Fisiopatologia Shock Septico

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FISIOPATOLOGIA

BASES MOLECULARES Y PATOGENICAS • 1970 Lewis Thomas: Sepsis es más una incontrolada respuesta defensiva del huésped, que un efecto directo de los microorganismos. • Involucra mediadores celulares y productos celulares. Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• El sistema inmune innato es la primera línea de defensa contra la infección, y es activado

cuando un patógeno cruza las barreras de defensa naturales del huésped (elementos

solubles [vía alterna complemento, proteínas fase aguda, IG, citoquinas] y elementos

celulares) Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Presentación de Ag y producción de citoquinas • Vasodilatación

• Fuga capilar • Alteraciones de la coagulación • Insuficiencia adrenal relativa

PRESENTACION AG Y CITOQUINAS • Lipopolisacaridos (LPS) liberados por Gram negativas, son transportadas por proteínas de unión a Lipopolisacaridos (LBP).

• Receptores celulares del complejo LBP-LPS es CD14 (monocitos y macrófagos)

• Complejo CD-14 - LPS, libera LBP que se une a TLR-4 Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.

• Proteína secretada MD-2, relacionada a TLR-4, la que ha demostrado uniones directas a LPS independientes de CD-14 o LPS-LPB, esto siguiere un rol especifico en reconocimiento de LPS que contribuye a la modulación de la respuesta proinflamatoria de las células efectoras. Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.

Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html

• Gram positivos , pueden causar sepsis por 2 mecanismos: 1. Exotoxinas que se unen a MHC II de células presentadoras de Ag, y receptores Vβ de receptores células T, que

a su vez activan

numerosas células T, y producen cantidades masivas

de

citoquinas

pro

inflamatorias

(enterotoxinas estafilocócicas) Smithies, M. Weaver, C. Role of the tissue factor phway in the pathogenesis and management of multiple organ Faillure. Bllod Coagulation and Fibinolysis. 2004. Vol 15. Supl 1: S 11 – S20.

2. mediante

TLR-2

(bacterias

Gram

positivas,

peptidoglicano, lipoproteínas, ac lipoteicoico). TLR-5

receptor

para

flagelina

bacteriana.

TLR-9 requerido para activación celular por ADN bacteriano (permite distinción de ADN humano).

Smithies, M. Weaver, C. Role of the tissue factor phway in the pathogenesis and management of multiple organ Faillure. Bllod Coagulation and Fibinolysis. 2004. Vol 15. Supl 1: S 11 – S20.

• TLR se une a estructuras bacterianas , activa vías de

señalización intracelular, que finalmente activan factores de transcripción (NF-kB, AP 1, fos y Jun)

• NF-kB familia de proteínas que regulan la transcripción de citoquinas, quemoquinas, moléculas de adhesión, y genes productores de enzimas involucradas en SIRS

Sherwood, E. Current Concepts of Inflamatory Response. The American Society of Anesthesiologist. 2002. 30 (14): 168 -185.

Pinsky, M. Septic Shock. Emedicine. 2011. http: www.emedicine.medscape.com/article/168402-oYerYieZ#shoZall

Pinsky, M. Septic Shock. Emedicine. 2011. http: www.emedicine.medscape.com/article/168402-oYerYieZ#shoZall

CITOQUINAS • TNF es la citoquina responsable del inicio del shock séptico – TNF alfa (caquetina) macrófagos – TNF beta (linfotoxina) linfocitos T

• Actúa sobre 2 tipos de receptores de alta afinidad, presentes en la mayoría de las células mediando respuesta inflamatoria, fiebre,

liberación

de

vasodilatadores,

disminución

contractilidad, sdme perdida capilar, apoptosis.

Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Se conoce de polimorfismo en ADN en los

genes de

respuesta temprana (receptores

TNF, IL-1, etc) que podrían contribuir al

aumento del riesgo para desarrollar sepsis. • TNF alfa es inductor de la liberación de otras citoquinas (IL 1, 2, 6). Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• IL – 1 efectos similares a TNF alfa, y potencia los efectos de TNF, además de tener una

respuesta de tipo bifásico.

Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

NEJM 1999;340:207-214

• IL – 10 “citoquina desactivadora de los monocitos”, se encuentra elevada en al plasma de los pctes con shock séptico , ha sido implicada en la inhibición de la síntesis de citoquinas pro inflamatorias, producción de NO, fenómeno de tolerancia a endotoxinas.

Fumeaux, T. Pugin, J. Role of interleukin-10 in the Intracellular Sequestration of Human Leukocyte Antigen-DR in Monocytes during Septic Shock. Am J Respir Crit Care Med. 2002. Vol 166: 1475 – 1482.

• Efectos mediadores mas importantes de la citoquinas son los que derivan en la reducción del volumen efectivo circulante y vasodilatación . • Otros componentes ( resistencia a la insulina,

cascada de coagulación-lisis, productos de acido araquidonico) que participan en generación de

fiebre, taquicardia, anormalidades ventilación perfusión, trastornos coagulación y acidosis. Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Estafilococo, luego de fagocitosis por células endoteliales, ocurre expresión de Fc, VCAM, ICAM , con liberación de IL-1, 6 y 8. • Migración periférica

de ,

leucocitos con

de

adherencia

circulación a

células

endoteliales , y migración a través del endotelio Lowy, F. Staphylococcus Auereus Infections. NEJOM. 1998. 340 (3): 207 – 214.

Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html

• Fenomeno de rolling mediado por selectinas (ELAM 1, L ECAM, GMP 140)

• Adhesion celular , mediado por IGSF (VCAM 1)

• Y migracion celular, mediado por integrinas (CD11 y CD 18) Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html

Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html

• Destrucción de patógenos por Leucocitos: – Producción de intermediarios reactivos del oxigeno – Proteínas microbicidas (que no solo destruyen a patógeno, además efectos en tejido del huésped)

• Efectos tóxicos: oxidación de grupos tiol de

proteínas, que determina perdida de funciones enzimáticas,

transporte

de

membrana

y

contractilidad. Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Estreptococo: proteína M se libera desde su superficie, y forma complejos con fibrinógeno (se ligan a receptores de superficie de PMN activándolos). • PMNa se unen al endotelio, y degranulan (enzimas hidrolíticas y estallido respiratorio. • Daño endotelial y fuga vascular (CID, hipotensión y daño de órganos) Brown, E. The molecular Basis of Streptococcal Toxic Shock Syndrome. NEJOM. 2004. 350 (20): 2093 - 2094

• Presentación de Ag y producción de citoquinas • Vasodilatación

• Fuga capilar • Alteraciones de la coagulación • Insuficiencia adrenal relativa

• Tres mecanismos implicados en el shock por vasodilatación:

1. Activación de canales K sensibles ATP 2. Activacion de forma inducible de NO sintetasa 3. Deficiencia de vasopresina

Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Activación de canales K sensibles ATP – Apertura

de

canales

K

ATP,

hiperpolariza

membrana musculo liso, e impide ingreso de Ca. – Fisiológicamente activados por disminución en la

concentración

de

ATP

e

incrementos

en

concentración H y lactato.

Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

Tamayo L. Bloqueo de los canales de potasio en el shock séptico: ¿Otra esperanza perdida?. Med. Intensiva. 2007. 31 (5): 251 – 257.

• Activación de la NO sintetasa – NO sintetasa inducible en una amplia gama de células, en respuesta a la exposición a endotoxinas y citoquinas (en especial TNF alfa, IL-1, 6,

interferon gamma) – Acción vasodilatadora es mediada por activación de fosfatasa de cadenas livianas de miosina por GMPc, y además por canales K sensibles ATP Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Activación NO sintetasa – Es importante canal de K sensible a Ca citosólico , ya que una de sus funciones es hacer a la célula indiferente (incremento

a

los de

efectos Ca

vasoconstrictores

citosólico

inducido

x

vasoconstrictores, abre canales K hiperpolarizando

la membrana plasmática).

Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Deficiencia de Vasopresina (ADH) – Media el fenómeno de vasoconstricción

actuando

sobre los r V1a, a través del bloqueo de los canales de K sensibles a ATP, de manera dosis dependiente. – Alta taza de liberación inicial, pero disminuye

dramáticamente si persiste o empeora el shock (profunda regulación osmótica, sostenida estimulación barorefleja,

deterioro

de

reflejos

autonómicos,

inhibición por liberación de NO y NE) Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Presentación de Ag y producción de citoquinas • Vasodilatación

• Fuga capilar • Alteraciones de la coagulación • Insuficiencia adrenal relativa

• Encharcamiento venoso en lecho esplácnico y otros lechos regionales, asociado a aumento de la presión capilar , determinan aumento de permeabilidad

capilar, que facilita la trasudación de fluidos hacia el intersticio • Esta fuga es prominente en áreas de infección localizadas (peritoneo), determinando desplazamiento extravascular de grandes volúmenes de agua y

proteínas. Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Disminuye presión coloido-osmotica , lo que a

su vez agrava el aumento de permeabilidad.

• Fuga capilar es elemento crucial en la disminución del volumen efectivo circulante.

Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.

• Presentación de Ag y producción de citoquinas • Vasodilatación

• Fuga capilar • Alteraciones de la coagulación • Insuficiencia adrenal relativa

• Trombina

– Efecto pro coagulante – Efecto anticoagulante (proteína C y prostaciclina) – Proliferación

celular

(PAF

e

inducción

de

moléculas de adhesión)

Vincent, J. Micrivascula endotelial disfuntion: A renewed appreciation of sepsis pathophysiology. Critical Care. 2001 5 (Supl 2): S1 – S5.

• Agentes infecciosos, TNF alfa, IL-1 activan cascada de la coagulación , estimulando la liberación de factor tisular de los monocitos y endotelio . • Citoquinas y Trombina, deterioran potencial fibrinolítico endógeno (Inhibidor de activador del plasminógeno 1) Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Unión de trombina a trombomodulina de las células endoteliales , lleva a activación de la proteína

C.

La

injuria

endotelial

lleva

a

disminución de trombomodulina. • Respuesta final a la infección es una injuria endotelial difusa , trombosis, que lleva a obstrucción micro vascular , isquemia, disfunción multiorgánica y muerte Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

Poli de Figueiredo L. Fisiopatología: coagulopatía e injuria endotelial en la sepsis. Medwave 2003 Abr;3(3) doi: 10.5867/medwave.2003.03.693

• Presentación de Ag y producción de citoquinas • Vasodilatación

• Fuga capilar • Alteraciones de la coagulación • Insuficiencia adrenal relativa

• En infecciones severas, trauma, quemaduras,

cirugía, hay incremento del cortisol 6 veces, proporcional a la severidad de la enfermedad.

• Se pierden ritmos circadianos de liberación por incremento en la producción de hormona

liberadora de ACTH y disminución del feed back negativo del cortisol. Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• En enfermedades criticas niveles de globulina transportadora de corticosteroide disminuyen rápidamente, y niveles de cortisol pueden ser elevados en los sitios de inflamación debido a la escisión de la globulina transportadora, por la catalasa de los Neutrófilos.

Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Sin embrago durante enfermedad severa muchos factores pueden emperorar la respuesta

normal al

corticoide (condiciones preexistentes que afectan al aje hipotalamo- hipofisario-adrenal, hyemorragia adrenal, coagulopatia). • Niveles altos de citoquinas inflamatorias pueden inhibir directamente la sisntesis de cortisol adrenal (contrario a bajos niveles). Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Excesiva

producción

de

citoquinas

inflamatorias pueden producir resistencia al cortisol tejido especifica o sistémica, a la que

una respuesta adrenal normal seria suficiente para controlar la inflamación.

Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

FISIOPATOLOGIA • Procesos patológicos que llevan al shock séptico: – Vasodilatación – Reducción del volumen efectivo circulante – Disminución de contractilidad miocárdica

Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• Vasodilatación arterial

• Caída de resistencia vascular sistémica • Disminución de TA ( a menos que el gasto cardiaco aumente compensatoriamente) – Aumento

en

amplitud

del

pulso

(estado

hiperdinámico)

Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• Hipotensión aparece cuando el gasto cardiaco no

compensa

la

caída

de

resistencias

sistémicas (característico de fases tardías) – Grandes perdidas de volumen efectivo circulante, vasodilatación excesiva y sostenida, insuficiente reserva miocárdica.

Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• Fases iníciales de shock séptico hay depresión de la contractilidad miocárdica, la que no

reviste importancia por los mecanismos compensadores, pero en fases tardías se hace

notoria afectando a órganos a distancia.

Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• A pesar de tener TA y gasto cardíaco aceptables, existen razones para creer que el flujo de sanguíneo a los tejidos es anormal, y que la utilización de sustratos energéticos y O2 esta afectada por la vasodilatación y el daño micro vascular. • Esto hace que la sangre oxigenada pase a otros tejidos que no requieren este flujo sanguíneo para mantener su

metabolismo (flujo no nutriente). Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• Otros tejidos mantienen un flujo sanguíneo

nutriente

insuficiente

para

sostener

el

metabolismo aeróbico.

• Clínicamente: gasto cardiaco elevado, con aporte de sangre oxigenada mayor al normal ,

y menor consumo de oxigeno desde la micro circulación . Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• Presencia de tensión venosa de oxigeno alta (baja extracción de oxigeno).

• Evidencia de hipo perfusión en algunos

sistemas, y acidosis láctica sistémica.

Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html

Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html

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