Ejercicios Y Problemas Resueltos
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Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética Volumen II Vías de administración de fármacos: aspectos biofarmacéuticos. Farmacocinética no lineal y clínica
Consulte nuestra página web: www.sintesis.com En ella encontrará el catálogo completo y comentado
Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética Volumen II Vías de administración de fármacos: aspectos biofarmacéuticos. Farmacocinética no lineal y clínica
José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao Concepción Peraire Guitart (eds.) Profesor Titular de Universidad Departamento de Arquitectura de computadores y automática Facultad de Ciencias Físicas. Universidad Complutense
EDITORIAL
SINTESIS
© José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao Concepción Peraire Guitart (eds.) © EDITORIAL SÍNTESIS, S. A. Vallehermoso, 34. 28015 Madrid Teléfono: 91 593 20 98 http://www.sintesis.com Depósito legal: M. 12.560-2013 ISBN: 978-84-995895-3-4 ISBN obra completa: 978-84-995895-4-1 Impreso en España - Printed in Spain Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir, registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico, electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia o cualquier otro, sin la autorización previa por escrito de Editorial Síntesis, S. A.
Índice
RELACIÓN DE AUTORES ........................................................................................
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PRÓLOGO....................................................................................................................
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DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA .............................................................................
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PARTE I. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 1. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ORAL.................................. 1.1. Introducción................................................................................................ 1.2. Anatomofisiología del tracto digestivo....................................................... 1.2.1. Progresión del contenido digestivo ................................................. 1.2.2. Secreciones digestivas y pH local ................................................... 1.3. Lugares de absorción oral de los fármacos ................................................ 1.3.1. En intestino delgado ....................................................................... 1.3.2. En colon .......................................................................................... 1.3.3. En estómago .................................................................................... 1.4. Factores influyentes en la absorción oral de fármacos ............................... 1.4.1. Fisicoquímicos ................................................................................ 1.4.2. Tecnológicos ................................................................................... 1.4.3. Fisiológicos ..................................................................................... 1.4.4. Genéticos ........................................................................................ 1.4.5. Farmacoterapéuticos y clínicos ....................................................... 1.5. Recomendaciones generales para la administración oral de fármacos ...... 1.5.1. Administración oral de tacrólimo: caso clínico .............................. Cuestiones y problemas ......................................................................................
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
2. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PARENTERAL ................... 2.1. Introducción................................................................................................ 2.2. Ventajas e inconvenientes de la vía parenteral............................................ 2.3. Tipos de administración parenteral............................................................. 2.3.1. Administración intravascular .......................................................... 2.3.2. Administración extravascular ......................................................... 2.4. Mecanismos de absorción parenteral.......................................................... 2.5. pH y osmolaridad de las soluciones inyectables......................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
57 57 57 59 60 64 73 74 75
3. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA BUCAL Y PERLINGUAL.. 3.1. Anatomía y fisiología de la cavidad oral .................................................... 3.2. Absorción sistémica de fármacos a través de la mucosa oral ..................... 3.2.1. Administración sublingual .............................................................. 3.2.2. Administración bucal ...................................................................... 3.2.3. Métodos de estudio ......................................................................... 3.3. Administración de medicamentos con efecto tópico .................................. Cuestiones y problemas ......................................................................................
77 77 80 84 86 89 90 91
4. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA ............. 4.1. Introducción................................................................................................ 4.2. Estructura de la piel y posibles vías de paso de los fármacos .................... 4.3. La vía transdérmica como alternativa a la vía oral ..................................... 4.4. ldoneidad de un fármaco para ser administrado por vía transdérmica ....... 4.4.1. Propiedades fisicoquímicas ............................................................ 4.4.2. Propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas ......................... 4.4.3. Propiedades farmacológicas ........................................................... 4.5. Métodos de estudio in vitro para el desarrollo de formulaciones transdérmicas ............................................................................................. 4.5.1. Membranas de permeación ............................................................. 4.5.2. Células de difusión para el estudio in vitro ..................................... 4.6. Modelos de difusión transdérmica.............................................................. 4.6.1. Modelo A: Difusión de una dosis infinita de fármaco .................... 4.6.2. Modelo B: Difusión de una dosis finita de fármaco ....................... 4.6.3. Parametrización de las ecuaciones .................................................. 4.7. Promotores de la permeación ..................................................................... 4.8. Estructura de un sistema de administración transdérmica.......................... 4.9. Penetración transdérmica facilitada ............................................................ 4.10. Controles de calidad de los sistemas transdérmicos ................................... 4.11. Evaluación in vivo de sistemas transdérmicos............................................ 4.11.1. Estudios con animales de experimentación ..................................
93 93 94 96 97 97 98 98 98 99 99 101 102 107 108 110 115 119 120 121 121
ÍNDICE
7
4.11.2. Estudios en voluntarios ................................................................. 122 Cuestiones y problemas ...................................................................................... 122
5. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍAS NASAL, OFTÁLMICA Y ÓTICA ...................................................................................... 5.1. Administración por vía nasal ...................................................................... 5.1.1. Aspectos anatomofisiológicos ........................................................ 5.1.2. Mecanismos de absorción nasal ...................................................... 5.1.3. Factores que influyen en la absorción nasal .................................... 5.1.4. Estrategias para incrementar la absorción nasal ............................. 5.1.5. Evaluación biofarmacéutica de formas de dosificación administradas por vía nasal ............................................................. 5.1.6. Fármacos administrados por vía nasal ............................................ 5.2. Administración por vía ocular .................................................................... 5.2.1. Aspectos anatomofisiológicos de la vía ocular .............................. 5.2.2. Factores que influyen en los mecanismos de permeación de los fármacos ............................................................................... 5.2.3. Factores que influyen en la retención del fármaco ......................... 5.2.4. Vías de acceso al globo ocular ........................................................ 5.2.5. Formas de dosificación utilizadas para la administración oftálmica ......................................................................................... 5.2.6. Evaluación biofarmacéutica de las formas de dosificación oftálmicas ........................................................................................ 5.3. Vía ótica...................................................................................................... 5.3.1. Características anatomofisiológicas ............................................... 5.3.2. Alteraciones patológicas del oído ................................................... 5.3.3. Preparados óticos ............................................................................ Cuestiones y problemas ......................................................................................
6. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR ...................... 6.1. Introducción................................................................................................ 6.2. Características anatomofisiológicas de las vías respiratorias.................... 6.2.1. Epitelio de las vías aéreas ............................................................... 6.3. Absorción pulmonar de los fármacos ......................................................... 6.4. Mecanismos de absorción de fármacos ..................................................... 6.4.1. Difusión pasiva .............................................................................. 6.4.2. Absorción mediada por transporte y eflujo .................................... 6.4.3. Absorción mediada pon endocitosis y transcitosis ......................... 6.4.4. Transporte de partículas .................................................................. 6.5. Factores que influyen en la absorción pulmonar ........................................ 6.6. La vía pulmonar para la administración de fármacos................................. 6.7. Retención y eliminación de las partículas inhaladas ..................................
125 125 125 127 128 136 137 139 143 143 148 150 151 152 154 156 156 158 159 166
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
6.8. Modelos biológicos para la evaluación de la absorción pulmonar de fármacos ................................................................................................ 6.8.1. Modelos utilizando animales in vivo .............................................. 6.8.2. Perfusión en pulmón aislado ........................................................... 6.8.3. Modelos de cultivos celulares ......................................................... 6.9. Dispositivos utilizados en la administración pulmonar de fármacos.......... 6.9.1. Nebulizadores ................................................................................. 6.9.2. Inhaladores a presión con válvula dosificadora (pMDI) ................ 6.9.3. Inhaladores de polvo seco (DPI)...................................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
180 182 182 182 183 183 185 187 193
PARTE II. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL. TOXICOCINÉTICA 7. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL .................................................................. 7.1. Introducción................................................................................................ 7.2. Causas de comportamiento cinético no lineal ............................................ 7.3. Cinética no lineal a nivel de la absorción ................................................... 7.4. Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos......................... 7.5. Metabolismo de capacidad limitada .......................................................... 7.5.1. Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten ............................ 7.5.2. Integración de la ecuación de Michaelis-Menten .......................... 7.5.3. Cambios provocados por alteraciones en VM y/o KM ...................... 7.5.4. Cambios en la proporción de metabolitos ...................................... 7.6. Excreción renal dependiente de la concentración....................................... 7.7. Cinética de disposición tiempo-dependiente .............................................. 7.8. Implicaciones terapéuticas de la cinética no lineal .................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
197 197 198 200 202 206 210 212 214 215 217 218 219 221
8. ESTUDIOS DE TOXICOCINÉTICA ........................................................................ 8.1. Introducción................................................................................................ 8.2. Definiciones................................................................................................ 8.3. Objetivos ..................................................................................................... 8.4. Parámetros farmacocinéticos utilizados en toxicocinética ......................... 8.5. Diseño de los estudios de toxicocinética .................................................... 8.6. Margen de seguridad, índice terapéutico .................................................... 8.7. Principios generales a considerar................................................................ 8.8. Factores que afectan a la exposición de un nuevo fármaco durante los estudios de toxicidad ................................................................ 8.8.1. Factores que afectan a la velocidad ................................................. 8.8.2. Duración de la exposición .............................................................. 8.8.3. Unión de los fármacos a proteínas plasmáticas .............................. 8.8.4. Alteraciones o diferencias en la eliminación ..................................
223 223 224 225 225 226 228 231 232 233 234 235 236
ÍNDICE
9
8.8.5. Inducción e inhibición metabólica .................................................. 8.8.6. Vía de administración ..................................................................... 8.8.7. Presencia de metabolitos ................................................................. 8.9. Selección de la primera dosis en humanos ................................................ Cuestiones y problemas ......................................................................................
237 237 238 238 239
PARTE III. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 9. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS... 9.1. Introducción................................................................................................ 9.2. Farmacocinética clínica: concepto y aplicaciones ..................................... 9.2.1. Fuentes de variabilidad ................................................................... 9.3. Monitorización de fármacos: consideraciones teóricas ............................. 9.3.1. Necesidad de monitorizar ............................................................... 9.3.2. Conceptos de margen terapéutico y de concentración deseada ...... 9.4. Monitorización de fármacos en la práctica clínica .................................... 9.4.1. Fármacos candidatos a la monitorización ....................................... 9.4.2. Indicaciones generales de la monitorización .................................. 9.5. Metodología de la monitorización .............................................................. 9.5.1. Información necesaria ..................................................................... 9.5.2. Condiciones de muestreo ................................................................ 9.5.3. Fluidos muestreados ....................................................................... 9.5.4. Individualización de regímenes de dosificación ............................. 9.5.5. Recursos informáticos ................................................................... 9.6. Uso de métodos farmacogenéticos como complemento a la monitorización .................................................................................... 9.7. Beneficios y coste-efectividad de la monitorización ................................ Cuestiones y problemas .....................................................................................
10. ESTABLECIMIENTO DE REGÍMENES POSOLÓGICOS EN POBLACIONES ESPECIALES .................................................................... 10.1. Introducción: variabilidad en la respuesta a los medicamentos y necesidad de individualización posológica ........................................... 10.2. Pacientes geriátricos ................................................................................. 10.3. Pacientes pediátricos ................................................................................ 10.4. Pacientes gestantes y en período de lactancia .......................................... 10.5. Pacientes con obesidad ............................................................................ 10.6. Pacientes con insuficiencia cardíaca ........................................................ 10.7. Pacientes con insuficiencia hepática ........................................................ 10.8. Pacientes con insuficiencia renal ............................................................. 10.8.1. Pacientes sometidos a técnicas de eliminación extracorpórea..... 10.9. Otras poblaciones .....................................................................................
243 243 244 245 246 249 251 256 257 257 261 262 262 265 267 273 275 276 278
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
10.9.1. Pacientes con polimorfismos genéticos ....................................... 310 10.9.2. Pacientes críticos.......................................................................... 315 Cuestiones y problemas ...................................................................................... 317
11. FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL............................................................ 11.1. Introducción ............................................................................................. 11.2. Concepto, objetivos y nomenclatura ........................................................ 11.3. Objetivos del análisis farmacocinético poblacional ................................. 11.4. Ventajas e inconvenientes del análisis farmacocinético poblacional ....... 11.5. Modelos de efectos mixtos no lineales .................................................... 11.5.1. Modelo estructural ...................................................................... 11.5.2. Modelo estadístico ...................................................................... 11.5.3. Métodos de estimación ............................................................... 11.6. Simulación ............................................................................................... 11.7. Covariables ............................................................................................... 11.7.1. Tipos de covariables y clasificación ........................................... 11.7.2. Modelos de covariables ............................................................... 11.7.3. Covariables continuas ................................................................. 11.7.4. Covariables no continuas ............................................................ 11.7.5. Selección de covariables ............................................................. 11.7.6. Análisis gráfico ........................................................................... 11.7.7. Conocimiento de las propiedades cinéticas/dinámicas ............... 11.7.8. Modelos aditivos generalizados .................................................. 11.7.9. Interpretación y presentación de los resultados .......................... 11.8. Selección de modelos ............................................................................... 11.8.1. Criterio estadístico de selección de modelos .............................. 11.8.2. Incertidumbre en la estimación de los parámetros ...................... 11.8.3. Gráficas de bondad de ajuste ...................................................... 11.8.4. Evaluación del “Shrinkage” ........................................................ 11.9. Evaluación y cualificación de un modelo poblacional ............................ 11.9.1. Parámetros utilizados para la evaluación del modelo ................. 11.9.2. Métodos de evaluación interna ................................................... 11.9.3. Métodos de evaluación externa ................................................... 11.10. Desarrollo de un modelo poblacional ...................................................... 11.10.1. Plan de análisis .......................................................................... 11.10.2. Presentación de resultados de un análisis poblacional .............. 11.11. Software ................................................................................................... 11.11.1. Software de análisis .................................................................. 11.11.2. Software de exploración gráfica ............................................... 11.11.3. Software de simulación ............................................................. 11.12. Ejemplo-aplicación: utilización de un modelo farmacocinético poblacional para la propuesta de dosis iniciales e individualización de las mismas a lo largo de un tratamiento ..............................................
319 319 320 322 322 323 325 327 334 335 336 337 338 338 339 341 341 341 342 343 344 346 348 348 351 352 352 353 355 356 356 357 358 358 359 359
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ÍNDICE
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11.12.1. Antecedentes ............................................................................. 11.12.2. Modelo farmacocinético poblacional ........................................ 11.12.3. Simulaciones ............................................................................. Cuestiones y problemas ......................................................................................
359 360 361 363
PARTE IV. RELACIONES PK/PD. MODELOS FISIOLÓGICOS. ALOMETRÍA 12. MODELOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS ...................... 12.1. Introducción ............................................................................................. 12.2. Variables farmacocinéticas/farmacodinámicas manejadas ...................... 12.3. Modelos farmacocinéticos ....................................................................... 12.4. Modelos farmacodinámicos ..................................................................... 12.4.1. Respuesta continua ..................................................................... 12.4.2. Respuesta discreta ....................................................................... 12.5. Modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos ........................................ 12.5.1. Modelos directos dependientes de la concentración plasmática .... 12.5.2. Modelos de compartimento efecto .............................................. 12.5.3. Modelos de efectos indirectos ..................................................... 12.6. Procedimiento para el desarrollo de modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos ....................................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
367 367 369 370 373 373 379 382 383 385 390
13. MODELOS FARMACOCINÉTICOS FISIOLÓGICOS...................................... 13.1. Introducción ............................................................................................. 13.2. Concepto y desarrollo histórico ............................................................... 13.3. Diseño del modelo ................................................................................... 13.3.1. Selección de las regiones corporales del modelo ........................ 13.3.2. Formulación de las ecuaciones matemáticas .............................. 13.4. Modelos limitados por el flujo ................................................................. 13.5. Modelos limitados por la permeabilidad de las membranas .................... 13.6. Validación del modelo ............................................................................. 13.7. Extrapolación del modelo ........................................................................ 13.8. Aplicaciones en farmacocinética ............................................................. Cuestiones y problemas ......................................................................................
397 397 397 399 399 402 404 407 412 413 414 415
14. ALOMETRÍA ...................................................................................................... 14.1. Introducción ............................................................................................. 14.2. Concepto .................................................................................................. 14.3. Aplicaciones farmacocinéticas ................................................................ 14.3.1. Predicción del aclaramiento ........................................................ 14.3.2. Predicción del volumen de distribución ......................................
417 417 417 422 422 428
393 394
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
14.3.3. Predicción de otros parámetros ................................................... 14.4. Neotenia o alometría vertical ................................................................... 14.5. Selección y número de especies ............................................................... 14.6. Tiempo cronológico y tiempo biológico .................................................. 14.7. Extrapolación alométrica intraespecie ..................................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
428 429 431 433 436 440
Bibliografía .................................................................................................................. 443 Índice de términos ........................................................................................................ 455
Relación de autores
EDITORES: Doménech Berrozpe, José Catedrático en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Martínez-Lanao, José Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Peraire Guitart, Concepción Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.
Boix Montañés, Antoni Profesor del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona Calpena Campmany, Ana Cristina Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Casabó Alós, Vicente G. Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
COLABORADORES: Bermejo Sanz, María del Val Catedrática del Departamento de Ingeniería (Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica) en la Universidad Miguel Hernández de Elche.
Cendrós Carreras, José M.ª Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
Colino Gandarillas, Clara Isabel Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Garrigues Pelufo, Teresa M.ª Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
Colom Codina, Helena Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.
González Alonso, Isabel Profesora Titular y colaboradora del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Universidad de Salamanca.
Díez Martín, Ignacio Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.
González López, Francisco Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Domínguez Gil, Alfonso Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Fernández de Gatta García, M.ª del Mar Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Jiménez Torres, Nicolás Víctor Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Martín Suárez, Ana Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Fernández de Trocóniz, Iñaki Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Universidad de Navarra.
Martín Villodre, Adela Catedrática Honoraria del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
García Sánchez, M.ª José Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Merino Sanjuán, Matilde Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
RELACIÓN DE AUTORES
Obach Vidal, Rosendo Excedencia de profesor Titular en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Peris Ribera, José Esteban Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Ramis Juan, Joaquín Doctor en Biología y Colaborador de la Unidad de Biofarmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona.
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Sánchez Navarro, Amparo Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Sayalero Marinero, María Luisa Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Torres Molina, Francisca Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
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José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao Concepción Peraire Guitart (eds.) Profesor Titular de Universidad Departamento de Arquitectura de computadores y automática Facultad de Ciencias Físicas. Universidad Complutense
EDITORIAL
SINTESIS
© José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao Concepción Peraire Guitart (eds.) © EDITORIAL SÍNTESIS, S. A. Vallehermoso, 34. 28015 Madrid Teléfono: 91 593 20 98 http://www.sintesis.com Depósito legal: M. 12.560-2013 ISBN: 978-84-995895-3-4 ISBN obra completa: 978-84-995895-4-1 Impreso en España - Printed in Spain Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir, registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico, electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia o cualquier otro, sin la autorización previa por escrito de Editorial Síntesis, S. A.
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RELACIÓN DE AUTORES ........................................................................................
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PRÓLOGO....................................................................................................................
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DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA .............................................................................
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PARTE I. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 1. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ORAL.................................. 1.1. Introducción................................................................................................ 1.2. Anatomofisiología del tracto digestivo....................................................... 1.2.1. Progresión del contenido digestivo ................................................. 1.2.2. Secreciones digestivas y pH local ................................................... 1.3. Lugares de absorción oral de los fármacos ................................................ 1.3.1. En intestino delgado ....................................................................... 1.3.2. En colon .......................................................................................... 1.3.3. En estómago .................................................................................... 1.4. Factores influyentes en la absorción oral de fármacos ............................... 1.4.1. Fisicoquímicos ................................................................................ 1.4.2. Tecnológicos ................................................................................... 1.4.3. Fisiológicos ..................................................................................... 1.4.4. Genéticos ........................................................................................ 1.4.5. Farmacoterapéuticos y clínicos ....................................................... 1.5. Recomendaciones generales para la administración oral de fármacos ...... 1.5.1. Administración oral de tacrólimo: caso clínico .............................. Cuestiones y problemas ......................................................................................
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
2. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PARENTERAL ................... 2.1. Introducción................................................................................................ 2.2. Ventajas e inconvenientes de la vía parenteral............................................ 2.3. Tipos de administración parenteral............................................................. 2.3.1. Administración intravascular .......................................................... 2.3.2. Administración extravascular ......................................................... 2.4. Mecanismos de absorción parenteral.......................................................... 2.5. pH y osmolaridad de las soluciones inyectables......................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
57 57 57 59 60 64 73 74 75
3. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA BUCAL Y PERLINGUAL.. 3.1. Anatomía y fisiología de la cavidad oral .................................................... 3.2. Absorción sistémica de fármacos a través de la mucosa oral ..................... 3.2.1. Administración sublingual .............................................................. 3.2.2. Administración bucal ...................................................................... 3.2.3. Métodos de estudio ......................................................................... 3.3. Administración de medicamentos con efecto tópico .................................. Cuestiones y problemas ......................................................................................
77 77 80 84 86 89 90 91
4. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA ............. 4.1. Introducción................................................................................................ 4.2. Estructura de la piel y posibles vías de paso de los fármacos .................... 4.3. La vía transdérmica como alternativa a la vía oral ..................................... 4.4. ldoneidad de un fármaco para ser administrado por vía transdérmica ....... 4.4.1. Propiedades fisicoquímicas ............................................................ 4.4.2. Propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas ......................... 4.4.3. Propiedades farmacológicas ........................................................... 4.5. Métodos de estudio in vitro para el desarrollo de formulaciones transdérmicas ............................................................................................. 4.5.1. Membranas de permeación ............................................................. 4.5.2. Células de difusión para el estudio in vitro ..................................... 4.6. Modelos de difusión transdérmica.............................................................. 4.6.1. Modelo A: Difusión de una dosis infinita de fármaco .................... 4.6.2. Modelo B: Difusión de una dosis finita de fármaco ....................... 4.6.3. Parametrización de las ecuaciones .................................................. 4.7. Promotores de la permeación ..................................................................... 4.8. Estructura de un sistema de administración transdérmica.......................... 4.9. Penetración transdérmica facilitada ............................................................ 4.10. Controles de calidad de los sistemas transdérmicos ................................... 4.11. Evaluación in vivo de sistemas transdérmicos............................................ 4.11.1. Estudios con animales de experimentación ..................................
93 93 94 96 97 97 98 98 98 99 99 101 102 107 108 110 115 119 120 121 121
ÍNDICE
7
4.11.2. Estudios en voluntarios ................................................................. 122 Cuestiones y problemas ...................................................................................... 122
5. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍAS NASAL, OFTÁLMICA Y ÓTICA ...................................................................................... 5.1. Administración por vía nasal ...................................................................... 5.1.1. Aspectos anatomofisiológicos ........................................................ 5.1.2. Mecanismos de absorción nasal ...................................................... 5.1.3. Factores que influyen en la absorción nasal .................................... 5.1.4. Estrategias para incrementar la absorción nasal ............................. 5.1.5. Evaluación biofarmacéutica de formas de dosificación administradas por vía nasal ............................................................. 5.1.6. Fármacos administrados por vía nasal ............................................ 5.2. Administración por vía ocular .................................................................... 5.2.1. Aspectos anatomofisiológicos de la vía ocular .............................. 5.2.2. Factores que influyen en los mecanismos de permeación de los fármacos ............................................................................... 5.2.3. Factores que influyen en la retención del fármaco ......................... 5.2.4. Vías de acceso al globo ocular ........................................................ 5.2.5. Formas de dosificación utilizadas para la administración oftálmica ......................................................................................... 5.2.6. Evaluación biofarmacéutica de las formas de dosificación oftálmicas ........................................................................................ 5.3. Vía ótica...................................................................................................... 5.3.1. Características anatomofisiológicas ............................................... 5.3.2. Alteraciones patológicas del oído ................................................... 5.3.3. Preparados óticos ............................................................................ Cuestiones y problemas ......................................................................................
6. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR ...................... 6.1. Introducción................................................................................................ 6.2. Características anatomofisiológicas de las vías respiratorias.................... 6.2.1. Epitelio de las vías aéreas ............................................................... 6.3. Absorción pulmonar de los fármacos ......................................................... 6.4. Mecanismos de absorción de fármacos ..................................................... 6.4.1. Difusión pasiva .............................................................................. 6.4.2. Absorción mediada por transporte y eflujo .................................... 6.4.3. Absorción mediada pon endocitosis y transcitosis ......................... 6.4.4. Transporte de partículas .................................................................. 6.5. Factores que influyen en la absorción pulmonar ........................................ 6.6. La vía pulmonar para la administración de fármacos................................. 6.7. Retención y eliminación de las partículas inhaladas ..................................
125 125 125 127 128 136 137 139 143 143 148 150 151 152 154 156 156 158 159 166
167 167 168 170 171 172 172 173 174 174 175 179 180
8
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
6.8. Modelos biológicos para la evaluación de la absorción pulmonar de fármacos ................................................................................................ 6.8.1. Modelos utilizando animales in vivo .............................................. 6.8.2. Perfusión en pulmón aislado ........................................................... 6.8.3. Modelos de cultivos celulares ......................................................... 6.9. Dispositivos utilizados en la administración pulmonar de fármacos.......... 6.9.1. Nebulizadores ................................................................................. 6.9.2. Inhaladores a presión con válvula dosificadora (pMDI) ................ 6.9.3. Inhaladores de polvo seco (DPI)...................................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
180 182 182 182 183 183 185 187 193
PARTE II. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL. TOXICOCINÉTICA 7. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL .................................................................. 7.1. Introducción................................................................................................ 7.2. Causas de comportamiento cinético no lineal ............................................ 7.3. Cinética no lineal a nivel de la absorción ................................................... 7.4. Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos......................... 7.5. Metabolismo de capacidad limitada .......................................................... 7.5.1. Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten ............................ 7.5.2. Integración de la ecuación de Michaelis-Menten .......................... 7.5.3. Cambios provocados por alteraciones en VM y/o KM ...................... 7.5.4. Cambios en la proporción de metabolitos ...................................... 7.6. Excreción renal dependiente de la concentración....................................... 7.7. Cinética de disposición tiempo-dependiente .............................................. 7.8. Implicaciones terapéuticas de la cinética no lineal .................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
197 197 198 200 202 206 210 212 214 215 217 218 219 221
8. ESTUDIOS DE TOXICOCINÉTICA ........................................................................ 8.1. Introducción................................................................................................ 8.2. Definiciones................................................................................................ 8.3. Objetivos ..................................................................................................... 8.4. Parámetros farmacocinéticos utilizados en toxicocinética ......................... 8.5. Diseño de los estudios de toxicocinética .................................................... 8.6. Margen de seguridad, índice terapéutico .................................................... 8.7. Principios generales a considerar................................................................ 8.8. Factores que afectan a la exposición de un nuevo fármaco durante los estudios de toxicidad ................................................................ 8.8.1. Factores que afectan a la velocidad ................................................. 8.8.2. Duración de la exposición .............................................................. 8.8.3. Unión de los fármacos a proteínas plasmáticas .............................. 8.8.4. Alteraciones o diferencias en la eliminación ..................................
223 223 224 225 225 226 228 231 232 233 234 235 236
ÍNDICE
9
8.8.5. Inducción e inhibición metabólica .................................................. 8.8.6. Vía de administración ..................................................................... 8.8.7. Presencia de metabolitos ................................................................. 8.9. Selección de la primera dosis en humanos ................................................ Cuestiones y problemas ......................................................................................
237 237 238 238 239
PARTE III. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 9. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS... 9.1. Introducción................................................................................................ 9.2. Farmacocinética clínica: concepto y aplicaciones ..................................... 9.2.1. Fuentes de variabilidad ................................................................... 9.3. Monitorización de fármacos: consideraciones teóricas ............................. 9.3.1. Necesidad de monitorizar ............................................................... 9.3.2. Conceptos de margen terapéutico y de concentración deseada ...... 9.4. Monitorización de fármacos en la práctica clínica .................................... 9.4.1. Fármacos candidatos a la monitorización ....................................... 9.4.2. Indicaciones generales de la monitorización .................................. 9.5. Metodología de la monitorización .............................................................. 9.5.1. Información necesaria ..................................................................... 9.5.2. Condiciones de muestreo ................................................................ 9.5.3. Fluidos muestreados ....................................................................... 9.5.4. Individualización de regímenes de dosificación ............................. 9.5.5. Recursos informáticos ................................................................... 9.6. Uso de métodos farmacogenéticos como complemento a la monitorización .................................................................................... 9.7. Beneficios y coste-efectividad de la monitorización ................................ Cuestiones y problemas .....................................................................................
10. ESTABLECIMIENTO DE REGÍMENES POSOLÓGICOS EN POBLACIONES ESPECIALES .................................................................... 10.1. Introducción: variabilidad en la respuesta a los medicamentos y necesidad de individualización posológica ........................................... 10.2. Pacientes geriátricos ................................................................................. 10.3. Pacientes pediátricos ................................................................................ 10.4. Pacientes gestantes y en período de lactancia .......................................... 10.5. Pacientes con obesidad ............................................................................ 10.6. Pacientes con insuficiencia cardíaca ........................................................ 10.7. Pacientes con insuficiencia hepática ........................................................ 10.8. Pacientes con insuficiencia renal ............................................................. 10.8.1. Pacientes sometidos a técnicas de eliminación extracorpórea..... 10.9. Otras poblaciones .....................................................................................
243 243 244 245 246 249 251 256 257 257 261 262 262 265 267 273 275 276 278
281 281 283 288 293 299 301 302 305 309 310
10
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
10.9.1. Pacientes con polimorfismos genéticos ....................................... 310 10.9.2. Pacientes críticos.......................................................................... 315 Cuestiones y problemas ...................................................................................... 317
11. FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL............................................................ 11.1. Introducción ............................................................................................. 11.2. Concepto, objetivos y nomenclatura ........................................................ 11.3. Objetivos del análisis farmacocinético poblacional ................................. 11.4. Ventajas e inconvenientes del análisis farmacocinético poblacional ....... 11.5. Modelos de efectos mixtos no lineales .................................................... 11.5.1. Modelo estructural ...................................................................... 11.5.2. Modelo estadístico ...................................................................... 11.5.3. Métodos de estimación ............................................................... 11.6. Simulación ............................................................................................... 11.7. Covariables ............................................................................................... 11.7.1. Tipos de covariables y clasificación ........................................... 11.7.2. Modelos de covariables ............................................................... 11.7.3. Covariables continuas ................................................................. 11.7.4. Covariables no continuas ............................................................ 11.7.5. Selección de covariables ............................................................. 11.7.6. Análisis gráfico ........................................................................... 11.7.7. Conocimiento de las propiedades cinéticas/dinámicas ............... 11.7.8. Modelos aditivos generalizados .................................................. 11.7.9. Interpretación y presentación de los resultados .......................... 11.8. Selección de modelos ............................................................................... 11.8.1. Criterio estadístico de selección de modelos .............................. 11.8.2. Incertidumbre en la estimación de los parámetros ...................... 11.8.3. Gráficas de bondad de ajuste ...................................................... 11.8.4. Evaluación del “Shrinkage” ........................................................ 11.9. Evaluación y cualificación de un modelo poblacional ............................ 11.9.1. Parámetros utilizados para la evaluación del modelo ................. 11.9.2. Métodos de evaluación interna ................................................... 11.9.3. Métodos de evaluación externa ................................................... 11.10. Desarrollo de un modelo poblacional ...................................................... 11.10.1. Plan de análisis .......................................................................... 11.10.2. Presentación de resultados de un análisis poblacional .............. 11.11. Software ................................................................................................... 11.11.1. Software de análisis .................................................................. 11.11.2. Software de exploración gráfica ............................................... 11.11.3. Software de simulación ............................................................. 11.12. Ejemplo-aplicación: utilización de un modelo farmacocinético poblacional para la propuesta de dosis iniciales e individualización de las mismas a lo largo de un tratamiento ..............................................
319 319 320 322 322 323 325 327 334 335 336 337 338 338 339 341 341 341 342 343 344 346 348 348 351 352 352 353 355 356 356 357 358 358 359 359
359
ÍNDICE
11
11.12.1. Antecedentes ............................................................................. 11.12.2. Modelo farmacocinético poblacional ........................................ 11.12.3. Simulaciones ............................................................................. Cuestiones y problemas ......................................................................................
359 360 361 363
PARTE IV. RELACIONES PK/PD. MODELOS FISIOLÓGICOS. ALOMETRÍA 12. MODELOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS ...................... 12.1. Introducción ............................................................................................. 12.2. Variables farmacocinéticas/farmacodinámicas manejadas ...................... 12.3. Modelos farmacocinéticos ....................................................................... 12.4. Modelos farmacodinámicos ..................................................................... 12.4.1. Respuesta continua ..................................................................... 12.4.2. Respuesta discreta ....................................................................... 12.5. Modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos ........................................ 12.5.1. Modelos directos dependientes de la concentración plasmática .... 12.5.2. Modelos de compartimento efecto .............................................. 12.5.3. Modelos de efectos indirectos ..................................................... 12.6. Procedimiento para el desarrollo de modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos ....................................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
367 367 369 370 373 373 379 382 383 385 390
13. MODELOS FARMACOCINÉTICOS FISIOLÓGICOS...................................... 13.1. Introducción ............................................................................................. 13.2. Concepto y desarrollo histórico ............................................................... 13.3. Diseño del modelo ................................................................................... 13.3.1. Selección de las regiones corporales del modelo ........................ 13.3.2. Formulación de las ecuaciones matemáticas .............................. 13.4. Modelos limitados por el flujo ................................................................. 13.5. Modelos limitados por la permeabilidad de las membranas .................... 13.6. Validación del modelo ............................................................................. 13.7. Extrapolación del modelo ........................................................................ 13.8. Aplicaciones en farmacocinética ............................................................. Cuestiones y problemas ......................................................................................
397 397 397 399 399 402 404 407 412 413 414 415
14. ALOMETRÍA ...................................................................................................... 14.1. Introducción ............................................................................................. 14.2. Concepto .................................................................................................. 14.3. Aplicaciones farmacocinéticas ................................................................ 14.3.1. Predicción del aclaramiento ........................................................ 14.3.2. Predicción del volumen de distribución ......................................
417 417 417 422 422 428
393 394
12
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
14.3.3. Predicción de otros parámetros ................................................... 14.4. Neotenia o alometría vertical ................................................................... 14.5. Selección y número de especies ............................................................... 14.6. Tiempo cronológico y tiempo biológico .................................................. 14.7. Extrapolación alométrica intraespecie ..................................................... Cuestiones y problemas ......................................................................................
428 429 431 433 436 440
Bibliografía .................................................................................................................. 443 Índice de términos ........................................................................................................ 455
Relación de autores
EDITORES: Doménech Berrozpe, José Catedrático en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Martínez-Lanao, José Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Peraire Guitart, Concepción Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.
Boix Montañés, Antoni Profesor del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona Calpena Campmany, Ana Cristina Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Casabó Alós, Vicente G. Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
COLABORADORES: Bermejo Sanz, María del Val Catedrática del Departamento de Ingeniería (Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica) en la Universidad Miguel Hernández de Elche.
Cendrós Carreras, José M.ª Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.
14
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II
Colino Gandarillas, Clara Isabel Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Garrigues Pelufo, Teresa M.ª Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
Colom Codina, Helena Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.
González Alonso, Isabel Profesora Titular y colaboradora del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Universidad de Salamanca.
Díez Martín, Ignacio Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.
González López, Francisco Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Domínguez Gil, Alfonso Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Fernández de Gatta García, M.ª del Mar Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Jiménez Torres, Nicolás Víctor Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Martín Suárez, Ana Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Fernández de Trocóniz, Iñaki Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Universidad de Navarra.
Martín Villodre, Adela Catedrática Honoraria del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
García Sánchez, M.ª José Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Merino Sanjuán, Matilde Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
RELACIÓN DE AUTORES
Obach Vidal, Rosendo Excedencia de profesor Titular en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Peris Ribera, José Esteban Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Ramis Juan, Joaquín Doctor en Biología y Colaborador de la Unidad de Biofarmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona.
15
Sánchez Navarro, Amparo Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Sayalero Marinero, María Luisa Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Torres Molina, Francisca Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
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