Enfermedades Raras Y Medicamentos Huerfanos Claves Para Comprender Y Tratar Las Enfermedades Comunes Spanish Edition

Enfermedades raras y medicamentos huérfanos Claves para entender y tratar las enfermedades comunes Jules J. Berman Ph.D., M.D.

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Índice de capítulos Cubierta Portada Página de créditos Dedicatoria Agradecimientos Prólogo Prefacio

Parte I: Conocimiento del problema Capítulo 1: ¿Qué son las enfermedades raras y por qué las atendemos? 1.1. Definición de enfermedad rara 1.2. Progresos considerables en las enfermedades raras

Capítulo 2: ¿Qué son las enfermedades comunes? 2.1. Las enfermedades comunes del ser humano componen una lista corta pero aterradora 2.2. El declive reciente en los progresos contra las enfermedades comunes 2.3. ¿Por qué los investigadores médicos no han logrado erradicar las enfermedades comunes?

Capítulo 3: Seis observaciones para ponderar durante la lectura de este libro 3.1. Las enfermedades raras se diferencian, desde el punto de vista biológico, de las comunes 3.2. Las enfermedades comunes suelen afligir a los adultos; las enfermedades raras afectan, a menudo, a los niños

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3.3. Las enfermedades raras suelen portar un patrón hereditario mendeliano. Las enfermedades comunes no siguen un patrón mendeliano 3.4. Las enfermedades raras ocurren, a menudo, en forma de síndromes que dañan varios órganos o sistemas fisiológicos, con frecuencia de modo sorprendente. Las enfermedades comunes no suelen ser sindrómicas (v. sección 10.1) 3.5. Los factores ambientales desempeñan una misión cardinal en la causa de las enfermedades comunes y, en menor medida, en la de las enfermedades raras hereditarias 3.6. La diferencia entre las tasas de aparición de las enfermedades raras, en comparación con las comunes, es profunda; a menudo, el factor es de un millar 3.7. Hay muchas más enfermedades raras que comunes

Parte II: Lecciones raras para las enfermedades comunes Capítulo 4: Envejecimiento 4.1. Patrones normales de envejecimiento 4.2. Envejecimiento e inmortalidad 4.3. Trastornos por envejecimiento prematuro 4.4. El envejecimiento como enfermedad de las células no renovables

Capítulo 5: Enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos 5.1. Ataque al corazón (infarto de miocardio) 5.2. Miocardiopatías raras de base desmosómica 5.3. Muerte súbita y enfermedades raras que se ocultan detrás de episodios clínicos inexplicables 5.4. Hipertensión y obesidad: rasgos cuantitativos con comorbilidad cardiovascular

Capítulo 6: Enfermedades infecciosas e inmunodeficiencias 6.1. La carga de las enfermedades infecciosas humanas 6.2. Taxonomía biológica: por qué las enfermedades infecciosas raras se mezclan con las enfermedades infecciosas comunes 6.3. Propiedades biológicas de las enfermedades infecciosas raras 6.4. Enfermedades raras de etiología desconocida 6.5. Los hongos como microorganismo infeccioso modelo de las enfermedades raras

Capítulo 7: Enfermedades de la inmunidad 7.1. Estado inmune y expresión clínica de las enfermedades infecciosas 7.2. Enfermedades autoinmunes

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Capítulo 8: Cáncer 8.1. Los cánceres raros se diferencian de los frecuentes en sus fundamentos 8.2. Desarrollo dicotómico de los cánceres raros y de los frecuentes 8.3. Genética de los cánceres raros y de los frecuentes 8.4. Uso de las enfermedades raras para entender la carcinogenia

Parte III: Relaciones fundamentales entre las enfermedades raras y las comunes Capítulo 9: Causalidad y límites de la genética moderna 9.1. El significado impropio de la causalidad biológica 9.2. La complejidad de las denominadas enfermedades raras monogénicas 9.3. Un trastorno monogénico y muchos genes 9.4. Variación génica y límites de la farmacogenética 9.5. Fenocopias ambientales de enfermedades raras

Capítulo 10: Patogenia: la sombra de la causalidad 10.1. El misterio de la especificidad tisular 10.2. Regulación celular y epigenómica 10.3. Fenotipo de la enfermedad 10.4. Disección de las vías utilizadas por las enfermedades raras 10.5. Lesiones precursoras y progresión de la enfermedad

Capítulo 11: Cómo entender las diferencias fundamentales entre las enfermedades raras y las comunes 11.1. Revisión de lo fundamental a la luz de lo ocasional 11.2. Un viaje a montecarlo: de cómo las variantes normales expresan un fenotipo de enfermedad 11.3. Cómo asociar los genes a enfermedades comunes 11.4. Mutación frente a variación

Capítulo 12: Cómo entender las relaciones entre las enfermedades raras y las comunes 12.1. Genes compartidos 12.2. Fenotipos compartidos

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Capítulo 13: Beneficios compartidos 13.1. Prevención compartida 13.2. Diagnósticos compartidos 13.3. Curas compartidas

Capítulo 14: Conclusión 14.1. El avance en las enfermedades raras y las cuestiones sociales y políticas 14.2. Estudios clínicos mejor hechos 14.3. Para las enfermedades comunes, los animales son un mal sustituto del ser humano 14.4. Arrogancia (hubris)

Apéndice I: Lista de genes que causan más de una enfermedad Apéndice II: Reglas, algunas se cumplen siempre y todas se cumplen en alguna ocasión Glosario Índice alfabético

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Página de créditos

Edición en español de la octava edición de la obra original en inglés Rare Diseases and Orphan Drugs. Keys to Understanding and Treating the Common Diseases This edition of Rare Diseases and Orphan Drugs. Keys to Understanding and Treating the Common Diseases by Jules J. Berman, Ph.D., M.D. is published by arrangement with Elsevier Inc. Copyright © 2015 Elsevier Inc. All rights reserved Revisión científica Emilio J. A. Roldán MD, PhD. Asesor Científico de la Fundación GEISER (Grupo de Enlace Investigación y Soporte de Enfermedades Raras, Latinoamérica) Coordinador del Grupo de Trabajo de Investigaciones de ICORD (International Conference of Rare Diseases and Orphan Drugs), Suecia © 2015 Elsevier España, S.L.U. Avda. Josep Tarradellas 20-30, 1.° - 08029 Barcelona Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual.

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Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN edición original: 978-0-12-419988-0 ISBN edición española (versión impresa): 978-84-902-2919-4 ISBN edición española (versión electrónica): 978-84-9022-967-5 Depósito legal (versión impresa): B 10966-2015 Depósito legal (versión electrónica): B 10967-2015 Servicios editoriales: Gea Consultoría Editorial, s. l.

A dvertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El Editor

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Dedicatoria A mi madre, Ida

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Agradecimientos Es imposible entender en profundidad las enfermedades raras o su relación con las enfermedades comunes sin acceder a la base de datos OMIM. Desde luego, OMIM, que significa Online Mendelian Inheritance in Man (herencia mendeliana humana en línea), es la colección más amplia, mejor conservada y de mayor alcance sobre los trastornos mendelianos y los genes de las enfermedades. OMIM comenzó simplemente como MIM a comienzos de la década de 1960 y fue creada por el Dr. Victor A. McKusick. A partir de 1966, los volúmenes anuales se imprimieron y, en 1998, la versión impresa pesaba más de lo que la mayoría de la gente es capaz de levantar sin problemas. En la actualidad, el acceso tiene lugar a través de un motor de consulta en línea y se puede descargar, en forma de fichero, sin ningún tipo de coste, así como estudiar a modo de documento independiente con texto simple. La longitud actual de OMIM es de unos 175 megabytes y se conserva en el McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, de la Johns Hopkins University School of Medicine, bajo la dirección de la Dra. Ada Hamosh. A lo largo de mi carrera he pasado centenares, o posiblemente miles, de horas leyendo el fichero OMIM. No hubiera podido escribir este libro sin este extraordinario recurso. Me gustaría dar las gracias a todo el equipo de la Office of Rare Diseases de los National Institutes of Health de EE. UU. En dos ocasiones diferentes, estos abogados de las enfermedades huérfanas decidieron financiar mis proyectos sobre tumores del estroma gastrointestinal y tumores ováricos fronterizos. Este apoyo de la Office of Rare Diseases, que recibí en un momento de mi carrera en el que me hallaba sensible a la crítica, dada mi preocupación por los trastornos huérfanos, reforzó mi determinación y me inspiró para seguir un camino poco transitado. Quiero expresar también un agradecimiento especial a Mara Conner y Jeffrey Rossetti (Editorial Department) y Caroline Johnson (Production) de Elsevier por su extraordinario cuidado y esfuerzo en este complejo proyecto editorial.

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Prólogo El libro del Dr. Berman, Enfermedades raras y medicamentos huérfanos: claves para entender y tratar las enfermedades comunes, aborda un tema de gran importancia en este momento concreto de la historia de la investigación. Los avances recientes en la biología molecular de las enfermedades nos han enseñado la complejidad de los cambios genéticos de las enfermedades comunes y la enorme variación que se da entre las personas afectadas, tanto en la presentación clínica como en la impronta genética de las enfermedades comunes. Los investigadores están comenzando a darse cuenta de que las enfermedades comunes deben considerarse agregados de muchas enfermedades raras diferentes. Para poder aprovechar los nuevos conocimientos sobre la genética de las enfermedades comunes, hemos de entender de qué forma se trasladan los tratamientos de las enfermedades raras a subgrupos de enfermedades comunes. Los hitos en los descubrimientos de las enfermedades raras se contemplan hoy como oportunidades para entender y tratar las enfermedades comunes. De ahí el énfasis creciente de los gobiernos, el mundo académico y las organizaciones de investigación privada por incrementar la financiación para investigar las enfermedades raras y desarrollar medicamentos huérfanos. Los medicamentos huérfanos se están desarrollando y aprobando a gran velocidad en todo el mundo. Los programas expeditivos adoptados por la Food and Drug Administration (FDA) en EE. UU. deberían facilitar el camino a los productos potenciales que desde la investigación y el desarrollo alcanzan su aprobación como medicamentos seguros y eficaces. Algunos programas simplificados como Fast Track (evaluación rápida), Breakthrough Therapy (tratamiento revolucionario), Accelerated Approval (aprobación acelerada) y Priority Review (revisión prioritaria) proporcionan optimismo a los pacientes y sus familias acerca de la rápida aprobación de nuevos productos. Los organismos reguladores han ampliado métodos e incentivos adicionales, como son los comprobantes para la revisión prioritaria de enfermedades pediátricas y tropicales raras. Hoy en día, algunos productos reperfilados optan a los incentivos de los productos huérfanos en la FDA. Los compuestos incluidos en el programa de la Best Pharmaceuticals for Children Act pueden recibir una extensión de su exclusividad durante 6 meses como incentivo para expandir las indicaciones de uso de la población adulta a la pediátrica. En el caso de los antibióticos, un programa reciente de incentivos, Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN), y la legislación que concede la autorización añaden 5 años a la exclusividad de los productos considerados nuevas entidades químicas y de aquellos incluidos bajo la Orphan Drug Act. En la actualidad, la FDA se vale de consultores expertos para facilitar las aplicaciones de medicamentos huérfanos mientras se encuentran todavía en una fase

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previa a la aprobación. El éxito de los estudios clínicos con los medicamentos huérfanos se puede atribuir, en una parte nada pequeña, a la voluntad de las personas con enfermedades raras para participar en los ensayos clínicos. En EE. UU. se han efectuado más de 2.900 designaciones de medicamentos huérfanos activos y, hasta 2014, se añadieron 50 designaciones más. En 2013 se produjeron 258 designaciones de productos huérfanos. La obtención de la designación de producto huérfano por parte de la Office of Orphan Products Development de la FDA ofrece incentivos como la exclusividad de comercialización durante 7 años, la elegibilidad para ayudas a la investigación, junto con la exención de las tasas de registro para algunas de las aplicaciones cualificadas. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America notificó más de 450 compuestos en fase de desarrollo para las enfermedades raras. El grado actual de actividad revela un énfasis mantenido en las enfermedades raras. Muchas compañías farmacéuticas han establecido programas para hacer llegar los medicamentos huérfanos necesarios para las enfermedades raras, con independencia de la capacidad de pago del producto por el paciente. La cartera de productos en investigación del Clinical Center de los NIH (EE. UU.) contiene más de 860 protocolos de investigación para unas 520 enfermedades raras. Durante el año fiscal 2013, los NIH aportaron 3.456 millones de dólares para proyectos de investigación en enfermedades raras, incluidos cerca de 764 millones de dólares para proyectos de investigación sobre productos huérfanos. Los medicamentos huérfanos de nueva generación se han diseñado para acceder selectivamente a las vías que causan las enfermedades raras. Todos esperamos que estos nuevos medicamentos surtan efecto frente a las enfermedades comunes, que comparten una vía patogénica con las enfermedades raras. Si así fuera, se podrían empezar a diseñar estudios clínicos que incluyeran enfermedades comunes y raras al mismo tiempo. Enfermedades raras y medicamentos huérfanos: claves para entender y tratar las enfermedades comunes tiende un puente entre los conocimientos de las enfermedades comunes y de las enfermedades raras. Este libro, único e imprescindible, proporciona un repaso profundo a la evolución de la investigación biomédica conforme las enfermedades raras van cobrando cada vez más relevancia para la comprensión y el tratamiento de las enfermedades comunes. Los profesionales sanitarios, los estudiantes, los investigadores biomédicos y los defensores de la investigación sobre las enfermedades raras comprobarán que en este libro se aplica el sentido común a un asunto raro. Abril de 2014 Stephen G. Groft Pharm. D. Nota agregada por el editor: el Dr. Groft se jubiló de los NIH en 2014, donde trabajó como Director de la Office of Rare Diseases Research a lo largo de más de dos decenios. Su trabajo en el campo de las enfermedades raras y medicamentos huérfanos comenzó en 1982, en la Office of Orphan Products de la FDA, una división dedicada a la mejora de la evaluación y el desarrollo de productos para el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades raras. Entre 1987 y 1989, el Dr. Groft ocupó el cargo de Executive Director de la National Commission on Orphan Diseases de EE. UU. En conjunto, el Dr. Groft ha contribuido de forma decisiva a este campo de las

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enfermedades raras y medicamentos huérfanos durante más de 30 años.

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Prefacio «Todo el interés por la enfermedad y la muerte solo es una manifestación más del interés por la vida.» Thomas Mann

Desde hace unos decenios deseaba escribir un libro que tratara sobre las enfermedades raras, como una especialidad independiente dentro de la medicina. La mayoría de mis colegas no se mostraban especialmente receptivos a la idea. He aquí una muestra, parafraseada, de sus consejos: «No pierdas el tiempo con las enfermedades raras. La medicina moderna cuenta con cerca de 7.000 enfermedades raras. Un médico asistencial, con una carrera larga, solo atenderá una fracción diminuta de todas estas enfermedades raras. Desde luego, intentar aprenderse todas es una tontería, un ejercicio académico inútil. Es más, cada una de las enfermedades raras preocupa solo a unas pocas personas y no resulta práctico invertir demasiados fondos de investigación en estos trastornos marginales. Para sacar el mayor rendimiento a nuestro dinero, deberíamos concentrar nuestros esfuerzos de investigación en las enfermedades más comunes, como cardiopatías, cáncer, diabetes, enfermedad de Alzheimer, etc.». Otros colegas dudaban de que las enfermedades raras constituyeran un campo legítimo de estudio: «Las enfermedades raras no representan un grupo biológico relevante de trastornos. Se trata de un mero constructo arbitrario que difiere de las enfermedades comunes por un accidente numérico. Una enfermedad no se torna interesante para el científico solo por ser rara». Para algunos de mis colegas, las enfermedades raras eran simples aberraciones, dignas de desprecio. En la biología no hay seres marginales; no existe ninguna circunstancia suficientemente rara para menospreciarla. Cualquier enfermedad, con independencia de su rareza, opera con los mismos principios biológicos de las enfermedades comunes. En 1657, William Harvey, el famoso fisiólogo, escribió: «No existe otro lugar en el que la naturaleza revele, con mayor claridad, sus secretos misterios que cuando las huellas de su actuación se apartan de la senda trillada, ni existe mejor manera de que avance el ejercicio correcto de la medicina que prestar nuestra mente para descubrir las leyes habituales de la naturaleza investigando con cuidado los casos con las formas más raras de enfermedad». Comprobaremos que las enfermedades raras son, desde el punto de vista genético, mucho más simples que las enfermedades comunes. La enfermedad rara se puede contemplar como un experimento controlado de la naturaleza, en el que todo resulta idéntico en el organismo enfermo y en el sano, con excepción de un único factor que es causa y raíz de la enfermedad. Al estudiar las enfermedades raras, podemos empezar a juntar las piezas más complejas de las enfermedades comunes. Este libro se ha organizado en cinco grandes temas que emergen, de una manera u otra, en cada capítulo. 1. En los dos últimos decenios se han producido enormes avances en el diagnóstico y

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el tratamiento de las enfermedades raras. Al mismo tiempo, se ha estancado el progreso en las enfermedades comunes. Los avances en las enfermedades raras han influido de manera profunda en la teoría y práctica de la medicina moderna. 2. Las vías moleculares que operan en las enfermedades raras contribuyen a la patogenia de las enfermedades comunes. De ahí que las enfermedades raras no constituyan ninguna excepción a las normas generales de las enfermedades comunes; las enfermedades raras constituyen la excepción a la norma general de la enfermedad común. 3. La investigación sobre la genética de las enfermedades comunes revela que estas son mucho más complejas de lo que se pensaba. Muchas enfermedades raras poseen una genética simple, en la que la mutación de un solo gen explica el desenlace clínico. Estas mismas vías simples, halladas en las enfermedades raras, actúan como componentes de las enfermedades comunes. Si las enfermedades comunes constituyeron un rompecabezas que los investigadores médicos modernos se ven obligados a resolver, entonces se puede decir que las enfermedades raras son las piezas de ese rompecabezas. 4. Si no se estudian a fondo las enfermedades raras, se pierde la oportunidad de averiguar las importantes relaciones biológicas entre enfermedades relegadas a subdisciplinas no solapadas de la medicina. 5. Cada ámbito científico debe contar con un conjunto de principios fundamentales que describen, explican o predicen su propio funcionamiento. Las enfermedades raras operan bajo un conjunto de principios, y estos principios se pueden inferir de observaciones anatomopatológicas, clínicas y epidemiológicas bien documentadas. Hoy no existe un campo reconocido de la medicina que se dedique al estudio de las enfermedades raras, pero debería existir.

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Contenido y organización del libro Este libro tiene tres partes. En la parte I (Conocimiento del problema) se exponen las diferencias entre las enfermedades raras y las comunes y por qué resulta crucial entenderlas. Para despertar su interés, citaré solo algunas de las diferencias más llamativas: 1) la mayoría de las enfermedades raras ocurren en la primera infancia, mientras que la mayoría de las enfermedades comunes se dan en la vida adulta; 2) los determinantes genéticos de casi todas las enfermedades raras poseen un patrón mendeliano simple que depende de que el rasgo de la enfermedad se dé en el padre, en la madre o en ambos; las influencias genéticas en las enfermedades comunes rara vez siguen una herencia mendeliana; 3) las enfermedades raras suelen ocurrir en forma de síndromes multiorgánicos a través de procesos patológicos aparentemente no relacionados; las enfermedades comunes suelen afectar a un único órgano o a varios órganos a través de un proceso patogénico común. Los estados patológicos más habituales del ser humano son el envejecimiento, las enfermedades metabólicas (como la diabetes, la hipertensión y la obesidad), las enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos, las enfermedades infecciosas y el cáncer. Cada uno de estos trastornos se caracteriza por procesos patogénicos que guardan cierta relación con los que operan en las enfermedades raras. En la parte II (Lecciones raras para las enfermedades comunes) se comentan las enfermedades raras que han contribuido a entender las enfermedades comunes. El énfasis se pone en el enorme valor de la investigación de las enfermedades raras. Comenzamos a preguntar y a responder a algunas de las cuestiones fundamentales suscitadas en la parte I. En concreto, ¿cómo es posible que dos enfermedades compartan los mismos mecanismos patogénicos sin tener alteraciones genéticas similares? ¿Por qué las enfermedades comunes suelen estar causadas, en no pequeño número, por influencias ambientales (es decir, no genéticas), mientras que las raras son motivadas por defectos genéticos únicos? ¿Por qué las enfermedades raras cursan a menudo de forma sindrómica (es decir, afectan a varios órganos con diferentes tipos de anomalías y disfunciones), mientras que las denominadas enfermedades comunes complejas se manifiestan, de ordinario, como un único proceso patogénico? En la parte II se comentan una serie de mecanismos patogénicos que se aplican a grupos de enfermedades raras. Además, se indicará cómo estos mismos mecanismos operan en las enfermedades comunes. Exploraremos la relación entre genotipo y fenotipo, y abordaremos una de las cuestiones más importantes de la biología de las enfermedades modernas: «¿Cómo es posible que genotipos complejos y variables de enfermedad que operan en personas aisladas converjan para producir una enfermedad con los mismos rasgos biológicos de una persona a otra?». En la parte III («Relaciones fundamentales entre las enfermedades raras y las comunes») responderemos a algunas preguntas de la parte I que quedaron sin respuesta y a las nuevas preguntas suscitadas en la parte II. Se explican los motivos por los que las enfermedades raras difieren de las comunes. Se describe con detalle la convergencia entre los mecanismos patogénicos y la evolución clínica de las enfermedades raras y comunes, por lo que concierne a prevención, diagnóstico y

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tratamiento de ambos tipos de enfermedades. El libro ofrece una justificación científica para la financiación de la investigación sobre enfermedades raras. En la actualidad, las coaliciones de las organizaciones de enfermedades raras están realizando esfuerzos enérgicos y aplicando presión para atraer fondos y donaciones para este tipo de estudios. La financiación de las enfermedades raras ha sido siempre reducida, en relación con la de las enfermedades comunes. Los organismos financiadores consideran poco práctico destinar grandes porciones de su presupuesto a la investigación de las enfermedades raras mientras tantas personas padecen enfermedades comunes. Se sabe, sin embargo, que la financiación directa de los estudios sobre enfermedades comunes no ha resultado especialmente coste-efectiva. Es hora ya de que los organismos inversores revisen sus objetivos y prioridades. Los legos que defienden la investigación sobre enfermedades raras apelan casi siempre a nuestro instinto caritativo con la esperanza de que los donantes prospectivos respondan al apuro de unas pocas personas. Los lectores se darán cuenta de que estas súplicas son innecesarias y distraen la atención sobre argumentos más prácticos. Cuando se financia la investigación de enfermedades raras, todos nos beneficiamos. Como veremos, hallar tratamientos selectivos eficaces para las enfermedades raras resulta mucho más fácil que para las comunes. Además, los tratamientos que se muestran eficaces contra las enfermedades raras casi siempre encuentran un lugar en el tratamiento de una o más enfermedades comunes. Esta no es una afirmación basada en un deseo ni en la extrapolación de algunos triunfos pretéritos, en los que se detectó cierta superposición en el tratamiento de enfermedades raras y comunes, sino fundamentada en el hecho de que las enfermedades raras engloban muchas vías biológicas que impulsan, en su conjunto, las enfermedades comunes. Este sencillo lema se describe y se justifica a lo largo de la obra. La sociedad se beneficiará si aumentamos la financiación de los estudios sobre enfermedades raras con el objetivo primario de curar las enfermedades comunes. El último capítulo de esta obra expone enfoques nuevos y alentadores para la investigación de las enfermedades raras.

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Normas que gobiernan las enfermedades raras ¿Qué valor tiene aprender muchos datos sobre las enfermedades raras si esta información no permite aumentar nuestros conocimientos de la medicina? La genética de las enfermedades humanas es increíblemente compleja. Cuanto más sabemos del genoma humano, menos capaces somos de afrontar toda la información que se nos viene encima. Necesitamos relacionar de alguna manera la complejidad molecular intangible e invisible con la dura realidad clínica de las enfermedades humanas. Una buena manera de entender estos datos complejos es mediante generalizaciones. Al generalizar, nos obligamos a pensar en las relaciones biológicas y en sus consecuencias clínicas. De repente, ya no somos meros recabadores pasivos de información sino innovadores, creadores y solucionadores de rompecabezas. Hechos que antes resultaban excesivamente esotéricos para ser recordados arden en nuestra memoria como claves vitales de un vasto misterio biológico. Para aquellos con una orientación clínica, las generalizaciones reducen la complejidad de la genética y la patología molecular. Para quienes tienen una mente investigadora, las generalizaciones constituyen hipótesis merecedoras de verificación, un alimento que inspira la siguiente solicitud de subvención. El texto está salpicado de normas generales que se pueden inferir del contenido de los capítulos. El término «regla» significa, en este caso, observaciones, por lo general, verdaderas, no leyes naturales. En muchos casos se ofrecen también ejemplos antagónicos y restricciones. Las reglas se han concebido, sobre todo, para alentar al lector a repasar la materia de forma crítica. El lector comprobará que la descripción de las enfermedades en los diferentes capítulos cobra un mayor significado si dicha enfermedad puede asociarse a una regla biológica. Cada una de las reglas que aparecen en el texto se vuelve a enumerar en el Apéndice II, en el que se numeran según el capítulo y la sección. Animamos al lector a navegar a través de la lista. Si encuentra una regla sugestiva, podrá consultar en seguida el capítulo y leer una exposición más detallada.

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¿A Quién se dirige este libro? Este libro está destinado, principalmente, a los estudiantes de las ciencias sanitarias, los profesionales de la salud y los investigadores biomédicos. Los defensores de las enfermedades raras encontrarán en esta obra una justificación científica práctica para aumentar la financiación y emprender nuevas iniciativas acerca de las enfermedades raras y el desarrollo de medicamentos huérfanos. Para las entidades inversoras y los gestores que han dedicado enormes recursos a la infraestructura genética, como el proyecto del genoma humano, las enfermedades raras constituyen un puente que se tiende desde las bases de datos del genoma hasta las innovaciones clínicas de índole práctico. Espero que esta obra llegue a personas no relacionadas con la biología que trabajan en grandes proyectos biomédicos multidisciplinares, como son las llamadas «grandes ciencias». Los biólogos de sistemas, los biólogos computacionales, los informáticos biomédicos, los modeladores de datos, los bioestadísticos, los investigadores de las computadoras biomédicas y los informáticos biomédicos suelen situarse en las orillas de la investigación biomédica. Es muy frecuente que profesionales brillantes acometan proyectos biomédicos complejos sin darse plenamente cuenta del potencial de sus aportaciones personales. Uno de los objetivos de este libro es ofrecer una perspectiva práctica de la investigación moderna de las enfermedades, que clarifica la relación entre los genes, la patogenia y el fenotipo clínico. Los lectores encontrarán terminología especializada de los campos de la genética, la anatomía patológica, la microbiología, la fisiología celular y la anatomía. En lugar de ocupar espacio en cada capítulo a la definición de los términos, se adjunta un glosario amplio. Los términos del glosario que aparecen por primera vez dentro del texto están marcados. Además de definir los términos, el glosario proporciona una explicación detallada de su relevancia para los temas desarrollados dentro del libro. El glosario también se puede consultar como texto independiente.

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Cómo leer este libro En este libro se intenta establecer las reglas biológicas generales que gobiernan las enfermedades raras y, para ello, es necesario dar ejemplos de enfermedades que se rigen por dichas reglas. Este libro contiene descripciones de las manifestaciones genéticas y clínicas de centenares de enfermedades raras. Los legos que lean este libro podrán consolarse pensando que la mayoría de los profesionales médicos experimentados desconocen muchas de las entidades morbosas aquí descritas. Para facilitar al lector la comprensión de los principios fundamentales, he redactado el libro de manera que se puedan compartimentar muchos de los tecnicismos pesados y guardar para una lectura posterior, una vez absorbidos, los aspectos esenciales. El funcionamiento es el siguiente. El libro contiene cerca de 130 reglas biológicas, y cada una va seguida de una breve justificación, nada técnica, que explica el sentido de la regla. Las reglas y sus justificaciones están sangradas y en caracteres en negrita para distinguirlas con facilidad del texto circundante. Cada regla y su justificación van seguidas de una exposición detallada con ejemplos. Animo a los lectores a que lean las reglas y se detengan en la exposición completa si les resulta de especial interés. Los lectores que deseen tratar en profundidad algún tema del libro pueden, desde luego, estudiar el texto de principio a fin. Además, la obra presenta terminología especializada desconocida para muchos lectores. A lo largo de la misma se ofrecen definiciones sucintas de términos a través de comentarios intercalados entre paréntesis. Los términos que precisan una explicación más detallada se comentan en el glosario. Aquellas personas ajenas a la biología no deben dejarse intimidar por la naturaleza tan especializada de los temas cubiertos en esta obra. Es posible que, de vez en cuando, necesite consultar un diccionario pero, si es capaz de leer los artículos científicos de un periódico, entonces podrá leer y entender cada uno de los capítulos de esta obra.

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PA RT E I

Conocimiento del problema Capítulo 1: ¿Qué son las enfermedades raras y por qué las atendemos? Capítulo 2: ¿Qué son las enfermedades comunes? Capítulo 3: Seis observaciones para ponderar durante la lectura de este libro

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CAPÍTULO 1

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¿Qué son las enfermedades raras y por qué las atendemos?

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1.1. Definición de enfermedad rara «Los comienzos y los finales de toda tarea humana son desordenados.» John Galsworthy

En la Public Law 107-280, Rare Diseases Act de 2002 de EE. UU., se declara: «Las enfermedades y los trastornos raros son aquellos que afligen a poblaciones reducidas de pacientes, habitualmente, poblaciones inferiores a 200.000 personas en EE. UU.» [1]. Dado que la población estadounidense es de unos 314 millones (en 2013), esto supone aproximadamente un caso por cada 1.570 personas. Esta definición no se aleja demasiado de la recomendada por la Comisión Europea de Salud Pública: menos de una por cada 2.000 personas. Los criterios numéricos revisten importancia para las enfermedades raras, ya que existen leyes especiales en EE. UU. y en Europa que estimulan la investigación y el desarrollo de medicamentos para enfermedades que cumplen los criterios de «raras» (v. sección 14.2). Lamentablemente, cuesta mucho conocer con certeza la prevalencia o la incidencia específicas de cualquiera de las enfermedades raras (v. términos del glosario, Prevalencia, Incidencia). Cierto porcentaje de casos no se notifica o no se diagnostica o se diagnostica equivocadamente. Aunque resulta imposible extraer datos exactos y actualizados sobre la prevalencia de cada enfermedad rara, los National Institutes of Health de EE. UU. calculan que las enfermedades raras afectan, en conjunto, a 25-30 millones de norteamericanos [2]. Según un consenso creciente, parecen existir cerca de 7.000 enfermedades raras [3]. Esta cifra podría hallarse bastante infravalorada según cómo se cuenten las enfermedades. Hay varios miles de trastornos hereditarios con un patrón mendeliano [4]. A estos debemos añadir los diferentes tipos de cáncer. Cada cáncer, aparte de los cinco o diez más frecuentes, ocurre con una incidencia muy inferior a 200.000, de modo que se calificaría como enfermedad rara. Existen más de 3.000 tipos nominales de cáncer y muchos de estos cánceres poseen subtipos perfectamente definidos con sus propias características morfológicas, clínicas o genéticas. Si se incluyen los subtipos definidos, la cifra de cánceres raros supera ampliamente los 6.000 [5-8]. En cuanto a las enfermedades infecciosas raras, en la bibliografía se han descrito más de 1.400 microorganismos infecciosos diferentes [9]. Un solo microorganismo infeccioso puede manifestarse a través de diferentes trastornos nominales, cada uno de ellos con sus manifestaciones clínicas distintivas. Así, la leishmaniasis, una enfermedad infecciosa común en África pero rara en Europa, puede manifestarse de cuatro formas diferentes (cutánea, visceral, cutánea difusa y mucocutánea). Si se agregan las numerosas enfermedades nutricionales, tóxicas y degenerativas raras del ser humano, el cálculo consensuado de las cifras de enfermedades raras resultaría tristemente insuficiente. Con todo, el límite bajo de «7.000» revela que existen muchas enfermedades raras, demasiadas para que una sola persona las comprenda en su totalidad. Las enfermedades raras se denominan a veces enfermedades huérfanas, un término idóneo por varios motivos. En primer lugar, el término «huérfano» se aplica a niños y es cierto que los recién nacidos, lactantes y niños corren el máximo riesgo de las

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enfermedades raras más catastróficas. En segundo lugar, el concepto «enfermedad huérfana» supone la falta de una buena administración. Durante demasiado tiempo, las enfermedades raras fueron despreciadas por clínicos, investigadores médicos, la industria farmacéutica y la sociedad en su conjunto (v. término del glosario, Enfermedad ignorada). Las enfermedades raras se manifestaban como males extraños y, a menudo, desfigurantes, que aparecían sin una causa evidente. Las culturas primitivas, y no tan primitivas, han atribuido un origen sobrenatural a las enfermedades raras de la infancia. Con frecuencia, los niños con enfermedades desfigurantes eran confinados en hogares o instituciones y ocultados a la sociedad. Estos trastornos han experimentado un cambio llamativo, hacia mejor, en los últimos 40 años. La confluencia de avances políticos, sociales y científicos ha facilitado una progresión asombrosa en el campo de las enfermedades raras, y estos avances han salpicado a las enfermedades comunes. Si las enfermedades raras son huérfanas, estas huérfanas han sido adoptadas por tutores solícitos y competentes. Hoy, existen tratamientos eficaces para muchas de las enfermedades raras, por lo que resulta crucial efectuar el diagnóstico correcto en una etapa precoz de la enfermedad antes de que surja el daño orgánico irreversible. 1 .1.1 Regla: es fácil diagnosticar erróneamente una enfermedad rara; a menudo, se confunde con una enfermedad común o con otra enfermedad rara. Breve justificación: es imposible que un médico adquiera experiencia clínica con solo una pequeña fracción del total de las enfermedades raras. Ante una enfermedad rara, cualquier médico es un aficionado. En 1993, Reggie Lewis era el capitán del equipo de baloncesto Boston Celtics y tenía 27 años. El Sr. Lewis gozaba de buena salud hasta que un día se desmayó durante un partido. El colapso del Sr. Lewis atrajo la atención de los cardiólogos de toda la nación. El equipo médico New England Baptist Hospital dictaminó que el Sr. Lewis sufría una miocardiopatía, un trastorno potencialmente mortal que obligaba al Sr. Lewis a retirarse inmediatamente del baloncesto. Un segundo equipo de expertos, congregado en el Brigham and Women’s Hospital, se mostraba disconforme. Para ellos, el diagnóstico de síncope vasovagal se correspondía con un trastorno benigno. El tercer grupo de expertos del St. John Hospital, de Santa Mónica, California, no se comprometió. De acuerdo con el equipo de Santa Mónica, el Sr. Lewis podría jugar al baloncesto, pero llevando un monitor cardíaco. Ante estos tres diagnósticos diferentes, el Sr. Lewis optó por continuar su carrera deportiva. Poco después, Lewis murió de forma bastante repentina por una miocardiopatía mientras jugaba al baloncesto [10]. La mayoría de los padecimientos que se atienden en la práctica médica habitual obedecen a unas cuantas docenas de enfermedades comunes. La primera vez que un médico afronta una enfermedad rara, su capacidad para llegar al diagnóstico correcto no es mayor que la de un estudiante de medicina. Los síntomas con los que se presentan muchas enfermedades raras son irresistiblemente simples (p. ej., falla de desarrollo, debilidad, fatiga, etc.) y la primera reacción de cualquier médico es efectuar un diagnóstico de presunción de una enfermedad común. Solo cuando fracasa el tratamiento y no desaparecen los síntomas, se plantean otros diagnósticos. No es

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extraño que el diagnóstico exacto se establezca después de varias visitas a diferentes médicos [11]. Entretanto, la enfermedad empeora, las facturas médicas crecen y el sufrimiento emocional aumenta.

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1.2. Progresos considerables en las enfermedades raras «La mayoría [de las enfermedades raras] obedece a una disfunción de una única vía como consecuencia de un gen defectuoso. Por eso, si se entiende el impacto de un solo gen, es posible obtener más luz sobre las vías más complejas, que intervienen en las enfermedades comunes y que, por lo general, son multifactoriales.» Segolene Ayme y Virginie Hivert, de Orphanet [12]

Si se exceptúan los genes causantes de cánceres raros, se han vinculado más de 2.000 genes con 2.000 enfermedades raras [12]. En la mayoría de los casos, estos vínculos son presuntamente causales (es decir, mutaciones de un gen que fomentan la aparición de la enfermedad). Prácticamente cada uno de los genes causantes de las enfermedades raras se ha descubierto en los últimos cincuenta años. Las enfermedades, cuyas causas eran conocidas antes de 1960, se contaban tan solo por centenares, y la mayoría de ellas, perfectamente delimitadas, se debía a microorganismos infecciosos (v. término del glosario, Enfermedad infecciosa). Los progresos en las enfermedades genéticas se aceleraron mucho en la década de 1960, y los primeros avances llegaron al grupo de enfermedades conocido como errores congénitos del metabolismo. Su tratamiento consistía en la evitación de sustancias que las personas afectadas no podían metabolizar o en la aplicación de suplementos de los metabolitos deficitarios (p. ej., evitar la fenilalanina si el recién nacido sufría fenilcetonuria, suplementar hormona tiroidea para el hipotiroidismo congénito, evitar la galactosa si el recién nacido padecía galactosemia, suplementar biotina a los recién nacidos con carencia de biotinidasa, administrar unas dietas con una fórmula especial pobre en proteína a los recién nacidos con la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, y así sucesivamente). Algunos de los avances más revolucionarios en la investigación de las enfermedades raras son el descubrimiento en 1956 de la alteración molecular específica de la hemoglobina que causa la drepanocitosis [13,14]; y la identificación en 1989 del gen de la fibrosis quística [15]. En 2007, la amaurosis congénita de Leber, una forma de ceguera hereditaria, fue la primera enfermedad que se trató, con cierta mejoría clínica, a través de la ingeniería genética. Se reemplazó el gen RPE65 mutado por un gen funcionante [16]. Estas personas, anteriormente ciegas, obtuvieron una visión parcial. Falta averiguar si la ingeniería genética restablecerá en algún momento una visión adecuada y duradera entre las personas con amaurosis congénita de Leber [17]. Resulta curioso que la prueba se efectuara en una forma extraordinariamente rara de ceguera y no en una forma frecuente, como la degeneración macular. La razón por la que las enfermedades raras ofrecen ventajas para el desarrollo de métodos terapéuticos innovadores, frente a las enfermedades comunes, es un tema que se expondrá en el capítulo 14. En la actualidad, el desarrollo de medicamentos para las enfermedades raras supera

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con creces el de las enfermedades comunes. Desde 1983 se han aprobado más de 350 medicamentos para el tratamiento de las enfermedades raras [18]. En 2011, la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. designó a más de 2.300 medicamentos como huérfanos (v. término del glosario, Medicamento huérfano). Ese mismo año se estaban desarrollando 460 medicamentos para tratar o prevenir las enfermedades raras [18]. Entretanto, en Europa, el 20% de los productos innovadores desarrollados, que contaban con autorización de comercialización, iban destinados a enfermedades raras [12]. Como también señalaremos en futuros capítulos, hay muchos factores que explican estos enormes avances en las enfermedades raras. El resultado de estos avances es que hoy sabemos mucho más sobre la patogenia y el tratamiento de las enfermedades raras que sobre los de las enfermedades comunes (v. término del glosario, Patogenia). En este momento, se cree que los mayores hitos en el conocimiento de los mecanismos generales que generan la enfermedad provendrán del estudio de las enfermedades raras [19]. Examinemos de forma breve algunas afirmaciones generales que elaboraremos en los próximos capítulos. 1 .2.1 Regla: las enfermedades raras no constituyen una excepción a la regla general de la biología de la enfermedad, sino una excepción sobre la que se basa esa regla general. Breve justificación: todos los sistemas biológicos deben obedecer las mismas reglas. Si una enfermedad rara supone la base de una afirmación general sobre la biología de una enfermedad, entonces dicha regla ha de aplicarse a las enfermedades comunes. Toda enfermedad rara indica algo sobre las funciones normales del organismo. Cuando estudiamos una hemoglobinopatía rara, aprendemos algo sobre las consecuencias del reemplazo de la hemoglobina normal por otra anómala. Esta información hace que conozcamos más a fondo la función normal de la hemoglobina. De la misma manera, los trastornos raros del ciclo de la urea, los trastornos raros de la coagulación, los trastornos metabólicos raros y los trastornos endocrinos raros nos enseñan cómo operan estas vías funcionales en condiciones normales (v. término del glosario, Vía) [19].

1.2.2 Regla: cada enfermedad común es una colección de diferentes enfermedades que poseen el mismo fenotipo clínico (v. término del glosario, Fenotipo). Breve justificación: numerosas causas y vías pueden llevar al mismo desenlace biológico. Consideremos el infarto de miocardio (ataque al corazón); muchos factores aumentan el riesgo de su aparición. La obesidad, una mala alimentación, el tabaco, el estrés, la falta de ejercicio, la hipertensión, la diabetes, los trastornos en el metabolismo de los lípidos de la sangre, las infecciones, el sexo masculino, todos

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ellos, contribuyen al infarto de miocardio. Sea cual sea el factor contribuyente, un suceso común precede y causa el infarto, la obstrucción de una arteria coronaria. Esta obstrucción suele deberse a una placa ateroesclerótica. Así pues, los trastornos hereditarios raros que producen placas ateroescleróticas pueden causar el infarto de miocardio frecuente (p. ej., trastornos hereditarios del metabolismo lipídico). Por eso, inferimos que, por cada enfermedad común, existen enfermedades hereditarias raras que dan cuenta de un pequeño subgrupo de casos. Este tema lo volveremos a tratar y ampliar en la sección 12.2. 1 .2.3 Regla: las enfermedades raras nos informan sobre cómo hemos de tratar las enfermedades comunes. Breve justificación: cuando encontramos una enfermedad común, procuramos buscar las vías disfuncionales y elaboramos un enfoque racional para su prevención, diagnóstico y tratamiento basado en las experiencias extraídas de enfermedades raras motivadas por las mismas vías disfuncionales. Muchos ataques al corazón se deben a la obstrucción de una arteria coronaria por una placa ateroesclerótica. Muchos trastornos producen placas ateroescleróticas, pero existe un trastorno raro, la hipercolesterolemia familiar, que se asocia con algunos casos de ateroesclerosis coronaria en gente joven. Los estudios sobre la hipercolesterolemia familiar permitieron descubrir que las estatinas inhiben una enzima que limita la velocidad de síntesis del colesterol (hidroximetilglutaril coenzima A), reduciendo así los niveles sanguíneos de colesterol y bloqueando la formación de la placa. El tratamiento de una vía que opera en una forma rara de hipercolesterolemia se ha convertido en la medida más eficaz frente a las formas de hipercolesterolemia frecuente, así como en un pilar para la prevención del infarto de miocardio frecuente [20]. Este tema lo volveremos a tratar y ampliar en la sección 13.2.

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Bibliografía 1. Rare Diseases Act of 2002, Public Law 107-280, 107th U.S. Congress, November 6, 2002. 2. FAQ About Rare Diseases. National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health. http://www.ncats.nih.gov/about/faq/rare/rare-faq.html, viewed on October 24, 2013. 3. Field MJ, Boat T. Rare diseases and orphan products: accelerating research and development. Institute of Medicine (US) Committee on Accelerating Rare Diseases Research and Orphan Product Development. Washington, DC: The National Academies Press; 2010: Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56189/. 4. OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man. Available from: http://omim.org/downloads, viewed June 20, 2013. 5. Berman JJ. Modern classification of neoplasms: reconciling differences between morphologic and molecular approaches. BMC Cancer. 2005;5:100: Available from: http://www.biomedcentral.com/1471-2407/5/100. 6. Berman JJ. Tumor taxonomy for the developmental lineage classification of neoplasms. BMC Cancer. 2004;4:88. 7. Berman JJ. Tumor classification: molecular analysis meets Aristotle. BMC Cancer. 2004;4:10: Available from: http://www.biomedcentral.com/14712407/4/10. 8. Berman JJ. Neoplasms: Principles of Development and Diversity. Sudbury: Jones & Bartlett; 2009. 9. Berman JJ. Taxonomic Guide to Infections Diseases: Understanding the Biologic Classes of Pathogenic Organisms. Waltham: Academic Press; 2012. 10. Altman LK. After a highly publicized death, second-guessing second opinions. The New York Times; August 3, 1993. 11. Rare Diseases and Scientific Inquiry. Developed by BSCS Under a Contract from the National Institutes of Health, Office of Rare Diseases Research, 2011. 12. Ayme S, Hivert V, eds. Report on Rare Disease Research its Determinants in Europe and the Way Forward. INSERM; May 2011: Available from: http://asso.orpha.net/RDPlatform/upload/file/RDPlatform_final_report.pdf, viewed February 26, 2013. 13. Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Wells IC. Sickle cell anemia, a molecular disease. Science. 1949;110:543–548. 14. Ingram VM. A specific chemical difference between globins of normal and sickle-cell anemia hemoglobins. Nature. 1956;178:792–794. 15. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245:1066–1073. 16. Hauswirth WW, Aleman TS, Kaushal S, Cideciyan AV, Schwartz SB, Wang

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L, et al. Treatment of leber congenital amaurosis due to RPE65 mutations by ocular subretinal injection of adeno-associated virus gene vector: short-term results of a phase I trial. Hum Gene Ther. 2008;19:979–990. 17. Cideciyan AV, Jacobson SG, Beltran WA, Sumaroka A, Swider M, Iwabe S, et al. Human retinal gene therapy for Leber congenital amaurosis shows advancing retinal degeneration despite enduring visual improvement. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:E517–E525. 18. Orphan Drugs in Development for Rare Diseases. 2011 Report. America’s Biopharmaceutical Research Companies. Available from: http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/rarediseases2011.pdf, viewed July 14, 2013. 19. Wizemann T, Robinson S, Giffin R. Breakthrough Business Models: Drug Development for Rare and Neglected Diseases and Individualized Therapies Workshop Summary. National Academy of Sciences. 2009. 20. Stossel TP. The discovery of statins. Cell. 2008;134:903–905.

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CAPÍTULO 2

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¿Qué son las enfermedades comunes?

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2.1. Las enfermedades comunes del ser humano componen una lista corta pero aterradora «No todo lo que cuenta puede ser contado, ni todo lo que se puede contar cuenta.» William Bruce Cameron

Hoy habitan en el mundo cerca de 7.000 millones de personas, y cada año fallecen unos 57 millones [1,2]. En EE. UU. residen alrededor de 312 millones [3,1]. La Central Intelligence Agency de EE. UU. estima que la tasa bruta de mortalidad es de 8,36 por 1.000 en este país y de 8,12 por 1.000 en todo el mundo [4]. Esto significa que en 2011 fallecieron 2,6 millones de personas en EE. UU. Estas cifras apenas son mayores que el total de muertes en EE. UU. calculado de forma independiente en el National Vital Statistics Report de 2003 [5]. Las estadísticas sobre mortalidad de estos prestigiosos organismos se correlacionan de forma asombrosa con una norma general muy difundida, según la cual cada año muere el 1% de la población humana. ¿Qué enfermedades causan todas estas muertes? Examinemos las enfermedades que más muertes producen en la especie humana en todo el mundo. Mortalidad mundial en 2008 según la Organización Mundial de la Salud [2]: MORTALIDAD TOTAL EN EL MUNDO 1. Enfermedades cardiovasculares 2. Enfermedades infecciosas y parasitarias 3. Neoplasias malignas 4. Infecciones respiratorias 5. Diabetes mellitus 6. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias 7. Otras neoplasias

56.888.289 17.326.646 8.721.166 7.583.252 3.533.652 1.255.585 539.948 188.227

Mortalidad estadounidense en 2003 según el National Vital Statistics Report [5]: MORTALIDAD TOTAL EN EE. UU. (calculado a partir de la tabla) 1. Enfermedades del corazón 2. Neoplasias malignas 3. Enfermedades crónicas de las vías respiratorias bajas 4. Enfermedades cerebrovasculares 5. Accidentes (lesiones involuntarias) 6. Enfermedad de Alzheimer 7. Diabetes mellitus

2.512.873 596.339 575.313 143,382 128.931 122.777 84.691 73.282

Estas dos breves listas enseñan mucho. A pesar de que existen miles de enfermedades humanas, muchas de ellas capaces de producir la muerte, solo unas pocas dan cuenta de la inmensa mayoría de los fallecimientos. Tanto en EE. UU. como en el resto del mundo, los tres primeros trastornos de cada lista justifican más de la mitad de toda la mortalidad. Los siete primeros trastornos causan el 70% de toda la mortalidad mundial.

2.1.1 Regla: la mayor parte de la morbilidad y mortalidad se debe a un número reducido de enfermedades.

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Breve justificación: el principio de Pareto rige los sistemas biológicos. El principio de Pareto, también conocido como la regla 80/20, sostiene que la inmensa mayoría de los casos observados obedece a un pequeño número de causas en una distribución de mundo real (v. término del glosario, Principio de Pareto). Por ejemplo, un número escaso de gente rica posee la mayor parte de la riqueza. Unos pocos alborotadores en un aula acaban atrayendo toda la atención del profesor. Solo dos países, la India y China, poseen el 37% de la población mundial. La mayoría de la población de un país reside, en general, en un número reducido de provincias o regiones geográficas (p. ej., costas este y oeste de EE. UU.). La mayoría de las ventas editoriales corresponden a unos pocos libros, en comparación con el total de libros publicados. En el ámbito de la medicina, un volumen reducido de enfermedades genera casi toda la morbimortalidad humana. Así, dos tipos frecuentes de cáncer, el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma epidermoide de la piel, producen casi un millón de casos nuevos de cáncer cada año en EE. UU., cifra que se aproxima a la suma total de todos los demás tipos de cánceres combinados. Suele decirse que los conjuntos de datos que siguen el principio de Pareto tienen una distribución de Zipf (v. término del glosario, Distribución de Zipf) o una distribución de la ley de potencias. Este tipo de distribuciones no se ajusta a los descriptores estadísticos convencionales, porque no genera una distribución simétrica alrededor de un pico central. Las mediciones simples, como la media y la desviación estándar, tienen muy poca relevancia práctica para una distribución de Zipf. Aún peor, ninguna de las inferencias estadísticas basadas en el supuesto de una distribución normal o de Gauss rige para conjuntos de datos que respetan el principio de Pareto. 2 .1.2 Regla: la financiación para la investigación de las enfermedades cumple el principio de Pareto. Breve justificación: las enfermedades que matan al mayor número de personas reciben los fondos más elevados de acuerdo con una expectativa muy simple: los avances frente a las enfermedades comunes proporcionarán el máximo beneficio a la sociedad. De acuerdo con los datos de la American Association for the Advancement of Science [6], la inversión por institutos de los National Institutes of Health (NIH) a partir del presupuesto del año 2010 es la siguiente: National Cancer Institute National Institute of Heart, Lung, and Blood National Institute of Allergy and Infectious Diseases Presupuesto total de los NIH

5.295 millones de dólares 3.213 millones de dólares 4.690 millones de dólares 32.127 millones de dólares

Los NIH abarcan 27 institutos y centros, y los tres primeros centros reciben el 41% de su presupuesto. Examinemos la financiación del cáncer a partir de la incidencia de esta enfermedad. La financiación del cáncer por el National Cancer Institute, en millones de dólares, enumerada en orden decreciente de la incidencia del cáncer, fue la siguiente para 2010

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[7]: Pulmón Próstata Mama Colorrectal Vejiga Melanoma Linfoma no hodgkiniano Riñón Tiroides Endometrio (útero)

281,9 300,5 631,2 270,4 22,6 102,3 122,4 44,6 15,6 14,2

De nuevo, aparece el principio de Pareto. Las cuatro localizaciones primeras del cáncer son las que más fondos reciben, y justifican el 82% de la financiación ofrecida a los diez primeros centros oncológicos. Si examinamos las tasas de mortalidad, comprobaremos que unas pocas enfermedades comunes surten un efecto desproporcionado sobre la mortalidad humana. Así, aplicando los datos de la OMS, un descenso en la tasa de mortalidad cardiovascular de tan solo el 3% equivaldría, en vidas salvadas, a la desaparición de todas las muertes por enfermedad de Alzheimer y las demás demencias. ¿Puede extrañar que la mayor parte de las inversiones en investigación de los NIH se dirijan al cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades infecciosas? En verdad, existen motivos para oponerse a invertir la mayor parte de los fondos de investigación en las enfermedades comunes. Tales motivos se expondrán a lo largo de este libro. Por ahora, consideremos cómo se debilita el argumento a favor de la inversión en las enfermedades comunes sopesando el efecto de la edad de diagnóstico sobre la esperanza de vida.

2.1.3 Regla: los cánceres que producen la mayoría de las muertes por esta enfermedad se dan entre personas mayores. Breve justificación: las enfermedades comunes son causadas por acontecimientos celulares que se acumulan en el tiempo o que surgen con el paso del tiempo. Así pues, la probabilidad de presentar una enfermedad común aumenta sin cesar con el envejecimiento. Comparemos, por ejemplo, la incidencia del cáncer entre los niños de 4 años o menos frente a la de los adultos de 85 años o más. La incidencia del cáncer entre los niños y niñas ingleses de 4 años o menos es de 19,3/100.000 habitantes y de 17,4/100.000 habitantes, respectivamente [8]. Como puede verse, dentro de este grupo, la tasa de cáncer es más baja en la mujer. En este mismo estudio estadístico, la incidencia del cáncer entre hombres y mujeres de 85 años o más resulta de 3.393,5/100.000 y 2.095,3/100.000, respectivamente [8]. Los hombres y las mujeres de 85 años o más tienen una incidencia de cáncer 176 y 120 veces mayor que la de los niños y niñas de 4 años o menos, respectivamente.

2.1.4 Regla: las causas más frecuentes de muerte, si se erradican por completo, no aumentan demasiado la esperanza de vida humana. Breve justificación: las personas mayores que no mueren por una enfermedad

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común probablemente lo hacen por otra enfermedad común. En 1978, Tsai et al. calcularon el posible aumento en la esperanza de vida si se erradicara el cáncer como enfermedad humana y predijeron que la vida humana no se extendería más de 2,5 años [9]. A los lectores quizá les sorprenda saber que, si finalmente se ganara la guerra contra el cáncer, el incremento en la esperanza de vida solo supondría 2,5 años. Sin duda, todos disfrutaríamos de esa media de 2,5 años más de vida, pero hay que comprender la repercusión de esa diferencia de 2,5 años en la esperanza de vida en los diferentes países. Así, en EE. UU., la esperanza de vida alcanza los 78,6 años; en Canadá y en Italia, 81,6 y 81,9 años, respectivamente, y en Australia y Japón, 82 y 84,2 años, respectivamente [10]. Si hubiéramos nacido en estos países o en alguno de los países europeos desarrollados, nuestra esperanza de vida se extendería en la medida previsible tras erradicar el cáncer. ¿Por qué el beneficio es tan escaso? La respuesta es el principio de Pareto. La mayoría de las muertes por cáncer se producen por unas cuantas enfermedades comunes y estas se dan casi exclusivamente entre las personas mayores. Los cánceres raros reciben una fracción pequeña de los fondos de los NIH, pero afectan de manera desproporcionada a los niños.

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2.2. El declive reciente en los progresos contra las enfermedades comunes «A pesar de las grandes inversiones públicas en los estudios sobre la asociación entre las enfermedades menos comunes y el genoma, hasta la fecha son muy pocos los descubrimientos génicos que tienen aplicación en la medicina clínica o en la salud pública.» Idris Guessous, Marta Gwinn y Muin J. Khoury, 2009 [11]

Nos gusta pensar que vivimos en una era de rápidos avances científicos, cuya velocidad supera a la de cualquier otra época de la historia de la humanidad. Esto es absurdo. En la medicina, los progresos sucedidos a lo largo de 50 años entre 1913 y 1963 desbordaron ampliamente los ocurridos entre 1964 y 2014. En 1921 disponíamos ya de insulina. A lo largo de los cuatro decenios siguientes se desarrollaron antibióticos eficaces contra una enorme variedad de enfermedades infecciosas, entre otras la tuberculosis. Los ingenieros civiles evitaron multitud de enfermedades comunes con el abastecimiento de agua limpia y la mejora en el tratamiento de los residuos. Son incontables las vidas salvadas gracias a los métodos seguros de conservación de los alimentos, en latas, en el frigorífico o en el congelador. En 1941, Papanicolaou introdujo la técnica de extensión para cribar las lesiones precancerosas del cuello uterino, con lo que la tasa de mortalidad por el cáncer de cuello uterino, una de las principales causas de muerte por cáncer de las mujeres, disminuyó el 70% (v. términos del glosario, Estado precanceroso, Lesión precancerosa). En 1947, contábamos con pruebas epidemiológicas contundentes de que los cigarrillos producían el cáncer de pulmón. La primera vacuna contra la poliomielitis apareció en 1954, año en que se inventaron también los anticonceptivos orales. A mediados de la década de 1950 se hallaba muy extendida la técnica de la cirugía estéril, que determinó una caída llamativa de las muertes postoperatorias y puerperales. La base molecular de la drepanocitosis se aclaró en 1956 [12,13]. Los descubrimientos esenciales de la química fundamental y la biología del ADN se efectuaron en la década de 1950. Quizá los mayores progresos contra las enfermedades comunes de los últimos decenios hayan ocurrido en la esfera de las cardiopatías. La importancia de las estatinas para prevenir los infartos de miocardio y los ictus, las mejoras en la cirugía cardíaca y el uso de las endoprótesis para abrir arterias estenosadas representan historias terapéuticas trascendentes y exitosas (v. término del glosario, Ataque cerebral). Sin embargo, pocos afirmarían que los beneficios de estas medidas intervencionistas quedarían eclipsados por los beneficios que disfrutan las personas que adoptan hábitos saludables de alimentación, realizan ejercicio de forma regular, adelgazan y evitan el tabaco; estas opciones vitales tan razonables existían ya antes de 1950. El National Cancer Institute es el instituto de investigación más amplio de los NIH y recibe casi el 10% del presupuesto total de los NIH. Pese a los enormes esfuerzos de generaciones de investigadores médicos, hoy la tasa de mortalidad por cáncer sigue

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siendo prácticamente la misma que en 1970 [14]. Aunque la tasa de mortalidad por cáncer ha disminuido desde el último decenio del siglo xx hasta la actualidad, este descenso fue precedido de un aumento en la tasa de mortalidad por cáncer desde 1970 hasta los primeros años de la década de 1990. Este aumento a lo largo de dos décadas, seguido de una caída en los dos decenios posteriores, obedece al aumento y declive posterior del tabaquismo. En los países en los que se dejó de fumar antes que en EE. UU., las tasas de mortalidad por cáncer cayeron antes. Los países donde el tabaquismo está aumentando muestran tasas crecientes de mortalidad por cáncer. El progreso frente a cánceres frecuentes (pulmón, colon, próstata, mama, páncreas y esófago) ha sido impresionante y los períodos de supervivencia se han alargado después del diagnóstico; sin embargo, la tasa global de mortalidad por los cánceres frecuentes apenas ha variado. El proyecto del genoma humano es un proyecto bioinformático inmenso, en el que numerosos laboratorios contribuyeron a secuenciar los 3.000 millones de pares de bases que codifican todo el genoma humano haploide (v. término del glosario, Haploide). Este proyecto se inició en 1990, en 2000 se había elaborado un borrador del genoma humano y en 2003 se había anunciado la existencia de un genoma casi completo; este punto marcó el inicio de la denominada era posgenómica. Uno de los objetivos del proyecto era averiguar las causas genéticas de las enfermedades comunes. Es verdad que hemos aprendido mucho sobre la genética de las enfermedades comunes, pero casi todo lo que sabemos solo sirve para señalar que la genética de las enfermedades comunes es mucho más compleja de lo que pensábamos. Las enfermedades comunes se asocian a centenares de variaciones génicas, y las variaciones génicas que se han detectado solo explican una pequeña fracción de la herencia de las enfermedades comunes [15,16]. Los primeros estudios con variantes poligénicas para predecir el riesgo de aparición de enfermedades comunes no han resultado valiosos desde el punto de vista clínico [15]. Si la cifra de logros científicos dependiera del número de investigadores que trabajan, cabría esperar una aceleración de los avances y no una desaceleración. Según la National Science Foundation, en 1970 se asignaron en EE. UU. 18.052 grados de Doctor en Ciencias e Ingeniería. Esta cifra aumentó hasta 26.847 en 1997, es decir, la cifra de graduados con la formación académica más alta prácticamente se duplicó [17]. Esta fuerza laboral creciente de científicos no ha conseguido que la ciencia avance más que en épocas anteriores, en las que el número de trabajadores era menor. Mientras que la tasa global de avances médicos se ha enlentecido en el último medio siglo, los fondos para la investigación se han multiplicado. En 1953, según la National Science Foundation, la inversión estadounidense total en investigación y desarrollo llegaba a 5.160 millones de dólares, expresada en valores actuales. En 1998, esta cifra se había elevado hasta 227.173 millones de dólares, es decir, la inversión había crecido por un factor superior a 40 [17]. Sin embargo, los descubrimientos científicos no se han multiplicado precisamente por 40. El Department of Health and Human Services de EE. UU. ha publicado un documento aleccionador titulado «Innovación o estancamiento: retos y oportunidades de la senda crítica hacia nuevos productos médicos» [18]. Los autores señalan que cada vez son menos los medicamentos y dispositivos médicos que llegan a la Food and Drug Administration. Los avances relevantes en la genómica, proteómica y

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nanotecnología no se han traducido en progresos equivalentes para tratar las enfermedades comunes. El último cuarto del siglo xx ha sido descrito como la «era del movimiento browniano en la atención sanitaria» [19]. Wurtman y Bettiker, en su revisión sobre los tratamientos médicos, comentaron: «En los tres últimos decenios, los éxitos han resultado asombrosamente escasos. Se han descubierto pocos tratamientos eficaces frente a las enfermedades que causan más mortalidad y morbilidad» [20].

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2.3. ¿Por qué los investigadores médicos no han logrado erradicar las enfermedades comunes? «No se descubren tierras nuevas si no se pierde la vista del litoral durante mucho tiempo.» André Gide

Supongamos que viviéramos en una sociedad en la que cada adolescente y adulto fumara dos o tres paquetes de cigarrillos al día. Como es natural, se dispararía la incidencia del cáncer de pulmón, la enfermedad pulmonar crónica obstructiva, el enfisema y otros trastornos asociados al tabaco. Aun así, no asociaríamos el tabaco con estas enfermedades comunes si el porcentaje de fumadores en la sociedad resultara bajo. El pilar de la investigación sobre los mecanismos causales de la enfermedad pasa por comparar las frecuencias de una enfermedad en un grupo de personas que comparte un rasgo concreto (p. ej., tabaquismo) frente a otro que carece de él (p. ej., no fumadores). Si todos fumáramos, no se dispondría de base para la comparación. Supongamos que existieran conglomerados familiares de cáncer de pulmón (es decir, ciertas familias corren más riesgo que otras). Se podría empezar comprobando si las familias de alto riesgo poseen determinados conjuntos de genes que justifican la herencia del cáncer de pulmón. Imaginemos que usted empieza a descubrir centenares de variantes génicas que parecen separar a las familias de alto riesgo de las de riesgo bajo. ¿Cómo comenzaría a establecer los genes que contribuyen a la patogenia del cáncer de pulmón? Recuerde que, si las familias de alto riesgo representan una población pequeña para el estudio, le resultaría imposible asignar una significación estadística a sus hallazgos. En los últimos decenios del siglo xx, los científicos confiaban en que las enfermedades comunes, igual que las raras, obedecerían a una sola mutación genética específica de la enfermedad. Una vez detectada esa mutación, se atacaría selectivamente con un medicamento. Hoy, la mayoría de los investigadores confiesan que las enfermedades comunes del ser humano son mucho más complejas de lo que habían jamás imaginado. 2 .3.1 Regla: quizá nuestra comprensión de las enfermedades comunes a través de estudios genéticos directos ha llegado a su límite. Breve justificación: las enfermedades comunes de la especie humana son complejas, y la complejidad biológica no se puede calcular, predecir o resolver, ni siquiera con supercomputadoras. La revisión objetiva de la genética de las enfermedades comunes solo proporciona malas noticias. No hay excepción, las enfermedades comunes poseen complejidad genética. Toda tentativa para predecir el comportamiento de una enfermedad común basada en un conocimiento pormenorizado, pero aún incompleto, de sus atributos

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genéticos complejos ha motivado un fracaso detrás de otro [21-23]. No nos debemos desalentar, los analistas de datos creen que, con el algoritmo correcto y la supercomputadora adecuada, es posible predecir la complejidad de las enfermedades comunes. Esta creencia se basa, en no poca medida, en la premisa de que los organismos y las células se comportan casi como dispositivos no biológicos, compuestos por múltiples piezas, dotada cada una de ellas de una función bien definida y acomodada a las leyes conocidísimas de la física, piezas que interaccionan generando un efecto previsible y repetible. Los médicos han aceptado esta fantasía. Tras pedir a una muestra de médicos que ordenaran los campos en los que precisaban una formación genética adicional, la primera opción resultó la «genética de las enfermedades comunes» [24,25].

2.3.2 Regla: los sistemas biológicos son mucho más complejos que los sistemas no biológicos naturales (es decir, galaxias, montañas, volcanes) y los sistemas físicos fabricados por el hombre (p. ej., aviones de reacción, computadoras). Breve justificación: los componentes de los sistemas biológicos, a diferencia de los no biológicos, cumplen varias funciones, guardan relación entre sí y disponen de sistemas reguladores. No se puede predecir cómo reaccionará un determinado componente de un sistema biológico ante situaciones fisiológicas cambiantes. La cruda realidad es que los sistemas biológicos nada tienen que ver con los sistemas físicos fabricados por el hombre. Cuando un ingeniero construye una radio, sabe que puede asignar nombres a los componentes y que estos componentes se comportan de una forma característica. Un condensador se comportará como un condensador, y una resistencia, como una resistencia. El ingeniero no necesita preocuparse de que el condensador se comporte como un semiconductor o un circuito integrado. Todo lo que constituye una certeza para un ingeniero de radiocomunicaciones resulta falso para el biólogo [26]. En los sistemas biológicos, los componentes modifican sus funciones de acuerdo con las circunstancias. Los investigadores del cáncer descubrieron, por ejemplo, una proteína que desempeñaba una misión fundamental en la aparición del cáncer. Esta proteína, p53, fue considerada, en otro momento, como el motor celular primario de las neoplasias malignas humanas. Cuando mutaba la p53, se alteraba la regulación celular y las células entraban en una vía escurridiza que conducía al cáncer. En los últimos decenios, a medida que se ha obtenido más información, estos investigadores han descubierto que la p53 es solo una de las numerosas proteínas que intervienen en la carcinogenia y que su papel cambia según la especie, el tipo de tejido, el microentorno celular, la dotación genética de la célula y muchos otros factores (v. término del glosario, Carcinogenia). En una determinada circunstancia, la p53 puede contribuir a reparar el ADN y, en otra diferente, hacer que las células detengan su ciclo de crecimiento [26,27]. Resulta difícil predecir un suceso biológico, una vez que la vía cambia su función primaria según el contexto celular. Se han vinculado diversas mutaciones del gen TP53 con 11 trastornos clínicos diferentes relacionados con el cáncer, y hay pocos motivos para creer que este gen cumple la misma misión biológica en los 11 trastornos [28].

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De forma análoga, la anomalía de Pelger-Huet y la hidropesía-calcificación ectópica-displasia esquelética apolillada (HEM) se deben a mutaciones de un gen que codifica el receptor de lamina B. La anomalía de Pelger-Huet es una aberración morfológica de los neutrófilos, en la cual los núcleos, habitualmente multilobulados, se transforman en bilobulados o con forma de granos de café y la cromatina se aglomera de manera anómala. Este trastorno se denomina anomalía, más que enfermedad, porque, pese a las alteraciones físicas, los glóbulos blancos afectados funcionan, al parecer, adecuadamente. La HEM es una condrodistrofia congénita caracterizada por hidropesía fetal (es decir, acumulación de líquido en el feto) y anomalías esqueléticas. Resultaría difícil concebir dos enfermedades tan poco relacionadas entre sí como la anomalía de Pelger-Huet y la HEM. ¿Cómo es posible que estas enfermedades tan dispares obedezcan a la mutación del mismo gen? Como es lógico, el receptor de lamina B cumple dos funciones diferentes: preserva la estructura de la cromatina y actúa como esterol-reductasa en la síntesis del colesterol [29]. Estas dos funciones diferentes, sin relación biológica, de un mismo producto génico explican la existencia de dos enfermedades distintas y sin parentesco biológico. La función de un gen está influida, a veces, por las de otros, a través del fenómeno de la epistasis (v. término del glosario, Epistasis). De la misma manera, la función de un gen depende de la expresión temporal del gen (p. ej., el momento exacto en el desarrollo del organismo) y de su activación secuencial (p. ej., preceder o continuar las etapas secuenciales de múltiples vías). La actividad de una proteína cifrada por un gen varía en función de cambios sutiles en su secuencia de aminoácidos, de su estructura tridimensional, de modificaciones químicas, de la cantidad de proteína, de la localización de las moléculas de la proteína dentro de la célula y del tipo de célula en la que se expresa esa proteína. Las tentativas para predecir el efecto de variaciones de uno o varios genes suelen resultar fútiles [30,31]. Los sistemas físicos más complejos creados por el hombre resultan irrisoriamente simples en comparación con la genética humana. Ni las supercomputadoras más rápidas logran desentrañar las redes de sistemas cuyos objetos individuales se comportan de manera imprevisible e indescriptible. Salvo contadas excepciones, las enfermedades comunes de la especie humana son el producto de la vida moderna, es decir, se trata de enfermedades relativamente nuevas. Las cardiopatías, la diabetes, la obesidad y la hipertensión no constituían grandes azotes del hombre antiguo ni tampoco son frecuentes en las personas contemporáneas que no poseen las comodidades de la vida moderna, como alimentos frescos, refugio confortable, agua potable y tuberías para las instalaciones sanitarias. Cabe imaginar que los conjuntos de variantes génicas que predisponen a la mayoría de las enfermedades comunes son genes antiguos enfrentados a tareas nuevas. Parece razonable esperar que genes aparentemente asociados a enfermedades comunes varíen en las distintas poblaciones humanas, que residen en entornos distintos. Si esto fuera cierto, estas variaciones harían que una misión imposible (determinar el fenotipo clínico a partir del genotipo) se tornara aún más imposible. Por el contrario, las enfermedades infecciosas llevan largo tiempo con nosotros. En el capítulo 7 comprobaremos que el genoma humano ha evolucionado para hacer frente a microorganismos infecciosos que se han desarrollado de un modo concreto y residen dentro de nuestro propio organismo (v. término del glosario, Genoma).

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Bibliografía 1. Total Midyear Population for the World: 1950–2050. United States Census Bureau. Available from: http://www.census.gov/population/international/data/idb/worldpoptotal.php, viewed May 21, 2013. 2. Deaths by Age, Sex and Cause for the Year 2008. World Health Organization. Available from: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates_regional/en/index.html viewed May 19, 2008. 3. U.S. and World Population Clocks. U.S. Census Bureau. Available from: http://www.census.gov/main/www/popclock.html, viewed July 20, 2011. 4. The World Factbook. Washington, DC: Central Intelligence Agency; 2009. 5. Hoyert DL, Heron MP, Murphy SL, Kung H-C. Final data for 2003. Natl Vital Stat Rep. April 19, 2006;54(13). 6. NIH Budgets by Institute and Funding Mechanism, FY 1998–2013. American Association for the Advancement of Science. Available from: http://www.aaas.org/spp/rd/fy2013/health13pTBL.pdf, viewed May 21, 2013. 7. Cancer Research Funding. National Cancer Institute. Available from: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/NCI/research-funding, viewed August 7, 2013. 8. Cancer Incidence by Age. Cancer Research UK. Available from: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/incidence/age/, viewed November 13, 2013. 9. Tsai SP, Lee ES, Hardy RJ. The effect of a reduction in leading causes of death: potential gains in life expectancy. Am J Public Health. 1978;68:966–971. 10. Central Intelligence Agency World Factbook. Rank-order life expectancy at birth. https://www.cia.gov/library/publications/the-worldfactbook/rankorder/2102rank.html. 11. Guessous I, Gwinn M, Khoury MJ. Genome-wide association studies in pharmacogenomics: untapped potential for translation. Genome Med. 2009;1:46. 12. Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Wells IC. Sickle cell anemia, a molecular disease. Science. 1949;110:543–548. 13. Ingram VM. A specific chemical difference between globins of normal and sickle-cell anemia hemoglobins. Nature. 1956;178:792–794. 14. Berman JJ. Precancer: The Beginning and the End of Cancer. Sudbury: Jones and Bartlett; 2010. 15. Wade N. A decade later, genetic map yields few new cures. The New York Times; June 12, 2010. 16. Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009;461:747–753.

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CAPÍTULO 3

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Seis observaciones para ponderar durante la lectura de este libro

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3.1. Las enfermedades raras se diferencian, desde el punto de vista biológico, de las comunes «El estudio de las enfermedades raras abre la puerta para implementar instrumentos y métodos que posteriormente se utilizarán en aplicaciones más extensas de la medicina genómica.» Cita extraída del resumen de un taller del Institute of Medicine [1]

3.1.1. Seis observaciones que distinguen las enfermedades comunes de las raras 1. Las enfermedades raras suelen afectar a la población joven. Las enfermedades comunes afligen, de ordinario, a los adultos y su frecuencia aumenta con el paso de los años. 2. Las enfermedades raras ocurren, en general, con un patrón de herencia mendeliano. Las enfermedades más comunes se aglomeran, a veces, por familias, pero ninguna sigue un patrón mendeliano. 3. Las enfermedades raras suelen aparecer en forma de síndromes que dañan varios órganos o sistemas fisiológicos, a menudo de modo sorprendente; las enfermedades más comunes no son sindrómicas (v. términos del glosario, Síndrome, Enfermedad no sindrómica). 4. Los factores ambientales contribuyen decisivamente a la causa de las enfermedades comunes y, en mucha menor medida, a la de las enfermedades raras hereditarias. 5. La diferencia entre las tasas de aparición de las enfermedades raras y de las comunes es honda; a menudo, el factor roza el millar y, en ocasiones, llega al millón. 6. Existen muchas más enfermedades raras que comunes.

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3.2. Las enfermedades comunes suelen afligir a los adultos; las enfermedades raras afectan, a menudo, a los niños «Según mi conclusión, la tasa de mutación de algunas enfermedades aumenta con la edad y con una velocidad muy superior a la lineal, lo cual hace pensar que el mayor peligro para la salud mutacional de la población humana en estos momentos son los hombres mayores fértiles.» James F. Crow [2]

Sabemos que muchas enfermedades comunes se deben a una exposición prolongada a los agentes causales. A menudo, el infarto de miocardio se produce decenios después de transgresiones dietéticas; el cáncer y el enfisema pulmonares aparecen, con frecuencia, varios decenios después de la exposición al humo de los cigarrillos. Los seres humanos tienden a engordar a lo largo de la mayor parte de su vida. La obesidad es fundamentalmente una enfermedad del adulto. Todas las enfermedades más graves de la infancia son raras. Cabe inferir que las enfermedades pediátricas no se generan igual que las del adulto, simplemente porque no hay tiempo. Cuando se alumbra un recién nacido con una enfermedad pulmonar grave, o con una anomalía anatómica, o con un tumor, se puede tener la certeza de que dicha enfermedad pulmonar no será un enfisema, que la anomalía anatómica no consistirá en ninguna obesidad y que el tumor diferirá, en esencia, de los cánceres frecuentes del adulto.

3.2.1 Regla: no existe casi ninguna superposición entre los tipos de tumor que ocurren en la infancia, todos ellos raros, y los tumores frecuentes que aparecen en etapas posteriores de la vida. Breve justificación: los tumores del adulto difieren de los de la infancia porque tienen causas y patogenias diferentes. Los tumores frecuentes del adulto se originan en tejidos expuestos a sustancias carcinógenas exógenas a través del aire, del agua y de los alimentos (v. término del glosario, Carcinógeno). Esta exposición a los carcinógenos que producen los cánceres frecuentes es prolongada y se da, de forma característica, a lo largo de la vida de las personas afectadas (p. ej., luz solar, cigarrillos y carcinógenos de los alimentos y del agua). Los tumores de la infancia obedecen, en su mayoría, a mutaciones hereditarias o a errores ocurridos durante el desarrollo. Los tumores de la lactancia y de la infancia tienden a originarse en células primitivas o en el mesodermo (la capa embrionaria situada entre las capas epiteliales), en el tubo neural o en la cresta neural. Con escasas excepciones, los tejidos de los que nacen los tumores en la infancia (p. ej., células

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cerebrales, linfocitos) no son los tejidos que originan los tumores del adulto (p. ej., células pulmonares, células intestinales, epidermis cutánea). Las diferencias profundas entre los tumores del adulto y del niño se deben a diversas propiedades biológicas que se comentarán en el capítulo 8. ¿Existe alguna excepción a la norma de que las enfermedades raras ocurren en la juventud y las comunes en las personas de mayor edad? Por supuesto, algunas enfermedades hereditarias se desencadenan por episodios que rara vez suceden en la infancia. Así, la vulnerabilidad ante la hipertermia maligna inducida por la anestesia puede producirse por una mutación hereditaria de uno de varios genes, incluido el gen del receptor de la rianodina (v. término del glosario, Maligno). Este trastorno potencialmente mortal surge de manera idiosincrásica en clínica y cursa con una fiebre de progresión rápida durante una operación quirúrgica. Para tratar el episodio agudo se emplea dantroleno sódico. Las personas afectadas corren riesgo desde el momento de su nacimiento, pero si logran evitar la anestesia en los primeros años de vida, su trastorno no se manifestará hasta alcanzar el estado adulto. Cuando una persona sufre hipertermia maligna inducida por anestesia, hay que asesorar a los familiares que pueden correr el mismo riesgo. La enfermedad de Huntington es un trastorno neurológico raro con herencia autosómica dominante, que produce discinesia y rigidez progresiva y cuyos síntomas comienzan, por lo común, en la vida adulta, entre los 35 y los 44 años. ¿Cómo es que una enfermedad rara hereditaria, como el Huntington, ataca a los adultos? En realidad, la enfermedad de Huntington puede afectar a los niños. En algunos casos, se detectan signos cognitivos preclínicos más de un decenio antes de que aparezcan los síntomas neurológicos. La edad a la que cualquier enfermedad se manifiesta en clínica depende de su patogenia, es decir, los sucesos celulares que ocurran como consecuencia de la causa subyacente, por ejemplo una mutación génica, y que den lugar al estado patológico. La patogenia puede ser corta (p. ej., parada respiratoria celular segundos después de la ingestión de cianuro) o larga (p. ej., mesotelioma que aparece cuatro decenios después de la exposición al amianto). En el caso de la enfermedad de Huntington, la mutación del gen Htt pone en marcha una serie de acontecimientos que determinan, con el paso del tiempo, la muerte de las neuronas, sobre todo de las situadas en el núcleo caudado, el putamen y la sustancia negra. Entender la patogenia de la enfermedad de Huntington ha supuesto uno de los mayores retos de la medicina; la investigación de esta enfermedad ha aportado enormes descubrimientos a la genética y a la biología celular (v. término del glosario, Anticipación). La lección aprendida es que el fenotipo de las enfermedades raras hereditarias se manifiesta, a veces, en la vida adulta, si bien el proceso comienza desde la concepción. Tan acusada es la diferencia etaria entre las enfermedades comunes y las raras que, cuando surge una enfermedad común en una persona muy joven, es necesario investigar un origen genético raro. Así, si una muchacha de 15 años sufre un infarto de miocardio, es necesario investigar una dislipidemia o un trastorno de la coagulación hereditarios. A veces, una enfermedad común de una persona joven pone en marcha la búsqueda de una toxina o de otro peligro ambiental (p. ej., un jugador adolescente de baloncesto que masque tabaco y sufra cáncer bucal; la exposición a la radiación de un niño con cáncer tiroideo).

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El médico no debe olvidar nunca que los diagnósticos que encajan mal con la edad de un paciente pueden conducir al error. Un anatomopatólogo deberá extremar, por ejemplo, la cautela antes de considerar maligna una lesión melanocítica vulvar de una adolescente. La mayoría de los melanomas malignos se dan en regiones expuestas al sol y en personas de edad intermedia o avanzada. Hay pocos motivos para encontrar un melanoma maligno en la vulva de una adolescente. Cuando esto ocurre, hay que pensar en un tipo raro de nevo benigno (es decir, lunar) en la vulva de una mujer joven; estas lesiones simulan el aspecto del melanoma maligno [3]. Ni que decir tiene que el diagnóstico equivocado del melanoma maligno de la vulva puede acarrear consecuencias terribles para una muchacha joven.

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3.3. Las enfermedades raras suelen portar un patrón hereditario mendeliano. Las enfermedades comunes no siguen un patrón mendeliano «La mayoría [de las enfermedades raras] obedece a una disfunción de una sola vía como consecuencia de un gen defectuoso. Por eso, el conocimiento del impacto de un defecto único puede arrojar luz sobre las vías más complejas que llevan a las enfermedades comunes, de ordinario multifactoriales.» Segolene Ayme y Virginie Hivert, 2011 [4]

En 1865, Mendel publicó sus leyes de la herencia, que se despreciaron en todo el mundo hasta cerca de 1900. En 1915, Thomas Hunt Morgan integró las leyes de Mendel dentro de la doctrina entonces conocida sobre la función de los cromosomas como portadores del material genético. En la década de 1950, cuando se descubrió que el ADN era la molécula portadora de la información genética, se incorporó el concepto de la genética mendeliana a la biología molecular (v. término del glosario, Herencia mendeliana). Anteriormente, en 1909, casi medio siglo antes de que conociéramos que la herencia se encontraba codificada en las moléculas del ADN, los científicos sabían que los errores congénitos del metabolismo seguían un patrón hereditario muy parecido al descrito por Mendel en su huerto de guisantes [5]. La herencia mendeliana abarca, en una sola frase, las enfermedades genéticas hoy conocidas, que se heredan de uno o de los dos padres con unos patrones característicos: autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado a los cromosomas X o Y. En el glosario se ofrece una definición más completa (v. términos del glosario, Herencia mendeliana, Cromosoma X, Cromosoma Y). La herencia mendeliana es la fruta madura de la genética clínica. Cuando la herencia es mendeliana, la causa de la enfermedad es monogénica. En la sección 9.2 comprobaremos que las enfermedades monogénicas, las más simples entre las enfermedades genéticas, entrañan una complejidad que Mendel jamás hubiera imaginado (v. término del glosario, Enfermedad monogénica). La herencia no mendeliana es un asunto nebuloso (v. término del glosario, Herencia no mendeliana). Cada vez que se define un concepto biológico por lo que no es (es decir, no mendeliano), en lugar de por lo que es, cabe esperar cierto grado de confusión e ignorancia. Basta decir que una enfermedad sigue un patrón no mendeliano si, al indagar en la frecuencia de la enfermedad entre los ancestros, no se obtienen las razones hereditarias simples que habría predicho Mendel en la descendencia. En general, las enfermedades con una herencia no mendeliana se aglomeran por familias, pero resulta imposible predecir qué miembro de la descendencia se verá afectado.

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En próximos capítulos veremos que el patrón hereditario no mendeliano se puede justificar por diversos procesos biológicos, por más que la herencia poligénica desempeñe una misión en la mayoría de las enfermedades comunes evaluadas. Por ahora, nos concentraremos en los patrones hereditarios de las enfermedades poligénicas. Una enfermedad poligénica obedece a variaciones de numerosos genes que actúan conjuntamente causando una enfermedad o aumentando la vulnerabilidad frente a esta. Imaginemos que una enfermedad común está causada por un conjunto de 10 genes variantes que, sumados, confieren sensibilidad frente a una toxina ambiental. ¿Cómo podría predecir usted qué miembro de la descendencia se verá afectado? Si la variación génica fuera rara, cada variante podría tener una probabilidad tan alta como el 50% de aparecer en el ADN de la descendencia; sin embargo, son 10 los genes implicados y la probabilidad de que todos se transmitan a la descendencia es pequeña. Si la variante resultara común dentro de la población, las posibilidades de su herencia aumentarían y deberíamos tener en cuenta la homocigosis (es decir, el gen situado en los dos cromosomas de uno de los progenitores es un gen variante), así como la probabilidad de que el otro progenitor porte la variación génica (v. términos del glosario, Homocigosis, Disomía uniparental). Si se precisara una de las 10 variantes génicas para causar la enfermedad, mientras que el efecto de los otros nueve genes fuera menor, los cálculos cambiarían. Si existieran variantes génicas alternativas que pudieran reemplazar, suplir o modificar algunas de las 10 variantes génicas originales, los cálculos volverían de nuevo a variar. De hecho, la herencia de las enfermedades poligénicas desafía cualquier predicción; resulta excesivamente compleja. ¿Cuántos genes se necesitan para obtener un patrón hereditario no mendeliano? Basta con dos. Bruning et al. elaboraron un modelo digénico de diabetes de tipo 2 de los ratones (v. término del glosario, Enfermedad digénica). Como cualquier enfermedad común humana, la diabetes apareció en la descendencia en función de la edad, y el patrón hereditario no resultó mendeliano [6]. La enfermedad rara conocida como síndrome de Bardet-Biedl se caracteriza por obesidad en la lactancia, distrofia de la retina, polidactilia y anomalía de varios órganos. En la mayoría de las ocasiones, este síndrome es una enfermedad monogénica rara con un patrón hereditario autosómico recesivo. En un pequeño porcentaje de casos, el síndrome de Bardet-Biedl es poligénico y no exhibe el patrón mendeliano habitual. Estos casos excepcionales obedecen a tres mutaciones que ocurren en dos de los loci asociados al síndrome [7]. En un experimento perfectamente controlado, con un sistema de una célula de levadura simple, Gerke et al. intentaron predecir el resultado de un conjunto de cuatro variantes génicas que modificaban el fenotipo específico de la levadura, en este caso, la eficiencia en la esporulación [8]. Como era de esperar, el genotipo no pudo predecir el fenotipo; los cuatro genes convirtieron el sistema en una estructura demasiado compleja para predeterminar la eficiencia de la descendencia en la esporulación (v. término del glosario, Heterogeneidad fenotípica).

3.3.1 Regla: ninguna enfermedad común es monogénica. Breve justificación: en los últimos decenios, los investigadores médicos han

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descubierto miles de enfermedades raras, cada una con una causa monogénica. Sin embargo, los investigadores no han hallado ni siquiera una sola instancia en la que una causa monogénica explicara todos los casos de una enfermedad común. Todo buen científico sabe que la ausencia de un hallazgo positivo jamás constituye una prueba de un hallazgo negativo. Sin embargo, existe una tradición arraigada e ininterrumpida de búsqueda, y fracaso en la misma, de una causa monogénica para cualquier enfermedad común. La experiencia acumulada hace pensar que las enfermedades comunes de relevancia clínica son todas poligénicas. Las personas quisquillosas podrían argüir que la carencia de la glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (G6PD) representa una excepción a la norma: una enfermedad común con una causa monogénica. Se afecta un gen, y el número de personas con esta carencia es grande, cerca de 400 millones en todo el mundo. La mayoría de las personas con carencia de G6PD están totalmente asintomáticas y, según algunos, esta carencia no llega a producir enfermedad, sino que se comporta más como un rasgo. Ciertas personas con esta carencia experimentan hemólisis después de ingerir ciertos medicamentos, alimentos o productos químicos (p. ej., primaquina, sulfamidas, habas, azul de metileno, naftaleno nalidíxico, ácido acetilsalicílico). Otras con idéntica carencia no se ven afectadas por estas mismas sustancias. ¿Por qué la naturaleza preserva este rasgo potencialmente nocivo? Cuando uno posee el rasgo G6PD, se halla protegido frente al Plasmodium falciparum, el parásito que causa la forma más grave de paludismo humano. Este rasgo se da más en las regiones geográficas donde la malaria es o ha sido endémica. Este tema se vuelve a tratar en la sección 11.1.

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3.4. Las enfermedades raras ocurren, a menudo, en forma de síndromes que dañan varios órganos o sistemas fisiológicos, con frecuencia de modo sorprendente. Las enfermedades comunes no suelen ser sindrómicas (v. sección 10.1) «Desde muy pequeño aprendí la diferencia entre conocer el nombre de algo y conocer algo.» Richard Feynman

Imagínese esta situación. Un fabricante de vehículos solicita cierta cantidad de acero para su uso en la producción de sus automóviles. Al preparar el acero en la acerería se cometió un error raro y se agregó una cantidad equivocada de carbono a la mezcla fundida. En consecuencia, todo el acero empleado en la fabricación de 20 automóviles es de mala calidad. Los vehículos que salieron de la línea de ensamblado tenían el mismo aspecto que los demás pero, en cuanto surcaron la carretera, empezaron a averiarse diversas piezas como el motor, los amortiguadores, las uniones de los ejes y el chasis, que son los primeros en estropearse. En este ejemplo, la carencia hereditaria (acero malo) se expresa en todas partes, pero produce enfermedades de tipo sindrómico (es decir, hace que funcionen mal diversos sistemas o piezas del vehículo, pero no otros). Los 20 automóviles sufren un síndrome raro producido por un defecto específico de un material de construcción básico. El defecto se comprobó cuando el ingeniero de materiales examinó el acero de los vehículos afectados con un microscopio especializado. El acero de los coches no afectados se produjo el mismo día, en la misma línea de ensamblado y tenía un aspecto normal. Cuando se introduce un error en la fábrica de un sistema (p. ej., automóvil) o en un organismo (p. ej., humano), es probable que afecte a varias piezas o sistemas y que los efectos se manifiesten pronto. Muchas enfermedades raras son causadas por un defecto genético único que afecta a cada una de las células del organismo y produce una diversidad de estructuras que funcionan mal en la vida del organismo (es decir, un síndrome). Resulta fácil comprobar por qué las enfermedades raras causadas por errores monogénicos determinan trastornos sindrómicos. Es mucho más difícil entender por qué algunas enfermedades monogénicas no son sindrómicas (es decir, producen la enfermedad de un solo órgano). 3 .4.1 Regla: cuando una enfermedad rara no es sindrómica, debe concurrir alguna combinación concreta de factores. Breve justificación: los factores adicionales, más allá del defecto genético único

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que subyace a la enfermedad rara, delimitan la expresión de la enfermedad a un órgano específico. Con un ejemplo trataré de aclarar cómo los factores adicionales, impuestos a un defecto genético, originan enfermedades raras no sindrómicas. La xerodermia pigmentaria, que se describe en la sección 4.3, es un trastorno hereditario monogénico; las personas afectadas no reparan con eficiencia el daño del ADN inducido por la luz ultravioleta (UV). Como esta luz ultravioleta penetra en la piel, pero no más allá, el fenotipo clínico de la xerodermia pigmentaria se limita, en esencia, a la piel y a la córnea. La persona afectada experimentará, de forma característica, varios cánceres de piel a una edad temprana, a menos que evite de forma rigurosa la luz solar. El defecto en la reparación del ADN está presente en cada órgano corporal. Sin embargo, la enfermedad no es sindrómica y se restringe a los tejidos cubiertos por una epidermis escamosa. La enfermedad no resulta sindrómica porque su expresión está condicionada por la exposición a la luz ultravioleta.

3.4.2 Regla: los trastornos monogénicos tienden a ser sindrómicos; los trastornos poligénicos/multifactoriales no tienden a ser sindrómicos. Breve justificación: los trastornos monogénicos están causados por una alteración génica presente en cada una de las células del organismo; por tanto, cualquier tejido puede sufrir una anomalía funcional o anatómica por culpa de la alteración génica. Los trastornos poligénicos se deben a una combinación de variantes génicas que se dan en la población humana normal (es decir, los genes variantes no son defectuosos). La expresión de la enfermedad sigue a un conjunto de acontecimientos e influencias ambientales que concurren en el tiempo. La probabilidad de que estos aparezcan en muchos tejidos diferentes es remota, de ahí que la mayoría de las enfermedades poligénicas no resulten sindrómicas. Las enfermedades comunes poseen una gran especificidad (porque están causadas por la acumulación de daños y acontecimientos adversos que culminan en la descomposición de una parte o de un sistema). Volviendo a la analogía del vehículo, sabemos que los coches viejos suelen acumular daño en las piezas más desgastadas o con mayor exposición o con menor mantenimiento. 3 .4.3 Regla: los trastornos eponímicos (es decir, enfermedades con el nombre de una persona) suelen ser sindrómicos. Breve justificación: a veces resulta arduo nombrar una enfermedad sindrómica enumerando los distintos órganos y anomalías que componen el síndrome. Es mucho más fácil aplicar el nombre de una persona a la enfermedad y rematar así la faena. Es más fácil recordar, por ejemplo, el síndrome de Adams-Oliver que la suma de la aplasia cutánea congénita más los defectos transversales terminales de las extremidades, con posible cardiopatía congénita y quistes frontonasales. Cuando no acude ningún epónimo a la mente, el síndrome adopta entonces el nombre de un

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acrónimo. Así, el síndrome LEOPARD es un acrónimo inglés formado con cada una de las primeras letras de los elementos clínicos del síndrome: Lentigo, alteraciones de la conducción Electrocardiográfica, hipertelorismo Ocular, estenosis Pulmonar, genitales Anómalos, Retraso del crecimiento, sordera (del inglés, Deafness). Curiosamente, el patrón moteado de la piel causado por los lentigos remeda la piel de un leopardo. En este caso, el acrónimo constituye, además, un descriptor del componente visual más llamativo del síndrome. 3 .4.4 Regla: un alto porcentaje de enfermedades producidas por los reguladores de la transcripción es sindrómico. Breve justificación: los reguladores de la transcripción cumplen múltiples funciones, que afectan a numerosos genes y pueden ocasionar cambios en más de un órgano en más de un momento del desarrollo [9,10]. En términos simplistas, una neurona se diferencia de una célula de revestimiento intestinal en que la primera tiene cantidades elevadas de las proteínas normalmente presentes en una neurona y bajas de aquellas que normalmente se alojan en las células de revestimiento intestinal (v. término del glosario, Diferenciación). Lo contrario resultaría cierto para las células epiteliales que tapizan el tubo digestivo (v. término del glosario, Célula epitelial). Los factores de transcripción, a través de la regulación de la expresión génica y conjuntamente con otros procesos reguladores, crean células cerebrales, células renales, células hepáticas y centenares de células diferentes que pueblan los tejidos de nuestro organismo (v. términos del glosario, Regulación génica, Factor de transcripción, Tipo celular). Dada la destacada importancia de los factores de transcripción en el desarrollo, las enfermedades hereditarias causadas por mutaciones de los factores de transcripción tienden a producir síndromes caracterizados por anomalías del desarrollo de varios tejidos. Así, la mutación del factor de transcripción TBX5 produce el síndrome de Holt-Oram, caracterizado por anomalías del pulgar y comunicación interauricular y, en algunas ocasiones, comunicación interventricular y focomelia. La mutación del factor de transcripción WT1 causa el síndrome WAGR, caracterizado por tumor de Wilms, aniridia, alteraciones urogenitales y retraso mental [11].

3.4.5 Regla: las enfermedades comunes se pueden conceptualizar de muchas maneras diferentes y todas ellas son objetivamente correctas. Breve justificación: como muchas enfermedades y factores producen una enfermedad común, es imposible excluir un solo mecanismo como causa válida. Recordemos la analogía del automóvil. Imagínese que usted ha sido dueño de ese vehículo durante una década. Una mañana, trata de ajustar el espejo retrovisor y, al momento, descubre que se ha roto todo el ensamblaje del espejo y ha caído sobre el cuadro de mandos. Usted revisa mentalmente algunas de las posibles causas de su apuro actual. Es posible que usted, por torpeza, haya roto el espejo o la montura al intentar ajustarlo. Es posible que la montura se haya roto por un desgaste prolongado;

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tantos ajustes matutinos han aflojado o roto las piezas. El espejo y la montura quizá tengan un diseño defectuoso. Si el espejo se hubiera construido correctamente, entonces los ajustes no habrían aflojado la montura. El espejo y la montura se podrían haber construido con un material de mala calidad, es decir, demasiado plástico y poco metal. Quizás el espejo llegó dañado de fábrica por un desliz mecánico. El error humano en la fábrica pudo contribuir al problema. ¿Es posible que el inspector de garantía de calidad hubiera pasado por alto esta imperfección cualitativa? El ejemplo del espejo retrovisor roto pone de manifiesto que es casi imposible asignar una sola causa a un fallo frecuente que ocurre tras un período prolongado de uso normal. Esta norma se aplica incluso cuando la avería es muy sencilla (es decir, espejo retrovisor roto). Los fallos frecuentes son frecuentes, precisamente, porque hay muchos factores diferentes que contribuyen a ellos. En el ejemplo del espejo retrovisor roto, es posible que valieran todas o ninguna de las causas enumeradas. Es posible que el espejo se hubiera caído y se hubiera aflojado antes de caer, tuviera un mal diseño, mostrara piezas defectuosas, etc. Considérese el cáncer de pulmón, una enfermedad demasiado frecuente, producida por el tabaquismo o la adicción al tabaco, o la contaminación atmosférica, o genes que transmiten un mayor riesgo, o cofactores desconocidos, o la insuficiencia de antioxidantes dietéticos, o un cribado insuficiente de lesiones bronquiales precancerosas o cualquier otra cosa. Las enfermedades comunes se pueden conceptualizar de muchos modos distintos. 3 .4.6 Regla: las enfermedades comunes poseen múltiples causas y, por esta razón, son comunes. Las enfermedades raras tienen un número reducido de causas y, por eso, son raras. Breve justificación: las enfermedades comunes pueden obedecer a múltiples causas. Es imposible pensar que todas estas causas activarán las mismas vías, con la misma secuencia y en el mismo marco de tiempo en cada caso. Es mucho más probable que la variedad de vías desemboque, finalmente, en una colección de estados patológicos que comparten un fenotipo similar. En el caso de las enfermedades raras, muchas de ellas producidas por una mutación específica de un gen específico, las vías siguen el mismo curso, a lo largo de un esquema temporal parecido, y producen desenlaces fenotípicos muy similares en una población etaria restringida (p. ej., niños pequeños). Imagínese ahora que una mañana, sentado en su vehículo, mientras mira al espejo retrovisor, nota que la superficie del espejo adquiere un tinte verde esmeralda. Todo lo demás está tal y como usted esperaba, ¡pero el espejo tiene un color distinto! Esto es un suceso raro. En ese momento, usted no sabe por qué el espejo se ha vuelto verde, pero está seguro de que existe una explicación sencilla. Una enfermedad rara, como un suceso raro, resulta conceptualmente simple y posee, a menudo, una única causa específica.

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3.5. Los factores ambientales desempeñan una misión cardinal en la causa de las enfermedades comunes y, en menor medida, en la de las enfermedades raras hereditarias «Aparte de ofrecer métodos nuevos para la detección de portadores, el diagnóstico prenatal y el tratamiento de las enfermedades monogénicas, estos avances [conocimiento de la patología molecular básica de los trastornos monogénicos] prometen información relevante sobre la fisiopatología de muchas enfermedades poligénicas comunes.» Sir David Weatherall [12]

Diversas observaciones nos llevan a inferir que las enfermedades comunes se deben, en gran parte, a influencias ambientales. En primer lugar, las enfermedades comunes (p. ej., cáncer, infarto de miocardio, ictus, obesidad, diabetes, hipertensión) se dan, sobre todo, en los adultos. Las enfermedades con una causa genética pura suelen manifestarse en los jóvenes. La aparición de enfermedades comunes en personas de mayor edad indica que estos males se deben a los efectos acumulados de las influencias externas y no a errores genéticos de nacimiento. En segundo lugar, la mayoría de las enfermedades comunes están vinculadas, de forma concluyente, con factores ambientales (p. ej., tabaquismo y cáncer de pulmón, abuso de alcohol y cirrosis, exposición al sol y cánceres de la piel, consumo excesivo de sal e hipertensión, consumo de agua insalubre y enfermedades diarreicas, obesidad y cardiopatías). Por último, si las enfermedades comunes tuvieran una causa genética pura, cabría esperar una selección natural y el descenso gradual de las poblaciones que portan ese gen. Así pues, a lo largo del tiempo, los genes causantes de la enfermedad se tornarían en variantes raras y las enfermedades comunes acabarían reduciéndose (v. término del glosario, Selección natural). Hay muy poca evidencia de que las enfermedades comunes del ser humano estén disminuyendo. Por el contrario, supongamos que el ambiente surte poco o ningún efecto sobre las enfermedades comunes. En tal caso, cabría esperar que las influencias genéticas representaran el factor principal o exclusivo que determinaría si una persona padece una enfermedad común. Si bien las enfermedades más comunes del ser humano muestran una herencia significativa, su aportación suele ser discreta. Existe mucha discordancia, cuando se analizan las enfermedades comunes del adulto, entre los familiares más cercanos, incluso los gemelos monocigóticos [13,14]. Se considera que la esquizofrenia es una enfermedad con un fuerte componente genético. Aun así, casi la mitad de las parejas de gemelos monocigóticos muestran discordancia frente a la esquizofrenia. La concordancia genética alta para la enfermedad es, prácticamente sin excepción, un distintivo de las enfermedades monogénicas simples. Cuanto más compleja y

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frecuente se vuelve una enfermedad, menor es su concordancia genética. Cuanto menor es la concordancia genética, más de cerca hay que analizar las causas ambientales. Tan acusada resulta la influencia genética en las enfermedades raras monogénicas que, cuando aumenta la frecuencia de una enfermedad rara dentro de una población de personas no relacionadas entre sí, hay que buscar necesariamente una enfermedad con fenocopias. La enfermedad con fenocopias da fenotipos clínicos producidos por uno o más factores ambientales que simulan un trastorno genético. A menudo, estas fenocopias se deben a una toxina que afecta a la misma vía biológica originaria del fenotipo clínico en la enfermedad genética. Las enfermedades con fenocopia se comentan en la sección 9.5. El lector sagaz quizás entienda que la dicotomía entre gen y ambiente no proporciona una explicación suficiente de la naturaleza de las enfermedades comunes, que dependen del envejecimiento. Si se admite que las influencias ambientales se refuerzan de manera acumulativa durante largos períodos de tiempo, para acabar produciendo trastornos frecuentes y, a menudo, crónicos en épocas posteriores de la vida, debe inferirse que las células corporales transmiten ese daño acumulativo a las generaciones sucesivas de células hasta que finalmente surge la enfermedad. ¿Cómo puede transmitirse el daño producido por los agentes ambientales a las generaciones sucesivas de células sin la participación de los genes? La respuesta, en algunos casos, reside en el epigenoma, pero nos estamos adelantando (v. término del glosario, Epigenoma). Este tema se comentará con detalle en la sección 10.2.

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3.6. La diferencia entre las tasas de aparición de las enfermedades raras, en comparación con las comunes, es profunda; a menudo, el factor es de un millar «Si no lo hubiera creído, jamás lo habría visto.» Anónimo

Quizá se pregunte si existe algún factor biológico que mantenga reducida la incidencia de las enfermedades monogénicas y elevada la de las enfermedades poligénicas. La selección darwiniana mantiene baja la incidencia de las enfermedades monogénicas más graves; es menos fácil que una persona con una enfermedad pediátrica grave procree y transmita sus genes patógenos a otros. En el caso de las enfermedades poligénicas, no existe un proceso natural de selección que cribe los genes de la enfermedad de entre la población general. Si una enfermedad ocurre al final de la vida adulta, como suele suceder en las enfermedades poligénicas, no se aplica ninguna selección darwiniana; las personas afectadas tendrán la oportunidad de procrear. No obstante, más importante todavía es que la selección darwiniana no logra operar con eficiencia sobre un conjunto de genes de enfermedad poligénica. Si los genes variantes que producen una enfermedad poligénica son polimorfismos frecuentes (es decir, variantes génicas naturales observadas en las poblaciones), es posible que dichas variantes cumplan un propósito útil, conjuntamente con otros genes, para algún subgrupo de células o en una serie determinada de condiciones. Así, un gen que infrarregule el número de mitocondrias contenidas en las células podría resultar útil en condiciones de anoxia, situación en la que la respiración mitocondrial de oxígeno disminuye, o para la diferenciación de los eritrocitos, en el momento en el que desaparecen de forma normal las mitocondrias. Si se eliminara, de algún modo, ese gen, su ausencia reduciría la vulnerabilidad frente a una enfermedad concreta y, al mismo tiempo, introduciría un nuevo defecto celular. Cuando se analiza una enfermedad poligénica, la selección de genes variantes puede arrastrar consecuencias adversas. A medida que aumenta el número de genes implicados en la enfermedad poligénica, el efecto global de la selección de genes variantes concretos se torna imprevisible y caótico.

3.6.1 Regla: cada enfermedad común fue, en algún momento, una enfermedad rara. Breve justificación: cada epidemia empieza por un solo caso. Las enfermedades comunes equivalen a una epidemia que se asienta para quedarse. Existe una inmunodeficiencia hereditaria del ganado vacuno producida por una carencia del factor de adhesión leucocitaria. El ganado afectado presenta homocigosis para un alelo del gen que cifra el reemplazo de un único aminoácido de la proteína

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producida (v. término del glosario, Alelo). Los heterocigotos (es decir, ganado con un alelo mutante no emparejado) son frecuentes en EE. UU., y la tasa de portadores roza el 10%. Cada res con un alelo mutante desciende de un toro, cuyo esperma se utilizó para la inseminación artificial de vacas en las décadas de 1950 y 1960 [15]. Una enfermedad, prácticamente desconocida en 1950, se convirtió en un azote frecuente de la industria láctea en poco menos de medio siglo, todo por un efecto fundador amplificado por la ganadería moderna (v. término del glosario, Efecto fundador). En el último siglo hemos visto cómo muchas enfermedades humanas raras se convertían en comunes. He aquí algunos ejemplos: • Cardiopatías. Con la mayor oferta de alimentos grasos y dulces baratos, sumada a los factores sociales que propician una vida sedentaria, los infartos de miocardio han pasado de ser una colección de trastornos hereditarios raros a una de las causas más frecuentes de muerte en las sociedades industrializadas. • Cáncer de colon. El cáncer de colon, frecuente en EE. UU., tiene una incidencia de 40/100.000. En África y algunas regiones de Asia, el cáncer de colon es una enfermedad rara, con una incidencia inferior a 5/100.000 [16] (v. término del glosario, Enfermedad rara). Abundan las especulaciones al respecto, pero el tema de la alimentación se cierne como una amenaza. La alimentación pobre en fibras y vegetales y rica en carne, preferida por las sociedades con una alta incidencia de esta enfermedad, contrasta con la alimentación rica en fibra y vegetales y pobre en carne de las sociedades con una incidencia baja y proporciona una explicación creíble, aunque no confirmada. • Sida. A finales de 1981, un varón de Haití acudió al Jackson Memorial Hospital de Miami con una constelación de enfermedades infecciosas, una erupción extraña y lesiones bucales poco conocidas. Los médicos que le atendieron en ese momento estaban desconcertados. Al final, tras revisar desesperadamente la bibliografía más reciente, efectuaron el diagnóstico de GRIDS (síndrome de enfermedad inmunitaria relacionada con los homosexuales). Hoy, el GRIDS, conocido ahora como sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), es un diagnóstico que establece sin ningún tipo de duda o error un estudiante de primer año de medicina. En 1981 había una docena de casos bien documentados en EE. UU. En 2011, fallecieron por sida 1,7 millones de personas en el mundo entero [17]. • Cáncer de pulmón. Antes de que se popularizara el consumo de cigarrillos, el cáncer de pulmón era extraordinariamente raro. Hoy en día, el cáncer de pulmón es la primera causa de mortalidad por cáncer en todos los países donde abunda el tabaquismo.

3.6.2 Regla: algunas de las enfermedades comunes de ayer son hoy enfermedades raras. Breve justificación: la teoría fundamental que subyace a toda investigación médica es que es posible erradicar las enfermedades que conocemos plenamente. ¿Cuál es la historia natural de la enfermedad sin intervención humana? Imaginemos qué sucedería si la población humana fuera atacada repentinamente por un virus o una bacteria que se propagara de manera eficiente de una persona a otra con una tasa de

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letalidad cercana al 100%. Supongamos que, en el plazo de un mes, hubieran muerto casi 7.000 millones de seres humanos. Imaginemos que unos pocos millares de personas enfermas lograron recuperarse. Otros pocos miles estarían infectados, a juzgar por los altos títulos de anticuerpos específicos contra ese patógeno, pero no sufrieron la enfermedad. Y otros miles jamás presentaron signos aparentes de la infección (es decir, no tienen anticuerpos contra el agente infeccioso). Usted esperaría que el genoma de todos y cada uno de los supervivientes le aportara un relato interesante. Los genes variantes, presentes en la población general antes de la llegada de esa plaga, aparecieron en el momento adecuado y en la combinación adecuada para conferir supervivencia a un subgrupo reducido de personas. Es probable que cada persona tuviera un conjunto singular de «genes de supervivencia» y también que existiera cierto solapamiento entre algunos de los supervivientes, sobre todo entre aquellos con una relación familiar o étnica. Estos nuevos grupos de genes de supervivencia a las plagas forman parte de la reserva de genes del grupo de seres humanos que repoblarían el planeta. El tiempo pasa. El patógeno causante de la plaga sigue en el entorno. Es posible que viva dentro de un huésped portador (v. términos del glosario, Huésped, Huésped intermedio, Huésped secundario). Es posible que se halle latente en las paredes de una profunda cueva. Un día, un descendiente de uno de los supervivientes originales no podrá oponer la resistencia de sus ancestros. Es posible que ese descendiente se encuentre con el patógeno, sufra la forma florida de la enfermedad y muera. Esta secuencia de acontecimientos ilustra cómo una enfermedad rara (que afecta al primer ser humano infectado por el patógeno causante de la plaga) se torna común (eliminando a la inmensa mayoría de la especie humana) y acaba convirtiéndose en rara, infectando a los descendientes de los supervivientes originales que «perdieron» la resistencia. El lector sagaz planteará ahora una objeción. Parece como si la transición de una enfermedad común a otra rara fuera una cuestión meramente numérica, sin que existieran diferencias biológicas fundamentales entre una y otra. En verdad, no sucede así. Revisaremos este mismo ejemplo en la sección 11.6 después de exponer el tema de la variación genética dentro de una misma población y el tema de las nuevas mutaciones dentro de una población determinada, y describiremos sus diferentes roles en las enfermedades comunes y raras. ¿Resultan plausibles las catástrofes biológicas? En los anales de las plagas más devastadoras, nada hay comparable a la mixomatosis. La mixomatosis es una enfermedad mortal de los conejos causada por el virus de la mixomatosis. Esta enfermedad se caracteriza por la rápida aparición de tumores de la piel (mixomas), seguida de conjuntivitis grave, síntomas generales y neumonía fulminante. La muerte ocurre, de ordinario, entre 2 y 14 días después de la infección. En 1952, un virólogo francés inoculó a unos cuantos conejos el virus del mixoma con la intención de reducir la población de conejos de su finca particular. El resultado fue muy superior al que había previsto. Al cabo de 2 años, el 90% de la población de conejos de Francia había sucumbido a la mixomatosis [18]. Los conejos europeos, introducidos en Australia en el siglo xix, se volvieron salvajes y se multiplicaron. En 1950, la población australiana de conejos era de unos 3.000 millones. Aprovechando el virus del mixoma como solución a la sobrepoblación de

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conejos, los australianos emprendieron un programa de inoculación de este virus. En menos de 10 años, la población australiana de conejos se había reducido el 95% [19]. Cerca de 3.000 millones de conejos murieron, una cifra muy próxima al número de seres humanos que poblaban el planeta a mediados de la década de 1950. Esta plaga contra los conejos fue desatada por un comité de seres humanos que, un día, decidió utilizar un virus letal para los conejos como arma biológica expeditiva [18]. No todos los conejos murieron. Al final, surgió una población de conejos que había elaborado resistencia genética frente al virus de la mixomatosis [20]. La mixomatosis constituye una enfermedad rara entre las nuevas generaciones de supervivientes. A lo largo de la vida de muchas personas actuales, la medicina ha sido testigo de la conversión de enfermedades comunes en raras. En los países desarrollados, la poliomielitis, la fiebre amarilla, la tos ferina, la difteria, el sarampión y el botulismo constituyen enfermedades raras. La caída en las tasas de enfermedad se ha debido, en todos estos casos, a la prevención, no al tratamiento. En la década de 1950 la protección frente a la poliomielitis, la fiebre amarilla, la tos ferina, la difteria y el sarampión se tornó factible gracias a vacunas eficaces. La triquinosis, producida por el parásito nematodo Trichinella spiralis, era común en EE. UU. hasta mediados del siglo xx (v. término del glosario, Parásito). Esta enfermedad se contagia por la carne poco cocinada o no cocinada de cerdos infectados. Al mejorar los métodos de cocción y envasado en latas, la incidencia de la enfermedad se redujo. Hoy, cada año se notifican cerca de una docena de casos de triquinosis en EE. UU. La mayoría de ellos se debe a la toma de carne no cocinada de gamo. Es probable que la mejora en las técnicas de conservación haya reducido las tasas de botulismo. La tasa del cáncer gástrico descendió de forma llamativa a mediados del siglo xx, probablemente por el uso generalizado de la refrigeración y otras medidas para conservar los alimentos. Antes de que se iniciara el tratamiento de las lesiones precancerosas del cuello uterino, el carcinoma de esta región era la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres. Hoy, el cáncer de cuello uterino sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres de los países que no efectúan ningún tratamiento de las lesiones precancerosas [21,22]. En los demás sitios, la mortalidad del cáncer cervicouterino ha descendido hasta el 20% de las cifras previas gracias al cribado de las lesiones precancerosas (es decir, tinción de Papanicolaou, introducida en la década de 1940). En los próximos decenios cabe esperar que la incidencia de este cáncer siga disminuyendo gracias a las vacunas contra el virus del papiloma humano. En los países desarrollados, una serie de enfermedades infecciosas, antes frecuentes, prácticamente han desaparecido (p. ej., cólera, paludismo), gracias, en gran medida, al abastecimiento generalizado de agua potable, la lucha contra los mosquitos y las modernas instalaciones sanitarias. Parece que las medidas profilácticas han permitido la erradicación completa de una enfermedad común. La viruela fue la primera enfermedad derrotada por la vacunación. Ya en el año 200 a. C. en China y en el 1000 a. C. en la India, los médicos sabían que la infección por el virus de la viruela confería inmunidad frente a una infección posterior. A partir de esta observación, los médicos chinos e indios probablemente fueron los primeros en elaborar una vacuna del virus atenuado para administración nasal. Los doctores árabes crearon su propio tratamiento, consistente en la

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transferencia del material de una ampolla de viruela infectada a otra persona efectuando una pequeña incisión. Emmanuel Timoni (1670-1718) fue un médico que ejerció en Constantinopla. En 1717, introdujo en Occidente el procedimiento de vacunación árabe. En 1796, Edward Jenner (1749-1823) produjo una nueva vacuna a partir del virus de la viruela, vacuna que, en principio, confería inmunidad cruzada frente a la viruela. El término «vacuna» proviene de la elección del inóculo (viruela vacuna) por Jenner. El artículo donde Jenner describe su vacuna contra la viruela fue rechazado en 1796 por una revista revisada por pares [23]. La historia ha reivindicado a Jenner. La viruela ha sido completamente erradicada. La última víctima conocida de viruela fue Janet Parker [24]. En 1978, Janet Parker, una fotógrafa de 40 años residente en Birmingham, Inglaterra, trabajaba en el piso situado encima del laboratorio de investigación de viruela de Henry Bedson. Del laboratorio de Bedson se escaparon partículas del virus que infectaron a la Sra. Parker [24]. El tratamiento satisfactorio de la tuberculosis, introducido en la década de 1950, hizo que desapareciera prácticamente la enfermedad (fig. 3.1). A comienzos de la década de 1970, los médicos predijeron la erradicación total de la tuberculosis. Por diversas razones, la lucha médica contra la tuberculosis ha fracasado y han surgido numerosas cepas resistentes a la medicación. La tuberculosis, una enfermedad común en otra época, se convirtió en una enfermedad rara y hoy está a punto de tornarse otra vez común.

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FIGURA 3.1 Corte transversal de una muestra macroscópica de pulmón que evidencia la anatomía patológica de la neumonía tuberculosa. Se advierten cavidades y burbujas en el lóbulo superior, que indican la destrucción antigua del tejido pulmonar. Hay zonas blancas de inflamación consolidada a lo largo de la muestra. Se observan pequeños granos redondos blancos que rodean las zonas inflamadas. Se trata de granulomas miliares, áreas de inflamación crónica que surgen en los focos de infección micobacteriana. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [25].)

Los trastornos mentales se ponen de moda y se pasan de moda. En la época de

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apogeo de Freud, la histeria era una enfermedad mental común de la mujer, caracterizada por un miedo emocional excesivo y angustia. La enfermedad estaba ligada, de alguna manera, al útero, del que tomaba su nombre («hystera» significa «útero» en griego). Hoy, histeria es un término coloquial no médico. Las mujeres siguen manifestando miedo y angustia, igual que los hombres, pero los diagnósticos reciben otros nombres, en función de la situación particular. Hay que reconocer que algunas enfermedades, tanto comunes como raras, solo han existido en la imaginación fértil de médicos hipocondríacos y crédulos. Los médicos de finales del siglo xix y principios del xx atribuían el asma infantil y la muerte en la cuna (hoy conocida como síndrome de muerte súbita del lactante) a un aumento del tamaño de la glándula tímica; denominaron a este trastorno status thymicolymphaticus (estado tímico-linfático). En la década de 1920, los médicos radiaban las glándulas tímicas agrandadas de los niños como medida preventiva frente a la muerte súbita del lactante. Se cree que cerca de 20.000 a 30.000 personas fallecieron a causa de cánceres producidos por la radiación «terapéutica» de este y otros trastornos reales o imaginarios [26]. Hoy sabemos que el estado timolinfático no es una enfermedad. Algunos niños nacen con un timo más grande que otros, pero tal disparidad anatómica no entraña ningún síndrome morboso. ¿Parece poco realista creer que algunas de las enfermedades actuales (p. ej., autismo inducido por la vacuna y una serie de trastornos derivados del agua fluorada) no existen en realidad, mientras que otras así llamadas enfermedades solo existen como variantes normales de la condición humana (p. ej., síndrome de Asperger, elastosis solar, calvicie, déficit leve de atención)? En el capítulo 7 veremos cómo las enfermedades han configurado el genoma humano y explican alguna relación simbiótica entre la especie humana y las enfermedades raras.

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3.7. Hay muchas más enfermedades raras que comunes «El hombre necesita más recordatorios que instrucciones.» Samuel Johnson

Las personas se sorprenden, por lo general, al saber que apenas existen unas docenas de enfermedades comunes, sin duda menos de 100. El resto de las enfermedades, alrededor de 7.000, son raras. En la sección 2.1 aprendimos que las enfermedades, como la mayoría de las cosas que ocurren de forma natural, obedecen la regla de Pareto. Unos cuantos elementos frecuentes dan cuenta de la inmensa mayoría de los casos. El resto de las apariciones incide en la larga cola de la distribución de Zipf. Resulta perverso que las enfermedades comunes sean los tipos más raros de enfermedades debido a su reducido número. Uno de los grandes misterios de la biología es el siguiente: «¿Por qué existen las enfermedades comunes?». Considerando la singularidad genómica de cada individuo que habita el planeta, y teniendo en cuenta la diversidad de exposiciones ambientales que este experimenta a lo largo de su vida, parecería casi inevitable que cada caso de enfermedad fuera único. ¿Por qué millones de individuos únicos sufren una enfermedad idéntica y expresan un fenotipo clínico común? Imaginemos por un momento que usted y todos sus colegas se han puesto como locos a pintar. Usted tiene acceso a todos los colores de la paleta de pintura pero, en lugar de componer un lienzo simple y organizado, golpea con furia el caballete una y otra vez, desde todos los ángulos posibles, llenando el lienzo de líneas y garabatos sin sentido que se entrecruzan. Al final, la pintura es un batiburrillo de color verde grisáceo sin un patrón coherente. Usted mira todas las pinturas creadas por sus colegas. Cada una de ellas es otro batiburrillo verde grisáceo que no se diferencia, tras una inspección aleatoria, de su propia atrocidad. Todas las pinturas complejas se parecen entre sí. Esto es cierto, aun cuando la pintura se componga de trazos de longitudes no repetitivas, desplegados en cada uno de los ángulos imaginables y con miles de intersecciones aparentemente aleatorias. Tanto si el patrón es simple como complejo, este se puede clasificar dentro de un conjunto relativamente pequeño [27]. Las enfermedades comunes son enfermedades complejas, pero cuanto más complejo es el mal, menor es el número de posibles fenotipos clínicos (v. término del glosario, Enfermedad compleja). Si examinamos con detenimiento una zona de cualquiera de las diferentes pinturas, veríamos todo tipo de diferencias; una línea verde inclinada en uno de los lienzos, una línea roja que traza un arco ascendente en el otro. El efecto microscópico es único, pero el macroscópico es común. Este mismo fenómeno parece ocurrir con las enfermedades comunes. Se ha citado repetidamente el argumento de que cada enfermedad común constituye, en realidad, una colección de enfermedades únicas que afecta a personas que, al parecer, comparten un fenotipo clínico bastante parecido [2830].

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3 .7.1 Regla: en las enfermedades comunes, las diferentes vías conducen a un conjunto restringido de fenotipos clínicos. En las enfermedades raras, las mutaciones de un solo gen activan una vía específica que produce un fenotipo característico. Breve justificación: las enfermedades comunes obedecen a múltiples causas. Es imposible creer que todas las enfermedades activan las mismas vías, con la misma secuencia y el mismo esquema temporal en cada caso. Resulta mucho más probable que la diversidad de vías acabe desembocando en un fenotipo similar. En el caso de las enfermedades raras, muchas de ellas producidas por una mutación específica de un gen específico, las vías siguen el mismo curso durante un período similar y producen desenlaces fenotípicos muy parecidos en una población de una franja de edad determinada (p. ej., niños pequeños). La función de las vías en la aparición de los fenotipos clínicos de las enfermedades raras y comunes se expondrá en la sección 10.4.

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PA RT E I I

Lecciones raras para las enfermedades comunes Capítulo 4: Envejecimiento Capítulo 5: Enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos Capítulo 6: Enfermedades infecciosas e inmunodeficiencias Capítulo 7: Enfermedades de la inmunidad Capítulo 8: Cáncer

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CAPÍTULO 4

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Envejecimiento

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4.1. Patrones normales de envejecimiento La sexta edad nos trae al viejo enflaquecido en zapatillas, lentes en las napias y bolsa al costado; con calzas juveniles bien guardadas, anchísimas para tan huesudas zancas; y su gran voz varonil, que vuelve a sonar aniñada, le pita y silba al hablar. La escena final de tan singular y variada historia es la segunda niñez y el olvido total, sin dientes, sin ojos, sin gusto, sin nada. Jaques, en la obra de Shakespeare Como gustéis

A pesar de nuestros esfuerzos, la mayoría de ellos titánicos, entendemos muy poco del envejecimiento.

4.1.1 Regla: no disponemos de una definición científica relevante sobre las enfermedades del envejecimiento. Breve justificación: no conocemos la base celular del envejecimiento, por lo que no podemos saber si una enfermedad es, en verdad, una enfermedad del envejecimiento a partir de su base celular. La mayoría de las así llamadas enfermedades del envejecimiento son trastornos que hacen que los individuos parezcan personas viejas o trastornos que se dan con más frecuencia entre las personas viejas, con relación a las jóvenes. Uno de los escasos puntos en los que coinciden los expertos en el campo del envejecimiento es que el proceso de envejecimiento es complejo y no obedece a un solo factor. 4 .1.2 Regla: el envejecimiento no está causado por un único gen. Breve justificación: si el envejecimiento estuviera causado por un solo gen, cabría esperar una frecuencia rara de mutaciones con pérdida de la función del gen, que llevaría a casos de inmortalidad humana. Fuera de la ficción científica, no existe ningún humano inmortal.

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La mayoría de nosotros calibra el envejecimiento examinando rasgos visibles que siempre aparecen en las personas mayores y que no están presentes en la juventud. En su mayor parte, estos signos tienen muy poco que ver con el proceso de envejecimiento biológico. Las arrugas y la piel caída son ejemplos bien conocidos. Las arrugas representan un trastorno producido por la exposición crónica a la luz ultravioleta (UV). Con el paso del tiempo, la luz ultravioleta desnaturaliza el tejido conjuntivo de la dermis, produciendo una lesión conocida como elastosis senil o, para ser más precisos, elastosis solar. Casi todas las alteraciones de la piel asociadas al envejecimiento, como las fisuras, la textura correosa y la escasa elasticidad (es decir, la capacidad de la piel para recuperar su superficie lisa y tersa después de ser estirada o pellizcada), son el resultado de la toxicidad crónica de la radiación ultravioleta. La piel péndula o caída es otro cambio evidente entre las personas mayores. En muchas de ellas se acusa, sobre todo, en los pliegues de la piel que se forman bajo el mentón y por el cuello. La piel caída de las personas mayores se debe exclusivamente a dos fenómenos. El primero es el crecimiento de la piel; la piel humana crece a lo largo de la vida y se acumula en cantidad diferente según las personas, dependiendo de su propensión genética. El otro fenómeno es la gravedad. Sin los efectos gravitatorios, la piel crecería de manera uniforme sobre el contorno corporal. La piel péndula aparece en las zonas con menor apoyo esquelético (p. ej., debajo del mentón, las mamas y los brazos). Los cambios que detectamos en la piel de las personas mayores se deben a los efectos crónicos de la luz ultravioleta, el crecimiento de la piel a lo largo de la vida y la gravedad, y no son rasgos esenciales del envejecimiento biológico, porque no suceden en ausencia de estados tóxicos. ¿Hay alguna evidencia en favor de esta afirmación? Una de las líneas de evidencia reside en las diferencias entre el daño de la piel en las distintas razas. Las razas más pigmentadas muestran muchas menos arrugas que las menos pigmentadas, porque se encuentran mejor protegidas de la luz ultravioleta. No por eso las razas con menos arrugas tienen menos esperanza de vida, es decir, el daño de la piel no guarda relación con el proceso de envejecimiento. Aparte de esto, cualquier persona mayor puede realizar un sencillo experimento que resolverá, sin ninguna duda, el problema. Desnúdese e inspeccione las regiones de su cuerpo que no están expuestas a la luz y que no cuelgan de ninguna prominencia anatómica. En algunos casos puede tratarse de la parte baja de la espalda o de la parte superior del muslo. Casi todas estas personas se alegrarán de saber que esta región de la piel no tiene arrugas, presenta una elasticidad juvenil (es decir, recuperará su forma después de pellizcarla) y está relativamente plana. Aparte de cierto reblandecimiento por el crecimiento de la piel, no existen, en verdad, grandes diferencias entre estas regiones protegidas de la piel de las personas mayores y la de las personas jóvenes. Ahora ya se puede vestir, si lo desea. Si las arrugas y la piel péndula no forman parte del proceso de envejecimiento, ¿cuáles son entonces los procesos fisiológicos que lo caracterizan? El reino animal arroja cierta luz sobre el proceso. El envejecimiento programado, conocido también como senescencia, es un proceso fisiológico que exige la aparición de las propiedades fenotípicas del envejecimiento. Dentro del reino animal, el salmón del Pacífico proporciona un ejemplo riguroso de senescencia. Estos organismos gozan de una existencia marítima durante muchos años, seguida de una breve y tumultuosa

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natación a contracorriente en los ríos que los vieron nacer. Aquí, el salmón agotado desova y muere. La senescencia rápida se caracteriza por un deterioro multiorgánico y la inmunosupresión. No existe ningún acontecimiento que precipite y augure esta transición brusca hacia la senescencia humana. El envejecimiento se puede caracterizar, con una definición puramente operativa, como un proceso en el que aumentan la fragilidad y la caquexia al tiempo que disminuye la respuesta fisiológica normal a los estresores (p. ej., infecciones, traumatismos, frío y calor extremos y otros estímulos ambientales). A pesar de todo el envejecimiento que ocurre en nuestro mundo, nuestro conocimiento sobre la patogenia de la fragilidad y la caquexia es limitado [1]. Podemos indicar obviedades: la fragilidad se asocia a una disminución de la musculatura (es decir, sarcopenia [2]), pero apenas estamos capacitados para señalar sus causas. Es como si la fragilidad y la caquexia no formaran parte del fenotipo clínico que define cualquier enfermedad común; son estados que aguardan pacientemente en el trasfondo hasta acechar al final de nuestras vidas. Si por un milagro erradicáramos todas y cada una de las enfermedades comunes del ser humano, seguiríamos teniendo que afrontar la caquexia y la fragilidad. Al parecer, estas observaciones sobre las personas mayores no explican ninguno de los mecanismos celulares que subyacen al proceso normal del envejecimiento humano. El mayor conocimiento sobre la biología del envejecimiento ha provenido de dos fuentes: 1) el descubrimiento de organismos raros que parecen haber escapado al envejecimiento y 2) observaciones de enfermedades raras, hereditarias, de envejecimiento humano prematuro.

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4.2. Envejecimiento e inmortalidad «¡El sueño de toda célula es transformarse en dos!» Francois Jacob

Conviene saber que el envejecimiento, seguido de la muerte, no es un rasgo constante de los seres vivos. Algunos tienen una vida corta y otros una vida muy larga; y, por último, hay ciertos organismos aparentemente inmortales. He aquí algunos ejemplos de organismos de vida larga: • Pez de roca de ojo rugoso (Sebastes aleutianus), 205 años [3]. • Mejillón de río, 210-250 años [4]. • Pino de conos erizados (bristlecone), 5.000 años. • Álamo temblón, 80.000 años. • Los hidrozoos Turritopsis dohrnii e Hydractinia carnea pueden alcanzar la inmortalidad [5-7]. • Algunos platelmintos de la clase planaria parecen vivir de manera indefinida [8]. Muchas especies de árboles viven centenares e incluso miles de años. El methuselah es un pino de conos erizados de Great Basin (Gran Cuenca) que reside en el condado de Inyo, California, y tiene, supuestamente, unos 5.000 años, que es el límite de vida aparentemente observado de cualquier árbol en pie. Algunos árboles se autoclonan dentro de una arboleda y generan un grupo de árboles con la misma identidad genética; los nuevos árboles clonados reemplazan a los árboles moribundos. No es razonable considerar la arboleda, propiamente dicha, como un organismo biológico único, caracterizado por un genoma y una colección estable de células en fase de crecimiento y de muerte. Algunos organismos clonales son prácticamente inmortales. Se cree que una arboleda de álamos temblones, que reside en el bosque nacional de Fishlake, Utah, tiene centenares de miles de años [9]. Los granjeros de antes y de ahora han aprovechado la naturaleza autoclonante de los árboles a través de una técnica agrícola conocida como «tala y rebrote» (coppicing). Se talan los árboles jóvenes casi hasta el suelo y se hacen rebrotar nuevos árboles clonales del tocón. Mediante talados repetidos, los árboles se mantienen jóvenes. Los árboles que se talan y rebrotan de forma periódica no parecen nunca envejecer ni morir, simplemente germinan a partir del centro. Algunos árboles se han mantenido durante siglos mediante la tala y el rebrote. Hay dos animales hidrozoarios, Turritopsis dohrnii e Hydractinia carnea, que no se alejan de las plantas y que revierten su desarrollo para generar nuevos pólipos con capacidad de crecimiento hasta el estado adulto [5]. El ciclo de pólipo a medusa (es decir, el adulto con tentáculos que nada en libertad) y de nuevo hacia pólipo y a medusa puede continuar, aparentemente, de forma indefinida. ¿Cuál es el secreto de estos seres de larga vida? Todos comparten la capacidad para crecer y regenerarse sin cesar. Las plantas inmortales, de larga vida, crecen a lo largo de toda su vida haciéndose cada vez más grandes. Los animales de vida larga, como las tortugas, también continúan creciendo. Los hidrozoos aparentemente inmortales revierten a un estado temprano de desarrollo y regeneran el organismo adulto. La

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larga vida no se basa, en ninguno de estos casos, en la capacidad de las células para persistir en forma de una colección de células sin división de vida prolongada. Cuando el ser humano piensa en la inmortalidad, pretende permanecer para siempre en la forma en que está. Cada persona desearía conservar para siempre la mente y el cuerpo que tenía a los 25 años. Deseamos vivir experiencias nuevas, pero queremos disfrutarlas como organismos estáticos, sin envejecer. Al parecer, el concepto operativo de inmortalidad de la naturaleza es muy distinto. La inmortalidad dentro de la naturaleza se logra a través de la renovación celular y la creación de nuevos organismos y especies. Cada nuevo organismo es creado por una célula aportada por el organismo progenitor. El nacimiento humano es una iniciativa sexual que requiere un gameto del padre y otro de la madre. En otros casos, la reproducción sexual a través de dos organismos constituye una de tres posibles opciones, a saber: 1) partenogénesis, proceso en el que el huevo se autofecunda; 2) reproducción hermafrodita, en la que los gametos provenientes de los órganos sexuales masculino y femenino del mismo organismo se fecundan entre sí, y 3) reproducción somática, en la que una célula somática se desprende del organismo progenitor para producir un nuevo organismo o en el que una célula somática forma un organismo nuevo como apéndice del viejo (v. término del glosario, Somático). En estos tres casos, la naturaleza alcanza la inmortalidad a través del renacimiento y, en ese proceso, abandona el organismo viejo. Las personas adultas son simples cáscaras que albergan gametos. Al tratar de preservar nuestra forma adulta, perseguimos un objetivo muy poco natural. En la próxima sección comprobaremos que casi todo eso que denominamos envejecimiento representa alteraciones degenerativas de células que la naturaleza ha abandonado: células posmitóticas sin capacidad de renovación de organismos adultos.

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4.3. Trastornos por envejecimiento prematuro «La medicina solo puede curar las enfermedades curables, y no siempre.» Proverbio chino

Consideramos que el envejecimiento es inevitable y que discurre con una cadencia natural. Al igual que ocurre con otros sistemas celulares, el envejecimiento normal puede enlentecerse, acelerarse o dañarse. De la misma manera que en todo proceso natural, los genes cumplen una importante misión. Los progenitores longevos suelen tener hijos longevos [10], y los gemelos monocigóticos suelen tener una concordancia más próxima en sus esperanzas de vida que las personas no emparentadas [11]. Por supuesto, si queremos entender el envejecimiento, hemos de ampliar el estudio y medir algo más que la simple esperanza de vida. Hay muchas enfermedades que causan la muerte prematura de las personas, sin ninguna relación con el envejecimiento. Una enfermedad que predisponga al cáncer, al ictus o al suicidio no constituye una enfermedad de envejecimiento prematuro, sino tan solo una enfermedad de muerte prematura. Cuando se genera una lista de enfermedades raras del envejecimiento, conviene trazar una raya entre las enfermedades que producen trastornos que suelen afectar a personas de edad avanzada y aquellas que ocasionan un envejecimiento prematuro. Una enfermedad que produjera alteraciones estéticas propias de la vejez (p. ej., pelo canoso, calvicie, arrugas y piel péndula) a personas jóvenes, sin causar los procesos constitutivos del envejecimiento (p. ej., caquexia, fragilidad y disminución de la respuesta a los estresores), no sería una enfermedad de envejecimiento prematuro. Por lo menos, no en esta obra. Por eso, aquí no se incluyen algunas de las enfermedades que tradicionalmente pertenecen a los síndromes de envejecimiento prematuro (p. ej., cutis laxa, síndrome branquiooculofacial, síndrome de Ehlers-Danlos, epidermólisis ampollosa simple con pigmentación moteada, síndrome de Williams-Beuren). He aquí algunos trastornos hereditarios del envejecimiento: • El síndrome de Bloom, como el de Werner (v. más adelante), se debe a un defecto del gen que cifra un miembro de la familia de genes de la helicasa RecQ, enzima que interviene decisivamente en la replicación, reparación, recombinación y transcripción del ADN [12]. Los signos de envejecimiento prematuro consisten en una menor inmunocompetencia y en la predisposición a la aparición de diabetes, así como en la menopausia prematura de la mujer. La manifestación clínica más llamativa del síndrome de Bloom es el mayor riesgo de una variada gama de cánceres; esta predisposición al cáncer se relaciona, al parecer, directamente con la inestabilidad del ADN vinculada con la helicasa. • El síndrome de Cockayne se caracteriza por la incapacidad para crecer, el desarrollo anómalo del cerebro, signos físicos de envejecimiento prematuro, fotosensibilidad y leucodistrofia (degeneración de la sustancia blanca del cerebro). La causa genética de esta enfermedad es la mutación del gen ERCC6 o del gen ERCC8 que codifican una proteína de unión al ADN que contribuye a la reparación por escisión del ADN. • La disqueratosis congénita se caracteriza por tres rasgos morfológicos: pigmentación

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anómala de la piel, distrofia ungueal y leucoplasia (es decir, placas blancas) de la mucosa bucal. La manifestación clínica más dañina, en clínica, de la disqueratosis congénita es la insuficiencia progresiva de la médula ósea, que se da en el 90% de los casos. Esta insuficiencia medular es, al parecer, el resultado de un defecto de la telomerasa celular y origina telómeros cortos y limitaciones en el potencial replicativo de las células troncales de la médula ósea [13]. La clave para entender la biología de la disqueratosis congénita estriba en la relación entre la longitud del telómero y la replicación continua de las células madre (v. términos del glosario, Célula madre pluripotencial, Célula madre totipotencial). Los cromosomas se crean con una larga secuencia repetitiva de ADN de relleno en las puntas y esta secuencia se denomina telómero. Con cada división celular, la célula animal pierde un fragmento de ADN de la punta del cromosoma. Esto se debe a que la hebra de ADN se replica en forma de fragmentos secuenciales y cada fragmento precisa de una plantilla de secuencia, más allá de su extremo, para iniciar la replicación. El último fragmento de la hebra del ADN no posee ninguna plantilla propia y no se replica. Al aportar un relleno de ADN en las puntas de los cromosomas, la secuencia telomérica sacrifica fragmentos propios para preservar las secuencias codificantes del cromosoma. Como todo lo bueno acaba, el telómero se agota después de unas 50 rondas mitóticas (v. términos del glosario, Mitosis, Mitótico). En ese momento, la célula cesa de replicarse y acaba muriendo (v. término del glosario, Telómero). Las células que siguen renovándose a lo largo de la vida, como las células madre de la médula ósea, las células de la epidermis y las células de los folículos pilosos, logran restablecer sus telómeros gracias a la enzima telomerasa. Si estas células pierden la función de los genes que codifican los componentes del complejo telomerasa, se acorta su capacidad para dividirse a lo largo de la vida del organismo. Las mutaciones de los genes asociados a la telomerasa son la causa de numerosos casos de disqueratosis congénita y dan cuenta de la insuficiencia medular progresiva asociada a este síndrome [14]. Cerca de la mitad de las disqueratosis congénitas no están definidas en el plano molecular [15]. Se han detectado también mutaciones del gen de la telomerasa en algunos casos de insuficiencia medular adquirida [16]. Esto hace pensar que la carencia de telomerasa, adquirida a través de la expansión clonal de una mutación somática de una célula madre medular, puede originar un envejecimiento prematuro de la médula ósea. • Las mutaciones de uno cualquiera de, al menos, ocho genes que, de un modo u otro, contribuyen al reconocimiento y reparación del daño del ADN justifican la anemia de Fanconi. Las personas con anemia de Fanconi corren alto riesgo de aplasia medular. Esta insuficiencia medular precede, a veces, a la aparición de una leucemia mielógena aguda y de un síndrome mielodisplásico, un tipo de preleucemia (v. términos del glosario, Síndrome mielodisplásico, Mielodisplasia). La anemia de Fanconi no cursa con los rasgos generales del envejecimiento prematuro, como fragilidad y caquexia. La incluimos aquí porque la aplasia medular de la anemia de Fanconi es, aparentemente, el resultado de un envejecimiento órgano-específico de las células madre de la médula ósea [17]. Como ocurre con las enfermedades más características del envejecimiento prematuro, la incapacidad para la renovación

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continuada de las células del tejido reduce la función del órgano. La disminución del número de células madre normales en la médula ósea abre las puertas a la expansión clonal de las células madre anómalas preexistentes y a trastornos hematológicos como la leucemia y el síndrome mielodisplásico. • El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es el prototipo de enfermedad por envejecimiento prematuro que se caracteriza por arrugas en la piel, ateroesclerosis, insuficiencia renal, disminución de la agudeza visual, alopecia, esclerodermia (es decir, piel tirante) y alto riesgo de infartos de miocardio e ictus a una edad temprana. La causa de este síndrome es la producción de progerina, una forma mutante de lamina A. La lamina A es una proteína nuclear con una misión fundamental en el mantenimiento de la forma del núcleo y en la organización de la síntesis de ADN y ARN. La progerina, la forma mutante de lamina A, ocasiona alteraciones sorprendentes en la forma del núcleo, burbujas, pliegues y herniaciones de la envoltura nuclear [18]. Además, se detectan anomalías en la estructura de la cromatina y un mayor daño del ADN [19,20]. En principio, las personas con progeria de Hutchinson-Gilford presentan una disfunción de células madre que limita su capacidad para la renovación de células diferenciadas [19,21]. • El síndrome de Werner es un síndrome de progeria con síntomas menos intensos que los asociados al síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Se caracteriza por alteraciones esclerodérmicas de la piel (es decir, piel tirante) con calcificaciones, cataratas, ateroesclerosis prematura, diabetes y envejecimiento facial. El síndrome de Werner es producido por un defecto del gen WRN que cifra las helicasas RecQ [12]. Las helicasas del ADN intervienen en la replicación, reparación, recombinación y transcripción de este. Cuando ocurren carencias diversas en las actividades de procesamiento del ADN, no puede extrañar que las células de las personas con un síndrome de Werner muestren inestabilidad cromosómica y un menor número de ciclos replicativos (es decir, el número total de veces que una célula se puede replicar antes de tornarse posmitótica) (v. término del glosario, Posmitótico). • El síndrome de Wolfram 2 se caracteriza por diabetes de inicio temprano, atrofia óptica y acortamiento de la vida. Es producido por la mutación del gen CISD2, que codifica una proteína asociada a la membrana externa mitocondrial (v. término del glosario, Mitocondria). Los ratones sin Cisd2 sufren una mitocondriopatía progresiva acompañada de efectos respiratorios y la degradación mitocondrial. Estos ratones presentan envejecimiento prematuro y muerte temprana [22]. • La xerodermia pigmentaria se describió en la sección 3.4. Las personas afectadas no pueden reparar con eficiencia el daño del ADN inducido por la luz ultravioleta. Los cánceres de la piel aparecen a edades tempranas en las zonas expuestas al sol. El pilar del tratamiento es evitar la luz diurna. Las esperanzas de vida se acortan y se ven signos de envejecimiento prematuro. La xerodermia pigmentaria suele clasificarse dentro de las enfermedades del envejecimiento, pero la mayoría de los cambios se limitan a la piel y obedecen meramente a un daño excesivo de la misma y no a procesos constitucionales que aceleren el envejecimiento. De acuerdo con la observación de ciertas enfermedades por envejecimiento prematuro, en las que hay defectos en la reparación del ADN, se ha formulado la hipótesis de que la longevidad de las especies animales depende de la tasa de

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reparación del ADN específica de cada especie. Las especies con una elevada tasa de reparación del ADN supuestamente poseen una vida larga, y aquellas con una tasa reducida, una vida corta. A pesar de algunos datos a favor de esta hipótesis, la revisión de estos hallazgos ha arrojado muy poca evidencia sobre las conclusiones citadas [23]. En 2009, Walker et al. notificaron el estudio de un trastorno sui generis de una muchacha de 16 años que poseía el aspecto y los rasgos antropométricos de un bebé de 11 meses [24]. Los órganos externos e internos eran los de un lactante, incluida la estructura cerebral. Después del desarrollo fetal y del nacimiento, no había madurado hasta la primera infancia ni hasta la adolescencia. De alguna manera, su situación era la opuesta a los trastornos de envejecimiento prematuro. La rareza extrema de su estado (es decir, más raro que los trastornos monogénicos muy raros que producen envejecimiento prematuro) hace pensar que la causa probablemente no residía en una simple pérdida de la función de un solo gen. Este caso extraño y triste suscita muchas preguntas sobre el desarrollo y envejecimiento humano y, al mismo tiempo, no proporciona ninguna respuesta. Aunque el envejecimiento sea un proceso natural, también supone una enfermedad. Es una enfermedad verdadera, como cualquier otra, porque reduce la función de diversos órganos; causa fragilidad y disminuye la capacidad de afrontar los estresores fisiológicos y conduce inevitablemente a la muerte. Una enfermedad causante de envejecimiento prematuro es aquella que produce todos los rasgos antedichos a una edad precoz. Cuando examinamos las enfermedades por envejecimiento prematuro, comprobamos que los mecanismos subyacentes son múltiples: inestabilidad de la cromatina (progeria de Hutchinson-Gilford); inestabilidad del ADN (síndrome de Werner); acumulación de productos celulares tóxicos (taupatías y enfermedades por priones); degeneración mitocondrial (síndrome de Wolfram); acortamiento telomérico (disqueratosis congénita). ¿Qué es lo que tienen en común todos estos síndromes de etiología tan diversa? La respuesta a esta pregunta constituye el tema de la sección próxima y última de este capítulo.

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4.4. El envejecimiento como enfermedad de las células no renovables «La vida es un concepto.» Patrick Forterre [25]

Existen dos tipos de células en el organismo: las que se pueden dividir y las que no se pueden dividir. Entender la relación entre unas y otras ayuda a comprender el proceso fisiológico del envejecimiento; por ejemplo, qué tejidos envejecen, qué tejidos no envejecen, y cómo los tejidos y órganos pueden verse afectados por las enfermedades raras con envejecimiento prematuro. Los seres humanos crecen a gran velocidad dentro del útero. Después de nacer, el crecimiento prosigue hasta la adolescencia y luego se mitiga al entrar en la vida adulta. En condiciones ideales, los seres humanos mantienen la misma altura y peso en la etapa final de su vida adulta que en la inicial. Es verdad que el cuerpo alcanza una meseta durante la vida adulta, pero sus tejidos se renuevan sin cesar. Esta renovación vigorosa y continuada de las células se refleja sobre todo en tres tejidos: la epidermis de la piel, las células de revestimiento mucoso del tubo digestivo y las células hematopoyéticas (formadoras de la sangre) de la médula ósea. En cada uno de estos tres tejidos, la renovación celular prosigue con arreglo a un principio sencillo: una célula madre se divide para producir otra célula madre más una célula posmitótica totalmente diferenciada que vive durante un tiempo para hacer lo que debe hacer y luego morir. Como la célula madre se replica a sí misma, generando una nueva célula madre en el momento de la división, el número total de células madre se mantiene más o menos constante a lo largo de la vida adulta. Examinemos el proceso de renovación tisular de la piel, tubo digestivo y médula ósea. La piel está tapizada por una delgada epidermis, que se coloca encima de una vaina de tejido conjuntivo ininterrumpido llamada dermis (figs. 4.1 y 4.2). El estrato inferior de la epidermis, en contacto directo con la dermis subyacente, se denomina capa basal y contiene células regeneradoras que se dividen para producir otra célula regeneradora y una célula epidérmica incapaz de nuevas divisiones. Estas células que no se dividen se conocen como células posmitóticas. Si se exceptúa este estrato inferior de células regeneradoras, todo el espesor de la epidermis es posmitótico. Estas células epidérmicas posmitóticas van llenando poco a poco su citoplasma de queratina y se aplanan formando una barrera protectora que cubre el cuerpo. Las células epidérmicas aplanadas son escamosas. Además de actuar como los ladrillos de una pared, las células escamosas posmitóticas son «muertos vivientes». Su destino es subir hasta el estrato superior de la epidermis y descamarse al entorno. El polvo doméstico que vemos a través de un haz de luz se compone de células escamosas posmitóticas desprendidas.

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FIGURA 4.1 Biopsia de la piel en la que se aprecia la epidermis que recubre el tejido fibroso de la dermis. La epidermis es más delgada que la dermis y contiene capas de células; cada capa posee rasgos morfológicos distintivos. La epidermis tiene un borde inferior ondulante, con papilas conocidas como crestas epidérmicas que se proyectan hacia la dermis. (Fuente: Wikimedia Commons, adquirida como imagen de dominio público.)

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FIGURA 4.2 Representación gráfica de las diversas capas de la epidermis. La capa basal o inferior de células contiene las células regeneradoras de la epidermis, las únicas con capacidad de división. Las células basales, cuando se dividen, producen una célula basal y otra posmitótica. La célula posmitótica es empujada hasta la siguiente capa celular situada por encima y continúa subiendo hacia la epidermis, impulsada por la descendencia posmitótica consecutiva de la capa basal. En su ascenso, se aplana, se llena de queratina y acaba perdiendo el núcleo. A partir de ese momento, es poco más que una escama situada encima de la epidermis. Las células de la capa más superficial de la epidermis acaban descamándose hacia la atmósfera para convertirse en motas flotantes de polvo. La caspa habitual está compuesta por agregados de células escamosas desprendidas del estrato córneo. (Fuente: Wikimedia Commons, adquirida como imagen de dominio público.)

De manera similar, todo el tubo digestivo está tapizado por una superficie mucosa, que se compone principalmente de enterocitos que no se dividen. En condiciones normales, la división se limita a las células situadas en el fondo de las criptas y glándulas que tapizan el tubo digestivo. Los enterocitos posmitóticos acaban desprendiéndose hacia la luz del tubo e incorporándose a la materia fecal. Dentro de la médula ósea, una cascada de células madre genera eritrocitos, leucocitos y plaquetas totalmente diferenciados que circulan por la sangre. Las células que circulan en la sangre son posmitóticas. Los eritrocitos se deshacen de sus núcleos y de sus mitocondrias, reduciéndose prácticamente a simples bolsas de hemoglobina. Los glóbulos rojos posmitóticos circulantes persisten durante unos meses en la sangre y luego son fagocitados por el bazo y por otros componentes del sistema reticuloendotelial, el equivalente fisiológico a los basureros municipales. Los eritrocitos fagocitados son sustituidos por nuevos glóbulos rojos, de modo que el

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número total de eritrocitos circulantes se mantiene relativamente constante. ¿Por qué merece la pena saber cómo la epidermis, el tubo digestivo y la médula ósea producen células posmitóticas a partir de una subpoblación de células en constante renovación?

4.4.1 Regla: la epidermis, el tubo digestivo y la médula ósea no envejecen. Breve justificación: estos tres tejidos están construidos para regenerarse sin cesar. Los tejidos que se regeneran de forma continuada, al igual que los animales y las plantas que lo hacen, no envejecen. No es raro hallar personas mayores sin ningún signo histopatológico de degeneración de estos tres tejidos. Si analizamos el tubo digestivo, la epidermis y la médula ósea de personas mayores, comprobaremos que la capa basal de la epidermis, las células regenerativas de las criptas y glándulas del tubo digestivo y las células hematopoyéticas progenitoras se dividen, todas ellas, de forma normal, igual que lo hacían en la juventud. Esta es, al parecer, una regla general de la naturaleza: los tejidos que se dividen sin cesar no envejecen. Por supuesto, se conocen excepciones. Los procesos morbosos que atacan a las células renovadoras de la piel, tubo digestivo y médula ósea acarrean consecuencias desfavorables. Así, la anemia de Fanconi (v. anteriormente) produce aplasia medular, al parecer porque ataca a las células madre hematopoyéticas [17]. La experiencia con los trastornos raros de los tejidos que se autorreplican, como la anemia de Fanconi y la disqueratosis congénita, nos recuerda que todo sistema celular es susceptible de daño. No estamos solos; los trastornos que reducen el número de células troncales de los nematodos y ratones producen envejecimiento prematuro [26,27].

4.4.2 Regla: los organismos longevos o inmortales tienen un crecimiento celular continuado. Breve justificación: el envejecimiento es un proceso degenerativo que ocurre en células que pierden su capacidad de división. Aquellos organismos que mantienen una población de células que crecen sin cesar o que mantienen una fuente permanente de células madre (es decir, células que se renuevan a sí mismas y que repueblan otras células del organismo) solo pueden envejecer a través de la subpoblación sin capacidad replicativa. La piel, el tubo digestivo y la médula ósea son sistemas que se autorrenuevan pero algunos tejidos del cuerpo se tornan posmitóticos en fases tempranas de la vida y así permanecen. Entre ellos se encuentran las células cartilaginosas y los ovocitos. Otras células, como las neuronas, las células musculares y las células del tejido conjuntivo disponen de una limitada capacidad de división en la vida adulta. Las células posmitóticas longevas degeneran lentamente a lo largo de la vida. 4 .4.3 Regla: desde la óptica celular, el envejecimiento es un proceso confinado a las poblaciones celulares que no se autorrenuevan.

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Breve justificación: las células longevas que no se pueden renovar, como las neuronas, las células musculares y las células cartilaginosas completamente diferenciadas, no tienen otro destino biológico que la degeneración y la muerte. Conforme se desgasta y desgarra una célula incapaz de dividirse o cuando se daña una célula y no se puede reparar, acaba muriendo. Los tejidos en los que residen estas células dañadas operarán con una menor capacidad funcional. Así, la artrosis es una enfermedad crónica debida a episodios repetidos de roce de los cojinetes cartilaginosos de los huesos de una articulación. La artrosis afecta, sobre todo, a las articulaciones con carga, como rodillas y caderas. El cartílago se deshilacha y erosiona con el paso del tiempo. Los condrocitos dañados no se dividen o se dividen con poco ánimo para restablecer el cojinete cartilaginoso normal. Conforme avanza la erosión del revestimiento cartilaginoso, aparece una reacción inflamatoria dentro de la articulación. Esta reacción inflamatoria causa dolor, tumefacción y los síntomas clínicos correspondientes. Consideremos los ovocitos. Todos los ovocitos (óvulos) que produce una mujer están presentes en la vida uterina y alcanzan el valor máximo próximo a los 7 millones en el quinto mes de gestación. Una vez que se obtiene esta cifra, los ovocitos empiezan a morir a partir de los 3 meses de vida y ya no son sustituidos. El número de óvulos vivos disminuye hasta descender por debajo de un umbral de 1.000, lo que dispara la menopausia [28]. En este caso, como en cualquier otro ejemplo de envejecimiento de un tejido humano, el proceso afecta a células que no se pueden regenerar. La fragilidad es un hallazgo universal de la vejez. A partir de los 50 años va disminuyendo gradualmente la masa muscular. La fragilidad asociada al envejecimiento extremo obedece, en parte, a una sarcopenia progresiva. Las células musculares se atrofian (es decir, su tamaño disminuye), mueren y no se renuevan. La fragilidad ocurre porque las células musculares no están diseñadas para renovarse de forma continua e indefinida. En otra época se creía que las células cerebrales con las que se nace son las mismas que con las que se muere, es decir, las células cerebrales no se dividen. Hoy se sabe que a lo largo de la vida se regeneran (es decir, crecen nuevas neuronas). Esto podría ser así, aunque el crecimiento nuevo proviene de células de la reserva y no de neuronas totalmente diferenciadas. No puede ocurrir la división si una célula se vuelve muy grande, como una neurona, y dispone de apéndices (es decir, axón y dendritas) que se extienden hacia y desde otras células, recorriendo en ocasiones largas distancias (incluso más de un metro en el caso de las motoneuronas que inervan los músculos del pie). Los axones están envueltos por una red de células periaxonales (es decir, oligodendrocitos en el sistema nervioso central y células de Schwann en el sistema nervioso periférico). Las neuronas permanecen fijas, desde el punto de vista anatómico, y no pueden redondearse para dividirse. Por eso, una neurona totalmente madura tiene muy poca o ninguna posibilidad de regeneración. Así pues, muchos de los cambios celulares que asociamos al envejecimiento ocurren en las neuronas. La demencia que acompaña al envejecimiento se debe a la incapacidad de las neuronas dañadas para repararse o reponerse. Las taupatías son trastornos en los que se acumula la proteína tau dentro de las

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neuronas. Estas proteínas tau contribuyen a estabilizar los microtúbulos de todas las células del organismo, pero se acumulan, en mayor medida, en las neuronas del sistema nervioso central. Si una neurona totalmente diferenciada no logra depurar sus proteínas tau, acaba experimentando un daño progresivo que determina su muerte. A pesar de la ubicuidad de las proteínas tau, las taupatías siempre se manifiestan como trastornos neurodegenerativos. Algunos ejemplos de enfermedades en las que se detectan proteínas tau son: enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad por gránulos argirófilos, degeneración corticobasal, demencia pugilística, un tipo de parkinsonismo conocido como enfermedad de Lytico-Bodig o como complejo de Parkinson, y demencia de Guam, una forma de parkinsonismo ligada al cromosoma 17, demencia frontotemporal, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Hallervorden-Spatz, lipofuscinosis, meningioangiomatosis, enfermedad de Pick, un tumor raro de las neuronas conocido como ganglioglioma [29], panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatía por plomo, demencia con predominio de ovillos y esclerosis tuberosa. Las enfermedades por priones constituyen otro ejemplo de trastornos que atacan a las neuronas que no se pueden dividir. Stanley Prusiner introdujo en 1982 el término prion [30]. Los priones son el único agente infeccioso que no contiene ADN ni ARN. Un prion es una proteína mal plegada que actúa como plantilla para que se plieguen erróneamente otras proteínas del mismo tipo, produciendo así gotitas de proteína no funcional que causan una degeneración celular. El lugar donde más se acumula la proteína priónica son las células cerebrales. Pese a que muy pocos científicos considerarían organismos a los priones, seres vivos o cualquier otra entidad, desde luego son agentes infecciosos transmisibles. El mecanismo más frecuente de contagio de la enfermedad priónica es a través del consumo de cerebro de animales infectados. Las células corporales más vulnerables a la enfermedad priónica son las neuronas cerebrales. La causa de esta mayor sensibilidad de las neuronas a las enfermedades priónicas se relaciona con la capacidad limitada de las neuronas para replicarse (es decir, reemplazar las neuronas dañadas por otras nuevas), reconectarse (reemplazar las conexiones estropeadas entre una neurona y otras células) y eliminar las células degeneradas y los detritos. Existen cinco enfermedades priónicas conocidas del ser humano y todas producen encefalopatías caracterizadas por una merma de la capacidad cognitiva y de la coordinación motora. Estas son: kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (conocida en la especie humana como nueva enfermedad variante de Creutzfeldt-Jakob), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker e insomnio familiar mortal. En la actualidad, todas estas enfermedades priónicas siguen un curso progresivo y mortal. Se han observado priones en hongos, en los que su acumulación no parece ocasionar ningún efecto deletéreo sino, más bien, beneficioso para el organismo [31]. En la sección 4.3, enumeramos muchos de los mecanismos causantes de las enfermedades raras por envejecimiento prematuro. Cada enfermedad por envejecimiento prematuro crea, sin excepción, un defecto en el proceso de renovación celular normal. Si entendiéramos cómo se regula y mantiene la renovación de las células madre, una proeza que parecen haber dominado los nematodos, sabríamos

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combatir el proceso del envejecimiento. En el capítulo 7, comentaremos el cáncer, otro trastorno de la renovación celular. Así como el envejecimiento es una enfermedad de las células que no se pueden dividir, el cáncer es una enfermedad de las células que no pueden parar de dividirse.

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CAPÍTULO 5

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Enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos

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5.1. Ataque al corazón (infarto de miocardio) «El mayor problema de la honradez histórica no es mentir descaradamente, sino omitir o quitar relevancia a datos importantes.» Howard Zinn

Una de las mayores ironías de la patología (es decir, el estudio de las enfermedades) es que los ataques al corazón, la causa más frecuente de muerte súbita, no constituyen una enfermedad primaria del corazón (v. término del glosario, Anatomopatólogo). En esencia, el corazón es la víctima sorprendida de un proceso sistémico que nada tiene que ver con el corazón, al menos no directamente. Los que mueren a consecuencia del primer ataque al corazón no suelen tener una enfermedad importante en el corazón hasta el momento en que se tapona una de las principales arterias coronarias. En general, el músculo cardíaco (miocardio), el sistema de conducción y las válvulas del corazón no revelan ninguna enfermedad precoz. El corazón no contribuye al proceso anatomopatológico que produce el ataque. El episodio que genera el infarto se da en un vaso de calibre mediano, próximo a su origen en la raíz de la aorta, por donde el vaso emerge a la superficie del corazón. En cierto modo, el motivo por el que los ataques al corazón son frecuentes obedece a un error del diseño evolutivo. Si tuviéramos dos corazones, al igual que contamos con un riñón de reserva, una glándula suprarrenal de reserva y una gónada de reserva, podríamos sobrevivir al ataque. Si el corazón dispusiera de un mejor sistema vascular, con más arterias coronarias y anastomosis (comunicaciones entre los vasos sanguíneos) entre ellos, los ataques al corazón disminuirían de frecuencia y sus consecuencias serían menos graves. El ataque al corazón ocurre cuando se tapona un lugar de una arteria coronaria. El músculo del corazón, situado distalmente a la obstrucción, experimenta anoxia (es decir, privación del oxígeno que, en condiciones normales, habría liberado esa arteria coronaria) y muere (figs. 5.1-5.4). Este estado anóxico del miocardio y todos los cambios patológicos que siguen explican el dolor y el daño producido por el ataque al corazón. El lugar de la obstrucción influye en la localización y extensión del daño miocárdico que, a su vez, modifica el pronóstico (es decir, probabilidad de recuperación).

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FIGURA 5.1 La válvula aórtica del corazón. Obsérvese cómo las dos arterias coronarias (es decir, izquierda y derecha) se originan a partir de pequeños ostia (es decir, agujeros) que salen de una de las valvas. Por estos dos pequeños orificios se produce el aporte de sangre arterial al miocardio. (Fuente: Wikimedia Commons, adquirida como imagen de dominio público.)

FIGURA 5.2 Las arterias coronarias discurren por la superficie del corazón emitiendo ramas que penetran dentro del miocardio. (Fuente: Wikimedia Commons, adquirida como imagen de dominio público.)

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FIGURA 5.3 Infarto de miocardio. Desde la punta del corazón (es decir, el extremo inferior) hacia arriba se aprecian cicatrización, hemorragia y adelgazamiento extensos de la pared muscular, que contrastan con el miocardio más grueso y de color más oscuro de la base del corazón (es decir, la parte superior). El endocardio (es decir, el revestimiento del corazón) cercano a la cicatriz apical tiene un trombo adherido que se visualiza como un tejido globuloso insinuado entre las trabéculas carnosas (es decir, tiras delgadas del músculo que limita con el endocardio). (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [1].)

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FIGURA 5.4 Histopatología del corazón afectado por un infarto de miocardio temprano. A la izquierda de la imagen se observan fibras musculares supervivientes. A la derecha, el miocardio ha sido reemplazado por células inflamatorias, vasos y tejidos de granulación (es decir, tejido cicatricial prematuro). (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [1].)

¿Qué produce la obstrucción de la arteria coronaria causante del ataque al corazón? La ateroesclerosis es una acumulación de placas grasas o calcificadas en la pared y la luz de las arterias. La placa ateroesclerótica puede agrandarse hasta el extremo de obstruir el flujo de la sangre, de manera que el miocardio distal a la obstrucción muere por hipoxia (es decir, insuficiencia de oxígeno). Los trombos se pueden formar en zonas de la pared arterial que carecen de la superficie interna lisa propia de las arterias normales (figs. 5.5 y 5.6). Si una placa ateroesclerótica actúa como nido para la formación de un trombo, el taponamiento se produce cuando la placa y el trombo actúan de forma concertada estrechando la luz vascular. Estos dos fenómenos, ateroesclerosis más trombo, al actuar de forma aislada o combinada, constituyen causas frecuentes de ataques al corazón.

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FIGURA 5.5 Corte histopatológico de un trombo aórtico (izquierda) y de un espécimen macroscópico de un segmento aórtico abierto para mostrar la superficie interna (derecha). El análisis histopatológico muestra un ateroma elevado. La superficie del ateroma posee una cubierta fibrinosa fina sobre una estría grasa. La pared muscular subyacente del vaso se encuentra, en esta fase, relativamente intacta. La pieza macroscópica presenta numerosos focos ateroescleróticos, algunos de ellos con ateromas prominentes, como el ateroma que se muestra en el corte histopatológico de la izquierda, y otros calcificados, irregulares y aplanados. Estas placas complejas calcificadas suelen asociarse a alteraciones degenerativas de la pared vascular subyacente. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [1].)

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FIGURA 5.6 Trombo dentro de la arteria. La luz de esta arteria muscular está ocupada por un trombo fibrinoso. La arteria posee una túnica media gruesa (es decir, una pared muscular con fibras alineadas perimetralmente por debajo de la túnica íntima ondulante). La luz (es decir, el interior de la arteria, que debería transportar la sangre en condiciones normales) está ocupada por un trombo. Puede verse que el trombo posee numerosos vasos (es decir, espacios vacíos largos y finos dentro del trombo) que discurren a su través. Estos vasos del interior del trombo surgen a través de un proceso biológico llamado recanalización, por el que se forman vasos nuevos y la sangre fluye con menor velocidad y volumen por los trombos antiguos. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [1].)

El Framingham Heart Study, que se inició en 1961, suele atribuirse la conexión entre los valores altos de colesterol y la cardiopatía. Es verdad que este estudio aportó una evidencia estadística importante, basada en un examen cuidadoso de un gran número de personas, pero la historia enseña que los médicos conocían perfectamente la asociación entre el colesterol y los ataques al corazón decenios antes de 1961 (v. término del glosario, Asociación). Ya a principios del siglo xx, las pruebas habituales de química sanguínea que utilizamos en la actualidad estaban establecidas y se

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interpretaban, en clínica, de una forma muy parecida. En 1921 se reconoció la asociación entre los valores altos de colesterol y la arterioesclerosis [2]. En 1938 se conocía el vínculo genético entre el colesterol y los ataques del corazón tras comprobar que los enfermos con hipercolesterolemia familiar corrían un alto riesgo de cardiopatía [3]. Un cuarto de siglo después, la observación de familias con hipercolesterolemia familiar reveló dos formas diferentes de la enfermedad: la forma homocigótica afectaba a los lactantes al nacer, producía cifras de colesterol en la sangre cercanas a 800 mg/dl y causaba ataques al corazón de niños con una edad tan baja como 5 años. La forma heterocigótica, que ocurría en esas mismas familias, se caracterizaba por valores más bajos de colesterol, entre 300 y 400 mg/dl, y los ataques al corazón ocurrían entre los 35 y los 60 años [3]. Estos hallazgos, es decir, la aparición de ataques al corazón en síndromes hereditarios de hipercolesterolemia, inspiraron la búsqueda de medicamentos que redujeran el colesterol. En la década de 1970, Akiron Endo descubrió que varias especies de hongos liberaban sustancias defensivas que impedían la síntesis de colesterol por los patógenos fúngicos. Endo examinó 6.000 compuestos fúngicos y, finalmente, halló la mevastatina, el primer inhibidor eficaz de la HMG-CoA reductasa humana, la enzima que limita la velocidad de síntesis del colesterol [4]. Luego, se descubrieron varias estatinas más. Las dislipidemias son una subespecialidad de la medicina interna. Sin entrar en detalle, el colesterol y otros lípidos son transportados a los tejidos por diversos tipos de lipoproteínas [5]. Las dislipidemias pueden ser monogénicas, poligénicas o adquiridas. La mayoría de ellas, sea cual sea su causa, se trata con estatinas. Aplicando algo de imaginación, es fácil comprobar que hay muchos mecanismos diferentes por los que se puede obstruir una arteria coronaria. La obstrucción se puede deber a un espasmo muscular de la pared arterial, que hace que se cierre la luz. El debilitamiento de la pared de una arteria coronaria puede determinar su disección (es decir, desgarro interno), que empujaría parte de la pared dentro de la luz. Las anomalías en la superficie de las paredes arteriales aumentan la posibilidad de que se forme un trombo, con la consiguiente obstrucción. El aneurisma (es decir, debilidad de la pared con evaginación de la misma) de la pared muscular puede hacer que se forme un gran trombo dentro del aneurisma y que se obstruya el flujo de la sangre arterial. La infección del interior de la pared vascular por bacterias, virus u hongos podría generar una reacción inflamatoria con la aparición de un trombo y un tejido de granulación causantes de la oclusión. Un trastorno hereditario adquirido de la sangre, caracterizado por hipercoagulación (es decir, tendencia a la producción de coágulos), propiciaría la formación de trombos con el taponamiento subsiguiente. Como es natural, cada uno de estos terribles escenarios se aplica en diferentes casos. Una causa rara de los ataques al corazón ocurre en ciertos casos de síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, un trastorno de envejecimiento prematuro caracterizado por disfunción de las células madre [6] (v. sección 4.3) [7]. Las personas con esta enfermedad experimentan enfermedad ateroesclerótica en la infancia. Los hallazgos histopatológicos revelan que las células musculares lisas de la pared de las arterias afectadas se encuentran sustituidas por tejido fibroso. Se ha propuesto que la arteriosclerosis del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford comienza por la senescencia del músculo liso vascular y que este defecto celular primario produce

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cambios arterioescleróticos en el vaso sanguíneo, así como la aparición de ataques al corazón a edades muy tempranas [8]. Hay muy pocas enfermedades que se deban a un único proceso fisiopatológico. Los infartos de miocardio van siempre precedidos de un acontecimiento: el taponamiento de una arteria coronaria. No obstante, hemos visto que son numerosos los procesos patológicos que determinan la obstrucción final de una arteria coronaria. Cada uno de ellos puede asociarse con rasgos hereditarios que aumentan la probabilidad de obstrucción. De la misma manera, cada proceso que aumenta la probabilidad de obstrucción puede tener una causa adquirida (es decir, no hereditaria). Los ataques al corazón son fáciles de explicar, pero la patogenia de la mayoría de las otras enfermedades no resulta tan simple. Si se piensa en el cáncer, sabemos mucho sobre los cambios genéticos y fenotípicos que caracterizan a las células cancerosas, pero queda todavía bastante por descubrir acerca de los episodios del largo proceso por el cual una célula normal se transforma en un tumor maligno. Este tema se expondrá en el capítulo 8.

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5.2. Miocardiopatías raras de base desmosómica «Si quieres hacer una tarta de manzana de cero, primero debes crear el universo.» Carl Sagan

Los humanos, como los automóviles, tenemos un sistema eléctrico. Los pistones del motor automovilístico no pueden producir un ciclo coordinado de combustión, a menos que la chispa eléctrica dispare el combustible en el momento adecuado. El corazón humano no puede latir a menos que pase un impulso eléctrico a través de los ventrículos, haciendo que se contraigan de una forma coordinada, generando así el latido cardíaco. Para entender cómo operan los ritmos eléctrico y mecánico en el corazón, y en el sistema nervioso en general, hay que remontarse mil millones de años atrás hasta la época en que surgieron los primeros animales sobre la Tierra. Se cree que los animales han evolucionado a partir de simples organismos esféricos que flotaban en el mar y se llamaban seres gelatinosos. Esa esfera gelatinosa viviente estaba revestida por una sola capa de células, que encerraba un centro blando, en el que las células fibrosas flotaban dentro de una matriz extracelular. A medida que estos seres gelatinosos evolucionaron para extraer alimento del lecho marino, comenzaron a aplanarse. Estos primitivos seres gelatinosos inventaron un mecanismo original para pegar las células entre sí, el desmosoma. El desmosoma permitía crear organismos multicelulares con múltiples órganos. Las tres categorías dentro de la clase Eucaryota (organismos con células nucleadas) son multicelulares y cuentan con células y órganos especializados: la clase Plantae, la clase Fungi y la clase Animalia. Las clases Plantae y Fungi crean tejidos duros, permanentes a través de células que se vuelven rígidas gracias a una envoltura de celulosa, en el caso de las plantas, o de quitina, en el de los hongos. Los animales, a diferencia de las plantas y de los hongos, poseen paredes celulares que no son rígidas (es decir, no están endurecidas por quitina ni por celulosa). El desmosoma, una innovación exclusiva de los animales, les ha permitido crear conductos robustos, glándulas, epidermis y otras estructuras componentes de los órganos, empleando únicamente células esféricas, llenas de líquido, como bolsas. Así es como funcionan. Las estructuras epiteliales firmes, compuestas por células epiteliales poligonales, son más bien una ilusión. Cada célula animal con una forma parecida a un polígono es, en realidad, una esfera (fig. 5.7).

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FIGURA 5.7 Esferas que representan células epiteliales aisladas; cada vez que se aíslan y se suspenden en el líquido, aparecen lisas, redondas, blandas y no poliédricas.

Lo que ocurre es que, cuando dos esferas blandas se empujan, la conjunción de las células produce una superficie aplanada (fig. 5.8). Cuando se empujan entre sí múltiples células del mismo tamaño, cada célula adopta la forma de un polígono regular y el efecto neto es el de una red celular en panal llamada epitelio.

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FIGURA 5.8 Esferas en contacto que representan células epiteliales aglomeradas dentro de un tejido en crecimiento. Se aprecia cómo las esferas, al contactar, crean una superficie plana. El efecto de la impulsión de muchas esferas es una red poliédrica que simula un epitelio.

Cualquier estructura epitelial, construida mediante un grupo de esferas blandas aglomeradas, se desestructura en células redondas, salvo que estén adheridas entre sí de forma permanente. La invención del desmosoma y de la unión comunicante (unión gap) permite a los animales abotonar los tejidos epiteliales sin la ayuda de materiales de construcción externos (como celulosa o quitina). Los desmosomas y las uniones comunicantes, propios de la clase Animalia, establecen una estructura continua de células epiteliales a prueba de fugas (fig. 5.9). Todos los animales contienen células epiteliales que tapizan la superficie externa (es decir, la piel), el tubo digestivo y la mayoría de los órganos internos (p. ej., hígado, páncreas, glándulas salivales).

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FIGURA 5.9 Gráfico de un desmosoma. El desmosoma es como un botón que sujeta las superficies planas por donde una célula contacta con otra. El efecto neto es una red epitelial (es decir, poliédrica) permanente de células. Ciertas células contienen abundantes desmosomas, como los queratinocitos, los miocitos cardíacos y las células que envuelven las fibras nerviosas. (Fuente: Wikipedia, creado y liberado al dominio público por Mariana Ruiz, Lady of Hats.)

El primer logro evolutivo que puede atribuirse al desmosoma es el desarrollo de la blástula, un estadio de la embriogénesis exclusivo de los animales (fig. 5.10). Las células del embrión primitivo se encuentran adheridas a través de desmosomas y uniones comunicantes, y empiezan a secretar líquido. Estas uniones que mantienen las células pegadas son herméticas al agua, de manera que los fluidos segregados por las células se acumulan dentro de una cavidad central. Un embrión con un centro lleno de líquido se denomina blástula.

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FIGURA 5.10 Gráfico de la blastulación. El embrión primitivo sólido segrega líquido hacia un centro viscoso, la blástula en desarrollo. La blastulación se logra mediante conductos membranosos especializados que transportan iones y agua, y mediante desmosomas que construyen una barrera, hermética al agua, entre las células adyacentes. El embrión blastulado, de los organismos multicelulares, solo está presente en los miembros de la clase Animalia. (Fuente: Wikipedia, creado y liberado al dominio público por Pidalka44.)

Con toda probabilidad, el animal más primitivo, los seres gelatinosos, estaban tapizados por células epiteliales no rígidas, unidas entre sí por uniones estrechas, que producían un líquido gelatinoso que rellenaba el centro [9]. Una vez que evoluciona la blástula, aparecen tejidos y órganos adicionales complejos, como el estómago. De hecho, todos los animales distintos de las esponjas y placozoos primitivos, reliquias con muchos rasgos de los seres gelatinosos, cuentan con estómago. La característica biológica fundamental que define a los animales y que los diferencia de otros organismos estriba en las células blandas y las uniones especializadas. Fascinante, pero ¿qué tiene todo esto que ver con las arritmias cardíacas? El corazón es un músculo con ritmo. Gracias al ritmo sincronizado de los miocitos conectados, se bombean cerca de 70 ml de sangre con cada latido completo. Los desmosomas y las uniones comunicantes se concentran en el extremo longitudinal de cada miocito, en el lugar de contacto con el siguiente miocito. El desmosoma proporciona un estado de transición hermético entre una célula y otra y las uniones comunicantes facilitan el paso de electrólitos entre las células. Sabiendo esto, no puede sorprender que las mutaciones de las proteínas desmosómicas produzcan estados, en los que la lesión del músculo cardíaco se agrave por las arritmias: las denominadas miocardiopatías arritmógenas [10]. Así, la displasia arritmógena 8 del ventrículo derecho se debe a una mutación de DSP, el gen que codifica la desmoplaquina (v. término del glosario, Displasia). La miocardiopatía arritmógena 12 del ventrículo derecho obedece a una mutación del gen que cifra la placoglobina de la unión (es decir, el gen JUP). Se conoce una forma de miocardiopatía/displasia arritmógena del ventrículo derecho producida por una mutación heterocigótica del gen PKP2, que codifica la placofilina 2, una proteína del desmosoma cardíaco. Aparte de su importancia para los miocardiocitos, los desmosomas desempeñan una

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misión fundamental en la epidermis, donde se concentran sobremanera en las células escamosas entrelazadas y en la interfase entre la epidermis y la dermis. Los desmosomas impiden que se despegue la epidermis cuando se fricciona la piel. Los trastornos desmosómicos provocan enfermedades caracterizadas por la aparición de ampollas, acantólisis (p. ej., las células epidérmicas se separan entre sí) y queratosis caracterizadas por regiones engrosadas y endurecidas. Las variaciones de un gen, el de la desmoplaquina, pueden dar una epidermólisis ampollosa acantolítica mortal, la queratosis palmoplantar estriada 2 y el síndrome de fragilidad cutánea y pelo lanoso. La historia de los desmosomas comenzó hace mil millones de años gracias a su invención evolutiva; luego, prosiguió con su participación en la creación de la blástula, más adelante del tubo digestivo y, por último, de órganos diferenciados, como la epidermis y el corazón. A nadie le sorprenderá que las mutaciones de las proteínas desmosómicas generen síndromes raros, caracterizados por una combinación de lesiones cardíacas y cutáneas. El síndrome de Naxos, también conocido como queratodermia palmoplantar difusa no epidermolítica con pelo lanoso y miocardiopatía, está causado por una mutación del gen de la placoglobina. La miocardiopatía dilatada con pelo lanoso y queratodermia obedece a una mutación del gen DSP, al igual que un síndrome parecido en el que los rasgos dermatológicos comprenden una lesión de la piel parecida al pénfigo [11]. Casi todos los defectos aislados de conducción del corazón son canalopatías y se exponen en la próxima sección.

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5.3. Muerte súbita y enfermedades raras que se ocultan detrás de episodios clínicos inexplicables «La vida también es así. Se vive hacia delante pero se aprende hacia atrás. Solo cuando paras el coche y miras hacia atrás ves el cadáver atrapado bajo la rueda.» Abraham Verghese, Cutting for Stone

Existe una idea popular, reforzada por los médicos forenses retratados en la televisión, según la cual la autopsia indica siempre la causa de muerte. No es así, sobre todo cuando ocurre una muerte súbita de forma natural (es decir, sin mediar homicidio o accidente). En un estudio cuidadoso de 322 casos de muerte súbita natural, publicado en 1988, la autopsia reveló que los infartos de miocardio daban cuenta del 59% de los fallecimientos [12]. Otras cardiopatías, documentadas morfológicamente, respondieron del 7,5% adicional (p. ej., valvulopatías, miocardiopatías y anomalías anatómicas). Las enfermedades no cardíacas justificaron el 28% (p. ej., émbolos pulmonares, ictus). El alcohol ocasionó el 3% de las muertes súbitas. No se identificó la causa de la muerte del 3,4% de los casos [12]. Según otros estudios, si el análisis se limita a las personas jóvenes (es decir, menores de 36 años), hasta un tercio de los casos de muerte súbita natural carece de explicación [13]. En el pasado, cuando la autopsia no desvelaba la causa de la defunción, los anatomopatólogos inferían que la muerte era «fisiológica», es decir, que el episodio mortal no había ocasionado alteraciones tisulares que pudiera diagnosticar el especialista. El acontecimiento letal que con más probabilidad causaba la muerte, si no existía ningún indicio de enfermedad celular, parecía ser la arritmia ventricular. Como es lógico, cada enfermedad posee su anatomía patológica si se sabe dónde mirar. En el caso de las muertes súbitas «fisiológicas», hay que analizar los genes. Hoy conocemos las causas genéticas de muchos tipos de arritmias mortales y sabemos que todas las arritmias sin una explicación estructural (es decir, trastornos sin una lesión anatómica o histológica) son canalopatías [14]. Se trata de enfermedades producidas por defectos en los canales que conducen los iones a través de las membranas de células especializadas (p. ej., canal de sodio, canal de potasio, canal de cloruro, canal de calcio). La mayoría de estas canalopatías altera el paso de las ondas iónicas por los llamados tejidos excitables: sistema nervioso, músculo esquelético o sistema de conducción del corazón. Las canalopatías de los tejidos excitables comprenden: hemiplejía alternante de la infancia, síndrome de Brugada, síndrome de Dravet (epilepsia mioclónica grave del lactante), ataxia episódica, eritromelalgia, epilepsia generalizada con convulsiones febriles, más migraña hemipléjica familiar, parálisis periódica hiperpotasémica, parálisis periódica hipopotasémica, síndrome de QT largo, hipertermia maligna, miotonía congénita, neuromiotonía, sordera no sindrómica, paramiotonía congénita, retinitis pigmentosa, síndrome de QTT corto y síndrome de Timothy. Otras canalopatías poseen un mecanismo patogénico, en el que no interviene el paso

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de una onda eléctrica a través de los tejidos. Las canalopatías de los tejidos no excitables son estas: síndrome de Bartter, hiperinsulinismo congénito, fibrosis quística, hipertermia maligna y mucolipidosis de tipo IV. Para complicar el asunto, pueden aparecer canalopatías por agentes ambientales que atacan a los canales o por enfermedades autoinmunes específicas de los canales [15]. Los venenos, entre otros la tetrodotoxina, la saxitoxina y la ciguatoxina, atacan todos a los canales de sodio. La miastenia grave es una enfermedad autoinmune adquirida, que se caracteriza por debilidad muscular progresiva. El fenotipo de la enfermedad lo producen autoanticuerpos que reaccionan con los reflectores nicotínicos de acetilcolina. La menor actividad de los receptores colinérgicos nicotínicos altera el flujo normal de los iones de sodio que se precisa para la comparación muscular. He aquí algunas canalopatías congénitas causantes de muerte súbita natural: • El síndrome de QT largo es una colección de trastornos genéticos, estrechamente relacionados, que se caracterizan por una prolongación del segmento QT en el electrocardiograma (fig. 5.11). El segmento QT largo se asocia con un mayor riesgo de irregularidades del latido cardíaco conocidas como torsade de pointes. Las torsade de pointes, a su vez, pueden causar una muerte súbita por fibrilación ventricular. Las mutaciones génicas de los canales de potasio, sodio o calcio pueden generar un síndrome de QT largo. Este síndrome también se debe a una mutación del gen que cifra la anquirina, una proteína que ancla los canales iónicos a la membrana citoplástica. Los tres principales genes causantes del síndrome de QT largo son: KCNQ1, KCNH2 y SCN5A [13]. • El síndrome de Brugada es una causa frecuente de muerte súbita natural. Se da más entre las personas de ascendencia asiática. Aflige casi 10 veces más a los hombres que a las mujeres. Produce la muerte de personas de cualquier edad, si bien los hombres de 30 a 50 años corren más riesgo. Se caracteriza por uno de diversos patrones electrocardiográficos anómalos, que denotan riesgo de progresión hacia la fibrilación ventricular [16]. Las mutaciones de los genes del canal de sodio o de los genes del canal de calcio pueden producir el síndrome de Brugada. La mayoría de los casos dependen del gen del canal de sodio SCN5A; hasta la fecha se han descubierto más de 160 variantes de SCN5A causantes de enfermedad. • La taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica se caracteriza por episodios de síncope (es decir, desmayo) o lipotimia (es decir, sensación de que uno se va a caer al suelo), casi siempre coincidiendo con el esfuerzo o una excitación emocional. Estos episodios obedecen a una taquicardia ventricular que conlleva riesgo de progresión hacia fibrilación ventricular y muerte súbita. Como el propio nombre indica, la taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica puede ser desencadenada por la adrenalina, una catecolamina. La profilaxis consiste, de ordinario, en el tratamiento con un β-bloqueante. Esta enfermedad es producida por mutaciones en uno de diversos genes (RYR2, CASQ2 y TRDN). El gen RYR2 codifica el receptor 2 de rianodina, un componente de los canales de calcio del miocardio. Las mutaciones del gen RYR2 también producen un tipo de displasia arritmógena del ventrículo derecho que se comentó en la sección anterior. • El bloqueo cardíaco familiar progresivo de tipo IA es un defecto frecuente de conducción cardíaca causado por una mutación del gen del canal de sodio SCN5A. Este defecto de conducción obliga a implantar más marcapasos que ningún otro. El

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bloqueo cardíaco familiar progresivo de tipo IA se caracteriza, desde el punto de vista fisiológico, por la interferencia en la conducción a través de las fibras de HisPurkinje. El fenotipo clínico producido por este trastorno es el mismo que se observa en el defecto progresivo de conducción cardíaca, también conocido como enfermedad de Lenegre. El defecto progresivo de conducción cardíaca es una enfermedad degenerativa adquirida, caracterizada por la esclerosis de las fibras musculares especializadas del sistema de His-Purkinje. El defecto progresivo de conducción cardíaca, a diferencia de las canalopatías genéticas, produce alteraciones tisulares que se pueden visualizar bajo el microscopio (v. término del glosario, Enfermedad con fenocopias). • La muerte súbita familiar no monogénica es el término que denota la muerte cardíaca súbita sin ninguna anomalía cardíaca estructural y sin una causa monogénica conocida. Esta categoría de enfermedad encaja en la observación generalizada de que las enfermedades monogénicas pueden generar fenotipos clínicos parecidos a las poligénicas y viceversa (v. sección 12.2). Las muertes súbitas familiares pueden ir precedidas de diversos patrones electrocardiográficos o ritmos cardíacos que confieren, al parecer, un riesgo, superior al normal, de fibrilación ventricular, la causa más habitual de parada cardíaca súbita. En principio, las variantes comunes del gen AKAP10 se asocian estadísticamente a un mayor peligro de muerte súbita [17].

FIGURA 5.11 Trazado electrocardiográfico de la conducción eléctrica del corazón en un

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solo latido cardíaco normal. El complejo QRS indica la despolarización de los ventrículos derecho e izquierdo. (Fuente: Wikipedia, creado por Agateller [Anthony Atkielski], y liberado al dominio público.)

Con carácter general, los canales de sodio revisten una función especialmente relevante en el corazón, musculatura esquelética y sistema nervioso. Los genes del canal de sodio se denominan SCN y los alelos hereditarios raros de algunas mutaciones de genes SCN producen múltiples trastornos, incluida la muerte súbita. Algunas de las enfermedades por genes SCN se enumeran a continuación: • Gen SCN1A: • Convulsiones febriles, familiar, 3A. • Migraña hemipléjica familiar 3. • Gen SCN1B: • Epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, tipo 1. • Síndrome de Brugada 5. • Gen SCN2A: • Convulsiones familiares benignas del recién nacido y del lactante de tipo 3. • Encefalopatía epiléptica temprana del lactante de tipo 11. • Gen SCN4A: • Parálisis periódica hipopotasémica de tipo 2. • Forma del síndrome miasténico congénito. • Gen SCN5A: • Síndrome de Brugada 1 (con más de 100 variantes génicas). • LQT3 (segmento QT largo 3). • Síndrome del nódulo sinusal enfermo, forma congénita [16]. • Fibrilación auricular familiar, tipo 10 [16]. • Miocardiopatía dilatada, algunos casos [16]. Conviene señalar que algunas canalopatías producen arritmias mortales sin causar una muerte inexplicable. Estos síndromes afectan a varios tejidos, lo que facilita un diagnóstico «explicable» en la mayoría o en todos los casos. Así, el síndrome de Timothy, ocasionado por un defecto en el gen de los canales de calcio, puede dar arritmias gravísimas entre los lactantes. Se caracteriza por membranas en los dedos de manos y pies, cardiopatía congénita, inmunodeficiencia, hipoglucemia intermitente, alteraciones cognitivas y autismo [18]. Existen también arritmias hereditarias que no constituyen canalopatías y que se asocian a alteraciones histológicas del tejido de conducción, fáciles de evaluar por los anatomopatólogos. Entre los ejemplos de arritmias hereditarias que se podrían detectar en la autopsia se encuentran el síndrome de Wolff-Parkinson-White [19] y el síndrome no congénito del nódulo sinusal enfermo [20]. Si la autopsia de una persona fallecida de muerte súbita natural no revela la causa, parece prudente cribar las mutaciones de los genes de los canales. Tester et al. examinaron las mutaciones de los genes de los canales en 173 autopsias consecutivas por muerte súbita, en las cuales el estudio histopatológico no reveló la causa de la defunción [21]. La evaluación génica se limitó a los genes del síndrome de QT largo (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 y KCNE2) y al gen de la taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica de tipo 1 (RYR2). Se detectaron mutaciones de los genes evaluados en 45 autopsias, que explicaron el 26% de las muertes previamente no

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aclaradas. Ante una muerte súbita natural es importante hallar la causa precisa del fallecimiento. Los estados letales que no se diagnosticaron en vida pueden suponer una amenaza persistente para los familiares. La autopsia a veces es la última oportunidad para que los familiares entiendan la causa de fallecimiento de su pariente y para que evalúen su propia carga genética [22]. La muerte súbita inexplicable es una tragedia, frente a cuya carga emocional o intelectual rara vez se encuentran preparados los parientes o el equipo hospitalario [23]. El estudio de las causas raras de las arritmias facilita a los anatomopatólogos la aclaración de las causas de muerte súbitas inexplicadas y reduce, en última instancia, la mortalidad entre los familiares.

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5.4. Hipertensión y obesidad: rasgos cuantitativos con comorbilidad cardiovascular «Solo la teoría nos puede indicar qué debemos medir y cómo hemos de interpretarlo.» Albert Einstein

Aunque la hipertensión influya en la aparición de multitud de comorbilidades graves (p. ej., insuficiencia renal, ictus, insuficiencia cardíaca), aquellos de nosotros inclinados a los tecnicismos insistirán en que la hipertensión no es una enfermedad, sino un índice fisiológico. La hipertensión ocurre cuando la presión arterial se eleva por encima de un determinado umbral cuantitativo, pero no hay un solo hallazgo patológico específico que caracterice la hipertensión ni un fenotipo clínico concreto que revele que una persona es hipertensa. Lo mejor es considerar la hipertensión como un rasgo cuantitativo que denota un problema en algún lugar del sistema humano. Imaginemos, por un momento, que usted es ingeniero y se le ha asignado la vigilancia de una máquina enorme de vapor, a fin de que rinda de forma aceptable. Si surge un problema, su misión consiste en llamar al especialista adecuado. Cada hora, usted examina el manómetro ubicado en uno de los conductos de vapor que salen de la máquina. Este manómetro dispone de una aguja que barre todo el espectro de presiones y lleva marcadas unas zonas rojas para denotar las lecturas excesivamente altas o excesivamente bajas de presión. En ese momento, la aguja se encuentra a mitad de camino entre las zonas rojas, es decir, indica una presión normal. El dispositivo contiene otro medidor de la temperatura, que ofrece una lectura también normal. Usted comprueba que la aguja del manómetro experimenta una leve sacudida con una velocidad muy rápida. Esta rápida sacudida le indica el movimiento de todos los pistones de la máquina de vapor, movimiento que se realiza con el mismo golpe de presión. Si se averían algunos pistones de la máquina, la sacudida de la aguja sería errática. Un ingeniero experimentado sabría si los pistones se encuentran fuera de servicio o averiados solo con mirar la sacudida del manómetro. Un día, mientras realiza su inspección de rutina, detecta que la aguja del manómetro se ha elevado hasta la zona roja. Usted sabe que, si la presión continúa subiendo, se romperán los conductos y se estropearán piezas delicadas de la máquina. Usted abre una válvula para que el vapor se escape al aire y la presión retorne a la normalidad. Llama inmediatamente al especialista de la máquina y este le indica que continúe soltando vapor para mantener normal la presión del sistema. Luego, le dice que llegará en seguida. Cuando aparece, usted le pregunta, angustiado, qué ha podido pasar. Él le responde, de forma seca, que cualquier cosa y que necesita realizar una revisión diagnóstica completa de todos los subsistemas. Cualquier lector que haya trabajado en un servicio médico habrá reconocido, sin duda, la analogía entre esta historia del vapor y el procedimiento médico conocido como «toma de las constantes vitales». Las constantes vitales de todos los pacientes de un servicio hospitalario se miden y registran a intervalos regulares: respiración,

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temperatura y presión arterial. Si las tres mediciones se encuentran normales, resulta bastante seguro pensar que el enfermo se encuentra estable. Si se toma una lectura anómala, hay que llamar al médico para que examine el problema y, a ser posible, descubra una causa susceptible de corrección. La fiebre no es una enfermedad, la respiración rápida no es una enfermedad y una presión arterial alta no es una enfermedad; todos estos son indicadores cuantitativos de que algo va mal. ¿Cuál es la medida cuantitativa de la hipertensión? Las definiciones varían, pero un valor discriminatorio usado a menudo es una cifra de presión arterial sistólica superior a 140 mmHg o una presión diastólica superior a 90 mmHg (v. término del glosario, Presión arterial). Se calcula que el 25% de los adultos y más de 1.000 millones de personas en todo el mundo son hipertensos [24,25]. Como la elevación de la presión arterial es un rasgo cuantitativo y no una enfermedad, la mayoría de los casos de hipertensión no tienen un origen monogénico. La teoría, reforzada por las observaciones empíricas, ilustra que los rasgos cuantitativos poseen causas multifactoriales y que los rasgos cuantitativos hereditarios no siguen una herencia mendeliana. El origen no mendeliano de los rasgos cuantitativos hereditarios se conoce desde los primeros estudios de R. A. Fisher en 1919, tema sobre el que regresaremos con más detalle en la sección 11.2 [26-28]. Los investigadores de los últimos decenios se habrían ahorrado numerosos esfuerzos en la búsqueda de una causa genética específica de los casos frecuentes de hipertensión simplemente si se hubieran percatado de que la hipertensión es un rasgo cuantitativo y no una enfermedad. De manera característica, la hipertensión coincide con enfermedades raras, como la displasia fibromuscular, el hiperaldosteronismo y diversas canalopatías; y también con enfermedades comunes como el síndrome metabólico, los ictus y la hiperplasia ventricular izquierda (v. término del glosario, Síndrome metabólico). Veremos aquí, como sucederá una y otra vez a lo largo de este libro, que se puede aprender mucho de los trastornos frecuentes estudiando las comorbilidades raras, porque los trastornos raros tienen, de forma característica, una patogenia simple, susceptible de observación y análisis. La displasia fibromuscular es un trastorno raro de las arterias, en el que el crecimiento patológico de la pared muscular arterial produce un estrechamiento funcional de la arteria en la zona displásica. La displasia fibromuscular se da más a menudo entre mujeres jóvenes o de edad mediana, pero se han descrito casos a cualquier edad y en cualquier sexo. La causa se ignora. Si la displasia fibromuscular afecta a una arteria renal, disminuye el flujo de sangre hacia el riñón a partir del punto distal al estrechamiento, lo que genera una respuesta fisiológica orquestada del sistema renina-angiotensina-aldosterona, causante de la hipertensión. Así es como trabaja el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Ciertas células especializadas, situadas en la raíz de los glomérulos (es decir, células yuxtaglomerulares), liberan renina a la circulación general cuando cae la presión arterial. La renina interviene en una vía que produce un vasoconstrictor poderoso (es decir, angiotensina II) en los pulmones. Este mismo vasoconstrictor estimula la corteza suprarrenal para que segregue aldosterona (parte del sistema mineral o corticoide), la cual a su vez hace que los riñones absorban más sodio y agua, aumentando el volumen

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de los líquidos corporales. Este incremento del volumen sanguíneo determina un aumento de la presión arterial. En resumen, cuando la displasia fibromuscular reduce el flujo sanguíneo del riñón, el riñón responde como si hubiera ocurrido una caída sistémica de la presión arterial y pone en marcha dos vías conectadas para aumentar la presión arterial. Como la respuesta hipertensiva no «desconecta» el efecto hipotensor localizado de la displasia fibromuscular, la respuesta de la renina, la angiotensina y la aldosterona se mantiene «activada» de forma permanente y contribuye a una hipertensión progresiva. Las observaciones de la hipertensión causada por la displasia fibromuscular de la arteria renal llevan a pensar que las variantes de cualquier componente del sistema de renina, angiotensina y aldosterona podrían contribuir a las alteraciones cuantitativas de la presión arterial. Como ocurre habitualmente, casi todas las formas monogénicas raras y mendelianas de hipertensión se asocian a proteínas que participan, de una u otra manera, en el transporte de los electrólitos por los túbulos renales, determinando una mayor retención de sodio, aumentando el volumen de los líquidos corporales y activando el sistema mineralocorticoide [29-32,24] (fig. 5.12).

FIGURA 5.12 Ilustración de una sola nefrona que muestra los componentes anatómicos específicos afectados por las formas hereditarias de hipertensión: 1) glomérulo; 2) arteriola eferente; 3) cápsula de Bowman; 4) túbulo contorneado proximal; 5) tubo colector, diana del síndrome de Liddle; 6) túbulo contorneado distal, diana del síndrome de Gitelman; 7) asa de Henle, donde la rama ascendente gruesa constituye una diana del síndrome de Bartter; 8) conducto de Bellini; 9) capilares; 10) vena arqueada; 11) arteria arqueada; 12) arteriola

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aferente; 13) aparato yuxtaglomerular, efector del sistema renina-angiotensina-aldosterona, una vía activa empleada en la patogenia de diversas causas de hipertensión, incluida la hipertensión asociada a la displasia de la arteria renal. (Fuente: Wikipedia, liberada al dominio público.)

Las observaciones sobre las causas raras de hipertensión enlazan con los métodos documentados para el tratamiento y prevención de la hipertensión. Los tratamientos convencionales de la hipertensión se basan en fármacos que actúan sobre la vía de la angiotensina (es decir, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina, inhibidores de la renina y diuréticos). La piedra angular de la prevención es la reducción de la sal alimentaria [33]. Los estudios de asociación genómica han revelado varias docenas de genes asociados a la hipertensión frecuente [34,25] (v. término del glosario, Estudio de asociación del genoma completo). Estos genes asociados responden, al parecer, de un porcentaje muy pequeño de casos de hipertensión en la población general [34]. En este momento, se desconoce la función de la mayoría de los genes asociados. Existen numerosas causas genéticas y ambientales de hipertensión, es decir, multitud de dianas de vías celulares y lugares anatómicos. A modo de ejemplo, entre las diferentes causas de hipertensión se encuentran estas: hiperactividad del sistema renina-angiotensina; defectos en distintos lugares del túbulo renal, lesiones de la pared arterial; y aumento del consumo de sal. Sea cual sea la causa de la hipertensión, todas las formas hereditarias y adquiridas de la enfermedad producen hipertensión a través de la misma vía final: aumento del balance salino que determina una elevación del volumen intravascular con el incremento consiguiente del gasto cardíaco y de la presión arterial [24]. Como todas las causas de hipertensión aumentan el balance salino neto, casi todos los hipertensos responden al tratamiento con diuréticos, como la hidroclorotiazida o la furosemida, que reducen la reabsorción de sodio por los riñones. El mecanismo final común que da cuenta de todas las causas de hipertensión representa un ejemplo de convergencia patológica. La convergencia patológica es un concepto extraordinariamente importante, ya que brinda la oportunidad de tratar numerosas enfermedades distintas con una sola medicación, siempre que converjan en la misma vía. Este asunto de la convergencia patológica se expondrá con más detalle en la sección 10.1. La obesidad, como la hipertensión, es un rasgo cuantitativo con comorbilidades. No hay nada patológico en el tejido adiposo de una persona obesa; es la cantidad de tejido adiposo la que genera los problemas de salud. Considérese este caso. Un fumador de 30 años y 136 kg acude a su médico privado refiriendo dificultad respiratoria. Tras una breve historia clínica y exploración física, y un análisis sencillo de sangre, el médico descubre que el paciente presenta hipertensión, hiperglucemia, dislipidemia compleja, artrosis de rodillas y tobillos, bronquitis crónica, apnea del sueño, dolor de espalda, ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofágico), halitosis, fatiga crónica, depresión y absentismo laboral frecuente. El médico sabe que todos estos problemas son la consecuencia directa de la obesidad morbosa del paciente. Si el enfermo siguiera una alimentación rigurosa e hiciera ejercicio, todos estos problemas médicos probablemente desaparecerían, incluyendo la halitosis secundaria a la ERGE. La obesidad, como la hipertensión, es un ejemplo de una enfermedad con

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comorbilidad [35]. Asimismo, como la hipertensión, la obesidad se puede concebir como un rasgo cuantitativo, mensurable con una báscula de baño, más que una enfermedad definida mediante criterios histopatológicos (v. término del glosario, Histopatología). Al igual que otros rasgos cuantitativos, la obesidad se asocia a numerosas variantes diferentes de genes preexistentes en la población general [36]. Pese a que se conocen varias enfermedades monogénicas raras, en las que la obesidad forma parte del fenotipo clínico, no existe, en principio, ninguna enfermedad monogénica cuyo único fenotipo sea la obesidad. Al igual que la hipertensión, la obesidad reviste importancia por su tendencia a crear enfermedades asociadas. En EE. UU., los médicos no han tenido demasiado éxito con el único tratamiento eficaz de la obesidad: adelgazamiento a través de una restricción sistemática de calorías y asesoramiento nutricional. De ordinario, el médico trata a los pacientes obesos en función de los síntomas. Hay que controlar la diabetes de tipo 2 relacionada con la obesidad; de lo contrario, el enfermo sufrirá ceguera, úlceras en los pies, amputaciones de pies y piernas, neuropatías dolorosas, etc. Se receta un tratamiento prolongado con antidiabéticos orales seguido, al final, de inyecciones de insulina. El enfermo obeso puede darse cuenta de que su hipertensión está descontrolada y de que necesita empezar tratamiento con uno o más medicamentos costosos. El tratamiento de la hipertensión es un proceso que dura toda la vida. La dislipidemia también requiere tratamiento indefinido. La apnea del sueño precisa evaluación y, con toda probabilidad, exigirá dormir con un dispositivo de ayuda a la respiración acoplado a la boca y a la cara. La enfermedad por reflujo esofágico requerirá una endoscopia, biopsias esofágicas y medicación. La bronquitis crónica obligará a la consulta con un neumólogo. Quizá se recomiende una botella de oxígeno y antibióticos. Se solicitará la consulta con el ortopeda para evaluar la artrosis de rodillas y tobillos. Es probable que el ortopeda recomiende, a su vez, procedimientos artroscópicos. El dolor de espalda obligará, con toda probabilidad, a la administración de analgésicos, miorrelajantes o corticoides y, quizá, cirugía. La fatiga y la depresión llevarán a la consulta con el psiquiatra y posiblemente al tratamiento con tranquilizantes, ansiolíticos y antidepresivos. Los múltiples medicamentos que este paciente debe tomar cada día durante tanto tiempo interaccionan, a veces, entre sí de manera imprevisible y adversa, ocasionando síntomas incapacitantes extraños que el médico no llega a entender plenamente. Teniendo en cuenta los efectos negativos de la obesidad para la salud, cabría pensar que toda persona con sobrepeso adoptaría las medidas pertinentes para adelgazar. No es así; la incidencia mundial de obesidad está aumentando. Según las previsiones, en 2030 existirán 2.160 millones de sujetos con sobrepeso y 1.120 con obesidad [37]. Dadas la frecuencia de la obesidad y la elevación del riesgo de muchos trastornos graves, incluidas las cardiopatías y el cáncer, la obesidad se ha convertido en la enfermedad más devastadora de los países desarrollados. En teoría, la obesidad es la enfermedad más sencilla de diagnosticar (es decir, colocarse sobre la báscula) y de tratar (es decir, comer menos). Nuestra incapacidad para erradicar la obesidad se relaciona con la asombrosa dicotomía entre la simplicidad del balance energético y la complejidad de la conducta humana. Como le indicará cualquier persona que haya luchado contra la obesidad, es muy difícil controlar el apetito. ¿Dónde radica exactamente el problema? La obesidad

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discurre por familias. El análisis de los datos de gemelos e hijos adoptivos revela que la genética da cuenta del 40 al 70% de la variación del peso observada en las poblaciones [38,39]. Cuando los investigadores buscan los genes asociados a la obesidad, descubren centenares de aspirantes [36,40]. Al parecer, la combinación de todas estas asociaciones génicas solo justifica un reducido porcentaje de las diferencias de peso entre las personas [41].

5.4.1 Regla: las enfermedades comunes que muestran solapamiento fenotípico con una enfermedad rara suelen presentar también un solapamiento genotípico. Breve justificación: los polimorfismos son frecuentes en la población. Si se sabe que una enfermedad rara genera un fenotipo particular, parece razonable esperar que las variaciones funcionales del gen de esa enfermedad rara contribuyan al fenotipo clínico expresado por una enfermedad poligénica. Algunos de los genes asociados a la obesidad en la población general causan enfermedades raras asociadas a obesidad cuando aparecen como trastornos monogénicos de la línea germinal (v. término del glosario, Línea germinal). Así, las mutaciones independientes de un gen del cromosoma 20p12 producen el síndrome de McKusick-Kaufman y el síndrome de Bardet-Biedl 6 [42]. Ambas son enfermedades raras asociadas con obesidad. Los polimorfismos del gen causante del síndrome de McKusick-Kaufman y del síndrome de Bardet-Biedl 6 se asocian al síndrome metabólico, un trastorno frecuente caracterizado por obesidad, triglicéridos elevados, hipertensión e hiperglucemia, que se da hasta en el 25% de los adultos estadounidenses (v. término del glosario, Polimorfismo) [43,35]. La industria farmacéutica se encuentra en permanente alerta para descubrir la solución que termine con la obesidad. Hasta la fecha, cada una de estas soluciones ha fracasado, pero las esperanzas son eternas. La leptina es una proteína que modifica el peso corporal reduciendo la ingestión de alimento y aumentando el consumo energético. La carencia hereditaria de leptina es una causa rara de obesidad morbosa en la infancia [44]. En estos momentos se realiza un estudio clínico de fase III para examinar la eficacia y seguridad de la leptina como fármaco antiobesidad; se prevé que terminará en 2015 [45] (v. término del glosario, Estudio clínico).

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CAPÍTULO 6

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Enfermedades infecciosas e inmunodeficiencias

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6.1. La carga de las enfermedades infecciosas humanas «Tan solo somos un “volumen de enfermedades encuadernadas”.» John Donne

¿Cuántas de las 56,4 millones de muertes anuales en todo el mundo se pueden atribuir a las enfermedades infecciosas? Según la Organización Mundial de la Salud, en 1996, alrededor del 33% de la mortalidad humana obedecía a infecciones [1]. Por supuesto, la cifra varía según cómo se cuenten las causas de defunción. La infección suele ser el último impacto que azota cualquier enfermedad crónica y debilitante. Para obtener una perspectiva de los estragos que causan las enfermedades infecciosas, vale la pena examinar el daño infligido por algunos de estos microorganismos que infectan a la especie humana. El paludismo infecta a una cifra de hasta 500 millones de personas y mata cada año a unos 2 millones [1]. Mycobacterium tuberculosis infecta a cerca de 2.000 millones de personas, pero la mayoría de ellos no experimenta una enfermedad activa; con todo, 3 millones fallecen cada año por tuberculosis [1]. Unos 4 millones de niños mueren al año por infecciones pulmonares y otros 3 millones de niños fallecen por enfermedades diarreicas infecciosas [1]. El grupo de los rotavirus representa una de las múltiples causas de enfermedad diarreica (virus del grupo III). En 2004, los rotavirus dieron cuenta de casi medio millón de muertes, principalmente en los países en vías de desarrollo [2]. Cerca de 350 millones de personas son portadores crónicos de la hepatitis B en todo el mundo y unos 100 millones son portadores crónicos de la hepatitis C. En conjunto, aproximadamente una cuarta parte (25 millones) de estos portadores crónicos acabará falleciendo por la enfermedad hepática consiguiente [1]. Los microorganismos infecciosos matan a las personas a través de mecanismos que difieren de sus efectos patogénicos directos de crecimiento, invasión e inflamación. Así, las infecciones se han implicado en las enfermedades vasculares. Entre los microorganismos que favorecen la enfermedad arterial coronaria y el ictus se encuentran Chlamydia pneumoniae y Cytomegalovirus [3]. Las infecciones producidas por multitud de microorganismos diversos pueden originar cáncer. Cada año fallecen por cáncer unos 7,2 millones de personas. Aproximadamente una quinta parte de estas muertes por cáncer se debe a microorganismos infecciosos [4]. Solo la hepatitis B da cuenta de unas 700.000 muertes por hepatocarcinoma al año [5]. Los microorganismos que contribuyen a una mortalidad por cáncer son bacterias (Helicobacter pylori), parásitos animales (esquistosomas y células hepáticas) y virus, como los virus del herpes, los virus del papiloma, los hepadnavirus, los flavivirus, los retrovirus y los poliomavirus (v. término del glosario, Retrovirus). No parece que los hongos y las plantas produzcan cáncer a través de la infección humana, pero sí generan multitud de metabolitos secundarios con actividad biológica (es decir, moléculas sintetizadas que no participan directamente en el crecimiento del

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microorganismo), y algunos de ellos son carcinógenos potentes. La aflatoxina, por ejemplo, producida por el hongo Aspergillus flavus probablemente sea el carcinógeno más poderoso jamás conocido [6]. La cicasina, una toxina hallada en las semillas de algunos árboles del orden Cycadales, es una neurotoxina potente y un carcinógeno hepático [7]. En resumen, las enfermedades infecciosas constituyen el asesino número uno de la especie humana en todo el mundo y contribuyen a las enfermedades vasculares y al cáncer, las dos principales causas de muerte en los países más desarrollados. Habida cuenta de todo el sufrimiento generado por los microorganismos infecciosos, quizá se pregunte si la mayoría de las formas de vida terrestre están predestinadas a la aniquilación de la especie humana. No hay motivo de preocupación. Solo una fracción diminuta de las formas de vía terrestre infectan a la especie humana. Es difícil calcular la fracción exacta, puesto que nadie sabe el número total de especies terrestres. La mayoría de los taxonomistas coinciden en que esta cifra es de millones, pero los cálculos varían desde unos millones hasta centenares de ellos (v. término del glosario, Taxonomía). En aras de la exposición, aceptemos que existen 50 millones de especies de organismos terrestres (según algunos, esta sería una infravaloración importante). En la bibliografía médica se han descrito cerca de 1.400 microorganismos patógenos. Esto significa que si usted se topa por casualidad con un miembro de una especie terrestre con vida, la probabilidad de que sea un patógeno infeccioso se aproxima a 0,000028. De los cerca de 1.400 microorganismos infecciosos registrados por la bibliografía médica, la inmensa mayoría son casos extraordinarios que se publican, es decir, casos de enfermedades que, hasta donde alcanzan los conocimientos actuales, han sucedido solo una vez o unas cuantas veces. Revisten importancia para los epidemiólogos, porque lo que hoy es objeto de curiosidad médica mañana puede convertirse en una epidemia global. Muy pocas de estas causas raras de enfermedad humana logran entrar en un tratado de microbiología clínica. Los tratados, aun los más extensos, cubren unos 300 microorganismos (excluidos los virus) que se consideran relevantes en clínica. Ordenar las enfermedades infecciosas comunes del ser humano es una tarea ardua. Algunos microorganismos poseen una tasa altísima de infección, pero bastante baja de enfermedad clínica y muerte. Otros muestran una tasa relativamente baja de infección pero una enorme virulencia y producen mucha mortalidad. Sigue una lista de las infecciones más frecuentes del ser humano, comenzando por los microorganismos que se encuentran en la mayoría de los seres humanos (p. ej., más de 3.500 millones) y terminando por aquellos que afectan a más de 1 millón de personas. Algunas de las infecciones que merecen inclusión (p. ej., fiebre amarilla) se omiten al no disponer de una fuente fiable de datos históricos.

6.1.1. Infecciones que se producen en la mayoría de los seres humanos (es decir, de 3.500 a 7.000 millones de casos) 126

• Demodex es un ácaro diminuto que vive en la piel de la cara. La mayoría de los humanos presentan ácaros Demodex. • El poliomavirus BK rara vez causa enfermedad a los pacientes infectados, y la mayoría de las personas portan el virus latente. • El poliomavirus JC infecta de manera persistente a la mayoría de los seres humanos, pero no se asocia con enfermedad si la persona se encuentra, por lo demás, sana.

6.1.2. Infecciones que se producen con una frecuencia de 1.000 a 3.500 millones de personas • Cerca de 2.000 millones de personas (de los 7.000 millones de habitantes del mundo) han sido infectados por Mycobacterium tuberculosis. • Cerca de un tercio de la población humana ha sido infectada (es decir, unos 2.300 millones de personas) por la única especie que produce la toxoplasmosis humana: Toxoplasma gondii. • Ascaris lumbricoides, la causa de la ascariosis, infecta a unos 1.500 millones de personas en todo el mundo y es la infección por helmintos (gusanos) más frecuente de la especie humana [8].

6.1.3. Infecciones que afectan a un número de entre 500 y 1.000 millones de seres humanos • Según diversos cálculos, en todo el mundo están infectadas más de 500 millones de personas por uno o más subtipos de Chlamydia trachomatis. Se incluyen los distintos microorganismos y serotipos de Chlamydia causantes del tracoma y de la uretritis por clamidias. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, en todo el mundo viven 37 millones de personas ciegas. El tracoma, causado por Chlamydia trachomatis, es la primera causa infecciosa de ceguera y da cuenta del 4% de todos los casos. La segunda causa infecciosa más frecuente de ceguera en el mundo es Onchocerca volvulus y justifica el 1% de los casos [9]. • Alrededor de 200 millones de personas están infectadas por esquistosomas (es decir, padecen alguna forma de esquistosomiasis). • Los hematófagos infectan a unos 600 millones de personas en todo el mundo. Las dos especies responsables de casi todos estos casos humanos son: Ancylostoma duodenale y Necator americanus. • La sarna es una enfermedad global sumamente común y cada año se producen unos 300 millones de casos nuevos.

6.1.4. Infecciones que afectan a un número de entre 100 y 500 millones de seres humanos • La hepatitis B infecta a más de 200 millones de personas en el mundo y produce 2 millones de muertes al año. • La peste bubónica mató a un tercio de la población europea a mediados del siglo xiv.

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Se cree que, en conjunto, la peste bubónica ha causado unos 200 millones de muertes. Hoy, esta es una peste rara, pero no extinguida. Cada año se producen varios miles de casos de peste en el mundo, que ocasionan centenares de muertes. Casi todos los casos contemporáneos se dan en África. • El género Plasmodium causa el paludismo humano y animal. En todo el mundo hay de 300 a 500 millones de personas infectadas por el paludismo, que causa 2 millones de muertes al año [1,10]. • Alrededor de 150 millones de personas están infectadas por filarias (géneros Brugia, Loa, Onchocerca, Mansonella y Wuchereria) [11]. Wuchereria bancrofti y Brugia malayi infectan, en conjunto, a unos 120 millones de personas [11]. La mayoría de los casos ocurren en África y Asia. • La viruela mató, al parecer, a cerca de 300 millones de personas en el siglo xx, antes de que se difundiera una vacuna efectiva. La viruela, hoy erradicada, ha sido definida como la mayor asesina de la historia de la humanidad. • En el mundo, los rotavirus producen unos 100 millones de casos de diarrea aguda. En 2004, las infecciones rotavíricas causaron medio millón de muertes de niños pequeños con diarrea grave [2].

6.1.5. Infecciones que afectan a un número de entre 10 y 100 millones de personas • La pandemia de gripe de 1917-1918 produjo entre 50 y 100 millones de muertes. La gripe estacional mata a un número de entre un cuarto y medio millón de personas al año en todo el mundo. En EE. UU., la gripe estacional mata a unas 40.000 personas cada año. • Se calcula que Entamoeba histolytica infecta unas 50 millones de personas y produce aproximadamente 70.000 muertes al año en todo el mundo. • Paragonimus westermani, junto con docenas de especies menos frecuentes del género Paragonimus, causa un trastorno denominado paragonimiasis. En todo el mundo se encuentran infectadas 22 millones de personas y la mayoría de los casos se dan en el sudeste de Asia, África y Sudamérica. • Cada año se producen más de 50 millones de infecciones por los virus del dengue, que producen 25.000 muertes en todo el mundo. La mayoría de las infecciones son asintomáticas o solo cursan con una enfermedad leve. Solo una minoría resulta grave. • Entre 1918 y 1922 se infectaron 30 millones de personas del este de Europa y Rusia por el tifus epidémico transmitido por piojos (Rickettsia prowazekii), que ocasionó 3 millones de muertes [12]. • La enfermedad de transmisión sexual más común es la tricomoniasis (clase Metamonada): cada año ocurren unos 8 millones de casos nuevos en Norteamérica [13]. La segunda enfermedad de transmisión más común es la clamidiosis (clase Clamidia): 4 millones de casos nuevos al año en Norteamérica [13]. En Norteamérica acaecen cada año 1,5 millones de casos nuevos de gonorrea, que se sitúa en el tercer lugar de las enfermedades de transmisión sexual [13]. Según los Centers for Disease Control and Prevention de EE. UU., en 2011 se produjeron

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46.000 casos nuevos de sífilis y 48.000 de infección por VIH en este país [14]. • La lepra, conocida también como enfermedad de Hansen, está causada por Mycobacterium leprae y Mycobacterium lepromatosis. Entre las décadas de 1960 y de 1980, el número de casos de lepra en el mundo se mantuvo constante en torno a 10-12 millones [15]. La introducción de protocolos eficaces con varios fármacos ha permitido la curación de muchos casos y reducido las tasas de infección. Por eso, la cifra de casos de lepra ha caído hasta unos 5,5 millones en la década de 1990 en todo el mundo [15]. En 2005, se notificaron cerca de 300.000 casos nuevos en el mundo [16]. • Las especies de Leishmania causan la leishmaniasis, enfermedad que infecta a unos 12 millones de personas en el mundo. Cada año, cerca de 60.000 personas mueren por la forma visceral de esta enfermedad. • Trypanosoma cruzi es la causa de la enfermedad de Chagas, conocida también como tripanosomiasis americana. La enfermedad de Chagas aflige a unos 8 millones de personas [17]. Trypanosoma brucei es la causa de la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño). El número notificado de casos quizá no resulte fiable pero, según las estimaciones, la infección por Trypanosoma brucei da cuenta de unas 50.000 muertes cada año. • La fasciolopsosis se debe a Fasciolopsis buski, una duela (trematodo) grande (de hasta 7,5 cm de longitud) que vive en el intestino del huésped primario, cerdos y seres humanos (v. término del glosario, Huésped primario). El número de seres humanos infectados se acerca a los 10 millones. • Clonorchis sinensis, la duela hepática china (también conocida como duela hepática oriental), infecta a unos 30 millones de personas. • En el año 2000, el sarampión produjo aproximadamente 40 millones de enfermedades y unas 750.000 muertes en el mundo [18]. ¿Qué tipos de microorganismos producen infecciones? Todos. Al parecer, una de las condiciones de vida terrestre es que los organismos vivan dentro de otros. Los seres humanos pueden ser infectados por cualquiera de los reinos clásicos de los organismos vivos: Bacteria, Fungi, Animalia, Plantae y miembros del reino anteriormente conocido como Protoctista, que contiene los parásitos protozoarios. Los seres humanos también pueden verse infectados por microorganismos no vivientes (es decir, virus, priones). Sin embargo, no todas las clases de microorganismos de estos reinos contienen patógenos humanos. En mi libro Taxonomic Guide to Infectious Diseases: Understanding the Biologic Classes of Pathogenic Organisms se describen la mayoría de las infecciones humanas conocidas y se asignan los microorganismos responsables a las clases filogenéticas correspondientes [19].

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6.2. Taxonomía biológica: por qué las enfermedades infecciosas raras se mezclan con las enfermedades infecciosas comunes «Las bacterias ya no se pueden conceptualizar sobre todo por su forma y bioquímica; su relación con las demás bacterias es otro elemento conceptual esencial.» Carl R. Woese [20]

Es imposible comparar las enfermedades infecciosas raras y comunes sin entender el significado y el propósito de la taxonomía biológica. La taxonomía es la disciplina científica que determina las relaciones entre los diferentes organismos. Los plesiónimos (es decir, cuasisinónimos) de «taxonomía» son «clasificación» y «sistemática». El término «taxonomía» lo utilizan también los naturalistas para describir el producto de una construcción taxonómica: la jerarquía de los organismos ancestrales y su descendencia y la lista de nombres asignados a las clases y especies de organismos. El no iniciado hallará pocas diferencias entre la vida de un taxonomista y la de un filatélico. Nada más lejos de la realidad. La taxonomía es la gran teoría que unifica las ciencias biológicas. En los últimos decenios se ha revitalizado el campo de la taxonomía, obligando a los científicos a aplicar técnicas nuevas (p. ej., filogenética computacional, bioinformática y biología molecular) para aclarar qué especies pertenecen a un género, qué géneros pertenecen a una misma clase y cómo se relacionan entre sí las diferentes clases. A la taxonomía le resulta indiferente la frecuencia de aparición de un organismo en la naturaleza o en las enfermedades. Los organismos que infectan a 1.000 millones de personas pueden pertenecer a la misma clase que otra especie que infecta a una persona o a ninguna. Dos organismos de la misma clase taxonómica probablemente comparten cualidades diagnósticas, clínicas y terapéuticas. Cuando descubrimos un rasgo biológico, según el cual lo que considerábamos una sola especie representa, en verdad, dos especies, podemos optimizar nuestros métodos para la prevención, diagnóstico y tratamiento de las infecciones de cada especie. La taxonomía es un asunto serio. Cuando se asignan por error organismos no emparentados a la misma clase o cuando se separan organismos relacionados en clases no emparentadas, la utilidad de la clasificación desaparece, quizá para siempre. Si asignamos incorrectamente el mismo nombre a organismos raros y a organismos frecuentes, no podemos desarrollar fármacos nuevos y eficaces contra ambos. Sin una clasificación exacta de los organismos vivos, resultarían imposibles los avances importantes en el diagnóstico, la prevención o el tratamiento de las enfermedades infecciosas. El uso coloquial del término «gusano» ilustra uno de los peores casos de confusión taxonómica. El lego quizá piense que los «gusanos» constituyen una clase taxonómica

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de organismos y que cualquier miembro de esa clase «gusano» se puede tratar con un vermífugo (es decir, un fármaco que combate las infecciones por gusanos) convencional. ¡En absoluto! El término «gusano» carece de significado taxonómico; los organismos blandos y serpiginosos que coloquialmente llamamos «gusanos» se reparten por toda la taxonomía animal y no guardan ninguna relación estrecha entre sí. Un organismo pequeño y retorcido, llamado «gusano», puede ser un gusano verdadero (es decir, un helminto de la clase platelmintos o gusanos planos o de la clase nematelmintos o gusanos redondos) o bien una larva de un insecto, o bien un miembro de muchas otras clases de organismos. La clase Acanthocephala comprende gusanos con una cabeza espinosa. La clase Annelida (anélidos) desciende de la clase Lophotrochozoa, que abarca los moluscos. La clase Nematoda (nematodos) y la clase Annelida (anélidos) están más relacionadas con las arañas y los organismos bivalvos, respectivamente, que con la clase Platyhelminthes (platelmintos). Muchos de los llamados gusanos son, en realidad, formas larvarias de animales, cuyo estadio adulto no guarda ningún parecido con los gusanos. Linguatula serrata es un ejemplo; este agente causa la linguatuliasis. El gusano lengua es el estadio larvario de un crustáceo. De la misma manera, el gusano barrenador (Cochliomyia hominivorax) es, en realidad, un tipo de mosca (fig. 6.1). Se llama gusano barrenador porque la enfermedad se manifiesta por larvas, parecidas a gusanos, que crecen en la piel. Las tiñas (infección por dermatofito, en inglés «ring-worm», que significa literalmente gusano anular) no están producidas por gusanos ni por animales, sino que son infecciones de la piel por hongos. Los milípedos, un tipo de artrópodo, se parecen a los gusanos anélidos, a pesar de sus patas diminutas. El término «gusano» puede incluso referirse a una cría marsupial, de la clase Mammalia, y, habitualmente, es un organismo liso, lampiño, con forma de babosa, del tamaño de una gominola. Cuando no se puede aplicar un término como «gusano» a un conjunto de objetos mutuamente relacionados, ¿qué se quiere decir? Si se clasifica erróneamente un «gusano», puede resultar muy difícil encontrar el tratamiento adecuado.

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FIGURA 6.1 Forma larvaria de un gusano barrenador, término común mal escogido y confuso de un artrópodo cuyo nombre científico es Cochliomyia hominivorax. (Fuente: Wikipedia, elaborado para el dominio público por el Agricultural Research Service, el organismo de investigación del Department of Agriculture de EE. UU.)

Las enfermedades infecciosas se parecen, a veces, mucho entre sí y llevan a un médico poco avezado a aplicar, por error, un diagnóstico común a una infección poco común. Así, las personas inmunodeprimidas, sobre todo los pacientes con sida, pueden sufrir una reacción exagerada de crecimiento endotelial (es decir, proliferación focal de pequeños vasos) en la piel, denominada angiomatosis bacilar. La angiomatosis bacilar está producida por Bartonella henselae, el mismo microorganismo que causa la fiebre por arañazo de gato, y se transmite por arañazos de gato, mordeduras de gato y posiblemente por garrapatas y pulgas. La angiomatosis bacilar también la produce Bartonella quintana, que es transmitida por piojos. La presentación macroscópica (es decir, lo que aparentan las lesiones a simple vista) y los rasgos histológicos (es decir, lo que se observa en las lesiones biopsiadas bajo el microscopio) de la angiomatosis bacilar remeda un sarcoma de Kaposi, un cáncer de origen vascular que también afecta

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a los pacientes inmunodeprimidos y con sida, pero con una frecuencia más alta. El sarcoma de Kaposi es producido por el virus del herpes 8. Tanto la angiomatosis bacilar como el sarcoma de Kaposi se dan entre pacientes con sida, pero su pronóstico y tratamiento difieren mucho (v. término del glosario, Pronóstico). El diagnóstico correcto exige de un patólogo sagaz que entienda y anticipe las causas raras y frecuentes de las lesiones proliferativas vasculares de los pacientes inmunodeprimidos. Neorickettsia sennetsu, antiguamente conocida como Ehrlichia sennetsu, es la causa de la erliquiosis sennetsu. Esta enfermedad rara se dice que simula un caso leve de mononucleosis infecciosa, una enfermedad común. Estas dos enfermedades producen una mononucleosis (es decir, aumento del número de monocitos circulantes) y síntomas sistémicos generalizados. Como dato único entre las erliquiosis, Neorickettsia sennetsu se transmite por trematodos alojados dentro de peces, que el ser humano ingiere sin cocinar o poco cocinados. Esta enfermedad constituye un reto diagnóstico y taxonómico. Se puede diagnosticar por error como una mononucleosis vírica común causada por el virus de Epstein-Barr. También se puede clasificar equivocadamente como enfermedad por Rickettsia. Neorickettsia, pese a su nombre, no es un tipo de Rickettsia (es decir, no es miembro de la clase Rickettsiaceae). Neorickettsia es miembro de la clase Anaplasmataceae; de aquí que la enfermedad que produce sea una erliquiosis y posea los atributos biológicos de otros organismos de esta clase. Las heterocontas (es decir, clase Heterokontophyta) abarcan una clase taxonómicamente inestable (es decir, sometida a múltiples revisiones) de organismos unicelulares eucarióticos. Las heterocontas, también conocidas como estramenópilas, contienen dos subclases muy distintas de organismos: un grupo pigmentado compuesto por varios tipos de algas y diatomeas, y un grupo incoloro compuesto por organismos con rasgos morfológicos parecidos a los hongos. Oomycota, una clase «incolora» de heterocontas, contienen organismos que producen la plaga tardía de la patata (Phytophthora infestans) y la muerte súbita del roble (Phytophthora ramorum). Solo se conoce un género de heterocontas que infecta a la especie humana: Blastocystis. El hombre contrae la infección, al parecer, por la transmisión de quistes por vía fecal-oral. La incidencia máxima se da cuando la persona se expone a heces de animales, es decir, la transmisión entre animales y personas es frecuente. En EE. UU., la tasa de prevalencia de la infección por Blastocystis hominis es del 23% y se eleva más en los estados occidentales [21]. La duración de una infección varía entre semanas y años. Muchas infecciones por Blastocystis no se manifiestan en clínica y es frecuente el estado de portador asintomático. La enfermedad clínica por Blastocystis ocurre muy raramente, pero, cuando lo hace, puede simular un síndrome de colon irritable, una enfermedad muy común. Como la tasa de infección por Blastocystis hominis es alta, próxima al 23%, ¿vale la pena analizar Blastocystis hominis entre los pacientes con un síndrome de intestino irritable [22]? Si se detecta, ¿habría que tratar al paciente con metronidazol, un preparado antieucariótico que mata Blastocystis [23]? Los dilemas clínicos que plantea Blastocystis hominis ilustran las relaciones vacilantes entre microorganismos muy prevalentes, que rara vez producen enfermedad, y enfermedades altamente prevalentes, rara vez causadas por microorganismos. Pneumocystis es el único género patógeno de la clase Taphrinomycotina, un tipo de hongo. Hasta hace poco, se pensaba que Pneumocystis era un miembro de la clase

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protoctista, un reino antiguo de organismos unicelulares eucarióticos (v. término del glosario, Protozoo). En los primeros artículos de investigación al respecto se postuló un ciclo vital detallado del protozoo Pneumocystis, que se completaba con los distintos estadios morfológicos de desarrollo, a saber, quiste, trofozoíto, esporozoíto y cuerpos intracísticos [24]. Gracias a los análisis moleculares, hoy sabemos que Pneumocystis es un hongo. Pese a que no se puede cultivar Pneumocystis, hemos aprendido mucho del ciclo vital de Pneumocystis estudiando un organismo hermano, Schizosaccharomyces pombe, de la clase Tafrinomicotina. S. pombe se puede cultivar. Cuando los microbiólogos observan S. pombe, infieren que la forma de levadura de Pneumocystis crea un quiste cerrado que acaba rompiéndose y liberando esporas. Las diferentes formas de Pneumocystis son las variantes del hongo sobre las que se basa el diagnóstico histológico. Pneumocystis jirovecii (antes llamado Pneumocystis carinii) tiene una presencia ubicua en el ambiente, pero solo produce neumonía entre personas inmunodeprimidas. Sirve como ejemplo de un microorganismo frecuente que produce una enfermedad rara, enfermedad que se conoce y trata, basándose en inferencias extraídas de observaciones sobre un organismo modelo taxonómicamente relacionado. El género Plasmodium produce el paludismo humano y animal. Existen varios centenares de especies de Plasmodium que infectan a los animales, pero solo media docena infecta a la especie humana [10]. A partir de los reservorios animales surgen a veces nuevas especies causantes de enfermedad humana. Por ejemplo, Plasmodium knowlesi produce paludismo en macacos. En el sudeste de Asia ha emergido como causa rara de paludismo humano y su incidencia ha crecido hasta el punto de que, en este momento, justifica dos tercios de los casos de paludismo de esta región. El paludismo se diagnostica habitualmente con una prueba antigénica que se elabora contra las formas habituales de los plasmodios humanos (p. ej., Plasmodium falciparum). Los enfermos con P. knowlesi pueden dar una reacción negativa a la prueba convencional con antígenos de Plasmodium [25]. Si esto sucede, la infección por P. knowlesi pasaría desapercibida y el paciente no recibiría la medicación antipalúdica que requiere. El análisis cuidadoso de la sangre suele revelar la presencia de parásitos en el paludismo por P. knowlesi, y el diagnóstico específico se confirma mediante pruebas moleculares avanzadas. He aquí un ejemplo de una infección rara, surgida como infección endémica, cuyo diagnóstico se puede omitir con los métodos analíticos convencionales aplicados a las formas frecuentes de la enfermedad. Hasta el decenio pasado, se consideraba que los miembros de la clase Microsporidia eran protozoos. Con las técnicas moleculares, se ha visto que los miembros de la clase Microsporidia contienen secuencias de ARN ribosómico características de los hongos [26,27]. Aparte de su relación filogenética con los hongos, estos microorganismos poseen una forma y una vida sorprendentemente diferentes de las de otros hongos, pues viven como parásitos intracelulares obligados, adaptándose a la vida de multitud de organismos eucarióticos (v. término del glosario, Microorganismo intracelular obligado). Contrariamente a casi todos los demás miembros de la clase Fungi, los miembros de la clase Microsporidia carecen de mitocondrias [28], no presentan hifas ni producen estructuras tisulares multicelulares. Al no presentar ninguna de estas propiedades de los hongos, los taxonomistas jamás alcanzaron a pensar que los microsporidios serían hongos. Los taxonomistas del siglo xx pasaron por alto una clave fundamental; los microsporidios sintetizan quitina, una propiedad estructural propia

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únicamente de las opistocontas, como los hongos. Se conocen multitud de animales que son reservorio de las distintas especies de microsporidios: mamíferos, aves, insectos. Las esporas se transmiten a las heces e infectan a las personas a través del contacto directo, la contaminación del agua o la respiración de esporas transmitidas por el aire. Según la evidencia preliminar, las infecciones por microsporidios son frecuentes en la especie humana [29]. La mayoría de las microsporidiosis sintomáticas, no todas, afectan a personas inmunodeprimidas, sobre todo a pacientes con sida. Si bien la microsporidiosis se considera una enfermedad que está emergiendo con rapidez, no disponemos de información epidemiológica relevante y fundamental. ¿Cuál es la prevalencia de este microorganismo entre la población inmunocompetente? ¿Cuál es la prevalencia de este microorganismo en la población de pacientes inmunodeprimidos pero asintomáticos? ¿Con qué frecuencia causan los microsporidios enfermedades diarreicas en los diferentes grupos etarios? ¿En qué regiones geográficas aparece la microsporidiosis? ¿Cuáles son los reservorios animales más importantes de la microsporidiosis humana?

6.2.1 Regla: nuestro conocimiento sobre las relaciones entre las enfermedades infecciosas raras y las enfermedades infecciosas comunes depende de nuestro acceso a una taxonomía precisa y extensa de los seres vivos. Breve justificación: hay más de 1.400 microorganismos patógenos conocidos y sería imposible elaborar métodos individuales para prevenir, diagnosticar y tratar cada uno de ellos. La taxonomía reduce la complejidad de las enfermedades infecciosas y nos permite descubrir las relaciones biológicas y clínicas entre las infecciones raras y las comunes. Cada microorganismo causante de enfermedad pertenece a una de las 40 clases perfectamente definidas de microorganismos y cada clase encaja dentro de una estirpe ancestral simple. Cuando aprendemos las clases taxonómicas y las relaciones entre las distintas clases dentro de la taxonomía, entendemos cómo tratar las enfermedades infecciosas comunes, basándonos en los conocimientos sobre las enfermedades infecciosas raras, y viceversa. Los estudios taxonómicos se han convertido en una de las áreas más activas y fructíferas de la investigación biomédica. Prácticamente cualquier avance importante en la microbiología clínica guarda, de una manera u otra, relación con la taxonomía. Como las especies más patógenas son raras y dependemos de una serie de especies patógenas para averiguar las propiedades generales de las clases de microorganismos, se puede inferir que los progresos en las infecciones frecuentes continuarán dependiendo, en no pequeña medida, del estudio taxonómico de las infecciones raras.

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6.3. Propiedades biológicas de las enfermedades infecciosas raras «El propósito de la narrativa es ofrecernos complejidad y ambigüedad.» Scott Turow

De entre los 1.400 microorganismos con nombre que producen enfermedades infecciosas humanas de manera cierta, cerca de 300 son lo suficientemente comunes como para figurar en los tratados más renombrados de las enfermedades infecciosas. El resto permanece en la oscuridad y solo son conocidos por los microbiólogos clínicos y especialistas en enfermedades infecciosas. ¿Comparten estas infecciones raras algún conjunto común de propiedades biológicas?

6.3.1 Regla: las enfermedades infecciosas comunes se propagan, de forma directa o indirecta, de un ser humano infectado a otro. Breve justificación: cuando un microorganismo ha logrado desbaratar el sistema defensivo humano y se propaga de una persona a otra, es probable que infecte a muchas personas.

6.3.2 Regla: las enfermedades infecciosas raras pocas veces se transmiten de una persona a otra. Breve justificación: las infecciones que no se contagian de una persona a otra tampoco se pueden propagar de forma eficaz en la población. A modo de observación general, cuando una enfermedad infecciosa es rara, no se propaga directamente de una persona a otra. Hay excepciones. Ciertas enfermedades raras se contagian de un ser humano a otro. En su mayoría, son enfermedades restringidas a una región geográfica o que imponen condiciones restrictivas a su propagación. El virus del Ébola se transmite, por ejemplo, de una persona a otra, pero solo ha ocasionado pequeños brotes en África. Se han descrito algunos brotes de casos aislados en laboratorios (p. ej., transmisión desde una placa de Petri a un ser humano). La infección por el Ébola tiene una evolución clínica rápida y una altísima tasa de letalidad. En general, se piensa que los agentes infecciosos sin una fase crónica, que matan rápidamente al huésped contagiado, no pueden infectar fácilmente a una población amplia. Como veremos en la sección 6.5, prácticamente todas las infecciones fúngicas se propagan a partir de esporas que residen en el aire, el agua o el suelo y no de una persona a otra. Existen pocas enfermedades fúngicas comunes y la mayoría de ellas son raras; la lista de enfermedades fúngicas raras crece sin parar. Las infecciones frecuentes se suelen contagiar de una persona a otra, pero hay muchos casos en los que una infección frecuente no es transmitida directamente por un ser humano. Dentro de esta categoría se encuentran la mayoría de las infecciones

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causadas por parásitos con ciclos vitales complejos. Casi un tercio de la población humana ha sido infectada por Toxoplasma gondii, la causa de la toxoplasmosis. El huésped primario más frecuente de Toxoplasma es el gato. El ser humano es un huésped intermedio. De aquí que la infección suela contagiarse del gato al ser humano y rara vez de una persona a otra. La mayoría de las infecciones por T. gondii son latentes. La enfermedad activa ocurre rara vez por activación del T. gondii latente en sujetos inmunodeprimidos. Se conocen algunos casos de infección transplacentaria (es decir, de un ser humano a otro). El paludismo es otra enfermedad común que no suele transmitirse directamente de una persona a otra. Su vector son los mosquitos, que chupan la sangre del reservorio animal, incluido el humano. Se han descrito casos raros de contagio directo de una persona a otra a través de la transfusión terapéutica de sangre [30]. La esquistosomiasis y la tripanosomiasis constituyen otros ejemplos de enfermedades humanas comunes que no se contagian por el ser humano. Algunas de las enfermedades infecciosas más comunes se ven ampliamente facilitadas por el comportamiento humano. Las enfermedades infecciosas de transmisión fecal podrían erradicarse por completo si se generalizaran las medidas higiénicas (p. ej., Ascaris lumbricoides infecta a 1.500 millones de personas). Los hábitos alimentarios, en particular la ingestión de animales no cocinados, explican una cifra gigantesca de infecciones parasitarias frecuentes (p. ej., Clonorchis sinensis, la duela hepática china, que infecta a más de 30 millones de personas). Las enfermedades de transmisión sexual se cuentan entre las infecciones endémicas menos tratables. 6 .3.3 Regla: la lista de enfermedades infecciosas raras está creciendo sin cesar; la lista de enfermedades comunes se mantiene más o menos estable. Breve justificación: las mejoras en las designaciones taxonómicas de los microorganismos infecciosos, la disponibilidad de laboratorios de referencia extraordinariamente avanzados con capacidad para identificar los microorganismos infecciosos de forma precisa, el aumento del número de pacientes inmunodeprimidos sensibles a infecciones causadas por microorganismos que, de otra manera, no resultan patógenos, el uso creciente de dispositivos terapéuticos permanentes, la aparición de nuevos patógenos y la facilidad con la que se transportan las infecciones de un lugar a otro del mundo han contribuido al aumento de las nuevas enfermedades infecciosas raras. Muchas de las «nuevas» enfermedades raras reflejan tan solo los avances en la taxonomía (p. ej., nombres nuevos de microorganismos viejos, nueva designación de subclases y cepas de microorganismos). Cuando cambia el nombre de un microorganismo, debe hacerlo el de la enfermedad asociada. Consideremos el caso de «Allescheria boydii». Las personas infectadas por este hongo sufrían, en principio, una enfermedad llamada alesqueriasis. Al cambiar el nombre del microorganismo a Petriellidium boydii, se ha modificado el nombre de la enfermedad a petrielidosis. Tras cambiar, de nuevo, el nombre del hongo a Pseudallescheria boydii, la enfermedad pasó a denominarse pseudalesqueriasis [31]. Los cambios en los nombres estandarizados de un hongo, que aparece en el código internacional de nomenclatura

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botánica, obligan a efectuar las modificaciones correspondientes en la nomenclatura estandarizada de la medicina, por ejemplo, la clasificación internacional de las enfermedades de la Organización Mundial de la Salud y los términos médicos de la National Library of Medicine de EE. UU., así como las diversas nomenclaturas especializadas de enfermedades. Algunas de estas nomenclaturas se actualizan muy poco. Si la nomenclatura de las enfermedades se demora con respecto a la taxonomía oficial de los hongos, en la bibliografía persistirá una profusión de nombres de infecciones causadas por un solo microorganismo [19]. En el pasado, la razón para dividir un grupo de microorganismos en diferentes especies con el nombre correspondiente exigía, como mínimo, la existencia de diferencias funcionales o morfológicas hereditarias entre los miembros del grupo. La secuenciación génica ha modificado las reglas de asignación de las nuevas especies. Se han elevado al nivel de especie, por ejemplo, diversos microorganismos con diferencias sutiles respecto de Bacteroides fragilis, basándose en estudios de la homología del ADN. Estos son Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron y Bacteroides vulgatus [32,19]. Un alto número de enfermedades infecciosas raras obedece a microorganismos que, en la mayoría de las circunstancias, no producen enfermedad. Algunas de estas infecciones son oportunistas y afectan a un subgrupo muy selecto de personas vulnerables (p. ej., inmunodeprimidos, diabéticos, enfermos renales, recién nacidos, ancianos, personas malnutridas). En su mayoría, las enfermedades que surgen entre personas inmunodeprimidas obedecen a microorganismos comensales (es decir, microorganismos habitualmente no patógenos que residen en nuestro cuerpo) o a patógenos ambientales subclínicos (es decir, microorganismos ambientales que no producen enfermedad manifiesta en la mayoría de las personas sanas; v. términos del glosario, Comensal, Infección oportunista). Los orígenes de las nuevas infecciones raras son los instrumentos y catéteres invasivos, en particular aquellos que permanecen largo tiempo dentro del organismo. Estos dispositivos permanentes abarcan las sondas vesicales, los tubos del respirador y los dispositivos de asistencia respiratoria, las derivaciones, las vías venosas y arteriales, y los drenajes y tubos permanentes. Todos estos dispositivos abren la puerta de entrada a multitud de microorganismos que serían, de otra manera, detenidos por las barreras anatómicas normales (p. ej., piel y mucosas). De entre los diferentes microorganismos que invaden a través de los dispositivos permanentes, la mayoría son bacterias. Se han descrito enfermedades fúngicas de adultos que recibían nutrición parenteral intravenosa. Los hongos crecen en los fluidos de alimentación con abundantes lípidos y entran a través de los catéteres de nutrición [33]. Los microorganismos bacterianos que acceden a regiones habitualmente estériles del cuerpo o a través de dispositivos permanentes proceden de diversas clases taxonómicas (Pseudomonadales, Bacillales, Bacteroidetes, Fusobacteria y Legionellales). A pesar de esta diversidad taxonómica, estos microorganismos parecen compartir dos propiedades que los capacitan para pasar sobre y a través de los dispositivos mecánicos. Estas dos propiedades son la secreción de biopelículas sobre las superficies y la capacidad para vivir y deslizarse por las biopelículas. Las biopelículas son cubiertas viscosas invisibles compuestas por polisacáridos y detritos celulares. Estas biopelículas proporcionan un santuario resistente a las pulverizaciones

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y soluciones antibacterianas que se usan habitualmente en los hospitales. Una pequeña fracción de las especies bacterianas se desliza a través de las biopelículas y sigue el catéter hasta el interior del cuerpo. Así, Staphylococcus epidermidis es un microorganismo comensal que reside en la piel humana (v. término del glosario, Comensal). Los enfermos crónicos con sondas permanentes tienden a sufrir infecciones urinarias graves causadas por Staphylococcus epidermidis deslizantes. Otros microorganismos causantes de infecciones hospitalarias asociadas al catéter se hallaban anteriormente en la oscuridad (p. ej., Leclercia adecarboxylata [34]). La lista de estos microorganismos está creciendo. Igualmente, está aumentando la lista de microorganismos infecciosos que han generado resistencia a la mayoría de los tipos de tratamiento antibiótico. En general, no se trata de enfermedades raras, sino de enfermedades comunes con resistencia a los antibióticos. Algunos ejemplos son las cepas resistentes de Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae. Se dice que los viajes amplían la mente. Desde luego, han abierto las puertas a nuevas exposiciones a enfermedades raras y exóticas en el mundo. Es verdad que toda la masa del planeta Tierra, fuera de la Antártida, lleva habitada por seres humanos desde hace, por lo menos, 12.000 años, pero antes del último siglo pocas veces se recibían visitas de personas no autóctonas. Con el advenimiento de autopistas que atraviesan continentes y modalidades de transporte a larga distancia, enfermedades que antes se confinaban a una localización han emergido como amenazas mundiales. Algunos epidemiólogos consideran que el avión es el vector planetario más eficaz para la propagación de las enfermedades infecciosas.

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6.4. Enfermedades raras de etiología desconocida «Si bien el objetivo manifiesto de todo trabajo científico es descubrir los secretos de la naturaleza, surte otro efecto, no menos valioso, en la mente del investigador. Lo hace poseedor de métodos que solo el trabajo científico habría permitido inventar y lo coloca en una posición desde la cual muchas regiones de la naturaleza, además del objeto de su estudio, cobran un nuevo aspecto.» James Clerk Maxwell, en un ensayo titulado «Molecules», publicado en 1873 Existen algunas enfermedades raras de etiología desconocida. Es posible que algunas de ellas obedezcan a agentes infecciosos. 6 .4.1 Regla: un elevado porcentaje de enfermedades humanas de etiología desconocida acabará teniendo una etiología infecciosa comprobada. Breve justificación: resulta difícil que cada tipo de enfermedad infecciosa satisfaga los postulados de Koch (v. término del glosario, Postulados de Koch). Sin embargo, cuando fracasan los esfuerzos por descubrir la causa no infecciosa de una enfermedad y cuando el patrón temporal y geográfico de los casos de enfermedad evoca el patrón característico de una epidemia infecciosa, es probable que la etiología sea infecciosa. Sigue una lista incompleta de enfermedades raras o poco comunes cuya etiología se desconoce: Acrocianosis Arteritis de células gigantes (temporal) Arteritis de Takayasu Atrofia cortical posterior Balanitis xerótica obliterante Cefalea en racimos Cefalea persistente diaria nueva Cistitis intersticial Coreomanía (baile de San Vito) Dedo en gatillo Diarrea de Brainerd Encefalitis letárgica Enfermedad de Behçet Enfermedad de Copenhagen Enfermedad de Fields Enfermedad de Kawasaki Enfermedad de los huesos evanescentes de Gorham Enfermedad de Lytico-Bodig

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Enfermedad de Morgellons Enfermedad de Mortimer Enfermedad del cabeceo Enfermedad del sudor inglés Enfermedad funcional del colon Enfermedad por meteoritos del Perú de 2007 Esprúe tropical Fibromialgia Fuga espontánea de líquido cefalorraquídeo Granuloma anular Granulomatosis con poliangitis (síndrome de Wegener) Granulomatosis eosinófila por poliangitis (síndrome de Churg-Strauss) Hipersensibilidad electromagnética Liquen escleroso Nefropatía familiar endémica del Danubio Neuropatías idiopáticas sensibles al gluten Osteocondromatosis sinovial Peste de la danza de 1518 Piernas pesadas Pitiriasis rosada Poliangitis microscópica Poliarteritis nudosa Prurigo nodular Púrpura de Henoch-Schönlein Sarcoidosis Síndrome cardíaco X Síndrome de Cronkhite-Canadá Síndrome de dolor miofascial Síndrome de dolor regional complejo Síndrome de fasciculación benigna Síndrome de fatiga crónica Síndrome de Hallermann-Streiff Síndrome de la cabeza explosiva Síndrome de la Guerra del Golfo Síndrome de muerte súbita inesperada Síndrome de prostatitis crónica/dolor pélvico crónico Síndrome de Sjögren Síndrome de vómitos cíclicos Síndrome del edificio enfermo Síndrome del hombre rígido Síndrome del intestino irritable Síndrome SAPHO Sinovitis vellonodular pigmentada Sudor de Picardy Tortícolis Tricodinia

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Basándose en la experiencia pretérita, cabe inferir que algunas de las enfermedades de etiología desconocida tendrán una etiología infecciosa. La enfermedad de Whipple, anteriormente de etiología desconocida, se caracteriza por la infiltración de diversos órganos por macrófagos espumosos (es decir, células depuradoras que «ingieren» bacterias y detritos). El órgano afectado más a menudo es el intestino delgado: la infiltración por macrófagos infectados de la lámina propia (es decir, tira de tejidos conjuntivos subyacente al revestimiento epitelial del intestino delgado) causa malabsorción. La enfermedad de Whipple es rara. Afecta principalmente a granjeros y jardineros que trabajan con el suelo. La enfermedad de Whipple se describió por primera vez en 1907 [35], pero su causa se desconocía hasta 1992; en ese año los investigadores aislaron y amplificaron, a partir de tejidos de la enfermedad de Whipple, una secuencia de ARN ribosómico 16s que solo podía tener un origen bacteriano [36]. Basándose en las características moleculares del ARN ribosómico, los investigadores la asignaron a la clase Celulomonadacea y nominaron la especie Tropheryma whipplei, por el apellido del primer hombre que describió la enfermedad, George Hoyt Whipple. Llama mucho la atención que la enfermedad de Whipple no cumpliese los postulados de Koch. Estos son solo un conjunto de observaciones y requisitos experimentales formulados por Heinrich Hermann Robert Koch a finales del siglo xix con la idea de demostrar que un microorganismo concreto produce una enfermedad infecciosa concreta. Para el investigador, el postulado de Koch más importante exige la extracción del microorganismo de una lesión (es decir, del tejido enfermo o infectado), el aislamiento y cultivo del microorganismo del laboratorio y la reproducción sistemática de la lesión inyectando el microorganismo a un animal. La causa bacteriana de la enfermedad de Whipple se descubrió sin el beneficio del aislamiento ni del cultivo. La extracción sistemática, a partir del tejido con enfermedad de Whipple, de una molécula concreta, característica de una especie particular de bacterias, se considera suficiente para establecer el origen infeccioso de la enfermedad. Si fuera posible aislar y cultivar T. whipplei, habría muy pocas posibilidades de transmitir experimentalmente la enfermedad a animales o seres humanos; fallaría otra oportunidad para satisfacer los postulados de Koch. Como norma general, las bacterias del cuerpo humano son devoradas por macrófagos, en cuyo interior se degradan. En el caso de Tropheryma whipplei, solo una pequeña población de personas vulnerables carece de posibilidades para destruir los microorganismos T. whipplei. En estos casos, el microorganismo se multiplica dentro de sus macrófagos. Cuando los macrófagos moribundos liberan estos microorganismos, aparecen nuevos macrófagos que los devoran, con el resultado de una acumulación local de macrófagos inflados por bacterias. La enfermedad de Whipple constituye un buen ejemplo de enfermedad dependiente de la predisposición genética y producida por un microorganismo, que se expresa por un defecto de la inmunidad innata, en concreto, una reducción de los macrófagos que expresan CD11b (también conocido como antígeno 1 de los macrófagos) [37] (v. término del glosario, Inmunidad innata). Aparte de nuestra incapacidad para cultivar y extraer el microorganismo T. whipplei, la enfermedad de Whipple no se puede reproducir sistemáticamente en la especie humana porque solo infecta y se multiplica en un pequeño número de personas. En resumen, T. whipplei no cumple los postulados de Koch. A medida que vamos

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conociendo mejor su complejidad patogénica, algunos paradigmas, anteriormente útiles, como los postulados de Koch, se antojan insuficientes. Si afrontamos enfermedades raras de causa infecciosa, cabría esperar que el descubrimiento de su patogenia (es decir, las etapas biológicas que determinan el fenotipo clínico) podría requerir la aparición secuencial de varios episodios causales independientes. En el caso de la enfermedad de Whipple, la persona infectada ha de exponerse al microorganismo del suelo, lo que restringe dicha enfermedad a granjeros y jardineros. El microorganismo, que reside en el suelo, debe ingerirse, quizá a través de la inhalación de polvo. El microorganismo ha de eludir su degradación por los macrófagos del tubo digestivo, lo que confina la enfermedad a aquellas personas con un defecto específico de la inmunidad celular; esa persona debe padecer una enfermedad suficientemente activa para que aparezcan los síntomas clínicos. Se ha propuesto actualizar los postulados de Koch para acomodarlos a las técnicas moleculares modernas y para adaptarlos a las vías complejas de interacción entre los microorganismos y el ser humano. El mismo significado de la causalidad biológica se ha modificado conforme vamos aprendiendo más datos de las enfermedades. Hoy sabemos que, en muchas ocasiones, el agente infeccioso no da cuenta de todos los procesos celulares que culminan en la enfermedad [38]. Este tema general sobre la causalidad biológica se expondrá en la sección 9.1. Las enfermedades de etiología desconocida no encajan bien en las categorías de enfermedades raras ni en las de enfermedades comunes. Casi todas estas enfermedades, no todas, son extraordinariamente infrecuentes. La población apenas conoce algunas de estas misteriosas entidades: síndrome de intestino irritable, sarcoidosis, síndrome de la Guerra del Golfo y esprúe tropical. Como ocurre con las enfermedades comunes, las enfermedades de etiología desconocida tienden a afectar a los adultos y no siguen patrones manifiestos hereditarios obvios. Parece seguro apostar por que parte de las enfermedades de etiología desconocida serán causadas por microorganismos infecciosos.

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6.5. Los hongos como microorganismo infeccioso modelo de las enfermedades raras «El orden y la simplificación constituyen los pasos iniciales para el dominio de una materia.» Thomas Mann

Es imposible cubrir todas las enfermedades infecciosas raras, pero resulta muy instructivo concentrarse en una clase de microorganismos infecciosos, los hongos, como modelo general. 1. La mayoría de los hongos patógenos para la especie humana crecen en, sobre o cerca del suelo. Los hongos se propagan expulsando esporas asexuadas o sexuadas hacia el aire, donde se dispersan con profusión. El ser humano se infecta por inhalación, ingestión o contacto de la piel con los hongos del aire, el suelo y el agua. No se precisan vectores animales. Sin embargo, los animales pueden actuar como reservorios de los hongos (p. ej., microsporidio). Si un hongo crece en su ambiente, existe una probabilidad abrumadora de que se exponga constantemente a muchos elementos fúngicos potencialmente infecciosos. 2. La mayoría de los hongos patógenos son ubicuos. Algunos se restringen al Trópico; otros solo se dan en las zonas templadas. Cada ser humano, con la posible excepción de los habitantes polares, se expone cada día, a través del aire, el agua o los alimentos, a los hongos. Para hacerse una idea de la naturaleza ubicua de los hongos, se calcula que, por lo común, el ser humano inhala cada hora aproximadamente 40 conidios (esporas de hongos de la clase Ascomycota). En condiciones normales, la mayoría de estos microorganismos no resultan patógenos. 3. Muy pocas enfermedades fúngicas, por no decir ninguna, se contagian de una persona a otra. Las escasas excepciones, como la tiña, probablemente infectan a la mayoría de las personas a través de un fómite (p. ej., suelo de un baño húmedo, toalla con moho, sandalias compartidas) y no por contagio directo de una piel a otra. 4. La colonización por hongos, que no causa enfermedad, es bastante común. Pneumocystis, Aspergillus, Histoplasma y Coccidioides son géneros presentes en los pulmones de muchos seres humanos y ponen en peligro la vida de un pequeño número de la población infectada. Las especies de Malassezia, la causa de la tiña versicolor y de la foliculitis pityrosporum, pertenecen a la flora cutánea normal. Las infecciones activas, cuando aparecen, surgen por microorganismos endógenos de la piel y no por el contagio por personas infectadas. Cuando la persona colonizada experimenta una inmunodepresión, los hongos endógenos pueden emerger como patógenos graves. 5. Pese a la existencia de más de un millón de especies de hongos y centenares de hongos patógenos potenciales, la inmensa mayoría de las infecciones humanas por hongos obedecen a una escasa docena de géneros que pertenecen a cuatro clases: Zygomycota, Basidiomycota, Ascomycota y Microsporidia. 6. La mayoría de las enfermedades fúngicas no se dan en personas inmunocompetentes. De los centenares de infecciones fúngicas que pueden afectar a

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la especie humana, apenas una docena causan enfermedad grave a las personas sanas (p. ej., Cryptococcus gattii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum). Candida albicans, Lacazia loboi y Sporothrix schenckii infectan a personas inmunocompetentes pero, de ordinario, causan una enfermedad localizada. La tiña ocurre en personas sanas y es producida por especies de Malassezia, especies de Fusarium, Hortaea werneckii y los clásicos dermatofitos (es decir, género Epidermophyton, género Microsporum y género Trichophyton). 7. Cuanto más grave es la inmunodeficiencia, más agresiva resulta la infección por hongos. En general, ante una infección determinada por hongos, la enfermedad empeora conforme merman las defensas inmunitarias. Una infección superficial, localizada y estable de la piel por hongos de una persona con una inmunodepresión leve puede, por ejemplo, progresar hacia una infección invasiva sistémica si empeora la inmunodeficiencia. 8. El número de hongos conocidos que son patógenos para la especie humana está aumentando cada año. A medida que se eleva el número de enfermos inmunodeprimidos como consecuencia de trasplantes, sida, tratamientos del cáncer, administración prolongada de esteroides o con la proliferación de dispositivos médicos que abren la puerta de entrada a los hongos, el número de nuevos hongos patógenos conocidos está aumentando. Se estima que cada año se notifican 20 enfermedades nuevas por hongos [31]. Si el número de enfermedades producidas por otros tipos de microorganismos (es decir, bacterias, protistas, animales y priones) se mantiene constante, no pasará mucho antes de que la cifra de las enfermedades fúngicas exceda la de las diferentes enfermedades producidas por todos los demás microorganismos combinados. El aumento en los nuevos hongos patógenos se atribuye, en parte, a los avances técnicos. Hoy se pueden identificar casos de especies patógenas no detectados hasta la fecha [39]. En otras épocas, cuando los laboratorios de micología clínica contaban con menos pruebas, lo habitual era agrupar los hongos patógenos bajo una especie o género común. Así, Aspergillus fumigatus es una causa frecuente de infección pulmonar grave de enfermos inmunodeprimidos. Con las modernas técnicas de tipificación se han aislado, a partir de las muestras clínicas, otras 34 especies de Aspergillus [31]. Si no se dispusiera de técnicas avanzadas de tipificación fúngica, sería difícil asignar correctamente el nombre de la especie fúngica a un espécimen clínico. Los hongos patógenos crecen dentro de los tejidos humanos de forma vegetativa, como una colonia expansiva de hifas o levaduras. La fase de crecimiento vegetativo hallada en los tejidos no revela los rasgos morfológicos característicos de la reproducción sexuada o asexuada. El anatomopatólogo que observa las infecciones de los tejidos humanos por hongos efectúa el diagnóstico basándose en la presentación clínica y en rasgos morfológicos, a veces, poco específicos del hongo en el tejido biopsiado (es decir, longitud y espesor de las hifas, presencia o ausencia de tabicaciones, angulación de las ramas, etc.). Para aumentar la confusión, los especímenes fúngicos que crecen en los cultivos pueden tener una forma distinta a la de ese mismo hongo cuando crece dentro del tejido humano. Esta situación difiere mucho de la de las infecciones bacterianas, pues la forma tisular es la misma que se observa en la placa de cultivo.

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Así pues, un tipo raro de infección fúngica se puede diagnosticar, por error, como una infección fúngica frecuente, a menos que se suministre una muestra adecuada de tejido a un laboratorio de microbiología bien equipado. En ocasiones, una enfermedad clínica puede ser producida por un número diverso de hongos. El micetoma, también conocido como pie de Madura o maduromicosis, suele ocurrir en la India, África y Sudamérica. Se presenta como una masa fungiforme, de crecimiento lento, que nace en el tejido subcutáneo, habitualmente del pie. Conforme crece la masa, las fístulas exudan un líquido y granos duros (granos blancos, amarillo-blanquecinos o negros). Los micetomas se pueden sobreinfectar, lo que dificulta mucho identificar el patógeno primario. En estas lesiones se han cultivado más de 30 especies diferentes de hongos y diversas bacterias. Se ha señalado que los micetomas de granos negros son producidos por Leptosphaeria senegalensis, Madurella grisea, Madurella mycetomatis o Pyrenochaeta romeroi. Los micetomas con granos blancos supuestamente se deben a especies de Acremonium, Aspergillus nidulans, Neotestudina rosatii o Pseudallescheria boydii. Los micetomas de granos amarillo-blanquecinos están producidos por Actinomadura madurae, Nocardia asteroides y Nocardia brasiliensis. Los micetomas de granos rojo-pardos están causados por Actinomadura pelletieri o Streptomyces somaliensis. Si se toman al pie de la letra estas afirmaciones, significaría que muchos microorganismos diferentes, tanto bacterianos como fúngicos, pueden producir una enfermedad con rasgos clínicos muy específicos e incluso únicos. Baste decir que los clínicos tienen todavía mucho que aprender del micetoma. Vale la pena comentar el desconocimiento de muchos hongos; simplemente ignoramos la lista completa de hongos patógenos potenciales que residen en la Tierra. Además, muchos de los hongos conocidos carecen de nombre. Los hongos se clasifican por las características morfológicas del crecimiento sexual en el cultivo. Si un hongo no se puede cultivar o si no muestra reproducción sexuada en el cultivo, no se le puede clasificar con certeza. Se ha creado una seudoclase especial de hongos, los deuteromicetos (se escribe con una «d» para dar a entender su dudosa validez como clase biológica verdadera), para alojar estos microorganismos indeterminados hasta que se les asigne una clase definitiva. En la actualidad, hay varios centenares de hongos en el limbo taxonómico [31]. Una infección por un solo hongo puede dar muchas presentaciones clínicas diferentes. Cuando un ser humano se expone a un hongo, pueden ocurrir uno o más de estos supuestos biológicos. Se han enumerado los supuestos en orden creciente de secuelas clínicas: 1. El hongo crece en el entorno exterior, habitualmente en el suelo o en las plantas, y no llega nunca a interaccionar con el ser humano. 2. Las esporas y las formas reproductivas asexuadas son transmitidas al aire. En los lugares cálidos y tropicales, los elementos fúngicos constituyen las partículas predominantes en las muestras de aire. El ser humano se expone constantemente a multitud de hongos diferentes simplemente por su inhalación (esporas y conidios), ingestión (los hongos crecen en los vegetales que comemos) o contacto directo de la piel con colonias fúngicas de microorganismos del suelo transmitidos por el aire. 3. Después de la exposición, el hongo puede salirse sin colonizar (es decir, se inhala y luego se espira y desaparece).

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4. Después de la exposición, el hongo puede colonizar de forma pasajera una mucosa; por ejemplo, la cavidad bucal, la nariz, el tubo digestivo, las vías respiratorias o la piel. Una vez que coloniza la mucosa, puede ocurrir una reacción alérgica aguda (p. ej., estornudo). Pasado un tiempo, la colonia no crece porque el entorno no resulta hospitalario (p. ej., alimento insuficiente, medio iónico inadecuado, respuesta inmunitaria eficaz del huésped). 5. Después de la exposición, el hongo coloniza permanentemente la mucosa sin causar ningún efecto clínico. Las especies de Candida colonizan de forma habitual la boca y la vagina. Las especies de Aspergillus colonizan a veces las vías respiratorias (p. ej., bronquios). En muchos casos, simplemente portamos las colonias de hongos como comensales (microorganismos que viven con nosotros sin producir enfermedad). 6. Las colonias persisten, pero el huésped reacciona con una respuesta inmunitaria aguda o crónica. La aspergilosis alérgica crónica de los bronquios constituye un buen ejemplo. Algunos pacientes presentan tos crónica. El examen microscópico de la mucosa bronquial revela cierta inflamación, la presencia de eosinófilos e hifas ocasionales. En ocasiones, el huésped responde con granulomas, pequeños nódulos que tapizan los bronquios y contienen histiocitos y linfocitos. A veces se establece una tregua entre la colonia fúngica y la respuesta del anfitrión; las colonias de hongos jamás salen, la inflamación jamás revierte, pero el hongo no invade la mucosa subyacente. 7. Los hongos invaden la mucosa y penetran en la submucosa y tejido subyacentes. Estas infecciones localmente invasivas suelen manifestarse como una pelota micótica, consistente en una cantidad variable de tejido inflamatorio, necrosis y elementos fúngicos. 8. Los elementos fúngicos invaden los linfáticos, viajan por la linfa y producen una enfermedad fúngica invasiva regional a lo largo de la vía de drenaje linfático. El prototipo de este proceso son las infecciones por Sporothrix schenckii, que suele entrar, desde el suelo, a través de abrasiones de la piel. La infección produce múltiples pápulas cutáneas, que emanan del lugar de primoinfección (habitualmente, la mano o el pie) y siguen la línea del drenaje linfático. 9. Los elementos fúngicos invaden las paredes de los vasos sanguíneos. 10. Los elementos fúngicos crecen en la sangre. 11. Los elementos fúngicos se propagan por el cuerpo produciendo infecciones fúngicas invasivas de varios órganos. Una sola especie de hongos se puede manifestar por cualquiera o por todas estas modalidades biológicas, dependiendo principalmente de factores del huésped.

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CAPÍTULO 7

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Enfermedades de la inmunidad

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7.1. Estado inmune y expresión clínica de las enfermedades infecciosas «En 1736 perdí a uno de mis hijos, un hermoso niño de 4 años, por culpa de la viruela contraída por la vía habitual. Durante largo tiempo lamenté amargamente no haberle inoculado y hoy todavía me arrepiento. Esto lo digo por el bien de los padres que omiten esta operación, imaginando que jamás se perdonarían que su hijo falleciera por esta causa; mi caso demuestra que el arrepentimiento puede ser el mismo de cualquier manera y que, en consecuencia, hay que escoger la medida más segura.» Benjamin Franklin

En el capítulo 6 aprendimos que un determinado hongo patógeno puede causar muchos fenotipos diferentes. Examinemos cómo el estado inmune de una persona modifica la manifestación clínica de una enfermedad fúngica. Las especies de Fusarium pueden producir queratitis corneal y onicomicosis (infección de las uñas por hongos) de personas, por otra parte, sanas. Si un enfermo se encuentra inmunodeprimido y tiene un recuento muy bajo de glóbulos blancos (leucocitos), las diversas especies de Fusarium pueden ocasionar infecciones diseminadas con peligro de muerte. Como norma general, cualquier tiña superficial puede transformarse en una infección invasora, denominada tiña profunda, si el sujeto se encuentra inmunodeprimido [1].

7.1.1 Regla: cualquier infección de una persona sana se puede manifestar de forma más grave si esa persona se torna inmunodeprimida. Breve justificación: el sistema inmunitario mantiene las infecciones a raya y, cuando se altera, empeora la expresión clínica de la infección. Todo ser humano se encuentra infectado por multitud de bacterias, hongos, virus, organismos eucarióticos unicelulares e incluso pequeños animales (p. ej., Demodex folliculorum) patógenos. El cuerpo humano contiene muchas más células de organismos no humanos que humanas. Aunque la mayoría de estos seres son comensales (es decir, viven dentro del cuerpo humano sin producir enfermedad en ningún caso), muchos de los seres que viven dentro de nosotros son patógenos oportunistas (es decir, pueden ocasionar enfermedad si las defensas corporales no los controlan). Estos patógenos oportunistas se adaptan a la vida dentro de nosotros (se hacen endógenos). Es fácil inferir que todos estos patógenos son controlados por nuestros sistemas inmunitarios y que, cuando merman dichos sistemas, emergen estos patógenos en forma de infecciones activas (v. término del glosario, Sistema inmunitario). Resulta fácil encontrar ejemplos que lo demuestran. Las especies de Candida habitan de forma normal el cuerpo humano y se encuentran en la piel, las vías respiratorias, el tubo digestivo y el aparato genital

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femenino de las personas sanas. Existe un balance ecológico entre las especies de Candida y diversos comensales bacterianos. Si el uso de antibióticos altera este balance, las especies de Candida experimentan un sobrecrecimiento. Además, como ocurre con cualquiera de los hongos patógenos, pueden surgir enfermedades francas entre sujetos inmunodeficientes. Los enfermos sometidos a quimioterapia intensa corren especial riesgo de padecer infecciones por Candida con peligro de muerte. Estas candidiasis invasivas ocurren cuando los microorganismos penetran a través de la mucosa y alcanzan las capas tisulares más profundas. Esta transición hacia un comportamiento invasivo suele acompañarse de un cambio en la forma de levadura hacia célula elongada (seudohifa) e hifa. El estadio más grave de la candidiasis abarca su crecimiento en la sangre (candidemia) y diseminación a órganos remotos. Candida albicans es la especie patógena más conocida, pero hay muchas más especies patógenas, como Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis. Las especies de Legionella viven dentro de las amebas del entorno. La infección ocurre tras inhalar la bacteria y las epidemias se han vinculado con fuentes contaminadas de agua en aerosol proveniente de sistemas de almacenamiento de agua. El nombre de la enfermedad y el microorganismo provienen de la primera epidemia que se diagnosticó a miembros de una legión norteamericana que habían acudido a una convención bicentenaria en Filadelfia en julio de 1976. No se ha establecido la propagación directa de una persona a otra. La enfermedad ocurre, sobre todo, entre personas inmunodeprimidas y ancianos. La infección suele ser pulmonar y puede causar la muerte. Cuando disminuye la inmunidad de la persona, surgen a menudo enfermedades infecciosas en lugares donde las bacterias patógenas suelen permanecer dormidas. 7 .1.2 Regla: la localización más habitual de presentación de la enfermedad infecciosa en una persona inmunodeprimida es la boca. Breve justificación: la boca es el lugar más sucio del cuerpo y contiene la variedad más grande de comensales potencialmente patógenos, muchos de los cuales viven exclusivamente en los tejidos periodontales. Si el estado inmunodeficiente proporciona a los patógenos oportunistas la ocasión de crecer e invadir, la boca suele convertirse en el primer lugar atacado. Se han aislado cerca de 1.000 especies diferentes de microorganismos de la boca humana. En una persona concreta y en un momento determinado, su boca contiene de 100 a 200 de estos microorganismos [2]. Algunos de ellos se tornan patógenos entre personas inmunocompetentes; para ello basta con su inserción mecánica profunda hasta el tejido gingival o hacia la sangre. Eikenella corrodens es un comensal normal de la boca, pero puede causar bacteriemia si es impulsado mecánicamente hacia el torrente sanguíneo (p. ej., mordedura al masticar). Eikenella corrodens produce celulitis y también endocarditis. Otro comensal de la boca, Prevotella dentalis, también produce bacteriemia por mordedura. Muchas de las infecciones oportunistas asociadas al sida surgen en la boca: candidiasis, verrugas (por el virus del papiloma humano), infección por el virus del

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herpes simple y leucoplasia vellosa (por el virus de Epstein-Barr). De hecho, cualquier infección sistémica asociada al sida puede ocurrir en la boca (p. ej., citomegalovirus, reactivación del zóster, histoplasmosis, Cryptococcus neoformans y toda la gama de hongos oportunistas). Los enfermos de sida son propensos a las lesiones bucales producidas por diversos cánceres de origen vírico como: carcinoma epidermoide originado por VPH (virus del papiloma humano), sarcoma de Kaposi originado por virus del herpes 8, linfoma con derrame primario originado por el virus del herpes 8 y carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr. Los lectores habrán advertido que los tipos de cánceres que aparecen entre los pacientes con sida tienen todos una etiología viral. Esta observación posee una base biológica y se puede generalizar. 7 .1.3 Regla: los tipos de cáncer que aparecen poco después de la inmunosupresión (es decir, semanas o meses más tarde) se deben todos a un oncovirus. Breve justificación: los virus pueden inducir tumores de forma rápida si no son detenidos por el sistema inmunitario. No existe ninguna otra causa de cáncer que surja con esta rapidez en los adultos, es decir, sin un período aparente de latencia. La carcinogénesis vírica se expondrá en el capítulo 8. Basta decir que los virus cancerígenos viven dentro de nosotros. En las fases de inmunosupresión, estos virus proliferan rápidamente y surgen en seguida tumores. Si se restablece pronto el estado inmunitario normal, ciertos tipos de tumores inducidos por virus (p. ej., sarcoma de Kaposi) remitirán (es decir, involucionarán y desaparecerán). La regresión del tumor es un suceso extraordinariamente raro en los cánceres avanzados de origen no viral (v. términos del glosario, Regresión espontánea, Regresión de la lesión precancerosa) [3]. Las eucariotas han evolucionado a la vez que los organismos en los que residen y, por eso, las especies animales cuentan con oportunidades suficientes para elaborar defensas frente a los microorganismos infecciosos. De la misma manera, nuestros microorganismos infecciosos se protegen contra estas defensas. Entre los ejemplos de la adaptación genética humana a los microorganismos infecciosos se encuentran las enfermedades autosómicas recesivas hereditarias raras fibrosis quística y drepanocitosis. Los portadores de un gen de la fibrosis quística disponen de una ventaja para sobrevivir al cólera (v. término del glosario, Portador). Los portadores de un gen de la drepanocitosis cuentan con ventaja para sobrevivir al paludismo. Los estados de portador de fibrosis quística y drepanocitosis son algunos de los más prevalentes entre las mutaciones génicas hereditarias. En cada caso, se preserva un gen alterado dentro de la población, puesto que el estado de portador brinda ventajas para sobrevivir a un microorganismo patógeno. La naturaleza ha establecido una compensación nefasta e inclemente; intercambia la mayor supervivencia de los portadores frecuentes de la enfermedad frente al sufrimiento y la muerte de los raros sujetos con la enfermedad homocigótica. Así como la naturaleza ha seleccionado a los seres humanos con resistencia a los microorganismos infecciosos, también selecciona microorganismos infecciosos con resistencia a la especie humana. Pediculus humanus capitis es el microorganismo que

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causa la pediculosis de la cabeza (fig. 7.1). El organismo solo infecta a la especie humana y únicamente vive en el pelo y crece en la cabeza. Pediculus humanus pubis es el organismo que causa las ladillas. Solo infecta a la especie humana y únicamente vive en el pelo púbico.

FIGURA 7.1 Pediculus capitus, o piojo de la cabeza, es un insecto especializado que vive en el pelo del cuero cabelludo. (Fuente: Wikipedia, creado y divulgado al dominio público por el Dr. Dennis D. Juranek de los Centers for Disease Control and Prevention de EE. UU.)

Todos los miles de organismos y microorganismos que viven dentro de nosotros han sido genéticamente seleccionados para sobrevivir y prosperar dentro del medio humano. Los sistemas inmunitarios complejos mantienen a raya a estos seres pero, cuando se altera la inmunidad, ocurren infecciones por las formas vivas endógenas y exógenas. El ser humano cuenta con tres sistemas inmunitarios evolucionados: innato, intrínseco y adaptativo. El sistema innato es un mecanismo antiguo y algo inespecífico que despliegan las plantas, hongos, insectos y la mayoría de los seres multicelulares, entre otros el humano [4]. Este sistema recluta células inmunitarias hacia los focos de infección sirviéndose de un complejo proteínico expresado por los leucocitos y denominado inflamasoma (v. término del glosario, Inflamasoma). Algunas proteínas inflamasómicas son las caspasas 1 y 5, PYCARD y NALP. El inflamasoma estimula una serie de mediadores químicos, conocidos como citocinas. La inmunidad innata abarca el sistema del complemento, que actúa eliminando las células muertas. Asimismo, incluye el sistema de macrófagos, que engulle y elimina el material extraño. El sistema intrínseco es un mecanismo celular (es decir, no humoral) antiviral que está siempre «activado» (es decir, no se activa por la presencia de la diana, como ocurre con la inmunidad adaptativa e innata) [5]. Se ha examinado la utilidad de la inmunidad intrínseca para luchar contra las infecciones retrovíricas (p. ej., infección

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por el VIH). Se sabe que la inmunidad intrínseca no se limita a los retrovirus, pero su importancia para bloquear infecciones por otras clases de virus se desconoce ampliamente y no se ha investigado. La inmunidad intrínseca es un sistema de respuesta inmunitaria recién descubierto, del que quedan muchos aspectos por aprender. Una pregunta: ¿está disponible la respuesta inmunitaria intrínseca para todos los tipos de células o se limita estrictamente a las células respondedoras específicas, como ocurre con la inmunidad innata y la adaptativa? El sistema inmunitario adaptativo se adapta a las propiedades químicas específicas de los antígenos extraños, como los que aparecen sobre los virus y otros agentes infecciosos. La inmunidad adaptativa es un sistema en el que se producen células T y B somáticas, cada una con una inmunoglobulina única y característica (en el caso de las células B) o un receptor de las células T (en el caso de los linfocitos T). El antígeno extraño, a través de un sistema complejo de presentación y selección, induce la replicación de un linfocito B, cuya molécula singular de inmunoglobulina (es decir, denominado anticuerpo) se corresponde con el antígeno. La secreción de anticuerpos correspondientes hace que se produzcan complejos de antígeno y anticuerpo que desactivan y eliminan los antígenos circulantes o bien destruyen el microorganismo portador del antígeno (p. ej., virus o bacteria). Para producir muchos linfocitos B y T únicos, cada uno con un segmento de ADN reordenado de forma única que codifica las inmunoglobulinas específicas o los receptores específicos de los linfocitos T, es necesaria la recombinación e hipermutación dentro de una región específica del gen. Este proceso tiene un rendimiento de mil millones de genes somáticos únicos y empieza por un genoma germinal. Esta muestra asombrosa de heterogeneidad genética exige la participación de genes activadores de la recombinación (es decir, RAG). Se cree que la adquisición de un gen activador de la recombinación inmunológica activa fue el episodio evolutivo clave para la aparición del sistema inmunitario adaptativo presente en todos los vertebrados con mandíbula (es decir, gnatostomas). Además, el método especializado de procesamiento del transcrito del ARNm de la cadena pesada de inmunoglobulina justifica la alta secreción de las inmunoglobulinas (proteínas) por los plasmocitos [6]. Como cabe esperar, las mutaciones hereditarias de los genes RAG producen síndromes de inmunodeficiencia [7,8]. Estudiando las enfermedades raras se puede aprender del sistema inmunitario. He aquí unos cuantos ejemplos de enfermedades por inmunodeficiencia hereditaria: • La ataxia-telangiectasia está causada por un defecto del gen ATM. Este gen regula diversas respuestas celulares al estrés y orquesta la reparación compleja de las roturas de la doble hebra del ADN [9]. La ataxia-telangiectasia es un síndrome que afecta a diversos órganos y sistemas fisiológicos. Como su propio nombre indica, cursa con ataxia (es decir, desequilibrio de la marcha) por alteraciones degenerativas del cerebelo. También produce áreas localizadas de dilatación de los pequeños vasos (es decir, telangiectasias). La mayoría de las personas afectadas sufren déficits inmunitarios que se manifiestan, en general, por niveles reducidos de inmunoglobulinas, respuesta escasa de anticuerpos a las vacunas y reducción de los linfocitos circulantes. Al igual que los pacientes con una carencia selectiva de IgA (v. más adelante), son propensos a las otitis, las sinusitis y las neumonías. • La enfermedad granulomatosa crónica es un grupo genéticamente heterogéneo de inmunodeficiencias infantiles causado por la incapacidad de neutrófilos y

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macrófagos para producir el denominado «estallido respiratorio» (v. términos del glosario, Heterogeneidad genética, Heterogeneidad genética intratisular). El estallido respiratorio consiste en la producción de especies reactivas de oxígeno que resultan tóxicas para los microorganismos ingeridos (p. ej., bacterias y hongos). Sin el estallido respiratorio, los microorganismos ingeridos persisten y los leucocitos son constantemente atraídos hacia el foco de infección, con lo que al final producen un granuloma (es decir, una colección de macrófagos y fibrocitos con algunas células inflamatorias agudas y crónicas). Los microorganismos catalasa-positivos son los que más infecciones generan en las personas con enfermedad granulomatosa crónica, porque estos microorganismos descomponen el peróxido de hidrógeno, una molécula del estallido respiratorio, exacerbando así la deficiencia. Los estudios sobre la enfermedad granulomatosa crónica han aclarado algunos de los componentes esenciales de la vía del «estallido respiratorio» y nos han enseñado que los microorganismos ingeridos son destruidos dentro de los neutrófilos y macrófagos [10]. • El síndrome de DiGeorge lo produce una pequeña deleción del cromosoma 22. Como cabría esperar, la pérdida de una franja de genes, que comprende 3 millones de pares de bases, ocasiona anomalías en el desarrollo de varios órganos. La inmunodeficiencia es consecuencia de la hipoplasia tímica. Las observaciones sobre niños con el síndrome DiGeorge han aportado muchísimo al conocimiento sobre la importancia crucial del timo neonatal para el crecimiento y la maduración de los linfocitos T. • El síndrome de Haim-Munk, el síndrome de Papillon-Lefèvre, la periodontitis prepuberal y la periodontitis agresiva se caracterizan por periodontitis precoz y obedecen a mutaciones del gen de la catepsina C [11]. La catepsina C es una proteinasa lisosómica de gran actividad en las células inflamatorias. Se expresa en gran cantidad por el epitelio gingival; la disminución de su actividad normal parece favorecer la aparición de infecciones oportunistas [11]. • El síndrome de la hiper-IgM es una inmunodeficiencia motivada por la incapacidad de los linfocitos B para producir clases de inmunoglobulinas diferentes a la IgM. La IgM es la inmunoglobulina por defecto fabricada en los linfocitos B. La respuesta enérgica de las células B a los antígenos exige el cambio de la síntesis de IgM hacia otras inmunoglobulinas (p. ej., IgG, IgA, IgE). El sistema de cambio es complejo y las mutaciones de los diferentes genes expresados en los linfocitos T o B pueden originar un síndrome de hiper-IgM (p. ej., gen CD40LG, gen AICDA, gen CD40, gen UNG). Los genes que intervienen en este sistema de cambio también participan en otras vías que utilizan los linfocitos T o B para inducir un síndrome de inmunodeficiencia combinada, del que la hiper-IgM tan solo es uno de los componentes [12]. • El síndrome de la hiperinmunoglobulina E, también conocido como síndrome de infecciones recidivantes hiper-IgE, se caracteriza por inmunodeficiencia, infecciones recurrentes que afectan, a menudo, a la piel y los pulmones, y diversas alteraciones del tejido óseo y conjuntivo [13]. En la exploración física de los niños con esta enfermedad destaca la doble hilera de dientes por la incapacidad de los dientes primarios para caerse cuando comienza el crecimiento de los dientes permanentes. Como las infecciones de la piel se manifiestan, a veces, por

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forúnculos, otro sinónimo de esta enfermedad es el síndrome de Job (un tropo del relato bíblico de Job y su aflicción por los forúnculos). Este trastorno genético es algo heterogéneo y la mayoría de los casos se deben a mutaciones del gen STAT3 (transductor de la señal y activador de la transcripción 3), si bien otros trastornos obedecen a mutaciones de Tyk2 y a mutaciones actualmente desconocidas de otros genes. Existe otro síndrome de inmunodeficiencia, la candidiasis mucocutánea familiar crónica 7, causado por una mutación heterocigótica del gen STAT1. En cualquiera de estos casos, las personas con un síndrome de hiperinmunoglobulina E son atrapadas por una tormenta pleótropa generada por alteraciones de las vías STAT3 que conducen a una amplia variedad de manifestaciones durante el desarrollo y de índole inmunitaria (v. términos del glosario, Pleótropo, Pleotipia). En un artículo de revisión sobre los síndromes de hiper-IgE, Alexandra Freeman y Steven Holland concluyeron: «Confiamos en que, al saber cómo la carencia de STAT3 da lugar a las numerosas facetas de esta enfermedad, entendamos enfermedades más comunes, como la escoliosis idiopática, la dermatitis atópica, los abscesos estafilocócicos de la piel y los aneurismas arteriales coronarios de la enfermedad de Kawasaki» [13]. • El síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales de tipo 1 y 2 obedece a mutaciones de los genes DNMT3B y ZBTB24, respectivamente. Estas dos enfermedades son clínicamente idénticas y se caracterizan por una carencia de inmunoglobulinas que explican las infecciones recidivantes, las anomalías faciales y el retraso mental. • Las infecciones neumocócicas invasivas recidivantes del niño o del adolescente revelan, en ocasiones, una deficiencia del sistema inmunitario innato. La vulnerabilidad hereditaria frente a las infecciones neumocócicas invasivas se puede atribuir a mutaciones de genes que codifican una proteína del sistema innato (p. ej., gen IRAK4, gen NEMO) [14]. A la inversa, el polimorfismo ventajoso del gen TIRAP (proteína receptora de Toll-interleucina 1) del sistema innato confiere protección contra las infecciones de la enfermedad neumocócica invasiva, la bacteriemia, el paludismo y la tuberculosis [15]. • La carencia selectiva de inmunoglobulina A es el defecto más corriente de la inmunidad humoral y se caracteriza por una deficiencia de inmunoglobulina A (IgA). La IgA es una inmunoglobulina sintetizada sobre todo por el tejido linfático que tapiza las mucosas, como el tejido linfático que reviste las mucosas nasal, bucal, bronquial y gastrointestinal. Es una inmunoglobulina poco común, porque se segrega sobre la superficie epitelial en lugar de ser directamente absorbida hacia el torrente sanguíneo. Como es de esperar, las personas con una carencia de IgA propenden a las infecciones sinopulmonares y gastrointestinales recurrentes. • La inmunodeficiencia combinada grave es una colección de trastornos congénitos raros caracterizados por deficiencias de los linfocitos T y B y causados, todos ellos, en última instancia, por un defecto de las células madre hematopoyéticas. Cada uno de los tipos de esta inmunodeficiencia se debe a un defecto génico específico (p. ej., el gen que codifica el receptor de IL-7, un defecto del gen que da lugar a una carencia de la cadena γ, una carencia del gen activador de la recombinación, y el gen que cifra la adenina-desaminasa). Estas enfermedades por inmunodeficiencia combinada grave ilustran cómo los distintos defectos genéticos conducen a un

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fenotipo clínico común a través de vías diferentes. • El síndrome WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexia) es una enfermedad por inmunodeficiencia combinada causada por la alteración del gen del receptor de la quimiocina CXCR4 (v. término del glosario, Quimiocina) [16]. Las verrugas se deben a una menor represión inmunitaria de los virus del papiloma. De manera análoga, los demás componentes fenotípicos de la enfermedad surgen a partir del receptor de quimiocina aberrante, incluida la mielocatexia, una citopenia congénita de leucocitos. • El síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por eccema, recuento plaquetario bajo y plaquetas pequeñas, así como por una inmunodeficiencia combinada que afecta a los linfocitos B y T. La mayoría de las personas afectadas sufre una enfermedad autoinmune y corren más riesgo de linfoma o leucemia. Esta enfermedad se debe a una aberración del gen WASp, que cifra una proteína pleótropa expresada en gran cantidad por las células hematopoyéticas. La proteína expresada contribuye a la polimerización de la actina. Para una sinapsis inmunitaria adecuada, en la que la célula diana portadora del antígeno y el linfocito efector se reúnan, iniciando el proceso de respuesta específica al antígeno, se precisa un citoesqueleto actínico normal. • La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, también llamada agammaglobulinemia de tipo Bruton, fue descrita por primera vez en 1952, y es la primera inmunodeficiencia conocida [17]. Esta enfermedad afecta a los hijos de mujeres portadoras y produce infecciones graves desde la primera infancia. Está causada por una carencia hereditaria de la enzima tirosina cinasa requerida para la maduración de los linfocitos B normales. No se producen linfocitos B, de modo que no se sintetizan inmunoglobulinas y se genera una carencia de la inmunidad adaptativa mediada por anticuerpos. El conocimiento de la patogenia de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X ha permitido entender la importancia de los linfocitos B en la inmunidad. • La inmunodeficiencia variable común es un término poco afortunado, ya que representa una colección de cerca de 150 trastornos inmunitarios genéticos raros. El rasgo fenotípico «común» a todos ellos es la hipoglobulinemia (es decir, niveles reducidos de IgA, IgG o cualquier otro tipo de inmunoglobulina). La inclusión de deficiencias de diversos tipos de moléculas inmunoglobulinas explica el término «variable». Otra denominación de este trastorno es «hipogammaglobulinemia adquirida», un término bastante desgraciado. El término «adquirido» se aplica al trastorno, puesto que la mayoría de los pacientes parecen manifestar la enfermedad entre los 20 y los 40 años, lo cual revela que algún suceso ocurrido en los primeros decenios de la vida facilitó la adquisición del trastorno. Sin embargo, no es así. Esta enfermedad, incluso en la forma llamada adquirida, se manifiesta por cifras de IgG que disminuyen de manera gradual, comenzando en la primera infancia y manifestándose clínicamente al llegar la vida adulta [18]. La inmunodeficiencia variable común, incluso si se agrupan todos los trastornos aquí incluidos, es un trastorno raro con una prevalencia aproximada de 1 por 50.000. Pese a su rareza, se trata del trastorno inmune diagnosticado con más frecuencia en el ser humano. Las inmunodeficiencias son raras, pero las enfermedades infecciosas ocurren con frecuencia. ¿Por qué el ser humano contrae enfermedades infecciosas cuando dispone

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de tres sistemas inmunitarios diferentes para su protección? A medida que los animales han elaborado sus complejos sistemas defensivos, los microorganismos causantes de enfermedad han creado sistemas de ataque aún más eficaces. Las pequeñas rendijas de nuestras defensas inmunitarias pueden abrir la puerta a una enfermedad infecciosa. El ayuno, las enfermedades asociadas, la juventud extrema, la vejez extrema y cualquiera de las causas de citopenia (es decir, reducción del número de células sanguíneas circulantes) pueden mermar la resistencia a la enfermedad. Además, al parecer, los grupos complejos de genes predisponen a personas, por otra parte sanas, hacia tipos concretos de infección.

7.1.4 Regla: las inmunodeficiencias suelen ser poligénicas o tienen una causa experimental. Breve justificación: constantemente evocamos el juego cruel de Darwin; las causas monogénicas de la inmunodeficiencia son raras porque reducen la condición física. Las enfermedades infecciosas son extraordinariamente frecuentes, y cada enfermedad infecciosa inflige una derrota en la batalla del cuerpo humano frente a los microorganismos invasores. Cuando examinamos a familias con una mayor vulnerabilidad frente a determinados tipos de infección, rara vez descubrimos patrones mendelianos de herencia; más bien, se observan patrones no mendelianos que denotan una herencia poligénica [19]. Aunque existen docenas de síndromes de inmunodeficiencia monogénicos, solo dan cuenta de una fracción pequeñísima de los casos de inmunodeficiencia en la población general. Los grupos de genes variantes aumentan, en ocasiones, el riesgo de infección. Entre estos genes variantes, los polimorfismos de CISH (dominio de homología SRC 2 inducible por citocinas) parecen contribuir de manera relevante. Las variantes de la proteína CISH aumentan la sensibilidad frente a la bacteriemia, el paludismo y la tuberculosis en un 18% [20].

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7.2. Enfermedades autoinmunes «El estudio continuado de las variantes raras de las enfermedades autoinmunes nos orientará sobre las investigaciones y tratamientos futuros dirigidos por igual contra las enfermedades autoinmunes raras y comunes.» Mickie H. Cheng y Mark S. Anderson [21]

El sistema inmunitario adaptativo está diseñado para producir anticuerpos que se unen a antígenos extraños (es decir, no propios) específicos. Como se comentó en la sección anterior, los complejos de antígeno y anticuerpos neutralizan (es decir, inactivan) las proteínas circulantes producidas por los agentes infecciosos. Más aún, las reacciones entre antígeno y anticuerpo sobre la superficie de un microorganismo infeccioso desencadenan, a veces, una respuesta inflamatoria que destruye al microorganismo. Si bien la inmunidad adaptativa desempeña una misión fundamental en la protección frente a las infecciones, los errores del sistema inmunitario propician estados patológicos, en los que la respuesta inmunitaria adaptativa se lanza contra los antígenos «propios». Estos trastornos se denominan, como grupo, enfermedades autoinmunes. Los trastornos autoinmunes son frecuentes; más de 8,5 millones de personas padecen alguno de ellos en EE. UU. [22]. Las enfermedades autoinmunes comunes son las diversas enfermedades autoinmunes del tiroides (p. ej., enfermedad de Graves), la diabetes mellitus de tipo 1, la anemia perniciosa, la artritis reumatoide y el vitíligo; el conjunto de ellas da cuenta del 93% de los estadounidenses con enfermedades autoinmunes. Uno de cada 31 norteamericanos padece una enfermedad autoinmune. Las enfermedades autoinmunes del tiroides son las más frecuentes y afligen al 2-4% de las mujeres y hasta al 1% de los varones [23]. La incidencia de estas enfermedades aumenta con la edad. Más del 10% de la población mayor de 75 años presenta, como mínimo, signos bioquímicos de hipotiroidismo, y la mayoría de estas personas tiene una causa autoinmune que explica las anomalías en las pruebas tiroideas [23]. La lista de algunas de las enfermedades autoinmunes menos comunes abarcaría la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la miastenia grave, la cirrosis biliar primaria, la esclerodermia, los diversos tipos de glomerulonefritis, el síndrome de Goodpasture, la cutis laxa adquirida, la púrpura trombocitopenia idiopática y la policondritis recidivante [22,24]. Las enfermedades autoinmunes adquiridas pueden simular las enfermedades genéticas. Algunos ejemplos son las formas autoinmunes de cutis laxa [25]; la enfermedad de von Willebrand autoinmune; una forma de bloqueo cardíaco congénito en la descendencia de madres con lupus eritematoso sistémico; y varios trastornos raros del sistema nervioso causados por canalopatías autoinmunes adquiridas (v. término del glosario, Canalopatía) [26]. Aparte de las enfermedades autoinmunes conocidas, existen multitud de trastornos inflamatorios y crónicos de causa desconocida (p. ej., polimiositis y dermatomiositis, síndrome de fatiga crónica). Algunas de estas enfermedades podrían agregarse, finalmente, a la lista de enfermedades autoinmunes humanas.

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7 .2.1 Regla: las enfermedades autoinmunes, como grupo, están relacionadas patogénicamente entre sí. Breve justificación: todas las enfermedades autoinmunes afectan a algunos de los componentes comunes de una vía compleja que lleva a la elaboración de anticuerpos. Como puede ocurrir, una sola persona sufre a veces más de una enfermedad autoinmune. Además, las familias predispuestas a las enfermedades autoinmunes suelen tener más de un tipo de enfermedad autoinmune representada a lo largo de la estirpe de miembros enfermos. Este hallazgo hace pensar que existe una relación en el mecanismo de las diferentes enfermedades autoinmunes [27].

7.2.2 Regla: las enfermedades autoinmunes comunes afectan a uno o dos órganos y, menos veces, a más. Breve justificación: el sistema inmunitario adaptativo está diseñado para producir anticuerpos específicos de los antígenos. Admitiendo que la vía defectuosa se limitara al sistema inmunitario adaptativo, la probabilidad de que un trastorno dé lugar a un anticuerpo que muestre reacción cruzada con muchos tejidos diferentes es pequeña. De hecho, la mayoría de los anticuerpos son asombrosamente específicos. Así, la diabetes de tipo 1 ataca las células β de los islotes de páncreas. La enfermedad de Goodpasture consiste en la producción de un anticuerpo contra antígenos de la membrana basal de pulmones y riñones; esta enfermedad se confina a estos dos órganos. 7 .2.3 Regla: las enfermedades autoinmunes comunes tienen un origen poligénico. Breve justificación: si bien las enfermedades autoinmunes comunes (es decir, enfermedades autoinmunes tiroideas, diabetes mellitus de tipo 1, anemia perniciosa, artritis reumatoide y vitíligo) tienden a aglomerarse por familias, pocas veces despliegan un patrón hereditario mendeliano simple. Toda herencia no mendeliana suele tener un origen poligénico. Las mutaciones monogénicas no causan las enfermedades autoinmunes comunes. Se conocen varios ejemplos de enfermedades autoinmunes monogénicas raras [21]. Como siempre, las formas monogénicas de enfermedad resultan altamente instructivas y permiten delimitar las diversas etapas patogénicas de la enfermedad. La carencia de C1q constituye un ejemplo de enfermedad autoinmune monogénica rara. La C1q es una proteína que interviene en la fijación normal de los complejos antígeno-anticuerpo al complemento. La carencia de C1q facilita la producción de autoanticuerpos múltiples y reduce la citotoxicidad dirigida contra microorganismos infecciosos. Por tanto, la carencia de C1q, como enfermedad rara, no sigue la regla de las enfermedades autoinmunes comunes, por la que la autoinmunidad se limita a uno o dos órganos. La carencia de C1q da un síndrome mucho más parecido al lupus eritematoso sistémico, acompañado de infecciones recurrentes y crónicas. El síndrome linfoproliferativo autoinmune constituye otro ejemplo de trastorno

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autoinmune monogénico hereditario caracterizado por linfocitosis y uno de los diversos tipos de enfermedad autoinmune, como citopenias de células sanguíneas mediadas por vía autoinmune: anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia (v. término del glosario, Citopenia). El término síndrome linfoproliferativo autoinmune abarca un grupo de trastornos relacionados causados por mutaciones de los genes FAS, FASLG, CASPASA 8, CASPASA 10 y diversos RAS. Estos genes intervienen en la apoptosis, una vía normal que induce la muerte celular (v. término del glosario, Apoptosis). Las mutaciones de estos genes permiten la persistencia de linfocitos, anteriormente activos, que sobreviven más allá de su función. Estos linfocitos persistentes elevan el número de células linfáticas en la circulación y en los ganglios linfáticos y aumentan la probabilidad de una respuesta autoinmune inapropiada.

7.2.4 Regla: las enfermedades autoinmunes causadas por la disfunción del sistema inmunitario innato son raras y tienden a producir enfermedades sistémicas de varios tejidos [21]. Breve justificación: la distinción entre proteínas «propias» y «ajenas» compete al sistema inmunitario innato [28]. Cuando este sistema no es capaz de ignorar a los antígenos «propios», los efectos suelen ser sistémicos. La poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica es, por ejemplo, una enfermedad monogénica causada por mutaciones del gen autoinmune regulador (AIRE). El gen AIRE interviene en el desarrollo de la inmunotolerancia normal, proceso por el que el cuerpo establece las proteínas «propias», que adquieren el privilegio de no inducir una respuesta inmune [29]. AIRE permite a las células tímicas expresar multitud de proteínas que, de otro modo, quedarían restringidas a órganos específicos (p. ej., proteínas específicas del corazón, proteínas específicas de los riñones). La expresión de proteínas diversas dentro del timo, en una etapa concreta del desarrollo fetal, enseña, de algún modo, al sistema inmunitario a extinguir la reacción inmune adaptativa a estas proteínas en fases posteriores de la vida. La disfunción del gen AIRE origina una respuesta inmune adaptativa inapropiada contra varios tejidos.

7.2.5 Regla: las enfermedades autoinmunes poseen un componente ambiental. Breve justificación: las enfermedades autoinmunes, como cualquier otra enfermedad con un componente no genético, no se dan en los recién nacidos, y la incidencia global aumenta con el paso del tiempo. A medida que envejecemos, afrontamos cada vez más infecciones y sustancias ambientales que pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos. Cada respuesta de anticuerpos aumenta la probabilidad de seleccionar un clon de inmunocitos productor de un anticuerpo con reacción cruzada frente a un componente normal de nuestras células. La enfermedad autoinmune se puede adquirir, por ejemplo, como un fenómeno paraneoplásico (es decir, un trastorno causado por un cáncer). Las células cancerosas inducen diversos anticuerpos. Cuando un cáncer induce anticuerpos contra

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las desmoplaquinas, un componente de los desmosomas normales, la respuesta inmune puede generar una fenocopia inmunológica del pénfigo [30]. Como se comentó anteriormente en la sección 5.2, los desmosomas se concentran sobre todo en la epidermis, donde sostienen las distintas capas de queratinocitos entre sí y donde unen la epidermis a la dermis subyacente. Los procesos que alteran la integridad desmosómica tienden a producir enfermedades con ampollas como el pénfigo. Los trastornos autoinmunes suelen deberse a enfermedades bacterianas. Tras la infección por Streptococcus pyogenes, la respuesta inmune con reactividad cruzada entre antígenos bacterianos y proteínas normales del anfitrión (p. ej., proteínas del miocardio, membrana basal del glomérulo) puede ocasionar una fiebre reumática o una glomerulonefritis.

7.2.6 Regla: los sistemas fisiológicos influyen en la aparición de enfermedades autoinmunes. Breve justificación: las enfermedades autoinmunes pueden afectar a hombres o mujeres, pero casi siempre se dan en estas últimas. La preferencia de prácticamente todas las enfermedades autoinmunes por un sexo concreto hace pensar que ciertos trastornos fisiológicos intrínsecos facilitan la susceptibilidad frente a estas enfermedades. La enfermedad de Goodpasture representa una excepción a la regla, pues se da más en los varones. Si se consideran todas las enfermedades autoinmunes en conjunto, las mujeres tienen 2,7 veces más posibilidades de padecerlas que los varones [22]. Esto hace pensar que el estado fisiológico del organismo, y no simplemente la suma de estados genéticos y ambientales, modifica la aparición de las enfermedades autoinmunes.

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CAPÍTULO 8

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Cáncer

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8.1. Los cánceres raros se diferencian de los frecuentes en sus fundamentos «Las controversias más salvajes versan sobre asuntos en los que no hay demasiadas pruebas en uno u otro sentido.» Bertrand Russell

Merece la pena enumerar las diferencias entre los cánceres raros y los frecuentes. En las secciones subsiguientes de este capítulo exploraremos la base biológica de estas diferencias y por qué dichas diferencias han propiciado enormes avances en la prevención y el tratamiento de todos los cánceres. 1. Solo algunos cánceres frecuentes dan cuenta de la mayoría de los cánceres que se detectan. 2. La mayoría de los tipos de cáncer son raros. 3. Prácticamente todo cáncer frecuente se compone de células derivadas del ectodermo o de las capas endodérmicas del embrión (v. términos del glosario, Ectodermo, Endodermo). Los cánceres raros provienen de las tres capas germinales, pero la mayoría de los cánceres raros derivan del mesodermo. 4. Todos los cánceres infantiles son raros. 5. Todos los cánceres en un estadio avanzado que se pueden curar en el momento actual son raros y la mayoría de los cánceres raros curables son cánceres que afectan a los niños. 6. Los síndromes hereditarios que producen cánceres raros se acompañan, a menudo, de un mayor riesgo de cánceres frecuentes; por eso, las causas de los cánceres raros guardan relación con las de los cánceres frecuentes. 7. Los cánceres raros son genéticamente más sencillos que los frecuentes (es decir, poseen menos mutaciones). En muchos casos sabemos la mutación que subyace a la aparición de cánceres raros. Desconocemos la o las mutaciones que se ocultan tras los cánceres frecuentes. 8. Los cánceres frecuentes son genéticamente heterogéneos y pueden contener uno o más tipos raros de cáncer con el mismo fenotipo clínico que el frecuente. 9. Casi todo lo que sabemos sobre la patogenia del cáncer procede de observaciones sobre cánceres raros. 10. Los cánceres raros actúan como centinelas de los agentes ambientales causantes de los distintos tipos de cáncer, raros o frecuentes. Los cánceres frecuentes no actúan como centinelas. 11. Los tratamientos para los cánceres raros se aplican, casi con seguridad, a los frecuentes. En las secciones 8.2, 8.3 y 8.4 intentaremos explicar por qué estas 11 afirmaciones son ciertas y qué nos enseñan acerca de la biología del cáncer.

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8.2. Desarrollo dicotómico de los cánceres raros y de los frecuentes «El conducto digestivo es un tubo que pasa a través de todo el organismo y se comunica con el mundo exterior; es decir, es como la superficie exterior del cuerpo pero plegada hacia dentro y ocultada así dentro del organismo.» Iván Pávlov

8.2.1. Solo algunos tipos de cánceres frecuentes dan cuenta de la mayoría de los cánceres que se detectan A pesar de los centenares de tipos de cáncer humano, la gran mayoría de casos de cáncer humano se explica solo por unos cuantos, menos de una docena. Los dos cánceres humanos más frecuentes son el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma epidermoide de la piel. Estos dos tumores, en conjunto, justifican cerca de 1,2 millones de casos nuevos al año en EE. UU., cifra prácticamente equivalente a la totalidad de los demás tipos de cáncer combinados. Estos tumores son tan frecuentes que, muchas veces, una persona sufre más de un carcinoma basocelular o epidermoide de la piel. Por suerte, estos dos tumores casi nunca producen la muerte; la mayoría se cura mediante su simple extirpación. En los registros de cáncer nadie se molesta en guardar archivo de estos dos cánceres y los datos publicados sobre la incidencia del cáncer, compilados a partir de registros y bases de datos de vigilancia, no suelen tomar en cuenta estos dos tumores. Con todo, más adelante en este capítulo comprobaremos que el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma epidermoide de la piel aportan mucha información sobre la biología del cáncer humano. En la sección 2.1 expusimos el principio de Pareto, por el que unos cuantos elementos frecuentes explican la mayoría de los casos de cualquier colección. El cáncer sigue el principio de Pareto: solo unos pocos cánceres dan cuenta de la mayoría de los casos de cáncer que afectan a la especie humana. Los datos recogidos en el año 2008 en EE. UU. indican que, una vez excluidos los carcinomas basocelulares y epidermoides de la piel, se produjeron 1.437.180 nuevos cánceres. En ese mismo año ocurrieron 565.650 muertes por cáncer, entre ellas 161.840 por cáncer de pulmón [1]. El porcentaje de muertes por cáncer de pulmón en EE. UU. representó el 28,6% (161.840/565.650). También en 2008 se produjeron 49.960 muertes por cáncer colorrectal, es decir, el 8,8% de la mortalidad por cáncer (49.960/565.650) en EE. UU. Tan solo dos cánceres (pulmonar y colorrectal) justificaron el 37,4% de la mortalidad cancerosa en EE. UU. Si se examinan los datos ajustados por edades, los cinco cánceres que más muertes producen (pulmón, colon, mama, páncreas y próstata) dan cuenta del 57% de toda la mortalidad por cáncer [1] (v. término del glosario, Incidencia ajustada por edades). Sabiendo que solo unos cuantos tipos de cáncer dan cuenta de la mayoría de las muertes por cáncer humano, los organismos financiadores han concentrado sus

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esfuerzos en la búsqueda de curas para los cánceres más frecuentes. Tan solo siete tipos de cáncer frecuente, de los cerca de 6.000 cánceres conocidos, reciben más del 36% de los fondos para el estudio del cáncer [2]. La justificación del reparto de los fondos para la investigación del cáncer hacia los cánceres frecuentes es muy sencilla. Si se descubriera la cura de los cánceres más frecuentes, se reduciría de manera llamativa el número de muertes por cáncer en EE. UU. y en todo el mundo. Curar un cáncer raro, que aflige a unos centenares de personas en el mundo, parece una inversión poco afortunada de nuestros limitados recursos. Por eso, los cánceres raros reciben relativamente pocos fondos, en comparación con los frecuentes. El inconveniente de esta medida simple es que ha fracasado. Pese a los decenios de inversión de fondos, seguimos sin saber cómo curar los cánceres frecuentes si se diagnostican en un estadio avanzado. Los nuevos descubrimientos sobre la genética del cáncer han subrayado la complejidad enorme de los cánceres frecuentes. Esta complejidad se ha convertido en una barrera aparentemente insalvable que impide la elaboración de curas simples y eficaces. A pesar de los prolongados esfuerzos de un ejército de investigadores del cáncer, la tasa de mortalidad por cáncer ajustada por edades en el año 2000 se aproximó a la de 1975. El descenso significativo en la tasa de mortalidad por cáncer a partir del año 2000 se atribuye sobre todo al cese del tabaquismo y a otras medidas profilácticas, no a la existencia de curas nuevas y eficaces [3].

8.2.2. La mayoría de los tipos de cáncer son raros Existen unos 6.000 tipos de cáncer, a los que los anatomopatólogos han dado nombre [4-6]. Alrededor de una docena de ellos son enfermedades comunes y el resto (es decir, unas 6.000 entidades) encajan, desde luego, en la designación «rara» según la U. S. Public Law 107-280, Rare Diseases Act, de 2002 [7]. Así pues, los profesionales sanitarios tienen que afrontar de alguna manera los 6.000 tipos de cáncer raro. Es más, la diversidad de cánceres raros está aumentando a marchas forzadas. Conforme se van desvelando datos sobre la genética del cáncer, descubrimos que los cánceres frecuentes se pueden subtipificar en grupos genéticamente distintos. Es más, estamos detectando un número cada vez mayor de alelos alternantes y genes heterogéneos que dan cuenta de enfermedades raras. Por eso, la tendencia nos impulsa a dividir los cánceres frecuentes en subtipos genéticamente diversos, que se califican entonces como cánceres raros, y también a dividir los cánceres raros conocidos en subtipos ultrarraros.

8.2.3. Prácticamente todo cáncer frecuente se compone de células derivadas del ectodermo o de las capas endodérmicas del embrión. Los cánceres raros provienen de las tres capas germinales, pero la mayoría de los cánceres raros derivan del mesodermo

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8 .2.1 Regla: la mayoría de los cánceres frecuentes son producidos por agentes ambientales. Breve justificación: la inmensa mayoría de los cánceres ocurren en localizaciones del cuerpo expuestas directamente a sustancias químicas, agentes físicos o agentes biológicos liberados por los alimentos, el agua y el aire. Los tejidos que reciben la exposición máxima son los mismos que sufren el mayor número de tumores. Los tejidos corporales no directamente expuestos a los agentes externos (p. ej., músculo, tejido conjuntivo) no constituyen un asiento de cánceres frecuentes. El cuerpo humano es como un donut: por fuera está el glaseado y por dentro la masa. La piel representaría la superficie externa del donut. Los intestinos constituirían la parte glaseada que tapiza el agujero del donut. La superficie externa está tapizada por las células escamosas epiteliales de la epidermis. La superficie interna está tapizada por enterocitos epiteliales de la mucosa gastrointestinal. Los tejidos conjuntivos, el músculo, el tejido adiposo, los vasos sanguíneos y los huesos corresponderían a la masa del donut. Todos los tejidos «internos» derivan del mesodermo, la capa embrionaria que se sitúa entre el sándwich creado por el endodermo, que da origen a la epidermis y los anejos de la piel (p. ej., pelo, glándulas sebáceas), y el endodermo, que origina el intestino y los órganos derivados (p. ej., páncreas, hígado, pulmones). La exposición a los tóxicos y sustancias químicas carcinógenas ocurre en la superficie del donut (piel y tubo digestivo) y los órganos epiteliales que emergen de estas superficies. Como el ectodermo y el endodermo, que corresponden a la parte glaseada del donut, se exponen a carcinógenos liberados por el aire, el agua y los alimentos, todos los cánceres frecuentes de la especie humana derivan de los tejidos ectodérmico y endodérmico (p. ej., cánceres de la piel, cáncer pulmonar, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama). Las células que proceden del mesodermo (es decir, tejido conjuntivo) no se exponen a altas cantidades de los carcinógenos ambientales, por lo que todos los tumores mesodérmicos (p. ej., fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, angiosarcoma) son cánceres raros. La piel, al situarse en la superficie externa del cuerpo, se expone cada día a la luz ultravioleta, a menudo durante períodos prolongados. No debe sorprender, por tanto, que los carcinomas basocelular y epidermoide de la piel, que se dan de preferencia en las superficies de piel expuestas al sol, sean los dos cánceres más frecuentes del ser humano. Otros factores contribuyen a la enorme disparidad entre los cánceres derivados del ectodermo y endodermo (es decir, parte glaseada del donut) y los del mesodermo (es decir, la masa). Las células que tapizan la superficie del cuerpo se dividen sin cesar y se desprenden hacia la atmósfera, células escamosas en el caso de la epidermis o enterocitos hacia la luz del tubo digestivo. Si se exceptúan las células de la médula ósea y los osteoblastos del hueso en crecimiento, las células provenientes del mesodermo poseen una capacidad reducida de división. Las células en división constituyen dianas para las etapas mutacionales incipientes de la carcinogénesis, puesto que estas células pueden transmitir mutaciones no reparadas a su descendencia

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(v. término del glosario, Mutágeno). Esta es otra razón adicional por la que las células ectodérmicas y endodérmicas del cuerpo humano, que se dividen con rapidez, tienen muchas más posibilidades de originar cánceres que las células mesodérmicas de división lenta.

8.2.2 Regla: las enfermedades de las células adultas derivadas del ectodermo o del endodermo tienen, de manera característica, una causa ambiental. Breve justificación: los tejidos derivados del ectodermo y del endodermo se exponen a mayores cantidades de toxinas que los provenientes del mesodermo. Cuando una enfermedad ataca las células de los adultos derivadas del endodermo o del ectodermo, es probable que la etiología resulte tóxica. Las células de origen mesodérmico (es decir, las células internas) suelen verse preservadas porque están menos expuestas al ambiente. Si examinamos las enfermedades causadas por toxinas ambientales, la mayoría de ellas ataca a tejidos de origen ectodérmico o endodérmico. Ya hemos comentado los tumores ectodérmicos (es decir, piel) inducidos por la luz ultravioleta. Aparte del carcinoma basocelular y del carcinoma epidermoide de la piel, el melanoma es otro cáncer que surge casi exclusivamente de la piel, sobre todo de la expuesta al sol. El tabaquismo produce el cáncer de pulmón, el cáncer más letal. El pulmón es un órgano derivado del ectodermo. Otros ejemplos de enfermedades causadas por toxinas que atacan a los tejidos ectodérmico o endodérmico son el enfisema (las toxinas de los cigarrillos actúan sobre el pulmón), el asma (los alérgenos actúan sobre el pulmón), la diabetes de tipo 1 (los anticuerpos actúan contra las células de los islotes derivadas del endodermo) y la cirrosis (el alcohol actúa contra las células hepáticas derivadas del endodermo).

8.2.3 Regla: casi todo el metabolismo de los compuestos extraños que entran en el cuerpo humano corre a cargo de células derivadas del endodermo o del ectodermo. Breve justificación: parece lógico que las células que reciben el choque de las toxinas ambientales se adapten para desintoxicar las sustancias químicas exógenas. El hígado, de origen endodérmico, es el principal órgano metabolizador del cuerpo humano. El intestino absorbe las sustancias químicas complejas de los alimentos y envía estos compuestos por la vena porta para que sean procesados en el hígado. El hepatocito está diseñado para recibir, metabolizar y desintoxicar las sustancias químicas exógenas, aplicando un conjunto enriquecido de enzimas metabólicas dentro de un retículo endoplásmico liso expandido. Cualquier molécula metabolizable por las células humanas se puede metabolizar en el hígado.

8.2.4 Regla: la mayoría de los carcinógenos clínicos precisa metabolización antes de transformarse en una molécula activa (es decir, mutágena). Breve justificación: los carcinógenos activos son moléculas muy reactivas que se unen prácticamente a cualquier tipo de molécula. Los carcinógenos con actividad

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natural reaccionarían, y serían neutralizados, con moléculas no genéticas antes de alcanzar el ADN. Las moléculas muy carcinógenas se encuentran en forma de especies moleculares inactivas estables, las cuales se metabolizan dentro de las células hacia moléculas activas que reaccionan con el ADN. Muchos carcinógenos son activados por enzimas (p. ej., la vía del citocromo p450) dentro del retículo endoplásmico liso. Los polimorfismos del gen CYP2D6 del citocromo p450 influyen en las dianas tisulares de los carcinógenos [8].

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8.3. Genética de los cánceres raros y de los frecuentes «La célula es, en esencia, un documento histórico y, si se logra leerlo (secuenciando los genes), se modifica drásticamente la mirada hacia toda la biología.» Carl Woese [9]

8.3.1. Todos los cánceres infantiles son raros, de aquí que ninguno de los cánceres frecuentes se dé en la infancia 8.3.1 Regla: prácticamente todos los cánceres de la infancia tienen un componente genético de la línea germinal en su patogenia. Breve justificación: los cánceres frecuentes poseen una etiología en varias etapas, tardan varios años en aparecer y se dan en los adultos. Los niños simplemente no tienen la oportunidad de manifestar enfermedades que dependen de una exposición repetida a un agente ambiental frecuente. Por eso, los cánceres de la infancia surgen a partir de mutaciones congénitas. Las mutaciones de la línea germinal que causan cánceres son raras; así pues, los cánceres de la infancia son raros. Los cánceres más tempranos de la infancia son los tumores congénitos (es decir, tumores presentes al nacer). Desde luego, los tumores congénitos están constreñidos a una patogenia de 9 meses (es decir, el período de gestación). El coriocarcinoma gestacional es un cáncer que nace en las denominadas células extraembrionarias del organismo en desarrollo, las células que dan origen a la placenta fetal. Muchos coriocarcinomas se originan, como se sabe, a partir de cigotos con una doble dotación de cromosomas paternos. Los estudios sobre la embriogénesis de ratones han revelado que para el desarrollo embrionario normal se necesitan los cromosomas maternos y paternos. Si el producto de la concepción de un ratón muestra una carencia de cromosomas maternos y una redundancia de paternos, el crecimiento de los tejidos extraembrionarios (trofectodermo) se exagera. Este es el mecanismo genético presunto de algunos de los coriocarcinomas gestacionales observados [10,11]. Los tumores que aparecen más tarde en la infancia pueden haber adquirido algunos, no todos, el daño genético que se precisa para la aparición del cáncer. Hemos aprendido mucho de la observación cuidadosa del retinoblastoma hereditario y no hereditario (es decir, esporádico), un tumor raro de las células primitivas de la retina (v. términos del glosario, Enfermedad genética no hereditaria, Esporádico). Los retinoblastomas hereditarios suelen ser bilaterales y ocurren en la infancia. Los retinoblastomas no familiares son unilaterales y ocurren en los grupos de mayor edad.

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El motivo de esta diferencia es que los niños que experimentan retinoblastoma nacen con una mutación heterocigótica del gen RB. Para que surja el cáncer, basta con adquirir otra mutación inactivadora del alelo alternante para llegar a la pérdida homocigótica de la función génica. Como el síndrome hereditario solo requiere de un episodio mutacional adicional, los tumores aparecen a menudo (dos tumores de un mismo paciente) y pronto. Los adultos con retinoblastoma no familiar requieren dos episodios mutacionales (uno por cada alelo) en las células de la estirpe retiniana, acumulación que a veces sucede a lo largo de la vida. En general, se necesita mucho tiempo (esto explica su aparición tardía) y su aparición es rara (solo un tumor de la persona afectada). Knudsen elaboró la base teórica de estas observaciones que precedió al descubrimiento de los genes supresores de tumores y a la mutación del gen RB (v. término del glosario, Gen supresor de tumores) [12,13]. Las observaciones sobre los retinoblastomas indican que una misma lesión genética, sucedida en la línea germinal de síndromes tumorales raros de la infancia, puede ser adquirida por las células somáticas de los retinoblastomas esporádicos del adulto. Esta observación augura un tema que se ampliará en la sección 12.1, «Genes compartidos»: los cánceres raros justifican subgrupos de cánceres frecuentes.

8.3.2. Todos los cánceres en un estadio avanzado que se pueden curar en el momento actual son raros, y la mayoría de los cánceres raros curables son cánceres que afectan a los niños Las tasas de mortalidad por cáncer ilustradas aquí están estratificadas por edades; se incluyen todas las razas y ambos sexos [14]. Las tasas se refieren a 100.000 habitantes y se ajustan por edades a la población estadounidense de 2000.

Si se examinan los diferentes grupos etarios, la mayor caída en la mortalidad por cáncer se detecta en la infancia. Entre las personas mayores, de 65 años o más, la tasa de mortalidad por cáncer ha estado aumentando. La mortalidad por cáncer de los adultos es unas 500 veces mayor que la de los niños. Hemos efectuado grandes avances en el tratamiento del cáncer infantil, pero estos progresos llamativos no han

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supuesto una mejora significativa de la tasa agregada de mortalidad por cáncer en todos los grupos etarios. Como los cánceres infantiles son siempre raros, podemos afirmar que los mayores avances en la investigación del cáncer han ocurrido en los cánceres raros.

8.3.3. Los síndromes hereditarios que producen cánceres raros se acompañan, a menudo, de un mayor riesgo de cánceres frecuentes; por ello, las causas de los cánceres raros guardan relación con las de los cánceres frecuentes Muchos de los mayores avances en los conocimientos de los cánceres frecuentes proceden del estudio de síndromes raros de cáncer familiar, en los que aparecen tipos frecuentes de cáncer. He aquí algunos cánceres frecuentes y síndromes familiares que dan cuenta de un porcentaje reducido de casos: • Tumores de colon (benignos y malignos): • Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis. • Síndrome mixto hereditario de poliposis. • Síndrome de Turcot (cáncer del sistema nervioso central y poliposis familiar del colon). • Gen reparador de los errores de emparejamiento pmsl1, cáncer colorrectal hereditario sin poliposis de tipo 3. • Homólogo de la cinasa 2 de S. pombe (punto de control del ciclo celular); susceptibilidad frente al cáncer de mama y colorrectal. • Poliposis adenomatosa colorrectal autosómica recesiva. • Síndrome de oligodoncia y cáncer colorrectal. • Síndrome de poliposis juvenil/telangiectasia hemorrágica hereditaria. • Poliposis adenomatosa del colon (APC). • Síndrome Peutz-Jeghers. • Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis de tipo 2. • Susceptibilidad del cáncer colorrectal en el cromosoma 9. • Cáncer pulmonar: • Cáncer pulmonar 1. • Cáncer pulmonar, incluido el carcinoma de células alveolares. • Cáncer de mama: • Cáncer de mama Brca1 de tipo 1. • Cáncer de mama asociado a translocación 11-22. • Cáncer de mama Brca2 de tipo 2. • Cáncer de mama Brca3 de tipo 3. • Carcinoma basocelular de la piel (v. término del glosario, Carcinoma basocelular): • Carcinomas basocelulares con milios y pelo tosco y escaso. • Síndrome del nevo basocelular. • Carcinoma basocelular múltiple. • Síndrome de hamartoma folicular basaloide (v. término del glosario, Hamartoma).

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• Carcinoma basocelular con diferenciación folicular. • Xerodermia pigmentaria, grupo de complementación b. • Xerodermia pigmentaria 1. • Carcinoma de células renales: • Carcinoma renal familiar asociado 1. • Carcinoma de células renales, papilar. • Carcinoma renal no papilar 1. • Carcinoma de células renales, papilar 3. • Leiomiomatosis y cáncer de células renales hereditarios. • Cáncer tiroideo: • Carcinoma familiar medular de tiroides. • Cáncer no medular familiar de tiroides. • Microcarcinoma tiroideo papilar. • Carcinoma papilar de tiroides con neoplasia renal papilar. • Carcinoma no medular de tiroides 1. • Carcinoma de tiroides de células de Hürthle. • Carcinoma folicular de tiroides. • Cáncer ovárico: • Cáncer epitelial de ovario. • Cáncer epitelial de ovario, susceptibilidad. • Melanoma: • Melanoma cutáneo maligno 4. • Melanoma cutáneo maligno 3. • Síndrome familiar de melanoma atípico con molas múltiples y carcinoma pancreático. • Síndrome del nevo displásico, síndrome hereditario de la mola b-k. • Cáncer de próstata: • Cáncer de próstata hereditario, ligado al cromosoma X. • Cáncer de próstata hereditario 1. • Cáncer de próstata hereditario 20. • Cáncer de próstata hereditario 7. • Cáncer de próstata hereditario 3. • Cáncer de próstata/cáncer cerebral, susceptibilidad. Si examinamos los diferentes síndromes cancerosos hereditarios, comprobaremos que pueden dar cánceres raros y frecuentes. Sigue una lista de los diferentes tipos de cáncer asociados al síndrome de Li-Fraumeni [15]. Los cánceres asociados a este síndrome se dividen en cánceres frecuentes y raros. • Tumores frecuentes asociados al síndrome de Li-Fraumeni: • Cáncer de mama. • Adenocarcinoma de pulmón. • Cáncer de colon. • Cáncer de páncreas. • Cáncer de próstata. • Tumores raros asociados al síndrome de Li-Fraumeni: • Sarcomas de tejidos blandos. • Osteosarcomas.

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• Tumores cerebrales. • Leucemias agudas. • Carcinomas corticosuprarrenal. • Tumor de Wilms. • Tumor filoides de la mama. Vale la pena señalar que los cánceres frecuentes asociados a los síndromes cancerosos raros muestran un aspecto morfológico similar al de los tumores esporádicos. Esto indica que, sea cual sea la causa genética subyacente, la patogenia de cada uno de los cánceres frecuentes citados tiende a converger en el fenotipo característico.

8.3.4. Los cánceres raros son genéticamente más sencillos que los frecuentes (es decir, poseen menos mutaciones) 8.3.2 Regla: es mucho más probable que un tumor raro tenga una sola causa, una sola vía carcinógena, un solo gen hereditario o un solo marcador adquirido que cualquiera de los tumores frecuentes. Breve justificación: muchos factores diferentes originan el cáncer frecuente; por eso, estos cánceres ocurren a menudo. Solo factores muy específicos y poco probables (p. ej., mutación génica) dan lugar a los cánceres raros y, por eso, son poco frecuentes. He aquí algunas alteraciones génicas simples halladas en neoplasias raras (v. término del glosario, Neoplasia). • Cilindroma, gen supresor de tumores CYLD1 [16]. • Tumor del estroma gastrointestinal, mutación c-KIT [17]. • Policitemia vera, mutación JAK2 [18]. • Pilomatrixoma, β-catenina [19] • Adenoma pleomorfo, PLAG1 [20]. • Tumores de células de la granulosa y del estroma ovárico, diploidía o trisomía 12 [21]. • Hidroadenoma de células claras de la piel, gen de fusión TORC1-MAML2 [22]. • Lipoblastoma, reordenamientos de las bandas cromosómicas 8q11-13 que posiblemente afectan a PLAG1 [23]. • Lipomas, HMGIC. • Hemangioma, HMGIC. • Hamartoma condroide, HMGIC. Existen pocas causas de un tumor raro concreto y el gen que causa un tumor raro probablemente sea la causa de la mayoría o de todos los casos de ese mismo tumor raro. Esa causa podría ser una mutación hereditaria, como sucede con el retinoblastoma hereditario. Aquí, la causa residiría en una exposición única a un carcinógeno identificado en un momento documentado del tiempo, como es la exposición gestacional al dietilestilbestrol que determina un adenocarcinoma de

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células claras del cuello uterino de muchachas adolescentes. Como los cánceres raros suelen tener una causa única, parece razonable suponer que los cánceres raros se pueden tratar o prevenir fácilmente modificando el gen o la vía alterada o evitando el episodio carcinógeno específico.

8.3.5. Los cánceres frecuentes son heterogéneos y pueden contener subconjuntos biológicamente distintos de cánceres raros La inestabilidad de los microsatélites caracteriza, por ejemplo, al 15% de los cánceres colorrectales (v. términos del glosario, Microsatélite, Inestabilidad de microsatélites). El síndrome de Lynch es un síndrome canceroso hereditario asociado a diversos cánceres, como el colorrectal. Todos los casos de cáncer colorrectal por síndrome de Lynch presentan inestabilidad de microsatélites. El síndrome de Lynch da cuenta del 3% de los cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites. El 12% restante de cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites es esporádico. Así pues, los cánceres colorrectales frecuentes engloban un subgrupo de casos que se diferencian biológicamente por la inestabilidad de los microsatélites, y un subgrupo de este subgrupo es de naturaleza familiar y se debe a una mutación de la línea germinal que inestabiliza los microsatélites [24]. Abundan más ejemplos. Un subconjunto raro de cánceres pulmonares se debe a un reordenamiento del gen NUT. El carcinoma de mama secretor, anteriormente denominado carcinoma juvenil de la mama, es un tipo raro de carcinoma ductal invasivo de la mama que se caracteriza por un gen específico de fusión [25]. El síndrome mielodisplásico, un trastorno preleucémico que predomina en las personas mayores, puede ocurrir en niños que heredan la predisposición a la pérdida del cromosoma 7 en sus células somáticas hematopoyéticas [26,27].

8.3.3 Regla: ante un tumor que ocurre de una forma hereditaria rara o de una forma esporádica frecuente, se aprende más si se examina la forma hereditaria rara y se amplían después los conocimientos adquiridos hacia la forma esporádica frecuente. Breve justificación: solo los subconjuntos de casos que surgen a partir de una mutación hereditaria de la línea germinal se pueden investigar en los familiares afectados y no afectados. La investigación depende de experimentos controlados con dos grupos idénticos, si se exceptúa el factor de perturbación. En el caso de las enfermedades hereditarias, los biólogos moleculares pueden buscar un gen que distinga a dos grupos que se parecen en todo, salvo que uno de ellos presenta un gen causante de enfermedad en su línea germinal y el otro no. En el caso de los tumores esporádicos, no hay grupo control y no se puede aprender nada comparando el genoma de las líneas germinales. Gran parte de lo que conocemos sobre los tumores procede del estudio de casos familiares y del análisis posterior para averiguar si ese mismo gen causante de los casos familiares está también presente en los esporádicos. He aquí algunos ejemplos:

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• Las mutaciones germinales del gen supresor de tumores p53 están presentes en el síndrome de Li-Fraumeni raro. Existe una mutación somática de p53 en casi la mitad de todos los cánceres humanos [28]. • Las familias con mutaciones germinales del gen KIT sufren tumores del estroma gastrointestinal (TEGI). Las mutaciones somáticas de KIT ocurren en la mayoría de los tumores esporádicos del estroma gastrointestinal. • Las mutaciones germinales del gen RET se dan en los carcinomas medulares familiares de tiroides y en la mayoría de los casos con carcinoma medular esporádico y tiroides [29,30]. • Las mutaciones germinales del gen RB1 ocurren en el síndrome del retinoblastoma familiar y en los casos esporádicos de retinoblastoma [31]. • Las mutaciones germinales del gen Patched (ptc) se dan en el síndrome del nevo basocelular y en los carcinomas basocelulares esporádicos [32]. • Las mutaciones germinales de PTEN se observan en el síndrome de Cowden y el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, dos trastornos hereditarios asociados a una tasa alta de carcinomas de endometrio. Las mutaciones de PTEN se detectan en el 93% de los carcinomas endometriales esporádicos [15]. Una lesión genética presente en los cánceres esporádicos no se habría hallado, en ninguno de estos tumores, sin el conocimiento previo del gen sindrómico (el gen responsable del trastorno hereditario raro).

8.3.4 Regla: si se examina con la intensidad suficiente, se pueden descubrir, en general, ejemplos de trastornos sindrómicos que explican lo que, de otra manera, se consideraría un cáncer infantil esporádico o no sindrómico. Breve justificación: una mutación de la línea germinal que tuviera la capacidad biológica de producir cáncer podría causar algunos efectos fenotípicos adicionales en el organismo. ¿De qué debemos partir si creemos que una mutación de la línea germinal, hallada en cada una de las células somáticas del organismo, produce uno o más tipos de cáncer y ninguna otra anomalía? Deberíamos suponer que existen genes cuya única función consiste en generar ese cáncer. En realidad, los genes conocidos del cáncer (genes supresores de tumores y oncogenes) desempeñan una misión fundamental en el desarrollo humano y en las actividades de las células diferenciadas (v. términos del glosario, Oncogén, Gen supresor de tumores). Las mutaciones de la línea germinal que aumentan la incidencia del cáncer pueden asociarse a diversas anomalías; por eso, son mutaciones generadoras de síndromes. Estas asociaciones se observan en tumores pediátricos. Algunos ejemplos son la hernia inguinal y el sarcoma de Ewing; el síndrome del abdomen en ciruela pasa y el cáncer congénito de riñón; el síndrome de Dubowitz (microcefalia, retraso del crecimiento y un aspecto característico de la cara) y rabdomiosarcoma; síndrome de Schinzel-Giedion (una anomalía multisistémica del desarrollo con alteraciones de la forma craneal) y teratoma sacrococcígeo [33]. 8 .3.5 Regla: ninguna mutación resulta necesaria y suficiente, por sí sola, para producir cáncer.

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Breve justificación: en el peor de los síndromes cancerosos hereditarios, los tumores no ocurren en cada órgano ni siquiera en cada persona portadora de la mutación causante del cáncer. La ausencia empírica de una mutación cancerosa con una penetración del 100% (es decir, una mutación que siempre causa cáncer) lleva a pensar que durante la carcinogénesis prevalece más de un acontecimiento o estado. Si se exceptúan los tumores congénitos extraordinariamente raros, al nacer no se ven cánceres producidos por mutaciones de la línea germinal. Estos requieren sucesos surgidos a lo largo del tiempo. Más aún, en los órganos donde las mutaciones germinales producen un cáncer, la mayoría de las células de ese órgano (es decir, más del 99,999% de las células del órgano en cuestión) no se tornan cancerosas. El cáncer es un proceso celular raro, incluso en los síndromes hereditarios que confieren un alto riesgo de aparición de cáncer.

8.3.6 Regla: a diferencia de los cánceres raros, los cánceres frecuentes se caracterizan por muchas mutaciones diferentes de muchos genes distintos, y los genes afectados varían de un paciente a otro y de una muestra tumoral a otra dentro de un mismo enfermo. Breve justificación: los cánceres frecuentes son genéticamente inestables. La inestabilidad genética, derivada de cualquiera de las múltiples mutaciones génicas potenciales, se da prácticamente en cada cáncer frecuente, y el número de mutaciones génicas resultantes y de variantes por escisión y empalme portadas por un cáncer frecuente aumenta sin cesar conforme crece el cáncer (v. términos del glosario, Tasa de mutación génica, Inestabilidad genética) [34-38]. Cada cáncer se compone de subclones emergentes con mutaciones nuevas y algunos de estos subclones poseen inevitablemente ventajas para crecer sobre otros subclones, lo que determina el crecimiento subclonal agresivo y exagerado en un tumor heterogéneo (v. términos del glosario, Heterogeneidad tumoral, Progresión del cáncer) [39].

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8.4. Uso de las enfermedades raras para entender la carcinogenia «Aparece otra vez el enojoso problema de la identidad dentro de la variedad; si no se soluciona este molesto problema, no puede haber ningún sistema, ninguna clasificación.» Roman Jakobson

8.4.1. Casi todo lo que sabemos sobre la patogenia del cáncer procede de observaciones sobre cánceres raros Como la mayoría de los demás procesos biológicos (p. ej., coagulación de la sangre, inflamación, síntesis de proteínas), el cáncer ocurre en etapas. El propósito de esta sección es describir lo que pensamos sobre las etapas biológicas que llevan hasta el cáncer y cómo podríamos entender mucho mejor estas etapas si nos aplicáramos al estudio de los cánceres raros y de los síndromes cancerosos raros. 8 .4.1 Regla: la carcinogenia, patogenia de los tumores, es un proceso multiestratificado. Breve justificación: las intervenciones permiten detener la carcinogenia en diversos puntos del desarrollo tumoral (p. ej., estadio precanceroso), lo que indica la presencia de varias etapas biológicas, cada una con propiedades y vulnerabilidades características. Hasta mediados del siglo xx se sabía muy poco sobre la causa del cáncer y sobre su patogenia. A medida que ha aumentado el número de sustancias químicas causantes de cáncer y tras descubrir la importancia del ADN en el código genético, emergió un modelo bastante sencillo que parecía explicar la vía de aparición del cáncer. En primer lugar, el carcinógeno mutaba la célula normal, haciéndola cancerosa. A lo largo del tiempo, la célula se multiplicaba con una velocidad más rápida que las normales. Por último, la población surgida a partir de la célula cancerosa original adquiría un tamaño suficiente para visualizarla macroscópicamente. El tumor visible se podía extirpar, examinar al microscopio y nombrar, basándose en el tejido normal con el que guardaba rasgos morfológicos similares. Este es un modelo uniestratificado. La interacción en un único instante entre la célula y el carcinógeno produce una célula cancerosa mutante y esta célula cancerosa se divide para dar una masa de células que llamamos cáncer. A comienzos de la década de 1960 se desacreditó por completo esta hipótesis simplista. La obra revolucionaria Neoplastic Development de Leslie Foulds estableció de manera sólida que el cáncer surge a través de varias etapas biológicas [40]. ¿Qué evidencia demuestra que el cáncer es un proceso multiestratificado? En primer

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lugar, sabemos de la larguísima latencia que hay entre la exposición de una persona a un carcinógeno y la aparición del cáncer. Muchos casos de mesotelioma inducido por el amianto entre trabajadores de astilleros, y sus familiares, que se expusieron al amianto durante un período reducido de la Segunda Guerra Mundial surgieron, sin embargo, de 20 a 40 años después. Si hubiera empezado a crecer una célula cancerosa en 1944, con una velocidad parecida a la que crecen los mesoteliomas detectados en clínica, habría matado al paciente en cuestión de meses o años (es decir, hacia 1945 o 1946). Suponiendo que un carcinógeno pueda crear una célula cancerosa a través de un episodio mutacional, premisa absolutamente incorrecta, entonces la célula tumoral creada en 1945 debía haber permanecido simplemente dormida o haber desarrollado una comunidad clonal con una velocidad mucho más lenta de la que se da en los mesoteliomas. En cualquiera de los casos, la célula tumoral original debía diferir, desde el punto de vista biológico, de las células tumorales halladas en los mesoteliomas. Así, la célula tumoral original debía haber atravesado una etapa biológica que modificara su fenotipo. En consecuencia, la carcinogenia de los mesoteliomas inducidos por el amianto ha de abarcar varias etapas. Las lesiones precancerosas constituyen una prueba morfológica de la patogenia multiestratificada. Se trata de lesiones no invasoras que preceden a la aparición de cánceres invasivos (v. término del glosario, Invasión). Pasado un tiempo, la lesión precancerosa determina un cáncer invasivo. Si no supiéramos nada sobre los episodios biológicos que preludian las lesiones precancerosas, podríamos, no obstante, inferir que la carcinogenia es un proceso multiestratificado porque pasa por un estadio precanceroso.

8.4.2 Regla: cada etapa de la carcinogenia constituye una diana potencial para la prevención del cáncer. Breve justificación: las etapas son la clave del conocimiento sobre la carcinogenia. Al existir varias etapas en la carcinogenia, son diversas las oportunidades para bloquear la progresión del cáncer [41,3]. En 2006, los epidemiólogos del cáncer advirtieron que la incidencia de nuevos casos de cáncer de mama había descendido el 15% en EE. UU., desde agosto de 2002 hasta diciembre de 2003. En julio de 2002 se publicó un informe en el que se señalaba que la hormonoterapia durante la menopausia aumentaba el riesgo del cáncer de mama [42]. En consecuencia, a partir de 2002, millones de mujeres, cuyas edades se correspondían con los años de máxima aparición del cáncer de mama, abandonaron la hormonoterapia. La caída subsiguiente e inesperada en la incidencia del cáncer de mama se atribuyó al cese de la suplementación hormonal por las mujeres menopáusicas [42]. Este tipo de razonamiento inferido, según el cual el cese de la hormonoterapia, iniciado en julio de 2002, pudo reducir sustancialmente la incidencia del cáncer de mama, unos meses después genera un problema grave. Sabemos que la carcinogenia es un proceso que dura varios decenios. Un tumor que aparezca en una mujer en el año 2003 debería haberse iniciado ya en 1990 o antes. Si deseáramos averiguar la intervención que redujo la tasa de cáncer en 2003, ¿no deberíamos investigar los

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episodios ocurridos en 1990 o por entonces? De la misma manera, ¿no podemos inferir que la retirada de un agente causante de cáncer en 2002 causaría una caída de la frecuencia del cáncer de mama en 2015 y no en 2003? ¿Qué es lo que falla en este razonamiento? Es un error suponer que las intervenciones que disminuyen la incidencia del cáncer operan en la primera etapa de la carcinogenia, cuando los carcinógenos interactúan con las células normales. La caída rápida en la incidencia del cáncer de mama que siguió a la retirada de la sustitución hormonal implica que la carcinogenia es un proceso multiestratificado y que la retirada de la hormona bloqueó una etapa tardía de la carcinogenia. Las observaciones epidemiológicas confirman que la carcinogenia es un proceso multiestratificado. Aplicando un razonamiento epidemiológico similar, el epidemiólogo británico del cáncer Richard Peto demostró que el cáncer pulmonar inducido por el tabaco es un proceso multiestratificado [43]. ¿Qué es lo que actualmente sabemos, o creemos que sabemos, sobre ese proceso misterioso llamado carcinogenia? Una de las tesis más frecuentes es que la carcinogenia es un proceso largo, en el que se acumulan alteraciones genéticas y epigenéticas que confieren el fenotipo maligno a un clon de células. La secuencia previsible de los hechos que comprenden la carcinogenia comienza por la iniciación, en la que el carcinógeno daña el ADN de una célula, produciendo una célula fundadora mutante que genera un clon de células, con una o más diferencias sutiles (es decir, no visibles morfológicamente) respecto de las células circundantes (v. término del glosario, Iniciación). Solo podemos especular con las alteraciones halladas en las células iniciadas, pero estas podrían consistir en mutaciones que redujeran la posibilidad de senescencia y muerte de las células o que las incitaran a una división o a una menor estabilidad genética o a una mayor capacidad de supervivencia en un entorno hipóxico. En el caso de los cánceres hereditarios de la infancia o de los adultos jóvenes, en las primeras etapas de la vida comienza una mutación congénita. Al cabo de un tiempo, que fácilmente puede extenderse años, emergen subclones del clon original con propiedades adicionales que conducen a la aparición del fenotipo maligno (p. ej., nuevas mutaciones que otorgan ventajas adicionales para el crecimiento o supervivencia o mayor capacidad para desarrollarse en las condiciones existentes). El proceso de selección subclonal continuado prosigue, habitualmente durante años, hasta que aparece un grupo de células con una forma distinguible: la lesión precancerosa. Las células subclonales de esta lesión acaban desarrollando el fenotipo maligno completo (es decir, experimentan la capacidad de invadir los tejidos vecinos y metastatizar hacia lugares remotos; v. término del glosario, Invasión). El proceso de carcinogenia prosigue de manera escalonada en el tiempo, desde la iniciación (es decir, el primer episodio celular en la patogenia del cáncer que, al parecer, consiste en la producción de una anomalía hereditaria en una célula somática), hasta la latencia (es decir, período largo de carcinogenia durante el que los cambios celulares no generan anomalías morfológicamente visibles), la etapa precancerosa (caracterizada por atipia nuclear) (v. término del glosario, Atipia nuclear), el cáncer invasivo y la progresión, mediante la cual el tumor acumula nuevas anomalías genotípicas y fenotípicas. Si no se trata el tumor, las células malignas acaban metastatizando y creciendo en lugares remotos (v. término del glosario, Latencia). La mayoría de las muertes por cáncer surgen por complicaciones de la enfermedad

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metastásica. Las etapas de la carcinogenia se despliegan a lo largo de decenios. Por eso, los cánceres invasivos son una enfermedad de las personas maduras y mayores, pero la carcinogenia es una enfermedad de una población relativamente joven.

8.4.3 Regla: los cánceres raros y los síndromes cancerosos raros nos han ayudado a disecar las distintas etapas de la carcinogenia. Breve justificación: vemos cánceres raros y síndromes cancerosos raros con defectos hereditarios de una etapa concreta de la carcinogenia. Estos comprenden polimorfismos de genes que metabolizan los carcinógenos en el momento de la iniciación, que reparan el ADN (p. ej., xerodermia pigmentaria), que preservan la integridad de la replicación del ADN, que controlan la estabilidad de los microsatélites (p. ej., síndrome hereditario de cáncer de colon sin poliposis), que controlan la apoptosis, que activan los genes supresores de tumores (p. ej., síndrome de Li-Fraumeni) y los oncogenes tumorales (gen de fusión BCR/ABL de la leucemia mielógena crónica), que impulsan la hiperplasia de determinados tipos celulares (p. ej., tumores del estroma gastrointestinal c-KIT) y así sucesivamente. Como en todo proceso multiestratificado que se produce en etapas biológicas concretas, los cánceres raros brindan la oportunidad para disecar, paso a paso, el proceso, examinando las mutaciones hereditarias que operan en las etapas específicas. El método general para disecar las vías celulares a través del estudio o de las enfermedades raras se describirá en la sección 10.4.

8.4.2. Los cánceres raros actúan como centinelas de los agentes ambientales causantes de los distintos tipos de cáncer, raros o frecuentes. Los cánceres frecuentes no actúan como centinelas Si examinamos algunos triunfos pretéritos en la epidemiología del cáncer, la mayoría constituye ejemplos en los que una pequeña población se expuso a un carcinógeno específico que ocasionó un tumor raro. Triunfos epidemiológicos en la investigación del cáncer: • Angiosarcoma hepático (exposición a Thorotrast en la década de 1940, exposición a cloruro de polivinilo en la de 1970). • Mesotelioma (exposición al amianto de los trabajadores de los astilleros estadounidenses durante la Segunda Guerra Mundial; los mesoteliomas aparecieron más de 20 años después). • Cáncer escrotal (deshollinadores británicos del siglo xviii). • Cáncer bucal de adolescentes (mascadores de tabaco, finales del siglo xx). • Cánceres relacionados con el sida (infecciones por el VIH, iniciadas hacia 1980). • Cáncer pulmonar (una rareza en el siglo xix, el cáncer pulmonar se convirtió en la primera causa de muerte por cáncer de la especie humana tras popularizarse el consumo de cigarrillos).

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• Leucemia (aumenta en los trabajadores expuestos al benceno). • Cáncer de tiroides en Chernóbil (exposición pulsada a la radiación).

8.4.3. Los tratamientos para los cánceres raros se aplican a los frecuentes 8 .4.4 Regla: los cánceres raros son más fáciles de curar que los frecuentes. Breve justificación: los fenotipos malignos de los cánceres raros suelen obedecer a una alteración genética única o a una vía celular única. Es factible atacar e inhibir una sola vía con un único fármaco. Los cánceres frecuentes son impulsados por centenares o miles de vías aberrantes. Hoy no hay manera de inhibir todas las posibles vías que conducen al fenotipo maligno de los cánceres frecuentes. La lista de cánceres que se pueden curar en un estadio avanzado de crecimiento está formada exclusivamente por cánceres raros [44]: • Coriocarcinoma. • Leucemia linfocítica aguda de la infancia. • Linfoma de Burkitt. • Linfoma de Hodgkin. • Leucemia promielocítica aguda. • Linfoma centro folicular grande (histiocítico difuso). • Carcinoma embrionario del testículo. • Tricoleucemia. • Seminoma. Cuando sepamos cómo curar los tumores raros, ampliaremos nuestros conocimientos al tratamiento de los cánceres frecuentes, cuyas vías esenciales también se dan en los cánceres raros curables. Regresaremos al tema de la curación compartida de los cánceres raros y frecuentes en la sección 13.3.

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PA RT E I I I

Relaciones fundamentales entre las enfermedades raras y las comunes Capítulo 9: Causalidad y límites de la genética moderna Capítulo 10: Patogenia: la sombra de la causalidad Capítulo 11: Cómo entender las diferencias fundamentales entre las enfermedades raras y las comunes Capítulo 12: Cómo entender las relaciones entre las enfermedades raras y las comunes Capítulo 13: Beneficios compartidos Capítulo 14: Conclusión

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CAPÍTULO 9

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Causalidad y límites de la genética moderna

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9.1. El significado impropio de la causalidad biológica «En la mayoría de los casos no se conocen las consecuencias moleculares de las variantes de la fisiología humana asociadas a enfermedades o rasgos.» Teri A. Manolio et al. [1]

Comencemos por exponer la causalidad biológica a través de una enfermedad sencilla, cuya causa la entienden por igual legos y clínicos. La úlcera gástrica común es una erosión de la pared del estómago producida por un exceso de ácido, que se «come» el revestimiento gástrico (fig. 9.1). Esta definición, u otra parecida, aparece en la bibliografía médica [2]. La definición incluye una causa plausible y la yuxtapone a un resultado inmediato; el ácido se «come» el revestimiento del estómago y produce una úlcera. Aquí, el problema consiste en que la explicación desprecia las etapas biológicas que conducen a la formación de la úlcera a partir de la producción de ácido y elimina gran parte de las posibilidades racionales para una prevención, tratamiento o incluso entendimiento de la patogenia de las úlceras gástricas.

FIGURA 9.1 Espécimen macroscópico de un estómago abierto con una gran úlcera redonda (arriba a la izquierda). Los bordes de la úlcera están bien delimitados, como si hubieran sido comprimidos por un molde. La úlcera es un lugar donde se erosiona la mucosa superficial y se inflama el tejido subyacente. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [3].)

He aquí cómo se forman las úlceras del estómago o las úlceras de prácticamente cualquier otra cubierta mucosa. Las células que tapizan la capa más superficial de una

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mucosa suelen morir y desprenderse de esta. En el caso del tubo digestivo, las células superficiales se desprenden hacia la luz y se eliminan con las heces. Estas células descamadas son sustituidas por células que se regeneran a partir de las células situadas en la capa inferior de la mucosa, que se encuentran en fase de división. Si la superficie mucosa se expone a una sustancia química tóxica (como el ácido del estómago), las células superficiales mueren y se descaman con una velocidad mayor de la habitual. Cuando esto ocurre, las células regenerativas se dividen más deprisa, con lo que se obtiene un nuevo estado de equilibrio en el que las células superficiales expuestas al ácido son reemplazadas con más celeridad. Este estado prosigue durante mucho tiempo; las células superficiales dañadas son sustituidas por células regenerativas hipertrabajadoras, sin que ocurra una erosión neta del revestimiento mucoso. Si la exposición tóxica aumenta hasta un punto en que desborda la capacidad regenerativa, entonces el revestimiento de la mucosa se adelgaza. En algún lugar de esta, se produce una erosión completa que expone la submucosa a los efectos directos del ácido. Esto suele causar una inflamación y, al final, la úlcera puede erosionar un vaso sanguíneo grande o perforar la pared del tejido, lo que provoca una urgencia quirúrgica. Cuando se separa la causa del efecto a través de la serie interpuesta de etapas patogénicas, empezamos a comprender los distintos factores que influyen en la aparición de una úlcera gástrica. En esencia, la úlcera gástrica es el acontecimiento final de un proceso, habitualmente largo, en el que las células regenerativas del estrato más bajo compensan las pérdidas celulares del estrato superior, hasta que llega un momento en que se agotan. Si una persona sufre una carencia nutricional, es posible que merme su capacidad para regenerar las células mucosas desprendidas. Del mismo modo, si esa persona toma un medicamento que inhibe la división celular, la capacidad para compensar las pérdidas celulares también disminuye. Cualquiera de estos estados podría acelerar la aparición de la úlcera. Si una persona presenta un revestimiento atrófico (es decir, adelgazado) de la superficie mucosa, podría tener menos capacidad para compensar las pérdidas celulares. En el caso de las úlceras gástricas, esto podría suceder con un entorno muy ácido. Los estados crónicos que exacerban el recambio de las células de la mucosa, como una infección bacteriana crónica, pueden también causar una úlcera. El conocimiento de las múltiples etapas biológicas que determina la formación de la úlcera ayuda a descubrir modalidades alternativas para prevenir y tratar las úlceras. En las úlceras gástricas, el conocimiento de la causa subyacente no aporta demasiado para entender su patogenia. Dentro de la medicina no podemos, muchas veces, asignar una causa concreta a una enfermedad particular sin causar una grave confusión propia. Por ejemplo, ¿cuál es la causa de la fiebre reumática? La fiebre reumática es un proceso autoinmune que ataca al corazón. La fiebre reumática se da en personas afectadas por la cepa del grupo A de Streptococcus pyogenes. La infección, que suele manifestarse como faringitis, induce una respuesta inmunitaria frente a un antígeno bacteriano. Sucede que el anticuerpo dirigido contra el antígeno bacteriano muestra reacción cruzada con proteínas del corazón y de los vasos normales. Estos anticuerpos con reacción cruzada dañan el corazón y los vasos, produciendo la fiebre reumática. La fiebre reumática es una de las enfermedades mejor investigadas y conocidas de la especie humana. Sabiendo todo lo que sabemos sobre la patogenia, anatomía patológica y manifestaciones clínicas de la

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fiebre reumática, debería resultar fácil indicar su causa. Por desgracia, no ocurre así. Por ejemplo, no podemos afirmar que la fiebre reumática sea producida por Streptococcus pyogenes, porque no todos los casos de infección determinan una fiebre reumática y porque las manifestaciones clínicas de la enfermedad no obedecen, en realidad, a la infección. Del mismo modo, no se puede declarar que la fiebre reumática sea una enfermedad autoinmune, porque no obedece a un defecto de la respuesta autoinmune. Básicamente, la fiebre reumática es una respuesta inmunitaria normal a un antígeno extraño (es decir, una proteína de la bacteria Streptococcus pyogenes) que, por desgracia, reacciona de forma cruzada con las proteínas del corazón. Más aún, tampoco podemos asegurar que la fiebre reumática sea producida por un defecto cardíaco; el corazón es un espectador inocente en un proceso que evolucionó, a lo largo del tiempo, en tejidos distintos al corazón (es decir, la faringe y otros tejidos donde residen los inmunocitos). A pesar de todo lo que sabemos sobre la fiebre reumática, resulta difícil especificar la causa subyacente. Considérese qué podría suceder si se desconoce la patogenia de una enfermedad pero un ejército de genetistas está deseando averiguarla. La exposición que sigue se ha adaptado de manera laxa de un ensayo escrito por Geoffrey Rose en 1985 [4] y expuesto en una de mis obras anteriores [5]. Tabaquilandia es un país imaginario cuyo cultivo más importante es el tabaco y todos sus habitantes fuman cigarrillos. Las madres entregan cigarrillos a toda la familia después del almuerzo y de la cena. A los estudiantes se les anima a fumar en la clase. En todos los pasillos de los hospitales se fuman cigarrillos. En Tabaquilandia, la frecuencia del cáncer pulmonar es muy alta. Uno de cada cinco tabaquilandeses muere de esta enfermedad. Nadie posee la clave del problema. Como no existe ninguna subpoblación de tabaquilandeses que no fume, tampoco hay ningún indicio de que el riesgo del cáncer pulmonar pudiera disminuir entre los no fumadores. Los científicos de Tabaquilandia deciden que debe existir algún defecto en la reserva de genes que predispone a ciertos tabaquilandeses al cáncer. Estos investigadores han comparado los genomas de los tabaquilandeses con cáncer de pulmón con los de otros tabaquilandeses que han llevado una vida plena sin este cáncer. Cada paciente con cáncer de pulmón presenta una variación génica característica, que falta en la población exenta del cáncer. Los científicos crearon un método para detectar esta variante del gen propenso al cáncer a partir de un simple análisis de sangre y, para salir del paso, propusieron como solución que los tabaquilandeses portadores del gen del cáncer de pulmón dejaran de procrear. Entretanto, los científicos de Tabaquilandia trabajarían con una técnica para reemplazar el gen de la propensión cancerosa por un gen resistente al cáncer en los embriones precoces. Mientras se desarrollaba este trabajo, Tabaquilandia fue asolada por una terrible plaga del tabaco. En cuestión de semanas, toda la cosecha de tabaco quedó destruida. Los científicos tardarían años y años en crear un tabaco resistente a la plaga. Como el tabaco era el cultivo más importante de Tabaquilandia, todos los científicos habían sido reclutados al servicio de la industria del tabaco. Pasaron varios decenios. Tabaquilandia, como nación, padeció la agonía de la abstinencia de los cigarrillos. La economía iba mal, pero los granjeros acabaron cultivando otros productos. Tabaquilandia se recuperó poco a poco y la gente se dio

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cuenta de que la frecuencia del cáncer de pulmón no cesaba de bajar. Al cabo de unos 50 años, el cáncer de pulmón se había convertido en una enfermedad rara. Al principio, la gente pensó que el proyecto de selección genética había compensado. Sin embargo, el censo genético de tabaquilandeses reveló que el cáncer de pulmón había desaparecido incluso en la pequeña subpoblación de tabaquilandeses con el gen de propensión cancerosa. Nadie podía entender lo que había ocurrido. Cincuenta años después de la plaga, los científicos tabaquilandeses descubrieron una planta de tabaco resistente a la plaga. Una vez más, plantaron el tabaco, produjeron cigarrillos y los tabaquilandeses regresaron a los viejos tiempos. Las tasas elevadas del cáncer de pulmón reaparecieron. De nuevo, la subpoblación de tabaquilandeses con el gen de propensión cancerosa experimentó tumores. Los científicos tabaquilandeses estaban preocupados por la «causa», cuando debían haber pensado en los procesos patogénicos. Cuando todo el mundo fumaba, era poco probable que se acusara al tabaco. La búsqueda del gen causal tenía una validez científica, pero resultó fútil. El plan de eliminar de la procreación a los sujetos propensos al cáncer no resultó útil ni justo. Si hubieran examinado las alteraciones temporales de los bronquios, que llevaron a la aparición del cáncer, habrían tenido más posibilidades de inferir que las alteraciones tóxicas y mutágenas de las células epiteliales bronquiales obedecían a una sustancia ambiental. Su mayor error fue simplemente no analizar la patogenia de la enfermedad. Tabaquilandia es una situación imaginaria. Desde luego, aquí, en el mundo real, disponemos de vías prácticas para asignar la causalidad. O quizá no. Considérese el proceso por el que los médicos establecen las causas de defunción. Una persona lleva fumando tres paquetes de cigarrillos al día toda su vida desde los 15 años. A los 50 sufre una enfermedad pulmonar obstructiva crónica y a los 60 un cáncer de pulmón. A los 63 años, el carcinoma se ha extendido a los dos lóbulos pulmonares y el enfermo presenta neumonía. Poco después, mientras respira con dificultad, se le para el corazón. La médico de familia declara la muerte del paciente y a continuación rellena el certificado de defunción. Como causa de la defunción escribe «parada cardiorrespiratoria», diagnóstico que no aporta ningún valor clínico porque simplemente indica que, en el momento de la muerte, los pulmones del paciente habían dejado de funcionar y su corazón había dejado de latir. La médico confundió el mecanismo de la muerte con la causa de la defunción, un error frecuente. El proceso subyacente que determinó el fallecimiento de este enfermo fue el abuso de los cigarrillos o quizá la adicción a los cigarrillos, pero saber que el paciente estaba enganchado a los cigarrillos no nos dice que el paciente había sufrido cáncer de pulmón y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Conocer que este enfermo presentaba un cáncer de pulmón y una enfermedad pulmonar obstructiva crónica tampoco señala que había sufrido una neumonía (fig. 9.2).

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FIGURA 9.2 Corte transversal de una pieza macroscópica de pulmón desde el vértice hasta la base. Este pulmón está afectado enteramente por una neumonía tuberculosa consolidante. Se observan algunas burbujas redondas en el lóbulo superior. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [3].)

Quizás usted piense que los médicos deberían saber cómo determinar correctamente la causa de defunción; sin embargo, numerosos estudios de múltiples países diferentes

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indican que los registros de las causas de defunción contienen numerosas deficiencias [6-12]. El problema parece residir en la palabra «causa». El certificado de defunción debería contener una lista que incluyera la causa subyacente a la muerte, seguida de los trastornos ocurridos como consecuencia de la misma y de la causa directa (es decir, el trastorno que causó directamente la muerte del paciente y la precedió de inmediato). En una lista separada se podrían incluir los trastornos clínicos importantes que no causaron directamente la muerte del enfermo. Si el enfermo presenta varios trastornos que pudieran haber causado su muerte, el médico debería aplicar el principio de la «equivalencia de trastornos» y elegir entre las causas subyacentes. En el ámbito legal, esta prueba de la «equivalencia de las condiciones» pretende determinar si una secuencia de actos, que llevó a un determinado hecho, podría haber sucedido sin la concurrencia de una determinada acción o estado subyacentes. En cuanto al certificado de defunción, esta prueba implicaría que, salvo la causa de defunción subyacente escogida, no podría haber sucedido la secuencia de acontecimientos que llevaron a la muerte del sujeto (v. términos del glosario, Equivalencia de trastornos, Causa de muerte, Error en la causa de muerte, Causa inmediata, Causa mediata de muerte). De la misma manera que resulta difícil ofrecer una definición científica del término «causa», es complicado proporcionar una definición científica de «esporádico», término que transmite el proceso contrario. El término «esporádico» describe un caso de enfermedad de una persona sin factores de riesgo especiales o sin una causa discernible, que ocurre de manera casual. El término «esporádico», como el término «causa», rara vez significa lo que queremos decir. 9 .1.1 Regla: las enfermedades esporádicas son enfermedades no esporádicas que no entendemos. Breve justificación: por definición, una enfermedad esporádica ocurre al azar, sin una causa conocida. Las enfermedades no ocurren al azar y sin causa. Una vez que se conoce la causa, la enfermedad esporádica deja de ser esporádica. La esquizofrenia es una enfermedad común, con una prevalencia aproximada del 1,1%, es decir, en todo el mundo unos 51 millones de personas sufren este trastorno mental. Muchos casos de esquizofrenia se aglomeran en familias y estos casos se consideran hereditarios y no esporádicos. Los demás no sugieren ninguna asociación familiar y se consideran esporádicos. ¿Se deben estos casos esporádicos a factores ambientales o a mutaciones de novo que surgieron entre las personas afectadas? (V. término del glosario, Mutación de novo de la línea germinal.) La evidencia reciente hace pensar que muchos de los llamados casos esporádicos obedecen a nuevas mutaciones de los sujetos afectados [13]. Resulta difícil separar la enfermedad esporádica de la no esporádica. En el caso del cáncer, la aparición de un tumor supuestamente esporádico puede tornarse no esporádica si se descubre la causa concreta. Del mismo modo, un tumor considerado no esporádico puede revertir hacia esporádico si se comprueba que la causa presunta no es cierta. Por ejemplo, una persona con un cáncer de mama puede referir antecedentes familiares importantes de cáncer de mama, y los familiares afectados pueden portar,

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todos ellos, una mutación predisponente del gen BRCA. En este caso, el tumor de la paciente no se consideraría esporádico. Si se analiza a esta paciente y se descubre que no tiene una mutación de BRCA, entonces el tumor sería esporádico a pesar de la predisposición familiar. Si en estudios adicionales se detecta que la paciente tiene un gen heredado causante de cáncer, distinto del gen BRCA, el tumor volvería a considerarse no esporádico. Como concepto biológico, el término «causa» posee una utilidad científica limitada. Es mucho mejor considerar la «patogenia», la secuencia de procesos celulares que empieza con algún acontecimiento y termina con una enfermedad. Hasta este capítulo, la exposición de las enfermedades raras se había centrado en las causas, habitualmente monogénicas, que son completamente responsables de la expresión de un fenotipo de enfermedad. Pensar en términos de causalidad ayuda, porque simplifica nuestra concepción de la realidad biológica y centra la atención en un episodio «exclusivo» responsable de la expresión final de la enfermedad. Cuando se va más allá de la causalidad y se comienza a estudiar la patogenia, descubrimos una secuencia de procesos que se aplican a la génesis global de las enfermedades. El conocimiento de estos procesos y el control de su expresión facilitan la creación de tratamientos eficaces frente a categorías de enfermedad que comparten una o más etapas patogénicas.

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9.2. La complejidad de las denominadas enfermedades raras monogénicas «¿Cómo es posible que sigas mutando y seas el mismo virus?» Chuck Palahniuk, en su novela Invisible Monsters

Las enfermedades monogénicas producidas por la aberración de un único gen dan cuenta de la mayoría de las enfermedades raras. Se trata de las enfermedades más simples de cualquier organismo y cabría pensar que, una vez identificada la proteína codificada por el gen mutante, entenderemos la enfermedad en su totalidad. Nada más lejos de la realidad. Conocer el gen, y su proteína, nos lleva a la raíz de la enfermedad pero no explica cómo aparece esta; no explica la patogenia de la enfermedad. De hecho, sabemos muy poco sobre la patogenia de la mayoría de las enfermedades monogénicas raras. Cuando intentamos estudiar la patogenia de las enfermedades raras, nos damos cuenta en seguida de que son mucho más complejas de lo que habíamos imaginado. Esta complejidad deriva de las propiedades biológicas generales de los genes y de los procesos celulares que influyen en su expresión. Examinemos una lista parcial de los factores que añaden complejidad a las enfermedades monogénicas. 1. Un solo gen puede producir un producto (proteína), cuya función varía dependiendo del sitio específico y del tipo de mutación del gen. Así pues, las variaciones de un mismo gen pueden causar enfermedades diferentes. Por ejemplo, mutaciones diferentes del mismo gen, el de la desmoplaquina, producen estas enfermedades: • Displasia arritmógena del ventrículo derecho 8. • Miocardiopatía dilatada con pelo lanoso y queratodermia. • Epidermólisis ampollosa acantolítica mortal. • Queratosis palmoplantar estriada II. • Síndrome de fragilidad cutánea y pelo lanoso. Existen centenares de ejemplos de genes únicos que producen más de una enfermedad (v. término del glosario, 1 gen produce muchas enfermedades). El apéndice I contiene una lista de cerca de 170 genes, cada uno de los cuales produce más de una de las enfermedades genéticas de la lista. La enfermedad causada por un gen cambia en función de que ese gen sea expresado como mutación de la línea germinal o como mutación somática. En el caso del gen MYCN, la mutación de la línea germinal que determina una haploinsuficiencia del gen MYCN (es decir, uno de los genes no funciona y el gen del cromosoma correspondiente expresa un producto génico normal) puede causar el síndrome de Feingold, un trastorno del desarrollo caracterizado por microcefalia, malformaciones de los miembros, atresias esofágica y duodenal y otras alteraciones del desarrollo (v. término del glosario, Haploinsuficiencia). Ese mismo gen, que se manifiesta en células somáticas (es decir, como mutaciones nuevas en células tisulares de organismos adultos) como gen amplificado, se asocia a la formación de neuroblastomas.

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En algunos casos, las enfermedades causadas por una mutación génica específica cambian según la estirpe parental de la mutación. El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad genética caracterizada por trastornos del crecimiento (p. ej., tono muscular bajo, talla corta, obesidad extrema y discapacidad cognitiva). El síndrome de Angelman es una enfermedad genética caracterizada por alteraciones neurológicas (p. ej., convulsiones, trastornos del sueño, aleteo de las manos) y un comportamiento feliz típico. Estas dos enfermedades se dan en personas de ambos sexos y ambas son producidas por la misma microdeleción de 15q11-13 (v. términos del glosario, Microdeleción, Síndrome de deleción de genes contiguos, Deleción intersticial, Impronta). Cuando la microdeleción ocurre en el cromosoma derivado del padre, la enfermedad resultante es el síndrome de Prader-Willi. Cuando la microdeleción sucede en el cromosoma derivado de la madre, la enfermedad resultante es el síndrome de Angelman. A veces, la variación en los sitios de mutación del gen no produce enfermedades diferentes, sino una enfermedad con grados variables de intensidad. Así, en el síndrome de Wiskott-Aldrich, expuesto en la sección 7.1, las mutaciones que truncan la proteína producida por el gen WAS causan una enfermedad grave, mientras que las que cambian aminoácidos aislados, sin modificar la longitud de la proteína, tienden a producir una enfermedad leve [14]. En ocasiones, la ganancia o la pérdida de la metilación de un sitio del gen producen trastornos con manifestaciones clínicas prácticamente antagónicas. Así, la región diferencialmente metilada H19 es un sitio del cromosoma 11p15.5, en el que ocurren microdeleciones en ciertos casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann y de síndrome de Russell-Silver. Los patrones opuestos de metilación de esta región diferencialmente metilada H19 causan el síndrome de Beckwith-Wiedemann, en el que sucede una ganancia de metilación, y el síndrome de Russell-Silver, en el que hay una pérdida de metilación (v. término del glosario, Ganancia de función) [15]. El síndrome de Beckwith-Wiedemann se caracteriza por un sobrecrecimiento tisular y la formación de tumores [16]. El síndrome de Russell-Silver se caracteriza por enanismo. La importancia de la metilación en la regulación epigenética se comentará con más detalle en la sección 10.2. 2. Un mismo gen puede codificar una proteína reguladora que afecta a muchas otras proteínas y causar una enfermedad que aflige a múltiples tejidos diferentes a través de mecanismos no relacionados. Puede resultar difícil o imposible determinar todas las proteínas y vías diferentes que se alteran cuando hay un defecto de un gen regulador. En general, las enfermedades debidas a genes que codifican factores de transcripción se caracterizan por anomalías múltiples del desarrollo y crecimiento. Los factores de transcripción son proteínas que ligan secuencias específicas del ADN y controlan la transcripción del ADN en ARN. La mutación de un único factor de transcripción puede producir un síndrome fenotípico complejo. Así, la mutación del gen que cifra el factor de transcripción TBX5 causa el síndrome de Holt-Oram, consistente en malformaciones de la mano, defectos cardíacos y otras malformaciones (v. término del glosario, Homeocaja). 3. Una proteína con una única función puede ejercer una respuesta pleotípica en diferentes tipos de células y tejidos, produciendo múltiples cambios fenotípicos

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diferentes en los tejidos y causando un fenotipo aparentemente complejo de la enfermedad. Consideremos el ejemplo de la enfermedad rara conjuntivitis leñosa. La conjuntivitis leñosa está producida por una carencia de una sola proteína, el plasminógeno. La plasmina, la forma activada del plasminógeno, descompone la fibrina, una proteína sintetizada durante la coagulación y la formación del coágulo. En ausencia de plasminógeno, se acumula fibrina en diversos lugares y la fibrina acumulada se seca formando un material duro. En la superficie de los ojos, la fibrina seca produce inflamación y un foco denso y endurecido de conjuntivitis (es decir, conjuntivitis leñosa). La fibrina que se acumula en el oído medio y la mucosa traqueobronquial (de los pulmones) causa inflamación de estos lugares. En el cerebro puede ocurrir una hidrocefalia obstructiva, debido a que los depósitos de fibrina obstaculizan el flujo y la depuración normal del líquido cefalorraquídeo por los ventrículos cerebrales. La patogenia de la conjuntivitis leñosa se puede entender con facilidad de forma retrospectiva. Todos los efectos pleótropos son el resultado de la carencia de una sola proteína, con una única función, que se expresa por varios órganos diferentes, dando lugar a distintos trastornos clínicos estrechamente relacionados entre sí, pero no de manera evidente. La conjuntivitis leñosa es un ejemplo de la forma más simple de pleotropismo, por el que fenotipos aparentemente no relacionados son producidos por la alteración de una sola proteína expresada y de una única vía funcional. Otro ejemplo de pleotipia resultante de un gen con una sola función es el del síndrome WHIM. WHIM es el acrónimo de verrugas (en inglés, warts), hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexia (leucopenia y neutropenia congénitas). Hoy sabemos que WHIM es una enfermedad por inmunodeficiencia combinada causada por la alteración del gen del receptor de la quimiocina CXCR4 [17]. Las verrugas obedecen a una menor supresión inmunitaria de los virus del papiloma. De manera análoga, los demás componentes fenotípicos de la enfermedad se deben a la quimiocina aberrante. Aunque el gen CXCR4 alterado produce un síndrome con un fenotipo complejo, lo hace a través de la acción de una proteína con una sola función. 4. Una proteína con una función única puede generar un tipo único de respuesta, pero la respuesta depende de las condiciones genéticas y epigenéticas en las que se expresa la proteína. Por eso, las distintas personas, cada una dotada de un genoma y epigenoma únicos, responden de forma diferente a una misma aberración genética. Si una enfermedad fuera causada, en verdad, por la aberración de un solo gen, entonces todas las consecuencias de la aberración genética serían idénticas en cada una de las personas con ese gen. De hecho, algunas enfermedades monogénicas muestran fenotipos clínicos llamativamente uniformes en las poblaciones afectadas (p. ej., drepanocitosis). ¿Qué sucedería si se recapitulara la misma aberración genética en un ratón? Si el gen homólogo del ratón cumpliera el mismo propósito que el humano, y si el gen fuera la causa exclusiva de la enfermedad, cabría esperar la misma enfermedad en las personas y en los ratones. La enfermedad de Lesch-Nyhan es un síndrome raro causado por una carencia de HGPRT (hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa), enzima que interviene en el metabolismo de las purinas. La carencia de HGPRT humana origina niveles altos de

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ácido úrico, con la consiguiente enfermedad renal y gota. Este síndrome se acompaña de una amplia variedad de signos neurológicos y psíquicos, incluidas las automutilaciones. Las manifestaciones neurológicas tienden a aumentar conforme crece el niño afectado. Esta misma carencia de la HGPRT humana se puede dar en los ratones. Los ratones con carencia de HGPRT no sufren ninguna enfermedad. Hasta donde se puede afirmar, los ratones con carencia de HGPRT son totalmente normales [18]. ¿Cómo puede ser esto? Un solo gen no puede producir una enfermedad por sí mismo. Toda enfermedad monogénica se expresa dentro de un sistema complejo, en el que interviene el gen defectuoso a través de distintas vías que llevan, al final, a la enfermedad. Evidentemente, el ratón posee un conjunto de vías que compensan la carencia de HGPRT. La diabetes habitualmente es una enfermedad poligénica común. Existen subtipos raros de diabetes de tipo 2 con un origen monogénico. Como cabría esperar, estos subtipos raros surgen en la infancia y muestran un patrón mendeliano de herencia. Una de estas formas monogénicas de diabetes es la MODY 8 (diabetes juvenil de comienzo en la madurez), causada por una mutación del gen de la lipasa de ésteres carboxílicos. Esta misma mutación se ha aplicado a ratones transgénicos, con la intención de disponer de un modelo animal de MODY (v. término del glosario, Técnica transgénica). Los ratones portadores del mismo gen alterado que el humano no presentarán ningún signo de diabetes o daño pancreático o disfunción causada por el gen mutado [19]. A pesar de la homogeneidad fenotípica, a menudo sorprendente, entre personas con el mismo defecto genético, se conocen numerosas excepciones. Los genes modificadores pueden influir en el momento de aparición de la enfermedad, la gravedad de la misma y el fenotipo clínico de las enfermedades genéticas [20]. 5. Una sola proteína codificada por un solo gen puede cumplir muchos efectos biológicos y funciones diferentes y estas funciones pueden diferir en un momento dado según el tipo celular en el que se exprese la proteína, el estadio de desarrollo en el que se exprese la proteína y el medio celular (p. ej., concentraciones del sustrato de los inhibidores de la proteína) para un tipo celular concreto en un determinado momento. Por eso, la aberración específica de un único gen puede causar enfermedades diferentes, dependiendo de factores que resultan difíciles de prever o de analizar. A veces, un solo gen puede codificar una proteína con múltiples funciones distintas, ocasionando enfermedades con fenotipos clínicos muy dispares. Así, la lamina nuclear (lamina a/c) posee varias funciones biológicas: control de la forma nuclear, modificación de la transcripción y organización de la heterocromatina. Las mutaciones del gen LMNA causan más de 10 síndromes clínicos diferentes, entre otros trastornos neuromusculares y cardíacos, trastornos por envejecimiento prematuro y lipodistrofia. De la misma manera, se ha vinculado el gen TP53 polifuncional con 11 trastornos relacionados con el cáncer y diferenciables en clínica [21].

9.2.1 Regla: un único gen pleótropo probablemente se asocia con varias enfermedades fenotípicamente no emparentadas. Breve justificación: los genes con efectos patológicos pleótropos y los genes que

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alteran una vía que opera en muchos tipos diferentes de células posiblemente cumplen una función en la patogenia de más de una enfermedad, simplemente porque perturban muchos procesos celulares diferentes. Un toro en una tienda de porcelana causará más estragos que un ratón. Por ejemplo, el gen APOE cifra la apolipoproteína E, que interviene en la síntesis de lipoproteínas. Un alelo común del locus APOE, e4, aumenta el riesgo de dos enfermedades comunes sin una clara relación biológica: la enfermedad de Alzheimer y las cardiopatías [22,23]. Un locus raro de APOE se asocia con longevidad [24]. 6. La patogenia de una enfermedad monogénica puede resultar compleja y exigir que ocurran muchos acontecimientos con una secuencia determinada a lo largo del tiempo, que culminan en un fenotipo de enfermedad. Las desviaciones de las etapas habituales de la patogenia pueden postergar o abortar la aparición de la enfermedad. Muchas de las enfermedades monogénicas raras expresan un fenotipo clínico característico al nacer (p. ej., defectos de nacimiento) o en la primera infancia. Una minoría de las enfermedades monogénicas raras no se expresa hasta la vida adulta. ¿Qué podemos inferir de esta observación?

9.2.2 Regla: las enfermedades monogénicas raras que se expresan al final de la adolescencia o en la vida adulta probablemente requieren acontecimientos adicionales (es decir, mutaciones génicas somáticas, exposiciones tóxicas o acumulación de especies moleculares o alteraciones celulares producidas por el defecto genético original) a lo largo del tiempo. Breve justificación: si no ocurriera así, cada defecto genético hereditario debería manifestarse clínicamente al nacer o en la primera infancia. Los numerosos síndromes cancerosos hereditarios producen tumores en grupos más jóvenes que esos mismos tumores con una incidencia esporádica. Aun así, estos tumores hereditarios tienden a manifestarse al principio o en las fases intermedias de la vida adulta, no al nacer o cerca del nacimiento (v. capítulo 8). El cáncer es un proceso multiestratificado. Una mutación hereditaria que justificara una etapa del proceso podría acortar el tiempo de aparición del cáncer, pero no podría eliminar las demás etapas. La enfermedad de Huntington es una enfermedad monogénica hereditaria rara que suele comenzar en la vida adulta, entre los 35 y los 45 años. Está producida por una repetición del triplete CAG dentro del gen de Huntington (v. término del glosario, Síndrome de repetición de trinucleótidos). El gen mutante envenena lentamente las células cerebrales, sobre todo las neuronas del núcleo caudado, putamen y sustancia negra. Los efectos tóxicos de la proteína mutante tardan en producir el daño, de aquí el inicio tardío de la enfermedad. El síndrome cardiofaciocutáneo es un trastorno monogénico hereditario raro que se caracteriza por un conjunto de anomalías congénitas diferenciadas de la cara, el corazón y otros órganos. Está producido por mutaciones de cualquiera de varios genes diferentes, entre ellos BRAF. En el modelo del síndrome cardiofaciocutáneo del pez

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cebra, los embriones del pez expresan el alelo de la enfermedad BRAF. El tratamiento de los embriones afectados con inhibidores de la vía afectada por la mutación de BRAF restablece el desarrollo normal de este pez [25]. Los inhibidores deben administrarse en un período de tiempo en el que la mutación de BRAF surte su efecto teratógeno. En este caso, la patogenia de la enfermedad se logra interrumpir mediante un acontecimiento adicional que incide en un momento crucial del tiempo.

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9.3. Un trastorno monogénico y muchos genes «Haz todo de la forma más simple posible, pero no lo hagas más simple aún.» Albert Einstein

En la sección previa de este capítulo, comprobamos que un gen puede causar varias enfermedades con un fenotipo distinto. En esta sección, revisaremos los mecanismos por los que una enfermedad puede obedecer a uno cualquiera de varios genes diferentes. Cuando un fenotipo clínico es producido por uno cualquiera de diversos genes, este fenómeno se conoce como heterogeneidad de locus. Siguen algunos ejemplos de enfermedades monogénicas raras producidas por errores en cualquiera de varios genes diferentes: • La esclerosis tuberosa es un síndrome monogénico hereditario raro que produce hamartomas benignos múltiples y ciertos tipos de cáncer. La base genética de la esclerosis tuberosa consiste en la inactivación bialélica de dos genes no relacionados que aparentemente poseen una función patogénica equivalente. Estos genes son TSC1 (cifra la hamartina) y TSC2 (cifra la tuberina). En esta enfermedad, los genes de la hamartina y la tuberina se entrelazan en un complejo proteínico. El defecto de cualquier gen altera la misma vía [26]. • El síndrome de Bardet-Biedl se caracteriza por distrofia de conos y bastones, obesidad, polidactilia y una serie de anomalías orgánicas. Las distintas formas del síndrome de Bardet-Biedl se deben a mutaciones de uno de, como mínimo, 14 genes diferentes. Aunque todavía no se ha aclarado la patogenia del síndrome de BardetBiedl, hay pruebas de que cada una de las mutaciones génicas que causan este síndrome producen un defecto en la base del soma de las células ciliadas [27]. Estos defectos causan el fenotipo pleótropo característico del síndrome de Bardet-Biedl. • El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome canceroso hereditario caracterizado por un mayor riesgo de cánceres frecuentes, como los de mama, pulmón, colon, páncreas y próstata. Entre los diversos tipos de cánceres raros asociados con el síndrome de Li-Fraumeni se encuentran los sarcomas de tejidos blandos, los osteosarcomas, los tumores cerebrales, las leucemias agudas, los carcinomas corticosuprarrenales, el tumor de Wilms y el tumor filoides de la mama. La observación de que los cánceres frecuentes y los cánceres raros tienen una causa genética común parece indicar que, a veces, puede ocurrir una causa genética rara de una enfermedad común dentro de un gen causante de una enfermedad rara. Este tema se ampliará en la sección 12.1. Al principio, se consideraba que el síndrome de Li-Fraumeni se debía exclusivamente a mutaciones del gen TP53, que codifica la proteína p53. El TP53 es un ejemplo de gen supresor de tumores. La ausencia del supresor tumoral reduce la capacidad normal de la célula para suprimir los acontecimientos celulares que aumentan la vulnerabilidad de las células frente al cáncer. En el caso del caso p53, la pérdida de su actividad reduce la capacidad de la célula para sufrir apoptosis, proceso en el que la célula comete suicidio después de que se dañe el ADN. Las células dañadas, si continúan sobreviviendo y dividiéndose,

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contribuyen a la subpoblación de células con riesgo de progresar por las etapas de la carcinogenia. Como se ha comprobado, las mutaciones de otros genes distintos de TP53 pueden dar un síndrome parecido, o idéntico, al síndrome de LiFraumeni. Además de TP53, los genes que producen las formas del síndrome de Li-Fraumeni son CHEK2 y BRCA1 [28]. En todos estos tres casos, el síndrome resultante se caracteriza por un riesgo muy alto de cáncer de mama [29]. Estos tres genes cumplen funciones similares: controlan si las células viven o mueren después del daño del ADN. • La retinitis pigmentaria es un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por la pérdida progresiva de las células fotorreceptoras de la retina. La rodopsina se compone de la proteína opsina y de un cofactor unido de forma covalente y reversible, el retinal [30]. Más de 100 mutaciones del gen de la rodopsina dan cuenta del 25% de los casos. Se han descrito unas 150 mutaciones del gen de la opsina. Otros genes mutados, que producen variantes de la retinitis pigmentaria, son los factores de corte y empalme del pre-ARNm, y los errores postraduccionales del plegado de la proteína y otros errores de las proteínas chaperona (v. términos del glosario, Corte y empalme alternativo del ARN, Modificación postraduccional de la proteína). Las mutaciones de uno cualquiera de más de 35 genes diferentes causan variantes de la retinitis pigmentaria. La retinitis pigmentaria sorprende por ser una enfermedad que se puede heredar de forma autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. Se han descrito formas digénicas y mitocondriales de retinitis pigmentaria, y la enfermedad puede aparecer como un trastorno solitario o como parte de un síndrome multiorgánico (p. ej., síndrome NARP de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria causado por la mutación del gen del ADN mitocondrial MT-ATP6). Sigue siendo un misterio por qué existen tantas formas de retinitis con un repertorio tan grande de genes causantes de enfermedad. La mayoría de los genes que causan las variantes de la retinitis pigmentaria expresan componentes de fotorreceptores especializados, hallados exclusivamente en las células fotorreceptoras de la retina (p. ej., rodopsina). Otros genes causantes de retinitis pigmentaria actúan sobre muchas células diferentes (p. ej., factores de corte y empalme). El segmento externo de los fotorreceptores de los bastones se desprende continuamente del vértice celular y es sustituido por nuevos segmentos. Los bastones dependen extraordinariamente de su elevada capacidad de autorrenovación y cualquier carencia pequeña en la síntesis celular puede precipitar la desaparición de estas células [31-33]. • La epidermólisis ampollosa es una enfermedad hereditaria caracterizada por la aparición de ampollas en la piel y en las mucosas (p. ej., boca). Obedece siempre a un defecto que impide el anclaje adecuado de la epidermis a la dermis subyacente. Más de 300 defectos génicos pueden causar la epidermólisis ampollosa. Según la variante de la enfermedad, cualquiera de los diversos genes puede resultar la causa (p. ej., genes COL, PLEC y de la desmoplaquina). Existe también una forma autoinmune de epidermólisis ampollosa adquirida, en la que los anticuerpos atacan el colágeno de tipo VII, un componente del pegamento de la membrana basal que facilita la unión entre dermis y epidermis. La epidermólisis ampollosa se expone de nuevo en la sección 10.1 como ejemplo de convergencia de enfermedad (v. término

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del glosario, Convergencia). Existen también casos en los que un trastorno fenotípico raro forma parte de varios síndromes, cada uno producido por una mutación génica diferente. Así, la linfohistiocitosis hemofagocítica hereditaria es un componente del síndrome de Chédiak-Higashi y del síndrome de Griscelli. La hemofagocitosis es la fagocitosis (es decir, engullimiento) patológica de los glóbulos rojos por parte de los macrófagos. La linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida puede ocurrir en la enfermedad de LettererSiwe [34]. En todos los casos, las etapas patogénicas finales de estas enfermedades fenotípicamente relacionadas consisten en la hipersecreción de citocinas por linfocitos y macrófagos, que precipitan una respuesta inflamatoria grave y potencialmente mortal, que incluye la hemofagocitosis. Cuando se observa una carencia combinada de genes, la causa podría ser una microdeleción, que suprime de golpe varios genes. Otra posibilidad es que la carencia combinada obedezca a un gen pleótropo que controla la síntesis de varias proteínas diferentes. En la carencia combinada de los factores de la coagulación V y VIII, el defecto de cualquiera de los genes LMAN1 o MCFD2 determina un menor transporte del factor V y del factor VIII desde el retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi. Por eso, el procesamiento postraduccional de estos dos factores resulta incompleto y se produce una deficiencia combinada. Los productos génicos de MCFD2 y LMAN1 forman un complejo receptor de carga que actúa sobre un conjunto similar de proteínas. De aquí que las mutaciones de cualquiera de los genes origine la misma carencia combinada de los factores V y VIII [35]. El número de síndrome genéticos raros que puede obedecer a cualquiera de varios genes diferentes es bastante amplio. Siguen algunos ejemplos más: • La cutis laxa autosómica dominante puede obedecer a la mutación del gen de la elastina o del gen de la fibulina 5. • La hipotricosis simple del cuero cabelludo puede obedecer a la mutación del gen CDSN o del gen KRT74. • La enfermedad de Oguchi puede estar producida por una mutación del gen de la arrestina o del gen de la rodopsina cinasa. • La forma autosómica dominante de trombocitopenia se puede deber a una mutación del gen ANKRD26 o del gen del citocromo c. Las enfermedades expuestas en esta sección constituyen ejemplos de convergencia de enfermedades en los que procesos subyacentes diferentes acaban convergiendo en un fenotipo común. El concepto de convergencia fenotípica en presencia de diversidad genotípica se explorará en la sección 10.2.

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9.4. Variación génica y límites de la farmacogenética «Que toda la ciencia es descriptiva y no explicativa, y que el misterio del cambio del mundo inorgánico es tan grande y tan omnipresente como el del orgánico, son afirmaciones que parecerán clichés a la próxima generación.» Karl Pearson, 1899 [36]

La buena noticia es que estamos aprendiendo mucho de la genética y biología de las enfermedades genéticas y que este conocimiento está aumentando a marchas forzadas. La mala noticia es que el genoma es más complejo de lo que nadie había imaginado. La conclusión es que el futuro de la farmacogenética y la medicina personalizada tardará en despegar. La farmacogenética aplica los avances de la genética al descubrimiento, desarrollo y predicción de la respuesta individualizada a los fármacos (es decir, quién podrá beneficiarse de un fármaco basándose en los análisis o perfiles genéticos individuales). El término «farmacogenómica» no posee una definición estandarizada, sino que suele aplicarse a evaluaciones biológicas relacionadas con el fármaco y basadas en análisis de todo el genoma o de varios genes (v. término del glosario, Farmacogenómica). Para simplificar esta cuestión, el término «farmacogenética» será utilizado aquí de forma uniforme para cubrir todos los posibles usos de cualquiera de estos términos. En los albores de la genética molecular se creía que existiría una correlación entre mutación y enfermedad (una mutación/una enfermedad) producida, en su totalidad o en parte, por un gen alterado. Si hubiera enfermedades causadas por más de un gen alterado, que actuaran de forma concertada, el número de genes sería más bien pequeño, quizá entre dos y cinco. En aquel momento, esta era una suposición razonable porque, si participaran muchos genes en una misma enfermedad, esto implicaría muchas diferencias en la secuencia y estructura de los genes causantes de enfermedad de una persona a otra. Muy pocos científicos estaban preparados para descubrir la rica y polimorfa naturaleza del genoma humano. Se ha detectado un enorme polimorfismo en la población humana y en los genes causantes de las enfermedades humanas. Según las estimaciones, existen unos 10 millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la población humana y cada SNP se da aproximadamente una vez por cada 300 nucleótidos [37]. Es posible que esta constituya una subestimación. Al parecer, cuantas más muestras de personas se agreguen a la base de datos de SNP, más variaciones se detectan. Nelson et al. examinaron, en un artículo publicado en 2012, las variaciones génicas de 202 genes seleccionados entre 14.002 personas como posibles dianas farmacológicas [38]. Descubrieron variantes en uno de cada 17 nucleótidos. Los autores concluyeron que, ante esta alta frecuencia de variaciones genéticas, jamás podremos catalogar todas las variantes secuenciadas en una sola base de datos. Habida cuenta de la gran variación de genomas en las poblaciones humanas, ¿cabe inferir, de un modo seguro, que existe también mucha variación en los genes causantes

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de las enfermedades humanas? En 1987 se comunicó la primera mutación del gen PAH, responsable de la fenilcetonuria. Unos meses después se halló una segunda mutación. Luego siguieron descubriéndose otras. Hoy se conocen más de 500 mutaciones diferentes del gen PAH que producen fenilcetonuria [20]. Si las mutaciones diferentes de un mismo gen pueden causar la misma enfermedad, entonces se dice que esa enfermedad posee heterogeneidad alélica. Muchas otras enfermedades monogénicas poseen una abundante heterogeneidad alélica. El gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana), que produce la fibrosis quística, tiene más de 1.000 variaciones génicas [20]. De manera análoga, se han hallado más de 1.500 mutaciones en el gen supresor de tumores de Hippel-Lindau [39]. Además de la heterogeneidad alélica (es decir, variaciones de un mismo gen que produce la misma enfermedad), debemos afrontar de alguna manera la heterogeneidad del locus (es decir, mutaciones de genes diferentes que producen la misma enfermedad). Las distrofias retinianas, incluidas las distintas formas de retinitis pigmentaria, están producidas por mutaciones diversas de uno cualquiera de, al menos, 100 genes diferentes [40]. Como el genoma humano posee millones de polimorfismo y como un único gen de enfermedad puede tener centenares de variantes patológicas diferentes, cualquier análisis farmacocinético, aun el más sencillo, resulta difícil. Consideremos el cribado de las mutaciones del gen BRCA que indicaría un riesgo alto de cáncer de mama. En un estudio, 300 mujeres de familias con alto riesgo de cáncer de mama dieron un resultado negativo para la mutación BRCA1 y BRCA2 en el primer cribado. Al volver a examinar a estas mujeres, el 12% dio un resultado positivo al realizar el análisis con una base más amplia de mutaciones conocidas de los genes BRCA1 y BRCA2 [29]. De manera similar, en un laboratorio de la University of Alabama, donde se analizaron las mutaciones causantes de la neurofibromatosis de tipo 1 en más de 5.000 personas, se han detectado constantemente nuevas mutaciones desconocidas con anterioridad [41]. Nadie sabe si llegará, y cuándo, el momento en que podamos afirmar que conocemos todas las causas genéticas de la neurofibromatosis de tipo 1. Resulta fácil recitar las enfermedades monogénicas que pueden obedecer a cualquiera de los centenares de variantes génicas (p. ej., epidermólisis ampollosa, retinitis pigmentaria y distrofias de la retina, colagenopatías, arritmias hereditarias). Sería imposible cribar todas las variaciones génicas potenciales que pueden causar cualquier enfermedad o que pueden aumentar la probabilidad individual de sufrir una enfermedad cualquiera. Aparte de la cuestión ya mencionada de los falsos negativos (es decir, omisión de variantes causantes de enfermedad no detectadas con anterioridad), el campo de la farmacogenética se caracteriza por un problema grave de falsos positivos. No toda persona portadora de un gen causante de enfermedad sufrirá la enfermedad predicha. Aparentemente, el gen productor de la enfermedad puede resultar una causa necesaria y subyacente para esa enfermedad, pero no basta para producirla si no se dan otras condiciones en el organismo. En estos casos, se dice que el gen de la enfermedad tiene una penetrancia incompleta. La medida cuantitativa de la penetrancia se corresponde con el porcentaje de personas portadoras del gen que sufren la enfermedad dividido por el número total de los portadores del gen. La epistasis puede modificar la penetrancia; un gen puede estar influido por un alelo particular de otro

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gen (v. término del glosario, Epistasis). Los factores ambientales y epigenéticos también influyen en la función del gen. Estos factores pueden modificar la expresión como enfermedad de una mutación causante de enfermedad (es decir, penetrancia); o influir también en la edad de aparición de la enfermedad o en la gravedad de la misma o en el fenotipo de la enfermedad (es decir, los problemas clínicos). Como hay tantos factores que modifican la penetrancia y puesto que no entendemos del todo su funcionamiento y no podemos saber todos los factores que modifican la penetrancia, es lógico que, a veces, nos veamos confundidos cuando las pruebas farmacogenéticas nos indican que albergamos una mutación causante de enfermedad. Si no podemos descubrir todas las mutaciones que producen las enfermedades monogénicas simples, ¿hay alguna razón para esperar que detectemos cada mutación de cada gen que contribuye a las enfermedades poligénicas comunes? 9 .4.1 Regla: al menos en el futuro inmediato, será imposible llegar a la medicina personalizada, salvo para un grupo pequeño y selecto de enfermedades y genotipos. Breve justificación: los genotipos de las enfermedades más simples son extraordinariamente complejos. Los factores que modifican el genotipo y fenotipos (p. ej., genoma, epigenoma, fisiología celular y agentes ambientales) son aún más complejos. Como no podemos afrontar esta complejidad, tampoco podemos diagnosticar de manera fiable a cada persona con una enfermedad genética ni predecir de modo razonable cómo variará la respuesta terapéutica de una persona a otra.

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9.5. Fenocopias ambientales de enfermedades raras «Los fenotipos de las enfermedades comunes pueden abarcar hasta cierta medida, aún desconocida, una colección heterogénea de trastornos genéticamente distintos e individualmente raros [42]; el fenotipo frecuente se explicaría por la participación de diferentes genes asociados a enfermedad a través de vías fisiológicas relacionadas.» J. Crow [43]

Las enfermedades con fenocopias son trastornos que remedan de cerca una enfermedad genética, pero están producidos o causados por un factor ambiental. En muchos casos, las enfermedades con fenocopias son agudas y no hereditarias. En ocasiones, la enfermedad revierte al eliminar el desencadenante ambiental o aplicar un tratamiento adecuado. Siguen algunos ejemplos bien conocidos de enfermedades con fenocopias, en las que se enumera la enfermedad y luego la enfermedad rara equivalente: • Defecto adquirido de la conducción y defecto hereditario de la conducción Los trastornos de los sistemas eléctricos humanos que alteran el flujo de iones a través de las membranas se conocen como canalopatías. Las canalopatías hereditarias de la conducción cardíaca se expusieron en la sección 5.3. Como los fármacos antiarrítmicos y antiepilépticos suelen dirigirse contra los canales iónicos, tienen más posibilidades de producir, como efecto colateral adverso, trastornos de la conducción cardíaca. Así, la rufinamida, un antiepiléptico para administración oral, puede acortar, según se ha descrito, el intervalo QT [44]. La quinidina, la disopiramida y la procainamida alargan el intervalo QT [45]. Algunas canalopatías se adquieren como enfermedades autoinmunes, por la reacción de anticuerpos con los canales iónicos o componentes celulares relacionados de los que dependen los canales iónicos (p. ej., miastenia grave, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, ataxia cerebelosa asociada con anticuerpos VGCC, neuromiotonía adquirida, corea fibrilar de Morvan, encefalitis límbica) [46]. El bloqueo cardíaco familiar progresivo de tipo IA es un trastorno genético del sistema de conducción cardíaco. Si se dañan los tejidos de los sistemas de conducción, pueden aparecer trastornos clínicamente similares, como en el infarto de miocardio, la isquemia del sistema de conducción (es decir, ausencia de flujo sanguíneo hacia los componentes del sistema de conducción, en particular el tejido de conducción de HisPurkinje), la degeneración del sistema de conducción asociada a la edad y complicaciones de procedimientos (es decir, inserción de guías o vías en las cavidades cardíacas) [47]. • Porfiria cutánea tarda adquirida y porfiria cutánea tarda hereditaria Las porfirias son un grupo de trastornos producidos por carencias de las enzimas que intervienen en la síntesis del hemo, un componente de la hemoglobina, los citocromos hepáticos p450, la catalasa, la peroxidasa y la mioglobina. Hay dos tejidos

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que dan cuenta de la mayor parte de la síntesis de hemo en el cuerpo: las células eritropoyéticas y las células hepáticas. Todas las porfirias se caracterizan por la producción excesiva de moléculas de porfirina. La porfiria cutánea tarda se produce por una carencia de la uroporfirinógeno descarboxilasa, una enzima que interviene en la síntesis del hemo dentro de las células hepáticas. Esta enfermedad se manifiesta por la aparición de ampollas y cambios en el color de las zonas de piel expuestas al sol. Se supone que la luz solar reacciona con las porfirinas, produciendo radicales tóxicos de oxígeno. Alrededor del 20% de los casos de porfiria cutánea tarda se heredan en forma de carencia de la uroporfirinógeno descarboxilasa. Muchas personas con una carencia hereditaria jamás experimentan ninguna de las manifestaciones cutáneas de la enfermedad (v. término del glosario, Penetrancia). La mayoría de los demás casos de porfiria cutánea tarda se deben al daño hepático adquirido, por ejemplo por el consumo prolongado de alcohol o por una hepatitis C. Las células hepáticas dañadas poseen una vía defectuosa del hemo que determina un exceso de porfirina. • Enfermedad de von Willebrand adquirida y enfermedad de von Willebrand hereditaria El factor de von Willebrand es una proteína compleja, la proteína más amplia del plasma, que se necesita para la adhesión plaquetaria. La reducción del factor de von Willebrand provoca un trastorno de la coagulación. La enfermedad de von Willebrand puede obedecer a una carencia hereditaria o adquirirse a través de varios mecanismos. En la variante autoinmune de la enfermedad, los anticuerpos que reaccionan con el factor producen un complejo proteínico que se elimina con rapidez, lo que determina una deficiencia efectiva. El factor de von Willebrand, una molécula grande y compleja, es muy vulnerable a la rotura mecánica. Se ha observado que las prótesis valvulares cardíacas producen enfermedad de von Willebrand. En los casos de trombocitemia (es decir, aumento del número de plaquetas en la sangre), el exceso de las plaquetas puede absorber el factor de von Willebrand, lo que genera una carencia funcional. • Sordera inducida por aminoglucósidos y sordera mitocondriopática hereditaria Por razones que no se conocen del todo, las células cocleares del oído medio tienden a morir cuando se dañan sus mitocondrias, mucho más que la mayoría de las demás células del cuerpo. Se ha formulado la hipótesis de que los defectos de las mitocondrias desencadenan una apoptosis de las células cocleares y que esta produce una sordera permanente [48,49], tema al que regresaremos en la sección 10.1. Los episodios mitocondriopáticos sutiles, acumulados a lo largo del tiempo, pueden contribuir a la sordera relacionada con la edad (es decir, presbiacusia). No debe sorprender que las mutaciones de las mitocondrias den cuenta de la sordera sindrómica (es decir, multisistémica) y no sindrómica [50,51]. La sordera no sindrómica puede ocurrir como trastorno adquirido después del tratamiento con antibióticos ototóxicos dirigidos contra las mitocondrias. La capacidad de los antibióticos para producir toxicidad mitocondrial depende de un suceso evolutivo ocurrido hace 2.000 o 3.000 millones de años. Los biólogos de la evolución creen que la eucariota más primitiva estaba totalmente equipada de una o más mitocondrias y que estas mitocondrias eran bacterias atrapadas, uno de los dos tipos de organismos disponibles para la eucariota primordial. Las Alpha Proteobacteria se

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caracterizan por su pequeño tamaño, su carácter gramnegativo y su íntima asociación a las células eucariotas. Las Alpha Proteobacteria viven como organismos simbióticos, endosimbióticos o parásitos intracelulares dentro de las células eucariotas. Esta estrecha relación entre las Alpha Proteobacteria y la clase Eukaryota podría remontarse hasta la célula eucariota más primitiva. A partir de las semejanzas en la secuencia de las Alpha Proteobacteria y las mitocondrias eucariotas se ha propuesto que las mitocondrias eucariotas evolucionaron a partir de un miembro endosimbiótico de la clase Alpha Proteobacteria. Todos los organismos eucarióticos existentes (incluidos los humanos) descendieron de ancestros que contenían mitocondrias. Más aún, todos los organismos eucarióticos existentes, aun las clases denominadas amitocondriales (es decir, organismos sin mitocondrias), contienen vestigios o formas residuales de mitocondrias) (es decir, hidrogenosomas y mitosomas) [52-55]. Las mitocondrias constituyen un tipo de bacteria atrapado de forma permanente dentro de nuestras células, por lo que no debe extrañar que los antibacterianos puedan inducir toxicidad mitocondrial que remede las causas hereditarias raras de sordera. Los aminoglucósidos son muy propensos a la ototoxicidad [56]. • Tratamiento con disulfiram e intolerancia hereditaria al alcohol Las personas con carencia de alcohol deshidrogenasa experimentan reacciones físicas desagradables tras ingerir incluso cantidades pequeñas de alcohol. Las manifestaciones más características son la rubefacción y la vasodilatación sistémica. Este síndrome hereditario es muy frecuente entre las personas de descendencia asiática y se debe a mutaciones del gen ADH1C, que cifra una subunidad de la alcohol deshidrogenasa. El disulfiram inhibe la aldehído deshidrogenasa, otra enzima que interviene en el metabolismo del alcohol. La toxicidad del disulfiram semeja la intolerancia hereditaria al alcohol, y causa rubefacción y vasodilatación sistémica. Otros síntomas son náuseas, hipotensión y dificultad para respirar. El disulfiram se administra para disuadir a los sujetos que abusan del alcohol. • Metahemoglobinemia inducida por medicamentos y metahemoglobinemia hereditaria La metahemoglobina es una hemoglobina que contiene hierro en forma de ion férrico [Fe3+], en lugar del hierro normal en forma de ion ferroso [Fe2+]. La forma férrica libera peor el oxígeno de los eritrocitos, en comparación con la forma ferrosa, y da lugar a una hipoxia generalizada, por lo que algunas personas adoptan un color azulado de la piel. La metahemoglobina es un subproducto normal de la síntesis de hemoglobina. El sistema enzimático de los eritrocitos mantiene la concentración de hemoglobina en un valor normal (reducido). La carencia hereditaria de la metahemoglobina reductasa determina una metahemoglobinemia. Diversos fármacos y sustancias químicas remedan la metahemoglobinemia hereditaria al oxidar la sangre y acelerar la formación de metahemoglobina, lo que desborda el sistema enzimático que mantendría, en principio, unos niveles seguros y normales de metahemoglobina. Estos oxidantes son el trimetoprim, las sulfonamidas, la dapsona, anestésicos locales como la articaína y la prilocaína, los colorantes anilínicos y nitratos como los nitratos de bismuto. • Exposición fetal al metotrexato y síndrome de Miller La exposición fetal al metotrexato produce un conjunto de malformaciones parecido

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al del síndrome de Miller, también conocido como disostosis acrofacial postaxial. Las alteraciones anatómicas del síndrome de Miller consisten en micrognatia (es decir, mandíbula pequeña), hendidura labial, hendidura palatina e hipoplasia o aplasia de los elementos postaxiales de los miembros (es decir, cara medial de brazos y antebrazos y cara lateral de piernas y muslos). El síndrome de Miller está causado por una alteración del gen que cifra la dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima que interviene en la síntesis de pirimidinas. El metotrexato interfiere en la síntesis de purinas y, en menor medida, en la de pirimidinas [57]. • Acidemia metilmalónica causada por una carencia grave de vitamina B12 y acidemia metilmalónica hereditaria La acidemia metilmalónica está producida por uno de la media docena de genes que codifican proteínas para la vía, en la que las moléculas precursoras se transforman en succinil-coA (p. ej., genes MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC, LMBRD1 o MUT). El trastorno genético se diagnostica a recién nacidos que presentan, de forma característica, hiperamoniemia y encefalopatía. A juzgar por el número diferente de enzimas de la vía, cuya carencia da lugar a un fenotipo clínico idéntico o similar, parecería que la acidemia metilmalónica constituye un buen ejemplo de enfermedad por una vía convergente; cualquier carencia de la vía produce el mismo fenotipo clínico. Esta generalización se extiende, como mínimo, a una causa no genética: la carencia de vitamina B12. Se necesita vitamina B12 para el último paso de la vía que lleva la formación de succinil-coA. La carencia de vitamina B12 de los recién nacidos produce una fenocopia de la acidemia metilmalónica [58]. • Toxicidad por MPTP y parkinsonismo inducido por medicamentos, y enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que ataca a las células generadoras de dopamina de la sustancia negra. La mayoría de los casos de esta enfermedad no posee una causa genética conocida, pero un subgrupo de casos de Parkinson obedece a mutaciones monogénicas (p. ej., SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1). Algunos fármacos pueden destruir preferentemente las neuronas de la sustancia negra y cerca del 7% de las personas con síndrome de Parkinson sufren una enfermedad adquirida por medicamentos. Los antipsicóticos son muy propensos a los efectos secundarios parkinsonianos. Una sustancia, el MPTP, ha cobrado notoriedad por su capacidad para producir un parkinsonismo rápido e irreversible con una sola inyección [59]. Este fármaco lipófilo atraviesa la barrera hematoencefálica y se activa en el cerebro, lo que crea metabolitos tóxicos con gran especificidad por las neuronas productoras de dopamina de la sustancia negra [59]. • Osteolatirismo y escorbuto, y colagenopatías hereditarias La producción de colágeno es un proceso bastante complejo y se podría esperar que los agentes externos interfirieran en su síntesis. La toxina β-aminopropionitrilo se sintetiza por ciertas plantas del género Lathyrus, que inhibe los brotes de guisantes y lentejas. La ingestión de β-aminopropionitrilo suprime la lisilo oxidasa, necesaria para el entrecruzamiento correcto del procolágeno. El trastorno resultante puede remedar colagenopatías hereditarias y producir, en ocasiones, deformidades esqueléticas, disección de aorta y una serie de alteraciones derivadas del debilitamiento del tejido

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conjuntivo (v. término del glosario, Colagenopatía). El escorbuto obedece a la insuficiencia de vitamina C en la dieta. La vitamina C es un cofactor necesario para la síntesis del procolágeno, en particular para la hidroxilación de la prolina. Cuando falta la vitamina C en la dieta, aparece una colagenopatía. El escorbuto era prácticamente desconocido antes de que se exploraran los mares. En 1497, Vasco de Gama navegó desde Lisboa hasta Calcuta. La dieta, entonces tradicional, de los marineros no contenía frutas ni verduras. Su aventura fue la primera travesía lo suficientemente larga como para inducir el escorbuto, que aniquiló a tres quintas partes de la tripulación. En 1593, Sir Richard Hawkins curó el escorbuto con naranjas y limones. A lo largo de los siguientes siglos, las generaciones posteriores de exploradores (p. ej., capitanes de la Dutch East India Company, allá por 1600, y James Lind, en 1747) ignoraron y redescubrieron reiteradamente la cura del escorbuto, y el escorbuto persistió como plaga frecuente de los marineros que hacían travesías largas en el siglo xix. En 1848, los buques exploradores Erebus y Terror, en su travesía para descubrir un paso hacia el océano Pacífico por el noroeste, quedaron atrapados en el hielo. Ciento cinco hombres alcanzaron la orilla, pero no salvaron el zumo de limón. Estos hombres murieron por escorbuto. Hoy en día, la vitamina C sintetizada es barata y abundante. La carencia dietética es poco frecuente. El escorbuto es un ejemplo de enfermedad rara que, de repente, se convirtió en una enfermedad bastante común, mantenida a lo largo de más de 300 años antes de que se recuperara el tratamiento y se convirtiera de nuevo en una rareza. La lista de trastornos adquiridos que simulan enfermedades genéticas raras es excesivamente numerosa para comentar cada uno de ellos con detalle. A continuación se enumeran algunas enfermedades adicionales con fenocopias y se anima a los lectores a profundizar en estos temas a través de recursos externos: • Anemia sideroblástica inducida por el alcohol y anemia sideroblástica hereditaria. • Anomalía de seudo-Pelger-Huet y anomalía hereditaria de Pelger-Huet [62]. • Carencia de B12 y anemia perniciosa hereditaria. • Embriopatía por warfarina y condrodisplasia braquitelefalángica puntiforme [63]. • Encefalopatía inducida por el plomo y encefalopatía tau hereditaria [60]. • Focomelia inducida por la talidomida y síndromes de Roberts y de seudotalidomida SC. • Miocardiopatía por abuso de alcohol y miocardiopatía dilatada hereditaria. • Miopatía producida por inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (es decir, fármacos anti-VIH) y miopatía mitocondrial hereditaria [61].

9.5.1 Regla: las enfermedades con fenocopias suelen remedar enfermedades raras y no comunes. Breve justificación: el prototipo de enfermedad con fenocopias es aquel en que un solo agente posee un efecto específico sobre una sola vía en un número limitado de tipos celulares. En teoría, cualquier vía puede ser alterada por un fármaco que produzca un fenotipo que remede una enfermedad monogénica. La simple interrupción de la función celular normal de un gen o de una vía es compatible con lo que se detecta en las enfermedades raras y en las enfermedades con fenocopias, y

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carece de la adquisición acumulativa de múltiples aberraciones genéticas o celulares que caracteriza a las enfermedades comunes. Las enfermedades con fenocopias aportan claves fundamentales a la patogenia de las enfermedades raras y comunes por los siguientes motivos: 1. Suele haber una vía afectada, a menudo de un número limitado de tipos celulares; las enfermedades con fenocopias nos enseñan cómo opera esta vía y cómo se puede alterar. 2. La vía alterada en la enfermedad con fenocopias casi siempre es la misma que se altera en la enfermedad genética rara. Por eso, la fenocopia nos indica cómo se expresa la enfermedad rara, algo que pocas veces se puede inferir si se conoce la mutación génica asociada a la enfermedad rara. 3. Cuando se desconoce la causa genética de la enfermedad rara, el estudio cuidadoso de la fenocopia casi siempre proporciona un conjunto de posibles genes que podrían intervenir en la enfermedad rara. 4. Los tratamientos farmacológicos de la enfermedad con fenocopia pueden aplicarse en las vías que operan en la forma genética de la enfermedad o en las enfermedades comunes. 5. La vía implicada en una enfermedad con fenocopias puede contribuir a la patogenia de una enfermedad común. Por eso, el conocimiento de las enfermedades con fenocopias nos puede acercar algo más a las enfermedades comunes [60]. Este tema se comenta con más profundidad en el capítulo 10. 6. El descubrimiento de la causa de enfermedad con fenocopias puede abortar posibles catástrofes ambientales. Las enfermedades con fenocopias nos ayudan a centrarnos en las vías celulares que llevan a la enfermedad. Si se estudia exclusivamente la genética de la enfermedad, probablemente se omiten las vías celulares que vinculan las enfermedades raras con las comunes. Las enfermedades con fenocopias nos recuerdan que se puede sufrir una enfermedad sin un gen, pero que no se puede sufrir una enfermedad sin una vía.

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223

CAPÍTULO 10

224

Patogenia: la sombra de la causalidad

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10.1. El misterio de la especificidad tisular «El genoma de los mamíferos está conformado, a través de la regulación epigenética, para manifestar numerosas identidades celulares.» David A. Khavari, George L. Sen y John L. Rinn [1]

Las enfermedades genéticas se caracterizan por alteraciones de los genes de la línea germinal presentes en cada célula nucleada del cuerpo. Sin embargo, los fenotipos clínicos producidos por estos genes omnipresentes se restringen a uno o a pocos órganos o tipos celulares. ¿Cuál es el mecanismo por el que un defecto presente en cada célula del cuerpo se manifiesta solo en unos pocos órganos? No debe resultar ninguna sorpresa que mecanismos tan diferentes justifiquen este fascinante fenómeno. Nuestro conocimiento de la especificidad tisular proviene, casi sin excepción, de las observaciones sagaces sobre las enfermedades raras. He aquí una lista de los procesos biológicos actualmente investigados que restringe la expresión fenotípica de las enfermedades genéticas. • Expresión génica específica de las células La razón más clara por la que ciertos tejidos, en lugar de otros, se ven afectados por enfermedades genéticas depende de la expresión de genes específicos de tipo celular. Así, el hipotiroidismo congénito es una enfermedad primaria del tiroides. No puede ser una enfermedad primaria de ningún otro órgano, porque la glándula tiroides es el único órgano que produce hormonas tiroideas. Los efectos indirectos del hipotiroidismo se localizan en aquellos órganos con respuesta a las hormonas tiroideas. El foco primario de enfermedad y los órganos secundariamente afectados están predeterminados por la fisiología endocrina normal. A veces, la expresión génica específica de las células desempeña una misión pasajera en el desarrollo. En el síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso de tipo I (BPES1), la mutación de FOXL2 causa las anomalías palpebrales y reduce el número de folículos ováricos del organismo fetal. La expresión del gen FOXL2 durante el desarrollo tiene lugar sobre todo en los ovarios y en los párpados, lo cual explica el fenotipo de la enfermedad específico del tipo de célula [2,3]. Por supuesto, si entendiéramos por completo los mecanismos que controlan la expresión de genes específicos del tipo celular, podríamos reclutar diversos tipos de células para que produjeran proteínas normalmente restringidas a otro tipo de célula. Por ejemplo, si existiera una carencia en la secreción de insulina motivada por la ausencia de islotes pancreáticos durante el desarrollo, resultaría provechoso activar la síntesis de insulina en los hepatocitos o en las células de revestimiento digestivo. El control de la expresión génica específica del tipo celular es muy complejo (v. términos del glosario, Potenciador, Acción en trans, Acción en cis, Promotor). Las claves de cada misterio biológico completo residen dentro de una enfermedad rara. El síndrome de Cornelia de Lange es una enfermedad hereditaria asociada con muchos defectos diferentes del desarrollo, entre ellos discapacidad intelectual, anomalías óseas, talla baja y disfunción gastrointestinal. El síndrome de Cornelia de Lange obedece a una mutación del gen Nipbl, que carga la cohesina en los sitios promotores.

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La cohesina ocupa diferentes promotores en distintos tipos de células y media, pues, en la expresión génica específica del tipo celular [4]. Como es de esperar, el defecto en el proceso por el que se controla la expresión génica de cada célula influye negativamente en el desarrollo de muchos tejidos diferentes. • Especificidad celular de las vías Los procesos que suceden exclusivamente en un tipo de célula producen, como es natural, una enfermedad primaria restringida a un tejido u órgano. Así, cada trastorno genético de la síntesis de hemoglobina ocasiona una enfermedad primaria de los eritrocitos, las únicas células del cuerpo que sintetizan hemoglobina. La hemoglobina es una proteína esencial que participa en el intercambio de oxígeno, de modo que la carencia de hemoglobina determinará cambios secundarios difusos en muchos órganos diferentes. 1 0.1.1 Regla: las mutaciones de las vías de las células no especializadas tienden a producir trastornos que se localizan en varios órganos. Breve justificación: si una función celular es genérica (es decir, se da en muchos tipos diferentes de células), es probable que el defecto de la función celular cause disfunción de muchos órganos diferentes. La fibrosis quística está producida por una deficiencia hereditaria del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). El CFTR regula el movimiento de los iones cloruro y sodio a través de las membranas epiteliales. El intercambio iónico a través de los tejidos epiteliales sucede en muchos tipos diferentes de células, incluidas prácticamente todas las células que tapizan conductos y todas las células epiteliales que producen el moco, como las células productoras de moco de los pulmones y del tubo digestivo. En el caso de la fibrosis quística, las células que producen moco sintetizan un producto denso y viscoso que no resulta fácil de limpiar de los conductos (p. ej., páncreas) y tubos orgánicos (p. ej., bronquios, tubo digestivo, vesículas seminales). El defecto de una función celular, por lo común, necesaria produce una enfermedad primaria de muchos órganos diferentes. Las mutaciones de vías de células altamente especializadas ocasionan, a veces, una enfermedad aislada (es decir, no sindrómica). Así, una variante de la sordera no sindrómica sigue una herencia materna y se asocia con mutación del ADN mitocondrial. Las mutaciones del ADN mitocondrial se expresan en cada célula del cuerpo, con excepción de los eritrocitos. Se podría suponer que un defecto mitocondrial generase alteraciones patológicas de muchos tipos diferentes de células. No siempre es así. En el caso de la sordera no sindrómica, las mutaciones mitocondriales causantes de sordera producen una pérdida altamente específica de las células del oído interno, sin causar defectos conocidos de otros órganos. Raimundo et al. han probado que existe una vía del estrés causante de muerte celular, que se expresa de forma preferente por las neuronas del oído medio [5]. La mutación mitocondrial asociada con la sordera no sindrómica, la mutación del ADNmt A1555G, activa esta vía, haciendo que mueran las células del oído interno y ocasionando una sordera progresiva [5]. • La especificidad celular de una enfermedad depende del eslabón más débil

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Existen muchos casos en los que una mutación afecta a vías de múltiples células diferentes, pero solo produce un fenotipo clínico en un pequeño subgrupo de tejidos afectados. En muchas de estas ocasiones, el fenotipo clínico surge en las células menos capaces de afrontar los efectos mutacionales. He aquí algunos ejemplos de la especificidad tisular del eslabón más débil: 1. Carencia de vitamina B12. La vitamina B12 se requiere para la síntesis eficiente de ADN y la división celular. Las células con la tasa más alta de división celular son las mismas células que más sufren la carencia de B12. La médula ósea posee una tasa muy alta de división celular. Como es natural, la carencia de B12 produce anemia (es decir, descenso de los eritrocitos circulantes) por un defecto de maduración de la estirpe eritrocitaria. Además de esta toxicidad para las células de la médula ósea, el eslabón más débil, la carencia de vitamina B12, surte un efecto tóxico específico sobre el sistema nervioso a través de un mecanismo específico del tipo celular. Como se describe en la sección 9.5, la vitamina B12 se requiere para el último paso de la vía de formación de succinil-coA. La carencia de vitamina B12 conduce a niveles elevados de ácido metilmalónico. Con el paso del tiempo, el ácido metilmalónico se incorpora a la mielina y desestabiliza la vaina de mielina, necesaria para la conducción normal rápida de los impulsos a lo largo de los axones neuronales. La mielinopatía resultante produce deficiencias de las neuronas sensitivas y motoras y una degeneración subaguda combinada (es decir, de los cordones posteriores y laterales) de la médula espinal. Se han descrito también alteraciones cognitivas. 2. Retinitis pigmentaria. Como se expone en la sección 9.3, la retinitis pigmentaria es una de las enfermedades hereditarias con mayor heterogeneidad genética. Puede ocurrir como enfermedad solitaria o aparecer en síndromes (p. ej., síndrome de Usher, caracterizado por pérdida de la audición y visión). Una forma no sindrómica de retinitis pigmentaria obedece a la mutación de uno de cuatro genes que codifican factores de corte y empalme (mutación de los factores de corte y empalme) (es decir, PRPF31, PRPF3, PAP1 y PRPF8). Estos factores de corte y empalme se encuentran en prácticamente cada tipo de célula del organismo. ¿Por qué la carencia de cualquiera de estos factores ubicuos genera un defecto específico? Tanackovic et al. han propuesto que las demandas de procesamiento de proteínas de las células retinianas son altísimas, debido al recambio elevado de la molécula rodopsina [6]. Estos mismos defectos de corte y empalme, tolerados por otros tipos de células, destruyen las células fotorreceptoras de la retina. Este tipo concreto de retinitis pigmentaria constituye un ejemplo de la especificidad celular del eslabón más débil. 3. Leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente. La leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente es una leucodistrofia (es decir, una enfermedad degenerativa de la sustancia blanca cerebral) causada por una mutación con pérdida de la función de uno de los cinco genes que codifican subunidades del factor iniciador de la traducción EIF-2B. Este producto génico inicia la síntesis de proteínas en células de todo el organismo, pero su expresión clínica suele confinarse a dos tipos de células cerebrales: oligodendrocitos y astrocitos (v. términos del glosario, Factor de iniciación, Factor de traducción). Estas células poseen una tasa particularmente alta de síntesis de proteínas; este requisito acentuado del producto génico parece sensibilizar a estas

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células a la mutación. La enfermedad está desencadenada o exacerbada por determinados tipos de estrés sobre el sistema nervioso central. Las personas sensibles portadoras de la mutación pueden sufrir síntomas agudos de leucodistrofia (ataxia cerebelosa, espasticidad, atrofia óptica) después de un traumatismo craneal. Hay que señalar que el mecanismo del eslabón más débil se puede aplicar a casos en los que no se detectan diferencias en los requisitos de las vías de los tejidos afectados. El motivo por el que no siempre se puede detectar con una prueba mensurable la causa del eslabón débil de la especificidad tisular es sutil y lo mejor es explicarlo con un símil económico. Supongamos que cada persona de una población recibe un salario semanal de 200 dólares. Una persona gasta 199 dólares por semana y trata de ahorrar 1 dólar cada semana. La otra gasta 201 dólares por semana y no para de acumular deudas. Al cabo del tiempo, pierde la casa y no tiene para vivir. La diferencia entre las necesidades de estas dos personas es de tan solo 2 dólares, una cantidad insignificante que podría escapar a la inspección de un contable. La lección en este caso es que una célula, especialmente vulnerable a una enfermedad, puede tener un requisito de vía que no se diferencia, de manera mensurable, del de las células que no expresan esa vulnerabilidad. • Convergencia Por lo que respecta a las enfermedades, la convergencia ocurre cuando se produce un fenotipo clínico similar con genes, acontecimientos celulares, exposiciones y mecanismos patogénicos diferentes. La convergencia se da en enfermedades comunes y en enfermedades raras. En el caso de la respuesta generalizada a la lesión, la convergencia posee un origen evolutivo. Así, el ser humano ha evolucionado para responder de forma orquestada a una serie de estímulos patológicos. Diversos antígenos pueden estimular una respuesta alérgica aguda orquestada, idéntica para una variedad amplia de antígenos (habones, constricción bronquial, hinchazón ocular). Por razones análogas, la especie humana ha evolucionado para generar una respuesta generalizada a la infección local, que resulta específicamente nuestra [7]. La convergencia se observa en todas las enfermedades raras con heterogeneidad genética, sea alélica o de locus (v. sección 9.3). En estos casos, muchas causas genéticas diferentes generan el mismo fenotipo clínico.

10.1.2 Regla: con independencia de la vía tomada, muchos procesos patológicos convergen en el mismo estado morboso. Breve justificación: el cuerpo dispone de un número limitado de vías para responder al mal funcionamiento. Reflexionemos acerca de todo lo que se pueda averiar dentro de un automóvil. El motor se puede parar, se puede interrumpir el sistema de gasolina, la batería puede agotarse, los frenos pueden fallar, cualquiera de los cuatro neumáticos se puede pinchar, los faros a veces no funcionan, el sistema eléctrico puede sufrir un cortocircuito y así sucesivamente. Parece una lista larga, pero no lo es. La inmensa mayoría de las averías de un automóvil se producen por una docena de problemas frecuentes. Si sumamos a esta escasa docena los problemas menos habituales,

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tendríamos una lista que cubriría el 99% de las reparaciones automovilísticas. Cada mecánico de taller sabe que hay un número limitado de sistemas que pueden averiarse dentro del coche. Las reparaciones resultan bastante sencillas si el mecánico averigua el sistema o la pieza que fallan. Así como el número de problemas de un automóvil es limitado, el número de hechos que pueden ocasionarlos es prácticamente infinito. Un mecánico sabe que puede haber miles de causas de una avería del motor. Un motor averiado se puede reparar, quitándolo y cambiándolo por otro nuevo. Si el mecánico es muy bueno, averiguará si la causa de la avería del motor es indirecta y se ha producido por un fallo en otro sistema (p. ej., sistema de inyección de combustible). Las herramientas diagnósticas deberían indicar cuándo el defecto de un sistema ocasiona un fallo en otro sistema. Los seres humanos, como los automóviles, son muy complejos. Sin embargo, dentro de un organismo complejo, el número de problemas que pueden surgir es limitado. La convergencia patológica se ilustra por los ataques al corazón. Hay muchos procesos patológicos diferentes que taponan una arteria coronaria, como una placa ateroesclerótica, la hipertrofia de la pared arterial, los espasmos de la arteria, la infección aguda de la arteria, la formación de un trombo dentro de la arteria, el desgarro o la disección arteriales, defectos del desarrollo causantes de estrechamiento. Los genes y el ambiente contribuyen a estos mecanismos. Al final, todos ellos pueden producir un fenotipo clínico que es el ataque al corazón, tan frecuente. La hipertensión es otro ejemplo excelente de convergencia en un fenotipo común. Como se comentó en la sección 5.4, existen numerosas causas genéticas y ambientales de hipertensión. Las causas de hipertensión abarcan la hiperactividad del sistema renina-angiotensina, o los defectos de los canales en diversos lugares del túbulo renal, o las lesiones de la pared arterial, o el aumento de consumo de sal. Sea cual sea la causa de la hipertensión, todas las formas hereditarias y adquiridas de la enfermedad convergen en una vía fisiológica: el aumento del balance neto de sal causante de una elevación del volumen intravascular, que determina un incremento del gasto cardíaco y elevación de la presión arterial [8]. Con independencia del mecanismo que lleva a la hipertensión de una persona, los diuréticos, como la hidroclorotiacida o la furosemida, que reducen la reabsorción de sodio en los riñones, casi siempre disminuyen la presión arterial. Se observa un fenómeno parecido con las causas raras y frecuentes de diabetes. La diabetes monogénica extraordinariamente rara, incluida la MODY HNF1A y la diabetes neonatal permanente asociada con los genes KCNJ11 y ABCC8, se controla con sulfonilureas, la misma medicación utilizada para tratar la diabetes frecuente de tipo 2. La causa de la diabetes monogénica difiere mucho de la diabetes frecuente de tipo 2, pero las vías convergen; y todas estas enfermedades responden al mismo tratamiento [9]. Algunas de las enfermedades raras presentan convergencia entre sí. La epidermólisis ampollosa es una enfermedad hereditaria que se caracteriza, por ejemplo, por la aparición de ampollas en piel y mucosas (p. ej., boca). Casi siempre obedece a un defecto del mecanismo por el que la epidermis se fija a la dermis subyacente. Las ampollas aparecen en los lugares donde la epidermis se despega de la dermis, generalmente en las zonas de fricción. Se conocen más de 300 defectos génicos que pueden producir epidermólisis ampollosa. Dependiendo de la variante de

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la enfermedad, cualquiera de los diversos genes puede actuar como causa (p. ej., genes COL, PLEC, de la desmoplaquina). Se conoce, asimismo, una forma autoinmune de epidermólisis ampollosa adquirida, en la que los anticuerpos atacan el colágeno de tipo VII, un componente del pegamento de la membrana basal situado entre la epidermis y la dermis. Sea cual sea la causa subyacente, todas las variantes de la epidermólisis ampollosa convergen en un fenotipo con aparición de ampollas.

10.1.3 Regla: un conjunto amplio de defectos celulares justifica un número relativamente pequeño de posibles estados patológicos. Breve justificación: en cualquier sistema complejo existe un número limitado de partes funcionantes, y cada una de ellas se puede descomponer por un número elevado de defectos potenciales. La convergencia se puede considerar como lo contrario del pleotropismo. En el caso del pleotropismo, una mutación produce diversos efectos fisiológicos. En el caso de la convergencia, una diversidad de mutaciones o procesos patológicos determina el mismo fenotipo. ¿Existe alguna ley física que explique por qué la convergencia es un fenómeno tan universal en tantos sistemas complejos diferentes? Podría ocurrir que todo se deba a la entropía. Sabemos que no hay nada tan caótico en el universo como la complejidad de los elementos individuales del sistema. A pesar del enorme número de átomos del universo, solo parecen existir unas docenas de cuerpos cósmicos (p. ej., estrellas, planetas, agujeros negros). Estos cuerpos se ensamblan dentro de galaxias que disponen de una variedad relativamente estrecha de formas y tamaños. En los sistemas biológicos, los procesos complejos establecen un número limitado de categorías resultantes.

10.1.4 Regla: con independencia de la complejidad de un sistema, los resultados suelen ser repetibles y estables. Breve justificación: todos los sistemas biológicos conocidos, pese a su complejidad, convergen hacia la estabilidad. Si un sistema biológico fuera inestable, dejaría de existir. Si un defecto de la línea germinal causara reacciones caóticas en muchos tipos diferentes de células, ese organismo jamás sobreviviría al desarrollo. La muerte ocurriría en la etapa intrauterina temprana y la enfermedad no se manifestaría en ningún ser vivo. La muerte intrauterina, como tal, es un suceso frecuente; casi la mitad de todos los embriones mueren (es decir, aborto espontáneo). Parece razonable pensar que algunas de estas muertes obedecen a mutaciones que desestabilizan el desarrollo normal. El fenómeno de la convergencia podría explicar parte de la complejidad genética que parece caracterizar a muchas enfermedades comunes, no todas. Si varios centenares o miles de variaciones génicas se asocian con una misma enfermedad, es probable que todos estos genes diferentes contribuyan a un espectro limitado de vías patogénicas. En las enfermedades con una etiología genética compleja es

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razonable examinar las vías que convergen en el fenotipo clínico final y no intentar entender la contribución individual de cada gen variante. • Vulnerabilidad de las células posmitóticas La célula posmitótica está completamente diferenciada y ha perdido su capacidad para dividirse (v. término del glosario, Posmitótico). Como se expone en la sección 4.4, gran parte del proceso de envejecimiento se compone de cambios degenerativos de las células posmitóticas, como son las neuronas, las células cartilaginosas y las células musculares (v. término del glosario, Envejecimiento). Cuando un proceso nocivo afecta a muchos tipos celulares diferentes, es probable que ocasione defectos funcionales de poblaciones celulares que no logran reemplazar las células dañadas por otras nuevas y sanas. Las taupatías, por ejemplo, son enfermedades neurodegenerativas, que se expusieron en la sección 4.3, en las que se acumula proteína tau dentro del sistema nervioso central. Las proteínas tau intervienen en la estabilización de los microtúbulos de muchos tipos diferentes de células, pero la proteína tau acumulada resulta específicamente tóxica para las neuronas posmitóticas irreemplazables. • Factores cocondicionales Cuando se impone un número creciente de restricciones a un proceso celular, se limita el espectro de tipos celulares participantes. En la xerodermia pigmentaria, por ejemplo, se observa una deficiencia hereditaria en la reparación del ADN de cada célula corporal. Las células de la xerodermia pigmentaria son muy sensibles a los efectos tóxicos del daño del ADN inducido por la luz ultravioleta. La luz ultravioleta no puede penetrar más allá de la piel. Por eso, el fenotipo clínico de la xerodermia pigmentaria se restringe a la piel y a la córnea. • Misterios no resueltos Las secuencias de ADN de los animales no se transcriben directamente hacia moléculas enteras de ARN listas para su traducción en una proteína final. Existe un proceso previo a dicha traducción en el que las secciones transcritas del ADN, los denominados intrones, son cortadas y empalmadas; un mismo gen puede ensamblarse en productos de corte y empalme alternativos. El corte y empalme alternativo es un método por el que un solo gen puede producir más de una forma de la proteína [10,11]. Las proteínas celulares que coordinan este proceso de corte y empalme se conocen, en conjunto, como espliceosoma (v. término del glosario, Espliceosoma). Los errores en el corte y empalme normal pueden ocasionar enfermedades hereditarias y se cree que el 15% de las mutaciones causantes de enfermedad dependen del corte y empalme [12,13]. Cabría esperar que las mutaciones de los espliceosomas generasen carencias en distintos tipos de células con una enfermedad multiorgánica y multisistémica (p. ej., enfermedad sindrómica). No sucede así. Las mutaciones del espliceosoma, por ejemplo, dan cuenta de una forma de retinitis pigmentaria y de la atrofia muscular espinal [10]. En estas dos enfermedades, el daño se limita a un único tipo de célula: las células de la retina y la capa pigmentaria en la retinitis pigmentaria, y las motoneuronas en la atrofia muscular espinal. Hoy en día nadie sabe explicar bien la especificidad celular de las enfermedades que surgen por la pérdida constitutiva de la función de los factores esenciales para el corte y empalme.

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10.2. Regulación celular y epigenómica «Me habría enorgullecido haber formado parte del comité que diseñó el genoma de E. coli. Sin embargo, jamás confesaría haber trabajado en el comité que diseñó el genoma humano.» David Penny [14]

En los primeros capítulos, presentamos el concepto de epigenoma, sin abordar su función más general en la patogenia de las enfermedades. En esta sección regresaremos y describiremos la importancia del epigenoma para la patogenia de las enfermedades raras y comprobaremos cómo este conocimiento nos ayuda a entender y tratar las enfermedades comunes, como el envejecimiento y el cáncer.

10.2.1 Regla: el genoma establece la identidad de un organismo; el epigenoma establece el comportamiento de las células individuales de ese organismo. Breve justificación: cada organismo terrestre se diferencia de los demás por la secuencia única de ADN. Además, cada organismo se puede identificar como miembro de una determinada especie, basándose en secuencias de ADN heredadas de un ancestro común. Dentro del organismo hay muchos tipos diferentes de células, cada una con un comportamiento específico (p. ej., hepatocito, neurona, queratinocito). Como cada célula de un organismo contiene el mismo ADN, el comportamiento celular no puede depender del genoma. Como el tipo celular es hereditario (es decir, un hepatocito produce otro hepatocito y jamás un queratinocito), debe existir un componente heredable de las células somáticas que actúa sobre el genoma dirigiendo sus actividades. Esto es lo que llamamos epigenoma. Como mínimo, el epigenoma se compone de modificaciones no secuenciales del ADN que controlan la expresión de los genes. Estas modificaciones comprenden metilaciones del ADN, así como histonas y complejos de cromatina sin histonas y modificaciones de estos (v. término del glosario, Metilación del ADN). Más allá de esta definición minimalista, existen versiones ampliadas que incluirían los ARN no codificadores, los factores de corte y empalme del ARN y las modificaciones no secuenciales del ARN que influyen en la expresión génica [15]. Tal y como se usan en esta obra, los términos «epigenoma» y «epigenética» se aplican exclusivamente a alteraciones no secuenciales de los cromosomas que se pueden heredar por las estirpes de células somáticas. En concreto, el epigenoma controla la diferenciación y el comportamiento biológico de diferentes tipos de células somáticas corporales. La forma más frecuente de metilación del ADN se da en los nucleótidos de citosina, casi siempre en lugares donde la citosina va seguida de guanina. Estas metilaciones se denominan sitios CpG. Los islotes CpG son concentraciones de dinucleótidos CpG con un contenido de GC superior al 50% y con una longitud variable de entre 200 pares de bases (pb) y varios miles. Existen de 29.000 a 50.000 islotes CpG [16]. Los patrones de metilación se heredan de una célula somática a otra, y las alteraciones en

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los patrones de metilación son epimutaciones que persisten a lo largo de la estirpe celular [17]. Diversas proteínas se unen de manera específica a los sitios CpG. Así, MECP2 es una proteína asociada a la cromatina que modula la transcripción. La MECP2 se une a los CpG; por eso, las alteraciones en los patrones de metilación de CpG pueden modificar la funcionalidad de la MECP2. Las mutaciones de la MECP2 provocan el síndrome RETT, un trastorno progresivo del desarrollo neurológico y causa frecuente de retraso mental en el sexo femenino. Se ha propuesto que la mutación de MECP2 inactiva las interacciones normales entre proteína y epigenoma [18].

10.2.2 Regla: el epigenoma influye en los tejidos que se ven afectados por una mutación génica causante de enfermedad. Breve justificación: en la sección 10.1 describimos cómo la expresión de los genes por los diferentes tipos de células da cuenta de gran parte de la especificidad tisular de las enfermedades genéticas. Hoy sabemos que las diferencias en la expresión génica de los diferentes tipos de células dependen del epigenoma. Además de influir en la especificidad tisular de la enfermedad, el epigenoma modifica el fenotipo de una enfermedad.

10.2.3 Regla: los estados del epigenoma pueden determinar qué enfermedad, entre varias, surge a partir de una mutación génica. Breve justificación: el epigenoma determina la expresión génica; un gen codificador de una proteína que no se exprese, sea cual sea la mutación que pueda contener, no puede causar enfermedad. El epigenoma determina qué genes se expresan y en qué tejidos lo hacen. En la sección 9.2 se comentó la dicotomía epigenética entre el síndrome de PraderWilli y el síndrome de Angelman, ambos debidos a una microdeleción de 15q11-13. Si la microdeleción afecta al cromosoma paterno, la enfermedad resultante es el síndrome de Prader-Willi. Si la microdeleción afecta al cromosoma materno, la enfermedad resultante es el síndrome de Angelman. La explicación de esta peculiar dicotomía reside en el patrón parental de modificación epigenética. Antes de continuar hemos de presentar varios conceptos como base de la exposición. Poco después de la fecundación, las células embrionarias borran sus modificaciones epigenéticas heredadas. Este proceso es necesario para que las células embrionarias primitivas empiecen con una pizarra limpia, añadiendo modificaciones epigenéticas a las células, según convenga, para guiar el desarrollo normal. Hay un pequeño grupo de genes, en todo genoma humano, que no llega a borrarse. Estos genes mantienen el perfil epigenético de los genes parentales y, por esa razón, se dice que llevan una «impronta» (v. términos del glosario, Impronta, Pérdida de la impronta, Borrado). La microdeleción causante del síndrome de Prader-Willi y del síndrome de Angelman en 15q11-13 contiene unos 4 millones de pb que cubren muchos genes diferentes de un cromosoma. Imaginemos que la microdeleción se herede de la madre

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(es decir, que se sitúe en el cromosoma aportado por la madre). El cromosoma par, aportado por el padre, carece de la microdeleción 15q11-13. En teoría, el cromosoma paterno podría compensar los genes desaparecidos de la zona con la microdeleción. Sin embargo, el cromosoma paterno posee un patrón de silenciamiento génico característico del sexo y ciertos genes del cromosoma paterno no suprimido no llegarán a expresarse, lo que dará lugar a la ausencia de expresión de estos genes en la dotación haploide de cromosomas. Si la microdeleción 15q11-13 ocurre en el cromosoma paterno, en lugar del materno, el patrón de silenciamiento génico típico del sexo femenino determinaría la ausencia de expresión de un conjunto diferente de genes. Como puede verse, el sexo parental que transmite la microdeleción a la descendencia determina qué genes no llegarán a expresarse en la progenie y, en consecuencia, qué enfermedad aparecerá. Las enfermedades cuya expresión obedezca a la impronta no siguen un patrón hereditario mendeliano. Si 15q11-13 obedeciera a una herencia mendeliana, la descendencia con la microdeleción mostraría siempre los mismos rasgos de enfermedad, al margen del sexo del progenitor que hubiera transmitido la microdeleción. 1 0.2.4 Regla: en general, la hipermetilación epigenética da lugar a la suspensión génica. La hipometilación fomenta la expresión génica. Breve justificación: como observación empírica, las regiones cromosómicas hipermetiladas, como el corpúsculo de Barr del cromosoma X, son genéticamente hipoactivas. Las mujeres nacen con dos cromosomas X, pero la naturaleza parece establecer un máximo de uno. En todas las células somáticas, uno de los dos cromosomas X se torna inactivo y ese cromosoma inactivo posee una forma distinta del cromosoma activo. El cromosoma inactivo se arruga y se vuelve compacto, hipermetilado; habitualmente, se adhiere al borde del núcleo (es decir, se queda cerca de la envoltura nuclear), donde la actividad transcripcional es mínima. Este cromosoma X inactivo se conoce como corpúsculo de Barr. En principio, la elección del cromosoma X que se inactivará (es decir, X paterno o X materno) resulta aleatoria en el desarrollo temprano de las diferentes células y ocurre después de que se establezca la línea germinal. Por eso, cada mujer genéticamente normal es un mosaico somático compuesto por parches de células que descienden clonalmente de una célula embrionaria que poseía un cromosoma X activo heredado del padre o un cromosoma X activo heredado de la madre (v. término del glosario, Mosaicismo somático). Aparte de la hipermetilación hallada en los cromosomas X inactivos, la presencia o ausencia de metilación puede justificar fenotipos clínicamente opuestos de enfermedad. Como se describió en la sección 9.2, los patrones antagónicos de metilación en la región con una microdeleción 11p15.5 dan cuenta de algunos casos de dos enfermedades clínicas casi opuestas. La hipermetilación produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann, un síndrome con sobrecrecimiento tisular. La hipometilación produce el síndrome de Russell-Silver, una causa de enanismo (v. término del glosario, Síndrome de Russell-Silver).

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1 0.2.5 Regla: el fenotipo (es decir, la presentación clínica) de las enfermedades raras causadas por mutaciones epigenéticas resulta imposible de predecir en este momento. Breve justificación: la regulación celular a través del epigenoma es extraordinariamente compleja. Una modificación epigenómica simple surte efectos pleotípicos que trascienden nuestra capacidad de medición. Por eso, lo máximo a lo que podemos aspirar en este momento es a observar los cambios en los rasgos que aparecen cuando se altera el epigenoma y tratar de inferir observaciones cabales. Aunque no sepamos predecir los cambios resultantes de la alteración epigenética, podemos realizar algún experimento para conocer el espectro de los efectos potenciales causados por la modificación de los patrones de metilación celular. Estos patrones se pueden alterar con sustancias metiladoras o hipometiladoras. Una de las demostraciones más llamativas de los cambios epigenéticos heredables inducidos se da cuando se alimenta a ratonas preñadas con una dieta suplementada con una sustancia metiladora. La descendencia hereda el fenotipo amarillo viable, asociado a un tamaño grande, obesidad, hiperinsulismo, mayor sensibilidad al cáncer y una vida más corta [19]. Esta observación se aplica a una cepa completa de ratones que, como se sabe, hereda esta impronta del rasgo amarillo viable. Sin embargo, la lección sigue resultando válida en este caso especial: la metilación a través de un aditivo ambiental causa una epimutación heredable que afecta de modo permanente a varios tejidos de la descendencia. El cáncer es una enfermedad caracterizada por cambios de prácticamente todos los orgánulos, vías y moléculas de las células cancerosas. El epigenoma se modifica de forma espectacular en el cáncer y la inestabilidad epigenética constituye prácticamente un rasgo de progresión del cáncer, tanto como la inestabilidad genética (v. términos del glosario, Inestabilidad epigenética, Fenotipo mutador). Se sabe que una serie de genes se encuentran hipermetilados en el cáncer; se ha observado asimismo hipermetilación de los islotes CpG en las células cancerosas (v. término del glosario, Islote CpG). Resulta tentador preguntarse si la hipometilación podría revertir parte del fenotipo maligno atribuido a la hipermetilación. Así ocurre, por lo menos, con el síndrome mielodisplásico, una lesión preleucémica [20]. Dos sustancias hipometiladoras, la 5azacitidina y la 5-aza-2-desoxicitidina, han obtenido ya la aprobación de la FDA de EE. UU. para tratar el síndrome mielodisplásico [20,21]. Además de las sustancias hipometiladoras, se están examinando inhibidores de la desacetilasa de histonas como moduladores del epigenoma del cáncer y posibles preparados quimioterápicos. Por supuesto, existe una interrelación entre el epigenoma y el genoma en el cáncer. En la leucemia promielocítica aguda, la translocación de un gen produce la proteína de fusión PML/RAR(α) [22]. Normalmente, los promielocitos se diferencian y se convierten en mielocitos (neutrófilos) que no se dividen. Los neutrófilos son las principales células nucleadas circulantes y desempeñan una misión crucial en la inflamación y en las defensas corporales frente a las infecciones. La proteína de fusión PML/RAR(α) hace que se divida el promielocito y que se produzcan más promielocitos y menos neutrófilos. Finalmente, la población de promielocitos clonales surgida a partir de la fórmula neoplásica progenitora alcanza un número suficientemente amplio para ser reconocida en clínica como leucemia promielocítica.

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La leucemia promielocítica aguda es uno de los pocos cánceres en los que se puede lograr la remisión clínica sin el tratamiento con sustancias citotóxicas. La remisión se obtiene con el ácido holotransretinoico. Las células tratadas del cáncer promielocítico se diferencian y se transforman en mielocitos maduros que no se dividen [23]. El mecanismo por el que la proteína neoplásica de fusión, PML/RAR(α), induce un fenotipo neoplásico, y el mecanismo por el que el ácido holotransretinoico revierte el fenotipo neoplásico están mediados, al parecer, por el epigenoma. Se ha propuesto la hipótesis de que la PML/RAR(α) modifica los complejos de histona desacetilasa, lo que determina una represión inapropiada de la transcripción de los genes que normalmente inhiben la proliferación de los promielocitos. Al parecer, el ácido holotransretinoico revierte este efecto [22]. Si este fuera el caso, la leucemia promielocítica constituiría un ejemplo de una mutación génica que se sirve de alteraciones epigenéticas para sostener el fenotipo neoplásico. En la actualidad, las neoplasias hematológicas malignas raras son las que mejor responden, aparentemente, al tratamiento epigenético dirigido. El tiempo dirá si se puede aplicar este mismo enfoque contra cánceres frecuentes. 1 0.2.6 Regla: el epigenoma, a diferencia del genoma, está constantemente cambiando en cada tipo de célula a lo largo del desarrollo y de la vida adulta. Breve justificación: las células poseen sistemas elaborados de reparación del ADN que hacen un trabajo muy bueno manteniendo una secuencia intacta de nucleótidos a lo largo de la vida. El epigenoma se altera con facilidad. Los efectos de los cambios del epigenoma se advierten examinando los procesos de diferenciación celular, que se basan en una modificación epigenómica. Hay muchos indicios para creer que, cuanto más tiempo vivamos, más nos desviaremos de nuestro epigenoma neonatal. Gran parte de nuestros conocimientos provienen de observaciones de gemelos monocigóticos (es decir, idénticos). Una observación habitual es que los gemelos monocigóticos son muy parecidos al nacer y, a menudo, crecen hasta la primera etapa de la vida adulta como una pareja de individuos sorprendentemente similares. Sin embargo, a medida que pasan los decenios, el aspecto clínico de los gemelos idénticos empieza a diferenciarse. Envejecen, en principio, de manera distinta y sufren enfermedades diferentes; la máxima discordancia se da en las enfermedades comunes y adquiridas del adulto. Fraga et al. observaron que los gemelos monocigóticos nacen con patrones epigenéticos de metilación del ADN y acetilación de las histonas prácticamente idénticos. Esta cuasi-identidad persiste en los primeros años pero, más adelante, los gemelos monocigóticos tienen patrones divergentes de metilación del ADN y de acetilación de las histonas. Estos patrones divergentes se acompañan de discordancias en la expresión génica. La discordancia en las enfermedades que sufren los gemelos monocigóticos es una observación que no cabría esperar si la vulnerabilidad frente a las enfermedades estuviera determinada por los genes [24,25]. 1 0.2.7 Regla: los niños sufren enfermedades con una fuerte influencia genética, mientras que las personas mayores enferman con una fuerte influencia epigenética.

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Breve justificación: los niños no han vivido lo suficiente como para acumular cambios epigenéticos. Las personas mayores han vivido lo suficiente para que cualquier enfermedad genética se hubiera manifestado decenios antes. Lógicamente, la regla siguiente también debe aplicarse.

10.2.8 Regla: las alteraciones epigenéticas adquiridas desempeñan una función mucho mayor en las enfermedades comunes que en las raras. Breve justificación: las enfermedades raras son enfermedades características de la infancia y están impulsadas por la genética. Las enfermedades comunes son enfermedades de los adultos y de las personas mayores, que han vivido lo suficiente como para acumular alteraciones epigenéticas. En general, los niños «nacen» a sus enfermedades, mientras que las personas mayores «se hacen acreedoras» a sus enfermedades a lo largo de una vida de exposiciones tóxicas y daño celular acumulativo.

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10.3. Fenotipo de la enfermedad «Los individuos no pertenecen al mismo taxón porque sean similares, sino que son similares porque pertenecen al mismo taxón.» George Gaylord Simpson [26]

10.3.1 Regla: las enfermedades con el mismo fenotipo clínico tienden a mostrar vías metabólicas aberrantes similares, con independencia de las diferencias en los genes subyacentes que causaron la enfermedad. Breve justificación: en las primeras partes de este capítulo comentamos la siguiente regla: «Con independencia de la vía tomada, muchos procesos patológicos convergen en el mismo estado morboso». En ese caso, abordamos el fenómeno de convergencia de la enfermedad desde un ángulo contrario. Si existen dos estados que convergen en el mismo fenotipo clínico, ¿podemos presuponer que ambos utilizan las mismas vías celulares? Probablemente sí, porque las enfermedades son manifestaciones de estados patológicos de tipos celulares específicos. Las células de un tipo específico se encuentran con grandes restricciones para expresar un conjunto limitado de vías específicas del tipo celular. Suponiendo que esta regla sea cierta, cualquier enfermedad causante de envejecimiento prematuro, fuese cual fuese su causa (p. ej., inestabilidad de la cromatina en la progeria de Hutchinson-Gilford, inestabilidad del ADN en el síndrome de Werner, degeneración mitocondrial en el síndrome de Wolfram, acortamiento de los telómeros en la disqueratosis congénita), produciría lesiones celulares con unas vías celulares dominantes similares. ¿Por qué deberíamos esperar algo así? En esencia, las células de cualquier tipo (p. ej., neuronas, células de la mucosa gastrointestinal, glóbulos blancos, etc.) están programadas para expresar un número limitado de vía fisiológicas (es decir, existe un límite de opciones fisiológicas para cada célula). Si las células de un mismo tipo se comportan de una forma patológica similar (es decir, fragilidad aumentada, capacidad respiratoria disminuida, apoptosis aumentada, división celular descontrolada, etc.), hay un número restringido de vías que puede causar estos fenotipos específicos de enfermedad. Así pues, habría que esperar que los fenotipos patológicos frecuentes compartieran vías metabólicas aberrantes comunes. En el caso del envejecimiento, existen indicios experimentales de la veracidad de esta regla. Lafferty-Whyte et al. han demostrado que los patrones de expresión génica y las vías que producen el fenotipo senescente se asemejan en las distintas enfermedades por envejecimiento, sea cual sea su causa [27]. 1 0.3.2 Regla: cuando el fenotipo de una enfermedad se explica íntegramente por la función de una vía, se puede esperar que cada enfermedad con ese fenotipo muestre alteraciones de la misma vía. Breve justificación: si las vías únicas o conjuntos de vías alternativos justificaran

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un fenotipo equivalente al producido por una sola vía, deberían encontrarse algunos casos de este fenómeno. No se conoce ningún caso así. Al no haber ninguna instancia de estas, parece lógico que exista una sola vía que explique todos los casos del fenotipo clínico. Si tuviéramos mucha suerte como para saber que un fenotipo surge por la perturbación de una vía conocida, daría bastante igual contra cuál de las enzimas de esa vía habría que dirigirse. El fenotipo resultante estaría determinado por la actividad global de la vía. Hay muchos ejemplos en los que se cumple esta regla. La biología de los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) constituye un ejemplo. Estos tumores nacen en las células intersticiales de Cajal situadas en la pared del tubo digestivo. Una molécula activada de tirosina cinasa impulsa el crecimiento de las células intersticiales de Cajal y genera la aparición del tumor. Los primeros estudios revelaron que la mayoría de estos tumores presentaba una de diversas mutaciones de c-KIT, un activador de la tirosina cinasa sobreexpresado por el tumor. Más aún, se ha detectado un nuevo fármaco, el mesilato de imatinib, que inhibe la tirosina cinasa. Al inhibir la tirosina cinasa, el mesilato de imatinib detiene la activación del factor de crecimiento tirosina cinasa y produce una reducción llamativa en el tamaño de estos tumores. El tratamiento satisfactorio de los tumores del estroma gastrointestinal mediante el mesilato de imatinib constituye el primer ejemplo de cómo un fármaco mínimamente tóxico, dirigido contra una molécula específica, redujo rápidamente el tamaño de un tumor sólido [28]. Los tumores sin mutación de c-kit constituían, en ese momento, un misterio persistente; al parecer, no albergaban mutaciones del gen c-KIT. Algunos investigadores pensaban que todo tumor del estroma gastrointestinal contenía una mutación de c-kit, pero la técnica impedía detectar todas las mutaciones existentes. Otros científicos consideraban que podrían existir vías alternativas favorecedoras de estos tumores, que aguardaban descubrimiento [29]. Se ha comprobado que existe, al menos, otra mutación de otro gen causante de una minoría de casos de TEGI, si bien dicho producto génico participa en la misma vía que la proteína c-kit. Las mutaciones de cualquiera de estas proteínas activan la misma vía tirosina cinasa bloqueada por el mesilato de imatinib. Esta segunda proteína es la PDGFR-α (receptor α del factor de crecimiento plaquetario). Las mutaciones de los genes que codifican la PDGFR-α o la c-kit producen tipos idénticos de tumores que responden al mismo tratamiento selectivo [30]. Dado que genes diferentes, que codifican componentes distintos de una misma vía, tienden a producir la misma enfermedad, no tiene demasiado sentido desarrollar fármacos dirigidos contra cada producto génico. Un fármaco con actividad frente a la proteína alterada producida por un gen mutado quizá no resulte activo frente a todas las formas mutantes y variadas del gen o frente a otras proteínas de la misma vía. Es mucho más lógico elaborar fármacos que se dirijan contra las enzimas clave que impulsan la vía en condiciones normales. Este concepto de desarrollo de fármacos dirigidos selectivamente contra las vías se expone con más detalle en la sección 13.2.

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1 0.3.3 Regla: un agente que causa una enfermedad común también producirá varias enfermedades raras. Breve justificación: las enfermedades comunes son complejas, por lo que un agente que produzca una enfermedad común debe surtir efectos biológicos sobre múltiples vías distintas. Es probable que algunas de estas vías generen fenotipos clínicos raros. Por ejemplo, existen varias enfermedades comunes producidas por el tabaco. Entre estas se encuentran el cáncer pulmonar broncógeno, el enfisema y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (v. término del glosario, Carcinoma broncógeno). De la misma manera, hay enfermedades raras causadas por el tabaco, a saber: enfermedad de Buerger, también denominada tromboangitis obliterante, una vasculopatía progresiva que afecta a las arterias y venas pequeñas y medianas; y el tumor de Warthin, un tumor benigno de las glándulas salivales [31]. Se sabe que el alcohol produce cirrosis hepática y pancreatitis, enfermedades comunes ambas (figs. 10.1 y 10.2). El alcohol también produce la enfermedad de Marchiafava-Bignami, que se caracteriza por la desmielinización del cuerpo calloso. Otra secuela neurológica del alcoholismo es el síndrome de Wernicke-Korsakoff, que se caracteriza por alteraciones visuales, ataxia y alteraciones de la memoria debidas a la atrofia cerebral de los cuerpos mamilares, tálamo, sustancia gris perisilviana, III y IV ventrículos y cerebelo. El alcoholismo desencadena o agrava diversas enfermedades metabólicas (p. ej., gota, cálculos biliares) y, al parecer, aumenta la incidencia de distintos tipos de cáncer (p. ej., cáncer esofágico, hepatocarcinoma, cáncer bucal).

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FIGURA 10.1 Muestra macroscópica de hígado afectado por la cirrosis. Los nódulos redondos han reemplazado el parénquima liso normal y entre los nódulos se insertan bandas de tejido fibroso. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [32].)

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FIGURA 10.2 Corte transversal de una pieza macroscópica de hígado afectado por cirrosis. En esta muestra todos los nódulos son pequeños, pero el tamaño es variable (es decir, cada nódulo posee un tamaño ligeramente diferente del vecino). El tejido fibroso rellena los espacios entre los nódulos, y la cápsula que recubre el hígado está engrosada. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [32].)

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10.4. Disección de las vías utilizadas por las enfermedades raras «La historia intelectual es una carrera de relevos y no de 100 metros lisos.» Susan Jacoby

Cuando aprendemos que una determinada enfermedad hereditaria se debe a un defecto específico de un gen, deseamos creer que el fenotipo de la enfermedad obedece directamente a ese defecto génico. Esto casi nunca ocurre así, ni siquiera en las enfermedades monogénicas más sencillas, en las que un solo gen codifica una proteína funcional. En general, las proteínas funcionales son meros engranajes de un complejo sistema que, al final, da un resultado celular; por ejemplo, la coagulación de la sangre, la respiración, la síntesis de colágeno, la replicación fidedigna del ADN y así sucesivamente. Como en prácticamente toda función celular intervienen muchas proteínas distintas, una enfermedad con un fenotipo clínico similar puede ser producida por defectos de cualquiera de los factores que participan en la vía. 1 0.4.1 Regla: las vías fisiológicas complejas, propias de la especie humana (p. ej., vías de la coagulación, vías de la inmunidad, vías neurales y vías metabólicas), solo se pueden comprender estudiando las enfermedades raras que afectan a sus etapas. Breve justificación: los investigadores han obtenido mucho éxito en la recogida de casos de deficiencias raras y en la composición posterior de una vía compleja plausible y verificable. Una propiedad esencial de muchos trastornos hereditarios de las vías reside en la capacidad de combinar estudios para completar las carencias de genes aislados. Así, supongamos que existen varias etapas en la coagulación de la sangre y que usted tiene acceso a dos voluntarios, cada uno con una deficiencia de la coagulación. Si pudiera mezclar su sangre y añadir un coagulante, descubriría que la muestra mezclada de la sangre se coagula como la sangre normal. Cada muestra de sangre aportó la proteína coagulante que faltaba a la otra y el resultado final es la coagulación de esa sangre. Se dice que las dos muestras de sangre son complementarias. Con experimentos más técnicos se pueden detectar los factores complementarios que preceden a los demás en la cascada de la coagulación. Como investigador desearía tener acceso a muestras de sangre de todos los múltiples trastornos hereditarios diferentes de la coagulación para así componer finalmente la vía completa de la coagulación en su secuencia correcta. Este cuadro representa el boceto de un método consagrado por el tiempo para desentrañar las vías funcionales de las enfermedades genéticas. Casi todo lo que sabemos sobre las vías celulares complejas proviene de la observación cuidadosa de enfermedades genéticamente heterogéneas con fenotipos clínicos homogéneos. He aquí una muestra de categorías de enfermedades genéticas y vías celulares normales que se desenmascararon con este modelo:

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• Inmunodeficiencias → mecanismos inmunitarios normales. • Colagenopatías → síntesis de colágeno (v. término del glosario, Colagenopatía). • Sarcoglucanopatías → síntesis del complejo sarcoglucano [33]. • Hemofilias → cascada de la coagulación sanguínea. • Trastornos hereditarios de la conducción → sistema de conducción cardíaca (v. sección 6.2). • Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa → vía de la pentosa fosfato (v. sección 11.4). • Trastornos congénitos de la glucosilación → modificaciones postraduccionales de las proteínas (v. término del glosario, Trastornos congénitos de la glucosilación). • Deficiencias de la adherencia leucocitaria → vía hematopoyética de las integrinas. La activación de las integrinas permite que las células circulantes de la sangre modulen su afinidad por los ligandos endoteliales, promoviendo la extravasación de las células de la respuesta inmunitaria hacia los focos de infección [34]. • Mitocondriopatías → respiración celular (v. término del glosario, Mitocondriopatía). • Errores congénitos del metabolismo → vías de metabolismo celular. • Dislipidemias → metabolismo lipídico. • Trastornos de la biogénesis del peroxisoma → ensamblado y función de los peroxisomas (v. término del glosario, Trastorno del peroxisoma) [35]. • Trastornos hereditarios de la reparación del ADN → mecanismo de reparación del ADN. • Trastornos hereditarios de enfermedades con fenocopias → mecanismos tóxicos de enfermedad (v. sección 9.5). • Trastornos del transporte vesicular → mecanismos para el transporte de proteínas hasta su ubicación funcional. Después de que el ARNm traduce una molécula de proteína, esta sufre modificaciones postraduccionales y es llevada hasta el lugar celular adecuado. Estos pasos postraduccionales suelen dividirse en trastornos de la modificación postraduccional (p. ej., trastornos congénitos de la glucosilación) y trastornos del transporte de las proteínas. Por su trabajo sobre los mecanismos del transporte de proteínas, el premio Nobel de Fisiología y Medicina de 2013 fue otorgado a James E. Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C. Sudhof. La mayoría de los avances en ese campo se basaron en los estudios de los trastornos hereditarios del transporte del ser humano (v. término del glosario, Trastorno del tráfico vesicular) [36]. Conforme vayamos creando nuevas y poderosas técnicas de secuenciación, aprenderemos cada vez más sobre las alteraciones genéticas que influyen en las enfermedades raras y comunes. Si pudiéramos ligar los defectos génicos con las alteraciones de la vía, estaríamos listos para tratar grupos de enfermedades con un único compuesto dirigido contra la vía compartida. Este tema se abordará con más detalle en la sección 13.3.

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10.5. Lesiones precursoras y progresión de la enfermedad «Y lo que los médicos dicen sobre la enfermedad también es aplicable aquí: al comienzo, toda enfermedad es fácil de curar pero difícil de diagnosticar, si bien, según avanza el tiempo, si no se trata o reconoce esa misma enfermedad desde el principio, se torna fácil de diagnosticar y difícil de curar.» Niccolo Machiavelli

Las lesiones precancerosas se trataron en la sección 8.4. De la misma manera que los cánceres están precedidos por lesiones precancerosas, toda enfermedad con una patogenia compleja, incluyendo todas las enfermedades comunes y la mayoría de las raras, tendrá una lesión precursora que se puede detectar con pruebas morfológicas, bioquímicas o funcionales. Aun en los casos en los que no se haya definido ni investigado ninguna lesión precursora, inferimos la existencia de dicha lesión a partir de nuestra concepción patogénica. La patogenia es la serie de episodios celulares que preceden a la aparición de una enfermedad; así pues, debe ocurrir un grupo de episodios que determinan un mismo estado, estado que precede al fenotipo clínico de la enfermedad florida. Más aún, podemos inferir un conjunto de reglas, que rigen para estas lesiones precursoras de las enfermedades comunes.

10.5.1 Regla: existen precursores monogénicos de las enfermedades comunes. Breve justificación: cada enfermedad comienza por un único error. Podemos suponer que el origen de estas lesiones precursoras monogénicas serían variantes génicas que no causan, por ellas mismas, enfermedad. Estas variantes génicas pertenecerían a alguno de los múltiples polimorfismos génicos hallados en cualquier población humana. 1 0.5.2 Regla: las lesiones precursoras son más frecuentes que las enfermedades comunes que producen. Breve justificación: las lesiones precursoras dependen de episodios y procesos adicionales que impulsan la patogenia. Si estos episodios y procesos adicionales dejan de ocurrir, la lesión precursora no avanza. Como cada enfermedad totalmente desarrollada posee una lesión precursora, pero no toda lesión precursora genera una enfermedad, hemos de inferir que ha de haber más lesiones precursoras que enfermedades desarrolladas. Casi todo lo que sabemos hoy sobre la carga genética asociada a las enfermedades comunes deriva de los genes que confieren vulnerabilidad; genes que no causan enfermedad pero que hacen que la persona sea más sensible a un determinado agente

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patógeno del entorno. Obviamente, si no ocurre la exposición al agente patógeno, la enfermedad no aparecerá.

10.5.3 Regla: las lesiones precursoras monogénicas son más fáciles de tratar que las enfermedades comunes con expresión florida. Breve justificación: la causa del fenotipo expresado por una lesión monogénica precursora es un gen, y ese gen solo puede influir en una vía. Si se logra restablecer el nivel de actividad normal de esa vía causal, la lesión precursora puede experimentar regresión o dejar de progresar hacia el fenotipo de la enfermedad florida.

10.5.4 Regla: más de un tipo de enfermedad puede tener la misma lesión precursora. Breve justificación: existe un número limitado de vías patogénicas en las células, y estas vías tienden a converger en un número aún más reducido de vías durante la patogenia. Por eso, parece probable que existan algunas lesiones precursoras comunes a más de una enfermedad. Aquí podemos considerar las enfermedades con fenocopias. En prácticamente todos los casos, un agente altera una vía metabólica que converge con vías usadas por una enfermedad genética y produce, al final, un fenotipo clínico equivalente. Cada fenotipo ambiental debe presentar, como mínimo, una lesión precursora común a su homólogo genético. Esta misma línea de razonamiento se aplicaría a las enfermedades genéticas con heterogeneidad de locus y a las enfermedades comunes con distintas causas etiológicas (p. ej., cirrosis causada por alcohol y cirrosis causada por la hemocromatosis).

10.5.5 Regla: a medida que conozcamos mejor la patogenia de las enfermedades, dirigiremos nuevos tratamientos contra las lesiones precursoras más sensibles y no solo contra la enfermedad florida. Breve justificación: si se erradica con éxito una lesión precursora, se eliminan todas las enfermedades generadas a partir del precursor común.

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C A P Í T U L O 11

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Cómo entender las diferencias fundamentales entre las enfermedades raras y las comunes

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11.1. Revisión de lo fundamental a la luz de lo ocasional «En realidad, las enfermedades que siguen un patrón mendeliano simple de herencia tienden a ser raras y, por su parte, las enfermedades complejas surgen por la contribución de numerosos factores genéticos y ambientales.» Johanna Craig [1]

Ya en el capítulo 3 comentábamos las «seis observaciones que diferencian las enfermedades comunes de las raras». Con todo lo que hemos aprendido en los capítulos posteriores, repasaremos estas mismas observaciones y arrojaremos alguna luz adicional.

11.1.1. Las enfermedades comunes suelen darse entre los adultos, y las raras, entre los niños Las enfermedades raras son, a menudo, enfermedades monogénicas hereditarias. Por este motivo, cada célula del cuerpo contiene el gen causal; y ese gen tiene la oportunidad de ejercer sus efectos a lo largo del período de desarrollo embrionario y durante la infancia. De aquí que las enfermedades raras tiendan a aparecer en la infancia. Las enfermedades comunes obedecen a varios factores que se acumulan a lo largo de la vida, razón por la cual tienden a darse entre los adultos. En general, la incidencia de las enfermedades comunes aumenta de manera incesante con la edad (fig. 11.1).

11.1.1 Regla: cuando se representa una gráfica de la frecuencia de aparición de una enfermedad rara frente a la edad de las personas que la sufren, suele apreciarse un claro pico. Breve justificación: las enfermedades raras obedecen, a menudo, a una sola mutación que pasa a la línea germinal en el momento de la concepción. El proceso por el que la mutación del gen desemboca en una enfermedad clínica precisa, en principio, la misma duración en la mayoría de las ocasiones y genera un único pico suave cuando se representan las frecuencias de esa enfermedad frente a la edad de aparición.

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FIGURA 11.1 Gráfico de la incidencia del cáncer de riñón y de pelvis renal según la edad de aparición de la enfermedad. La incidencia del cáncer de riñón y de la pelvis renal aumenta de forma constante con el paso del tiempo y tiende a generar un único pico. Esta gráfica se generó en el sitio de consulta Surveillance, Epidemiology and End Results «Fast Stats» del National Institute. Los ajustes para efectuar la consulta fueron: incidencia según SEER; tasas etarias específicas, 1992-2010, todas las razas, ambos sexos, todas las edades, riñón y pelvis renal. (Se puede consultar en http://seer.cancer.gov/faststats/selections.php?series=cancer; consultado el 29 de noviembre de 2013.)

Existen excepciones a esta regla del «pico único». Algunas enfermedades poseen una distribución bimodal (es decir, dos picos). Pueden aparecer distribuciones con más de dos picos, pero los picos de las gráficas polimodales se superponen y, en general, no se pueden separar con certeza. La capacidad para separar los picos polimodales podría mejorarse algo si hubiera más afición por la recogida de información de un elevado número de personas y verificáramos los datos cuantitativos pormenorizados (es decir, edad de aparición de la enfermedad, mutaciones génicas presentes en las lesiones, perfiles de expresión génica). 1 1.1.2 Regla: la bimodalidad, cuando aparece, se observa más entre las enfermedades raras que entre las comunes. Breve justificación: como la enfermedad común tiene una frecuencia grande, los segundos picos (es decir, subpoblaciones que presentan un pico separado con el paso del tiempo) se ven posiblemente enmascarados por el elevado número de frecuencias del pico mayor. Dado que el número total de personas con una enfermedad rara es

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pequeño, es muy probable que una subpoblación relativamente reducida, con una edad específica y propia de aparición de la enfermedad, genere un segundo pico visible, si se representan los datos en una gráfica. Por ejemplo, la enfermedad de Hodgkin, un tumor raro, posee dos picos de aparición (fig. 11.2).

FIGURA 11.2 Gráfico de la incidencia de la enfermedad de Hodgkin según la edad de aparición de la enfermedad. En la gráfica aparecen dos picos. El primero ocurre al empezar la tercera década de la vida. Después del primer pico, se observa un valle, hacia mediados de la cuarentena, y a partir de ese momento la incidencia aumenta sin cesar con la edad para crear un segundo pico. Esta gráfica se generó en el sitio de consulta Suveillance, Epidemiology and End Results «Fast Stats» del National Cancer Institute. Los ajustes para efectuar la consulta fueron: incidencia según SEER; tasas etarias específicas, 1992-2010, todas las razas, ambos sexos, todas las edades, enfermedad de Hodgkin. (Se puede consultar en http://seer.cancer.gov/faststats/selections.php? series=cancer; consultado el 29 de noviembre de 2013.)

¿Qué significa que una enfermedad rara rompa la regla del «pico único» y presente una distribución etaria bimodal? He aquí algunas posibilidades: 1. Dos enfermedades diferentes, probablemente con fenotipos superpuestos, en dos grupos con un pico etario diferente a las que se asigna, por error, el mismo nombre. 2. Una misma población expuesta a dos agentes ambientales causantes de enfermedad, en la que uno de ellos tardara más en actuar que el otro.

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3. Una subpoblación expuesta a una concentración diferente de un agente causante de la enfermedad, o a una edad diferente, debido a que la enfermedad ocurre a una edad media diferente para esa subpoblación. 4. Dos causas genéticas de una misma enfermedad con latencias diferentes (es decir, tiempo que tarda la enfermedad en aparecer). 5. Dos subpoblaciones con modificadores diferentes de la enfermedad (es decir, conjuntos de genes que alteran la patogenia de la enfermedad). 6. Datos equivocados e insuficientes. La bimodalidad podría ser una distorsión debido a que los datos inadecuados no siguen la distribución natural (unimodal). 7. Conclusiones falsas basadas en datos fidedignos. El segundo pico podría obedecer a datos válidos pero «ruidosos». Los científicos no deberían presuponer que las conclusiones estadísticas basadas en un único conjunto de datos son correctas. Todas las conclusiones precisan una revisión continuada a la luz de los nuevos datos. 8. Combinaciones de los ejemplos 1 a 7 anteriores. En ocasiones, se llega a conocer el mecanismo biológico que da cuenta de la distribución etaria bimodal. Así, el sarcoma de Kaposi, producido por el virus del herpes humano 8, posee dos picos de frecuencia. El primero, entre personas jóvenes, afecta a sujetos con sarcoma de Kaposi relacionado con el sida. El segundo, entre hombres ancianos, es una enfermedad que se conocía antes de la epidemia del sida (es decir, antes de la década de 1980) y suele denominarse sarcoma de Kaposi «clásico». El sarcoma de Kaposi clásico crece lentamente, nace en la piel, casi siempre del miembro inferior, y no metastatiza. Tiende a afectar a personas de ascendencia mediterránea. En cuanto uno empieza a pensar en las enfermedades en términos de multimodalidad, el salto hacia la concepción de las enfermedades comunes y complejas como entidades compuestas por pequeños conjuntos de enfermedades separadas que comparten un fenotipo clínico resulta pequeño.

11.1.3 Regla: una enfermedad que se pueda separar en subgrupos biológicos, basados en un riesgo cuantificable, como la edad, se puede interpretar como un conglomerado de enfermedades diferentes, cada una con una tasa de aparición menor que la de la enfermedad original. Breve justificación: por definición, una enfermedad es un estado patológico que se diferencia biológicamente de otros estados patológicos. En un artículo provocativo publicado en una revista y titulado «The many “small COPDs”, COPD should be an orphan disease», Stephen Rennard señalaba que muchas enfermedades crónicas constituyen, en verdad, grupos heterogéneos de enfermedades que solo ahora empezamos a distinguir [2] (v. término del glosario, EPOC; fig. 11.3). En cuanto iniciamos el proceso de separar enfermedades en subgrupos relacionados, pero distinguibles, de enfermedad, nos damos cuenta de que las enfermedades comunes podrían representar conglomerados de enfermedades menos comunes. Así, la mutación del gen BRCA2 explica algunos casos de cáncer de mama, pero el porcentaje es bajo. De hecho, todos los genes conocidos que confieren riesgo de cáncer de mama justifican, en su conjunto, menos del 10% de la incidencia del cáncer

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de mama. El 90% restante se calificaría hoy como tumores esporádicos.

FIGURA 11.3 Enfisema centrolobulillar, un tipo de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). La superficie cortada del pulmón presenta numerosas cavidades pequeñas que están rodeadas, a su vez, de depósitos negros de carbono. Se trata de las vías respiratorias distales, que muestran una extensa destrucción cavitaria. (Fuente: U. S. Centers for Disease Control and Prevention e introducido en el dominio público como trabajo del Gobierno estadounidense.)

Curiosamente, ese mismo gen BRCA2, que justifica un subgrupo de casos de cáncer de mama, también da cuenta de un subconjunto minúsculo de una enfermedad rara: la anemia de Fanconi. La mayoría de los casos de anemia de Fanconi obedecen a mutaciones de genes que cifran componentes del complejo de la proteína de la anemia de Fanconi que, junto con BRCA2, ayuda a coordinar la reparación del ADN [3]. Un pequeño porcentaje de casos de anemia de Fanconi se debe a mutaciones homocigotas del gen BRCA2. 1 1.1.4 Regla: las mutaciones de un solo gen pueden justificar pequeños subgrupos de enfermedades comunes, pero no dan cuenta de subgrupos amplios de enfermedades comunes. Breve justificación: todas las mutaciones de las enfermedades monogénicas son raras. Si no fuera así, debería esperarse una herencia mendeliana, característica de las enfermedades monogénicas, entre las enfermedades comunes, y no es el caso. Aunque una enfermedad rara oculta tras una enfermedad común justifique solo un pequeño porcentaje del número total de casos de una enfermedad, la causa genética del subgrupo de enfermedades raras podría ser mucho más fácil de descubrir que la de los casos denominados esporádicos [4]. Si un gen mutado explica completamente un subgrupo de casos de una enfermedad, su asociación estadística con dicha enfermedad se puede demostrar mediante un número relativamente bajo de casos [4].

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1 1.1.5 Regla: las enfermedades raras son subgrupos de enfermedades comunes que suelen darse en una población más joven, en comparación con el conjunto más amplio de sujetos que padece la denominada enfermedad esporádica. Breve justificación: las enfermedades raras son, de modo característico, enfermedades monogénicas de la línea germinal que afectan a personas jóvenes. Como se expuso en la sección 8.3, el reordenamiento del gen NUT produce un subgrupo raro de cánceres de pulmón. Como sucede en muchas otras enfermedades raras con una causa monogénica de la línea germinal, estos cánceres tienden a darse en un grupo etario mucho más joven que los cánceres producidos por un factor ambiental (es decir, tabaquismo en este caso) [5]. Esta misma observación rige para el carcinoma de mama secretor, antiguamente conocido como carcinoma juvenil de la mama, que ocurre en un grupo etario más joven que el carcinoma ductal clásico de la mama y que se caracteriza por un gen de fusión específico [6]. De forma análoga, el síndrome mielodisplásico, un estado preleucémico de predominio senil, se da entre niños que heredan una predisposición a perder el cromosoma 7 en sus células hematopoyéticas somáticas [7,8].

11.1.6 Regla: es más fácil descubrir un tratamiento eficaz para el grupo joven cuando una enfermedad bimodal se da en dos grupos etarios: jóvenes y viejos. Breve justificación: el grupo más joven suele tener una causa monogénica u oligogénica de la enfermedad, lo que se traduce, a menudo, en una curación selectiva (v. término del glosario, Herencia oligogénica). El grupo de mayor edad suele presentar la enfermedad tras la acumulación de varias alteraciones epigenéticas, genéticas y ambientales, lo que dificulta el descubrimiento de un tratamiento eficaz. Como se expuso en la sección 8.1, cada tipo de cáncer que puede curarse en un estadio avanzado (es decir, con metástasis múltiples y dispersas) es un cáncer de la infancia. Todos los cánceres que ocurren, de forma característica, en las fases finales de la vida son incurables cuando han progresado hasta un estadio avanzado.

11.1.2. Las enfermedades raras suelen seguir un patrón de herencia mendeliana. Las enfermedades comunes pueden aglomerarse en familias pero, con muy pocas excepciones, no siguen una herencia mendeliana 11.1.7 Regla: las enfermedades poligénicas poseen siempre un patrón de herencia no mendeliana. Breve justificación: cada variante génica de una enfermedad poligénica se hereda de forma independiente. Por eso, el conjunto de genes que conforma, en su totalidad, la causa poligénica de la enfermedad no se hallaba presente como conjunto completo en ninguno de los progenitores. Así pues, no se puede asignar la herencia a ningún

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progenitor y el patrón hereditario no es mendeliano. En 1919, el estadístico R. A. Fisher describió cómo las variantes poligénicas, heredadas cada una de ellas con un patrón mendeliano, pueden justificar un rasgo, como la altura, que se hereda con un patrón no mendeliano [9-11]. Existen, al menos, 180 variantes génicas asociadas con las variaciones normales de la altura. Estas 180 variantes podrían representar tan solo una fracción del número total de variantes génicas que influyen en la altura de las personas, porque dan cuenta solo del 10% de la dispersión [12]. La lucidez preclara de Fisher auguró el descubrimiento del código genético con 40 años de antelación. Se conoce menos información sobre los rasgos no cuantitativos, aquellos que se pueden tener o no. Al parecer, existe constancia de un caso documentado de un rasgo no cuantitativo monogénico. Ciertos caballos están dotados de forma natural para una marcha especializada que se conoce como tolt. Esta marcha resulta habitual para una raza de caballos islandeses y rara para todas las demás. La mayoría de los caballos, por mucho que lo intenten, no pueden realizar la marcha tolt. Hace poco se ha comprobado que esta marcha tolt proviene de una sola mutación génica [13]. En la sección 3.6 describimos una situación imaginaria en la que una enfermedad rara se convirtiera en común y luego de nuevo en rara. Refrescaremos la memoria; el ejemplo empieza con un patógeno nuevo (p. ej., virus, bacteria) que emerge como epidemia grave y mata a casi todos los seres humanos de la Tierra (es decir, una enfermedad rara se torna común). Los escasos supervivientes poseen genes protectores y, a partir de ellos, el planeta es repoblado por nuevas generaciones de seres humanos resistentes a ese patógeno. Con el paso del tiempo nacen personas que carecen de esa resistencia al patógeno, que sigue presente en el entorno, y dichas personas enferman y mueren (es decir, la enfermedad común en ese momento es ahora una enfermedad rara). Hemos llegado a un punto en el que podemos repasar esta situación imaginaria y establecer inferencias razonables sobre el mecanismo de herencia de la enfermedad durante el avance de la epidemia. Cuando la raza humana afrontó ese virus, que se propagaba matando a casi todos los seres humanos, la enfermedad estaba producida por un patógeno ambiental. En ese estadio no había variantes genéticas, porque prácticamente todas las personas morían, fuera cual fuera su dotación genética. Cuando comenzaron a aparecer sobre la Tierra algunos supervivientes raros, engendraron una descendencia resistente al virus; podemos inferir que la resistencia provino de genes variantes preexistentes dentro de la población superviviente. Los supervivientes provenían de la población general inicialmente expuesta. No había ninguna oportunidad de que las nuevas mutaciones génicas surtieran ningún efecto. Generaciones más tarde, al restablecerse parcialmente la población humana, surgieron personas raras que, de nuevo, eran sensibles al virus. Es posible que estas personas hubieran nacido con una mutación monogénica de novo que las hiciera vulnerables frente al virus. Otra posibilidad es la adquisición, a través de una reproducción selectiva e inadvertida, de genes de susceptibilidad extintos, que no se habían erradicado por completo del depósito de genes resistentes de la población. Las mutaciones de novo de la línea germinal (de novo es el término en latín para «nuevas») son mutaciones nuevas causantes de enfermedad que se encuentran en la

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línea germinal de los organismos (es decir, se pasan a cada célula somática del organismo) y no se hallaban presentes en la línea germinal de ningún progenitor. La mutación de novo puede dar una mutación nueva de una célula germinal diferenciada de cualquier progenitor (es decir, no estaba presente en ninguna célula del progenitor, pero aparece como mutación en la célula germinal parental específica que aportó a la descendencia) o bien una nueva mutación del cigoto (es decir, óvulo fecundado por el espermatozoide) antes de su fraccionamiento en las células embrionarias (v. término del glosario, Mutación de novo de la línea germinal). 1 1.1.8 Regla: la mayoría de las mutaciones que se heredan de forma dominante y producen una muerte temprana obedecen a mutaciones de novo. Breve justificación: las mutaciones no letales, que se producen en las células de la línea germinal, pueden introducirse en el depósito de la población si la descendencia se reproduce con éxito [14]. Esto no sucede con las mutaciones letales. Si una mutación produce la muerte durante el desarrollo (vida intrauterina) o en la primera etapa de la vida, antes de la maduración sexual, no hay manera de que dicha mutación pueda surgir a través de herencia de la generación anterior. La mutación en la persona afectada forzosamente surge de novo.

11.1.9 Regla: las enfermedades genéticas causadas por mutaciones de novo tienden a producir graves consecuencias clínicas. Breve justificación: hay dos motivos. El primero es que las mutaciones de novo jamás han pasado por el proceso de selección natural, por el que desaparecen las mutaciones letales heredadas de la población general. El segundo es que las mutaciones de novo que producen enfermedad suelen deberse a genes dominantes, porque la probabilidad de heredar mutaciones de novo bialélicas es mínima. Los genes dominantes que producen enfermedad tienden a afectar a proteínas estructurales, ya que las proteínas no estructurales (p. ej., enzimáticas) son más fáciles de compensar por el alelo normal. Los genes estructurales mutados pueden causar estragos entre los bloques de construcción de los tejidos. Por eso, las mutaciones de novo causantes de enfermedad suelen producir graves daños. Las mutaciones de novo de la línea germinal que causan enfermedad afectan a personas sin antecedentes familiares de esa enfermedad. Algunas enfermedades genéticas aparecen con un patrón mendeliano hereditario y como enfermedad de novo. Así, la enfermedad de Von Hippel-Lindau se caracteriza por la predisposición a la formación de raros hemangiomas en el sistema nervioso central, carcinoma renal de células pequeñas y otros cánceres raros. Se debe a una mutación de la línea germinal del gen supresor de tumores VHL. Cerca del 20% de los casos de la enfermedad de Von Hippel-Lindau no presentan antecedentes familiares de la enfermedad y se cree que son casos de novo. Cuando se crea la lista de enfermedades genéticas, en las que las mutaciones de novo dan cuenta de un porcentaje significativo de casos, nos encontramos con trastornos aparentemente graves. Estos son solo unos ejemplos: síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, distonía y parkinsonismo de inicio rápido, síndrome

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cardiofaciocutáneo, sobrecrecimiento segmentario asociado a PIK3CA, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, distrofia muscular congénita asociada a lamina A/C y síndrome de Phelan-McDermid (v. término del glosario, Mutación de novo de la línea germinal, para algunos ejemplos más).

11.1.10 Regla: las enfermedades monogénicas raras potencialmente mortales jamás se vuelven comunes. Breve justificación: si una enfermedad monogénica letal se convirtiera en común, entonces la presión evolutiva tendería a eliminar el gen de la población con el paso del tiempo. Durante este proceso, esperaríamos que la enfermedad se fuera haciendo cada vez menos frecuente, es decir, cada vez más rara. En este momento, todas las enfermedades comunes que producen una elevada morbilidad o mortalidad son poligénicas. No obstante, hay algunos trastornos comunes con una morbilidad y mortalidad baja de carácter monogénico. Se conocen dos excepciones de enfermedades sin consecuencias patológicas en las condiciones habituales de vida. El daño aparece cuando lo desencadena un factor ambiental. Considérese la historia peculiar de la intolerancia a la lactosa. Los lactantes están providencialmente dotados de un gen de lactasa activa que digiere la lactosa de la leche materna. En el momento en que se desteta al bebé, ese gen de lactasa se inactiva. Hasta hace unos 10.000 años, la intolerancia a la lactosa era un trastorno constitucional de los adultos humanos. En aquel momento, el conjunto de genes humanos recibió el ingreso de una nueva mutación del gen MCM6. El gen mutado seguía cifrando la lactasa y se hallaba permanentemente «activo», incluso después del destete. Al parecer, el gen MCM6 mutado confería una ventaja para la supervivencia, posiblemente relacionada con la nueva capacidad para producir queso y otros productos lácteos consumidos por los adultos. Hoy, la mayoría de los humanos adultos carecen de esta nueva variante génica y presentan cierta dificultad para digerir la lactosa de los alimentos [15]. La carencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se caracteriza por hemólisis (destrucción de los glóbulos rojos) y es desencadenada por algunos medicamentos y sustancias químicas. El fabismo, un trastorno estrechamente relacionado, se caracteriza por hemólisis desencadenada por la ingestión de habas. En conjunto, estos trastornos afectan a casi 500.000 personas que, en su mayoría, jamás han sufrido ningún síntoma clínico. Como norma, los trastornos genéticos comunes son relativamente benignos.

11.1.3. Las enfermedades raras ocurren, a menudo, como síndromes que afectan a varios órganos o sistemas fisiológicos, en general de forma sorprendente; la mayoría de las enfermedades comunes no son sindrómicas (es decir, afectan a un solo órgano o 261

sistema) Una mutación de la línea germinal se transmite a cada célula del organismo y surte sus efectos durante el desarrollo fetal y a lo largo de la vida. Las enfermedades heredadas tienen todas las posibilidades de alterar varios tejidos y sistemas celulares en su desarrollo, ocasionando síndromes multiorgánicos. Contrariamente a las enfermedades monogénicas, las enfermedades poligénicas y multifactoriales se pueden concebir como una colección de requisitos condicionales; cada condición impone una o más restricciones para su expresión celular. Así, si una enfermedad poligénica exige la intervención de un agente ambiental para que aparezca la enfermedad, sería poco probable que ese agente afectara por igual a todos los tipos de células. La exposición al agente podría limitarse a un subgrupo de tipos celulares del organismo, probablemente en un tiempo concreto de la exposición (p. ej., vida intrauterina). Es un milagro que algunas personas jamás enfermen, a pesar de las múltiples condiciones genéticas y ambientales que se aplican a las enfermedades comunes poligénicas, pero las hay. Además de comparar los síndromes raros con los estados no sindrómicos comunes, se pueden comparar también los síndromes raros frente a estados no sindrómicos raros. A modo de ejemplo, la hendidura labial puede formar parte de un síndrome o constituir una anomalía congénita aislada. El síndrome de Van der Woude está causado por una de varias mutaciones del gen IRF6 y se caracteriza por la hendidura labial o palatina o labiopalatina, un labio inferior hundido e hipodoncia (es decir, número reducido de dientes). La hendidura labial aislada y la hendidura palatina aislada son trastornos poligénicos y mucho más frecuentes en la población general que el síndrome de Van der Woude. Es un hecho que algunos casos de hendidura labial aislada y hendidura palatina aislada e incluso hipodoncia aislada se deben, en ocasiones, a mutaciones de IRF6 [1]. Se trata de otro ejemplo en el que una enfermedad poligénica contiene un alelo del mismo gen que produce una enfermedad monogénica con un fenotipo relacionado. En las formas poligénicas de estas anomalías, se cree que el gen IRF6 contribuye al 12% de la variación genética que determina la hendidura labial o palatina en las poblaciones portadoras de polimorfismos del IRF6 [16-18]. La diferencia entre el retinoblastoma hereditario y el esporádico se sustenta en la hipótesis de múltiples episodios propuesta por Knudson et al. en 1971 [19,20]. Como se expuso en la sección 8.3, cuando el retinoblastoma aparece en la primera infancia, y en ambos ojos, se cree que la enfermedad es hereditaria y que todos los episodios mutacionales que generan la aparición del retinoblastoma se transmiten por la línea germinal. Las células diana de las dos retinas heredan el complemento íntegro de las mutaciones causantes del retinoblastoma y, por eso, aparecen tumores bilaterales en las primeras etapas de la vida. Los casos esporádicos de retinoblastoma se dan en los adultos y, en esta ocasión, la adquisición del conjunto de mutaciones que determina la aparición del retinoblastoma ocurre como episodios mutacionales de células somáticas. Los tumores esporádicos, cuando surgen, son muy raros y exigen más de un episodio mutacional de las células somáticas; se dan de forma unilateral en un ojo. La enfermedad de Hirschsprung es un trastorno congénito raro caracterizado por la ausencia de los ganglios entéricos, que impide el peristaltismo normal en los

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segmentos intestinales afectados (habitualmente, el colon distal) y ocasiona obstrucción intestinal. La enfermedad de Hirschsprung es poligénica y, como todas las enfermedades poligénicas, produce un trastorno no sindrómico confinado a un órgano. Sin embargo, la enfermedad de Hirschsprung supone una excepción notable a dos reglas generales: 1) las enfermedades monogénicas son raras, y 2) las enfermedades poligénicas ocurren en los adultos. Merece la pena señalar que, si bien la enfermedad de Hirschsprung se califica como enfermedad rara, es una de las enfermedades raras más comunes. En Japón, donde la incidencia es de las más elevadas, solo ocurre una vez por cada 5.000 partos [21]. Entre los diversos genes que participan en la enfermedad de Hirschsprung, la mutación del gen RET es habitual [22]. La enfermedad de Hirschsprung puede ser familiar o no familiar (es decir, esporádica). Además, el fenotipo de la enfermedad de Hirschsprung (es decir, ausencia de ganglios entéricos) es un componente de algunos síndromes monogénicos raros (es decir, síndrome de Shah-Waardenburg, síndrome de Mowat-Wilson, síndrome de hipoventilación central congénita y síndrome de Goldberg-Shprintzen), causados todos ellos por un gen patógeno distinto de RET. Se ha propuesto que, en estos síndromes, la adición del componente de la enfermedad de Hirschsprung ocurre por un polimorfismo de RET o por algún otro gen modificador que influye en el desarrollo de los ganglios intestinales [23,24].

11.1.4. Los factores ambientales desempeñan una misión fundamental en la causa de las enfermedades comunes y menos en la de las enfermedades raras La historia de la humanidad y del reino animal está repleta de ejemplos de elementos ambientales que aniquilan un número gigantesco de animales y especies enteras. La peste bubónica mató, según las estimaciones, a 200 millones de personas a lo largo de la historia. Por supuesto, muchas de las causas ambientales de muerte se pueden atribuir directamente al libre albedrío del ser humano. Según los Centers for Disease Control and Prevention de EE. UU., el tabaquismo destruye cada año 5,4 millones de vidas en todo el mundo [25]. Si consideramos que esta frecuencia se remonta a hace 50 años (es decir, a 1963), está claro que el tabaquismo ha destruido 270 millones de vidas en el último medio siglo. Como se expuso en la sección 3.6, la liberación intencionada del virus de mixoma mató a 3.000 millones de conejos australianos en menos de un decenio y redujo la población de conejos al 95%. Los factores ambientales pueden producir también enfermedades raras. Existen centenares de enfermedades infecciosas raras causadas por organismos patógenos que acechan desde el ambiente o desde el interior de nuestros organismos (v. capítulo 7). Muchos agentes ambientales producen estados tóxicos que simulan enfermedades raras (v. sección 9.5). Sin embargo, la evidencia extraída de miles de enfermedades raras indica que la inmensa mayoría se debe a mutaciones monogénicas transmitidas por la línea germinal. 1 1.1.11 Regla: las enfermedades comunes poseen causas diferentes a las alteraciones

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génicas que contribuyen a la enfermedad. Breve justificación: hay una discordancia en la frecuencia de las enfermedades entre los gemelos monocigóticos. Como los dos gemelos poseen los mismos genes, las diferencias entre la frecuencia de las enfermedades deben obedecer a una causa no genética. Ya hemos descrito antes la discordancia en la frecuencia de aparición de enfermedades entre familiares próximos y gemelos monocigóticos (v. sección 3.5) [26,27]. La discordancia entre los gemelos monocigóticos no se da en las enfermedades congénitas raras ni en las enfermedades raras de la infancia. Las discordancias surgen después, cuando los gemelos envejecen y aparecen enfermedades comunes, complejas o de etiología ambiental. Como se expone en la sección 10.2, los gemelos monocigóticos tienen el mismo aspecto al nacer y suelen crecer juntos, hasta alcanzar la vida adulta, como una pareja sorprendentemente similar. Sin embargo, según avanzan los decenios, el aspecto de los gemelos idénticos empieza a cambiar y sufren enfermedades diferentes. Fraga et al. comprobaron que los gemelos monocigóticos nacen con patrones epigenéticos casi idénticos de metilación del ADN y de acetilación de las histonas. Esta cuasiidentidad persiste durante los primeros años, pero, más adelante, los patrones de metilación del ADN y de acetilación de las histonas divergen mucho entre los gemelos monocigóticos. Estos patrones divergentes se acompañaron de discordancias en la expresión génica.

11.1.5. La diferencia entre las tasas de aparición de las enfermedades raras, en comparación con las comunes, es profunda; a menudo el factor es de mil, y en ocasiones llega a un millón 11.1.12 Regla: las enfermedades genéticas con múltiples variantes genéticas (p. ej., retinitis pigmentaria) se cuentan entre las más comunes de las enfermedades genéticas raras. Breve justificación: como se ha comentado anteriormente, las enfermedades comunes lo son porque muchas causas y vías diferentes desembocan en el mismo fenotipo clínico (p. ej., muchas vías facilitan el ataque al corazón). Muchas enfermedades raras son raras porque solo una mutación concreta puede causar la enfermedad rara. Si sufrimos una enfermedad monogénica, en la que muchos alelos diferentes de un solo gen determinan la enfermedad (es decir, heterogeneidad alélica) o en la que mutaciones de uno de los diversos genes producen la enfermedad (es decir, heterogeneidad de locus), cabría esperar que la incidencia de la enfermedad fuera más alta que la de la mayoría de las enfermedades raras y más baja que la de cualquier enfermedad común. Las colagenopatías, los trastornos ampollosos hereditarios y las causas hereditarias de ceguera y alteración visual poseen numerosas causas genéticas y se cuentan entre

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las más comunes de las enfermedades raras. No parece existir ninguna excepción a esta norma. Si una enfermedad rara carece de heterogeneidad de locus y heterogeneidad alélica, será una enfermedad muy rara (v. términos del glosario, Heterogeneidad alélica, Heterogeneidad de locus).

11.1.13 Regla: cuando una mutación es nociva y dispersa, es probable que cumpla también un propósito útil. Breve justificación: de no ser así, la mutación se habría seleccionado y habría disminuido el número de personas afectadas. Los estados de portador de diversas enfermedades autosómicas recesivas confieren, al parecer, cierta protección frente a patógenos del ambiente. Así, los portadores de un gen de la fibrosis quística muestran, al parecer, mayor resistencia al cólera. Los portadores de los genes de la talasemia y la drepanocitosis están más protegidos frente al paludismo (v. término del glosario, Talasemia). Las personas con carencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa también se hallan algo protegidas frente al paludismo. Estas tres enfermedades genéticas, que ofrecen cierta protección frente al paludismo, producen todas ellas hemólisis (es decir, destruyen los glóbulos rojos). Los portadores que no sufren enfermedad hemolítica parecen tener más fragilidad eritrocitaria que los no portadores. De acuerdo con la teoría, cuando un portador es infectado por una variante del paludismo que vive dentro de las células sanguíneas, los glóbulos rojos genéticamente alterados y los parásitos allí contenidos son rápidamente destruidos dentro del bazo.

11.1.14 Regla: cuando uno sufre una enfermedad con múltiples causas, probablemente no sea una enfermedad rara. Breve justificación: las enfermedades raras suelen deberse a una única alteración genética (p. ej., trastorno hereditario) o a una sola exposición a un agente específico (p. ej., exposición intrauterina a la talidomida). A medida que se eleva el número de posibles causas de una enfermedad, también lo hace la incidencia de esa enfermedad. Al final, la enfermedad deja de ser rara. Todos hemos escuchado alguna vez una variante de este lamento común: «Todo lo que como produce enfermedades del corazón» o «No puedo hacer nada sin que aumente el riesgo de cáncer» o, el preferido, «¡Todo lo que me gusta me hace daño!». La ateroesclerosis y el cáncer, los dos grandes asesinos de las sociedades más opulentas, se caracterizan por multitud de causas. Los huevos, los azúcares, las grasas trans, las carnes rojas, etc., se encuentran implicadas, de una manera u otra, en las enfermedades del corazón. El amianto, el radón, los cigarrillos, la contaminación, la luz solar y muchos otros elementos ambientales causan, según se cree, cánceres humanos. Cuando existen muchas causas de una enfermedad común, suele resultar imposible atribuir un caso concreto de enfermedad a una causa concreta. El término «esporádico» se aplica a la aparición de un caso de enfermedad sin una causa elegible. En el caso del cáncer, sabemos mucho sobre los carcinógenos, oncogenes y

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síndromes de cáncer hereditario, pero, con escasísimas excepciones, como pueda ser el cáncer de pulmón, no podemos atribuir un tumor concreto a una causa concreta (v. término del glosario, Síndrome causante de cáncer). Por eso, la mayoría de los cánceres son «esporádicos». A veces, se cree que la aparición de un tumor es esporádica y luego resulta no serlo porque se descubre la causa específica. De la misma manera, un tumor supuestamente no esporádico puede resultar esporádico si se demuestra que la presunta causa no regía en esa instancia específica (v. sección 9.1).

11.1.6. Existen muchas más enfermedades raras que comunes Como se expuso en el capítulo 3, hay cerca de 7.000 enfermedades raras en la lista, y ello sin incluir todas las enfermedades causadas por los agentes infecciosos raros. Las enfermedades comunes se cuentan por docenas o por escasos centenares, dependiendo de los datos de incidencia o prevalencia de los que uno se fíe. Esta enorme diferencia entre el número de enfermedades raras y comunes nos dice algo sobre la biología. Como mínimo, nos indica algo sobre la forma de escoger los nombres y clasificar las enfermedades. Hasta cierto punto, la veracidad de esta observación depende de cómo uno decida contar las enfermedades. Existen más de 100 formas diferentes de retinitis pigmentaria, que se manifiesta como una enfermedad aislada de las células fotorreceptoras o como parte de un síndrome (p. ej., síndrome de Usher, caracterizado por retinitis pigmentaria y sordera). ¿Deben contarse como una sola, con varios subtipos, o como varias enfermedades pertenecientes a una categoría general? Del mismo modo, hay centenares de trastornos de la conducción causantes de arritmia. ¿No podríamos agrupar estas enfermedades? Si analizamos las enfermedades comunes, debemos preguntarnos si no habremos tomado un atajo al agrupar, bajo un mismo nombre, todas las variantes genotípicas que dan un solo fenotipo amplio. Al hacerlo, despreciamos variantes que podrían beneficiarse de un tratamiento específico, adaptado a un subtipo biológico particular de la enfermedad. Cuando afirmamos que, en EE. UU., hay 4,5 millones de personas con enfisema, ¿exponemos tan solo nuestra ignorancia al agrupar bajo una misma denominación centenares o incluso miles de enfermedades biológicamente separables [2]? Quizá la razón de que existan tantas enfermedades raras es que sabemos lo suficiente de ellas como para separarlas entre sí en la mayoría de las ocasiones. Las enfermedades comunes, que creemos conocer porque las encontramos a menudo, constituyen, en verdad, enigmas que no podemos clasificar con ningún rigor científico.

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11.2. Un viaje a montecarlo: de cómo las variantes normales expresan un fenotipo de enfermedad «Uno de los rasgos de un buen modelo es que, a veces, te supera en inteligencia.» Paul Krugman

Intentemos resolver un rompecabezas. Imaginemos la siguiente situación hipotética. Usted es un genetista que está investigando una nueva enfermedad rara. Se da cuenta de que, en la mitad de los casos, la enfermedad es monogénica y está producida por la mutación de uno de 10 genes diferentes. Cada gen causante de la enfermedad posee una mutación específica asociada a la enfermedad. Las enfermedades causadas por mutaciones de estos 10 genes poseen todas un patrón mendeliano de herencia. La mitad restante de los casos de enfermedad sigue un patrón hereditario familiar, pero no mendeliano. Usted ha examinado los 10 genes asociados a enfermedad en cada caso no mendeliano y ninguno se caracterizaba por mutaciones asociadas a la enfermedad. Por otro lado, todos los genes examinados de las muestras de la enfermedad no mendeliana contenían polimorfismos comunes detectados en la población general. Usted concluye que las enfermedades de los casos no mendelianos deben tener una etiología completamente distinta a las de los casos monogénicos mendelianos. Más adelante, usted empieza a pensar sobre sus hallazgos y se pregunta si no ha obtenido una conclusión demasiado precipitada. ¿Es probable que todos los genes, conocidos como causa de la forma mendeliana de la enfermedad, no influyan de ninguna manera en la aparición de la forma no mendeliana? No puede dejar de pensar que ha omitido un indicio importante que le ayudaría a descubrir alguna relación genética entre los casos no mendelianos y los mendelianos. Supongamos que estamos midiendo la eficiencia metabólica de una vía de 1.000.000 de personas. Para facilitar la exposición, consideraremos enfermos a los sujetos cuya vía opere con una actividad inferior al 8% de la normal. Digamos que esa vía consta de 10 enzimas y que cada enzima presenta polimorfismo en la población general (es decir, el gen que cifra la enzima varía de secuencia entre los distintos individuos de la población general). Cada forma común del gen altera la eficiencia de la enzima codificada y la actividad funcional de esta oscila entre el 70 y el 130% de la eficiencia de la actividad enzimática normalizada. La eficiencia de la vía estándar tiene lugar cuando las 10 enzimas de la vía poseen una actividad relativa de 1, por lo que la actividad global estándar de la vía es de 1 elevado a la décima potencia, es decir, 1. La mínima eficiencia posible de la vía ocurre cuando cada enzima posee un 0,7 de su actividad normal, lo que determina una eficiencia global de la vía de 0,7 elevado a la décima potencia, es decir, 0,028 (es decir, aproximadamente el 3% de la actividad normal). La máxima eficiencia se daría cuando cada enzima de la vía tuviera una actividad de 1,3, lo que determinaría una eficiencia global de la vía de 1,3 elevado a la

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décima potencia, es decir, aproximadamente 12,7 (es decir, casi 13 veces el valor normal). Aplicaremos las técnicas de Montecarlo para asignar al azar actividades enzimáticas a cada una de las 10 enzimas de la vía de 1.000.000 de individuos simulados y comprobaremos cuántas simulaciones produce una vía que opere con una eficiencia inferior al 8% de la normal (v. término del glosario, Simulación de Montecarlo). He aquí cómo funciona el experimento de simulación: 1. Un generador de números aleatorios asigna un valor de entre 0,7 y 1,3 a cada una de las 10 enzimas imaginarias que componen la vía imaginaria planteada. El valor aleatorio asignado de 0,7 simula una enzima con una eficiencia que corresponde al 70% de la eficiencia de la enzima normal. Un valor aleatorio asignado de 1,3 simula una enzima con una eficiencia del 130% de la normalidad. 2. Después de asignar valores aleatorios, situados en el intervalo de 0,7 a 1,3, a 10 enzimas imaginarias, la simulación multiplica todas las eficiencias juntas hasta obtener un producto que simula la eficiencia global de la vía. 3. Estamos buscando vías que, a través de la probabilidad aleatoria, tengan una eficiencia inferior al 8% de la normal. Se simulará una vía muy poco eficiente producida por perturbaciones relativamente pequeñas (es decir, desde el 0,7 del valor normal hasta 1,3 veces el valor normal) de las eficiencias de las enzimas normales de la vía. Cuando la simulación genere un conjunto de enzimas cuya eficiencia global de la vía resulta inferior al 8% de la normal, imprimirá los datos de la vía. 4. El programa se repite 1.000.000 de veces, proporcionando el número aproximado de individuos de esa población de 1.000.000 que presentará una deficiencia de la vía en las condiciones de la simulación. Este es el resultado impreso: 1. La eficiencia global de la vía es de 6,9%. Valores de las enzimas: 0,89 0,74 0,72 0,71 0,85 0,70 0,76 0,88 0,70 0,75. 2. La eficiencia global de la vía es de 6,9%. Valores de las enzimas: 0,70 0,73 0,71 0,70 0,76 0,77 0,94 0,91 0,79 0,71. 3. La eficiencia global de la vía es de 7,2%. Valores de las enzimas: 0,71 0,87 0,71 0,97 0,72 0,72 0,70 0,71 0,94 0,72. 4. La eficiencia global de la vía es de 7,8%. Valores de las enzimas: 0,81 0,73 0,73 0,79 0,77 0,70 0,73 0,89 0,82 0,83. 5. La eficiencia global de la vía es de 7,2%. Valores de las enzimas: 0,80 0,74 0,77 0,70 0,71 0,79 0,77 0,73 1,05 0,70. 6. La eficiencia global de la vía es de 6,8%. Valores de las enzimas: 0,70 0,71 0,73 0,73 0,71 0,71 0,95 0,79 0,85 0,83. 7. La eficiencia global de la vía es de 7,8%. Valores de las enzimas: 0,73 0,72 0,73 0,77 0,78 0,78 0,87 0,73 0,95 0,74. 8. La eficiencia global de la vía es de 6,7%. Valores de las enzimas: 0,75 0,72 0,74 0,79 0,71 0,99 0,84 0,75 0,71 0,70. 9. La eficiencia global de la vía es de 6,9%. Valores de las enzimas: 0,73 0,74 0,82 0,78 0,74 0,88 0,81 0,78 0,71 0,70. 10. La eficiencia global de la vía es de 5,9%. Valores de las enzimas: 0,71 0,86 0,92 0,71 0,79 0,76 0,71 0,71 0,70 0,72. 11. La eficiencia global de la vía es de 7,8%.

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Valores de las enzimas: 0,74 0,78 0,84 0,70 0,71 0,74 0,78 0,88 0,93 0,71. 12. La eficiencia global de la vía es de 7,8%. Valores de las enzimas: 0,78 0,76 0,75 0,73 0,71 0,74 0,73 0,92 0,78 0,89. 13. La eficiencia global de la vía es de 6,9%. Valores de las enzimas: 0,94 0,79 0,71 0,72 0,90 0,70 0,75 0,71 0,78 0,71. ¿Qué significa esto? 1. De ese millón de simulaciones, hubo 13 en las que la eficiencia global de la vía disminuyó por debajo del 8% del valor normal. Esta cifra correspondería a la frecuencia de enfermedades raras (es decir, 13 sobre un millón). Las 999.987 simulaciones restantes arrojaron eficiencias de la vía del 8% o más. 2. Las 13 vías de la «enfermedad» son poligénicas. 3. Las deficiencias de las vías simuladas obedecieron, en todos los casos, a pequeñas perturbaciones de la actividad normal de las enzimas implicadas en la vía. Así pues, la simulación parece revelar que los fenotipos anómalos pueden obedecer a combinaciones raras de polimorfismos frecuentes que ya existían dentro de la población.

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11.3. Cómo asociar los genes a enfermedades comunes «Todo está ya dicho pero, como nadie escucha, siempre hay que repetirlo.» André Gide

El estudio de asociación del genoma completo (GWAS) es una técnica para descubrir polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes asociados estadísticamente a una enfermedad poligénica (v. términos del glosario, Polimorfismo de un solo nucleótido, SNP, SNP sinónimo, Mutación silenciosa). La metodología consiste en hibridar el ADN de individuos con la enfermedad y de individuos de un grupo testigo frente a una red de fragmentos inmovilizados de ADN que contienen SNP comunes (es decir, oligonucleótidos específicos de alelos). Los SNP que se hibridan frente al ADN extraído de los individuos con la enfermedad (es decir, los SNP que se corresponden con las muestras de los casos) se comparan frente a los SNP que se hibridan contra los testigos. Los SNP que muestran una diferencia estadística entre las muestras de los casos y las muestras de control se dice que están asociados con la enfermedad. Por supuesto, este método tiene muchas carencias; una de ellas es que las diferencias entre los SNP no implican necesariamente ninguna variación funcional del producto génico (v. término del glosario, Variación anónima) [28]. Además, las diferencias entre los SNP pueden originar resultados estadísticamente válidos que, no obstante, no tienen ninguna relevancia para la patogenia de la enfermedad [29]. Aparte de las asociaciones GWAS positivas falsas, existe una garantía casi total de que la metodología omitirá asociaciones válidas con los SNP, simplemente porque las redes de SNP no son exhaustivas (es decir, no contienen todos los SNP) [30]. Así, una variante rara del gen APOE está correlacionada estrechamente con la longevidad [31]. Esta variante, como no se incluye entre las variantes APOE comunes de las redes SNP, habría sido omitida en un estudio GWAS. Cuando se descubren asociaciones poderosas, nuestra capacidad para extraer inferencias biológicas se ve limitada por los escasos conocimientos de los rasgos fenotípicos relacionados con la enfermedad y por nuestro conocimiento limitado del intervalo y frecuencia de las variantes génicas en poblaciones grandes enfermas y no enfermas [10,32]. Las asociaciones útiles son aquellas que aparecen una y otra vez de un laboratorio a otro y que, según las pruebas, poseen relevancia patogénica. Hasta la fecha, muy pocos SNP asociados a enfermedad y detectados en estudios GWAS han satisfecho estos criterios. Estudiamos los SNP, en parte, porque las técnicas de secuenciación de alto rendimiento, acopladas a análisis computacionales eficientes, permiten generar, con bastante facilidad, muchos datos SNP. No debemos olvidar que hay numerosos mecanismos biológicos que dan lugar a una diversidad de variaciones génicas distintas de los SNP. Entre estas se cuentan las alteraciones del cariotipo o alteraciones citogenéticas detectables con técnicas especiales, o cambios demasiado pequeños para observarlos al microscopio, como pequeñas deleciones, inserciones e inserciones

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mayores, inversiones y translocaciones. Las fuentes de variación también abarcan duplicaciones y otras alteraciones en el número de copias o variantes de las regiones no codificantes y de las regiones codificantes de seudogenes (v. términos del glosario, Variación de la estructura genómica [VEG], Número de copias, Trastorno cromosómico, Cariotipo, Trastorno genético superavitario, Seudogén) [33]. Los primeros defensores de los estudios GWAS creían que las enfermedades comunes se debían a variantes génicas comunes; de lo contrario, la enfermedad no resultaría común [34]. No parece que esto suceda así, salvo algunas excepciones. En muchos estudios GWAS se ha observado que las variantes génicas comunes dan cuenta tan solo de una pequeña porción de la herencia de enfermedades comunes [35,36]. Una excepción notable es la degeneración macular asociada a la edad, una forma frecuente de ceguera. Dos variantes génicas justifican más del 70% de la susceptibilidad genética frente a la degeneración macular asociada a la edad [37]. En conjunto, el GWAS ha sido objeto de críticas ácidas. Se ha propuesto que los estudios GWAS, en su conjunto, poseen muy poco valor científico y resultan confusos [38-41]. Según una versión amable de la metodología GWAS, estos estudios nos han ayudado a descubrir conjuntos recurrentes de genes de la vía implicados en la patogenia de las enfermedades comunes. Saber que un conjunto relacionado de genes participa en una vía que interviene en la génesis o expresión de una enfermedad común posee enorme valor [42,43]. Así, las asociaciones antedichas de SNP con la degeneración macular asociada a la edad permitieron saber que algunos de los genes asociados participan en la vía de activación del complemento [44]. Esto hizo que otros investigadores descubrieran genes adicionales de la misma vía que también se asociaban a la degeneración macular relacionada con la edad [45]. En estos momentos, se investigan inhibidores de la vía del complemento como fármacos potenciales para prevenir o tratar esta enfermedad común e invalidante [46]. Once de los 30 SNP implicados en las hiperlipidemias comunes pertenecen a los genes causales de las dislipidemias monogénicas raras (p. ej., ABCA1, PCSK9 y LDLR22) [35]. Saberlo significa que las dislipidemias comunes podrían responder a tratamientos dirigidos contra una vía metabólica que contiene los genes constitutivos de las dislipidemias monogénicas. De la misma manera, cinco trastornos frecuentes —trastorno del espectro autista, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor y esquizofrenia— se asocian todos ellos al mismo conjunto de SNP que interviene en la vía de señalización de los canales del calcio [47]. Se trata de un hito en el estudio de la importancia de la señalización del calcio en los principales trastornos neuropsiquiátricos, que puede facilitar tratamientos nuevos y eficaces. Si se centra la atención en una vía, el investigador puede comenzar a diseccionar los sucesos más importantes en la patogenia de una enfermedad. Si se sabe que la vía está alterada en una enfermedad monogénica, que reproduce el fenotipo de una enfermedad común, entonces podría resultar factible un nuevo tratamiento eficaz dirigido contra esa vía. Se han elaborado métodos computacionales que analizan los genes variantes asociados con una enfermedad para determinar si algún grupo de esos genes opera de forma conjunta en la vía [48]. Baste decir que la metodología de GWAS sigue en pañales. Lo mejor sería considerar que GWAS supone una incursión preliminar en una serie de metodologías

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nuevas que proporcionarán correlaciones entre las variantes génicas, las variaciones epigenéticas y los genes expresados con los fenotipos de enfermedad y con las respuestas al tratamiento (v. término del glosario, Secuenciación del exoma) [49].

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11.4. Mutación frente a variación «Nada tiene sentido en biología si no se analiza a la luz de la evolución.» Theodosius Dobzhansky

Merece la pena regresar al concepto de especiación de los organismos, porque el proceso biológico que explica la adquisición de rasgos entre los miembros de una especie también aclara la adquisición de enfermedades comunes. A los escolares se les enseña que las nuevas especies evolucionan cuando una determinada condición ambiental (p. ej., cambio climático, escasez de las fuentes tradicionales de alimentos, aparición de un nuevo predador) hace que algunos individuos mueran y otros vivan. Bajo esta presión selectiva aparecen mutaciones nuevas que mejoran la supervivencia de los individuos. Al llegar este punto, surge la selección natural que preserva esa mutación valiosa. Finalmente, el número de nuevas mutaciones resulta suficiente para crear una nueva especie que se adapta de forma óptima al ambiente. ¡No es verdad! La mutación no contribuye activamente a la especiación. La aparición de nuevos rasgos surge por la selección de variaciones genéticas preexistentes y presentes en la población. Las variaciones de un individuo a otro de una misma población constituyen una fuente lista para nuevos rasgos, y estas variaciones representan la base para la aparición de nuevas especies [50,51]. Si la especiación se basara en la selección de variantes génicas preexistentes, sería lógico formularse la siguiente pregunta: «¿De dónde provino toda la variación?». Las variaciones provinieron de mutaciones estables sucedidas en los últimos miles de millones de años en el genoma humano y en todos los genomas de nuestros ancestros. Ya hemos visto que el genoma y el epigenoma componen un sistema complejo y que las posibilidades de adquirir (p. ej., a través de retrovirus), ampliar, duplicar, recolocar, transcribir de manera inversa, efectuar cortes y empalmes alternativos y otras operaciones más con el ADN son múltiples [52]. El epigenoma proporciona un método para la expresión, silenciamiento u otro tipo de modificación en la expresión de genes de los distintos tipos de células. Dentro de un sistema que se autoorganiza y que es tan complejo que parece mágico, el epigenoma regula el genoma, y el genoma cifra proteínas que ensamblan el epigenoma. Por tanto, sí, las mutaciones contribuyen a la especiación, pero el proceso mutacional sucedió en el pasado remoto. Cuando se reflexiona sobre esto, la mutación se percibe como una vía lenta e ineficiente para impulsar la evolución [52]. La mayoría de las mutaciones son nocivas o carecen de utilidad. Generar un rasgo deseable a través de la mutación es como ganar la lotería. La selección de nuevos rasgos a partir de variaciones preexistentes dentro de esa especie ocurre con rapidez y facilidad. Los criadores de animales y plantas usan la selección de rasgos para generar ratas o cepas nuevas al cabo de pocas generaciones. La selección de rasgos preexistentes es también propia de la reproducción selectiva, un proceso por el que se pueden seleccionar razas largamente extintas de animales a partir de rasgos que persistieron en las razas más modernas. Existe, por ejemplo, un

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proyecto en marcha para producir auroch (predecesores antiguos del ganado bovino moderno) mediante la reproducción selectiva de vacas. Si el proyecto se culmina según lo previsto, se extraerá ADN de muestras de museo de dientes y huesos de auroch. Las comparaciones entre el ADN de las auroch y diversas razas de ADN vacuno indicarán qué razas portan los genes de las auroch. Se cruzarán estas razas para producir vacas con un número cada vez mayor de genes de auroch. Al final, esta reproducción selectiva y repetida generará un animal que se parecerá más a la auroch que a la vaca. Como hecho secundario, digno de mención, hay que destacar que muchos de los avances evolutivos más relevantes no provinieron de mutaciones génicas, sino de la adquisición de genes. La mitocondria primordial, que permitió crear la primera célula eucariota, fue una aportación de bacterias. El primerísimo cloroplasto del precursor más primitivo del reino vegetal fue adquirido a partir de cianobacterias (v. término del glosario, Cianobacterias). El gran salto en la inmunología adaptativa provino con la adquisición del gen RAG1. Este gen permitió al ADN cifrar un segmento de la molécula de inmunoglobulina que se reordenó, dando lugar así a una amplia variedad de variantes proteínicas [53]. El gen RAG1, que impulsó la inmunidad adaptativa de los animales, derivó de un transposón, un elemento antiguo del ADN adquirido a través de la transferencia génica horizontal o de la infección de otro ser vivo o de un virus y no de mutaciones aleatorias de bases (v. términos del glosario, Inmunidad adaptativa, Transposón, Elemento transponible). La susceptibilidad frente a las enfermedades comunes se adquiere a través de los mismos mecanismos biológicos que operan en la selección de rasgos o especiación. Las variaciones preexistentes de múltiples genes de una misma población establecen qué individuos tienen más posibilidad de adquirir una enfermedad común. 1 1.4.1 Regla: con excepción del cáncer, las nuevas mutaciones no contribuyen directamente a la génesis de las enfermedades comunes. Breve justificación: las mutaciones suceden de forma infrecuente, mientras que la variación genética es universal. Una enfermedad común que se detecta en miles de millones de individuos no se puede explicar sobre la base de la mutación. En su mayor parte, un SNP solitario carece, en principio, de función biológica (es decir, no da cuenta de ninguna enfermedad concreta ni explica ningún rasgo biológico determinado). No obstante, sabemos que existen personas con rasgos diferentes (p. ej., altura, color del pelo, peso) y posibilidades diferentes de contraer enfermedad (p. ej., obesidad, artrosis, diabetes), y que estos rasgos y susceptibilidades suelen aglomerarse por familias. Cuando comparamos las secuencias de ADN de personas con rasgos biológicos observables frente a las secuencias de ADN de personas carentes de esos rasgos, descubrimos que no hay un solo SNP que justifique tanta diferencia, sino colecciones de SNP, a menudo docenas de ellas, que alcanzan una significación estadística. Imaginamos que, entre todas estas asociaciones de SNP, habrá algunas variaciones que justifiquen, hasta cierto punto, una parte, al menos, de la herencia familiar de esos rasgos que se dan en la población.

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1 1.4.2 Regla: el fenotipo está influido por variaciones génicas preexistentes en la población humana con mucha más frecuencia que por mutaciones nuevas. Breve justificación: la tasa de nuevas mutaciones es baja; el número de variantes génicas preexistentes es alto. ¡Aproximadamente en uno de cada 300 nucleótidos se da un SNP! [54]. Aun así, las variaciones genómicas estructurales (p. ej., duplicaciones, expansiones y microdeleciones) explican más variaciones fenotípicas de la población humana que los SNP (v. término del glosario, Variación de la estructura genómica) [55]. Comparadas con las variaciones genéticas preexistentes, la contribución de las mutaciones nuevas es despreciable. Las nuevas mutaciones de las células humanas ocurren con una frecuencia de varias mutaciones por cada 100 millones de parejas de bases y por generación celular [56].

11.4.3 Regla: la selección natural no rige con fuerza para las enfermedades comunes, salvo para las enfermedades infecciosas. Breve justificación: las enfermedades más comunes tienden a ser males que han persistido en la población humana durante millones de años y afligido a millones o miles de millones de individuos. Si la selección natural cumpliera con su misión, estas enfermedades comunes se habrían tornado raras. En el caso de las enfermedades infecciosas, los organismos patógenos son los ganadores evolutivos del juego desplegado durante muchos millones de años. Estos organismos, a pesar de todas las defensas considerables del anfitrión, han aprendido a vivir dentro del cuerpo humano y a causar enfermedad. Estos organismos triunfadores saben mucho más de nosotros que nosotros de ellos. En el caso de las enfermedades comunes no infecciosas, existen, en realidad, tres razones poderosas para justificar por qué la selección natural contribuye tan poco a reducir la incidencia de las enfermedades comunes.

11.4.1. La selección natural no se ocupa demasiado de la longevidad de los organismos ni actúa preservando a los individuos una vez que cesa su actividad reproductiva En la sección 4.2 se efectúa una exposición de las especies longevas e inmortales. ¿Se imagina el lector que debe existir alguna carencia fundamental en el concepto de inmortalidad, al menos tal y como se sostiene aquí en la Tierra? Si una especie es inmortal, ¿no debería esperarse que su población aumentara sin cesar hasta cubrir finalmente cada centímetro del planeta? En su lugar, lo que vemos es que algunas de las especies de vida más corta han dominado a las especies longevas. Es imposible salir al exterior y dar unos cuantos pasos sin tropezar con centenares de hormigas, arañas y saltamontes. Las tortugas de 300 años, el pez de roca de ojos espinosos de 200 años y la medusa inmortal Turritopsis nutricula son mucho más difíciles de encontrar. Los insectos de vida corta han ganado la batalla en el planeta Tierra. Es fácil

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demostrar que el éxito, en el mundo natural, no depende del tiempo de vida. Las enfermedades comunes, en su mayoría, son enfermedades de adultos que han alcanzado una edad, a la que ya han transmitido sus genes causantes de enfermedad a una nueva generación. Poco hay que la selección natural pueda hacer para librar a la población de genes causantes de enfermedad entre individuos que ya han procreado con éxito. Las enfermedades raras son diferentes; afectan fundamentalmente a lactantes y niños. Un gen de una enfermedad rara disminuye la capacidad reproductiva o reduce la posibilidad de que esa persona sobreviva hasta la fase final de la adolescencia, de modo que raramente podrá transmitirse a la siguiente generación.

11.4.2. La selección natural posee una capacidad limitada de resistencia a las enfermedades poligénicas Las enfermedades comunes son poligénicas, pero la selección natural no puede afrontar, en verdad, una enfermedad derivada de la actividad de múltiples variantes génicas diferentes. ¿Cómo elige los genes que reducen la capacidad de un organismo si un solo gen actúa en combinación con muchos genes diferentes sobre células diferentes y en condiciones fisiológicas diferentes, a menudo con efecto pleótropo? Un gen que colabore con otros para mejorar la capacidad del organismo en una serie concreta de circunstancias podría cooperar con otro grupo de genes para reducir esa misma capacidad del organismo en condiciones distintas. Cuando los rasgos son poligénicos, no se puede determinar el beneficio a largo plazo para la supervivencia de genes concretos. A pesar de las dificultades para seleccionar genes resistentes a las enfermedades poligénicas, de acuerdo con una observación, si la selección natural dispone de suficiente tiempo, podría efectuar algunos ajustes provechosos.

11.4.4 Regla: las enfermedades más comunes se dan más en los hombres que en las mujeres; no sucede lo mismo con las enfermedades raras. Breve justificación: esta misma regla se aplica a todos los mamíferos. Las mujeres tienen una incidencia menor de enfermedades comunes y viven considerablemente más tiempo que los hombres. La supervivencia de las especies mamíferas obliga a proteger y alimentar a las crías durante largos períodos. Las mujeres, en particular las madres y las abuelas, cuidan de los niños. De aquí que la supervivencia prolongada constituya un rasgo deseable. La naturaleza no ha impuesto ninguna obligación especial para que los hombres vivan más allá de sus años fértiles. En EE. UU., la esperanza de vida de los hombres alcanza 73,4 años, por término medio, mientras que las mujeres llegan a vivir 80,1 años. Como las causas más habituales de muerte son las enfermedades comunes, es lógico inferir que las mujeres están más protegidas frente a las enfermedades comunes que los hombres.

11.4.3. La selección natural no tiene favoritismos. Sirve 276

a predadores, bacterias infecciosas y parásitos animales con la misma indiferencia que a sus víctimas Si se contempla desde una perspectiva lejana, hace varios centenares de millones de años, la selección natural pudo impulsar la evolución de nuestros sistemas inmunitarios innato, intrínseco y adaptativo. Muchas de las enfermedades comunes están producidas por patógenos que rondaban desde mucho tiempo atrás, quizá millones de años. La selección natural opera para el parásito y también para su anfitrión. Al igual que el ser humano ha creado, gracias a la evolución, defensas inmunitarias especializadas frente a los patógenos, los patógenos también han elaborado sus propios métodos para doblegar esas defensas. Lo mejor que puede ofrecer el ser humano frente a muchas de las enfermedades infecciosas comunes es un empate. Por eso, los seres humanos han fracasado en su evolución para «evadir» las enfermedades infecciosas comunes. Adrian Hill ha señalado que existen muchas diferencias básicas entre la genética de las enfermedades infecciosas comunes y la genética de las enfermedades no infecciosas comunes. Como expondremos en la sección 12.1, a partir de más de 400 estudios GWAS, se ha descubierto que el 89% de los genes variantes asociados con las enfermedades no infecciosas comunes ocurren en las regiones no codificantes del genoma [36,35] (v. términos del glosario, Estudio de asociación del genoma completo, GWAS). Hill ha subrayado que, en las enfermedades infecciosas comunes, los polimorfismos asociados con la susceptibilidad frente a estas enfermedades ocurren en los exones (es decir, en las regiones codificantes). Este dato puede indicar que nuestras defensas frente a las infecciones han evolucionado de forma muy distinta a nuestra resistencia ante las enfermedades comunes no infecciosas [57].

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CAPÍTULO 12

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Cómo entender las relaciones entre las enfermedades raras y las comunes

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12.1. Genes compartidos «Toda la biología está conectada, por lo que, a menudo, se puede efectuar un descubrimiento a través de un organismo que exagera un fenómeno concreto para, más adelante, explorar la generalidad.» Thomas R. Cech

El asunto, que se desarrollará en esta y en la próxima sección de este capítulo, es que muchas enfermedades comunes ocultan una enfermedad rara en su interior.

12.1.1 Regla: los mismos genes que producen las enfermedades raras monogénicas se encuentran en enfermedades esporádicas en las que existe un solapamiento fenotípico. Breve justificación: al existir muchos casos de una enfermedad común, parecería lógico que un gen que causara un fenotipo clínico concreto de una enfermedad monogénica pudiera contribuir, al menos, a algunos casos de una enfermedad poligénica con un fenotipo similar. No hace falta investigar demasiado para hallar ejemplos que prueban la regla: • Las mutaciones de la línea germinal del gen supresor de tumores p53 están presentes en el síndrome raro de Li-Fraumeni. En casi la mitad de todos los cánceres humanos se detecta una mutación p53 somática [1]. • Las familias con mutaciones de la línea germinal del gen KIT sufren tumores del estroma gastrointestinal (TEGI). En la mayoría de los TEGI esporádicos se observan mutaciones somáticas de KIT. • Las mutaciones de la línea germinal del gen RET ocurren en el carcinoma medular familiar de tiroides y en casos esporádicos de carcinoma medular de tiroides [2,3]. • Las mutaciones de la línea germinal del gen RB1 se dan en el síndrome del retinoblastoma familiar y en casos esporádicos de retinoblastoma [4]. • Las mutaciones de la línea germinal del gen Patched (ptc) ocurren en el síndrome del nevo basocelular y en carcinomas basocelulares esporádicos [5]. • Las mutaciones de la línea germinal de PTEN se observan en el síndrome de Cowden y en el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, y estos dos síndromes se caracterizan por la frecuencia del carcinoma endometrial familiar. Las mutaciones de PTEN se dan en casos esporádicos de carcinoma endometrial. • Las mutaciones de la línea germinal de IRF6 causan el síndrome de Van der Woude, caracterizado por hendidura labial, hendidura palatina e hipodoncia [6]. La hendidura labial, la hendidura palatina y la hipodoncia esporádicas pueden mostrar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) variantes del gen IRF6, además de varios SNP variantes adicionales asociados con malformaciones esporádicas de los tipos hallados en el síndrome de Van der Woude [7]. • Las dislipidemias monogénicas hereditarias pueden ser causadas por ABCA1, PCSK9 o LDLR22. Estos mismos genes se encuentran entre los diversos genes asociados con un mayor riesgo de las dislipidemias comunes del adulto [8].

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Es fácil encontrar casos en los que una enfermedad rara explica una presentación clínica algo inusitada de una enfermedad común.

12.1.2 Regla: las presentaciones poco habituales de las enfermedades comunes representan, a veces, enfermedades raras camufladas por un fenotipo clínico común. Breve justificación: las enfermedades comunes tienden a manifestar un fenotipo clínico característico y una anamnesis característica (p. ej., factores de riesgo, causas subyacentes). Las desviaciones del fenotipo normal y de la anamnesis resultan, en ocasiones, significativas. Las enfermedades raras pueden producir una enfermedad que se acerque a la común. Las diferencias consisten en hallazgos sutiles que perciben los observadores más sagaces. Estos son algunos consejos enjundiosos que los médicos veteranos imparten a los más jóvenes: «Cuando veas huellas de pezuñas, busca caballos, no cebras». Este mensaje previene a los médicos novatos de que la mayoría de las manifestaciones clínicas se explican por las enfermedades comunes. Sin embargo, los médicos deben saber que las cebras, a diferencia de los unicornios y los grifos, existen en la realidad. A veces, una enfermedad rara se presenta con el fenotipo clínico de una enfermedad común. Las mutaciones del gen JAK2 intervienen, por ejemplo, en varios trastornos mieloproliferativos, como la mielofibrosis, la policitemia vera (v. término del glosario, Policitemia) y, al menos, una variante de la trombocitemia hereditaria (es decir, aumento de las plaquetas en sangre) [9-11]. De forma sorprendente, las células sanguíneas somáticas con mutaciones de JAK2 se detectan en el 10% de las personas aparentemente sanas [12]. Esta elevada incidencia de mutaciones de JAK2 en la población general y la tendencia conocida de las mutaciones de JAK2 a producir trombocitemia y trombosis debieran alertar a los médicos sobre la posibilidad de que algunos casos de trombosis idiopática obedezcan a un trastorno plaquetario causado por una mutación de JAK2 no diagnosticada en las células de la sangre. Es un hecho probado que el 41% de los pacientes que presentan una trombosis venosa portal, esplénica y mesentérica crónica e idiopática tienen una mutación de JAK2 [13]. Estos episodios trombóticos se dan pocas veces entre personas, por lo demás, sanas. La búsqueda de una cebra, en este caso un trastorno mieloproliferativo críptico causado por una mutación de JAK2, compensa (v. término del glosario, Trastorno mieloproliferativo). A veces, las cebras se ocultan entre los caballos. Analicemos el cáncer de pulmón, la primera causa de muerte por cáncer en EE. UU. Si el cáncer de pulmón afecta a una persona joven, cabría preguntarse si podría ser una enfermedad rara disfrazada de otra común. El carcinoma de la línea media de los niños y adultos jóvenes es un tipo extraordinariamente raro de cáncer pulmonar. Se caracteriza por una mutación del gen NUT, que no suele darse en los cánceres pulmonares comunes de los adultos [14]. Así pues, el carcinoma de la línea de los niños y adultos jóvenes representa un ejemplo de una enfermedad rara oculta bajo una enfermedad común. El carcinoma secretor de la mama, anteriormente conocido como cáncer juvenil de la mama, es una variante rara. Su curso clínico es menos agresivo que el del cáncer de

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mama común y aparece a una edad mediana menor (es decir, hacia los 25 años) que la del cáncer de mama frecuente (es decir, 61 años). En 2002 se descubrió que la expresión de la fusión del gen ETV6-NTRK3 es un episodio primordial en la carcinogenia del carcinoma secretor de mama [15]. De nuevo, una presentación poco común de un tumor frecuente oculta una enfermedad rara con su mutación génica característica. El síndrome mieloproliferativo, anteriormente denominado preleucemia, es un trastorno raro de la sangre que aflige casi exclusivamente a las personas mayores. El gen específico que causa el síndrome mielodisplásico se desconoce, pero se han hallado alteraciones citogenéticas recidivantes en las células de la médula ósea, en particular, pérdidas del brazo largo del cromosoma 5 (es decir, 5q-) y del cromosoma 7 (es decir, monosomía 7). El síndrome mielodisplásico afecta a niños muy pequeños con una rareza extrema. Prácticamente todos estos casos infantiles presentan monosomía 7. Se ha descrito una predisposición hereditaria a la pérdida de una copia del cromosoma 7 por las células somáticas de familias cuyos hijos tenían una alta probabilidad de sufrir un síndrome mielodisplásico o leucemia aguda. Así pues, al parecer, una anomalía cromosómica somática asociada con una enfermedad rara del adulto también se relaciona con una forma infantil de la enfermedad aún más rara. La enfermedad infantil sucede cuando una mutación hereditaria predispone al niño a la anomalía cromosómica somática equivalente hallada en la enfermedad del adulto [16,17]. Como ejemplo último citaremos dos tipos conocidos de leucemia mielógena aguda (LMA): la LMA que sigue a la mielodisplasia, una preleucemia; y la LMA de novo, que aparece en ausencia de un estado preleucémico [18]. La LMA de novo puede darse en niños o en adultos. La LMA de novo de los niños posee un conjunto de marcadores citogenéticos diferente al de la LMA de novo de los adultos [19]. Ante enfermedades características de los adultos, su aparición excepcional en los jóvenes ha llevado al descubrimiento sistemático de una entidad morbosa distinta caracterizada por un marcador genético diferente y con un fenotipo biológico distinto. En todos estos casos vale la pena considerar que enfermedades biológicamente separables, con un fenotipo muy similar, pueden beneficiarse de tratamientos adaptados al subtipo. En ocasiones, se observa que enfermedades descritas en tratados de medicina antiguos no representan, en verdad, ninguna enfermedad. Se trata de «mezclas» de varias enfermedades similares, que no se podían diferenciar entre sí antes de la llegada de una técnica diagnóstica avanzada. El histiocitoma fibroso maligno constituye un buen ejemplo. Hoy se cree que esta entidad diagnóstica se ha utilizado como cajón de sastre para el diagnóstico de los sarcomas que no encajaban bien en ninguna categoría concreta [20,21]. En estos momentos hay una evidencia sustancial, basada en estudios genéticos y con el microscopio electrónico, de que muchos casos de histiocitoma fibroso maligno deberían haberse diagnosticado como leiomiosarcomas o liposarcomas o fibrosarcomas o una serie de sarcomas raros, cada uno con su distribución etaria característica [20-22]. Al agrupar los diferentes tumores bajo un mismo nombre, se hace imposible realizar estudios clínicos relevantes; los investigadores no pueden averiguar qué tumor responde al tratamiento.

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1 2.1.3 Regla: las variantes génicas raras explican la mayor parte del componente genético de las enfermedades comunes. Breve justificación: los actuales estudios de asociación del genoma completo (GWAS) indican que las variantes génicas más comunes no dan cuenta de la mayor parte del componente genético de una enfermedad. Si los genes frecuentes explican una pequeña fracción del componente genético de una enfermedad, parece razonable pensar que las variantes génicas raras contribuyen ampliamente a las enfermedades comunes [23,24]. Los genetistas calculan la contribución genética de una enfermedad observando las frecuencias de las enfermedades comunes entre los familiares próximos, los gemelos dicigóticos y los gemelos monocigóticos y comparando dichas frecuencias con las existentes en la población general [8]. Se han realizado demasiados estudios GWAS como para detectar conjuntos de variantes génicas comunes asociados con enfermedades comunes. Basándose en la fuerza de la asociación entre las variantes génicas comunes y las enfermedades comunes, se obtiene una estimación de la fracción del componente genético de las enfermedades comunes atribuible a las variantes génicas comunes. Estos estudios llevan a la estimación actual, según la cual las variantes génicas frecuentes tan solo dan cuenta del 10 al 15% del componente genético de las enfermedades comunes [8]. Descubrir un conjunto de genes frecuentes asociados con una enfermedad no resulta necesariamente ilustrativo. Así, las variantes polimorfas múltiples del gen IL2RA se asocian a la diabetes de tipo 1, pero ninguna de estas variantes ha mostrado un efecto funcional (v. término del glosario, Variación anónima) [25]. Más aún, según más de 400 estudios GWAS, el 89% de los genes variantes asociados a las enfermedades comunes no infecciosas ocurren en las regiones no codificantes del genoma [26,8]. Prácticamente no sabemos nada de la función biológica de estas regiones no codificantes del genoma [27]. En última instancia, sabemos muy poco de las consecuencias funcionales de cualquier polimorfismo de un solo gen y aún menos de las interacciones epistáticas entre los múltiples polimorfismos. En resumen, casi todo lo que conocemos sobre la base genética de las enfermedades comunes deriva, en principio, del estudio de enfermedades raras. Una vez más, esto nos recuerda que las enfermedades raras no constituyen las excepciones a las que necesariamente se aplican las reglas generales; las enfermedades raras son las excepciones en las que se basan las reglas generales.

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12.2. Fenotipos compartidos «Mille viae ducunt homines per saecula Romam.» (Todos los caminos llevan a Roma.) Alain de Lille, Liber Parabolarum, aprox. 1175

Resulta casi imposible estudiar una enfermedad rara sin descubrir algún mecanismo celular fundamental que subyace a una enfermedad común [28]. La razón es sencilla: existe un número finito de mecanismos por los que las células pueden dejar de funcionar correctamente, y la mayoría de estos mecanismos se expresan de forma pura en una u otra enfermedad rara. Además, la mejor manera de entender una enfermedad compleja suele pasar por conocer las enfermedades raras que reproducen el fenotipo de la enfermedad común.

12.2.1 Regla: conocemos más sobre la patogenia de las enfermedades raras que sobre la de las comunes. Breve justificación: cada enfermedad común posee múltiples causas y muchas vías que contribuyen al fenotipo clínico plenamente desarrollado. Dado que muchos sucesos celulares ocurren de una vez, no hay, en verdad, modo alguno de diseñar un experimento controlado que permita establecer las consecuencias de la alteración de un único componente del sistema. Por eso, las enfermedades comunes son, todas ellas, hasta cierto punto inescrutables. Consideremos, por ejemplo, la complejidad patológica del cáncer. Cada vía, organela o proceso bioquímico examinado se altera en las células cancerosas. La historia de la investigación del cáncer está contaminada por las teorías de la carcinogenia basada en la observación del mal funcionamiento de los componentes celulares. Véase una pequeña muestra de estas hipótesis: «Las células cancerosas muestran una proliferación descontrolada, que explica el fenotipo maligno.» «Las células cancerosas utilizan de preferencia metabolismos anaeróbicos, que explican el fenotipo maligno.» «Las células cancerosas tienen mitocondrias disfuncionales, que explican el fenotipo maligno.» «Las células cancerosas pierden la senescencia programada; por eso, las células que no mueren explican el fenotipo maligno.» «Las células cancerosas pierden los procesos de la membrana celular que controlan la homeostasis transmembranaria, originando así un fenotipo maligno.» «El epigenoma es el responsable último del control normal del genoma; si se altera lo suficiente el epigenoma, las células no se pueden comportar de forma normal y aparece el cáncer.» «Las células cancerosas son genéticamente inestables, lo que da lugar a la selección de las células con un fenotipo maligno.»

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Estas teorías y muchas otras han servido para financiar a generaciones de estudiosos del cáncer. Todas estas teorías se basaban en observaciones válidas. El problema ha sido que, cuando se altera toda la normalidad de una célula, como ocurre en el cáncer, es imposible seleccionar qué cambios representan la causa subyacente a la enfermedad [29]. Lo que sirve para el cáncer también sirve para cualquier enfermedad compleja. No podemos averiguar los efectos de una variable sobre otra variable si todas las variables cambian al mismo tiempo. En estas circunstancias, a lo más que podemos aspirar es a describir el fenotipo de las enfermedades durante su desarrollo y a efectuar una conjetura razonable sobre los posibles episodios más importantes que surgen a medida que progresa la enfermedad. Las enfermedades raras monogénicas son mucho más fáciles de estudiar. Un gen cambia y surge un fenotipo de la enfermedad. Una enfermedad monogénica es algo que un científico puede comprender.

12.2.2 Regla: las enfermedades comunes son conglomerados de vías patogénicas individuales que dan cuenta de las enfermedades raras. Breve justificación: como cada vía es el producto de la expresión génica y puesto que prácticamente cualquier gen de relevancia funcional podría causar una enfermedad rara, parece razonable pensar que cada una de las múltiples vías que intervienen en la expresión fenotípica de una enfermedad común será expresada en una o varias de las más de 7.000 enfermedades raras. El conjunto de enfermedades raras abarca todas las bases, por lo que cada expresión patológica de cada vía está presuntamente representada por una enfermedad rara. Si así fuera, deberían esperarse semejanzas entre los fenotipos clínicos de las enfermedades comunes y raras.

12.2.3 Regla: cualquier enfermedad poligénica puede ser reproducida por una enfermedad monogénica. Breve justificación: el fenotipo asociado con una enfermedad poligénica converge en un desenlace fisiológico permisible. Igual que hay una enfermedad monogénica que afecta prácticamente a cada vía celular, es probable que cada enfermedad común sea reproducida, como mínimo, por una enfermedad monogénica que converja en el mismo fenotipo clínico. Hemos observado que existen pocas enfermedades comunes y muchas causas diferentes de las mismas. Si muchas causas distintas llevan a un número limitado de fenotipos frecuentes, ¿no podemos inferir que muchas vías conduzcan a las enfermedades comunes, incluidas las vías halladas en las enfermedades raras [30,31]? De hecho, se conocen formas monogénicas de la mayoría de las enfermedades comunes, si no todas. Hemos tropezado con muchas de ellas en capítulos anteriores: • La diabetes de la madurez en la juventud (MODY), también conocida como diabetes monogénica, se refiere a cualquiera de las varias formas hereditarias de la enfermedad. A pesar de su nombre, la MODY comienza en la infancia, como la

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mayoría de las demás enfermedades raras. El calificativo «de la madurez» del nombre se refiere a su contrapartida frecuente. • El síndrome del cromosoma X frágil (FXS), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es una causa monogénica de autismo. • El síndrome de McKusick-Kaufman y el síndrome de Bardet-Biedl 6 son enfermedades que incluyen una forma monogénica que produce obesidad. • Enfisema monogénico causado por carencia de α1-antitripsina [32]. • Enfermedad monogénica por cálculos biliares debida a una mutación del gen ABCB4. • Miocardiopatía monogénica debida a una mutación del gen ABCC9. • Arritmia cardíaca monogénica por mutaciones monogénicas de los genes de los canales iónicos (v. sección 5.3). • Causa monogénica de migraña en la migraña hemipléjica familiar de tipo 2, y migraña basilar familiar debida a mutaciones del gen que cifra la subunidad α2 de la bomba de sodio y potasio. • Artrosis monogénica, como componente de la osteocondritis familiar disecante, debida a la mutación del gen ACAN. • Enfermedad familiar de Alzheimer de tipo 1 debida a una mutación del gen que cifra la proteína precursora amiloide. • Formas monogénicas mendelianas de hipertensión asociadas con proteínas que intervienen, de un modo u otro, en el transporte de los electrólitos por los túbulos renales (v. sección 5.4 para una exposición detallada). Los cambios en el transporte electrolítico determinan una mayor retención de sodio y un aumento del volumen de líquidos corporales [33-35]. • Síndromes autoinflamatorios con subtipos monogénicos, incluida la fiebre mediterránea familiar causada por una mutación del gen MEFV que codifica la pirina [36]. Hay, al menos, una enfermedad poligénica, el síndrome de Williams-Beuren, en la que se ha asignado un rasgo específico a un gen asociado con la enfermedad, estableciendo en esencia una enfermedad monogénica dentro de otra poligénica. El síndrome de Williams-Beuren es un trastorno por microdeleción causado por la supresión de cerca de 26 genes situados en el brazo largo del cromosoma 7. Se caracteriza por una forma llamativa de la cara —descrita como cara de «elfo»—, retraso del desarrollo, hipercalcemia transitoria y anomalías cardiovasculares. Al parecer, uno de los 26 genes suprimidos da cuenta de todas las anomalías cardiovasculares [37]. Las demás manifestaciones del síndrome se han atribuido, en principio, al conjunto de los demás genes suprimidos. Si las enfermedades comunes son rompecabezas, entonces las enfermedades raras son las piezas de ese rompecabezas.

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CAPÍTULO 13

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Beneficios compartidos

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13.1. Prevención compartida «Los intelectuales resuelven problemas; los genios los previenen.» Albert Einstein

Cuando un agente tóxico produce un pequeño aumento en la incidencia de una enfermedad común, este no se logra discernir del ruido estadístico y ese riesgo instantáneo pasa inadvertido. Para ilustrarlo, imaginemos una enfermedad que afectara a 500 millones de personas. Un aumento de 5 millones de casos nuevos determinaría un incremento insignificante de la población afectada del 1%. Si ese mismo agente aumentara la incidencia de una enfermedad rara, aun solo en una media docena de casos, ese incremento en la incidencia se percibiría y se podría detectar al agente. Imaginemos que una toxina externa produce dos enfermedades, una rara y otra común. Los aumentos de la enfermedad rara atraerían la atención tanto hacia la forma rara como hacia la común.

13.1.1 Regla: las enfermedades raras son los centinelas que nos protegen de las enfermedades comunes. Breve justificación: unos pocos casos nuevos de una enfermedad rara despiertan las sospechas de los profesionales sagaces de la salud pública y pueden avisarnos de que la población general se ha expuesto a un riesgo instantáneo ambiental nuevo o expansivo. En la mayoría de las ocasiones, el incremento repentino de una enfermedad rara ha desvelado amenazas totalmente inesperadas para la población general y exigido mejoras perdurables de métodos industriales o reajustado el comportamiento social normal hasta entonces. Los orígenes de la carcinogenia química (el estudio de las causas del cáncer) y de la teratogenia (estudio de las causas de las malformaciones congénitas) se pueden rastrear a través de las observaciones epidemiológicas sobre enfermedades raras. Existen numerosas enfermedades raras que han actuado como centinelas de peligros ambientales. En la sección 8.4 se enumeraron unas cuantas al exponer el cáncer. Aquí ampliaremos el concepto para abarcar todas las enfermedades comunes y haremos relatos retrospectivos que aclaran la importancia de las enfermedades raras para la prevención de las enfermedades y para la salud pública. • Angiosarcoma hepático → carcinogenia química por carcinógenos de los plásticos (cloruro de polivinilo) [1] En 1974, los profesionales sanitarios atendieron una serie de nuevos casos de angiosarcoma hepático, un cáncer extraordinariamente raro. Las labores detectivescas epidemiológicas llevaron a descubrir que todos los casos de angiosarcoma hepático sucedían entre personas empleadas en las industrias de fabricación del caucho y de los neumáticos [2,3]. Además, todas estas personas habían trabajado en el centro donde existían recipientes reactores de polimerización del cloruro de vinilo. Con anterioridad

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se había comprobado que el cloruro de polivinilo en aerosol causaba tumores a las ratas. Esta era una prueba suficiente de que este compuesto también causaba cáncer a la especie humana. Poco después, se alertó a la población de los peligrosos efectos del cloruro de polivinilo [2]. • Anemia aplásica → toxinas para la médula ósea (p. ej., benceno y cloranfenicol) La anemia aplásica es un trastorno en el que se agotan las células de la médula ósea. Los blastos de la sangre (es decir, las células madre que dan origen a las células diferenciadas que circulan en la sangre) se reducen en número hasta el punto de que la sangre periférica contiene muy pocos glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (v. término del glosario, Blasto). La médula roja sana desaparece y acaba siendo sustituida por adipocitos y tejido fibroso. Es posible que la anemia aplásica solo sea un ejemplo de una enfermedad caracterizada por la desaparición de un tejido normal. La anemia aplásica aguda es una urgencia médica que obliga a la reposición de hemoderivados. Los que sobreviven a la anemia aplásica, sea cual sea su causa, corren más riesgo de presentar discrasias hemáticas de origen clonal (p. ej., leucemia aguda, síndrome mielodisplásico) en etapas posteriores de la vida. A finales de la década de 1960 y hasta la de 1970, los estudios epidemiológicos sobre la leucemia, efectuados en Estambul, vincularon el número aumentado de casos de estos tumores raros a la exposición al benceno entre los trabajadores de la industria del calzado [4]. Las leucemias seguían, en muchos casos, a brotes de anemia aplásica (v. término del glosario, Anemia aplásica). El benceno es una toxina conocida para el tejido hematopoyético y parece razonable suponer que la toxicidad medular secundaria a la exposición ocupacional al benceno precedió de forma habitual a la aparición de leucemia. La reducción en la exposición al benceno se siguió de un descenso llamativo en la incidencia de leucemia entre los trabajadores de la industria del calzado [4]. • Cáncer escrotal → carcinogenia química por el hollín y contaminantes comunes de la madera en combustión El carcinoma del escroto es un tumor que, en principio, no existe en estos momentos, pero que representó un tumor frecuente entre los deshollinadores allá por 1775 [5]. Percivall Pott, el primer epidemiólogo del cáncer, vinculó el hollín caliente que subía por los tubos de las chimeneas con la aparición del carcinoma escamoso del escroto. Gracias a sus estudios se logró erradicar, en esencia, una enfermedad rara confinada a un pequeño grupo ocupacional. Pott también despertó la conciencia de los peligros potenciales de los contaminantes atmosféricos y lanzó la disciplina científica de la prevención del cáncer. • Colangiocarcinoma → exposición a Thorotrast, un transmisor de radiaciones de vida larga contenido en una solución de contraste radiológico [6] En los albores de la tecnología de los rayos X, los radiólogos buscaban sustancias radiopacas que se pudieran deglutir o inyectar y que sirvieran como material de contraste de las estructuras anatómicas dibujadas. En la década de 1930, cuando se desconocían por completo los peligros de las sustancias radiactivas en dosis bajas, los radiólogos se apoderaron de Thorotrast, una suspensión coloidal de dióxido de torio radiactivo, como su medio ideal de contraste [6]. No todo el Thorotrast administrado era eliminado del organismo, y parte viajaba hasta las células reticuloendoteliales que revisten los sinusoides hepáticos (es decir, células de Kupffer). Las células de Kupffer engullían el Thorotrast, almacenándolo de forma permanente en el hígado. Desde este

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lugar, en el interior de las células de Kupffer, el Thorotrast captado emitía partículas α durante años. Estas partículas α tienen una baja penetrancia, y las células de los tejidos que sufrían más daño eran las que portaban el Thorotrast y las situadas en la vecindad inmediata. Los tumores causados por exposición al Thorotrast radiológico son el hepatocarcinoma, el colangiocarcinoma y el angiosarcoma hepático. El hepatocarcinoma es un tumor frecuente, pero el colangiocarcinoma es raro y el angiosarcoma del hígado es extraordinariamente raro. El incremento de estos dos tumores raros previno a los profesionales de este campo naciente de la radiología de que el Thorotrast constituía una amenaza pública. • Adenocarcinoma de células claras del cuello uterino o de la vagina de mujeres jóvenes → exposición intrauterina a dietilestilbestrol (DES) En 1971, los médicos advirtieron que cada vez se producían más casos de un cáncer extremadamente raro entre mujeres jóvenes: el adenocarcinoma de células claras del cuello uterino o de la vagina [7]. Las madres de las mujeres afectadas habían ingerido un estrógeno sintético no esteroideo (DES) durante sus embarazos. La exposición intrauterina breve a esta medicación hizo que aparecieran, muchos años más tarde, tumores raros en la descendencia femenina. En el estudio original, los tumores ocurrieron en una franja etaria comprendida entre los 7 y los 27 años; el 91% eran mujeres jóvenes de más de 14 años [7,8]. Los hombres expuestos no corrían riesgo de cáncer [9]. En aquel momento no se conocían ejemplos de carcinogenia transplacentaria humana. Si los tumores causados por la exposición intrauterina al DES hubieran sido cánceres frecuentes, como el carcinoma de mama o el de colon, el vínculo que conectaba el medicamento con el cáncer habría resultado imposible de descubrir. De la misma manera que la talidomida avivó el interés por el campo relativamente nuevo de la teratogenia transplacentaria (v. más adelante), el DES ayudó a configurar la disciplina de la carcinogenia transplacentaria. • Mesotelioma → exposición al amianto El amianto es un material aislante ampliamente utilizado a mediados del siglo xx. La inhalación de amianto se asocia a un mayor riesgo de cáncer broncógeno de pulmón, la primera causa de muerte por cáncer en EE. UU. [10]. En la mayoría de los casos de cáncer pulmonar relacionado con el amianto, los pacientes referían una historia de tabaquismo. Si el amianto solo causara cáncer broncógeno de pulmón, probablemente no tendríamos ni idea de su carcinogenia, porque su efecto resultaría inapreciable entre la multitud de cánceres pulmonares relacionados con el tabaco. En 1960 se estableció un vínculo entre la exposición ocupacional al amianto de los mineros y mesoteliomas raros de la pleura y del peritoneo, los tejidos que tapizan la cavidad pulmonar y la cavidad abdominal, respectivamente [11]. Las noticias llegaron demasiado tarde para ayudar a las personas expuestas al amianto en el momento de su apogeo, durante el boom de la construcción de la Segunda Guerra Mundial. En aquellos días, los trabajadores de los astilleros, en su ansia por proteger las naves del fuego, prodigaron el aislamiento con amianto de conducciones y techos. Al hacerlo, se expusieron ellos mismos al polvo del amianto. Los familiares, que lavaban sus uniformes polvorientos, también se expusieron. Las exposiciones únicas al polvo podían ocasionar mesoteliomas, y estos mesoteliomas solían ocurrir entre 20 y 40 años después de la exposición. Hoy consideramos el amianto como un grave peligro ocupacional y ambiental. Ha

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costado muchísimo eliminar nuestra exposición al amianto, localizado en áticos y conducciones, revestimientos de frenos y filtros de cigarrillos. Una vez más, la aparición de cánceres raros nos avisó para adoptar medidas que redujeran la exposición a una sustancia nociva. La carcinogenia del amianto también nos dio una nueva lección: los compuestos sólidos y no reactivos pueden causar cáncer. • Enfermedad del sombrerero loco → exposición ocupacional a metales pesados (mercurio) A comienzos del siglo xvii, los sombrereros europeos utilizaban mercurio para preparar el fieltro a partir de la piel animal. Los vapores de mercurio inducían temblores a los sombrereros, por lo que esta enfermedad comenzó a llamarse, con cierta crueldad, enfermedad del sombrerero loco. Los casos de enfermedad entre los sombrereros prosiguieron durante al menos dos siglos más. A mediados del siglo xix, el vínculo entre la exposición al mercurio y los temblores constituía una certeza científica. Inglaterra aprobó leyes para proteger a los sombrereros de la exposición al mercurio, y la incidencia de la enfermedad descendió. Pese a su rareza, han seguido ocurriendo nuevos casos de enfermedad del sombrerero loco en el siglo xx. Hoy en día, el mercurio se usa para la extracción de oro. El resultado es que la contaminación por mercurio ha aumentado en las minas de oro y que aparecen casos nuevos de temblor ocupacional entre los trabajadores del oro [12]. • Focomelia → teratogenia inducida por la medicación, a través de la talidomida La talidomida se comercializó por primera vez en 1957 como tratamiento de las náuseas matutinas. La talidomida se utilizó en muchos países, pero no en EE. UU., donde la Food and Drug Administration (FDA) rechazó su aprobación. En Alemania se notificaron por primera vez casos extremos de focomelia, caracterizados por la ausencia congénita de una o más extremidades. Poco después, en toda Europa surgieron multitud de casos de malformaciones congénitas de los miembros. La aparición de malformaciones en los miembros se atribuyó a una exposición común: la talidomida. Este medicamento se retiró del mercado europeo en 1961. Por aquel entonces había más de 10.000 niños afectados en todo el mundo [13]. La teoría actual sostiene que la talidomida destruye las células que se precisan para el desarrollo de los miembros y que la embriotoxicidad alcanza el máximo entre la 3.ª y la 8.ª semana después de la concepción [13]. La talidomida despertó el interés científico por la disciplina de la teratogenia transplacentaria (v. término del glosario, Teratogenia). • Mandíbula de radio y mandíbula de fósforo → exposición ocupacional a toxinas (vapores de fósforo) Desde mediados del siglo xix hasta el primer decenio del siglo xx se utilizaba fósforo como ingrediente en las cerillas de encendido rápido. Muchos trabajadores de la industria sufrieron lesiones necróticas desfigurantes, invalidantes y potencialmente mortales que se extendían desde las enzimas hasta el hueso subyacente (es decir, mandíbula o maxilar superior). Se tardó casi medio siglo en asociar el trastorno maxilar (denominado finalmente «necrosis de la mandíbula por fósforo») a la exposición al fósforo y en eliminar el fósforo de la fabricación de cerillas [14]. Hoy, los bisfosfonatos son fármacos que retrasan el proceso normal de resorción ósea. Estos bisfosfonatos se usan para tratar la osteoporosis. En dosis altas, los bisfosfonatos tratan el hueso erosionado por metástasis tumorales. Cuando se administran en dosis altas, los bisfosfonatos pueden producir un trastorno que no se

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diferencia de la necrosis mandibular por fósforo. Se cree que la exposición al fósforo crea compuestos químicos intermedios similares, en su estructura química, a los bisfosfonatos actuales y que ambas toxinas producen el mismo trastorno maxilar a través de idénticas reacciones químicas [15]. La lesión del siglo xx se denomina a veces «necrosis maxilar por bisfosfonatos» [15]. Las experiencias históricas con trastornos extintos y raros, como la mandíbula de fósforo, han servido como lecciones cautelares de otros agentes tóxicos que producen una osteonecrosis maxilar (p. ej., radio, elementos pesados). • Carcinoma de tiroides de los niños → cánceres inducidos por la radiación A raíz del accidente nuclear de Chernóbil en 1986 se activaron tres alarmas epidemiológicas [16]: 1. Después del accidente, la incidencia de una forma poco común de cáncer, el cáncer de tiroides, aumentó. Como se describió con anterioridad, es bastante fácil demostrar el incremento en la frecuencia de un cáncer raro, pero un incremento cuantitativamente idéntico de un cáncer frecuente pasa fácilmente inadvertido. 2. Los tumores tiroideos ocurrieron, sobre todo, entre niños expuestos. En el caso de Chernóbil, los niños solían manifestar el cáncer de tiroides entre los 0 y los 4 años de vida, cuando sucedió el accidente [16]. No se detectó un incremento comparable de los cánceres de tiroides entre los adultos expuestos. 3. Los tumores surgieron muy poco después del accidente de Chernóbil. El aumento de los cánceres de tiroides comenzó a detectarse de 3 a 4 años después del accidente [16]. La mayoría de los cánceres tardaron decenios en aparecer. En el caso de los cánceres sucedidos a los pocos años, este es un signo de que la exposición resultó importante o de que el carcinógeno era muy potente. En esta ocasión, la mayor parte de los cánceres de tiroides se dieron en Gomel, Bielorrusia, la región expuesta a la mayor concentración de yodo 131, la principal sustancia de la lluvia radiactiva y una sustancia química que se concentra en el tiroides después de su absorción [16]. • Melanoma de partes acras de los afroamericanos → melanoma inducido por la luz ultravioleta En ciertas ocasiones, las observaciones efectuadas sobre variantes raras de enfermedades comunes resuelven cuestiones que no se entendían bien observando solo dichas enfermedades comunes. El melanoma maligno es un cáncer común que justifica el 75% de las muertes por cáncer de piel y que produce unas 48.000 muertes en el mundo [17]. Se sabe desde hace tiempo que la mayor incidencia de melanomas entre las personas blancas se da en regiones con la máxima exposición a la luz solar y que las zonas de la piel con melanoma se corresponden a grandes rasgos con las que reciben más luz del sol (es decir, cara, cuello y parte expuesta de los miembros). Es más, las personas con una menor pigmentación cutánea, protectora frente a la radiación ultravioleta (es decir, los sujetos de piel blanca y cabello rubio o pelirrojo), presentan la tasa más alta de melanoma. Pese a que, por lo general, se admite que la luz solar es la causa del melanoma, se debate la importancia relativa de la luz solar en la génesis del melanoma [18]. ¿Existen otros factores con una contribución equivalente o mayor a la carcinogenia del melanoma? En EE. UU., cerca del 20% de los melanomas afectan a las poblaciones africana negra y asiática y se ignora la causa del melanoma de las personas más pigmentadas [18].

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Los conjuntos de datos de uso público SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program) del National Cancer Institute de EE. UU. cuantifican las frecuencias de los cánceres en un amplio segmento de la población estadounidense por tipos. Utilizando estos datos SEER, se pueden expresar las frecuencias de los distintos tipos de melanoma como la razón ajustada de tumores que afectan a las personas blancas frente a los tumores del mismo tipo que afectan a las personas negras [19]: 11:55 Melanoma mixto de células epiteliales y fusiformes 13:07 Melanoma maligno 16:75 Melanoma de células fusiformes 25:81 Melanoma nodular 30:62 Melanoma a partir de lentigo maligno 32:93 Melanoma in situ 39:46 Melanoma de propagación superficial 40:83 Lentigo maligno 77:01 Melanoma in situ de propagación superficial 00:90 Melanoma lentiginoso de partes acras Si se exceptúa la última entrada de la lista, los hallazgos se corresponden con las previsiones. En EE. UU., el melanoma ocurre muchas menos veces entre afroamericanos que entre blancos. La diferencia máxima se da en el melanoma in situ de propagación superficial, cuya tasa de frecuencia es 77 veces mayor entre los blancos que entre los afroamericanos (v. término del glosario, In situ). Estos datos otorgan crédito a la hipótesis según la cual la melanina protege la piel frente a los efectos nocivos de la luz ultravioleta a corto y largo plazo: quemaduras solares, elastosis solar, cáncer de epidermis (principalmente, carcinoma epidermoide y carcinoma basocelular) y melanoma. Esta lista goza de gran coherencia interna. Cuando aparece un tumor, suele ir seguido de una variante del mismo tumor. Esto indica que los tumores estrechamente relacionados, que poseen el mismo tipo general de célula (en este caso, tumores de origen melanocítico), probablemente obedecen a las mismas causas biológicas. De lo contrario, ¿por qué se agregarían dentro de la lista? Existe una excepción notable en esta lista; un tipo raro de melanoma conocido como melanoma lentiginoso de partes acras. En los registros SEER constan tan solo 940 casos [19]. Los datos indican que los blancos y los afroamericanos presentan la misma razón de incidencia (es decir, 0,90) de esta forma rara de melanoma. El melanoma lentiginoso de partes acras es una variante del melanoma que ocurre en la piel no pigmentada: la planta del pie, la palma de la mano y el lecho de las uñas de los dedos de manos y pies. Las partes acras de los blancos y de los afroamericanos no están pigmentadas. Si el melanoma se debiera a la exposición a la luz solar, cabría esperar que los blancos y los afroamericanos presentaran una misma incidencia reducida de melanomas lentiginosos de partes acras. Esto es exactamente lo que ocurre. En este ejemplo, los datos de una variante rara de un cáncer frecuente refuerzan poderosamente la hipótesis formulada para el cáncer frecuente.

13.1.2 Regla: cuando se introduce una toxina nueva en una población, las personas con la enfermedad rara son de las primeras en sucumbir a sus efectos nocivos.

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Breve justificación: muchas de las enfermedades raras presentan variantes leves que causan un daño mínimo en condiciones normales. Cuando los sistemas fisiológicos se ven desbordados o sometidos a tensión por la presencia de la toxina, puede surgir el fenotipo clínico. En la mayoría de las situaciones, las enfermedades raras actúan disminuyendo la funcionalidad de un proceso metabólico. Así, diversas enfermedades raras alteran la inmunidad. Si se introduce un nuevo hongo patógeno en la población general, cabría esperar que las personas con una alteración inmunitaria fueran más vulnerables a la infección. Se conocen varias enfermedades raras que reducen la capacidad de las células para sobrevivir a los agentes que rompen o alteran, de cualquier otra manera, la función cromosómica normal (p. ej., ataxia-telangiectasia, síndrome de rotura de Nimega, anemia de Fanconi) (v. término del glosario, Ataxia-telangiectasia). Se ha comprobado que los pacientes con estas enfermedades raras son muy sensibles a los nuevos agentes o procedimientos que reducen la integridad cromosómica, como una exposición excesiva a la radiación de aparatos de radiología usados con fines terapéuticos o diagnósticos [20]. En las primeras fases de las enfermedades raras o en las formas leves de una enfermedad o en los estados de portador de esa enfermedad se puede manifestar una mayor sensibilidad a los agentes que interfieren en vías esenciales de la enfermedad. Estas carencias subclínicas de la vía proporcionan la justificación científica a las denominadas pruebas diagnósticas de «provocación» y «supresión».

13.1.3 Regla: cuando una enfermedad común afecta a una persona joven no diagnosticada de un síndrome hereditario de cáncer, entonces debe sospecharse una causa ambiental. Breve justificación: las enfermedades comunes suelen darse en las poblaciones de pacientes de edad mediana y avanzada. Cuando una enfermedad común afecta a una persona joven, y no obedece a un síndrome hereditario, es probable que haya ocurrido una alta exposición a un agente ambiental. Como se expuso en la sección 3.2, las enfermedades comunes (p. ej., cardiopatías, cáncer, enfermedades metabólicas) tienden a desarrollarse a lo largo de muchos años y afectan a la población de más edad. Cuando se detecta un aumento de enfermedades comunes en una población joven, hay que preguntarse si esas personas se expusieron a niveles altísimos de los mismos agentes que suelen causar la enfermedad entre personas de edad avanzada o si se expusieron a un nuevo agente no vinculado anteriormente con esa enfermedad. Los cánceres bucales de los muchachos adolescentes que juegan al béisbol constituyen un ejemplo de exposición, durante la adolescencia, a concentraciones locales altas de un carcinógeno probablemente débil (es decir, tabaco mascado colocado en un lugar favorito entre la encía y la mucosa vestibular). La diabetes de tipo 2 de los niños probablemente también se deba a la exposición infantil elevada a una serie común de factores contribuyentes (p. ej., inactividad, mala alimentación). En

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el caso de la diabetes de tipo 2 de los niños, no se puede descartar la participación de agentes ambientales nuevos. Merece la pena recordar que, cuando bajan las defensas, una enfermedad rara puede convertirse en común. En 1963 solo se habían notificado 17 casos de paludismo en Sri Lanka. Cinco años más tarde, después de que se relajaran las medidas de lucha contra los mosquitos, se comunicaron 440.000 casos [21]. Antes de que el tabaquismo se convirtiera en una afición nacional, el carcinoma broncógeno era un tumor raro. Si se hubiera suprimido el tabaquismo cuando los cigarrillos constituían una novedad, se habría evitado la actual epidemia mundial de cáncer pulmonar. Cuando no se adoptan medidas adecuadas para limitar la exposición a agentes causantes de enfermedades raras (p. ej., amianto, benceno, silicatos, radiación), cabe esperar que continúe aumentando la incidencia de enfermedades raras.

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13.2. Diagnósticos compartidos «Muchos pacientes con enfermedades raras tienen hoy dificultad para encontrar profesionales con la experiencia y los recursos necesarios para diagnosticar y tratar estos trastornos.» Committee on Accelerating Rare Diseases Research and Orphan Product Development, Institute of Medicine of the National Academies (EE. UU.), 2010 [22]

En otras épocas, la única finalidad del diagnóstico era asignar un nombre de enfermedad a un trastorno clínico. Si se conocía el nombre, se podía aplicar un tratamiento. Si no se disponía de tratamiento, quedaba siempre la oración. Hoy, no basta con proporcionar un simple nombre a una enfermedad. El diagnóstico moderno cubre una amplia serie de actividades, entre ellas: • Predicción de riesgos: determinar si el sujeto corre más riesgo de presentar una enfermedad en algún momento no especificado del futuro. • Cribado: averiguar si una persona pertenece a un grupo separable de sujetos con probabilidad de tener la enfermedad en el momento del cribado. Después del cribado, se precisarían estudios complementarios para identificar si ese sujeto padece, en verdad, la enfermedad. • Detección precoz: detectar si la persona sufre un estadio incipiente de una enfermedad. La detección precoz suele confundirse con el cribado de la enfermedad. La detección precoz indica si la persona presenta una etapa precoz, en general preclínica, de la enfermedad. El cribado (v. anteriormente) indica si la persona tiene alguna probabilidad de padecer la enfermedad. • Diagnóstico molecular: establece la presencia de enfermedad con una técnica molecular aplicada a unas muestras muy pequeñas de tejidos. El diagnóstico molecular suele reemplazar, complementar o confirmar los métodos diagnósticos tradicionales, como la biopsia quirúrgica. • Subtipificación: revela el subtipo biológico de enfermedad de una persona. • Predicción de la respuesta: señala si esa persona con una enfermedad puede responder a un determinado tratamiento. • Estadificación: establece la extensión en que se ha propagado la enfermedad dentro del sujeto. • Vigilancia de la enfermedad residual mínima y de las recaídas: el objetivo de la vigilancia de la enfermedad residual mínima es determinar si existe algún resto de enfermedad que no se pueda observar a través de la exploración clínica convencional y que haya persistido después del tratamiento. El objetivo de la vigilancia de las recaídas es establecer si la enfermedad ha recidivado después de la remisión. Cuando repasamos las diversas actividades diagnósticas nuevas, vemos que recapitulan las etapas de la patogenia de la enfermedad: los trastornos que colocan al sujeto en una situación de riesgo para la aparición de enfermedad, las primeras etapas de la patogenia, la aparición de lesiones precursoras, las vías de respuesta y la progresión de la enfermedad. Se han diseñado nuevas pruebas de

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laboratorio para medir los marcadores de los genes y de las vías que dan cuenta de los componentes patogénicos.

13.2.1 Regla: cualquier técnica diagnóstica especializada, aplicada a una enfermedad común, probablemente se basa en conocimientos extraídos de una o más enfermedades raras. Breve justificación: los genes y las vías que causan enfermedades raras constituyen los bloques patogénicos elementales de las enfermedades comunes. Es de esperar que estos mismos genes y vías sirvan como nuevos marcadores diagnósticos. Examinemos, una vez más, la lista de actividades diagnósticas contemporáneas. Esta vez relacionaremos una actividad diagnóstica de una enfermedad común con un rasgo conocido de una enfermedad rara. • Predicción de riesgos Si quisiéramos conocer nuestro riesgo de sufrir un ataque al corazón, una posible forma de hacerlo consistiría en medir la concentración sanguínea de algunas sustancias que están relacionadas con causas raras de enfermedades del corazón. Por ejemplo, las personas con hipercolesterolemia hereditaria o hipertrigliceridemia hereditaria o niveles bajos hereditarios de HDL corren más riesgo de un ataque al corazón. Los miembros de la población general, para predecir el riesgo de ataque al corazón, se someten por sistema a una batería de análisis de sangre que incluye estos tres elementos de la sangre que caracterizan trastornos raros con un alto riesgo de ataque al corazón. • Cribado Las personas portadoras de mutaciones específicas de los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2 corren más riesgo de cáncer de mama. Las mutaciones de estos dos genes dan cuenta del 5 al 10% de todos los cánceres de mama en la población general [23]. Hoy, se dispone del cribado de las mutaciones de BRCA1 o BRCA2 para los familiares que cumplan uno de estos criterios: 1) varios cánceres de mama y/u ovario dentro de la familia (a menudo, diagnosticados a temprana edad); 2) dos o más cánceres primarios en un solo miembro de la familia (más de un cáncer de mama, o cáncer de mama y de ovario), y 3) casos de cáncer de mama masculina. En este ejemplo, la mutación causal en un síndrome raro de cáncer de mama familiar y hereditario sirve como prueba de cribado de un pequeño grupo selecto de personas extraídas de la población general. Los nuevos marcadores génicos de las enfermedades raras son todos aspirantes a biomarcadores de enfermedades comunes (v. término del glosario, Método del gen candidato). Por supuesto, el que un candidato a biomarcador se convierta en una prueba útil de cribado de la población general depende de muchos factores, como el coste, la reproducibilidad, la exactitud, la sensibilidad, la especificidad y la prevalencia de ese biomarcador en los miembros de la población general enfermos y no enfermos. • Detección precoz Con muy pocas excepciones, o ninguna, cuesta menos tratar una enfermedad en sus primeras etapas, cuando el enfermo se encuentra relativamente sano, que en una fase

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avanzada, cuando la salud es mala. Un ejemplo de detección precoz sería el hallazgo de un pico de inmunoglobulina en una electroforesis de la sangre. La sangre normal contiene muchas moléculas diferentes de inmunoglobulinas que se separan según su tamaño y carga eléctrica en una preparación electroforética de las proteínas de la sangre. Si se detecta un pico en el patrón analítico, esto indica una alta concentración de una especie inmunoglobulínica en la sangre. El pico se debe a la expansión clonal de una célula productora de inmunoglobulinas (es decir, una célula plasmática). El mieloma múltiple es un cáncer que se compone de células plasmáticas neoplásicas (fig. 13.1). Si el mieloma múltiple no ha causado síntomas avanzados (p. ej., lesiones características en los huesos, elevación del calcio), el pico de inmunoglobulinas se asocia casi siempre a una neoplasia maligna. En ausencia de manifestaciones clínicas, un pico monoclonal podría indicar una forma muy temprana de la enfermedad. La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) es una lesión proliferativa de las células plasmáticas que afecta a personas por lo demás asintomáticas, y que, en ocasiones, progresa hacia el mieloma múltiple (v. término del glosario, Gammapatía monoclonal de significado incierto). Prácticamente todos los casos de mielomas múltiples van precedidos de GMSI [24]. La detección de un pico de inmunoglobulina en un sujeto asintomático constituye un ejemplo de una observación de laboratorio que permite detectar el mieloma múltiple en una etapa precoz (es decir, GMSI). La mayoría de los casos de GMSI no evolucionan hacia el mieloma múltiple durante la vida de la persona (es decir, el paciente muere, habitualmente, de otra causa antes de que la GMSI haya progresado hasta el mieloma múltiple), por lo que una estrategia basada en la vigilancia expectante de las lesiones óseas podría resultar adecuada [25].

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FIGURA 13.1 Corte histopatológico fino del mieloma múltiple que muestra una colección bastante uniforme de células neoplásicas muy parecidas a las células plasmáticas normales. Los núcleos son redondos y excéntricos (es decir, aparentemente han sido empujados hacia la membrana citoplásmica). El citoplasma tiene un color oscuro uniforme, lo que denota una alta concentración de la proteína, salvo en una zona clara que contacta con el núcleo, el lugar de la síntesis intensa de inmunoglobulinas y otras proteínas. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [26].)

• Diagnóstico molecular Las mismas mutaciones que se detectan en enfermedades raras hereditarias probablemente se dan en una o más enfermedades comunes, de aquí que los métodos elaborados para detectar la mutación de una enfermedad rara se apliquen, a menudo, a enfermedades comunes. Por ejemplo, el síndrome LEOPARD de tipo 3, el síndrome de Noonan de tipo 7 y el síndrome cardiofaciocutáneo obedecen todos a mutaciones del gen BRAF [27]. Los métodos creados para detectar las mutaciones de BRAF en las enfermedades raras se pueden aplicar al diagnóstico de un tipo común de cáncer de tiroides (es decir, carcinoma papilar de tiroides) que también porta mutaciones de BRAF [28]. Como se ha comentado anteriormente, las mutaciones germinales de PTEN ocurren en el síndrome de Cowden y en el síndrome de Bannayan-Riley- Ruvalcaba, dos trastornos hereditarios asociados a una alta tasa de carcinomas de endometrio. Las mutaciones de PTEN se dan en el 93% de los carcinomas endometriales esporádicos

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[29]. El PTEN es un marcador diagnóstico de la neoplasia intraepitelial endometrial precancerosa (v. término del glosario, Neoplasia intraepitelial) [30]. El PTEN también se usa como indicador de pronóstico desfavorable en el oligodendroglioma [31]. • Subtipificación Separar una enfermedad rara de un subtipo de una enfermedad común constituye un ejercicio bizantino. Como ya se ha comentado, los cánceres pulmonares de las personas jóvenes suelen ocurrir en la línea media y presentan una mutación característica del gen NUT [32]. ¿Es el carcinoma pulmonar de la línea media del joven una enfermedad rara o una variante de una enfermedad común? Separar los diferentes subgrupos de una enfermedad común podría resultar importante si sus distintos subgrupos respondieran de modo diferente a los protocolos de tratamiento. Otro ejemplo es la sordera aislada, que puede ser esporádica o causada por una mutación hereditaria. El cribado genético de las diferentes causas hereditarias conocidas de la sordera neurosensorial puede desvelar subtipos clínicos diferentes de sorderas frecuentes. Cada subtipo fenotípico de una enfermedad común es un blanco fácil para los investigadores de las enfermedades raras que buscan un marcador genético característico del subtipo, que puede haberse adquirido por herencia o por una nueva mutación germinal. Cuando los subtipos de una enfermedad común se caracterizan por un marcador genético, se pueden crear nuevas pruebas diagnósticas dirigidas a esa mutación o a esa vía. Más aún, cada aparición aparentemente esporádica de una enfermedad común puede incluir formas frustradas de síndromes hereditarios limitados a un solo órgano (v. término del glosario, Forma frustrada). Así, entre los llamados cánceres esporádicos de colon, hasta el 6% obedecen a una forma u otra de trastornos monogénicos hereditarios que aumentan el riesgo de sufrir cáncer de colon y otros tumores (p. ej., síndrome de Lynch) [33]. Descubrir el marcador genético de un síndrome canceroso raro entre personas con un cáncer de colon frecuente puede servir de aviso de que ese paciente quizá experimente nuevos cánceres de colon o cánceres en otros órganos y de que los familiares también podrían correr riesgo. • Predicción de la respuesta Para un paciente, pocas palabras pueden resultar más devastadoras que estas: «Lo siento mucho, pero no está respondiendo al tratamiento». Hace unos decenios, cuando un paciente canceroso recibía un ciclo de tratamiento con un quimioterápico y el tumor no experimentaba una disminución de volumen, el médico solía resumir la situación indicando que «el paciente no ha respondido al tratamiento». Hoy en día se enseña al médico a no culpar al paciente del fracaso terapéutico, sino más bien a confesar que «el tratamiento fracasó en ese paciente». Muchos de los fármacos usados en la actualidad se dirigen contra una molécula o vía específicas que intervienen en la patogenia de la enfermedad. Las enfermedades comunes son complejas, de modo que una vía que opere en un paciente puede poseer una importancia mínima en otros con esa misma enfermedad. Conviene saber qué pacientes responderán a los tratamientos selectivos. Tener constancia de las escasas probabilidades de respuesta de un paciente a un tratamiento determinado resulta siempre desalentador; no obstante, este hecho permite al médico buscar un protocolo alternativo de tratamiento que se adapte mejor.

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1 3.2.2 Regla: cada gen o cada vía diagnóstica constituyen una diana farmacológica potencial. Breve justificación: las vías y los genes que cifran las proteínas de la vía, que son cruciales para la patogenia de la enfermedad, constituyen dianas lógicas de los compuestos terapéuticos. Hoy se puede vincular un tratamiento con una prueba que prediga la posible respuesta. Así, el trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor HER2. Ciertos cánceres de mama poseen altos niveles del receptor HER2 y se cree que este receptor contribuye decisivamente a la proliferación de las células tumorales. La interferencia con el receptor podría reducir la velocidad de crecimiento de las células tumorales, pero solo en el subtipo de cánceres de mama con altos niveles de HER2. Por eso, se ha asociado una prueba diagnóstica (es decir, tumores con altos niveles de receptores HER2) al tratamiento (es decir, con trastuzumab, un fármaco dirigido contra el receptor HER2). Al vincular una prueba diagnóstica con una diana farmacológica, se reserva el tratamiento a aquellas personas con más probabilidad de obtener una respuesta terapéutica satisfactoria. • Estadificación La estadificación interesa en cualquier tipo de enfermedad. El médico ha de saber si se enfrenta a una enfermedad localizada o propagada a órganos situados a distancia. De todas las enfermedades comunes, la estadificación reviste más importancia en el cáncer. Si un cáncer se confina a su lugar de origen, entonces su extracción quirúrgica resultará curativa. Esto es cierto, aun cuando el tumor sea muy maligno, produzca una invasión local y predisponga a las metástasis a distancia. Si se extirpa el tumor antes de que metastatice, entonces ese tumor está curado. En cambio, si el tumor ha metastatizado, la extirpación completa del mismo en su asiento primario no cura el tumor. Aun cuando el tumor pueda, en general, ser una neoplasia larvada, con una probabilidad reducida de metástasis a distancia, acaba matando al paciente si sigue una tendencia contraria a la habitual y metastatiza antes de que sea extirpado el tumor primario. Por estas razones, los médicos tratan de estadificar el cáncer para saber si el tumor ha metastatizado desde su lugar de origen. Si las metástasis son muy pequeñas, resulta difícil o imposible observarlas con las técnicas de imagen actuales (p. ej., gammagrafías óseas, tomografía computarizada). Los oncólogos están ensayando una técnica sucedánea para detectar una batería de marcadores moleculares hallados en el ADN extraído de una muestra del tumor primario (es decir, tumor en el lugar de origen) que pueda predecir el estadio tumoral [34,35]. Predecir el estadio tumoral examinando un perfil de genes constituye una tarea ardua. Los tumores agresivos que más metastatizan se componen de subclones heterogéneos, cada uno de ellos con su propio conjunto de genes suprarregulados e infrarregulados que contribuyen al fenotipo maligno. El muestreo del tumor situado en el centro de la masa, allí donde el flujo sanguíneo es mínimo y la tasa de muerte celular máxima, probablemente incluirá células que se hayan adaptado a la supervivencia en un entorno isquémico. Es posible que estas células carezcan del perfil génico predictivo de la metástasis o de la invasión, que usan otro conjunto de

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genes y vías. Hay poca evidencia publicada en este momento de que la elaboración del perfil molecular a partir del tumor primario aporte información más exacta para la estadificación que las técnicas actualmente conocidas (p. ej., estudios de imagen). Aun así, si la elaboración del perfil génico del tumor primario pudiera informar sobre el estadio más verosímil del tumor, valdría la pena explorar esta tecnología. Muchos de los síndromes cancerosos raros son causados por genes que confieren propiedades biológicas asociadas con un fenotipo maligno agresivo (p. ej., inestabilidad genética, proliferación celular, resistencia a la apoptosis, anomalías en las uniones intercelulares, defectos respiratorios). Así pues, es muy posible que los mismos genes causantes de cánceres hereditarios raros constituyan biomarcadores predictivos. • Vigilancia de la enfermedad residual mínima y de las recaídas La cuestión del hallazgo de la enfermedad residual y de la enfermedad recidivante cobra mucho interés en las enfermedades infecciosas en el cáncer. La enfermedad residual y recidivante, de naturaleza infecciosa, suele caracterizarse por el hallazgo de títulos de los microorganismos infecciosos (p. ej., virus, bacterias, hongos) en las muestras de sangre. La búsqueda de microorganismos infecciosos residuales o de marcadores de la respuesta a la infección resulta más provechosa, en general, para las enfermedades infecciosas con fases crónica, subclínica o latente. Así, el IRF5 es un factor regulador del interferón que influye en la sensibilidad frente al lupus eritematoso diseminado, una enfermedad autoinmune. El IRF7 es un factor relacionado, y tanto el IRF5 como el IRF7 participan en la respuesta generalizada a la infección. Estos marcadores se han usado para detectar enfermedades inflamatorias, incluidas el lupus eritematoso diseminado recidivante [36] y las infecciones latentes por el virus de Epstein-Barr [37]. En el caso del cáncer, la enfermedad residual mínima y las recaídas se vigilan a través de genes y proteínas alterados característicos del tumor primario (p. ej., niveles de α-fetoproteína en sangre en el cáncer recidivante de hígado, altos niveles del antígeno específico de la próstata en los cánceres de próstata recidivantes, gonadotropina coriónica humana en el coriocarcinoma y en los tumores de los germinales recidivantes, antígeno carcinoembrionario en los cánceres de colon recidivantes). Como los cánceres raros tienden a mostrar marcadores monogénicos específicos (p. ej., gen de fusión bcr/abl en la leucemia mielógena crónica, mutaciones del gen CD117 en los tumores del estroma gastrointestinal, translocación de myc en el linfoma de Burkitt), las pruebas más prometedoras de la enfermedad mínima y de las recaídas provendrán de los cánceres raros [38].

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13.3. Curas compartidas «En consecuencia, estamos listos para efectuar avances rápidos en los conocimientos y, en un número cada vez mayor de casos, en el tratamiento de las enfermedades raras. Tal y como ha probado la investigación pretérita, algunos de estos avances iluminarán, sin duda, los mecanismos patogénicos y allanarán el camino para el tratamiento de los trastornos más frecuentes.» Committee on Accelerating Rare Diseases Research and Orphan Product Development, Institute of Medicine of the National Academies [22]

Cuando charlo con mis colegas sobre las «curas compartidas» de las enfermedades raras y comunes, suelen preguntarme lo siguiente: «¿Por qué no curamos antes las enfermedades comunes? Sacaríamos el máximo provecho de nuestras investigaciones si utilizáramos los medicamentos en desarrollo para tratar las enfermedades comunes y, un poco más tarde, las raras». Es muy difícil apartar a los investigadores de la creencia de que las enfermedades comunes son más importantes que las raras. Es un hecho constatado que la inmensa mayoría de la morbilidad y mortalidad sufrida por la especie humana obedece a unas docenas de enfermedades comunes. Cualquier hito en el tratamiento de una enfermedad común beneficiaría a muchas más personas que los avances en cualquiera de las enfermedades raras. Es un razonamiento impecable, pero sus resultados han sido frustrantes. En los últimos 50 años, la mayor parte de los grandes avances de la medicina han sucedido en las enfermedades raras. Los avances en las enfermedades comunes han surgido como consecuencia de descubrimientos efectuados sobre enfermedades raras. Es cierto, las enfermedades raras son mucho más fáciles de entender que las comunes. Si esperásemos a que los investigadores médicos curaran las enfermedades comunes, desaprovecharíamos la oportunidad actual de curar las enfermedades, tanto comunes como raras.

13.3.1 Regla: las enfermedades raras son más fáciles de tratar que las comunes. Breve justificación: las enfermedades raras poseen defectos genéticos simples, escasa heterogeneidad y pocas opciones metabólicas para eludir los tratamientos dirigidos. ¿Cuántas enfermedades comunes y potencialmente mortales se pueden tratar con éxito evitando ciertos alimentos? Ninguna, como es natural, y sin embargo un número importante de trastornos metabólicos hereditarios se corrigen con dietas especiales (p. ej., fenilcetonuria, galactosemia, tirosinemia, homocistinuria, enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce). En cada una de ellas, la carencia de una proteína altera una vía, cuyas consecuencias patológicas se pueden mejorar evitando ciertos nutrientes. Cuando se examinan los cánceres que se pueden curar, incluso si se diagnostican en un estadio avanzado, se comprueba que son únicamente cánceres raros [39]. Como se

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describió en el capítulo 8, los cánceres raros tienden a tener una única causa genética y el fenotipo de los tumores resultantes es simple, con una heterogeneidad mínima. Es probable que un fármaco que destruya con eficacia una de las células de un cáncer raro mate todas las células de esa misma masa tumoral. La patogenia simple facilita una curación simple.

13.3.2 Regla: cada sustancia química con actividad biológica conocida (es decir, con efecto sobre alguna función biológica) resulta útil para tratar una o más enfermedades. Breve justificación: si un fármaco ejerce una acción biológica sobre una vía biológica y si esa vía biológica interviene en una u otra enfermedad, probablemente ese fármaco surtirá cierto efecto sobre enfermedades que dependen de esas vías. Como existen muchos miles de enfermedades, cabe la posibilidad de que una sustancia que modifique la actividad de una vía cualquiera muestre cierta utilidad frente a una o más enfermedades. Como es de esperar, las sustancias químicas que modifican vías celulares rara vez resultan «atóxicas». Lo más que cabe presuponer es que, en las dosis prescritas, las acciones beneficiosas sobrepasarán a las tóxicas. Las mutaciones del receptor 2 de la rianodina dan cuenta de varios síndromes raros de arritmia humana (p. ej., formas de taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica y displasia arritmógena del ventrículo derecho, ya expuestas en la sección 5.3). Las personas con estos trastornos reciben tratamiento con fármacos que estabilizan el receptor. Al parecer, el daño del receptor 2 de la rianodina sucede como componente de la insuficiencia cardíaca frecuente y determina la fuga de calcio y arritmias. Los estudios preliminares indican que los fármacos que estabilizan ese receptor pueden mejorar todos los tipos de insuficiencia cardíaca y las arritmias mortales consiguientes [40]. Alexion es una compañía farmacéutica especializada en el desarrollo de medicamentos para tratar enfermedades raras. Alexion descubrió y desarrolló, por ejemplo, el eculizumab, el prototipo de inhibidor terminal del complemento. La FDA aprobó en 2007 el eculizumab para tratar la hematuria paroxística nocturna; en 2011 lo aprobó para tratar el síndrome urémico hemolítico atípico. Posteriormente, se ha analizado la eficacia del eculizumab frente a diversas enfermedades comunes. El eculizumab constituyó un fármaco aspirante al tratamiento de la denominada degeneración macular seca asociada a la edad, una enfermedad común, pero no resultó eficaz [41]. En su faceta más brillante, el eculizumab previno el rechazo agudo y crónico en ciertos subgrupos de pacientes que habían recibido un trasplante renal [42]. Cuando se dispone de un fármaco dirigido contra un miembro concreto de una vía fisiológica activa, es probable que surta cierto beneficio frente a una o más enfermedades comunes, cuyo fenotipo clínico obedece, en parte, a aberraciones de esa misma vía.

13.3.3 Regla: todos los medicamentos con seguridad y eficacia frente a las enfermedades raras serán usados para tratar una o más enfermedades comunes. Breve justificación: las enfermedades raras, en conjunto, comprenden cada vía patogénica posible de las células. Por eso, las vías patogénicas que se activan en las

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enfermedades comunes se encontrarán activas en una o más enfermedades raras. Los compuestos dirigidos a las vías de las enfermedades raras pueden usarse como tratamientos de enfermedades comunes con las que compartan las vías activas. Las arrugas son sumamente comunes. Cualquier hombre o mujer que haya vivido lo suficiente tendrá alguna arruga. Para algunas personas, las arrugas constituyen un problema que reclama la atención médica. La toxina botulínica es el medicamento de moda para tratar las arrugas. También constituye uno de los venenos más potentes. ¿Cómo es posible que la toxina botulínica se extendiera como tratamiento de las arrugas? ¿Qué compañía farmacéutica se atrevería a meterse en estudios clínicos diseñados para probar un veneno sumamente tóxico en un grupo de personas con una queja trivial que no produce ninguna alteración funcional? La toxina botulínica fue desarrollada, ensayada y aprobada originalmente para tratar varias enfermedades raras que se caracterizaban por un parpadeo no controlado. Después de que se concediera su aprobación, se observó que la toxina botulínica resultaba muy eficaz frente a trastornos espasmódicos raros, como la tortícolis espasmódica (es decir, contractura del cuello). En el curso del tratamiento de las enfermedades raras se advirtió que las inyecciones de toxina botulínica eliminaban de forma pasajera las arrugas. El resto es historia. El relato de la toxina botulínica ilustra cómo un tratamiento eficaz desarrollado para enfermedades raras adquirió popularidad como tratamiento de una lesión frecuente.

13.3.4 Regla: resulta mucho más útil tratar una vía de una enfermedad que tratar la mutación génica concreta o la proteína expresada por ese gen. Breve justificación: muchas enfermedades distintas responden a un fármaco dirigido contra una vía patogénica, mientras que es probable que solo una variante génica de una enfermedad rara responda a un fármaco dirigido contra el gen causante de la enfermedad o la proteína expresada por él. Esta es una lección fundamental que debe aprenderse: tratar la vía y no el gen. Esta lección atenta contra la intuición y ha sido recibida con cierto escepticismo por investigadores médicos experimentados. Sin embargo, constituye un principio esencial: las enfermedades son causadas por vías alteradas, y el tratamiento satisfactorio de las enfermedades ha consistido siempre en la compensación, por uno u otro medio, de esas alteraciones de la vía. Repasemos algunos ejemplos para comprobarlo. Como se comentó en la sección 10.3, el imatinib inhibe la tirosina cinasa, enzima que interviene en una vía que impulsa el crecimiento de diversos tumores raros y enfermedades proliferativas (p. ej., leucemia mielógena crónica, tumores del estroma gastrointestinal, síndrome hipereosinófilo) [43-47]. Las vías con una mayor actividad de tirosina cinasa y las vías cuya actividad de tirosina cinasa resulta especialmente sensible a la acción inhibidora del imatinib constituirían las mejores dianas terapéuticas. Como el imatinib se dirige contra una proteína esencial de una vía general que contribuye a un fenotipo proliferativo, podría resultar beneficioso en varias enfermedades diferentes.

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El bevacizumab es un inhibidor de la angiogénesis (es decir, formación de vasos sanguíneos) (v. término del glosario, Angiogénesis). Todos los cánceres requieren el crecimiento de los vasos. En teoría, el bevacizumab es un inhibidor universal del crecimiento tumoral, porque su diana son las células mesenquimatosas no neoplásicas que forman los vasos que nutren las células tumorales en fase de crecimiento. El bevacizumab se emplea para tratar cánceres frecuentes, entre ellos los cánceres de colon, pulmón, mama, riñón, ovario y cerebro (es decir, glioblastoma). El bevacizumab reduce el volumen tumoral en más de la mitad de los schwannomas vestibulares que ocurren en la neurofibromatosis 2 [48]. Como usted puede suponer, el bevacizumab posee la máxima utilidad frente a enfermedades en las que la neovascularización constituye un requisito patogénico. Dos enfermedades no cancerosas de los vasos sanguíneos que se tratan con inhibidores de la angiogénesis son la telangiectasia hemorrágica hereditaria [49] y diversas formas de neovascularización ocular, entre ellas la degeneración macular frecuente relacionada con la edad [50]. Como las vías están conectadas entre sí, un fármaco que actuara frente a un componente de una vía pleótropa podría surtir efecto contra varias enfermedades. Por ejemplo, los genes de la cinasa Janus (p. ej., AK1, JAK2, JAK3, TYK2) influyen en el crecimiento y en la capacidad de respuesta inmunitaria de diversas células de la sangre, a través de su actividad sobre las citocinas. En la sección 12.1 aprendimos que las mutaciones del gen JAK2 intervienen en varios trastornos mieloproliferativos, como la mielofibrosis, la policitemia vera y, al menos, una variante de la trombocitemia hereditaria [51-53]. Los inhibidores de los genes JAK han recibido aprobación para tratar diversas enfermedades caracterizadas por una mayor proliferación de linfocitos en las reacciones inmunitarias o para combatir las células sanguíneas y los trastornos mieloproliferativos. El ruxolitinib ha recibido la aprobación en EE. UU. para su uso en la psoriasis, mielofibrosis y artritis reumatoide [54]. Se han aprobado o se están efectuando estudios clínicos con una serie de inhibidores de la vía JAK para tratar enfermedades alérgicas, artritis reumatoide, psoriasis, mielofibrosis, trastornos mieloproliferativos, leucemias mieloides agudas y linfomas recidivantes [55]. 1 3.3.5 Regla: las enfermedades comunes y las enfermedades raras que comparten una vía probablemente responden al mismo fármaco dirigido contra la vía. Breve justificación: la patogenia (es decir, las etapas biológicas que llevan hasta la enfermedad) y el fenotipo clínico (es decir, los rasgos biológicos que caracterizan una enfermedad) están determinados por las vías celulares. Si una vía desempeña una misión crucial en la aparición de la enfermedad, hay razones para esperar que los fármacos que alteran esa vía modifiquen la progresión y la expresión de la enfermedad, tanto si es común como si es rara. Las personas con una rara resistencia a la infección por el VIH presentan una deleción específica del gen que cifra el correceptor CCR5. Este gen contribuye a la entrada del VIH en las células; sin entrada no hay infección. Es un hecho cierto que tanto el virus VIH como el virus de la viruela refuerzan su infectividad

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aprovechándose de un receptor, CCR5, situado en la superficie de los glóbulos blancos. Este mecanismo compartido de la infección podría contribuir a la protección cruzada frente al VIH que parece provenir de la vacuna de la viruela. Se ha propuesto que la aparición de infecciones por el VIH en la década de 1980 podría obedecer, en parte, al cese de la vacunación frente a la viruela a finales de la década de 1970 [56]. Esta misma deleción rara del gen CCR5, que protege frente a la infección por el VIH, podría también proteger frente a la viruela. Jamás sabremos con certeza si esto es verdad porque se ha erradicado la viruela, junto con los experimentos consiguientes. Sin embargo, el conocimiento de la importancia de CCR5 para la infección por VIH ha inspirado el desarrollo de un nuevo grupo de fármacos antirretrovirales dirigidos contra los receptores de entrada [57]. Las personas con la ausencia genética del receptor del antígeno Duffy para las quimiocinas (es decir, DARC, anteriormente llamado antígeno del grupo sanguíneo Duffy) están protegidas del paludismo causado por Plasmodium vivax. Es evidente que la entrada del parásito exige la participación de DARC [58,59]. Se ha desarrollado una nueva vacuna experimental frente al paludismo por P. vivax dirigida contra la proteína de unión a Duffy basándose en las observaciones de la resistencia natural de los sujetos que carecían de DARC [60,58]. El síndrome de osteoporosis y seudoglioma es una enfermedad rara que se caracteriza, en clínica, por múltiples fracturas óseas y diversas alteraciones oculares y neurológicas. Está producido por mutaciones con pérdida de la función de la proteína 5 asociada al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP5). La LRP5, en condiciones normales, disminuye la producción de serotonina en el tubo digestivo. De acuerdo con el estudio de enfermedades raras, dirigido al descubrimiento de la misión de la LRP5, los compuestos que compensan el descenso de LRP5 disminuyendo la serotonina del tubo digestivo son fármacos que podrían tratar tanto el síndrome raro de osteoporosis y seudoglioma como la osteoporosis frecuente [61,22,62]. Por supuesto, los avances en las enfermedades comunes han ayudado al tratamiento de las enfermedades raras. El losartán es un fármaco eficaz frente a una de las enfermedades más comunes del ser humano: la hipertensión. El losartán bloquea el receptor de tipo 1 de la angiotensina II y también el TGF-α (factor de crecimiento transformante α). En el síndrome de Marfan, una enfermedad rara del tejido conjuntivo, el crecimiento de la raíz aórtica puede causar un aneurisma aórtico potencialmente mortal. La reducción de la actividad de TGF-α con el tratamiento de losartán disminuye el crecimiento de la raíz aórtica y retrasa la progresión de la distensión de la raíz aórtica en el síndrome de Marfan [63]. Las curas compartidas para las enfermedades raras y comunes no constituyen episodios con una probabilidad baja en un mundo imprevisible. El conocimiento de la biología de las enfermedades nos permite concluir que, cuando se descubre la cura de una enfermedad rara, existe una posibilidad alta de que esa misma cura se aplique en la práctica al tratamiento de una enfermedad común. Las compañías farmacéuticas entienden que el estudio de las enfermedades raras suele constituir el preludio para la investigación de enfermedades comunes [64]. Es muy importante saber la utilidad de las enfermedades raras para el desarrollo de los medicamentos. En última instancia, si los organismos financiadores no se percataran de que la cura de las enfermedades raras facilitará la cura de las

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enfermedades comunes, el campo de estudio de las enfermedades raras continuará sin recibir la financiación suficiente y será, en general, despreciado por la comunidad de investigadores médicos.

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CAPÍTULO 14

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Conclusión

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14.1. El avance en las enfermedades raras y las cuestiones sociales y políticas «Las políticas de investigación deben destacar los beneficios concretos de la investigación sobre las enfermedades raras para extraer información, como puede ser la causa de otras enfermedades más comunes y multifactoriales. Esto justificaría desplazar fondos de investigación hacia las enfermedades raras.» International Conference for Rare Diseases and Orphan Drugs [1]

La sociedad alienta el debate sobre la enfermedad. Los niños con enfermedades raras no son alejados, recluidos en sus casas, excluidos de las oportunidades educativas o rechazados de las experiencias habituales y necesarias de una infancia normal y feliz por razones de política social. Ya no se prohíbe a las personas mencionar el cáncer en una reunión social. Las mujeres con cáncer de mama son, a menudo, estimuladas a exponer su situación ante las amistades y otras mujeres que han sobrevivido al cáncer de mama. Internet, los teléfonos móviles, Facebook y Twitter son recursos para las personas que buscan guía, orientación y servicios de apoyo. Las personas y las familias que afrontan los retos médicos y emocionales de las enfermedades raras hallarán compañía en todo el mundo si tienen acceso a Internet. Existen hoy centenares de organizaciones de enfermedades raras, que representan a más de 30 millones de norteamericanos y que mantienen una presencia activa, con apoyo, en la web [2]. Además de las organizaciones que sostienen la conciencia de cada enfermedad, existen grupos que consolidan el apoyo bajo un único estandarte: NORD (National Organization for Rare Diseases), ZebraWatch (las enfermedades raras se conocen a veces como enfermedades cebra, porque las cebras son menos comunes que los caballos) y EurorDis (enfermedades raras en Europa). La Genetic Alliance es una organización de apoyo compuesta por una red de organizaciones miembro. Contiene más de 1.200 grupos específicos de alguna enfermedad y diversas universidades, organismos gubernamentales y corporaciones y organizaciones interesadas con ánimo y sin ánimo de lucro. El 29 de febrero de 2008, fecha rara de un año bisiesto, marcó el primer día de las enfermedades raras, una iniciativa internacional para atraer la atención sobre las enfermedades raras como un importante problema de salud pública. En 2012, alrededor de 60 países participaron activamente en los actos. Muchos países han aprobado leyes que garantizan la financiación de los estudios de las enfermedades raras, alientan a las compañías farmacéuticas a producir medicación para las enfermedades raras y fomentan el apoyo médico y emocional necesario para los enfermos y sus familias. En EE. UU., algunos de los hitos políticos más relevantes han sido estos: • Public Law 97-414, Orphan Drug Act de 1983: define las enfermedades raras y ofrece protección contra la competencia (es decir, exclusividad de mercado durante 7 años), así como bonificaciones fiscales y otros incentivos a los patrocinadores de

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medicamentos destinados a tratar las enfermedades raras. • Public Law 101-629, Safe Medical Devices Act de 1990: ofrece incentivos y exenciones para los dispositivos, en línea con la legislación previa sobre medicamentos. Esta ley rige para dispositivos destinados a tratar o diagnosticar enfermedades que afecten a menos de 4.000 personas [3]. • Public Law 105-115, FDA Modernization Act de 1997: otorga una exención a los medicamentos huérfanos sobre las tasas para la solicitud de aprobación de medicamentos que, de otra manera, se aplicarían [3]. Las enmiendas a la ley de 2007 incluyen la Best Pharmaceuticals for Children Act (Public Law 110-85), que anima al reclutamiento de niños para los estudios clínicos. • Public Law 107-280, Rare Diseases Act de 2002: ordena a los National Institutes of Health (NIH) a establecer una oficina de enfermedades raras, a través de la cual se apoya a los centros regionales de excelencia o se sustenta la investigación clínica sobre enfermedades raras [4]. Esa ley también incrementó la financiación para el desarrollo del diagnóstico y tratamiento de las enfermedades raras [5]. • Public Law 108-155, Pediatric Research Equity Act de 2003: es una ley algo ambivalente que exige que las solicitudes de nuevos medicamentos incluyan un análisis de la seguridad y eficacia en las poblaciones pediátricas pertinentes, al tiempo que concede exenciones plenas y parciales de la ley cuando se considera que no se pueden efectuar tales análisis. • Public Law 110-233, Genetic Information Nondiscrimination Act de 2008: ilegaliza la discriminación contra empleados o solicitantes de empleo basada en su información genética personal (es decir, si el individuo o un familiar tiene una enfermedad o trastorno genético o si el individuo corre riesgo de sufrir una enfermedad o trastorno sobre la base de la prueba genética). • Public Law 111-80, Agriculture, Rural Development, Food and Drug Administration, and Related Agencies Appropriations Act de 2010: autoriza a la FDA a nombrar un grupo de revisores que recomienden mejoras en los diseños de los estudios preclínicos y clínicos destinados a prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades raras [3]. • Public Law 111-148, the Patient Protection and Affordable Care Act de 2010, conocida en general como ObamaCare: obliga a las compañías aseguradoras a cubrir a todos los solicitantes, con independencia de los trastornos previos. Tal y como se interpreta en general, esta ley eliminará los límites de los beneficios de por vida. La realidad social, legal y científica del momento proporciona un caldo de cultivo para movimientos de base en las enfermedades raras. A pesar de estos avances, las ideas primitivas sobre las enfermedades raras siguen arraigadas dentro de la psique humana. No hace mucho, la profesión médica aludía a los niños con malformaciones congénitas como «monstruos». La idea de que un médico, dedicado de manera ostensible al bienestar de sus pacientes, transmitiera a una nueva madre que había alumbrado un monstruo parece cruel y estúpida. Sin embargo, aún hoy, las revistas médicas utilizan el término «monstruo» cuando les conviene [6]. Las organizaciones de enfermedades raras deben saber que hay muchas maneras de subvertir la mejor de las intenciones. El caso de Greenberg contra el Miami Children’s Hospital es un ejemplo clamoroso. Los Greenberg y otras 150 familias,

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aproximadamente, aportaron fondos, tejidos y una serie de servicios en favor de las medidas del Dr. Reuben Matalon para descubrir el gen responsable de la enfermedad de Canavan. Este lo logró y enseguida patentó el gen para su empleador, el Miami Children’s Hospital (patente estadounidense 5.679.635, 21 de octubre de 1997). El Miami Children’s Hospital cobró tasas de la prueba por derechos de autor. Las familias, creyendo que sus donaciones de tiempo, material y dinero servían a un proyecto altruista, se asombraron de que el Miami Children’s Hospital intentara sacar provecho del infortunio de niños con la enfermedad de Canavan e iniciaron un litigio. Al final, ganó la batalla el Miami Children’s Hospital, al que se le permitió continuar cobrando regalías por el uso de su prueba diagnóstica (v. término del glosario, Propiedad intelectual). Los defensores de las enfermedades raras tienden a pensar que todos comparten sus prioridades y, desde luego, no ocurre así. Es muy difícil convencer a un votante tipo de que los limitados fondos de atención sanitaria para las enfermedades comunes deberían derivarse hacia las enfermedades raras. La financiación de las enfermedades comunes ha prevalecido siempre sobre la de las raras. Si se invirtiera esta situación y las enfermedades raras recibieran, de repente, la mayoría de los gastos en atención sanitaria, la gente se preguntaría si resulta cabal tratar a cada persona con una enfermedad rara, sean cuales sean el coste, el beneficio probado o los efectos sobre la economía nacional. Aunque los avances recientes en las enfermedades raras han ocurrido con rapidez y profundidad, solo se dispone de tratamientos eficaces para unos centenares de enfermedades raras sobre el total de cerca de 7.000. Muchos de estos tratamientos son increíblemente caros. ¿Podremos, como sociedad, pagar el desarrollo de nuevos medicamentos y tratamientos relacionados para todas las enfermedades raras y estaremos dispuestos a pagar estos nuevos medicamentos y tratamientos cuando surjan? En cuanto a la investigación sanitaria y el tratamiento, raro o frecuente, hay que plantearse dos preguntas bastante crudas pero inevitables: «¿Qué tipo de atención sanitaria deseamos?» y «¿Cuánto queremos pagar por ella?». Las familias que afrontan las enfermedades raras deben sobrellevar, de alguna manera, las políticas de fijación de precios de las compañías farmacéuticas, que se guían por los beneficios. En EE. UU., los costes de los medicamentos están controlados por las compañías farmacéuticas, y las compañías farmacéuticas están restringidas por el mercado (es decir, el número de personas que desean pagar los medicamentos). En el caso de las enfermedades potencialmente mortales, las personas y las entidades aseguradoras están deseando pagar mucho. La procarbazina resulta eficaz contra la enfermedad de Hodgkin y fue aprobada con este fin hace mucho, en 1969. Su síntesis es muy barata y, durante decenios, la procarbazina se vendía a menos de 1 dólar por pastilla. En 2005, el precio saltó hasta 56 dólares por pastilla. En 2005, solo una compañía comercializaba este medicamento. Al no existir competencia, el fabricante podía pedir casi cualquier precio y así lo hizo. Existe un grupo de enfermedades raras, conocido como enfermedades de depósito lisosómico. Algunos ejemplos son las enfermedades de Gaucher, de Pompe o de Fabry. En cada una de ellas, las células no logran descomponer una molécula lipídica, que se acumula, por tanto, dentro de la célula impidiendo su funcionamiento normal. Estas enfermedades se pueden tratar adecuadamente con medicamentos que

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reemplazan las enzimas específicas que les faltan a las personas afectadas. El coste del suministro anual de estos medicamentos oscila entre 200.000 y 400.000 dólares. Por una serie de motivos, expuestos más arriba, las personas con enfermedades raras suelen recibir tratamientos farmacológicos «al margen de las indicaciones registradas» (v. término del glosario, Off label [al margen de la indicación registrada]). Se permite a los médicos la prescripción de medicamentos con fines distintos de los registrados en la ficha técnica del fabricante; de aquí el término «al margen de la indicación registrada». Resulta imposible saber con precisión o fiabilidad la prevalencia de este tipo de tratamientos en las enfermedades raras. Aun así, es costumbre creer que el 90% de todos los tratamientos de las enfermedades raras carecen de la aprobación de la FDA. Más aún, la mayoría de los tratamientos al margen de las indicaciones registradas se llevan a cabo sin los beneficios que proporcionan las series de estudios clínicos bien diseñados y con validez estadística, en los que se establecen la seguridad y la eficacia de los medicamentos para la población destinataria de pacientes [7]. Medicare y las aseguradoras privadas sufragan una serie de usos de medicamentos al margen del registro, sobre todo cuando estos medicamentos sirven para tratar enfermedades raras. Al levantar los límites de beneficios de por vida, según la disposición de la Patient Protection and Affordable Care Act de 2010, la espiral de costes a largo plazo asociada a los tratamientos al margen de las indicaciones registradas se desplazará de manera efectiva a las aseguradoras públicas y privadas. El coste de la atención de las personas con enfermedades raras acabará, desde luego, convirtiéndose en un asunto de debate nacional. A los defensores de las enfermedades raras les interesa cerciorarse de que los tratamientos usados para combatirlas sean seguros y eficaces, se basen en una evidencia científica sólida y tengan un precio justo.

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14.2. Estudios clínicos mejor hechos «La subfenotipificación de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) en varios grupos diferentes en función del mecanismo establece las bases para el desarrollo racional de la terapéutica.» Stephen Rennard [8]

Los modernos estudios clínicos gozaron de gran éxito a finales de la década de 1960 y comienzos de la siguiente, período en el que se descubrieron preparados quimioterápicos sumamente eficaces contra multitud de cánceres infantiles raros. El estudio controlado, aleatorizado y prospectivo, aplicado a niños con cáncer, resultó tan exitoso que ha servido de requisito para el ensayo de medicamentos durante el último medio siglo. Hoy en día, los grandes estudios clínicos prospectivos y aleatorizados representan la referencia en las enfermedades comunes como el cáncer. El problema es que ninguno de los medicamentos ensayados contra el cáncer de los adultos ha tenido el mismo éxito curativo que el tratamiento del cáncer infantil. Para probar la mejoría incremental de los regímenes de quimioterapia, se han realizado estudios cada vez más amplios, largos y costosos. A pesar del éxito de los estudios clínicos frente a los cánceres frecuentes de los adultos, ninguno de ellos ha arrojado el éxito espectacular del que fueron testigo los cánceres infantiles raros.

14.2.1 Regla: los estudios clínicos representan el mejor método que se haya desarrollado jamás para saber si un medicamento es seguro y eficaz para un propósito concreto y una población destinataria determinada. Sin embargo, los estudios clínicos no aportan la orientación clínica que necesitamos para desarrollar todos los medicamentos nuevos que se precisarán para derrotar a las enfermedades comunes. Breve justificación: simplemente no disponemos de dinero, tiempo y talento para ejecutar todos los estudios clínicos previsibles en las enfermedades comunes. Los estudios clínicos modernos son largos y costosos. El desarrollo de un medicamento experimental dura entre 10 y 15 años [9]. Solo 5 de cada 5.000 compuestos sometidos a estudios preclínicos entra en un ensayo clínico [9]. El coste del desarrollo de un medicamento y de su comercialización se acerca a 1.000 millones de dólares [10]. Los estudios clínicos pueden ser muy amplios. En el ámbito de los estudios del cáncer, el Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO, ensayo NO1 CN25512 de los NIH/NCI) representa un buen ejemplo. El PLCO es un estudio controlado y aleatorizado sobre el cáncer. Entre 1992, momento de inicio del estudio, y 2001, momento en que terminó el reclutamiento, se había reclutado a 155.000 participantes [11]. Este estudio finalizará en 2016. Puede resultar difícil o imposible reclutar a todos los pacientes que se necesitan para un estudio clínico. Según un análisis de 500 estudios planificados contra el cáncer, en

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el 40% no se logró inscribir al número mínimo necesario de enfermos. Entre los estudios sobre el cáncer que han superado las fases preclínica y clínicas I y II, tres de cada cinco no alcanzaron el reclutamiento imprescindible de pacientes para trasladarse hasta la fase clínica final III [12]. La mayoría de los estudios clínicos sobre las enfermedades cardiovasculares, la diabetes o la depresión se diseñan con un tamaño de muestra aún mayor que los estudios sobre el cáncer [12]. En conjunto, cerca del 95% de los medicamentos que se mueven en este desafío de los estudios clínicos fracasan [13]. El valor del 5% de los medicamentos que superan el desafío puede ser mínimo. Para superar el estudio clínico, el medicamento debe demostrar una eficacia probada. No hace falta que cure, basta con que surta efecto. Entre los medicamentos que superan los estudios clínicos, algunos aportan beneficio insignificante o incremental. Una vez que un medicamento ha llegado al mercado, su valor para la población general puede ser inferior al que cualquiera hubiera imaginado. Los estudios clínicos, como cualquier empresa humana, están sujetos a error [14-16]. Como cualquier otra actividad humana, hay que validar los estudios clínicos a través de la práctica clínica [10]. A veces, se necesitan años o decenios para averiguar si un tratamiento que había desplegado un efecto pequeño pero estadísticamente significativo en un estudio clínico posee un valor equivalente en la práctica cotidiana. Los financiadores de la investigación médica están aprendiendo poco a poco que simplemente no hay dinero ni tiempo suficiente para ejecutar todos los estudios clínicos que serían necesarios para que la ciencia médica avanzara a un ritmo remotamente comparable al de la primera mitad del siglo xx. 1 4.2.2 Regla: los estudios clínicos de las enfermedades comunes poseen un valor limitado si la población analizada es heterogénea, como suele ocurrir. Breve justificación: de acuerdo con una evidencia abrumadora, la mayoría de las enfermedades comunes son heterogéneas, se componen de poblaciones con genotipos y fenotipos diferentes de la enfermedad y cada población responde de forma distinta en el estudio clínico. La población afectada por una enfermedad común suele componerse de muchos subtipos genéticos y fenotípicos distintos de la enfermedad; en esencia, de muchas enfermedades diferentes. Para que un estudio clínico de una enfermedad común diera fruto, se precisaría un medicamento eficaz contra diferentes enfermedades que comparten un fenotipo bastante similar. Un tamaño para todos los tratamientos rara vez actúa de acuerdo con las predicciones y, por eso, fracasan más del 95% de los estudios clínicos sobre enfermedades comunes [13].

14.2.3 Regla: los estudios clínicos de las enfermedades raras cuestan menos, se pueden realizar con menos dinero y aportan resultados más definitivos que los estudios clínicos sobre las enfermedades comunes. Breve justificación: las enfermedades comunes son heterogéneas y generan un conjunto ambivalente de resultados en las subpoblaciones. Ello diluye, a su vez, el efecto de cualquier tratamiento y aumenta el número requerido de participantes. Las enfermedades raras son homogéneas, de modo que surten un efecto uniforme en la

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población del estudio y reducen, de este modo, el número de participantes que se requieren para obtener un resultado estadísticamente convincente. Las enfermedades raras suelen tener una sola aberración genética que impulsa una única vía metabólica con la consiguiente expresión de un fenotipo clínico bastante uniforme. Esto quiere decir que un medicamento que surta efecto en un paciente probablemente lo hará en otro paciente con esa misma enfermedad. Del mismo modo, si un medicamento fracasa en un caso, fracasará en todos los demás. Ese fenómeno posee consecuencias sustanciales para el diseño de los estudios clínicos. Cuando el efecto de los medicamentos es uniforme, se puede reducir el número de pacientes de los estudios clínicos, a diferencia del tamaño de los estudios clínicos cuando el efecto de la medicación varía mucho en la población tratada. En general, los estudios clínicos dirigidos contra las enfermedades raras o contra subgrupos genotípicamente diferenciados de enfermedades comunes exigen menos participantes que aquellos que se llevan a cabo con poblaciones heterogéneas que presentan una enfermedad común [13]. Parece fácil suponer que, como las enfermedades raras afectan a menos personas que las comunes, sería difícil reclutar a un número suficiente de pacientes para un estudio de medicamentos huérfanos. Gracias a las actividades enérgicas y exitosas de las organizaciones de enfermedades raras, se han recogido registros de pacientes con centenares de trastornos distintos. La mayoría de los pacientes con enfermedades raras están deseosos de participar en estudios clínicos. Los registros de enfermedades raras, que están a la disposición de los investigadores, eliminan el reclutamiento por ensayo y error que caracteriza a los estudios clínicos de las enfermedades comunes. En un esfuerzo por incrementar la utilidad científica y clínica de los estudios clínicos, los investigadores suelen incluir ensayos complementarios en sus diseños. Estos ensayos complementarios pueden consistir en estudios moleculares de biopsias tisulares extraídas a los sujetos del estudio. A través de estas muestras de biopsia se pueden correlacionar las diferentes respuestas a un tratamiento con un marcador genético o un perfil genético medido en esos tejidos. Cuando las organizaciones de enfermedades raras recogen y almacenan biopsias extraídas a los miembros registrados, estos estudios complementarios para los ensayos con medicamentos huérfanos se pueden efectuar con rapidez y menos gasto que los estudios similares sobre enfermedades comunes. En EE. UU., la FDA está preparada para ofrecer orientación a las organizaciones y corporaciones que realizan estudios clínicos sobre medicamentos huérfanos [17]. Es crucial que los promotores de estudios mantengan un contacto estrecho con el personal de la FDA durante las etapas de planificación de los estudios con medicamentos. Un breve consejo del organismo regulador puede evitar la congoja que supone la falta de aprobación de un medicamento eficaz por un mal diseño del estudio. Los estudios con medicamentos huérfanos suelen realizarse con personas de poblaciones vulnerables (p. ej., niños, personas con retraso mental, personas con varios trastornos potencialmente mortales). En estos casos, la persona no siempre está en condiciones de otorgar el consentimiento informado y hay que consultar con uno de los progenitores o con el tutor (v. término del glosario, Consentimiento informado). Hay que concienciar a los investigadores de las necesidades especiales de estos sujetos

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y de sus familias. Cuando se reclute a los miembros del comité de seguridad clínica o del comité de revisión institucional, es necesario elegir a vocales sensibles a las cuestiones sociales que suscitan los estudios clínicos con enfermedades raras, vocales que no deben tener ningún vínculo económico con los investigadores ni sus promotores [17].

14.2.4 Regla: los estudios clínicos con una enfermedad común se pueden reducir a uno o más ensayos de un subtipo de esa enfermedad. Breve justificación: la heterogeneidad de las poblaciones con una enfermedad común otorga a los investigadores la libertad para diseñar pequeños estudios de subgrupos de personas con un genotipo concreto (es decir, un marcador génico o un perfil de expresión génica), un modo concreto de herencia (es decir, mendeliano) o un fenotipo clínico diferenciado (p. ej., etapa inicial de la enfermedad). Uno de los temas recurrentes de este libro es que las enfermedades comunes son colecciones de enfermedades genotípicamente distintas que comparten un fenotipo común y vías comunes de la enfermedad [8,18,19]. Si existe alguna razón para creer que un medicamento puede resultar especialmente útil en un subgrupo definido de sujetos con una enfermedad común, puede valer la pena diseñar el estudio con estos sujetos. La compañía farmacéutica Genentech aplicó esta estrategia para desarrollar el medicamento trastuzumab contra el cáncer de mama. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2 (v. sección 13.2). En ese caso, la evidencia preclínica señalaba que el trastuzumab surtiría efecto frente a los cánceres de mama con alto niveles de HER2. Al limitar el estudio a los sujetos con cánceres de mama con positividad para HER2, la compañía logró éxito con un número relativamente pequeño de participantes [13]. Como se ha comentado antes, es fácil hallar enfermedades raras que supongan subgrupos diferentes de enfermedades comunes (p. ej., pacientes con el síndrome de la mola B-K, que componen un subgrupo de los sujetos con alto riesgo de melanoma; sujetos con positividad para el gen BRCA, que integran un subgrupo de las personas con alto riesgo de cáncer de mama; pacientes con carencia de α1-antitripsina, que forman un subgrupo de casos de enfisema). Un estudio clínico dirigido específicamente contra un subgrupo raro de una enfermedad común podría facilitar estudios posteriores dirigidos a otros subgrupos de la misma enfermedad. Este tipo de estudios clínicos se encuentran en marcha. El ensayo I-SPY 2 empareja los tratamientos frente a subgrupos de pacientes con cáncer de mama, cuyas células tumorales se ajustan a los perfiles moleculares emparejados [13]. En el estudio I-SPY 2 se examinan varios medicamentos en subgrupos elegidos y relativamente pequeños de pacientes con cáncer. A medida que se recogen los resultados, se descartan los medicamentos inútiles y se sustituyen por otros medicamentos experimentales, todos dentro del mismo estudio [13].

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14.3. Para las enfermedades comunes, los animales son un mal sustituto del ser humano «El estudio adecuado de la humanidad es el hombre.» Alexander Pope, «Ensayo sobre el hombre», 1734

Las enfermedades comunes son complejas, como lo es la respuesta humana a los tratamientos de estas enfermedades. ¿Es posible hallar un modelo animal adecuado para las enfermedades comunes?

14.3.1 Regla: no existe ningún modelo animal adecuado para las enfermedades comunes de los humanos. Breve justificación: las enfermedades comunes son complejas y constituyen el resultado final de muchos factores genéticos y ambientales. No hay ningún motivo para creer que se puede replicar en un animal este conglomerado complejo de factores que interaccionan en la especie humana. A menudo, para el estudio de enfermedades se utilizan roedores, en particular ratones y ratas. Tradicionalmente, para desarrollar medicamentos, se empleaban modelos de ratón, con los que se identificaban los medicamentos que podían incluirse en estudios clínicos humanos [20]. Muy pocos de estos estudios, inspirados en ratones, han resultado satisfactorios [21-24]. Según una revisión de estudios clínicos humanos, basados en datos experimentales extraídos de modelos murinos, todos y cada uno de los 150 ensayos clínicos de la respuesta inflamatoria humana fracasaron [20]. En el ámbito vascular, hay modelos animales de ictus. A partir de estos modelos animales se propusieron cerca de 500 fármacos experimentales como medios neuroprotectores del ictus humano. Al final, solo 2 de los 500 aspirantes resultaron útiles para el ser humano [23]. En la esfera de la investigación del cáncer, los carcinógenos inducen cánceres entre los roedores, y los cánceres que afectan a roedores y seres humanos comparten una serie de propiedades fundamentales: crecimiento continuado, crecimiento autónomo, capacidad de invasión, metástasis (v. término del glosario, Crecimiento autónomo). Más allá de estos rasgos, la mayoría de los modelos animales se desvían de su homólogo humano. He aquí algunos ejemplos: • Los tumores de los roedores aparecen en un período muy breve de tiempo, limitado por las esperanzas cortas de vida del ratón o de la rata. Un carcinógeno poderoso puede producir tumores palpables en un ratón en cuestión de semanas. Los tumores frecuentes de los seres humanos tardan años en aparecer. • Los tumores de la mayoría de las cepas de roedores carecen de los marcadores moleculares habituales de los tumores humanos (p. ej., p53). Los marcadores citogenéticos de los tumores de los roedores se diferencian de los marcadores citogenéticos de los tumores humanos. De hecho, el cariotipo, el mapa físico de los

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genes, los genes causales y los polimorfismos génicos de los tumores de los roedores son muy diferentes a los de los tumores humanos (v. términos del glosario, Sintenia, Haplotipo). • Los animales metabolizan los fármacos de forma diferente al ser humano. • Los virus, las bacterias y otros microorganismos causantes del cáncer humano se diferencian de los que producen cáncer animal. • La dieta de los animales se diferencia de la humana. • Los factores de los animales anfitriones, incluido su estado inmunitario, se diferencian de los de los humanos. En un interesante artículo de Shachaf et al. se afirma que se curó un tumor maligno de los ratones inactivando su oncogén [25]. Los autores usaron un ratón transgénico que sobreexpresaba el oncogén MYC en sus células hepáticas (v. término del glosario, Técnica transgénica). Estos ratones desarrollaron tumores hepáticos al cabo de unos 3 meses. Cuando se inactivó empíricamente la sobreexpresión del gen MYC, remitieron los tumores hepáticos. Es más, el hígado experimentó un proceso de restauración, reclutando hepatocitos y células de las vías biliares normales a partir de la antigua población de células cancerosas. Este experimento hace pensar que, con independencia de las múltiples etapas de la patogenia del cáncer, este se puede curar en las fases avanzadas de crecimiento si se suprime un gen esencial que estimula el crecimiento tumoral. En este modelo murino, la carcinogenia no incluía las numerosas etapas de génesis tumoral que se dan en los cánceres más frecuentes de la especie humana. El tumor del ratón, con un período de desarrollo corto de 3 meses, no se acomodó al período largo de génesis tumoral de la especie humana, en el que se acumulan varias mutaciones. Giurato et al. se sirvieron de un modelo similar de inactivación de MYC [26]. En su modelo, la sobreexpresión de MYC por las células linfáticas del ratón generó linfomas agresivos entre ratones transgénicos. La supresión de MYC en las células tumorales indujo una regresión del linfoma primario, pero no de todos los linfomas trasplantados (v. términos del glosario, Regresión, Regresión espontánea). Uno de cada cuatro linfomas trasplantados persistió tras suprimir la expresión de MYC. Los autores probaron que los tumores con un crecimiento persistente habían adquirido otra anomalía: inactivación de p53. Cuando se adquiere una segunda anomalía genética, la inactivación de MYC ya no permite la regresión del fenotipo maligno. En los tumores frecuentes de la especie humana, la inestabilidad genética determina una acumulación de numerosas alteraciones genéticas diferentes. Solo los tumores raros de la especie humana se caracterizan por anomalías genéticas simples. Los modelos de ratón transgénico, en los que se aprecia una regresión del tumor tras la supresión oncogénica, no reflejan los cánceres frecuentes humanos, sino que modelan cánceres monogénicos raros de la especie humana. Cuanto más se profundiza en la patogenia de las enfermedades humanas, menos se sostiene la idea de que las enfermedades animales constituyen un modelo de nuestras enfermedades comunes. En el caso de las enfermedades raras, a menudo monogénicas y simples, es posible encontrar modelos animales.

14.3.2 Regla: los animales pueden modelar algunas de las enfermedades humanas 333

raras. Breve justificación: como muchas de las enfermedades raras se deben a mutaciones de un solo gen, el defecto de un gen ortólogo puede producir una enfermedad en un modelo animal que se parezca al fenotipo humano. Un ortólogo es un gen hallado en organismos diferentes, que evoluciona a partir de un gen ancestral común. Cuando se transmite un gen ancestral a la especie descendiente, la función de ese gen ortólogo probablemente sea parecida en todas las especies que los albergan. Por eso, una enfermedad rara causada por la alteración de un solo gen puede dar un fenotipo similar si ocurre en el gen ortólogo de otra especie. Estos casos se denominan ortoenfermedades. Por ejemplo, Drosophila contiene homólogos de los genes que producen la esclerosis tuberosa, un síndrome de hamartomas y cáncer del ser humano. Las tuberosidades cerebrales (hamartomas del neuroectodermo, también denominados facomas), de los que toma su nombre la esclerosis tuberosa, contienen grandes neuronas multinucleadas. La pérdida de la función de estos genes en la Drosophila genera células agrandadas que contienen una cantidad mucho mayor de ADN [27]. La ortoenfermedad de la esclerosis tuberosa en la Drosophila se está estudiando para poder entender los mecanismos de control del crecimiento celular en la especie humana. Una variante del síndrome de Cornelia de Lange obedece a mutaciones de NIPBL (v. sección 10.1). El NIPBL humano es homólogo del Nipped-B de la Drosophila melanogaster, un tipo de mosca, y presuntamente un ortólogo. El síndrome de Cornelia de Lange se caracteriza por anomalías estructurales de la cara, reducción de las extremidades, retraso del crecimiento y retraso mental, fenotipo que no se puede replicar en Drosophila melanogaster. Existen buenos ejemplos de ortoenfermedades de ratones modelos (v. término del glosario, Ortoenfermedad). Cisd2, un posible gen asociado al envejecimiento humano, produce envejecimiento prematuro y acorta la vida de los ratones carentes de Cisd2 [28]. la xerodermia pigmentaria, con el grupo de complementación f, causa fotosensibilidad y aumenta el riesgo de cáncer precoz de la piel en la especie humana y se puede simular en los ratones con una pérdida de telómeros que depende de XPF. La conjuntivitis leñosa debida a la carencia de plasminógeno del ser humano se puede modelar a través de una conjuntivitis parecida en ratones sin el gen del plasminógeno [29]. Ciertos tumores rabdoides humanos raros son modelados a partir de tumores rabdoides con negatividad para INI1 de los ratones [30]. Sufrir una ortoenfermedad no garantiza ningún éxito empírico. El pez cebra, un ser muy popular entre los biólogos del desarrollo, puede infectarse por micobacterias. Se ha comprobado que un gen del pez cebra modula la sensibilidad frente a la infección micobacteriana [31]. Por supuesto, se esperaba que el gen ortólogo humano se asociara con una vulnerabilidad frente a la tuberculosis. A pesar de la inclusión de 9.115 sujetos en un amplio estudio, no se detectó tal asociación [32]. Como aprendimos en el capítulo 10, la causa genética de una enfermedad se diferencia de su patogenia. Pese a que pueda hallarse una mutación génica en una enfermedad humana y en su ortoenfermedad, la patogenia de la enfermedad (es decir, los sucesos celulares que llevan a la expresión clínica de la misma) puede divergir notablemente entre los animales y los seres humanos.

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Algunos modelos animales eluden por completo la patogenia. En un modelo animal de enfermedad de Parkinson, los investigadores recurren directamente al daño del tejido cerebral para producir una carencia nigroestriada de dopamina que simula el resultado final del parkinsonismo progresivo [23]. En este tipo de modelo, simplemente desaparece la compleja patogenia de la enfermedad de Parkinson humana, que se expresa fenotípicamente por una degeneración y destrucción lentas y progresivas de las neuronas diana. Cuando se conserva la patogenia en especies diferentes, las ortoenfermedades nos pueden enseñar algo de la patogenia de la enfermedad humana [33]. Hasta la fecha, la experiencia indica que rara vez ocurre así. Los mismos organismos, utilizados con gran éxito por los biólogos del desarrollo, fracasan de forma miserable como predictores de la enfermedad humana [34]. Suponiendo por un momento que pudiera extraerse un modelo animal válido para una enfermedad humana común, no existiría ninguna razón especial para creer que un tratamiento eficaz para ese modelo animal fuera asimismo eficaz para el ser humano, simplemente porque hay demasiadas variables de respuesta. En los últimos años se han publicado muchos estudios que cuestionan si existe evidencia científica a favor del uso de animales como modelos de enfermedad humana [21-24,35,36].

14.3.3 Regla: los animales no sirven como modelos de la respuesta humana al tratamiento. Breve justificación: la respuesta de un organismo a un medicamento es específica de la especie y compleja, y está determinada por rasgos que han evolucionado a lo largo del tiempo para maximizar la supervivencia de la especie. Las bacterias gramnegativas pueden causar shock a los animales a través de lipopolisacáridos, moléculas que se encuentran en sus paredes celulares. Los ratones oponen una gran resistencia al efecto inductor del shock de los lipopolisacáridos. La dosis de lipopolisacáridos que mata a los ratones es 1 millón de veces mayor que la que causa fiebre en la especie humana y cerca de 1.000-10.000 veces mayor que la que produce el shock en la especie humana [37]. Los mecanismos por los que los distintos organismos responden a una misma toxina pueden variar enormemente. No se puede extrapolar de manera fidedigna la respuesta humana a partir de la animal. Simon LeVay narra un estudio clínico que resultó un desastre [38]. El medicamento examinado, TGN1412, era un anticuerpo monoclonal desarrollado por una compañía biotecnológica. Después de los ensayos preliminares de seguridad con animales de laboratorio se escogió una dosis segura para la especie humana. Se reunió a ocho voluntarios sanos remunerados. Estos sujetos serían los primeros seres humanos que recibirían ese medicamento en cualquier condición. En una misma sesión se infundió TGN1412 a seis de los ocho voluntarios y dos recibieron una infusión de placebo. Al cabo de 1 h, los seis sujetos que habían recibido TGN1412 sufrieron una tormenta citocínica, un trastorno potencialmente mortal por el que la respuesta inmunitaria precipita shock y una amplia variedad de respuestas generalizadas extremas, incluido el fracaso multiorgánico. El tratamiento inmediato salvó la vida de todos ellos. Dos de los seis permanecieron largo tiempo en el hospital.

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Los seis sujetos que recibieron el medicamento, aparentemente seguro de acuerdo con los ensayos animales, afrontaron entonces las secuelas médicas duraderas de ese acontecimiento [38,39]. Cada especie reacciona a los estímulos de un modo característico y específico de la especie. Los seres humanos con lesiones no relacionadas entre sí reaccionan con una respuesta generalizada que varía muy poco de uno a otro [20]. Da igual si se trata de un traumatismo, quemaduras o endotoxemia, la respuesta fisiológica humana se refleja en un perfil compartido de expresión génica. La respuesta estereotípica humana a la agresión no se puede reproducir en los ratones, ni tampoco el perfil de expresión génica. No puede sorprender, por tanto, que ninguno de los 150 antiinflamatorios experimentales, desarrollados a partir de modelos de inflamación del ratón, superara los ensayos humanos [20]. No cabe esperar que los mecanismos protectores, ajustados de manera fina en el curso de millones de años, puedan servir por igual a ratones y personas. Si tuviéramos que abandonar el uso de animales para los estudios preclínicos, ¿cómo sabríamos si el medicamento resulta seguro para su ensayo con seres humanos (v. término del glosario, Estudio preclínico)? Cuando se administra por primera vez un medicamento nuevo a un ser humano (el denominado primer estudio humano), hay que adoptar medidas extraordinarias para minimizar el riesgo. Existen guías para los investigadores sobre los primeros estudios con seres humanos, que se deben respetar estrictamente [40]. Sin embargo, en términos realistas, no hay manera de garantizar la seguridad para la persona que recibe ese medicamento por primera vez. Si las enfermedades raras han de servir como vanguardia de los estudios clínicos, como proponíamos en la sección anterior de este capítulo, la sociedad habrá de sopesar los riesgos y beneficios. Es probable que las organizaciones de enfermedades raras, los pacientes y sus defensores tengan mucho que decir al respecto, conforme la comunidad investigadora manifieste su deseo de diseñar pequeños estudios clínicos dirigidos contra las enfermedades raras y las variantes raras de las enfermedades comunes.

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14.4. Arrogancia (hubris) «Es probable que la complejidad de las enfermedades complejas acabe limitando las oportunidades para la predicción exacta de la enfermedad entre los sujetos asintomáticos, ya que puede resultar imposible desenmascarar todas las vías causales.» Cecile Janssens y Cornelia van Duijn [41]

En 1949, Linus Pauling et al. probaron que la drepanocitosis es una enfermedad producida por una alteración hereditaria de la hemoglobina, en la cual se produce una molécula que se separa de la hemoglobina normal por electroforesis [42]. En 1956, Vernon Ingram y J. A. Hunt secuenciaron la molécula hemoglobínica (normal y drepanocítica) y demostraron que la alteración hereditaria de la hemoglobina falciforme obedecía al reemplazo de un único aminoácido en la secuencia proteínica [43]. La variante drepanocítica es un rasgo genético bastante frecuente. En EE. UU. se da sobre todo entre los afroamericanos. Si se hereda el rasgo drepanocítico de los dos progenitores, la herencia sufre la drepanocitosis (anemia falciforme). En la década de 1950 se suponía, de forma habitual, que el descubrimiento de la base molecular de la drepanocitosis, seguido del desarrollo de una prueba simple de cribado del rasgo, llevaría inevitablemente a erradicar la drepanocitosis. Los sujetos portadores del rasgo drepanocítico se abstendrían de emparejarse con otros portadores del rasgo y, en consecuencia, no aparecerían nuevos casos de drepanocitosis. Aquí estamos, casi 60 años después. ¿Se ha erradicado la drepanocitosis? En absoluto. Según los registros públicos de mortalidad proporcionados por los Centers for Disease Control and Prevention de EE. UU. (CDC), es posible conocer la incidencia notificada de muerte entre las personas con drepanocitosis [44]: En 1996, la tasa de drepanocitosis en los certificados de defunción representó 30,54 por 100.000 en EE. UU. En 1999, la tasa de drepanocitosis en los certificados de defunción representó 33,36 por 100.000 en EE. UU. En 2002, la tasa de drepanocitosis en los certificados de defunción representó 33,79 por 100.000 en EE. UU. En 2004, la tasa de drepanocitosis en los certificados de defunción representó 36,47 por 100.000 en EE. UU. La drepanocitosis sigue con nosotros y no parece que su incidencia haya descendido de ningún modo en EE. UU. En todo caso, ha aumentado la tasa de mortalidad. Esta no es la tendencia que hubiera esperado o deseado ninguna persona que hubiera vivido en la década de 1950. Adicionalmente, ha resultado difícil o imposible erradicar enfermedades arraigadas en el tejido social de nuestras vidas. El alcoholismo y otras adicciones a sustancias, la obesidad y las enfermedades de transmisión sexual han persistido, a pesar de los avances médicos. La contaminación de la atmósfera y del agua continúa, pese a las advertencias interminables de los dirigentes de la salud pública y de las personas

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concernidas. Existen buenas razones científicas para la investigación de las enfermedades raras y también un gran número de cuestiones sociales no resueltas que deben solucionarse antes de que el beneficio pleno del estudio de las enfermedades raras pueda tener mucho impacto. Ignoramos cómo reaccionará la sociedad a los avances en la genética de las enfermedades raras y de las enfermedades comunes, pero es fácil imaginar el tipo de decisiones que afrontaremos en el próximo decenio. En el caso de las enfermedades raras, habrá pruebas para detectar a los adultos portadores de los genes de la enfermedad y pruebas para el diagnóstico intrauterino de las enfermedades raras (p. ej., análisis genético de muestras de vellosidades coriónicas o ecografía fetal). En cuanto a las enfermedades comunes, existirán perfiles para averiguar si una persona posee un conjunto de variantes génicas que confieren un alto riesgo de una enfermedad. Los sujetos diagnosticados con enfermedades raras y comunes dispondrán de perfiles moleculares que indicarán qué pacientes podrán beneficiarse, con más probabilidad, de tratamientos farmacológicos costosos. En un futuro cercano, las personas decidirán si desean que se secuencie y analice su genoma completo. En estos momentos, no está claro si las pruebas predictivas resultarán de gran valor para las enfermedades comunes [41], pero muchas de las mutaciones causantes de enfermedades raras están bien descritas y es posible el análisis de todo el genoma para detectar estos genes (v. término del glosario, Prueba predictiva). ¿Estamos preparados, como sociedad, para afrontar un conocimiento detallado sobre los genes portadores de enfermedad? ¿Serán evitados los individuos con “malos” genes por sus posibles parejas? ¿Elegiremos a nuestros cónyuges para evitar la homocigosis de los rasgos génicos no deseables? ¿Adoptarán los futuros médicos los principios de la eugenesia? Como afirmó el físico Niels Bohr: «Cualquier predicción es muy difícil, sobre todo si atañe al futuro». Una cosa es cierta: las enfermedades raras desempeñarán un papel muy importante en el futuro de la medicina.

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APÉNDICE I

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Lista de genes que causan más de una enfermedad Existen numerosos ejemplos en los que la mutación de un gen puede originar más de una enfermedad. A veces, cada una de las enfermedades causadas por el gen alterado se parecen mucho (p. ej., esferocitosis y eliptocitosis causadas por mutaciones del gen de la alfa-espectrina; síndrome de Usher de tipo IIIA y retinitis pigmentaria 61 causadas por mutaciones del gen CLRN1). En otros casos, las enfermedades producidas por un mismo gen no guardan relación aparente entre sí (síndrome de Stickler de tipo III y fibrocondrogénesis 2 y una forma de sordera no sindrómica, causados todos ellos por mutaciones del gen COL11A2). En la lista siguiente, cada gen causante de enfermedad va seguido de las diferentes enfermedades producidas por las alteraciones del gen. Si lee atentamente la lista, descubrirá relaciones patogénicas desconocidas hasta la fecha entre las enfermedades. Gen ABCB6 Fenotipo del grupo sanguíneo Lan(–) Microftalmía, solitaria, con coloboma 7 Gen ACTA2 Enfermedad de Moyamoya 5 Forma de aneurisma de la aorta torácica GEN DE LA ACILTRANSFERASA Enfermedad del ojo de pescado Enfermedad de Norum GEN DE LA ALFAESPECTRINA Esferocitosis hereditaria 3 Eliptocitosis 2 GEN DE LA ALFASINUCLEÍNA Enfermedad de Parkinson 1 Enfermedad de Parkinson autosómica dominante 4 Gen ALX4 Displasia frontonasal 2 Orificios parietales 2 Gen ANO5 Displasia gnatodiafisaria; gdd, u osteogénesis imperfecta con lesiones esqueléticas poco habituales Distrofia muscular de cintura y miembros 2L Distrofia muscular de Miyoshi 3 Gen ARX Síndrome de Proud Forma de retraso mental inespecífico ligado X Gen ATN1

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Atrofia dentorrubropalidoluisiana Síndrome de Haw River Gen ATR Síndrome de Seckel 1 Forma de ataxia-telangiectasia Gen BAG3 Miopatía miofibrilar autosómica dominante Miocardiopatía dilatada 1HH Gen BAP1 Susceptibilidad frente al melanoma uveal Predisposición al mesotelioma maligno tras la exposición al amianto Gen BCS1L Síndrome de Bjornstad Síndrome GRACILE Gen BUB1B Síndrome de la aneuploidía variada en mosaico 1 (v. término del glosario, Aneuploidía) Forma de separación prematura de cromátidas Gen C20ORF54 Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, parálisis pontobulbar con sordera Enfermedad de Fazio-Londe Gen CACNA1A Migraña hemipléjica familiar Ataxia espinocerebelosa 6 Gen CACNA1F Distrofia de conos y bastones 3 ligada a X Enfermedad ocular de la isla Aland Gen CARD15 Sarcoidosis de inicio temprano Síndrome de Blau Gen CASK Síndrome FG 4 («FG» son las iniciales del primer probando) Retraso mental, ligado a X, con o sin nistagmo Retraso mental y microcefalia con hipoplasia pontina y cerebelosa GEN CAVEOLINA 3 Distrofia muscular de cintura y miembros de tipo 1C Miopatía distal de tipo Tateyama Gen CEP152 Microcefalia primaria autosómica recesiva 4 Síndrome de Seckel 5 Gen CEP290 Síndrome de Bardet-Biedl 14 Síndrome de Joubert 5 Amaurosis congénita de Leber 10 Síndrome de Meckel 4 Síndrome de Senior-Loken 6

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Gen CHAT (colina-acetiltransferasa) Síndrome de miastenia congénita presináptica con ataxia episódica Miastenia grave familiar del lactante Gen CHX10 Microftalmía aislada 2 Microftalmía con coloboma 3 Microftalmía colobomatosa aislada 3 Gen CLCN5 Raquitismo hipofosfatémico recesivo ligado a X Nefrolitiasis recesiva ligada a X con insuficiencia renal Enfermedad de Dent 1 Gen CLN8 Lipofuscinosis ceroidea neuronal 8 Epilepsia progresiva con retraso mental Gen CLRN1 Síndrome de Usher de tipo IIIA Retinitis pigmentaria 61 Gen COL11A2 Síndrome de Stickler de tipo III Fibrocondrogénesis 2 Forma de sordera no sindrómica Gen COL2A1 Síndrome de Stickler de tipo I, a veces denominado de tipo vítreo membranoso Artrosis con condrodisplasia leve Acondrogénesis de tipo II Displasia de Czech Gen COL7A1 Epidermólisis ampollosa pruriginosa distrófica clásica Trastorno ungueal congénito no sindrómico 8 Gen COL9A1 Forma autosómica recesiva del síndrome de Stickler Displasia epifisaria múltiple 6 Gen COL9A2 Displasia epifisaria múltiple 2 Síndrome de Stickler de tipo V GEN DEL COLÁGENO Epidermólisis ampollosa distrófica autosómica dominante Epidermólisis ampollosa distrófica pretibial Síndrome de Stickler Displasia espondiloepimetafisaria de tipo Strudwick Displasia espondiloperiférica Síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IV GEN DE LA CONEXINA 26 Síndrome de queratitis, ictiosis y sordera Sordera autosómica dominante 3A Gen CRYAB

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Cataratas polares posteriores 2 Miopatía miofibrilar hipertónica mortal del lactante Gen CYLD Cilindromatosis familiar Tricoepitelioma múltiple familiar 1 Síndrome de Brooke-Spiegler Gen DOCK8 Síndrome de infecciones recidivantes Hyper-IgE, también conocido como síndrome de Job Retraso mental autosómico dominante 2 Gen DYM Enfermedad de Dyggve-Melchior-Clausen Displasia de Smith-McCort Gen DYNC1H1 Enfermedad axonal de Charcot-Marie-Tooth autosómica dominante de tipo 2O Retraso mental autosómico dominante 13 Gen ENPP1 Calcificación arterial generalizada de la lactancia 1 Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo 2 Gen ESCO2 Síndrome de focomelia SC, también conocido como síndrome de seudotalidomida SC Síndrome de Roberts Gen FBLN5 Cutis laxa autosómica recesiva de tipo IA Degeneración macular asociada a la edad 3 Gen FBN1 Displasia acromícrica Síndrome de la piel rígida Forma autosómica dominante de ectopia aislada del cristalino Síndrome de Weill-Marchesani 1 Síndrome de Weill-Marchesani 2 Displasia geleofísica 2 Gen FGFR1 Trigonocefalia 1 Trastorno mieloproliferativo 8p11 Gen FGFR2 Síndrome de cutis gyrata de Beare-Stevenson Forma de craneosinostosis Síndrome clásico de Crouzon Gen FGFR3 Síndrome de craneosinóstosis de Muenke Hipocondroplasia Síndrome de CATSHL Síndrome de Crouzon con acantosis nigricans Gen FIG4

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Charcot-Marie-Tooth de tipo 4J Forma de ELA autosómica dominante Esclerosis lateral amiotrófica 11 Gen FLNA Displasia ósea terminal Síndrome FG 2 Displasia valvular cardíaca ligada a X Gen FLNC Miopatía fibrilar relacionada con la filamina C Miopatía distal 4 (MPD4), también conocida como miopatía distal de Williams Gen FMR1 Síndrome de cromosoma X frágil, con temblor/ataxia Síndrome del cromosoma X frágil con retraso mental Gen FOXL2 Síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso, con insuficiencia ovárica prematura (BPES de tipo I) Síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso, sin insuficiencia ovárica prematura (BPES de tipo II) Gen FREM1 Nariz bífida con o sin anomalías anorrectales y renales Trigonocefalia 2 Gen GATA2 Linfoedema primario con mielodisplasia Deficiencia de células dendríticas, monocitos, linfocitos B y linfocitos citotóxicos naturales Gen GDAP1 CMT axonal autosómica recesiva con paresia de cuerdas vocales CMT desmielinizante autosómica recesiva 4A Enfermedad axonal de Charcot-Marie-Tooth autosómica recesiva de tipo 2K Gen GDF3 Síndrome de Klippel-Feil 3 Microftalmía aislada con coloboma 6 Microftalmía aislada 7 Gen GDF6 Síndrome de Klippel-Feil 1 Microftalmía aislada 4 Gen GJA1 Sindactilia de tipo III Displasia oculodentodigital Defecto del tabique auriculoventricular 3 Gen GJB2 Sordera autosómica recesiva 1A Síndrome de ictiosis y sordera de tipo Hystrix Gen GJC2 (cifra la proteína de la unión gap, γ 2) Paraplejía espástica autosómica recesiva 44 Linfedema hereditario de tipo IC

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Forma de enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher GEN DE LA GLUCOCINASA Hipoglucemia hiperinsulinémica familiar 3 Diabetes juvenil de inicio en la madurez 2 Gen GNAS Heteroplasia ósea progresiva Seudoseudohipoparatiroidismo Seudohipoparatiroidismo de tipo Ia Gen GPR143 Albinismo ocular de tipo I Nistagmo congénito ligado a X 6 Nistagmo 6, congénito, ligado a X Gen HCN4 Síndrome de Brugada 8 Forma autosómica dominante de la enfermedad del nódulo sinusal GEN HEDGEHOG Holoprosencefalia 3 Microftalmía aislada con coloboma 5 Gen HPRT Síndrome de Lesch-Nyhan Síndrome de Kelley-Seegmiller Gen HRG Deficiencia de glucoproteína rica en histidina Trombocitemia 11 Gen HSPB8 Enfermedad axonal de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2L HMN2A Gen IGHMBP2 Neuropatía motora hereditaria distal de tipo VI (dHMN6 o HMN6) Atrofia muscular espinal, con dificultad respiratoria 1 Gen INF2 FSGS5 Glomeruloesclerosis focal y segmentaria 5 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth E con glomerulonefritis focal y segmentaria Gen JAK2 Trombocitemia 3 Policitemia vera, la forma más común de policitemia primaria Gen KCNE2 ATFB4 Forma de fibrilación auricular Síndrome de QT largo 6 Gen KCNH2 Síndrome de QT largo 2 Síndrome de QT corto 1 Gen KCNJ11 Hipoglucemia hiperinsulinémica 2 (HHF2)

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TNDM3 Gen KCNJ5 Hiperaldosteronismo familiar de tipo III Síndrome de QT largo 13 Gen KCNQ1 Forma del síndrome de Jervell y de Lange-Nielsen (JLNS1) Forma de fibrilación auricular autosómica dominante ATFB3 (607554) Síndrome de QT corto 2 Gen KIF1A Neuropatía sensitiva hereditaria de tipo IIC Forma de retraso mental Gen KLF1 Anemia diseritropoyética congénita de tipo IV (v. término del glosario, Diseritropoyesis) Forma de persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal Gen KRT74 Hipotricosis simple del cuero cabelludo 2 Forma autosómica dominante del pelo lanoso Hipotricosis simple del cuero cabelludo 2 Gen LDB3 Ausencia de compactación ventricular izquierda 3 Forma de miocardiopatía dilatada, con o sin ausencia de compactación ventricular izquierda Gen LMNA Forma de CMT axonal autosómica recesiva Síndrome de corazón y mano de tipo esloveno Gen LRP4 Síndrome de sindactilia de Cenani-Lenz Esclerosteosis 2 Gen LRP5 Vitreorretinopatía exudativa familiar 4 Osteopetrosis autosómica dominante de tipo I GEN DE LA MATRILINA 3 Forma de displasia epifisaria múltiple Forma de displasia espondiloepimetafisaria autosómica recesiva Gen MECP2 Forma de encefalopatía neonatal grave Síndrome clásico de Rett Gen MED12 Síndrome de Lujan-Fryns Síndrome de Opitz-Kaveggia, también conocido como síndrome de FG 1 Gen MLL2 Síndrome de Kabuki 1 Otitis media de la lactancia Gen MSX1

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Forma de agenesia dental selectiva Hendidura bucofacial 5 Síndrome de Witkop Gen MYH6 Miocardiopatía hipertrófica familiar 14 Forma de miocardiopatía dilatada Gen MYH7 Forma de miopatía escapuloperoneal Miocardiopatía hipertrófica 1 Miocardiopatía dilatada 1S Gen MYH9 Síndrome de Fechtner Anomalías de May-Hegglin Síndrome de Sebastian Gen NEMO Displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia, osteopetrosis y linfoedema Micobacteriosis atípica, familiar Incontinencia pigmentaria familiar Enfermedad neumocócica invasiva, recidivante, aislada, de tipo 2 Gen NF1 Neurofibromatosis 1 Síndrome de Watson Síndrome de neurofibromatosis de Noonan, variante de la neurofibromatosis 1 Gen NHS Síndrome de Nance-Horan Catarata congénita ligada a X Gen NKX2-5 Comunicación interauricular de tipo ostium secundum, con o sin defectos de conducción auriculoventriculares Hipotiroidismo congénito sin bocio 5 Síndrome de hipoplasia de cavidades cardíacas izquierdas 2 Gen NOTCH2 Síndrome de Hajdu-Cheney Síndrome de Alagille 2 Gen NPHP1 Síndrome de Senior-Loken 1 Forma del síndrome de Joubert más nefronoptisis Gen NPHP3 Síndrome de Meckel de tipo 7 Nefronoftisis 3 Gen NPHP4 Forma del síndrome de Senior-Loken cartografiada en 1p36 Nefronoftisis de tipo 4 Gen NPHP6 Forma del síndrome de Senior-Loken cartografiada en 12q21-32

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Síndrome de Joubert 5 Gen NR0B1 Hipoplasia suprarrenal congénita ligada a X con hipogonadismo hipogonadotrópico con inversión de sexo 46,XY 2 Gen NR5A1 Insuficiencia ovárica prematura 7 Forma de inversión de sexo 46,XY Gen NRAS Forma de síndrome de Noonan (NS6) Forma de síndrome proliferativo autoinmune, designado como tipo IV (ALPS4) Gen NSD1 Síndrome familiar de Sotos Síndrome de Weaver 1 Síndrome clásico de Sotos Gen OPTN Esclerosis lateral amiotrófica 12 Forma del glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) de inicio en adulto, designada GLC1E GEN P63 Síndrome de ectrodactilia, displasia ectodérmica y hendidura labial/palatina 3 Malformación por hendidura de manos y pies Gen PAX3 Síndrome craneofacial con sordera y anomalías de las manos Síndrome de Waardenburg de tipo 3 Síndrome de Waardenburg de tipo 1 Gen PDE6B Ceguera nocturna estacionaria congénita autosómica dominante 2 Forma de retinitis pigmentaria Gen PDE8B Degeneración estriada autosómica dominante Enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada primaria 3 Gen PDX1 Agenesia pancreática congénita Diabetes del adulto de inicio en la juventud 4 Gen PIGA Hemoglobinuria nocturna paroxística Síndrome de anomalías congénitas múltiples, hipotonía y convulsiones 2 Gen PLA2G6 Neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro 2A Neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro 2B Distonía y parkinsonismo de inicio en el adulto, también conocidos como enfermedad de Parkinson 14 Gen PLEC1 Epidermólisis ampollosa simple con atresia pilórica Epidermólisis ampollosa simple Distrofia muscular de cintura y miembros autosómica recesiva de tipo 2Q

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Gen POLG Síndrome de Alpers Encefalopatía neurogastrointestinal GEN DE LA POLIMERASA γ Oftalmoplejía externa progresiva autosómica recesiva (PEOB) Neuropatía atáxica sensorial, disartria y oftalmoparesia Gen POMGNT1 Síndrome de Walker-Warburg (WWS) o enfermedad músculo-ojo-cerebro Distrofia muscular y distroglicanopatía B3 Distrofia muscular y distroglicanopatía C3 Gen PRKAR1A Acrodisostosis con resistencia hormonal Complejo de Carney de tipo 1 GEN PROMININA-1 Enfermedad de Stargardt 4 Distrofia macular de la retina 2 Distrofia de conos y bastones 12 Gen PRPS1 Síndrome de Arts Sordera ligada a X 1 Gen PRRT2 Convulsiones familiares del lactante con coreoatetosis paroxística Convulsiones benignas familiares del lactante 2 Discinesia cinesígena paroxística Gen PSEN1 Miocardiopatía dilatada 1U Acné inverso familiar 3 Forma de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano Gen PTPN11 Síndrome de Noonan 1 Metacondromatosis Gen PYCR1 Cutis laxa autosómica recesiva de tipo IIIB Cutis laxa autosómica recesiva de tipo IIB Gen RAB27A Melanosis con anomalías inmunológicas, con o sin alteración neurológica Síndrome de Griscelli de tipo 2 Gen RAF1 Forma de síndrome de Noonan Síndrome LEOPARD 2 Gen RDS Retinitis pigmentaria 7 Distrofia macular viteliforme de comienzo en el adulto (AVMD) Gen RET Susceptibilidad frente a la enfermedad de Hirschsprung 1 Neoplasia endocrina múltiple 2B

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Carcinoma medular de tiroides familiar MTC Gen ROR2 Braquidactilia de tipo B1 Síndrome de Robinow autosómico recesivo Gen RPE65 Amaurosis congénita de Leber 2 Forma de retinitis pigmentaria autosómica recesiva Gen RPGR Retinitis pigmentaria 3 Distrofia de conos y bastones ligada a X Retinitis pigmentaria ligada a X con infecciones respiratorias recidivantes Gen RPGRIP1 Distrofia de conos y batones autosómica recesiva 13 Amaurosis congénita de Leber 6 Gen SAMHD1 Síndrome de Aicardi-Goutieres 5 Lupus sabañón 2 Gen SCN1A Convulsiones febriles familiares de tipo 3A Migraña hemipléjica familiar 3 Gen SCN1B Epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, de tipo 1 Síndrome de Brugada 5 Gen SCN2A Convulsiones familiares benignas del recién nacido y lactante 3 Encefalopatía epiléptica temprana del lactante 11 Gen SCN4A Parálisis periódica hipopotasémica de tipo 2 Forma de síndrome miasténico congénito Gen SCN5A Síndrome de Brugada 1 Síndrome de QT largo 3 Enfermedad del nódulo sinusal (algunos casos) Fibrilación auricular (algunos casos) Miocardiopatía dilatada (algunos casos) Gen SEMA4A Forma de retinitis pigmentaria Distrofia de conos y bastones 10 Gen SH3TC2 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 4C Mononeuropatía leve del nervio mediano Gen SHH Holoprosencefalia 3 Microftalmía con coloboma 5 Gen SLC16A1 Defecto eritrocitario del transportador del lactato

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Forma de hipoglucemia hiperinsulinémica Gen SLC25A19 Microcefalia letal de los Amish Síndrome de disfunción en el metabolismo de la tiamina 3 Degeneración estriada bilateral y polineuropatía progresiva Gen SLC26A4 Acueducto vestibular agrandado Síndrome de Pendred Gen SLC2A1 Distonía 18 (DYT18) Osteoartropatía hipertrófica primaria autosómica recesiva 2 Gen SLC33A1 Paraplejía espástica 42 Cataratas congénitas, sordera y neurodegeneración Gen SLC34A1 Forma autosómica recesiva del síndrome renotubular de Fanconi Nefrolitiasis/osteoporosis hipofosfatémica 1 Síndrome renotubular de Fanconi 2 Gen SLC4A1 Banda 3 de Coimbra Expresión del grupo sanguíneo de Waldner Acidosis tubular renal distal autosómica recesiva con anemia hemolítica Gen SLC4A11 Distrofia endotelial corneal 2 Distrofia endotelial corneal de Fuchs 4 Gen SMAD4 Síndrome de Myhre Síndrome de poliposis juvenil Gen SOS1 Fibromatosis gingival 1 Forma del síndrome de Noonan Gen SOST Displasia craneodiafisaria, autosómica dominante Escleroosteosis Enfermedad de Van Buchem Gen STAT1 Susceptibilidad autosómica recesiva frente a infecciones micobacterianas y víricas Candidiasis mucocutánea crónica familiar 7 Gen SYCP3 Insuficiencia espermatogénica 4 Abortos recidivantes 4 Gen TGFBR2 Síndrome de Loeys-Dietz de tipo 2B Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis 6 GEN DE TITINA Miocardiopatía dilatada autosómica dominante 1G

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Distrofia muscular de cintura y miembros de tipo 2J Distrofia muscular tibial tardía Gen TMEM216 Síndrome de Meckel de tipo 2 Síndrome de Joubert 2 Gen TNFRSF13B Deficiencia de inmunoglobulina A (IgA) 2 Inmunodeficiencia variable común 2 Gen TREX1 Síndrome de Aicardi-Goutieres 1 (también puede obedecer a mutaciones de los genes SAMHD1, TREX1 o de la ribonucleasa H2) Lupus Chilblain 1 Gen TRPV4 Braquiolmia de tipo 3 Displasia metatrópica Enanismo paraestremático Forma de atrofia muscular espinal escapuloperoneal Displasia espondilohipofisaria de tipo Maroteaux Displasia espondilometafisaria de tipo Kozlowski Atrofia muscular espiral congénita Neuropatía motora y sensitiva hereditaria de tipo IIC Gen TTR Forma de amiloidosis hereditaria Hipertiroxinemia eutiroidea Gen TULP1 Retinitis pigmentaria 14 Amaurosis congénita de Leber 15 Gen VHL Síndrome de Von Hippel-Lindau Eritrocitosis familiar 2 Gen VSX1 Distrofia corneal polimorfa posterior 1 Síndrome de anomalías craneofaciales y disgenesia del segmento anterior Gen WAS Síndrome de Wiskott-Aldrich Trombocitopenia ligada a X Neutropenia ligada a X Gen WDR35 Displasia craneoectodérmica 2 Síndrome de costillas cortas y polidactilia de tipo V Gen WNK1 Neuropatía sensitiva y autónoma hereditaria de tipo IIA Forma de seudohipoaldosteronismo de tipo II

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APÉNDICE II

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Reglas, algunas se cumplen siempre y todas se cumplen en alguna ocasión «Cree en todos los que busquen la verdad y duda de aquellos que la encuentren.» André Gide

Es casi imposible aprender algo nuevo de una enfermedad rara sin obtener cierta información sobre la biología general de las enfermedades humanas. Para demostrarlo, se han introducido a lo largo del texto afirmaciones generales sobre la biología de las enfermedades basadas en la observación de enfermedades raras. Las así llamadas reglas carecen del rigor de la prueba empírica. Algunas de las premisas sobre las que se basan las reglas podrían resultar falsas con el paso del tiempo. Ciertas o erróneas, estas reglas poseen un valor educativo y nos enseñan a descubrir las relaciones entre los hechos, además de ofrecernos la oportunidad de reflexionar críticamente sobre los conocimientos recibidos. Aún más importante, estas reglas demuestran que la medicina no es puramente empírica, también requiere de inferencias. Sigue una lista compuesta por todas las reglas que aparecieron antes en el texto. Se invita al lector a leer detenidamente la lista y, si encuentra suficientemente estimulante alguna afirmación, a regresar al texto para repasar la exposición completa. 1.1.1 Regla: es fácil diagnosticar erróneamente una enfermedad rara; a menudo, se confunde con una enfermedad común o con otra enfermedad rara. Breve justificación: es imposible que un médico adquiera experiencia clínica con solo una pequeña fracción del total de las enfermedades raras. Ante una enfermedad rara, cualquier médico es un aficionado. 1.2.1 Regla: las enfermedades raras no constituyen una excepción a la regla general de la biología de la enfermedad, sino una excepción sobre la que se basa esa regla general. Breve justificación: todos los sistemas biológicos deben obedecer las mismas reglas. Si una enfermedad rara supone la base de una afirmación general sobre la biología de una enfermedad, entonces dicha regla ha de aplicarse a las enfermedades comunes. 1.2.2 Regla: cada enfermedad común es una colección de diferentes enfermedades que poseen el mismo fenotipo clínico (v. término del glosario, Fenotipo). Breve justificación: numerosas causas y vías pueden llevar al mismo desenlace biológico. 1.2.3 Regla: las enfermedades raras nos informan sobre cómo hemos de tratar las enfermedades comunes. Breve justificación: cuando encontramos una enfermedad común, procuramos buscar las vías disfuncionales y elaboramos un enfoque racional para su prevención, diagnóstico y tratamiento basado en las experiencias extraídas de enfermedades raras motivadas por las mismas vías disfuncionales. 2.1.1 Regla: la mayor parte de la morbilidad y mortalidad se debe a un número

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reducido de enfermedades. Breve justificación: el principio de Pareto rige los sistemas biológicos. 2.1.2 Regla: la financiación para la investigación de las enfermedades cumple el principio de Pareto. Breve justificación: las enfermedades que matan al mayor número de personas reciben los fondos más elevados de acuerdo con una expectativa muy simple: los avances frente a las enfermedades comunes proporcionarán el máximo beneficio a la sociedad. 2.1.3 Regla: los cánceres que producen la mayoría de las muertes por esta enfermedad se dan entre personas mayores. Breve justificación: las enfermedades comunes son causadas por acontecimientos celulares que se acumulan en el tiempo o que surgen con el paso del tiempo. Así pues, la probabilidad de presentar una enfermedad común aumenta sin cesar con el envejecimiento. 2.1.4 Regla: las causas más frecuentes de muerte, si se erradican por completo, no aumentan demasiado las esperanzas de vida humana. Breve justificación: las personas mayores que no mueren por una enfermedad común probablemente lo hacen por otra enfermedad común. 2.3.1 Regla: quizá nuestra comprensión de las enfermedades comunes a través de estudios genéticos directos ha llegado a su límite. Breve justificación: las enfermedades comunes de la especie humana son complejas, y la complejidad biológica no se puede calcular, predecir o resolver, ni siquiera con supercomputadoras. 2.3.2 Regla: los sistemas biológicos son mucho más complejos que los sistemas no biológicos naturales (es decir, galaxias, montañas, volcanes) y los sistemas físicos fabricados por el hombre (p. ej., aviones de reacción, computadoras). Breve justificación: los componentes de los sistemas biológicos, a diferencia de los no biológicos, cumplen varias funciones, guardan relación entre ellos y disponen de sistemas reguladores. No se puede predecir cómo reaccionará un determinado componente de un sistema biológico ante situaciones fisiológicas cambiantes. 3.2.1 Regla: no existe casi ninguna superposición entre los tipos de tumor que ocurren en la infancia, todos ellos raros, y los tumores frecuentes que aparecen en etapas posteriores de la vida. Breve justificación: los tumores del adulto difieren de los de la infancia porque tienen causas y patogenias diferentes. 3.3.1 Regla: ninguna enfermedad común es monogénica. Breve justificación: en los últimos decenios, los investigadores médicos han descubierto miles de enfermedades raras, cada una con una causa monogénica. Sin embargo, los investigadores no han hallado ni siquiera una sola instancia en la que una causa monogénica explicara todos los casos de una enfermedad común. 3.4.1 Regla: cuando una enfermedad rara no es sindrómica, debe concurrir alguna combinación concreta de factores. Breve justificación: los factores adicionales, más allá del defecto genético único que subyace a la enfermedad rara, delimitan la expresión de la enfermedad a un órgano específico. 3.4.2 Regla: los trastornos monogénicos tienden a ser sindrómicos; los trastornos

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poligénicos/multifactoriales no tienden a ser sindrómicos. Breve justificación: los trastornos monogénicos están causados por una alteración génica presente en cada una de las células del organismo; por tanto, cualquier tejido puede sufrir una anomalía funcional o anatómica por culpa de la alteración génica. Los trastornos poligénicos se deben a una combinación de variantes génicas que se dan en la población humana normal (es decir, los genes variantes no son defectuosos). La expresión de la enfermedad sigue a un conjunto de acontecimientos e influencias ambientales que concurren en el tiempo. La probabilidad de que estos aparezcan en muchos tejidos diferentes es remota, de ahí que la mayoría de las enfermedades poligénicas no resulten sindrómicas. 3.4.3 Regla: los trastornos eponímicos (es decir, enfermedades con el nombre de una persona) suelen resultar sindrómicos. Breve justificación: a veces resulta arduo nombrar una enfermedad sindrómica enumerando los distintos órganos y anomalías que componen el síndrome. Es mucho más fácil aplicar el nombre de una persona a la enfermedad y rematar así la faena. 3.4.4 Regla: un alto porcentaje de enfermedades producidas por los reguladores de la transcripción es sindrómico. Breve justificación: los reguladores de la transcripción cumplen múltiples funciones, que afectan a numerosos genes y pueden ocasionar cambios en más de un órgano en más de un momento del desarrollo [1,2]. 3.4.5 Regla: las enfermedades comunes se pueden conceptualizar de muchas maneras diferentes y todas ellas son objetivamente correctas. Breve justificación: como muchas enfermedades y factores producen una enfermedad común, es imposible excluir un solo mecanismo como causa válida. 3.4.6 Regla: las enfermedades comunes poseen múltiples causas y, por esta razón, son comunes. Las enfermedades raras tienen un número reducido de causas y, por eso, son raras. Breve justificación: las enfermedades comunes pueden obedecer a múltiples causas. Es imposible pensar que todas estas causas activarán las mismas vías, con la misma secuencia y en el mismo marco de tiempo en cada caso. Es mucho más probable que la variedad de vías desemboque, finalmente, en una colección de estados patológicos que comparten un fenotipo similar. En el caso de las enfermedades raras, muchas de ellas producidas por una mutación específica de un gen específico, las vías siguen el mismo curso, a lo largo de un esquema temporal parecido, y producen desenlaces fenotípicos muy similares en una población etaria restringida (p. ej., niños pequeños). 3.6.1 Regla: cada enfermedad común fue, en algún momento, una enfermedad rara. Breve justificación: cada epidemia empieza por un solo caso. Las enfermedades comunes equivalen a una epidemia que se asienta para quedarse. 3.6.2 Regla: algunas de las enfermedades comunes de ayer son hoy enfermedades raras. Breve justificación: la teoría fundamental que subyace a toda investigación médica es que es posible erradicar las enfermedades que conocemos plenamente. 3.7.1 Regla: en las enfermedades comunes, las diferentes vías conducen a un conjunto restringido de fenotipos clínicos. En las enfermedades raras, las mutaciones de un solo gen activan una vía específica que produce un fenotipo característico. Breve justificación: las enfermedades comunes obedecen a múltiples causas. Es

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imposible creer que todas las enfermedades activan las mismas vías, con la misma secuencia y el mismo esquema temporal en cada caso. Resulta mucho más probable que la diversidad de vías acabe desembocando en un fenotipo similar. En el caso de las enfermedades raras, muchas de ellas producidas por una mutación específica de un gen específico, las vías siguen el mismo curso durante un período similar y producen desenlaces fenotípicos muy parecidos en una población con una restricción etaria (p. ej., niños pequeños). 4.1.1 Regla: no disponemos de una definición científica relevante sobre las enfermedades del envejecimiento. Breve justificación: no conocemos la base celular del envejecimiento, por lo que no podemos saber si una enfermedad es, en verdad, una enfermedad del envejecimiento a partir de su base celular. La mayoría de las así llamadas enfermedades del envejecimiento son trastornos que hacen que los individuos parezcan personas viejas o trastornos que se dan con más frecuencia entre las personas viejas, con relación a las jóvenes. 4.1.2 Regla: el envejecimiento no está causado por un único gen. Breve justificación: si el envejecimiento estuviera causado por un solo gen, cabría esperar una frecuencia rara de mutaciones con pérdida de la función del gen, que llevaría a casos de inmortalidad humana. Fuera de la ficción científica no existe ningún humano inmortal. 4.4.1 Regla: la epidermis, el tubo digestivo y la médula ósea no envejecen. Breve justificación: estos tres tejidos están construidos para regenerarse sin cesar. Los tejidos que se regeneran de forma continuada, al igual que los animales y las plantas que lo hacen, no envejecen. No es raro hallar personas mayores sin ningún signo histopatológico de degeneración de estos tres tejidos. 4.4.2 Regla: los organismos longevos o inmortales tienen un crecimiento celular continuado. Breve justificación: el envejecimiento es un proceso degenerativo que ocurre en células que pierden su capacidad de división. Aquellos organismos que mantienen una población de células que crecen sin cesar o que mantienen una fuente permanente de células madre (es decir, células que se renuevan a sí mismas y que repueblan otras células del organismo) solo pueden envejecer a través de la subpoblación sin capacidad replicativa. 4.4.3 Regla: desde la óptica celular, el envejecimiento es un proceso confinado a las poblaciones celulares que no se autorrenuevan. Breve justificación: las células longevas que no se pueden renovar, como las neuronas, las células musculares y las células cartilaginosas completamente diferenciadas no tienen otro destino biológico que la degeneración y la muerte. 5.4.1 Regla: las enfermedades comunes que muestran solapamiento fenotípico con una enfermedad rara suelen presentar también un solapamiento genotípico. Breve justificación: los polimorfismos son frecuentes en la población. Si se sabe que una enfermedad rara genera un fenotipo particular, parece razonable esperar que las variaciones funcionales del gen de esa enfermedad rara contribuyan al fenotipo clínico expresado por una enfermedad poligénica. 6.2.1 Regla: nuestro conocimiento sobre las relaciones entre las enfermedades infecciosas raras y las enfermedades infecciosas comunes depende de nuestro acceso a

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una taxonomía precisa y extensa de los seres vivos. Breve justificación: hay más de 1.400 microorganismos patógenos conocidos y sería imposible elaborar métodos individuales para prevenir, diagnosticar y tratar cada uno de ellos. La taxonomía reduce la complejidad de las enfermedades infecciosas y nos permite descubrir las relaciones biológicas y clínicas entre las infecciones raras y las comunes. 6.3.1 Regla: las enfermedades infecciosas comunes se propagan, de forma directa o indirecta, de un ser humano infectado a otro. Breve justificación: cuando un microorganismo ha logrado desbaratar el sistema defensivo humano y se propaga de una persona a otra, es probable que infecte a muchas personas. 6.3.2 Regla: las enfermedades infecciosas raras pocas veces se transmiten de una persona a otra. Breve justificación: las infecciones que no se contagian de una persona a otra tampoco se pueden propagar de forma eficaz en la población. 6.3.3 Regla: la lista de enfermedades infecciosas raras está creciendo sin cesar; la lista de enfermedades comunes se mantiene más o menos estable. Breve justificación: las mejoras en las designaciones taxonómicas de los microorganismos infecciosos, la disponibilidad de laboratorios de referencia extraordinariamente avanzados con capacidad para identificar los microorganismos infecciosos de forma precisa, el aumento del número de pacientes inmunodeprimidos sensibles a infecciones causadas por microorganismos que, de otra manera, no resultan patógenos, el uso creciente de dispositivos terapéuticos permanentes, la aparición de nuevos patógenos y la facilidad con la que se transportan las infecciones de un lugar a otro del mundo han contribuido al aumento de las nuevas enfermedades infecciosas raras. 6.4.1 Regla: un elevado porcentaje de enfermedades humanas de etiología desconocida acabará teniendo una etiología infecciosa comprobada. Breve justificación: resulta difícil que cada tipo de enfermedad infecciosa satisfaga los postulados de Koch (v. término del glosario, Postulados de Koch). Sin embargo, cuando fracasan los esfuerzos por descubrir la causa no infecciosa de una enfermedad y cuando el patrón temporal y geográfico de los casos de enfermedad evoca el patrón característico de una epidemia infecciosa, es probable que la etiología sea infecciosa. 7.1.1 Regla: cualquier infección de una persona sana se puede manifestar de forma más grave si esa persona se torna inmunodeprimida. Breve justificación: el sistema inmunitario mantiene las infecciones a raya y, cuando se altera, empeora la expresión clínica de la infección. 7.1.2 Regla: la localización más habitual de presentación de la enfermedad infecciosa en una persona inmunodeprimida es la boca. Breve justificación: la boca es el lugar más sucio del cuerpo y contiene la variedad más grande de comensales potencialmente patógenos, muchos de los cuales viven exclusivamente en los tejidos periodontales. Si el estado inmunodeficiente proporciona a los patógenos oportunistas la ocasión de crecer e invadir, la boca suele convertirse en el primer lugar atacado. 7.1.3 Regla: los tipos de cáncer que aparecen poco después de la inmunosupresión (es decir, semanas o meses más tarde) se deben todos a un oncovirus.

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Breve justificación: los virus pueden inducir tumores de forma rápida si no son detenidos por el sistema inmunitario. No existe ninguna otra causa de cáncer que surja con esta rapidez en los adultos, es decir, sin un período aparente de latencia. 7.1.4 Regla: las inmunodeficiencias suelen ser poligénicas o tienen una causa experimental. Breve justificación: constantemente evocamos el juego cruel de Darwin; las causas monogénicas de la inmunodeficiencia son raras porque reducen la condición física. Las enfermedades infecciosas son extraordinariamente frecuentes, y cada enfermedad infecciosa inflige una derrota en la batalla del cuerpo humano frente a los microorganismos invasores. Cuando examinamos a familias con una mayor vulnerabilidad frente a determinados tipos de infección, rara vez descubrimos patrones mendelianos de herencia; más bien, se observan patrones no mendelianos que denotan una herencia poligénica [3]. Aunque existen docenas de síndromes de inmunodeficiencia monogénicos, solo dan cuenta de una fracción pequeñísima de los casos de inmunodeficiencia en la población general. 7.2.1 Regla: las enfermedades autoinmunes, como grupo, están relacionadas patogénicamente entre sí. Breve justificación: todas las enfermedades autoinmunes afectan a algunos de los componentes comunes de una vía compleja que lleva a la elaboración de anticuerpos. 7.2.2 Regla: las enfermedades autoinmunes comunes afectan a uno o dos órganos y, menos veces, a más. Breve justificación: el sistema inmunitario adaptativo está diseñado para producir anticuerpos específicos de los antígenos. Admitiendo que la vía defectuosa se limitara al sistema inmunitario adaptativo, la probabilidad de que un trastorno dé lugar a un anticuerpo que muestre reacción cruzada con muchos tejidos diferentes es pequeña. 7.2.3 Regla: las enfermedades autoinmunes comunes tienen un origen poligénico. Breve justificación: si bien las enfermedades autoinmunes comunes (es decir, enfermedades autoinmunes tiroideas, diabetes mellitus de tipo 1, anemia perniciosa, artritis reumatoide y vitíligo) tienden a aglomerarse por familias, pocas veces despliegan un patrón hereditario mendeliano simple. Toda herencia no mendeliana suele tener un origen poligénico. 7.2.4 Regla: las enfermedades autoinmunes causadas por la disfunción del sistema inmunitario innato son raras y tienden a producir enfermedades sistémicas de varios tejidos [4]. Breve justificación: la distinción entre proteínas «propias» y «ajenas» compete al sistema inmunitario innato [5]. Cuando este sistema no es capaz de ignorar a los antígenos «propios», los efectos suelen ser sistémicos. 7.2.5 Regla: las enfermedades autoinmunes poseen un componente ambiental. Breve justificación: las enfermedades autoinmunes, como cualquier otra enfermedad con un componente no genético, no se dan en los recién nacidos, y la incidencia global aumenta con el paso del tiempo. 7.2.6 Regla: los sistemas fisiológicos influyen en la aparición de enfermedades autoinmunes. Breve justificación: las enfermedades autoinmunes pueden afectar a hombres o mujeres, pero casi siempre se dan en estas últimas. La preferencia de prácticamente todas las enfermedades autoinmunes por un sexo concreto hace pensar que ciertos

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trastornos fisiológicos intrínsecos facilitan la susceptibilidad frente a estas enfermedades. 8.2.1 Regla: la mayoría de los cánceres frecuentes son producidos por agentes ambientales. Breve justificación: la inmensa mayoría de los cánceres ocurren en localizaciones del cuerpo expuestas directamente a sustancias químicas, agentes físicos o agentes biológicos liberados por los alimentos, el agua y el aire. Los tejidos que reciben la exposición máxima son los mismos que sufren el mayor número de tumores. Los tejidos corporales no directamente expuestos a los agentes externos (p. ej., músculo, tejido conjuntivo) no constituyen un asiento de cánceres frecuentes. 8.2.2 Regla: las enfermedades de las células adultas derivadas del ectodermo o del endodermo tienen, de manera característica, una causa ambiental. Breve justificación: los tejidos derivados del ectodermo y del endodermo se exponen a mayores cantidades de toxinas que los provenientes del mesodermo. Cuando una enfermedad ataca las células de los adultos derivadas del endodermo o del ectodermo, es probable que la etiología resulte tóxica. Las células de origen mesodérmico (es decir, las células internas) suelen verse preservadas porque están menos expuestas al ambiente. 8.2.3 Regla: casi todo el metabolismo de los compuestos extraños que entran en el cuerpo humano corre a cargo de células derivadas del endodermo o del ectodermo. Breve justificación: parece lógico que las células que reciben el choque de las toxinas ambientales se adapten para desintoxicar las sustancias químicas exógenas. 8.2.4 Regla: la mayoría de los carcinógenos clínicos precisan metabolización antes de transformarse en una molécula activa (es decir, mutágena). Breve justificación: los carcinógenos activos son moléculas muy reactivas que se unen prácticamente a cualquier tipo de molécula. Los carcinógenos con actividad natural reaccionarían, y serían neutralizados, con moléculas no genéticas antes de alcanzar el ADN. Las moléculas muy carcinógenas se encuentran en forma de especies moleculares inactivas estables, las cuales se metabolizan dentro de las células hacia moléculas activas que reaccionan con el ADN. 8.3.1 Regla: prácticamente todos los cánceres de la infancia tienen un componente genético de la línea germinal en su patogenia. Breve justificación: los cánceres frecuentes poseen una etiología en varias etapas, tardan varios años en aparecer y se dan en los adultos. Los niños simplemente no tienen la oportunidad de manifestar enfermedades que dependen de una exposición repetida a un agente ambiental frecuente. Por eso, los cánceres de la infancia surgen a partir de mutaciones congénitas. Las mutaciones de la línea germinal que causan cánceres son raras; así pues, los cánceres de la infancia son raros. 8.3.2 Regla: es mucho más probable que un tumor raro tenga una sola causa, una sola vía carcinógena, un solo gen hereditario o un solo marcador adquirido que cualquiera de los tumores frecuentes. Breve justificación: muchos factores diferentes originan el cáncer frecuente; por eso, estos cánceres ocurren a menudo. Solo factores muy específicos y poco probables (p. ej., mutación génica) dan lugar a los cánceres raros y, por eso, son poco frecuentes. 8.3.3 Regla: ante un tumor que ocurre de una forma hereditaria rara o de una forma esporádica frecuente, se aprende más si se examina la forma hereditaria rara y se

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amplían después los conocimientos adquiridos hacia la forma esporádica frecuente. Breve justificación: solo los subconjuntos de casos que surgen a partir de una mutación hereditaria de la línea germinal se pueden investigar en los familiares afectados y no afectados. 8.3.4 Regla: si se examina con la intensidad suficiente, se pueden descubrir, en general, ejemplos de trastornos sindrómicos que explican lo que, de otra manera, se consideraría un cáncer infantil esporádico o no sindrómico. Breve justificación: una mutación de la línea germinal que tuviera la capacidad biológica de producir cáncer podría causar algunos efectos fenotípicos adicionales en el organismo. 8.3.5 Regla: ninguna mutación resulta necesaria y suficiente, por sí sola, para producir cáncer. Breve justificación: en el peor de los síndromes cancerosos hereditarios, los tumores no ocurren en cada órgano ni siquiera en cada persona portadora de la mutación causante del cáncer. La ausencia empírica de una mutación cancerosa con una penetración del 100% (es decir, una mutación que siempre causa cáncer) lleva a pensar que durante la carcinogénesis prevalece más de un acontecimiento o estado. 8.3.6 Regla: a diferencia de los cánceres raros, los cánceres frecuentes se caracterizan por muchas mutaciones diferentes de muchos genes distintos, y los genes afectados varían de un paciente a otro y de una muestra tumoral a otra dentro de un mismo enfermo. Breve justificación: los cánceres frecuentes son genéticamente inestables. 8.4.1 Regla: la carcinogenia, patogenia de los tumores, es un proceso multiestratificado. Breve justificación: las intervenciones permiten detener la carcinogenia en diversos puntos del desarrollo tumoral (p. ej., estadio precanceroso), lo que indica la presencia de varias etapas biológicas, cada una con propiedades y vulnerabilidades características. 8.4.2 Regla: cada etapa de la carcinogenia constituye una diana potencial para la prevención del cáncer. Breve justificación: las etapas son la clave del conocimiento sobre la carcinogenia. Al existir varias etapas en la carcinogenia, son diversas las oportunidades para bloquear la progresión del cáncer [6,7]. 8.4.3 Regla: los cánceres raros y los síndromes cancerosos raros nos han ayudado a disecar las distintas etapas de la carcinogenia. Breve justificación: vemos cánceres raros y síndromes cancerosos raros con defectos hereditarios de una etapa concreta de la carcinogenia. Estos comprenden polimorfismos de genes que metabolizan los carcinógenos en el momento de la iniciación, que reparan el ADN (p. ej., xerodermia pigmentaria), que preservan la integridad de la replicación del ADN, que controlan la estabilidad de los microsatélites (p. ej., síndrome hereditario de cáncer de colon sin poliposis), que controlan la apoptosis, que activan los genes supresores de tumores (p. ej., síndrome de LiFraumeni) y los oncogenes tumorales (gen de fusión BCR/ABL de la leucemia mielógena crónica), que impulsan la hiperplasia de determinados tipos celulares (p. ej., tumores del estroma gastrointestinal c-KIT) y así sucesivamente. 8.4.4 Regla: los cánceres raros son más fáciles de curar que los frecuentes.

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Breve justificación: los fenotipos malignos de los cánceres raros suelen obedecer a una alteración genética única o a una vía celular única. Es factible atacar e inhibir una sola vía con un único fármaco. Los cánceres frecuentes son impulsados por centenares o miles de vías aberrantes. Hoy no hay manera de inhibir todas las posibles vías que conducen al fenotipo maligno de los cánceres frecuentes. 9.1.1 Regla: las enfermedades esporádicas son enfermedades no esporádicas que no entendemos. Breve justificación: por definición, una enfermedad esporádica ocurre al azar, sin una causa conocida. Las enfermedades no ocurren al azar y sin causa. Una vez que se conoce la causa, la enfermedad esporádica deja de ser esporádica. 9.2.1 Regla: un único gen pleótropo probablemente se asocia con varias enfermedades fenotípicamente no emparentadas. Breve justificación: los genes con efectos patológicos pleótropos y los genes que alteran una vía que opera en muchos tipos diferentes de células posiblemente cumplen una función en la patogenia de más de una enfermedad, simplemente porque perturban muchos procesos celulares diferentes. 9.2.2 Regla: las enfermedades monogénicas raras que se expresan al final de la adolescencia o en la vida adulta probablemente requieren acontecimientos adicionales (es decir, mutaciones génicas somáticas, exposiciones tóxicas o acumulación de especies moleculares o alteraciones celulares producidas por el defecto genético original) a lo largo del tiempo. Breve justificación: si no ocurriera así, cada defecto genético hereditario debería manifestarse clínicamente al nacer o en la primera infancia. 9.4.1 Regla: al menos, en el futuro inmediato, será imposible llegar a la medicina personalizada, salvo para un grupo pequeño y selecto de enfermedades y genotipos. Breve justificación: los genotipos de las enfermedades más simples son extraordinariamente complejos. Los factores que modifican el genotipo y fenotipos (p. ej., genoma, epigenoma, fisiología celular y agentes ambientales) son aún más complejos. Como no podemos afrontar esta complejidad, tampoco podemos diagnosticar de manera fiable a cada persona con una enfermedad genética ni predecir de modo razonable cómo variará la respuesta terapéutica de una persona a otra. 9.5.1 Regla: las enfermedades con fenocopias suelen remedar enfermedades raras y no comunes. Breve justificación: el prototipo de enfermedad con fenocopias es aquel en que un solo agente posee un efecto específico sobre una sola vía en un número limitado de tipos celulares. En teoría, cualquier vía puede ser alterada por un fármaco que produzca un fenotipo que remede una enfermedad monogénica. La simple interrupción de la función celular normal de un gen o de una vía es compatible con lo que se detecta en las enfermedades raras y en las enfermedades con fenocopias, y carece de la adquisición acumulativa de múltiples aberraciones genéticas o celulares que caracteriza a las enfermedades comunes. 10.1.1 Regla: las mutaciones de las vías de las células no especializadas tienden a producir trastornos que se localizan en varios órganos. Breve justificación: si una función celular es genérica (es decir, se da en muchos tipos diferentes de células), es probable que el defecto de la función celular cause disfunción de muchos órganos diferentes.

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10.1.2 Regla: con independencia de la vía tomada, muchos procesos patológicos convergen en el mismo estado morboso. Breve justificación: el cuerpo dispone de un número limitado de vías para responder al mal funcionamiento. 10.1.3 Regla: un conjunto amplio de defectos celulares justifica un número relativamente pequeño de posibles estados patológicos. Breve justificación: en cualquier sistema complejo existe un número limitado de partes funcionantes, y cada una de ellas se puede descomponer por un número elevado de defectos potenciales. 10.1.4 Regla: con independencia de la complejidad de un sistema, los resultados suelen ser repetibles y estables. Breve justificación: todos los sistemas biológicos conocidos, pese a su complejidad, convergen hacia la estabilidad. Si un sistema biológico fuera inestable, dejaría de existir. 10.2.1 Regla: el genoma establece la identidad de un organismo; el epigenoma establece el comportamiento de las células individuales de ese organismo. Breve justificación: cada organismo terrestre se diferencia de los demás por la secuencia única de ADN. Además, cada organismo se puede identificar como miembro de una determinada especie, basándose en secuencias de ADN heredadas de un ancestro común. Dentro del organismo hay muchos tipos diferentes de células, cada una con un comportamiento específico (p. ej., hepatocito, neurona, queratinocito). Como cada célula de un organismo contiene el mismo ADN, el comportamiento celular no puede depender del genoma. Como el tipo celular es hereditario (es decir, un hepatocito produce otro hepatocito y jamás un queratinocito), debe existir un componente heredable de las células somáticas que actúa sobre el genoma dirigiendo sus actividades. Esto es lo que llamamos epigenoma. 10.2.2 Regla: el epigenoma influye en los tejidos que se ven afectados por una mutación génica causante de enfermedad. Breve justificación: en la sección 10.1 describimos cómo la expresión de los genes por los diferentes tipos de células da cuenta de gran parte de la especificidad tisular de las enfermedades genéticas. Hoy sabemos que las diferencias en la expresión génica de los diferentes tipos de células dependen del epigenoma. 10.2.3 Regla: los estados del epigenoma pueden determinar qué enfermedad, entre varias, surge a partir de una mutación génica. Breve justificación: el epigenoma determina la expresión génica; un gen codificador de una proteína que no se exprese, sea cual sea la mutación que pueda contener, no puede causar enfermedad. El epigenoma determina qué genes se expresan y en qué tejidos lo hacen. 10.2.4 Regla: en general, la hipermetilación epigenética da lugar a la suspensión génica. La hipometilación fomenta la expresión génica. Breve justificación: como observación empírica, las regiones cromosómicas hipermetiladas, como el corpúsculo de Barr del cromosoma X, son genéticamente hipoactivas. 10.2.5 Regla: el fenotipo (es decir, la presentación clínica) de las enfermedades raras causadas por mutaciones epigenéticas resulta imposible de predecir en este momento.

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Breve justificación: la regulación celular a través del epigenoma es extraordinariamente compleja. Una modificación epigenómica simple surte efectos pleotípicos que trascienden nuestra capacidad de medición. Por eso, lo máximo a lo que podemos aspirar en este momento es a observar los cambios en los rasgos que aparecen cuando se altera el epigenoma y tratar de inferir observaciones cabales. 10.2.6 Regla: el epigenoma, a diferencia del genoma, está constantemente cambiando en cada tipo de célula a lo largo del desarrollo y de la vida adulta. Breve justificación: las células poseen sistemas elaborados de reparación del ADN que hacen un trabajo muy bueno manteniendo una secuencia intacta de nucleótidos a lo largo de la vida. El epigenoma se altera con facilidad. Los efectos de los cambios del epigenoma se advierten examinando los procesos de diferenciación celular, que se basan en una modificación epigenómica. 10.2.7 Regla: los niños sufren enfermedades con una poderosa influencia genética, mientras que las personas mayores enferman con una poderosa influencia epigenética. Breve justificación: los niños no han vivido lo suficiente como para acumular cambios epigenéticos. Las personas mayores han vivido lo suficiente para que cualquier enfermedad genética se hubiera manifestado decenios antes. 10.2.8 Regla: las alteraciones epigenéticas adquiridas desempeñan una función mucho mayor en las enfermedades comunes que en las raras. Breve justificación: las enfermedades raras son enfermedades características de la infancia y están impulsadas por la genética. Las enfermedades comunes son enfermedades de los adultos y de las personas mayores que han vivido lo suficiente como para acumular alteraciones epigenéticas. 10.3.1 Regla: las enfermedades con el mismo fenotipo clínico tienden a mostrar vías metabólicas aberrantes similares, con independencia de las diferencias en los genes subyacentes que causaron la enfermedad. Breve justificación: en las primeras partes de este capítulo comentamos la siguiente regla: «Con independencia de la vía tomada, muchos procesos patológicos convergen en el mismo estado morboso». En ese caso, abordamos el fenómeno de convergencia de la enfermedad desde un ángulo contrario. Si existen dos estados que convergen en el mismo fenotipo clínico, ¿podemos presuponer que ambos utilizan las mismas vías celulares? Probablemente sí, porque las enfermedades son manifestaciones de estados patológicos de tipos celulares específicos. Las células de un tipo específico se encuentran con grandes restricciones para expresar un conjunto limitado de vías específicas del tipo celular. 10.3.2 Regla: cuando el fenotipo de una enfermedad se explica íntegramente por la función de una vía, se puede esperar que cada enfermedad con ese fenotipo muestre alteraciones de la misma vía. Breve justificación: si las vías únicas o conjuntos de vías alternativos justificaran un fenotipo equivalente al producido por una sola vía, deberían encontrarse algunos casos de este fenómeno. No se conoce ningún caso así. Al no haber ninguna instancia de estas, parece lógico que exista una sola vía que explique todos los casos del fenotipo clínico. 10.3.3 Regla: un agente que causa una enfermedad común también producirá varias enfermedades raras. Breve justificación: las enfermedades comunes son complejas, por lo que un agente

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que produzca una enfermedad común debe surtir efectos biológicos sobre múltiples vías distintas. Es probable que algunas de estas vías generen fenotipos clínicos raros. 10.4.1 Regla: las vías fisiológicas complejas, propias de la especie humana (p. ej., vías de la coagulación, vías de la inmunidad, vías neurales y vías metabólicas), solo se pueden comprender estudiando las enfermedades raras que afectan a sus etapas. Breve justificación: los investigadores han obtenido mucho éxito en la recogida de casos de deficiencias raras y en la composición posterior de una vía compleja plausible y verificable. 10.5.1 Regla: existen precursores monogénicos de las enfermedades comunes. Breve justificación: cada enfermedad comienza por un único error. 10.5.2 Regla: las lesiones precursoras son más frecuentes que las enfermedades comunes que producen. Breve justificación: las lesiones precursoras dependen de episodios y procesos adicionales que impulsan la patogenia. Si estos episodios y procesos adicionales dejan de ocurrir, la lesión precursora no avanza. Como cada enfermedad totalmente desarrollada posee una lesión precursora, pero no toda lesión precursora genera una enfermedad, hemos de inferir que tiene que haber más lesiones precursoras que enfermedades desarrolladas. 10.5.3 Regla: las lesiones precursoras monogénicas son más fáciles de tratar que las enfermedades comunes con expresión florida. Breve justificación: la causa del fenotipo expresado por una lesión monogénica precursora es un gen, y ese gen solo puede influir en una vía. Si se logra restablecer el nivel de actividad normal de esa vía causal, la lesión precursora puede regresar o dejar de progresar hacia el fenotipo de la enfermedad florida. 10.5.4 Regla: más de un tipo de enfermedad puede tener la misma lesión precursora. Breve justificación: existe un número limitado de vías patogénicas en las células, y estas vías tienden a converger en un número aún más reducido de vías durante la patogenia. Por eso, parece probable que existan algunas lesiones precursoras comunes a más de una enfermedad. 10.5.5 Regla: a medida que conozcamos mejor la patogenia de las enfermedades, dirigiremos nuevos tratamientos contra las lesiones precursoras más sensibles y no solo contra la enfermedad florida. Breve justificación: si se erradica con éxito una lesión precursora, se eliminan todas las enfermedades generadas a partir del precursor común. 11.1.1 Regla: cuando se representa una gráfica de la frecuencia de aparición de una enfermedad rara frente a la edad de las personas que la sufren, suele apreciarse un claro pico. Breve justificación: las enfermedades raras obedecen, a menudo, a una sola mutación que pasa a la línea germinal en el momento de la concepción. El proceso por el que la mutación del gen desemboca en una enfermedad clínica precisa, en principio, la misma duración en la mayoría de las ocasiones y genera un único pico suave cuando se representan las frecuencias de esa enfermedad frente a la edad de aparición. 11.1.2 Regla: la bimodalidad, cuando aparece, se observa más entre las enfermedades raras que entre las comunes. Breve justificación: como la enfermedad común tiene una frecuencia grande, los segundos picos (es decir, subpoblaciones que presentan un pico separado con el paso

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del tiempo) se ven posiblemente enmascarados por el elevado número de frecuencias del pico mayor. Dado que el número total de personas con una enfermedad rara es pequeño, es muy probable que una subpoblación relativamente reducida, con una edad específica y propia de aparición de la enfermedad, genere un segundo pico visible, si se representan los datos en una gráfica. 11.1.3 Regla: una enfermedad que se pueda separar en subgrupos biológicos, basados en un riesgo cuantificable, como la edad, se puede interpretar como un conglomerado de enfermedades diferentes, cada una con una tasa de aparición menor que la de la enfermedad original. Breve justificación: por definición, una enfermedad es un estado patológico que se diferencia biológicamente de otros estados patológicos. 11.1.4 Regla: las mutaciones de un solo gen pueden justificar pequeños subgrupos de enfermedades comunes, pero no dan cuenta de subgrupos amplios de enfermedades comunes. Breve justificación: todas las mutaciones de las enfermedades monogénicas son raras. Si no fuera así, debería esperarse una herencia mendeliana, característica de las enfermedades monogénicas, entre las enfermedades comunes, y no es el caso. 11.1.5 Regla: las enfermedades raras son subgrupos de enfermedades comunes que suelen darse en una población más joven, en comparación con el conjunto más amplio de sujetos que padece la denominada enfermedad esporádica. Breve justificación: las enfermedades raras son, de modo característico, enfermedades monogénicas de la línea germinal que afectan a personas jóvenes. 11.1.6 Regla: es más fácil descubrir un tratamiento eficaz para el grupo joven cuando una enfermedad bimodal se da en dos grupos etarios: jóvenes y viejos. Breve justificación: el grupo más joven suele tener una causa monogénica u oligogénica de la enfermedad, lo que se traduce, a menudo, en una curación selectiva (v. término del glosario, Herencia oligogénica). El grupo de mayor edad suele presentar la enfermedad tras la acumulación de varias alteraciones epigenéticas, genéticas y ambientales, lo que dificulta el descubrimiento de un tratamiento eficaz. 11.1.7 Regla: las enfermedades poligénicas poseen siempre un patrón de herencia no mendeliana. Breve justificación: cada variante génica de una enfermedad poligénica se hereda de forma independiente. Por eso, el conjunto de genes que conforma, en su totalidad, la causa poligénica de la enfermedad no se hallaba presente como conjunto completo en ninguno de los progenitores. Así pues, no se puede asignar la herencia a ningún progenitor y el patrón hereditario no es mendeliano. 11.1.8 Regla: la mayoría de las mutaciones que se heredan de forma dominante y producen una muerte temprana obedecen a mutaciones de novo. Breve justificación: las mutaciones no letales, que se producen en las células de la línea germinal, pueden introducirse en el depósito de la población si la descendencia se reproduce con éxito [8]. Esto no sucede con las mutaciones letales. Si una mutación produce la muerte durante el desarrollo (vida intrauterina) o en la primera etapa de la vida, antes de la maduración sexual, no hay manera de que dicha mutación pueda surgir a través de herencia de la generación anterior. La mutación en la persona afectada forzosamente surge de novo. 11.1.9 Regla: las enfermedades genéticas causadas por mutaciones de novo tienden

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a producir graves consecuencias clínicas. Breve justificación: hay dos motivos. El primero es que las mutaciones de novo jamás han pasado por el proceso de selección natural, por el que desaparecen las mutaciones letales heredadas de la población general. El segundo es que las mutaciones de novo que producen enfermedad suelen deberse a genes dominantes, porque la probabilidad de heredar mutaciones de novo bialélicas es mínima. Los genes dominantes que producen enfermedad tienden a afectar a proteínas estructurales, ya que las proteínas no estructurales (p. ej., enzimáticas) son más fáciles de compensar por el alelo normal. Los genes estructurales mutados pueden causar estragos entre los bloques de construcción de los tejidos. Por eso, las mutaciones de novo causantes de enfermedad suelen producir graves daños. 11.1.10 Regla: las enfermedades monogénicas raras potencialmente mortales jamás se tornan comunes. Breve justificación: si una enfermedad monogénica letal se convirtiera en común, entonces la presión evolutiva tendería a eliminar el gen de la población con el paso del tiempo. Durante este proceso, esperaríamos que la enfermedad se fuera haciendo cada vez menos frecuente, es decir, cada vez más rara. 11.1.11 Regla: las enfermedades comunes poseen causas diferentes a las alteraciones génicas que contribuyen a la enfermedad. Breve justificación: hay una discordancia en la frecuencia de las enfermedades entre los gemelos monocigóticos. Como los dos gemelos poseen los mismos genes, las diferencias entre la frecuencia de las enfermedades deben obedecer a una causa no genética. 11.1.12 Regla: las enfermedades genéticas con múltiples variantes génicas (p. ej., retinitis pigmentaria) se cuentan entre las más comunes de las enfermedades genéticas raras. Breve justificación: como se ha comentado anteriormente, las enfermedades comunes lo son porque muchas causas y vías diferentes desembocan en el mismo fenotipo clínico (p. ej., muchas vías facilitan el ataque al corazón). Muchas enfermedades raras son raras porque solo una mutación concreta puede causar la enfermedad rara. Si sufrimos una enfermedad monogénica, en la que muchos alelos diferentes de un solo gen determinan la enfermedad (es decir, heterogeneidad alélica) o en la que mutaciones de uno de los diversos genes producen la enfermedad (es decir, heterogeneidad de locus), cabría esperar que la incidencia de la enfermedad fuera más alta que la de la mayoría de las enfermedades raras y más baja que la de cualquier enfermedad común. 11.1.13 Regla: cuando una mutación es nociva y dispersa, es probable que cumpla también un propósito útil. Breve justificación: de no ser así, la mutación se habría seleccionado y habría disminuido el número de personas afectadas. 11.1.14 Regla: cuando uno sufre una enfermedad con múltiples causas diferentes, probablemente no sea una enfermedad rara. Breve justificación: las enfermedades raras suelen deberse a una única alteración genética (p. ej., trastorno hereditario) o a una sola exposición a un agente específico (p. ej., exposición intrauterina a la talidomida). A medida que se eleva el número de posibles causas de una enfermedad, también lo hace la incidencia de esa enfermedad.

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Al final, la enfermedad deja de ser rara. 11.4.1 Regla: con excepción del cáncer, las nuevas mutaciones no contribuyen directamente a la génesis de las enfermedades comunes. Breve justificación: las mutaciones suceden de forma infrecuente, mientras que la variación genética es universal. Una enfermedad común que se detecta en miles de millones de individuos no se puede explicar sobre la base de la mutación. 11.4.2 Regla: el fenotipo está influido por variaciones génicas preexistentes en la población humana con mucha más frecuencia que por mutaciones nuevas. Breve justificación: la tasa de nuevas mutaciones es baja; el número de variantes génicas preexistentes es alto. 11.4.3 Regla: la selección natural no rige con fuerza para las enfermedades comunes, salvo para las enfermedades infecciosas. Breve justificación: las enfermedades más comunes tienden a ser males que han persistido en la población humana durante millones de años y afligido a millones o miles de millones de individuos entretanto. Si la selección natural cumpliera con su misión, estas enfermedades comunes se habrían tornado raras. 11.4.4 Regla: las enfermedades más comunes se dan más en los hombres que en las mujeres; no sucede lo mismo con las enfermedades raras. Breve justificación: esta misma regla se aplica a todos los mamíferos. Las mujeres tienen una incidencia menor de enfermedades comunes y viven considerablemente más tiempo que los hombres. La supervivencia de las especies mamíferas obliga a proteger y alimentar a las crías durante largos períodos. Las mujeres, en particular las madres y las abuelas, cuidan de los niños. De aquí que la supervivencia prolongada constituya un rasgo deseable. La naturaleza no ha impuesto ninguna obligación especial para que los hombres vivan más allá de sus años fértiles. 12.1.1 Regla: los mismos genes que producen las enfermedades raras monogénicas se encuentran en enfermedades esporádicas en las que existe un solapamiento fenotípico. Breve justificación: al existir muchos casos de una enfermedad común, parecería lógico que un gen que causara un fenotipo clínico concreto de una enfermedad monogénica pudiera contribuir, al menos, a algunos casos de una enfermedad poligénica con un fenotipo similar. 12.1.2 Regla: las presentaciones poco habituales de las enfermedades comunes representan, a veces, enfermedades raras camufladas por un fenotipo clínico común. Breve justificación: las enfermedades comunes tienden a manifestar un fenotipo clínico característico y una anamnesis característica (p. ej., factores de riesgo, causas subyacentes). Las desviaciones del fenotipo normal y de la anamnesis resultan, en ocasiones, significativas. Las enfermedades raras pueden producir una enfermedad que se acerque a la común. Las diferencias consisten en hallazgos sutiles que perciben los observadores más sagaces. 12.1.3 Regla: las variantes génicas raras explican la mayor parte del componente genético de las enfermedades comunes. Breve justificación: los actuales estudios de asociación del genoma completo (GWAS) indican que las variantes génicas más comunes no dan cuenta de la mayor parte del componente genético de una enfermedad. Si los genes frecuentes explican una pequeña fracción del componente genético de una enfermedad, parece razonable

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pensar que las variantes génicas raras contribuyen ampliamente a las enfermedades comunes [9,10]. 12.2.1 Regla: conocemos más sobre la patogenia de las enfermedades raras que sobre la de las comunes. Breve justificación: cada enfermedad común posee múltiples causas y muchas vías que contribuyen al fenotipo clínico plenamente desarrollado. Dado que muchos sucesos celulares ocurren de una vez, no hay, en verdad, modo alguno de diseñar un experimento controlado que permita establecer las consecuencias de la alteración de un único componente del sistema. Por eso, las enfermedades comunes son, todas ellas, hasta cierto punto inescrutables. 12.2.2 Regla: las enfermedades comunes son conglomerados de vías patogénicas individuales que dan cuenta de las enfermedades raras. Breve justificación: como cada vía es el producto de la expresión génica y puesto que prácticamente cualquier gen de relevancia funcional podría causar una enfermedad rara, parece razonable pensar que cada una de las múltiples vías que intervienen en la expresión fenotípica de una enfermedad común será expresada en una o varias de las más de 7.000 enfermedades raras. 12.2.3 Regla: cualquier enfermedad poligénica puede ser reproducida por una enfermedad monogénica. Breve justificación: el fenotipo asociado con una enfermedad poligénica converge en un desenlace fisiológico permisible. Igual que hay una enfermedad monogénica que afecta prácticamente a cada vía celular, es probable que cada enfermedad común sea reproducida, como mínimo, por una enfermedad monogénica que converja en el mismo fenotipo clínico. 13.1.1 Regla: las enfermedades raras son los centinelas que nos protegen de las enfermedades comunes. Breve justificación: unos pocos casos nuevos de una enfermedad rara despiertan las sospechas de los profesionales sagaces de la salud pública y pueden avisarnos de que la población general se ha expuesto a un riesgo instantáneo ambiental nuevo o expansivo. 13.1.2 Regla: cuando se introduce una toxina nueva en una población, las personas con la enfermedad rara son de las primeras en sucumbir a sus efectos nocivos. Breve justificación: muchas de las enfermedades raras presentan variantes leves que causan un daño mínimo en condiciones normales. Cuando los sistemas fisiológicos se ven desbordados o sometidos a tensión por la presencia de la toxina, puede surgir el fenotipo clínico. 13.1.3 Regla: cuando una enfermedad común afecta a una persona joven no diagnosticada de un síndrome hereditario de cáncer, entonces debe sospecharse una causa ambiental. Breve justificación: las enfermedades comunes suelen darse en las poblaciones de pacientes de edad mediana y avanzada. Cuando una enfermedad común afecta a una persona joven, y no obedece a un síndrome hereditario, es probable que haya ocurrido una alta exposición a un agente ambiental. 13.2.1 Regla: cualquier técnica diagnóstica especializada, aplicada a una enfermedad común, probablemente se basa en conocimientos extraídos de una o más enfermedades raras.

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Breve justificación: los genes y las vías que causan enfermedades raras constituyen los bloques patogénicos elementales de las enfermedades comunes. Es de esperar que estos mismos genes y vías sirvan como nuevos marcadores diagnósticos. 13.2.2 Regla: cada gen o cada vía diagnóstica constituyen una diana farmacológica potencial. Breve justificación: las vías y los genes que cifran las proteínas de la vía, que son cruciales para la patogenia de la enfermedad, constituyen dianas lógicas de los compuestos terapéuticos. 13.3.1 Regla: las enfermedades raras son más fáciles de tratar que las comunes. Breve justificación: las enfermedades raras poseen defectos genéticos simples, escasa heterogeneidad y pocas opciones metabólicas para eludir los tratamientos dirigidos. 13.3.2 Regla: cada sustancia química con actividad biológica conocida (es decir, con efecto sobre alguna función biológica) resulta útil para tratar una o más enfermedades. Breve justificación: si un fármaco ejerce una acción biológica sobre una vía biológica y si esa vía biológica interviene en una u otra enfermedad, probablemente ese fármaco surtirá cierto efecto sobre enfermedades que dependen de esas vías. Como existen muchos miles de enfermedades, cabe la posibilidad de que una sustancia que modifique la actividad de una vía cualquiera muestre cierta utilidad frente a una o más enfermedades. Como es de esperar, las sustancias químicas que modifican vías celulares rara vez resultan «atóxicas». Lo más que cabe presuponer es que, en las dosis prescritas, las acciones beneficiosas sobrepasarán a las tóxicas. 13.3.3 Regla: todos los medicamentos con seguridad y eficacia frente a las enfermedades raras serán usados para tratar una o más enfermedades comunes. Breve justificación: las enfermedades raras, en conjunto, comprenden cada vía patogénica posible de las células. Por eso, las vías patogénicas que se activan en las enfermedades comunes se encontrarán activas en una o más enfermedades raras. Los compuestos dirigidos a las vías de las enfermedades raras pueden usarse como tratamientos de enfermedades comunes con las que compartan las vías activas. 13.3.4 Regla: resulta mucho más útil tratar una vía de una enfermedad que tratar la mutación génica concreta o la proteína expresada por ese gen. Breve justificación: muchas enfermedades distintas responden a un fármaco dirigido contra una vía patogénica, mientras que es probable que solo una variante génica de una enfermedad rara responda a un fármaco dirigido contra el gen causante de la enfermedad o la proteína expresada por él. 13.3.5 Regla: las enfermedades comunes y las enfermedades raras que comparten una vía probablemente responden al mismo fármaco dirigido contra la vía. Breve justificación: la patogenia (es decir, las etapas biológicas que llevan hasta la enfermedad) y el fenotipo clínico (es decir, los rasgos biológicos que caracterizan una enfermedad) están determinados por las vías celulares. Si una vía desempeña una misión crucial en la aparición de la enfermedad, hay razones para esperar que los fármacos que alteran esa vía modifiquen la progresión y la expresión de la enfermedad, tanto si es común como si es rara. 14.2.1 Regla: los estudios clínicos representan el mejor método que se haya desarrollado jamás para saber si un medicamento es seguro y eficaz para un propósito concreto y una población destinataria determinada. Sin embargo, los estudios clínicos

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no aportan la orientación clínica que necesitamos para desarrollar todos los medicamentos nuevos que se precisarán para derrotar a las enfermedades comunes. Breve justificación: simplemente no disponemos de dinero, tiempo y talento para ejecutar todos los estudios clínicos previsibles en las enfermedades comunes. 14.2.2 Regla: los estudios clínicos de las enfermedades comunes poseen un valor limitado si la población analizada es heterogénea, como suele ocurrir. Breve justificación: de acuerdo con una evidencia abrumadora, la mayoría de las enfermedades comunes son heterogéneas, se componen de poblaciones con genotipos y fenotipos diferentes de la enfermedad y cada población responde de forma distinta en el estudio clínico. 14.2.3 Regla: los estudios clínicos de las enfermedades raras cuestan menos, se pueden realizar con menos dinero y aportan resultados más definitivos que los estudios clínicos sobre las enfermedades comunes. Breve justificación: las enfermedades comunes son heterogéneas y generan un conjunto ambivalente de resultados en las subpoblaciones. Ello diluye, a su vez, el efecto de cualquier tratamiento y aumenta el número requerido de participantes. Las enfermedades raras son homogéneas, de modo que surten un efecto uniforme en la población del estudio y reducen, de este modo, el número de participantes que se requieren para obtener un resultado estadísticamente convincente. 14.2.4 Regla: los estudios clínicos con una enfermedad común se pueden reducir a uno o más ensayos de un subtipo de esa enfermedad. Breve justificación: la heterogeneidad de las poblaciones con una enfermedad común otorga a los investigadores la libertad para diseñar pequeños estudios de subgrupos de personas con un genotipo concreto (es decir, un marcador génico o un perfil de expresión génica), un modo concreto de herencia (es decir, mendeliano) o un fenotipo clínico diferenciado (p. ej., etapa inicial de la enfermedad). 14.3.1 Regla: no existe ningún modelo animal adecuado para las enfermedades comunes de los humanos. Breve justificación: las enfermedades comunes son complejas y constituyen el resultado final de muchos factores genéticos y ambientales. No hay ningún motivo para creer que se puede replicar en un animal este conglomerado complejo de factores que interaccionan en la especie humana. 14.3.2 Regla: los animales pueden modelar algunas de las enfermedades humanas raras. Breve justificación: como muchas de las enfermedades raras se deben a mutaciones de un solo gen, el defecto de un gen ortólogo puede producir una enfermedad en un modelo animal que semeje el fenotipo humano. 14.3.3 Regla: los animales no sirven como modelos de la respuesta humana al tratamiento. Breve justificación: la respuesta de un organismo a un medicamento es específica de la especie y compleja, y está determinada por rasgos que han evolucionado a lo largo del tiempo para maximizar la supervivencia de la especie.

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Reglas «hazlo tú mismo» «Todas las generalizaciones son falsas.» —Paradoja autorreferencial

He aquí algunas reglas más que se omitieron en los capítulos y con las que podrá disfrutar aportando sus propias justificaciones, siempre que esté de acuerdo con ellas. Regla: las mutaciones de los genes estructurales tienden a producir trastornos mendelianos dominantes. Breve justificación. Indicio: ¿cómo compensa un constructor un material estructural deficiente? Regla: los trastornos ligados al cromosoma X son más frecuentes que los ligados al cromosoma Y. Breve justificación. Indicio: ¿cuál es el tamaño del cromosoma Y? Regla: un hombre con un trastorno ligado al cromosoma X no transmite la mutación a sus hijos. Breve justificación. Indicio: los hombres genéticamente normales poseen un cromosoma Y. ¿De dónde viene? Regla: las mitocondriopatías hereditarias se heredan siempre de la madre, y cualquier descendiente de la madre (hombre o mujer) heredará la mutación, si no el trastorno. Breve justificación. Indicio: ¿cómo obtiene el cigoto sus mitocondrias? Regla: los hombres con trastornos dominantes ligados al cromosoma X suelen tener un trastorno más grave que las mujeres afectadas. Breve justificación. Indicio: las mujeres son mosaicos del cromosoma X. Regla: un gen de susceptibilidad que se dé en el 100% de la población no se puede detectar con ninguna de las técnicas analíticas convencionales conocidas por la ciencia médica. Breve justificación. Indicio: reflexione sobre los métodos que utilizamos para identificar las variantes de los genes causantes de enfermedad. Regla: todos los polimorfismos frecuentes son benignos o, a lo sumo, tienen una patogenia reducida. Breve justificación. Indicio: ¿cómo actuaría la selección natural con las variantes génicas de alta patogenia que resultaran frecuentes? Regla: los trastornos hereditarios de los sistemas muy complejos (p. ej., visión, audición, inmunidad, coagulación, conducción nerviosa) tienden a presentar mucha heterogeneidad genética. Breve justificación. Indicio: ¿en cuántas vías diferentes se puede descomponer un sistema complejo? Regla: las enfermedades causadas por mutaciones con ganancia de la función tienden a no mostrar heterogeneidad alélica o de locus. Breve justificación. Indicio: existen muchas mutaciones que reducen la función de una proteína, pero ¿hay múltiples mutaciones que añadan función a una proteína? Regla: las células humanas suelen tolerar incrementos gigantescos en el número de

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cromosomas de la célula. En cambio, no toleran bien los descensos del número de cromosomas. Breve justificación. Indicio: ¿qué cromosomas, si es que existe alguno, resultan opcionales para la supervivencia celular? Regla: en los cánceres frecuentes, la inestabilidad genética precede a la activación mutacional de los oncogenes. Breve justificación. Indicio: ¿qué secuencia de acontecimientos es más probable: la inestabilidad genética produce una mutación de un oncogén, o la mutación de un oncogén produce inestabilidad genética?

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Glosario 1 gen produce muchas enfermedades: diversas alteraciones de un mismo gen pueden causar enfermedades variadas. Así, el gen ALAS2 codifica la delta-aminolevulinato sintasa 2. La mutación con ganancia de la función del gen ALAS2 produce la protoporfiria eritropoyética ligada a X. La carencia de la enzima da lugar a una producción insuficiente de hemoglobina por los eritrocitos y causa una anemia sideroblástica ligada a X. Las mutaciones que originan pérdidas graduales de la actividad génica producen enfermedades distintas. Así, el síndrome de Lesch-Nyhan y el síndrome de Kelley-Seegmiller obedecen a mutaciones del gen HGPRT. En el síndrome de Kelley-Seegmiller, la carencia de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa es menor que la observada en el síndrome de Lesch-Nyhan y los síntomas resultan más leves. Véase Alélico. Ab initio: término latino que significa «desde el inicio». En la biología de las enfermedades se refiere a un proceso que comienza casi de la misma manera que termina, sin pasar por una serie de etapas consecutivas, a lo largo del tiempo, que llevan al estado final. Acción en cis: función reguladora del gen ejercida por cierto segmento del material genético sobre otro segmento de material genético. En la mayoría de los casos, una secuencia corta de ADN regula la actividad transcripcional de un gen próximo que cifra una proteína. Esta secuencia de acción en cis se activa o inactiva, de modo característico, por una molécula difusible que se adhiere a la secuencia con acción en cis. Los procesos con acción en cis se aplican al ARN y al ADN. La regulación del corte y empalme alternativo de los ARNm se basa en proteínas que se unen a los sitios de acción en cis del pre-ARNm. Véase Acción en trans. Acción en trans: en biología molecular, los agentes con acción en trans suelen ser una secuencia reguladora del ADN que actúa a través de una molécula intermediaria (es decir, proteína o ARN) de algún otro lugar del cromosoma o de algún otro cromosoma. Los agentes con acción en cis no operan a través de ningún intermediario. Alélico: una enfermedad genética es alélica a otra enfermedad genética si las dos se deben a mutaciones de diferentes alelos del mismo gen (es decir, formas hereditarias diferentes del gen). La miopatía distal con vacuolas ribeteadas es, por ejemplo, alélica a la miopatía hereditaria por cuerpos de inclusión. Cada una se debe a una mutación diferente con pérdida de función de diferentes alelos del gen que codifica la UDP-Nacetilglucosamina 2-epimerasa/N-acetilmanosamina cinasa [1]. Cuando se cartografía un gen asociado a dos o más enfermedades distintas en una misma ubicación física del genoma, entonces la causa de la enfermedad puede deberse a una variación alélica o a efectos de genes contiguos (es decir, defectos de varios genes situados en estrecha vecindad). Véase Heterogeneidad fenotípica.

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Alelo: uno de los dos genes emparejados en cromosomas emparejados; cada gen emparejado es una variante del otro (es decir, cada uno es un alelo diferente del gen). En la mayoría de los casos, un alelo procede del padre y el otro, de la madre. Anatomopatólogo: la patología es el estudio de las enfermedades. A grandes rasgos, los anatomopatólogos son personas que se dedican al estudio de las enfermedades. De alguna manera, la patología abarca toda la medicina, menos la atención personal del paciente. En los últimos 150 años se ha ido especializando el ámbito de la patología. Los anatomopatólogos son médicos que aplican pruebas diagnósticas a las muestras de tejidos (p. ej., biopsias y tejidos extirpados), a las células (p. ej., células eliminadas por la orina, células raspadas del cuello uterino, células aspiradas en las muestras de tejidos obtenidas con aguja fina) o a la sangre y otros líquidos corporales. Dentro de la especialidad de la anatomía patológica existen numerosas subespecialidades (p. ej., diagnóstico molecular, anatomía patológica clínica, anatomía patológica quirúrgica, citopatología, dermopatología, anatomía patológica forense). Los anatomopatólogos investigadores son científicos que estudian las enfermedades en los laboratorios. Anemia aplásica: descenso intenso de las células circulantes en la sangre por la desaparición de células madre de la médula ósea. Los casos graves o prolongados de anemia aplásica tienen una tasa de mortalidad elevada. El descenso (tanto profundo como leve) de todas las estirpes de las células sanguíneas se conoce como pancitopenia. Cuando se reduce solo una estirpe, la anemia se denomina según el tipo de célula afectada: reticulocitopenia, descenso de los glóbulos rojos inmaduros; neutropenia, descenso de neutrófilos; trombocitopenia, descenso de plaquetas; linfopenia, descenso de linfocitos. Véase Célula madre. Aneuploidía: presencia de un número anómalo de cromosomas (para esa especie) en una célula. La mayoría de los cánceres contienen células aneuploides; esta observación resulta cierta para prácticamente cualquier cáncer mal diferenciado. La aneuploidía es menos habitual en los tumores benignos y bien diferenciados. La aneuploidía también se detecta en las lesiones precancerosas del epitelio y en otras lesiones expansivas que a veces remiten de forma espontánea (p. ej., queratoacantoma). Estas observaciones han llevado a especular con la posibilidad de que la inestabilidad cromosómica y la adquisición de la aneuploidía sea la causa que subyace al fenotipo canceroso (es decir, crecimiento tumoral, invasión de los tejidos vecinos y metástasis). Estas asociaciones causales invitan al escepticismo, sobre todo en la esfera de la biología del cáncer, puesto que prácticamente cada proceso y componente de las células cancerosas se desvía de la norma, tal y como se ha probado. Con todo, hay buenas razones para creer que la aneuploidía representa, como mínimo, un factor favorecedor de los tumores, ya que las mutaciones causantes de aneuploidía aumentan el riesgo de cáncer (p. ej., mutaciones del gen BRCA1 [2] y mutaciones de los genes de los puntos de control de la mitosis [3]). Otros han advertido de que la aneuploidía no causa, por sí misma, cáncer [4]. Quizá debe acompañarse de otros factores asociados a inestabilidad genética, como la acumulación de daños del ADN, anomalías citogenéticas y muerte celular reducida [4]. Como es costumbre, una enfermedad rara ayuda a aclarar la importancia de la aneuploidía en la carcinogenia. El síndrome de aneuploidía variada en mosaico 1 (MVA1) obedece a una mutación homocigota o heterocigota compuesta del gen BUB1B, que cifra una proteína esencial

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del punto de control del huso mitótico. La enfermedad se caracteriza por una aneuploidía extensa en más del 25% de las células corporales y un mayor riesgo de cánceres infantiles (p. ej., rabdomiosarcoma, tumor de Wilms y leucemia). Dado que la causa del síndrome de la aneuploidía variada en mosaico 1 es un gen que causa aneuploidía y puesto que la aneuploidía es un hecho temprano (es decir, congénito) que precede a la aparición del cáncer y que se detecta en las células cancerosas desarrolladas, parece razonable inferir que la aneuploidía se asocia íntimamente a los sucesos que llevan hasta el cáncer. Véanse Fenotipo mutador, Carcinogenia, Citogenética y Cariotipo. Angiogénesis: formación de nuevos vasos. La angiogénesis de un organismo adulto se refiere siempre al crecimiento de pequeños vasos, no de arterias y venas. Los grandes vasos del cuerpo humano se desarrollan dentro del útero. Las células tumorales deben recibir el oxígeno de la sangre, por lo que cada tumor sólido invasivo y expansivo es capaz de inducir angiogénesis. Conforme crece el tumor, lo hacen los vasos que lo nutren. Los vasos nacen del tejido conjuntivo no neoplásico y son estimulados por factores angiogénicos secretados por las células tumorales. Anticipación: fenómeno por el que la descendencia presenta una enfermedad hereditaria a una edad menor que la del progenitor. En la mayoría de los casos, la anticipación comporta una expansión de la repetición de trinucleótidos del gen heredado que causa la enfermedad. La expansión de estos tripletes es un suceso habitual dentro del genoma y puede seguirse de consecuencias variadas: 1) producción de enfermedad por una mutación con ganancia de la función dentro del gen que cifra una proteína (p. ej., enfermedad de Huntington); 2) producción de una enfermedad a través de una mutación con pérdida de la función (p. ej., distrofia miotónica); 3) producción de anticipación de un gen causante de una enfermedad preexistente, posiblemente por alteración del grado de expresión, y 4) producción de ningún efecto biológico discernible. Algunos ejemplos de enfermedades que pueden mostrar anticipación son la enfermedad de Behçet, la enfermedad de Crohn, la disqueratosis congénita, el síndrome del cromosoma X frágil, la ataxia de Friedreich (casos raros), la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica y las ataxias espinocerebelosas (varias formas). No se comprende bien el motivo de estas expansiones. Apoptosis: la apoptosis es una actividad celular coordinada que determina la muerte celular. Otros términos son «suicidio celular» y «senescencia programada». Durante la apoptosis se rompe el ADN cromosómico en pequeños fragmentos, se reduce el tamaño del núcleo (es decir, cariopicnosis) y estalla la membrana citoplásmica. Asociación (estadística): dentro del contexto de las enfermedades, la asociación es algo que ocurre con más frecuencia en presencia de la enfermedad que en su ausencia. Aun cuando sepamos que algo se asocia con otra cosa, puede resultar muy difícil expresar la asociación de un modo provechoso. En 2000, Concorde, un avión supersónico, estalló tras su despegue del aeropuerto Charles de Gaulle de París. Los restos dejados en la pista, posiblemente una llave, volaron y reventaron la parte inferior del casco de la nave. Todos los pasajeros murieron a los pocos segundos como consecuencia de la explosión y colisión del avión. ¿Qué asociación hay aquí? ¿La asociación se da «entre los restos y la colisión del avión» o, es necesario ser más específicos, «entre la llave y la colisión»? ¿Deberían temer los aviones a las llaves

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inglesas en general o solo a aquellas que se dejan en la pista, es decir, «la llave inglesa de la pista se asoció con la colisión»? Si las asociaciones contuvieran un mecanismo implícito que ligara un objeto con el resultado, no necesitaríamos confinar la asociación a las llaves inglesas que fueron, en verdad, lanzadas contra el avión, porque si las ruedas del avión no hubieran pisado la llave, esta no habría volado y desgarrado el casco del avión. Esta podría ser la declaración: «Las llaves inglesas que son arrolladas por una rueda y vuelan contra el casco se asocian con los accidentes de avión». A veces, cuesta mucho establecer una vía razonable para describir una asociación. El problema se magnifica mucho al abordar los polimorfismos génicos (es decir, variantes de un gen dentro de una población) asociados con enfermedades que poseen causas diversas, patogenias poco conocidas y fenotipos complejos. Como sucede con tantas observaciones científicas, las asociaciones constituyen indicios y no respuestas. Ataque cerebral: en este momento, el término políticamente correcto para «ictus» y «accidente cerebrovascular» es «ataque cerebral», un término que subraya la analogía con «ataque al corazón». Se trata, en ambos casos, de términos poco afortunados porque ni el cerebro ni el corazón atacan demasiado. Hubiera sido preferible, desde el punto de vista lingüístico, hablar de «cerebro atacado» o «corazón atacado», pero ninguno de ellos suena bien. Ataxia-telangiectasia: también conocida como síndrome de Louis-Bar o síndrome de Border-Sedgwick, se debe a la mutación del gen ATM, que produce un defecto en la reparación del ADN. Las células de las personas con ataxia-telangiectasia son muy vulnerables a la toxicidad de la radiación. El fenotipo clínico consiste en ataxia cerebelosa (es decir, un trastorno del movimiento secundario a una alteración del cerebelo); telangiectasias (es decir, pequeñas malformaciones vasculares focales); déficits inmunitarios que predisponen a otitis, sinusitis y neumonías; y predisposición a las neoplasias malignas (p. ej., cánceres de pulmón, estómago, tejidos linfáticos y mama). Atipia nuclear: se refiere a las variaciones en la forma normal del núcleo. Este término se aplica de forma característica a las células cancerosas y precancerosas, cuyos núcleos tienen un aspecto distinto del normal. Los núcleos cancerosos y precancerosos son mayores de lo habitual, tienen forma irregular (es decir, no ovalada ni redonda ni lisa), poseen indentaciones en su membrana, así como una cromatina tosca, zonas claras y oscuras y nucléolos agrandados, de forma irregular. Tradicionalmente se ha enseñado a los anatomopatólogos que los cambios genéticos justificaban la atipia presente en las células cancerosas. Esta opinión se basaba en diversas observaciones y premisas: 1) se sabía que las células cancerosas contienen anomalías genéticas, como un mayor número de cromosomas, fragmentos ausentes en los cromosomas, fragmentos duplicados en los cromosomas y fragmentos translocados de los cromosomas; 2) el material genético de la célula reside en el núcleo y era lógico pensar que las alteraciones morfológicas del núcleo dañarían el ADN, y 3) se sabía muy poco del epigenoma cuando se descubrió el código genético a finales de la década de 1950. En los últimos años, los biólogos del cáncer han revisado la causa de la atipia celular y se han centrado en la importancia del epigenoma. Las observaciones que respaldan una causa epigenética de la atipia celular son estas: 1) algunos cánceres tienen una atipia marcada, con poca o ninguna inestabilidad genética (p. ej., tumor

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rabdoide [5]); 2) los cambios profundos de la forma nuclear obedecen en ocasiones a alteraciones de una sola proteína, como ocurre en la anomalía rara de Pelger-Huet [6], lo que hace pensar que no se requieren cambios importantes de la secuencia génica para producir núcleos con una forma inapropiada, y 3) los colorantes histológicos habituales, con los que examinamos la atipia nuclear, se unen a proteínas epigenómicas de tipo histona o no; de aquí que las alteraciones morfológicas de los núcleos cancerosos reflejen cambios en la distribución nuclear de los componentes epigenéticos. Blasto (célula blástica): término que suele reservarse a las células de la médula ósea en fase de división (es decir, célula madre hematopoyética). Las estirpes citológicas de la médula ósea (es decir, neutrófilos, monocitos, linfocitos, eritrocitos, células plasmáticas y megacariocitos) experimentan una serie gradual de cambios morfológicos en su maduración desde la célula blástica hasta la célula plenamente desarrollada de la médula ósea. Las células blásticas están confinadas, en condiciones normales, a la médula ósea. Las células blásticas se detectan en la circulación en las leucemias agudas y en la denominada transformación blástica de la leucemia mielógena crónica (es decir, cambio de una enfermedad indolente hacia una leucemia agresiva). Borrado: toda célula de un organismo posee el mismo genoma. Las diferencias entre los distintos tipos de células de un organismo dependen del epigenoma. Cuando una célula se diferencia hacia un tipo concreto (p. ej., hepatocito, célula muscular, célula ductal, etc.), obtiene un epigenoma específico del tipo celular. Las células germinales se diferencian de otras células somáticas porque contribuyen al cigoto (es decir, célula creada por la fusión del espermatocito y el óvulo) totipotencial e indiferenciado. De alguna manera, el epigenoma altamente específico, transmitido al cigoto por la célula germinal diferenciada, ha de borrarse de las células germinales para que pueda desarrollarse un nuevo organismo. En teoría, el borrado elimina todos los patrones epigenéticos de la célula germinal diferenciada [7,8]. Véase Impronta. Canalopatía: trastornos de los sistemas eléctricos humanos que dependen, todos ellos, de la despolarización y repolarización de la corriente eléctrica (es decir, el flujo de moléculas con carga) a través de canales iónicos (p. ej., canal de sodio, canal de potasio, canal de cloruro, canal de calcio). Los canales iónicos se encuentran en las membranas de células especializadas. Los trastornos de estos canales se denominan canalopatías y abarcan un espectro amplio de trastornos neurales, cardíacos y musculares que siempre contribuyen, al menos en parte, a las convulsiones y arritmias frecuentes. Los trastornos raros específicos, en los que las alteraciones de los canales desempeñan una misión cardinal, por lo menos en algunas variantes de la enfermedad, son la hemiplejía alternante de la infancia, el síndrome de Bartter, el síndrome de Brugada, el hiperinsulinismo congénito, la fibrosis quística, el síndrome de Dravet (epilepsia mioclónica grave de la lactancia), ataxia episódica, la eritromelalgia (enfermedad de Mitchell), la epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, la migraña hemipléjica familiar, la parálisis periódica hiperpotasémica, la parálisis periódica hipopotasémica, el síndrome de QT largo, la hipertermia maligna, la mucolipidosis de tipo IV, la miastenia grave, la miotonía congénita, la neuromiotonía, la sordera no sindrómica, la paramiotonía congénita, la retinitis pigmentaria, el síndrome de QT corto y el síndrome de Timothy.

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Carcinogenia: acontecimientos celulares de un proceso multiestratificado que desemboca en el cáncer; equivale a la patogenia del cáncer. La carcinogenia de los adultos es un largo proceso en el que se acumulan alteraciones genéticas y epigenéticas que confieren el fenotipo maligno a un clon de células. La supuesta secuencia de hechos de la carcinogenia comienza por la iniciación, en la que el carcinógeno daña el ADN de una célula, produciendo una célula fundadora clonal mutante que da lugar a un grupo de células con una o más diferencias sutiles (es decir, no visibles con el análisis morfológico) respecto de las células circundantes (p. ej., menor probabilidad de senescencia y muerte, mayor probabilidad de división, menor estabilidad genética, mayor capacidad de supervivencia en un entorno hipóxico). Al cabo de un tiempo, que podría fácilmente resultar de años, emergen subclones del clon original con nuevas propiedades que desembocan en la aparición del fenotipo maligno (p. ej., nuevas mutaciones que confieren ventajas para el crecimiento o la supervivencia, mayor capacidad de crecimiento en entornos hipóxicos). Este proceso de selección subclonal continuada prosigue, habitualmente durante años, hasta que aparece un grupo morfológico distinguible de células, la lesión precancerosa. Las células subclonales de la lesión precancerosa acaban apareciendo y desplegando el fenotipo maligno pleno (es decir, capacidad para invadir los tejidos circundantes y metastatizar hacia lugares remotos). Todo este proceso puede durar decenios. Carcinógeno: el término «carcinógeno» es usado de forma distinta por las diferentes personas. La confusión nace porque la carcinogenia es un proceso multiestratificado que se puede modificar en muchas etapas biológicas diferentes. Algunas personas usan el término «carcinógeno» para denotar un agente químico, biológico o físico que da lugar a la aparición final de cáncer si una célula normal se expone a él (es decir, el carcinógeno actúa como causa del cáncer). A veces, el término «carcinógeno completo» subraya la autosuficiencia de ese agente como causa primaria de un cáncer. Otros especialistas de esta disciplina usan el término «carcinógeno» para indicar cualquier agente que aumente la probabilidad de un tumor. Un agente que aumente el número de tumores producidos por un carcinógeno completo o un agente que deba seguir o preceder a otro para que aparezca el tumor, o un proceso que aumente el número de cánceres de una población con alto riesgo de cáncer por alguna condición heredada, se considerarían carcinógenos según esta definición alternativa. Carcinoma basocelular: el carcinoma basocelular es el cáncer más frecuente de la piel y cada año ocurren unos 600.000 casos nuevos en EE. UU. Aparecen como pequeñas placas lisas sobre la piel expuesta al sol (p. ej., cara, brazos y cuello). El carcinoma celular rara vez o nunca metastatiza desde el foco primario. Junto con el carcinoma epidermoide de la piel, estos dos trastornos igualan en frecuencia a la de todos los demás cánceres combinados. Ni el carcinoma basocelular de la piel ni el carcinoma epidermoide de la piel producen muchas muertes. Ninguno de estos tumores extraordinariamente frecuentes aparece consignado en los registros de cáncer de los hospitales y, cuando se compilan las estadísticas sobre la incidencia del cáncer, suelen excluirse. La omisión de estos dos tumores de los registros del cáncer da lugar a una subestimación cercana al 50% de la carga biológica verdadera del cáncer para la población humana. Carcinoma broncógeno: cánceres que nacen de los bronquios pulmonares y de sus ramas, en lugar de los alvéolos (sacos para el intercambio de oxígeno). La mayoría de

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los cánceres frecuentes de pulmón son broncógenos. Los pulmones no broncógenos dan cuenta de menos del 10% de los cánceres de pulmón y se consideran cánceres raros. Los cánceres broncógenos son adenocarcinomas, carcinomas epidermoides, carcinomas microcíticos y las diversas variantes indiferenciadas y mixtas. Aproximadamente el 90% de los carcinomas broncógenos ocurren entre fumadores. Parece razonable pensar que un porcentaje adicional de personas con carcinoma broncógeno, que no son fumadoras, se han expuesto de forma pasiva al humo del tabaco en su lugar de trabajo o en el domicilio (es decir, más del 90% de los carcinomas broncógenos están vinculados a los cigarrillos o a la inhalación secundaria del humo de cigarrillos). El carcinoma broncoalveolar, también conocido como carcinoma bronquioloalveolar o como carcinoma alveolar, es un cáncer no broncógeno de pulmón que nace en células situadas en los alvéolos o cerca de ellos. El carcinoma broncoalveolar puro (es decir, carcinoma broncoalveolar que no se mezcla con adenocarcinoma de origen broncógeno) y la hiperplasia adenomatosa atípica, supuesta lesión precancerosa del carcinoma bronquioloalveolar, no parecen vinculados a los cigarrillos [9]. Véase Tumor indiferenciado. Cariotipo: de la raíz griega karyon, que significa «núcleo»; el cariotipo es una clave convencional que describe el complemento cromosómico de una célula. El cariotipo normal de una célula somática diploide masculina humana es 46 XY, un modo algo confuso de expresar que hay dos grupos de 23 cromosomas que producen, en total, una dotación de 46 cromosomas, incluidos un cromosoma sexual X y otro Y (fig. G.1). El cariotipo femenino normal es 46 XX. Las alteraciones del cariotipo se describen por International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN).

FIGURA G.1 Cariotipo de un hombre sano con los cromosomas emparejados. Los cromosomas llevan bandas (áreas de tinción clara y oscura). La tinción oscura se corresponde con zonas de heterocromatina densa. La localización de las bandas es característica de cada cromosoma. Las variaciones en el patrón de las bandas pueden denotar

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aberraciones citogenéticas, como translocaciones de segmentos de un cromosoma a otro. (Fuente: U. S. Human Genome Research Institute.)

Causa inmediata: la causa inmediata de cualquier suceso es la acción directa más cercana que se puede sostener como causa de ese episodio. La rotura de un vaso sanguíneo pulmonar puede ser, por ejemplo, la causa inmediata de muerte, mientras que la causa mediata sería el cáncer pulmonar invasivo. La erosión de un vaso por células tumorales es una de las posibles secuencias que llevan desde la causa mediata hacia la causa inmediata de la muerte. La causa subyacente a la muerte satisface la condición de «equivalencia». Si no fuera por el cáncer pulmonar, ese vaso no se habría erosionado y la sangre no habría anegado el tejido pulmonar. La causa inmediata de muerte no necesariamente es un trastorno derivado de la causa mediata. Si no se hubiera roto ese vaso, la persona podría haber muerto por otra causa inmediata diferente (p. ej., metástasis, neumonía). Véase Causa mediata de muerte. Causa mediata de muerte: enfermedad que inició los sucesos clínicos que motivaron la muerte de esa persona. En ocasiones, es difícil determinar la causa mediata de muerte. Si un enfermo sufre un enfisema grave y un cáncer pulmonar y fallece por dificultad respiratoria, ¿cuál sería la causa mediata, el enfisema o el cáncer? Suponiendo que el fallecido fuese un fumador inveterado, ¿podría ser la causa mediata de su muerte la «adicción al tabaco» o quizá el «abuso de cigarrillos», que a su vez motivaron el enfisema y el cáncer de pulmón? La Organización Mundial de la Salud, consciente de las dificultades que entraña determinar la causa mediata de muerte y asignar una lista secuencial de las consecuencias clínicas que desembocan en la causa inmediata de muerte, ha emitido unas directrices para su notificación [10]. A pesar de estas instrucciones, los datos de los certificados de defunción destacan por su falta de uniformidad, lo que ha motivado métodos divergentes de notificación de las enfermedades causantes del fallecimiento [11,12]. Véanse Causa inmediata y Equivalencia de trastornos. Causa de muerte: en una muerte natural (es decir, sin que medie homicidio o accidente), la causa de muerte es algún elemento de una lista convencional de trastornos médicos que producen la muerte en la especie humana [13]. El término «causa de muerte» implica que muchos estados diferentes pueden contribuir a la muerte de una persona y no ofrecen una pista sobre el estado que cumple los criterios de «equivalencia de trastornos». Véanse Equivalencia de trastornos y Causa mediata de muerte. Célula epitelial: las células epiteliales son células poliédricas que revisten, de manera característica, una superficie o una luz (es decir, una glándula vacía o un conducto que emerge a una superficie). Algunos ejemplos de estirpes epiteliales son la piel, el revestimiento mucoso y el tubo digestivo y las células que tapizan los conductos. Muchos órganos glandulares se componen fundamentalmente de células epiteliales (p. ej., hígado, pulmones, riñones, tiroides). Las células epiteliales se asocian íntimamente entre sí como unidades poliédricas adheridas mediante uniones celulares especializadas (p. ej., desmosomas). Los tumores originales en el epitelio y compuestos por células epiteliales neoplásicas dan cuenta de más del 95% de los cánceres humanos. Célula madre: célula capaz de utilizar una estrategia de división en la que se

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producen dos tipos de células: otra célula madre y una célula más diferenciada que la célula madre original. Según la teoría de desarrollo de las células madre, todas las células diferenciadas del cuerpo provienen de células madre y todas las células madre derivan de células madre ancestrales más primitivas. En general, las células completamente diferenciadas ya no pueden dividirse y, a veces, se las describe como células posmitóticas. En la epidermis de la piel, una capa de células madre casi diferenciadas reviste la base (es decir, capa basal) de la epidermis. Cada célula madre basal se divide para reponerse, por un lado, y crear, por el otro, una nueva célula epidérmica, sin capacidad de división, que se queratiniza lentamente a medida que va ascendiendo por las capas de la epidermis gracias al impulso de las nuevas generaciones de células epidérmicas subyacentes. Cuando la célula epidérmica totalmente queratinizada alcanza la capa más superficial de la piel, se descama al medio. Gran parte de lo que detectamos como «polvo doméstico» son células epidérmicas totalmente queratinizadas desprendidas hacia la atmósfera. Un proceso similar explica la descamación de las células más superficiales del revestimiento gastrointestinal hacia la luz del tubo digestivo que componen casi todo el volumen fecal no bacteriano. Célula madre pluripotencial: capacidad para producir, después de la división celular, tipos celulares diferenciados de cualquiera de las tres capas embrionarias (es decir, endodermo, ectodermo y mesodermo). Las células madre pluripotenciales difieren de las células madre totipotenciales en que no originan células de tipo extraembrionario (p. ej., trofoblastos). Hoy, se puede inducir la formación de células madre pluripotenciales humanas a partir de fibroblastos cultivados tratados con un cóctel de factores de transcripción [14,15]. Véase Célula madre totipotencial. Célula madre totipotencial: célula madre que produce una célula diferenciada de cualquier tipo después de dividirse. Abarca las células de cualquiera de las tres capas embrionarias (ectodermo, endodermo y mesodermo), las células germinales y las células de los tejidos extraembrionarios (p. ej., trofoblastos). Cianobacterias: las cianobacterias, los microorganismos más influyentes sobre la Tierra, fueron los primeros y únicos seres que dominaron la complejidad bioquímica de la fotosíntesis (hace más de 3.000 millones de años). La fotosíntesis es una reacción fotoquímica que usa dióxido de carbono y agua y libera oxígeno. Todas las formas de vida que fotosintetizan son cianobacterias o células eucariotas (p. ej., algas, plantas) que han adquirido cloroplastos (orgánulo creado en épocas remotas por endosimbiosis entre una eucariota y una cianobacteria). Antes de que surgieran las cianobacterias productoras de oxígeno, la atmósfera terrestre contenía muy poco oxígeno. Citopenia: descenso del número normal de células de un tipo concreto. Este término suele aplicarse a las células hematopoyéticas (es decir, células de la sangre derivadas de la médula ósea). La anemia es la citopenia de eritrocitos. La trombocitopenia es la citopenia de plaquetas (es decir, trombocitos). La neutropenia es la citopenia de neutrófilos. La pancitopenia alude a un descenso de todos los tipos diferentes de células de la estirpe hematopoyética. • COL1. Osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-Danlos de tipos 1, 2, 7. • COL10. Condrodisplasia metafisaria de Schmid. • COL11. Síndrome de Weissenbacher-Zweymuller, displasia otoespondilomegaepifisaria, síndrome de Stickler de tipo 3, fibrocondrogenia 2 y

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una forma de sordera no sindrómica. • COL17. Penfigoide ampolloso (incluye una enfermedad autoinmune en la que los anticuerpos reaccionan con una proteína transmembrana COL17 en los queratinocitos epidérmicos [16]). • COL2. Hipocondrogenia, acondrogenia de tipo 2, síndrome de Stickler, síndrome de Stickler de tipo vítreo membranoso, síndrome de Marshall, displasia espondiloepifisaria congénita, displasia espondiloepimetafisaria, de tipo Strudwick, displasia de Kniest, artrosis con condrodisplasia leve, displasia de Czech. • COL3. Síndrome de Ehlers-Danlos de tipos 3, 4 (síndrome de Sack-Barabas). • COL4. Síndrome de Alport, porencefalia 1. • COL5. Síndrome de Ehlers-Danlos de tipos 1, 2. • COL6. Miopatía de Bethlem, distrofia muscular congénita de Ullrich. • COL7. Epidermólisis ampollosa distrófica, epidermólisis ampollosa distrófica recesiva, síndrome de Bart, epidermólisis ampollosa transitoria del recién nacido, epidermólisis ampollosa distrófica pruriginosa clásica, trastorno ungueal congénito no sindrómico 8. • COL8. Distrofia de Fuchs 1. • COL9. Displasia epifisaria múltiple 2,3,6, síndrome de Stickler 5. Colagenopatía: variedad de trastornos clínicos que muestran alteraciones en distintos genes del colágeno u otros que intervienen en los procesos complejos de síntesis del colágeno. La lista de colagenopatías clínicas abarca el síndrome de EhlersDanlos, la osteogénesis imperfecta, los trastornos familiares con aneurismas o disección de la aorta, la enfermedad de Caffey (hiperostosis cortical del lactante) y el síndrome de Bruck. Algunos de los genes no relacionados con el colágeno intervienen en colagenopatías o en el gen ACTA2 (aneurismas de la aorta torácica y disección aórtica) y el gen PLOD2 (la procolágeno-lisina dioxigenasa 2 interviene en el síndrome de Bruck) y los trastornos familiares con aneurismas (p. ej., smad3, tgfbr1, tgfbr2 y tgfb2). Existen más de 17 genes que codifican diferentes especies de moléculas de colágeno. Sigue una lista de trastornos del colágeno ordenada según el gen del colágeno. Comensal: relación simbiótica entre dos seres vivos, por la que uno de ellos se beneficia y el otro no se ve afectado en condiciones normales. Un comensal puede transformarse en un patógeno oportunista si el anfitrión le concede la oportunidad fisiológica para enfermar, por ejemplo por malnutrición, edad avanzada, inmunodeficiencia, sobrecrecimiento del organismo (p. ej., tras el uso de antibióticos) o alguna puerta mecánica que introduzca dicho organismo en una región del cuerpo especialmente vulnerable a la expresión patológica del organismo, por ejemplo un catéter permanente o una vía intravenosa. Además, la relación de comensal entre una bacteria y un parásito animal puede producir una relación patológica para el huésped del parásito. Así, la bacteria Wolbachia pipientis es un endosimbionte que infecta a la mayoría de los miembros de la clase de filarias Onchocercidae [17]. Onchocerca volvulus es un nematodo que parasita a la especie humana. Esta filaria emigra hasta los ojos y produce la ceguera de los ríos, la segunda causa infecciosa más frecuente de ceguera en todo el mundo [18]. Wolbachia pipientis vive dentro de Onchocerca volvulus y el microorganismo Wolbachia es responsable de las reacción inflamatoria causante de la ceguera. Así pues, Wolbachia pipientis es un comensal para Onchocerca

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volvulus y, al mismo tiempo, un patógeno para el ser humano. El tratamiento de la ceguera de los ríos puede consistir en un vermicida para matar las larvas de Onchocerca volvulus más un antibiótico para destruir Wolbachia pipientis. Consentimiento informado: los sujetos que corren riesgo en un estudio experimental deben firmar el consentimiento informado. Para ello, los investigadores han de proporcionar al sujeto prospectivo un formulario de consentimiento, donde se le informa del propósito y de los riesgos del estudio y se revela toda la información que pueda influir, de un modo razonable, en la decisión del participante, como los conflictos económicos de interés de los investigadores. El consentimiento informado debe resultar inteligible para las personas legas, ha de poder revocarse (es decir, el sujeto puede cambiar de opinión y abandonar el estudio), no debe contener ningún tipo de lenguaje exculpatorio (es decir, ningún tipo de exención de responsabilidad civil de los investigadores), no debe prometer ningún beneficio por la participación ni debe resultar coercitivo. Convergencia: aplicada a las enfermedades, ocurre cuando diferentes genes, sucesos celulares, exposiciones y mecanismos patogénicos desembocan en el mismo fenotipo clínico. La convergencia es un fenómeno que se observa en casi todas las enfermedades comunes. La convergencia, en el caso de la respuesta generalizada a la lesión, parece tener un origen evolutivo. El organismo evoluciona para responder de modo orquestado a diversos estímulos patológicos (p. ej., síndrome de respuesta inflamatoria generalizada [19]). La convergencia también se da en enfermedades raras con heterogeneidad genética (p. ej., múltiples causas de epidermólisis ampollosa, retinitis pigmentaria, síndrome de QT largo). Es como si la variedad de respuestas patológicas de una determinada especie fuese limitada. Corte y empalme alternativo del ARN: mecanismo habitual por el que un gen puede codificar muchas proteínas diferentes [20]. Alrededor del 95% de los genes humanos que poseen varios exones experimentan un corte y empalme alternativo. Se cree que el 15% de las mutaciones causantes de enfermedad se deben al corte y empalme [21,22]. Las células cancerosas contienen, como se sabe, numerosas variantes de corte y empalme que no se hallan en las células sanas [23,24]. Las células sanas eliminan casi todas las variantes anómalas de corte y empalme a través de un proceso de edición postranscripcional. Este corte y empalme alternativo del ARN se puede deber a mutaciones en los sitios de corte y empalme o a trastornos del espliceosoma. En la trombocitemia hereditaria, caracterizada por una hiperproducción de plaquetas, ocurre una mutación del gen que cifra la proteína trombopoyetina. Wiestner et al. demostraron que la mutación de este gen determina ARNm con regiones acortadas y no traducidas, que se traducen de manera más eficiente que los transcritos carentes de la mutación. Esto hace que se hiperproduzca trombopoyetina, lo cual a su vez induce un aumento en la producción de plaquetas [25]. Véase Espliceosoma. Corte y empalme del ARN: véase Corte y empalme alternativo del ARN. Crecimiento autónomo: el crecimiento de las células normales está muy controlado en la mayoría de los animales adultos, de modo que cada tejido contiene casi el mismo número de células de un día a otro. Este crecimiento controlado se conoce como crecimiento no autónomo, ya que cada célula en fase de división no puede crecer de forma continuada o de un modo que no se ajuste al número específico

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y casi constante del tejido. Las células cancerosas, cuyo número aumenta cada día, se dice que crecen de forma autónoma, sin las restricciones de los factores humorales u otros de carácter externo. Por supuesto, ningún crecimiento celular es verdaderamente autónomo. Las células de un tumor necesitan un aporte sanguíneo vascular. Algunos tumores responden a las hormonas y, si se retira o bloquea esa hormona, ese tumor deja de crecer o puede disminuir de volumen. Estos tumores no muestran un crecimiento autónomo. Ciertos maltomas (es decir, un tipo de linfoma que nace del tejido linfático asociado a la mucosa) gástricos remiten por completo si se trata la infección del paciente por Helicobacter pylori, la presunta causa del maltoma. Estos maltomas que remiten no serían considerados autónomos [26]. Cromosoma X: cromosoma sexual femenino. Las mujeres genéticamente normales tienen un par de cromosomas X, uno heredado de la madre y otro del padre. En cada célula somática se activa un cromosoma X y el otro se inactiva. El cromosoma inactivo se visualiza, a menudo, en preparaciones citológicas como un grupo pequeño y denso de heterocromatina que abraza la membrana nuclear. El cromosoma X que se inactiva varía de una célula a otra; por eso, las mujeres genéticamente normales son mosaicos de cromosomas X, compuestos por células que expresan uno de los dos cromosomas X diferentes. Cromosoma Y: cromosoma sexual masculino. Los hombres genéticamente normales tienen un cromosoma X y otro Y. El cromosoma Y contiene genes heredados exclusivamente del padre, de ahí que las variaciones del cromosoma Y y sus anomalías apunten al linaje paterno. Deleción intersticial: véanse Síndrome de deleción de genes contiguos y Microdeleción. Diferenciación: el término «diferenciación», tal como lo usan los anatomopatólogos, es un proceso celular que hace que una célula se diferencie de otras y se puede identificar por un tipo nominal concreto (p. ej., eritrocito, neutrófilo, hepatocito, espermatocito, neurona, etc.). Cada célula del cuerpo posee la misma secuencia genética en su ADN. El motivo por el que una célula se diferencia hacia el neutrófilo y otra hacia la neurona reside en el epigenoma, el conjunto de modificaciones de la estructura química y física, no de la secuencia, del genoma. Estas modificaciones son específicas del tipo celular, por lo que cada neutrófilo tendrá un aspecto y se comportará de forma muy parecida a otro neutrófilo y no se parecerá ni actuará como una neurona o una célula del tubo digestivo o una célula muscular. Cada ser vivo se puede reconocer por su secuencia genómica, que es única, con muy pocas excepciones: los gemelos idénticos y los seres que se reproducen de forma asexuada por la división de una célula somática. Los tipos celulares de un mismo ser vivo se diferencian por su epigenoma. Véanse Epigenoma y Borrado. Diseritropoyesis: forma disfuncional de producción de células de la sangre en la que se observa una muerte excesiva de células precursoras y diferenciadas de la sangre, a menudo con pancitopenia. La muerte de las células precursoras de la sangre obliga a los tejidos con actividad hematopoyética (es decir, tejidos formadores de sangre, como la médula ósea) a producir cada vez más células precursoras para compensar estas tasas altas de mortalidad celular. Eso hace que se expanda el tejido hematopoyético y que, en ocasiones, se formen células de la sangre en lugares distintos a la médula ósea, como el bazo, los ganglios linfáticos y el hígado. La

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hematopoyesis ineficaz es cuasisinónima de diseritropoyesis. La multinuclearidad eritroblástica hereditaria con prueba positiva del suero acidificado (HEMPAS), conocida también como anemia diseritropoyética congénita de tipo II (CDAN2), es una diseritropoyesis hereditaria causada por una mutación del gen SEC23B. Disomía uniparental: ocurre en la línea germinal cuando un error en la meiosis hace que un embrión reciba una pareja de cromosomas o un cromosoma parcial emparejado de un progenitor sin la aportación correspondiente del otro progenitor. La disomía uniparental también se da como rasgo adquirido de las células somáticas (es decir, fuera de la línea germinal) y es una alteración frecuente en los cánceres. Existen varios mecanismos por los que la mitosis de las células somáticas puede dar una disomía uniparental adquirida, a saber, migración defectuosa de los cromosomas, con o sin translocaciones concomitantes cuando los cromosomas emigran a las células hijas [27]. La forma adquirida o somática de la disomía uniparental no implica, en realidad, la participación de dos progenitores (como sucede en la disomía uniparental de las células de la línea germinal) y suele referirse a un término menos mecánico, pero más preciso, «pérdida de la heterocigosis con efecto neutro sobre las copias». Como en el gen de la disomía uniparental solo está representado un alelo, ocurre una pérdida de la heterocigosis. Dado que las células poseen un número normal de copias de los genes expresados, generando un grado de expresión génica normal, el resultado es «neutral para las copias». Displasia: este término significa crecimiento anómalo y suele utilizarse de forma distinta por las diversas especialidades biomédicas. Los biólogos del desarrollo y los pediatras usan el término «displasia» para aludir a órganos o partes de esos órganos que no han crecido adecuadamente. El crecimiento torpe de un órgano o la forma anómala de un tejido de un organismo constituirían tipos de displasia del desarrollo. Los oncólogos (es decir, especialistas en cáncer) usan el término «displasia» para denotar una atipia celular característica de las células neoplásicas. La displasia celular se encuentra en lesiones precancerosas, cánceres y tumores benignos. Distribución de Zipf: George Kingsley Zipf (1902-1950) fue un lingüista norteamericano que demostró que la mayoría de las palabras escritas en la prosa de la mayor parte de las lenguas contienen un número reducido de vocablos. El principio de Pareto es una generalización de la distribución de Zipf que se aplica a los salarios, las poblaciones, las frecuencias de las enfermedades y multitud de fenómenos naturales. Véase Principio de Pareto. Ectodermo: existen tres capas embrionarias que acaban generando todo el animal plenamente desarrollado: endodermo, mesodermo y ectodermo. El ectodermo da origen a la epidermis y los anejos de la piel (pelos, glándulas sebáceas, tejido glandular mamario). Efecto fundador: ocurre cuando una mutación específica ingresa en la población a través de las actividades procreativas satisfactorias de un fundador y de su descendencia, portadora de la mutación del fundador. Cuando todos los pacientes con una enfermedad específica tienen la misma mutación, esa enfermedad puede haberse propagado en la población a través de un efecto fundador, en particular si la enfermedad se confina a una subpoblación identificable, como ocurre en la neurohepatopatía de los navajos. Todos los pacientes estudiados son miembros de la comunidad indígena de los navajos y tienen la misma mutación de sentido erróneo. No

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todas las enfermedades caracterizadas por la mutación de un solo gen se deben a un efecto fundador. En la fibrosis quística se observa un efecto fundador dominante dentro de una población enferma y genéticamente heterogénea. Un alelo del gen de la fibrosis quística da cuenta del 67% de todos los casos europeos de esta enfermedad. Centenares de otros alelos del mismo gen explican el 33% de los restantes casos [28]. Véase Ganancia de función. Elemento regulador del ADN: sitios del ADN que se unen a proteínas especializadas (p. ej., factores de transcripción y ARN polimerasa) reguladoras de la transcripción. Los promotores y los potenciadores constituyen ejemplos de elementos reguladores del ADN. Elemento regulador del ARN: el ARN transcrito puede influir en la transcripción subsiguiente de otras moléculas de ARN. Los distintos elementos reguladores del ARN son: ARN antisentido (incluyendo el transcrito antisentido cis-natural y el ARNsi con acción en trans), el ARN largo no codificante, el micro-ARN, el ARN con interacción piwi, el ARNsi asociado a repeticiones, el ARN pequeño de interferencia y el ARN pequeño temporal. Las modificaciones de los elementos reguladores del ARN causan, a veces, enfermedad. Así, solo el oído interno y el ojo expresan miR-96. Las mutaciones de la molécula precursora miR-96 causan una forma rara de sordera autosómica dominante [29]. Elemento transponible: véase Transposón. Endodermo: existen tres capas embrionarias que acaban generando todo el animal plenamente desarrollado: endodermo, mesodermo y ectodermo. El endodermo forma un tubo que se extiende desde la boca embrionaria hasta el ano embrionario. La mucosa del tubo digestivo, las células glandulares del hígado y del páncreas y las células de revestimiento del aparato respiratorio derivan del endodermo. Enfermedad compleja: término ciertamente ambiguo que suele denotar la falta de comprensión de la patogenia de una enfermedad. Se cree que nuestra falta de conocimiento no se debe a un fallo en el descubrimiento de la causa de la enfermedad. El desconocimiento se basa en los hallazgos realizados, es decir, en la constatación de tantos factores que resulta imposible entender la patogenia de un modo holístico. Cuando la génesis de una enfermedad obedece a numerosos factores ambientales, algunos conocidos y otros inciertos, por ejemplo múltiples influencias genéticas y epigenéticas, no hay modo de poder entender la interacción de todos estos factores ni de poder describir íntegramente los pasos biológicos que permiten la expresión clínica de la enfermedad. Por esa misma razón, no es posible predecir cómo las diferentes personas aquejadas de una enfermedad compleja responderán al tratamiento. En esta obra, el término «enfermedad común» se usa de manera indistinta al de «enfermedad compleja». Todas las enfermedades comunes del ser humano, con relevancia clínica, son complejas, sin ninguna excepción. Las enfermedades raras tienden a ser simples, aunque haya excepciones, sobre todo entre las enfermedades raras «más comunes». Como norma, la complejidad aumenta de forma directamente proporcional a la frecuencia de aparición de una enfermedad. Enfermedad de Contig: véase Síndrome de deleción de genes contiguos. Enfermedad digénica: las enfermedades digénicas requieren la mutación de dos genes para dar el fenotipo clínico completo. Existen algunas enfermedades raras de carácter digénico comprobado o sospechoso. Varias formas diferentes de la

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enfermedad de Usher, la retinitis pigmentaria combinada con sordera, son digénicas. También se ha descrito una causa digénica de varias formas del síndrome de QT largo, un tipo de arritmia cardíaca [30]. El síndrome de Kallman, una forma de hipogonadismo hipogonadotrópico, se sospecha que puede ser digénico [30]. Las enfermedades digénicas muestran, a menudo, un fenotipo clínico variable, incluso entre familiares afectados. Los ratones con diabetes digénica tienen un patrón hereditario no mendeliano, característico de las enfermedades familiares poligénicas [31]. La enfermedad digénica hereditaria, como grupo, ocupa un nicho intermedio entre las enfermedades monogénicas y las poligénicas. Véanse Enfermedad monogénica y Enfermedad poligénica. Enfermedad con fenocopias: una enfermedad o trastorno hereditarios producidos por un factor exógeno que replica una enfermedad causada por una mutación génica. Entre los ejemplos cabría citar la porfiria adquirida por el abuso del alcohol; el síndrome de Parkinson adquirido por el uso de medicación antipsicótica; la miopatía producida por AZT (es decir, acidotimidina), un fármaco que interfiere en la replicación del ADN mitocondrial; el disulfiram, un inhibidor de la acetaldehído deshidrogenasa que induce tolerancia al alcohol y que remeda enfermedades genéticas del metabolismo del alcohol. Las enfermedades con fenocopias proporcionan pistas fundamentales sobre la patogenia de las enfermedades raras y comunes. El fármaco que produce una enfermedad con fenocopias puede compartir la misma vía utilizada por una enfermedad genética concreta o por una enfermedad común cuyo fenotipo se solape con la enfermedad genética. Los tratamientos farmacológicos para la enfermedad con fenocopias se pueden aplicar a vías que operan en la forma genética de la enfermedad o en enfermedades comunes. Para una exposición completa, véase la sección 9.5. Enfermedad genética no hereditaria: una parte importante, pero no cuantificada, de las enfermedades genéticas no es hereditaria, sino que ocurre por mutaciones de novo (nuevas) de las células germinales de los individuos afectados. En la especie humana, las mutaciones puntiformes (es decir, mutaciones que ocurren en un solo nucleótido del genoma) suceden con una frecuencia aproximada de 1 a 3 × 10−8 por base [32,33]. Existen muchos tipos de aberraciones mutaciones distintas a las mutaciones puntiformes (p. ej., mutaciones de los microsatélites) [34]. Nuestros conocimientos sobre la probabilidad de la mayoría de estos tipos diferentes de mutación son limitados. En muchos casos, las mutaciones de novo causan enfermedades genéticas letales en la infancia a través del efecto de un gen dominante (es decir, una copia del gen produce la enfermedad). Estas enfermedades rara vez se heredan porque no se pueden conservar dentro de la población; los individuos con el gen fallecen en etapas tempranas de la vida sin transmitir el gen a la descendencia. En ocasiones, la falta de herencia explica un porcentaje de casos que, de otra manera, se manifestaría como trastornos genéticos dominantes. La neurofibromatosis constituye un ejemplo de enfermedad que se transmite por herencia autosómica dominante en la mitad de los casos aproximadamente. La otra mitad obedece a mutaciones de novo del individuo afectado. En general, las mutaciones de novo suelen sospecharse como causa de enfermedades que ocurren en la primera infancia y no parecen obedecer a otra causa (p. ej., no hay indicios de herencia familiar o parental, causas infecciosas ni influencias ambientales) (p. ej., autismo) [35]. Véase Mutación de novo de la línea

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germinal. Enfermedad ignorada: cuasisinónimo de enfermedad rara. Se parte de que las enfermedades raras suelen ignorarse: reciben menos financiación, se diagnostican menos, se tratan menos y, por lo general, carecen de los sistemas de apoyo de los que disponen las enfermedades más comunes. A pesar del mayor apoyo prestado a la lucha contra las enfermedades raras, parece razonable concluir que, al existir unas 7.000 enfermedades raras, la mayoría de ellas serán, hasta cierto punto, ignoradas. Son términos que se usan de manera indistinta en el lenguaje común: «enfermedad rara», «enfermedad huérfana» y «enfermedad ignorada». Enfermedad impulsada por una vía: las enfermedades con fenotipos clínicos similares suelen agruparse juntas, en función de las vías compartidas. Algunos ejemplos son las canalopatías, las ciliopatías y las mutaciones de los receptores lipídicos. En este momento, nuestra capacidad para asignar de manera correcta enfermedades a las vías resulta limitada, porque los efectos de la mutación de un solo gen pueden afectar de manera indirecta a muchas vías diferentes y estas vías varían de un tipo celular a otro. Con frecuencia suceden síndromes que afectan a varias vías y a múltiples tejidos, porque la mutación se da en un elemento regulador, como un factor de transcripción [36]. Un factor de transcripción puede regular vías de varios tipos celulares con funciones y orígenes embrionarios distintos. Sin embargo, cuando una vía ejerce una función dominante en la patogenia de un grupo de enfermedades, cabe preguntarse cómo podrían elaborarse pruebas diagnósticas y tratamientos para los miembros raros y los miembros frecuentes de ese grupo. Enfermedad infecciosa: enfermedad causada por un microorganismo situado sobre o dentro del cuerpo humano. El término «enfermedad infecciosa» se utiliza a veces excluyendo las enfermedades causadas por parásitos. En este libro, este término las incluye. Enfermedad monogénica: enfermedad causada por la alteración de un solo gen. Debe señalarse que un solo gen puede surtir efectos pleótropos sobre varias vías celulares, sobre diferentes tipos celulares y en distintas etapas del desarrollo de ese ser. De aquí que las enfermedades monogénicas puedan tener fenotipos complejos. Así sucede, en ocasiones, con elementos reguladores alterados (p. ej., genes que cifran factores de transcripción). Además, conviene señalar que cada enfermedad monogénica posee modificadores poligénicos. La expresión de un gen normal o mutante depende de interacciones complejas con la maquinaria celular y estas interacciones dependen, a su vez, de condiciones epigenéticas y genéticas que varían entre las personas. En general, la mayoría de las enfermedades raras hereditarias son trastornos monogénicos; las enfermedades comunes parecen ser poligénicas. Algunos de los tipos específicos de alteraciones genéticas que dan cuenta de muchas enfermedades raras monogénicas son: lesiones (p. ej., distrofia muscular de Duchenne), mutaciones con desplazamiento del marco de lectura (p. ej., deficiencias de los factores VIII y IX), fusiones (p. ej., leucemia mielógena crónica, variantes de la hemoglobina), mutaciones del codón de iniciación y terminación (p. ej., α-talasemia), inversiones (un tipo de β-talasemia), mutaciones sin sentido (hipercolesterolemia familiar), mutaciones puntiformes (p. ej., drepanocitosis, deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa), mutaciones de promotores (un tipo de talasemia), mutaciones del procesamiento del ARN, incluidas mutaciones del corte y empalme (p. ej.,

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fenilcetonuria) [37]. No todas las enfermedades raras son monogénicas ni todas las enfermedades comunes son poligénicas. Se conocen ejemplos de enfermedades raras digénicas (es decir, causadas por dos genes) y de enfermedades comunes en las que un pequeño subgrupo de sujetos presenta una forma monogénica no sindrómica de una enfermedad común (p. ej., MODY 4, también conocida como diabetes monogénica [38]). Asimismo, existen ejemplos de enfermedades comunes en las que una enfermedad monogénica sindrómica da cuenta de un pequeño subgrupo de sujetos que manifiesta la enfermedad común (p. ej., síndrome de Werner, que produce un fenotipo complejo de enfermedad, que incluye la diabetes). Véanse Enfermedad poligénica, Enfermedad digénica, Enfermedad no sindrómica y Síndrome. Enfermedad no sindrómica: enfermedad que afecta a un único órgano o función y que no se acompaña de anomalías en otros órganos o sistemas fisiológicos. Una enfermedad sindrómica es una constelación de manifestaciones patológicas asociadas a una sola enfermedad o trastorno que afecta a varios órganos o sistemas fisiológicos. La sordera no sindrómica afecta a la audición y no a otras estructuras o funciones. Cuando la sordera hereditaria es sindrómica, se acompaña de otras anomalías, por ejemplo de la estructura facial o de la función nerviosa. Enfermedad poligénica: enfermedad cuya causa obedece a alteraciones de varios genes. Véanse Enfermedad monogénica, Enfermedad digénica y Herencia oligogénica. Enfermedad rara: como se describe en la ley pública 107-280, la ley de enfermedades raras de 2002: «Las enfermedades y los trastornos raros son aquellos que afectan a pequeñas poblaciones de pacientes, habitualmente poblaciones inferiores a 200.000 individuos en EE. UU.» [39]. Como la población estadounidense se aproximaba a los 314 millones en 2013, esto supone una prevalencia de aproximadamente un caso por cada 1.570 personas. Esta definición no se aleja mucho de la recomendada por la Comisión Europea de Salud Pública: prevalencia inferior a una de cada 2.000 personas. Envejecimiento: proceso degenerativo crónico que ocurre en las células, por el cual estas pierden su capacidad para dividirse y conservan sus obligaciones funcionales. Estas células son las neuronas, los condrocitos (es decir, células cartilaginosas), las células musculares y las células del cristalino de los ojos. Las células que mantienen su capacidad para dividirse de forma indefinida, las células del revestimiento epitelial de los conductos, mucosas, glándulas y epidermis, no sufren las alteraciones degenerativas asociadas a las células senescentes (es decir, nadie muere por un colon viejo o por un hígado viejo). A los efectos de esta obra, el envejecimiento se considera una enfermedad que se diferencia de otras solo por su inevitabilidad. Epigenoma: el epigenoma se compone, como mínimo, de las modificaciones no secuenciales del ADN que controlan la expresión de los genes. Estas modificaciones son metilaciones del ADN y alteraciones de histonas y proteínas nucleares no histónicas. Más allá de esta definición minimalista existen versiones ampliadas que abarcarían cualquier cambio conformacional del ADN que influyera en la expresión génica, así como las interacciones entre proteínas que influyeran en esa misma expresión. Tal y como se usa en esta obra, los términos «epigenoma» y «epigenética» se aplican únicamente a alteraciones no secuenciales de los cromosomas que heredan las estirpes de células somáticas. En general, el epigenoma controla la diferenciación y las características biológicas de los diferentes tipos de células somáticas del cuerpo.

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Epistasis: estado en el que el efecto de un gen se ve influido por otro. Supongamos un gen que solo se active cuando se activa también un alelo concreto de uno o más genes adicionales. Dado que la dependencia entre los genes está integrada en los sistemas celulares, la importancia de la epistasis en la penetrancia de los genes causantes de enfermedad y en la patogenia de los fenotipos de enfermedad probablemente sea enorme. Se conocen, por ejemplo, 27 interacciones epistáticas, como mínimo, entre genes asociados a la enfermedad de Alzheimer [40]. Las interacciones epistáticas pueden ser sinérgicas o antagónicas [41]. Véanse Penetrancia y Estudio de asociación del genoma completo. EPOC: acrónimo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La EPOC cubre un espectro de trastornos pulmonares caracterizados por daño de las vías respiratorias. La EPOC es una secuela habitual del abuso crónico de cigarrillos. Equivalencia de trastornos: proveniente del ámbito legal, la prueba de «equivalencia de trastornos» trata de averiguar si una secuencia de actos que da lugar a un suceso podría haber ocurrido sin la aparición de una acción o condición concreta. En la esfera de los certificados de defunción, la causa subyacente de muerte satisface la prueba de «equivalencia de trastornos» (es decir, si no se hubiera dado esa condición, no habría ocurrido la secuencia de hechos que ocasionó la muerte de esa persona). Véanse Causa inmediata y Causa mediata de muerte. Error en la causa de muerte: los datos de las causas de muerte provienen de los certificados de defunción [42]. Los datos de los certificados de defunción contienen muchas deficiencias [11,12]. El error más habitual sucede cuando se enumera como causa de muerte el mecanismo de la misma (es decir, la forma en que muere la persona). Por ejemplo, la parada cardíaca no es una causa de muerte, pero aparece, por error, como causa de muerte en muchos certificados de defunción. Según una encuesta internacional, existe muy poca uniformidad en la recogida de los datos de mortalidad [43]. La mayoría de los certificados de defunción se rellenan sin el beneficio de la autopsia (es decir, sin usar el procedimiento médico más meticuloso y fiable para establecer las causas de muerte). Sin la autopsia, el certificado de defunción refleja el juicio razonable del médico en el momento en que se muere el paciente. Véase Causa de muerte. Espliceosoma: en los animales, secuencias del ADN que no se transcriben directamente hacia moléculas completas de ARN listas para su traducción a la proteína final. Existe un proceso de preproducciones, en el que en los segmentos transcritos del ADN, llamados intrones, experimentan un corte y empalme conjunto, y se puede ensamblar un mismo gen dentro de productos de corte y empalme alternativo. El corte y empalme alternativo es un método por el que un único gen produce más de una forma de proteína [44]. Las proteínas celulares que coordinan este proceso de corte y empalme se denominan, en conjunto, espliceosoma. Los errores en el corte y empalme normal pueden ocasionar una enfermedad hereditaria y se calcula que el 15% de las mutaciones causantes de enfermedad se basan en el corte y empalme [21,22]. La atrofia muscular espinal y algunas formas de retinitis pigmentarias constituyen ejemplos de enfermedades del espliceosoma [44]. En ambos casos, el daño se limita a un tipo específico de células: las células de la retina y de la capa pigmentaria en la retinitis pigmentaria, y las motoneuronas en la atrofia muscular espinal. Cabría esperar que las mutaciones de los espliceosomas produjeran deficiencias de diversos tipos

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celulares con enfermedad multiorgánica y multisistémica (p. ej., enfermedad sindrómica). El que no suceda así resulta algo misterioso y dispara muchas especulaciones. Faustino y Cooper han clasificado las enfermedades por corte y empalme en varios tipos, entre ellas: las que afectan a un único gen, las que afectan a varios genes, las que causan un corte y empalme aberrante que da lugar a ARNm no naturales y las que determinan una expresión inapropiada de los ARNm naturales [44]. Véase Corte y empalme alternativo del ARN. Esporádico: describe la aparición de un caso de enfermedad sin una causa discernible, como si ocurriera al azar. Las enfermedades raras no son habitualmente esporádicas. Las enfermedades comunes son habitualmente esporádicas, pero pueden contener subgrupos de carácter no esporádico. La esquizofrenia constituye un ejemplo. La esquizofrenia es una enfermedad común, con una prevalencia aproximada de 1,1%. Esto se traduce en que, en todo el mundo, cerca de 51 millones de personas sufren este trastorno mental. Muchos casos de esquizofrenia se acumulan dentro de familias y se consideran hereditarios y no esporádicos. Otros casos no parecen mostrar aglomeración familiar y se consideran esporádicos. ¿Obedecen estos casos esporádicos a factores ambientales o a mutaciones de novo surgidas en las personas afectadas? La evidencia reciente señala que muchos de los llamados casos esporádicos se deben a nuevas mutaciones en las personas afectadas [45]. Puede resultar muy difícil separar la enfermedad esporádica de la no esporádica. Así, la aparición de un tumor supuestamente esporádico puede resultar no esporádica si se descubre la causa específica. De la misma manera, un tumor supuestamente no esporádico puede tornarse esporádico si se descubre que no se da la presunta causa. Una persona que sufriera, por ejemplo, un cáncer de mama podría referir antecedentes familiares intensos de cáncer de mama y todos los familiares podrían ser portadores de una mutación predisponente en el gen BRCA. En tal caso, el tumor de esa paciente no se consideraría esporádico. Si se examinara a esa paciente y se descubriera que no tiene ninguna mutación BRCA, ese tumor debería considerarse esporádico en ese caso concreto, a pesar de la predisposición familiar. Si los estudios complementarios revelaran que esa paciente alberga un gen causante de cáncer hereditario distinto del gen BRCA, entonces ese tumor volvería a no ser esporádico. Estado precanceroso: estado o acontecimiento que predispone a una persona al desarrollo de una lesión precancerosa y a su evolución final hacia un cáncer. Los pacientes cirróticos muestran, por ejemplo, un alto riesgo de cáncer. El hígado cirrótico adquiere nódulos con el paso del tiempo y a partir de estos nódulos surgen lesiones precancerosas. Los nódulos precancerosos se transforman en cáncer (es decir, hepatocarcinoma) en algunos casos. La cirrosis es un estado precanceroso, pero no constituye una lesión precancerosa. La cirrosis simplemente sienta las bases para que surjan lesiones precancerosas [46]. Estudio de asociación del genoma completo (GWAS): método para encontrar SNP frecuentes que se asocian estadísticamente a una enfermedad poligénica. La metodología consiste en hibridar el ADN de sujetos con la enfermedad, y de sujetos de un grupo testigo, frente a un conjunto de fragmentos inmovilizados de ADN que se sabe contienen SNP frecuentes (es decir, oligonucleótidos específicos de alelos). Los SNP que hibridan contra el ADN extraído de los sujetos con la enfermedad (es decir, los SNP que se emparejan con las muestras del caso) se comparan con los SNP que

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hibridan contra los testigos. Los SNP que muestren una diferencia estadística entre las muestras de los casos y las de los testigos se dice que se asocian a la enfermedad. Por supuesto, este método adolece de muchas carencias, una de ellas es que las diferencias entre los SNP no necesariamente implican ninguna variante funcional del producto génico [47]. Además, las diferencias entre los SNP pueden llevar a resultados estadísticamente válidos que, sin embargo, carecen de relevancia para la patogenia de la enfermedad [48]. Aparte de estas asociaciones positivas falsas de estos estudios, la metodología garantiza una omisión práctica de las asociaciones válidas con los SNP, simplemente porque los conjuntos de SNP no son exhaustivos (es decir, no contienen todos los 50 millones de SNP), sino que se limitan a un grupo selecto de polimorfismos frecuentes. Así, se ha comprobado que la variante rara del gen APOE se correlaciona poderosamente con la longevidad [49]. Como esta variante no se incluye entre las variantes frecuentes de APOE de los conjuntos de SNP, se habría omitido en cualquier estudio del genoma completo. Las asociaciones verdaderas son aquellas que se detectan de forma repetida de un laboratorio a otro y que poseen una relevancia patogénica comprobada. Hasta la fecha, muy pocos de los SNP asociados con enfermedad en este tipo de estudios del genoma completo han satisfecho estos criterios. Se ha propuesto que la totalidad de estos estudios posee muy poca credibilidad científica y lleva al equívoco [50]. De acuerdo con una evaluación amable de los estudios de asociación del genoma completo, estos nos ayudan a ver conjuntos recurrentes de genes de la vía que participan en las enfermedades. Saber que un conjunto relacionado de genes parece implicado en la vía de desarrollo de genes y su expresión de una enfermedad común reviste gran importancia [51]. Al centrar la atención en una vía, los investigadores comienzan a disecar los sucesos relevantes de la patogenia de una enfermedad. Si se sabe que la vía se altera en una enfermedad monogénica, en particular si la enfermedad monogénica reproduce el fenotipo de una enfermedad común, entonces podría ser factible un tratamiento nuevo y eficaz dirigido contra esa vía. Estudio clínico: antes de que pueda aprobarse el uso de un medicamento, debe pasar por las tres fases de un estudio clínico. La fase 1 es la fase de seguridad; el medicamento debe resultar seguro para el ser humano. La fase 2 es la fase de eficacia; el medicamento debe mostrar algún efecto biológico deseable. La fase 3 es un estudio amplio y costoso en el que se examina al grupo de sujetos frente a un grupo de control tratado con un placebo y con la medicación convencional. Los estudios de fase 3 son muy caros y muchos dan un resultado negativo (es decir, no indican que el medicamento resulte eficaz en la fase 3) o revelan tan solo un resultado incremental. Un número significativo de medicamentos que han superado con éxito la fase 3 de estudio acaba siendo retirado, porque su eficacia en la práctica clínica no satisface las expectativas previamente generadas en la fase 3 [52]. Los estudios clínicos son experimentos y, como cualquier otro experimento, hay que repetirlos una y otra vez en distintos ámbitos antes de que puedan darse por válidos. Los grandes estudios clínicos, como los que se diseñan para las enfermedades comunes, no resultan prácticos para las enfermedades raras, pues jamás se puede reclutar a un gran número de sujetos con una enfermedad rara. El asunto de los estudios clínicos para las enfermedades raras se expone con cierto detalle en la sección 14.2. Véase Estudio preclínico. Estudio preclínico: investigación de la actividad farmacológica antes del estudio

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humano. Este término se aplica a los experimentos con animales que se realizan para averiguar cómo se metabolizan posibles fármacos humanos en los animales y para medir diversos parámetros de la toxicidad animal. Una de las medidas extraídas de los estudios con animales es el «nivel carente de efectos adversos observables», que sirve para calcular el intervalo posológico que se podría utilizar en los primeros estudios clínicos. Etiología: causa de una enfermedad. Véase Patogenia. Factor de iniciación: sinónimo de factor de traducción; no debe confundirse con iniciación del cáncer. Véase Factor de traducción. Factor de traducción: también denominado factor de iniciación o factor de iniciación de la traducción, facilita la iniciación de la síntesis de proteínas a partir del ARNm, al formar un complejo con el ARN ribosómico. Las mutaciones de los factores de traducción también pueden causar enfermedad. Así, la leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente está producida por la mutación de uno cualquiera de los cinco genes que codifican las subunidades del gen del factor de iniciación eucariótico EIF2B. Cada uno de estos cinco genes se localiza en un cromosoma distinto a los demás. Factor de transcripción: proteína que se une a secuencias específicas del ADN para controlar la transcripción del ARN en ARN. Algunos de los síndromes fenotípicos más complejos de las enfermedades raras se deben a mutaciones de un solo gen que codifica algún factor de transcripción. Entre los ejemplos se encuentran: mutación del gen que codifica el factor de transcripción TBX5, que produce el síndrome de Holt-Oram, consistente en malformaciones de la mano, defectos cardíacos y otras mutaciones; mutación del gen que codifica un factor de transcripción asociado a la microftalmía, MITF, que produce el síndrome de Waardenburg 2A, que consiste en el desplazamiento lateral del ángulo interno de ambos ojos, alteraciones pigmentarias del pelo y del iris, pestañas blancas, leucodermia y sordera coclear. Farmacogenómica: la farmacogenómica alude a los estudios farmacológicos en los que se examina todo el genoma y se establecen correlaciones entre grupos de genes. Las predicciones de la respuesta a la medicación, basadas en los perfiles de expresión génica, se podrían describir también con el término «farmacogenómica». Las pruebas realizadas con un solo gen o con varios genes, con la intención de predecir la respuesta a un medicamento, se podrían describir con el término «farmacogenética». El lema central de la farmacogenómica es que el genoma de cada individuo es único; así pues, cada enfermedad que suceda en ese individuo es única, y cada respuesta al tratamiento también, de modo que la aparición de cualquier enfermedad merece una medicación designada para ese individuo único. Estas hipótesis parten de la premisa de que la secuencia única del genoma individual reúne los elementos esenciales de la enfermedad de ese individuo. Esta premisa cambia el sentido de la complejidad genética. Los sistemas biológicos guardan múltiples dependencias entre sí, y el genoma solo es una parte más de muchas. Más aún, la separación artificial entre «ética» y «ómica» crea una dicotomía en la que nada existe. Un gen pertenece a un genoma y un genoma contiene genes; estos son conceptos interrelacionados y codependientes. Es un hecho que los términos «farmacogenética» y «farmacogenómica» se usan a menudo de forma indistinta. En esta obra, se usa el término «farmacogenética» a lo largo de los capítulos.

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Fenotipo: conjunto de rasgos y características observables de un ser vivo. El fenotipo normal sería el conjunto completo de patrones morfológicos y fisiológicos que caracterizan a ese ser. Tal y como se utiliza en esta obra, el «fenotipo de enfermedad» es el conjunto de rasgos y características observables de una enfermedad. Los genetistas suelen pensar que, en un proceso, un genotipo (es decir, la composición genética del ser vivo) se expresa en forma de fenotipo (es decir, características observables de ese ser) y que los errores genéticos se expresan como fenotipos de enfermedad. Fenotipo mutador: una de las características del cáncer es la inestabilidad genética. Los cánceres frecuentes suelen contener miles de mutaciones génicas. y estas mutaciones alteran prácticamente cualquier aspecto de la fisiología celular. Se ha formulado la hipótesis de que las células adquieren, durante la carcinogenia, un fenotipo mutador que aumenta la velocidad de aparición de las aberraciones genéticas, incrementando así la posibilidad de que surja una célula con una mutación oncógena que confiera un fenotipo maligno o premaligno [53]. Forma frustrada: término derivado del francés (forme frustre) que denota una forma poco acabada o tosca; en plural, formas frustradas. Los médicos utilizan este término en el campo diagnóstico y lo aplican a casos difíciles cuando un paciente presenta algunos de los rasgos de una enfermedad o síndrome conocidos, pero no se ajusta del todo a los criterios diagnósticos aceptados. La presentación clínica se dice que es una forma frustrada (es decir, errónea, incompleta o inacabada) de la enfermedad. Dentro del contexto de las enfermedades raras, las formas frustradas podrían presentarse como un cuasisíndrome, sin una o más de las características definitivas del conjunto de anomalías hereditarias. En muchos casos, si no en todos, el estudio de la forma frustrada ayudará a comprender la forma clásica de la enfermedad. Así, los genetistas comunicaron el caso de un niño con angiomiolipoma renal, un tumor raro que se observa a veces entre pacientes con esclerosis tuberosa. Años más tarde, ese mismo enfermo sufrió una enfermedad quística en el riñón contralateral, trastorno asociado, a menudo, a la poliquistosis renal. El análisis genético reveló una deleción de genes contiguos, tanto del gen TSC2 de la esclerosis tuberosa como del gen PKD1 de la poliquistosis renal. El fenotipo del paciente constituía una forma frustrada de dos enfermedades raras, pero el análisis genético demostró que esta presentación se ajustaba a un síndrome de genes contiguos [54]. Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI): lesión precancerosa del mieloma múltiple. Se caracteriza por una proliferación clonal de células plasmáticas que producen la misma molécula de inmunoglobulina. El efecto acumulativo de un clon de células plasmáticas, que sintetizan la misma especie de inmunoglobulina, es un pico claro cuando se analiza la sangre con una técnica llamada electroforesis, que separa las especies moleculares de las proteínas en las muestras de suero. Este es un estado frecuente entre las personas mayores y puede afectar al 1% de la población de más de 70 años. Es infrecuente la progresión de esta gammapatía monoclonal de significado incierto hacia el mieloma múltiple; la conversión ocurre del 1 al 2% al año. Como la GMSI afecta a la población mayor, la posibilidad de que evolucione hacia el mieloma durante la vida del paciente es bastante baja. Aun así, parece que cada caso de mieloma múltiple va precedido de una GMSI [55]. Ganancia de función: ocurre cuando una mutación produce un nuevo tipo de

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función en un gen. Hay que señalar que esa nueva función adquirida por estas mutaciones rara vez resulta beneficiosa. Supone una «ganancia» solo en un sentido restrictivo: el gen mutado hace algo diferente de lo habitual. La mayoría de las mutaciones de un gen no tienen ningún efecto ni reducen la función o la expresión (p. ej., cantidad de proteína expresada) de ese gen. No es costumbre que una mutación produzca una ganancia de función y, en consecuencia, la mayoría de las mutaciones con ganancia de función son propias de la enfermedad que causan. Todas las personas con drepanocitosis causada por una mutación con ganancia de la función, por ejemplo, presentan la misma mutación puntiforme, que reemplaza el ácido glutámico por valina en la sexta posición de la cadena β de globina, que forma parte de la hemoglobina. Otras enfermedades en las que una mutación concreta con ganancia de la función da cuenta de la mayoría o de todos los casos son la hemocromatosis y la acondroplasia. El síndrome nefrógeno de antidiuresis inapropiada es una excepción a la norma, ya que está ocasionado por una de dos mutaciones con ganancia de la función del mismo gen. Gen supresor de tumores: gen que detiene, retrasa o reduce las posibilidades de uno o más episodios celulares implicados en la patogenia del cáncer. Genoma: colección de la información hereditaria de un organismo codificada en forma de ADN. En la especie humana, este término define el conjunto de cromosomas de una célula somática más el ADN de una de las mitocondrias celulares. En la práctica, cuando se secuencia el genoma de un organismo, se examina un conjunto haploide de cromosomas y se omite el ADN mitocondrial. Véase Haploide. GWAS: véase Estudio de asociación del genoma completo. Hamartoma: los hamartomas son tumores benignos que ocupan una zona particular entre las neoplasias (es decir, expansión monoclonal de una célula anómala) y las hiperplasias (es decir, sobrecrecimiento localizado de tejido). Algunos hamartomas se componen de tejidos derivados de varias estirpes embrionarias (p. ej., tejidos ectodérmicos mezclados con tejido mesenquimatoso). Esto casi nunca ocurre en los cánceres, que son neoplasias derivadas de un clon en el que cada célula proviene de una sola estirpe embrionaria. La esclerosis tuberosa es un síndrome hereditario de hamartomas. La lesión patognomónica de la esclerosis tuberosa es la tuberosidad cerebral, que da nombre al síndrome. Las tuberosidades cerebrales son malformaciones localizadas y mal delimitadas de las neuronas y de las células gliales. Al igual que otros síndromes hamartomatosos, la mutación de la línea germinal en la esclerosis tuberosa da lugar a hamartomas benignos y a carcinomas, lo cual indica que los hamartomas y los cánceres se hallan biológicamente emparentados. Los hamartomas y los cánceres asociados con la esclerosis tuberosa son las tuberosidades de la corteza cerebral, el astrocitoma retiniano, el rabdomioma cardíaco, la linfangiomiomatosis (muy rara), el angiofibroma facial, las máculas blancas con hoja de fresno, los nódulos subcutáneos, las manchas de café con leche, los fibromas subungueales, el rabdomioma miocárdico, el angiomiolipoma renal múltiple bilateral, el ependimoma, el nefrocarcinoma, el astrocitoma subependimario de células gigantes [56]. Otro trastorno genético asociado con los hamartomas es el síndrome de Cowden, también conocido como síndrome de hamartomas múltiples. Este síndrome se asocia con una mutación con pérdida de la función de PTEN, un gen supresor de tumores. Entre los posibles rasgos se encuentran la macrocefalia, los pólipos hamartomatosos intestinales, los tumores hamartomatosos benignos de la piel (triquilemomas múltiples,

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pápulas papilomatosas y queratosis de partes acras), el gangliocitoma displásico del cerebelo y la predisposición a los cánceres de mama, tiroides y endometrio. Haploide: del griego haplous, que significa «único, simple, solitario». Conjunto de cromosomas de un gameto. En el ser humano, esto significa 23 cromosomas; un grupo de autosomas no emparejado (cromosomas 1 a 22) más un cromosoma sexual (cromosoma X o Y). Haploinsuficiencia: ocurre cuando se inactiva uno de los dos alelos de un gen necesario y el otro alelo no expresa el producto génico en cantidad suficiente para mantener la función celular normal. En el ámbito de la carcinogenia, la haploinsuficiencia puede incrementar la susceptibilidad frente al cáncer si se inactiva una copia de un gen supresor de tumores y la otra no produce la función suficiente para suprimir la aparición de tumores [57,58]. Haplotipo: conjunto de polimorfismos del ADN que tiende a heredarse de forma conjunta, a menudo como consecuencia de su estrecha proximidad en un cromosoma. Suele usarse, en sentido estricto, para indicar un grupo de SNP estadísticamente asociado a otro en un cromosoma. El término relacionado «haplogrupo» se refiere a una subpoblación de sujetos que comparten un ancestro común y un haplotipo. Herencia mendeliana: patrón de herencia de rasgos determinados por genes aportados por la madre o por el padre. Herencia no mendeliana: herencia basada en una combinación de polimorfismos (es decir, variantes génicas) prevalentes dentro de esa familia. En la herencia no mendeliana es posible que ni la madre ni el padre porten la dotación completa de variantes génicas que causan la enfermedad hereditaria, sino que la combinación de las variantes génicas causantes de la enfermedad se dé en la descendencia a través de una recombinación meiótica. En general, la herencia mendeliana es monogénica, y la no mendeliana, poligénica. Las enfermedades que siguen patrones hereditarios mendelianos suelen ser menos frecuentes que las enfermedades con una herencia poligénica. Herencia oligogénica: en el contexto de las enfermedades genéticas, ocurre cuando la expresión de varios genes (es decir, no de un gen ni de muchos genes) produce un fenotipo de enfermedad. Si se precisan dos genes, se aplica el término «enfermedad digénica». La degeneración macular se puede considerar una enfermedad común con herencia oligogénica. Unas cuantas variantes génicas presentes en la población general explicarían el 70% del riesgo de la degeneración macular asociada a la edad [59,60], la tercera causa de ceguera en el mundo [61]. Entre los ejemplos de enfermedades raras oligogénicas se encuentran el síndrome de Bardet-Biedl [62] y el síndrome de Williams-Beuren [63]. Véanse Heterogeneidad alélica y Heterogeneidad de locus. Heterogeneidad alélica: se da cuando mutaciones diferentes de alelos diferentes de un mismo gen producen el mismo fenotipo clínico. Centenares de alelos diferentes del gen de la fibrosis quística pueden, por ejemplo, dar el mismo fenotipo [28]. Además, en un estudio de 424 familias con miembros afectados por la hemofilia B se hallaron 167 mutaciones alélicas diferentes del gen de la enfermedad [64]. La heterogeneidad alélica no debe confundirse con dos enfermedades que resultan alélicas entre sí. Cuando dos enfermedades biológicas diferentes se deben a mutaciones diferentes del mismo gen, se dice que esas dos enfermedades son alélicas entre sí. Véanse Heterogeneidad de locus y Heterogeneidad fenotípica.

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Heterogeneidad fenotípica: ocurre cuando un genotipo determinado produce fenotipos diferentes. En el contexto de la enfermedad, sucede cuando la mutación de un gen produce uno cualquiera de varios trastornos clínicos diferentes. Si se examina cualquier enfermedad genética con el cuidado suficiente, se comprueba que la heterogeneidad fenotípica es un fenómeno universal. Jamás dos individuos expresarán el mismo conjunto exacto de problemas clínicos, ni siquiera si son gemelos idénticos. Heterogeneidad genética: dentro del contexto de las enfermedades genéticas, este término se refiere a las enfermedades que pueden ser expresadas por una de las múltiples variantes alélicas de un gen o por uno de los múltiples genes diferentes que portan alelos productores de enfermedad (heterogeneidad de locus). La esclerosis tuberosa es un ejemplo de esto último. Esta enfermedad hereditaria puede obedecer a una mutación del gen TSC1 del cromosoma 9q34, que codifica la hamartina, o del gen TSC2 del cromosoma 16p13, que codifica la tuberina. La retinitis pigmentaria es una enfermedad con gran heterogeneidad genética y puede deberse a heterogeneidad alélica o de locus. Si una enfermedad rara muestra una heterogeneidad genética, tenemos la oportunidad de aprender cómo surge una patogenia común a partir de genes diferentes. La heterogeneidad genética debe contrastarse con el concepto de pleotropismo genético, por el que un gen puede responder de diversas funciones o trastornos. Véanse Pleótropo, Heterogeneidad de locus, Herencia oligogénica y Heterogeneidad alélica. Heterogeneidad genética intratisular: expresión de variantes génicas diferentes por células distintas del mismo ser vivo o de la misma lesión (es decir, células directamente implicadas en el proceso morboso). Este término suele aplicarse a cánceres en los que emergen subclones, cada uno de ellos con un genotipo y fenotipo singulares. La expresión de formas diferentes del mismo gen por distintas células es una variante del mosaicismo somático. Se desconoce la magnitud completa de la heterogeneidad genética intratisular de los tejidos normales del organismo. En teoría, el mosaicismo somático podría contribuir de forma decisiva a la aparición de enfermedades poligénicas o multifactoriales [65]. Heterogeneidad de locus: también conocida como heterogeneidad no alélica, sucede cuando mutaciones de genes diferentes producen la misma enfermedad. Así, por ejemplo, las mutaciones de c-KIT o de PDGFR α pueden dar tumores del estroma gastrointestinal. Las mutaciones del gen que cifra la proteína hamartina o del gen que cifra la proteína tuberina producen la esclerosis tuberosa. El complejo de Carney se puede deber a mutaciones del gen PRKAR1A del cromosoma 17q23-q24 o a una mutación del cromosoma 2p16. Estos dos tipos de mutación producen el mismo fenotipo clínico, que aumenta el riesgo de diferentes tipos de tumor, incluido el mixoma cardíaco. La heterogeneidad de locus es un caso especial del concepto más amplio de heterogeneidad genética. Véanse Heterogeneidad genética, Heterogeneidad alélica y Herencia oligogénica. Heterogeneidad tumoral: durante la progresión tumoral, la inestabilidad genética y epigenética da lugar a sus clones del tumor, cada uno con un genoma y epigenoma ligeramente distinto del genoma y epigenoma de las células de los otros clones del mismo tumor [66]. En efecto, la heterogeneidad tumoral es un trastorno en el que existen muchos tumores diferentes, todos derivados de la misma célula cancerosa original, dentro del mismo tumor. Los clones con el máximo número de células serán

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aquellos con una ventaja de crecimiento, que puede prevalecer si el tumor se está expandiendo (p. ej., mayor crecimiento en condiciones anaeróbicas, mayor capacidad de invasión). Los tumores que han progresado y alcanzan una gran heterogeneidad tumoral pueden resultar muy difíciles de tratar con éxito. Histopatología: los anatomopatólogos emiten diagnósticos tras examinar las muestras de biopsia. Las muestras de tejido se fijan en formol y se incluyen en parafina (cera). Los cortes finos de los tejidos incluidos en parafina se montan sobre portaobjetos de vidrio y se tiñen para visualizar el detalle celular bajo el microscopio. El diagnóstico histopatológico se basa en el hallazgo de alteraciones celulares específicas que caracterizan a las enfermedades (fig. G.2).

FIGURA G.2 Corte histopatológico de la biopsia de un adenoma de colon. Se ha teñido la muestra con hematoxilina y eosina, que colorea los núcleos de azul y el citoplasma de rosa. El anatomopatólogo puede inspeccionar cada célula y la arquitectura del tejido. En muchos casos, el especialista puede emitir un diagnóstico específico basándose, sobre todo, en las observaciones de los cortes histológicos. (Fuente: Dr. G. William Moore, para el U. S. Department of Veterans Administration, y liberado al dominio público.)

Homeocaja: genes que cifran los factores de transcripción que participan en el desarrollo anatómico de animales, hongos y plantas. Los genes hox son genes de la homeocaja, descubiertos en animales, que establecen la relación axial entre los órganos. Las mutaciones de los genes de la homeocaja se asocian a alteraciones anatómicas bastante específicas y a menudo solitarias. Algunos ejemplos son la mutación del gen de la homeocaja MSX2, que produce unos orificios parietales agrandados; la mutación del gen de la homeocaja PITX1, que da lugar al síndrome de Rieger (hipodoncia y malformación de la cámara anterior del ojo, que incluye microcórnea, y distrofia muscular); la mutación del gen de la homeocaja PITX3, que origina una disgenesia del segmento ocular inferior, cataratas moderadas y disgenesia

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mesenquimatosa al segmento anterior; la mutación del gen de la homeocaja NKX2.5, que produce mutación interauricular y defectos de la conducción auriculoventricular; la mutación del gen de la homeocaja SHOX (homeocaja de talla corta), que produce la discondrosteosis de Leri-Weill (deformidad de la extremidad distal del radio, cúbito y huesos proximales de la muñeca y enanismo mesomélico). El motivo por el que las mutaciones de la homeocaja tienden a producir enfermedades en lugares anatómicos aislados o afectan a determinada función específica probablemente se deba a una actividad reguladora coordinada de los diferentes genes de la homeocaja. Así, un gen podría regular la síntesis de un grupo de proteínas que solo intervienen en el crecimiento de determinados huesos del cráneo y otro regular las proteínas que participan en la síntesis de insulina. Los trastornos causados por alteraciones en los genes de la homeocaja comprenden: aniridia, síndrome de Axenfeld-Rieger, síndrome braquiootorrenal, coloboma, deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, síndrome de hipoventilación central congénita, fibrosis congénita de los músculos extraoculares, hipotiroidismo congénito, síndrome craneofacial con sordera y defectos en las manos, orificios parietales agrandados, síndrome de manos, pies y genitales, displasia mesomélica de Langer, discondrosteosis de Leri-Weill, microftalmía, síndrome de Mowat-Wilson, síndrome de uña y rótula, formas de sordera no sindrómica, holoprosencefalia no sindrómica, síndrome de Partington, síndrome de Potocki-Shaffer, síndrome de coloboma renal, displasia septo-óptica, síndrome de Turner, síndrome de Waardenburg, síndrome de tumor de Wilms, aniridia, anomalías urogenitales y retraso mental, síndrome de Wolf-Hirschhorn, síndrome del espasmo del lactante ligado al cromosoma X, lisencefalia ligada al cromosoma X. Homocigosis: ocurre cuando las células expresan solo un alelo de un gen, bien porque los alelos heredados de un gen (el alelo materno y el paterno) son idénticos entre sí o porque la expresión de uno de los alelos heredados no se logra alcanzar o desaparece, en cuyo caso la homocigosis se dice que se debe a la pérdida de la heterocigosis. Huésped (anfitrión): ser vivo en el que reside el agente infeccioso. Huésped intermedio: sinónimo de huésped secundario. Organismo que contiene un parásito durante un período de tiempo en el cual el parásito madura a lo largo del ciclo vital, pero sin alcanzar la fase adulta o sexuada. La maduración hasta la fase adulta o sexuada solo ocurre en el huésped primario o definitivo. Un parásito eucariota puede tener más de un anfitrión intermedio. Las ventajas para la supervivencia que el huésped intermedio proporciona al parásito son algunas de estas: condiciones para el desarrollo de determinadas etapas del parásito, de las que no dispone dentro del huésped primario; diseminación del parásito (p. ej., a través del agua o del aire) hacia lugares remotos; protección de las formas inmaduras de su ingestión por las formas adultas; protección del parásito de condiciones áridas que prevalecen en el huésped primario; protección del parásito frente a condiciones experimentales externas que prevalecen si el parásito abandona el huésped primario. Véase Huésped primario. Huésped primario: también conocido como huésped final o definitivo, el huésped primario se infecta por la fase madura o reproductiva del parásito. En la mayoría de las ocasiones, el estadio maduro del parásito animal es aquel en el que se producen huevos, larvas o quistes. Véase Huésped intermedio [67]. Huésped secundario: sinónimo de huésped intermedio. Véase Huésped intermedio.

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Impronta: en las primeras fases de la embriogénesis mamífera se borra el patrón de modificaciones epigenéticas (p. ej., metilaciones) que se hereda de los gametos paterno y materno, lo que obliga al embrión a crear su propio patrón, único, de metilaciones. Este proceso de borrado del epigenoma es imprescindible, pues, de lo contrario, la línea germinal embrionaria tendría un epigenoma diferenciado y no ocurriría el proceso normal de modificación epigenética gradual que se aplica durante la embriogénesis. El borrado no es un proceso íntegro. Existen unos 100 genes conocidos que conservan los patrones epigenéticos parentales. La retención de estos patrones epigenéticos parentales se conoce como impronta. Si los genes con impronta contienen mutaciones causantes de enfermedad, la enfermedad generada expresará un fenotipo influido por la estirpe parental. El síndrome de Prader-Willi, por ejemplo, es una enfermedad genética caracterizada por trastornos del crecimiento (p. ej., hipotonía muscular, talla corta, obesidad extrema y discapacidad cognitiva). El síndrome de Angelman es una enfermedad genética caracterizada por alteraciones neurológicas (p. ej., convulsiones, trastornos del sueño, aleteo de las manos) y un comportamiento alegre característico. Las dos enfermedades se pueden manifestar en cualquier sexo y ambas se deben a la misma microdeleción de 15q11-13. Si la microdeleción afecta al cromosoma derivado del padre, la enfermedad resultante es el síndrome de PraderWilli. Si la microdeleción afecta al cromosoma derivado de la madre, la enfermedad resultante es el síndrome de Angelman. Otro ejemplo es el gen supresor de tumores NOEY2 que lleva la impronta en las mujeres y que contribuye a ciertos casos de cáncer de mama y de ovario [68]. Véanse Pérdida de la impronta y Epigenoma. In situ: del latín, «en su lugar». Cuando alude a un cáncer, in situ implica que el cáncer no ha invadido los tejidos vecinos ni metastatizado a los ganglios linfáticos o a los órganos remotos. El término «neoplasia epitelial in situ» (es decir, neoplasias originadas en la mucosa, epidermis o tejido glandular) es prácticamente sinónimo de los términos alternativos «neoplasia intraepitelial» o «lesión precancerosa epitelial». Véase Lesión precancerosa. Incidencia: número de nuevos casos de una enfermedad que suceden en un intervalo determinado de tiempo (p. ej., 1 año), expresado como la fracción de una población determinada (p. ej., 100.000 personas). Si a lo largo de 1 año, en una población de 50.000 personas, aparecen 10 casos nuevos de una enfermedad rara, la incidencia sería de 20 casos por 100.000 personas y año. Véanse Incidencia ajustada por edades y Prevalencia. Incidencia ajustada por edades: una incidencia ajustada por edades es una incidencia bruta de una enfermedad dentro de una categoría etaria (p. ej., franja de 0 a 10 años, franja de 70 a 80 años), ponderada frente al porcentaje de personas en esas franjas etarias de una población estándar. Cuando se ajusta una incidencia por edades, se anulan los cambios en la incidencia de una enfermedad que obedecen a las diferencias en el porcentaje de personas de las distintas franjas etarias en las diferentes poblaciones. Supongamos, por ejemplo, que usted quiere comparar la incidencia de la leucemia infantil en dos poblaciones. Si la primera población está compuesta por un porcentaje alto de niños, es probable que haya más leucemias infantiles en esa población que en la población con menos porcentaje de niños. Para saber si la primera población tiene una tasa verdaderamente elevada de leucemia, es necesario ajustar las diferencias en el porcentaje de niños de ambas poblaciones. Véase Incidencia.

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Inestabilidad epigenética: estado en el que las modificaciones epigenéticas normales cambian de manera progresiva dentro de la célula o de una generación celular a la siguiente. La inestabilidad epigenómica, como la inestabilidad genómica, es un hallazgo casi constante en la progresión tumoral. La diferenciación celular está sujeta al control epigenético y, por eso, la pérdida de la diferenciación de las células tumorales, hallada en la progresión tumoral, obedece presuntamente a inestabilidad epigenética. De la misma manera, las células cancerosas con un epigenoma inestable podrían inactivar o activar una serie de genes patógenos por vías sorprendentes. La inestabilidad epigenética, por ejemplo, puede generar células cancerosas con el gen del síndrome de Werner inactivado, el mismo gen que causa el síndrome de envejecimiento prematuro cuando se encuentra en las células germinales de un organismo [69]. De manera análoga, las células cancerosas pueden causar una inactivación epigenética del gen de la lamina A/C, el mismo gen que, cuando se inactivan las células germinales, produce un tipo de miocardiopatía [70,71]. Inestabilidad genética: proceso por el que el genoma acumula alteraciones genéticas (p. ej., SNP, VEG) a lo largo del tiempo. Un rasgo ineludible de toda célula viva es un pequeño daño no reparado del ADN. Cuanto más vieja se hace la célula, más mutaciones pueden hallarse [72]. Muchos cánceres tienen una tasa elevada de inestabilidad genética. Las mutaciones que surgen en las células germinales se transmiten a veces a la descendencia [73]. Véanse Fenotipo mutador, SNP y Variación de la estructura genómica. Inestabilidad de microsatélites: cuando ocurre una deficiencia en la reparación correcta de los errores de emparejamiento (un tipo de reparación del ADN), se produce una replicación defectuosa del ADN y aparecen nuevos microsatélites en los cromosomas. Este fenómeno se denomina inestabilidad de los microsatélites y ocurre en algunos tipos de cáncer, en particular, cánceres de colon surgidos en el seno de un síndrome hereditario de cáncer colorrectal sin poliposis. Infección oportunista: enfermedad que no afecta habitualmente a una persona sana, sino a personas con un estado fisiológico que favorece el crecimiento de un microorganismo (p. ej., diabetes, malnutrición). A veces, las infecciones oportunistas afligen a pacientes muy mayores o muy jóvenes. En general, las infecciones oportunistas se dan en enfermos inmunodeprimidos. La susceptibilidad frente a los tipos concretos de microorganismos aumenta, en ocasiones, por una enfermedad. Los diabéticos, por ejemplo, propenden más a las micosis sistémicas que los no diabéticos. Ciertas infecciones oportunistas son producidas por una población de microorganismos que residen dentro de la mayoría de los seres humanos sin causar enfermedad en condiciones normales (es decir, comensales). El concepto de microorganismo oportunista es, en el mejor de los casos, un concepto bastante gris, ya que prácticamente cualquier microorganismo que surge dentro de un enfermo inmunodeprimido puede producir, en raras ocasiones, enfermedad a pacientes inmunocompetentes (p. ej., Cryptococcus neoformans). Es más, los llamados microorganismos infecciosos primarios, que causan enfermedades a personas normales, suelen ocasionar una variante más virulenta de la enfermedad en los enfermos inmunodeprimidos (p. ej., Coccidioides immitis). Algunos ejemplos de microorganismos causantes de infecciones oportunistas son: Acinetobacter baumanni, Aspergillus sp., Candida sp., Clostridium difficile, Cryptococcus neoformans,

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Cryptosporidium parvum, Cytomegalovirus, virus del herpes zóster, Histoplasma capsulatum, virus del herpes humano 8, Pneumocystis jirovecii, poliomavirus JC, Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Toxoplasma gondii. Véase Comensal. Inflamasoma: complejo de proteínas expresado por los leucocitos que activa un proceso inflamatorio. Algunas proteínas del inflamasoma son la caspasa 1 y 5 y la NALP. El inflamasoma estimula otras citocinas inflamatorias y forma parte del sistema inmunitario innato. Véase Inmunidad innata. Iniciación: en el campo del cáncer, el término «iniciación» alude a los cambios infligidos a las células tras su exposición a un carcinógeno, que podrían desembocar en la aparición de cáncer en la descendencia celular. A pesar de lo mucho que sabemos sobre los múltiples cambios potenciales que suceden en las células expuestas a los carcinógenos, se siguen ignorando las modificaciones esenciales y definitorias que inician la carcinogenia. El proceso que comienza con la iniciación y se prolonga hasta la aparición del cáncer se denomina carcinogenia. En biología molecular, el término «iniciación» posee un significado completamente distinto y se refiere a los sucesos moleculares necesarios para que comience un proceso (p. ej., replicación, transcripción o traducción). Inmunidad adaptativa: inmunidad en la que la respuesta se adapta a las propiedades químicas específicas de los antígenos extraños. La inmunidad adaptativa es un sistema en el cual se producen células T y células B somáticas, dotadas cada una de ellas de inmunoglobulinas características y únicas (en el caso de las células B) o de receptores en las células T (en el caso de las células T). A través de un sistema complejo de presentación y selección, el antígeno extraño hace que se reproduzca una célula B que produce un anticuerpo, cuyo sitio único de unión a la inmunoglobulina se acopla con el del antígeno. El complejo antígeno-anticuerpo puede desactivar y depurar los antígenos circulantes o causar una destrucción del microorganismo que porta ese antígeno (p. ej., virus o bacteria). Este proceso de producción de proteínas únicas requiere la recombinación e hipermutación de una región específica del gen. Las recombinaciones arrojan cerca de 1.000 millones de genes somáticos únicos, comenzando por un genoma germinal. Este proceso obliga a la participación de genes activadores de la recombinación (RAG). Se cree que la adquisición de un gen activador de la recombinación con actividad inmunológica es el suceso evolutivo clave que facilita la aparición del sistema inmunitario adaptativo, presente en todos los vertebrados con mandíbula (gnatóstomos). Además, el método especializado de procesamiento del transcrito del ARNm de la cadena pesada de la inmunoglobulina explica la elevada secreción de las inmunoglobulinas (proteínas) por las células plasmáticas [74]. Como es de esperar, las mutaciones hereditarias de los genes RAG causan síndromes de inmunodeficiencia [75,76]. Véanse Inmunidad intrínseca e Inmunidad innata. Inmunidad innata: sistema antiguo y algo inespecífico de respuesta inmunitaria e inflamatoria hallado en plantas, hongos, insectos [77] y casi todos los seres multicelulares. Este sistema recluta las células inmunitarias hasta los focos de infección sirviéndose de citosinas (mediadores químicos). La inmunidad innata incluye el sistema del complemento, que actúa eliminando las células muertas. También incluye el sistema macrofágico, asimismo denominado sistema

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reticuloendotelial, que deglute y elimina la materia extraña. Algunos ejemplos de trastornos monogénicos raros del sistema inmunitario innato son: fiebre mediterránea familiar; síndrome periódico asociado al receptor de TNF; síndrome de hiperinmunoglobulina D; síndrome autoinflamatorio familiar por el frío; síndrome de Muckle-Wells; enfermedad inflamatoria multisistémica de comienzo neonatal, también conocida como síndrome neurológico, cutáneo y artrítico crónico del lactante; artritis piógena, piodermia gangrenosa y acné; síndrome de Blau; sarcoidosis de inicio precoz, y síndrome de Majeed [78]. Véanse Inmunidad adaptativa e Inflamasoma. Inmunidad intrínseca: sistema antiviral basado en células (es decir, no humoral) que está siempre «activado» (es decir, no se activa por la presencia de la diana, como ocurre en la inmunidad adaptativa e innata) [79]. La inmunidad intrínseca es un sistema de respuesta inmunitaria recién descubierto, y queda mucho por aprender del mismo. La inmunidad intrínseca se ha investigado por su importancia para la lucha contra las infecciones retrovirales (p. ej., infección por el VIH). Se sabe que la inmunidad intrínseca no se restringe a los retrovirus, pero sigue resultando un misterio su importancia en el bloqueo de la infección por otras clases de virus. Véanse Inmunidad innata e Inmunidad adaptativa. Invasión: en el campo del cáncer, la invasión sucede cuando las células tumorales se desplazan hacia los tejidos sanos y los penetran. Todos los tumores con capacidad de metastatizar también pueden invadir y, por este motivo, se infiere que la invasión interviene en las metástasis. Para que ocurran las metástasis, las células tumorales han de invadir las paredes de los vasos linfáticos y sanguíneos, accediendo, de este modo, a la circulación general; de la misma manera, las células tumorales invaden por los vasos situados en las siembras remotas. La afirmación contraria no es cierta; los tumores que invaden no necesariamente metastatizan. Algunos ejemplos de tumores invasivos no metastatizantes son el carcinoma basocelular de la piel y la mayoría de los tumores que nacen en el cerebro. Islote CpG: la metilación del ADN es una forma de modificación epigenética que no altera la secuencia de los nucleótidos del ADN. La forma más habitual de metilación del ADN se da en los nucleótidos de citosina, en particular en aquellos lugares donde la citosina se sigue de una guanina. Estas metilaciones se denominan sitios CpG. Los islotes CpG son concentraciones de dinucleótidos CpG con un contenido de GC superior al 50%, cuya longitud oscila desde 200 pares de bases (pb) hasta varios miles de pb. Existen alrededor de 29.000 a 50.000 islotes CpG y la mayoría de ellos se asocian con un promotor [80]. Son varias las proteínas que se unen de modo específico a los sitios CpG. Así, la MECP2 es una proteína asociada a la cromatina que modula la transcripción, la MECP2 se une a los CpG; por eso, las alteraciones en los patrones de metilación CpG pueden alterar la funcionalidad de la MECP2. Las mutaciones de MECP2 causan el síndrome RETT, un trastorno progresivo del desarrollo neurológico y causa frecuente de retraso mental femenino. Se ha propuesto que la mutación de MECP2 desconecta las interacciones normales entre proteínas y epigenoma [81]. Latencia: período desde que se siembra una célula metastásica en un lugar no adyacente al tumor primario y crece hasta que se expande formando una masa clínica detectable. La latencia es variable, desde días hasta decenios. Sabemos muy poco de las vías que controlan la latencia. La mayoría de las personas que fallecen por un

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cáncer sucumben a las metástasis; el cáncer primario rara vez mata. Si dispusiéramos de un método que prolongara la latencia de las metástasis, proporcionaríamos un beneficio médico enorme a las personas con cáncer. Lesión precancerosa: lesión de la que deriva un cáncer. Casi ninguna lesión precancerosa es invasiva y metastásica, por lo que si se eliminan estas lesiones se cura al paciente del cáncer que podría haber experimentado. Dos de las propiedades más interesantes de las lesiones precancerosas, de las que carecen los cánceres plenamente desarrollados, son su tendencia a la regresión espontánea y la facilidad con la que se pueden tratar y curar. Las lesiones precancerosas presentan menos alteraciones genéticas y epigenéticas que se acumulan en las células durante el largo proceso de carcinogenia y progresión tumoral. Al igual que las enfermedades raras, son lesiones genética y epigenéticamente simples; como mínimo, son más simples que los cánceres hacia los que evolucionan. Al parecer, obedecen la regla general, según la cual las enfermedades con las alteraciones genéticas más simples son las más fáciles de tratar con éxito [46]. Línea germinal: la línea germinal se compone de células derivadas del óvulo fecundado de un ser vivo. Todas las células somáticas (es decir, las células que componen el cuerpo) y las células germinales del cuerpo (ovocitos y espermatozoides) nacen de la misma línea germinal. Las células extraembrionarias (p. ej., células placentarias) poseen la misma línea germinal que las células somáticas. Un trastorno hereditario se puede describir también como germinal; cada célula deriva del óvulo fecundado. El término «línea germinal» ha confundido a muchos estudiantes que usan de forma indistinta los términos «célula de la línea germinal» y «célula germinal». La confusión se exacerba por la secuencia habitual, en la que una mutación se introduce en la línea germinal de un ser vivo a través de una mutación heredada presente en una «célula germinal» parental. Lo mejor es concebir la mutación de la línea germinal por su definición funcional, una mutación que se transmite a cada célula de un ser vivo, y no por un mecanismo hasta cierto punto impreciso, una mutación transmitida desde una célula germinal parental. Véase Mutación de novo de la línea germinal. Maligno: se dice de una enfermedad que puede matar al huésped. Los cánceres suelen ser malignos si no se tratan. La hipertensión grave se denomina maligna si el trastorno no tratado es capaz de producir ictus o insuficiencia renal con una alta probabilidad. Medicamento huérfano: medicamento valioso para un reducido número de personas; en general, medicamento desarrollado para personas que padecen una enfermedad rara. En el pasado, el término «medicamento huérfano» se aplicaba a medicamentos ya existentes que no se habían comercializado porque no se percibía ningún beneficio. Hoy, este término suele aplicarse a cualquier medicamento que disponga de un mercado limitado. En el capítulo 14 se ofrece una exposición detallada del tema. Metilación del ADN: la metilación del ADN es una modificación química del ADN que no altera la secuencia de bases de los nucleótidos. Hoy se cree que la metilación del ADN desempeña una misión esencial en la diferenciación celular y controla los genes que se activan y los que se inactivan dentro de una célula, en definitiva el «tipo» de célula (p. ej., hepatocito, célula folicular del tiroides, neurona). Las células de una estirpe celular concreta se dividen para producir más células de esa misma estirpe y,

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por esta razón, los patrones de metilación del ADN deben preservarse dentro de cada generación de células somáticas. El proceso celular por el que se modifica y controla el ADN, sin alterar la secuencia de base de nucleótidos, se denomina epigenómica y la colección de estas modificaciones del ADN constituye el epigenoma. Alrededor del 1% del ADN se encuentra metilado en el ADN somático humano, y la metilación del ADN ocurre principalmente en la citosina, generalmente en los lugares donde la citosina se sigue de una guanina, que se conocen como «CpG». Véase Islote CpG. Método del gen candidato: uno de los diversos métodos por los que se puede descubrir el gen causante de una enfermedad. Con esta estrategia, el investigador empieza con ciertos conocimientos de la enfermedad y de las distintas vías y actividades metabólicas afectadas. El investigador escoge un gen candidato para el estudio, basándose en los conocimientos de la función de ese gen y en la sospecha de que sus alteraciones podrían contribuir de manera importante a la patogenia de la enfermedad. Se estudia la secuencia del gen candidato en muestras de ADN de un conjunto de personas con esa enfermedad y se comparan los hallazgos con la secuencia del gen en muestras de ADN de un conjunto de personas sin la enfermedad. Las diferencias sistemáticas entre el gen de los sujetos portadores de la enfermedad y de los testigos indicarán si el gen contribuye a la génesis de la enfermedad. Descubrir una asociación entre una enfermedad y un gen candidato no informa de otros genes, no estudiados, que podrían contribuir decisivamente a la enfermedad. A la inversa, no detectar ninguna asociación tampoco descarta la presencia de una asociación no detectada en la secuencia del gen (p. ej., un defecto en cualquiera de los procesos que regulan la transcripción, el ensamblado o el despliegue del producto génico final). Micro-ARN: especies pequeñas, pero abundantes, de ARN que regulan la expresión génica, emparejándose con secuencias complementarias de ARNm. Esta complementación suele determinar un silenciamiento del ARNm. Se cree que las personas tienen más de 1.000 micro-ARN diferentes, también denominados ARNmi [82]. Una variante de la sordera autosómica dominante se debe a mutaciones del micro-ARN de MIRN96. Véase Elemento regulador del ARN. Microdeleción: las microdeleciones son anomalías citogenéticas que, de ordinario, abarcan varias megabases del ADN. Las microdeleciones son demasiado pequeñas para visualizarse con la citogenética estándar, pero, a menudo, se detectan por FISH (hibridación in situ con fluorescencia). Todos los síndromes con microdeleción son enfermedades raras y surgen, de modo característico, por aberraciones de novo de la línea germinal (es decir, no se hereda de la madre o del padre en la mayoría de las ocasiones). Los trastornos que ocurren de forma rara y esporádica y determinan un conjunto uniforme de rasgos fenotípicos entre personas no emparentadas pueden constituir casos nuevos de síndromes de microdeleción [83]. El síndrome de DiGeorge es una enfermedad característica por microdeleción, con una deleción 22q11.2 de la línea germinal que abarca cerca de 3 millones de pares de bases en una copia del cromosoma 22 que contiene unos 45 genes. A veces, la neurofibromatosis I se manifiesta como síndrome de microdeleción de una región del cromosoma 17q11.2, que incluye el gen NF1. Los trastornos por microdeleción constituyen un subtipo de enfermedades de genes contig. Entre los ejemplos de síndrome por microdeleción se encuentran: maullido de gato (cri du chat), síndrome de Kallman, síndrome de MillerDieker, síndrome de Prader-Willi/Angelman, retinoblastoma, síndrome de Rubinstein-

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Taybi, síndrome de Smith-Magenis, deficiencia de sulfatasa de esteroides (ictiosis), síndrome velocardiofacial (también conocido como síndrome de DiGeorge), síndrome de Williams-Beuren y síndrome de Wolf-Hirschhorn. Véanse Variación de la estructura genómica y Mutación de novo de la línea germinal. Microorganismo intracelular obligado: un microorganismo intracelular obligado solo se puede reproducir dentro de la célula anfitriona. Estos seres intracelulares obligados son especies de distintas clases, si bien el término se aplica a todos los virus y a todos los miembros de la clase Chlamydia. Algunos ejemplos de otros géneros que contienen especies intracelulares obligadas comprenden: Coxiella, Leishmania, Plasmodia, Rickettsia, Toxoplasma, Trypanosoma. Estos microorganismos se han adaptado a la vida dentro de las células humanas, «pelando» al máximo su material genético y optando por sobrevivir con la maquinaria celular que les ofrecen sus anfitriones. Microsatélite: también conocido como repeticiones de secuencias simples (RSS), los microsatélites son secuencias de ADN que se componen de unidades repetidas de 1-4 pares de base. Los microsatélites se heredan y son polimorfos. Dentro de una misma población puede haber una gran variación en el número de repeticiones de un locus determinado de un microsatélite. La ataxia de Friedreich, una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por ataxia y una variedad de déficits neurológicos y musculares, representa un ejemplo de enfermedad por microsatélites. Una anomalía molecular habitual de ataxia de Friedreich es la expansión del triplete GAA dentro de un intrón que pertenece al gen que codifica la frataxina. La concentración normal de frataxina parece ser necesaria para la salud de las células nerviosas y musculares [84]. Véanse Inestabilidad de microsatélites y variación anónima. Mielodisplasia: sinónimo de síndrome mielodisplásico. Véase Síndrome mielodisplásico. Mitocondria: orgánulo autorreplicativo en el que sucede la respiración, la producción de energía celular a partir del oxígeno. Como sabe cualquier persona, la primerísima eucariota estaba completamente dotada de un núcleo, uno o más undulipodios y una o más mitocondrias. Las semejanzas entre las mitocondrias y las eubacterias de la clase Rickettsia hacen pensar que la mitocondria eucariota provenía de un ancestro de las modernas rickettsias. Todos los eucariotas existentes, incluso las denominadas categorías amitocondriadas (es decir, seres vivos sin mitocondrias), contienen vestigios de las mitocondrias (p. ej., hidrogenosomas y mitosomas) [85-88]. Una sola célula eucariota puede contener centenares de mitocondrias, como ocurre con las células del hígado humano, o ninguna, como sucede con los eritrocitos humanos. El control del número de mitocondrias está determinado dentro del núcleo y no dentro de la propia mitocondria. La mitocondria del cuerpo humano deriva de la mitocondria contenida en el ovocito materno; por eso, las mitocondrias tienen una estirpe materna pura. Véase Mitocondriopatía. Mitocondriopatía: enfermedad cuya causa se debe a una lesión mitocondrial (es decir, mitocondria disfuncional o número anómalo de mitocondrias). Las mitocondriopatías pueden ser genéticas o adquiridas. La mayoría de las mitocondriopatías genéticas obedecen a mutaciones de los genes nucleares. Pese a que las mitocondrias disponen de genes propios, el genoma mitocondrial solo codifica 13 proteínas de la cadena respiratoria. Todas las demás proteínas y componentes

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estructurales de las mitocondrias son codificados en el núcleo. Las mitocondriopatías pueden afectar a muchos órganos y procesos fisiológicos diferentes. Los defectos mitocondriales que afectan a los músculos comprenden miopatía (es decir, debilidad), fatiga y acidosis láctica. Los trastornos de los sistemas nerviosos periféricos y central abarcan: polineuropatía, leucoencefalopatía, atrofia cerebral, epilepsia, enfermedad de la motoneurona superior, ataxia y efectos secundarios extrapiramidales. Las manifestaciones endocrinas consisten en hiperhidrosis, diabetes, hiperlipidemia, hipogonadismo, amenorrea, retraso de la pubertad y talla corta. El daño cardíaco se caracteriza por anomalías de la conducción, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía. Las alteraciones oculares se manifiestan por cataratas, glaucoma, retinopatía pigmentaria y atrofia óptica. Las alteraciones auditivas consisten en sordera, acúfenos y vértigo. Los trastornos gastrointestinales comprenden disfagia, diarrea, hepatopatía, trastornos de la motilidad, pancreatitis e insuficiencia pancreática. La enfermedad renal se manifiesta por insuficiencia renal y aparición de quistes. Las células de la sangre pueden mostrar anemia sideroblástica. La mitocondriopatía debe incluirse en el diagnóstico diferencial de cualquier trastorno multisistémico no filiado, sobre todo si surge en la infancia [89]. Mitosis: fase del ciclo celular de las células somáticas (es decir, no germinales) por el que los cromosomas replicados se condensan y se separan para dar dos células hijas (fig. G.3).

FIGURA G.3 Esquema de la mitosis que muestra cómo se replican los cromosomas y emigran a las células hijas. (Fuente: Wikipedia, creado como trabajo de dominio público del Gobierno estadounidense por el National Center for Biotechnology Information, de los National Institutes of Health.)

Mitótico: relativo a la mitosis. Véase Posmitótico. Modificación postraduccional de la proteína: desde el momento en que se traduce la secuencia de aminoácidos de una proteína a partir de la plantilla del ARN hasta que la proteína, completamente modificada con una conformación óptima, alcanza la estación asignada suceden muchas cosas. Los errores en el proceso postraduccional, incluidos los errores cronológicos (es decir, la secuencia correcta de episodios que desembocan en el producto terminado), pueden acarrear consecuencias negativas. El trastorno congénito de la glucosilación de tipo IIe causado por una mutación homocigota de un gen que codifica un componente de la proteína del aparato de Golgi, que contribuye a la glucosilación postraduccional de la proteína, el gen COG7, constituye un ejemplo de enfermedad rara causada por un defecto del proceso postraduccional [90]. Esta enfermedad rara produce un fenotipo de enfermedad

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compleja en los lactantes, con alteraciones múltiples de órganos y sistemas y diversas anomalías anatómicas. La muerte ha ocurrido a los pocos meses en los pocos casos notificados. Véase Trastorno del tráfico vesicular. Mosaicismo somático: cuando ocurre una nueva mutación en una célula embrionaria una vez que el cigoto se ha dividido formando células hijas, esa nueva mutación ocasiona entonces un mosaicismo somático; esto significa que solo ocurrirá en aquellas células somáticas que desciendan de las células embrionarias, en las que tuvo lugar la mutación. Si las células somáticas, que heredan la nueva mutación, incluyen células germinales (es decir, células que se diferenciarán hacia óvulos o espermatozoides), entonces la mutación de novo puede transmitirse a la siguiente generación como mutación hereditaria de la línea germinal. El síndrome del hombre elefante es un ejemplo de enfermedad con mosaicismo somático [91]. Probablemente, el gen que causa este síndrome, si estuviera presente en la línea germinal, habría resultado letal para el embrión. El mosaicismo somático es un tipo particular de mutación de novo. Véanse Mutación de novo y Heterogeneidad genética intratisular. Mutación de novo de la línea germinal: en el contexto de esta obra, las mutaciones de novo son mutaciones nuevas causantes de enfermedad y ubicadas en la línea germinal del ser vivo (es decir, en todas las células somáticas de ese ser) que no estaban presentes en la línea germinal de ningún progenitor. La mutación de novo puede ocurrir como mutación nueva de una célula germinal diferenciada de cualquier progenitor (es decir, no estaba presente en ninguna célula del progenitor, sino que aparece como mutación en la célula germinal parental específica que aportó a la descendencia) o bien como mutación nueva del cigoto (es decir, óvulo fecundado por el espermatozoide) o de una célula embrionaria temprana. Algunos ejemplos de enfermedades raras causadas por mutaciones génicas de novo son el síndrome de Baraitser-Winter, caracterizado por malformaciones del sistema nervioso central y de la cara; el síndrome de Borhing-Opitz, caracterizado por discapacidad intelectual más malformaciones congénitas; el síndrome CHARGE, acrónimo de coloboma ocular, defectos del corazón (en inglés, heart), atresia de las coanas nasales, retraso del crecimiento y/o desarrollo y anomalías genitales o urinarias, así como anomalías del oído (en inglés, ear) y sordera, y causa importante de sordera y ceguera combinada del recién nacido; el síndrome de Kabuki, caracterizado por discapacidad intelectual y anomalías congénitas; el síndrome KBG, caracterizado por una dismorfia facial característica, macrodoncia de los incisivos centrales superiores, anomalías costovertebrales y retraso del desarrollo; y el síndrome de Schinzel-Giedion, caracterizado por rasgos faciales típicos, problemas neurológicos y alteraciones orgánicas y óseas. Véase Mosaicismo somático. Mutación silenciosa: mutación que no altera el fenotipo. Las mutaciones silenciosas pueden ocurrir en las regiones no codificantes o en los exones. Se ha descrito que las mutaciones silenciosas surten efectos sutiles sobre la estructura terciaria de las proteínas [92]. Véase SNP sinónimo. Mutágeno: sustancia química que produce alteraciones en la secuencia genética de las moléculas de ADN. Los carcinógenos (es decir, sustancias químicas causantes de cáncer) son, con muy pocas excepciones, mutágenos. Existen algunos mutágenos que no han resultado carcinógenos, y estas sustancias químicas tienden a reaccionar tanto con las moléculas celulares (p. ej., lípidos, proteínas, ARN, etc.) que estas no llegan a

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alcanzar con eficiencia el ADN nuclear, su molécula diana, o que destruyen la célula en lugar de infligir un daño hereditario. Neoplasia: significa «nuevo crecimiento» y es casi sinónimo de «tumor». Las neoplasias pueden ser benignas o malignas. Las leucemias, que crecen como una población de células sanguíneas circulantes, y que no suelen producir una masa visible (es decir, no producen un tumor), se incluyen bajo el término general «neoplasia». Los hamartomas, crecimientos benignos y exagerados de tejido, suelen incluirse entre las neoplasias, como también las lesiones precancerosas, a menudo pequeñas y escasamente visibles. Neoplasia intraepitelial: término que se aplica a una fase temprana de crecimiento de los tumores epiteliales, sobre todo de los tumores que nacen de las células epiteliales, como los que se encuentran en la superficie que reviste distintos tejidos (mucosas del tubo digestivo o epidermis de la piel). El término «intraepitelial» transmite la idea de que las células malignas residen dentro del epitelio y no han invadido los tejidos conjuntivos subyacentes. Las neoplasias intraepiteliales son subtipos de lesiones precancerosas. Véanse In situ y Lesión precancerosa. Nomenclatura: la nomenclatura es un vocabulario especializado que contiene todos, o casi todos, los términos que cubren con extensión una disciplina bien delimitada. Así, puede haber una nomenclatura de genes, mecanismos genéticos, vías celulares o enfermedades raras. Algunas nomenclaturas se establecen en orden alfabético. Otras se ordenan por sinonimia, y todos los sinónimos o plesiónimos (cuasisinónimos) se recogen bajo un término canónico (óptimo o preferido). Los índices elaborados a partir de las historias clínicas o documentos académicos se pueden armonizar bajo una nomenclatura que recoge los sinónimos bajo un término canónico. Número de copias: se puede producir una enfermedad genética rara sin causar, en realidad, ninguna mutación de ningún gen; basta con modificar el número de genes [93]. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es una neuropatía hereditaria causada por la duplicación de un segmento de 1,5 megabases (Mb) del cromosoma 17. No se produce ninguna proteína alterada. El fenotipo clínico se debe a un aumento de la dosis génica. Véase Dosis génica. Off label (al margen de la indicación registrada): alude al uso de un medicamento para tratar un trastorno distinto del trastorno registrado que ha recibido la aprobación de la FDA. Este término proviene del apartado del prospecto, contenido en el frasco con las pastillas, donde se describen el o los usos previstos del medicamento. Todo tratamiento diferente al descrito en el prospecto del medicamento se encuentra «al margen» de las indicaciones registradas. La FDA no regula esta práctica médica. Por eso, un médico puede prescribir un tratamiento al margen de la indicación registrada por la FDA si aplica un juicio profesional adecuado. Los médicos prudentes no prescriben nunca un tratamiento al margen de las indicaciones registradas si ese uso no se apoya en estudios fiables y repetidos, publicados en revistas médicas de gran prestigio. Es imposible conocer, con precisión o confianza, la prevalencia de los tratamientos de las enfermedades raras que se sitúan al margen de las indicaciones registradas. Aun así, según una creencia común, cerca del 90% de todos los tratamientos para las enfermedades raras se aplican sin una aprobación específica de la FDA. En estos momentos, Medicare y las aseguradoras privadas tienden a pagar los

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usos de medicamentos al margen de las indicaciones registradas, sobre todo cuando se trata de enfermedades raras. Oncogén: cada uno de los genes impulsores esenciales del fenotipo maligno de las células cancerosas. Para que un oncogén contribuya al fenotipo de las células cancerosas, primero debe activarse. Antes de la activación, el oncogén se denomina protooncogén. La activación suele consistir en una mutación o amplificación (es decir, un aumento del número de copias génicas), una translocación o una fusión con un gen transcrito de manera activa o cierta secuencia de hechos que aumenten la expresión del producto génico. Algunos retrovirus contienen oncogenes y causan tumores integrando el oncogén dentro del genoma anfitrión. Véase Gen supresor de tumores. Ortoenfermedad: enfermedad genética humana causada por la alteración de un gen ortólogo a un gen conocido de una especie distinta. Así como cabe esperar que los fenotipos diverjan entre especies con genes ortólogos, las vías alteradas por estos genes ortólogos suelen conservarse [94]. Al estudiar la importancia de los genes ortólogos en las distintas especies, se aprende algo sobre la patogenia de las enfermedades humanas. Así, el premio Nobel de Fisiología y Química de 2013 se concedió por las investigaciones sobre los trastornos del transporte vesicular (v. sección 10.4). Gran parte de los avances en este campo han provenido de estudios de trastornos humanos hereditarios del transporte [95]. El transporte vesicular es un sistema celular antiguo, y los investigadores lograron disecar la vía de transporte de genes ortólogos mutantes de levaduras [96]. Parásito: ser que vive y se alimenta dentro de su anfitrión o sobre él. En el lenguaje común, el término «parásito» solía reservarse a animales multicelulares que parasitaban al ser humano y otros animales y, en ocasiones, este término se ampliaba para incluir los entonces llamados animales unicelulares (es decir, miembros de la clase anteriormente conocida como Protoctista). Hoy sabemos que los miembros de la clase Protoctista no son animales unicelulares. Es más, algunos de los entonces llamados parásitos de los animales unicelulares pertenecen, según se sabe hoy, a la clase Fungi (p. ej., Pneumocystis jirovecii). A medida que se aprenden más detalles de las clases microbianas, el término «parásito» va perdiendo, en principio, especificidad y utilidad biológica. En esta obra, el término «parásito» alude a cualquier microorganismo infeccioso. Véase Protozoo. Patogenia: cambios sucesivos en los tejidos y sus células que acaban por expresar una enfermedad. El término «patogenia» se confunde, a veces, con «etiología». El término «etiología» alude a la causa de la enfermedad. El término «patogenia» es el proceso que lleva hasta la enfermedad y que es puesto en marcha por algún agente o acontecimiento etiológicos. Hay que señalar que el conocimiento de un gen defectuoso, subyacente a una enfermedad (es decir, la alteración genética, sin la cual no habría ocurrido esa enfermedad), está muy lejos del conocimiento de la patogenia de la enfermedad. Así, una variante de la neutropenia congénita, enfermedad caracterizada por un descenso de los glóbulos blancos en los recién nacidos, se debe a mutaciones del gen que cifra la elastasa de los neutrófilos [97]. Usted quizá piense que, una vez identificado el gen, su producto génico y conocida la importancia del producto génico para la célula diana (es decir, la elastasa metabolizadora de los neutrófilos), resultaría lógico afirmar que entendemos la patogenia de esa enfermedad. No es así. La elastasa de los neutrófilos puede tener varios sustratos celulares e influir

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en muchas vías celulares diferentes. No es posible inferir directamente las etapas por las que la elastasa alterada de los neutrófilos se acaba induciendo neutropenia. Es muy fácil enumerar enfermedades raras de causas conocidas pero con una patogenia oscura. La mutación del gen que cifra la fumarato hidratasa, por ejemplo, es la causa de la leiomiomatosis hereditaria asociada al cáncer de células renales (HLRCC). La mutación del gen que codifica el transportador 1 del magnesio produce la XMEN, acrónimo de inmunodeficiencia ligada a X con defecto del magnesio, infección por el virus de Epstein-Barr y neoplasia. ¿Cuál es la patogenia que vincula estos defectos génicos con su fenotipo clínico? Se ha identificado la causa genética subyacente a miles de enfermedades raras, pero queda mucho por aprender sobre los episodios que llevan de la alteración génica a la expresión de un fenotipo clínico característico. Penetrancia: una persona puede tener un gen que se requiere para expresar una determinada enfermedad sin que esa persona llegue a expresar la enfermedad. En genética médica, la penetrancia es el porcentaje de personas con esa mutación que manifiesta síntomas clínicos. Existen varios motivos por los que la penetrancia de un gen causante de enfermedad puede resultar significativamente inferior al 100%. Algunas enfermedades, sobre todo las comunes, son poligénicas. A veces se necesitan muchos genes para causar el fenotipo de la enfermedad. La epistasis también puede modificar la penetrancia; un gen puede estar influido por un alelo concreto de otro gen. Los factores ambientales y epigenéticos también influyen en la función génica. Para que se exprese completamente el rasgo clínico, una mutación hereditaria puede precisar de desencadenantes ambientales (p. ej., exposición excesiva a la luz solar en la porfiria cutánea tarda) o estados fisiológicos condicionantes (p. ej., fatiga o ayuno antes de la hiperbilirrubinemia asociada al síndrome de Gilbert). Estos factores pueden influir en la expresión de esa mutación causante de enfermedad como tal enfermedad (es decir, penetrancia), así como en la edad a la que aparece la enfermedad, en la intensidad de la enfermedad o en el fenotipo de la enfermedad (es decir, los problemas clínicos que aparecen). Como no conocemos todos los factores que influyen en la penetrancia, parece seguro afirmar que la «penetrancia» es un término inventado que describe observaciones que no somos capaces de entender. El concepto de penetrancia de la enfermedad nos recuerda que una mutación heredada puede resultar la causa de una enfermedad, pero que otros factores desempeñan funciones esenciales en la serie de acontecimientos que desembocan en un fenotipo clínico. Véase Epistasis. Pérdida de la impronta (PI): durante la embriogénesis normal, los genes reciben una impronta de modificaciones epigenéticas que suprimen la expresión de algunos genes. Cuando ocurre una pérdida adquirida de esta impronta normal, puede sobreexpresarse el gen en cuestión. El primer ejemplo descubierto de pérdida de la impronta fue la sobreexpresión del factor de crecimiento insulinoide 2 (Igf2) por el tumor de Wilms. En este caso, la mutación altera la región H19 de control de la impronta, que normalmente silenciaría el alelo Igf2 heredado de la madre. Pleotipia: se refiere a un efecto en el que un gen influye en más de un rasgo fenotípico. Se dice que un gen con un efecto pleotípico es pleótropo. La heterotaxia 1 ligada a X constituye un ejemplo de pleotipia. La heterotaxia es un trastorno del desarrollo en el que uno o más órganos ocupan lugares anómalos. La heterotaxia 1 ligada a X se caracteriza por situs inversus, en el que las posiciones de los órganos principales se invierten a lo largo del eje corporal. Como el desarrollo normal exige la

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colocación acostumbrada de los órganos, la heterotaxia 1 ligada a X se acompaña de defectos cardíacos complejos y defectos esplénicos. Todos estos cambios obedecen a una única alteración de un solo gen: ZIC3. Pleótropo: véase Pleotipia. Policitemia: la policitemia es el aumento en el número de glóbulos rojos (eritrocitos, hematíes) circulantes. El aumento de los eritrocitos puede deberse a la respuesta a un estímulo fisiológico (p. ej., anoxia crónica, residencia a gran altura). Si la policitemia es secundaria a un defecto intrínseco de los eritrocitos, se habla de policitemia primaria. El término «policitemia vera» o «verdadera» se reserva para un trastorno clonal de la estirpe eritrocitaria, en el que las células presentan una aberración genética que estimula su proliferación. La causa de la policitemia vera es la mutación del gen JAK2, que ocurre en una única célula madre hematopoyética, cuya expansión clonal acaba elevando el número de eritrocitos circulantes [98]. Las mutaciones se asocian a una diversidad de trastornos mieloproliferativos, incluida la mielofibrosis, y, como mínimo, a una forma de trombocitemia hereditaria [99,98]. Polimorfismo: el término «polimorfismo» puede tener significados diferentes en los distintos ámbitos de la biología. En esta obra, polimorfismo se refiere al polimorfismo genético, es decir, a las variantes de un gen que suceden dentro de la población general. El polimorfismo suele restringirse a variantes cuya frecuencia de aparición es del 1% o más. Si una variante ocurre con una frecuencia inferior al 1%, se considera que no es lo suficientemente común como para que resulte probable su sostenimiento continuado dentro de la población general. Se supone que todos los polimorfismos frecuentes son benignos o, en el peor de los casos, poco patógenos; la razón es que la selección natural erradicaría aquellos polimorfismos frecuentes que reducen la idoneidad de los individuos dentro de la población. No obstante, los diferentes polimorfismos podrían codificar proteínas con, al menos, ciertas diferencias funcionales. Polimorfismo de un solo nucleótido: véase SNP. Portador: en el ámbito de la genética, el portador es una persona que tiene el gen causante de la enfermedad, pero que no sufre ninguna enfermedad. Por ejemplo, las personas con un gen drepanocítico no suelen padecer la drepanocitosis que, de ordinario, requiere un estado homocigótico (es decir, ambos alelos con la mutación del gen drepanocítico) para que la enfermedad se exprese. Cuando se unen dos portadores, transmiten el estado homocigótico a la descendencia con una probabilidad del 25%. Otro ejemplo es el de los portadores de un gen con baja penetrancia en una enfermedad. En estos casos, la descendencia portadora de ese mismo defecto génico podría enfermar. En el campo de la infectología, el portador es una persona que alberga un microorganismo infeccioso pero que no sufre ninguna secuela clínica visible. Si se prolonga el estado de portador y el organismo infeccioso se transmite a otras personas, un solo portador puede causar una epidemia. Posmitótico: se refiere a las células totalmente diferenciadas que han perdido la capacidad de división. La epidermis de la piel, por ejemplo, tiene una capa basal de células capaz de dividirse para producir una célula posmitótica y otra célula basal. Las células posmitóticas se sitúan encima de las células basales y se van aplanando y perdiendo el núcleo a medida que aumenta el número de células en las capas epidérmicas. La capa más superficial de la epidermis se va descamando y es sustituida

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por células epidérmicas posmitóticas de la capa inmediatamente inferior. Este ciclo de renovación celular desde la base, con descamación de las células superficiales, es característico de la mayoría de las superficies epiteliales del cuerpo (p. ej., epidermis de la piel, tubo digestivo y órganos glandulares). Aparte de las superficies epiteliales, las células posmitóticas surgen de poblaciones de células mitóticas que han agotado su capacidad regenerativa. Una teoría sobre el envejecimiento sostiene que ciertos tipos de células corporales (p. ej., fibroblastos) poseen un número limitado de ciclos de mitosis celular. Cuando ha transcurrido un número predeterminado de ciclos celulares, las células ya no pueden seguir dividiéndose y se convierten en posmitóticas. Véase Mitosis. Postulados de Koch: conjunto de observaciones y requisitos empíricos propuestos por Heinrich Hermann Robert Koch a finales del siglo xix para demostrar que un microorganismo concreto produce una determinada enfermedad infecciosa. Para el investigador, el postulado más importante de Koch exige la extracción del microorganismo de la lesión (es decir, del tejido enfermo o infectado), su aislamiento y cultivo en el laboratorio y la reproducción sistemática de la lesión tras inocular el microorganismo a un animal. Durante el siglo xx hubo que efectuar algunas modificaciones de los postulados originales de Koch para acomodarlos a la experiencia, cada vez más amplia, con los agentes infecciosos y al conocimiento creciente de los límites de la causalidad biológica [100]. A modo de ejemplo, se sabe que Helicobacter pylori produce el linfoma gástrico, pero H. pylori incumple los postulados de Koch. Hoy se cree que el linfoma por H. pylori nace como consecuencia de una infección crónica por H. pylori (gastritis). Las células del linfoma asociado a H. pylori no contienen las bacterias H. pylori (es decir, no se puede aislar sistemáticamente el microorganismo en las células linfomatosas) y la inyección gástrica de H. pylori cultivado probablemente no induzca cánceres de estómago. En un artículo reflexivo, Inglis expone que la causalidad biológica es un concepto elíptico. Inglis propone el concepto de «priobio», que denota un agente biológico que resulta causa necesaria y suficiente de una serie de acontecimientos que desembocan finalmente en la enfermedad (es decir, causa subyacente o antecedente) [100]. Potenciador: sitio del ADN que se une a una proteína que actúa en trans, potenciando la transcripción de genes. A diferencia de los promotores, no es necesario que el potenciador esté cerca del gen diana. El potenciador desempeña una función cardinal en el control de la expresión génica [101]. Véase Promotor. Presión arterial: presión ejercida por la sangre sobre las paredes de las arterias que se detecta mediante palpación externa. La presión arterial oscila por la acción repetida de bombeo del corazón. El valor más alto de la presión arterial es el sistólico, que suele ser de 120 mmHg, y el más bajo, el diastólico, que suele ser de 80 mmHg. Conviene saber que el valor mínimo no es cero ni se aproxima a cero, es decir, hay una tendencia intrínseca impuesta por la sangre a la pared arterial. Los esfigmomanómetros (manguitos de presión arterial) se inflan para constreñir la arteria hasta una presión superior a la sistólica, momento en el que se reduce notablemente el flujo de la sangre a través de la arteria. A medida que se suelta presión del manguito, llega un momento en el que la presión sistólica sobrepasa la presión de inflado. En ese momento, las ondas de presión de la sangre fluyen por la arteria y producen los tonos característicos que se auscultan con la ayuda del estetoscopio (es decir, ruidos de

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Korotkoff). El ruido empieza con el valor de la presión arterial sistólica y continúa a medida que se desinfla el manguito hasta alcanzar el valor de la presión arterial diastólica, momento en el que la resistencia del manguito al flujo de la sangre bombeada es cero y cesan los ruidos de Korotkoff. Prevalencia: medida del número de individuos de una población que presentan una enfermedad en un momento concreto. La prevalencia se diferencia de la incidencia; esta última indica la tasa de casos nuevos de una enfermedad dentro de una población. Las enfermedades crónicas, sobre todo las que persisten a lo largo de la vida normal de un paciente, pueden tener una prevalencia alta y una incidencia baja. La prevalencia de las enfermedades con una duración clínica corta, como la gripe o la cefalea común, es más baja que su incidencia. Véase Incidencia ajustada por edades. Principio de Pareto: también conocido como la regla 80/20, el principio de Pareto sostiene que un pequeño número de elementos da cuenta de la inmensa mayoría de las observaciones. Por ejemplo, un número reducido de ricos posee la mayor parte de la riqueza mundial. Solo dos países, la India y China, poseen el 37% de la población mundial. En la mayoría de los países, un número pequeño de provincias o regiones geográficas contiene la mayor parte de la población del país (p. ej., costas Este y Oeste de EE. UU.). Un pequeño número de libros, si se compara con el volumen total de obras publicadas, justifica la mayoría de las ventas. Del mismo modo, un número escaso de enfermedades da cuenta de casi toda la morbilidad y mortalidad humanas. Los dos tipos más frecuentes de cáncer, el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma epidermoide de la piel, justifican, por ejemplo, cerca de 1 millón de casos nuevos de cáncer al año en EE. UU. Esta cifra se aproxima a la suma total de todos los demás tipos de cánceres combinados. Cuando se cuentan las causas de defunción, se observa un fenómeno parecido. Cada año mueren en EE. UU. alrededor de 2,6 millones de personas [102]. Las dos primeras causas de muerte explican 1.171.652 fallecimientos (596.339 por cardiopatía y 575.313 por cáncer [103]), es decir, cerca del 45% de todas las muertes en EE. UU. Todas las demás defunciones se deben a más de 7.000 trastornos diferentes. Suele decirse que los conjuntos de datos que siguen el principio de Pareto muestran una distribución de Zipf o de la ley de potencia. Estos tipos de distribución no se ajustan a los descriptores estadísticos convencionales, porque no producen una curva simétrica en campana. Las mediciones sencillas, como la media y la desviación estándar, carecen prácticamente de valor cuando se aplican a distribuciones de Zipf. Además, tampoco sirve la distribución de Gauss, y ninguna de las inferencias estadísticas basadas en una supuesta distribución de Gauss puede aplicarse a conjuntos de datos que respetan el principio de Pareto. Véase Distribución de Zipf. Progresión del cáncer: adquisición por el fenotipo maligno de nuevas propiedades con el paso del tiempo. La progresión ocurre a través de una serie de mecanismos (p. ej., inestabilidad genética [104], inestabilidad epigenética y regulación aberrante de la muerte celular) y da lugar a la aparición eventual de subclones con ventajas para el crecimiento sobre otras células de ese mismo tumor. La presencia de subclones con un fenotipo y genotipo característico dentro de un mismo tumor explica la heterogeneidad tumoral [66]. Los tumores que crecen sin acumular cambios en el genotipo o fenotipo suelen ser benignos (es decir, los tumores benignos no progresan o su velocidad de progresión es mucho menor que la de los tumores malignos). Véase Heterogeneidad

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tumoral. Progresión tumoral: sinónimo de progresión del cáncer. Véase Progresión del cáncer. Promotor: sitio del ADN que se une a la ARN polimerasa y los factores de transcripción, iniciando así la transcripción del ARN. Ejemplos de mutaciones del promotor que causan enfermedad son la β-talasemia, el síndrome de Bernard-Soulier, la deficiencia de piruvato cinasa, la hipercolesterolemia familiar y la hemofilia [105]. Las mutaciones monogénicas de los promotores suelen producir enfermedad al reducir la cantidad de una proteína anormal, no al producir una proteína alterada ni al reducir la cantidad de varias proteínas. Como el descenso en la síntesis de la proteína puede ser pequeño, a veces cuesta detectar las enfermedades de los promotores. Véase Factor de transcripción. Pronóstico: probabilidad de que se recupere un paciente. Los marcadores pronósticos se usan para obtener una estimación cuantitativa de la probabilidad de recuperación. El término «prueba pronóstica» se usa a veces de manera indistinta al término «prueba predictiva», pero no es equivalente. Véase Prueba predictiva. Propiedad intelectual: productos intangibles (p. ej., métodos, procesos preparatorios, ciertos tipos de información) poseídos por su creador (es decir, una persona o una entidad corporativa). El dueño tiene derecho a indicar cómo debe usarse y distribuirse la propiedad intelectual. La propiedad intelectual está protegida de tres formas diferentes: 1) derechos de copia; 2) patentes, y 3) secreto (p. ej., ocultar la propiedad intelectual al público). La propiedad intelectual se puede vender íntegramente, transfiriéndola, en esencia, a otra entidad. La propiedad intelectual también la puede conservar el creador permitiendo un uso limitado a terceros a través de un ardid legal (p. ej., licencia, contrato, acuerdo de transferencia, regalías, honorarios por uso, y así sucesivamente). Las normas legales que rigen la propiedad intelectual pueden influir en el coste y la disponibilidad de nuevas pruebas diagnósticas e intervenciones terapéuticas frente a las enfermedades raras. Protozoo: la nomenclatura microbiana cuenta con muchos términos que han persistido largo tiempo después de que se hayan quedado obsoletos; un ejemplo perfecto es el de «protozoo». Una definición habitual de protozoo es «animal unicelular», pero esto es un oxímoron, puesto que todos los animales son multicelulares. A lo largo de los años, el término «protozoo» ha pasado a incluir cualquier eucariota heterotrófico (es decir, carente de cloroplastos) unicelular. Esta definición cruza diferentes clases (es decir, incluye seres no emparentados) y, en consecuencia, carece de relevancia filogenética. Con suerte, el término «protozoo» desaparecerá pronto de la bibliografía científica [67]. Prueba predictiva: prueba que estima la respuesta de un paciente a un tratamiento concreto. Los términos «prueba predictiva» y «prueba pronóstica» no deben confundirse. Véase Pronóstico. Quimiocina: citocina que estimula el movimiento de los leucocitos a un destino tisular. Al parecer, un alelo del gen del receptor 5 de la α-quimiocina (CCR5) confiere mucha protección frente a la infección por el VIH. En un estudio de más de 1.200 personas con riesgo de infección por el VIH, las personas infectadas jamás presentaban un alelo homocigoto. Entre las personas con alto riesgo de infección por el VIH que permanecieron sin la infección, el 3,6% mostraba un alelo homocigótico

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[106]. Regresión: inversión de un proceso morboso (enfermedad). Este término suele aplicarse a la disminución de tamaño de un cáncer. La regresión suele derivar del tratamiento o de la erradicación de un estado que estimula el crecimiento de los tumores. Los tumores con respuesta hormonal (p. ej., subgrupos de cánceres de mama y de próstata) pueden regresar, por ejemplo, en condiciones de hormonopenia. Ciertos maltomas inducidos por Helicobacter remiten cuando se trata la infección por Helicobacter. Los tumores inducidos por virus que afligen a enfermos inmunodeprimidos (p. ej., sarcoma de Kaposi inducido por el virus del herpes 8, verrugas inducidas por los virus del papiloma humano) pueden regresar si se restablece el estado inmunitario normal. Por último, algunos tumores experimentan una regresión espontánea. Véase Regresión espontánea. Regresión espontánea (en el cáncer): en la mayoría de las ocasiones, el cáncer crece de forma continuada y va acumulando alteraciones genéticas adicionales durante su crecimiento. Si no se trata, el cáncer acaba produciendo la muerte. Existen casos especiales en los que se invierte el crecimiento neoplásico y el enfermo se cura sin tratamiento. Así ocurre con frecuencia en las lesiones precancerosas. Se presume que las lesiones precancerosas que regresan no han adquirido las propiedades necesarias para un conocimiento autónomo y sostenido. La regresión espontánea se da a veces en los tumores de la infancia, sobre todo en el neuroblastoma. La regresión espontánea también se observa en ciertos casos de melanoma. En el caso del melanoma, el cáncer primario puede regresar después de haber metastatizado ampliamente. En esta situación, las metástasis continúan creciendo y pueden acabar matando al enfermo, aunque el melanoma primario haya remitido por completo. En todos estos casos, el fenómeno de la regresión indicaría que ciertos cánceres tendentes siempre a la regresión se curan con más facilidad que otros. Véase Regresión. Regresión de la lesión precancerosa: una de las propiedades de las lesiones precancerosas es la regresión. No es infrecuente que una lesión precancerosa deje de crecer o se contraiga y desaparezca [46]. Véase Regresión espontánea. Regulación génica: la expresión génica está influida por múltiples sistemas reguladores diferentes, entre otros el epigenoma (p. ej., empaquetamiento de la cromatina, modificación de las histonas, metilación de las bases), la transcripción (p. ej., factores de transcripción, sitios promotores del ADN, sitios potenciadores del ADN, factores de acción en trans), los sucesos postranscripcionales (corte y empalme, silenciamiento del ARN, poliadenilación del ARN, estabilizadores del ARNm), traducción (p. ej., factores iniciadores de la traducción, procesamiento ribosómico) y modificaciones postraduccionales de las proteínas. Las mutaciones de cualquiera de los genes que controlan o participan en estos mecanismos reguladores pueden contribuir al fenotipo de una enfermedad. Más aún, todo lo que modifique cualquier proceso regulador (p. ej., toxinas ambientales, disponibilidad de sustratos, genes epistáticos) influye en la regulación de los genes; de ahí que pueda causar un fenotipo de enfermedad. Véanse Elemento regulador del ADN y Elemento regulador del ARN. Reparación del ADN: cuando se daña el ADN, la célula tiene tres opciones: 1) no hacer nada y correr el riesgo de que el ADN dañado se replique por división celular y se transmita a las células somáticas hijas. Si el daño del ADN se da en una célula germinal, la alteración genética puede transmitirse a la descendencia como nueva

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mutación estable del conjunto de genes humanos; 2) eliminar el defecto destruyendo la célula que aloja el ADN dañado a través del proceso llamado suicidio celular o apoptosis, y 3) reparar el ADN dañado. Los diversos genes supresores de tumores regulan los mecanismos normales de reparación del ADN. La inactivación de los genes supresores de tumores puede ocasionar inestabilidad genética, así como la probabilidad de que un aumento en la tasa de mutación celular acabe desencadenando la carcinogenia. Retrovirus: virus ARN que se replica a través de un ADN intermedio. El ADN intermedio se integra dentro del ADN anfitrión, que transcribe el ARN viral. Cuando el virus se integra dentro de las células germinales, se puede heredar el ADN viral. A través de este mecanismo, el genoma humano porta un legado del ADN retroviral que da cuenta del 8% del genoma humano [107]. Secuenciación del exoma: también conocida como captura selectiva del exoma, la secuenciación del exoma es una técnica de laboratorio relativamente nueva en la que se secuencian solo los exones (secciones del ADN que codifican proteínas), evitando así que el analista trate con regiones no codificantes del ADN [108]. El genoma humano solo contiene unos 180.000 exones, que dan cuenta del 1% del genoma y del 85% de las mutaciones conocidas causantes de enfermedad [108]. Selección natural: tendencia de los rasgos hereditarios favorables a aumentar de frecuencia en las sucesivas generaciones. Estos rasgos se seleccionan de entre las variantes génicas preexistentes en los individuos de la población. Las variaciones genéticas pueden adoptar la forma de variaciones en la secuencia genética (p. ej., SNP) o variaciones en la estructura genética. Véanse SNP y Variación de la estructura genómica. Seudogén: gen que no codifica proteínas. Hay muchas teorías que explican el origen de los seudogenes. Algunos seudogenes presuntamente evolucionaron de genes que adquirieron mutaciones que inactivaron su función. Otros seudogenes podrían haber experimentado una transcripción inversa hacia el ADN a través de retrotransposones de ARN. Los seudogenes identifican a partir de datos de la secuencia mediante algoritmos computacionales que detectan fragmentos del ADN con similitud secuencial a la de los genes funcionales, junto con secuencias que podrían inactivar la función del gen (p. ej., codones de parada prematuros, mutaciones por desplazamiento del marco de lectura, una cola poli-A, ausencia de promotores). Pese a que los seudogenes no codifican proteínas traducidas, desempeñan una misión importante en las enfermedades. El ARN transcrito por un seudogén y la proteína producida a partir de ese ARN podrían ejercer funciones reguladoras o modificadoras de distintos procesos celulares. En la actualidad, se sospecha que los seudogenes contribuyen a la desregulación de las células cancerosas y a los defectos celulares de los trastornos neurodegenerativos [109,110]. Simulación de Montecarlo: técnica matemática creada en 1946 por John von Neumann, Stan Ulam y Nick Metropolis [111]. Esta técnica se sirve de computadoras para calcular los resultados de acontecimientos probabilísticos y así generar números aleatorios y usar los valores resultantes, restringidos al sistema modélico, para simular ensayos biológicos repetidos [112,113]. Como se comentó en la sección 11.2, se pueden usar simulaciones de Montecarlo para modelar las enfermedades poligénicas o vías compuestas por proteínas codificadas por genes polimorfos.

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Síndrome: constelación de manifestaciones patológicas asociadas a una sola enfermedad o trastorno que suele afectar a varios órganos. La sordera hereditaria es, a menudo, sindrómica y se acompaña de otras anomalías, por ejemplo de la estructura facial o de la función nerviosa. La sordera no sindrómica afecta a la audición y no a otras estructuras o funciones. Síndrome causante de cáncer: existen muchos trastornos hereditarios asociados con susceptibilidad frente a diversos tipos de cáncer. Los cánceres que surgen en estos síndromes suelen darse en la infancia o a edades más tempranas que la habitual de sus equivalentes esporádicos. Algunos ejemplos de síndromes eponímicos (nombrados en honor de una persona) de cáncer son: síndrome de Bloom, síndrome de Carney, síndrome de Cowden, anemia de Fanconi, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome canceroso familiar de Lynch, síndrome de Muir-Torre, síndrome de Von HippelLindau. Síndrome de deleción de genes contiguos: síndrome causado por alteraciones en dos o más genes situados próximos entre sí dentro de un cromosoma. Cuando la anomalía consiste en una deleción, el síndrome de genes contiguos equivale al síndrome de microdeleción. Véase Microdeleción. Síndrome metabólico: combinación de obesidad más hipertrigliceridemia más concentraciones bajas de colesterol-HDL más hipertensión más hiperglucemia (es decir, prediabetes o diabetes). El síndrome metabólico se da en casi uno de cada cuatro adultos estadounidenses y aumenta el riesgo de muerte por una serie de causas frecuentes, entre ellas los ataques al corazón [114]. Síndrome mielodisplásico: los síndromes mielodisplásicos, anteriormente conocidos como preleucemias, son varias enfermedades íntimamente relacionadas y caracterizadas por anemia, pancitopenia, alteración del crecimiento y la maduración mieloide, aparición de células blásticas circulantes, anomalías cromosómicas y evolución frecuente a la leucemia. Las mielodisplasias siguen una distribución etaria bimodal. La mayoría se da entre los ancianos. Se conocen casos raros de mielodisplasia infantil. Existe un tipo secundario de mielodisplasia que sigue a un brote de anemia aplásica o a la quimioterapia por otra neoplasia. Síndrome de repetición de trinucleótidos: grupo de enfermedades raras caracterizado por tripletes repetidos del ADN. Casi la mitad de los trastornos estudiados con tripletes repetidos presentan secuencias CAG repetidas. La CAG codifica la glutamina y genera un tracto poliglutamínico. Algunos ejemplos de trastornos con repetición de polinucleótidos son: atrofia dentatorrubropalidoluisiana, síndrome del cromosoma X frágil, ataxia de Friedreich, enfermedad de Huntington, distrofia miotónica, atrofia muscular espinobulbar y diversas formas de ataxia espinocerebelosa. Síndrome de Russell-Silver: trastorno del crecimiento que produce enanismo primordial, una forma rara de disminución proporcionada del crecimiento. Los lactantes son pequeños, pero, por lo demás, su aspecto físico es normal, por lo que el trastorno pasa inadvertido hasta aproximadamente los 3 años de vida. El síndrome de Russell-Silver es un trastorno de la impronta causado por la hipometilación de las regiones H19 a IGF2 del cromosoma 11p15, la misma región que interviene en el síndrome de Beckwith-Wiedemann [115]. Véanse Impronta y sección 9.2. Sintenia: ordenación de un grupo de genes a lo largo del cromosoma, que es la

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misma entre especies emparentadas. La evaluación de la sintenia cruzada interespecífica permite a veces establecer o rechazar modelos animales de enfermedad humana. Así, los oligodendrogliomas humanos se suelen caracterizar por las pérdidas de los cromosomas 1p o 19q. Las regiones del ratón con sintenia 1p se localizan en los cromosomas murinos 3 y 4, y las regiones del ratón con sintenia 19q lo hacen en el cromosoma murino 7. En un modelo experimental de oligodendroglioma del ratón no se detectan pérdidas en ninguna de estas regiones cromosómicas sinténicas, lo que indica que los marcadores citogenéticos del oligodendroglioma humano faltan en el tumor murino [116]. Sistema inmunitario: los seres humanos disponen de tres sistemas defensivos conocidos que reconocen y destruyen los organismos extraños: intrínseco, innato y adaptativo. Véanse Inmunidad intrínseca, Inmunidad innata e Inmunidad adaptativa. SNP: polimorfismo de un solo nucleótido. Lugares del genoma donde los diferentes individuos muestran diferencias conocidas en una base de la secuencia del ADN. Estos SNP son frecuentes y justifican los polimorfismos del ADN. En la actualidad se cree que la población humana cuenta con 10-50 millones de SNP y que hay un SNP por cada 300 nucleótidos [117]. Véanse Variación de la estructura genómica y Polimorfismo. SNP sinónimo: SNP con diferentes secuencias pero el mismo significado transcripcional porque el código genético contiene una redundancia de codones tripletes. Por ejemplo, guu, guc, gua y gug codifican todos ellos el aminoácido valina (cuando se traduce en el mismo marco de lectura). Estos tripletes resultan sinónimos, aunque sus secuencias no sean idénticas. Somático: del griego soma, que significa «cuerpo», se refiere a las células no germinales (es decir, ni ovocitos ni espermatozoides). Las células somáticas se componen, pues, de las células diferenciadas del organismo y de las células madre de su estirpe. Las células somáticas no pueden experimentar meiosis y, en condiciones naturales, no pueden transmitir las mutaciones adquiridas a su descendencia embrionaria. Talasemia: la α-talasemia y la β-talasemia son los trastornos monogénicos hereditarios más frecuentes en todo el mundo. Este trastorno se caracteriza por una producción ineficaz de eritrocitos debido a un descenso en la síntesis de las cadenas α o β de la hemoglobina. Como ocurre en la drepanocitosis, el rasgo de la α-talasemia confiere, al parecer, cierta protección frente al paludismo [118], y este efecto beneficioso explicaría la conservación del gen de la talasemia en las poblaciones con paludismo endémico. Asimismo, igual que en la drepanocitosis, la consecuencia del emparejamiento de portadores del rasgo talasemia es una mayor probabilidad de enfermedad homocigota en la descendencia. Tasa de mutación del ADN: la tasa de mutación del ADN de la mayoría de los tejidos normales es muy baja. Las mutaciones puntiformes (es decir, mutaciones de una sola base [nucleótido] dentro del genoma) del ser humano se dan con una frecuencia aproximada de 1 a 3 × 10−8 por base [32,33,119]. Este cálculo coincide con las estimaciones de otros laboratorios, todas ellas de carácter hasta cierto punto especulativo. Las células cancerosas tienen inestabilidad genética. Las células cancerosas de personas con una tasa reducida de mutación en sus células sanas muestran tasas casi 100 veces mayores de mutación, con un promedio de 210 × 10−8

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mutaciones por pareja de bases [53]. Véase Fenotipo mutador. Tasa de mutación génica: véase Tasa de mutación del ADN. Taxonomía: ciencia de la clasificación, que deriva del griego antiguo taxis, «disposición», y nomia, «método». Los especialistas en las ciencias naturales usan la palabra «taxonomía» para incluir la jerarquía de seres ancestrales y su descendencia, así como los nombres asignados a las clases y especies de los seres vivos. Técnica transgénica: técnica experimental en la que se agrega la secuencia de ADN de un ser vivo al genoma de otro ser vivo. Cuando se incorpora el ADN a un óvulo fecundado (es decir, cigoto), la secuencia ajena tiene la oportunidad de entrar en la línea germinal del ser en fase de desarrollo. Telómero: los cromosomas se construyen con una secuencia larga y repetida de ADN almohadillado en los extremos, secuencia que se conoce como telómero. Las células animales pierden un fragmento de ADN del extremo del cromosoma en cada división. Esto sucede porque una hebra del ADN se replica en forma de fragmentos secuenciales y cada fragmento precisa una plantilla, situada más allá de su extremo, para iniciar la replicación. El último fragmento de la hebra del ADN carece de plantilla por sí mismo y no se replica. Al proporcionar un colchón en los extremos de los cromosomas, la secuencia telomérica sacrifica fragmentos propios en aras de la preservación de las secuencias codificantes del cromosoma. Como todo lo bueno se acaba, el almohadillado telomérico se agota después de unas 50 rondas de mitosis. En ese momento, la célula deja de replicarse y, finalmente, acaba muriendo. Las células que se renuevan sin cesar a lo largo de la vida, como las células madre de la médula ósea, las células de la capa basal de la piel y del folículo piloso y las células de las criptas intestinales conservan una enzima, la telomerasa, que restablece la longitud del telómero. Si estas células albergan una mutación con pérdida de la función de los genes que codifican los componentes del complejo telomerasa, disminuye su capacidad para dividirse a lo largo de la vida del ser vivo. La mutación del gen de la telomerasa causa la disqueratosis congénita, un trastorno hereditario raro en el que suele observarse insuficiencia de la médula ósea [120]. También se han descrito mutaciones del gen de la telomerasa en algunos casos de insuficiencia medular adquirida [121]. Las células cancerosas, como las de la médula ósea, se dividen sin cesar y tienen una elevada concentración de telomerasa. La capacidad de algunas células cancerosas para restaurar sus telómeros contribuye a su capacidad incesante e ilimitada de división, fenómeno que se ha denominado, en ocasiones, inmortalidad de las células cancerosas. La insuficiencia de la telomerasa se ha propuesto como posible causa de la regresión espontánea de los tumores como un fenómeno raro [122]. Teratogenia: proceso biológico que da lugar a una malformación del desarrollo. Según la doctrina actual, los agentes ambientales que causan malformaciones del desarrollo lo hacen destruyendo tipos específicos de células embrionarias o fetales en momentos vulnerables del desarrollo. Esta teoría sostiene que el desarrollo normal requiere células específicas que cumplan funciones concretas en tiempos concretos. La interrupción de este proceso orquestado puede motivar anomalías del desarrollo. Tipo celular: el número de tipos diferentes de células de un organismo varía según cómo se clasifiquen y cuenten las células; la mayoría estaría de acuerdo en que el cuerpo adulto posee más de 200 tipos celulares diferentes. El número de tipos celulares que aparece durante el período corto de desarrollo intrauterino y que luego

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desaparece antes de nacer no está incluido en el recuento. No resulta fácil asignar un tipo celular a una célula fetal cuya función precisa no se sepa especificar. Cada tipo de célula del cuerpo humano tiene el mismo genoma que las demás y las diferencias entre un tipo de célula y otro están determinadas por el epigenoma. Como las células diferenciadas no cambian, en condiciones normales, su tipo (es decir, un hepatocito no se convierte en una neurona) y puesto que los tipos celulares de una misma extirpe producen otras células de la misma estirpe (p. ej., un hepatocito en fase de división produce dos hepatocitos), podemos inferir que el epigenoma se hereda por los tipos de células somáticas. Transposón: denominado también elemento transponible, el transposón es una secuencia génica repetida dispersa lo largo de los cromosomas. Algunos transposones se replican a sí mismos y se mueven a lugares diferentes, y otros contienen elementos reguladores que modifican la expresión génica. Los transposones son vestigios antiguos de retrovirus y otros genes transferidos por vía horizontal que se insinuaron dentro del genoma humano. Se atribuye al transposón la adquisición de inmunidad adaptativa por los animales. El gen RAG1 fue adquirido como transposón. Este gen permitió que el ADN codificara un segmento de la molécula de inmunoglobulina para su reordenamiento, originando así una amplia gama de proteínas variantes [123]. Se ha propuesto que los transposones intervienen en la expresión alterada de los genes por las células cancerosas [124]. Trastorno cromosómico: trastorno asociado con alteraciones físicas en la estructura del cromosoma. Un ejemplo es el síndrome del cromosoma X frágil. En esta enfermedad, una causa no infrecuente de retraso mental, los sitios frágiles son heredados como regiones poco condensadas del cromosoma. En condiciones experimentales, estas regiones se rompen con facilidad. Estos sitios frágiles se han asociado con repeticiones CCG. Otros ejemplos de trastornos cromosómicos son la anomalía de Pelger-Huet y el síndrome de Roberts. Trastorno genético superavitario: las mutaciones que expanden el genoma o que aumentan la dosis de uno o más genes pueden causar enfermedades raras [125]. Algunos ejemplos son la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, una neuropatía hereditaria causada por la duplicación de un segmento del cromosoma 17 [93]; el síndrome de Down, causado por un cromosoma 21 adicional. Además, existe un grupo de enfermedades raras causadas por repeticiones de trinucleótidos. Casi la mitad de los trastornos estudiados por tripletes muestran CAG repetidas. El triplete CAG codifica la glutamina; por eso, las repeticiones CAG producen un tracto proteínico poliglutaminado. Algunos ejemplos de trastornos con repeticiones de polinucleótidos son la atrofia dentatorrubropalidoluisiana, el síndrome del cromosoma X frágil, la ataxia de Friedreich, la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica, la atrofia espinobulbar muscular y diversas formas de ataxia espinocerebelosa. Trastorno mieloproliferativo: trastorno de la sangre caracterizado por la expansión clonal de células hematopoyéticas. Abarcaría todas las leucemias no linfoides y las enfermedades no neoplásicas caracterizadas por un mayor número de células sanguíneas circulantes normales o anormales (p. ej., trombocitemia esencial, policitemia vera). Cuando proliferan en la sangre células de la estirpe linfoide, se aplica un término análogo: trastorno linfoproliferativo. Trastorno del peroxisoma: los eucariotas contienen pequeños órganos que

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intervienen en el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga. Los peroxisomas humanos también intervienen en la síntesis de diversos fosfolípidos esenciales para el cerebro. De aquí que los trastornos hereditarios del peroxisoma sean trastornos neurológicos acompañados de disfunciones del desarrollo y orgánicas (p. ej., hígado). Algunos ejemplos de trastornos del peroxisoma son el síndrome de Zellweger, la condrodisplasia punteada rizomélica, la suprarrenoleucodistrofia neonatal y la enfermedad de Refsum del lactante [126]. Trastorno del tráfico vesicular: también denominado trastorno del tráfico de las proteínas, trastorno del transporte y trastorno del transporte vesicular. Después de que se traduce una molécula de proteínas a partir del ARNm, es necesario que ocurran una serie compleja de acontecimientos postraduccionales para que la proteína cumpla su propósito. La proteína debe modificarse (p. ej., glucosilación), cambiar de forma (p. ej., plegamiento), transportarse desde el retículo endoplásmico hacia una serie de lugares subcelulares (p. ej., aparato de Golgi y vesículas de transporte) y liberarse hasta su localización definitiva. Estas etapas postraduccionales suelen dividirse en trastornos de la modificación postraduccional (p. ej., trastornos congénitos de la glucosilación) y trastornos del transporte de las proteínas. Por sus trabajos en los mecanismos de transporte de las proteínas, en 2013 se otorgó el premio Nobel de Fisiología y Medicina a James E. Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C. Sudhof. Gran parte de los avances en este campo se basaron en el estudio de mutantes de genes de transporte de células de levadura y en trastornos hereditarios del transporte humano. Algunos ejemplos de estos trastornos humanos son: trastorno congénito de la glicosilación de tipo IIe; deficiencia combinada de los factores de la coagulación V y VIII; síndrome de Hermansky-Pudlak; síndrome de Chediak-Higashi; displasia craneolenticulosutural; coroideremia; microsíndrome de Warburg y síndrome de Martsolf; síndrome de Bardet-Biedl 3; síndrome de Griscelli de tipo I, II, III; enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 2a,2b; paraplejía espástica hereditaria SPG10, SPG4; síndrome de Troyer; ataxia espinocerebelosa 5; síndrome oculocerebrorrenal de Lowe; síndrome de Usher de tipo IB; esclerosis lateral amiotrófica de evolución lenta 8; síndrome de CEDNIK; linfohistiocitosis hemofagocítica familiar; distrofia muscular de miembros y cintura y miopatía de Miyoshi [95]. Trastornos congénitos de la glucosilación (TCG): grupos de síndromes multiorgánicos congénitos causados por defectos postraduccionales de la glucosilación de las proteínas [127]. Las etapas de glucosilación que siguen a la traducción son complejas y pueden abarcar sistemas que trasladan las proteínas nacientes desde el retículo endoplásmico hacia otros lugares (p. ej., aparato de Golgi). En estos casos, se observa, en ocasiones, solapamiento entre los trastornos congénitos de la glucosilación y los trastornos del tráfico vesicular. Se han identificado muchos trastornos diferentes de la glucosilación que afectan a la N-glucosilación, la O-glucosilación o ambas. Al existir tantos trastornos hereditarios diferentes de la glucosilación y dado que estos trastornos tienden a producir síntomas neurológicos y alteraciones multiorgánicas, los médicos deberían incluir siempre los trastornos congénitos de la glucosilación en el diagnóstico diferencial de lactantes con una afectación multiorgánica inexplicable o alteraciones neurológicas difíciles de filiar [127]. Véase Trastorno del tráfico vesicular. Tumor indiferenciado: las células cancerosas tienden, como consecuencia de la

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progresión tumoral, a hacerse cada vez más aneuploides, es decir, a tener núcleos cada vez mayores y menos rasgos morfológicos característicos de las células diferenciadas normales. El melanoma avanzado, no pigmentado, por ejemplo, posee muy pocos rasgos morfológicos del melanocito normal. La pérdida de la diferenciación es la expresión morfológica de la progresión tumoral. Conviene señalar que los tumores indiferenciados usan, en ocasiones, vías extraordinariamente conservadas para la estirpe celular (p. ej., una célula melanomatosa indiferenciada puede conservar vías metabólicas características de los melanocitos diferenciados normales). Las denominadas células indiferenciadas muestran vulnerabilidad frente a los fármacos dirigidos contra vías específicas de su estirpe. Vale la pena destacar asimismo que algunos tumores primitivos, sobre todo de la infancia, carecen de diferenciación porque derivan de células primitivas y no de células diferenciadas. Los tumores primitivos, como los tumores neuroectodérmicos primitivos, son lesiones indiferenciadas ab initio que jamás progresan desde un tipo celular diferenciado hacia otro indiferenciado. No hay ninguna razón para creer que los tumores primitivos indiferenciados de la infancia se comporten como los tumores indiferenciados del adulto. Véase Ab initio. Variación anónima: variación genética en la que no cambia la función del gen. Hoy, no se puede asignar ninguna función concreta a la inmensa mayoría de los 3.000 millones de secuencias de pares de bases que componen el genoma humano; una mutación aleatoria probablemente resulte anónima, por lo que se admite que la mayoría de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son anónimos. Otros marcadores anónimos encontrados con frecuencia son los microsatélites, de los que existen variantes en la longitud de las secuencias que se repiten dentro del microsatélite, por más que a estas variantes no se les pueda asignar un gen o una función concretos. Las mutaciones que ocurren en las células somáticas posmitóticas (es decir, células que jamás se dividirán) son anónimas e indetectables a efectos prácticos. Una mutación se debe transmitir a una población de células de la descendencia antes de que pueda causar gran daño y antes de que se pueda detectar con las células modernas de biología molecular. Ciertos tipos de mutación son difíciles de hallar, incluso si ocurren en un gran número de células. Así, si una mutación se da en un exón duplicado, la alteración no se puede detectar con métodos que detectan alteraciones en la secuencia de base. Variación de la estructura genómica (VEG): variación en la estructura de los cromosomas que suele consistir en estiramientos del ADN. Las VEG son alteraciones del cariotipo o citogenéticas que se observan con técnicas especiales, así como cambios excesivamente pequeños como para detectarlos con un microscopio, por ejemplo pequeñas deleciones, inserciones, SNP, inserciones mayores, inversiones y translocaciones. Las VEG también abarcan duplicaciones y otras modificaciones del número de copias y conversiones génicas [128]. Las VEG de los diferentes miembros de la población humana ocurren con frecuencia y dan cuenta de más variaciones fenotípicas en la población que los SNP [129]. Existen algunas bases de datos que ayudan a los científicos a detectar las VEG: la base de datos del genoma Ensembl, la base de datos dbSNP del NCBI, The Genomic Association Database y SNPedia, Varietas [130]. Para ejemplos de trastornos por VEG, véanse Microdeleción y Número de copias.

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VEG: véase Variación de la estructura genómica. Vía: según la doctrina tradicional, una vía es una secuencia de reacciones bioquímicas en la que interviene un conjunto determinado de enzimas y sustratos que genera un producto químico. La vía clásica era el ciclo de Krebs. Por costumbre, se exigía a los estudiantes que calcularan el rendimiento del ciclo (en moles de ATP) basándose en ecuaciones estequiométricas con cantidades conocidas del sustrato. Conforme hemos ido aprendiendo más datos sobre la biología celular, el término «vía» ha adquirido un significado más amplio y complejo. Se puede aplicar a actividades (y no solo a productos químicos). Una vía puede hacer intersección o subsumirse bajo otras vías. Más aún, una vía no necesariamente se confina a una zona anatómicamente secuestrada de la célula, y la actividad de la vía puede cambiar un tipo celular a otro o dentro de una misma célula, en función de su estado fisiológico. Aun así, el término «vía» es un concepto útil que ordena las categorías de moléculas que interaccionan con un conjunto, generalmente definido, de moléculas asociadas generando un intervalo bastante uniforme de acciones biológicas. A lo largo de este libro, el término vía se aplicará a las acciones celulares producidas por grupos de moléculas que interaccionan entre sí. En la mayoría de las ocasiones, las guías carecen de nombre; se infiere la existencia de la vía cuando ocurre una actividad celular compleja (p. ej., replicación del ADN, modificaciones postraduccionales de una proteína, síntesis de una molécula, reparación del ADN, apoptosis). Véanse Apoptosis y Enfermedad impulsada por una vía.

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Índice alfabético A Accidente cerebrovascular, 306 Acción en trans, 170 factores, 349 Acetaldehído deshidrogenasa, inhibidor, 318 Acidemia metilmalónica, 163 Ácido holotransretinoico, 180 Acidotimidina, 317 Acinetobacter baumannii, 97, 333 Actina, polimerización, 114 Actinomadura madurae, 103 Actinomadura pelletieri, 103 Actividades metabólicas, 336-337 Adams-Oliver, síndrome, 28 Adenina-desaminasa, 114 Adenocarcinoma de células claras del cuello uterino o de la vagina, 229 Adenoma de colon, 330 ADN helicasas, 49-50 homología, 96 metilación, 177, 181, 202, 335 reparación, 17, 27, 50, 176, 187, 349 replicación, 48, 185, 317, 333 secuencia, 151, 211, 292 tasa de mutación, 349 Adultos, enfermedades

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agentes causales, 22 tumores frecuentes, 22, véase también Enfermedad común África, 3-4, 33, 86, 94, 103 Afroamericanos melanoma de partes acras, 232 variante drepanocítica, 261 Agente con acción en cis, 303 Agriculture, Rural Development, Food and Drug Administration, and Related Agencies Appropriations Act (2010), 250 Alagille, síndrome, 275 Álamo temblón, 45-46 Alcohol, abuso, 31, 162, 164, 317 Alelo, 32-33, 72-73, 123, 126-127, 153, 159, 200-202, 296, 304, 315, 321, 325, 329330, 343 Alfaespectrina, gen, 265 Allescheria boydii, 95 Alport, síndrome, 312 Alteración visual, causas genéticas, 202 Alzheimer, enfermedad, 153, 223, 277, 320-321 familiar de tipo 1, 223 Amianto, 23, 134, 137, 203, 229-230, 266 β-aminopropionitrilo, 164 Anatomopatólogo, 59, 304, 330 Anemia aplásica, 228, 351, 304 sideroblástica ligada a X, 303 Aneuploidía, 304-305 Angelman, síndrome, 150, 178, 331, 337 Angiogénesis, 243-244, 305 Angiomatosis bacilar, 89-90 Angiosarcoma, 124, 137, 228 Anquirina, 71 Anticipación, 23, 305

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Anticuerpo monoclonal, 239, 260 Antígenos no propios, 116 «propios», 116 APOE, gen, 153, 207, 323 Apoptosis, 118, 137, 155, 161, 182, 240, 291, 305, 349, 357 ARN corte y empalme, 155, 313-314 polimerasa, 350 Arritmia cardíaca monogénica, 223 mortal, 70, 73, 242 ventricular, 70 Arrugas, 43-44, 243 Artritis reumatoide, 116, 244 Artrosis, 54, 77, 223, 268 monogénica, 223 Ascariosis, 85 Ascomycota, 101 Asia, sudeste, 92 Asociación, hiperlipidemia y arterioesclerosis, 62 Aspergillus, especies, 104 Ataque(s) cerebral, 13, 306 al corazón, 59 anomalías, pared arterial, 62-64 causas, taponamiento, arteria coronaria, 62, 65 colesterol alto, 62 dislipidemia, 62 estados anóxico, miocardio, 59 formación de trombos, 62 infarto de miocardio, 61

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síndrome(s) hipercolesterolémicos hereditarios, 62 progeria de Hutchinson-Gilford, 64-65 Ataxia cerebelosa, 160, 305, 351 Ataxia-telangiectasia, 111-112, 233, 306 Atipia nuclear, 306-307 Atrofia muscular espinal, 176, 272, 281, 321-322 óptica, 50, 339 Auroch, 210 Autopsia, 69, 73, 321 Axenfeld-Rieger, síndrome, 329-330 B B12, carencia, 165, 171 Bacteria gramnegativa, 260 Bacteroides fragilis, 95 Bannayan-Riley-Ruvalcaba, síndrome, 132, 218, 238 Baraitser-Winter, síndrome, 340 Bardet-Biedl, síndrome, 25, 79, 154-155, 223, 267, 328, 355 Barr, corpúsculo, 179, 293 Bart, síndrome, 312 Bartonella henselae, 89-90 Bartonella quintana, 90 Bartter, síndrome, 70, 77, 308 Base del soma, 155 Basidiomycota, 102 Bazo, 52, 203 Beckwith-Wiedemann, síndrome, 150, 179, 351 Behçet, enfermedad, 99 Benceno, 138, 228, 234 Bernard-Soulier, síndrome, 347

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Bevacizumab, 243-244 Bisfosfonato, 231 Blasto, 228 Blastocystis, 91 Blastocystis hominis, 91 Blástula, figura, 68 Blau, síndrome, 334 Bloom, síndrome, 47-48, 350 β-bloqueante, 72 Border-Sedgwick, síndrome, 306 Borhing-Opitz, síndrome, 340 Borrado, 178, 307, 315, 331 BRCA, gen, 148, 158, 256, 322 personas con positividad, 256 BRCA2, 195 Brooke-Spiegler, síndrome, 269 Brown-Vialetto-Van Laere, síndrome, 266 Bruck, síndrome, 312 Brugada, síndrome, 71-72, 308 Bruton, agammaglobulinemia, 114 Buerger, enfermedad, 184 Burkitt, linfoma, 138, 240 C C-kit, gen, 183 C1q, carencia, 117 Caballos islandeses, 197 Cadena γ, deficiencia, 114 Caffey, enfermedad, 312 CAG, repetición de tripletes, 154 Calcio, canal, 70-72, 73, 208, 307 Canal iónico, 71, 160, 307

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Canalopatías, 116, 307-308 agentes ambientales, 70 bloqueo cardíaco familiar progresivo de tipo IA, 72 muerte súbita familiar no monogénica, 72 mutación gen SCN, 72-73 génica, fallo de la autopsia, 73 síndrome Brugada, 71-72 QT largo, 70-71 Timothy, 73 Wolff-Parkinson-White, 73 taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica, 72 Canavan, enfermedad, 251 Cáncer boca, 234 colon, factores ambientales, 33 complejidad patológica, 221-222 frecuente cáncer mama, 128 ovárico, 129 próstata, 129 pulmonar, 128 tiroideo, 129 carcinoma basocelular, 129 células renales, 129 factores heterogéneos, 131-133 melanoma, 129 tumores de colon, 128 mama masculina, 236

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progresión, 133, 180, 347 pulmonar broncógeno, 184, 229 raro y frecuente agentes ambientales, 125, 137-138 alteraciones génicas, neoplasias, 130-131 cánceres infantiles, 126-127 dicotomía en el desarrollo, 122-126 estadio avanzado, 127-128 frecuencia mayoritaria, 122 mesodermo, 122 patogenia, 134-137 prevención y tratamiento, 121-122 síndrome hereditario, 128-130 Li-Fraumeni, 130, 132, 137 tratamiento, 138 Candida, especies, 104, 108 Capa(s) basal, 51-53, 311, 345 germinales, 121 Caquexia, 45, 49 Carcinogenia, 17, 109, 134-138, 305, 308, 333 Carcinógeno, 22, 84, 124-126, 131, 134, 137, 227, 231, 234, 257, 289-291, 308, 333, 340-341 exposición, cáncer, 22 Carcinoma(s) basocelular, piel, 10, 122-124, 129, 132, 218, 232-233, 309, 335, 346 broncoalveolar, 309 broncógeno, 184, 234, 309 bronquioloalveolar, 309 colon, 229 corticosuprarrenales, 155

444

endometrial familiar, 218 escroto, 228 juvenil de la mama, 196 mama secretor, 196 medular, 278 familiar, 132, 217 nasofaríngeo, 109 papilar de tiroides, 129, 237 pulmonar de la línea media del joven, 238 Cardiopatías, factores ambientales, 33, 203 Cariopicnosis, 305 Cariotipo, 309 trastorno genético superavitario, 208 Carne poco cocinada, 35, 95 Carney, síndrome, 350 Caso, publicación, 84 β-catenina, 130 Causa inmediata, 309-310 monogénica de migraña, 223 subyacente, 5, 23, 76-77, 149 muerte, 147, 309-310, 321 Causalidad biológica enfermedades esporádicas y no esporádicas, 148 esquizofrenia, 148 fiebre reumática, 144-145 úlcera gástrica, 143-144 Causante de enfermedad, 107-108, 257, 336, 347 CCG, repeticiones, 354 CCR5, correceptor, 244 Cebra, enfermedad, 249 CEDNIK, síndrome, 355

445

Ceguera causas genéticas, 202 de los ríos, 313 Célula(s) basal, 53, 345 blástica, 307, 351 epitelial, 29, 66-68, 310-311 fotorreceptora, 155, 171-172, 204 germinal, 198, 336, 340 madre, 48-49, 114, 304, 311 pluripotencial, 48, 311 totipotencial, 48, 311 músculo liso vascular, 64-65 no renovables, envejecimiento artrosis, síntoma clínico, 54 capas de la epidermis, 53 célula(s) cerebrales, 55 sanguínea, circulación, 52-53 tipos, 51 consecuencias desfavorables, 54 enfermedades priónicas, 55 fragilidad, 55 intestino, proceso de renovación, 51-53 ovocitos, mujer, 55 taupatías, 55-56 tejido fibroso, epidermis, 52 proceso de renovación, 51-53 tubo digestivo, 52 posmitótica, 52, 175 somáticas, 47, 127, 177, 179

446

tipo, 29 yuxtaglomerulares, 76 Chagas, enfermedad, 87 Charcot-Marie-Tooth, enfermedad, 269, 272, 279, 341, 354 Chédiak-Higashi, síndrome, 156 Chlamydia trachomatis, 85 Cianobacteria, 210, 311 Cigarrillos, consumo, 33, 309 Cigoto, 307, 340 Ciguatoxina, 70 Cilindroma, 130, 269 Cirrosis, 31, 116, 125, 184-185, 322 Citocromo p450, vía, 126 Citopenia, 114-115, 118, 312 Clamidias, 85-87, 338 Clase Animalia, 66 Eucaryota, 66 Fungi, 66 Plantae, 66 Claves compartidas, 241-245 beneficios, 241 enfermedades raras, 245 Cloranfenicol, 228 Colagenopatías, 164, 186, 202, 312 Colangiocarcinoma, 229 Colelitiasis monogénica, 223 Colesterol, síntesis, 7 Comensal, 107-108, 288, 313 infección, 96 organismo, 96 Comorbilidad cardiovascular

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hipertensión, 74 indicadores cuantitativos, 75 Complemento, vía, 208 Comunicación interventricular, 29, 271 Condrodisplasia punteada rizomélica, 354-355 Conglomerados familiares, 25 Conjuntivitis leñosa, 151, 259 Consentimiento informado, 255, 313 Convergencia, 76, 156, 173, 313 Copias génicas, 318 neutras, 315 Corazón ataque, 306 músculo, 60-61 Coriocarcinoma gestacional, 126 Cornelia de Lange, síndrome, 259 Corte y empalme alternativo del ARN, 155, 313-314 defectos, 171-172 variante, 133, 314 Costilla corta, polidactilia, síndrome, 281 Cowden, síndrome, 132, 218, 238, 350 CpG, islote, 177, 335 células cancerosas, 180 Crecimiento autónomo, 257, 314, 348 Creutzfeldt-Jakob (enfermedad priónica), 56 Cromosoma X, 24, 179, 293, 301, 314 corpúsculo de Barr, 293 Cromosoma Y, 24, 301, 314 Cryptococcus gattii, 101 Cryptococcus neoformans, 109

448

Cryptosporidium parvum, 333 Cuello uterino, carcinoma, 35 Cuna, muerte, 37 Curva simétrica en campana, 347 Cutis laxa, 47, 116, 157, 277 Cytomegalovirus, 83, 333 D Dantroleno sódico, 23 DARC, antígeno Duffy, receptor para quimiocinas, 245 Datos «ruidosos», 194 De novo, mutación de la línea germinal, 148, 197-198, 340 Deficiencia factores de la coagulación, 156 nigroestriada de dopamina, 259 Degeneración macular, 208, 242, 328 asociada a la edad, 208, 243-244, 328 Deleción intersticial, 150, 314 Demencia, 11-12, 55 frontotemporal, 56 Demodex, 85 Department of Health and Human Services de EE. UU, 15 Dermatomiositis, 116 Desmoplaquina, 68, 119, 149 Desmosoma, 65-69 Día de las enfermedades raras, 249 Diabetes de tipo 1, variantes polimorfas múltiples del gen IL2RA, 220 Diagnósticos compartidos cribado, 235, 236 detección precoz, 235, 236 diagnóstico molecular, 235, 237 estadificación, 235, 239

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predicción de la respuesta, 235, 238 predicción de riesgos, 235, 236 subtipificación, 235, 238 vigilancia, enfermedad residual mínima y recaídas, 235, 240 Diana canal, 70 gen, 73, 346 molécula, 341 neurona, 259 Diferenciación, 29, 32, 129, 293, 315, 332 DiGeorge, síndrome, 112, 337 Dihidroorotato deshidrogenasa, 163 Diseritropoyesis, 315 Dislipidemia(s), 23, 78, 187, 208 monogénicas raras, genes causales, 208 Disomía uniparental, 25, 315 adquirida, 315 Displasia, 68, 75-76, 266, 316 arritmógena del ventrículo derecho, 68, 72, 149, 242 espondiloepifisaria congénita, 312 fibromuscular, 75 sistema renina-angiotensina-aldosterona, 76 frontonasal 2, 266 otoespondilomegaepifisaria, 312 Dispositivo permanente, 96 Distonía y parkinsonismo de inicio rápido, 198 Distribución etaria bimodal, 351 mecanismo biológico, 194 pico único, 194 Distrofia muscular congénita, 199, 312 Disulfiram, 162 Down, síndrome, 354

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Drepanocitosis, 13, 109, 261 genes, 203 Drosophila, 258 Dubowitz, síndrome, 133 Duchenne, distrofia muscular, 319 Duela hepática, 87, 95 Duffy, antígeno de grupo sanguíneo, 245 Dyggve-Melchior-Clausen, enfermedad, 269 E Ectodermo, 121, 124-125, 289, 311, 316 Eculizumab, 242 Edad, ajustado, 122-123 incidencia, 332 mortalidad por cáncer, 122-123 tasa de mortalidad, 123, 127 Efecto pleotípico, 342, 344 teratógeno, 154 Ehlers-Danlos, síndrome, 47, 268, 312 Eikenella corrodens, 109 Elastosis solar, 43-44, 232-233 Elemento regulador ADN, 316 ARN, 347 transponible, 210, 317 Enanismo mesomélico, 329-330 Endodermo, 121, 124-125, 289, 317 Enfermedad(es) ampollosa, 65 autoinflamatorias, 223, 334

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autoinmune, 33, 70, 111, 115, 144-145, 160, 240, 288-289, 312 autosómicas recesivas, 203 cabeceo, 98 compleja, 38, 194, 317 común asociación génica, 207-209 cáncer, morbimortalidad humana, 10 distribución de Zipf, 10-11 efecto desproporcionado, mortalidad humana, 11-12 estadísticas de mortalidad en EE. UU, 9-10 estudios GWAS, 207 exposición a largo plazo, agentes causales, 22 factores ambientales, 30-32 familiares próximos, 220 financiación del cáncer, 11 fondos de investigación, 12 formas monogénicas, 223 frecuencia en adultos, 22 genes, enfermedades no infecciosas, 220-221 guerra contra el cáncer, 12 incidencia del cáncer, todos los grupos etarios, 12 modelo animal, 256-257 mortalidad mundial, 9 poligénica, 199 National Institutes of Health, inversión (2010), 11 no infecciosa, 211 principio de Pareto, distribución de las enfermedades, 10 pruebas predictivas, 262 selección natural, 213 siete trastornos principales, mortalidad mundial, 9 SNP (polimorfismos de un solo nucleótido), 207

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subtipo fenotipo, 254 genético, 254 susceptibilidad, 210 tumores, adultos, 22 vías de conceptualización, 30 depósito lisosómico, 252 digénica, 317, 319, 320, 328 esporádicas, 127, 148, 291 fenocopia, 72, 317-318 fenotipo alcohol, 184 envejecimiento prematuro, 182 PDGFR-α, 183 progeria de Hutchinson-Gilford, 182 síndrome Werner, 182 Wolfram, 182 tabaquismo, 184 tumores sin c-kit, 183 estroma gastrointestinal, 183 frecuencia, familiares próximos, 202 genética no hereditaria, 127, 318 granulomatosa crónica, 112 hemolítica, 203 hereditarias envejecimiento anemia de Fanconi, 49 defectos del ADN, 50 disqueratosis congénita, 49 Hutchinson-Gilford, 49

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síndrome Bloom, 47-48 Cockayne, 48 Werner, 49 Wolfram 2, 50 sui generis, 50 xerodermia pigmentaria, 50 inmunodeficiencia agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, 114 ataxia-telangiectasia, 111-112 carencia selectiva de inmunoglobulina A, 113-114 enfermedad granulomatosa crónica, 112 infecciones neumocócicas invasivas, 113 inmunodeficiencia combinada grave, 114 variable común, 114-115 pequeñas rendijas, importancia, 115 síndrome DiGeorge, 112 Haim-Munk, 112 hiper-IgM, 112-113 hiperinmunoglobulina E, 113 inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales, 113 WHIM, 114 Wiskott-Aldrich, 114 variantes de la proteína CISH, 115 huérfanas, 4, 318, véase también Enfermedades raras ignorada, 318 infancia Huntington, 23 origen genético, 23 potencialmente mortal, 23

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raras, 22 síndrome de Bardet-Biedl, 25 tumores, 22 infecciosas, 3-4, 18, 87-88 3.500 a 7.000 millones de casos, 85 angiomatosis bacilar, 89-90 Ascaris lumbricoides, 85 cáncer, 84 causas, 5 Chlamydia trachomatis, 85 clase Microsporidia, 92 Clonorchis sinensis, 87 Demodex, 85 dengue, 87 diarrea aguda, 86 Entamoeba histolytica, 86 esquistosoma, 86 fasciolopsosis, 87 filarias nematodos, 86 gripe estacional, 86 hematófagos, enfermedad, 86 hepatitis B, 86 heterocontas, 91 leishmaniasis, 87 lepra, 87 organismos patógenos, 211 muerte, frecuencia, 83 Mycobacterium tuberculosis, 85 Neorickettsia sennetsu, 90 Onchocerca volvulus, 85 paludismo (humano y animal), 86, 92 Paragonimus westermani, 86

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peste bubónica, 86 Pneumocystis, 91 poliomavirus BK, 85 poliomavirus JC, 85 raras alesqueriasis, 95 Ascaris lumbricoides, 95 aviones, 97 Clonorchis sinensis, 95 y comunes, 88 duela hepática china, 95 enfermedad de Whipple, 100 estudio de homología del ADN, 96 etiología desconocida, 97-101 fuentes, instrumentos invasores, 96 hongos, modelo general, 101-105 infección oportunista, 96 micosis, 94 microorganismos bacterianos, 96 paludismo, 94 propiedades biológicas, 93 pseudalesqueriasis, 95 Toxoplasma gondii, 94 tratamientos antibióticos, resistencia, 97 remeda la naturaleza, 89-90 Rickettsia prowazekii, 87 sarna, 86 taxonomía, 88-89 Toxoplasma gondii, 85 transmisión fecal, 95 tricomoniasis, 87 Trypanosoma cruzi, 87

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vasculares, 84 viruela, 86 virulencia, 85 inmunodeficiencia, 112-115 malignas, 23 metabólica, 184, 241 monogénica, 149, 319 causas, 204 neumocócica, 113, 274 no sindrómica, 319-320 nódulo sinusal, 73, 272, 279 orina con olor a jarabe de arce, 5 poligénica, 200, 320 diabetes, 152 herencia no mendeliana, 25 polimorfismos frecuentes, 32 pulmonar obstructiva crónica (EPOC), 15, 184, 195, 321 raras cáncer, 3-4 causas ambientales, 201 definidas, 3 demografía, 3-4 diagnóstico discordante, ejemplo, 4-5 errores monogénicos, 27 expresión patológica, 222 familias, cómo afrontar, 251-252 fenotipo clínico uniforme, 254 financiación de asistencia sanitaria, 251 fracaso terapéutico, implicaciones, 5 frecuencia en los niños, 22-24 frente a enfermedad común, factores diferenciales, 21 infancia, 4

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infecciones, 3-4 monogénicas aberración genética, 152 conjuntivitis leñosa, 151 deficiencia génica combinada, 156 HGPRT, 152 enfermedad Huntington, 154 Lesch-Nyhan, 152 epidermólisis ampollosa, 156 esclerosis tuberosa, 154 factores complejidad, 149 transcripción, 151 gen(es) diferentes, 154-157 MYCN, 150 importancia de la metilación, 150 lamina nuclear, 153 linfohistiocitosis hemofagocítica hereditaria, 156 locus APOE, 153 MODY-8, 152 retinitis pigmentaria, 155-156 síndrome(s) Angelman, 150 Bardet-Biedl, 154-155 Beckwith-Wiedemann, 150 cancerosos hereditarios, 153-154 cardiofaciocutáneo, 154 Holt-Oram, 151 Li-Fraumeni, 155

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Russell-Silver, 150 WHIM, 151 Wiskott-Aldrich, 150 mutaciones de novo de la línea germinal, 197-198 no sindrómicas, 21 organizaciones, 249 patrón de herencia mendeliana, 196-199 potencialmente mortales, infancia, 26-30 pruebas diagnósticas «provocación», 233-234 «supresión», 233-234 Rare Diseases Act (2002), 3 reglas, siempre o algunas veces ciertas véase apéndice II que se transforman en comunes, 197 tratamientos eficaces, 4, 251 medicamentosos «al margen de las indicaciones registradas», 252 tumores, lactancia, 32-38 residual mínima, 235, 240 sindrómica, 28, 285, 320 Enfisema, 184, 204 monogénico, 223 Entamoeba histolytica, 86 Envejecimiento, 43-56, 64-65, 153, 175, 182-183, 286, 320 arrugas, 44 fragilidad y caquexia, patogenia, 45 inmortalidad alteraciones degenerativas, 47 animales hidrozoos, 46 árboles autoclonantes, 46 concepto, 46 organismos longevos, ejemplo, 45-46

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luz UV, efecto crónico, 44 manifestaciones visibles, 43-44 mecanismos celulares, 45 piel péndula, 44 prematuro, trastornos, 47, 50 enfermedades raras, 47 mecanismos múltiples, 51 medición de las esperanzas de vida, 47 senescencia, 44-45 Epicanto inverso, síndrome, 169, 270 Epidermólisis ampollosa, 47, 69, 149, 156, 174, 268 adquirida, 156, 174 Epigenómica/epigenoma, 31-32, 176, 179-180, 222, 320 cáncer, 180 corpúsculo de Barr, 179 enfermedad rara, patogenia, 176-177 gemelos monocigóticos, 181 leucemia promielocítica aguda, 180 modificaciones no secuenciales, ADN, 177 neutrófilos, 180 síndrome Angelman, 178 Beckwith-Wiedemann, 179 Prader-Willi, 178 Russell-Silver, 179 sitios CpG, 177 Episodio trombótico, 218 Epistasis, 17, 159, 320-321, 343 EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), 195, 252, 321 Epstein Barr, virus, 90, 109, 342-343 Equivalencia de las condiciones, causa de muerte, 147 Eritromelalgia, 70

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Erliquiosis, 90-91 Erradicación, fracaso, enfermedades comunes anomalía de Pelger-Huet, 17 complejidades genéticas, 16 datos genéticos, cáncer, 16 enfermedades infecciosas, 18 epistasis, genes, 17 familias de alto riesgo, cáncer pulmonar, 15 mutación genética específica de la enfermedad, 15-16 sistema(s) biológico, funcionamiento, 16 físicos creados por el hombre, 18 trastornos asociados al tabaquismo, 15 Errores genéticos congénitos, 31 monogénicos enfermedad rara, 27 potencialmente mortales, 32 xerodermia pigmentaria, 27 Esclerosis tuberosa, 154, 326-327 Escorbuto, 164 Esferocitosis hereditaria-3, 265 Esfigmomanómetro, 346 Especies de vida corta, 212 Especificidad celular de las vías, 170 Esperanzas de vida, 12, 213 Espliceosoma, 176, 321-322 mutaciones, 176 trastornos, 314 Esporádico, 131-132, 148 Estadio de la enfermedad, 241-242 Estado

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inmunitario, enfermedades infecciosas Candida, especies, 108 carcinogenia viral, 109 complejo proteínico, 110 Cytomegalovirus, 109 Eikenella corrodens, 109 enfermedades hereditarias por inmunodeficiencia, 111-115 eucariotas, 109 hongo patógeno, 107 Legionella, especies, 108 mecanismos celulares antivirales, 110 organismo no humano, 107-108 Pediculus humanus capitis, 109-110 Pediculus humanus pubis, 109-110 propiedades químicas, anticuerpos extraños, 111 precanceroso, 13, 322 Estallido respiratorio, vía, 112 Estatina, 7, 13 Estramenópilas, 91 Estudio(s) asociación del genoma complejo (GWAS), 76, 207, 213, 322-323 clínicos, 79, 220, 243-244, 250, 252-256, 323 cáncer, niños, 253 efecto estadísticamente significativo, 254 inspirados en ratones, 257 perspectivas aleatorizadas, 253 PLCO, 253 valor clínico, 255 preclínico, 261, 324 Etiología, 51, 97-101, 175, 324 desconocida, 97-101, 287 EurorDis (Rare Diseases in Europe), 249

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Ewing, sarcoma, 133 Exoma, secuenciación, 209, 349-350 Expansión clonal, 49, 344, 354 Expresión génica específica de la célula, 169-170 Extraembrionario, 126, 311, 336 F Fabismo, 199 Fabry, enfermedades, 252 Facebook, 249 Facoma, 258 Factor adhesión leucocitaria, 32-33 iniciación, 324 y traducción, 324 Fanconi anemia, 49, 54, 195, 233, 350 síndrome renotubular, 279 Farmacogenética, 324 Farmacogenómica, 157, 324-325 Fasciolopsis buski, 87 FDA, aprobación, 180, 230-231, 252, 341 FDA Modernization Act (1997), 250 Fenilcetonuria, 5, 158 Fenocopia, enfermedades comunes, patogenia, 165 raras acidemia metilmalónica, 163 defecto adquirido de la conducción, 160 enfermedad adquirida de von Willebrand, 161 escorbuto, 164 exposición fetal al metotrexato, 163

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metahemoglobinemia inducida por medicamentos, 162 osteolatirismo, 164 parkinsonismo inducido por medicamentos, 163 patogenia, 165 porfiria cutánea tarda adquirida, 160-161 sordera inducida por aminoglucósidos, 161-162 toxicidad de MPTP, 163 Fenotipo(s), 325 clínico, 7 compartidos, mecanismos celulares, 221 convergencia, 157 heterogeneidad, 26, 328 maligno, 136, 291, 308 Férrico [Fe3+], ion, 162 Fibrilación ventricular, 70-72 Fibrosis quística, 5-6, 70, 109, 170, 316 Fiebre amarilla, 35, 85 mediterránea, 223 reumática, 119, 144-145 Filogenética, 88, 92, 348 Focomelia, 230-231 Food and Drug Administration, 6, 14-15, 230-231 Forma frustrada, 238, 325 Fósforo, exposición, 231 Fragilidad, 45, 55 Frataxina, 338 Friedreich, ataxia, 305, 338 Fumarato hidratasa, 342-343 Fundador, efecto, 32-33, 316 G

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Galactosemia, 5 Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), 237, 325-326 Ganancia de función, 150 mutación, 303, 305, 326 Gangliocitoma displásico, 326-327 Gato, arañazo, 89-90 Gaucher, enfermedad, 252 Gauss, distribución, 10-11, 347 Gemelos idénticos, 181, 202 monocigóticos, 181, 202 Gen(es) candidato(s), 79, 165, 336 estudio, 236, 335-336 causantes de más de una enfermedad véase apéndice I compartidos, 217-221 carcinoma línea media de los niños, 219 secretor, 219 dislipidemias monogénicas hereditarias, 218 JAK2, 218 KIT, TEGI, 217 mutaciones de la línea germinal IRF6, 218 p53, tumor, 217 síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba, 218 Cowden, 218 mielodisplásico, 219 ortólogo, 258, 301, 342 polimorfismo, 79 regulación, 29, 349

465

supresor de tumores, 127, 133, 326 tasa de mutación, 133, 352 variación, retos farmacogenéticos falso negativo, 159 genética molecular, 157 heterogeneidad alélica, 158 mutación génica, 157 variante(s), 15, 209 preexistentes, 78, 209 1 gen produce muchas enfermedades, 149 Género Lathyrus, 164 Microsporum, 102 Paragonimus, 86 Trichophyton, 102 Genetic Information Nondiscrimination Act (2008), 250 Genoma, 14, 18, 76, 158 Gerstmann-Straussler-Scheinker, síndrome, 56 Gestación, 126, 131 Gilbert, síndrome, 343 Glioblastoma, 243-244 β-globina, 326 Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deficiencia (G6PD), 26, 199 GMSI, 325-326 Gnatostomas, 111, 334 Goldberg-Shprintzen, síndrome, 201 Gónada, 59 Goodpasture, enfermedad, 117 Graves, enfermedad, 116 Griscelli, síndrome, 156, 277 Guerra del Golfo, síndrome, 98, 100 Gusano barrenador (Cochliomyia hominivorax), 89

466

GWAS, 322-323 H H19, región diferencialmente metilada, 150 Habas, 26 Hajdu-Cheney, síndrome, 275 Hamartoma, 326-327 Hansen, enfermedad, 87 Haploide, 14, 327 Haploinsuficiencia, 150, 327 Haplotipo, 257, 327 Helicobacter, maltomas inducidos, 348 Helicobacter pylori, 314, 345-346 infección, 314 Hematófagos, enfermedad, 86 Hematuria paroxística nocturna, 242 Hemofilia, 186, 328, 347 Hemólisis, 26, 199, 203 HEMPAS, multinuclearidad eritroblástica hereditaria con suero acidificado positivo, 315 Hendidura labial, 163, 200, 218, 276 Hepatocarcinoma, 84, 228 HER2 positividad, cáncer de mama, 256 receptor, 239, 256 Herencia familiar, 211 mendeliana, 24, 327 biología molecular, 24 enfermedades raras, 196-199 formas de hipertensión, 223 mutaciones génicas, 205 rasgos no cuantitativos, 197

467

variantes poligénicas, 197 no mendeliana, 24-25, 327 eficiencia en la esporulación, 26 enfermedad digénica, 25 poligénica, 25 patrón hereditario, 25, 205, 317 proceso biológico, 24-25 oligogénica, 196, 327-328 Hermansky-Pudlak, síndrome, 355 Herpes zóster, 109, 333 Heterogeneidad alélica, 158, 173, 202, 296, 328 genética, 112, 328 intratisular, 112, 328-329 HGPRT, deficiencia, 152 Hidrogenosoma, 162, 338 Hiper-IgE, síndrome de infección recidivante, 269 Hiperaldosteronismo, 75 Hipercolesterolemia familiar, 7, 62, 319, 347 Hiperinsulinismo congénito, 70 Hipermetilación epigenética, 293 Hiperplasia adenomatosa atípica, 309 Hipertensión, 7, 18, 74-79 asociación con el genoma completo, 76 canalopatías, 75 causas ambientales, 76-77 definida, 75 displasia fibromuscular, 75-76 herencia no mendeliana, 75 síndrome metabólico, 75 Hipertermia maligna, 70

468

inducida por la anestesia, 23 Hipertrigliceridemia, 235-236, 351 Hipodoncia, 200, 218 aislada, 200 Hipogammaglobulinemia adquirida, 115 Hipogonadismo hipogonadotrópico, 317 Hipometilación, sustancia, 180 Hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, 303 Hipoxia, estados, 308 Hirschsprung, enfermedad, 200 Histiocitoma fibroso maligno, 220 Histopatología, 61, 78, 329 HLRCC, 342-343 HMGIC, 131 Hodgkin, linfoma, 138, 193 Homeocaja, 151, 329-330 Homocigosis, 25, 330 Hongos, 62, 88, 92, 101-105 HOX, gen, 329-330 Huésped anfitrión, 34 intermedio, 34, 331 primario, 87, 331 secundario, 34, 331 Huntington, enfermedad, 23, 154 Hutchinson-Gilford, síndrome de progeria, 49, 64-65, 198 Hydractinia carnea, 46 I I-SPY 2, 256 Ictiosis, 268, 271 Ictus, 30, 49, 309

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IgA, deficiencia, 113-114 Imatinib, 243 Impronta, 150, 178, 331 In situ, 331-332 melanoma de propagación superficial, 232-233 Incidencia, 192, 233, 332 datos, enfermedades, 3 Inestabilidad epigenética, 180, 332, 329 genética, 133, 332 Infección micobacteriana, 259 oportunista, 96, 109, 112, 333 Inflamasoma, 110, 333 Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, 76 Iniciación, 136, 172, 333 Inicio tardío, 154 Inmunidad adaptativa, 111, 115, 118, 210, 333-334, 354 innata, 100, 334 intrínseca, 334-335 Inmunodeficiencia variable común, 114-115 Inmunoglobulina deficiencia, 113 pico, 236-237 Inserción, 108, 208 Insomnio familiar moral (enfermedad priónica), 56 Internet, 249 Invasión, 136, 335 IRF6, mutaciones, 200 J

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JAK, vía, inhibidores, 244 Janus, cinasa, genes, 244 Joubert, síndrome, 267, 275 JUP, gen, 68 K Kabuki, síndrome, 274 Kallman, síndrome, 317, 337 Kaposi, sarcoma, 89-90, 109, 194 «clásico», 194 inducido por virus del herpes 8, 348 Kawasaki, enfermedad, 98, 113 KBG, síndrome, 340 Kelley-Seegmiller, síndrome, 272, 303 Klebsiella pneumoniae, 97 Klippel-Feil, síndrome, 271 Koch, postulados, 97, 345-346 Korotkoff, ruido, 346 Kozlowski, displasia espondiloepifisaria, 281 Krebs, ciclo, 357 Kupffer, célula, 229 Kuru (enfermedad priónica), 56 L Lacazia loboi, 102 Lactosa, intolerancia, 199 Lamina A/C, distrofia muscular congénita relacionada, 199 Lange-Nielsen, síndrome, 272 Langer, displasia mesomélica, 329-330 Latencia, 137, 288, 335 Latido cardíaco, 65 Leber, amaurosis congénita, 5-6, 267, 278

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Leishmaniasis, 87 Lenegre, enfermedad, 72 LEOPARD, síndrome, 28, 277 Lepra, 87 Lesch-Nyhan, síndrome, 272, 303 Lesión(es) precancerosa, 335 regresión, 109, 349 precursora agente causante de enfermedad, 187-189 patogenia, 187-188 proliferativas vasculares, 89 Letterer-Siwe, enfermedad, 156 Leucemia(s) agudas, 155 mielógena aguda (LMA), 219 crónica, 240, 307 Leucocitos bajos, 107 Leucoencefalopatía, 172, 324 Li-Fraumeni, síndrome, 155 Línea germinal, 79, 336 Linfangiomiomatosis, 326-327 Linfohistiocitosis hemofagocítica, 156 Linguatula serrata, 89 Lipopolisacárido, 260 Lipoproteína, proteína 5 relacionada con el receptor (LRP5), 245 Locus, heterogeneidad, 202, 329 Loeys-Dietz, síndrome, 280 Losartán, 245 Louis-Bar, síndrome, 306 Lujan-Fryns, síndrome, 274

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Lynch, síndrome, 131 Lytico-Bodig, enfermedad, 56, 98 M Madura, pie, 103 Madurella grisea, 103 Maduromicosis, 103 Majeed, síndrome, 334 Malassezia, especies, 101 Malformación, 150 Maligno, 336 Mandíbula de fósforo, 231 Marfan, síndrome, 245 Al margen de las indicaciones registradas, 341 medicamento, 252 Marshall, síndrome, 312 Martin-Bell, síndrome, 223 McKusick-Kaufman, síndrome, 223 Meckel, síndrome, 267, 275, 280 Meckle-Wells, síndrome, 267, 275, 280 Medicamento huérfano, 6, 249-250, 336 estudios, 255 Médula ósea, células derivadas, 312 Megacariocito, 307 Meiosis, 315, 352 Melanoma lentiginoso de partes acras, 232-233 maligno, 24, 232 Mendel, leyes, 24 Mesotelioma(s), 134, 229-230 inducidos por el amianto, 134 Miastenia grave, 70, 267

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Micro-ARN, 316, 337 Microdeleción, 150, 337 Microorganismo intracelular obligado, 92, 337-338 Microsatélite, 338 inestabilidad, 131, 333 Microsporidios, 92 Mielocatexia, 114, 151 Mielodisplasia, 49, 338 Mieloma, 236-237, 325-326 Migraña hemipléjica familiar, 73, 267, 278, 308 Miller, síndrome, 163, 266 Miller-Dieker, síndrome, 337 Miocardio infarto, 61 rabdomioma, 326-327 Miocardiopatía(s), 68-69, 73, 164, 223 basadas en desmosoma arritmias, 68 epidermis, importancia, 69 estructura epitelial, 66 logro evolutivo, 66, 69 mutación génica, 68 ritmo eléctrico/mecánico, 65 monogénica, 223 Miopatía hereditaria por cuerpos de inclusión, 303-304 Miotonía congénita, 70, 308 Mitchell, enfermedad, 308 Mitocondrias, 50, 338 Mitocondriopatía, 187, 338-339 Mitosis, 48, 325-326 Mitótico, 48, 339 Mixomatosis, 34-35 Modelos animales

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anomalías genéticas, 258 enfermedad de Parkinson, 259 estudio(s) cáncer, 256-257 preclínicos, 261 ictus, 257 MYC, modelo de inactivación, 257 tumor(es) maligno, 257 roedores, 257 Modificación epigenética, 178, 332, 335, 343-344 postraduccional de la proteína, 155, 339 MODY (diabetes juvenil de comienzo en la madurez), 223 Mola B-K, síndrome, 129, 256 Monosomía 7, 219 Montecarlo, 205 simulación, 205, 350 Morgellons, enfermedad, 98 Morvan, corea fibrilar, 160 Mosaicismo somático, 179, 328, 340 Mowat-Wilson, síndrome, 201, 329-330 Moyamoya, enfermedad, 265 Mucolipidosis, 308 tipo IV, 70 Muerte causas ambientales, 201 súbita enfermedades raras canalopatías, ejemplo, 70 carga genética, 73 causas genéticas, arritmias letales, 70

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fisiológica frente a patológica, 69 muerte súbita natural, 69 familiar, 72 natural, 69, 73 Muir-Torre, síndrome, 350 Mutación hereditaria de la línea germinal, 340 silenciosa, 207, 340 variación especiación de organismos, 209 gen RAG1, 210 secuencias de ADN, 211 variantes preexistentes genes, 209 Mutador, fenotipo, 180, 325 Mutágeno, 124-125, 340-341 MYC, oncogén, 257 inactivación adquirida, 258 Myhre, síndrome, 280 N Nance-Horan, síndrome, 274 NARP, síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria, 156 National Science Foundation, 14 Navajos, neurohepatopatía, 316 Naxos, síndrome, 69 Nematodos, 89 Neoplasia, 129, 341 endocrina múltiple de tipo 1, 199 intraepitelial, 238, 341 Neorickettsia sennetsu, 90 Neumonía, 37, 83, 146-147 hemorrágica, 37

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Neutrófilo, elastasa, 342-343 Nimega, síndrome de rotura, 233 NIPBL, gen, 170 Nocardia, especies, 103 Nocardia asteroides, 103 Nomenclatura, 341 Nomia, 352 Noonan, síndrome, 275, 277 NORD (National Organization for Rare Diseases), 249 Norum, enfermedad, 265 Número de copias, 208, 341, 357 NUT, gen, 131, 196, 219 O ObamaCare, véase Patient Protection and Affordable Care Act (2010) Obesidad, 22, 30, 74-79 asociaciones génicas, 79 comorbilidad, 78 problemas de salud, 78 tratamiento síntoma-síntoma, 78 Oído interno, 170-171, 316 Ojo de pescado, enfermedad, 265 Oligodendrocito, 172 Oligodendroglioma, 238, 351 Onchocerca volvulus, 313 Oncogén, 133, 203, 257-258, 302, 342 Onicomicosis, 107 Opitz-Kaveggia, síndrome, 274 Organismos no relacionados, 88-89, 348 simbióticos, 162 Orificios parietales 2, 266

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Oro, extracción, 230 Orphan Drug Act (1983), 250 Ortoenfermedad, 258-259 Osteocondritis disecante familiar, 223 Osteogénesis imperfecta, 266, 312 Osteoporosis, 231, 245, 279 y seudoglioma, síndrome, 245 Osteosarcomas, 155 Ovillos, 56 P P. vivax, 245 p450, citocromos hepáticos, 160 p53, 17 Pacientes, 78, 92, 108, 218, 255, 261, 325 Paludismo, 83, 92, 94 Papillon-Lefèvre, síndrome, 112 Paracoccidioides brasiliensis, 102 Parálisis periódica hiperpotasémica, 70, 308 hipopotasémica, 70, 73, 308 Paramiotonía congénita, 70, 308 Parásito, 35, 342 Pared arterial, 62-64, 76-77, 174, 346 Pareto, principio (regla 80/20), 10, 346-347 Parkinson, enfermedad, 163 Partington, síndrome, 329-330 Patient Protection and Affordable Care Act (2010), 250, 252 Patogenia, 6 subyacente, 154 Patógeno fúngico, 62, 101, 107, 233

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oportunista, 107-108, 313 Pediatric Research Equity Act (2003), 250 Pediculus humanus capitis, 109-110 Pediculus humanus pubis, 109-110 Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad, 271 Pelo lanoso, hipotricosis simple, 273 Pendred, síndrome, 279 Penetrancia, 161, 343 Pénfigo, 69, 119 trastornos autoinmunes, 119 Penfigoide ampolloso, 312 Pérdida de la impronta (PI), 178, 343-344 Peroxisoma, 187 trastorno, 354-355 de la biogénesis, 187 Peste bubónica, 86, 201 Pez cebra, 259 modelo, 154 Phelan-McDermid, síndrome, 199 «Pico único», distribución etaria bimodal, 194 Piel tirante, 49 PIK3CA, sobrecrecimiento segmentario, 198 Pino de conos erizados, 45 Piojo de la cabeza, 110 Pityrosporum, foliculitis, 101 Placa ateroesclerótica, 7, 62, 174 Placoglobina, gen, 69 Plaga, 34 Plasminógeno, 151, 259 Plasmodium knowlesi, paludismo, 92 Platelmintos, 45, 89 Pleotipia, 113, 344

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Pleótropo, 113, 344 Plomo, encefalopatía, 56 Pneumocystis, 91 Pneumocystis jirovecii, 333 Policitemia, 218, 344 Policitemia vera, 130, 344 Polimorfismo, 79, 344 de un solo nucleótido (SNP), 158, 207 Poliposis familiar, 128 Poliquistosis renal, 325 Polvo doméstico, 52, 311 Pompe, enfermedad, 252 Porfiria cutánea tarda, 161 Portador, 344-345 drepanocitosis, 109 Posmitótico, 50, 175, 311, 345 Potenciador, 170, 316, 346, 349 Prader-Willi, síndrome, 150, 178 Prediabetes, 351 Preleucemia, 219 Presbiacusia, 161 Presión arterial, 74-77, 174, 346 sistólica, 346 Prevalencia, 346 datos, enfermedades, 3 Prevotella dentalis, 109 Priobio, 345-346 Prion(es) en cis, 170 enfermedad, 56 Procolágeno, 164

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Progresión enfermedades comunes cardiopatías, 13 entre 1913-1963 y 1964-2014 (comparación), 13 era del movimiento browniano en la atención sanitaria, 15 gastos en investigación estadounidense (1953), 14-15 logros científicos, 14 proyecto del genoma humano, 14 tabaquismo, mortalidad por cáncer, 13-14 raras alteración molecular, descubrimiento, 5-6 ataque al corazón, frecuencia del riesgo, 7 enfermedades genéticas, 5 factores contribuyentes, 6 funciones normales, organismos, 6-7 medicamentos aprobados por la FDA, 6 microorganismos infecciosos, 5 placa arterioesclerótica, bloqueo, ataques al corazón, 7 Promotor, 170, 347 Pronóstico, 89-90, 347 Propiedad intelectual, 251, 347-348 Proteína(s) «ajenas», 118 de fusión, 180 Protoctista, 88, 91 Protozoo, 91, 348 Proyecto del genoma humano, 14 Prueba predictiva, 262, 347 pronóstica, 347 Pseudalesqueriasis, 95 Psoriasis, 244

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PTEN, 132, 218 Public Law 107-280, 3, 123, 250, 320 Pulmón, cáncer, 33, 122-123 factores ambientales, 33 Purina, metabolismo, 152 Purkinje, fibras de conducción, 72 Putamen, 23, 154 Q QRS, complejo, 72 Queratitis, ictiosis y sordera, síndrome, 268 Queratosis de partes acras, 326-327 Quimiocina, 114, 151, 245, 348 R Radiación «terapéutica», 37 Radio, mandíbula, 231 RAG, 111, 334 RAG1, gen, 210, 354 Rare Diseases Act (2002), 3, 250 Rasgo cuantitativo, 74-79 Ratón, modelo, ortoenfermedades, 259 Receptores nicotínicos de acetilcolina, 70 Recombinación meiótica, 327 RecQ, helicasa, familia, 48 Refsum, enfermedad, 354-355 Regiones cromosómicas hipermetiladas, 293 Regresión, 258, 348 espontánea, 109, 258 cáncer, 348-349 Relación simbiótica, 38, 313 Renina, inhibidores, 76

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Respirador, tubos y dispositivos de asistencia pulmonar, 96 Respuestas humanas frente a respuestas animales, toxina, 260 Retículo endoplásmico liso, 125-126 Retina astrocitoma, 326-327 células fotorreceptoras, 155, 171-172 distrofia, 158 Retinitis pigmentaria, 155-156, 171-172, 204, 268, 277 Retinoblastoma, 127, 200 Retrotransposones, 350 Retrovirus, 84, 349-350 Rianodina, receptor 2, mutaciones, 242 Rickettsia, enfermedad, 90 Riesgo ambiental, 23, 298 Rodopsina, 155-156 Rufinamida, 160 Russell-Silver, síndrome, 179, 351 S Sack-Barabas, síndrome, 312 Safe Medical Devices Act (1990), 250 Sarcomas de tejidos blandos, 155 Sarcopenia, 45, 55 Schinzel-Giedion, síndrome, 133, 340 Schwann, célula, 55 Schwannomas vestibular, 243-244 SCN, gen, mutaciones, 72-73 Seckel, síndrome, 266 Selección natural, 350 enfermedades poligénicas, 212-213 longevidad, organismos, 212 Senescencia programada, 222, 305

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Seres gelatinosos, 65 Seudogén, 208, 350 Shah-Waardenburg, síndrome, 201 Sida, factores ambientales, 33 Síncope vasovagal, 4 Síndrome(s), 26-30, 47 abdomen en ciruela pasa, 133 aneuploidía variada en mosaico, 266, 304-305 autoinflamatorios, 223 branquiooculofacial, 47 cáncer hereditario, 153-154, 203 cardiofaciocutáneo, 154, 198, 237 causante del cáncer, 203, 350 craneofacial con sordera y defectos en las manos, 276, 330 deleción de genes contiguos, 150, 351 enfermedades raras, 21 familiares, 128-129 multiorgánicos, 200 raros frente a enfermedades raras no sindrómicas, 199 fatiga crónica, 98 hamartoma y cáncer, 258 folicular basaloide, 129 múltiple, 326-327 hereditario, 121, 299 cáncer de colon sin poliposis, 137 hipereosinófilo, 243 hipoplasia de cavidades cardíacas izquierdas, 275 hipoventilación central congénita, 201 intestino irritable, 90-91, 99 metabólico, 75, 351 mielodisplásico, 219, 351

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nevo basocelular, 129, 132, 218 Parkinson adquirido, 317 repetición de trinucleótidos, 154, 351 retinoblastoma familiar, 132, 217 sindactilia de Cenani-Lenz, 273 urémico hemolítico, 242 velocardiofacial, 337 Sintenia, 257, 351 Sistema inmunitario, 107-108, 334 reticuloendotelial, 52-53, 334 Sitios frágiles, 354 Situs inversus, 344 SNP, 158, 207, 211, 322-323 base de datos, 158, 357 conjunto, 207, 322-323 sinónimo, 207, 352 Sodio, canal, 70, 72-73 Somático, 47, 111, 131 Sombrerero loco, enfermedad, 230 Sordera, 204 no sindrómica, 170-171 Sotos, síndrome, 275 Sporothrix schenckii, 102, 104-105 Staphylococcus epidermidis, 96 STAT3, 113 Stickler, síndrome, 268, 312 Streptococcus pyogenes, 119, 144-145 Streptomyces somaliensis, 103 Sujetos inmunodeprimidos, 92, 108 Sulfatasa de esteroides, deficiencia, 337 Susceptibilidad, gen, 30, 79, 301

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Sustancia blanca evanescente, 172, 324 negra, 23, 163 T Tabaquismo, 7, 15, 33 adición, 310 Talasemia, 203, 352 β-talasemia, 319, 347, 352 Talidomida, 230-231, 269 Taquicardia ventricular, 72, 242 Tau, proteína, 55, 175 Taupatía, 51, 55-56 Taxonomía, 88 microorganismo infeccioso, 84 Técnica transgénica, 257 modelo, 152 ratón, 257-258 TEGI, tumor del estroma gastrointestinal, 183 Tejido(s), 51-52, 102, 113, 126, 143-144, 176 biopsia, 255 especificidad, eslabón más débil células posmitóticas, vulnerabilidad, 175 convergencia, 173-175 factores cocondicionales, 176 leucoencefalopatía, sustancia blanca evanescente, 172 misterios no resueltos, 176 retinitis pigmentaria, 171-172 vitamina B12, deficiencia, 171 hematopoyéticos, 315 Telangiectasia, 111, 128, 266, 306 hemorrágica hereditaria, 128, 243-244

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Teléfonos móviles, 249 Telomerasa, gen, 48-49, 353 Telómero, 48, 353 Teratogenia, 230-231, 353 TGF-α, 245 TGN1412, 260 The Genetic Alliance, 249 Timo, hipoplasia, 112 Timothy, síndrome, 70, 308 Tinciones histológicas, 306-307 Tiña enfermedad, 107 versicolor, 101 Tiroides, 129 carcinoma, niños, 231 Toxina botulínica, inyecciones, 243 Toxoplasma gondii, 85, 94, 333 TP53, gen codificador de la proteína p53, 155 Tracoma, 85 Traducción, factor, 172 Tráfico vesicular, trastorno, 187, 355 Transcripción, 151 factor, 29, 324 Transgén, 352 Transposón, 210, 354 Trastorno(s) autoinmunes adquiridos, 116 anticuerpos específicos del antígeno, 117 carencia de C1q, 117 definición, 116 enfermedad bacteriana, 119

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gen AIRE, 118 menos comunes, 116 monogénicos, 117 origen poligénico, 117 respuesta de anticuerpos, 118 síndrome linfoproliferativo autoinmune, 118 tiroides, 116 coagulación, 23, 161, 185-186 conducción causantes de arritmia, 204 congénitos, 114 glucosilación (TCG), 186, 339, 355 cromosómico, 208 eponímicos, 28 genético superavitario, 354 hereditario de la conducción enfermedades genéticas, categorías, 186 modificación postraduccional, trastornos, 187 propiedad, 185-186 técnica de secuenciación, 187 mentales, 36 mieloproliferativo, 218, 354 Trastuzumab, 256 Traumatismo craneal, 172 Tricomoniasis, 87 Trinucleótido, repetición, 304-305 Tripanosomiasis americana, 87 Triquinosis, 35 Trombo, 62, 64 Trombocitemia hereditaria, 218, 244, 314 Trombocito, 312 Trypanosoma brucei, 87 Tuberculosis, 36, 87

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Tuberosidad cerebral, 258, 326-327 Tubo digestivo, 52, 66, 170 Tumor(es), 126-128 benigno, 304-305, 316, 326-327, 347 cerebrales, 155 esporádicos, 200 estroma gastrointestinal, 130, 132, 183 filoides de la mama, 130, 155 heterogeneidad, 133 indiferenciado, 355-356 invasión tumoral, 304-305 progresión, 347 Turritopsis dohrnii, 46 Turritopsis nutricula, 212 U Úlcera gástrica, 143-144 Unión gap, 66 Uña-rótula, síndrome, 329-330 Usher, síndrome, 172, 204, 268, 355 V Vacuna de la poliomielitis, 13 Válvula aórtica, 60 Van der Woude, síndrome, 200, 218 Variación anónima, 207, 220 estructura genómica (VEG), 208, 211, 357 VEG, 357 VHL, gen, 281 Vía(s), 5, 24, 76, 170, 185-188, 357 convergente, 163

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eficiencia actividad enzimática, 205 condiciones funcionales normales, 6-7 técnicas de Montecarlo, 205-206 enfermedad impulsada, 318-319 patogénicas, 298-299 VIH, infección, 137, 244 Viruela, 36, 86, 244 Virus herpes humano 8, 194, 333 simple, infección, 109 priones, 88 Vitamina B12, 163, 171 Vitíligo, 116, 288 Von Hippel-Lindau, síndrome, 281 Von Willebrand, enfermedad, 116, 161 VPH, virus del papiloma humano, 109 W Waardenburg, síndrome, 324, 330 WAGR, síndrome, 29 Walker-Warburg, síndrome, 277 Warthin, tumor, 184 Weill-Marchesani, síndrome, 269 Weissenbacher-Zweymuller, síndrome, 312 Werner, síndrome, 49 Wernicke-Korsakoff, síndrome, 184 WHIM, síndrome, 114, 151 Whipple, enfermedad, 99 Williams-Beuren, síndrome, 223, 337 Wilms, tumor, 29, 155

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Wiskott-Aldrich, síndrome, 114 Wolbachia pipientis, 313 Wolf-Hirschhorn, síndrome, 330 Wolff-Parkinson-White, síndrome, 73 Wolfram, síndrome, 50, 182 Wuchereria bancrofti, 86 X Xerodermia pigmentaria, 27, 129, 176 XMEN, inmunodeficiencia con defecto de magnesio ligado a X, 342-343 Z ZebraWatch, 249 Zipf, distribución, 10-11, 316

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Table of Contents Índice de capítulos Página de créditos Dedicatoria Agradecimientos Prólogo Prefacio Parte I: Conocimiento del problema Capítulo 1: ¿Qué son las enfermedades raras y por qué las atendemos? 1.1. Definición de enfermedad rara 1.2. Progresos considerables en las enfermedades raras Capítulo 2: ¿Qué son las enfermedades comunes? 2.1. Las enfermedades comunes del ser humano componen una lista corta pero aterradora 2.2. El declive reciente en los progresos contra las enfermedades comunes 2.3. ¿Por qué los investigadores médicos no han logrado erradicar las enfermedades comunes? Capítulo 3: Seis observaciones para ponderar durante la lectura de este libro 3.1. Las enfermedades raras se diferencian, desde el punto de vista biológico, de las comunes 3.2. Las enfermedades comunes suelen afligir a los adultos; las enfermedades raras afectan, a menudo, a los niños 3.3. Las enfermedades raras suelen portar un patrón hereditario mendeliano. Las enfermedades comunes no siguen un patrón mendeliano 3.4. Las enfermedades raras ocurren, a menudo, en forma de síndromes que dañan varios órganos o sistemas fisiológicos, con frecuencia de modo sorprendente. Las enfermedades comunes no suelen ser sindrómicas (v. sección 10.1) 3.5. Los factores ambientales desempeñan una misión cardinal en la causa de las enfermedades comunes y, en menor medida, en la de las enfermedades raras hereditarias 3.6. La diferencia entre las tasas de aparición de las enfermedades raras, en comparación con las comunes, es profunda; a menudo, el factor es de un millar 3.7. Hay muchas más enfermedades raras que comunes

Parte II: Lecciones raras para las enfermedades comunes Capítulo 4: Envejecimiento

3 7 9 10 11 14 21 23 24 27 33 34 38 41 47 48 49 52

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4.1. Patrones normales de envejecimiento 4.2. Envejecimiento e inmortalidad 4.3. Trastornos por envejecimiento prematuro 4.4. El envejecimiento como enfermedad de las células no renovables Capítulo 5: Enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos 5.1. Ataque al corazón (infarto de miocardio) 5.2. Miocardiopatías raras de base desmosómica 5.3. Muerte súbita y enfermedades raras que se ocultan detrás de episodios clínicos inexplicables 5.4. Hipertensión y obesidad: rasgos cuantitativos con comorbilidad cardiovascular Capítulo 6: Enfermedades infecciosas e inmunodeficiencias 6.1. La carga de las enfermedades infecciosas humanas 6.2. Taxonomía biológica: por qué las enfermedades infecciosas raras se mezclan con las enfermedades infecciosas comunes 6.3. Propiedades biológicas de las enfermedades infecciosas raras 6.4. Enfermedades raras de etiología desconocida 6.5. Los hongos como microorganismo infeccioso modelo de las enfermedades raras Capítulo 7: Enfermedades de la inmunidad 7.1. Estado inmune y expresión clínica de las enfermedades infecciosas 7.2. Enfermedades autoinmunes Capítulo 8: Cáncer 8.1. Los cánceres raros se diferencian de los frecuentes en sus fundamentos 8.2. Desarrollo dicotómico de los cánceres raros y de los frecuentes 8.3. Genética de los cánceres raros y de los frecuentes 8.4. Uso de las enfermedades raras para entender la carcinogenia

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Parte III: Relaciones fundamentales entre las enfermedades raras 192 y las comunes Capítulo 9: Causalidad y límites de la genética moderna 9.1. El significado impropio de la causalidad biológica 9.2. La complejidad de las denominadas enfermedades raras monogénicas 9.3. Un trastorno monogénico y muchos genes 9.4. Variación génica y límites de la farmacogenética 9.5. Fenocopias ambientales de enfermedades raras Capítulo 10: Patogenia: la sombra de la causalidad 10.1. El misterio de la especificidad tisular 493

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10.2. Regulación celular y epigenómica 10.3. Fenotipo de la enfermedad 10.4. Disección de las vías utilizadas por las enfermedades raras 10.5. Lesiones precursoras y progresión de la enfermedad Capítulo 11: Cómo entender las diferencias fundamentales entre las enfermedades raras y las comunes 11.1. Revisión de lo fundamental a la luz de lo ocasional 11.2. Un viaje a montecarlo: de cómo las variantes normales expresan un fenotipo de enfermedad 11.3. Cómo asociar los genes a enfermedades comunes 11.4. Mutación frente a variación Capítulo 12: Cómo entender las relaciones entre las enfermedades raras y las comunes 12.1. Genes compartidos 12.2. Fenotipos compartidos Capítulo 13: Beneficios compartidos 13.1. Prevención compartida 13.2. Diagnósticos compartidos 13.3. Curas compartidas Capítulo 14: Conclusión 14.1. El avance en las enfermedades raras y las cuestiones sociales y políticas 14.2. Estudios clínicos mejor hechos 14.3. Para las enfermedades comunes, los animales son un mal sustituto del ser humano 14.4. Arrogancia (hubris)

Apéndice I: Lista de genes que causan más de una enfermedad Apéndice II: Reglas, algunas se cumplen siempre y todas se cumplen en alguna ocasión Glosario Índice alfabético

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