Histamina

Histamina, Serotonina, Alcaloides del Cornezuelo de Centeno y Sustancias Vasoactivas Dr. Juan Rodríguez-Tafur D. Profesor Asociado Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Historia General de los Antihistamínicos Descubriminto de la Histamina

1910

Primeros Antihistamínicos sintetizados

1937

Introducción de los Antihistamínicos para el uso clínico

1942

Primeros efectos adversos sobre el SNC reportados

1943

Descripción de los Efectos Antialérgicos de los Antihistamínicos

1955

Introducción de los Antihistamínicos de 2 generación

1981

Efectos Cardiotóxicos reportado de los Antihistamínicos

1986

Clonamiento de receptor H2 Humano

1991

Clonamiento del receptor H1 Humano

1993 1998

Descripción de polimorfismo del receptor H1 humano

1999 2000

Clonamiento de receptor H3 humano Clonamiento del receptor H4 humano

HISTAMINA Es una pequeña molécula producida por decarboxilación del aminoácido L-histidina por la enzima L-histidina decarboxilasa.

COO + H3N

C

+ H3N

H

H+

CH2

CO2

N L-HistidínDescarboxilasa

NH L-Histidina

CH2 CH2

N

NH Histamina

Histamina: síntesis

Síntesis: Muchos tejidos, se encuentra almacenada en altas cantidades en basófilos y mastocitos los que se encuentran principalmente en tracto respiratorio, piel, tracto gastrointestinal, vasos sanguíneos. La histamina almacenada se encuentra formando complejo con heparina, ATP, y proteínas ácidas.

Liberación de Histamina Histamina se libera por dos procesos: - Liberación Independiente de Energía y Ca++: Se denomina liberación por desplazamiento y se produce inducido por drogas como morfina, y amino antibioticos. También por injuria del mastocito causado por venenos o traumas mecánicos. - Liberación Dependiente de Energía y Ca++: Se denomina liberación por degranulación y se produce por sensibilización del mastocito por una IgE específica contra un antígeno y la exposición subsecuente a dicho antígeno.

Histamina y antihistamínicos

H

H N

C

H HN

C

R

N

H

X

H

H

C

C

H

H

R N

N

N

Histamina Anillo Imidazol y grupo amino unido a dos metilos.

R

R

Estructura Básica de un Antihistamínico

Subtipos de Receptores de Histamina Comprometidos en la Respuesta Alérgica

Degranulación de Mastocitos

RH1 Histamina

RH4

Reacción Inflamatoria

tono simpático RH3 liberación de noradrenalina

De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:462.

Subtipos de Receptores de Histamina Comprometidos en la Respuesta Alérgica

Degranulación Mastocitaria

Anti-H1 Bloqueo

H1R Reaccion inflamatoria

Histamina

Ningun Efecto

H4R H3R

tono simpático Liberación de noradrenalina

Dual receptor antagonismo H1/H4- = antihistamínicos de tercera generación? De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:462.

Receptor H1 de Histamina: El Subtipo mas importante en las Reacciones Alérgicas Liberacion Citoquinas Secrecion mucosa H1

Contraccion Musculo Liso

H3 H1

H1

H1

H3

Fibras Aferentes

H 41 H 1

Histamina histamine

Reclutamiento EosinofilosH 1 4 y Activacion H1 H1 H1 H 41

 VCAM-1 y P-selectina

Fibras Simpáticas

Macrofagos y activacion de APC

H 1 H4

Edema Vasodilatacion

Mastocitos LTB4

Evolución de los antihistamínicos orales.

Antihistamínicos de Primera Generación

ALQUILAMINAS N

CH3 N CH3

N

H

CH3 N CH3

N H

Cl

N

Cl

Clorfeniramina (1951, Schering)

Feniramina (1951,Schering

CH3 N CH3

CH3 N CH3

Br

Dexoclorfeniramina (1962, Schering)

Bromfeniramina (1951, Schering) H3C

N N CH 3

N

N

N H

CH3 N CH3

Br Dexobromopheniramina (1961, Schering)

N CH3

N H3C

Cl Phenindamine (1949, Hoffman-La Roche)

E-Pyrrobutamina (1953, Lilly)

CH3

Triprolidine (1955, Burroughs Wellcome) Dimethindeno (1961, CIBA)

14

Usos terapéuticos antihistamínicos de 1º generación • Antialérgicos (bloqueadores de los receptores H-1 de la histamina) • Antieméticos y antivertiginosos(en la cinetosis), efecto anticolinérgico. • Estimulantes del apetito.(anti 5-HT) • Anestésicos locales. • Sedantes (efecto sobre el sistema nervioso central). • Unicos por via parenteral.

Antihistamínicos Sedantes de Primera Generación • CORTA VIDA MEDIA ( VARIAS DOSIS / DÍA) • EFECTOS SECUNDARIOS: – SOBRE SNC: • SOMNOLENCIA • AGITACIÓN • SEQUEDAD DE MUCOSAS • AUMENTO APETITO • AUMENTO PESO • EXCITACIÓN, EUFORIA, CONVULSIONES. – TERATOGENICIDAD – OTROS: • ATAXIA • VISION BORROSA • NAUSEAS, VÓMITOS • RETENCIÓN URINARIA, ETC

Antihistamínicos Sedantes de Primera Generación

• Aumentan el riesgo de accidentes laborales.

• Disminuyen la productividad laboral. • Afectan la perfomance de los conductores de vehículos. • Reducen la capacidad de aprendizaje y comprensión en los niños de edad escolar.

Nolen TM. Clin Ther 1997;19:39-55 Meltzer EO. JACI 1990;86:613-9

Antihistamínicos de Segunda Generación

PIPERAZINAS

N

Ciclizina Cl (1953, Burroughs Wellcome)

N

N CH3

N

N CH3

Clorciclizina (1951, Wellcome)

N

N

O

Cl

Hydroxizina (1959, UCB)

N

Cl

Meclizina (1954, UCB)

H3C

Cl

N

Buclizina (1955, UCB)

CH3 H3C CH3

N O

OH Cl

N

N

Cetirizina (1982, UCB)

O OH

Levocetirizina (1994 UCB-Pharma - Sepracor) 19

ANTIHISTAMINICOS TRICICLICOS

Desloratadina (1994 Schering-Plough - Sepracor) 20

Ventajas terapéuticas de los antihistamínicos de 2º generación

• • • •

No producen somnolencia. No poseen tanto efecto anticolinérgico. Sólo se requiere una dosis diaria. Ademas del efecto antihistamínico presentan un importante efecto antialérgico “in vitro” y ex “vivo”. • Una desventaja es que no existe presentación parenteral.

Farmacocinética de los Antihistamínicos de Segunda Generación Vida media (h)

Tmax (h)

Vol. Dist. (L/kg))

Desloratadina

27

1-3

49*

Fexofenadina

11-15

1-3

5.6

10

1

0.4

8

1

0.4

8 14.5

1 1

Cetirizina Levocetirizina Loratadina Bilastina

120* 30.2(peri) – 59.2 (cent)

* Alto volumen de distribucion relacionado con su alta lipofilicidad

Source: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk Simons FER NEJM 2004 ; Molimard et al. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh et al. Drugs 2001.

Volumen de distribución de la Histamina. + H3N

CH2 CH2 N

59 L/Kg NH Histamina Pharmacokinetics of histamine dihydrochloride in healthy volunteers and cancer patients: implications for combined immunotherapy with interleukin-2. J Clin Pharmacol. 2002 Jul;42(7):774-81. Middleton M, Sarno M, Agarwala SS, Glaspy J, Laurent A, McMasters K, Naredi P, O'Day S, Whitman E, Danson S, Cosford R, Gehlsen K.

Antihistaminícos: Penetración en el SNC y Ocupación de los Receptores H1 en Cerebro Distribución del patrón de Radioactividad de la 11C doxepina (ligando del receptorH1) Areas de significativamente bajo volumen de distribución Después de la administración de ketotifeno vs placebo: • • • •

Cingulate Anterior Temporal Prefrontal Medial Prefrontal Dorsolateral

Ocupación de receptores H1 >50% esta asociado con somnolencia y declive cognitivo. Antihistamínicos de Primera generación ocupan de 50-90% de receptores cerebrales H1

Antihistamínicos de Segunda generación ocupan alrededor de 0-20% de receptores cerebrales H1 Tashiro et al. Br J Clin Pharmacol. 2006;61:16. Simons. N Engl J Med. 2004;351:2203.

Somnolencia con Antihistaminicos y su Impacto: Sumario •

Los Antihistamínicos H1 de Primera generación y algunos de Segunda generación (cetirizina, levocetirizina, ebastina, mizolastina) estan asociados con un aumento de las somnolencia vs placebo.

•

Desloratadina, loratadina, y la fexofenadina no estan asociados con aumento de la somnolencia vs placebo.

•

Los Antihistamínicos asociados con aumento de la somnolencia deterioran el desempeño psicomotor – Manejo de vehículos en adultos – Aprendizaje en niños

Farmacocinética y Farmacodinámica de los Antihistamínicos de Segunda Generación Vida-media (h)

Tmax (h)

Vol. Dist. (L/kg)

Inicio, duración de la acción (horas)*

Desloratadina

27

1-3

49

2, 24

Fexofenadina

11-15

1-3

5.6

2, 24

10

1

0.4

1, 24

8 8

1 1

0.4 120

1, 24 2, 24

Cetirizina

Levocetirizina Loratadina

•Basado en las reacción de habón y eritema inducido por histamina Source: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk Simons FER NEJM 2004 ; Molimard et al. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh et al. Drugs 2001.

Propiedades de los Antihistaminicos de Segunda Generacion* Incremento Reporte en Somnolencia vs Placebo

Potential Interaccion Farmacos

Potential Interaccion Alimentos

Desloratadina

No

No

No

Levocetirizina

Si

No

No

Fexofenadina

No

Si

Si

Loratadina

No

Si

No

Cetirizina

Si

No

No

Ebastina

Si

Si

No

Mizolastina

Si

Si

No

Bilastina

No

No

Si

Farmacos

*At clinically recommended doses in product labels. Source: Summaries of Product Characteristics, Avaiable at: http://emc.medicines.org.uk

“Most recently, the term ‘third-generation antihistamines has emerged spontaneously without a clear description of what this term means. Varying claims are being linked to this new group of drugs, which vary greatly and create confusion for both the health professionals and lay public. This is of considerable concern for the scientific community involved in allergy, mainly due to a lack of consensus”.

Inhibidores de la L-Histidina Decarboxilasa

COO+ H3N

C

+ H3N

H H+

CH2

CO2

N L-HistidínaDescarboxilasa NH L-Histidina TRITOQUALINE

CH2

CH2 N

NH Histamina

SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA)

ACCIONES DE LA SEROTONINA 1. 2. 3. 4. 5.

Modulación del estado de ánimo. Comportamiento motor. Secreción endocrina. Apetito. Tiene actividad sobre varios tipos de músculo liso. 6. Estimulante de la agregación plaquetaria y 7. Adicionalmente es la precursora de la melatonina.

Modificación de las concentraciones tisulares 1. Dieta baja en triptofano reduce las concentraciones 2. Las concentraciones de saturación de triptofano entonces incrementan las concentraciones.

Agonistas del receptor para la 5HT

• SUMATRIPTAN • CISAPRIDE • METOCLOPRAMIDA

ACCIONES FARMACOLÓGICAS SISTEMA NERVIOSO: 1. Estímulo de la zona quimiorreceptora de disparo emético bulbar 2. Estímulo de estructuras del tallo cerebral 3. Estímulo de las terminaciones nerviosas sensoriales (prurito y dolor) 4. Reflejo quimiorreceptor (reflejo de Bezold-Jarisch): respuesta refleja consistente en bradicardia e hipotensión

ACCIONES FARMACOLÓGICAS RESPIRATORIO. a. Broncoconstricción CARDIOVASCULAR: a. Vasoconstricción arteriolar y venosa b. Inotropismo y cronotropismo positivo c. Estimula la agregación plaquetaria

ACCIONES FARMACOLÓGICAS SISTEMA DIGESTIVO: a. Aumento el peristaltismo intestinal MÚSCULO ESQUELÉTICO a. Contracción b. Síndrome de hipertermia grave

Manipulación de receptores. RECEPTOR

ACCION

FARMACOS

INDICACIONES

5-HT1A

Agonista parcial

Buspirona, ipsapirona

Ansiedad, depresión

5-HT1D

Agonista

Sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan y zatriptan

Migraña.

5-HT2A/2C

Antagonista

Metisergida, trazodo Migraña, depresión y na, risperidona, esquizofrenia. ketanserina.

5-HT3

Antagonista

Ondansetrón

Emesis inducida por quimioterapia.

5-HT4

Agonista

Cisaprida.

Trastornos G.I.

.TRANSPORTA DOR DE 5-HT

Inhibidor

Fluoxetina, paroxetina y sertralina

Depresión, trastorno obs-comp., de pánico, de estrés postraumá tico, fobia social

MIGRAÑA Y AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT1 • Es un síndrome neurológico, con amplia variedad de manifestaciones. • Los principales tipos de migraña son: »Sin aura (migraña común) »Con aura (migraña clásica), que incluyen subclases. »La cefalalgia suele acompañarse de fotofobia, hipoacusia, poliuria y diarrea así como alteraciones del estado de ánimo y del apetito.

Farmacología de los Alcaloides del cornezuelo de centeno

Claviceps purpurea Sintetiza

Histamina

Acetilcolina

Tiramina.

Modifican:

Adrenorreceptores alfa

Receptores dopaminicos

Receptores de 5-HT

Demencia : Alucinaciones coloridas.

Ergotismo. Fuego de San Antonio

Isquemia Vasoespásticas.

Vaso espasmo | Gangrena

Estimulación del musculo liso del útero. Bertram G. Katzung, MD, PhD

Mecanismo de acción • Actúan en receptores de diversos tipos Alcaloide del cornezuelo

Receptor Alfa Adrenergico

Receptor de dopamina

Receptor de serotonina (5HT₂)

Estímulos del músculo liso en el útero

Bromocriptina

-

+++

-

0

Ergonovina

+++

- (PA)

+++

Ergotamina

- - (PA)

0

+ (PA)

+++

Dietilamina de 0 ácido lisérgico (LSD)

+++

- ++ en SNC

+

Metisergida

+/0

- - - (PA)

+/0

+/0

Agonistas +, antagonista -, ausencia del efecto 0, agonista parcial PA.

Efectos en órganos y sistemas Sistema nervioso central. Algunos alcaloides naturales son alucinógenos potentes.

Dietilamida del ácido lisérgico (LSD)

Se utilizó en el laboratorio como antagonista periférico de 5-HT₂

Sus efectos en el comportamiento son mediados por los efectos agonistas al nivel de los receptores de 5-HT₂.

No se ha identificado alguna utilidad clínica de los efectos de la dietilamina del ácido lisérgico (LSD). Bertram G. Katzung, MD, PhD

Músculo liso vascular.

Ergotamina

Contrae casi todos los vasos si se usan en concentraciones nanomolares.

El vasoespasmo es duradero; dicha respuesta puede ser bloqueada en forma parcial por los agentes corrientes del bloqueo α adrenergico Se disocia con gran lentitud del receptor α, por ello, sus efectos agonistas y antagonistas duran largo tiempo en este receptor.

Gran parte de la vasoconstricción se puede atribuir a los efectos agonistas parciales al nivel de los adrenorreceptores α

Receptores 5-HT₂

Se manifiesta agonistas parciales de ergotamina, ergonovina y metisergida.

La acción antimigrañosa específica e intensa de los derivados del cornezuelo

Después de una sobredosis con ergotamina, el vasoespasmo es intenso y duradero, tal trastorno no puede revertirse fácilmente con los antagonistas α Bertram G. Katzung, MD, PhD

Músculo liso en el útero.

La sensibilidad del útero aumenta en el embarazo

En dosis pequeñas los preparados del cornezuelo desencadenan contracciones y relajaciones rítmicas del útero. Ergonovina Es el agente más indicado para aplicaciones obstétricas. Bertram G. Katzung, MD, PhD

Otros órganos con músculo liso.

Casi no ejercen efecto o no lo ejercen en el músculo liso de los bronquios o vías urinaria. Pero son muy sensibles en el tubo digestivo , incluso en dosis pequeñas pueden provocar nauseas, vómito y diarrea

Bertram G. Katzung, MD, PhD

Migraña • Los derivados de este son muy específicos contra el dolor de la migraña • La vasoconstricción inducida por ergotamina dura largo tiempo y es acumulativa. (no mas de 6mg por vez) Bertram G. Katzung, MD, PhD

Hiperprolactinemia • Las concentraciones séricas mayores de prolactina, surgen con los tumores y también con el uso de antagonistas dopaminicos • La bromocriptina disminuye las concentraciones altas de la prolactina. • Cabergolina mas potente

• La hiperprolactinemia por efectos de retroalimentación negativa se acompaña de amenorrea e infecundidad y galactorrea en ambos sexos

Bertram G. Katzung, MD, PhD

Hemorragia posparto

• Derivados del cornezuelo se utilizan solo para el control de la hemorragia uterina tardía y nunca antes del parto. • 2mg de maleato de ergonovina • Es el menos toxico

Bertram G. Katzung, MD, PhD

• Alteraciones gastrointestinales: • Diarrea, náuseas y vómitos. • Efecto tóxico más peligroso: -Vasoespasmo duradero gangrena

amputación

• Vasoespasmo periférico resistente a la acción de muchos vasodilatadores. Bertram G. Katzung, MD, PhD

PEPTIDOS VASOACTIVOS

Cascada Sistema Renina Angiotensina

Hígado

Angiotensinógeno

Renina Angiotensina I

ECA Receptores AT 1 y 2

Angiotensina II Fragmentos No activos

A III y A IV

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA (SRA)

(receptor MAS)

Renin-angiotensin system and cardiovascular risk Lancet 2007; 369: 1208–19

Inhibidores ECA Mecanismo de Acción 1. Inhiben la conversión de la Angiotensina I en Angiotensina II circulante. 2. Reducen la secreción de la Aldosterona. 3. Aumentan la vasodilatación renal específica, aumentando la natriuresis. 4. Inhiben la formación local de Angiotensina II

Mecanismo de acción 5. Mejoran la resistencia a la insulina 6. Modulan y reducen la actividad adrenérgica 7. Aumentan la formación de bradikininas y prostaglandinas vasodilatadoras facilitando así la liberación de óxido nítrico, mejorando la disfunción endotelial

I-ECA Enalapril, Captopril, Ramipril, Quinapril, otros... Mecanismo de acción: inhibir selectivamente la enzima CA  Metabolismo bradicininas Vía: oral más común, i.v. para emergencias Todos efectivos antihipertensivos Captopril: vida ½ corta; Enalapril: intermedia; Ramipril, Quinapril: larga Beneficio para diabéticos,  proteinuria  Hipertrofia ventricular Actualmente uno de los anti-HTA más tolerados Adversos: Comunes: hipotensión 1era dosis, tos, pérdida de gusto, rash, leucopenia Otros: IRA en estenosis renal bilateral

Inhibidores

de la ECA

CLASIFICACIÓN • Grupo 1: Sulfidrilo: Captopril, Zofenopril, pivalopril, rentiapril • Grupo 2: Carboxilo: Enalapril, Quinapril, Ramipril, Benazepril, trandolapril, Cilazapril, Perindopril, Lisinopril • Grupo 3: Fosforilo: Fosinopril

Beneficios • • • • • • • •

Conservan estado metabólico HVI Nefropatia diabética Insuficiencia cardiaca Hiperreninemia HTA complicada o refractaria HTA y Diabetes HTA e Hiperuricemia

Efectos Cardioprotectores • No tienen efecto inotropo negativo • Favorecen la regresión de la Hpertrofia VI • Mejoran la función diastólica en pacientes con fallo biventricular • Efectos antisquémicos • Acción sobre la disfunción endotelial y el remodelado cardiovascular

Contraindicaciones • Afectación vascular renal bilateral (ó unilateral en mononefros) • Embarazo • Estenosis aórtica • Miocardiopatía obstructiva hipertrófica

Efectos secundarios • • • • • • •

Hipotensión Hiperkalemia Tos, Angioedema, Anafilaxia Broncoespasmo Deterioro de la función renal Disgeusia, rash cutáneo y neutropenia Otros : Náuseas, vómitos, pancreatitis y colestasis intrahepática

I-ECA Enalapril, Captopril, Ramipril, Quinapril, otros... ¿Cuándo usar? HTA en cualquier etapa, uso crónico Urgencias hipertensivas (valorar la vía)(sólo E viene para i.v.) HTA en pctes con insuficiencia cardíaca HTA en pctes diabéticos Contraindx en estenosis renal bilateral Contraindx en embarazo (2do y 3er trimestre) Contraindx en hiperpotasemia

Indicaciones • Fármacos de primera línea en el tto de casi todos los grados y tipos de HTA • HTA complicada o refractaria • Urgencia hipertensiva • Cardiopatía Hipertensiva • Nefropatía Hipertensiva • HTA y Diabetes • HTA e Hiperuricemia • Crisis renal de le esclerodermia

INHIBIDORES DE LA E.C.A.:

Captopril

Mecanismo

Dosis:

Ventajas:

Desventajas

↓ A-II,

12.5-150 d/ x 1-3

Util en DM/c glomerulop

Tos, rash disgeusia

2.5–40 mg/d X 1-2

Util en IC, Hipertrofia Vent. Izq.

Tos

Aldosterona

Enalapril

↓ A-II, Aldosterona

Lisinopril ↓ A-II, Aldosterona

Ramipril

↓ A-II, Aldosterona

5-40 mg/d Hepatitis Precauc. Alcoholica S en nefrop. X1 con hepatop. 1.25-20 mg/d 1-2

HAS con < Tos riesgo Enf. Vasc. Cereb. Costo