Caso Clínico Cirrosis Hepatica

CASO CLÍNICO: CIRROSIS HEPÁTICA

Acude a consultorio un paciente varón de 50 años, natural y residente en Pomalca, ocupación carpintería metálica, casado, tiene 3 hijos.

Es traído por esposa quien refiere que desde hace aproximadamente 1 mes nota coloración amarillenta en piel y escleras, además astenia marcada y aumento del perímetro abdominal.

Como antecedentes ha radicado en la ciudad de Lima por 10 años (1990-2000), fuma ocasionalmente bebe regularmente aguardiente hasta emborracharse desde los 20 años (2 a 3 veces por semana).

Al examen físico destacan Ictericia de piel y escleras, queilitis angular, nevus tipo arañas vasculares en piel de tronco. Hipertrofia parotídea, Presencia de ginecomastia.

A nivel Respiratorio y cardiovascular no se encuentra hallazgos significativos

En abdomen destaca distensión abdominal por ascitis, así como circulación colateral, se palpa hígado de bordes romos, se logra percutir bazo.

Genitales externos: testículos disminuidos de tamaño. Vello púbico en poca cantidad y con distribución ginecoide.

Extremidades: Edema Grado I, disminución de la masa muscular

Neurológico: Asterixis.

Las principales causas de cirrosis hepáticas son en primer lugar el alcoholismo y en segundo lugar la infección por virus de hepatitis C. Un consumo excesivo de alcohol es la principal causa de hepatopatías en la mayor parte del mundo.

El alcohol se absorbe con facilidad a partir del tubo digestivo gastrointestinal; es una de las pocas sustancias que puede absorberse a partir del estómago. El 80 a 90 % del alcohol que bebe una persona se metaboliza en el hígado. El resto se excreta por los pulmones, riñones y piel. El metabolismo del alcohol procede de manera simultánea por dos vías: la del sistema de la enzima alcohol deshidrogenasa, que se ubica en el citoplasma de los hepatocitos y la del sistema microsomico para oxidación del etanol (MEOS), que se ubica en el retículo endoplasmático. Una tercera vía con menor importancia, es la vía de la catalasa que tiene lugar en los peroxisomas. La vía principal para el metabolismo del etanol implica a la enzima alcohol deshidrogenasa, una enzima que cataliza la conversión de alcohol en acetaldehído e hidrógeno. El H+ se transfiere al cofactor dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD), que se convierte en su forma reducida NADH. El acetaldehído formado pierde de nuevo el H+ y se metaboliza en acetato por acción de la acetaldehído deshidrogenasa; gran parte de este se libera al torrente sanguíneo. Como consecuencia, el metabolismo de etanol genera un exceso de NADH, esto produce numerosas alteraciones metabólicas: La concentración de NAD+ disminuye. Al haber una baja concentración de NAD+, la lactato deshidrogenasa se inhibe, lo que evita la entrada de lactato a la gluconeogenesis. Si la gluconeogenesis no tiene sustrato suficiente, no habrá producción de glucosa, lo que resulta en hipoglucemia. Adicionalmente, como el lactato no puede entrar a la gluconeogenesis, el nivel de lactato en el plasma aumenta, lo que resulta en acidosis. Altas cantidades en el consumo de etanol también puede producir cuerpos cetonicos. Una gran parte del acetato producido en la oxidación del acetaldehído permanece en el hígado, donde es activado a acetil Co-A. El acetil-CoA no puede entrar al ciclo de Krebs debido a la baja concentración de NAD+, la cual reduce la actividad de la malato deshidrogenasa, reduciendo así la cantidad de oxaloacetato presente. Por esta razón el acetil Co-A pasa a producir acetoacetato, el cual después se reduce a βhidroxibutirato, el cual genera la acidosis. La gran concentración de NADH en comparación con NAD+ inhibe la oxidación de ácidos grasos. Además, la síntesis de ácidos grasos aumenta debido a que se acumula citrato en el citosol (gracias a que el ciclo de Krebs se encuentra inactivo), lo que hace que se active la acetil-CoA carboxilasa; la primera enzima de la síntesis de ácidos grasos. Adicionalmente, las grandes concentraciones de NADH hacen que se produzca NADPH, el cual también estimula la síntesis de ácidos grasos. Gracias a distintas hormonas, como el glucagón y la hidrocortisona, se estimula la lipólisis en el tejido adiposo, lo que genera la entrada de tanto glicerol como ácidos grasos en el hígado, haciendo posible la formación de triglicéridos en éste.

Por otro lado la vía del MEOS, genera acetaldehído y radicales libres o especies reactivas de oxígeno ROS. La ingesta prolongada y excesiva de alcohol da origen a la inducción enzimática y al aumento de actividad del MEOS. Una de las enzimas más importantes del MEOS, pertenece al Citocromo P450, el cual tiene otras funciones como oxidación de fármacos, toxinas, vitaminas A y D. el aumento en la actividad de este sistema favorece la susceptibilidad de los individuos alcohólicos a los efectos hepatotóxicos de otras sustancias. Además las ROS causan estrés mitocondrial que conduce a la activación de la vía de la apoptosis mitocondrial y la muerte de hepatocitos, despolimeriza proteínas de la membrana plasmática, se unen a tubulina, dañando los microtúbulos del citoesqueleto. Además se altera el metabolismo hepático de la metionina, lo que reduce las concentraciones de glutatión y sensibiliza a un más al hígado a las lesiones oxidativas. Por otro lado el alcohol determina la liberación de endotoxinas bacterianas del intestino hacia la circulación portal, con inducción de respuestas inflamatorias en el hígado por activación del NF-KB y la liberación de TNF, Il-6 y TGF-B. Además, el alcohol estimula la liberación de endotelinas (endotelina 1) por las células endoteliales sinusoidales y provoca vasoconstricción y contracción de las células estrelladas miofibroblásticas activadas, con reducción de la perfusión a los sinusoides hepáticos. La proliferación de las células estrelladas hepáticas y su activación a miofibroblastos se inicia por una serie de cambios, como el aumento de la expresión del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas B en las células estrelladas. Al mismo tiempo, las células de Kupffer y los linfocitos liberan citocinas y quimiocinas, que modulan la expresión de genes de las células estrelladas implicadas en la fibrogenia. Entre ellos está el TGT-B y sus receptores, la metaloproteinasa 2 y los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas 1 y 2. Cuando se convierten en miofibroblastos, las células liberan factores quimiotácticos y vasoactivos, citosinas y factores de crecimiento. Los estímulos para la activación de las células estrelladas pueden originarse de varias fuentes: inflamación crónica con producción de citocinas proinflamatorias, producción de citocinas y quimiocinas por las células de kupffer, células endoteliales, hepatocitos y células epiteliales del conducto biliar; en respuesta a la rotura de la matriz extracelular; y como es el caso la estimulación directa por toxinas. Si las lesiones persisten, si inicia el proceso de cicatrización en el espacio Disse, las zonas de pérdida del parénquima se transforman en tabique fibrosos densos por una combinación colágeno tipo I y fibronectina. La cirrosis representa la fase final de la hepatopatía crónica en la que gran parte del tejido hepático funcional ha sido sustituido por tejido fibroso. La cirrosis se caracteriza por una fibrosis difusa y la conversión de la arquitectura hepática normal en nódulos que contienen hepatocitos en proliferación circundados por fibrosis. La formación de los nódulos, que varían en tamaño desde los muy pequeños hasta los macronódulos, representa un equilibrio entre la actividad de regeneración y la cicatrización constrictiva. El tejido fibroso que reemplaza al tejido hepático con funcionamiento normal forma bandas constrictivas que interrumpen el flujo en los sistemas de canales vasculares y los conductos biliares del hígado. El compromiso de los canales vasculares predispone a la hipertensión portal y sus

complicaciones, a la obstrucción de los canales biliares y la exposición a los efectos destructivos de la estasis biliar; así como la pérdida de hepatocitos, lo que conduce a una insuficiencia hepática. Por lo generan no existen síntomas hasta que el trastorno se encuentra muy avanzado. Los signos comunes de cirrosis son la ictericia y hepatomegalia; estos signos son acompañados de otras manifestaciones clínicas dependiendo del grado insuficiencia hepática en el que se encuentre el paciente. La ictericia es la coloración amarillenta de la piel y mucosas debida a un aumento de la bilirrubina (valores normales de 0,3 a 1 mg/dl) que se acumula en los tejidos, sobre todo aquellos con mayor número de fibras elásticas (paladar, conjuntiva). Se hace clínicamente evidente cuando la bilirrubina es mayor de 2 mg/dl. Este aumento puede ser a expensas de la fracción no conjugada o "indirecta" de la bilirrubina (BI); ésta es liposoluble y no se filtra por el riñón, por lo que no aparece coluria. Cuando el aumento es a expensas de la bilirrubina conjugada o "directa" (BD), al ser ésta hidrosoluble, se filtra por el riñón, apareciendo coluria. Puede haber aumentos de ambas fracciones y se habla entonces de hiperbilirrubinemia mixta. La bilirrubina no conjugada es la relacionada con la ictericia prehepática y no hay coluria ni acolia, mientras que la bilirrubina conjugada está relacionada con la ictericia hepática y posthepática. La ictericia en sí misma no es una enfermedad, sino un signo clínico externo de un proceso patológico subyacente que ocurre en algún punto de la vía fisiológica normal del metabolismo de la bilirrubina, por lo que para comprender cómo se genera la ictericia es importante conocer el metabolismo de esta sustancia en el organismo. Cuando los glóbulos rojos han completado su ciclo vital normal (unos 120 días), o cuando están dañados, sus membranas se vuelven frágiles y se rompen con facilidad. A medida que atraviesan los órganos del sistema reticuloendotelial (los ganglios linfáticos y el bazo), los glóbulos rojos frágiles se rompen, y su contenido celular, incluyendo la hemoglobina (la molécula que transporta el oxígeno), se libera en la sangre. Los macrófagos fagocitan la hemoglobina, degradándola en sus componentes: la globina y el grupo hemo. La globina es un fragmento proteico que se degrada en aminoácidos y no tiene ningún efecto en el desarrollo de la ictericia. El grupo hemo sufre dos reacciones: primero una oxidación catalizada por la enzima microsomal hemo-oxigenasa, produciéndose biliverdina (un pigmento de color verde), hierro y monóxido de carbono. el siguiente paso es la reducción de la biliverdina por la enzima citosólica biliverdina reductasa en un pigmento tetrapirrólico de color amarillo, la bilirrubina. Cada día se generan aproximadamente 4 mg por kg de bilirrubina. La bilirrubina en su forma simple (no conjugada) no es soluble, por lo que en la sangre se asocia a una proteína plasmática, la albúmina sérica, para permitir su transporte hacia el hígado. Una vez allí, la bilirrubina se conjuga con el ácido glucurónico, formando diglucurónido de bilirrubina (o simplemente "bilirrubina conjugada"), para hacerla soluble en agua. Esta reacción es catalizada por la enzima UDP-glucurónido transferasa.

La bilirrubina conjugada se excreta del hígado a través de los conductos biliares y císticos como parte de la bilis. En el colon, las bacterias intestinales desconjugan y reducen la bilirrubina y la convierten en: urobilinógeno (20 %), que puede ser reabsorbido por las células intestinales y transportado por la sangre hasta el hígado, donde vuelve a reconjugarse (5 %) para ser excretado de nuevo por la bilis; el resto (15 %) se convierte en urobilina, que se excreta por los riñones: es el pigmento responsable del color de la orina; estercobilinas (80 %), que son eliminadas con las heces y son los productos responsables de la coloración de las mismas. Por otro lado, una parte de la bilirrubina conjugada puede pasar de los hepatocitos al plasma, donde se asocia con la albúmina, pasa a los riñones y se excreta por la orina Existen tres tipos principales de ictericia: prehepática, hepática y posthepática. La ictericia prehepática se debe a la liberación de bilirrubina no conjugada por destrucción de eritrocitos (anemia hemolítica) o por el aumento de bilirrubina libre a causa de bajos niveles de albúmina, su principal transportador (hipoalbuminemia). Algunos ejemplos son la enfermedad de Gilbert, la hemólisis debido a esplenomegalia, y la eritropoyesis inefectiva. La ictericia hepática se debe a problemas con el árbol biliar dentro del hígado que puede ser por destrucción de los hepatocitos, así como alteraciones del flujo por estos conductos. Algunos ejemplos son la cirrosis hepática (como es el caso del paciente), la hepatitis viral aguda, la hepatitis crónica y la enfermedad de Wilson. La ictericia posthepática se debe a la obstrucción del colédoco provocando una disminución de la velocidad de tránsito de la billirubina (colestasis) en cualquier punto del arbol biliar, ya sea por un cálculo a nivel de la vesícula biliar o incluso por la compresión originada por un cáncer de cabeza de páncreas. Algunos ejemplos son lacoledocolitiasis y el cáncer de cabeza de páncreas.

Además en la cirrosis alcohólica las bandas de tejido fibroso y nódulos fibrosos distorsionan la arquitectura del hígado y aumentan la resistencia al flujo sanguíneo portan, lo que conduce a la hipertensión portal. El factor inicial que conduce a la aparición de hipertensión portal en la cirrosis es el aumento de la resistencia vascular hepática. Tradicionalmente se pensaba que este aumento de la resistencia vascular se debía exclusivamente a un factor mecánico, ligado a la distorsión de la arquitectura vascular originada por la fibrosis, los nódulos de regeneración y fenómenos de microtrombosis u oclusión vascular. Sin embargo, hoy sabemos que a este componente, relativamente fijo del incremento de la resistencia vascular, se suma otro componente dinámico, dependiente de la contracción activa de las células estrelladas perisinusoidales, que se activan en la cirrosis hepática y desarrollan capacidades contráctiles que les permiten funcionar como pericitos sinusoidales. También se incluyen a los miofibroblastos periportales y las células del músculo liso de las vénulas portales.

La activación de estos elementos contráctiles se ve favorecida por un estado de disfunción endotelial en los sinusoides, que da lugar a una insuficiente producción de factores vasodilatadores endógenos, como el óxido nítrico (ON), junto con el aumento de factores vasoconstrictores, como el tromboxano A2, la endotelina y el sistema renina angiotensina.

La presión normal de 1 a 4 mmHg, si la elevación es inferior a 10 mmHg, consideramos que la hipertensión portal es subclínica, mientras que valores mayores o iguales a 10 mmHg definen lo que se denomina como “hipertensión portal clínicamente significativa” pues a partir de estos valores pueden aparecer todas las complicaciones de la hipertensión portal.

Las complicaciones de la hipertensión portal derivan del aumento de presión y la dilatación de los canales venosos ubicados en un punto proximal a la obstrucción. Además, se abren canales colaterales que conectan a la circulación portal con la circulación sistémica. Las complicaciones principales del aumento de presión en la vena porta y la apertura de canales colaterales son la ascitis, esplenomegalia, encefalopatía hepática y la formación se cortocircuitos portosistémicos.

La ascitis se debe fundamentalmente a una alteración de la capacidad del riñón de excretar sodio en la orina, acompañado de una disminución en la presión oncótica por falta de albúmina. Varias teorías han sido propuestas para explicar la retención de sodio asociada a la ascitis, siendo la más aceptada la denominada “teoría de la vasodilatación”. En la cirrosis, a medida que progresa la hipertensión portal, se produce una vasodilatación sistémica mediada fundamentalmente por un incremento de la biodisponibilidad de óxido nítrico (ON), un potente vasodilatador a nivel endotelial. La vasodilatación provoca una disminución del volumen arterial efectivo, que es la causa de la activación de los receptores volumétricos arteriales, de los cardiopulmonares y de la activación del sistema simpático y del sistema renina angiotensina aldosterona (SRRA). La retención de sodio provoca una expansión del volumen extracelular que, asociado a la baja presión oncótica plasmática, no permite mantener el agua retenida en el espacio vascular dando lugar a la formación de ascitis y edemas. Más adelante en el curso de la enfermedad, cuando la vasodilatación es más intensa, además de la activación del SRAA, se estimula la secreción de hormona antidiurética (ADH) y los pacientes desarrollan una hiponatremia dilucional por disminución de la excreción de agua libre en los túbulos colectores del riñón. En fases muy avanzadas, la vasodilatación esplácnica y el grado de activación de estos sistemas compensadores son muy intensos, apareciendo una marcada vasoconstricción en territorios vasculares no esplácnicos por la acción de la angiotensina II, el sistema adrenérgico y la ADH. Así, los pacientes con cirrosis y ascitis presentan una vasoconstricción renal que es progresivamente más intensa conforme avanza la enfermedad, y que determina una disminución del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular con la aparición de un fallo renal progresivo denominado síndrome hepatorrenal. Por otro lado debido a la hipertensión portal, el bazo aumenta de tamaño en forma progresiva por efecto de la derivación de la sangre hacia la vena esplénica. El bazo distendido a menudo da origen al secuestro de un número significativo de elementos dela sangre, con el desarrollo de un síndrome conocido como hiperesplenismo, el que se caracteriza por una disminución del período de vida de los elementos formes de la sangre y una reducción subsecuente de sus cifras, lo que determina anemia, trombocitopenia y leucopenia. Se cree que esta disminución se debe al aumento de la velocidad de eliminación que resulta del tiempo de transito prolongado a través del bazo crecido. Con la obstrucción gradual del flujo venoso en el hígado, la presión en la vena porta aumenta y se desarrollan grandes vías colaterales entre las venas porta y las sistémicas que irrigan las regiones inferiores del recto y el esófago, así como las venas

umbilicales del ligamento falciforme que se inserta en la pared anterior del abdomen. Estas vías colaterales dan origen a hemorroides, dilatación de las venas periumbilicales dando un aspecto de cabeza de medusa; y una de las complicaciones más graves son las várices esofágicas, ya que pueden ocasionar una hemorragia masiva y la muerte. Además el compromiso para la síntesis hepática de factores de coagulación y la disminución en las concentraciones plaquetarias, que es consecuencia de la esplenomegalia, puede complicar aún más el control de la hemorragia. La complicación más grave de la cirrosis es la insuficiencia hepática, las manifestaciones de esta corresponden a las distintas funciones de síntesis, almacenamiento, metabolismo y eliminación del hígado; estas manifestaciones se encuentran presentes en el caso en estudio. La insuficiencia hepática puede inducir trastornos hematológicos como anemia, trombocitopenia, defectos en la coagulación y leucopenia. Las anemia puede deberse a la pérdida hemática, a una destrucción excesiva de eritrocitos o al compromiso de la formación de células. Puesto que los factores de coagulación V, VII, IX y X, la protrombina y el fibrinógeno se sintetizan en el hígado, su disminución induce a trastornos hemorrágicos, además la malabsorción de vitamina K contribuye al compromiso de la síntesis de estos factores. El fallo hepático en el catabolismo de algunas hormonas condiciona la aparición de algunas anomalías endocrinológicas en la cirrosis hepática. El alcoholismo, por ejemplo, origina una sobreproducción de débiles esteroides andrógenos que son transformados en estrógenos en los tejidos periféricos (piel, tejido adiposo, músculo y hueso). El hiperestrogenismo contribuye a la formación de arañas vasculares, y eritema palmar, así como a los cambios en la distribución del vello corporal. La ginecomastia es un signo típico, y consiste en la proliferación de tejido glandular en la mama del varón. En los varones, como es el caso en estudio, la concentración de testosterona suele caer, los testículos sufren atrofia y se presenta pérdida de la libido, impotencia.

La insuficiencia hepática trae consigo múltiples trastornos cutáneos. Estas lesiones, llamadas de manera indistinta arañas vasculares, telangiectasias, angiomas en araña y nevos en araña, se observan la mayoría de veces en el hemicuerpo superior, como se observa en el paciente. Están conformadas por una arteriola pulsátil central a partir de la que irradian vasos pequeños. Las arañas vasculares no son específicas de la cirrosis hepática. De hecho, pueden verse también en el embarazo, los estados de malnutrición e incluso en personas normales. Aunque su patogenia es desconocida, se aduce que guarda relación con una alteración en el metabolismo de las hormonas sexuales, mencionado anteriormente.

Una de las complicaciones más graves es la encefalopatía hepática, se refiere a todas las manifestaciones del sistema nervioso central en la insuficiencia hepática. Un signo muy temprano de encefalopatía hepática en un temblor aleteante, denominado asterixis, como se observa en el paciente. Además se pueden presentar distintos

grados de pérdida de memoria, cambios de personalidad, euforia, irritabilidad, ansiedad entre otros cambios. Se cree que el un factor que produce esta condición es la acumulación de neurotoxinas, que se acumulan en la sangre debido a que el hígado pierde su capacidad de destoxificación, una de las neurotoxinas sospechosas es el amoniaco, debido a que una función particular importante en el hígado es la conversión del amoniaco, un producto colateral del metabolismo de proteínas y aminoácidos, en urea. Cuando el hígado es incapaz de convertir amoniaco en urea, este llega de forma directa a la circulación general y de ahí alcanza la circulación cerebral, siendo altamente tóxico para las neuronas. Otra de las manifestaciones en el paciente es la hipertrofia parotídea, la cual es muy común en pacientes alcohólicos, el mecanismo fisiopatológico lamentablemente no está del todo dilucidado, pero por los cambios estructurales de las parótidas son dilatación del lumen del sistema ductal, acumulación de grasa en las células acinares, hipertrofia de células acinares. Además una de las funciones del hígado que se ve afectada es el metabolismo y almacenamiento de vitaminas, entre las cuales está la vitamina B2 rivoflavina, la deficiencia de esta es una de las causas para la queilitis angular presentada en el paciente.