatorie frecventă a inserţiilor fasciilor, ligamentelor şi tendoanelor pe os (entezopatie); 6. Manifestări frecvente, extraarticulare cutanate, mucoase, oculare, intestinale; 7. Agregare strânsă familiară cu incidenţa crescută a HLA B27. Prefixul "spondil" subliniază afectarea frecventă a coloanei vertebrale, iar termenul "seronegativ" implică absenţa FR. Sub aceasta denumire de SASN sunt induse: 1. Spondilartrita anchilozantă 2. Sindromul Reiter 3. Artropatiile reactive determinate de : Yersinia, Salmonella, Campylobacter, Bedsonia, Shigella, Klebsiella, Chlamydia 4. Artropatia psoriazică 5. Reumatismele enterale: boala Whipple, boala Crohn, rectocolita ulcerohemoragică; 6. Sindromul Behçet 7. Hiperostoza scheletală idiopatică difuză. Deşi în SASN sunt incluse boli distincte, termenul de SASN poate fi folosit fie iniţial la debutul bolii când nu poate fi pus un diagnostic cert, timpul fiind arbitrul necesar stabilirii diagnosticului, fie pentru desemnarea pe termen lung al bolii, când aceasta nu evoluează spre o categorie specifică.

SPONDILARTRITA ANCHILOZANTĂ (SA) Definiţie: SA este o boală inflamatorie cronică, progresivă care afectează articulaţiile coloanei vertebrale şi ţesuturile moi adiacente, procesul inflamator debutând frecvent la nivelul articulaţiilor sacroiliace şi progresând ascendent. Boala

155

evoluează spre fibroză, osificare şi anchiloza coloanei vertebrale, proces reflectat în denumirea grecească a bolii: "spondilos" - vertebră şi "anchilos" = strâmb. Suferinţa mai este cunoscută şi sub numele de boala Marie Strumpell, boala Bechterew (cu debut cervical) şi pelivispondilita osifiantă. SA întruneşte criteriile de admitere în SASN. SA poate fi: 1. Primitivă - idiopatică sau SA propriu-zisă; 2. Spondilită secundară care evoluează în cadrul unei artrite reactive sau poate fi rezultatul evoluţiei nefavorabile a unui sindrom Reiter, etc. la bolnavi cu HLA B27 pozitiv.

Epidemiologie: Incidenţa bolii în populaţie variază în jur de 1% fiind mai frecventă la bărbatul tânăr, în al treilea deceniu de viaţă. Prevalenţa ei este aproximativ egală cu cea a PR. SA este foarte rară înaintea vârstei de 15 ani şi după 50 ani. Raportul de prevalenţă bărbaţi:femei fiind de 2.5-4:1. Spondilitele secundare (din sindromul Reiter, artropatii enterale sau reumatismul psoriazic) pot apare la vârste mai înaintate. Studiile epidemiologice au relevat faptul că în Europa şi America de Nord aproximativ 5-8% din populaţie au antigenul HLA B27; prin studii aprofundate clinice, radiologice, imunologice şi genetice s-a demonstrat că 20% din persoanele cu HLA B27 pozitiv au SA (clinic şi/sau radiologic). În România fenotipul HLA B27 este întâlnit la 8-9% din populaţie.

Etiopatogenie: Etiologia SA este necunoscută. Printre factorii declanşatori amintim: traumatismele fizice sau psihice, expunerile la frig, infecţiile cu: gonococ, TBC, Chlamydia, Klebsiella etc.. Rolul factorilor genetici în etiopatogenia SA este esenţial. S-au emis două teorii în acest sens: 1. Teoria genei unice Ebringer (conform căreia HLA B27 este similar sau complementar cu antigenul infecţios); 2. Teoria genei multiple - Geczy (defect de linkage) cu răspuns imun încrucişat. Ipotezele legate de implicarea HLA B27 în patogenia bolii sugerează că antigenul HLA B27: - acţionează ca receptor pentru agentul infecţios; - este un marker pentru gena răspunsului imun care determină susceptibilitatea la un factor de mediu;

156

- prezintă similitudine antigenică cu un antigen străin, determinând un răspuns imun încrucişat. Această ipoteză este susţinută de detectarea unei secvenţe peptidice de 6 aminoacizi în structura Klebsiellei şi a HLA B27. Rolul perturbărilor imunologice care ar putea avea un rol în patogenia bolii: 1. Hipergamaglobulinemia, fiind crescute IgG şi IgA 2. Prezenţa în serul bolnavilor cu SA a anticorpilor antigamaglobulinici de tip IgG (sunt de fapt FR); 3. Incidenţa crescută a anticorpilor antinucleari specifici leucocitari; 4. Evidenţa indirectă a activării complementului, nivele crescute de C9 în serul bolnavilor cu SA; 5. Prezenţa în ser a complexelor imune circulante; 6 Deficitul celulelor T - ca o expresie a perturbărilor imunităţii celulare.

Anatomia patologică: Modificările histopatologice cele mai precoce apar la nivelul articulaţiei sacroiliace. În cazul articulaţiilor diartrodiale (interapofizare, costovertebrale, coxofemurale, scapulohumerale şi articulaţiile periferice) apare sinovita care însă diferă de sinovita reumatoidă şi anume prezintă următoarele particularităţi: - absenţa proliferării viloase; - atrofia stratului bordant; - discreţia infiltratului limfoplasmocitar; - îngroşarea pereţilor vasculari; - importanţa fibrozei. În cazul articulaţiilor cartilaginoase (discurile intervertebrale, articulaţia manubriosternală, simfiza pubiană), ţesutul de granulaţie invadează fibrocartilajul şi osul subiacent este înlocuit ulterior prin fibroză şi osificare. Osificarea straturilor externe ale inelului fibros al discului intervertrebral, în zona sa laterală, determină apariţia sindesmofitelor şi mai târziu aspectul radiologic de "coloană de bambus" la realizarea căreia mai contribuie şi calcificarea ligamentului longitudinal lateral. Osificarea interesează şi porţiunea anterioară a inelului fibros şi straturile interne ale ligamentului longitudinal anterior. Eroziunea juxtadiscală a marginii vertebrale anterioare face să dispară concavitatea anterioară normală a corpului vertebral astfel încât vertebra capătă aspectul “pătrat”,radiologic semnele Luyot, Romanus.

157

Eroziuni şi neoformaţii osoase se produc şi la locurile de inserţie a tendoanelor, ligamentelor (pe apofize spinoase, ischion, oase iliace, calcaneu etc.). SA este în esenţă o entesopatie care iniţiază osificările ulterioare.

Tabloul clinic: Manifestări prodromale • dureri fugace lombare şi fesiere; • transpiraţii; • Mialgii; • interesarea inserţiilor (entezite) În această perioadă frecvent se pune diagnosticul greşit de sindrom fibrozotic. Debutul Este dominat de lombalgia de tip inflamator: dureri lombare şi în cadranul fesier supero-extern cu recrudescenţă în a doua parte a nopţii, trezind bolnavul din somn. Mobilizarea matinală este dificilă. După câteva mişcări sau o baie caldă durerile se remit şi reapar la sfârşitul zilei de lucru. Frecvent SA debutează cu o sciatică în "basculă" mai întâi de o parte, apoi de partea cealaltă. Această sciatică are unele particularităţi: • durerea iradiată nu depăşeşete fosa poplitee; • durerea iradiată nu respectă traiectul nervului sciatic (dureri situate şi pe faţa anterioară a coapsei), deci este o sciatică atipică; • este recidivantă; • debutează insidios, are o durată mai mare de 3 luni; • se asociază cu redoare matinală şi se ameliorează la mişcări; • vârsta de debut este sub 40 de ani (l5-35de ani) În debutul SA pot apare şi dureri toracice, prezentând iradieri pe traiectul nervilor intercostali sau dureri toracice anterioare, pretându-se la confuzii cu durerea coronariană sau cea din pericardită. Aceste dureri prezintă deasemenea caracterele durerilor de tip inflamator. În 20% din cazuri poate debuta printr-o oligoartrită a membrelor inferioare, realizând forma "scandinavă" de SA. Manifestările extraarticulare de la debut pot consta din irite, iridociclite, insuficienţă aortică, cavitaţie pulmonară, sindrom febril prelungit. Manifestările generale pot fi prezente de la debut - stare subfebrilă, inapetenţă, pierdere în greutate, astenie, fatigabilitate. Timpul scurs de la debut până la precizarea diagnosticului este de cca. 7 luni 12 luni.

158

Debutul este marcat frecvent de un traumatism, sarcină, expunere la frig. Clinic debutul poate fi deci: A. • • • • •

Axial prezentînd: rigiditatea coloanei lombare, reducerea inflexiunilor laterale, contractură paravertebrală scăderea lordozei lombare fiziologice la segmentul cervical apar dureri nucale de tip inflamator iradiate spre inserţia muşchiului trapez. • la nivelul coloanei dorsale sunt caracteristice entezitele costovertebrale, costocondrale şi condrosternale precum şi rahialgiile dorsale cu iradiere intercostală mimând "durerile de tip pleuritic". Toracodinia se asociază cu scăderea expansiunii inspiratorii.

B. Periferic manifestându-se prin: oligo sau poliartrită febrilă acută sau subacută persistentă, asimetrică. În această eventualitate se impune diagnosticul diferenţial cu PR şi RAA. C. Entezitic - talalgii (tendinită achiliană sau fasciită plantară) D. Visceral: iridociclită, insuficienţă aortică, cavitaţie pulmonară, sindrom febril prelungit. Perioada de stare oferă un tablou clinic complet. I. Sacroileita, stadiul pelvian sau sacroi1iac, este simetrică, bilaterală. În artritele reactive, sacroileita este asimetrică. Diagnosticul este dificil datorită situaţiei anatomice profunde a articulaţiei sacroiliace şi a simptomatologiei asemănătoare cu afecţiunile lombare şi coxofemurale. Bolnavul are un mers uşor şchiopătat, cu eschivarea pasului de partea afectată. Apar noduli miogelotici şi dureri la presiune pe punctul superior al spinei iliace postero-inferioare şi la nivelul celei de a doua găuri sacrate. Obiectivizarea clinică a sacroileitei se face prin manevre indirecte, prin mobilizarea osului coxal contra sacrului. Aceste manevre sunt: • Mennel, • Eriksen, • Volkmann, • Rotes-Overol, • Forfecarea sacroiliacelor, • Semnul trepiedului (Illouzcoste)

159

• Latham, • Gaenslen, • Abducţia forţată a coapselor flectate şi manevra centurii, • Comprimarea laterală a pelvisului. În faza de anchiloză a articulaţiei sacroiliace, aceste manevre rămân indolore. II. Coloana vertebrală lombara, stadiul lombar La examenul obiectiv se constată dispariţia lordozei lombare fiziologice şi chiar deformarea în cifoză. Se constată: • dureri spontane şi la palpare profundă şi percuţie: • limitarea simetrică a mobilităţii coloanei lombare în plan frontal şi sagital spre deosebire de limitarea unidirecţională (asimetrică) din sindromul vertebral al bolii degenerative discovertebrale sau hernia de disc lombară acută laterală. Anteflexia se realizează "dintr-o bucată", cu derularea vizibilă la un nivel mai superior în contrast cu rigiditatea segmentului lombar inferior. Testul Schober care normal depăşeşte 4 cm, în SA este egal sau sub 2 cm (10 cm cranial de L5). Semnul corzii de arc Forestier este pozitiv (contractură paradoxală pe partea flexei, concavă la inflexiunea laterală lombară). Alte teste de mobilitate: testul Macrae – Wright, N=8 cm testul Stibor (L5 - C7), N>10 cm testul Ott (C7 - 30 cm caudal) N=3.5 - 5 cm Aprecierea globală a mobilităţii se face prin aprecierea indicelui de mobilitate sagitală (IMMS), care este sumarea lungimii spatelui complet extins şi a lungimii spatelui complet flectat raportată la lungimea spatelui în ortostatism. Rotaţia segmentului toraco-lombar se apreciază prin testul Von Pavelka (distanţa dintre apofiza spinoasă L5 şi foseta jugulară cu centimetrul trecut transaxilar înainte şi după răsucire). III. Coloana dorsală, stadiul dorsal Apare inflamaţia articulaţiilor costovertebrale, costocondrale, costosternale, condrosternale, sternoclaviculare şi manubriosternale. Sunt caracteristice toracodiniile difuze sub forma senzaţiei de "presiune toracică”. Insipiraţia profundă, mişcările umărului şi tusea sunt factori de exacerbare a durerilor toracice.

160

Examenul obiectiv relevă: • accentuarea cifozei fiziologice, rigiditate; • sensibilitate la presiune pe manubriul sternal; • tumefiere dureroasă a unghiului Louis. După Forestier apar 2 tipuri de deformări ale toracelui: 1. la bolnavii longilini, emaciaţi: turtire antero-posterioară: 2. la picnici, obezi superior: turtire antero-posterioară şi în segmentul toracic inferior evazare "în clopot". Respiraţia: inspirul este sacadat, repiraţia este de tip abdominal. Afectarea articulaţiilor mici ale toracelui se apreciază prin măsurarea expansiunii inspiratorii maximale (EIM) la nivelul spaţiului intercostal V. Normal valoarea EIM > 5cm, EIM <2.5 cm înseamnă SA. EIM se modifică cu vârsta, în obezitate, BPOC. În SA există o mobilitate diafragmatică rezonabilă sau chiar crescută, spre deosebire de alte cauze care modifică EIM cum este şi BPOC. Pentru diferenţiere se calculează indicele spondilitic al lui Moll, după formula: expansiunea toracică inspiratorie ───────────────────────────────────── Excursia diafragmatică (mobilitate activă pulmonară) + Bombarea abdomenului LS =

IV. Coloana cervicală, stadiul cervical Se caracterizează prin: • artrite interapofizare posterioare cu contractura reflexă a musculaturii învecinate; • durerea realizează o topografie “în pelerină"; • scad în special mişcările de lateralitate ale coloanei cervicale. Afectarea coloanei cervicale se obiectivează prin distanţa menton-stern (în flexie şi extensie N=15cm) şi cea occiput-perete sau săgeată Forestier. Peste 7 cm este o afectare deja severă a coloanei cervicale cu anteproiecţia capului. Metode moderne: metoda Newell-Nichols şi Murray-Leslie. SA în majoritatea cazurilor debutează la nivelul articulaţiilor sacroiliace, realizând în evoluţie forme axiale ascendente. Într-un procent redus poate debuta la nivelul coloanei cervicale, cu crize repetate de torticolis acut realizând forma Bechterew. Într-o proporţie şi mai mică se descriu forme strict segmentare, tip Kerrin, care abia ulterior prind şi articulaţiile sacroiliace. Particularităţile somatice preexistente bolii (genetice) care conferă trăsături comune celor mai mulţi bolnavi cu SA sunt:

161

-

tip ectomorfic; statură frecvent scundă (166 cm) cu faţa lună, rectangulară, cu bărbia îngustă; o configuraţie cifotică generată mai ales din nevoia de a descărca articulaţiile posterioare intervertebrale inflamate.

Postura în SA este caracterizată prin: • protruzia capului • cifoză dorsală înaltă (apexul fiind la C7) • rotunjirea umerilor (cădere, protractare) • aplatizarea toracelui • bombarea abdomenului în "minge de fotbal" • ştergerea lordozei lombare • amiotrofia feselor • statiune bipodală cu baza lărgită • înfăţişare "umilă" • hang-dog appearance • Becterews stoop(gârbovire) Scade unghiul vizual HEEP (ridicarea capului creşte lordoza cervicală). Dubla flexie la nivelul membrelor inferioare determină "poziţia de schior", sau "semn de întrebare" sens de "Z" a lui Marie. Articulaţiile periferice: Articulaţiile mobile, rizomelice (coxofemurale şi scapulohumerale) cât şi articulaţia temporomandibulară, reacţionează împreună cu cele ale scheletului axial. Articulaţiile periferice (glezne, pumn, degete) realizând prin sinovite „forma scandinavă" a SA, apar la bolnavi aparţinând fenotipul HLA DR4.Riscul subiecţilor HLA DR4 pozitivi de a face artrite periferice în cadrul SA este crescut de 7 ori. În SA forma scandinavă sau generalizată (axială şi periferică) sunt prinse în ordine articulaţiile: CF (coxofemurale), SH (scapulohumerale), genuchi, RC (radiocarpiene), degete, MCF (metacarpofalangiene), MTF (metatarsofalangiene) şi IFP (interfalangiene proximale). Frecvent prinderea articulaţiilor rizomelice este simetrică. În formele generalizate în cadrul artritelor rizomelice şi periferice se remarcă coexistenţa şi persistenţa entezitelor periartriculare cu sinovitele. Entezitele interesează inserţiile capsuloligamentare şi tendinoase, cele de la debut persistă şi se diversifică. Sunt caracteristice talalgiile inflamatoare, bilaterale, caracteristice întregului grup SASN. Talagiile fac parte din aspectul clinic al "piciorului spondilitic".

162

Calcaneita corespunde la: • talagia posterioară, percepută la inserţia tendonului Achile. Este de fapt o entezită cu tendinţă achiliană: • talalgia plantară, localizată pe faţa plantară a călcâiului. Este dată de fasciita plantară. Entezitele dau durere la tracţiune şi sensibilitatea proeminenţelor osoase în SA: marele trohanter, creasta iliacă, simfiza pubiană, tuberozitatea ischiadică, apofizele spinoase. Episoadele algice lasă sechele hiperostozante. Artrita coxofemurală (CF) : • Debutează cu limitarea extensiei şi abducţie, la care se asociază un proces polientezitic periarticular. • Atrofia musculară pe coapse şi fese este un semn precoce. • Flexum-ul crural este un semn mai tardiv. Coxita din SA îmbracă 4 forme anatomoclinice: 1. algică: durere intensă redoare, iradierea durerii pe faţa anterioară a coapsei; 2. sclerotică : dureri sub formă de crampe, cu evoluţie lentă spre fibroanchiloză; 3. crenelată, erozivă: dureri şi sensibilitate marcată la nivelul triunghiului Scarpa, cu limitarea severă si precoce a mobilităţii coapsei; 4. anchilozantă: dureri permanente cu evoluţie rapidă spre anchiloză totală. În SA este afectată articulaţia cricoaritenoidiană, care este o diartroză. Pacientul acuză o senzaţie de tensiune locală laringiană în vorbire şi deglutiţie, disfonie, rar dispnee obstructivă şi stridor laringian. Examenul laringoscopic relevă tumefierea corzilor vocale şi a cartilajelor aritenoide sau abducţia cu pareză a corzilor vocale în stadiul de anchiloză. Articulaţiile incuedostapedială şi maleoincudală sunt articulaţii diartrodiale, deci SA afectează articulaţiile sindesmodice şi diartrodiale. În SA poate apare astfel surditate de transmisie. Modificările viscerale I. Modificări viscerale precoce: 1. manifestări generale; 2. Manifestări oculare: uveita anterioară, irita, conjunctivita; 3. Manifestări urogenitale: uretrită, prostatită, nefropatia mezangială cu IgA. II. Modificări viscerale tardive: 1. Manifestări cardiovasculare

163

2. Manifestări pulmonare 3. Amiloidoza Manifestările oculare şi aortice se datoresc prezenţei în aceste structuri a proteoglicanilor cu structură antigenică similară cu a celor din ţintele articulare ale procesului inflamator spondilitic. Manifestările cardiovasculare 1. Leziuni valvulare 2. Tulburări de ritm şi conducere 3. Pericardita (0.6%): acută sau cronică, adezivă 1. Insuficienţa aortică Bolnavii de sex masculin cu SA şi insuficienţă aortică poartă fenotipul HLA B27. Insuficienţa aortică rezultă din combinarea a 3 factori: 1. îngroşarea şi scurtarea cuspizilor valvulari; 2. deplasarea cuspizilor valvulari în sens caudal de către ţesutul fibros acumulat în regiunea comisurilor; 3. dilatarea inelului aortic. Insuficienţa aortică este o manifestare tardivă (după 10-40 de ani de evoluţie). Se asociază cu fenomene inflamatorii periferice, uveită anterioară în SA juvenilă. Frecvenţa insuficienţei aortice este de 3%. Evoluţia este lentă, silenţioasă cu excepţia SA juvenile. Principalul simptom nu este durerea, pentru că nu există coronarită ostială. Un simptom obişnuit este dispneea care deseori este simptomul inaugural. Bolnavii acuză pe lângă dispnee, palpitaţii şi manifestări sincopale prin tulburări de ritm şi conducere. Semnele clinice sunt identice cu cele din insuficienţa aortică de altă etiologie, fiind posibile grefele bacteriene exact ca în orice altă etiologic a insuficienţei aortice. Insuficienţa cardiacă se instalează lent conform opiniei recente. Formele de insuficienţă aortică la care nu se poate stabili o etiologie, sunt cazuri oligotope de SA. 2. Tulburările de conducere atrio-ventriculare Reprezintă cea mai frecventă manifestare cardiacă în SA. Inflamaţia este răspândită de la structurile aortice perivalvulare în noduli AschoffTawara. În realitate distrugerea nodală în cadrul SA este rezultatul combinării: 1. unei proliferări primare fibroblastice; 2. o miocardită zonală;

164

3. leziuni ischemice rezultate din endarterita obliterativă a arterei nodale. Răspândirea inflamaţiei în sistemul de conducere atrio-ventricular este in mod caracteristic limitată la structurile sale proximale, în timp ce funcţia porţiunilor distale (de la bifurcatia fasciculului Hiss), este păstrată. Leziunea proximală este dovedită de observaţia clinică şi electrică şi anume: BAV (bloc atrio-ventricular) din SA progresează lent şi este însoţit de ritm idioventricular relativ înalt, dar totuşi cu cazuri de moarte subită, deci implantarea pacemakerului nu este inutilă. Există o deflexiune Hiss între fiecare complex QRS, înregistrările hisiene indicând o prelungire anormală a intervalului A – H. Diagnosticul este de obicei pus ocazional prin electrocardiograma de rutină. Timpul scurs între diagnosticul ECG şi manifestările sincopale, tahiaritmii, este de cca 10-20 de ani. Frecvenţa acestor tulburări de conducere este de 5-40%. Mult mai frecventă este apariţia BAV de gradul I (o discretă prelungire a intervalului PQ). Aceste afecţiuni asociate (valvulopatie aortică cu BAV) fără sindrom reumatologic sunt aferente noţiunii de "aortită nespecifică”. În SA mai pot apare: bloc sinoatrial sau de ramură, sindrom de preexcitaţie şi tulburări de excitabilitate (extrasistole, fibrilaţie atrială). Insuficienţa mitrală şi prolapsul de valvă mitrală apar cu o frecvenţă de cca 8% din cazurile de SA, fie ca o "mitralizare a insuficienţei aortice" sau având o cauză organică - rebord inflamator subaortic adiacent inserţiei foiţei anterioare a valvei mitrale la care se adaugă îngroşarea fibroasă a valvulelor, care însă necroptic nu apar cu aspect inflamator. Manifestări respiratorii Disfuncţie ventilatorie restrictivă cu plămân morfologic normal, bolnavii prezentând o hipermobilitate diafragmatică compensatorie la excursii reduse ale plastronului sterno-condro-costal. Spirometria relevă o scădere a capacitătii vitale şi a capacităţii inspiratorii, cu creşterea moderată a volumului rezidual. Odată cu evoluţia apare dispneea (de efort, progresivă).Se instalează hipertensiunea pulmonară, ducând în timp la cord pulmonar cronic şi chiar insuficienţă ventriculară dreaptă. Fibroza pulmonară apicală cu cavitate este o manifestare viscerală a SA şi este relativ rară. Boala fibrobuloasă sau fibrochistică apicală este o manifestare tardivă în SA. Poate fi complet asimptomatică sau generează tuse productivă, dispnee, uneori hemoptizie. Radiologic apar opacităţi liniare cu aspect pătat, localizate apical, unde şi ventilaţia este precară. La început este unilateral, apoi bilateral, conferind un aspect marmorat difuz al jumătăţii superioare a plămânului, cu îngroşarea fibrotică a pleurei de vecinătate, cu deplasarea

165

cranială a vaselor hilare, cu sau fără cavitaţie. În cavităţi apar frecvent infecţii cu Aspergillus realizând tabloul clinic de micetom. Ţesutul fibrotic pulmonar oferă un teren favorabil pentru neoplazii (adenocarcinom sau carcinom alveolar). Manifestări neurologice Sindromul de coadă de cal Ţesutul peridural este ţinta procesului inflamator la care se adaugă un proces demielinizant, ischemia postradiantă şi arahnoidita spinală. Inflamaţia leptomeningelui determină creşterea proteinorahiei chiar în stadiul precoce. Aderenţele arahnoidiene produc funduri de sac (diverticuli) în care lichidul cefalorahidian (LCR) este forţat prin pulsaţia arteriolelor determinând prin acest mecanism complex (inclusiv compresiv), eroziuni osoase. Alte fenomene de compresiune medulară în SA sunt: • sindromul piramidal. • sindromul Brown- Sequard: hemisecţiune medulară cu paralizie spastică plus anestezie posturala ipsilaterală • forma pseudotabetică descrisă în 1903 de Babinski: dureri lancinante, flexie achiliană şi lipsa rigidităţii pupilare şi a semnelor din LCR. Această formă este de fapt o compresiune radiculară la nivelul găurilor de conjugare. Există o asociere mai frecventă a sclerozei multiple la persoanele cu SA comparativ cu sănătoşi. Miopatia apare independent de consecinţele limitării funcţionale prelungite. Se concretizează prin scăderea forţei musculare, anomalii EMG, modificări bioptice specifice (din cvadriceps) iar enzimele musculare sunt normale sau crescute moderat. Amiloidoza apare cu o frecvenţă egală cu PR-ul, în faze avansate cu atingeri sistemice, artrite periferice, sindrom biologic inflamator. Clinic depozitarea renală a amiloidului determină sindromul nefrotic, apoi uremie. Amiloidoza gastrointestinală determină tulburări de tranzit şi hemoragii digestive. Amiloidoza hepatică se manifestă prin hepatomegalie, fără alterări de ordin funcţional. Analiza imunochimică a fibrelor de amiloid la nivelul viscerelor relevă prezenţa proteinei A (derivată prin intermediul unui precursor din componentul seric SAA - caracteristic amiloidozei secundare.)

Manifestări paraclinice: Tabloul biologic Procesul inflamator mezenchimal determină un tablou biologic de reacţie de fază acută sau subacută similar cu PR, dar cu diferenţe de ordin cantitativ.

166

Proteinele de fază acută semnificativ crescute în SA sunt: • Proteina C reactivă (PCR) - creşte în special în uveite; • Fracţiunea C9 a complementului; • Fibrinogenul; • VSH creşte mult (mai ales în artrite periferice); • Creşte activitatea fosfatazei alcaline serice, fără corelare cu activitatea bolii sau tratament. Se corelează cu GGT (gama glutamil transpeptidază) şi IgA; • Scade concentraţia de Hb. (hemoglobina), realizând anemie inflamatorie; • Creşte proteinemia cu creşterea alfa 2 şi gama globulinelor IgG şi IgA, IgM – normal; • Creşte histidinemia; • Scade conţinutul sulfhidric total al serului. Anomalii imunologice În 1984 Lakomek descrie un marker imunologic pentru SA, evidenţiabil prin fluorescenţă indirectă şi anume anticorpi reactivi cu antigene ARN sau RNP (ribonucleoproteină), de la nivelul locusului 93D al cromozomului politenic de Drosophila melanogaster aflat în interfază (celulele salivare ale larvei). Aceşti atc. antiARN sau RNP pot fi întâlniţi în LED şi boala Sharp, dar sunt frecvent întâlniţi şi în serul bolnavilor cu SA, indiferent dacă pacienţii posedă sau nu antigenul HLA B27. Investigaţii imagistice Examenul radiologic: pentru evidenţierea sacroileitei se folosesc incidenţele 2025o Romanus şi 300 Ferguson. Radiologic se deosebesc 3 stadii: Stadiul I: ştergerea contururilor osoase, cu pseudolărgirea spaţiului articular - regulată, neregulată sau moniliformă. Stadiul II: osteocondensarea juxtaarticulară cu eroziuni, realizând aspectul de "margine de timbru", zimţat, cu micşorarea evidentă a spaţiului articular. Stadiul III: anchiloză osoasă. Radiografia joncţiunii dorsolombare (faţă şi profil) relevă apariţia sindesmofitelor (Ventz), rectitudinea coloanei lombare şi aspectul de vertebră "pătrată" (Romanus, Luyot), periostoze ischiadice (Krebs). Deci, la nivelul joncţiunii discovertebrale se disting fenomene de osteită, sindesmofitoză şi spondilodiscită.

167

În SASN (Reiter, artrita psoriazică) apar şi osificări ale ţesutului prediscal, parasindesmofite (mai fine şi paralele cu axul rahidian). Prin osificările ligamentare apare aspectul de "şină de tramvai" al coloanei, iar prin generalizarea sindesmofitelor aspectul de "trestie de bambus". Se disting deasemenea: hipertransparenţa corpilor costovertebrale şi afectarea diastazei atloaxoidiană.

vertebrali,

artrite

Alte metode infraradiologice folosite în explorarea coloanei vertebrale şi a articulaţiilor sacroiliace sunt scintigrafia cu Technetiu 99 metilendifosfonat, tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară.

Diagnosticul pozitiv: Se precizează diagnosticul de SA pe baza criteriile elaborate la Roma şi NewYork. 1. Durere lombosacrată cu durata de peste 3 luni, care nu cedează la repaus; 2. Durere şi redoare a regiunii toracice; 3. Diminuarea expansiunii toracice; 4. Diminuarea mobilităţii lombare; 5. Aspect radiologic de sacroileită bilaterală; 6. Prezenţa sindesmofitelor la examenul radiologic al coloanei vertebrale. UIterior s-au adăugat: 7. Antecedente de indociclită; 8. Prezenţa fenotipului HLA B27 Diagnosticul se pune astfel: • când sunt întrunite 4 din cele 5 criterii clinice. • când este prezent criteriul 5 şi unul din celelate criterii.

Diagnosticul diferenţial: I. SASN Sindromul Reiter pentru care este caracteristic: - parasindesmofitul - sindesmofitul nonmarginal - celule Pekin din raclatul uretral - macrofag neutrofilofagocitant • Artrita psoriazica sine psoriazis: - osteoliza tuberozităţii falangelor distale - prezenţa HLA B38, HLA DR4, HLA DR7 - frecvenţa redusă a semnelor Romanus, Luyot, a osteitei somatice şi artritelor posterioare • Sindromul Beçhet: - apare frecvent sacroileita de stadiul II alături de patergia, satelitoza plachetară şi pseudoeritemul nodos •

168

• • • •

Enteroartrite: - rectocolita ulcerohemoragică, boala Crohn şi Whipple. HSID: - sindrom inflamator cu fuziuni ale articulaţiilor mici ale toracelui. Sindromul Sonozaki: - lipsă HLA B27 Sindromul reumatologic din acneea fulminans conglobata sau hidrosadenitis supurativa - HLA B27.

II. Artrite reactive enterale sau uretrale, unde după 1-3 săptămâni apar artrite acute, frecvent asimetrice la genunchi, MCF, IFD, IFP, sindrom de canal carpian. III. Reumatisme inflamatorii •

PR

- seronegativă - juvenilă – boala Still: relevant este examenul lichidului sinovial cu lipsa plasmocitelor. • Febra mediteraneană • Policondrita recidivantă, asemănătoare cu SA forma periferică, cu afectarea însă a articulaţiilor anterioare ale toracelui, fără sacroileită. IV. Reumatisme infecţioase • •

TBC - morb Pott: febră, cifoză, atrofie musculară infecţii vertebrale cu piogeni, bruceloza

V. Reumatismul degenerativ Spondiloza: - lipsa sacroileitei - prezenţa osteofitelor "cioc de papagal“ - bolnavi în vârsta - lipsa sindromului inflamator . • Spondiloza hiperstozantă Forestier-Rotes-Querol: - numeroase (peste 4) osteofite care realizează un aspect asemănător cu "coloana de bambus". - în segmentul dorsal lipsesc aceste osteofite pe partea stângă - se regăseşte un fond dismetabolic (diabet) sau hipersecreţie de hormon somatotrop. • Ileita condensantă Barsony-Polgar: - afectează doarversantul iliac al articulaţiei sacroiliace. • Boala Schauermann: - afectează numai coloana dorsală •

169

- este caracteristică turtirea anterioară a corpilor vertebrali şi prezenţa nodulilor Schmorl (hernii intraspongioase). • Osteocondroza sacroiliacă Roger: - apare pe versantul sacral. • Stenoza canalului lombar: - este caracteristică claudicaţia intermitentă a cozii de cal, lombalgiile inferioare şi sciatica "în basculă". • Spondiloliză şi spondilisteza: - clinic se caracterizează printr-o lombalgie înaltă. • Boala Kummel: - fracturi vertebrale de compresiune care apar la distanţă de traumatism. • Dorsalgia benignă • Hernia de disc VI. Boll endocrine •

• • • • • • •

Hiperparatiroidismul primar caracterizat prin: osteoză, dureri ale articulaţiilor portante, resorbţie osoasă sacroiliacă, calcificări ale părţilor moi, manifestări renale, manifestări neurologice, ulcer, astenie, abolirea ROT, tulburări de ritm cardiac. Acromegalia afectează articulaţiile MCF I-II; mobilitatea este normală, sunt însă frecvente durerile. Guta: eroziuni pe sacru, ileon, sacroileită asimetrică, osteofitoză Forrestier. Osteofluoroza: dinţi pătaţi. Alcaptonuria: "băţ de bambus" şi calcificări discale. Hemodializaţi: prezintă spondilartropatie erozivă, artropatii prin hidroxiapatită, amiloid. Boala Paget: este caracteristică bolta craniană îngroşată şi floconoasă, vertebra "în chenar", bazin în "cupă", aspectul radiologic al oaselor de tip "vătos" şi tibia în "iatagan". Reticulostiocitoza multicentrică sau dermoartrita lipoidică realizează sacroileită erozivă, artrite asemănătoare cu PR, subluxaţii atloaxoidiene.

VII. Neoplasmele coloanei vertebrale • • •

Primitive Metastaze pe osul iliac sau sacru Mielomul multiplu, care uneori este anunţat cu ani de zile înainte de o sacroileită.

Forme clinico-evolutive: • SA latentă • •

SA frustă, abortivă SA gravă (anchiloza rapid instalată)

170

• •

Spondilodiscita Spondilita erozivă

Evoluţie, prognostic: Evoluţia este cronică neregulat progresivă în puseuri. Prognosticul funcţional depinde de determinările spinale şi de apariţia coxitei. Insuficienţa aortică şi iradierea (Rtg.) limitează speranţa de viaţă. Decesul în SA are loc prin: boli cardiovasculare, leucoze, insuficienţă renală, pneumonie, amiloidoză. Complicaţiile: Ortopedice: luxaţii atloaxoidiene, fracturi spinale , fractura C2 a spânzuratului", tulburări circulatorii vertebrobazilare. Oncologice: pulmonare(carcinom), ale pielii (cc. bazocelular), leucoze postiradiere. Alte complicaţii: - paraplegii în cadrul anesteziilor prin pierderea protecţiei musculare; - hernii (prin creşterea presiunii abdominale).

Tratament: Obiectivele tratamentului sunt : • Suprimarea sau întârzierea proceselor inflamatorii active • Prevenirea deformităţilor coloanei • Calmarea durerii. Mijloace: 1. Tratament igienodietetic: - repaus postural în decubit ventral - gimnastică respiratorie toată viaţa - dietă alimentară variată, hipercalorică, hiposodată la bolnavii trataţii cu Fenilbutazonă. 2. Tratament medicamentos : • AINS - Fenilbutazona a fost medicamentul de elecţie în SA. Doza de 3x1 drajeu (600mg)/zi, 7 - l0 zile, apoi 100 - 200 mg/zi sau de 3 ori pe săptămână. Se vor ţine cont de toate precauţiile şi efectele

171

-

secundare ale medicamentului. Momentan nu se mai foloseşte în CE (Comunitatea Europeană) Indometacin 7 - 100 mg/zi, 10 zile apoi 25-50 mg/zi.

•

DMARD - Sulfasalazina – 500 mg/zi crescând doza până la 2000 – 3000 4000 mg/zi timp de 4 – 5 - 6 săptămâni, apoi scăderea treptată a dozei la cea eficientă. - MTX şi Arava au o eficienţă comparabilă conform EBM. Se folosesc ca şi SSZ în afectările periferice, în dozele folosite în PR.

•

Terapia biologică - Remicade 5 – 7.5 -10mg/kgc iv. la 0-2-6 apoi din 8 în 8 săptămâni - Enbrel 50mg/săpt. sc. - Humira 40mg la 2 săpt. sc.

Recomandările ASAS pentru iniţierea terapiei biologice în SA a. Diagnostic: • Pacienţi care îndeplinesc criteriile de diagnostic New York modificate • Criteriile de diagnostic New York modificate: o Criterii radiologice  Sacroleită grad ≥ II bilaterală sau gradul III sau IV unilaterală o Criterii clinice  Lombalgie însoţită de redoare, cu durata de cel puţin 3 luni care se ameliorează la efort fizic, dar nu în repaus  Limitarea mobilităţii coloanei lombare în plan sagital şi frontal  Limitarea expansiunii toracice b. Boală activă: • de cel puţin 4 săptămâni • BASDAI ≥4 (0-10) + opinia expertului (iniţiere da/nu) c. Eşec terapeutic: • Toţi pacienţii au urmat cel puţin 2 tratamente adecvate cu AINS • Tratament adecvat este definit astfel: o Terapie AINS cu durata de cel puţin 3 luni la dozele maxime recomandate sau tolerate (în cazul în care nu au existat contraindicaţii) o Pacienţii cu artrită periferică simptomatică ( pentru cei cu afectare oligoarticulară- care în mod normal au urmat sau au fost neresponsivi la corticoterapia intraarticulară)

172

trebuie să fi urmat un tratament adecvat AINS la care s-a asociat (cel puţin) Sulfasalazina* o Pacienţii cu entezită simptomatică trebuie să fi o terapie adecvată, care consistă în minimum 2 corticoterapii intraarticulare (dacă aceasta nu a fost contraindicată) d. Contraindicaţii: • Sarcina, lactaţia (trebuie luate măsuri de contracepţie) • Infecţia activă • Pacienţi cu risc crescut de infecţie: o Ulvere de gambă cronice o Tuberculoza în antecedente (aplicaţi protocoalele locale) o Artrita septică (diagnosticată în ultimele 12 luni) o Sepsis la nivelul articulaţiei protezate în ultimele 12 luni, sau pe termen nedefinit dacă articulaţia rămâne în situ o Infecţii de tract respirator persistente sau recurente o Cateter urinar o Scleroză multiplă o Neoplazii sau stări paraneoplazice cu excepţia:  Carcinomului bazocelular  Neoplaziilor diagnosticate şi tratate cu mai mult de 10 ani în urmă (unde probabilitatea vindecării totale este crescută). •

Corticoterpia favorizează sau grăbeşte amiloidoza. Se recurge la corticoterapie doar în forme foarte severe şi în iridociclită. În forme deosebit de grave şi avansate de SA se poate recurge la mega pulse therapy cu 1 g metilprednisolon de 3 ori, la 2 zile interval, cu monitorizare strictă a bolnavului Această măsură terapeutică poate induce ameliorări şi remisie de câteva luni.

3. Tratamentul balneofiziokinetic în SA are un rol foarte important. Chiar în prezenţa sindromului inflamator, bolnavilor se prescrie kinetoterapie la sală sau în piscină cu pregătirea prealabilă: electroterapie antialgică, fibrolitică (ultrasunet) şi asuplizantă a musculaturii şi ligamentelor (căldură, masaj). Gimnastica respiratorie durează toată viaţa în programul recuperaţional al spondiliticului. 4. Tratament ortopedicochirugical - corset de tip SWAIM pentru redresare progresivă - osteotomie vertebrală în SA cu anteflexie marcată - proteză totală de şold în coxită.

173

Protocol terapie medicamentoasă în SA: SA periferică: -

Sulfasalazina 2-3g/zi.

-

Metotrexatul şi Leflunomidul- eficienţă comparabilă în SA periferice.

-

Terapia anti-TNFα: Remicade 5mg/kgc 0+2+6 apoi din 8 în 8 săptămâni; Enbrel 2x25mg-săpt. sc. sau 50mg/săpt. sc.; Adalimumab 40mg sc. la 2 săpt..

SA axială: −

AINS:

•

Fenilbutazona100mg3x, 4x/zi- doar în cazuri severe cu monitorizarea hemoleucogramei Inhibitorii COX2 au dovedit eficienţă similară cu AINS clasice

•

− Terapia anti-TNFα (Remicade 5mg/kgc 0+2+6 apoi din 8 în 8 săptămâni, Enbrel 2x25mg-săpt. sc. sau 50mg/săpt. sc, Adalimumab 40mg sc la 2 săpt.) - eficienţă dovedită în afectările axiale şi cele periferice. Singura terapie de fond în afectarea axială. − DMARD-urile nu şi-au dovedit eficienţa în SA axială. Acest lucru este explicabil prin faptul că osifierea şi inflamaţia sunt două procese separate.

174

IX. ARTRITA PSORIAZICĂ Definiţie: Artrita psoriazică (Aps) este o artrită inflamatorie cronică, asociată cu psoriazis. Este inclusă in marele grup al spondilartropatiilor seronegative, având variate forme de prezentare incluzând artrita IFD, oligoartrita asimetrică, poliartrita simetrică, artrita mutilantă şi spondilartrita psoriazică.

Epidemiologie: Prima descriere a bolii datează din 1818, dar asocierea artritei cu psoriazis a fost făcută mult mai târziu de către Wright. Prevalenţa exactă a bolii este necunoscută. Dacă psoriazisul afectează 1-2% din populaţie, iar artrita psoriazică 5-10% dintre cei cu psoriazis, rezultă a prevalenţă a bolii de 0,1% din populaţia generală, prevalenţa variind în diferite populaţii între 0,04 şi 1,4%. Raportul bărbaţi/femei este egal, variind însă în cadrul diferitelor forme clinice. Debutul bolii se situează între 30-55 de ani. De obicei psoriazisul cutanat precede afectarea articulară în 75% din cazuri, pot apare concomitent în 10% din cazuri sau artrita poate precede afectarea cutanată în 15% din cazuri.

Etiopatogenie: Etiologia exactă a bolii este necunoscută. Factori genetici, imunologici şi de mediu par să fie implicaţi în perpetuarea procesului inflamator. Factorii genetici Psoriazisul şi Aps prezintă o agregare familială a bolii, susţinută de concordanţa psoriazisului la gemenii monozigoţi (70%) precum şi de riscul crescut (50%) al rudelor de gradul I al pacienţilor cu Aps de a dezvolta boala. Fenotipurile întâlnite la aceşti pacienţi sunt: • HLA-B38, HLA-B39 pentru Aps • HLA-B27 în spondilartrita psoriazică • HLA-DR4 la pacienţii cu forme poliartriculare simetrice • HLA-B13, HLA-B17 - psoriazisul cutanat Factorii imunologici Modificările histologice din piele şi sinovială sunt superpozabile, constând din activarea şi proliferarea subseturilor celulare tisular - specifice (keratinocitele în 175

piele, respectiv sinoviocitele la nivel articular), acumularea de celule inflamatorii (LT, LB, macrofage si neutrofile) şi angiogeneză. CIC au fost identificate la 60% din bolnavii cu Aps, de asemenea ei prezintă hipergamamglobulinemie şi chiar AAN subliniind rolul factorilor imunologici în patogeneza bolii. In psoriazis, dar mai ales în Aps s-a demonstrat un deficitul al limfocitelor Ts (CD8), rolul acestora fiind susţinut de asocierea bolii cu Ag CMH de clasa I şi debutul exploziv sau agravarea bolii postinfecţie HIV. Reţeaua citokinică prezentă în piele si sinovială este dominată de TNF-alfa, IL1beta, IL-6, IL-15. IL-15 joacă un rol important în pategeneza leziunilor cutanate, inhibând apoptoza keratinocitelor şi promovând acumularea acestora. Factorii de mediu Dintre factorii de mediu incriminaţi în patogeneza Aps se remarcă infecţiile virale şi bacteriene (superAg) respectiv traumatismele (activarea genelor de stres şi a moleculelor de adeziune proinflamatorii). S-a observat agravarea leziunilor cutanate după infecţii cu streptococi sau HIV.

Tabloul clinic: Aps este o boală extraarticulare.

inflamatorie

sistemică

cu

manifestări

articulare

şi

Debutul este în general insidios, în 30% din cazuri debutul este acut, mimând guta sau artrita septică. Există 5 modele clinice de Aps, descrise de Moll şi Wright: 1. forma oligoarticulară asimetrică – cea mai frecventă formă clinică, afectează 50-70% din pacienţi, prinde în special articulaţiile mici ale mâinii, RC, genunchii şi se asociază cu dactilită 2. artrita IFD – în 10% din cazuri, afectează articulaţiile IFD într-o manieră asimetrică şi se asociază cu afectarea unghiei adiacente. 3. artrita mutilantă – formă rară (5%), dar extrem de severă, cu osteolize masive şi telescopări, evoluând cu afectare cutanată extinsă, afectează în special articulaţiile degetelor de la mâini şi picioare. 4. poliartrita simetrică – este mai frecventă la femei şi reprezintă 25% din totalul cazurilor de Aps. Aminteşte de poliartrita reumatoidă însă afectarea articulară este de tip rază (afectarea articulaţiilor IFD, IFP de la acelaşi deget - dactilita) iar FR este negativ 5. spondilartrita psoriazică – mai frecventă la bărbaţi. Se caracterizează prin afectarea articulaţiilor SI, prezenţa parasindesmofitelor, afectare articulară periferică, irită şi fenotip HLA-B27 Manifestări extraarticulare: • psoriazis cutanat

176

• • • • •

psoriazisul unghial – placă unghială cu depresiuni punctiforme, îngroşată, cu modificări de culoare (pată de ulei, somon), onicoliză conjunctivită, irită, uveită anterioară insuficienţa aortică fibroza pulmonară idiopatică difuză amiloidoza

Examinări paraclinice: Examinări de laborator: • • • •

sindrom inflamator: VSH accelerat, anemie normocromă, normocitară, leucocitoză, hipergamaglobulinemie hiperuricemie – datorată hipercatabolismului proteic FR şi AAN – în general absenţi examenul lichidului sinovial – exudat cu numeroase leucocite, predominant PMN

Modificări radiologice – caracteristice Aps sunt: afectarea asimetrică afectarea articulaţiilor IFD spaţiu interfalangian lărgit resorbţia falangei distale aspectul de toc în călimară – resorbţia porţiunii proximale a falangei distale şi osteoliza cu efilarea porţiunii distale a falangei proximale • telescopaje • apoziţii periostale • anchiloză • lipsa osteoporozei juxtaarticulare • entezită • sacroileită • parasindesmofitul – calcificare prediscală, nonmarginală • • • • •

Diagnosticul pozitiv: – artrită/spondilartrită + psoriazis cutanat/unghial, în absenţa FR şi a nodulilor reumatoizi

Diagnosticul diferenţial:

177

Leziunile articulare 1. poliartrita reumatoidă – afectare simetrică, de tip rânduri (prindere articulară pe orizontală a MCF sau IFP), lipsa afectării IFD, absenţa ruborului, modificărilor cutanate şi a afectării axiale, prezenţa FR şi a nodulilor reumatoizi 2. celelalte SASN – SA, artrita reactivă 3. artrita urică – hipeuricemie cu afectare articulară caracteristică 4. artroza mâinii – prezenţa nodulilor artrozici Heberden şi Bouchard, osteoscleroză subcondrală, osteofitoză marginală Leziunile cutanate: 1. dermatita seboreică 2. eczema Leziunile unghiale: onicomicoza

Evoluţie şi pronostic: Aps este o boală inflamatorie cronică cu evoluţie ondulantă, cu acutizări şi remisiuni. Factorii de pronostic nefavorabil sunt: vârsta tânără la debut, sexul feminin, afectarea poliarticulară, terenul genetic (HLA-B39), afectarea cutanată extinsă, asocierea cu infecţie HIV. Forma axială se asociază cu un prognostic mai favorabil.

Tratament: Obiective: 1. 2. 3. 4. 5.

controlarea inflamaţiei şi al durerii menţinerea mobilităţii articulare prevenirea deformărilor tratarea leziunilor cutanate creşterea calităţii vieţii

I. Tratamentul medicamentos 178

1. Tratamentul simptomatic a. AINS – pentru controlul manifestărilor articulare uşoare. Unii pacienţi pot prezenta agravarea leziunilor cutanate (blocarea COX cu creşterea concomitentă a LTB4). • Indometacin 3x25mg/zi • Diclofenac 2x75mg/zi • oxicami: Meloxicam 15mg/zi, Piroxicam 20mg/zi • inhibitori COX2 specifici: Celebrex200 1tb/zi b. Corticosteroizii – sunt de evitat, deoarece pot agrava leziunile cutanate, mai ales la întreruperea medicaţiei. 2. Tratamentul remisiv a. Metotrexatul – medicaţie de primă intenţie, cu efect dual pe articulaţie şi piele. Doză: 7,5-20mg/săptămână. b. Ciclosporina A – eficient în special pe leziunile cutanate, doză: 2,55mg/kg/zi c. Leflunomidul – efect dual, doza este de 20mg/zi d. Sulfasalazina – eficienţă redusă comparativ cu MTX, cu efect doar pe afectarea articulară periferică e. Hidroxiclorochina, sarurile de Au – eficienţă articulară redusă, pot agrava leziunile cutanate f. Blocanţii TNF-α – efect dual articular şi cutan • Etanerceptul – 2x 25mg/săptămână sau 50mg/săptămână sc. • Infliximabul – 5mg/kg la intervale de 0-2-6-8-8 săptămâni în pev. • Adalimumabul – 40mg/2 săptămâni sc. 3. Tratamentul dermatologic – PUVA, Daivobet II. Fizioterapia

•

•

Electroterapia - TENS - ionizări cu MgS04 - UUS Kinetoterapia: • gimnastică articulară cu scopul menţinerii mobilităţii articulare, prevenirea deformărilor articulare şi a hipotrofiilor musculare • gimnastică respiratorie

III. Tratamentul ortopedic • •

în stadiile incipiente, monoarticulare – sinovectomie în stadiile avansate – intervenţii de corectare, protezare articulară

179

X. ARTRITE MICROCRISTALINIENE 180

Aspecte generale: Reprezintă o categorie aparte de afecţiuni reumatice de cauză cunoscută. Apar datorită interacţiunii unor microcristale cu sisteme enzimatice proteice, celule macrofage sau sinoviocite, având ca şi consecinţă generarea unei reacţii inflamatorii acute. Cele mai importante artropatii microcristaliniene sunt: guta, pseudoguta, artropatia prin cristale de hidroxiapatită şi artropatia ocronotică.

Artrita urică Definiţie: Este artropatia cea mai frecvent întâlnită, definită prin prezenţa la nivelul ţesuturilor a depozitelor de urat monosodic.

Epidemiologie: Prevalenţa afecţiunii este diferită pe sexe, fiind mai frecvent întâlnită la bărbaţi, cu incidenţa maximă între 40-60 ani; la femei mai ales după instalarea menopauzei sau asociat unor afecţiuni renale şi consumului de diuretice (în special tiazidice).

Etiopatogenie: Hiperuricemia care precede apariţia manifestărilor clinice este consecinţa dezechilibrului între producerea de urat şi eliminarea acestuia sau combinarea acestora. Persistenţa îndelungată a valorilor serice crescute ale acidului uric este direct corelată cu un risc crescut de apariţie a artritei urice. Acidul uric format prin oxidarea bazelor purinice se elimină în proporţie de 60-70% prin urină, restul prin tractul gastrointestinal. Riscul apariţiei gutei este în directă legătură cu vârsta şi concentraţia serică crescută. Hiperuricemia poate apare prin creşterea producţiei de acid uric sau prin reducerea eliminării acestuia. Creşterea producţiei este răspunzătoare de un număr mai redus (cca. 10%) din cazurile de hiperuricemie şi se datorează în special unor deficite enzimatice, boli mielo sau limfoproliferative sau idiopatică. Cele mai frecvente cauze de hiperuricemie se datorează însă reducerii eliminării acidului uric secundar unor medicaţii (diuretice tiazidice sau de ansă) sau în diabetul insipid, insuficienţa corticosuprarenaliană.

181

Atacul acut de gută este declanşat de cristalizarea uratului monosodic, iar afectarea predominantă a primei articulaţii metatarsofalangiene se datorează încărcării mecanice, traumatismelor repetate şi temperaturii mai scăzute din periferie. Din punct de vedere morfopatologic, localizarea cristalelor la nivelul cartilajului rinichiului sau periarticular determină necroza locală şi reacţii de corp străin. Tofii gutoşi sunt alcătuiţi din cristale fine aciculare, dispuse radiar şi având o reacţie inflamatorie cu organizarea unui granulom. Sunt localizaţi mai frecvent la nivelul cartilajului articular, a tecilor tendinoase, ţesutului subcutanat sau rinichi. Panusul articular stimulează celulele mezenchimale să producă prostaglandina E2 şi colagenază, determinând distrucţia prin erodare a osului subcondral, ulterior apărând anchiloze fibroase şi osoase. Depozitele de urat pot afecta şi discurile intervertebrale.

Tablou clinic: Există 4 stadii de evoluţie, care pot să apară la intervale variate de timp, depinzând de condiţiile favorizante şi de factorii de întreţinere. Acestea sunt: 1. 2. 3. 4.

Hiperuricemia asimptomatică Criza de gută (atacul gutos) Guta intercritică Guta cronică tofacee

Hiperuricemia asimptomatică Se decelează prin examinări de laborator, cu valori ale acidului uric frecvent peste 7mg/dl. Poate exista pe perioade de mai mulţi ani, chiar zeci, fără manifestări clinice evidente. Apariţia atacului de gută sau a litiazei renoureterale încheie acest prim capitol. Criza de gută (atacul gutos) Reprezintă manifestarea clinică cea mai frecventă, cu un debut brusc al artritei, de obicei monoarticular, extrem de dureros, având o durată variabilă (zile, săptămâni), autolimitată şi urmată de o perioadă asimptomatică. Primul atac este în 80-90% a cazurilor monoarticular, mai mult de jumătate din aceste cazuri este localizat la nivelul articulaţiei metatarsofalangiene I (podagra), cu posibilitatea afectării şi a altor articulaţii – tibiotarsiene, genunchi, 182

radiocubitocarpiene, metacarpiene sau interfalangiene. Mult mai rara pot fi afectate articulaţiile umerilor, şoldurilor, colanei vertebrale sau articulaţiile temporomandibulare. Apariţia mai frecventă la nivelul articulaţiei halucelui este datorată încărcării mecanice excesive a acestei articulaţii în timpul mersului sau a ortostatismului, traumatismelor repetate şi a temperaturii periferice mai săzute (determină o reducere a solubilităţii plasmatice a uraţilor, favorizând precipitarea şi formare microcristalelor de urat monosodic). Criza acută poate fi anunţată de manifestări generale sau chiar locale, cu o jenă discretă la nivelul articulaţiei, care precede atacul cu 1 pînă la 3 zile. Primul atac apare în general brusc, în plină stare de sănătate (pe fondul hipruricemiei asimptomatice), mai frecvent noaptea, trezind bolnavul din somn sau dimineaţa la primele tentative de mobilizare sau mers. Articulaţia sau articulaţiile afectate devin extrem de sensibile, calde, tegumentul este roşu – violaceu, zona e discret tumefiată apoi din ce în ce mai vizibilă. După remiterea tumefacţiei (zile), apare descuamarea caracteristică în „foi de ceapă”. Printre factorii declanşatori ai atacului de gută sunt descrişi excesul alimentar sau dimpotrivă postul (regim alimentar exagerat), ingestia de alcool, traumatisme, post intervenţie chirurgicală (la 3-5 zile), potmedicamentos sau stress intens. Durata atacului de gută este variabilă, de la ore la câteva săptămâni. Cîteodată se remit spontan, fără tratament. Primele atacuri de gută se pot remite complet, fără alte consecinţe la nivel articular, însă repetarea va determina leziuni osteocartilaginoase ireversibile. Repetarea crizelor va avea loc la intervale din ce în ce mai scurte, intervalul tot mai redus dintre crize împiedicând remiterea completă. Guta intercritică (perioada intercritică) Urmează imediat după vindecarea primelor atacuri. Este complet asimptomatică şi de durată variabilă până la apariţia unor noi episoade de acutizare. Există şi cazuri în care primul episod acut nu mai este urmat vreodată de un alt atac, dar această situaţie este mai rar întâlnită. Tendinţa la cronicizare se manifestă prin creşterea frecvenţei atacurilor, a intensităţii şi gravităţii acestora, prin apariţia formelor poliarticulare din ce în ce mai severe; iar articulaţiile mai frecvent afectate vor prezenta modificări de tip eroziv, cu posibilă interesare a structurilor periarticulare.

Guta cronică tofacee

183

Apare în general după o evoluţie îndelungată, pe fondul hiperuricemiei şi cu episoade repetate de atacuri acute de gută. Se datorează depunerii cristalelor de urat monosodic la nivel articular şi extraarticular (cartilaje, tendoane, ţesuturi moi). Localizările extraarticulare cele mai frecvente lae tofilor gutoşi sunt la nivelul pavilionului urechii (helix), degetelor, genunchi, antepicior, olecran. Mai rare sunt localizările viscerale, cardiace, oculare, la nivelul limbii, a epiglotei. Formarea tofilor are loc insidios, tegumentul e lucios, iar în cazul ulceraţiei se elimină la exterior conţinutul de consistenţă păstoasă, reprezentat de cristale aciculare fine de urat monosodic. Afectarea articulară în acest stadiu este mai frecventă la nivelul membrelor inferioare; limitarea mobilizării sau deformarea regională putandu-se datora şi localizării sau dezvoltării regionale a tofilor.

Examinări paraclinice: Laborator: În timpul atacurilor de gută, reactanţii de fază acută reprezentaţi de VSH, fibrinogen sau leucocitoză pot fi întâlniţi la valori crescute. Valorile acidului uricsunt în general peste cele normale de 6mg/dl la femei, respectiv 7mg/dl la bărbaţi, existând posibilitatea formelor cu valori care să nu depăşească aceste limite. Deci în criza acută, valorile cfescute ale acidului uric nu sunt întotdeauna întâlnite. Sumarul de urină poate conţine cristale de acid uric, leucocite sau hematii în cantităţi reduse (hematurie microscopică). Valorile normale ale acidului uric urinar sunt cuprinse între 300-600mg/24 ore, iar depăşirea acestora necesită sancţionarea terapeutică adecvată. Examenul lichidului sinovial evidenţiază hipercelularitate 1000-50000 leucocite, iar în lumina polarizată apar cristale aciculare de urat monosodic prezentând fenomen de birefringenţă negativă. Aceleaşi cristale pot fi evidenţiate şi din conţinutul tofilor gutoşi. Imagistică: Modificările radiologice apar relativ tardiv, după recurenţa mai multor atacuri de gută, determinând eroziunin osoase. Spaţiul articular nu este semnificativ afectat şi este posibilă existenţa osteoporozei regionale juxtaarticulare datorate sinovitei acute. Leziunile radiologice sunt rotunde sau ovalare, înconjurate de un lizereu osteoporotic. 184

Ultrasonografia articulară evidenţiază mai precoce modificările locale faţă de radiologia convenţională, reprezentând astfel o metodă de diagnostic din ce în ce mai mult utilizată. Sunt deasemenea utile computer tomografia şi rezonanţa magnetică. Sunt descrise mai multe forme clinice ale artritei urice: -

Forma monoarticulară, în care este afectată articulaţia metatarsofalangiană I, fiind cea mai tipică şi frecventă formă de artrită urică

-

Forma poliarticulară, mai rară la debut, dar mai frecventă după repetate atacuri frecvente de gută

-

Forma pseudoreumatoidă cu afectare poliarticulară asimetrică, chiar cu prezenţa uneori a afactoruluio reumatoid

-

Forma pseudoflegmonoasă cu manifestări periarticulare extrem de accentuate

-

Forma atenuată cu modificări locale minime.

locale

tegumentare

şi

Hiperuricemia şi guta sunt întâlnite de mai multe ori în asociere cu alte afecţiuni. Deseori însoţesc obezitatea, diabetul zaharat, HTA, hipertrigliceridemia, psoriazisul. Tripla asociere hiperuricemie, hiperglicemie, hipertrigliceridemie constituie trisindromul metabolic Camus, cu risc crescut de accidente vasculare. Valori crescute ale acidului uric se mai întâlnesc la etilici, după administrarea unor medicamente (aspirina în doze reduse, diuretice tiazidice, ciclosporina A, la pts. cu insuficienţă renală cronică).

Diagnostic: Diagnosticul pozitiv al gutei se bazează pe caracteristicele clinice: episod acut de monoartrită cu debut brusc, hiperuricemie, eficienţa răspunsului la colchicină. Diagnosticul de certitudine îl reprezintă evidenţierea cristalelor aciculare de urat monosodic la examinarea prin microscopie cu lumină polarizată unde apar cu birefringenţă negativă.

Diagnosticul diferenţial:

185

Atacul de gută (localizat la nivelul halucelui): • • • • • • •

Traumatisme Artropatie psoriazică Sindrom Reiter (triada oculo-uretro-sinovială) Artroza activată Condrocalcinoza Embolia septică Endocardită bacteriană subacută

Forme poliarticulare: • • • •

Poliartrita treumatoidă Artroze activate (reacţionale) Forme periferice ale SASN RAA

Cel mai dificil diagnostic diferenţial este cel al condrocalcinozei articulare difuze, care poate coexista cu artrita urică, lichidul sinovial conţinând atât cristale de urat monosodic cât şi cristale de pirofosfat de calciu.

Tratament: Obiective principale: • • •

Rezolvarea cât mai rapidă a atacului acut Prevenirea recurenţelor şi a complicaţiilor Prevenirea şi tratamentul afecţiunilor asociate

Regimul igieno-dietetic Dieta reprezintă un factor de luat în considerare în controlul guitei, dar datorită medicaţiei existente actual, nu mai are un rol atât de important. Totuşi este necesară moderaţie în cazul alimentaţiei mai bogate în purine atât de origine vegetală cât şi animală. Nu este permis consumul de alcool. La obezi se recomandă scăderea în greutate, însă nu bruscă deoarece ar putea precipita un nou atac de artrită urică. Hiperuricemia asimptomatică nu necesită un tratament aparte. Totuşi, dacă este asociată altor boli sau secundară acestora, cauzele necesită a fi înlăturate. Este necesară urmărirea mai atentă a acestor pacienţi. Tratament medicamentos

186

Colchicina se administrează în tratamentul atacului acut de gută în doze de 0.5mg la interval de 1 oră până la ameliorarea simptomelor sau până la apariţia reacţiilor adverse mai severe (vărsături, diaree); nedepăşind însă doza maximă de 5-6mg/zi. Eficienţa colchicinei în primele 24-48 ore de la administrare constituie şi o probă terapeutică pentru diagnosticul artropatiei urice. În cazul administrării intravenoase, reacţiile adverse digestive nu apar, în schimb se poate produce supresie medulară, CID sau neuromiopatii, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală cronică. Dozele administrate lent, stric iv. (risc de necroză tisulară) sunt mai reduse decât cele po. (2-4mg). Colchicina mai poate fi utilizat şi în scop profilactic în doze de 0.5-1mg/zi, doze relativ bine tolerate de majoritatea pacienţilor. AINS cât şi punerea în repaus a articulaţiei afectate sunt deasemenea utilizate. Cel mai nou AINS cu utilizare în criza acută este reprezentat de etoricoxib 120mg/zi timp de 5-7 zile. Corticoterapia intraarticulară poate fi luată în considerare în formele monoarticulare localizate, asociată terapiei specifice. Tratamentul hipouricemiant este reprezentat de uricozurice (când valorile urinare sunt sub 600mg/24 ore şi în absenţa renoureterale). Probenecidul 2x250mg/zi cu creştere progresivă până la 1-3g/zi şi sulfinpirazona 2x50mg/zi până la doza de 3x100mg/zi, reprezintă medicaţiile hipouricemiante cel mai des utilizate. Medicaţia uricofrenatoare este recomandată dacă valorile acidului uric depăşesc 600mg/zi, iar pacientul are peste 60 ani şi se asociază şi litiază renală. Cel mai cunoscut este allopurinolul, un inhibitor de xantinoxidază – enzimă care blochează conversia hipoxantinei în xantină. Se administrează în doze cuprinse între 100-500mg/zi, preferabil în doză unică. Cel mai nou reprezentant al acestei calse este febuxostanul, comprimate 80mg. Eficienţa tratamentului cu inhibitori ai xantinoxidazei se apreciază prin reducerea frecvenţei atacurilor de gută, a dimensiunii şi numărului tofilor. În cazuri de rezistenţă se poate utiliza şi asocierea terapiei uricozuriceuricofrenatoare.

CONDROCALCINOZA ARTICULARĂ DIFUZĂ (PSEUDOGUTA)

187

Epidemiologie: • Reprezintă,

ca frecvenţă, a doua formă microcristaliniană • Incidenţa creşte odată cu înaintare în vârstă.

de

artropatie

Etiopatogenie/Anatomie patologică: Afecţiunea se datorează depunerii cristalelor de pirofosfat dihidrat de calciu la nivelul cartilajului şi a modificării consecutive a proteoglicanilor din substanţa fundamentală. Cristalele de pirofosfat produse în exces de condrocite, ajung în lichidul sinovial, unde vor fi fagocitate de polimorfonucleare neutrofile, cu eliberarea consecutivă a mediatorilor chimici ai inflamaţiei (colagenaze, proteaze, prostaglandine). Există atât forme primitive cât şi secundare altor afecţiuni: hiperpeartiroidism, hipercalcemie, hemocromatoză, ocronoză.

Tablou clinic: Clinic sunt descrise 4 modalităţi mai frecvente de manifestare: 1. forma pseudoguoasă – care se aseamănă cu atacul acut de gută. Eeste mono sau oligoarticulară, însă cu manifestări mai puţin severe decât atacul de gută. 2. forma pseudoreumatoidă – cu afectare poliarticulară, mimând o poliartrită reumatoidă chiar cu factor reumatoid prezent. Manifestările clinice pot persista săptămâni chiar luni de zile. 3. forma pseudoartrozică – cea mai frecventă formă, mai des întâlnită la femei, uneori cu suprapunerea de episoade acute de inflamaţie. Sunt afectate cu predilecţie articulşaţiile RC, MCF, umei, coate. 4. forme asimptomatice – cu decelarea radiologică incidentală a depozitelor articulare de cristale de pirofosfat, în lipsa manifestărilor clinice.

Examinări paraclinice: Examinarea lichidului sinovial evidenţiază cristale de pirofosfat de calciu dihidrat, paralelipipedice, prezentând slabă birefringenţă în lumina polarizată, alături de o celularitate crescută (100000 elemente).

188

Caracteristic este aspectul radiologic de „linie trasă cu creionul”, un fin lizereu calcic, la nivelul ţesutului cartilaginos, impregnarea meniscală a ligamentului triunghiular al carpului. Ecografia osteoarticulară a articulaţiilor afectate permite diagnosticarea datorită modificărilor caracteristice pseudogutei.

Tratament: Tratamentul constă în administrarea de AINS şi colchicină în doză de 1mg/zi. Corticoterapia intraarticulară reprezintă deasemenea o opţiune terapeutică, la fel şi evacuarea excesului de lichid sinovial.

XI. ARTRITA SEPTICĂ 189

Definiţie: Artrita septică este consecinţa prezenţei şi multiplicării unui anumit germen la nivel articular. În practica clinică datorită factorilor de risc, a manifestărilor clinice şi a atitudinii terapeutice diferite se clasifică în artrita nongonococică şi artrita gonococică.

A. Artrita nongonococică Epidemiologie: -

Incidenţa este de 5-9 persoane la 100.000 locuitori anual Prevalenţa intraspitalicească a monoartritei septice variază între 8%-27% Mortalitatea intraspitalicească este de 7-15%, chiar dacă se instituie corect antibioterapia

Etiopatogenie: -

-

-

În cazul unei monoartrite (oligoartrită, poliartrită) este obligatorie să se ridice suspiciunea de artrită septică, articulatia putând evolua distructiv dacă se întârzie decizia antibioterapeutică Factori de risc: • Vârstele extreme (în special vârsta înaintată > 65 ani) • Imunosupresia (corticoterapie- intraarticular, chemoterapie) • Coexistenţa bolilor cronice, severe (artrita reumatoidă, LES+ risc inţecţie cu Neisseria meningitidis, hemoglobinopatii, ulcere cutanate, osteoartrita, diabetul mellitus, ciroza, insuficienţa renală cronică, HIV) • Alcoolismul • Abuzul de droguri (în special cel iv) • Condiţii socioeconomice precare • Proceduri invazive • Politraume (plagă prin penetrare) • Articulaţie protezată Contaminare prin: • Calea hematogenă (70%)- de la o infecţie localizată la depărtare • Inoculare directă (plagă penetrantă, manevră chirurgicalăiatrogenă) • Diseminare de la o osteomielită adiacentă (întâlnită mai frecvent la copii) • Calea limfatică- de la o infecţie localizată în apropiere Bacteriile cele mai frecvent implicate sunt: Staphylococcus aureus (60% MRSA)+ se localizează preferenţial la nivelul articulaţilor la aceasta

190

-

-

contribuind un factor de adeziune a colagenului care sub influenţa genei cna a fost recunoscut ca un important factor de virulenţă, streptococii β hemolitici, bacilii Gram negativi, Streptococcus pneumoniae. Artrita septică a copilului recunoaşte variaţii care-şi regăsesc un pattern (o distribuţie) pe grupe de vârstă astfel: • Nou născuţi: Staphylococcus aureus (infecţie intraspitalicească), Streptococi (comunitate), bacili Gram negativi • Vârsta < 2 ani: Haemophilus influenzae (mai puţin frecvent datorită imunizării), Staphylococcus aureus • Vârsta 5-15 ani: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes În diferite comorbidităţi se asociază germeni specifici astfel: • Artrita reumatoidă- Staphylococcus aureus (poliarticular) • LES- germeni încapsulaţi (Neisseria, Salmonella, Proteus) • Osteoartrită- Staphylococcus aureus • Neoplazii- bacili Gram negativi • Diabetus mellitus- bacili Gram negativi, bacili Gram pozitivi • Hemoglobinopatii- Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp. • Imunosupresoare- bacili Gram negativi • Alcoolism- Klebsiella pneumoniae • Abuz de droguri: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Serratia marcescens • Muşcătură de pisică/câine: Pasteurella multocida • Lactate: Brucella spp.

Manifestări clinice: Pacienţii se prezintă de obicei cu o monoartrită (durere articulară + tumefiere), cel mai frecvent la nivelul unei articulaţii mari (genunchi, gleznă) cu debut acut. Articulaţia este tumefiată, caldă, de obicei eritematoasă, dureroasă la palpare şi mobilizare. 1-2 din pacienţi se prezintă în puseu febril, 1/4 din aceştia prezentând frisoane.

Examinările paraclinice: 4. Laboratorul • • • • • •

Hemocultura- 50% din cazuri pozitivă Sindrom inflamator mezenchimal nespecific: leucocitoză VSH crescut; PCR pozitiv (> 100mg/l)+ valoare diagnostică limitată Glicemia (serică)- < 50% Coloraţie Gram Imunoelectroforeză (antigenele peretilor celulari): folosită doar când suspicionăm Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae Examenul lichidului sinovial- leucocitoză (deobicei 50.000cel/mm3, dar deseori 100000cel/mm3- >85% PMN)- important pentru diagnosticul diferenţial cu artrita urică, artrita reumatoidă, sindromul Reiter; 191

5. Metode de diagnostic • • • •

Artrocenteza Examenul lichidului sinovial Hemocultura- antibiogramă Biopsia sinovială- antibiogramă

6. Imagistica •

• • • • •

Radiografia articulatiilor (bilateral pentru comparaţie) o Iniţial poate avea spect normal o Excluderea osteomielitei, condrocalcinozei o Modificări pot apărea după zile, săptămâni (2-4)  Anchiloză osoasă  Osteoporoză  Îngustarea spaţiului articular  Deformare articulară  Eroziuni  Efuziune articulară (primul semn)  Tumefiere de părţi moi o Vizualizarea articulaţiilor greu accesibile (ex. şold, sternoclaviculare, sacroiliace) Scintigrafia cu Technetiu: + în 24+48 ore, nespecifică Scanarea cu Gallium: folosită la copii pentru a evidenţia afectarea platourilor de creştere Scanarea cu Idium: folosită în evaluarea articulaţiei protezate. Specificitate redusă deoarece se bazează pe evidenţierea migrării leucocitelor în zonele de infecţie CT: folosită în evaluarea articulaţiilor sternoclaviculare şi sacroliliace. Evidenţiază eroziunile precoce. RMN: modificări precoce ale ţesuturilor moi- edem, efuziune. Evidenţiază osteomielita.

Tratament: În caz de suspiciune de artrită septică se va iniţia empiric antibioterapie ulterior după obţinerea antibiogramei se va introduce tratamentul antibiotic ţintit. Iniţial se va prefera administrarea iv (10-14 zile), urmată de antibioterapie orală. Durata tratamentului (deobicei 6-12 săptămâni) depinde de germenul implicat, răspunsul organismului la tratament şi a comorbidităţilor asociate. În cazurile care se pretează se va recurge la artrocenteză, puncţie+puncţie lavaj, drenaj artroscopic, artrotomie cu sinovectomie (în funcţie de situaţie) pentru evacuarea epanşamentului, a materialului septic intraarticular. Acest

192

drenaj este obligatoriu pentru păstrarea funcţiei şi limitarea distrugerii articulare. Staphylococcus aureus (MRSA): Vancomicină+cefalosporină generaţia 2 sau 3 Staphylococcus aureus: Nafcilină; alternativă- Cefazolin, Clindamicină, Vancomicină Streptococcus pyogenes/pneumoniae: Penicilină; alternativă- Cefazolin, Clindamicină, Vancomicină Gram negativi: cefalosporină generaţia 2 sau 3 (ex. Cefuroxime 1,5g 3x1/zi) Enterococcus: Ampicilină+Gentamicină, alternativăVancomicină+aminoglicozid Pseudomonas: Aminoglicozid+penicilnina cu spectru pe pseudomonas, alternativă- Aminoglicozid+ceftazidime, imipenem sau aztreonam Enterobacteriaceae: cefalosporină generaţia 3 sau Levofloxacin, alternativăImipenem, Aztreonam, Ampicilină, Aminoglicozid în asociere Haemophilus influenzae: Ampicilină, alternativă: cefalosporină generaţia 3, Cefuroxime, Cloramfenicol Fără factori de risc pentru germeni atipici: Penicilină cu spectru pe staphylococ (ex. Cloxacilin sau flucloxacilin) 2g 4x/zi iv; Acid fusidic 500mg 3x/zi po, se poate adăuga şi gentamicină. În caz de alergie la penicilină se va administra Clindamicină 450-600mg 4x/zi, sau cefalosporină generaţia 2 sau 3 Dependenţii de droguri: consult cu microbiolog Pacienţi internaţi în secţii de TI (colonizare concomitentă cu alţi germeni): consult microbiolog+medic ATI . La terapia de fond antibiotică se asociază antialgice, AINS (în funcţie de simptomatologia prezentă). Se recomandă în primele zile repaus, ulterior pentru prevenirea atrofiei musculare şi a contracturilor se va iniţia fizioterapia. Se va începe cu o mobilizare pasivă, cu efectuarea de contracţii izometrice (ex. a m. quadriceps- genunchi). După rezolvarea infecţiei se va impune scăderea în greutate şi mobilizare activă.

Prognostic: Prognosticul variază depinzând de durata simptomatologiei, tipul de germen implicat, tipul de drenaj aplicat, preexistenţa unei afectări la nivel articular şi coexistenţa osteomielitei.

Particularităţi: 1. Artrita pseudoseptică

193

− Caracteristică pentru pacienţii cu artrita reumatoidă necontrolată, care se preyintă cu tumefierei pluriarticulare, cu leucocite (lichid sinovial) peste 100.000/mm3 şi culturi negative. − Răspund la mai bine la corticoterapie decât la antibiotice. − Tablou asemănător poate fi întâlnit şi în SASN şi artritele microcristaliniene. 2. Infecţia articulară în artrita reumatoidă − Imunosupresia coroborată cu distrucţia articulară sunt probabil responsabili de riscul crescut de a dezvolta o artrită septică (3%) − Caracteristicile pacienţilor afectaţi: boală cu evoluţie îndelungată, seropozitivă, disabilitaţi, corticodependenţi − Corticoterapia poate masca evoluţia clinică clasică a artritei septice − Staphylococcus aureus 75%-90% − Prognostic redus − Mortalitatea 25% 3. Artrita septică la dependenţii de droguri − Gram negativi- Pseudomonas, Serratia − Afectare mai frecventă a scheletului axial (vertebrele lombare, articulaţiile sacroiliace, simfiza pubiană, ischium, articulaţiile sternocostale) − Debut insidios, cu durată mai lungă a simptomelor − Antibioterapie iniţiată în fereastra oportună duce la un risc scăzut de mortalitate şi de distrucţie articulară (excepţie HIV) 4. Infecţia articulaţiei protezate − rata globală de infecţie este de 1% − riscul creşte în cazul asocierii unei comorbidităţi (ex. artrita reumatoidă), un organism imunotarat, revizii artroscopice (5-10 x), creşterea timpului operator, protezări ale articulaţiilor superficiale (ex. glezna) − S. epidermidis- perioperator (în primele 6-12 luni)caracterizată clinic prin: durere, tumefiere, febră, drenaj (în anumite situaţii) − S. aureus- postoperator- curs prelungit cu augmentarea durerii. Febra apare la mai puţin de jumătate din pacienţi, iar leucocitoza în 10% din cazuri. − Markerii de inflamaţie sunt la titru crescut − Important de a diferenţia forma septică de pierdere a spaţiului articular de cea aseptică. Radiograficse

194

observă un interval amia mare de 2mm între os şi ciment, iar scanarea osoasă cu idium evidenţiază captare crescută în jurul protezei (N: după 8 luni scanarea este negativă) − Tratament: mai puţin de 10% din pacienţii care prezintă infecţie localizată la nivelul protezării unei articulaţii mari nu vor fi supuşi unei noi intervenţii chirurgicale. Atitudinea agreată este de a îndepărta proteza şi cimentul; de a iniţia antibioterapie prelungită; reprotezarea tardivă efectuându-se cu ciment tratat cu antibiotice.

B. Artrita gonococică Epidemiologie/Etiopatogenie: -

-

infecţia gonococică reprezintă principala cauză de artrită septică al tineri rară în Europa de Vest după instituirea controalelor periodice incidenţa este mai scăzută în Europa versus SUA prevalenţă crescută în Africa în SUA artrita gonococică este prezentă la minorităţi, care locuiesc în mediu urban în condiţii socioeconomice precare în Europa 1% din artritele septice sunt reprezentate de cele cauzate de infecţia cu gonococ este de 3-4 x mai frecventă la femei comparativ cu sexul masculin, probabil datorită infecţiei locale asimptomatice, care permite diseminarea ulterioară în 0,5-3% din cazuri se produce diseminare hematogenă de la locul primar al infecţiei. Artrita gonococică apare astfel la 42 până la 85% din pacienţii diagnosticaţi. Infecţia gonococică diseminată se prezintă sub 2 forme: forma bacteriemică- tenosinovită, dermatită, febră - la care se poate asocia miopericardita, meningita şi sepsis-ul; artrita septică- mono, poliartrită, febră. În forma bacteraemică hemocultura poate fi pozitivă, iar în artrita septică culturile efectuate din lichidul sinovial pot fi pozitive. Factori de risc: • Sarcina • Menstruaţia • Parteneri sexuali multipli • Homosexualitatea (sexul masculin) • Condiţii socioeconomice precare • Droguri administrate iv • HIV • Comorbidităţi: LES

195

Manifestări clinice: Pacienţii se prezintă cu poliartralgii severe, febră şi frisoane. 50% din cazuri se pot prezenta cu tenosinovită, leziuni tegumentare la nivelul trunchiului şi a extremităţilor (specific MCF I dorsal cu frecvenţă crescută fiind regăsite şi la nivelul gelznelor, art.RC, picioare) fiind reprezentate de papule mici, nepruriginoase, pustule sau vezicule.

Examinări paraclinice: Laborator + metode de diagnostic: − Diagnosticul se stabileşte în urma diseminării gonococice şi a evidenţei infecţiei cu gonococ − 80% din cazuri se obţin culturi pozitive pentru gonococ prin însămânţare de la nivelul uretrei, cervixului, rectului şi orofaringelui. Atenţie!- specimenele obţinute din locurile contaminate (tract genitourinar, faringe şi rect) trebuie însămânţate pe medii tip TayerMartin. Specimenele recoltate din zonele necontaminate (lichid sinovial, sânge) trebuie însămânţate pe mediu ciocolată agar. Cutiile Petry cu mediile de cultură trebuie să se afle la temperatura camerei, de preferat a se însămânţa la aptul pacientului. Acest lucru este necesar deoare Neisseria care cauzează diseminarea poate fi ucisă de vancomicină (când recoltarea se face pe TayerMartin) sau de temperatura scăzută. − Hemocultura este pozitivă în 50% din cazuri − Culturile bacteriene obţinute prin însămânţare din leziunile tegumentare sunt deobicei negative − Se recomandă identificarea partenerului şi recoltare pentru însămânţare- de ajutor în stabilirea diagnosticului − Sindrom inflamator mezenchimal nespecific: VSH, PCR crescute la care se asociază şi leucocitoză- teste nespecifice − LCR şi PCR (polymerase chain reaction)- detectarea secvenţelor de acid nucleic specifice N. Gonorrhoea − Lichidul sinovial prezintă un pattern inflamator: leucocitele 34.00068.000-mm3, cu o medie de 50.000-mm3 − Coloraţia Gram (lichidul sinovial) este + în 25% − Culturile bacteriene sunt preferate serologiei

Tratament: − Artrita răspunde rapid la tratament, acest lucru se poate folosi ca şi metodă diagnostică la pacienţii cu tablou clinic tipic, dar culturi negative.

196

− Iniţial (în funcţie de rezistenţa locală)- cefalosporine de generaţia 3 (ex. ceftriaxone 1g/zi). − Sensibil la peniciline terapia se poate schimba cu G-penicilină 10 milioane UI/zi în doze divizate. − Antibioticele administrate parenteral ar trebui continuate încă 2-3 zile după amendarea simptomelor − Terapia parenterală se continuă cu administrare po pentru a conpleta perioada de 7-10 zile (ex. Ciprofoxacin500mg 2x1/zi, Amoxicilină500mg 3x1/zi, cefixime400mg 2x/zi). − Screenarea pacienţilor pentru alete boli cu transmitere sexuală (ex. Chlamydia trachomatis, sifilis, HIV) − Terapia adiţională medicamentoasă este reprezentată de antialgice, AINS.La acestea se poate asocia terapia fizicală.

Prognostic: Ambele forme de artrită gonococică se caracterizează prin prognostic bun dacă antibioterapia este introdusă precoce.

XII. ARTROZA Definiţie:

197

Artroza (osteoartrita) este o afecţiune heterogenă, caracterizată prin degenerarea cartilajului articular cu modificări secundare ale osului subcondral şi a întregii articulaţii. Baza fiziopatologică a bolii o constituie dezechilibrul funcţional dintre încărcare şi rezistenţa la încărcare a suprafeţelor articulare. Apare în două situaţii: 1. încărcarea excesivă a unei articulaţii normale 2. încărcarea normală a unei suprafeţe articulare modificată de diferiţi factori de risc. CLASIFICARE 1. Artroza primară sau idiopatică: a. artroza generalizată sau difuză (afectarea a trei sau a mai mult de trei articulaţii) b. artroze localizate: i. nodulii Heberden ii. nodulii Bouchard iii. rizartroza policelui iv. artroza erozivă 2. Artroza secundară: a. traume i. traume articulare ii. fracturi iii. traume ocupaţionale (ciocan pneumatic, sportivi, balerini) iv. supraîncărcare, microtraume - obezitate b. cauze anatomice: i. deformări în valg sau var, displazii ii. dismetria membrelor inferioare iii. sindrom de hipermobilitate (hiperlaxitate articulară) iv. boala Legg-Calve-Perthes c. afecţiuni metabolice: i. ocronoza ii. condrocalcinoza iii. hemocromatoza d. boli endocrine: i. acromegalie ii. diabet zaharat e. artropatii: i. boli inflamatorii autoimune ii. artropatii microcristaliniene iii. artrite septice f. osteopatii: i. boala Paget ii. osteonecroza g. hiperostoza scheletală idiopatică difuză

198

Epidemiologie: Artroza este cea mai frecventă afecţiune osteoarticulară. Prevalenţa bolii creşte odată cu înaintarea în vârstă. Peste 90% din pacienţii cu vârsta peste 40 de ani au modificări radiologice, iar 30% prezintă pe lângă modificările radiologice tipice, semnele clinice ale bolii.

Etiopatogenie: Etiologia artrozelor primare este necunoscută. Debutul şi evoluţia ambelor forme este semnificativ influenţată de factorii de risc locali şi generali. A. Factori de risc generali: • predispoziţia genetică: artroza IFD – HLA-B8; coxartroza • vârsta • statusul hormonal: incidenţa bolii creşte după menopauză, substituţia estrogenică are efect protector • tulburări ale metabolismului osos: este mai puţin frecventă în osteoporoză B. Factori locali (biomecanici): • modificări traumatice • traume ocupaţionale, sport • obezitate Două teorii stau la baza dezvoltării procesului artrozic: 1. teoria tisulară, conform căreia cauza bolii rezidă în modificarea calităţilor biomecanice al cartilajului 2. teoria mecanică – încărcarea anormală a unui cartilaj calitativ normal In majoritatea cazurilor însă, în patogeneza bolii artrozice coexistă factorii mecanici şi tisulari. Componentele cartilajului articular sunt: • condrocitele • fibrele de colagen, responsabile de rezistenţa elastică a cartilajului • substanţa fundamentală – proteoglicanii (PG)- componente de bază, responsabile de rezistenţa la presiune a cartilajului Boala artrozică este rezultatul dezechilibrului dintre procesul de formare şi cel de degradare al cartilajului. În stadiile incipiente numărul şi activitatea condrocitelor creşte, urmată de scăderea lor progresivă (apoptoză). Scade cantitatea de PG sintetizată de condrocite cu creşterea concomitentă a producţiei de enzime litice (catepsina) şi 199

matrixmetaloproteinaze (MMP) – stromelizina, colagenaza, gelatinaza. Producţia lor este stimulată de citokinele proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF-α) şi de factorii mecanici; în plus plasminogenul activează MMP latente. Inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (ITMP) şi inhibitorul activatorului plasminogenului-1 (IAP-1) au efect inhibitor pe MMP respectiv asupra plasminogenului. IL-1, citokină produsă de monocite, sinoviocite şi condrocite, joacă un rol important in patogeneza bolii artrozice: • stimulează sinteza şi eliberarea formelor latente de colagenază, stromelizină şi gelatinază • stimulează sinteza si eliberarea activatorului tisular al plasminogenului • inhibă sinteza PG şi regenerarea cartilajului Sinteza PG este stimulată de insulin-like growth factor-1 (IGF-1) şi de transforming growth factor-β (TGF-β). Supraîncărcarea articulară îndelungată inhibă sinteza de PG, pe când cea de scurtă durată stimulează sinteza matricei. In plus, în artroză se modifică raportul dintre condroitinsulfat şi keratansulfat. Enzimele litice şi CK proinflamatorii distrug reţeaua de colagen şi eliberează moleculele de PG, ducând la slăbirea matricei cu modificarea calitativă a cartilajului şi pierderea funcţiei de amortizor al acestuia.

Anatomie patologică: Modificările histopatologice ale cartilajului artrozic: • structura cartilajului articular se modifică progresiv, iniţial se observă fibrilarea şi ulcerarea cartilajului la locul maximei presiuni • cartilajul subţiat, rigid şi ulcerat expune osul subcondral • presiunile exercitate asupra acestuia determină:  îngroşarea osului subcondral (osteoscleroză)  osteofite marginale  lichidul sinovial pătrunde în ţesutul osos şi formează chiste subcondrale • inflamaţia membranei sinoviale (sinovita) – urmare a procesului de fagocitare a macromoleculelor şi microcristalelor provenite din os şi cartilaj (pirofosfat de calciu, hidroxiapatită) • fibrozarea, retracţia capsulei articulare • amiotrofia periarticulară

Tablou clinic: 1. Cel mai important simptom este durerea articulară de tip mecanic – apare la mişcare şi se ameliorează sau dispare la repaus. Frecvent este prezentă aşa numita durerea de demarare care apare la iniţierea mişcării, ulterior ea se remite progresiv şi reapare spre orele serii – durerea de oboseală. 200

Cartilajul articular nu conţine terminaţii nervoase, de aceea durerea acuzată de pacienţi provine din alte structuri anatomice: - osul subcondral ← creşterea presiunii medulare, microfracturi - osteofite - punerea în tensiune a terminaţiilor nervoase periosteale - sinoviala inflamată - punerea în tensiune a capsulei şi a ligamentelor articulare de capetele osoase incongruente - contractura musculară 2. Redoarea articulară de scurtă durată (<30 min) dimineaţa sau după o perioadă de repaus. Apare ca urmare a îngroşării membranei sinoviale şi a capsulei articulare. 3. Limitarea mobilităţii articulare, consecinţă a retracţiei capsulei articulare, a osteofitelor şi a incongruenţei suprafeţelor articulare. 4. Instabilitatea articulară – se explică prin slăbirea forţei musculaturii periarticulare şi prin deformările suferite de capetele osoase care formează articulaţia. La examenul obiectiv se constată: 1. tumefacţia şi deformarea articulaţiei, consecinţă a colecţiei lichidiene, a osteofitelor şi a îngroşării capsulei articulare 2. sensibilitate la palpare pe linia articulară 3. crepitaţii şi cracmente la mobilizare, rezultat al frecării suprafeţelor articulare neregulate sau denudate 4. limitarea pasivă a mobilităţii 5. dezaxări, datorate remodelării şi distrugerii capetelor osoase şi slăbirii aparatului capsuloligamentar

Examinări paraclinice: Analize de laborator – sunt în general nespecifice pentru boala artrozică. • VSH poate fi uşor crescut în puseurile de activare (30-35mm/h) • lichidul sinovial este de tip mecanic: vâscozitate bună, celularitatea uşor crescută, eventual cristale de hidroxiapatită sau pirofosfat de calciu. Semne radiologice • îngustarea spaţiului articular – semn al pierderii de cartilaj • scleroză subcondrală • osteofite marginale • chiste subcondrale • dezaxări, subluxaţii

201

Forme clinice: 1. artroza mâinii – 11% din cazuri - rizartroza policelui - poliartroza mâinii (articulaţii IFD, IFP) cu noduli Heberden şi Bouchard - artroza erozivă – proces distructiv, eroziv afectând mai ales articulaţiile IFD şi mai rar pe cele proximale 2. artroza carpului – foarte rară, de obicei formă secundară 3. artroza cotului 4. artroza acromioclaviculară 5. artroza glenohumerală – de obicei secundară bolii de cheson sau posttraumatic 6. spondilodiscartroza, afectează în special segmentul cervical şi lombar – 24% 7. artroza articulaţiei sacroiliace 8. coxartroza – 25% 9. gonartroza – 27% 10. artroza talocrurală – pottraumatic sau secundară tulburărilor de statică 11. artroza piciorului – 9% - artroza MTF I. – cea mai frecventă formă, apare secundar hallux valgusului sau hallux rigidusului.

Tratament: Obiective: • • •

calmarea durerii - antialgice reducerea inflamaţiei - AINS regenerarea cartilajului – condroprotectoare

I. Tratamentul nonfarmacologic • informarea pacientului • corectarea factorilor favorizanţi: - posturare - activitate fizică - reducerea supraîncărcării articulare la locul de muncă, reorientare profesională, mijloace ajutătoare - scădere în greutate II.Tratamentul medicamentos: 1. Medicaţia simptomatică cu efect imediat a. Antialgice • Paracetamol (acetaminofen) max. 4g/zi – eficient în ameliorarea durerii 202

• Tramadol b. Antiinflamatoare nesteroidiene – indicate în cazul pacienţilor aflaţi în puseu inflamator acut sau la care Paracetamolul s-a dovedit ineficient • AINS COX-2 specifice – AINS de primă alegere – pe lângă efectul antiinflamator şi antialgic inhibă IL-1β şi MMP, iar efectele secundare gastrointestinale sunt mai reduse. o celecoxib (Celebrex200mg 1tb/zi) o etoricoxib (Arcoxia60mg 1tb/zi) • oxicamii – stimulează sinteza componentelor cartilajului şi inhibă IL-1β (efect condroprotector). o Piroxicam (Flamexin 20, Felden, Piroxicam) – 20mg/zi o Meloxicam (Meloxicam, Movalis) tb a 7,5 şi 15mg, 1tb/zi. • celelalte AINS (Aspirina, indometacinul, ibuprofenul) au efect litic asupra cartilajului. c. Infiltraţii intraarticulare sau periarticulare cu glucocorticoizi (Diprophos, Celestone) – în puseurile de activare d. Împachetări locale antiflogistice, AINS unguent local. 2. Medicaţia simptomatică cu efect lent (SYSADOA) • glucozaminsulfat – DONA • glucozaminsulfat, condroitinsulfat - Yogaflex 2tb/zi sau Artroflex compus 2x2/zi 6 săptămâni, 6 săptămâni pauză, 4 cure/an, Flexodon A 2x1/zi • extras nesaponificabil de soia şi avocado – Piascledine300 1tb/zi, 6 luni/an • viscosupleante – Hyalgan, Synvisc – conţin acid hialuronic. 3. Condroprotectoare – previn destrucţia cartilajului şi încetinesc progresia bolii. • diacereina - ART50 Mecanism de acţiune: - inhibă sinteza de IL-1 şi MMP - stimulează sinteza de colagen şi PG Doza: 2x100mg/zi • doxiciclina.

III. Fizioterapia

•

Electroterapia -

TENS – efect antialgic unde scurte - efect antialgic, miorelaxant, hiperemizant.

203

•

Hidrotermoterapia – căldură locală, băi generale.

•

Kinetoterapia – obiective: menţinerea mobilităţii articulare şi creşterea forţei musculare.

IV. Tratamentul chirurgical cu scop: •

preventiv: - osteotomie de femur - în cazul displaziilor - chirurgia biologică: graft osteocondral, transplant de condrocite autologe sau de celule mezenchimale nediferenţiate

•

curativ: artroplastie, artrodeză.

XIII. OSTEOPOROZA Definiţie: Osteoporoza (OP) este o boală a întregului schelet, caracterizată prin scăderea masei osoase (cu menţinerea raportului dintre componenta organică şi 204

anorganică) şi alterări ale microarhitecturii ţesutului osos, care au ca şi consecinţă creşterea fragilităţii osoase şi predispoziţia la fracturi.

Epidemiologie: OP afectează 10% din populaţia generală, peste vârsta de 50 ani, prevalenţa ei ajungând la 30%. Afectează în special femeile.

Etiopatogenie: În OP dispare sincronizarea dintre resorbţie şi formare, cu crearea unui echilibru negativ, în care osul resorbit depăşeşte cantitativ osul format. Există două teorii care explică dezechilibrul creat: 1. activitatea osteoclastică crescută nu poate fi echilibrată de activitatea osteoblastică normală (de ex. în OP postmenopauză) 2. activitatea osteoblastică scăzută nu poate ţine pasul cu ritmul normal al resorbţiei osoase (de ex. în OP senilă). Clasificare 1. OP primară a. OP postmenopauză – cauza ei o constituie deficitul de estrogeni, afectează osul trabecular şi determină tasări vertebrale. b. OP senilă – debutează după vârsta de 65-70 ani, afectează atât osul trabecular cât şi cel cortical, cauzând în special fracturi de col femural. In backgroundul OP senile se regăsesc scăderea activităţii osteoblastice, reducerea absorbţiei de calciu, precum şi deficitul de vitamină D şi tulburările de activare ale acestuia. c. OP juvenilă idiopatică. Factorii de risc implicaţi în apariţia osteoporozei sunt: • genetici: antecedente familiale de fracturi osteoporotice • indice de masă corporală redusă • hormonale: sexul feminin, menopauza precoce, menarcha tardivă, nuliparitate • dieta bogată în proteine, săracă în calciu • stilul de viaţă: sedentarism, fumat 2. OP secundară unor boli: a. boli inflamatorii reumatologice: PR, LES b. boli endocrine: boala Cushing, corticoterapia, hipertiroidia, hiperparatiroidia, hipogonadismul c. boli gastrointestinale: gastrectomia, malabsorpţia, malnutriţia, ciroza biliară primară d. boli hematologice: mielomul multiplu, mastocitoza 205

e. boli genetice: osteogenesis imperfecta, sindromul Ehlers-Danlos, sindromul Marfan, homocistinuria f. alte cauze: carcinomul, tratamente cu Heparină, MTX, CSA, CPH, imobilizarea, alcoolismul

Tablou clinic: OP rămâne asimptomatică până la apariţia complicaţiilor. Fracturile vertebrale infraradiologice se manifestă prin dureri dorso-lombare cu iradiere pelvicrurală şi accentuarea cifozei dorsale care se va asocia cu hiperlordoză cervicală şi sindrom trofostatic lombar. Elementele sindromului trofostatic lombar sunt: • hiperlordoză lombară fixă – consecinţa artrozei interapofizare posterioare • pliuri trofostatice asimetrice • semnul scăriţei • contractură musculară paravertebrală Înălţimea bolnavului scade progresiv, cu reducerea distanţei dintre creasta iliacă şi ultima coastă. Pe lângă tasările vertebrale OP determină frecvent fracturi de col femural şi fracturi Poutteau-Colles.

Examinări paraclinice: Analize de laborator •

markerii activităţii osteoblastice (osteoformatori): Prezenţi în sânge:  fosfataza alcalină totală (FAL) şi izoenzima osoasă  osteocalcina  osteonectina  propeptidul colagenului de tip I

•

markerii activităţii osteosclastice (resorbtivi): Prezenţi în sânge:  fosfataza acidă Prezenţi în urină:  raport calciu / creatinină  raport hidroxiprolină / creatinină  hidroxiprolina  N-telopeptidul şi C-telopeptidul colagenului de tip I.

206

În forma primară de OP nivelul seric şi urinar de calciu şi fosfat sunt normale, excepţie face OP primară cu turnover crescut, unde ca şi în boala Paget, mielomul multiplu sau în metastazele osoase nivelul seric de calciu şi FAL creşte. Alte investigaţii: 1. Osteodensitometria – măsurarea densităţii osoase. Metode: a. single-foton absorbtiometry - SPA b. dual-foton absorbtiometry - DPA c. computertomografia cantitativă - qCT d. absorbţiometria cu fascicul dual de raze X - DEXA e. ultrasonografia În scop diagnostic se utilizează scorul T: T-score 0 – (-1) (-1) – (-2,5) sub (-2,5) sub (-2,5) + fractură

Diagnostic densitate osoasă normală densitate osoasă (osteopenie) osteoporoză osteoporoză severă

scăzută

2. Radiologia convenţională – are rol în diagnosticarea fracturilor şi diferenţierea osteoporozei de alte afecţiuni. Nu permite diagnosticul precoce al bolii deoarece modificările radiologice apar tardiv, atunci când masa osoasă este pierdută într-un procent de 30-50%. Modificări radiologice decelabile pe radiografia dorso-lombară incidenţă laterală sunt: -

cifoză dorsală, hiperlordoză lombară radiotransparenţa corpilor vertebrali modificări de formă a corpilor vertebrali: biconcave, cuneiforme, de compresiune.

3. Biopsia osoasă din creasta iliacă.

Tratament: I. Prevenţie – corectarea factorilor de risc în adolescenţă în vederea obţinerii masei osoase maximale şi după pentru menţinerea acesteia: • evitarea alimentelor bogate în sare, abandonarea fumatului şi alcoolului • dietă bogată în calciu (1-1,5g /zi) şi fosfaţi • expunere la soare

207

•

activitate fizică, pentru atingerea masei osoase genetic determinată şi împiedicarea resorbţiei.

II. Tratamentul medicamentos: 1. Medicaţia antiresorbtivă

•

•

a. Tratament hormonal Estrogenii – abandonate datorită creşterii incidenţei cancerului de sân şi endometru. b. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici raloxifenum – Evista60mg, 1tb/zi.

Mecanism de acţiune: - efect estrogenic pe os (inhibarea osteoclastelor  scăderea nr. de fracturi) şi endoteliu (scade lipidele serice şi LDL-colesterolul) - efect antagonist pe sân şi endometru - efect protector pe cartilaj - previne / scade depresia postmenopauză (inhibă recaptarea serotoninei). Efecte adverse: crampe musculare – prevenibile prin asocierea cu magneziu. Contraindicaţii: antecedente de tromboflebită. c. Bisfosfonaţii – inhibă activitatea osteoclastică. • • • • • •

clodronat - Bonefos 400mg 1tb/zi, 1lună trimestrial alendronat - Fosamax70mg 1tb/săptămână risendronat - Actonel 35mg 1tb/săptămână ibandronat – Bonviva 150mg 1tb/lună pamidronat – Aredia 30mg/3 luni etidronat – Didronel

Durata tratamentului minim 6 luni, maxim 3 ani. Efecte adverse: ulcer gastric sau esofagian Contraindicaţii: antecedente de ulcer sau dismotilitate esofagiană. d. Calcitonina – Miacalcic, Nylex, Tonocalcin – inhibă activitatea osteoclastică şi stimulează eliberarea de βendorfine, dovedindu-se deosebit de eficient în calmarea durerilor la pacienţii cu tasări vertebrale. Efectul calcitoninei dispare la întreruperea tratamentului. Doza: 50 UI sc. sau 200 UI spray intranazal pe zi. Efecte adverse: rash, greţuri, vărsături, diaree, reacţii locale.

208

e. Calciu 800-1500mg/zi. 2. Medicaţia osteoformatoare • • •

fluorurile – formează un os fragil parathormonul – creşte incidenţa osteosarcomului Teriparatide (rPTH)

3. Medicamente cu efect dual • • • • •

ranelatul de stronţiu – Osseor 2g, 1 plic/zi vitamina D, calcitriolul (Rocaltrol) analogi de vitamina D – α calcidol (Alpha D3) 0,5µg 2-0-0/zi steroizi anabolici diuretice tiazidice.

III. Fizioterapie -

TENS – cu scop antialgic kinetoterapia – exerciţii izometrice contra rezistenţă pe grupele musculare antigravitaţionale (paravertebrali, abdominali, quadriceps şi posteriori ai gambei).

209