Factores Virulencia

FACTORES DE VIRULENCIA

Definición

La patogénesis es un proceso multifactorial que depende del estado inmune del hospedador, la naturaleza de la especie o cepa (factores de virulencia) y el número de organismos en la exposición inicial.

DEFINICIONES

• Patogenicidad: Patogenicidad Capacidad de un microorganismo para causar enfermedad Se usa para describir o comparar especies • Virulencia: Virulencia Grado de patogenicidad de un microorganismo Se usa para describir o comparar cepas dentro de una especie

DEFINICIONES

Invasividad: Capacidad de un organismo para penetrar, sobrevivir a las defensas, multiplicarse y diseminarse. Toxigenicidad : Capacidad de ciertos organismos para producir exotoxinas

TRIÁNGULO DE ENFERMEDAD

PATÓGENO

HOSPEDADOR AMBIENTE

Entrada de bacterias superficies vulnerables del cuerpo

Boca

Ojos

Tracto respiratorio

Traumas

GI Artrópodos Tracto genitourinario

Penetración del patógeno

Adherencia y multiplicación

Enzimas

Toxinas

Invasinas

FACTORES DE VIRULENCIA

ANIMAL ENFERMO

RELACIÓN CON LA CÉLULA HOSPEDADORA Membrana celular Intracelulares facultativos

Intracelulares obligados Célula hospedadora Extracelulares

Factores de virulencia que promueven la colonización       

Las bacterias deben: Adherir a células y resistir la eliminación (colonización) Contactar con las células Invadirlas Resistir fagocitosis y complemento Evadir las defensas Competir por el Fe y otros nutrientes

MECANISMOS DE DEFENSA

• Defensas constitutivas: constitutivas proporcionan protección general contra la invasión, colonización e infección. Se denominan naturales o innatas (inespecíficas). • Defensas inducibles: inducibles

producidas por exposición a un patógeno. Involucra la respuesta inmune y son específicas (adaptativas).

DEFENSAS CONSTITUTIVA S Se deben considerar los siguientes aspectos: • Resistencia de especie • Edad • Sexo • Estrés • Malnutrición • Enfermedad intercurrente • Estado inmunitario

BARRERAS ANATÓMICAS

• Piel • Membranas mucosas • Tracto respiratorio • Boca, estómago, intestino • Tracto urogenital • Ojos

• Sustancias

antibacterianas (lisozima, saliva, sales biliares) • Mecanismos de defensa de tejidos y sangre: lactoferrina, transferrina, fagocitos (macrófagos y PMN), sistema complemento y proteína de unión a manosa

DEFENSAS INDUCIBLES

Inmunidad Activa Inmunidad Pasiva

Natural

Post infecciosa

Artificial

Vacunas

Natural

Calostro

Artificial

Sueros hiperinmunes

ETAPAS FAGOCITOSIS

• Contacto entre fagocito y célula bacteriana • Engolfamiento • Formación del fagosoma • Fusión con el lisosoma • Muerte y digestión • PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO

Adherencia específica de bacterias a las superficies de células y tejidos

1. Tropismo tisular 2. Especificidad de especie 3. Especificidad genética dentro de una especie

ASPECTOS GENÉTICOS DE LOS FACTORES DE VIRULENCIA Los factores de virulencia pueden estar codificados por: • Plásmidos • Transposones (SI, complejos, conjugativos) • Islas de patogenicidad

FACTORES DE ADHERENCIA BACTERIANA

• • • •

Adhesina Fimbria Glucocálix y Cápsula Lipopolisacárido (LPS)

• Ácidos teicoicos y ácidos lipoteicoicos (LTA)

Adhesinas: proteínas de pared celular que se fijan a moléculas receptoras específicas sobre la célula hospedadora y capacitan a la bacteria para adherir íntimamente a esa célula, colonizar y resistir la eliminación física

Adhesinas en la pared bacteriana

Receptor

Membrana celular del hospedador

PILIS

Son proyecciones moleculares parecidas a pelos Están compuestos de moléculas de proteína, llamada pilina agrupadas en forma de tubo con un pequeño centro hueco Hay dos tipos: - común - sexual

PILIS

Los pilis comunes cubren la superficie de la célula. A menudo son adhesinas y son responsables de la capacidad de la célula de colonizar superficies y células A veces se las denomina fimbrias

ADHESINAS ADHESINAS BACTERIANAS BACTERIANAS

Pil ina

Pelo o fimbria

Adhesina especí fica Carbohidrato receptor: •D-manosa •Ácido siál ico Otras adhesinas: •Proteí nas l igadoras de fibronectina •Filamentos de hemoagl utinina •Cápsulas y slime

Escherichia coli

CÁPSULAS Cuando son cultivadas sobre medios sólidos, las bacterias capsuladas dan lugar a colonias lisas, a menudo mucoides Las variantes acapsuladas producen colonias de desarrollo más lento, son rugosas o no mucoides La cápsula contiene el antígeno capsular o K Funciones • Fijación o adherencia • Evasión de fagocitosis

CÁPSULAS Muchas bacterias se rodean de uno u otro tipo de gel hidrofílico Si el material forma una capa razonablemente discreta, se denomina cápsula. Si la apariencia es amorfa se denomina capa de slime La mayoría de las cápsulas o capas de slime son polisacáridos, algunas son péptidos simples y muy pocas proteínas

Cepas lisas o S capsuladas virulentas Cepas rugosas o R no capsuladas y no virulentas (excepciones)

Slime

Cápsula

Bacillus anthracis – Azul de Metileno FCV 2004

PARED GRAM NEGATIVA

Endotoxina

Macrófago

Lípidos • prostaglandina E2 • tromboxano A2 • factor activador de plaquetas • leucotrienos

Radicales oxígeno libres • oxígeno (O2-)

• factor de necrosis tumoral (TNF) • interleuquina 1

• peróxido de hidrógeno

• interleuquina 6

•óxido nítrico (NO)

Cuando los mediadores son bajos

Proteínas

• interleuquina 8 • interleuquina 12

Cuando los mediadores son sobreproducidos sensibilización

Efectos riesgosos

Efectos benéficos Fiebre moderada

Fiebre alta

estimulación generalizada del sistema inmune

hipotensión

eliminación microbiana

shock letal

coagulación intravascular diseminada

PARED GRAM POSITIVA

PROTEÍNAS EXTRACELULARES QUE PROMUEVEN LA INVASIÓN • INVASINAS • HIALURONIDASA

• PROTEASAS

• COLAGENASAS

• LIPASAS

• NEURAMINIDASAS

• GLUCOHIDROLASAS

• ESTREPTOQUINASA Y ESTAFILOQUINASA • FOSFOLIPASAS

• NUCLEASAS

• LECITINASAS • HEMOLISINAS • COAGULASA ESTAFILOCOCICA

Capacidad para invadir la célula hospedadora 

  

Invasinas: Shigella, E coli EIEC, Salmonella, Yersinia, Listeria producen proteínas que forman poros entre la bacteria y la MC del hospedador. Proteínas superficiales ligadoras de colina (Streptococcus) Proteína I (Neisseria) Combinación invasinas - motilidad (Borrelia, Treponema)

CLASIFICACIÓN DE LAS TOXINAS Patrón de liberación : endotoxina o exotoxina Blanco celular / tejido: enterotoxinas, neurotoxinas, leucotoxinas, hemolisinas. Mecanismo de acción: Toxinas que dañan la membrana (citolisinas) Toxinas moduladoras de receptor Toxinas internalizadas / enzimáticamente Toxinas ADP-ribosilantes Toxinas adenilato ciclasa Efectos biológicos: dermonecrótica, productoras de edema, hemolítica, productoras de diarrea.

TOXINAS BACTERIANAS EXOTOXINAS

•

Excretadas

• En G+ y G• Proteínas • Inestables • Muy antigénicas

ENDOTOXINAS

• Parte de pared celular • En G• LPS • Estables • Poco antigénicas • Toxicidad moderada

• Muy tóxicas

• No producen toxoides

• Producen toxoides

• Muy específicas

• Muy específicas

• No tienen actividad enzimática

• Actividad enzimática • Pirogénicas

• Ocasionalmente dan fiebre

CLASIFICACIÓN DE LAS TOXINAS Según localización del blanco: • Toxinas que actúan sobre moléculas superficiales de la célula blanco: a) Grandes poros: Gram positivos, ligan selectivamente el colesterol sobre la membrana celular eucariota. Strep pyogenes, Strep pneumoniae, Bacillus, una variedad de Clostridium (tetanii, perfringens) y Listeria b) Pequeños poros: hemolisina alfa de S aureus, leucotoxinas, gama hemolisina y la beta toxina de Cl perfringens. c) Otras formadoras de poros: antígeno protector de Bacillus antrhacis

CLASIFICACIÓN DE LAS TOXINAS

Toxinas tipo A/B: presentan dos dominios: A (actividad enzimática) y B (liga receptor específico) Toxina diftérica Toxina del ántrax Toxina de Cl botulinum Toxina de Cl tetani Exotoxina A de Ps aeruginosa Enterotoxinas de E coli (ST y LT) Exotoxina del V cholerae Toxina shiga like (E coli O157:H7) Enterotoxina C perfringens, B cereus Coagulasa Toxina H pylori

Componente A

Componente B Receptor para Componente B

Citoplasma de la célula hospedadora

Componente A Receptor para

ENTRADA DIRECTA

Componente B

Componente B

Citoplasma de la hospedadora

Receptor para

Componente A

Componente B

Citoplasma célula

ENTRADA POR ENDOCITOSIS

Componente A

Citoplasma de la célula

CLASIFICACIÓN DE LAS TOXINAS

Toxinas “inyectadas” en el citoplasma de la célula hospedadora: • Toxinas que inducen apoptosis • Ipa B • Sip B • Yop P • Yop J

SISTEMA DE SECRECIÓN TIPO III

Estrategias para evadir el sistema inmune

C ápsula externa Modificación de la estructura del antigeno LPS O

Produciendo y viviendo dentro de un biofilm

Proteasas especificas IgAasa Peptidasa C5b Exotoxina citolitica que matan fagocitos

Evitando la fagocitosis

Uniendo antigenos del hospedador a la superficie celular. Específicamente la proteina A y G con el receptor Fc de las inmunoglobulinas.

Supervivencia dentro de fagocitos

Producción de proteasa no especifica

Invasión no fagocítica de las células

LA LAVIRULENCIA VIRULENCIABACTERIANA BACTERIANA ES ESUN UNPROCESO PROCESOMULTIFACTORIAL MULTIFACTORIAL DONDE ESTÁ MI COMIDA?

Un ejército de bacterias es como un ejército humano requiere más que armas para invadir exitosamente Etapas de una infección exitosa • adherencia a mucosas • invasión de la cél hospedadora • establecimiento dentro del hospedador: - sobrevivir al estrés - captar nutrientes - atacar al hospedador • diseminarse • salir del hospedador para causar nuevas infecciones

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El patógeno necesita “sentir” señales ambientales y regular su respuesta en consecuencia. Los factores de virulencia son “encendidos” y “apagados” según necesidad

Bacteria

Sideróforo

Proteínas portadoras

Célula

Lactoferrina

Fe3+ Fe3+

Transferrina

Fe3+ Fe

2+

Fe3+ Receptor

Hemoglobina

Fe2+

Fe2+

Anticuerpos para fimbria, ác lipoteicoicos y algunas cápsulas

Anticuerpos desencadenan Complemento contra la ME de Gram negativos Anticuerpos para proteína M y cápsulas dan opsonización vía receptores Fc y C3

FIJACIÓN

PROLIFERACIÓN

Anticuerpos bloquean receptores y sistemas de transporte

ANULACIÓN DE FAGOCITOSIS

DAÑO AL HOSPEDADOR Anticuerpos para toxinas dan neutralización

TÓXICO

INVASIVO

Anticuerpos neutralizan factores de diseminación

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