Garcia Garcia Marta Inmunologia Basica Para Estudiantes De Medicina

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INMUNOLOGÍA BÁSICA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA

I NSTI TUTOPOLI TÉCNI CONACI ONAL

Q.B.P. Martha García García M.H.C.P. Vicente Rosas Landa

INMUNOLOGÍA BÁSICA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA

I NSTI TUTO POLI TÉCNI CO NACI ONAL

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INMUNOLOGÍA BÁSICA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA

Q.B.P. Martha García García Profesora de Inmunología Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía del Instituto Politécnico Nacional. Becaria de COFAA y EDD del I.P.N. M.H.C.P. Vicente Rosas Landa Lechuga Profesor de la Sección de Estudios de Posgrado e Investigación Escuela Nacional de Medicna y Homeopatía del I.P.N. Becario de COFAA y EDD del I.P.N.

Llega esta obra, a la comunidad estudiosa del Instituto Politécnico Nacional, sin fines de lucro.

Inmunología básica para estudiantes de medicina Q.B.P. Martha García García M.H.C.P. Vicente Rosas Landa Lechuga D.R. © 1999 INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ISBN 968-7001-46-1 Primera Edición Impreso en México

PRESENTACIÓN

La actividad editorial desarrollada por el Instituto Politécnico Nacional, está encaminada 4

al cumplimiento de objetivos fundamentales, tales como: el abatimiento del costo de los textos de apoyo para los planes de estudio de diversas carreras y disciplinas que se cursan en la institución, y el estímulo al profesorado para que su esfuerzo en el campo de la investigación técnica y científica y su experiencia en la cátedra, se plasmen en volúmenes que circulen entre el mayor número de estudiantes, docentes e investigadores. En este contexto, iniciamos la publicación de una nueva colección de libros institucionales de carácter académico y costo reducido, que ofrece a los jóvenes estudiantes de los niveles medio superior y superior un acceso más directo hacia el conocimiento forjado en el esfuerzo y la dedicación de los docentes e investigadores del propio Instituto. Este material bibliográfico especializado, se nutre en parte de trabajos originales de nuestra planta de profesores, lo que reviste la mayor importancia puesto que además de contemplar de forma particular los aspectos pedagógicos específicos que desarrollan en su práctica diaria, permite incentivarlos y demuestra que en México contamos con la suficiencia científicotécnica que nos permitirá impulsar el desarrollo del país. Este programa editorial pretende abarcar gran parte de las materias que integran el conjunto de planes de estudio del Instituto y reflejar en sus publicaciones la unificación de esfuerzos y voluntades que, sin lugar a dudas, repercutirán en una entusiasta aceptación estudiantil. Además, se inserta en el espíritu que ha

distinguido siempre al Politécnico, de realizar la encomiable tarea de llevar el conocimiento científico y tecnológico a los sectores mayoritarios de nuestro país. En un periodo histórico como el que vivimos, esta tarea reviste suma importancia, ya que se hace en extremo urgente extender la ayuda institucional para que nuestros educandos encuentren los apoyos que les faciliten el continuar sus estudios profesionales, tan necesarios para el desarrollo de la nación. Este proyecto editorial seguramente marcará un nuevo rumbo en el proyecto académico del Instituto Politécnico Nacional, e impactará en la educación tecnológica y en el desarrollo integral del México del siglo XXI.

Diódoro Guerra Rodríguez

INDICE Prólogo------------------------------------------------------------11 Capítulo primero Antecedentes históricos------------------------------------------13 Capítulo segundo

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El sistema inmune------------------------------------------------23 Inmunidad innata ------------------------------------------23 Inflamación -------------------------------------------------29 Inmunidad adquirida --------------------------------------31 Inmunidad del calostro y la leche humana---------------33 Capítulo tercero Anatomía del sistema inmune-----------------------------------37 El timo-------------------------------------------------------39 La médula ósea---------------------------------------------40 Órganos linfoideos secundarios---------------------------41 El bazo-------------------------------------------------41 Ganglios linfáticos-----------------------------------------42 Capítulo cuarto Células que participan en la respuesta inmune---------------45 Linfocitos----------------------------------------------------47 Células NK--------------------------------------------------53 Fagocitos mononucleares----------------------------------54 Células presentadoras de antígeno------------------------55

Capítulo quinto Antígenos, inmunógenos e inmunogenicidad------------------57 Vía de administración, dosis y estado físico del Ag.----60 Constitución genética--------------------------------------60 Adyuvantes--------------------------------------------------60 Antígenos timo dependientes y timo independientes----61 Capítulo sexto Anticuerpos-------------------------------------------------------63

Capítulo séptimo Antígenos de histocompatibilidad------------------------------71 Capítulo octavo El sistema del complemento-------------------------------------77 Vía clásica---------------------------------------------------78 Vía alterna---------------------------------------------------78 Vía de ataque a la membrana-----------------------------81 Actividades biológicas-------------------------------------82 Regulación--------------------------------------------------83 Capítulo noveno Inmunidad celular y cooperación celular en la respuesta de anticuerpos----------------------------------85 Capítulo décimo Ontogenia---------------------------------------------------------97

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PRÓLOGO Durante más de veinticinco años como docente, muchos de ellos dedicados a la enseñanza de la inmunología en las escuelas del Instituto Politécnico Nacional, he podido darme cuenta que al estudiante de medicina se le dificulta comprender y por lo tanto aprender la materia, esto quizás por que el enfoque de la carrera esta más orientado hacia el área clínica que hacia las ciencias básicas. Por mucho tiempo solo tuvimos acceso a literatura actualizada en idioma inglés, lo que significaba una dificultad más para el aprendizaje de esta disciplina. Actualmente, aunque ya se cuenta con traducciones recientes en nuestro idioma, el costo de los textos resulta inaccesible para el grueso de nuestros estudiantes; además de que la dificultad técnica que representa la traducción, provoca que en un buen número de casos sigan siendo libros muy complejos. En 1991 se tuvo el acierto de incorporar al plan de estudios de la carrera la materia de inmunología básica, lo que posibilita a los estudiantes la comprensión de los defectos del sistema inmune que se presentan en un importante número de padecimientos cuya etiología es aún desconocida y con esto comprender el enfoque actual de las diversas terapéuticas utilizadas para combatirlas.

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Por todo lo anterior y aprovechando la oportunidad que la actual administración del I.P.N. brinda a sus docentes para la publicación de libros de texto a bajo costo, decidí realizar este libro, con la finalidad de proporcionarle al estudiante de medicina un texto barato, actualizado y de fácil comprensión, que lo lleve de la mano hacia los conocimientos básicos de la inmunología y lo estimule a seguir profundizando en textos de mayor complejidad el estudio de esta maravillosa disciplina. Pude llevar a feliz término este libro gracias a las facilidades que me brindó la E.N.M. y H. a través de su Director, el Dr. Ramón E. Rodríguez Martínez y al apoyo académico, técnico y moral del Dr. Vicente Rosas Landa L.

Q.B.P. Martha García García.

CAPÍTULO PRIMERO ANTECEDENTES HISTÓRICOS 12

La Tierra data de hace 4,500 a 4,600 millones de años aproximadamente, mientras que los primeros restos fósiles cuentan apenas con 3,500 millones de años. Los primeros seres que aparecieron fueron obligadamente unicelulares, pero su necesidad de evolucionar los llevó a formar organismos pluricelulares, para que esto sucediese, empezaron primero reconociendose entre ellos, posteriormente se produjeron mutaciones, formandose entonces una gran diversidad, todo esto gracias a la división génica (Susumo Ono). La capacidad para reconocer lo propio de lo extraño existe desde los seres unicelulares (ej. reconocimiento entre paramecias, amibas, etc.). Esta diferenciación máxima en unicelulares se da a nivel de los organelos, mientras que entre los organismos pluricelulares lo que existe es diferenciación celular. Los organismos pluricelulares empezaron a desarrollar mecanismos de defensa para protegerse, creando una barrera de protección contra las agresiones del medio, pero sobre todo para impedir el paso a los unicelulares (los cuales podían pasar desapercibidos, además de que ya eran exitosos y estaban ahí). La diferenciación llegó a su máximo con el Homo Sapiens hace aproximadamente 160,000 años, creyéndose entonces que el hombre había aparecido en Asia. El hombre de América data de hace 30,000 años. Actualmente existe una teoría, muy en boga, de que América del sur y Africa estaban unidas, formando la tierra un sólo bloque y al separarse dieron lugar a dos Continentes. Esta teoría afirma que la vida se inició en Africa y que probablemente el primer hombre fue negro.

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Las enfermedades empezaron con el sedentarismo y el hombre empezó a notar que había enfermedades que se transmitían; también se dio cuenta que ciertas enfermedades aparecían únicamente en grandes congregaciones (ej. el sarampión sólo aparece en comunidades de más de 250,000 habitantes). La prevención fue una aportación del pueblo chino que data de hace 3 ó 4 mil años, estos descubrieron que cuando ponían a secar el material de las pústulas de los enfermos de viruela y se lo daban a aspirar a sujetos sanos, conseguían protegerlos. Todas las medidas de protección que se han tomado desde siempre han tenido como objetivo prevenir las enfermedades, pero particularmente a los sujetos más susceptibles. En el año 429 a.C. Tucídides de Atenas, hace referencia en sus escritos que cuando la plaga azotó la ciudad, las personas que sanaban podían cuidar a los enfermos sin contagiarse. En sus escritos del siglo XVIII Voltaire menciona la costumbre practicada por los turcos de inocular a sus hijas con el material obtenido de las pústulas de los enfermos de viruela que presentaban el padecimiento en forma benigna, esto con el objetivo de preservar la belleza de sus hijas. La esposa del embajador de Inglaterra en Irán Lady Mary Wortley Montagú por temor a la viruela pidió que le aplicaran a su hijo el tratamiento, con lo cual el niño jamás contrajo la viruela. De regreso a Inglaterra presentó el método a los Lores, denominandolo variolización, pero estos no le prestaron atención, tachando el método de brujería. Pasaron muchos años para que Edward Jenner, un médico Inglés(1749 -1823) se diese cuenta de que podía existir protección contra la viruela. Un día que se encontraba en la casa de un enfermo de viruela, llegó hasta la puerta una mujer, a la cual trató de impedir el paso, diciéndole que había viruela 14

en la casa, ésta no se amedrentó y penetró a la casa diciendo “no se preocupen, quien ha padecido la viruela de las vacas nunca padecerá la otra viruela”. A partir de ese momento Jenner se dedicó ha estudiar la viruela de las vacas, tomó material de las pústulas de la ordeñadora de vacas Sarah Nelmes y la inoculó en el brazo de un muchacho llamado James Phillips, aproximadamente dos meses después le inoculó al mismo muchacho material de una persona enferma de viruela y no se enfermó. Su descubrimiento se extendió por todo el mundo y gracias a ello se pudo erradicar la viruela. De cada 100,000 habitantes morían 20,000 de viruela, mientras que sólo 1 de 100,000 vacunados con vaccinia presenta un cuadro grave post-vacunal. Posteriormente, un químico francés llamado Louis Pasteur (1881), estudiando el cólera en las aves observó que un cultivo de Pasteurella aviseptica abandonado durante las vacaciones se “atenuaba”, es decir perdía su virulencia; ya que los animales inoculados con éste no se enfermaban o presentaban la enfermedad de forma más leve, quedando inmunes al inocularlos posteriormente con un cultivo fresco. Después de estos hallazgos encontrados fortuitamente, Pasteur preparó una vacuna contra el carbunco, incubando el Bacillus anthracis entre 42 y 43° C, para atenuarlo, logrando un gran triunfo, ya que en 1881 Pouilly-Le-Fort inoculó las ovejas con esta vacuna y logró protegerlas contra el carbunco. Después del éxito logrado en la inmunización contra las enfermedades bacterianas, Pasteur se interesó en la preparación de una vacuna contra la rabia. Reconoció que era producida por un virus ultramicroscópico, cuyo período de incubación podía acortarse por pases en conejos y atenuar su virulencia por desecación de la médula espinal de los animales infectados experimentalmente. Los resultados pronto fueron alentadores, ya que en 1886 el niño Joseph Milstein fue mordido por un perro rabioso y Pasteur rápidamente lo 15

inoculó con su vacuna, evitando así que el niño adquiriera la rabia. Gracias a este gran descubrimiento en 1988 se fundó en París el “Instituto Pasteur”, en donde años más tarde trabajaría como portero Joseph Milstein, quien permaneció ahí hasta su muerte acaecida en 1940, cuando los “nazis” le pidieron que abriera la cripta del sabio, a lo que se negó, prefiriendo suicidarse, que profanar la tumba. Pasteur introdujo el término “vacuna” en honor a Jenner. Por los experimentos citados anteriormente se considera a Pasteur el primer inmunólogo experimental. En 1880 Robert Koch intentó primero preparar una vacuna contra la tuberculosis. Inoculó el bacilo intradérmicamente en un cobayo sano, después de 10 a 14 días apareció en el sitio de inoculación un nódulo que se ulceró y tardó en cicatrizar; si el mismo cobayo era reinfectado nuevamente volvía a desarrollar una úlcera que cicatrizaba más rápidamente que la primera vez. Tuvieron que transcurrir 50 años para entender que el fenómeno que Koch había observado era de origen celular; es decir mediado por macrófagos y linfocitos T. En 1882 Elie Metchnikoff zoólogo ruso, estudió el papel de las células móviles de la larva de la estrella de mar, la cual es transparente, introdujo una espina de rosa en el interior de la larva y observó que unas horas más tarde la espina estaba rodeada por células móviles. Posteriormente, observó que los leucocitos de los conejos ingerían bacterias y llamó a este fenómeno “fagocitosis”; asimismo, observó que dicha fagocitosis se incrementaba en los animales que estaban recuperándose y en los que habían recibido una vacunación de una preparación con éstos microorganismos. Por lo tanto, concluyó que la “fagocitosis” era el principal mecanismo de defensa, también demostró que había dos tipos de fagocitos; unos pequeños a los que llamó micrófagos (PMN) y otros más grandes a los que llamó macrófagos. Por estos descubrimientos se le considera el “padre de la fagocitosis”. 16

En 1885 Emile Roux y A.Yersin en Francia, demostraron que en el sobrenadante del cultivo del bacilo diftérico existía una exotoxina potentísima, que al ser inyectada en animales reproducía en ellos todas las manifestaciones de la difteria. En 1890 Von Bhering y Shibasaburo Kitasato inmunizaron cobayos con exotoxina diftérica calentada, demostrando que en el suero de dichos animales aparecía una antitoxina capaz de proteger a los animales contra la enfermedad. Esta capacidad neutralizante podía ser transferida por el suero a animales sin inmunizar, quedando estos protegidos; a esto se le llamó inmunización pasiva (inmunoterapia). En 1894 Pfeiffer e Issaeff (Alemania) observaron que si se inoculaba Vibrio cholerae en el peritoneo a cobayos previamente inmunizados con dichas bacterias, estas perdían su movilidad, se aglutinaban y eran fagocitadas, o también eran lisadas en ausencia de células. En 1895 Pfeiffer junto con Bordet demostraron que tanto la bacteriolisis, como la lisis de eritrocitos requerían de dos factores: uno sensibilizador, termoestable y específico (que ahora sabemos que es el anticuerpo) y otro termolábil e inespecífico al que llamaron alexina y que más tarde fue denominado por Ehrlich con el nombre de complemento. En 1896 Paul Ehrlich propuso la “teoría humoral” de la formación de anticuerpos y la denominó “teoría de las cadenas laterales”, para explicar la aparición de los anticuerpos en la circulación. Sugirió que algunas células capaces de formar anticuerpos poseían sobre la superficie de sus membranas, cadenas laterales específicas que servían de receptores para detectar a los antígenos y que la fijación del antígeno provocaba una nueva síntesis de éstas cadenas, las cuales eran liberadas al suero como anticuerpos. También explicó la especificidad de la reacción antígeno anticuerpo, con el ejemplo de la llave y la cerradura. 17

En 1903 Wrigth concilió las dos teorías: la humoral y la celular, explicando que los anticuerpos ayudaban a que la fagocitosis fuera más efectiva, por lo que la respuesta inmune era humoral y celular. En 1900 Karl Lansteiner caracterizó los grupos sanguineos que hoy conocemos como el sistema ABO. Empleó la reacción de aglutinación para demostrar diversas especificidades antigénicas de los eritrocitos en individuos de la misma especie. En 1902 Portier y Richet describieron por primera vez los fenómenos de hipersensibilidad triturando los tentáculos de Actinaria (Anémona de mar) e inoculándolos a perros; la primera inyección en dosis pequeñas no tuvo ningún efecto inmediato (anafilaxia). Hicieron un extracto soluble y pensaron que los perros ya estaban protegidos, pero una segunda inyección dio por resultado un estado de choque, seguido de la muerte del animal. A este fenómeno lo denominaron anafilaxia. En 1905 Von Pirquet y Schick trabajando en Viena, encontraron que el antisuero inmune no siempre produce los efectos deseados. Produjeron antitoxina diftérica en caballos, inoculando con dicho suero a niños durante una epidemia de difteria, pero en lugar de obtener la protección esperada, encontraron que el suero producia fiebre, urticaria, linfadenopatía, artritis y proteinuria, todo esto aproximadamente ocho días después de la inoculación. A este fenómeno lo denominaron enfermedad del suero; la cual es producida por complejos inmunes circulantes en exceso de antígeno, también propusieron el término de alergia para esta reactividad. En 1921 Prautnitz y Küstner demostraron que se podía transferir la alergia cutánea de un individuo alérgico a otro 18

sano, inoculando intradérmicamente el suero del alérgico a éste último. En 1928 Felton obtuvo por primera vez preparaciones purificadas de anticuerpos inmunizando caballos con polisacáridos de pneumococos, separando los anticuerpos del suero del caballo por precipitación. El aislamiento de los anticuerpos fue realizado por Heidelberger y Kendall en 1936, mediante la disociación de complejos antígeno-anticuerpo que habían precipitado. A este método se le denominó “curva de precipitación cuantitativa”. Con el conjunto de estudios de Heidelberger y de Pederson con la ultracentrífuga de Svedberg (1937) y de Tiselius y Kabat con la electroforesis en medio líquido (1938), se esclareció que los anticuerpos pertenecen a la fracción gammaglobulina de las proteínas séricas. En 1942 Felton demostró que si se inyectaban ratones con cantidades muy pequeñas de polisacárido de pneumococos, estos quedaban protegidos contra la infección por dicha bacteria, pero si se utilizaban grandes cantidades del polisacárido no se protegían, pudiendo ser infectados por el pneumococo. A este fenómeno se le conoce actualmente con el nombre de “tolerancia inmunológica”. En 1944-1945 Medawar realizó estudios sobre transplante de tejidos, sentando las bases para estudios posteriores sobre la tolerancia inmunológica En 1948 Astrid Fragaeus, demostró que es a través del desarrollo de células plasmáticas, como se lleva a cabo la síntesis de anticuerpos.

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En 1953 Gravar y Williams demostraron que las inmunoglobulinas son heterogéneas, descubriendo la existencia de la inmunoglobulina “A”. En 1957 Porter y Edelman propusieron la estructura química de las inmunoglobulinas, demostraron que estaban formadas por cuatro cadenas polipeptídicas de dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas, unidas por puentes de disulfuro. También demostraron que eran bifuncionales, es decir por el lado amino-terminal podían unirse al antígeno y por el lado carboxilo-terminal podían unirse a células, algunas podían fijar complemento y otras atravesar la placenta. Por este descubrimiento les otorgaron el premio Nobel en 1972. En la década de los 60’s fue notorio el énfasis que se dio a los estudios sobre la diferenciación de los linfocitos T y B, así como a la función que desempeña el timo en este proceso. En los años 70’s los investigadores estuvieron orientados hacia la inmunogenética de los antígenos de histocompatibilidad y a la producción de inmunoglobulinas. En la década de los 80’s los investigadores estuvieron ocupados en la caracterización de las linfocinas y a la elaboración de vacunas sintéticas. En 1975 Köhler y Milstein obtuvieron hibridomas, a través de los cuales produjeron anticuerpos homogéneos. Esto lo lograron fusionando una célula productora de anticuerpos que poseía una determinada especificidad, con otra célula plasmática mielomatosa, utilizando polietilenglicol o virus sendai para la fusión. La célula híbrida resultante heredaba la capacidad de crecimiento continuo de la célula neoplásica y la capacidad de secretar anticuerpos específicos que poseía la célula antecesora, otorgándoles por este descubrimiento el premio Nobel. 20

BIBLIOGRAFIA 1. Ortíz O. L. ”Inmunología”. Ed. Interamericana. 1987. México, D.F. 2.

Divo A. “Microbiología Interamericana.

médica”.

4a

edición.

1990

Ed

3. Sites P. Daniel, Abba I. Terr.Tristram. Parslow G. “Inmunología básica y clínica”. 8a Edición. 1994. Ed. El Manual Moderno.

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CAPÍTULO SEGUNDO EL SISTEMA INMUNE

El ser humano vive rodeado de una gran variedad de agentes patógenos: virus, bacterias hongos y parásitos. Muchos de estos agentes pueden multiplicarse y causar enfermedad, llegando incluso a provocar la muerte del huésped. Para evitar este tipo de embates, el organismo del hombre ha desarrollado mecanismos de defensa, que evitan la mayoría de las veces la implantación y multiplicación de estos agentes infecciosos, evitando de esta manera la enfermedad. Al conjunto de dichos mecanismos de defensa se les denomina inmunidad. Hay mecanismos de defensa innatos, con los cuales nace el individuo y son inespecíficos, por lo tanto no generan memoria. Estos mecanismos de defensa constituyen la primera barrera contra los agentes agresores, particularmente los infecciosos. Si esta primera barrera es rebasada por los agentes infecciosos entonces se desarrolla una respuesta inmune especifica contra el agente que no pudo ser eliminado por los mecanismos de la inmunidad innata, denominando a este tipo de respuesta inmune, inmunidad adquirida. 22

Inmunidad innata La primera barrera mecánica de la inmunidad innata es la piel, mientras esta mantenga su integridad evitará la entrada de patógenos. El pH de la piel es ácido debido a la producción de ácidos por las glándulas sebáceas y sudoríparas, las cuales segregan entre otros, ácido láctico que es bactericida y el ácido undecílico que es fungicida. Las superficies húmedas o mucosas de las vías respiratorias y urogenitales atrapan partículas evitando su adhesión y el epitelio ciliar favorece que la capa de moco después de atrapar las partículas sea expulsada en forma constante. Por otra parte, la mucosa nasal con su epitelio seudo estratificado con cilios, protege a los pulmones de la invasión de partículas presentes en el aire. Estas mucosas poseen a su vez propiedades bactericidas y viricidas. Una de las substancias que se encuentra en la mayoría de las secreciones es la lisosima, enzima mucolítica que rompe la pared celular bacteriana provocando lisis bacteriana, la cual se encuentra en gran concentración en las lágrimas. Otro mecanismo de inmunidad innata es el pH ácido del estómago, que inhibe la multiplicación de la mayoría de los microorganismos (con algunas excepciones como los microorganismos del género Mycobacteria, los cuales poseen una pared celular muy resistente a los ácidos). . En el semen se encuentra una proteína llamada espermina y cantidades muy pequeñas de zinc, poseyendo ambas acción bactericida. La leche materna contiene además de la lisozima, lactoperoxidasa, proteína que también es bactericida.

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Existen en el intestino y la vagina, microorganismos comensales que por competencia impiden la implantación de patógenos; en el intestino se les conoce como flora intestinal y en la vagina como lactobacilos, estos últimos determinan que el pH vaginal sea ácido. El mal uso o abuso de los antibióticos puede acabar con esta flora, favoreciendo la proliferación de microorganismos patógenos. En el suero existen proteínas protectoras que se encuentran generalmente en bajas concentraciones, pero cuando se presenta una infección llegan a incrementar su concentración hasta cien veces. Estas proteínas se conocen como proteínas de fase aguda y son las siguientes: proteína “C” reactiva, alfa 1 antitripsina, alfa 2 macroglobulina, fibrinógeno, ceruloplasmina, C 9, Factor B del complemento y proteína amiloide A. De todas estas la más importante es la proteína “C” reactiva, la cual es producida por el hígado como respuesta al pirógeno endógeno (IL-1), producido por macrófagos estimulados por endotoxinas. La proteína “C” reactiva se une a los microorganismos que poseen fosforilcolina en sus membranas (como los pneumococos), lo que desencadena la activación del complemento, favoreciendo de esta manera la fagocitosis de los microorganismos, por lo que podemos decir que funciona como opsonina. Los interferones son proteínas antivirales; tanto en el hombre como en el ratón se conocen tres tipos: el alfa, producido por los leucocitos infectados por virus; el beta, producido por los fibroblástos infectados por virus, y el gamma, producido por linfocitos T cooperadores, estimulados por algún antígeno (no necesariamente viral). Los interferones después de que son producidos salen para unirse a través de receptores de membrana, a las células vecinas que no han sido infectadas, una vez en su interior estimulan la producción de 24

dos proteínas antivirales; la 2-5-oligoadenilato-sintetasa, que actúa sobre el ATP para que este a su vez active una endorribonucleasa celular que inhibe la producción del RNA viral. La otra es una cinasa que inhibe la síntesis de proteínas virales e impide la actividad del factor de iniciación. Otra propiedad de los interferones, es la de activar a las células NK (asesinas naturales), las cuales son capaces de reconocer cambios celulares superficiales en las células infectadas por virus, unirse a ellas y destruirlas. (fig. 1)

Fig. 1 Linfocito granular grande (célula NK)

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El sistema de complemento es un grupo de proteínas presentes en el suero en forma de proenzimas y tiene gran importancia en la inmunidad innata, ya que puede ser activado por diferentes microorganismos, dando como resultado la lisis de dichos agentes agresores. Algunos de sus componentes causan opsonización, otros quimiotaxis de células, etc. Fagocitosis.- El englobamiento y digestión de microorganismos se lleva a cabo por polimorfonucleares y macrófagos. Los primeros son células de vida corta con gránulos que contienen un amplio número de factores bactericidas y glucógeno. Los macrófagos son células de vida larga, fagocitan no sólo material extraño sino leucocitos muertos y otros detritus celulares, son mas resistentes que los polimorfonucleares, pueden fusionarse produciendo células gigantes capaces de fagocitar material muy grande, también se pueden dividir “in situ”, lo que permite el aumento de su número en la zona de infección, son ubicuos y muy activos, capaces de movilizarse con rapidez para poder mantener la homeostasis. (fig. 2)

Fig. 2 Macrófago

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Los gránulos de los neutrófilos pueden ser de tres tipos: primarios, secundarios y terciarios; los primarios contienen lisozima, mieloperoxidasa y proteínas catiónicas; los secundarios lisozima y lactoferrina y los terciarios hidrolasas ácidas. La lisosima es una enzima que rompe el mucopéptido de la pared celular bacteriana; la mieloperoxidasa se combina con el agua oxigenada y con iones haluro (Cl, I, etc.) produciendo hipohaluros, agentes bactericidas muy potentes. Las proteínas catiónicas son: catepsina G, azurocidina y las defensinas. Las dos primeras actúan sobre bacterias Gram negativas, mientras que los pequeños péptidos llamados defensinas, destruyen los microorganismos formando canales que permeabilizan las membranas bacterianas o micóticas. La lactoferrina captura el fierro, evitando de esta manera que pueda ser utilizado por las bacterias. Las hidrolasas ácidas son enzimas proteolíticas que digieren los microorganismos muertos. Los macrófagos pueden destruir a los microorganismos por mecanismos dependientes o independientes de oxígeno: Entre los mecanismos dependientes de oxígeno están considerados los siguientes agentes bactericidas: anión superóxido (.O-2), singlete de O2 (Dg1O2 ), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales hidroxilo (OH). La mieloperoxidasa utiliza el H2O2 y iones haluro para producir un agente bactericida más potente que los anteriores, los hipohaluros. Los mecanismos independientes de oxígeno están constituidos por diversas enzimas, como las elastasas, enzimas 27

hidrolíticas y proteolíticas, como anteriormente, para los neutrófilos.

las

ya

descritas

La función de los fagocitos es atrapar partículas, material soluble y microorganismos vivos o muertos que penetren a los tejidos; estos materiales son digeridos y cuando no se logran degradar se almacenan, estos tipos de almacenamiento se observan en zonas altamente contaminadas. (fig. 3) Los monocitos son células móviles que se encuentran circulando en sangre y linfa, cuando pasan a los tejidos se transforman en macrófagos, que dependiendo del sitio en donde se encuentren reciben diferente nombre. Por lo que conocemos como células de Küffer a las que se encuentran en el hígado, macrófagos alveolares a las que se encuentran en el pulmón, células de la microglía a las que se encuentran en cerebro, macrófagos esplénicos a las que se encuentran en el bazo, macrófagos mesangiales las que se encuentran en el riñón, etc.

Inflamación La inflamación es la respuesta que presenta el organismo cuando es agredido, por lo que resulta necesario llevar células inmunológicas al sitio de lesión. Inicialmente se incrementa el aporte de sangre a la zona afectada, aumenta la permeabilidad capilar y hay migración de polimorfonucleares y mononucleares al lugar de la infección por el efecto quimiotáctico de los componentes del complemento, principalmente del componente C5a. Una vez que llega el fagocito al sitio de la infección se adhiere al microorganismo por medio de receptores inespecíficos y esta unión se refuerza cuando el microorganismo está opsonizado por componentes del complemento como el C3b, posteriormente el fagocito engloba al microorganismo formandose el fagosoma, se 28

fusionan los lisosomas y el microorganismo es digerido por los mecanismos degradativos arriba mencionados.

Fig. 3 Etapas de la fagocitosis

Inmunidad adquirida Una vez que el fagocito ha digerido al microorganismo, partícula o substancia extraña (Ag) la lleva hasta los órganos 29

linfoideos secundarios y la presenta a los linfocitos B y a los linfocitos T, los cuales se activan, proliferan y producen factores solubles específicos; esto es lo que se conoce como inmunidad adquirida. El fagocito no es la única célula capaz de presentar el antígeno, sino que existen otras células con la misma función llamadas conjuntamente células presentadoras de antígeno (células de Langerhans, dendríticas, foliculares, interdigitantes y los mismos linfocitos B en algún momento). Los linfocitos B (fig. 4) reconocen al antígeno (Ag) mediante una inmunoglobulina de superficie, se activan, proliferan y se diferencian hasta células plasmáticas (fig. 5), pudiendo con esto producir glucoproteínas específicas contra el antígeno, denominadas anticuerpos. A este mecanismo se le denomina inmunidad humoral.

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Fig. 4 Linfocito B

Fig. 5 Célula plasmática

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Los linfocitos T reconocen al antígeno a través de una molécula llamada TCR (receptor para el Ag de los linfocitos T) y cuando se activan producen factores solubles llamados interleucinas, linfocinas o citocinas. Estas substancias son capaces de reactivar a las mismas células T, o activar a los linfocitos B, o a otras células; siendo capaces de actuar solas, en sinergismo, regulándose unas a otras o regulando a otras células. Cuando la respuesta inmune se da como respuesta a una enfermedad de manera natural, se dice que es una inmunidad adquirida activa natural; cuando esta respuesta se induce a través de la vacunación, se dice que se trata de una inmunidad adquirida activa artificial; cuando transferimos por medio de la leche materna anticuerpos, complemento, linfocitos y otras células y substancias inmunocompetentes, se dice que es una inmunidad adquirida pasiva natural; y cuando inyectamos a un individuo un antisuero antitetánico, se le llama inmunidad adquirida pasiva artificial. Finalmente, al método que consiste en obtener células de un sujeto y conservarlas en incubación, proporcionándoles todos los materiales necesarios para que desarrollen sus capacidades naturales fuera del organismo y después reintroducirlas al mismo sujeto con fines terapéuticos, se le conoce como inmunidad adoptiva.

Inmunología del calostro y la leche humana Los productos de excreción de la glándula mamaria, son el calostro y la leche, los cuales poseen una gran variedad de productos humorales y celulares que confieren mecanismos de defensa inespecíficos y específicos contra microorganismos infecciosos. El calostro humano es secretado durante los primeros ocho días después del parto, posteriormente se produce la leche temprana la cual se produce hasta aproximadamente el 32

doceavo día y finalmente es excretada la leche madura la cual perdura varios meses. La ingestión de calostro y leche materna confiere protección inespecífica y específica a las superficies mucosas del intestino y de las vías respiratorias del recién nacido mediante factores de resistencia inespecíficos y específicos. Los niños alimentados con leche materna presentaron menos incidencia en morbimortalidad por infecciones gastrointestinales y respiratorias, cuando se compararon con niños alimentados con leche de vaca. Dentro de los componentes inespecíficos tenemos: lactoferrina, lisozima, lactoperoxidasa, el factor bífido, componentes de complemento, monoglicéridos de acción bactericida e inhibidores de proteasas. La lactoferrina es una proteína que tiene gran afinidad por el hierro, por lo que compite con algunas bacterias por éste, inhibiendo de esta manera el crecimiento bacteriano. La lisozima es una muramidasa capaz de romper el mucopéptido de la pared celular bacteriana. El factor bífido es un carbohidrato nitrogenado, que promueve la proliferación de microorganismos en el intestino, principalmente de lactobacilos; los cuales establecen las condiciones necesarias (pH) para impedir la colonización de microorganismos patógenos. Se ha comprobado la presencia de algunos componentes del complemento como el C3 y C4 los cuales posiblemente se activen por la vía alterna favoreciendo así la fagocitosis de microorganismos patógenos.

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Los principales componentes humorales presentes en el calostro y la leche materna son: IgA de secreción, IgA sérica, IgM, IgG4, y en menor cantidad IgE e IgD. Se considera a la IgA secretora como la molécula soluble más importante en la protección contra enfermedades diarreicas en el recién nacido. La población celular del calostro y la leche materna está integrada fundamentalmente por macrófagos y leucocitos polimorfonucleares; y en menor grado por linfocitos y células epiteliales. La principal función de los polimorfonucleares y de los macrófagos es la de fagocitar y destruir microorganismos patógenos.

BIBLIOGRAFÍA 1.- Janeway Charles A.,Jr and Paul Travers “Immunobiology”. De Blackwell Scientific Publication. 1994. Oxford, England. 2.- Roitt. I. “Essential immunology”. Seventh edition.1991. Ed. Blackwell Scientific Publication. London, England.

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3.- Acosta G. ,L.M.Rocha.Ortíz J. Náteras E. et al. ”Inmunología del calostro y leche humana”. Rev. Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Volumen 12, # 6, Nov-Dic.1992.

CAPÍTULO TERCERO ANATOMIA DEL SISTEMA INMUNE Los linfocitos son muy importantes en el desarrollo de la respuesta inmune, algunos se encuentran circulando en la sangre y la linfa, mientras otros se encuentran localizados en las diversas estructuras que constituyen los órganos del sistema inmune. Estos órganos son acumulos encapsulados o 35

difusos de linfocitos en diferentes estadios de maduración y activación. Además de linfocitos, dichos órganos contienen células epiteliales y estromales que participan en la maduración de los linfocitos y en la generación de la respuesta inmune. A dichos órganos se les conoce como sistema linfoideo y se clasifica en: órganos linfoideos primarios y órganos linfoideos secundarios. (fig. 6) Los órganos linfoideos primarios son los sitios en donde se lleva a cabo principalmente la linfopoyesis, dentro de ellos los linfocitos se diferencian desde células primordiales hasta células efectoras funcionales, a través de un proceso de proliferación y maduración. Mediante este proceso de maduración los linfocitos adquieren un repertorio de receptores para el antígeno y otros marcadores de membrana no presentes en las células primordiales. En el hombre se consideran como órganos linfoideos primarios: timo, médula ósea e hígado fetal. En lo personal, consideramos que el timo no debería formar parte de esta clasificación, dado que no es un órgano hematopoyético, sino únicamente de maduración.

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Fig. 6 Órganos y tejidos linfoideos

El timo 37

El timo es un órgano bilobado, situado en la parte anterior del mediastino superior. Cada lóbulo se organiza en lobulillos separados por trabéculas de tejido conjuntivo. Es el primer órgano inmunitario en hacer su aparición. La maduración del timo se lleva a cabo durante la vida embrionaria, a partir de la pubertad involuciona hasta hacerse muy pequeño en la edad adulta. Cada lobulillo esta dividido en dos zonas perfectamente diferenciadas: la corteza y la médula, en la corteza del timo se distinguen la corteza subcapsular y la profunda. En el timo se realizan dos funciones importantísimas: la diferenciación y maduración de los linfocitos T; y la eliminación de las clonas de linfocitos T autorreactivas, las cuales si persistieran podrían reaccionar contra antígenos propios. La diferenciación de los linfocitos T se realiza de la corteza hacia la médula del timo, formando un gradiente de diferenciación, por lo que podemos decir que en la corteza se encuentran linfocitos T inmaduros (linfoblástos) y en la médula linfocitos T maduros. En esta maduración participan células epiteliales llamadas células ”nurse” o nodrizas, localizadas en la región subcapsular y células epiteliales corticales que llevan antígenos de histocompatibilidad (HLA) unas de clase I y otras de clase II, participando en lo que se conoce como selección positiva, dando lugar a dos clases principales de linfocitos T: los que reconocen HLA de clase I, linfocitos con marcador CD8; y los que reconocen HLA de clase II, los linfocitos con marcador CD4; a este nivel de diferenciación también presentan ya su TCR (receptor para el antígeno) y el marcador CD3, característico de los linfocitos T maduros. En la eliminación de clonas de células T autorreactivas denominadas también clonas prohibidas, participan las células interdigitantes, células presentadoras de antígeno que portan 38

en sus membranas antígenos propios y los presentan a las diferentes clonas de linfocitos T que se encuentran en la médula tímica, los linfocitos T que reconocen estos antígenos son eliminados dentro del timo por un mecanismo de apoptosis (suicidio programado), consistente en la activación de nucleasas endógenas que provocan la fragmentación del DNA; los macrófagos se encargan de limpiar la zona fagocitando los detritus.

La medula ósea La médula ósea esta constituida por el agrupamiento de células localizadas en el interior de los huesos, particularmente en los huesos largos. Casi todas las células que se forman en la médula ósea son células circulantes de la sangre (eritrocitos, leucocitos, macrófagos, monocitos, plaquetas, etc), de estas el 30 % son linfocitos, por lo que la médula ósea es el órgano de la hematopoyesis. En la médula ósea maduran los linfocitos B, mientras que los linfocitos T salen inmaduros de la médula ósea y van a madurar al timo. La maduración de los linfocitos B consiste en la adquisición de moléculas de superficie, colmo las inmunoglobulinas de superficie, que actúan como receptores para diferentes antígenos. Los linfocitos B inmaduros sólo presentan IgM insertada en la membrana, mientras que los linfocitos B maduros presentan IgM e IgD insertadas en la membrana, más la clase de inmunoglobulina que vaya a producir la célula plasmática.

Organos linfoideos secundarios Los linfocitos migran de los órganos linfoideos primarios a los órganos linfoideos secundarios, en donde se les proporciona un ambiente adecuado para que entren en 39

contacto antígeno y linfocitos, estos últimos interactúen entre sí, se activen, proliferen y produzcan, unos anticuerpos y otros linfocinas; es decir, es aquí en donde se elaboran las respuestas inmunes hacia los diferentes antígenos. Otra característica de los órganos secundarios es su compartimentación, es donde existen zonas de linfocitos B y zonas de linfocitos T. Los órganos linfoideos secundarios son: bazo, ganglios linfáticos y tejido linfoideo asociado a mucosas (MALT), éste último incluye a las amígdalas, adenoides, placas de Peyer, tejido linfoideo asociado a bronquios (BALT), tejido linfoideo asociado a intestino (GALT) y tejido linfoideo urogenital.

El bazo En el bazo hay dos clases principales de tejido: pulpa roja y pulpa blanca. (fig. 7) La pulpa roja tiene como principal función la destrucción de los glóbulos rojos viejos. En la pulpa blanca se distribuye el tejido linfoideo, el cual se encuentra rodeando a la arteriola central, por lo que se le llama tejido linfoideo periarteriolar (PALS = periarteriolar lymphoid sheath). El PALS esta constituido por una área de linfocitos T y una área de linfocitos B. Los linfocitos T se encuentran rodeando la arteriola central mientras que los linfocitos B se encuentran más alejados. Esos últimos se encuentran organizados en folículos primarios (linfocitos en reposo, sin estimular) y en folículos secundarios (linfocitos ya estimulados o activados) los cuales presentan un centro germinal. También se encuentran en los centros germinales células dendríticas foliculares y macrófagos (presentadoras de antígeno). 40

Ganglios linfáticos Los ganglios linfáticos son estructuras nodulares encapsuladas que se encuentran distribuidas ampliamente en todo el organismo, de acuerdo a su localización reciben la denominación de superficiales y profundas. La irrigación linfática se lleva a cabo por los linfáticos aferentes, que entran por la corteza y por los linfáticos eferentes que salen por el hilio, estos últimos desembocan en el conducto torácico. La irrigación sanguínea de los ganglios se lleva acabo a través de arteriolas que los penetran por el hilio. (fig. 8) El tejido linfoideo del ganglio está constituido por el seno subcapsular, la corteza, la paracorteza y la médula. En el seno subcapsular se encuentran los macrófagos como células presentadoras de antígeno. En la corteza se encuentra la zona de linfocitos B, organizada en folículos primarios y secundarios, en esta zona se encuentran las células dendríticas foliculares, que presentarán los antígenos, preferentemente a los linfocitos B. .En la zona paracortical se encuentra el área de linfocitos T y como células presentadoras de antígeno se encuentran las células dendríticas interdigitantes, llamadas también células de Langerhans cuando se localizan en la piel. En la médula del ganglio linfático se encuentran los macrófagos como células presentadoras de antígeno, linfocitos B, linfocitos T y células plasmáticas.

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Fig. 7 Bazo (corte longitudinal)

Fig. 8 Ganglio linfático El MALT (tejido linfoideo asociado a mucosas), agrupa a las amígdalas, adenoides, placas de Peyer, BALT (tejido linfoideo asociado a bronquios) GALT (tejido linfoideo asociado a intestino) y tejido urogenital. El tejido linfoideo asociado a mucosas se encuentra especialmente en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario. Se encuentran distribuidos en forma difusa o formando nódulos que contienen folículos secundarios. El epitelio intestinal que cubre las placas de Peyer presenta unas células epiteliales llamadas células M las cuales están especializadas en el transporte de antígenos hacia el tejido linfoideo. La respuesta inmune humoral a nivel de las mucosas está dada 42

principalmente por la IgA secretora, la cual es capaz de atravesar la mucosa e impedir la entrada de microorganismos infecciosos.

BIBLIOGRAFIA 1.

Roitt I.,D. J.Brostoff & Male D. ”Immunology”. Third edition. Ed. Mosby. 1993. London,England.

2.

Stites D. Abba I. Terr y Tristram G. 1996. “Inmunología, básica y clínica”. 8a edición. 1996. Ed.El Manual Moderno. México.

3.

Weir D.M.,J.Stewart. “Inmunologia”. 2a.edición. 1995. Ed.Manual Moderno. México.

CAPÍTULO CUARTO CÉLULAS QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA INMUNE La hematopoyesis se origina de manera temprana en el saco vitelino y a medida que avanza la embriogénesis, esta función pasa a ser realizada por el hígado fetal y finalmente por la médula ósea, donde permanece por el resto de la vida. (fig. 9) Todas las células del sistema inmune se originan a partir de células primordiales pluripotenciales, siguiendo dos líneas fundamentales de diferenciación: el linaje linfoideo y el linaje mieloideo. 43

La línea linfoidea va a dar origen a los linfocitos B, a los linfocitos T y a las células de la tercera población, denominadas células NK o linfocitos granulares grandes. La linea mieloidea va a dar origen a los neutrófilos, eosinófilos, basófilos, células cebadas o mastocitos; a los megacariocitos, los cuales a su vez se diferencian hasta plaquetas y a los monocitos, que cuando se encuentran en los tejidos reciben el nombre de macrófagos. Hay unas células presentadoras de antígeno, de las cuales se desconoce su línea original, únicamente se sabe que provienen de células precursoras hematopoyéticas.

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Fig. 9 Elementos de la sangre

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Linfocitos Diariamente se producen aproximadamente 109 linfocitos, algunos migran al timo y otros a los órganos linfoideos secundarios. Un ser humano normal posee 1012 células linfoideas y esto representa el 2 % del peso corporal total. Las células linfoideas representan el 20 % de los leucocitos circulantes totales. Muchas células linfoideas maduras son de larga vida y pueden persistir como células de memoria durante varios años e incluso durante toda la vida del individuo. Por microscopía óptica podemos observar que los linfocitos pueden presentar diversos tamaños y morfologías. Encontramos linfocitos pequeños que carecen de gránulos y poseen un núcleo redondeado con alto cociente N/C (núcleo/citoplasma) y linfocitos grandes que contienen gránulos azurófilos intracitoplasmáticos, con un menor cociente N/C, a los que se denominan linfocitos granulares grandes. El 90 % de los linfocitos T vistos al microscopio electrónico contienen una estructura intracitoplsmática denominada “cuerpo de Gall”, formada por acumulación de lisosomas primarios asociados a gotas de grasa. En el otro 10 % de los linfocitos T y en las células NK se observan gránulos azurófilos, lisosomas dispersos en todo el citoplasma y un aparato de Golgi bien desarrollado. Los linfocitos B no presentan cuerpo de Gall, ni morfología de linfocitos granulares grandes y su citoplasma se encuentra repleto de ribosomas. Aunque de acuerdo a sus propiedades morfológicas y biofísicas los linfocitos se han podido clasificar en los grupos arriba mencionados, en la actualidad esta clasificación se ha mejorado gracias a que se cuenta con anticuerpos 46

monoclonales dirigidos contra las moléculas de superficie celular; estos anticuerpos monoclonales han demostrado que existe una gran heterogeneidad dentro de los linfocitos. Con base en la expresión de estos marcadores de superficie celular, se han identificado tres líneas diferentes de linfocitos: los linfocitos T, los linfocitos B, y las células asesinas naturales (NK); (fig. 10)

Fig. 10 Distribución de linfocitos en sangre Así como también gracias a estos marcadores de superficie se pueden definir en que estadio de diferenciación se encuentran las diferentes estirpes celulares. En la actualidad, se cuenta con un método sistemático de nomenclatura, denominado sistema CD, en donde el término CD (del inglés Cluster Diferentiation) quiere decir grupos de 47

diferenciación. Este sistema surgió de los estudios hechos con anticuerpos monoclonales producidos en ratones contra antígenos leucocitarios humanos. Este tipo de estudios sé están llevando a cabo actualmente en muchos laboratorios en diferentes partes del mundo. Los investigadores que realizan dichos estudios se reúnen periódicamente en talleres de trabajo internacionales (workshop), con el fin de comparar las especificidades de sus reactivos. Cuando se determina que un grupo de monoclonales reacciona con el mismo antígeno, se define un marcador dado y se le asigna un número de CD. En la actualidad el número de especificidades CD sobre los leucocitos es alrededor de 80. Los marcadores celulares CD se pueden clasificar según la información que ofrecen acerca de la célula, por ejemplo: Los marcadores de línea, son característicos de una determinada línea celular, por ejemplo CD3, solo se encuentra en los linfocitos T. Los marcadores de maduración sólo se expresan en determinado momento de la diferenciación celular, por ejemplo el CD1, solo se encuentra en los linfoblástos en proceso de desarrollo dentro del timo (timocitos) y se localizan en la regiòn subcapsular. Los marcadores de activación, como por ejemplo el receptor del factor de crecimiento de baja afinidad de las células T (receptor para IL-2), solo se expresa cuando la célula ha sido estimulada por un Ag. Por medio de estos marcadores celulares se han podido clasificar los linfocitos en Linfocitos T y Linfocitos B. Antiguamente se distinguía a los linfocitos T de los linfocitos B con base en su capacidad para unir eritrocitos de carnero. Ahora se sabe que en los linfocitos T existe una 48

molécula denominada CD2, que es un receptor para los eritrocitos de carnero, la cual es causante de dicha aglutinación. Tanto los linfocitos T como los linfocitos B poseen en su membrana receptores capaces de reconocer al antígeno de una forma específica. Así, el receptor para el antígeno en los linfocitos T es la molécula denominada TCR (T cell receptor). Hay dos tipos de TCR, el TCR 1 (heterodímero compuesto de dos polipéptidos denominados cadenas delta y gamma) y el TCR 2 (heterodímero compuesto por dos polipéptidos denominados cadena alfa y beta). El TCR 1 lo expresan solamente el 5 a 10 % de los linfocitos T, mientras que el TCR 2 lo expresan la mayoría de los linfocitos T (aproximadamente entre el 90 a 95 %). Este receptor para el antígeno (TCR), se encuentra siempre asociado con la molécula CD3 formando un complejo. Existen dos tipos fundamentales de linfocitos T: los linfocitos T citotóxicos (Tc) que presentan como marcador de superficie la molécula CD8 y los linfocitos T cooperadores (Th) que expresan la molécula CD4 (fig. 11). A su vez los linfocitos T cooperadores se clasifican en Th 1 y Th2.

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Fig. 11 Linfocito T cooperador interactuando con macrófago

Los linfocitos Tc detectan los péptidos presentados por las moléculas de MHC (o HLA) de clase I. Su función es lisar las células que presentan péptidos extraños al organismo (antígenos); por ejemplo, virus. Los linfocitos Th reconocen los péptidos (antígenos) cuando están unidos a moléculas MHC (o HLA) de clase II. Su función es ayudar a que los linfocitos Tc, linfocitos B y fagocitos funcionen correctamente. Otros marcadores de superficie de los linfocitos T son las moléculas CD2, CD5 y CD7, aunque estas moléculas también aparecen en otras células como las NK. Los linfocitos B se diferencian en los mamíferos en el hígado durante la vida embrionaria y en la médula ósea en la vida adulta. Constituyen entre el 5 y 15 % del total de linfocitos circulantes. Los linfocitos B expresan inmunoglobulinas en la membrana, éstas moléculas constituyen el receptor específico para el antígeno en estas células. A diferencia del TCR que solo reconoce antígenos peptídicos unidos a moléculas MHC, estas inmunoglobulinas de superficie son capaces de unirse directamente y con gran afinidad a los antígenos intactos, lo que incluye glucoproteínas, glucolípidos, polisacáridos, péptidos y cualquier molécula inmunogénica.

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La mayoría de los linfocitos B de sangre periférica expresan dos clases de inmunoglobulinas de superficie (isotipos): la IgM y la IgD. Muy pocos linfocitos B circulantes expresan IgA, IgG, o IgE, aunque en determinados sitios del organismo si se encuentran en mayores cantidades, por ejemplo la IgA en la mucosa intestinal. La mayoría de los linfocitos B expresan moléculas de histocompatibilidad clase II, las cuales son importantes para que se lleve acabo la cooperación de los linfocitos T hacia los linfocitos B. También se encuentran receptores para algunos componentes del complemento como el CD35 (receptor para el C3b) y el CD21 (receptor para el C3d). Además también presentan receptores para la fracción Fc de la IgG (Fc gamma RII). Los principales marcadores que se utilizan para determinar y cuantificar a los linfocitos B son: El CD 19, CD20 y CD22.

Células NK Las células asesinas naturales (NK) también denominadas células de la tercera población, son linfocitos granulares grandes que carecen de receptores para el antígeno, es decir, no presentan TCR ni inmunoglobulinas de superficie, por lo que no se les puede clasificar ni como linfocitos T ni como linfocitos B y constituyen cerca del 15 % de los linfocitos circulantes. Se pueden identificar por la presencia de algunos marcadores celulares como el CD16 el cual es un receptor para la fracción Fc de la IgG (Fc gamma R III) y el CD 56. Estos linfocitos en reposo también expresan la cadena alfa del receptor para IL-2 por lo que pueden ser activados por 51

interleucina 2, denominandose entonces células LAK (células asesinas activadas por linfocinas), estas células destruyen con mayor eficiencia las células tumorales jóvenes y un espectro más amplio de células neoplásicas que las células NK. Las células NK reconocen y destruyen células tumorales y células infectadas por virus (a esta propiedad se le conoce como citotoxicidad natural). También las células NK (conocidas como K) son capaces de unirse a células blanco recubiertas con anticuerpo IgG y destruirlas, a esta propiedad se le conoce como citotoxicidad dependiente de anticuerpos (CCDA). Las células NK activadas pueden liberar interferón gamma y otras citocinas como IL-1 y GM-CSF.

Fagocitos mononucleares En el segundo capítulo se explicó detenidamente el fenómeno de la fagocitosis llevado a cabo principalmente por éstas células; por lo que ahora sólo nos abocaremos a citar cuales son sus funciones principales. La primera función es la fagocitosis y la segunda es presentar antígenos principalmente a los linfocitos T y también a los linfocitos B. Los principales marcadores de superficie de los macrófagos son los siguientes: manosil/fucosil (MFR) por medio de los cuales se unen a los azúcares manosa o fucosa que presentan algunos microorganismos y células viejas como los linfocitos, para poderlos fagocitar. También presentan receptores para el fragmento Fc de la IgG: el CD 64 (Fc gamma RI de alta afinidad), el CD 32 (Fc gamma R II de mediana afinidad) y el CD 16 (Fc gamma RIII de baja afinidad). También presentan receptores para diferentes componentes del complemento como son el CD 35 ó CR1 (receptor para el C3b) y el Cd11b o CR3 (receptor para el C3bi). Presentan también el CD11a o 52

LFA-1 (Antígeno de función leucocitaria). Otras moléculas importantes en los fagocitos son las HLA de clase II (antígeno leucocitario humano), ya que es por medio de ésta molécula como presentan los antígenos a los linfocitos T y B. También poseen receptores para la IL-2, para IL-4 para INF gamma y para el MIF (factor inhibidor de la migración). El desarrollo de monocitos y macrófagos está afectado por la secreción de citocinas (CSF (factor estimulador de colonias), linfocinas (IL-2, IL-3, e IL-4), e interferones, por linfocitos T activados. El interferón gamma (IFN gamma) producido por células T activadas, estimula e incrementa la cantidad de glucoproteínas del MHC (complejo principal de histocompatibilidad) sobre monocitos y macrófagos, lo que permite una presentación más eficaz del antígeno. Estos macrófagos activados son capaces de producir citocinas como la IL-1 y el TNF alfa. La IL-1 actúa junto con el antígeno para la activación de los linfocitos T. Por todo esto, los macrófagos son tan importantes en los fenómenos de fagocitosis, presentación de antígeno y activación de linfocitos T y B, así como de otras estirpes celulares. En resumen, los linfocitos y fagocitos mononucleares actúan en concierto para responder con rapidez y eliminar a un antígeno extraño.

Células presentadoras de antígeno Las células presentadoras de antígeno son un grupo heterogéneo, conformado por los siguientes tipos:

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Células de Langerhans de la piel, las cuales migran a través de los vasos linfáticos aferentes hasta los órganos linfoideos secundarios, llevando el antígeno para presentarlo a los linfocitos T, cuando llegan a ese sitio se les se les llama células interdigitantes. Estas células presentan antígenos de histocompatibilidad de clase II que le sirven para presentar el antígeno; también presentan receptores Fc gamma y CR1 (CD35) para complemento. Las interdigitantes solo presentan la molécula de MHC de clase II. Otras células presentadoras de antígeno son las células dendríticas foliculares, las cuales presentan el antígeno a los linfocitos B. Sus principales marcadores de superficie son el CRI (CD35) y CR 2 (CD21), receptores para complemento y Fc gamma R. Por último, tenemos a los linfocitos B que se consideran células presentadoras de antígeno, debido a que presentan el antígeno a los linfocitos T, para que éstos cooperen con ellas. No mencionaremos los marcadores de estos linfocitos, puesto que ya se han citado en paginas anteriores.

BIBLIOGRAFIA 1.-Janeway C.A. & Travers P. “Immunobiology”. Ed. Blackell Scientific Publication. 1994. Oxford, England.

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2.-Regueiro J. R. y López L. J.1996. “Inmunología, biología y patología del sistema inmune”. 1a Edición. Ed. Panamericana. Madrid, España.

CAPÍTULO QUINTO ANTÍGENOS, INMUNÓGENOS, E INMUNOGENICIDAD

Inmunogenicidad.- Es la capacidad que tiene una substancia para inducir una respuesta inmune (humoral y/o celular) cuando se introduce a un animal o al ser humano. A dichas substancias se les denomina inmunógenos (término propuesto por Sela). El término antígeno, actualmente se utiliza para denominar aquellas sustancias que pueden exhibir especificidad antigénica y reaccionar con anticuerpos inducidos por inmunógenos. Para ejemplificar la diferencia entre un inmunógeno y un antígeno se cita el siguiente ejemplo: se ha observado que algunos polisacáridos capsulares de los pneumococos, no son inmunogénicos para los conejos, pero si reaccionan bien con los anticuerpos producidos en conejos inmunizados con el pneumococo completo. En este caso el polisacárido capsular es un antígeno y el pneumococo completo es un inmunógeno. En general todos los inmunógenos son macromoléculas orgánicas, principalmente proteínas y polisacáridos, cuyo peso debe ser mayor a 5 ó 10 kilodaltons respectivamente. 55

Los ácidos nucléicos, los lípidos y muchas otras moléculas orgánicas de bajo peso molecular, no son inmunogénicas por sí mismas, pero lo son cuando se conjugan espontáneamente o por procedimientos químicos con otras moléculas de mayor peso molecular, las cuales generalmente son proteínas. A las primeras se les llama haptenos y a las otras acarreadoras. El hapteno conjugado se transforma en un epítope parcial o completo. El epítope total generalmente abarca aminoácidos de la proteína acarreadora. El uso de conjugados haptenoacarreador ha demostrado la gran especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Los estudios de Landsteiner demostraron que el anticuerpo es capaz de distinguir entre haptenos de estructura similar. Se probaron anticuerpos contra meta benzen sulfonato y sé determinó la fuerza con que sé unió a los isómeros orto y para del mismo hapteno, encontrandose que la unión era más fuerte con el isómero homólogo. La región del antígeno que se combina con el sitio activo del anticuerpo se conoce como determinante antigénico o epítope. También se une a receptores de membrana presentes en los linfocitos T (TCR) y en los linfocitos B (Ig’s). El número de determinantes antigénicos en una molécula varía de acuerdo a su tamaño y a su complejidad química. Así por ejemplo, se ha observado que la albúmina de huevo (PM 42 000) tiene alrededor de 5 epítopes, mientras que la tiroglobulina (PM 700 000) tiene hasta 40 epítopes. Numerosos estudios han demostrado que el tamaño de un epítope es de alrededor de 4 a 6 moléculas de aminoácidos o de azúcar. En las proteínas hay dos grandes grupos de epítopes: los secuenciales, determinados por la estructura primaria, relativamente escasos y que reconocen preferentemente a los 56

linfocitos T; y los conformacionales que dependen de su disposición en el espacio, son más abundantes e inducen principalmente respuestas de anticuerpos. Algunos factores importantes que participan en la inmunogenicidad, son: la composición, la vía de administración, la dosis del antígeno, lo extraño del antígeno en el receptor; edad y sexo del receptor, el uso de adyuvantes, el estado físico del antígeno y la constitución genética del receptor. Entre mayor complejidad química tiene una substancia es mas inmunogénica. Los homopolímeros, formados por unidades repetidas de un solo aminoácido, no son buenos inmunógenos, mientras que los copolìmeros de dos o más aminoácidos pueden ser buenos inmunógenos. Los aminoácidos aromáticos contribuyen más a la inmunogenicidad que los no aromáticos, ya que polipéptidos al azar relativamente simples que contienen tirosina, son mejores antígenos que los mismos polímeros sin tirosina, esto es debido a que la inmunogenicidad esta dada por el contenido de tirosina de la molécula.

Fig. 12 Antígenos 57

Vía de administración, dosis y estado físico del antígeno La vía de administración, la dosis y el estado físico del antígeno determinan su inmunogenicidad; por ejemplo, si inyectamos IgG humana soluble en conejos por vía intravenosa no se despierta una respuesta inmune; en cambio esta misma IgG agregada por calor inducirá una respuesta inmune al ser introducida por vía intravenosa. Por otra parte, si a la IgG humana soluble la mezclamos con algún adyuvante y lo aplicamos por vía subcutánea o intradérmica es capaz de inducir una respuesta inmune. Finalmente, la dosis es importante, ya que se ha observado que dosis muy altas o muy bajas provocan una falta de respuesta hacia el antígeno utilizado (tolerancia).

Constitución genética La capacidad para responder a un antígeno en particular, varía con la especie del animal, así por ejemplo, el polisacárido tipo III del pneumococo no es inmunogénico en conejos, pero si induce una buena respuesta inmune, tanto en caballos, como en el hombre.

Adyuvantes La respuesta inmune a un inmunógeno se puede potenciar adicionándole sustancias llamadas adyuvantes. Se conocen varias substancias con estas propiedades, como las emulsiones oleosas y el hidróxido de aluminio, las cuales no solamente aumentan la inmunogenicidad de los inmunógenos, sino que 58

convierten en inmunógenos a substancias que no lo eran. Por otra parte, también pueden modificar el tipo de respuesta inmunitaria hacia un antígeno determinado. En el terreno experimental los adyuvantes más utilizados son los adyuvantes completo e incompleto de Freund. El incompleto contiene un aceite mineral y un agente emulsificante (detergente) y el completo contiene además micobacterias muertas. Este último estimula la actividad de los macrófagos y favorece la digestión del antígeno y su presentación para activar a los linfocitos específicos. Las principales funciones de los adyuvantes son: -prolongar la retención del inmunógeno, -incrementar su tamaño efectivo, -estimular el flujo de macrófagos y linfocitos. En las vacunas para utilización en seres humanos, el adyuvante más empleado es el hidroxido de aluminio

Antígenos timo dependientes y timo independientes La mayoría de los inmunógenos son timodependientes; por lo que requieren de la cooperación de los linfocitos T para optimizar la respuesta de anticuerpos. Dicho de otra manera, poseen la capacidad de activar linfocitos T y B para que se produzcan gran cantidad de anticuerpos de todas las clases (IgM, IgG, IgA IgE e IgD), quedando además linfocitos B y T de memoria específica para dicho antígeno. Sin embargo, una minoría de inmunógenos son antígenos timo independientes, capaces de activar a los linfocitos B sin activar a los linfocitos T, pero esta activación es deficiente, ya que con ella solamente se producen unos pocos anticuerpos y 59

únicamente de la clase IgM, no generándose en esos casos linfocitos de memoria.

BIBLIOGRAFÍA 1. Ortíz.O. L. “Inmunologia”. 1987. Editorial Interamericana. México. 2. Stites.Daniel.P.; Abba Y. Terr.; Tristram G. Parslow. “Inmunologia basica y clinica”. 8a. edición. 1996. Ed. Manual Moderno. México.

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CAPÍTULO SÉXTO ANTICUERPOS

El reconocimiento del antígeno es fundamental para que se desarrolle una respuesta inmune especifica, tanto en las respuestas mediadas por linfocitos B, como en las mediadas por linfocitos T. En este proceso de reconocimiento del antígeno intervienen dos tipos diferentes de moléculas: a) las inmunoglobulinas, b) los receptores para el antígeno específico de las células T. Las inmunoglobulinas (fig. 13) son un grupo de glucoproteinas presentes en el suero y fluidos tisulares de todos los mamíferos, que pueden encontrarse en forma soluble (anticuerpos) o asociadas a la membrana de los linfocitos B, funcionando como receptores para el antígeno. Para que las células B se desarrollen y puedan dar lugar a las células plasmáticas, que se caracterizan por ser grandes productoras de anticuerpos, es indispensable que se produzca un contacto entre las células B y el antígeno. En los humanos se producen 5 clases de inmunoglobulinas, denominadas: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE; cada una de ellas contiene al menos una unidad básica o monómero, cada unidad monomérica básica está formada por dos cadenas polipeptídicas ligeras idénticas (L) y dos cadenas polipeptídicas pesadas (H) también idénticas, en ambos casos las cadenas se encuentran unidas por enlaces disulfuro. Las cadenas polipeptídicas no existen en forma tridimensional como secuencias lineales de aminoácidos, sino que están plegadas por puentes de disulfuro intracatenarios, 61

en regiones globulares llamadas dominios. Las cadenas ligeras siempre contienen dos de estos dominios, mientras que las cadenas pesadas poseen cuatro o cinco. Cada una de las cadenas polipeptídicas contiene una región aminoterminal (Nterminal), conocida como región variable o V y una región carboxiloterminal (C-terminal), llamada región constante o C.

Fig. 13 Estructura modelo de la molécula de anticuerpo

Algunas enzimas proteolíticas como la papaína o la tripsina, son capaces de hidrolizar a las moléculas de inmunoglobulinas en tres fragmentos de peso molecular semejante, que se han denominado fragmentos Fab y fragmento Fc (fig. 14). Cada molécula básica de cuatro cadenas tiene dos fragmentos Fab y un fragmento Fc. Los 62

fragmentos Fab tienen los sitios de combinación con el determinante antigénico o epítope (dos sitios por unidad de cuatro cadenas), el Fc es el responsable de las llamadas propiedades biológicas, es decir, la capacidad de unirse a otras células o de interactuar con otros sistemas, como el del complemento.

Fig. 14 Rompimiento enzimático de la inmunoglobulina

Por lo anterior, se considera al anticuerpo como una molécula bifuncional; ya que por un extremo se une al antígeno y por el otro puede unirse a células, al complemento o ser capaz de atravesar la placenta. Las diversas clases de inmunoglobulinas difieren entre sí en tamaño, carga neta de superficie (diferencia de las cargas positivas y negativas de los péptidos que conforman la 63

proteína), composición de aminoácidos y contenido de carbohidratos. El ser humano expresa cinco clases diferentes de cadenas pesadas (isotipos) en las inmunoglobulinas, las cuales difieren entre sí en sus secuencias de región CH (constante pesada) y en sus propiedades físicas y biológicas. Las cinco clases de cadenas pesadas se designan como mu, delta, gamma, alfa y épsilon; las inmunoglobulinas que contienen estas cadenas pesadas se denominan como clases: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, respectivamente. Las clases gamma y alfa se dividen en subclases (gamma 1, gamma 2, gamma 3 y gamma 4; alfa 1 y alfa 2, respectivamente). Las subclases correspondientes de inmunoglobulinas se llaman IgG 1, IgG 2, IgG 3 , IgG 4, IgA 1 e IgA 2. Las cadenas ligeras se pueden clasificar en dos tipos; kappa y lambda. Una determinada molécula de inmunoglobulina contiene únicamente cadenas kappa o lambda, nunca mezcladas. La IgG pesa 150,000 daltones, es la más pequeña de las inmunoglobulinas y la que se encuentra en mayor cantidad en el suero. Es capaz de atravesar la placenta y de unirse al complemento para activarlo, también se une a receptores para Fc gamma, presentes en algunas células (por ej. macrófagos). La IgM tiene la forma de un pentámero (fig. 15), cuya unidad básica es de cuatro cadenas, con peso molecular de 900,000 daltones; presenta una cadena jota, la cual se une a los cinco monómeros por la parte Fc para poder formar el polímero. También los monómeros se encuentran unidos entre sí por puentes disulfuro a nivel del tercer dominio constante de la cadena mu. La valencia teórica de combinación es de 10, 64

pero esto solo se observa en interacciones con pequeños haptenos; con antígenos mayores la valencia se reduce a 5, debido probablemente a impedimento estérico por baja flexibilidad de la molécula. Se unen con notable avidez a los antígenos con epítopes multivalentes, por lo que éstos anticuerpos son agentes aglutinantes y citolíticos muy eficientes y como hacen su aparición al inicio de la infección y generalmente se encuentran confinados en el torrente sanguíneo, juegan un papel protector muy importante en las bacteremias. La IgA se encuentra en forma monomérica principalmente en el plasma y en los líquidos intersticiales. La IgA dimérica se encuentra en las secreciones seromucosas asociada a una proteína, que se denomina componente secretor y puede alcanzar un peso molecular de 70,000 daltones. A esta molécula de IgA se le conoce como IgA secretora (fig. 16); El componente secretor es sintetizado por las células epiteliales, siendo indispensable para que la IgA secretora pueda ser transportada a través de las mucosas hacia las secreciones externas, como la saliva, las lágrimas, los líquidos nasales, el calostro y las secreciones pulmonares y los tractos genitourinario y gastrointestinal; donde cumple la función de defender las superficies externas del organismo contra los ataques de los microorganismos. (fig. 17)

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Fig. 15 Inmunoglobulina M

Fig. 16 IgA secretora

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Fig. 17 Transporte de IgA secretora

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Los anticuerpos IgA actúan inhibiendo la adherencia de los microorganismos recubiertos sobre la superficie de las células de la mucosa, con lo que evitan la entrada de los mismos al organismo. El plasma humano contiene cantidades importantes de IgA monomérica, pero se desconoce su función. La IgD representa menos del 1 % de las inmunoglobulinas séricas totales; es muy susceptible a la degradación proteolítica debido probablemente a que tiene una región de bisagra muy extendida, lo que explica su corta vida media en el plasma. La mayoría de las IgD se encuentran unidas, junto con la IgM a la superficie de los linfocitos B, dónde actúan como receptores para el antígeno.

BIBLIOGRAFÍA 1.- Acosta A. Cruz López M. “Inmunologia de las mucosas”. Editorial Distribuidora y Editora Mexicana, S.A. de C.V. 1992. México. 2.-Roitt.I. , J. Brostoff & D. Male. “Immunology”. Third edition. Ed. Mosby. 1996. London, England. 3.- Janeway Ch. A. & Travers P. “Immunobiology”. Ed. Scientific Publications . 1994. London, England.

CAPÍTULO SÉPTIMO 68

Blackwell

ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Se denomina MHC o CPH (complejo principal de histocompatibilidad) a un grupo de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 en los seres humanos. Un individuo hereda un cromosoma paterno y uno materno, es decir un haplotipo de cada padre. Las moléculas codificadas por estos genes denominadas HLA (antígenos leucocitarios humanos) desempeñan una función muy importante en la respuesta inmune. Estas glucoproteínas, están presentes en la superficie celular y son las encargadas de reconocer la naturaleza extraña de tejidos trasplantados de un individuo a otro de la misma especie; de ahí su nombre de antígenos de histocompatibilidad. Hay dos clases de moléculas de histocompatibilidad; las de clase I y las de clase II. Todas las células de todos los tejidos presentan moléculas de clase I, pero sólo unas cuantas células expresan además, moléculas de clase II. Las moléculas de clase II, se requieren para la presentación del antígeno a las células T cooperadoras (CD 4); mientras que las moléculas de clase I se requieren para que las células T citotóxicas reconozcan células infectadas por virus o células tumorales y las puedan destruir. Dentro de la región I hay 3 genes, designados como loci HLA-A, HLA-B y HLA-C. De igual forma para la región II hay tres genes conocidos como loci HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR.

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Cada uno de estos genes existe en múltiples formas alélicas, es decir, una copia determinada del cromosoma 6 puede contener cualquiera de múltiples versiones alternativas de cada gen, lo que origina proteínas con secuencias diferentes (fig. 18). Por ejemplo, se han identificado veinticuatro alelos de HLA-A y cincuenta alelos de HLA-B en la población humana; y el número real de alelos funcionalmente distintos puede ser mayor. Cada persona hereda dos copias del cromosoma, por lo que puede expresar seis proteínas distintas de clase I y seis diferentes de clase II.

Fig. 18 Complejo principal de histocompatibilidad (brazo corto cromosoma 6) Debido al gran polimorfismo de estos loci, la probabilidad de que dos individuos expresen un patrón idéntico de antígenos de histocompatibilidad (HLA) es muy baja; lo que constituye un grave problema para encontrar donadores para el trasplante de órganos. Cada molécula de histocompatibilidad tiene dos regiones principales; una polimórfica que es la que se encarga de la presentación de péptidos (antígenos) y otra monomórfica que es por donde se unen las moléculas CD4 ó CD8 del linfocito T cooperador o linfocito T citotóxico respectivamente. Las moléculas de clase I (fig. 19) están constituidas por dos cadenas polipeptídicas unidas no covalentemente, una cadena pesada de 44 KD denominada cadena alfa y una beta 2 70

microglobulina de 12 KD. La primera es codificada en el cromosoma 6 y la segunda en el cromosoma 15. La región extracelular de la cadena alfa se divide en tres dominios llamados alfa 1, alfa 2 y alfa 3; el polimorfismo radica en los dominios alfa 1 y alfa 2. Las moléculas de histocompatibilidad de clase II (fig. 20), están constituidas por dos cadenas polipeptídicas unidas no covalentemente, denominadas cadena alfa y cadena beta, ambas están codificadas en el cromosoma 6. El polimorfismo de cada cadena está limitado al dominio amino terminal de cada cadena, que se designan como dominios alfa 1 y beta 1. Estos dominios se unen para formar un sitio de fijación para el péptido, fijandose péptidos más largos que los que fijan las moléculas de clase I .

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Fig. 19 Molécula de histocompatibilidad de clase I

Fig. 20 Molécula de histocompatibilidad de clase II Las moléculas HLA de clase I y II funcionan de manera distinta en la presentación del antígeno, ya que mientras las 72

moléculas de clase I presentan péptidos a los linfocitos T citotóxicos (CD8), las moléculas de clase II los presentan a los linfocitos T cooperadores (CD4). Las moléculas de clase I fijan péptidos derivados de proteínas sintetizadas endogenamente (por ejemplo: proteínas virales en células infectadas por virus), mientras que las moléculas de clase II fijan péptidos derivados de proteínas exógenas que se han internalizado por medio de células presentadoras de antígeno. Por lo que las células que alojan agentes infecciosos intracelularmente son reconocidas y atacadas por linfocitos T citotóxicos clase I restringida, mientras que las células T cooperadoras clase II restringida responden a antígenos solubles, activándose para producir linfocinas y a su vez activar así a los linfocitos B. Prácticamente todas las células somáticas expresan moléculas HLA de clase I, pudiendo presentar por lo tanto antígenos endógenos a los linfocitos T citotóxicos (CD8). En cambio sólo unos cuantos tipos celulares expresan proteínas de clase II, los cuales tienen la propiedad de presentar antígenos exógenos a células T cooperadoras (CD4). A estas células se les conoce como células presentadoras de antígeno(CPA), dentro de las cuales tenemos: macrófagos, linfocitos B y células dendríticas (células de Langerhans de la piel, células dendríticas de la sangre y células interdigitantes). A excepción de los macrófagos las demás células tienen escasa actividad fagocitica, pero expresan proteínas de clase II y son muy eficientes en la captura y presentación del antígeno.

BIBLIOGRAFÍA

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1.-Sites D. Abba I. Terr. & Tristram G. “Inmunología básica y clínica”. 8a. edición. 1996. Ed. Manual Moderno. 2.-Weir D. M. & Stewart J. “Inmunología”. Segunda edición. 1996. Editorial Manual Moderno. México.

CAPÍTULO OCTAVO EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO 74

En 1894 Jules Bordet demostró que el suero contenía dos factores, uno termoestable que era el anticuerpo y uno termolábil al que llamó alexina, que complementaba la acción bacteriolítica del primero. Actualmente se le llama complemento y está constituido por un conjunto de proteínas plasmáticas y de membrana (aproximadamente 30). El complemento juega un papel importantísimo en la defensa del huésped frente a los agentes patógenos y en los procesos inflamatorios mediados por mecanismos inmunes. La mayoría de estas proteínas son sintetizadas en el hígado, aunque los macrófagos y neutrófilos activados pueden producirlas localmente. Estas proteínas se encuentran en la circulación como precursores inactivos (proenzimas), hasta que son activadas secuencialmente por reacciones bioquímicas específicas. El complemento puede activarse por dos vías; la clásica y la alterna. Ambas convergen en una vía común de ataque a la membrana.

Vía clásica (fig. 21) La vía clásica se inicia cuando el componente C1 se une a complejos inmunes (Ag-Ac) en dónde el anticuerpo puede ser de la clase IgG o IgM. El componente C1 es un complejo pentamolecular dependiente de calcio que se compone de una subunidad de C1q, dos de C1r y dos de C1s. La unión de C1q con la región Fc de la IgG o de la IgM produce cambios 75

conformacionales en C1 que le confieren actividad enzimática a través de la fracción C1s. Cuando el complejo antígeno anticuerpo (Ag-Ac) está formado por IgG se requieren por lo menos dos moléculas de ésta para activar el C1, mientras que si el anticuerpo es IgM, con una molécula es suficiente para que se lleve a cabo la activación. C1s cataliza la activación y escisión de C4 en C4a y C4b y de C2 en C2a y C2b. El C4b se une covalentemente con la superficie celular o con los complejos inmunes, donde formará junto con C2a un complejo enzimático denominado C3 convertasa de la vía clásica (C4bC2a). Esta C3 convertasa es capaz de generar miles de moléculas de C3a a partir del C3 nativo.

Vía alterna (fig. 22) La vía alterna no requiere de un complejo Ag-Ac para su funcionamiento.

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Fig. 21 Activación del complemento por la vía clásica

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Fig. 22 Activación del complemento por la vía alterna

En condiciones fisiológicas, el enlace tioester de C3 sufre continuamente una hidrólisis espontánea que da lugar a la formación de C3 (H2O), molécula con propiedades similares a C3b. C3 (H2O), después de reaccionar con los factores B y D, forma una C3 convertasa fluída (lábil) C3 (H2O) Bb, que actúa sobre C3 y produce más C3b. Este que también procede de la vía clásica, es en su mayor parte hidrolizado (iC3b) y degradado (C3d). El que consigue unirse a una superficie 78

celular (5-10 %) continúa la cascada, siempre y cuando aquella le “proteja” de la inactivación por proteínas reguladoras. Las superficies con bajo contenido en ácido siálico (microorganismos) tienen esta capacidad y facilitan la formación de una asa de retroalimentación positiva que amplifica la cantidad de C3b que se deposita en ellas. Por el contrario, sobre superficies “no activadoras” como las células autólogas, C3b es rápidamente desactivado por proteínas de control, con lo que se frena la cascada.

Vía de ataque a la membrana La unión de C3b a C4b2a forma la C5 convertasa de la vía clásica (C4b2a3b) y la unión de C3b a C3bBb, forma la C5 convertasa de la vía alterna (C3bBb3b). Estas enzimas rompen C5 en un pequeño fragmento con actividad de anafilatoxina (C5a) y otro mayor (C5b) con el que se inicia la vía de ataque a la membrana. A C5b se unen secuencialmente C6, C7, C8 y C9. Los complejos C5bC6C7 se separan de la C5 convertasa y se adhieren directamente a la membrana activante, aunque una pequeña proporción de ellos circula y se deposita en células autólogas de la vecindad a las que dañan o destruyen (lisis inocente o reactiva). La incorporación de C8 produce cierta disrupción de la membrana, suficiente para causar lisis de células metabólicamente inertes. Finalmente hasta 18 moléculas de C9 se unen a C5b, C6, C7 y C8, constituyendo el complejo de ataque a la membrana (MAC). Esta estructura cilíndrica forma en la bicapa lipídica, poros que permiten el paso de iones, con la consiguiente lisis celular. La lisis por el MAC es un mecanismo de eliminación importante de ciertas bacterias (neisseria) y virus (retrovirus). En general, las bacterias Gram positivas son resistentes a la acción bacteriolítica del complemento, porque su gruesa capa 79

de peptidoglicana evita el acceso del MAC a la membrana citoplásmica.

Actividades biológicas El complemento tiene tres funciones principales: la primera función es producir lisis de bacterias , virus recubiertos y células, la segunda es actuar como opsonina para favorecer la fagocitosis de bacterias, virus, hongos, etc. Este proceso incluye recubrir el patógeno con componentes de complemento como el C3b, que pueden ser reconocidos por el fagocito mediante receptores específicos para dicho componente. La tercera función es la generación de fragmentos peptídicos que regulan la respuesta inflamatoria e inmunitaria. Las anafilatoxinas C3a,C4a y C5a son pequeños péptidos que derivan de la activación de C3, C4 y C5 respectivamente. Los efectos de estas anafilatoxinas están mediados por la unión a receptores específicos presentes en las células cebadas y basófilos, produciendo la desgranulación de dichas células con la liberación de mediadores químicos (histamina), que aumentan la permeabilidad capilar y contraen la musculatura lisa. C5a es la anafilatoxina más potente y también tiene efecto quimiotáctico sobre neutrófilos, estimulando su agregación y adherencia a las células endoteliales, produciendo leucopenia y disfunción respiratoria por embolización de los agregados celulares en los capilares pulmonares.

Regulación 80

Es muy importante que haya un mecanismo regulador del complemento para evitar la destrucción de los tejidos propios; por lo que el organismo cuenta con un grupo de proteínas reguladoras, dentro de las cuales tenemos las que regulan la vía clásica y las que regulan la vía alterna. En el control de la vía clásica participan: C1 - INH, el factor J, C4b - BP, DAF(factor acelerador del decaimiento) y el factor I en presencia de sus tres cofactores (C4b - BP, CR1 y MCP = Proteína cofactor de membrana).Varias de estas proteínas también modulan la vía alterna: DAF, CR1 (receptor del C3b) y el factor I con un cofactor diferente, el factor H, de acción contraria a la properdina. Por último, la formación del MAC es regulada por dos proteínas plasmáticas (S= vitronectina y SP-40) y dos de membrana (HRF/ C8bp = factor de restricción homóloga o proteína fijadora de C8 y CD59 = protectina). Estas últimas protegen del ataque lítico, sólo si las proteínas del complemento pertenecen a la misma especie, fenómeno conocido como restricción homóloga. El propio MAC tiene un efecto de retroalimentación negativa sobre la formación de las convertasas.

BIBLIOGRAFIA 1.-Sites D. ,Abba I.Terr y Tristram G.P. “Inmunología básica y clínica”. 8a edición. 1996. Editorial Manual Moderno. México. 2.-Weir D.M., y John Stewart.1995. “Inmunología”. Segunda edición. 1995. Editorial Manual Moderno. México.

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CAPÍTULO NOVENO INMUNIDAD CELULAR Y COOPERACION CELULAR EN LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS

Para que se lleve a cabo una respuesta inmune hacia un determinado antígeno, es necesario que este sea capturado, 82

procesado y presentado por una célula presentadora de antígeno (CPA). Los antígenos endógenos y exógenos son procesados por diferentes vías. Los antígenos protéicos nativos deben sufrir un procesamiento intracelular antes de asociarse con las moléculas de histocompatibilidad, siendo tratados por dos mecanismos diferentes de acuerdo con su vía de entrada. Los antígenos exógenos, adquiridos por las células presentadoras de antígeno del entorno extracelular, son procesados por una vía endocítica y se asocian generalmente a moléculas de clase II. Mientras que los antígenos endógenos como las proteínas virales, son degradados por vías citoplásmicas biosintéticas y generalmente forman complejos con el MHC de clase I. (fig. 23) Para que los antígenos puedan ser reconocidos por los linfocitos T y B, estas células cuentan en su superficie con moléculas que reconocen al antígeno, a las cuales se les conoce como receptores para el antígeno.

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Fig. 23 Procesamiento de Ags exógenos y endógenos

En los linfocitos B el receptor para el antígeno es una inmunoglobulina de superficie, la cual puede reconocer al antígeno nativo (sin procesar). En los linfocitos T, el receptor para el antígeno se denomina TCR (del inglés T cell receptor) y requiere para reconocer al antígeno que éste sea presentado por una molécula de histocompatibilidad. Para que el reconocimiento del antígeno por el TCR se pueda mandar como señal intracelular de activación, el TCR 84

debe encontrarse formando un complejo molecular con una molécula denominada CD3, que es la responsable de mandar dicha señal. Existen diferentes subpoblaciones de linfocitos T. Los T cooperadores (TH-CD4) y los T citotóxicos (Tc-CD8). Los T cooperadores se subdividen en TH1 y TH2. Los TH se activan cuando su TCR reconoce un péptido antigénico presentado por la CPA mediante una molécula de histocompatibilidad de clase II. Algunos linfocitos TH presentan un marcador de superficie denominado CD4, el cuál se une a la molécula de histocompatibilidad de clase II de la CPA. El contacto entre una célula presentadora de antígeno y una célula T cooperadora específica para el antígeno, hace que la CPA libere una citocina llamada interleucina 1 (IL-1), esta citocina tiene un efecto autócrino sobre la misma CPA, aumentando la expresión de superficie de las moléculas de histocompatibilidad de clase II, así como la de varias adhesinas. Al mismo tiempo la IL-1, actúa sobre la célula TH favoreciendo la liberación de interleucina 2 (IL-2), y la expresión de receptores para la IL-2, potenciando así la respuesta de las células TH. La unión de un marcador de superficie del linfocito T denominado CD28 con un marcador de la CPA llamado B7 constituye una segunda señal coestimuladora, ya que sinérgicamente con la IL-1 estimulan al linfocito T para que libere IL-2 y se expresen en ese mismo linfocito receptores para IL-2.

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La IL-2 actúa sobre el mismo linfocito T que la produjo (efecto autócrino) y sobre otras células cercanas (efecto paracrino). Existen otras moléculas que participan en la interacción del linfocito T y la CPA, entre las que tenemos al marcador CD2 en el linfocito T, que es un receptor para el antígeno de función leucocitaria 3 (LFA-3) que se encuentra en muchas células involucradas en la respuesta inmune y en todas las células presentadoras de antígeno. (fig. 24) Los linfocitos T así activados, secretan otras citocinas que promueven la activación, proliferación y diferenciación de linfocitos B, macrófagos y otras células. En una respuesta inmune específica hacia un antígeno, no todos los mecanismos efectores se activan a la vez y en la misma proporción. Dependiendo de las citocinas y hormonas que se produzcan a nivel local, será el mecanismo efector que se active. Las células TH que se desarrollan pueden pertenecer a las subpoblaciones TH1 ó TH2, según el perfil de citocinas secretado inicialmente como respuesta al agente patógeno y a la concentración local de diversos metabolitos. Por ejemplo, si un antígeno induce la liberación de IL-12 e INF, por parte de los macrófagos y las células NK, proliferaran los linfocitos TH1, mientras que si se liberan IL-4 e IL-10 la subpoblación predominante será de TH2.

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Fig. 24 Red de interacciones celulares

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Los linfocitos T que nunca han sido estimulados (Tp = vírgenes) sólo producen IL-2. Parece ser que las respuestas de tipo TH1 se desencadenan por antígenos intracelulares como virus ó bacterias, por lo que éstos están especializados en la estimulación de macrófagos y de reacciones de hipersensibilidad tardía. Las respuestas de tipo TH2 parecen estar encaminadas hacia alergenos y parásitos extracelulares. Una estimulación corta induce el desarrollo de linfocitos TH0, estos liberan IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, e INF gamma. Por otro lado, si el antígeno es presentado por macrófagos y la estimulación es crónica, se desarrollarán linfocitos TH 1, mientras que si el antígeno es presentado por linfocitos B y la estimulación es crónica se desarrollarán linfocitos TH2, los cuales aumentan la producción de anticuerpos, de células cebadas y de eosinófilos. Una vez seleccionada la subpoblación de TH (TH1 ó TH2) que predominará, esta tiende a suprimir a la otra. Así, el interferón (INF gamma) inhibirá la proliferación de los linfocitos TH2 y la IL-10 inhibirá la proliferación de los linfocitos TH1. A diferencia de los linfocitos T, los linfocitos B reconocen al antígeno en su forma nativa y libre; la unión del antígeno por las inmunoglobulinas de superficie del linfocito B, proporciona un tipo de señal que conduce a la activación del mismo, sólo que dichas inmunoglobulinas están asociadas con dos glucoproteínas transmembranales denominadas Ig-alfa e Ig-beta formando un complejo de señalamiento de activación celular. Una segunda señal activadora es la que se lleva a cabo cuando el linfocito B presenta el antígeno al linfocito T 88

mediante una molécula de histocompatibilidad de clase II, en forma semejante a como se llevó a cabo entre el linfocito T y la CPA. Además de esta señal, parece ser que la señal activadora más potente esta dada por la unión de la molécula CD40 del linfocito B con el ligando LCD40 del linfocito T. Existen otras interacciones entre estas células como son: CD80/CD28, CD72/CD5, ICAM-1/LFA-1 y LFA-3/CD2 que corresponden a moléculas del linfocito B y linfocito T respectivamente. Otra señal activadora esta dada por las citocinas producidas por los linfocitos TH2: IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Estas citocinas participan en la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B, así como en la producción de la mayoría de los anticuerpos, con excepción de la IgG 1 e IgE, las cuales son producidas por influencia de citocinas producidas por los TH1 como son el INF gamma e IL-2. (fig. 25) Los linfocitos T citotóxicos CD8+ (Tc), actúan sobre células infectadas por virus o sobre células tumorales (célula blanco). Los linfocitos Tc reconocen al antígeno mediante el TCR. El antígeno es expresado en la superficie de la célula blanco mediante una molécula de histocompatibilidad de clase I. La interacción entre el TCR y el antígeno y la molécula CD8 y el MHC-I, inducen la expresión de receptores para IL2 en el linfocito Tc.

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Fig. 25 Cooperación celular en la respuesta de anticuerpos

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Por otro lado, los linfocitos T cercanos liberan IL-2 que activa al Tc, confiriéndole su actividad citotóxica. El linfocito T citotóxico puede destruir a la célula blanco mediante dos mecanismos: El primero consiste en liberar las proteínas que se encuentran en los gránulos del Tc. Entre estas proteínas se encuentran las perforinas, las cuales se polimerizan y forman canales en la membrana de la célula blanco. Junto con las perforinas se secretan enzimas proteolíticas conocidas como fragmentinas, las cuales destruyen las proteínas de la membrana y del citoplasma, ya que entran por los canales de poliperforina. Posteriormente se produce la degradación del DNA. Asociadas a estas proteínas también se sintetizan citocinas, como el TNF beta y el INF gamma, los cuales participan también en los mecanismos de lisis celular. El segundo mecanismo de daño se produce como consecuencia de la interacción entre el ligando CD95 expresado en los linfocitos Tc y la molécula CD95 expresada en la célula blanco; esta interacción induce la activación de nucleasas capaces de degradar el DNA hasta fraccionarlo, produciendo el fenómeno conocido como apoptosis o muerte programada. A la citotoxicidad producida por un linfocito T citotóxico se le conoce como citotoxicidad celular específica. Los mecanismos de citotoxicidad arriba citados son los mismos que se producen cuando la célula citotóxica es una célula NK (en donde no hay reconocimento específico) la cual elimina una célula infectada por virus o una célula tumoral, y se le conoce como citotoxicidad natural (de natural killer). 91

Existe un tercer tipo de citotoxicidad, la cual está dada por la presencia en la célula blanco (infectada por virus o tumoral) de anticuerpo unido al antígeno viral o tumoral presente en la membrana, y la célula K (es la misma NK pero con diferente función) se une por medio de receptores para el fragmento Fc de la IgG presentes en ella, y se le denomina citotoxicidad dependiente de anticuerpos, el mecanismo de daño es el mismo que en los casos anteriores.

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Fig. 26 Subpoblaciones de linfocitos T

BIBLIOGRAFÍA

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1.-Regueiro José R. y C.López Larrea. “Inmunología, Biología y Patología del Sistema Inmune”. 1a edición. 1996. Editorial Médica Panamericana. Madrid, España. 2.-Roitt I. Brostoff J. & Male D. “Immunology”. Third edition. 1993 Editorial Mosby. London, England. 3.-Stites D. P, Abba I. Terr y Tristram G. “Inmunología Básica y Clínica”. 8a. edición. 1996. Editorial Manual Moderno.

CAPÍTULO DÉCIMO ONTOGENIA

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La hematopoyesis se origina tempranamente en el saco vitelino, posteriormente se desplaza hacia el hígado y bazo fetales y finalmente a médula ósea, en donde se llevará a cabo la hematopoyesis durante el resto de la vida. En el adulto la hematopoyesis está limitada a la médula ósea del esternón, columna vertebral, porciones proximales del fémur, húmero, huesos iliacos y costillas. La célula madre hematopoyética es pluripotencial, es decir da origen a todos los elementos figurados de la sangre y se renueva constantemente. Las células madres hematopoyéticas constituyen casi el 0.01 % de todas las células de la médula ósea. Existen citocinas encargadas de regular la hematopoyesis, induciendo el crecimiento y diferenciación de los diferentes precursores. Entre las más importantes para la mielopoyesis tenemos IL-3, GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos), G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), M-CSF (factor estimulante de colonias de monocitos), IL-4, IL-5, IL-6 e IL-7. Estas citocinas proceden principalmente de las células del estroma de la médula ósea, aunque también son producidas por células linfoideas y mieloideas maduras. La célula madre hematopoyética pluripotencial (CMH) da origen a la célula madre linfoidea (la cual dará origen a los linfocitos T, B y células NK) y a la UFC-GEMM (unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, basófilos neutrófilos, eosinófilos y monocitos). La UFC-GEMM requiere de la participación de la IL-3 y del GM-CSF para que se diferencie hacia megacariocitos, eritrocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Esta UFC-GEMM da origen a unidades formadoras de colonias de eritrocitos (BFU-E), unidad formadora de 95

colonias de basófilos (UFC-B),unidad formadora de colonias de eosinófilos (UFC-Eo), unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos (UFC-GM) y los megacariocitos se originan directamente de la UFC-GEMM. La IL-3 y el GM-CSF también participa en la diferenciación de los monocitos y los neutrófilos . Para la diferenciación hacia neutrófilos se requiere del GCSF (factor estimulador de colonias de granulocitos). Para la diferenciación de monocitos a macrófagos se requiere de M-CSF (factor estimulante de colonias de monocitos), IL-1, IL-4 e IL-6. La eritropoyetina estimula el paso de UFC-GEMM a BFUE, la cual a su vez dará origen a los eritrocitos. La célula madre hematopoyética pluripotencial (CMH) da origen a una célula progenitora linfoidea o célula madre linfoidea, la cual a su vez dará origen a los linfocitos T y B (y probablemente a las células NK). Los linfocitos B se diferencian en la misma médula ósea, de tal manera que cuando abandonan la médula ósea salen ya maduros; en cambio los linfocitos T salen inmaduros de la médula ósea y tienen que pasar al timo para diferenciarse hasta linfocitos T maduros. Para que se lleve a cabo la diferenciación de los linfocitos en la médula ósea a partir de la célula madre hematopoyética, (lo cual sucede entre la 8a y 9a semana de gestación en el humano) se requiere de la participación de algunas citocinas como el SCF (factor de célula madre) y la Il-3 los cuales son necesarios para que se origine la célula madre linfoidea y las células precursoras de linfocitos B.

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También es necesario que la célula madre hematopoyética interactúe con células estromales (células grandes con prolongaciones que existen en la médula ósea) a través de moléculas de superficie, para que se pueda llevar a cabo la diferenciación hacia linfocitos B maduros. Estas células estromales también producen IL-7, la cual se une a receptores de linfocitos Pro-B y Pre-B mandándoles señales para que se dividan y se diferencien. Las células Pro-B reorganizan sus genes para inmunoglobulinas; las primeras cadenas que se producen son las cadenas pesadas mu, las cuales se encuentran en el citoplasma de las células Pre-B. Posteriormente se producen las cadenas ligeras y dos proteínas denominadas inmunoglobulina alfa e inmunoglobulina beta; estas últimas se asocian con las cadenas pesadas mu y con las cadenas ligeras para crear una unidad receptora de antígeno que se expresa en la superficie celular llamada IgM de superficie. A las células que expresan esta inmunoglobulina de superficie se les denomina linfocitos B inmaduros. Cuando estos linfocitos B inmaduros adquieren una IgD de superficie además de la IgM se les denomina linfocitos B maduros, los cuales están listos para interactuar con el antígeno y activarse. La conmutación entre isotipos (cambio de clase de inmunoglobulina) se produce durante la maduración y la diferenciación del linfocito B y está condicionada al tipo de antígeno y al tipo de TH que esté predominando. La única inmunoglobulina que sintetiza el ser humano antes de nacer es la IgM, que es sintetizada por el feto a partir del sexto mes de gestación. Las otras inmunoglobulinas son sintetizadas hasta después del nacimiento. Así tenemos que al año de nacido, el niño produce el 80 % de IgG de la concentración que tiene un adulto, el 75 % de IgM y el 20 % de IgA. 97

Al mismo tiempo que van adquiriendo inmunoglobulinas intra y extracitoplásmicas, las células B van adquiriendo marcadores celulares. Los precursores de los linfocitos T en la médula ósea requieren al igual que los precursores de células B de citocinas como el SCF (factor de célula madre) y la IL-3 para que se diferencien a células Pre-T, y para que se diferencien ya dentro del timo en linfocitos T maduros requieren además de IL-2, IL-7 y factores tímicos. Estos factores u hormonas tímicas, son las responsables de promover la aparición de marcadores de diferenciación en los linfocitos T; entre los más conocidos tenemos a: timoestimulina, timosina, timopoyetina, factor hormonal tímico y factor tímico sérico. El timo es un órgano bilobulado, situado en la parte anterior del mediastino superior, y se origina de la tercera y cuarta bolsas endodérmicas faríngeas; está dividido en lobulillos separados por tabiques, cada lobulillo esta formado de una región subcapsular, una corteza, una región corticomedular y una médula. En la región subcapsular existen células “nurse” o nodrizas y timocitos inmaduros que sólo presentan CD7, Tdt (desoxinucleotidil-transferasa terminal), CD4 y CD8 en baja concentración; en la corteza y en la médula existen células epiteliales, timocitos y macrófagos. ( fig. 27) Las células epiteliales de la corteza presentan antígenos de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) y de clase II (MHCII) a los timocitos que en este nivel ya adquirieron mayor cantidad de moléculas CD4 y CD8 y además ya expresan moléculas TCR. Estos timocitos se van a diferenciar hacia Th CD4 + los que reconozcan antígenos de histocompatibilidad de clase II y a Tc CD8+ los que reconozcan a los MHC de clase I.

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En la región corticomedular existen células interdigitantes que presentan antígenos propios a los linfocitos Th CD4+ y a los Tc CD8+; aquellas clonas de linfocitos T que reconozcan estos antígenos propios son destruídas dentro del timo y se les conoce como clonas prohibidas o clonas autorreactivas.

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Fig. 27 Timo

BIBLIOGRAFIA 100

1.- Acosta G.M. y M.Cruz . “INMUNOLOGIA DE LAS MUCOSAS”. 1992. Ed. por Distribuidora y Editora Mexicana S.A. de C.V. México. 2.-Regueiro J. y C.López. L. “INMULOGIA, BIOLOGIA Y PATOLOGIA DEL SISTEMA INMUNE”. 1a edición. 1996. Ed. Panamericana. Madrid,España. 3.- Roitt I.,J.Brostoff y D. Male.”IMMUNOLOGY”. Third edition. 1993. Ed. Mosby. London, England.

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ÍNDICE ALFABÉTICO adyuvantes 59, 60 adyuvante incompleto de Freud 61 101

adyuvante completo de Freud 61 alexina 77 anafilatoxinas 82 anión superóxido 28 anticuerpos 18, 19, 20, 21, 31, 33, 41, 46, 48, 49, 53, 57, 58, 61, 62, 63, 67, 70, 85, 93 antígeno de histocompatibilidad 21, 39, 52, 55, 71, 72 antígenos endógenos 75, 85 antígenos exógenos 75, 85 basófilos 45, 46, 82, 98 bazo 29, 38, 41, 45 Bhering Von 17 Bordet 18, 77 calostro 33, 34, 35, 67 CD (cluster diferentation) 49 células dendríticas foliculares 42, 56 células de Langerhans 31, 43, 55, 75 células de Küpffer 29 célula epitelial 35, 37, 67, 69 células epiteliales corticales 39, 102 células interdigitantes 40, 43, 55, 75, 101, 102 células M 44 células NK 26, 45, 47, 48, 51, 53, 88, 93, 98 células nurse 39, 100 células T autoreactivas 40 centro germinal 42, 43 citocinas 33, 583, 54, 55, 88, 91, 93, 97, 99, 100 citotoxicidad celular específica 93 citotoxicidad dependiente de anticuerpos 53, 94 citotoxicidad natural 53, 94 clonas prohibidas 40, 101 CMH (célula madre hematopoyética) 46, 97 componente secretor 67, 69 corteza 39, 42, 43, 101, 102 cromosoma 6 71, 72, 73 cuerpo de Gall 47 C3 convertasa 78, 81 102

C5 convertasa 81 dominios 64, 73 DP 72 DQ 72. DR 72. Edelman 20 efecto autócrino 87, 88 efecto paracrino 88 Ehrlich Paul 18 elastasas 29 eosinófilos 45, 46, 90, 98 epítope o determinante antigénico 58, 59, 65 espermina 24 fagocitosis 17, 18, 25, 27, 30, 35, 54, 55, 82 fagolisosoma 30 fagosoma 31, 30 Felton 19, 20 folículo primario 43 folículo secundario 43 Fragaeus Astrid 20 fragmentinas 93 fragmento fab 65 fragmento fc 54, 65, 94 ganglio linfático 38, 43 Grabar 20 haplotipo 71 Heidelberger 19, 20 hipoaluros 28 HLA (antígenos lencocitarios humanos) 54, 71 HLA-A 72 HLA-B 72 HLA-C 72 homosapiens 13 IgA monomérica 67, 70 IgA secretora 35, 44, 61, 63, 66, 67, 68, 69, 70, 100 IgD 35, 40, 52, 61, 63, 66, 70 IgE 35, 52, 61, 63, 66 103

IgG 35, 52, 61, 63, 66, 100 IgM 35, 40, 52, 61, 62, 63, 66, 67, 70, 100 inmunidad 23, 85 inmunidad adquirida 23, 31, 33 inmunidad humoral 31 inmunidad innata 23, 24, 27 inmunógenos 57, 59, 61, 62 inmunoglobulinas 20, 21, 63, 65, 66, 70, 99, 100 inmunoglobulinas de superficie 40, 52, 53, 90 isotipos 52, 66, 99 Issaeff 17 interferones 25, 26, 54 Jenner Edward 15 Kabat 20 Kendall 19 Koch Robert 18 Köhler 21 Küstner 19 lactobacilos 24, 34 Landsteiner 18 leche materna 33, 34, 35 Le-fort Pouilly 16 línea linfoidea 45, 46 línea mieloidea 45, 46 linfocinas21, 33, 41, 53, 54, 75 linfocitos B 21, 31, 32, 33, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 61, 62, 63, 75, 85, 86, 87, 88, 90, 98, 99 linfocitos T 16, 21, 25, 31, 33, 39, 40, 41, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 58, 61, 62, 63, 75, 85, 86, 87, 88, 9093, 98, 100, 101 lisozima 24, 28 MAC = complejo de ataque a la membrana. 82, 83 Macrófagos 16, 17, 25, 27, 28, 29, 34, 40, 42, 43, 45, 46, 51, 54, 55, 61, 67, 75, 77, 88, 90, 98, 101, 102 macrófagos esplénicos 29 macrófagos mesangiales 29 104

MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) 41, 44 mastocitos o cel. Cebada 45, 46 Medawar 20 médula ósea 37, 38, 40, 45, 52, 97, 98, 99, 100 megacariositos 45, 46, 98 Metchikov Elie 15 MHCI (complejo principal de histocompatibilidad clase I) 51, 85, , 91, 101 MHCII 51, 55, 101 microglía 29 mieloperoxidasa 28 Milstein Joseph 16, 21 molécula HLA clase I 51, 71, 75 molécula HLA clase II 51, 54, 71, 75 monocitos 29, 40, 45, 46, 54, 55, 97, 98 neutrófilos 28, 29, 30, 45, 46, 77, 83, 98 ontogenia 97 órganos linfoideos primarios 41 órganos linfoideos secundarios 41 PALS (tejido linfoide periarteriolar) 41 Pasteur Louis 15 paracorteza 42 Pederson 20 perforinas 93 peróxido de hidrógeno 28 Peyer placas de 38, 41, 44 Pfeiffer 17, 18 Pirquet Von 19 polimorfonucleares 27, 29, 35 Porter 20 Portier 18 Prautnitz 19, 77 proenzimas 27 properdina 83 proteínas catióricas 28 proteínas de fase aguda 25 proteína C reactiva 25 105

región constante 64 región subcapsular 39, 49, 100 región variable 64 regulación del complemento 83 Richet 18 SCF (factor de célula madre) 99, 100 Schick 19 Shibasaburo Kitasato 17 singlete de oxígeno 18 sistema de complemento 27 sistema linfoideo 37 Susumo Ono 13 TCR (receptor de Cels T para el Ag) 33, 39, 50, 51, 53, 58, 86, 87, 91, 101 Tc (T citotóxico) 50, 51, 87, 91, 93, 101 TH (T cooperadores) 50, 51, 87, 88, 90, 100, 101 TH1 (linfocitos T cooperadores) 50, 87, 88, 90, 91 TH2 (linfocitos T cooperadores) 50, 87, 88, 90, 91 timo 21, 37, 38, 39, 40, 47, 49, 61, 62, 98, 100, 101, 102 Tiselius 20 TNF (factor necrozante de tumores) 55, 93 Tucídides 20 UFG-GEMM (unidad formada de colonias de gramulocitos, entrocitos, monocitos y megacariocitos) 98 vía alterna 35, 78, 80, 51, 83 vía clásica 78, 79, 81, 83 Voltaire 14 Waldeyer anillo de 38 Williams 20 Wrigth 18 Wortley Montagú Mary 14 Yersin A. 17

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El libro Inmunología Básica para Estudiantes de Medicina, de los autores Martha García García y Vicente Rosas Landa Lechuga, se terminó de imprimir el 21 de Marzo de 1999, por Editora Hoy en Tampico S.A. de C.V., Altamira # 611 Poniente, zona centro, Tampico, Tamaulipas. La edición fue de 3000 ejemplares más sobrantes para reposición y estuvo al cuidado del Dr. Fernando Aldape Barrera.

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