Leukemia Anak

LEUKEMIA AKUT

Dr. Gebyar Tri Baskoro SpA

Pendahuluan Leukemia atau kanker darah adalah sekelompok penyakit neoplastik yang beragam, ditandai oleh perbanyakan secara tak normal atau transformasi maligna dari sel-sel pembentuk darah di sumsum tulang dan jaringan limfoid. Sel-sel normal di dalam sumsum tulang digantikan oleh sel tak normal atau abnormal. Sel abnormal ini keluar dari sumsum dan dapat ditemukan di dalam darah perifer atau darah tepi. Sel leukemia mempengaruhi hematopoiesis atau proses pembentukan sel darah normal dan imunitas tubuh penderita.

Definisi  Penyakit keganasan sel darah yang berasal

dari sumsum tulang, ditandai oleh proliferasi sel-sel darah putih, dengan manifestasi adanya sel-sel abnormal dalam sel darah tepi Epidemiologi :

   

30-40% keganasan pada masa anak-anak 90% dari semua leukemia 4-4,5 kasus/th/100.000 anak di bwh 15 th ♂:♀ = 1,15:1

Jumlah Pasien Kanker Anak di RSUP Dr. Sardjito Tahun 1996 – 2006, n = 968

Jenis

Laki-laki

Perempuan

Jumlah

ALL

162

219

381

AML

58

62

120

Retinoblastoma

32

40

72

NHL

12

40

52

Neuroblastoma

21

36

57

CML

13

19

32

Osteusarcoma

10

8

18

Hepatoblastoma

8

13

21

Others

84

131

215

400

568

968

Epidemiologi kanker anak di negara – negara Amerika Tengah dan kepulauan Karibia

Hematologic malignancy

70,3%

LLA

41,9%

LMA

10,6%

HL

8,8%

NHL

7,7%

CML

0,7%

MDS

0,5%

Juvenile CML

0,2%

Solid tumor

29,7% Annals of oncology 2004;15; 680-5

Etiologi Penyebab leukemia pada anak-anak belum diketahui tetapi kasus lebih tinggi pada : • Cacat genetik ( trisomi 21, anemia fanconi, ataksia telangiektasia) • Paparan pestisida dan produk minyak bumi pada paternal/maternal • Radiasi dosis tinggi ( bom atom) • Infeksi virus atau bakteri • Kemoterapi (LMA sekunder pada penderita NHL) • Hal lain penyakit ginjal pada ibu, penggunaan suplemen oksigen, bayi besar, asfiksia, ibu alkoholik

Leukemia: etiologi umum dan patogenesis

Patofisiologi dan klasifikasi morfologik leukemia dimulai dari suatu mutasi somatik yang mengakibatkan gugus (clone) abnormal Leukemia  sel tunggal berproliferasi secara klonal sampai mencapai jumlah populasi tertentu yg dapat terdeteksi

 Leukemia dimulai dari satu sel bermutasi dan

mengakibatkan terbentuknya “gugus sel abnormal”

 proliferasi tidak terkontrol  mendesak sel normal dalam sutul

 Infiltrasi ke berbagai jaringan tubuh

Sel Kanker  Sel mutasi  Tidak respon thd kontrol siklus sel  Tumbuh terus menerus

 Invasif  Angiogenesis  Metastasis

Klasifikasi menurut perjalanan penyakit : Akut atau kronis

Klasifikasi menurut sel yang dominan Mieloid atau limfoid

Klasifikasi Morfologik  Leukemia akut di bedakan menurut asal sel induknya terdapat LMA (leukemia mielositik akut) dan LLA (leukemia limfoblastik akut)  Klasifikasi morfologik yang dianut adalah menurut FAB (French, American, British)

Klasifikasi  Leukemia limfositik akut (LLA) merupakan tipe leukemia

 

 

paling sering terjadi pada anak-anak. Penyakit ini juga terdapat pada dewasa yang terutama telah berumur 65 tahun atau lebih Leukemia mielositik akut (LMA) lebih sering terjadi pada dewasa daripada anak-anak.Tipe ini dahulunya disebut leukemia nonlimfositik akut. Leukemia limfositik kronis (LLK) sering diderita oleh orang dewasa yang berumur lebih dari 55 tahun. Kadangkadang juga diderita oleh dewasa muda, dan hampir tidak ada pada anak-anak Leukemia mielositik kronis (LMK) sering terjadi pada orang dewasa. Dapat juga terjadi pada anak-anak, namun sangat sedikit Tipe yang sering diderita orang dewasa adalah LMA dan LLK, sedangkan LLA sering terjadi pada anak-anak.

Klasifikasi LMA  M0: leukemia mielositik akut dengan diferensiasi minimal  M1: leukemia mielositik akut tanpa maturasi

 M2: leukemia mielositik akut dengan maturasi  M3: leukemia promielositik hipergranuler  M4: leukemia mielomonositik akut

 M5: leukamia monositik akut  M6: leukemia eritroblastik (eritroleukemia)  M7: leukemia megakariositik akut

Klasifikasi LLA  L1: limfoblas kecil serupa, kromatin homogen, anak inti tdk tampak, sitoplasma sempit  L2: limfoblas lebih besar dan bervariasi, kromatin

kasar, anak inti satu atau lebih  L3: limfoblas besar, kromatin berbercak, anak inti banyak, sitoplasma basofilik dan bervakuolisasi

Klasifikasi LLA secara morfologik : L-1 terdiri dari sel-sel limfoblas kecil serupa, dengan kromatin homogen, anak inti umumnya tidak tampak dan sitoplasma sempit

L-2 pada jenis ini sel limfoblas lebih besar tetapi ukurannya bervariasi, kromatin lebih kasar dengan satu atau lebih anak inti.

L-3 terdiri dari sel limfoblas besar, homogen dengan kromatin berbercak, banyak ditemukan anak inti serta sitoplasma yang basofilik dan bervakuolisasi

Type L1

Type L2

Type L3

Manifestasi klinis 

Gejala akibat: – Gangguan sumsum tulang – Infiltrasi ke organ – leukostasis – Komplikasi lain



Durasi gejala biasanya singkat

Gangguan sumsum tulang

  

neutropenia: anemia: trombositopenia:

Infeksi, sepsis fatigue, pucat perdarahan

ALL generally present with signs and symptoms that

reflect bone marrow failure (including anemia, thrombocytopenia, and neutropenia) Clinical manifestations include:  Fatigue and pallor  Petechiae and bleeding  Fever  lymphadenopathy and hepatosplenomegaly  Weight loss

 Bone pain  Dyspnea

Leukostasis 

 



Akumulasi sel blast di mikrosirkulasigangguan perfusi Paru: hipoksemia, infiltrasi paru SSP: stroke Terjadi bila leukosit >> 50 x 109/L



Efek metabolik:  BB turun, panas  Hyperuricemia  Hyperphosphatemia  Hyperkalemia

Diagnosis :  Anemnesis dan pemeriksaan fisik  Laboratorium:  Darah tepi  anemia, retikulositopenia, trombositopenia dan granulositopenia dan blast  blast : beberapa persen - >50.000/mm³.  Lekosit mungkin normal jumlahnya, meskipun hemopoesis terdesak.

 Aspirasi sumsum tulang  GOLDEN STANDART

 Morfologi  Pengecatan histokimiawi (PAS & Sudan Black)  Immunofenotyping  Analisis kromosom

 Lain2 (radiologis, analisis LCS)

Bukti heterogenitas LLA  Gambaran klinis  Morfologi  Sitokimia  Imunofenotipe

 Sitogenetik  Fenotipe molekular

Diagnosis banding :  Limfoma maligna  Leukemoid reaction  Anemia aplastik  Mononukleus infeksiosa  ITP

Terapi :  Suportif  (Tranfusi darah/trombosit, antibiotik, anti jamur, psikososial, obat untuk meningkatkan granulosit)

 Kuratif  induksi  Dexa, Vincristine, Daunorubicine, L-asparagines, L-asparagines, methotrexate,  konsolidasi  6-MP, MTX,  re-induksi  MTX, dexa, daunorubicine  maintenance  markaptopurin, MTX, vincristin, prednisolon (atau dexametason)

 Dukungan psikososial pasien dan keluarga

Kriteria Standart Risk     

Umur lebih > 1 th dan < 10 th Jumlah sel darah putih ≤ 50.000 Tidak ada masa mediastinal Tidak ada meningeal leukemia Pada saat pengobatan hanya dengan kortikosteroid pada 7 hari pertama, jumlah blast di darah tepi < 1.000/mililiter Tambahan kalau laboratorium mampu  Imunofenotyping : bukan sel T  Sitogenetik  Farmakogenetik  Minimal Residual Disease (MRD) negatif  Resistensi obat

PROTOKOL TERAPI ALL

Protocol SR - A

Protocol SR - A

Protocol SR - B

Protocol SR - B

Protocol HR - C

Protocol HR - C

Kriteria Remisi Komplit  Bebas gejala klinis  Sutul didapat sel blas <5% dari sel berinti  Hb >12 g% tanpa tranfusi  Jumlah leukosit >3000/μL dengan hitung jenis

normal  Jumlah granulosit >2000/μL  Jumlah trombosit >100.000/μL  Pemeriksaan LCS normal

Faktor prognostik :  Jumlah leukosit awal saat diagnosis (> 50 rb)  Umur saat diagnosis dan hasil pengobatan (Usia < 18 bulan atau > 10 tahun)

 Fenotip imunologis limfoblas saat diagnosis  Jenis kelamin (♂ lebih buruk dari ♀)  Respon terhadap terapi  Kelainan kromosom

AML (Acute Myeloblastic Leukemia)

DEFINISI Penyakit keganasan jaringan atau sel-sel darah, yang berasal dari sel induk non limfoid atau mieloid.

EPIDEMIOLOGI  Sebagian besar pada usia pertengahan (dewasa) , anak – anak 10 %  Insiden tertinggi pada dekade ke 5.

 Distribusi P : W = 3 : 2

ETIOLOGI

Belum diketahui secara pasti, tetapi terdapat faktor risiko pada : - Infeksi virus, dan atau bakteri - Radiasi dosis tinggi - Terpapar kimia - Aberasi genetik ( Pada down sindrom)

KLASIFIKASI FAB (French-British-American) Tipe sel

FAB

Gambaran

Insidensi (%)

Tak terdiferensiasi

M1

Blas dengan sifat asal

20

Mieloblastik

M2

Blas dengan diferensi awal granulositik

30

Promielositik

M3

Sifat promielostik jelas

10

Mielomonositik

M4

Campuran sifat granulositik dan monositik

25

Monositik

M5

Sifat monositik jelas

10

Eritroleukemik

M6

Blas dengan sifat eritroid

4

Megakariositik

M7

Blas dengan sifat megakariositik

1

M1  Granula tidak ada atau

sedikit sama sekali  Mielolast tanpa maturasi  Auer rod +/_

M2  Meiloblast dengan

maturasi dari sumsum tulang : meiloblas + promielosit  Granula azurofil + ( granula primer yang mengandung enzim mieloperoksidase )

M3  Promielosit dominan  Ukuran besar , inti :

bentuk dan ukuran tidak teratur  Granula azurofil banyak  Auer rod bergerombol

M4  Lekeumia mielositik

akut  Kedua garis sel granulosit dan monosit  Campuran yang hampir sama : seri mielosit + monosit

M5  Leukemia monositik

akut  Kurang berdifereniasi Diferensiasi lemah : monosit Diferensiasi baik : monoblas promonosit monosit  Auer rod +

M6  Eritrosit bentuk besar  Berinti dua , berlobus  Sutul eritrosit < 5%

 Meiloblas dan

promielosit +  Eritroblas predominan disertai diseritropoesis berat

M7  Leukemia megakariosit  Sutul di dominasi

megakariosit yang aktif  Daran tepi : trombosit >>> , besar dan bergerombol

GEJALA KLINIS  Bervariasai : Ekimosis,perdarahan pada gusi dan hidung , malaise , fatigue , nyeri tekan sternum ,

kadang – kadang hepatosplenomegali.  Leukosit tinggi , jika > 100.000/mm3 dapat timbul : leukositosis, iskemik multiple organ, disfungsi paru dan SSP.

Gejala klinis  Darah tepi : pansitopeni, anemia (umumnya normositik normokromik) trombositopeni dan granulositopeni.

<20% hepatomegali dan splenomegali  Masa mediastinum (jarang, dapat membedakan dengan LLA)  Sumsum tulang : Hiperseluler 50% mieloblas , badan Auer +

DIAGNOSIS  ANAMNESIS  PEMERIKSAAN FISIK  LAB : darah tepi, fungsi koagulasi  DIAGNOSIS PASTI : aspirasi sumsum tulang.  PEMERIKSAAN PENUNJANG :

immunotyping dan sitogenik

TERAPI 1. SUPORTIF - Hidrasi, diet dan keseimbangan elektrolit - Tranfusi darah/ komponen darah - Antibiotik, antivirus dan anti-jamur 2. KEMOTERAPI - Kombinasi sitostatika : arabinosa, antrasiklin, tioguamin, vinkristin, prednison, dsb

3. CST ( cangkok sumsum tulang ) - Terutama pada pasien muda, sulit pada usia tua . - Keberhasilan jangka panjang 50-70% jika dilakukan pada remisi 1 . - ≤ 10% sampai 25% pada pasien yang telah mengalami relaps .

 Di inggris : cytarabin, daunomycin, etopusid,

6-thioguanin (50% survival)  Di AS : induksi dg cytarabin, dexametason, idarubicin, daunomycin, etopuside, 6thioguanin (remisi pada 76%)  Dilanjutkan dg transplantasi sumsum tulang

PROGNOSIS Kemungkinan hidup :  3 – 6 bulan tanpa pengobatan  1 – 3 tahun dengan pengobatan  Beberapa dapat selamat untuk waktu yang lama  Dengan kemoterapi kombinasi 65% - 85% penderita mencapai remisi sempurna, 20% penderita dapat mencapai masa bebas penyakit selama 5 th  Pada saat ini 50% anak – anak dan kira – kira 35% dewasa muda disembuhkan dengan kemoterapi intensif ( Gale dan Waldman, 1989)