Introduccion A La Farmacologia (1)

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Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 1 Conceptos Básicos de Farmacología Samuel Reyes UNEFM

1) Introducción a La Farmacología El objetivo principal de la unidad curricular de farmacología es dotar al estudiante de los conocimientos necesarios para poder realizar una prescripción correcta, de rigor y seguridad para cada tipo de tratamiento, asimismo busca desarrollar en el estudiante la capacidad de desarrollar el juicio de poder seleccionar un tratamiento, o las variantes, al tratamiento que es comúnmente usado y que pudiese ser de igual manera eficaz en alguna patologías considerando siempre el riesgo-beneficio en cada caso especial. 1.1) Definición

“La farmacología es la ciencia biológica que estudia las interacciones y propiedades de los fármacos en los organismos.” Así entendida la farmacología, su espectro abarca todos los aspectos relacionados con: 

La historia

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La acción del fármaco sobre el organismo

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La acción del organismo sobre el fármaco

Esto incluye el origen, la síntesis, la preparación, las propiedades físico-químicas, las acciones bioquímicas y fisiológicas, los mecanismos de acción, la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción, las formas de administración, las indicaciones terapéuticas y las acciones tóxicas. 1.2) Ciencias de las Cuales Depende La farmacología es una ciencia que se nutre de muchas otras ciencias entre ellas destacan las siguientes: 

Matemática: su importancia radica en la capacidad de esta ciencia de ser expresiva, permitiendo representar de manera concisa, exacta y verificable los datos, de tal manera que la matemática le permite a la farmacología realizar de manera objetiva y cuantificable un análisis de todas las características de un fármaco. Además las leyes matemáticas son aplicables en gran parte a la farmacología. Ejemplo: Calculo de una dosis, representación de efecto farmacocinético o farmacodinámico por medio de gráficas, valoración de resultados de estudios de investigación entre otras.

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Anatomía: permite conocer todas las características estructurales del organismo, lo que es imprescindible para conocer el sitio donde actúan los fármacos. Ejemplo: brinda conocimiento de sistemas donde actúan los fármacos.

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Fisiología: permite conocer el funcionamiento normal del organismo, punto desde el cual un fármaco podría causar cualquier tipo de disfuncionalidad. Ejemplo: existen fármacos que estimulan la función de una célula.

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Biología Celular: la biología celular permite conocer propiedades, estructura, funciones, orgánulos de las células, su interacción con el ambiente y su ciclo vital. Conocimientos esenciales para comprender

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la función de los fármacos. Ejemplo: es necesario conocer la acción de segundos mensajeros que tienen acción directa sobre fármacos. 

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Patología: la patología permite conocer el funcionamiento anormal del organismo, debido a que los fármacos modifican los efectos o el desarrollo natural de patologías específicas, es decir es necesario manejar la patología antes de conocer la acción de un fármaco sobre la misma. Semiología: brinda los conocimientos necesarios para detectar el estado general en el que se encuentra el paciente, para realizar un posterior tratamiento farmacológico. Por ejemplo: en caso de un niño con 5 deposiciones liquidas en 1 hora, se procedería a hidratarlo. Epidemiologia: permite conocer la presentación, distribución y causas de las enfermedades humanas, lo que es de vital importancia para la industria farmacológica ya que permite concentrar las investigaciones sobre fármacos en el área donde exista un mayor número de casos.

1.3) Reseña Histórica de la Farmacología La farmacología es una ciencia que tiene sus orígenes desde la antigüedad, desde que el hombre es pensante ha desarrollado sustancias con la finalidad de mejorar su estilo de vida organismo, existen múltiples notas históricas sobre el tema, a continuación se hará una breve mención de los elementos más resaltantes en la historia de la ciencia. 

Desde el inicio de las civilizaciones se usaron plantas para uso medicinal (por herbolarios), de distintos tipos, actualmente se sabe que muchas de las plantas poseen principios activos (fármacos), por lo que son purificadas para desarrollar algunos medicamentos.

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En el antiguo Egipto, se comenzó a utilizar excremento humano como antipirético; y se ha podido demostrar que la cerveza era usada en procesos infecciosos bacterianos (que para ese entonces era desconocida su etiología, incluso la existencia de la bacteria), los egipcios fueron una de las primeras civilizaciones en registrar el efecto de sustancias en el organismo (en la farmacopea). Los griegos, continuaron el estudio de sustancias utilizadas por egipcios en su farmacopea.

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A finales del siglo XIX, se estudió la relación de principios activos con patologías específicas.

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En el siglo XX se dio el mayor número de avances en el área de la farmacología, en este siglo se desarrollaron:  Antibióticos: a través del hongo Penicillium  Antihipertensivos: desarrollados a mediados del siglo, asociado principalmente al mayor conocimiento de las patologías hipertensivas.  Analgésicos: fueron desarrollados cerca de los años 80, debido a los avances en biología molecular, y con el interés comercial de que gran número de patologías producían dolor, además eran medicamentos de venta libre.

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En los últimos 20 años la industria farmacéutica se ha establecido como una de las industrias más sólidas e importantes para mantener el estilo de vida a nivel mundial.

1.4) La Industria Farmacéutica La industria farmacéutica es un sector empresarial dedicado a la fabricación, preparación y comercialización de productos químicos medicinales para el tratamiento y también la prevención de las enfermedades. Cuya finalidad principal es vender.

1.5) Definiciones Básicas Relacionadas al Producto Farmacológico 

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Principio Activo: es el componente con efecto de una sustancia. Es aquella sustancia con actividad farmacológica extraída de un organismo vivo que una vez purificada y/o modificada químicamente, se le denomina fármaco o medicamento. Fármaco (sustancia medicinal): es un principio activo que puede modificar la fisiología celular,

Los fármacos son utilizados para crear medicamentos, se puede definir como toda materia, cualquiera que sea su origen, a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento. Es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, curación, prevención o diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado. Los fármacos pueden ser sustancias creadas por el hombre o producidas por otros organismos y utilizadas por el hombre. De esta forma, hormonas, anticuerpos, interleucinas y vacunas son considerados fármacos al ser administrados en forma farmacéutica. Por lo tanto, los fármacos pueden ser de origen natural, sintético o semisintético. Y a su vez los naturales pueden ser minerales, animales o vegetales. Estos interactúan con organismos vivos de forma específica, uniéndose a blancos farmacológicos, o inespecífica, modificando procesos fisicoquímicos. Los fármacos modifican las funciones celulares produciendo una respuesta farmacológica terapéutica, profiláctica, de diagnóstico, tóxica o con fines experimentales. Los fármacos actúan sobre sitios preformados en el organismo 

Biofase: El blanco de un fármaco, principalmente puede ser un lípido, proteína o ácido nucleico de cualquier molécula; de tal manera que el sitio de acción no se limita únicamente a receptores.

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Medicamento: es la asociación de un principio activo (fármaco), con otras sustancias que faciliten la administración, absorción o efecto del mismo.

Es la sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a ser utilizadas en personas o animales, que tenga propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas, es decir, el medicamento es el principio activo (o el conjunto de ellos) elaborado por la técnica farmacéutica para su uso medicinal. 

Forma Farmacéutica: sinónimo de medicamento

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Especialidad farmacéutica: es el medicamento de composición e información definidas, y de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, es decir, el envasado o el preparado concreto que se adquiere en la farmacia.

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Droga: en farmacología es sinónimo de fármaco, no debe confundirse con droga de abuso. También puede ser llamado, principio activo.

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Droga de Abuso: Es una sustancia de abuso que provoca un efecto en el SNC produciendo placer y que puede terminar en tolerancia o dependencia, puede ser definida como narcótico u otro agente que produce un estado de estupor.

1.6) Definiciones Básicas relacionadas a la Farmacología 

Terapéutica: Rama de las ciencias de la salud que se ocupa del tratamiento de las enfermedades, con el fin de aliviar los síntomas o de producir su curación.

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Farmacogenomica: Consiste en el estudio de la respuesta del paciente a los fármacos en función de su perfil genético. De este modo, el conocimiento del perfil de respuesta del paciente en base a su genoma permitirá desarrollar terapias individuales que mejoren su efectividad y disminuyan los efectos secundarios.

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Farmacocinética: La farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos, y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretos, así como su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos.

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Efecto Farmacológico (terapéutico): acción del fármaco, ejemplo analgésico. No confundir con farmacodinamia.

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Farmacodinámica: estudia cómo se origina el efecto farmacológico (mecanismo de acción), en los distintos niveles de organización (molecular, celular y por sistemas). Farmacometria: estudia el efecto de un fármaco en función a una dosis. Estudia las acciones y los efectos de los fármacos, es decir, como el fármaco ejerce su acción. Cuando se vea una curva farmacométrica se debe pensar automáticamente que se está hablando de fármaco dinámica.

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El termino farmacodinamia no se debe confundir con efecto farmacológico ni con farmacometria. Ejemplo:

Efecto Farmacológico Analgésico

Acetaminofén Farmacodinamia Farmacometria Inhiben una enzima COX, lo que Tiene un efecto analgésico en una indirectamente inhibe la síntesis de concentración de 500 mg en tabletas, prostaglandinas. (Es lo que se sabe para la mayoría de las cefaleas. hasta la actualidad)

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Farmacología terapéutica: Estudia la administración de los fármacos en el ser humano con la finalidad de curar o de alterar voluntariamente una función normal.

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Farmacología clínica: Disciplina que analiza las propiedades y comportamiento de los fármacos cuando son aplicados a un ser humano sano o enfermo, y la terapéutica que establece las pautas de tratamiento racional para cada caso en particular.

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Farmacia: Es la rama de la farmacología que tiene como objetivo esencial conseguir que el producto activo alcance el sitio de acción. Se especializa en la obtención, purificación, análisis y preparación de productos activos, síntesis de moléculas activas y dispensación garantizada de los medicamentos.

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Tóxico: Aquellas sustancias que pueden tener un efecto venenoso en el organismo. Lo que diferencia una sustancia de que sea considerada veneno o no es la dosis.

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 

Toxicología: Estudia los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos, así como los mecanismos o circunstancias que favorecen su aparición. Desde el punto de vista del medicamento propiamente dicho, la toxicología se contempla como patología iatrogénica que estudia las reacciones adversas. La toxicología estudia los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos, así como los mecanismos y las circunstancias que favorecen su aparición. Dada la amplia definición de fármaco, la toxicología abarca toda la ciencia relacionada con los efectos nocivos de cualquier producto químico. Su importancia en el mundo actual es evidente por la agobiante difusión de compuestos químicos en productos agrícolas, industriales, atmósfera, etc., y por la nocividad inmediata o diferida de muchos de ellos... Intoxicación: estado de envenenamiento por un fármaco u otra sustancia tóxica. Farmacovigilancia: Conjunto de procedimientos para la detección, notificación y evaluación de las consecuencias derivadas del uso de medicamentos después de aprobada su comercialización. Sus objetivos son determinar causas, frecuencias y gravedad de los efectos adversos para saber el balance riesgo/beneficio. Numero de efectos / Número de Personas

2) Farmacocinética Etimológicamente seria movimiento del fármaco, y pues eso es lo que estudia. Estudia, todos los procesos correspondientes desde la administración de un fármaco hasta su eliminación. Comprende:  

Administración: comprende el proceso en el que el organismo adquiere el fármaco, en su presentación farmacológica. Absorción: Corresponde a la entrada del fármaco al organismo que incluye los procesos de liberación desde su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.

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Distribución: periodo en el que el fármaco se moviliza del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármaco alcance desde su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de ésta al líquido intersticial y, en su caso, al interior de las células e, incluso, de estructuras intracelulares.

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Biotransformación: son todos los procesos en los que el fármaco cambia su forma, estos procesos son esenciales para la distribución del fármaco. El paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo el fármaco libre se difunde libremente a los tejidos.

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Excreción: Ya sea por metabolismo principalmente hepático o por excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia deberá tenerse en cuenta.

El curso temporal de la cantidad de fármaco que hay en el organismo depende de la influencia conjunta de los procesos de absorción, distribución y eliminación. El de los metabolitos dependerá de los procesos de formación y eliminación. La farmacocinética, se expresa a través de cambios de la concentración plasmática de un fármaco en función del tiempo.

La farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico (Biofase) en cada momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo. Esto requiere el análisis de las concentraciones de fármacos y sus metabolitos en los líquidos orgánicos. El movimiento de los fármacos está sometido a leyes formulables por modelos matemáticos. Su conocimiento proporciona importante información para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco. Cuando las leyes se aplican a un individuo determinado, se realiza la farmacocinética clínica. De tal manera que si se representa en un gráfico la farmacocinética de fármaco de administración oral se creara una gráfica similar a la de la derecha. De dicha grafica se puede interpretar lo siguiente: 

Aumenta la concentración plasmática, absorción predomina sobre la eliminación.



Alcanza un punto máximo cuando la entrada iguala a la salida.



Desciende cuando la absorción disminuye por debajo de la eliminación Un

mientras

la

parámetro farmacocinético puede ser medido. La farmacocinética clínica se marca como objetivo alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir efectos tóxicos. Estudia el curso temporal de las concentraciones plasmáticas de los fármacos en el ser humano, su relación con los efectos y la influencia que tiene sobre ellos la presencia de diversos factores fisiológicos, patológicos o iatrógenos. En los fármacos en los que el efecto depende directamente de la concentración alcanzada en el lugar de acción y en los que esta concentración en la biofase está en equilibrio con la concentración plasmática, es posible establecer una relación entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y el de los efectos tras una dosis mediante unos parámetros que conviene definir: a) Concentración mínima eficaz (CME): aquella por encima de la cual suele observarse el efecto terapéutico. Esta concentración puede variar en intensidad y puede tener un «techo». b) Concentración mínima tóxica (CMT): aquella por encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos. c) Índice terapéutico: El cociente entre la CMT y la CME define el índice terapéutico del fármaco: cuanto mayor sea este índice, más fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos. d) Período de latencia (PL): tiempo que transcurre desde la administración del fármaco hasta el comienzo del efecto farmacológico, es decir, hasta que la concentración plasmática alcanza la CME. Como se comentará más adelante, hay fármacos en los que el efecto puede aparecer más tarde. e) Intensidad del efecto (IE): para muchos fármacos guarda relación con la concentración máxima que se alcance, pero la concentración en los tejidos puede variar en función de la unión a las proteínas del

plasma, el flujo sanguíneo regional o la afinidad del fármaco por un determinado tejido. Además, hay fármacos cuya respuesta es de tipo «todo o nada» y otros en los que, al haberse alcanzado el efecto, máximo, el aumento de las concentraciones plasmáticas no aumenta la intensidad de efecto, sino su duración. Si la concentración plasmática supera la CMT, se producirán efectos tóxicos cuya intensidad también dependerá de la concentración máxima alcanzada. f) Duración de la acción (TE): también llamado tiempo eficaz, es el tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de ésta. g) AUC: o ABC es área bajo la curva. Representa todas las áreas ubicadas debajo de la curva. El objetivo farmacocinético es que las concentraciones queden entre la CME y la CMT. Términos a definir  

Concentración Máxima: es la máxima concentración que se puede alcanzar de un fármaco en su Biofase, tras la administración de una dosis. Tiempo máximo: es el tiempo en el que el fármaco alcanza la concentración máxima.

Al administrar un fármaco se tiene que tener en cuenta que existe una variabilidad individual, pues distintos factores influyen sobre la concentración que alcanza el fármaco en la biofase en un individuo determinado. Hay que tener en cuenta que existen diferencias en los procesos cinéticos de absorción, distribución o eliminación, originadas por factores fisiológicos (dieta, alcohol, hábito de fumar, particularmente importante las diferencias entre niño, adulto, anciano y embarazo), factores patológicos (alteraciones renales, hepáticas o cardíacas), factores iatrogénicos.

3) Farmacodinámica Etimológicamente, estudia los cambios que genera un fármaco. (Obviamente sobre un organismo) La farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los fármacos. Según sea el nivel al que se estudien, se puede subdividir, un tanto artificiosamente, en diversos títulos: farmacología fisiológica, bioquímica, molecular, etc. El objetivo último es conocer la interacción del fármaco a nivel molecular; pero no menos importante es conocer las consecuencias de dicha interacción en las células y los sistemas, así como en los grandes procesos de regulación. Es decir cómo se regula el organismo con el fármaco. El análisis de la cuantificación de acciones y efectos farmacológicos en relación con la cantidad de fármaco que se aplique, tanto in vitro como in vivo, suele denominarse como ya se mencionó farmacometria. El efecto se puede representar en porcentaje.

4) Proceso de descubrimiento, desarrollo y aprobación de drogas Toma de 12 a 15 años probar un medicamento. Solo uno de cada 5000 medicamentos estudiados es aprobado. En Venezuela el proceso de la FDA de USA lo hacen el instituto nacional de higiene y el Instituto Rafael Rangel.

Fases del desarrollo del medicamento 4.1) Estudios Preclínicos 

Fase Química  Se estudia la sustancia con capacidad de ser denominada fármaco en un futuro.  Se describe su estructura química

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Fase Experimental: Se hacen pruebas en roedores, cultivos celulares  Farmacocinética y Farmacodinamica  Posibles vías de administración  Estudios de Toxicidad:  Aguda: se realiza principalmente los siguientes estudios: a) Dosis letal 50: Es la dosis a la cual en un experimento animal muere la mitad de la muestra, es necesario que la dosis letal 50 esté representada por valores altos, es decir que las sustancias sean toxicas si se usan en extremo (como el agua) e inocuas en concentraciones bajas. b) Dosis efectiva 50: Es la dosis con la cual se alcanza el 50% del efecto farmacológico, más reducida mejor. c) Dosis terapéutica: es la dosis en la que la sustancia tiene efecto terapéutico. Fármaco ideal: Dosis letal 50 elevada + Dosis efectiva 50 disminuida. Se hacen sucesivamente estudios de concentración en los que la dosis letal 50 va desmullendo en cantidad hasta llegar a dosis letal 1, esa dosis letal 1 es lo mismo que la concentración mínima toxica.



Crónica: estos estudios llevan de 5-10 años. Se hacen para determinar carcinogénesis, teratogénesis entre otras cosas.

4.2) Estudios de Fases Clínicas 

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Fase I: Es denominada perfil farmacológico.  Corresponde a la primera administración de la droga en el ser humano.  Las pruebas son realizadas en voluntarios sanos, a través de estudios controlados de farmacocinética y farmacodinamia que utilizan dosis únicas progresivas o dosis múltiples, en un corto plazo.  Se hace en decenas.  El objetivo es determinar la seguridad, toxicidad, tolerabilidad, parámetros farmacocinéticos, mecanismo de acción y rango de dosis potencialmente eficaz. Fase II:  Éstos son los primeros estudios que se llevan a cabo en poblaciones homogéneas y restringidas de pacientes que padecen la enfermedad.  Se requieren entre 100 a 500 sujetos.  Los pacientes son monitorizados, muy estrechamente, a través de varios parámetros de seguridad.  El objetivo de esta etapa es evaluar la eficacia, a través de la relación dosis-respuesta, definir la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada (régimen de dosificación) y determinar los efectos adversos. (Índice terapéutico) Fase III  Los estudios clínicos en esta fase son de acceso expandido, multicéntricos y son de más larga duración.  Involucra una aleatorización de los sujetos y tratamiento en investigación.  Están diseñados para recolectar evidencia adicional sobre efectividad en indicaciones específicas, los efectos adversos relacionados a la droga y los factores externos que puedan alterar el efecto farmacológico.  Define la utilidad terapéutica (establece el perfil de seguridad).  Estos estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes de elección más heterogénea, para tratar de semejar la población real que utilizará el fármaco y duran de 2 a 4 años.  Compara un tratamiento nuevo con el tratamiento “Gold standar”.  Provee bases adecuadas en relación a riesgo/beneficio para apoyar el registro del producto y establecer la relación dosis-respuesta. Fase IV  Son ensayos con drogas aprobadas que incluyen estudios de calidad de vida y farmacoeconomía que verifiquen una relación costo-beneficio adecuada.  Se usan para obtener resultados de tratamientos completos en una gran diversidad de poblaciones, con una gran variabilidad biológica, sin control de las variables, a través de encuestas o reportes de farmacovigilancia.  Este tipo de estudio se realiza post-marketing y a largo plazo nos da la información real del comportamiento del medicamento.

4.3) Estudios de Vigilancia Farmacológica (Fase IV) Se realizan después de la salida al mercado del fármaco. Son realizados por la farmacovigilancia

5) Ramas de la farmacología 5.1) Farmacología clínica y terapéutica. La farmacología terapéutica Estudia la aplicación de los fármacos en el ser humano con la finalidad de curar o de alterar de forma voluntaria una función normal. Correlaciona la farmacodinamia con la fisiopatología, tiene en cuenta los principios de la farmacocinética y valora el índice beneficio/ riesgo/coste. A su vez, puede distinguirse entre: a) la farmacología clínica, disciplina que analiza las propiedades y el comportamiento de los fármacos cuando son aplicados a un ser humano concreto, sano o enfermo, e investiga el uso racional de los medicamentos. Rama de la farmacología que se encarga de administrar fármacos para prevenir tratar o diagnosticar enfermedades tomando en cuenta la patología. La farmacología clínica depende de conocimientos de ritmos circadianos. b) la terapéutica, que establece las pautas de tratamiento racional que deben seguirse en los diversos procesos patológicos. Tomando en cuenta factores biológicos no modificables, patologías asociadas, factores socio-económicos entre otros. Es decir la terapéutica busca curar y la clínica se centra en la evolución a un tratamiento. 5.2) Farmacogenomica Hace ya varias décadas se acuñó el término farmacogenética para explicar la influencia de la herencia sobre la respuesta a los fármacos o productos tóxicos. Con el avance espectacular de la biología y genética molecular y el conocimiento del genoma humano, se vislumbra la posibilidad de diseñar una terapia que se ajuste a las características génicas de cada individuo. En efecto, los genes condicionan la aparición y desarrollo de una determinada entidad y forma patológica, y condicionan el modo en el que el organismo manipula el medicamento que ha sido introducido, puesto que son los que regulan sus enzimas metabolizadoras específicas o las moléculas de transporte. Estos hechos han dado lugar al concepto de farmacogenómica, con el que se pretende definir el camino para diseñar y prescribir el fármaco que mejor se adapte molecularmente al «menú» génico de una persona. Términos como farmacología comparada, cronofarmacología, etnofarmacología, etc., tratan simplemente de destacar aspectos particulares de la ciencia farmacológica.

6) Objetivos de la Farmacología 

Beneficiar al paciente

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Aplicar los fármacos de una manera rigurosa, objetiva e individualizada a las características de cada paciente

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Valorar la relación entre el beneficio y el riesgo de los fármacos en función de las condiciones del paciente.



Desarrollar fármacos con fines terapéuticos



Entender el mecanismo de acción de los fármacos



Distribuir medicamentos a la población.

7) Mensajeros Intracelulares En bioquímica y biología molecular se denomina segundo mensajero a toda molécula que transduce señales extracelulares corriente abajo en la célula, hasta inducir un cambio fisiológico en un efector, como, por ejemplo, una kinasa o un factor de transcripción. Estas moléculas se caracterizan por poseer un bajo peso molecular y por su facilidad para variar en un rango de concentraciones amplio, dependiendo de la presencia o no de señales que estimulen su presencia. Las hormonas que se unen a las superficies de células se comunican con procesos metabólicos intracelulares por medio de moléculas intermediarias llamadas segundos mensajeros (la hormona en sí es el primer mensajero), que se generan como consecuencia de la interacción entre ligando y receptor. Los segundos mensajeros más usuales son 

3',5'-AMP cíclico



3',5'-GMP cíclico



1,2-diacilglicerol (DAG)



Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)



El calcio (Ca2+)



Y diversos fosfolípidos denominados fosfoinosítidos, presentes en las membranas celulares.

Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 2 Paso de Drogas a Través de Membranas Samuel Reyes UNEFM

1) Las Membranas Celulares Las membranas celulares son estructuras, altamente organizadas, que sirven como barrera y se encargan de delimitar la célula y las organelas, no funcionan como simples fronteras sino que tienen diversas funciones como lo son: 

Son barreras semipermeables selectivas que controlan el paso de iones y moléculas.



Provee de soporte físico a las enzimas que se asientan en ellas.



Permiten el transporte de sustancias a través de procesos especializados o por medio de proteínas.



Permite el reconocimiento y la adhesión celular



Poseen receptores específicos para distintas sustancias.

La membrana celular está compuesta como una bicapa lipídica, formada por fosfolípidos y colesterol. A través de la bicapa lipídica existen múltiples proteínas y glicoproteínas, con distintas funciones. La disposición de una membrana plasmática se representa gráficamente en la imagen de abajo.

1.1) Receptores Celulares de Membrana Las proteínas que atraviesan las membranas pueden comportarse como receptores, recordando de Morfofisiologia III estos receptores están localizados en la superficie celular que funcionan ya sea para transportar sus ligandos al interior celular (endocitosis mediada por receptor) o bien gatillando vías o cascadas de señalización intracelular, desde su ubicación en la membrana plasmática, estas vías desencadenan la liberación de segundos mensajeros. Las moléculas de los fármacos utilizan estos receptores preformados en la célula que poseen funciones fisiológicas normales y se aprovechan del mecanismo que estos desencadenen para tener una acción específica. Es decir el organismo no está diseñado para crear de manera natural una Biofase para un fármaco, sino más bien los fármacos se aprovechan de sitios que ya existen en el organismo.

Los receptores de superficie celular pueden ser clasificados en 2 clases dependiendo de sus características morfo funcionales:

a) Clase I: Ionotrópicos Son receptores acoplados a canales iónicos, los receptores de tipo ionotrópico se clasifican en: 

Canales iónicos voltaje sensible: son los más abundantes tiene forman una especie de túnel que conecta el medio extracelular con el medio intracelular, se comportan como verdaderas compuertas.



Canales activados por ligando: poseen un sitio activo para un ligando, el cual una vez se une realiza la apertura del canal. Canales activados por acción mecánica: como en los esterocilios.



b) Clase II: Metabotropicos Que actúan a través de segundos mensajeros. 

Tirosina-Quinasa: Estructuralmente están constituidos por una cadena polipeptídica cuyo extremo N-terminal posee el sitio de unión del ligando; sigue una hélice a transmembrana y la porción citosólica correspondiente al extremo C-terminal donde se encuentra el sitio activo de función catalítica de Tirosin-Quinasa (TQ).



Serina-Treonina-Quinasa: Estructuralmente estos receptores poseen un dominio N-terminal extracelular, donde se une el ligando; un simple dominio transmembrana y un dominio Cterminal intracelular que es la que posee actividad quinasa. Estos receptores fosforilan residuos de serina y treonina en sus proteínas sustrato.



Guanilato Ciclasa: Estos receptores están constituidos por una cadena polipeptídica con un dominio extracelular al cual se une el ligando, una hélice a transmembrana y un dominio citosólico con actividad enzimática. Así, una sola cadena polipeptídica proporciona el sitio de unión de hormona, el dominio transmembrana y la actividad guanilato ciclasa.



Acoplado a Proteína G: Es una numerosa familia de receptores de superficie, que presentan siete hélices transmembranas como una carga de dinamita, denominado 7 dominios transmembrana. Las Proteínas G, así llamadas por su propiedad de unirse a nucleótidos de guanina (GDP o GTP), juegan un papel esencial en sistemas de transducción de señales. Sirven de nexo entre los receptores y proteínas efectoras dentro de la célula, debido a su acción GTP-asa.

Cuando la molécula se une al sitio aceptor, hay una autofosforilacion produciendo la activación de la cascada intracelular.



Receptores de Citoquinas: Son semejantes en estructura a los receptores TQ descriptos, sin embargo estos se componen generalmente de 2 o más subunidades, con un máximo de 6. Aunque no presentan en su dominio citosólico la función catalítica, sino que tienen la capacidad para asociarse a proteínas TQ citoplasmáticas. Cuando el ligando se fija al dominio extracelular, se produce dimerización y la porción citosólica interacciona con TQ citoplasmáticas, que pertenecen a una familia denominada Familia Janus de Tirosinas Quinasas (JAKs; Just Another Kinase). Cada receptor tiene segundos mensajeros específicos y libera una cascada específica. 1.2) Proteínas transportadoras Existen 3 tipos de proteínas transportadoras: 

Uniporte: transportan una sustancia en una dirección. Ejemplo: el transportador de glucosa de los eritrocitos.



Simporte: transporta una sustancia y su cotrasportador en una misma dirección. Ejemplo: el simporte de sodio.



Antiporte: transporta una sustancia hacia una dirección y su cotransportador en dirección contraria. Ejemplo: la bomba sodio potasio.

Recordando de Morfofisiologia I que se llama bomba a toda proteína que conlleve un gasto de energía 1.3) Transporte a través de membranas El transporte a través de membranas (recordando Morfofisiologia I), se da por medio de 3 tipos de transporte:

a) Transporte pasivo Se caracteriza porque no consume energía, a su vez existen dos tipos de transporte pasivo

a.1) Difusión simple Consiste en el paso de una sustancia de una zona de mayor concentración a una de menor concentración. Con ella pasan sustancias de un lado a, hacia un lado b de la membrana. La difusión simple está controlada por la ley de Fick la cual expresa que la velocidad de difusión será directamente proporcional al producto del coeficiente de difusión por el cociente entre el gradiente de concentración de una molécula y el espesor de la membrana.

Según la ley de fick la difusión se dará dependiendo de las siguientes características: 

Liposolubilidad: a > liposolubilidad > difusión, lo que es igual a un coeficiente lípido/agua elevado ejemplo: vitaminas, corticoesteroides, mineeralocorticoides.



Peso molecular: a < peso molecular mayor difusión. La mayoría de los fármacos poseen un peso molecular que les permite pasar por medio de difusión simple (500-650 Da)



Ionización y Polaridad: La ionización es el fenómeno químico o físico mediante el cual se producen iones, estos son átomos o moléculas cargadas eléctricamente debido al exceso o falta de electrones respecto a un átomo o molécula neutra (es decir moléculas cargadas). Las moléculas ionizadas, tienen un paso restringido, mientras que las no ionizadas tienen un paso libre, hasta que se equilibren en ambos lados de la membrana las concentraciones ionizadas y no ionizadas. La polaridad es la carga que posea.

La difusión simple es la que utilizan la mayoría de los fármacos. a.2) Difusión facilitada Se caracteriza por ser una difusión dependiente de un canal proteico, Tiene las siguientes características: 

la velocidad de paso es, en general, más rápida que la difusión pasiva



es específico para un tipo de soluto.



es saturable con una cinética tipo Michaelis-Menten.



puede haber diferencias de paso en una y otra dirección de la membrana.



puede ser inhibido de forma competitiva por otros sustratos y de forma no competitiva por inhibidores.

 

puede ser regulado por el estado de fosforilación, inducción o represión de la proteína transportadora o de su gen. depende de la capacidad de cada tejido de expresar la proteína.

Ejemplo el transporte de glucosa.

b) Transporte activo Su característica principal es que requiere ATP para darse. Además se caracteriza porque: 

No depende del gradiente de concentración.



Requiere de bombas (proteínas) transportadora.



Esta limitado por el número de transportadores

Cuando se habla de transporte a través de membranas, es necesario tener en cuenta que en el organismo hay barreras como la barrera hematoencefalica, hematotesticular, barrera mamaria entre otras, que tienen estructuras complejas que impiden el paso de cualquier sustancia. Estas barreras en procesos patológicos pueden ser atravesadas por fármacos, utilizando el transporte activo. Tenemos como ejemplo cualquier situación que ponga en riesgo la barrera hematoencefálica, por ejemplo, en el edema cerebral, inflamación, neoplasias a este nivel, meningitis. En esto casos solo en las áreas periventriculares puede acceder el fármaco, porque son lugares desprovistos de barrera hematoencefálica. Estos son: el área postrema, ubicada en el extremo caudal del cuarto ventrículo; la neurohipófisis; la eminencia media del hipotálamo, situada por debajo del tercer ventrículo; el órgano vasculoso de la lámina terminal, que se encuentra en la parte rostral del tercer ventrículo y encima del quiasma óptico; y el órgano subfornical, ubicado en la parte dorsal del tercer ventrículo entre las columnas del fórnix.

c) Otros tipos de transporte c.1) El transporte en masa Como exocitosis y endocitosis, no tienen una importancia marcada en el tema. 

En la exocitosis las vesículas intracelulares se fusionan con la membrana expulsando su contenido al exterior.



En la endocitosis se forma una invaginación, pequeña en la pinocitosis y grande en la fagocitosis, que engloba las macromoléculas del exterior de la membrana; estas invaginaciones se rompen en el interior de la célula, formando vesículas que contienen las macromoléculas.

Inicialmente se consideró un mecanismo inespecífico y no saturable, pero en la actualidad se considera que es con frecuencia específico e intrínseco al mecanismo de acción de las macromoléculas. Por ejemplo, la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos se atribuye a que, una vez filtrados, se fijan a receptores que los incorporan a las vacuolas que los introducen en las células del túbulo proximal. La endocitosis se utiliza para hacer llegar a su lugar de acción profármacos, productos de biotecnología, hormonas peptídicas y citocinas, como insulina, hormona del crecimiento, eritropoyetina e interleukinas. 

En la transcitosis, por ejemplo, a través de la barrera hematoencefálica (BHE), el fármaco es reconocido y captado de la sangre en un lado de la célula endotelial y liberado al SNC en el otro lado de la célula (p. ej., péptido intestinal vasoactivo).

c.2) La filtración A favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de algunos capilares sanguíneos, donde los fármacos pasan del intersticio a los capilares, de los capilares al intersticio o de los capilares al túbulo proximal renal a través de hendiduras existentes entre las células. La velocidad de filtración depende del tamaño de las hendiduras y de las partículas (por ello no pasa el fármaco unido a proteínas), del gradiente de concentración y de las presiones hidrostática, en la parte arterial del capilar, y coloidosmótica, en su parte venosa. Esta filtración solo se da en moléculas pequeñas e hidrosolubles. 1.4) Moléculas facilitadoras del transporte  

Los ionóforos son pequeñas moléculas sintetizadas por microorganismos, que se disuelven en la capa lipídica de la membrana aumentando su permeabilidad. Pueden ser transportadores móviles de iones y formadores de canal. Los liposomas se utilizan también para favorecer el acceso de fármacos a diversas células. Los liposomas son estructuras sintéticas formadas por una o más bicapas concéntricas de fosfolípidos que acomodan en su interior fármacos hidrosolubles o liposolubles y macromoléculas (como enzimas, hormonas, antígenos, material genético y otros agentes), que de esta forma consiguen acceder a células con capacidad de atrapar estos liposomas.

1.5) Factores que favorecen el transporte de fármaco a los tejidos 

Características fisicoquímicas del fármaco: Las liposolubles, apolares, no ionizadas y de pequeño tamaño son las que logran pasar.



Unión a proteínas plasmáticas (upp): Solo ocurre en los fármacos que están en sangre y deben pasar a otros tejidos, unidos a proteínas plasmáticas aumentan de tamaño. Flujo sanguíneo: A mayor flujo sanguíneo mayor velocidad de absorción del fármaco.

 

Naturaleza y composición de las membranas: Flexibilidad que permite el paso de fármacos, si son más delgadas el paso es más rápido.

2) Ecuación de Henderson-Hasselbach Antes de seguir es necesario tener claro el tema Agua de Morfofsiologia I. Siempre que una ecuación comience con “p” se refiere al log- de algo. 

pH: es el logaritmo negativo, de la concentración de iones H +, en alguna sustancia determinada. pH=log–[H+] pH=log–10-7 = 7

En función al pH se pueden clasificar, las soluciones en:  Acidas: pH = < 7  Neutras: pH = 7

 Basicas (Alcalinas): pH = > 7 

pK: es el logaritmo negativo, de la constante de disociación de una sustancia. pK= -log K pK= -log 10-14=14

Es decir el pK permite saber que tan fuerte es el ácido o base, mientras más fuerte sea mayor será su pK; mientras que el pH solamente determina la concentración de Hidrogeniones. 

pKa: es la fuerza que tienen las moléculas de disociarse (es el logaritmo negativo de la constante de disociación ácida de un ácido débil). Es el pH en el que hay un 50% de moléculas ionizadas, y un 50% de molecuals no ionizadas. pKa= -log Ka

Una forma conveniente de expresar la relativa fortaleza de un ácido es mediante el valor de su pKa, que permite ver de una manera sencilla en cambios pequeños de pKa los cambios asociados a variaciones grandes de Ka. Valores pequeños de pKa equivalen a valores grandes de Ka (constante de disociación) y, a medida que el pKa decrece, la fortaleza del ácido aumenta.  Un ácido será más fuerte cuanto menor es su pKa  Una base es más fuerte cuanto mayor es su pKa. Esas constantes de disociación no son fijas, dependen de otras variables. Por ejemplo, la constante de disociación cambia a temperaturas diferentes. Sin embargo, mantiene su valor a la misma temperatura, ante cambios de la concentración de alguna de las especies o incluso ante la acción de un catalizador Los fármacos son bases o ácidos débiles. Solo los no ionizados atraviesan la membrana. La absorción del fármaco depende de la carga y del grado o fuerza del ácido o de la base, es decir, pka del fármaco y del pH del medio. La mayoría de los fármacos son electrólitos débiles que están más o menos ionizados dependiendo de su pKa, es decir, del logaritmo negativo de la constante de ionización de un ácido y del pH del medio según la fórmula de HendersonHasselbach: 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log

𝐵𝑎𝑠𝑒 𝐴𝑐𝑖𝑑𝑜

Para ácidos: 𝐼𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜 [𝐼] 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log 𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜[𝑁𝐼] Para bases:

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log

𝑁𝑜 𝐼𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜[𝑁𝐼] 𝐼𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜[𝐼]

En la farmacología la ecuación de Henderson Hasselbach permite calcular, sabiendo el pH del medio y el pKa del fármaco, la concentración de compuesto ionizado y no ionizada que hay en un medio.

Este es importante porque como ya se mencionó, la forma no ionizada se difundirá libremente hasta que se equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que la forma ionizada, por su riqueza en grupos hidrofílicos, no pasará. Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (p. ej., la sangre respecto a la luz intestinal, orina, leche, saliva o líquido prostático), se producirá una acumulación del fármaco en el lado en el que haya un mayor grado de ionización: Las bases en el medio ácido y los ácidos en el medio básico. En los procesos de absorción, el fármaco absorbido es retirado constantemente por la sangre, que lo transporta al resto del organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso continúa hasta que la absorción es completa. Ejercicio 1 El fenobarbital es una sustancia acida cuyo pKa es igual a 7,4 si se administra una tableta por vía oral ¿Cuánto será el porcentaje de formas ionizadas? I.

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log

II.

3 = 7,4 + log

III.

3 − 7,4 = log

IV.

−4,4 = log

[𝐼]

V.

−4,4 = log

Datos:

[𝐼]

[𝑁𝐼]

Compuesto = Fenobarbital (Acido) pKa=7,4 pH= 3 (por ser vía oral cualquier valor entre 2 y 3) %F.I=X

[𝐼]

[𝑁𝐼] [𝐼]

[𝑁𝐼]

[𝑁𝐼] [𝐼]

[𝑁𝐼]

Recordemos las propiedades de los logaritmos dicen que 𝑎log 𝑎.𝑏 = 𝑏 Por tal motivo para eliminar un logaritmo, se pone sobre base 10 ambas partes de la ecuación, al dar lo mismo de un lado se elimina y se deja solo del lado donde está la variable. Además el profesor indico que se redondeara el numero al que se iba a elevar; el signo se mantiene. VI.

10−4 =

[𝐼] [𝑁𝐼]

Se igualan ambas ecuaciones VII. VIII.

10−4 [𝐼] = [𝑁𝐼] 1 0,0001 [𝐼] 1 = [𝑁𝐼]

Y este es el resultado en números enteros del ejercicio, este valor no nos sirve, por lo que hay que calcular el porcentaje de compuesto ionizado, para esto se calcula la concentración total de compuestos (tanto ionizado como no ionizado) con la sumatoria del numerador más el denominador IX. 1 + 0,0001 = 1,0001

Ahora se aplica la regla de 3: 1,0001  100% 0,0001  X X.

0,0001 × 100

1,0001

= 0,009 %

La respuesta al problema es la siguiente: las formas ionizadas son 0,009% Además se puede interpretar lo siguiente: 

Más del 99% de las formas son no ionizadas.



El fenobarbital puede atravesar fácilmente la membrana

Ejercicio 2 El fenobarbital es una sustancia acida débil cuyo pKa es igual a 7,4, depresor del sistema nervioso central, de excreción renal. Caso: Paciente en emergencia con coma profundo, cuyos familiares refieren ingesta de 40 pastillas de fenobarbital, se le administran 2.000 cc de solución fisiológica por vía EV, para estimular su excreción, sin mejoría, pH urinario del paciente es de 6,4; En base a los datos suministrados, determinar: 

Si el fenobarbital está siendo eliminado por la orina I. 𝑝𝐻

= 𝑝𝐾𝑎 + log

Datos:

[𝐼]

[𝑁𝐼]

II. 6,4 = 7,4 + log [𝐼] III. 6,4 − 7,4 = log [𝐼] IV. V. VI. VII. VIII.

−1 = log 10−1 = −1

10 1

=

Compuesto = Fenobarbital (Acido) pKa=7,4 pH= 6,4

[𝑁𝐼] [𝑁𝐼]

[𝐼]

%F.I=X(cuanto excretando)se

[𝑁𝐼]

está

[𝐼] [𝑁𝐼]

[𝐼] [𝑁𝐼]

0,1 [𝐼] 1 = [𝑁𝐼]

1 + 0,1 = 1,1

Ahora se aplica la regla de 3: 1, 1  100% 0, 1  X IX.

0,1 × 100 = 9,09 % F.I (lo que es igual a 90,90% de forma N.I) 1,1

Respuesta: se está excretando aproximadamente 9,09% de fenobarbital y la mayoría del mismo 90,91 se está reabsorbiendo en la nefrona.



Luego de 6 horas el paciente sigue en coma ¿Cómo procedería en este caso?

Lo ideal en este caso sería aumentar el pH del paciente para disminuir el número de formas iónicas. I.

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log

II.

8 = 7,4 + log [𝐼] 0,6 log

IV.

1

VI. VII.

Datos:

[𝑁𝐼]

Compuesto = Fenobarbital (Acido) pKa=7,4 pH= 8 (hipotético) %F.I=X (cuanto se está excretando)

[𝑁𝐼]

III.

V.

[𝐼]

10 = 1

10 1

=

[𝐼]

[𝑁𝐼]

[𝐼]

[𝑁𝐼] [𝐼] [𝑁𝐼]

10 [𝐼] 1 = [𝑁𝐼]

1 + 10 = 11

Ahora se aplica la regla de 3: 11  100% 10  X VIII.

10 × 100 = 90,90 % F.I (lo que es igual a 9,1% de forma N.I) 11

Esto se interpreta a que al aumentar el pH (pH básico) el paciente excretara mayor número del fármaco. Se recomienda aumentar el pH más de 1,6 unidades, para lograr el 100% de la excreción. Ejercicio 3 Paciente narco-mula de cocaína, refiere rotura de un dedil de 30 g en el estomago, sabiendo que la cocaína es una base débil con un pKa de 8,5; ¿como se le recomienda proceder al paciente.? I. II. III. IV. V. VI. VII.

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log [𝑁𝐼]

Datos: Compuesto = Cocaína (base) pKa=8,5 pH= 3 %F.I=X

[𝐼]

3 = 8,5 + log

[𝑁𝐼]

3 − 8,5 = log

[𝑁𝐼]

−5,5 = log 10

−6

=

[𝐼] [𝐼]

[𝑁𝐼]

[𝐼]

[𝑁𝐼] [𝐼]

0,000001 [𝑁𝐼] = [𝐼] 1

1 + 0,000001 = 1,000001

Ahora se aplica la regla de 3: 1, 000001  100% 1 X VIII.

100 1 × 1,000001 = 99,99 % F.I

Respuesta: aproximadamente 99,99% de la cocaína no tendrá un efecto farmacológico; aun así por ser un potente

vasoconstrictor se recomienda al paciente ir a una clínica. Ejercicio 4 Paciente con cárcel terminal estadio IV, con metástasis oseas (dolor severo), se le administra opiode (morfina), sabiendo usted que la morfina es una base, con un pKa de 9; ¿cual seria el comportamiento de esa droga si se administra por vía E.V? I. II. III. IV. V. VI. VII.

Datos: Compuesto = Morfina (base) pKa=9 pH= 7,4 (E.V) %F.I=X

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log [𝑁𝐼]

[𝐼]

7,4 = 9 + log

[𝑁𝐼]

7,4 − 9 = log

[𝑁𝐼]

−2,6 = log 10

−2

=

[𝐼] [𝐼]

[𝑁𝐼]

[𝐼]

[𝑁𝐼] [𝐼]

0,01 [𝑁𝐼] 1 = [𝐼]

1 + 0,01 = 1,01

Ahora se aplica la regla de 3: 1,01  100% 1 X

VIII. IX.

1 × 100 = 90,00 % F.I 1,1

100 − 90,00 = 10 𝐹. 𝑁𝐼

Respuesta: aproximadamente menos del 10% de la morfina tendrá un efecto farmacológico ¿Seria el mismo efecto por Via Oral? I. II. III. IV. V. VI. VII.

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log [𝑁𝐼]

[𝐼]

2 = 9 + log

[𝑁𝐼]

2 − 9 = log

[𝑁𝐼]

−7 = log 10

−7

=

[𝐼] [𝐼]

[𝑁𝐼]

[𝐼] [𝑁𝐼] [𝐼]

0,0000001 [𝑁𝐼] = [𝐼] 1

1 + 0,1 = 1,0000001

Ahora se aplica la regla de 3: 1, 0000001  100% 1 X

VIII.

IX.

100 1 × 1,0000001 = 99,99 % F.I

100 − 99,99 = 0,01 𝐹. 𝑁𝐼

Repuesta: por via oral el 0,01 tendra un posible efecto terapéutico.

Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 3 Liberación y Absorción de Fármacos Samuel Reyes UNEFM

1) Generalidades Todo fármaco debe pasar por un proceso llamado LADME, que significa: 

Absorción: o Liberación o Absorción propiamente dicha



Distribución



Metabolismo



Excreción

Todo este proceso es representado por la curva farmacocinética. En esta curva se puede apreciar un lado α, que es el lado de la mitad de la curva hacia la izquierda, representa el proceso de absorción progresiva hasta que se alcanza la concentración máxima. Un lado β, ubicado a la derecha de la curva que representa lo que está ubicado una vez la concentración máxima se alcanza y comienza a disminuir, ubicando los procesos de distribución y eliminación, a su vez la eliminación se constituye de metabolismo y excreción.

2) Absorción Se denomina absorción al proceso farmacocinético que consiste en el paso de una droga desde el sitio de administración a la sangre. En la vía E/V no hay un lado α de la curva debido a que el proceso de absorción no se da porque el fármaco entra directamente a la sangre.

3) Biodisponibilidad Cuando se habla de absorción hay que tener en cuenta un parámetro llamado biodisponibilidad, esta es la fracción de fármaco que llega a la circulación general, sin sufrir alteraciones, y que esta disponible para la Biofase.

Los farmacólogos clínicos comparan el AUC, de la gráfica de la administración de un fármaco por diferentes vías (por ejemplo V/O y V/E) Tras la aplicación de las reglas trapezoidales sobre la gráfica farmacocinética (suma de todas las áreas bajo la curva), se comparan los resultados, por medio de la aplicación de la fórmula para biodisponibilidad: 𝐵𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 =

𝐴𝑈𝐶 𝑣𝑖𝑎 𝑒𝑛 𝑒𝑠𝑡𝑢𝑑𝑖𝑜

. 100 = %

𝐴𝑈𝐶 𝑒𝑛𝑑𝑜𝑣𝑒𝑛𝑜𝑠𝑜 Una biodisponibilidad es aceptable cuando es mayor al 70% por vía oral. La biodisponibilidad depende críticamente de la vía de administración, de la forma farmacéutica y de la eliminación presistémica.

4) Factores que influyen en la absorción de un fármaco 4.1) Factores de los que depende la absorción

4.1.1) Dependientes del fármaco 

Características fisicoquímicas del fármaco que permitan el paso a través de membranas.



La presentación farmacológica: la formulación (solución, polvo, cápsulas o comprimidos), el tamaño de las partículas, la presencia de aditivos y excipientes, y el propio proceso de fabricación. “Para que un fármaco se absorba debe estar disuelto”. Mientras más líquida sea la preparación farmacéutica, más fácil se disuelve el principio activo en los fluidos bilógicos, por lo que se absorbe más rápida y fácilmente. Es más fácil absorber una sustancia en jarabe que en una tableta.



K de absorción: es la probabilidad que tiene el fármaco, de absorberse en unidad de tiempo y se expresa en h -1, este es un parámetro de proporcionalidad por lo que el valor en unidad h-1 se debe multiplicar por 100. Por ejemplo un fármaco con KA=0,01 h–1, tiene un 10% de probabilidades de ser absorbido en 1 hora.



Bioequivalencia: Dos medicamentos son bioequivalentes cuando poseen el mismo fármaco y cuando tienen la misma biodisponibilidad.

Un genérico y un fármaco comercial deberían tener la misma biodisponibilidad y ser bioequivalentes. Los medicamentos genéricos son más baratos porque no necesitan demostrar que el fármaco es eficaz y seguro, pero deben demostrar una bioequivalencia farmacocinética. Si hay dos fármacos con el mismo principio activo, misma concentración, pero no tienen la misma biodisponibilidad, no son bioequivalentes. Ejemplo: un anti-hipertensivo de marca, ej: Diuril ® (cuyo genérico es clorotiazida) por vía oral tiene 500 mg y a la biofase llegan 250 mg, es decir, una biodisponiblidad del 50%. El mismo clorotiazida en forma genérica por vía oral tiene 500 mg pero llegan 100 mg a la biofase, es decir que tiene una biodisponiblidad del 20%. En ese caso, no serían bioequivalentes.

Cuando dos medicamentos con el mismo principio activo y misma concentración no son bioequivalentes, no se puede realizar un intercambio en la toma del medicamento, ya que ambos tienen biodisponibilidad distinta y por lo tanto va a existir un efecto terapéutico distinto. No necesariamente dos principios activos funcionaran igual nisiquiera aun siendo de la misma marca, los factores que modifican la bioequivalencia son:  Marca: pueden variar entre marcas comerciales, o genéricas.  Lote:  Presentación farmacéutica

4.1.2) No dependientes del fármaco 

Vía de administración.



Características del lugar de absorción:  Extensión anatómica  Espesor del epitelio  Superficie y espesor de las membranas  Flujo sanguíneo (mientras mas irrigada sea la zona donde se administra el fármaco, más velocidad de paso tendrá este, por lo que se alcanzaran concentraciones en la biofase más rápidamente).  pH del medio: si hay un pH que favorece las formas NI se estimulara la absorción.  Motilidad intestinal (en caso de V.O).  Que posea mecanismos de trasporte del fármaco



Eliminación presistémica y fenómeno de “primer paso”: son los mecanismos que implementa el organismo, para biotransformar y/o metabolizar el fármaco antes de que llegue a la circulación.

Por ejemplo: un fármaco de administración oral, puede ser modificado en las células intestinales, o por enzimas intestinales. Hay que recordar que anatómicamente las venas del estómago y del tracto gastrointestinal desembocan en la vena porta, y la vena porta desemboca en el hígado, el cual es el órgano con capacidad metabólica por excelencia, por lo que el fármaco se metaboliza y disminuye su capacidad plasmática efectiva, es decir, cuando llega a la biofase la cantidad de fármaco es menor. De ahí que muchos fármacos con fenómeno de primer paso tengan una biodisponibilidad baja. Es muy importante en el estudio de la farmacología que ningún dato se analice por separado, porque podría existir un fármaco con biodisponibilidad del 35% pero que su potencia permite realizar un efecto farmacológico adecuado. Como regla un fármaco con fenómeno del primer paso tendrá una biodisponibilidad ↓ y una ↓ [plasmática], pero esto no quiere decir que no cumpla su efecto terapéutico. Es decir, si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en relación con el fármaco en cuestión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad.

Existen alimentos que pueden modificar ya sea en aumento o disminución el fenómeno del primer paso.

El fenómeno del primer paso, o debe ser confundido con circulación enterohepática Esta circulación se refiere más a un proceso fisiológico, en el que el hígado excreta por vía biliar un metabolito de un fármaco, y al llegar a la segunda porción del duodeno, este metabolito es separado y el fármaco se reabsorbe. Este metabolito que estaba inactivo se puede activar por acción del pH, bacterias, otros fármacos etc. El fármaco regresa a la circulación general y la [Plasmática] de fármaco se mantiene elevada durante el tiempo. Hay fármacos que se pueden hacer tóxicos por esta circulación entero-hepática, por lo que en algunos casos debe ser inactivada de manera externa; al igual hay fármacos que aprovechan esta circulación para incrementar su efecto (como el diazepam). 4.2) Factores que pueden alterar la absorción de un fármaco

4.2.1) Fisiológicos   



Ejercicio: a > ejercicio > GC y mayor irrigación en zonas específicas, esto puede afectar la absorción de fármacos administrados por V/E. Variaciones normales del flujo sanguíneo Alimentación: algunos fármacos pueden ser absorbidos en conjunto con alimento, pero se tiene como regla que la mayoría de los alimentos impiden la absorción, por lo que se recomienda ingerirlos con el estómago vacío cuando sea por V.O, no solo desde el punto de vista físico si no porque puede influir sobre el fenómeno del primer paso. Edad.

4.2.2) Patológicos 

Procesos patológicos cursantes: como inflamaciones, vomitos, diarreas.

4.2.3) Iatrogénicos 

Interacciones con otros fármacos: esto se ve comúnmente cuando son fármacos modificadores del pH del medio por ejemplo si se administra un analgésico acido por V/O en conjunto con un antiácido, se crearan formas ionizadas.



Mala administración: cuando no se administra por la vía correcta, un ejemplo es el error común de la administración de adrenalina por vía intramuscular.

5) Vías de Administración de los fármacos Las principales vías de administración son 3 

Enteral



Parenteral



Tópica

La ecuación de H/H se utiliza para saber cuál vía de administración es la más adecuada para un determinado fármaco. 5.1) Enteral Es conocida también como vía oral La palabra enteral se refiere a dentro del intestino delgado o vía intestino delgado. La absorción del fármaco por vía oral depende de forma muy importante de la preparación farmacéutica que condiciona los procesos de disgregación y disolución. La absorción se produce en el estómago, y especialmente en el duodeno, principalmente por difusión pasiva. Aunque teóricamente deben absorberse mejor los ácidos débiles en el estómago y las bases débiles en el intestino delgado, la mayor parte de la absorción tiene lugar en el intestino delgado, ya que la mayor superficie de absorción compensa las diferencias derivadas del grado de ionización. Por lo tanto, el vaciado gástrico (de 2 a 10 h) es un factor decisivo para el comienzo de la absorción de los fármacos y la duración del tránsito por el intestino delgado (unas 3 h) para la cantidad absorbida. En algunos casos puede haber transporte activo e incluso filtración. Ventajas Muy fácil de administrar (no requiere personal médico especializado)

Desventajas No se puede administrar en pacientes con vómitos e inconscientes (por lo general)

No es dolorosa

Múltiples factores pueden influir en su efecto farmacológico

No invasiva

No es factible usarla si se necesita un efecto inmediato.

Es más lenta que las vías parenterales

La absorción puede ser incompleta.

Vía más usada en tratamientos ambulatorios La administración puede ser reversible

Dosis bajas y limitadas Pueden irritar las mucosas digestivas

Si la eliminación presistémica de un fármaco administrado por vía oral es muy elevada, y se necesita administrar un fármaco urgente, no se puede utilizar la vía oral porque la biodisponibilidad de este será muy baja, se elige otra vía de administración. 

La eliminación presistemica explica la baja biodisponibilidad de algunos fármacos a pesar de que su absorción gastrointestinal sea completa.



También explica que la dosis por vía oral deba ser notablemente mayor que aquella por vía intravenosa.



Por cualquier vía que no sea la endovenosa puede haber absorción incompleta porque parte del fármaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulación sistémica.



Por vía oral, un fármaco puede eliminarse por las heces antes de que se complete su absorción, degradado por la acción del pH ácido del estómago o de las enzimas digestivas, y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal.

5.2) Vía parenteral Paralelas a la vía enteral, generalmente invasivas pueden ser: 

Las más comunes:  Intravenosa  Intramuscular  Intradérmica (subcutánea)



Las menos comunes:  Intrarraquídea  Intraquinoterales  Intraarterial.  Cardiaca

Ventajas Más rápidas, en gran número de los casos. Se puede suministrar en pacientes inconscientes. Biodisponibilidad elevada Los volúmenes pueden ser altos en comparación a otras vías.

Desventajas Son dolorosas Son Invasivas Requieren personal especializado Riesgo de posible contaminación microorganismos. Requieren asepsia y antisepsia. Dependen de productos externos (inyectadoras, catéteres etc.)

al

con

fármaco

No es reversible

5.2.1) Endovenosa 

Tiene una biodisponibilidad del 100%.



Es la de elección en emergencias médicas.



Evita la absorción.



Precisión de las concentraciones plasmáticas que se alcanzan, al no depender del proceso de absorción ni de los factores que pueden alterarlos.



Logra efectos inmediatos.



Adecuada para administrar grandes volúmenes y reducir efectos irritantes.

Limitaciones Por vía endovenosa, las soluciones deben inyectarse lentamente. No se pueden utilizar soluciones aceitosas o no solubles. Pueden existir reacciones graves, especialmente cuando la administración es muy rápida y se alcanzan altas concentraciones. Tienen cierto riesgo de embolia e infecciones.

5.2.2) Intramuscular Se utiliza en la administración de fármacos que por vía oral se absorben mal, son degradados o tienen un primer paso hepático muy importante. 

Inmediata (solución acuosa): puede utilizarse para conseguir un efecto más rápido, ya que la rica vascularización del músculo permite una rápida absorción en 10-30 min en la mayoría de los casos.



Lenta y sostenida (preparados de depósito): los preparados de absorción mantenida liberan el fármaco lentamente, consiguiendo un efecto más prolongado.

Es la vía, adecuada para volúmenes moderados; el vehículo es aceitosos y posee sustancias irritantes. El flujo sanguíneo muscular es de alrededor 0,02-0,07 ml/min/g (en reposo), esto le facilita una absorción relativamente rápida a los fármacos (de 10 a 30 min), la velocidad de absorción está condicionada por la forma medicamentosa, el flujo y por los solventes empleados. Limitaciones: 

Prohibida cuando recibe anticoagulantes.



Interferencia ocasional con algunas pruebas de Dx.



Puede originar necrosis



La administración constante puede causar fibrosis.



La máxima dosis es entre 3 y 5 cc.

5.2.3) Vía subcutánea El flujo sanguíneo es menor que en la vía intramuscular, por lo que la absorción es más lenta. Disminuye cuando hay hipotensión, vasoconstricción por frío o administración simultánea de vasoconstrictores. Patrón de absorción: 

Inmediata.



Lenta y sostenida (preparados de depósito o de absorción lenta): Pueden implantarse bajo la piel y proporcionar niveles mantenidos durante tiempos muy prolongados (ej: anticonceptivos).

Utilidad: 

Adecuada para suspensiones poco solubles.



Infiltrar implantes de liberación lenta.



Utilizada en emergencias (adrenalina), terapia hormonal (insulina), antieméticos.

Limitaciones: 

No puede administrarse grandes volúmenes.



Dolor o necrosis al usar sustancias irritantes.



Requiere inyectadora específica, que es más dolorosa (por el > número de receptores) y limita en gran cantidad el volumen.

5.2.4) Vía arterial Utilizada para realizar arteriografías y para alcanzar altas concentraciones locales. No es usada por médicos generales.

5.2.5) Vía intrarraquídea Utilizada en la administración de anestesia.

5.2.6) Vía intraquinoterales Utilizadas en neonatología, sobre todo en pacientes oncológicos, donde se administra el fármaco a nivel de los ventrículos cerebrales.

5.2.7) Vía Intracardiaca Usada en casos de emergencia en casos de shock, donde no se consiguen las venas.

5.3) Vía Tópica Se refiere a piel y mucosas. Se usa cuando se requiere que el fármaco actúe en el mismo sitio de administración, es decir, localmente. Se diferencia de la sistémica porque esta última se utiliza cuando se requiere que el fármaco llegue a sangre para alcanzar la biofase. Esto o quiere decir que un fármaco tópico no pueda alcanzar la circulación, el hecho de que el fármaco llegue o no a la circulación dependerá de las características del fármaco (liposolubilidad), la dosis, etc.

Ventajas De rápida y fácil administración. No requiere personal especializado. Evitan el fenómeno del primer paso

Desventajas Efecto relativamente lento. Dependen del estado de la piel o mucosas.

5.3.1) Dérmica En forma de cremas y pomadas para tratamiento local de afecciones de la piel. Los fármacos liposolubles difunden bien, pero si el fármaco es hidrosoluble y la lesión está en la capa profunda de la piel llegará mejor por otras vías.

5.3.2) Oftálmica. Para la mucosa ocular, se utilizan gotas por lo general

5.3.3) Inhalatoria Se utiliza principalmente para la administración de fármacos que deban actuar localmente en el tracto respiratorio, como β2- adrenérgicos, cromoglicato sódico, corticoides o anticolinérgicos inhalatorios. El acceso al lugar de acción depende de la técnica utilizada (inhaladores o nebulizadores), del tamaño de las partículas (por encima de 20 μ se deposita en la orofaringe y vías respiratorias altas, y por debajo de 1 μ no se deposita) y de la existencia de obstrucción bronquial que dificulte el acceso del aerosol. Algunos fármacos administrados por esta vía pueden provocar broncoconstricción (p. ej., el cromoglicato o la N-acetilcisteína) y el uso de nebulizadores conlleva riesgo de infecciones. La vía inhalatoria se utiliza también para administrar gases (p. ej., oxígeno) y anestésicos volátiles. Por esta vía acceden al organismo hay que aclarar cual es el propósito de esta vía, si es tópica o si es sistémica. 

Si se administra un fármaco que se disuelve en el aire inspirado, atravesará la barrera hematogaseosa y llegará a la circulación sistémica, para luego llegar a la biofase (EJ: anestésicos).



Pero, si se necesita que el fármaco inspirado actúe localmente en las vías respiratorias (en un asma bronquial, por ej), se administrará el fármaco para que actúe en el músculo liso bronquial para producir broncodilatación (es decir, un efecto tópico).

5.3.4) Nasal Es útil para el tratamiento local de la rinitis alérgica y la congestión nasal, pero también se emplea para la administración sistémica de algunos fármacos, como las hormonas peptídicas, el fentanilo o el propranolol.

5.3.5) Sublingual El fármaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la mucosa sublingual, accediendo por la vena cava a la aurícula derecha. Al evitar su paso intestinal y hepático se consigue un efecto mas rápido e intenso que es útil en situaciones agudas como el tratamiento de una crisis anginosa con nitroglicerina.

5.3.6) Ótica Utilizada en forma de gotas, o suspensiones grasas.

5.3.7) Rectal Patrón de absorción: Errática Utilidad: Útil para administración de fármacos que producen irritación, mal sabor, para evitar parcialmente el primer paso hepático, o que son destruidos por el pH ácido del estómago o las enzimas digestivas, también es usada en caso de vomitos. Es aplicable en niños y ancianos. 

Limitaciones:  Incomodidad.  Biodisponibilidad y absorción errática.  El 50% que se absorbe a través de las venas hemorroidales superiores tiene un fenómeno del primer paso.

5.3.8) Vaginal. 5.3.9) Uretral. 5.3.10) Vesical

Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 4 Distribución de Fármacos Samuel Reyes UNEFM

1) Generalidades La distribución del fármaco, es un proceso que permite al fármaco llegar al sitio donde ejercerá su acción, o al sitio donde se metabolizara para su posterior excreción. Los fármacos son movilizados en su mayoría por proteínas transportadoras principalmente por la albumina, a su vez la unión del fármaco a la albumina está determinado por parametros dentro de ellos el principal es el coeficiente de unión a la proteína plasmática. Es importante recordar que el fármaco que ejerce su acción es el fármaco libre, no que el que está unido a proteína plasmática, y este fármaco recibe el nombre de Fracción libre. Según el Flórez podemos definir la distribución como:

“Los procesos de transporte del fármaco dentro del compartimiento sanguíneo y su posterior penetración a los tejidos, diluido en el agua intersticial y celular” La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a los órganos que los van a eliminar, y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Tiene especial importancia en la elección del fármaco más adecuado para tratar enfermedades localizadas en áreas especiales, como el SNC, y en la valoración del riesgo de los fármacos durante el embarazo y la lactancia. También es importante para entender el retraso en el comienzo del efecto de algunos fármacos, como la digoxina o la terminación del efecto de otros, como el diazepam y el tiopental. El volumen de distribución condiciona la dosis inicial o de carga que se administra para conseguir con rapidez concentraciones eficaces en situaciones urgentes. La distribución es un proceso continuo pues el fármaco está en constante cambio.

2) Transporte en la sangre Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre por 3 vías: 

Disueltas en el plasma



Fijadas a las proteínas plasmáticas



Unidas a las células sanguíneas.

La interacción con proteínas plasmáticas es muy frecuente, como ya se mencionó la albumina es la principal proteína transportadora, pese a que la carga de la albúmina a pH de 7,4 es negativa, fija tanto fármacos ácidos como bases mediante enlaces iónicos y, ocasionalmente, enlaces covalentes. 

Los fármacos ácidos suelen fijarse a la albúmina en el sitio I (tipo warfarina) o II (tipo diazepam).



Las bases débiles y las sustancias no ionizables liposolubles suelen unirse a las lipoproteínas, y las bases débiles, además, a la albúmina y a la α-glucoproteína, y no es infrecuente que una base débil sé una de forma simultánea a varias proteínas.

La fijación a proteínas es reversible y sigue la ley de acción de masas, dependerá de: 

La concentración de fármaco libre: a mayor fármaco mayor concentración.



La constante de asociación (K1/K2): o Coeficiente de unión a la proteína plasmática, es el porcentaje de unión del fármaco a la proteína, este es muy variable, depende del fármaco y puede ir de 0,01 a 100%.



De la constante de disociación:



Del número de sitios de fijación libres por mol de proteína



De la concentración molar de proteína.

Una vez el fármaco se une a la PP forman el complejo F+PP En dado caso de que exista una alteración de alguno de los factores de los que depende la unión a la proteína se pueden crear diversas alteraciones que pueden ir desde aumento del fármaco a la biofase hasta disminución del mismo, modificando los efectos adversos que se puedan producir de estos. Hay que recordar que el fármaco libre, es el fármaco encargado de ejercer la acción farmacológica. Matemáticamente esto se puede representar de la siguiente manera: 𝐹 + 𝑆𝑖𝑡𝑖𝑜𝑠 𝑙𝑖𝑏𝑟𝑒𝑠 ←

𝐾1

→ 𝐹𝑃

𝐾2 𝐾1 𝐹𝑃 𝐹𝑃 𝐾 = 𝐾2 = [𝐹][𝑆𝑖𝑡𝑖𝑜𝑠 𝐿𝑖𝑏𝑟𝑒𝑠] = [𝐹][𝑛𝑃 − 𝐹𝑃] Donde K = la constante de asociación, F = el fármaco libre, FP = el fármaco unido a proteínas, n = los sitios de fijación por mol de proteína, p = la concentración molar de proteínas. Habitualmente, el porcentaje de la concentración total del fármaco unido a proteínas permanece constante dentro de un intervalo amplio de concentraciones, pero hay fármacos, como el valproato sódico, que, cuando se utilizan a concentraciones altas, saturan los puntos de fijación, aumentando la proporción de fármaco libre.

3) Factores que alteran el volumen de distribución La distribución del fármaco dependerá de: 

Características fisicoquímicas del fármaco: Liposolubilidad, peso molecular, tamaño, grado de ionización, pK.



Unión a proteínas tisulares, a los tejidos: un fármaco puede tener afinidad por un tejido específico, lo que hace que el mismo se deposite en dicho tejido con gran afinidad.

La mayoría de los fármacos tiene la capacidad de fijarse a determinados tejidos, en los que alcanzan concentraciones más elevadas que en el resto del organismo, incluso aunque estén poco irrigados, como sucede con la acumulación de los fármacos liposolubles en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. La fijación intensa a ciertos tejidos puede reducir la concentración del fármaco en su lugar de acción; por ejemplo, la acción anestésica del tiopental termina cuando el fármaco deja el SNC para pasar al músculo y la grasa. 

UPP: al unirse a proteínas el fármaco pasa a tener un elevado peso molecular (o lo que es igual un volumen de disolución pequeña) y además probablemente sea poco liposoluble, la unión a la proteínas también influye sobre la excreción del mismo, y por lo tanto sobre la duración de la acción.



Perfusión sanguínea tisular: a > flujo > distribución.



Otros Factores reflejados por Flórez  Luz capilar: a medida que la luz es más grande es más factible que el fármaco pueda pasar por membranas.  Grado de turgencia.  Características del endotelio capilar.

4) Distribución en Los Tejidos Se refiere a la capacidad que tienen los fármacos de ser distribuidos en los distintos fluidos, hablaremos de una distribución general, y de una distribución a áreas específicas. 4.1) Distribución general Los fármacos pasan de los capilares a los tejidos a través de un gradiente de concentración, dependiendo de los factores que alteran el volumen de distribución. Un fármaco muy liposoluble accederá de la siguiente manera: 

Con mucha facilidad a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones.



Mas despacio al músculo



Con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las válvulas cardíacas.

Incluso puede haber diferencias dentro de un órgano, por ejemplo, entre la corteza y la médula renales, o entre el hueso cortical y el esponjoso. Un fármaco menos liposoluble llegará bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepáticos, cuyas abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el paso de sustancias con elevado peso molecular, pero tendrá dificultad para acceder a los tejidos que carecen de ellas, como el SNC.

La inflamación produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar, lo que puede aumentar la concentración alcanzada en algunos tejidos. Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentración. Dentro de un órgano, el fármaco puede estar disuelto en el líquido intersticial y en el agua intracelular (cuando accede al interior de la célula) o fijado a diversos componentes, como proteínas o lípidos. La forma del fármaco que accede al líquido intersticial del tejido celular subcutáneo, a las cavidades peritoneal, pleural y articular, a los alvéolos y bronquios es la forma libre, por lo que depende de las variaciones en la unión a proteínas.

El acceso al interior de las células y a las estructuras intracelulares se realiza por difusión pasiva, y depende de la liposolubilidad y del grado de ionización que puede variar en circunstancias patológicas (p. ej., la acidosis). 4.2) Distribución en áreas especiales El acceso a áreas especiales como el SNC y el ojo, el paso a la circulación fetal y el acceso a secreciones exocrinas, como lágrimas, saliva, leche o líquido prostático, presentan características peculiares, ya que la filtración a través de hendiduras intercelulares en estas áreas está muy limitada. Por ello, el transporte de fármacos en estas áreas ha de realizarse por difusión pasiva, por transporte activo o transcitosis. Además, en algunas de estas áreas hay diferencias de pH que pueden generar un efecto de atrapamiento iónico. El concepto de BHE y placentaria deriva no sólo de la dificultad en el paso de los fármacos por la falta de hendiduras intercelulares, sino también de la presencia de procesos de transporte que impiden el acceso del fármaco.

4.2.1) Barrera hematoencefalica Está formada por un conjunto de estructuras que dificultan notablemente el paso de las sustancias hidrófilas desde los capilares hasta el SNC: 

Las células endoteliales de los capilares sanguíneos del SNC están íntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares,

 

Entre una y otra célula existen bandas o zónulas ocludens que cierran herméticamente el espacio intercelular, Hay una membrana basal que forma un revestimiento contínuo alrededor del endotelio,



Los pericitos forman una capa discontínua de prolongaciones citoplasmáticas que rodean el capilar,



Las prolongaciones de los astrocitos de la glía perivascular forman un mosaico que cubre el 85% de la superficie capilar.

Como consecuencia, no hay ni filtración ni pinocitosis, por lo que los fármacos solo pueden pasar por difusión pasiva. La velocidad de paso depende críticamente de la liposolubilidad y del grado de ionización, por lo que es alterada por los cambios de pH en el plasma y en el espacio extracelular. La permeabilidad de la BHE puede alterarse por la isquemia y la anoxia de origen vascular u otras causas, traumatismos, neoplasias, sustancias citolíticas, soluciones hiperosmóticas, infecciones, meningitis, enfermedades auntoinmunes y por pérdida de autorregulación, como la que tiene lugar en la encefalopatía hipertensiva, la hipertensión intracraneal, los estados de mal convulsivos o la hipercapnia. De esta manera permite el paso de fármacos. Los núcleos cerebrales, que carecen de BHE son 7: 

La eminencia media: La eminencia media es una parte del hipotálamo de la que se liberan hormonas reguladoras. Es de gran importancia fisiológica, ya que es parte integral del sistema porta hipofisario, que conecta el hipotálamo con la hipófisis. La pars nervosa es continua con la eminencia media del hipotálamo a través del tallo infundibular. Parvo neuronas del hipotálamo terminan en la eminencia mediana del hipotálamo. Específicamente, es en la eminencia media que las secreciones del hipotálamo recogen antes de entrar en el sistema portal. Tales hormonas hypophysiotropic incluyen:



 CRF, GnRH, TRH, GHRH y DA. Estas hormonas hypophysiotropic van a estimular o inhibir la liberación de hormonas de la pituitaria anterior. El área postrema: que es el área del vomito



El órgano subfornical, el órgano vascular de la lámina vascular : reguladores de la sed



La glándula pineal: que controla la producción de melatonina (moduladora del sueño)



el órgano subcomisural: Existe únicamente durante la época fetal y niñez temprana. Su secreción se vierte al líquido cefalorraquídeo y está constituida, mayoritariamente, por glucoproteínas que se condensan formando una estructura fibrosa conocida como la fibra de Reissner.



Plexos Coroides: encargados de producir LCR.

El hecho de que estén desprovistas de BHE permite que exista un mejor acceso de los fármacos.

4.2.2) Barrera Placentaria En el primer trimestre es una barrera gruesa destinada a proteger el producto de la concepción.

Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas, y entrar en los capilares fetales. Generalmente pasan por difusión pasiva y su velocidad depende de: 

El gradiente de concentración,



De la liposolubilidad,



Del grado de ionización



Del pH de la sangre materna y fetal.

La unión a proteínas y el pH fetales son menores que en la madre. Algunos fármacos liposolubles son capaces de atravesar estas barreras y se transforman en metabolitos hidrosolubles.

5) Cinética de la Distribución 5.1) Compartimientos Farmacocineticos Los compartimientos son un conjunto de estructuras o territorio a los que el fármaco puede acceder de forma similar. El organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y ficticios. 

Por una parte existen compartimientos acuosos, como el agua plasmática, el agua intersticial y el agua intracelular.



Por otra parte hay medios no acuosos que pueden actuar como depósitos, como las proteínas plasmáticas y tisulares, los ácidos nucleicos y los lípidos intracelulares.

Desde el punto de vista cinético se habla de 3 compartimientos, atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona: 

Central: Incluye el agua plasmática, intersticial, intracelular fácilmente accesible, es decir, los tejidos bien irrigados, por ejemplo, el corazón, cerebro, riñón, pulmón, hígado, glándulas endocrinas y el SNC (si el fármaco atraviesa bien la BHE).



Periférico superficial: Está formado por el agua intracelular poco accesible, es decir, órganos o tejidos menos irrigados. Por ejemplo, piel, tejido graso, músculo o médula ósea, así como los depósitos celulares (proteínas y lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente.



Periférico profundo: Incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuertemente y de los cuales, por lo tanto, se libera con mayor lentitud. Por ejemplo, huesos, mucosa gástrica.

Existen tres formas en la cual los fármacos se distribuyen:  

Modelo monocompartimental: El fármaco actúa como si el cuerpo fuera un solo compartimiento central. Se absorbe y se distribuye de manera rápida y uniforme por todo el organismo. Modelo de distribución bicompartimental: Se administra el fármaco por vía intravenosa y difunden (se distribuye) con rapidez a: I. órganos bien irrigados (compartimiento central)

II.

posteriormente, con más lentitud se hace uniforme en todo el cuerpo (llega al compartimiento periférico).  Modelo tricompartimental: Se administra el fármaco, se distribuye: I. Inicialmente en órganos bien irrigados (central), actúa de manera monocompartimental. II. luego va al periférico superficial, (se equilibra con el resto del organismo) III. Por ultimo va al compartimiento periférico profundo donde se deposita (se fija a determinados tejidos en los que se acumula y de los que se libera con lentitud). La mayor parte de los fármacos se adaptan a un modelo bicompartimental, pero en algunos la distribución a los tejidos es tan pequeña que sólo se aprecia por vía intravenosa y no por vía oral, por lo que suelen tratarse cinéticamente, como si fueran monocompartimentales. En la imagen de la izquierda podemos observar la distribución de los 3 modelos. 5.2) Redistribución Es el proceso en el que un fármaco luego de llegar a su biofase, pasa nuevamente a la sangre y se distribuye a otros tejidos, en los que se deposita (obedeciendo un paso de gradiente de mayor concentración a uno de menor concentración). Luego de que se deposite el gradiente de concentración se hace inverso (hay mayor concentración en el tejido que en el plasma) por lo que el fármaco regresa a la sangre. Ejemplo: El tiopental (anestésico), es un fármaco muy liposoluble, su biofase es en el SNC, se administra por vía E/V. El hace su acción sale del SNC y se deposita en la grasa del organismo; al disminuir las concentraciones plasmáticas, se genera un gradiente que origina una salida del tiopental de la grasa a la sangre e incluso pudiese volver a la biofase. Hay fármacos que pueden tener un proceso de redistribución de un tiempo prolongado, y que se almacenan en un tejido (como la grasa), y que no salen de él sino hasta que esta es eliminada, lo que puede originar una “reactivación” del fármaco y pudiese cumplir nuevamente sus efectos farmacológicos y/o tóxicos; esto suele suceder en personas obesas, que rebajan de manera brusca.

5.3) Cinética Las gráficas representan la concentración plasmática en función del tiempo. Las gráficas de distribución son las siguientes:

5.3.1) Cinética monocompartimental.

En este tipo de graficas observamos que hay un paralelismo entre la concentración alcanzada y el efecto ya que el fármaco se distribuye de manera homogénea en el organismo en esta grafica solo observamos el lado α que representa el descenso continuo de la concentración plasmática, debido a que predomina la excreción.

5.3.2) Cinética Bicompartimental

En esta grafica se observa: 

α: representa el paso del compartimiento central al compartimiento periférico (y también del periférico al central en una proporción mínima), la concentración plasmática disminuye porque se está distribuyendo el fármaco.



β: representa la post-distribuciones se establece en el compartimiento periférico, y predomina la eliminación.

Constante de disposición α y β.

5.3.3) Cinetica tricompartimental.

Las constantes α y β representan lo mismo, se agrega una constante γ 

γ: representa el deposito del fármaco en los tejidos.

Reglas para cinética bi y tricompartimental. Cuando la biofase está en el compartimiento central hay relación entre la concentración plasmática (cP) y la función cP/Efecto. Cuando la biofase está en el compartimiento periférico no hay relación cP/Efecto; y esto se acentúa en el compartimiento periférico profundo. Puede ocurrir que no se manifieste el efecto terapéutico pero si el efecto toxico, de ahí que algunos fármacos traigan administración lenta y progresiva.

6) Volumen de distribución Es el volumen de agua en el que se disolvería el fármaco (la dosis administrada) si el organismo se comporta como un compartimiento único, para alcanzar la concentración plasmática observada. Permite calcular la dosis que se necesita administrar para alcanzar el efecto en casos de emergencia. Es un volumen aparente normal: 𝑉𝑑 =

𝐷 𝑐𝑃

Vd= volumen de distribución, D= Dosis, cP= Concentracion plasmática. Es necesario definir el índice de distribución (id): es la cantidad de fármaco que se distribuye en relación al peso corporal. 𝑖𝑑 =

𝑉𝑑 𝑃𝑒𝑠𝑜

En este caso estaremos hablando es de un volumen aparente, ya que el cuerpo no es modelo monocompartimental, este volumen aparente depende del volumen real de UPP y de unión a proteínas tisulares. Para hablar de el volumen real se deben tomar en cuenta, las características físico-químicas del fármaco y del organismo (que condicionan el paso a través de membranas), peso corporal, superficie corporal, la proporción de agua por kilogramo de peso, unión a proteínas plasmáticas (porque esta aumenta la concentración plasmática total del fármaco), la unión a los tejidos (disminuye la concentración plasmñatica), entre otras. Es necesario tener en cuenta lo siguiente antes de proceder con los ejercicios: 

El agua se distribuye de la siguiente manera:

El agua representa aproximadamente el 60% del peso de una persona promedio, esta se distribuye de 2 formas dentro del organismo:  Intracelular: representa el agua ubicada dentro de las distintas células del organismo, representa el 70% del agua total del organismo y aproximadamente el 40% del peso total del mismo. A su vez el agua intracelular puede ser:  Agua Libre: que está dispersa por el citoplasma de la célula, es el agua que puede ser utilizada en los distintos procesos metabólicos.  Agua asociada o ligada: es el agua ligada a macromoléculas. Tanto los niveles de agua libre como agua asociada, son muy variables por lo que son virtualmente incalculables.  Extracelular: es el agua ubicada fuera de las células, representa el 30% restante del agua total del organismo, y cerca del 20% del peso corporal. A su vez esta puede ser:  Plasmática: Forma el plasma y la linfa. Representa el 7% del agua total, y el 24% de toda el agua extracelular.  Intersticial: ubicada en el intersticio (espacio entre célula y célula), así como representa el líquido del ojo y el líquido cefalorraquídeo. Representa el 23% del agua total, y el 76% de toda el agua extracelular. Ejemplo de una persona de 70 Kg Agua Intracelular

Agua extracelular

28 L

Plasmática Intersticial Total

Total ≈ 42 L ( en una persona de 85 Kg = 70% del peso corporal) 

El fármaco puede estár distribuido en:  Plasma: 7%.  Intersticial: 23%.  Intracelular: 60%.

≈ 3 L (4L según la Dra.) ≈ 11 L (10 Según la Dra.) 14 L



Según el Volumen de Dilución:  Agua plasmática: De 3 a 5 litros.  Líquido extracelular: De 10 a 20 litros.  Líquido intracelular: De 25 a 35 litros.  Agua corporal total: 50 litros.



la dosis se debe expresar en dosis/kg en lugar de en dosis total



la proporción de agua por kilogramo de peso  en el recién nacido es del 85%  en el adulto es del 65%



La unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del fármaco, la que se mide habitualmente, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real.

Por ejemplo, un fármaco con un volumen de distribución real de unos 40 L (0,6 L/kg) que se una fuertemente a las proteínas plasmáticas dará la impresión de distribuirse en tan sólo 7 L (0,1 L/kg). Por el contrario, la unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real. Por ejemplo, el gran volumen de distribución de la digoxina de unos 400 L (6 L/kg). Se debe a su fuerte fijación a los tejidos. Cuando el fármaco se une de forma simultánea a las proteínas del plasma y a los tejidos, habrá una influencia contrapuesta, de forma que el volumen de distribución de un fármaco puede ser similar al volumen real (unos 0,5 L/kg) tanto porque no se fije ni a las proteínas plasmáticas ni a los tejidos, como sucede con la etosuximida, como porque se una fuertemente a ambas, como sucede con la fenitoína. 

Cuando el volumen de distribución es mayor a 0,15 L se dice que es un volumen de distribución alto.



A mayor volumen de distribución mayor liposolubilidad.



Si el valor es muy alto, por ejemplo 400 litros, quiere decir que el fármaco está depositado en el organismo.



Unidades de masa y de Volumen

Ejercicio Individuo de 65 Kg, se le administra TTT25, a una dosis de 600 mg, alcanza una cP a tiempo 0 de 10 µg/ml, calcule el volumen de distribución; el índice de distribución e interprete los resultados. I.

𝑉𝑑 = 𝐷

Datos:

𝑐𝑃 600𝑚𝑔

II.

𝑉𝑑 = 10 µ/𝑚𝑙

Debido a que son unidades distintas transformamos los mg a µg también se podría transformar el 10 a mg/L pero es más engorroso. 1 mg 600 mg

 1.000 µg  X

600.000 µ𝑔 10 µ/𝑚𝑙

III.

𝑉𝑑 =

IV.

𝑉𝑑 = 60.000 𝑚𝑙 Transformamos ml a L y aplicamos la siguiente formula (60.000 ml  60 L) V.

= 𝑉𝑑 VI. VII.

Dosis= 600 mg cP = 10 µg/ml Peso= 65 kg

𝑖𝑑

𝑃𝑒𝑠𝑜

𝑖𝑑 =

60 𝐿

65 𝑘𝑔

𝑖𝑑 = 0,92 𝐿/𝐾𝑔

Análisis: El fármaco posee un volumen de distribución de 60 L (alto), esto sugiere que se necesitan aproximadamente 60 L de agua para disolver el fármaco, si el organismo se comportara como un compartimiento único. De tal manera podemos inferir que el fármaco por sus características fisicoquímicas se distribuye en prácticamente todo el volumen de agua que posea el individuo, e incluso podría estarse depositando (ya que el organismo es de 65 Kg es decir no posee tanta agua). El índice de distribución sugiere que la persona debería poseer 0,92 L de agua por cada Kg para poder disolver el fármaco, de otra manera se depositara.l

7) Factores que alteran la distribución Factores que alteran la unión a proteína: Déficit de proteínas plasmáticas en pacientes con hepatopatías o pacientes desnutridos. Factores fisiológics (recién nacido o anciano). Los factores que alteran el volumen de distribución influyen sobre la concentración máxima que se alcanza tras una dosis única o una dosis inicial, por lo que ésta deberá aumentarse cuando haya factores que aumenten el volumen de distribución y reducirse cuando lo disminuyan. Por el contrario, los cambios en el volumen de distribución no afectan al nivel estable que se alcanza tras dosis múltiples ni, por lo tanto, las dosis de mantenimiento.

Los factores que alteran el volumen de distribución pueden ser fisiológicos, patológicos e iatrógenos. 7.1) Factores que alteran el volumen real. 



Las variaciones de peso influyen en el volumen de distribución total, pero no alteran el volumen por kilogramo.  Los edemas y los derrames pleurales y ascíticos aumentan el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los liposolubles.  Por el contrario, la obesidad reduce el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles. La insuficiencia cardíaca reduce el fármaco que llega a los tejidos y, por lo tanto, el volumen de distribución de los fármacos tanto hidrosolubles como liposolubles.



La acidosis aumenta el acceso al SNC y al interior de las células de los ácidos débiles (lo que aumenta su volumen de distribución) y reduce el de las bases débiles.



Diversas circunstancias patológicas pueden alterar el acceso de los fármacos a áreas concretas, como sucede cuando hay inflamación de las meninges, en un absceso, en la artrosis u osteomielitis y en la enfermedad renal.

7.2) Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas. Diversos factores fisiológicos (recién nacido o anciano), patológicos (hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia) y numerosas interacciones pueden alterar la unión de los fármacos a las proteínas del plasma, pero no todos afectan por igual las diversas proteínas. Por ejemplo, en la uremia suele estar reducida la albúmina, pero puede estar aumentada la a-glucoproteína. Además, puede estar alterada la capacidad funcional de la proteína, como sucede en la uremia, en la que disminuye la capacidad de la albúmina para fijar los fármacos. Para que la influencia de estos factores sea relevante se precisa que: 

α: El factor afecte a la proteína a la que se fija el fármaco.

Por ejemplo, en la uremia está reducida la unión de los fármacos que se fijan a la albúmina, pero no la de los fármacos que se fijan a la a-gluco-proteína. 

β: El factor afecte al mismo lugar de fijación.

Por ejemplo, el val-proato desplaza a la fenitoína porque ambos se unen al sitio I, pero no al diazepam que se une al sitio II. Cuando dos fármacos se fijan al mismo lugar de la albúmina, se comportará como desplazante no el que tenga una mayor afinidad, sino el que tenga mayor producto de concentración libre por la afinidad. Por ello, suele comportarse como desplazante el valproato cuya concentración plasmática es de 50 a 100 mg/L, mientras que es desplazada la fenitoína, cuyas concentraciones son de 10 a 20 mg/L. También explica por qué las sulfamidas con baja afinidad desplazan a la bilirrubina con alta afinidad por el sitio I de la albúmina.



γ: La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas sea mayor del 80%.

Debe tenerse en cuenta que la cantidad de un fármaco (que no se una a los tejidos) que hay en el plasma respecto al total varía desde el 7% si no se une en absoluto a las proteínas del plasma hasta un 26% si se une en el 80%, un 42% si se une en el 90% y un 88% si se une en el 99%. De igual forma, debe tenerse en cuenta que si la unión a las proteínas del plasma disminuye del 50 al 0% (es decir, que la concentración libre aumenta del 50 al 100%), sólo aumenta la concentración libre en los tejidos de 1 a 1,06, mientras que si la unión a las proteínas del plasma disminuye del 99 al 98% (es decir, que la concentración libre aumenta del 1 al 2%), la concentración libre en los tejidos aumenta de 1 a 1,8. 

δ: El volumen de distribución del fármaco sea pequeño (menor de 0,15 L/kg).

Las consecuencias de una disminución en la unión a las proteínas plasmáticas sobre el volumen de distribución dependerá de su fijación a los tejidos: no cambia cuando se une poco a los tejidos y el volumen de distribución del fármaco es pequeño (< 0,15 L/kg) y aumenta cuando es grande (> 1,5 L/kg) y no disminuye de forma simultánea la unión a los tejidos. Las consecuencias sobre el aclaramiento y las concentraciones total y libre dependen del tipo de eliminación y se comentan en el apartado sobre factores que alteran la eliminación. 7.3) Factores que alteran la unión a los tejidos Cuando el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y a los tejidos, la disminución en la unión a las proteínas plasmáticas sin cambios en su fijación tisular aumenta el volumen de distribución (como ya se ha comentado), pero cuando disminuye de forma simultánea la fijación a las proteínas del plasma y a los tejidos, puede no haber variación en el volumen de distribución.

Farmacología I – Unidad I – Introducción a la Farmacologia Tema # 5 Biotransformacion Samuel Reyes UNEFM

1) Generalidades Es necesario saber que la eliminación de un fármaco consta de dos procesos que son: 

Biotransformacion



Excreción

En este tema solo se hablara de la Biotransformacion. Definiciones:  

Prodroga: sustancia que por sí sola no tiene la capacidad de actuar como un fármaco, y que luego de ser transformada en el organismo se convierte en un fármaco. Eficiencia Metabólica: es el grado de producción de metabolitos inactivos, que posee un sistema.

2) Definición La Biotransformacion es un proceso en el que un fármaco luego de penetrar en el organismo, es transformado parcial o totalmente en otras sustancias, por medio de enzimas, estas transformaciones se localizan fundamentalmente en el hígado, aunque también se encuentran en menor proporción en otros órganos, como el riñón, el pulmón, el intestino, las glándulas suprarrenales y otros tejidos (cualquiera que posea la concentración de enzimas necesarias para que se dé el proceso), así como en la propia luz intestinal (mediante acción bacteriana). Existe una minoría de fármacos que no experimenta transformación alguna y se excreta sin modificar. De este concepto podemos sacar las siguientes conclusiones: 

Es un proceso que favorece la eliminación del fármaco.



Consiste en una serie de reacciones que generan consecuencias a nivel físico-químico para favorecer la excreción del fármaco (cambió de la solubilidad, polaridad y peso molecular)

De tal manera que también podemos definir la Biotransformacion, como una serie de reacciones bioquímicas producidas por el organismo, por el cual sustancias endógenas o exógenas administradas al organismo se hacen más ionizadas, más polares, más hidrosolubles, menos difusibles y más fácilmente eliminadas que la sustancia original. Al igual que como sucede en el caso de la biofase, el fármaco no crea una maquinaria enzimática en la persona para biotransformarse, sino que emplea las enzimas pre-existentes para ser biotransformado. Aun así los fármacos pueden modificar el funcionamiento de dicha maquinaria enzimática, alterándola ya sea en beneficio o en contra de la misma y esta alteración tendrá un efecto directo sobre la cinética del fármaco. El fármaco puede ser biotransformado en:



Metabolitos activos (como en las prodrogas, y en el caso de fármacos que su metabolismo genera otros metabolitos activos)



Metabolitos inactivos

De lo expuesto se desprende que los procesos de metabolización, junto con los de excreción, tienden a reducir la concentración del fármaco en el plasma y en la biofase, de manera que sus respectivas constantes contribuyen a definir la constante de eliminación (Ke), esta constante influye de manera decisiva en las concentraciones plasmáticas alcanzables en estado de equilibrio, pero dado que la biotransformación está sometida a una gran variación individual, es ella la que más contribuye a que dosis iguales consigan concentraciones plasmáticas distintas en individuos diferentes. Como proteínas que son, las enzimas metabolizadoras de fármacos pueden ver modificada su presencia y su actividad en razón de las variantes alélicas de sus correspondientes genes presentes en los diversos individuos. Ésta es la base del polimorfismo genético, cuyas consecuencias en las acciones de los fármacos se conocen cada vez mejor.

3) Fases de la Biotransformacion Las reacciones que intervienen en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases. 3.1) Las reacciones de fase I o de funcionalización Consisten en: 

Reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales.



Reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales.

Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados: 

inactivación.



conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profármaco (o prodroga).



conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original.



conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica.

Los productos que se generan en las reacciones de la fase I suelen ser metabolitos intermedios reactivos y/o especies que contienen oxígeno activo, que pueden causar daño celular, se introducen grupos -OH, -NH2 -COOH, que permiten después las reacciones de conjugación, de las que resultan ácidos y bases orgánicos fuertes.

A veces se producen fármacos unidos a radicales libres, que incluso pueden tener una vida media mayor a la del fármaco (por lo que el efecto toxico pudiera ser mayor al efecto terapéutico) 3.2) Las reacciones de la fase II Suelen convertir los metabolitos intermedios procedentes de la fase I en productos finales que son fácilmente eliminados del organismo. Estas reacciones de la fase II son: 

Reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula.



Síntesis

Con lo cual casi siempre el resultado final es la inactivación del fármaco y se facilita su excreción; Cabe destacar que en ciertas ocasiones la conjugación puede activar el fármaco (p. ej., formación de nucleótidos y nucleótidos), pero no es lo que sucede comúnmente, así que tomaremos como base que las reacciones fase II Inactivan. En términos de eficiencia metabólica las reacciones de fase II son superiores a las de fase I; en las reacciones de fase I la eficiencia es menor, y la acción del fármaco tiende a prolongarse al igual que su toxicidad. En algunos casos las reacciones de fase I pasan a reacciones de fase II para poder ser eliminadas; en otras palabras un fármaco puede tener 2 vías metabólicas. 3.3) Sitios donde se producen las fases de la Biotransformacion  

Las reacciones de oxidación se producen preferentemente en la fracción microsómica del hígado y de otros tejidos y en menor grado en la mitocondrial, Las de reducción en la fracción microsómica,



Las de hidrólisis en el plasma y en diversos tejidos,



Las de conjugación en el hígado y otros tejidos.

Aunque ambas fases tienen características diferentes, es fundamental que estén acopladas entre sí, evitando la presencia de metabolitos intermedios, de modo que el proceso de metabolización se corresponda realmente con un proceso de destoxificación.

Una molécula determinada puede ser transformada de forma simultánea en varias zonas o bien experimentar diversas transformaciones en sucesivos pasos a través del hígado. Como resultado, es frecuente que un fármaco origine un número elevado de metabolitos; unos pueden ser inactivos, otros activos desde un punto de vista terapéutico, y otros activos desde un punto de vista tóxico (carcinógeno, te-ratógeno o simplemente tóxico). La variedad de metabolitos y la concentración de cada uno de ellos dependerán de la dotación enzimática de cada individuo.

4) Enzimas que participan en la Biotransformacion Enzimas Enzimas de Fase I Citocromo P450 Monooxigenasas con ferrina (FMO) Hidrolasas Enzimas Fase II Sulfoniltransferasa Glucoronil transferasa 5 transferasa de glutation N- acetilotransferasa Metiltransferasa Otras Enzimas Deshidrogenasa de alcohol Deshidrogenasa de aldehidos Oxidoreductasa de NADPH-quinina (NQD)

Reacciones Oxidación de C y Q Oxidación de N, S y P Hidrolisis de peptidos Adhesión

Acido sulfúrico Acido glucoronico Glutation Acetilo Grupo metilo

Reduccion de

Alcoholes Aldehidos Quininas

4.1) Enzimas de Fase I Las enzimas más importantes de fase I son las de oxidación.

CYP450 La más importante es la súper familia de las CYP450. Estas son monooxigenas, hemoproteínas que, al combinarse con el monóxido de carbono en su estado reducido, forma un complejo que absorbe luz a 450 nm. Al ser una súper familia, se subdivide en múltiples categorías (como familia, clase orden, sub orden etc.); hay aproximadamente 200, de esas solo hay 50 en la especie humana presente en casi todos los tejidos. Especialmente el hígado y el intestino delgado, se localizan en varias organelas, aunque principalmente lo hacen en el retículo endoplásmico (microsomas) y en las mitocondrias. Algunas son especificas pero la mayoría llevan a cabo múltiples reacciones a la vez. Se agrupan en familias y subfamilias dependiendo de la analogía en su secuencia de aminoácidos, de tal manera que los CYP que presentan una analogía en el 40% de sus secuencias forman una familia, y cuando

la analogía es superior al 55%, forman una subfamilia. Se nombran con el prefijo CYP, seguido del número que designa a la familia, una letra mayúscula que indica la subfamilia y un número que marca la forma individual. Así, CYP2D6 representa a la forma individual 6 de la subfamilia D, de la familia 2. Se conocen, al menos, 74 familias CYP. En la especie humana están descritas 18 familias, 42 subfamilias y más de 50 genes individuales. Los genes se designan con la misma nomenclatura que los citocromos, pero con letra cursiva, por ejemplo, CYP2D6. En la actualidad existe una base de datos construida recientemente y disponible en la red (Cytochrome P450 database; en: http://cpd.ibmh.msk.su). 

La familia principal es la CYP450-3A, lleva a cabo el 50 % de la oxidación, específicamente la 3A4.



La segunda familia en importancia es la CYP450-2D6.

En todas las reacciones de fase I la oxidación corresponde al 80% de la biotransformacion. Y la CYP450 realiza el 90% de los procesos de fase I 4.2) Enzimas de Fase II Intervienen sistemas enzimáticos de la familia de las transferasas, la más importante es la glucoronil transferasas, (del 30 al 40% de las reacciones de fase II son son llevadas a cabo por esta enzima). Por lo que el ácido glucurónico es la molécula más importante en reacciones de fase II. Otras enzimas: 

N-acetil transferasas, metiltransferasas, sulfotransferasas y glutatión transferasas



Deshidrogenasa de alcohol, deshidrogenasa de aldehído, oxidoreductasa de NADPH.

5) Oxidación de los Fármacos Este sistema es el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan. 5.1) Elementos necesarios para la oxidación * Existen 4 elementos indispensables que permiten que se realice esta oxidación y son: 

Sistema CYP450 oxidasa



Sistema CYP450 reductasa



O2 Molecular



NADPH como donante de electrones.

5.2) Sitios donde se desarrolla la oxidación El sistema se encuentra en la fracción microsómica del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso, por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con los elementos que en ella se asientan, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia. Los microsomas no son organelos, son artefactos que se producen al realizar cortes de hígado, donde se observan adosados al retículo endoplásmico liso pequeñas vesículas donde se encuentran las enzimas del citocromos P450, son formadas por eversión de los REL que exponen a la superficie el sistema enzimático.

Las enzimas que intervienen son las monooxigenasas citocromo P450, que se encuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo. Las enzimas se encuentran en: 

RE Hepático



Enzimas microsomales (conjugaciones glucorinaciones y oxidaciones).

Este es un sistema de monooxigenasas de función mixta ya que utilizan una molécula de O2, pero solo emplearán un átomo de O2 para la oxidación del sustrato (por ello se denominan monooxigenasas), mientras que el otro será reducido para formar agua (por ello se designan oxidasas mixtas, es decir, monooxigenasas de función mixta). 5.3) Mecanismo de Oxidación Microsomal I. II. III.

Una molécula de la CYP450 libre capta una molécula de fármaco reducido (FH). Se forma el complejo CYP450+FH. Se da un proceso de óxido reducción que conlleva una transferencia de electrones por medio del NADPH, para poder escindir la molécula de Oxigeno, la cual se une al fármaco dando origen al CYP450+FO. El oxígeno que queda de la reacción se une con 2 H+ del medio y forma agua. La molécula del CYP450+FO se escinde dando como resultado a. CYP450 Libre b. FO (fármaco oxidado) Por lo que el ciclo puede repetirse.

IV. V.

VI.

*El resultado de este ciclo es: 

Fármaco Oxidado



Agua

Fármaco + NADPH + H + O2 → fármaco oxidado + NADP + H20 Hay que tener en cuenta que en el proceso de oxidación por el citocromo P450, además de liberarse H20, se forman radicales libres que resultan tóxicos para las células y tejidos.

6) Factores que modifican la biotransformacion. La biotransformacion es un proceso dependiente al 100% de enzimas, por lo que todos los factores que regulen la producción de proteínas alteraran a la misma. 



Genéticos: se depende directamente del código genético, por lo que la biotransformacion varia e todos los grupos genéticos distintos (caso del acetaminofén en el reino unido, en el que las enzimas que lo metabolizan son codificadas de manera distinta, y generan elementos tóxicos); los distintos sistemas enzimáticos tienen actividades variadas dependiendo de la formación del código genético. Estas alteraciones están fuertemente asociadas a la enzima que une un grupo de n-acetil-cisteina. (Incluso el sexo pudiese ser un factor que influya) Fisiológicos:  Grupos etarios: en niños el sistema enzimático es inmaduro, al igual que en personas de la 3ra edad debido a la degeneración normal por la edad; el sistema enzimático está totalmente maduro a los 4-5 años de edad.  Embarazo



Ambientales: el ambiente puede ser inductor o inhibidor enzimático, por ejemplo hay gases ambientales que modifican el comportamiento de las enzimas como los hidrocarburos aromáticos policiclicos, resultado de alimentos sobrecosidos o quemados a fuego directo estos son inhibidores de la CYP450.



Dietéticos: las dietas bajas e proteínas influyen en la disponibilidad de aminoácidos esenciales necesarios para la síntesis de muchas enzimas, entre ellas las CYP450. Patológicos: hay alteraciones patológicas que influyen de manera directa en el sistema enzimático, sobre todo los que generan insuficiencias o disfunción hepática (principal órgano metabolizador)

 

Iatrogénicos: las interacciones que pueden producirse con otros fármacos ya sea interacciones de inducción o reducción.

Todos estos factores influyen en la eficacia del tratamiento, en la duración del efecto y la toxicidad del fármaco.

7) Procesos de Inducción e Inhibición enzimática Hay que tener ciertos puntos clave en cuenta a la hora de estudiar dichos procesos como lo son si la inhibición o inducción afectan de la siguiente manera: 

Afecta el paso de prodroga a fármaco.



Si afecta el paso del fármaco a metabolito inactivo.



Si afecta el paso del fármaco (actico) a metabolito activo con efecto terapéutico.



Si afecta el paso del fármaco a un metabolito activo-toxico 7.1)

Inducción Enzimática

7.1.1) Definición Es el aumento de la tasa de la biotransformacion de una enzima. La exposición a un fármaco puede provocar aumento de la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos.

Este fenómeno es consecuencia de la estimulación específica de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos microsomales. Las enzimas cuya síntesis es inducible pertecenen a las familias del citocromo P-450, las glucoroniltransferasas y las glutatión-transferasas. Frecuentemente, el grado de inducción de los citocromos P-450 es superior al de las enzimas de los procesos de conjugación, por lo que puede producirse un desequilibrio entre la generación de metabolitos procedences de la fase I (algunos de ellos tóxicos) y la velocidad a la cual dichos metabolitos reactivos se inactivas. La inducción enzimática se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado, también se produce en grado limitado en el riñón, pulmón, tubo digestivo, glándula suprarrenal, placenta, piel y páncreas. Al ser enzimas (proteínas), son sistemas que pueden ser afectados en más o menos, cuando hay un incremento de la cantidad de la enzima o en su funcionalidad hablamos de una inducción enzimática, lo que dará como resultado un aumento en la tasa de biotransformación, teniendo como consecuencias: 

Disminución de la biodisponibilidad y actividad del fármaco.



Aumenta la actividad terapéutica y tóxica.

Aun así esto es variable y depende de los factores previamente expuestos. 

Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución en la intensidad y/o la duración del efecto del fármaco cuyo metabolismo es inducido, con el consiguiente empeoramiento de la enfermedad que se está tratando. Si la inducción es sobre su propia enzima biotransformante, aparece la tolerancia farmacocinética (p. ej., barbitúricos). Además, si se dan conjuntamente dos fármacos, A y B, y A es el inductor del metabolismo de B, cuando se suspenda la administración de A aparecerá un aumento de la actividad farmacológica de B con el posible riesgo de toxicidad.



Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco (prodroga), su inducción enzimática provocará un aumento de dicha actividad. Si el metabolito produce un efecto tóxico, la inducción aumentará su toxicidad. Incluso algunos metabolitos pueden tener capacidad mutagénica y carcinogénica.



Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endógena (p. ej., glucuronidación de la bilirrubina que facilita su eliminación en el recién nacido). También puede inducir la producción de una enzima sintetizante (p. ej., los barbitúricos generan la síntesis de S-amino-levulínico-sintetasa, enzima clave en la síntesis de grupos hem, por lo que en pacientes con porfiria desencadenarán una crisis de porfiria). Los principales inductores son los siguientes: 

Hidrocarburos aromáticos policiclicos son inductores del CYP1A



Glucocorticoides – Anti convulsionantes inductores de CYP3A4



Isoniazida – Etanol inductores de CYP21E11

7.1.2) Ejercicios Ejercicio 1 Paciente de 70 años con HTA, DM se le administran: 

A: antidiabético oral



B: anti HTA.

Sabiendo que: 

Ambos son metabolizados por CYP450-3A4.



El fármaco B es inductor enzimático del CYP450-3A4

Determine la respuesta del organismo a dichos fármacos y justifique su respuesta. Respuesta: En un principio tras la administración se oxidan ambos fármacos (A y B), por medio de la CYP450-3A4; luego de cumplir su efecto farmacológico por un tiempo no determinado (tiempo dependiente de factores no expuestos en el problema, como dosis, biodisponibilidad etc y que no vienen al caso). Debido a que el fármaco B es inductor de su propia vía metabólica y de la del fármaco A, luego de un tiempo se producirá una autoinducción de la vía metabólica (CYP450-3A4). Como consecuencia posterior a la autoinducción ninguno de los fármacos mostrara un efecto terapéutico (glicemia elevada y TA no controlada). Ejercicio 2 En el mismo caso anterior el paciente luego de un tiempo no presenta la respuesta esperada, sino que manifiesta cifras de TA en 150/105 mmHg y glicemia de 52. ¿Por qué cree usted que esto sucede? Esto puede suceder porque probablemente el fármaco A no es un fármaco que produzca metabolitos inactivos por la vía del CYP450-3A4 sino más bien produce metabolitos activos con un efecto terapéutico mayor a la del propio fármaco. ¿Cómo procedería en este caso? Se cambia el fármaco por un anti hipertensivo que no sea auto inductor, o el antidiabético. ¿En dado caso de que esa no sea una posibilidad como procedería? Se disminuye la dosis del antidiabético, ya que se sabe que al pasar por la vía metabólica su efecto aumentara. Ejercicio 3 Paciente que refiere consumo de alcohol todos los fines de semana, diagnosticado con bronquitis se le indica un antibiótico cuyo metabolismo se da por la vía de la CYP2E1. Sabiendo que el alcohol es inductor de la vía

metabólica productora de sus metabolitos inactivos ¿Se debería dejar que el paciente beba alcohol estando este en tratamiento con antibióticos? No se recomienda la ingesta de alcohol porque inducirá la vía que lo metaboliza (inactiva) lo que reducirá su efecto terapéutico. Se le puede administrar un antibiótico que no sea metabolizado por el CYP2E1 y así de esa manera el alcohol etílico no tendría un efecto inductor sobre este fármaco. Ejercicio 4 Paciente epiléptico desde los 7 años de edad, tratado con fenobarbital (Inductor del CYP3A4), es diagnosticado con neumonía, se le administra un antibiótico (que es un fármaco y no un profármaco). Sabiendo que ese antibiótico es metabolizado por el CYP3A4. 

Explique el comportamiento del fármaco (antibiótico), en ese paciente.



¿Que haría usted en ese caso?

Repuesta: Al estar inducida la actividad del CYP3A4, aumenta la tasa de biotransformacion del fármaco, por lo que se metaboliza más rápidamente, disminuye su biodisponibilidad y su efecto farmacológico, por lo que se debería aumentar la dosis del antibiótico. Ya que en un paciente normal, no epiléptico y que no toma fenobarbital, la dosis del antibiótico es de 500 mg cada 12 horas. En este caso, al estar inducida la vía de metabolización del fármaco, se disminuye el intervalo de las dosis a 500 mg c/8 hrs o se aumenta la dosis a 750 mg c/12 hrs. 7.2) Inhibición Enzimática

7.2.1) Definición Es una disminución de la tasa de biotransformacion que puede acabar como: 

Mayores niveles del fármaco



Prolongacion del efecto



Mayor incidencia de Intoxicación

Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos por fármacos. 

Quinidina (antiarrítmico) → CYP2D6



Cinetidina – Ketoconazol → grupo HEM



Eritromicina → grupo HEM citocromo P450



Secobarbital - noretrindrona (prohibida como droga anabolizante para incremento de masa muscular) - etinilestradiol → inactivación suicida, destruyen completamente el sistema de CYP y tiene que realizarse una nueva síntesis.

Cuando se tiene un paciente polimedicado, se tiene que analizar si existe interacciones farmacológicas entre ellos, unas pueden ser positivas y otras no. Un fármaco inhibe la enzima que degrada a un segundo fármaco, en presencia de ambos el segundo fármaco aumentará sus niveles en sangre y, subsiguientemente, las posibilidades de dar patología por sobredosis.

7.2.2) Tipos de Inhibición 

Inhibición reversible: es transitoria y la función normal de CYP se restablece una vez que la sustancia inhibidora desaparece del organismo. A su vez, se clasifica en competitiva, no competitiva e incompetitiva:  Inhibición competitiva: la unión del inhibidor evita la unión del sustrato al sitio activo de la enzima, es decir, el inhibidor se comporta como sustrato de la enzima. Esta inhibición se vence aumentando la concentración del sustrato.  Inhibición no competitiva: el inhibidor NO se une al sitio activo de la enzima, sino que forma un complejo con ella e impide que se pueda unir al sustrato , esta inhibición no se vence por mucho que aumente la concentración del sustrato.  Inhibición incompetitiva: el inhibidor, en lugar de unirse a la enzima libre, lo hace al complejo enzimasustrato, formando un nuevo complejo enzima-sustrato-inhibidor, que inactiva la enzima.



Inhibición cuasi irreversible: se originan metabolitos intermedios que se unen de manera covalente al propio CYP formando un complejo.



Inhibición irreversible: se origina la inactivación de la enzima porque se produce una unión covalente del metabolito intermedio al grupo hem del CYP, y aunque el complejo así formado no destruya la enzima, es tan estable que impide la participación en la reacción de metabolización.

7.2.3) Ejercicios Ejercicio 1 Paciente femenina de 48 años, con tromboflebitis crónica, es tratada con: 

X: anticoagulante oral



C: hipoglicemiante

Sabiendo que: 

Ambos son metabolizados por la CYP450-1E



El fármaco C es inhibidor de CYP450-1E

Determine ¿Cuál será la respuesta de la persona a estos fármacos? Al haber una inhibición de la vía que metaboliza ambos fármacos por el fármaco C, se producirá gradualmente un aumento de la concentración de ambos fármacos (ya que no se metabolizan). Esto puede originar un aumento del efecto terapéutico de ambos fármacos lo que trae como consecuencia: 

X  Sangrado



C  disminución de la glicemia

¿Cómo procedería? Se disminuyen las concentraciones del fármaco X para evitar un sangrado, y debido a la hipoglicemia (que seguramente se producirá) se recomienda aumentar el consumo de azúcar. Ejercicio 2 La misma paciente presenta trombosis venosa, por lo que se le administra una prodroga R, que tiene la misma vía metabólica CYP450-1E Determine ¿Cuál será la respuesta de la persona a estos fármacos? Al ser una prodroga no se activara ya que el fármaco C inhibe su vía metabólica, esto se traduce en disminución de la concentración plasmática y disminución del principio activo.

Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 6 Excreción de Fármacos Samuel Reyes UNEFM

1) Generalidades La eliminación se puede definir como la serie de fenómenos que conllevan a un descenso de la concentración plasmática del fármaco, debido a su metabolismo y posterior excreción. Cuando hay un descenso de la cP ocurren simultáneamente los procesos de biotransformacion y de excreción. Como sabemos los fármacos para poder ser absorbidos deben cumplir con una serie de características; de igual manera un fármaco para poderse excretar debe cumplir con las siguientes características: 

Ser polar



Ser hidrosoluble



< Peso molecular



Que no esté unido a proteínas plasmáticas.

Todas estas características las adquiere el fármaco, por el proceso de biotransformacion (en la mayoría de los casos biotransformacion hepática), para poder ser excretado posteriormente por las vías de excreción; en la mayoría de los casos esta vía es la renal seguido por la vía biliar. Por lo expuesto anteriormente es necesario recordar ciertas características de la fisiología normal del riñón: Recordemos que el riñón es el “filtro del organismo”, el cual tiene como función la producción de la orina tomando como base la sangre que le llega por medio de las arterias renales. La orina es formada por 3 procesos: 

Filtración glomerular



Secreción



Reabsorción

De tal manera que la producción de orina es el resultado de la filtración + secreción – reabsorción Desde el punto de vista farmacológico, estos procesos influyen en la excreción del fármaco; para que un fármaco sea excretado depende de: 

< Peso molecular para poder filtrar



Que haya la cantidad suficiente de transportadores para poder secretarse



Que el pH del medio no favorezca el fenómeno de reabsorción (es decir que el pH de la orina favorezca la ionización del farmaco)

1.1) Filtración Glomerular Tasa de filtración glomerular (TFG): también llamada filtrado glomerular, es la cantidad de ultrafiltrado generado por el flujo del plasma que se filtra a través de los glomérulos renales. Se sabe que es igual a 130

ml/min (170 L/dia), y la filtración puede ser medida a partir del aclaramiento de la inulina (así como otras sustancias), ya que esta tiene la capacidad de filtrarse de no secretarse ni reabsorberse. La filtración glomerular se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas. Como consecuencia, la filtración aumenta cuando disminuye la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. 1.2) La secreción La secreción: es el proceso en el que se agregan sustancias a la orina que no pueden filtrar por medio de transportadores. La secreción es medida por el ácido para amino hipúrico ya que es una sustancia que solo se secreta, no filtra ni se reabsorbe y está determinada en 650 ml/min. La secreción tubular puede ser activa o pasiva. 

El transporte activo utiliza proteínas transportadoras de sustancias endógenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones orgánicos (p. ej., penicilina, probenecida, salicilatos, ácido úrico), que pueden competir entre sí, y otro para cationes orgánicos que compiten igualmente entre sí.



Las células suelen tener una carga negativa que hace que los cationes orgánicos accedan a ella desde la sangre por difusión pasiva y tiendan a acumularse en la célula del túbulo renal. La secreción pasiva se realiza en la parte más proximal del túbulo renal a favor de un gradiente de concentración.

1.3) La reabsorción La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión pasiva cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco y, por lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización La reabsorción tubular puede llevarse a cabo también por transporte activo, ya que los mecanismos de transporte son bidireccionales. Por ejemplo, en el caso del ácido úrico, su secreción activa es inhibida por los salicilatos a dosis bajas, mientras que su reabsorción activa es inhibida por los salicilatos a dosis altas. 1.4) Importancia de la Excreción Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y del número de toma de dosis deseadas, así como para valorar la influencia de los factores que pueden alterarlas. La cantidad de fármaco que se elimina en la unidad de tiempo, expresada por el aclaramiento, condiciona el nivel estable que se alcanza cuando se administran dosis múltiples y la dosis de mantenimiento que debe administrarse para mantener ese nivel; los factores que alteran el aclaramiento son la principal causa de la variabilidad individual en el nivel estable y, por tanto, en la respuesta a un fármaco, por lo que requieren ajustar la dosis de mantenimiento. Un fármaco con mayor volumen de distribución tiene menor excreción y uno con bajo volumen de distribución tiene mayor excreción.

1.5) Matemática básica para la cinética de absorción En este tema, y en muchos de farmacología se observara un tipo de función denominadas funciones logarítmicas; a continuación se da una breve explicación sobre que son: Una representación logarítmica es una representación gráfica de una función o de un conjunto de valores numéricos, en la que el eje de abscisas y el eje de ordenadas tienen escala logarítmica. O semi-curvas lineales Si la representación se hace manualmente, se emplea papel logarítmico, que posee la escala con las marcas adecuadas para este tipo de representaciones. Se emplean logaritmos decimales, de base 10. La utilidad fundamental de representar en una escala logarítmica viene dada porque podemos representar valores de magnitudes muy diferentes, o cuando la función exponencial muestra una curva y se necesita analizar los datos en una recta. La escala puede ser: 

Semilogaritmica: cuando solo un eje está representado en logaritmos.



Logarítmica doble: cuando los dos valores se representan en logaritmos.

2) Vías de Excreción Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-entérica, por el sudor, la saliva, la leche y los epitelios descamados. La excreción tiene interés como uno de los mecanismos por el cual los fármacos y sus metabolitos se eliminan del organismo (excreción renal y biliar) y también por la posibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos órganos de excreción (p. ej., infecciones urinarias). Indirectamente, tiene interés para valorar el riesgo que pueda suponer la excreción por la leche para el lactante y para estudiar la cinética mediante las determinaciones salivales de algunos fármacos, como antiepilépticos, antipirina o teofilina. Es necesario manejar las vías de excreción, porque esto le da al médico de manejar una gamma de fármacos con vías alternas para tratar determinados casos. A continuación hablaremos de las distintas vías de excreción, dejaremos la excreción urinaria para el final por ser la mas importante.

2.1) Excreción biliar e intestinal: circulación entero hepática

a) Excreción biliar Sigue en importancia a la excreción urinaria y está muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa, con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. Por esta vía se excretan las siguientes sustancias 

Sustancias con elevado peso molecular (al menos 325 ± 50). La conjugación hepática, al añadir radicales, eleva el peso molecular, facilitando la excreción biliar.



Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del fármaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).



Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que favorece la secreción biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas hormonas).



Algunos compuestos organometálicos.

La excreción biliar de algunos fármacos, como ampicilina y rifampicina, puede ser útil en infecciones del tracto biliar, y la de digoxina y oxazepam compensa en parte la disminución de la excreción renal en enfermos renales.

b) Excreción intestinal. Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusión pasiva, en partes distales en las que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo favorezcan. Además, existen abundantes sistemas de transporte (glucoproteína P, MRP) capaces de facilitar y favorecer la excreción.

c) Circulación entero hepática Los fármacos eliminados inalterados a la luz intestinal a través de la bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración. También los metabolitos pueden contribuir a esta reabsorción de fármaco mediante la acción de la flora intestinal. Por ejemplo, ciertas bacterias tienen glucuronidasas que liberan el fármaco original de su conjugado con ácido glucurónico. Estos procesos dan origen a una circulación enterohepática en que parte del fármaco que pasa a la luz intestinal es reabsorbido, lo que retrasa el descenso de las concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto. Desde el punto de vista de la farmacocinética, la circulación enterohepática se considera parte de la distribución y no de la eliminación. En caso de intoxicación puede acelerarse la eliminación de los fármacos con circulación enterohepática, administrando carbón activado por vía oral, con el fin de atrapar en la luz intestinal el fármaco que pase a ella con la bilis o desde la sangre y eliminarlo con las heces.

2.2) Leche La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al lactante y originen reacciones idiosincrásicas y tóxicas. Los fármacos pasan a la leche principalmente por difusión pasiva, por lo que el cociente leche/plasma será tanto mayor cuanto mayor sea su liposolubilidad y menor sea su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas. La concentración del fármaco en la leche obedece a los mecanismos Farmacocineticos asociados al cambio del pH. Esta vía se puede llegar a usar para administrar al niño por medio de la madre algunos fármacos, pero es principalmente conocida por producir y prolongar efectos tóxicos en los lactantes; por lo que esta vía es principalmente contraproducente, (sobre todo en los fármacos que originan depresión del SNC) y la utilidad clínica o practica de esta vía de excreción es muy limitada. Se sabe que incluso pudiese producir Sd. de Abstinencia en lactantes de madres que consuman drogas de abuso. 2.3) Sudor Esta vía de excreción juega un papel importante en patologías donde el fármaco deba llegar por medio de sudor a la biofase para poder cumplir su efecto. 2.4) Saliva La excreción salival es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, además, la mayor parte del fármaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde donde puede reabsorberse de nuevo. Los fármacos pasan a la saliva principalmente por difusión pasiva, por lo que la concentración salival es similar a la concentración libre del fármaco en el plasma. Este hecho permite valorar de una forma no invasiva la velocidad de eliminación de fármacos como la antipirina o la cafeína, que sirven para valorar la función hepática. También permite controlar indirectamente las concentraciones libres de algunos fármacos, como la fenitoína, la carbamazepina o la teofilina. No obstante, debe tenerse en cuenta que hay fármacos que pasan a la saliva por transporte activo en los que la concentración salival es mayor que la plasmática (p. ej., el litio) y otros cuyo paso a la saliva depende críticamente del pH salival (p. ej., el fenobarbital). Además, la concentración salival de los fármacos puede variar con el flujo salival, el volumen de saliva obtenido, el momento de obtención de las muestras y el método utilizado para obtener la muestra de saliva. 2.5) Epitelios descamados Como uñas, cabellos. Esta vía de excreción cumple un papel en la excreción de sustancias a las que las personas se exponen de manera continua sobre todo por estímulos ambientales; como por ejemplo en un caso de intoxicación por arsénico de manera prolongada se pueden llegar a producir manchas en las uñas.

2.6) Diálisis La eliminación por diálisis peritoneal y hemodiálisis es importante para ajustar la dosis de algunos fármacos en los enfermos renales sometidos a diálisis, así como para acelerar la eliminación de algunos fármacos en caso de intoxicación. 2.7) Excreción renal Es la vía más importante de excreción de los fármacos, y es particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta vía, en forma inalterada o como metabolitos activos. Por el contrario, es poco importante en los fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabolitos inactivos se elimine por el riñón. La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular. Con frecuencia no se conoce el mecanismo exacto por el cual se elimina un fármaco por el riñón. De esta vía será de la que se hablara durante el tema.

3) Cinética de eliminación La cinética de eliminación cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo. La cinética de eliminación se expresa mediante dos parámetros farmacocinéticos: el aclaramiento y la semivida de eliminación (constante de eliminación). 3.1) Constante de Eliminación

a) La constante de eliminación (Ke) Indica la probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del plasma de una forma global, es decir, incluyendo los distintos mecanismos como la excreción y el metabolismo. Se puede expresar como la proporción entre la cantidad de fármaco que se elimina en la unidad de tiempo y la cantidad total de fármaco que hay en el organismo. Esta constante representa la probabilidad que hay de eliminar un fármaco por unidad de tiempo.

Este es un valor de proporcionalidad Por ejemplo, una Ke de 0,02 h-1 indica que aproximadamente el 2% de las moléculas de un fármaco que hay en el organismo se eliminan en 1 h, mientras que si la constante de eliminación es de 0,20 h -1 indica que se elimina aproximadamente el 20%.

b) La Vida media O también llamada la semivida de eliminación (t1/2e) es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad, y es la inversa de la constante de eliminación:

Así pues, cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco mayor será la constante de eliminación y más pequeña será su semivida de eliminación. 3.2) Aclaramiento (CL) clearing El aclaramiento (Cl) de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo. Es la capacidad de un órgano de aclarar, depurar o limpiar una sustancia en unidad de tiempo. 𝐶𝐿 =

𝑚𝑙 𝑑𝑒 𝑑𝑒𝑝𝑢𝑟𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 𝑡𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜

Habitualmente no es posible calcular el aclaramiento de cada uno de los órganos que contribuyen a eliminar el fármaco del organismo, por lo que es más práctico estimar el aclaramiento corporal total (Cl). Para ello, se tiene en cuenta varios parámetros: 

Que la velocidad de eliminación es igual al aclaramiento por la concentración plasmática 𝑉𝑒 = 𝐶𝐿 . 𝑐𝑃



Que la cantidad total eliminada del fármaco deberá ser igual a la velocidad de eliminación por el tiempo 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐶𝐿 . 𝑐𝑃 . 𝑇



Si sustituimos la cantidad eliminada por la cantidad absorbida (D . f) y la concentración por el tiempo por el AUC de concentraciones plasmáticas tendremos que:

Existen dos órganos en los qe la medición del aclaramiento tiene relevancia: 

Hígado:



Riñón: aclaramiento renal que es la cantidad que es depurada por el riñón en función del tiempo.

El aclaramiento renal de un fármaco nos permite determinar lo siguiente: 

Cuando la excreción del fármaco es < a la TFG se dice que el fármaco se elimina por filtración, pero con reabsorción tubular.



Cuando el aclaramiento renal del fármaco es similar al de creatinina (unos 130 mL/min), se asume que se elimina por filtración;



Cuando el aclaramiento renal del fármaco es mayor a la TFG, se elimina por filtración y secreción tubular.

3.3) Relación entre aclaramiento y la Ke La velocidad de eliminación de un fármaco depende de la capacidad excretora de los órganos de excreción y de la concentración en el plasma que accede a estos órganos. A su vez, para una misma cantidad de fármaco en el organismo, la concentración plasmática depende del volumen aparente de distribución. Por ello, la constante de elimnación puede considerarse la resultante secundaria de dos procesos primarios: La capacidad de eliminación del organismo, expresada por el aclaramiento, y la distribución del fármaco, expresada por su volumen aparente de distribución: Ke=Cl/Vd. 𝒕𝟏/𝟐𝒆 =

𝟎, 𝟔𝟗𝟑. 𝑽𝒅 𝑪𝒍

Por lo tanto, la constante de eliminación de un fármaco aumenta con el aclaramiento y disminuye con el volumen de distribución. Si se conoce la constante de eliminación y el volumen aparente de distribución de un fármaco puede calcularse su aclaramiento: Cl=Ke.Vd Sin embargo, no debe confundirse esta relación matemática con una relación de causalidad, ya que el aclaramiento no depende de la constante de eliminación y del volumen de distribución, sino que es la constante de eliminación la que depende del aclaramiento y del volumen de distribución. 3.4) Tipos de cinética de eliminación La cinética de eliminación puede ser de orden 1 y de orden 0.

3.4.1) Orden 1 (de primer orden) La velocidad de eliminación, depende de la cantidad de fármaco que hay en el organismo y es mayor cuando las concentraciones plasmáticas son elevadas que cuando son bajas. Dado que las moléculas del fármaco están en solución (y, por lo tanto, disponibles para la eliminación), la mayoría de los mecanismos de eliminación (como la difusión pasiva, la filtración y el metabolismo, y la secreción activa cuando no está saturada) son de orden 1. Características 

La velocidad de eliminación (o disminución de la concentración plasmática por unidad de tiempo) es mayor cuando las concentraciones plasmáticas son altas que cuando son bajas.  ↑ cP ↑ Ve  ↓ cP ↓ Ve



La proporción permanece constante, pero no la cantidad de veces en la que desciende la concentración por ejemplo: 800 – 400 – 200 – 100 – 50 se mantuvo la proporción de reducir siempre a la mitad.

En cinética, el descenso de las concentraciones plasmáticas es exponencial en una representación aritmética (curva) y rectilíneo en una representación semilogarítmica (recta); por este motivo utilizamos la función semi logarítmica para poder ubicar la vida media en el gráfico. La constante de eliminación es la pendiente de ese proceso exponencial y de esa recta.

3.4.2) Orden 0 El número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constante. Por ejemplo, 80, 60, 40, 20, desciende siempre la misma cantidad en este caso 20. Esta cinética se observa cuando el mecanismo de eliminación sea por metabolismo o por excreción renal, es saturable y las concentraciones plasmáticas alcanzan valores que saturan estos mecanismos. En la cinética de orden 0, el descenso de los valores plasmáticos es lineal en una representación numérica y se mantendrá hasta que la concentración plasmática del fármaco descienda por debajo de la de saturación, en cuyo momento pasará a ser de orden 1. Características 

Desciende en número constante por unidad de tiempo.



Es saturable.

Ya que en este tipo de cinética el descenso es siempre la misma cantidad, la gráfica exponencial será lineal, en cambio la logarítmica representara una curva. En este tipo de cinética mixta, denominada de MichaelisMenten, el descenso de las concentraciones plasmáticas con el tiempo depende de la dosis máxima del proceso (Dmáx o Vmáx) y de la constante de metabolismo o concentración para la que el proceso se encuentra saturado en un 50% (Km). 3.5) Estado estable y Dosis de Carga

a) Estado Estable También llamado estado de equilibrio o de concentración constante. Es el estado en el que el fármaco se encuentra en la cP adecuada para producir efecto terapéutico. Un fármaco tarda de 5-7 vidas medias en alcanzar un estado de equilibrio.

Por ejemplo un fármaco con vida media de 8 h; (se multiplica 8x5=40) en unas 40 h alcanzara su estado estable

Es fundamental su cálculo para decidir el período entre dosis y la cantidad de fármaco en cada una de ellas, en tratamientos prolongados. El cálculo de la vida media permite saber el tiempo en el que se administrara un fármaco, cada cuanto y por cuanto tiempo; siempre con la finalidad de que haya fármaco disponible (cP) para tener un efecto terapéutico, es decir estado de equilibrio.

b) Dosis de Carga Es la dosis en la que se alcanza de manera rápida el estado de equilibrio. Generalmente esto es el doble o el triple; y ambos valores están estandarizados para cada fármaco. En casos de emergencia se administra una dosis de carga (se llega rápido al estado estable) y luego se administran dosis de mantenimiento.

3.6) Ejercicio (Caso clínico) Paciente con arritmia que es posiblemente mortal llega a emergencia, debe tratarla con algún fármaco (no viene al caso) responda: a. b. c. d.

¿Qué vía usaría? Y ¿Por qué? ¿Qué pasaría tras la administración del fármaco por esa vía? ¿Cómo explicaría que el paciente vuelva con la sintomatología al día siguiente? ¿Cómo se puede proceder entonces?

Respuesta a. E/V por ser una vía rápida, al ser una emergencia se necesita una respuesta inmediata b. La arritmia debería desaparecer c. El paciente volvería seguramente porque el efecto del fármaco se acabó debido a que su vida media probablemente ya paso d. Recetando algún antiarritmico por vía oral.

4) Factores que modifican la excreción En esta tabla se resumen los factores Individuales, ambientales, patológicos e iatrogénicos que pueden Influir sobre la eliminación de los fármacos. Los mas importantes son: 

Edad: en los extremos de la vida (niñez y vejez), la excreción no será igual por la inmadurez o por los procesos degenerativos renales. En Ambos casos la TFG esta ↓



Patológicos: sobre todo enfermedades que tengan un efecto directo sobre los riñones (principal órgano excretor), en este tipo de pacientes se debe modificar la dosis para evitar la toxicidad.



Interacciones de Medicamentos: que puedan alterar la filtración, secreción o reabsorción renal.



pH: las variaciones de pH pueden modificar las FI y las FNI lo que puede alterar el nivel de excreción.



Embarazo: las mujeres embarazadas poseen una ↑ TFG

Los factores que reducen la función renal y/o hepática, sea por inmadurez, involución, enfermedad o interacciones, reducen el aclaramiento de los fármacos, lo que hace que se alcancen niveles estables más elevados que pueden ser tóxicos. Para evitarlo, deberán utilizarse dosis de mantenimiento menores y/o intervalos de administración más prolongados. La influencia de estos factores sobre la constante de eliminación depende de que afecten o no de forma simultánea al volumen de distribución: si no lo alteran, la reducción del aclaramiento se acompaña de una disminución proporcional de la constante de eliminación, pero si alteran el volumen de distribución, los cambios en la semivida de eliminación serán la resultante de los cambios en el aclaramiento y en el volumen de distribución. Por ejemplo, en la insuficiencia renal moderada, en la que no varía el volumen de distribución de la digoxina, la disminución del aclaramiento renal de digoxina se acompaña de un alargamiento de su semivida de eliminación. Sin embargo, en la insuficiencia cardíaca, en la que están reducidos el aclaramiento y el volumen de distribución, la disminución del aclaramiento se acompaña de tan sólo un ligero aumento de la semivida de eliminación (p. ej., de la lidocaína o la procainamida). Una reducción en la unión a proteínas repercutirá en el aclaramiento de un fármaco y, por lo tanto, en sus concentraciones plasmáticas en función de sus características de distribución y eliminación.

Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 7 Farmacodinamia Samuel Reyes UNEFM

1) Generalidades Antes de comenzar la clase de farmacodimia definamos dos conceptos básicos. 

Parámetro: es todo aquello que puede ser medido.



Xenobiotico: compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el ser humano en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años.

Una vez definidos estos conceptos podemos comenzar a hablar de la farmacodinamia. La farmacodinamia, es la repuesta que tiene el organismo frente a un fármaco; son los procesos generalmente moleculares por los que se manifiesta el efecto. Se puede definir de manera simple como la acción y efecto del fármaco a nivel general y celular; es decir “Lo que la droga le hace al organismo”. Para estudiar la farmacodinamia partimos de la premisa de que el cuerpo funciona como una unidad, en la que hay una absoluta y perfecta vía de comunicación por la que se envían distintas señales. El fármaco se encarga de bloquear o amplificar las señales o vías. Como sabemos en el organismo hay comunicación directa por medio de: 

Mensajeros Extracelulares:  Señal hormonal (liberación de hormona al torrente sanguíneo)  Neurotransmisores.  Factores de crecimiento



Mensajeros Intracelulares: segundos y terceros mensajeros.

A manera general lo que sucede es lo siguiente que un ligando especifico se libera y posteriormente es reconocido por un receptor, producto de esto se desarrollan una serie de eventos moleculares, que terminan en el efecto farmacológico. La farmacología aplica los conocimientos de la cinética enzimática de manera análoga a los fármacos de tal manera que: En cinética enzimática se habla de: 𝐸 + 𝑆 ⇿ 𝐸𝑆 ⇾ 𝐸𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜 En analogía en farmacología podemos aplicar que: 𝐹 + 𝑅 ⇿ 𝐹𝑅 ⇾ 𝐸𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜 Si un ligando bloquea un receptor de manera perpetua se puede llegar a producir un efecto toxico.

La interacción fármaco-receptor genera un efecto corriente-abajo, como lo es: 

Fosforilacion de una proteína



Apertura de canal iónico



Transcripción genética



Bloqueo de las vías anteriores.

Esta interacción es un proceso que en la mayoría de los casos es reversible, la unión es en la mayoría de los casos por enlaces no covalentes. La finalidad de la interacción F+R tiene como finalidad: 

Iniciar una reacción bioquímica



Alterar una reacción fisiológica normal intrínseca, con la finalidad de producir un efecto.

Teniendo siempre en cuenta que el fármaco actúa sobre procesos fisiológicos y no crea procesos nuevos, los fármacos tampoco tienen la capacidad de crear receptores ellos se aprovechan de la fisiología normal. Un ejemplo de esto se observa en los: 

Opioides



Canabinoides

Que son sustancias endógenas con capacidad de actuar como el opio y el cannabis. Un fármaco se limita a estimular o a inhibir los procesos propios de la célula. Sitios de fijación inespecífica Teóricamente, en los diversos órganos subcelulares existen innumerables moléculas con radicales capaces de asociarse al fármaco y formar un complejo. Con toda probabilidad, muchas de estas asociaciones no originan respuesta celular alguna: porque la molécula celular aceptora no es modificada por la molécula farmacológica en una forma que pueda repercutir sobre el resto de la célula o bien porque la función de la molécula aceptora del fármaco no es suficientemente importante para operar un cambio objetivable en la vida celular. Son sitios de fijación inespecífica.

2) Receptores Un receptor es una molécula proteínica o glicoproteína, asociadas a veces a radicales lipídicos o hidrocarbonados, presente en la membrana plasmática o agregado al citoplasma, capaz de desencadenar una respuesta bioquímica en la célula si es estimulada. Los receptores funcionan de manera similar a las enzimas (muchos de ellos incluso son enzimas, otros son canales) siempre la característica de generar una respuesta, se componen de: 

Un sitio aceptor en el que se les une el ligando



Un sitio efector, que muchas veces lo que hace es desencadenar una vía por la que se manifestara el efecto.

El receptor presenta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unir al ligando específico y promover la respuesta efectora Un receptor farmacológico: es moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar de forma selectiva, y que como consecuencia de ello generan una modificación constante y específica en la función celular. Las diversas acciones de los fármacos se producen por estas modificaciones celulares.

A. Pazos manifiesta que entre las respuestas funcionales que los receptores pueden desencadenar destacan: 

Modificaciones en el flujo de iones y, como consecuencia, en los potenciales bioeléctricos, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos.



Cambios en la actividad de múltiples enzimas, cuando el receptor está conectado a estructuras membranosas o intercelulares capaces de mediar reacciones químicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis de fosfoinosítidos, etc.



Modificaciones en la síntesis y/o actividad de diversas proteínas, en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripción y síntesis proteicas.

Existen ciertos receptores que se localizan dentro del núcleo celular, a este tipo de receptores solo pueden llegar sustancias altamente liposolubles. Es importante saber que existe un numero finito de receptores, por lo que según la teoría de Clarke a mayor saturación habrá una mayor respuesta (de esto se hablara más adelante en el tema). Hay que tener en cuenta siempre que los fármacos no pueden interactuar con el organismo únicamente por medio de receptores, algunos tienen como biofase sitios que no son considerados receptores como tal; como por ejemplo el sitio activo de una enzima, ciertos transportadores con la característica de que dichos elementos no participen en una activación de un proceso de señalización; aun así hay que tener claro que la mayoría de los fármacos actúa por medio de receptores. Consideremos que en la mayoría de los casos la acción estará ligada a la acción del receptor, lo que conllevara a alguna de las vías previamente citadas: 

Apertura o cierre de canales iónicos (respuesta rápida): ya que actúa en procesos de despolarización.



Alteraciones de segundos mensajeros como el cAMP, cGMP, Ca, IP



Inicio de reacciones químicas



Inhibición de funciones celulares.

Los receptores pueden ser clasificados de múltiples formas, anteriormente en la unidad de endocrinología se planteó la clasificación de receptores metabotropicos y receptores ionotropicos; esta clasificación es la más correcta, y aunque son los mismos receptores de los que se hablan en farmacología, a efectos prácticos clasificaremos los receptores en esta materia de la siguiente manera: 

Receptores acoplados a proteínas G: es una familia grande de receptores como ya se ha hablado en temas anteriores son receptores con la capacidad de atravesar 7 veces la membrana, y que tienen en la cara citosolica una proteína G que tras su activación desencadena una vía o una ruta.





Receptores que actúan como enzimas: que tienen un sitio aceptor en el que se une el fármaco y esta actúa generando la acción farmacológica (como el caso del acetaminofén, aspirina, insulina, factores de crecimiento interleucinas) Canales Iónicos: que permiten provocar la despolarización



Receptores que modulan el calcio: que son un tipo de canales iónicos.



Receptores que regulan la inscripción génica.

Para el tema no viene al caso el estudio individual de estos receptores, sino el estudio a manera general de su funcionamiento. Esto es lo que sucede: I. II.

El fármaco (ligando), se une con el receptor Se genera una señal de transducción (vía de señalización), que cambia la señal química extracelular a intracelular. Esta vía termina en un efecto, el cual puede darse a nivel citosolica (segundos mensajeros) o nucleares (cambios en la expresión genética).

III.

Hay receptores con capacidad auto enzimática. En el caso de los canales sucederá algo como lo siguiente: El fármaco se une al canal y modifica su estructura esto puede acabar en 3 probabilidades: a. Apertura del canal b. Cierre del canal c. Inactivación En el núcleo Sucede a manera similar lo que pasa en el citosol, lo único que la respuesta del receptor será modificar la expresión génica, los fármacos que tienen este tipo de receptores son temas de farmacología II. Receptores acoplados a proteína G Debido a que gran parte de los fármacos que se estudiaran en Farmacología I usan este tipo de receptores se hablara un poco más de ellos. Son receptores como ya se mencionó que atraviesan la membrana 7 veces, además son receptores heterotrimericos, ya que poseen 3 subunidades citosolica que son: 

α: con actividad GTP asa



β:



γ

Cuando una sustancia o fármaco se une en un sitio específico de la proteína G, se da la activación de la subunidad α (GDP  GTP), esto conlleva un cambio en la configuración estructural que aumenta el tamaño de la subunidad α y la escinde de la subunidad βγ

3) Interacciones fármaco Receptor Las interacciones fármaco-receptor son parámetros. Se estudian partiendo de las premisas de Clarke “El efecto es directamente proporcional a la saturación del receptor” 3.1) Medición del parámetro farmacodinamicos Para comenzar a hablar de las interacciones como tal es necesario tener claro como son medidos los distintos parámetros Farmacodinamicos. La mayoría de las mediciones son a nivel experimental, y todas pasan por un proceso más o menos similar, de los que se mencionaron algunos aspectos en el tema de introducción a la farmacología, cuando se hablaba de los estudios de experimentación en fase pre-clínica, en ese caso se habló de manera general. La medición de los parámetros es tarea de los farmacólogos (no de los médicos), pero es importante manejarla para entender de donde provienen dichos parámetros y para comprender mejor su aplicación. En el caso de los parámetros farmacodinamicos el procedimiento es más o menos el siguiente. I.

II. III.

IV.

V. VI.

Se hace una disección de algún animal de experimentación (principalmente ratones de laboratorio), con la finalidad de separar de él, el tejido en el que se presume o que se sabe tiene los receptores para el fármaco a probar (en este ejemplo usaremos el recto anterior del raton). Dicho tejido (en este caso el recto - musculo estriado), es fijado y mantenido con vida mediante la administración en un medio aislado de nutrientes (solución fisiológica) y oxígeno. El musculo estriado es conectado a una máquina que mide la tensión (para saber si esta contraído o relajado) es decir el tejido a evaluar se conecta en una maquina con la capacidad de medir su función; el musculo debe estar aislado en la medición para evitar que los medios compensadores en un organismo completo puedan modificar su afinidad y su posterior efecto farmacológico. Sucesivamente se le agrega el tejido aislado, el fármaco a probar; a medida que esto sucede se van registrando la dosis de fármaco que se agrega y el efecto que se produce; se sigue agregando fármaco hasta que se alcanza el efecto máximo. Una vez el efecto máximo es alcanzado los valores se expresan en una gráfica (dosis/efecto) Esto dará como resultado una curva hiperbólica (ya que los valores ingresados son aritméticos), como sucedía en cuanto a los parámetros de excreción la curva se grafica de manera logarítmica para interpretarse de mejor manera. La curva logarítmica tendrá las siguientes Zonas

a. Zona 1: en la que no hay efecto b. Zona II: una zona en la que pequeños cambios en la dosis crean un efecto c. Zona III: una zona en la que el aumento de la dosis no aumenta el efecto.

VII.

A partir de esto se determina que: a. El efecto máximo es el punto en el que aparece una recta en la curva logarítmica. b. El efecto máximo dividido entre 2 representa en el eje de las abscisas de la curva logarítmica la dosis en la se consigue mitad del efecto o Dosis Efectiva 50.

Es importante diferenciar el efecto que se desea medir durante el periodo experimental ya que pueden existir dos tipos de respuestas:  

Respuestas graduales: son respuestas que se ven de manera progresiva, en la que el efecto se amplifica en función de la dosis de manera exponencial. Respuestas coántales: son respuestas repentinas en las que el efecto que se obtiene es de todo o nada.

Ejemplo: en caso de un fármaco anti-HTA para tratar HTA de manera crónica (tratamiento diario) se debe buscar un efecto gradual (ir disminuyendo la TA de manera progresiva), pero en casos como convulsiones, el efecto que se debe buscar debe ser coantal (eliminar toda la convulsión por así decirlo) Esto es importante porque la medición de estas respuestas se debe hacer de manera distinta. 

Para medir una respuesta gradual: la experimentación se puede hacer en un solo individuo (elemento aislado), y se verá como el efecto va progresando (↑ efecto progresivamente en función de la dosis).



Para medir la respuesta coantal: el experimento debe hacerse en un grupo de individuos, y lo que se expresa es el porcentaje de individuos que responden o que producen el efecto (↑ la manifestación del efecto en varios individuos).

3.2) Parámetros Farmacodinamicos Para evaluar el efecto de manera coantal se usan dos parámetros farmacodinamicos distintos 

Concentración efectiva 50 (CE50): porcentaje en el que se induce el efecto clínico en el 50% de los sujetos.



Dosis letal 50 (Dl50): concentración de la droga que influye muerte en el 50% de los sujetos, este como sabemos de la clase introductoria es un parámetro toxicodinamico de toxicidad aguda.

El proceso de unión de un fármaco a su receptor es un proceso dependiente al igual que como sucede en los sistemas enzimáticos de la afinidad y de la especificidad del fármaco por el receptor.

𝑘1 𝐹 + 𝑅 ↔ 𝐹𝑅 → 𝐸𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜 𝑘2 De tal manera que podemos asumir que hay una velocidad de asociación (K1) y una velocidad de disociación (K2)

3.2.1) Constante de disociación (Kd o Ka) Cuando hay igual cantidad de receptores libres y de receptores ocupados ambas velocidades son iguales. [F] · [R] · k1 = [FR] · k2. Por lo que: 𝐹. 𝑅 𝑘2 𝐹𝑅 = 𝑘1 = 𝐾𝑑 Este valor representa la dosis en la que hay un 50% de receptores libres y receptores ocupados. KD=F Este parámetro es dependiente del número de receptores. Y se refiere a la fuerza de unión entre la droga y su receptor, clínicamente tiene una aplicación importante ya que permite saber la cantidad de droga que se necesita para ocupar un receptor. La afinidad se relaciona a esta fuerza de unión del fármaco con su receptor, y da una idea de que cantidad de fármaco se necesita para ocupar los receptores, mientras más afinidad haya se necesitara menor cantidad de fármaco para ocupar los receptores. KD= Rt/2 Ya que la magnitud del efecto según Clarke es proporcional al número de receptores ocupados Kd que representa la fuerza de unión de la droga al receptor está relacionada con DE50 es decir la dosis en la que se alcanza la mitad del efecto máximo (de esto se hablara mas adelante) La constante de disociación sirve como medida indirecta de la afinidad, y la relación viene dada a que Kd es inversamente proporcional a la afinidad. 𝐾𝑑 =

1 𝐴



A ↑ afinidad ↓ Kd, es decir se necesitara menor cantidad de droga (por lo tanto menos fuerza), para unir el fármaco a su receptor.



A ↓ afinidad ↑ Kd es decir sucede lo contrario.

Generalmente los metabolitos tienen una gran afinidad por sus receptores.

3.2.2) Potencia Es la relación que existe entre la cantidad de fármaco necesaria para producir un efecto, un fármaco es más potente mientras necesite menos cantidad de fármaco para producir un efecto determinado. Este parámetro farmacodinamico lo podemos relacionar con otro parámetro farmacodinamico del que se mencionó en el punto anterior, la DE50-

Dosis efectiva 50 (DE50): Es la cantidad de droga necesaria para producir el 50% de la respuesta máxima; este es un parámetro de una medición gradual (esto lo diferencia de la CE50) 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝐹𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝐷𝐸50 = 50 % 𝑑𝑒𝑙 𝐸𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜 𝑀𝑎𝑥𝑖𝑚𝑜 La DE50 es un parámetro inversamente proporcional a la potencia del fármaco. 1

𝑃𝑜𝑡𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 =

𝐷𝐸50 Este parámetro es utilizado por lo tanto para calcular la potencia de un fármaco o droga. 

A ↑ DE50 ↓ Potencia



A ↓ DE50 ↑ Potencia

Un fármaco ideal (más efectivo) sería uno que posea ↑ Afinidad y una ↑ Potencia Ejercicio Se tienen 3 fármacos hipotensores, sabiendo que a y b producen el efecto máximo, y c no llega a producirlo y que la gráfica farmacodinamica de estas 3 drogas seria como la derecha responda: 

¿Qué puede evaluar afinidad o potencia? Y ¿Por qué?

Se evalúa la potencia, ya que solo tenemos valores de DE50. 

¿Por qué no puede evaluar afinidad en esa grafica?

Porque para evaluar afinidad necesitaría tener un valor relacionado con el número de receptores. 

¿Qué representaria el hecho de que a y b tengan la misma DE50?

Que tienen la misma potencia 

¿Cuál de ellos 3 es el mejor (posee mayor efectividad)?

No se puede saber la efectividad ya que: 

No se sabe la afinidad (porque es un experimento aislado de efecto/dosis)



Desde el punto de vista de la toxicidad tampoco se podría saber cuál es mejor o peor porque no hay valores de CME y CMT.

En conclusión no se puede aplicar la farmacología clínica. 

¿En qué caso se podría comparar la efectividad?

Para poder comparar la efectividad habría que estudiar el efecto del fármaco en un grupo de personas hipertensas y determinar cuál es mejor a través del riesgo beneficio:

 El que tenga mejor relación afinidad/potencia (es decir el que tenga afinidad alta o potencia elevada)  El que sea menos toxico  El que tenga mejor efecto terapéutico En este caso se aplicó netamente la Farmacometria medición pura de efecto en función de la dosis en un órgano aislado.

3.2.3) Actividad intrínseca También llamado α o k3; es la capacidad de un fármaco de producir un efecto (tras la unión FR). 𝑘3

𝐹 + 𝑅 ↔ 𝐹𝑅 → 𝐸𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜 Se mide por medio de valores que van de 0 a 1 

α=1



α > 0 <1



α=0

La actividad intrínseca permite clasificar los fármacos según el valor que posean (clasificación farmacodinamica). a) Fármacos Agonistas Son aquellos que poseen actividad intrínseca, se deben diferenciar los distintos fármacos agonistas en: 

Agonistas puros: pueden llegar al efecto máximo, poseen una actividad intrínseca de 1



Agonistas parciales: no pueden llegar al efecto máximo poseen una actividad intrínseca que es mayor a 0 pero menor que 1

b) Fármacos Antagonistas (Neutros) Son aquellos que se unen al receptor pero no producen ningún efecto farmacológico, su actividad intrínseca es 0, y se oponen a que se desarrolle el efecto de un agonista (de ahí su nombre) c) Agonista inverso (antagonista inverso) Es el inverso del agonista. Es un fármaco que no obedece los principios de Clarke, que se comporta como un antagonista (ya que no produce efecto) pero desde el punto de vista molecular lo deja inactivo (lo que genera una curva negativa o inversa de ahí su nombre) a diferencia del antagonista que se une y lo bloquea. El antagonista inverso a su vez puede ser parcial o puro. 

Agonista inverso parcial: no alcanza el inverso del efecto máximo.



Agonista inverso total (puro): alcanza el inverso del efecto máximo.

Como ejemplo pongamos que 3 fármacos que actúan sobre un mismo canal ionnico actuarían de la siguiente manera: 

Agonista: abre el canal iónico



Antagonista: se une a él e impide que se abra el canal iónico



Agonista inverso: A diferencia de los agonistas y los antagonistas, un agonista inverso ni abre el canal iónico, como lo hace un agonista, ni impide que el agonista lo abra, como hace un antagonista. En lugar de ello, se une al receptor de una manera tal que provoca una acción opuesta al agonista, es decir que el receptor cierre el canal iónico.

A primera vista puede parecer que no hay diferencias entre un agonista inverso y un antagonista. Sin embargo, existe una gran diferencia entre ellos. Si bien el antagonista bloquea al agonista, resulta que en ausencia de dicho agonista no tiene ninguna acción concreta y es pues, silencioso. Un agonista inverso tiene la acción contraria a la del agonista; de tal manera que un antagonista (un bloqueador) bloqueará de hecho la acción de un agonista inverso de la misma forma que bloqueará la acción de un agonista completo.

Ejercicio A un paciente con fiebre se le necesita administrar un antipirético, puede elegir entre 3 fármacos para cumplir con el efecto antipirético, sabiendo que necesita llegar al 100% del efecto farmacológico ¿cuál usaría? Y ¿Por qué?: 

A tiene un α de 1



B tiene un α de 0,5



C tiene un α de 0

Se usaría el fármaco A porque su α indica que es un agonista puro (es decir un fármaco que puede llegar al 100% del efecto farmacológico) y en este caso se necesita tener el 100% del efecto.

3.2.4) Interacción entre drogas Una interacción es una reacción que existe entre 2 fármacos que son administrados simultáneamente.

La interacción entre las drogas es muy importante, ya que en el sistema de vida actual de la población humana una persona utiliza más de 1 fármaco durante su vida, por lo que es fundamental para el medico tener la capacidad de saber cuándo se producirán interacciones. Al hablar de interacción hablaremos de varios tipos de antagonismo: a) Antagonismo competitivo (antagonistas puros o neutros) Sustancia que se une a receptor activo o inactivo, disminuyendo la afinidad del agonista pero sin alterar su actividad intrínseca. Así mismo disminuye la excitabilidad del tejido blanco pero sin alterar su funcionamiento basal. En la gráfica se representa como una desviación a la derecha. Para comprender esto sigamos con el caso experimental planteado anteriormente: I.

Continuemos el experimento desde el punto IV; pero esta vez en el tejido aislado agregamos el fármaco A y el fármaco antagonista competitivo que llamaremos B. Cada vez se va a agregando la cantidad de 2 nano molar FB (2nmFB) y vamos registrando los datos en una gráfica. Al agregar sucesivamente esta cantidad observaremos que el antagonista bloquea el FA pero no totalmente y a medida que se agregue > Fármaco A se vencerá el antagonismo.

II. III.

Esto trae como consecuencia que:  

Se requiera más fármaco para producir el mismo efecto (< la potencia). (Tolerancia farmacocinética) No se ve una alteración de K3

Por lo general estos fármacos tienen el mismo sitio activo. b) Antagonista no competitivo Sustancia que se une a receptor activo o inactivo, disminuyendo la capacidad de producir el efecto máximo (K3) del agonista, pero sin necesidad de alterar la DE50 (aunque puede estar alterada). Así mismo disminuye la excitabilidad del tejido blanco en este caso por alteración de su funcionamiento basal. Las curvas dosis-respuesta obtenidas por A en presencia de B pueden variar de forma considerable en función del tejido utilizado debido a la distinta eficiencia del acoplamiento entre estímulo y respuesta, se pueden observar dos casos: 

A medida que se incrementa la concentración del antagonista, el desplazamiento hacia la derecha se acompaña de una progresiva reducción del efecto máximo



En la gráfica se representa como unas curvas que se superponen pero que tienen la misma DE50.

En la gráfica de la derecha observamos una curva teórica dosis-efecto obtenida mediante asociación de concentraciones crecientes del agonista completo A con concentraciones fijas de un antagonista B.

c) Antagonismo Fisiológico El antagonismo Fisiológico es de tipo competitivo, y es el que se da en caso de que se administren fármacos que actúan sobre receptores que fisiológicamente poseen funciones opuestas. De tal manera que un fármaco se opone al funcionamiento del otro, ninguno de los dos podrá conseguir el efecto máximo (ya que el otro lo contrarresta. Ejemplo 

A genera ↑ FC



B genera ↓ FC

A mayor dosis de A menor efecto de B y visceversa. La grafica de la arriba puede ser producto de un antagonista no competitivo o un antagonista fisiológico. d) Agonista parcial En interacciones entre un agonista puro y uno parcial veremos que 0 dosis de un fármaco agonista puro el agonista parcial genera un efecto por sí mismo. (En dado caso que interaccionen 2 agonistas parciales hay que tener en cuenta cual posea mayor porcentaje de efecto) En el caso de los agonistas parciales, estos fármacos producirán cierto efecto farmacológico cuando se administren solos, aunque sin alcanzar el efecto máximo de los agonistas completos. Si actúan simultáneamente con otro agonista de mayor eficacia, el efecto resultante de las acciones de ambos mostrará una familia de curvas con las siguientes características: 

Las curvas se cruzan en el punto que corresponde a la eficacia máxima del agonista parcial.



La respuesta al agonista completo o puro a concentraciones por debajo de las que corresponden al punto de cruce. En presencia del agonista parcial, no llega a ser aditiva (entre agonista puro y agonista parcial).



A concentraciones de agonista puro por encima del punto de cruce, la respuesta total será inferior a la que correspondería si no estuviera presente el agonista parcial: es entonces cuando el agonista parcial muestra su “capacidad antagonista”, que será tanto mayor cuanto más elevada sea su concentración; el antagonismo, en cualquier caso, es vencible.

Es decir el agonista parcial compite (se convierte en antagonista). La grafica a la derecha muestra curvas teóricas dosis-efecto obtenidas mediante asociación de concentraciones crecientes de A con concentraciones fijas de un agonista parcial B Cada curva corresponde a una concentración diferente de B.

3.2.5) Regulación de los receptores Los receptores, como proteínas específicas de la célula, poseen un ciclo biológico determinado, de forma que su turnover o velocidad de recambio está definido por el equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento y desintegración, dentro de sus sistemas específicos de regulación. Es posible estudiar la influencia de los factores que regulan la presencia y la actividad de los receptores en un sistema determinado. En lo que se refiere a la densidad, esta regulación puede ser: 

Por incremento (up-regulation)



Por disminución (down-regulation).

Sin embargo, la modificación del número de receptores no es el único mecanismo de regulación, ya que, aunque no varíe la cantidad, puede haber modificaciones en la afinidad o, lo que es más importante, en la capacidad para convertir la ocupación del receptor en respuesta biológica. A continuación se describen los diversos tipos de desensibilización e hipersensibilidad de receptores. a) Desensibilización Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando, como resultado de la acción de este ligando sobre la célula. La desensibilización es un componente importante de la capacidad homeostática en los procesos de activación celular y tiene evidentes consecuencias de carácter fisiológico y patológico. La desensibilización determina que la célula quede protegida frente a la estimulación excesiva o prolongada. En farmacología, la desensibilización proviene de la acción del fármaco agonista. 

Cuando se desarrolla de manera rápida, se denomina también tolerancia aguda o taquifilaxia.



Si lo hace de forma lenta en el curso de días, tolerancia crónica.

Definiendo como tolerancia farmacológica, la necesidad de aumentar la dosis para poder cumplir el mismo efecto terapéutico. Los casos de tolerancia por desensibilización se observan en la diabetes mellitus tipo II Los cambios que son responsables de las respuestas de desensibilización pueden afectar a cualquiera de los eslabones de la cadena de generación de respuesta, entre ellos el propio receptor, los elementos celulares directamente implicados en el proceso de acoplamiento funcional, o los efectores químicos finales. Hay dos tipos de desensibilización: 

Se habla de desensibilización homóloga cuando la presencia del ligando afecta únicamente a la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho ligando.



En la desensibilización heteróloga se produce una pérdida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino también a la de agonistas de otros receptores. Por lo tanto, la reducción de la respuesta se debe a cambios tanto en el receptor como en los elementos posreceptoriales comunes a diversos tipos de agonistas.

Esta desensibilización tanto homologa como heteróloga puede ser producto de: 

Un bloqueo del receptor  Una disminución en la afinidad.  Una inhibición del acoplamiento entre el receptor y los elementos de transducción de respuesta.



Una reducción en el número de receptores: Fenómenos de Down regulation ya sea por:  Secuestro hacia el interior de la célula,  Degradación metabólica  Reducción en la síntesis de nuevas proteínas receptoras,

b) Hipersensibilización Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fisiológico que se produce con frecuencia cuando se desnerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor con fármacos de carácter antagonista, o cuando se depleciona el neurotransmisor de una vía nerviosa. En lo que se refiere al receptor propiamente dicho, se puede observar: 

El aumento de su número como consecuencia de un incremento en el proceso de síntesis (UpRegulation)



Una disminución de la degradación o el incremento de la afinidad.

La hipersensibilización puede generar un fenómeno de rebote: en el que hay un aumento de los receptores y por lo tanto una respuesta exagerada ante un tratamiento (como en el caso de un derrame intracraneal por HTA).

3.2.6) Alteraciones de los receptores en patologías Con frecuencia se detectan modificaciones en la densidad o en las propiedades de los receptores en diversos procesos patológicos. En muchas ocasiones, la alteración del receptor es de carácter secundario, bien como respuesta reguladora a cambios en la concentración de su ligando natural, bien como una consecuencia de alteraciones en las poblaciones celulares en las que los receptores se encuentran. Un ejemplo de la primera situación es la disminución de receptores P-adrenérgicos cardíacos en la insuficiencia cardíaca congestiva, como consecuencia de la hiperestimulación simpática mantenida.

La pérdida de receptores de diversos neurotransmisores cerebrales en ciertas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, ilustra la segunda posibilidad. Pero existen otras entidades patológicas que están causadas primariamente por alteraciones en los receptores o en sus sistemas efectores. Entre ellas se incluyen las enfermedades en las que se han identificado anticuerpos contra los receptores: éste es el caso de la miastenia grave, causada por un déficit inmunitario de receptores colinérgicos nicotínicos. Ciertas formas de diabetes mellitus, en las que existe una depleción de receptores de insulina de origen autoinmune. Por otra parte, existen diversos casos de generación de formas aberrantes de receptores como productos de oncogenes que transforman células normales en neoplásicas. Finalmente, cada vez es más abundante la información sobre la existencia de mutaciones en los genes que codifican la síntesis de varios receptores, implicadas en la patogenia de algunas enfermedades, un hallazgo que se irá extendiendo de la mano de la generalización de los estudios de carácter genómico. Un caso particular, de especial relevancia en el área endocrinológica, lo constituye la descripción de varias mutaciones receptoriales que originan un incremento significativo de su activación constitutiva (sin ligando), como la mutación del receptor de TSH identificada en pacientes con adenoma hiperfuncionante de tiroides, entre otros. Por otra parte, debe tenerse en cuenta que, además de afectar a las moléculas receptoras propiamente dichas, los procesos patológicos presentan también con frecuencia alteraciones de los mecanismos posreceptor que median las respuestas funcionales, ya sean los transductores de señal o los efectores bioquímicos finales: además del papel de la subunidad Gsa como diana de la toxina colérica a nivel intestinal, se pueden citar alteraciones más específicas, entre ellas la relación entre mutaciones de la subunidad Gsa y ciertas enfermedades, como algunos adenomas hipofisarios o una variante de pseudo hiperparatiroidismo.

Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 8 Segundos Mensajeros Samuel Reyes UNEFM

1) Generalidades Los mecanismos de transducción de señales son sistemas de coordinación de las funciones de los organismos pluricelulares mediante comunicación. La transmisión de señales se lleva a cabo en el organismo mediante: 

Mensajeros extracelulares (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores, feromonas)



Mensajeros intracelulares (segundos mensajeros).

Los mensajeros extracelulares llevan la información de un sitio del organismo a otro, mientras que los segundos mensajeros, amplifican la información dentro de la célula, de tal manera que 1 segundo mensajero puede activar muchas vías. Los segundos mensajeros cumplen esta función debido a que son sustancias químicas que desencadenan una serie de eventos intracelulares que conllevan a la aparición del efecto farmacológico. Toda la comunicación es llevada a cabo mediante un sistema de transducción de señales el cual consiste en 4 componentes principales: agonista, receptor, transductor y efector. La transducción de señales extracelulares se lleva a cabo mediante la interacción con receptores localizados: 

intracelularmente y reciben señales de pequeñas moléculas lipófilas (esteroides, tiroxina, vitamina A y sus derivados).



en la superficie celular o membrana y reciben señales tanto de moléculas hidrófilas como lipófilas (aminas, péptidos, aminoácidos y eicosanoides).

A su vez los receptores de membrana se clasifican en varias categorías como se mencionó en la clase de farmacodinamia, la clasificación práctica que se le da a los receptores en el área de farmacología es la siguiente: 

Receptores asociados a canales iónicos: utilizados por aminas y aminoácidos.



Receptores asociados a proteínas G: utilizados por aminas, aminoácidos, péptidos y eicosanoides.



Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca: guanilato-ciclasa, tirosín-cinasa, tirosín- fosfatasa y serín/treonín-cinasa. Utilizados por citosinas, interferones y factores de crecimiento.

La activación del receptor y la de su correspondiente sistema efector alterarán la concentración intracelular de los segundos mensajeros. A su vez los segundos mensajeros activarán de modo característico proteín-cinasas que catalizan la fosforilación de sustratos proteicos muy variados en estructura, función y ubicación. La reacción que realizan consiste básicamente en la transferencia de grupos fosfato PO4 2– desde el ATP hasta uno o más grupos hidroxilo (OH) presentes en aminoácidos (serina, treonina y tirosina) de la cadena proteica.

La adición de estos grupos fosfato cargados eléctricamente altera la conformación de la proteína afectada y, consiguientemente, su actividad biológica lo que puede generar: 

aumento o disminución de la actividad catalítica si se trata de una enzima,



cambio conformacional o posicional,



capacidad para asociarse a otras proteínas Entre

otras cosas. Es decir, producirán cambios que conllevan respuestas fisiológicas, que forman parte de la actividad de la célula y que se manifestarán, dependiendo del tipo de receptor involucrado la respuesta, de forma inmediata (si se trata de receptores asociados a la activación o cierre de canales y cambios metabólicos múltiples) o de forma tardía si los procesos de Fosforilacion afectan la actividad del núcleo (receptores intracelulares) y han de expresarse en forma de síntesis de nuevas moléculas (factores de transcripción, receptores, enzimas, etc.). Desde el punto de vista farmacológico, los receptores interesan porque son «sitios» lógicos sobre los cuales los fármacos pueden actuar como agonistas o como antagonistas.

2) Receptores acoplados a canales iónicos Son receptores que tienen un efecto rápido consisten en la apertura de un canal ionico el cual deja pasar un ion que comúnmente es el segundo mensajero, estos receptores tiene una relación directa sobre el efecto.

3) Receptores Acoplados A Proteína G Los receptores acoplados a las proteínas G como su nombre lo indican son receptores que tienen su acción ligada a una proteína G Numerosos ligandos endógenos ejercen su acción celular mediante la interacción con receptores de membrana que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, que se denominan proteínas G y median la acción entre el receptor y el sistema efector. Todas las proteínas G poseen una estructura parecida que consiste en tres subunidades proteicas llamadas α, β y γ. La subunidad α es la mayor, contiene el sitio al que se fija el GTP, posee la actividad GTPasa y desempeña un papel decisivo en la especificidad de todo el complejo. Esto no quiere decir que la subunidades β y γ no posean ninguna actividad sino que desde el punto de vista de la farmacología su función no es relevante. Por tener una estructura de siete dominios transmembrana (cada uno con una estructura secundaria en forma de hélice a), y por su capacidad de activar sistemas efectores generadores de segundos mensajeros, también reciben el nombre de receptores heptahélicos y receptores metabotrópicos. En función de la familia de proteínas G a la que se acople el receptor, así como de los sistemas efectores a los cuales, a su vez, están acopladas las subunidades constituyentes de la proteína G heterotrimérica, se producirá una determinada respuesta celular a corto plazo que siempre representa una modificación en varias proteínas, ya sean de carácter enzimático, de carácter estructural, de función transportadora, etc.

Los cambios en las concentraciones intracelulares de moléculas (segundos mensajeros) capaces de modular la actividad de proteincinasas originan modificaciones reversibles en el estado de fosforilación de múltiples proteínas de señalización de otras vías de transducción de señales, lo que permite el entrecruzamiento y/o la regulación cruzada de los GPCR y de proteínas con funciones variadas, entre ellas los factores de transcripción; de este modo, una señal iniciada con la activación del GPCR puede llegar hasta el núcleo, donde modificará el patrón de expresión génica. Es así como la activación sostenida de los GPCR provoca también acciones a largo plazo. Las proteínas G se denominan de acuerdo con la subunidad a que contengan: Gs o Gas, Gq o Gaq, etc. Las proteínas Gs y Gi activan e inhiben, respectivamente, la adenililciclasa; otro miembro de la subfamilia Gs, la Golf que es específica de neuronas olfatorias, también estimula la adenililciclasa. 

La Gq estimula la fosfolipasa C;



la Gt o transducina activa la GMPc-fosfodiesterasa en conos y bastones de la retina,



la Go influye de diverso modo sobre canales iónicos.

El sistema formado por la secuencia «receptor-proteína G-sistema efector» es enormemente flexible y versátil. En efecto, se conoce más de un millar de receptores que utilizan este sistema, cuya clonación sigue una marcha ascendente que permite la identificación estructural y la marca de su identidad génica. Se estima que los GPCR representan la mayor familia de proteínas del genoma humano (alrededor del 2%). El número de miembros de las diversas familias de proteínas G heterotriméricas, de acuerdo con el número de las subunidades a identificadas, supera ya la veintena. Aun cuando el estudio funcional de un determinado GPCR (receptor acoplado a proteína G) no puede considerarse aislado sin su interacción con su proteína G correspondiente, el número de proteínas que interaccionan con los GPCR, llamadas GIP (GPCR Interacting Proteins), ha crecido tanto en los últimos años que se han acuñado los conceptos de «receptosoma» o «transductosoma» para definir cómo se regulan funcionalmente las propiedades de estos complejos proteicos. A la tríada «receptor-proteína G-efector» han de añadirse las proteínas reguladoras de la señalización de proteínas G (Regulators of G-protein Signaling [RGS]) que modulan la actividad de las proteínas G heterotriméricas in vitro e in vivo. Son de destacar las cinasas de GPCR (G-Protein Coupled Receptor Kinase [GRK]) y de Homer, que participan en los mecanismos de regulación homóloga de GPCR, y en la señalización de los GPCR a otras vías de señalización dependientes de la activación de RTK. En cualquier caso, debe entenderse que los GPCR pueden tener funciones más amplias que las derivadas de su capacidad para acoplarse a las proteínas G heterotriméricas.

4) Vías de Señalización corriente abajo acopladas a proteína G Las subunidades constituyentes de una proteína G pueden interactuar de forma específica (activar/inhibir) con diversos sistemas efectores, y diversas subunidades de proteínas G pueden interactuar (activar/inhibir) sobre un mismo sistema efector. Esta doble coincidencia de caminos de señales convergentes y divergentes hace al sistema, en su conjunto, particularmente sensible, dentro de unos límites.

Los principales sistemas efectores son: 

los sistemas de la adenilatociclasa (que cataliza la formación de AMPc)



la fosfolipasa C-p (que cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato),



la fosfolipasa A2 (que cataliza la hidrólisis de fosfolípidos por la que se libera el ácido araquidónico)



la fosfolipasa D (que cataliza la hidrólisis de fosfolípidos por la que se produce ácido fosfatídico)



la fosfodiesterasa (que cataliza la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, muy importante en células retinianas) y ciertos canales iónicos.

Los sistemas efectores generadores de segundos y terceros mensajeros, activados por la mediación de su correspondiente proteína G, serán, los que desencadenen a los segundos mensajeros. 4.1) Vía de la Adenilato Ciclasa   

Molecula Diana: + Adenilciclasa – Cofactor: Mg2+ Segundo mensajero: ↑↓AMPc

Numerosos mediadores endógenos ejercen su acción celular mediante la activación o inhibición de la actividad enzimática adenililato ciclasa, encargada de generar AMP cíclico (AMPc) a partir del ATP en presencia de iones Mg2+). La adenililato ciclasa, en realidad, es una familia de enzimas de estructura glucoproteica que se localizan como proteínas integrales de membrana plasmática; se han identificado hasta nueve isoformas que se agrupan en tres subfamilias atendiendo a su respuesta diferencial a diferentes elementos reguladores, especialmente las subunidades de proteínas G heterotriméricas, el ion calcio, y a la fosforilación por proteincinasas dependientes de segundos mensajeros. Todas ellas comparten una estructura básica similar: dos porciones, cada una de las cuales posee seis segmentos transmembrana y dos segmentos citoplasmáticos que son los más conservados y en los que reside su actividad catalítica. Vía La vía es la siguiente: I.

II.

El agonista se une al receptor de siete dominios transmembrana asociado a una Proteína G, en este caso una proteína Gs, que al ser activada, activa a la enzima Adenilciclasa, la cual produce un incremento de los niveles de un segundo mensajero que es el AMPc. La acción del AMPc consiste en la activación de una proteín-cinasa específica llamada proteín-cinasa dependiente de AMPc o PKA, que es un tetrámero que contiene dos subunidades reguladoras (R) y otras dos catalíticas (C), la unión del AMPc a la subunidades R reduce su afinidad por las C, las cuales quedan libres para expresar su actividad transferidora de radical fosfato y provocar la fosforilación de un grupo numeroso de proteínas.

El proceso puede emplear diferentes traductores, diferentes enzimas, diferentes mensajeros pero la respuesta celular final, será la fosforilación de proteínas, que permitirá llevar a cabo el efecto. Por ejemplo, en el caso de un fármaco broncodilatador, la fosforilación de proteínas, provocará la broncodilatación. La acción del AMPc concluye mediante hidrólisis para formar 5’-adenosín-monofosfato (5’-AMP), por acción de la AMPc-fosfodiesterasa.

Los receptores que emplean este sistema de señales son: 

GABA B



Dopamina (D1-D4)



Histamina (H2)



Serotonina (5HT1A/B/D/E/F)



Anandamida



Leucotrieno B



PGE2 (EP2/EP4)



Opioides (KOP, MOP, POP)



Somatostatina

4.2) Vía de los fosfatidil inositoles  

Molécula diana: fosfolipasa C Segundo Mensajero: IP3 – DAG

Metabolismo de fosfoinosítidos, generación de mensajeros y movilización de Ca2+. Los fosfoinosítidos son unos fosfolípidos de membrana que contienen inositol. Numerosos mediadores endógenos de naturaleza muy diversa e incluso estímulos de carácter fótico y olfatorio ejercen sus acciones fisiológicas mediante sistemas de transducción de señales en los que el complejo «receptor-proteína G-efector» estimula el metabolismo y el recambio de fosfoinosítidos, unos fosfolípidos minoritarios de membrana plasmática que contienen el azúcar inositol. La proteína G heterotrimérica que actúa como elemento transductor es la familia de proteínas Gq, insensibles a las toxinas colérica y pertussis,

El sistema efector es una actividad enzimática denominada fosfolipasa C-p (PLC-P), que en realidad comprende una familia constituida por cuatro isoformas, y que hidroliza específicamente el enlace ésterfosfato de los fosfoinosítidos. En este caso, el fosfoinosítido sustrato es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) Los productos resultantes (segundos mensajeros) de la hidrólisis en la membrana plasmática son:  

el inositol-l,4,5-trifosfato (IP3) el diacilglicerol (DG)

Cada uno de ellos ejerce una función distinta como segundo mensajero. Los principales receptores que usan esta vía son:        

receptores del ácido glutámic receptores muscarínicos M1, M3 y M5 histamina (H1) serotonina (5HT2A/B/C) tromboxano A2 prostaglandinas (EP1) Angiotensina II Bradicinina

Vía I. II.

En la membrana el receptor activa la proteína Gq y esta a su vez activa la fosfolipasa C La fosfolipasa C actúa sobre el PIP2 (fosfatidil inositol bifosfato) con un proceso de hidrolisis originando IP3 y diacilglicerol

III.

Vía del IP3 a. Por su fuerte carga eléctrica, el IP3 abandona la membrana celular y emigra al citoplasma. b. En el citoplasma el IP3 activa un receptor específico situado en la membrana del retículo endoplásmico, receptor que funciona como canal de Ca2+ que se abre y permite la salida masiva de este ion al citoplasma, con lo que aumenta fuertemente su concentración. c. El Ca2+ actuará entonces como tercer mensajero, uniéndose a la calmodulina; y además su liberación intracelular puede promover la penetración secundariamente desde el espacio extracelular hasta el interior de la célula a través de los canales de Ca2+. Vía del diacilglicerol: El otro producto resultante que actúa como segundo mensajero es el diacilglicerol que permanece en la membrana, donde estimula la actividad de la proteíncinasa C (PKC).

IV.

V.

Antes de su activación, la PKC se encuentra en el citoplasma en forma inactiva, pero cuando aumenta la concentración intracelular de Ca2+ por el efecto movilizador del IP3, antes explicado, la PKC es transferida a la membrana celular. Allí es activada al fijarse a los fosfolípidos, fijación que es reforzada o estimulada por el DAG, razón por la cual se le considera indispensable para la plena activación de la enzima. Hay, pues, una acción sinérgica entre IP3/Ca2+ y DAG, rasgo peculiar de este sistema de segundos mensajeros.

VI.

El efecto de esta vía lo podemos ver en el musculo en el que el aumento de Ca2+ produce incremento de la actividad contráctil a nivel de músculo estriado, cardíaco y músculo liso vascular. El IP3 ademas puede seguir su metabolismo (seguir sucesivas fosforilaciones y desfosforilaciones, hasta dar origen a inositol el cual puede transformarse sucesivamente en fostatidil inositol y luego en fosfatidil inositol monofasfato y fosfatidil inositol bifosfato lo que permite que la ruta metabolica produzca su propio sustrato es decir es un ciclo.

4.3) Vía de la Fosfolipasa A2  

Molécula Diana: Fosfolipasa A2 Segundo Mensajero: Ácido Araquidónico

El ácido araquidónico es el principal precursor de las Prostaglandinas y Tromboxanos.

Para farmacología I sólo cabe mencionarla, ya que está vía se verá en detalle en la clase de AINES de Farmacología II. 4.4) Actividad Guanilciclasa Acoplada A Proteína G Reguladora  

Molécula Diana: Guanilciclasa Segundo Mensajero: GMPc

Similar a la vía de la adenilciclasa, lo único en que difiere es en la molécula diana y el segundo mensajero involucrados. Este sistema, junto al sistema de actividad tirosíncinasa, está regulado por receptores de membrana de naturaleza enzimática, lo cual significa que en la porción extracelular del receptor existe un dominio al cual se fija el ligando, y que la presencia del agonista en este dominio provoca la modificación adecuada para que la porción intracelular de esa molécula, la que posee actividad enzimática, actúe sobre sus sustratos específicos. El GMP cíclico (guanosín monofosfato cíclico, GMPc) es un segundo mensajero que abunda en numerosas células, se forma por la acción de la guanilciclasa y es metabolizado por fosfodiesterasas. Se distinguen dos tipos de gunailciclasas, uno situado en la membrana plasmática y otro en la fracción citosólica de las células. El GMPc se comporta como señal intracelular, capaz de actuar sobre proteín-cinasas, fosfodiesterasas de nucléotidos cíclicos, canales iónicos y otras proteínas. El agonista actúa sobre el receptor de siete dominios transmembrana activando la proteína G (subunidad α) y ésta a la enzima guaniciclasa, que transforma el GTP (guanosín trifosfato) en GMPc, que actúa sobre la protein-cinasa A (inactiva) transformándola en proteín-cinasa G (activa) iniciando la fosforilación de proteínas.

4.5) Receptores Iónicos Acoplados a proteína G  

Molécula Diana: Canales Iónicos Segundo Mensajero: Ca2+

Un ejemplo de un receptor asociado a un canal iónico y a su vez a una Proteína G, es el receptor de la Oxitocina. Favorece la contracción de la musculatura lisa. Al activarse el canal, permite la entrada Ca 2+del medio extracelular al medio intracelular, provocando un aumento de la contracción muscular, lo cual ocurre entre la 35°-36° semana de embarazo, cuando la expresión de receptores para oxitocina se incrementa hasta 1000 veces.

5) Otras vías de señalización 

Tirosinquinasa citoplasmática



Receptores con actividad tirosinquinasa (Receptor de Insulina)



Receptores con actividad mitógena, relacionadas con la replicación celular (factores de crecimiento mieloide)



Receptores acoplados a canales iónicos (receptor de GABA – Cl. K. Ca) 5.1)

Tirosinquinasa citoplasmática Su actividad no está relacionada con receptores ni proteína G, la tirosinquinasa citoplasmática es una enzima citosólica independiente. La tirosinquinasa actúa sobre la fosfolipasa C, sigue la vía de los fosfatidilinositoles, escindiendo el fosfatidilinositol difosfato en diacilglicerol e inositol trifosfato, y continúa el proceso hasta incrementar los niveles de Ca. 5.2) Receptores con actividad tirosinquinasa (Receptor de Insulina) El interés por los receptores con actividad tirosín-conasa (TRK: Tyrosine receptor kinase) ha aumentado progresivamente al comprobar su participación en las acciones de ligandos cuyo papel ha experimentado una importancia creciente, como son la insulina, los factores de crecimiento (IGF-1, IGF-2) y los factores neurotróficos. Todos los TRK poseen un dominio extracelular que contiene el sitio al que se fija el ligando, un solo segmento hidrófobo transmembrana en disposición α-hélice y un dominio citosólico en que se incluye la región que posee actividad cinásica. Debido a la fijación del ligando, la mayoría de los TRK se dimerizan y la proteíncinasa de cada monómero fosforila un conjunto concreto de residuos de tirosina en el dominio citosólico de su pareja dimérica, proceso al que se denomina autofosforilación. En el caso de la insulina, su receptor es un tetrámero de dominio transmembrana, dos de cuyas subunidades poseen la actividad tirosín-cinasa.

En cualquier caso, las subunidades se unen covalentemente, pero para que exista autofosforilación, es preciso que el ligando se una al receptor. Los residuos de fosfotirosina desempeñan un papel crucial para transferir la señal del ligando hacia las moléculas intracelulares; algunos Trk también pueden fosforilar otras proteínas que forman parte de otras vías de señalización celular. Una vez activado el Trk, su dominio citosólico se ha de asociar con una cadena de proteínas. Al igual que los GPCR antes descritos, los RTK también implican a una proteína G, la proteína Ras, que es una molécula pequeña y próxima a la subunidad Ga. Pero a diferencia de los GPCR, los RTK no interaccionan directamente con Ras, sino indirectamente, mediante el ensamblaje intermedio de unas proteínas de adaptación: 

la GRB2 que contiene dominios SH2 y SH3



la proteína Sos.

5.3) Receptores MAP De las siglas en inglés Mitogen-Activated Protein Kinases, o proteína quinasas activadas por mitógenos Las MAPK constituyen una gran familia de serina/treonina proteincinasas que funcionan como cascadas de señalización capaces de influir sobre el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia en células de mamíferos. En las neuronas posmitóticas del cerebro adulto de mamíferos, las MAPK están densamente expresadas, son altamente sensibles a diversas señales sinápticas e intervienen en la regulación de la plasticidad sináptica dependiente de la transcripción génica. Implica una consecutiva y secuencial activación de proteínas señalizadoras a cuatro niveles: 

proteínas G pequeñas (Ras y Rac protooncogenes),



MAPK cinasa cinasa (Raf o MEKK),



MAPK cinasas (MEK)



MAPK.

Las tres últimas están organizadas jerárquicamente en tres módulos obligados por la activación de la actividad proteincinasa. Los iniciales Ras y Rac se localizan en la cara interna de la membrana plasmática y funcionan como interruptores moleculares para transmitir señales extra e intracelulares a sus componentes (MEKK) situados por debajo, en la cascada de señalización. Son activados (paso de GDP a GTP-unido) por una clase de factores intercambiadores de nucleótidos de guanina específicos de Ras (RasGRF, un conjunto específico de neuronas es RasGEF), y son inactivados (paso de GTP- a GDPunido) por su actividad intrínseca GTPasa y por las proteínas GAP (GTPase Activating Proteins). Una vez activados, Ras y Rac (RAS activado) transmiten sus señales a Raf-1 o MEKK, las cuales a su vez activan a las MEK y finalmente a las MAPK.

La cascada Es más o menos la siguiente: I. II. III. IV. V.

Un Factor de crecimiento o la insulina activan un TKR El TKR por medio de proteinas intermedias (Sos y GRB2), reacciona con el RAS fosforilandolo y activándolo. El RAS fosforilado reacciona con la RAF por lo que se fosforila y se fija. El RAF fijado y fosforilado se une con el MEK El MEK, reacciona con MAP y da origen a la proteína mitogenica MAPK

5.4) Sistema Del Óxido Nítrico Y GMPc Como Segundo Mensajero Este sistema constituye un ejemplo de que la actividad farmacológica no está supeditada a receptores, ni de membrana ni citoplasmáticos. La síntesis del NO se realiza a partir de la arginina por acción de la óxido nítrico sintasa (NOS). Se trata de una reacción muy compleja en la que se necesita oxígeno molecular y diversos coenzimas: tetrahidrobiopterina (BH 4), NADPH, FAD, FMN, grupo hemo y calmodulina La producción de óxido nítrico (NO) es uno de los principales mecanismos implicados en el funcionamiento del endotelio. Este compuesto químico es un gas que difunde fácilmente desde las células endoteliales a las células de músculo liso de la pared vascular. El óxido nítrico es el principal activador de la guanilato ciclasa. El NO es producido por la acción de NOS (óxido nítrico sintasa) en los tejidos, incluyendo las células endoteliales vasculares. Allí estimula a la guanilato ciclasa, una enzima soluble que cataliza la formación de GMP cíclico (GMPc) a partir de GTP. El GMPc desencadena entonces la vasodilatación arterial. Los efectos celulares de esta vía consisten en la vasodilatación resultante del aumento de GMPc inducido por el NO, que tiene gran importancia farmacológica y fisiológica, como es el caso de los nitratos (usados como vasodilatadores coronarios en la angina).

6) Ejemplo De Cascada De Amplificación En la que una sola molécula (p.ej. un fármaco), puede generar la activación de múltiples procesos que conllevan a la fosforilación de múltiples proteínas. Conocer el receptor y la vía que desencadenan es importante ya que esto nos va a permitir conocer entre otras cosas la velocidad de la acción (un canal es mucho más rápido que una proteína interna), además es necesario tener en cuenta que diferentes fármacos actuando sobre receptores distintos pueden tener un mismo efecto.

Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 9 Principios de Toxicología Samuel Reyes UNEFM

1) Generalidades 1.1) Definición La Toxicología se define como “la ciencia que estudia los efectos adversos, (o la toxicidad), de las sustancias y productos químicos sobre los organismos vivos, así como los mecanismos de acción, diagnóstico, prevención y tratamiento de las intoxicaciones”. La toxicología se nutre de varias disciplinas como: química, biología, fisiología, farmacología, patología y de la medicina legal. 1.2) Ramas de la Toxicología

a) Descriptiva Realiza estudios experimentales de las diversas sustancias para ver y describir los efectos que van a producir sobre los organismos. “Ensayos de toxicidad que proporcionan información para evaluar riesgos”. Señala los efectos en base a la dosis letal 50

b) Mecanística Se encarga del estudio de los mecanismos de acción moleculares por los que un tóxico ejerce su acción sobre un organismo vivo. (toxicodinamia) además se encarga de la identificación de los mismos.

c) Normativa o Regulatoria Tiene la responsabilidad de decidir, sobre las bases de datos proporcionadas por las categorías Descriptiva y Mecanística, si un fármaco o sustancia química cumple con los requisitos para ser comercializada o usada legalmente así como el tiempo de exposición de exposición de las mismas.

d) Clínica Se relaciona con los efectos de sustancias químicas en los envenenamientos y el tratamiento de personas intoxicadas.

e) Forense Involucra la aplicación de las técnicas para responder cuestiones médico-legales sobre los efectos dañinos de los compuestos químicos. Ayuda al establecimiento de relaciones causa- efecto entre la exposición a un medicamento o a una sustancia química y los efectos tóxicos o mortales que pueda causar esa exposición.

f) Analítica Consiste en la aplicación de los instrumentos de la química analítica a la estimación cualitativa o cuantitativa de sustancias químicas que pueden ejercer efectos adversos sobre organismos vivos; identificándose la sustancia tóxica a través del análisis de los líquidos corporales, el contenido estomacal, los excrementos, la piel o envases dudosos.

g) Experimental Se ocupa de la evaluación de las sustancias utilizando organismos vivientes para determinar el nivel potencial de riesgo o daño al hombre y a la naturaleza. Sus resultados implican regulaciones en el uso de las sustancias.

h) Alimentaria Estudia la naturaleza, las fuentes y la formación de sustancias tóxicas en los alimentos.

i) Ambiental Impacto que los contaminantes químicos del medio ambiente causan en los organismos vivos.

j) Ecotoxicología Estudia el efecto de las sustancias químicas en el medio ambiente y sus impactos en los ecosistemas y poblaciones humanas.

k) Toxicología Laboral Relacionado con el medio de trabajo. Se dedica al estudio de las acciones tóxicas producidas por los compuestos químicos utilizados en la industria y que suelen penetrar en el hombre como consecuencia de sus manipulaciones y usos. Se encarga en conjunto con la normativa de determinar que población puede estar expuesta a ciertas sustancias en áreas laborales. 1.3) Definiciones 

Fármaco: Sustancia de origen natural, sintético o semisintético que interacciona con organismos vivos modificando sus funciones celulares para producir respuestas farmacológicas.



Xenobiótico: Producto químico externo a un organismo vivo que ingresa por cualquier vía, produciendo una alteración en la estructura de los tejidos, en las células o en su mecanismo de funcionamiento; ya sea perjudicial o benéfico.



Toxón: Sustancia que genera efectos dañinos o indeseables que ponen en peligro la vida de los individuos.

2) Toxicidad y sus clases La toxicidad se define como la capacidad relativa que tiene una sustancia para ocasionar daños al organismo mediante efectos químicos y biológicos adversos. Esta capacidad depende de varios factores, entre los que destaca la cantidad del xenobiótico que se haya absorbido, el tiempo de exposición y la naturaleza del mismo.



Toxicidad Aguda: Los efectos y manifestaciones clínicas aparecen dentro de las primeras 24 horas después de la exposición.



Toxicidad Subaguda: Requiere más de una exposición (hasta los 14 días) y tiene un menor grado de severidad.



Toxicidad Subcrónica: Se requiere de exposiciones repetidas durante un corto plazo (1-3meses) y con efectos más severos.



Toxicidad Crónica: Es la derivada de la absorción repetida de un tóxico durante un largo tiempo (3-6 meses), causando efectos severos e irreversibles.

3) Clasificación de las sustancias químicas según la OMS La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado, sujeta a actualizaciones periódicas, una clasificación según su peligrosidad, entendiendo ésta como su capacidad de producir daño agudo a la salud cuando se da una o múltiples exposiciones en un tiempo relativamente corto. Esta clasificación se basa en la dosis letal media (DL50) aguda, por vía oral o dérmica de las ratas. Sin embargo; un producto con un baja dosis letal media (DL50) puede causar efectos crónicos por exposición prolongada. DL50 para rata (mg/kg de peso corporal)

4) Toxicocinética Los tóxicos siguen la misma cinética de los fármacos: procesos de absorción, metabolismo, distribución y excreción. 

Transporte a través de las membranas biológicas: La forma en que los xenobióticos se trasladan a través de las diferentes membranas celulares es principalmente por Difusión simple. Al igual que ocurre con los fármacos, el paso va a depender de sus características físico-químicas.



Absorción: proceso de transferencia de un xenobiótico desde su sitio de ingreso al organismo hasta la circulación sanguínea. Los sitios de ingreso más importantes son: piel, intestino y pulmones.



Distribución: Una vez que el o los xenobióticos se encuentran en el torrente sanguíneo, se distribuirán por todo el cuerpo y serán diluidos por la sangre. En el siguiente esquema aparecen las alternativas que se presentan para un xenobiótico después que ha ingresado al organismo:



Metabolismo: Fase I y II. La diferencia entre un proceso de destoxificación y el de activación tóxica radica en la reactividad química de los metabolitos formados. En el esquema se muestra la integración de la Fase I y la Fase II en relación con el proceso de destoxificación y activación tóxica.



Excreción: Una vez metabolizados los xenobióticos, se excretan por: la orina, la bilis, las heces y para ciertos compuestos volátiles, el aire espirado.

Acumulación Selectiva De Los Tóxicos Los tóxicos pueden acumularse y permanecer en los tejidos (durante toda la vida del individuo) por los que tengan mayor afinidad, que pueden o no coincidir con el lugar donde ejercen su acción tóxica; por ejemplo el Organoclorado y solventes polares se acumulan en el tejido adiposo; el Plomo y el Flúor se acumulan en huesos; el Arsénico en uñas y pelo y el Mercurio que se acumula en los riñones. La acumulación es capaz de prolongar los efectos del tóxico tras cesar la exposición debido a la liberación progresiva del producto acumulado, ya que el tóxico acumulado está en equilibrio con el tóxico del plasma y se va liberando a medida que éste se metaboliza y se excreta.

5) Toxicodinamia Los parámetros toxicodinamicos salen de la base de la relación dosis-respuesta, ya que esta describe la relación cuantitativa entre la dosis administrada y la incidencia del efecto en el humano. En este caso, se debe determinar la DE50, DL50, la relación entre ellos que se conoce como Índice terapéutico y el Margen de Seguridad.



DE50: Representa la dosis en la que el fármaco/toxico cumple la mitad de su efecto terapeutico

Este parámetro se obtiene trazando una línea horizontal del punto del 50% de respuesta en la región lineal de la curva de dosis-efectos deseables; en el punto de intersección con la curva, se traza una línea vertical. El punto en el cual la línea intercepta la abscisa, es la DE50. 

DL50: Representa la dosis en la que el fármaco tiene la mitad del efecto letal durante la experimentación.

La forma de calcular este parámetro es idéntico al utilizado para obtener la DE50, pero en este caso se usa la curva de efectos letales. Mientras más elevada sea la DL50 menor será el efecto toxico (ya que se requiere más fármaco para que sea toxico) 

Margen de seguridad, MS: Se calcula dividiendo la DL1 (efectos letales en el 1% de la población) entre la DE99 (efectos deseables en el 99% de la población). MS =DL1/DE99

Es el margen en el que el fármaco no produce efectos tóxicos, este margen es independiente del efecto terapéutico, por lo que hay fármacos con margen de seguridad tan bajo que aun a dosis terapéuticas es toxico. Por el contrario hay fármacos que solo son tóxicos a dosis ridículamente elevadas. 

Índice terapéutico, IT o Ventana terapéutica: Cociente que resulta de dividir la dosis requerida para producir un efecto letal entre la dosis requerida para producir un efecto deseado, usualmente, se hace la comparación de las dosis medias. IT = DL50/DE50

Mientras mayor sea la ventana terapéutica, más fácil va a ser el manejo de esa sustancia Todos estos conceptos son a nivel experimental.

6) Intoxicación Estado de envenenamiento por un fármaco u otra sustancia tóxica.

Los más comunes en ser afectados son los niños debido a las características de sus habitos. Antes de llegar a la intoxicación hay un espectro llamado espectro de efecto I. II.

Efectos deseables e indeseables (benéfico y tóxico). Reacciones adversas a los medicamentos (RAMs): todos los efectos nocivos que generan no sólo los fármacos sino también las vacunas y algunos procedimientos diagnósticos (medios de contraste), al ser administrados en dosis y posologías adecuadas. Fotosensibilidad: Fototoxicidad y fotoalergia por acción de la luz solar. Farmacovigilancia. Reporte de RAMS.

III. IV.

6.1) Clasificación De Las Intoxicaciones Por Su Etiología 

Accidentales: Más frecuentes, sobre todo en niños.  Ambientales  Profesionales  Alimentarias: ignorada (no se conoce el origen), accidental, colectiva.  Medicamentosa: error en la administración, automedicación, dosis equivocada, prescripción médica inadecuada.  Domésticas.



Voluntarias: Relacionado con la farmacodependencia.  Suicidio  Homicidio.  Aborto.  Abstinencia.

6.2) Diagnostico de las intoxicaciones Una intoxicación se diagnostica por los antecedentes y el cuadro clínico, siempre debe existir una relación entre la sintomatología y el toxico ingerido.

6.2.1) ¿Cuándo Sospechar De Una Intoxicación? 

Víctimas de trauma cefálico



Coma



Convulsión



Acidosis metabólica



Arritmia cardíaca súbita (pacientes jóvenes intoxicados por drogas de abuso)



Colapso circulatorio



Rescate de suicidio



Alteración del estado mental.

6.2.2) ¿Cómo Saber Cuál Fue El Tóxico? 

Determinar la composición.



Cantidad y tiempo de exposición.



Horario de la exposición.

En todo caso de presunta intoxicación se debe recolectar una muestra para pruebas paraclínicas, esto permite realizar un Dx certero.

6.2.3) Algoritmo

6.3) Tratamiento general “Reglas de Oro en la asistencia urgente en un intoxicado”

6.3.1) Medidas para disminuir la absorción del tóxico: 

Vómito o Emesis: está indicada después del envenenamiento por ingestión de casi todos los compuestos químicos; contraindicada en caso de ingestión de tóxicos corrosivos (ácidos o álcalis), ya que, aumenta la posibilidad de perforación gástrica; en pacientes en estado de coma o inconsciente; en intoxicación por un estimulante del SNC, ya que la mayor estimulación asociada a la emesis, puede precipitar convulsiones.



Lavado gástrico: Solo deberá utilizarse si las funciones vitales son suficientes, no hay alteraciones del estado mental, no está convulsionando o si se han aplicado medidas de apoyo. Debe hacerse lo antes posible.



Carbón activado (catártico), polvo negro que se utiliza cada 8 horas por 2-3 dosis de 1gr x Kg de peso corporal (generalmente en el adulto la dosis es de 20-30gr); Bloquea la circulación enterohepática por lo que el fármaco/tóxico que se reabsorbe va a ser captado por él y luego eliminado a través de las heces. Contraindicado cuando se ha ingerido hidrocarburos. Tierra de Fuller: misma acción que el carbón activado; evita la absorción del Paraquat.

 

Aspiración gástrica: Está indicada solo en ciertas contraindicaciones del lavado gástrico, como son los casos en que el paciente, por estar inconsciente, corre el peligro que pase el tóxico a las vías respiratorias al utilizar eméticos y lavados.



Purgantes: eliminar la absorción acelerando el paso del tóxico por el tracto gastrointestinal con la rápida evacuación de su contenido.

6.3.2) Medidas para aumentar la excreción del tóxico por vía renal: 

Aumentar o forzar la diuresis (administración de diuréticos).



Variando el pH de la orina (acidificar o alcalinizar).





Diálisis peritoneal o hemodiálisis : tienen un uso limitado ya que no consiguen eliminar de manera efectiva todos los tóxicos y se usan cuando el estado del paciente es grave y no responde al tratamiento convencional o presenta trastornos electrolíticos. Ventilación artificial: Contribuye a eliminar gases y vapores de sustancias volátiles absorbidas.

6.3.3) Medidas para disminuir la acción del tóxico Solo para aquellos tóxicos que tengan antídoto 

Insolubilización: Bloqueo del tóxico por formación de sales insolubles.



Quelación: Bloqueo del tóxico por formación de complejos.

7) Estudios de Toxicidad en Animales 1. Estudios de toxicidad aguda. Dosis única a) Objetivo b) Observación c) Animales

d) Vías de Administración 2. Estudios de toxicidad crónica. Dosis diarias a. Medio plazo (subcrónica) o dosis repetidas. b. Largo plazo (crónica) Observaciones Animales 3. Estudios especiales Carcinogénesis. Teratogénesis. Fertilidad Metabolismo

Determinación de DL50 u otro efecto adverso. Muertes a las 24 horas, 7, 15 y 30 días. Estudios histológicos de todos los animales. Pruebas dérmicas sobre conejo. Dos especies, una de no roedores. Dos diferentes

14, 28 o 30 días. Mínimo 3 meses, 1-2 años. Aspecto físico, comportamiento, EF, Lab. Especies seleccionadas en ensayos previos.

8) Interacción De Sustancias Quimicas 

Aditivas (adición): efecto combinado de dos o más sustancias químicas que equivale a la suma de los efectos aislados de cada una de ellas. Cada sustancia química realiza sus acciones como si no existiera otra.



Sinérgicos: efecto combinado de dos o más sustancias químicas que es mucho mayor que la suma de los efectos de cada sustancia por sí sola, es decir, dos o más sustancias químicas intensifican los efectos de cada una de ellas.



Potenciación: es un tipo particular de sinergia en el que una sustancia que no ejerce efecto alguno en determinada zona corporal aumenta los efectos tóxicos de otra sustancia en dicha zona.



Antagonismo: dos o más sustancias químicas interfieren en las acciones de cada una de ellas (o bien una interfiere con la acción de la otra), por lo que el efecto combinado es menor que la suma de los efectos químicos individuales; en otras palabras: dos o más sustancias químicas contrarrestan sus efectos entre sí.

Farmacología I – Unidad I: Introducción a la Farmacología Tema # 10 Cronofarmacologia Samuel Reyes UNEFM

1) Generalidades Todos los seres vivos son rítmicos y poseen ciclos naturales. De tal manera que en el organismo ocurren una sucesión de eventos con características específicas determinados e mayor o menor grado por el tiempo.

La cronobiología, Es la ciencia que se encarga del estudio de los ciclos biológicos, su origen, sus características y sus implicaciones. Cada persona posee ritmos biológicos que condicionan la adaptación al ambiente. Estos ciclos biológicos pueden ser endocrinos, metabólicos o nerviosos, y todos ellos llevan a la adaptación del ser vivo al entorno en el que se encuentra en ese momento. Los humanos nos vemos influenciados por todos los ciclos de una manera u otra (ejemplo: Los cambios de la luna). Por ejemplo: el ritmo del estado de alerta es mayor a las 9-10 de la mañana y es menor a las 2 de la tarde. Como todos estamos influenciados por estos ritmos biológicos y el tiempo determina muchas de las variables fisiológicas de nuestro organismo, también se va a encontrar influenciada la acción y el efecto de los fármacos.

2) Determinantes de los Ritmos Biológicos Ritmo: Sucesión de eventos en un período de tiempo. Los ritmos biológicos están determinados por: 

Influencia Genética: existen ritmos propios de la especie, en el caso de los seres humanos el ritmo de la especie determina actividad diurna, pero las ratas tiene un ciclo inverso al de los humanos.



Reguladores internos: el regulador interno es el núcleo supraquiasmatico.



Modulado por Osciladores Externos: como la luz y la obscuridad.



Persistencia en ausencia del dador del tiempo: incluso en ausencia del condicionador (luz oscuridad)



Jerarquizado: porque hay estructuras que comandan los ritmos biológicos en un orden especifico principalmente en el organismo se siguen los ciclos del SNC por sobre otras cosas.

La alteración de alguno de estos determinantes se manifiesta en un fenómeno llamado Jet-Lag que se presenta al viajar por husos horarios (hay un choque entre el dador interno y el modulador externo), esto se manifiesta con: 

Irritabilidad



Insomnio/Somnolencia



↓ de la capacidad de respuesta

De tal manera que el organismo deberá adaptarse al ciclo para poder funcionar bien. En la farmacología los ritmos biológicos permiten evaluar tratamientos, y saber el momento en el que se usaran fármacos determinados.

El ritmo implica regularidad en la ocurrencia. Por ejemplo: La respiración, la frecuencia cardíaca. El marcador del ritmo está dentro del cuerpo y el condicionador está fuera.

3) Ritmos comunes de la Especie Humana Desde hace más de medio siglo se han reportado ritmos biológicos diarios de numerosos parámetros fisiológicos como la diuresis, la temperatura, el pulso, el ciclo sueño-vigilia, los constituyentes sanguíneos y urinarios etc. A partir de estos hallazgos se concibió que el hombre, a pesar de la constancia aparente de sus estructuras y funciones, presenta en el curso de 24 horas del día importantes fluctuaciones en sus actividades y funciones, y que incluso su personalidad global está influenciada por fases alternas de sus funciones, muchas de ellas sincronizadas, siguiendo las modificaciones externas del día y la noche (ritmos circadianos) o las estaciones del año (ritmos circaestacionales). La frecuencia respiratoria en el humano es de aproximadamente 20 veces por minuto, comandadas por el centro respiratorio ubicado a nivel bulbar donde se genera una actividad de aproximadamente un ciclo cada 3 segundos. Durante el sueño, el humano pasa desde un sueño ligero a un estadio de sueño profundo (sueño REM, MOR o paradójico) y regresa nuevamente a sueño de ondas lentas hasta alcanzar de nuevo el sueño REM, con ciclos de aproximadamente 90 minutos (sueño REM-No REM). A este tipo de ciclos se les denomina «ultradianos» (frecuencia de 0.5 a 20 h), técnicamente definidos como aquellos que presentan una frecuencia mayor de un ciclo en 20 h. Otras variaciones ultradianas que se pueden señalar son: la capacidad de atención, la tendencia a fantasear, la actividad peristáltica gastrointestinal, el ciclo hambre-saciedad, etc. También se han descrito otros ritmos con frecuencias bajas, incluyendo la variación en el estado de ánimo en ciertos pacientes maniaco-depresivo (cronopsiquiatría). Estos ritmos de larga duración en el humor parecen tener un periodo de aproximadamente un año (circanual); lo anterior se refleja en una mayor incidencia de suicidios de los pacientes deprimidos al final de la primavera. La frecuencia promedio de las palpitaciones del corazón son de aproximadamente de 70-80 latidos por minuto, generadas rítmicamente por las células marcapaso del nodo sinusal. Por lo tanto se puede afirmar que si las diferentes funciones bioquímicas, metabólicas, fisiológicas y conductuales están variando rítmicamente en función del tiempo, se deduce que el organismo es una entidad, desde el punto de vista cuantitativo, diferente en las distintas fases de un determinado ciclo, por lo que no debe sorprendernos que si a un individuo se le administra un fármaco o está expuesto a un tóxico en una hora determinada, la respuesta puede ser diferente de aquella que produce el mismo fármaco, al mismo nivel de dosis, administrado durante otra hora del día o época del año. En relación a las variaciones temporales de la respuesta del enfermo a un medicamento, existe suficiente evidencia que señala que la respuesta del individuo puede ser diferente en magnitud o intensidad, dependiendo de la hora del día o época del año en que se aplique un medicamento.

4) Cronofarmacologia Estudia las acciones de un fármaco o medicamento en función al momento del ciclo biológico del individuo al que se administra. No debe confundirse con farmacocinética, ya que la Cronofarmacologia se centra en todos los aspectos del fármaco relacionándolo al ciclo biológico del organismo. Es decir estudia Respuesta/Hora del dia

5) Parámetros Cronofarmacológicos En el gráfico se observan ondas, y en ellas podemos ver un punto máximo, un punto mínimo y una amplitud. Estos valores corresponden a: 

Periodo: También llamado longitud del ciclo, es la duración de un ciclo completo, es decir, el intervalo de tiempo entre dos puntos de referencia idénticos. Este parámetro comúnmente se expresa en unidades de tiempo (segundos, minutos, horas, días, meses o años). Lo constituyen dos batifases y una acrofase.



Acrofase: Corresponde a la hora del día en que la variable estudiada adopta el valor más alto. Expresión máxima de un ritmo biológico. Por ejemplo: La acrofase del estado de alerta de un ser vivo es a las 10 de mañana; sueño profundo 200 am



Nadir (N) o Batifase: Hace referencia a la hora del día en que la variable estudiada adopta el valor más bajo. Ejemplo: la batifase del estado de alerta es a las 2 de la tarde.



Amplitud (A): Representa la mitad de la diferencia entre el valor más alto y el más bajo de la variable analizada. Condiciona cuantas veces el ritmo se va a repetir a lo largo del día. Mesor (M): Se refiere a la media aritmética de todos los valores obtenidos de la variable medida durante un periodo.



6) Tipos de Ritmos Biológicos 

Ritmos circadianos: Son aquellos que se cumplen en un período aproximadamente de 24 horas o cercano a las 24 horas (hasta 20 horas). Por ejemplo: El ciclo vigilia-sueño.



Ritmos ultradianos: Es un ritmo que se repite muchas veces en el día. Su frecuencia es muy alta y su período muy pequeño. Por ejemplo: La respiración y el ciclo cardíaco. (20h o menos)





Ritmos infradianos: Aquel cuya frecuencia es muy pequeña y su amplitud muy alta. Así, existen ciclos infradianos que siguen las variaciones de la marea (ritmo circamareal), las fases lunares (ritmo circalunar), y ciclos que siguen las variaciones según el movimiento de traslación terrestre (ritmo circaanual o estacional). Por ejemplo: El ciclo menstrual. Ritmo circohoral: Cercano a los 60 minutos.



Ritmo circomensual: Cercano a los 30 días.



Ritmo circoanual: Cercano a los 365 días.

7) Propiedades Están determinados genéticamente, es decir, que cada ritmo es propio de una especie. Existen ritmos de control endógenos. Se cree que en los humanos está en el Núcleo supraquiasmático. Estos ritmos son modificables. Están interconectados y jerarquizados. Hay un reloj biológico que es el marcapaso, este está modificado por factores externos pero el comanda todas las funciones biológicas rítmicas de nuestro organismo. La integridad de la ritmicidad biológica se considera un requisito de salud.

8) Ejemplo de Ciclos Algunas funciones biológicas en las que se puede observar el comportamiento de los ritmos circadianos son: 

Temperatura corporal: Acrofase: 7pm. Batifase: 4am.



Presión arterial: Acrofase: 6 pm. Batifase: Cerca de las 2 am. En las personas con riesgo de hipertensión el descenso no se da sino que toma una forma der M pero sin descender hasta lo normal. El antihipertensivo se da en la noche para que el efecto máximo esté en el momento en el que deba ocurrir el descenso. Patrón Non-Dipper.



Excreción de potasio urinaria: En ratas tiene un ritmo circanual.



Sensibilidad al dolor: Acrofase: En la noche.



Procesos como la:  Actividad intestinal se incrementa en la mañana.  Atención.  Memoria.  Actividad muscular.  Actividad del aparato cardiovascular y respiratoria.



Secreción de la melatonina: Se cree que es uno de los reguladores internos de los ritmos biológicos porque condiciona el hecho del sueño (ciclo luz-oscuridad, vigilia-sueño). Acrofase: Cercana a la media noche (comienza a las 9 pm). Batifase: 7am.



Cortisol: Precursor de las catecolaminas. Es la hormona del desperar, estimula a todo el Sistema Nervioso Simpático. Acrofase: 6am.



Hormona de crecimiento: Acrofase: Noche.



Insulina: Acrofase: 4pm.



Eventos cardiovasculares: En la mañana.

110

9) Zeitgebers Dadores de tiempo. Osciladores externos. Aun cuando persisten en condiciones ambientales constantes, los ritmos biológicos se pueden ir amortiguando y son susceptibles de ser modificados por diversos factores ambientales como la duración del fotoperiodo (horas luz-oscuridad), la temperatura, el magnetismo, la presión barométrica, la alimentación y, de manera muy importante, por los aspectos sociales. A esta serie de factores se les ha denominado «zeitgebers» o «sincronizadores». Se les denomina así al cambio cíclico ambiental que es capaz de sincronizar un ritmo endógeno. Por ejemplo, el ciclo luz-oscuridad. Sincronización con el ambiente y reaccionar a sus cambios. Jet-lag: La enfermedad del viajero. Desincronización o descompensación horaria. Desequilibrio producido entre el reloj interno de una persona y el nuevo horario que se establece al viajar en avión a largas distancias, a través de varias regiones horarias. Puede presentar síntomas como: Fatiga, vómitos, diarreas, confusión, apatía e irritabilidad. 

Otros Zeitgebers:  La disponibilidad de la comida.  La presión atmosférica.  Los campos electromagnéticos.  La temperatura extrema.  La interacción social.

111

10) Divisiones De La Cronofarmacologia 

Cronofarmacocinética: Se refiere a la variación temporal de los procesos farmacocinéticos como la absorción, la distribución, el metabolismo o biotransformación y la excreción de los medicamentos, dependiendo del momento del día en el cual se administre el fármaco.



Cronoestesia: Se introduce la variable tiempo en el efecto y acción de los fármacos. Plantea que la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas, tisulares y en excretas de un fármaco y/o sus metabolitos serán diferentes. Por ejemplo: Si la acrofase de la broncoconstricción alérgica es en la noche y se debe dar el medicamento2 veces al día, se aumenta la dosis de la noche y se disminuye la de la mañana.



Cronoergia: Cambios temporales en la acción y efecto en personas que toman dos medicamentos.



Cronoterapia: Se introduce la variable tiempo en la aplicación de tratamientos.



Cronobióticos: Sustancia capaz de resincronizar el ritmo biológico. Evitando el Jet-lag.



Cronooptimización: Favorecer la terapia farmacológica aprovechando los ritmos (horas del día).



Cronotoxicología: Estudio de la influencia del tiempo sobre los efectos tóxicos provocados por los medicamentos y otros xenobióticos.

Índice

Tema # 1 Conceptos Básicos de Farmacología...............................................................................................1 Samuel Reyes UNEFM.....................................................................................................................................1 1) Introducción a La Farmacología...........................................................................................................................................................1 1.1) Definición.........................................................................................................................................................................................1 1.2) Ciencias de las Cuales Depende.......................................................................................................................................................1 1.3) Reseña Histórica de la Farmacología...............................................................................................................................................2 1.4) La Industria Farmacéutica................................................................................................................................................................2 1.5) Definiciones Básicas Relacionadas al Producto Farmacológico......................................................................................................3 1.6) Definiciones Básicas relacionadas a la Farmacología......................................................................................................................4 2) Farmacocinética......................................................................................................................................................................................5 3) Farmacodinámica...................................................................................................................................................................................7 4) Proceso de descubrimiento, desarrollo y aprobación de drogas.........................................................................................................8 4.1) Estudios Preclínicos..........................................................................................................................................................................8 4.2) Estudios de Fases Clínicas................................................................................................................................................................9 4.3) Estudios de Vigilancia Farmacológica (Fase IV)...........................................................................................................................10 5) Ramas de la farmacología.............................................................................................................................................................................10 5.1) Farmacología clínica y terapéutica.................................................................................................................................................10 5.2) Farmacogenomica..........................................................................................................................................................................10 6) Objetivos de la Farmacología.......................................................................................................................................................................11 7) Mensajeros Intracelulares............................................................................................................................................................................11

Tema # 2 Paso de Drogas a Través de Membranas.......................................................................................12 Samuel Reyes UNEFM...................................................................................................................................12 1) Las Membranas Celulares............................................................................................................................................................................12 1.1) Receptores Celulares de Membrana...............................................................................................................................................12 1.2) Proteínas transportadoras...............................................................................................................................................................14 1.3) Transporte a través de membranas.................................................................................................................................................14 1.4) Moléculas facilitadoras del transporte............................................................................................................................................17 1.5) Factores que favorecen el transporte de fármaco a los tejidos.......................................................................................................17 2) Ecuación de Henderson-Hasselbach............................................................................................................................................................17 Ejercicio 1...............................................................................................................................................................................................19 Ejercicio 2...............................................................................................................................................................................................20 Ejercicio 3...............................................................................................................................................................................................21 Ejercicio 4...............................................................................................................................................................................................22

Tema # 3 Liberación y Absorción de Fármacos............................................................................................24 Samuel Reyes UNEFM...................................................................................................................................24 1) 2) 3) 4)

Generalidades................................................................................................................................................................................................24 Absorción.......................................................................................................................................................................................................24 Biodisponibilidad..........................................................................................................................................................................................24 Factores que influyen en la absorción de un fármaco................................................................................................................................25 4.1) Factores de los que depende la absorción......................................................................................................................................25 4.2) Factores que pueden alterar la absorción de un fármaco................................................................................................................27 5) Vías de Administración de los fármacos.....................................................................................................................................................28 5.1) Enteral............................................................................................................................................................................................28 5.2) Vía parenteral.................................................................................................................................................................................29 5.3) Vía Tópica......................................................................................................................................................................................31

Tema # 4 Distribución de Fármacos..............................................................................................................34 Samuel Reyes UNEFM...................................................................................................................................34 1) Generalidades.......................................................................................................................................................................................34 2) Transporte en la sangre.......................................................................................................................................................................35 3) Factores que alteran el volumen de distribución..............................................................................................................................36

4)

Distribución en Los Tejidos....................................................................................................................................................................36 4.1) Distribución general.......................................................................................................................................................................36 4.2) Distribución en áreas especiales.....................................................................................................................................................37 5) Cinética de la Distribución......................................................................................................................................................................39 5.1) Compartimientos Farmacocineticos...............................................................................................................................................39 5.2) Redistribución................................................................................................................................................................................40 5.3) Cinética...........................................................................................................................................................................................41 6) Volumen de distribución.........................................................................................................................................................................42 Ejercicio..................................................................................................................................................................................................45 7) Factores que alteran la distribución.......................................................................................................................................................45 7.1) Factores que alteran el volumen real..............................................................................................................................................46 7.2) Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas..............................................................................................................46 7.3) Factores que alteran la unión a los tejidos......................................................................................................................................47

Tema # 5 Biotransformacion..........................................................................................................................48 Samuel Reyes UNEFM...................................................................................................................................48 1) Generalidades................................................................................................................................................................................................48 2) Definición.......................................................................................................................................................................................................48 3) Fases de la Biotransformacion.....................................................................................................................................................................49 3.1) Las reacciones de fase I o de funcionalización..............................................................................................................................49 3.2) Las reacciones de la fase II.............................................................................................................................................................50 3.3) Sitios donde se producen las fases de la Biotransformacion..........................................................................................................50 4) Enzimas que participan en la Biotransformacion......................................................................................................................................51 4.1) Enzimas de Fase I...........................................................................................................................................................................51 4.2) Enzimas de Fase II.........................................................................................................................................................................52 5) Oxidación de los Fármacos...........................................................................................................................................................................52 5.1) Elementos necesarios para la oxidación *......................................................................................................................................52 5.2) Sitios donde se desarrolla la oxidación..........................................................................................................................................52 5.3) Mecanismo de Oxidación Microsomal...........................................................................................................................................53 6) Factores que modifican la biotransformacion............................................................................................................................................54 7) Procesos de Inducción e Inhibición enzimática..........................................................................................................................................54 7.1) Inducción Enzimática.....................................................................................................................................................................54 7.2) Inhibición Enzimática.....................................................................................................................................................................57

Tema # 6 Excreción de Fármacos..................................................................................................................60 Samuel Reyes UNEFM...................................................................................................................................60 1) Generalidades.......................................................................................................................................................................................60 1.1) Filtración Glomerular.....................................................................................................................................................................60 1.2) La secreción....................................................................................................................................................................................61 1.3) La reabsorción................................................................................................................................................................................61 1.4) Importancia de la Excreción...........................................................................................................................................................61 1.5) Matemática básica para la cinética de absorción............................................................................................................................62 2) Vías de Excreción.....................................................................................................................................................................................62 2.1) Excreción biliar e intestinal: circulación entero hepática...............................................................................................................63 2.2) Leche..............................................................................................................................................................................................64 2.3) Sudor..............................................................................................................................................................................................64 2.4) Saliva..............................................................................................................................................................................................64 2.5) Epitelios descamados.....................................................................................................................................................................64 2.6) Diálisis............................................................................................................................................................................................65 2.7) Excreción renal...............................................................................................................................................................................65 3) Cinética de eliminación............................................................................................................................................................................65 3.1) Constante de Eliminación...............................................................................................................................................................65 3.2) Aclaramiento (CL) clearing............................................................................................................................................................66 3.3) Relación entre aclaramiento y la Ke...............................................................................................................................................67

3.4) Tipos de cinética de eliminación....................................................................................................................................................67 3.5) Estado estable y Dosis de Carga.....................................................................................................................................................68 4) Factores que modifican la excreción..................................................................................................................................................70

Tema # 7 Farmacodinamia.............................................................................................................................71 Samuel Reyes UNEFM...................................................................................................................................71 1) Generalidades.......................................................................................................................................................................................71 2) Receptores.............................................................................................................................................................................................72 3) Interacciones fármaco Receptor.........................................................................................................................................................75 3.1) Medición del parámetro farmacodinamicos...................................................................................................................................75 3.2) Parámetros Farmacodinamicos.......................................................................................................................................................76

Tema # 8 Segundos Mensajeros......................................................................................................................86 Samuel Reyes UNEFM...................................................................................................................................86 1) 2) 3) 4)

Generalidades.......................................................................................................................................................................................86 Receptores acoplados a canales iónicos..............................................................................................................................................87 Receptores Acoplados A Proteína G..................................................................................................................................................87 Vías de Señalización corriente abajo acopladas a proteína G.........................................................................................................88 4.1) Vía de la Adenilato Ciclasa............................................................................................................................................................89 4.2) Vía de los fosfatidil inositoles........................................................................................................................................................90 4.3) Vía de la Fosfolipasa A2................................................................................................................................................................92 4.4) Actividad Guanilciclasa Acoplada A Proteína G Reguladora........................................................................................................93 4.5) Receptores Iónicos Acoplados a proteína G...................................................................................................................................94 5) Otras vías de señalización........................................................................................................................................................................94 5.1) Tirosinquinasa citoplasmática........................................................................................................................................................94 5.2) Receptores con actividad tirosinquinasa (Receptor de Insulina)....................................................................................................94 5.3) Receptores MAP.............................................................................................................................................................................95 5.4) Sistema Del Óxido Nítrico Y GMPc Como Segundo Mensajero..................................................................................................98 6) Ejemplo De Cascada De Amplificación..............................................................................................................................................98

Tema # 9 Principios de Toxicología...............................................................................................................99 Samuel Reyes UNEFM...................................................................................................................................99 1) Generalidades................................................................................................................................................................................................99 1.1) Definición.......................................................................................................................................................................................99 1.2) Ramas de la Toxicología................................................................................................................................................................99 1.3) Definiciones.................................................................................................................................................................................100 2) Toxicidad y sus clases.........................................................................................................................................................................100 3) Clasificación de las sustancias químicas según la OMS.................................................................................................................101 4) Toxicocinética.....................................................................................................................................................................................101 5) Toxicodinamia....................................................................................................................................................................................102 6) Intoxicación........................................................................................................................................................................................103 6.1) Clasificación De Las Intoxicaciones Por Su Etiología................................................................................................................104 6.2) Diagnostico de las intoxicaciones................................................................................................................................................104 6.3) Tratamiento general.....................................................................................................................................................................105 7) Estudios de Toxicidad en Animales..................................................................................................................................................106 8) Interacción De Sustancias Quimicas.................................................................................................................................................106

Tema # 10 Cronofarmacologia.....................................................................................................................107 Samuel Reyes UNEFM.................................................................................................................................107 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)

Generalidades.....................................................................................................................................................................................107 Determinantes de los Ritmos Biológicos..........................................................................................................................................107 Ritmos comunes de la Especie Humana...........................................................................................................................................108 Cronofarmacologia............................................................................................................................................................................108 Parámetros Cronofarmacológicos....................................................................................................................................................109 Tipos de Ritmos Biológicos...............................................................................................................................................................109 Propiedades........................................................................................................................................................................................110

8) Ejemplo de Ciclos...............................................................................................................................................................................110 9) Zeitgebers............................................................................................................................................................................................111

10) Divisiones De La Cronofarmacologia.............................................................................................................................................112