Metabolisme Obat Di Dalam Hati

A. Metabolisme obat di dalam hati Metabolisme atau Biotransformasi ialah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang dikatalisis oleh enzim menjadi metabolitnya. Reaksi metabolisme obat sebagian besar terjadi pada organ hati, khususnya pada subseluler retikulum endoplasma. Pada proses biotransformasi : 1. Molekul obat diubah menjadi lebih polar sehingga mudah diekskresi melalui ginjal 2. Pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga proses biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat 3. Ada obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif atau lebih toksik 4. Ada obat yang merupakan calon obat ( pro drug ) yang baru aktif setelah mengalami biotransformasi oleh enzim tertentu menjadi metabolit aktif yang selanjutnya akan mengalami biotransformasi lebih lanjut atau diekskresi sehingga kerjanya berakhir. Fungsi utama dari metabolisme yaitu: 1. Menyediakan energi bagi fungsi tubuh dan pemeliharaan 2. Memecah senyawa yang tercerna, misalnya katabolisme, menjadi senyawa yang lebih sederhana dan biosintesis molekul yang lebih kompleks misalnya anabolisme, biasanya memerlukan energy 3. Mengubah senyawa asing (obat) menjadi lebih polar, larut air dan terioniasi sehingga lebih mudah di ekskresi. Metabolisme obat mempunyai 2 efek penting, yaitu: 1. Obat menjadi lebih hidrofilik, hal ini mempercepat ekskresinya melalui ginjal karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah direabsorbsi dalam tubulus ginjal. 2. Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi, tidak selalu seperti itu, terkadang metabolit sama aktifnya (atau lebih aktif) daripada obat asli. Sebagai contoh, diazepam dimetabolisme menjadi nordiazepam dan oxazepam, keduanya aktif. Prodrug bersifat inaktif sampai dimetabolisme dalam tubuh menjadi obat aktif. Proses metabolism terbagi menjadi 2 fase, diantaranya fase I dan fase II. 1. Fase I

Fase I atau disebut juga fase non sintetik atau reaksi fungsional, yaitu fase dimana pengubahan senyawa lipofil menjadi senyawa yang mempunyai gugus fungsional dan lebih polar seperti OH, NH2, dan COOH. Reaksi yang paling umum adalah oksidasi. Reaksi-reaksi lain adalah reduksi dan hidrolisis yang relatif jarang terjadi. Oksidasi merupakan reaksi paling umum dan reaksi ini dikatalisis oleh suatu kelas enzim yang penting yang disebut oksidase dengan fungsi campuran (Sitokrom P-450). Dalam sistem oksidase mikrosomal dengan fungsi campuran, banyak enzim yang terlibat dalam metabolisme obat yang terdapat pada retikulum endoplasma halus, yang membentuk vesikel-vesikel kecil bila jaringan dihomogenisasi. Vesikel-vesikel ini dapat diisolasi melalui sentrifugal diferensial dan disebut mikrosom. Oksidase mikrosomal obat meliputi nikotinamid-dinukleotida fosfat (bentuk tereduksi) (NADPH), oksigen, dan dua enzim kunci: (i) suatu flavoprotein, NADPH-Sitokrom P-450 reduktase dan (ii) suatu hemmoprotein, Sitokrom P-450, yang bertindak sebagai oksidase terminal. terdapat banyak sekali isoform (CYP) dari P-450 dengan spesifitas substrat yang berbeda, namun sering kali tumpang tindih. sekitar setengah lusin isoform P-450 berperan pada sebagian besar metabolit obat di hati. CYP 3A4 sangat penting untuk diingat karena memetabolisme 50% obat-obatan. Enzim sitokrom P-450 merupakan suatu haem protein. Enzim tersebut merupakan suatu haem protein. enzim tersebut mempunyai

sifat

redoks

yang

khusus

dalam

fungsi

khusus

sebagai

pemetabolisme.Enzim P-450 juga mempunyai sifat spektral khusus dan bentuk tereduksi dari enzim tersebut dapat berkombinasi dengan karbon monoksida untuk membentuk senyawa berwarna merah muda (pink) sehingga disebut dengan "P" dengan absorbsi maksimum panjang gelombang 450 (berkisar 447-452). Sistem sitokrom P-450 hepatik merupakan suatu super familia yang luas yang terdiri dari berbagai enzim yang dibedakan oleh susunan asam aminonya, pengaturan suatu senyawa penginduksi atau pereduksi dan spesifikasi reaksi yang dikatalisisnya. purifikasi enzim P-450 dan kloning cDNA dapat mengklasifikasi p450 menjadi beberapa sub-familia. Sebanyak 74 gen familia telah diketahui dan dikelompokkan menjadi 3 sub familia yaitu CYP 1, 2 dan 3 yang terlibat dalam

metabolisme hati pada manusia. sebagai contoh adalah CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4 dan CYP2D6. Sistem sitokrom P-450 terlibat pada reaksi metabolisme obat oksidasi yang membutuhkan molekul oksigen, NADPH dan Flavoprotein (NADPH-P 450 Reduktase). efek dari reaksi tersebut adalah penambahan 1 atom oksigen (dari oksigen molekuler) terhadap obat untuk membentuk gugus hidroksi (D-OH). lebih lanjut, senyawa hasil reaksi ini akan bersifat lebih polar sehingga mudah disekresikan dan mudah bereaksi dengan enzim-enzim fase metabolisme obat fase 2. 2. Fase II Fase II terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau metabolit fase 1 dengan zat endogen. Konjugat yang dihasilkan hampir selalu kurang aktif dan merupakan molekul polar yang mudah di ekskresi oleh ginjal. Reaksi metabolisme obat fase 2 ini merupakan jalur detoksifikasi. Contoh metabolisme obat fase 2 adalah reaksi konjugasi sulfat, konjugasi glukuronat dan konjugasi merkapturat. Gugus yang sering terlibat dalam reaksi konjugasi adalah sulfat, metil, asetil, glisil dan glukuronil. Pembentukan Glukuronida melibatkan pembentukan senyawa fosfat energi tinggi, uridin difosfat asam glukuronat (UDPGA) dari bagian asam glukuronat di transfer pada atom kaya elektron (N, O, atau S) pada substrat membentuk suatu amida, ester atau tiol. Reaksi yang dikatalisis oleh enzim UDP Glukuronil transferase yang mempunyai spesifikasi substrat yang luas sehingga reaksi tersebut dapat terjadi pada beberapa obat dan juga pada senyawa endogen seperti bilirubin dan kortikosteroid adrenal. B. Faktor Yang Mempengaruhi Metabolisme Obat 1. Induksi Enzim Beberapa obat (misalnya Fenobarbital, Karbamazepin,

Etanol, dan

khususnya Rifampisin) dan Polutan (Hidrokarbon Aromatik Polisiklik dalam asap tembakau) meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme obat. Mekanisme yang terlibat tidak jelas, tetapi zat-zat kimia yang mempengaruhi sekuens DNA spesifik 'membangkitkan' produksi dari enzim yang sesuai, biasanya adalah suatu subtipe sitokrom P-450. Akan tetapi, tidak semua enzim

yang berperan pada induksi adalah enzim mikrosomal. Sebagai contoh: Dehidrogenase alkohol hepatik terjadi dalam sitoplasma. 2. Inhibisi Enzim Inhibisi (Penghambatan) enzim bisa menyebabkan interaksi obat yang tidak diharapkan. Interaksi ini cenderung lebih cepat daripada yang melibatkan induksi enzim karena interaksi ini terjadi segera setelah obat yang dihambat mencapai konsentrasi yang cukup tinggi untuk berkompetisi dengan obat yang dipengaruhi. Obat bisa menghambat berbagai bentuk sitokrom P-450 sehingga hanya mempengaruhi

metabolisme

obat

yang

di

metabolisme

oleh

isoenzim

tertentu. Simetidin menghambat metabolisme obat yang berpotensi menjadi toksis termasuk fenitoin, warfarin, dan teofilin. Eritromisin juga menghambat sistem sitokrom P-450 dan meningkatkan aktivitas teofilin, warfarin, karbamazepin dan digoksin. 3. Polimorfisme Genetik Respons terhadap obat bervariasi antara satu individu dengan individu lainnya, karena variasi ini biasanya mempunyai variasi Gaussian. Dalam distribusi tersebut diasumsikan bahwa faktor penentu respons adalah multi-faktorial. Akan tetapi, respons beberapa obat menunjukkan variasi diskontinu dan pada kasuskasus ini populasi dapat dibagi menjadi 2 kelompok atau lebih. Hal ini menunjukkan adanya suatu polimorfisme gen tunggal. Misalnya, sekitar 8% populasi memiliki ekspresi yang salah terhadap CYP2D6, suatu isoform dari P450 yang bertanggung jawab untuk hidroksilasi debrisoquine. Hidroksilator buruk ini menunjukkan respons yang memanjang dan berlebihan terhadap obat-obat seperti propanolol dan metoprolol, yang mengalami metabolism luas di hati. 4. Usia Enzim mikrosomal hepatik dan mekanisme ginjal berkurang pada saat lahir, khususnya pada bayi kurang bulan. Kedua sistem tersebut berkembang cepat selama 4 minggu pertama kehidupan. Pada usia tua, metabolisme obat oleh hati mungkin menurun, tapi biasanya yang lebih penting adalah menurunnya fungsi ginjal. Oleh karena itu, orang lanjut usia membutuhkan beberapa obat dengan dosis yang lebih kecil daripada yang lebih muda, khususnya obat yang bekerja

sentral dimana orang yang lanjut usia lebih sensitif terhadap obat tersebut. Gambar 1. Skema metabolisme obat didalam hati C. Obat yang Mempengaruhi Metabolisme Banyak obat dimetabolisme di hati. Induksi terhadap sistem enzim mikrosomal hati oleh salah satu obat dapat menyebabkan perubahan kecepatan metabolisme obat lainnya secara bertahap, sehingga menyebabkan rendahnya

kadar plasma dan mengurangi efek obat. Penghentian obat penginduksi tersebut dapat menyebabkan meningkatnya kadar plasma obat yang lainnya sehingga terjadi gejala toksisitas. Barbiturat, griseofulvin, beberapa antiepilepsi dan rifampisin adalah penginduksi enzim yang paling penting. Obat yang dipengaruhi antara lain warfarin dan kontrasepsi oral.

Contoh obat yang dapat mengubah proses metabolisme di hati yaitu fenobarbital. Interaksi antara fenobarbital dan obat lain biasanya melibatkan induksi sistem enzim mikrosom hati oleh fenobarbital. Konsentrasi fenobarbital dalam plasma dapat ditingkatkan sebanyak 40 % selama penggunaanya yang bersaman dengan asam valproat. Fenobarbital mengurangi kadar carbamazepin, lamotrigin, tiagabin, dan zonisamide dalam darah; phenobarnital mungkin megurangi konsentrasi ethosuximide dalam darah; konsentrasi fenobarbital dalam darah meningkat oleh oxcarbazepin, juga kadar metabolit aktif oxcarbazepin dalam darah menurun. Kadar fenobarbital dalam darah seringkali meningkat oleh fenitoin, kadar fenitoin dalam darah seringkali berkurang tetapi dapat meningkat. Selain itu efek sedasi meningkat saat golongan barbiturat diberikan dengan primidone. Kadar fenobarbital dalam darah meningkat oleh valproat sehingga kadar valproat dalam darah menurun sedangkan kadar fenobarbital dalam darah mungkin berkurang oleh vigabatrin. Obat lainnya yang dapat mempengaruhi proses metabolism di hati ialah cimetidin. Cimetidin terikat oleh sitokrom P-450 sehingga menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, sehingga obat lain akan terakumulasi bila diberikan bersama cimetidin. Contohnya: warfarin, fenitoin, kafein, fenitoin, teofilin, fenobarbital, karbamazepin, diazepam, propanolol, metoprolol dan imipramin. Simetidin dapat menghambat alkhohol dehidrogenase dalam mukosa lambung dan menyebabkan peningkatan alkohol serum. Obat ini tak tercampurkan dengan barbiturat dalam larutan IV. Simetidin dapat menyebabkan berbagai gangguan SSP terutama pada pasien lanjut atau dengan penyakit hati atau ginjal.

DAFTAR PUSTAKA Priyanto dan L.Batubara. 2008. Farmakologi Dasar: Untuk Mahasiswa Farmasi dan Keperawatan, Ed. ke-2. LESKONFI: Jakarta Nugroho, Agung Hendro. 2012. Prinsip Aksi dan Nasib Obat Dalam Tubuh. Pustaka Pelajar: Yogyakarta Neal, M.J. 2006. At a Glance: Farmakologi Medis, Ed. ke-5. EGC: Jakarta. Panitia Farmakope Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia, Edisi IV. Depkes RI: Jakarta