An A Path 1

I .Définition, buts et moyens de l'anatomie et cytologie pathologiques 6

III.1.2 Catabolisme - Atrophie 22 III.2 Troubles des métabolismes particuliers 22

III.2.1 Les troubles impliquent une substance normalement peu visible ou absente 22 III.2.2 Surcharges et infiltrations graisseuses 23 I.1.1 Lésion : 6 III.2.3 Surcharges et infiltrations glucidiques 23 I.1.2 Lésion élémentaire: 6 III.2.4 Surcharges et infiltrations protidiques 26 I.1.3 Ensemble lésionnel 6 III.2.5 Surcharges et infiltrations pigmentaires 27 I.1.4 Processus lésionnel 6 III.2.6 Métaux 27 I.2 Utilité de l'anatomie pathologique : sa place en médecine. 6 I.1 La notion de lésion 6

I.2.1 Sur le plan pratique 6 I.2.2 Sur le plan plus théorique 7 I.3 Matériel de travail de l'anatomopathologiste 7 I.3.1 L'examen macroscopique 7 I.3.2 L'examen microscopique 8 I.4 Les modalités de l'examen microscopique (histopathologie) 9 I.4.1 But et techniques générales 9 I.4.2 Modalités dans le temps 10 I.4.3 Précautions 10 I.4.4 Coût d'un examen histopathologique 11 I.5 Cytopathologie 12 I.5.1 Intérêt : 12 I.5.2 Matériel de travail 12 I.5.3 Techniques cytologiques 13 I.5.4 Coût d'un examen cytologique 13 I.6 Division de l'anatomie pathologique 13 I.6.1 L'anatomie pathologique spéciale 14 I.6.2 L'anatomie pathologique générale 14

II .Lésions élémentaires de la cellule 15 II.1 Généralités 15 II.2 Signes de souffrance 15 II.2.1 Lésions des organites 15 II.2.2 Membranes cytoplasmique 17 II.2.3 Noyau 18 II.2.4 Cytoplasme 18 II.3 Nécrose 18 II.3.1 Généralités 18 II.3.2 Signes cytoplasmiques de nécrose 19 II.3.3 Signes nucléaires 19 II.4 Apoptose ou mort cellulaire programmée 20 II.5 Lésions élémentaires de la mitose 20 II.5.1 Généralités 20 II.5.2 Anomalies quantitatives 20 II.5.3 Anomalies qualitatives 21

III .Lésions élémentaires liées à des troubles métaboliques 22 III.1 Troubles du métabolisme cellulaire global. 22 III.1.1 Anabolisme - Hypertrophie 22

IV .Pathologie des espaces intercellulaires 29 IV.1 Définition 29 IV.2 Collagène 29 IV.2.1 Collagène normal 29 IV.2.2 Synthèse 29 IV.2.3 Scléroses 30 IV.2.4 Raréfaction des fibres collagènes 31 IV.3 Hyaline et fibrinoïde 31 IV.3.1 Généralités 31 IV.3.2 Microscopie 31 IV.3.3 Biochimie 31 IV.3.4 Topographie 31 IV.3.5 Origine 32 IV.4 Modifications électives des fibres élastiques 32 IV.4.1 Elastoses 32 IV.4.2 Elastolyses 32 IV.5 5. Surcharges calcaires : calcifications 32 IV.5.1 Calcifications physiologiques 32 IV.5.2 Sucharges calcaires pathologiques 33 IV.5.3 Aspect histologique 33 IV.5.4 Evolution des calcifications 33 IV.6 Substances amyloïdes et amyloses 33 IV.6.1 omposition de la substance amyloïde 34 IV.6.2 Macroscopie 34 IV.6.3 Microscopie 34 IV.6.4 Classification des amyloses 35

V .Les troubles circulatoires tissulaires 36 V.1 Oedème tissulaire 36 V.1.1 Définition 36 V.1.2 Aspect macroscopique 36 V.1.3 Aspect histopathologique 36 V.1.4 Composition chimique 36 V.1.5 physiopathologiques des oedemes 36 V.1.6 Consequences des oedemes 37 V.2 La congestion tissulaire 37 V.2.1 Definition 37 V.2.2 Macroscopie 37 V.2.3 Histologie 37 V.2.4 Causes et mécanismes 37 V.2.5 Exemples : 38

V.3 Les hémorragies 39 V.3.1 Définition 39 V.3.2 Macroscopie 39 V.3.3 Microscopie 40 V.3.4 Causes 40 V.3.5 Conséquences 41 V.4 Les thromboses 41 V.4.1 Définition 41 V.4.2 Siège 41 V.4.3 Mécanisme 41 V.4.4 Conditions 42 V.4.5 Morphologie des thromboses 43 V.4.6 Conséquences 44 V.4.7 CIVD 45 V.5 Les embolies 45 V.5.1 definition : 45 V.5.2 Nature des embols 45 V.5.3 Trajet des embols 46 V.5.4 5.4. Consequences 47 V.6 L'ischémie 47 V.6.1 Definition : 47 V.6.2 Causes 47 V.6.3 Consequences 48 V.6.4 6.4. Facteurs conditionnant le retentissement de l'ischemie 48 V.7 Les infarctus 48 V.7.1 Definition : 48 V.7.2 Causes 48 V.7.3 Morphologie des infarctus d'organe 49 V.7.4 PathogEnie et histogEnEse 50 V.8 L'infarcissement hémorragique 50 V.8.1 Definition : 50 V.8.2 Causes : 51 V.8.3 Aspect : 51 V.9 L'apoplexie 51 V.9.1 Definition : 51

VI .Athérosclérose et athérome 52 VI.1 Généralités et définitions 52 VI.2 Etude anatomopathologique 52 VI.2.1 Lésions initiales 52 VI.2.2 Plaque athéroscléreuse 53 VI.2.3 Evolution : 53 VI.3 Siège des lésions. Localisation des plaques athéroscléreuses. 54 VI.4 Facteurs étiopathogéniques 54 VI.4.1 Etiologie : 54 VI.4.2 Pathogénie 54

VII .La réaction inflammatoire 55

VII.2 Territoire de l’inflammation 55 VII.2.1 Description 55 VII.2.2 Fonction 55 VII.3 Causes de l’inflammation aiguë 56 VII.3.1 Causes exogènes 56 VII.3.2 Causes endogènes 56 VII.4 L’agression : cellules et médiateurs chimiques 56 VII.4.1 Cellules de la réaction inflammatoire 56 VII.4.2 Les médiateurs de l’inflammation 58 VII.5 Conclusion 61

VIII .Les temps de l’inflammation aiguë 62 VIII.1 Généralités 62 VIII.2 Phase vasculo-sanguine de l’inflammation aiguë 62 VIII.2.1 Vasodilatation ou congestion active 62 VIII.2.2 Exsudation ou oedème inflammatoire 62 VIII.3 Phase cellulaire de l’inflammation aiguë 63 VIII.3.1 Chimiotaxie - chimiotactisme 63 VIII.3.2 Margination 63 VIII.3.3 Diapédèse 64 VIII.3.4 Phagocytose 64 VIII.3.5 Le système des phagocytes mononucléés 66 VIII.4 Conclusion 66

IX .Evolution d’un foyer inflammatoire aigu = formes cliniques de l’inflammation aiguë 68 IX.1 Facteurs évolutifs 68 IX.1.1 Conditions locales 68 IX.1.2 agent pathogEne. 68 IX.1.3 REactions gEnErales de l’organisme 68 IX.1.4 REactions humorales et hEmatologiques 68 IX.1.5 REactions immunitaires 68 IX.2 Formes évolutives 69 IX.2.1 GuErison sans sEquelle 69 IX.2.2 Les inflammation aiguës 69

X .Granulomes et inflammations spécifiques 72 X.1 Généralités 72 X.2 Granulome spécifique et non spécifique 72 X.2.1 DEfinition 72 X.2.2 Causes 72 X.3 Granulomes inflammatoires non spécifiques 72 X.4 Granulomes et inflammations spécifiques 73 X.4.1 DonnEes gEnErales 73 X.4.2 Principaux types de lEsions 73 X.5 Les granulomes à corps étrangers 74

VII.1 Définition 55

X.5.1 corps Etrangers inertes 74

X.5.2 corps Etrangers toxiques 74 X.6 Granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires 74 X.6.1 Description 74 X.6.2 MEcanisme de formation 75 X.6.3 Affection avec lEsions EpithElio-giganto-cellulaires 75 X.7 Conclusion 75

XI .Exemple d’inflammation granulomateuse : la tuberculose 76 XI.1 Lésions histopathologiques élémentaires 76 XI.1.1 Granulome inflammatoire 76 XI.1.2 NEcrose casEeuse 77 XI.1.3 Mise en Evidence de M. tuberculosis 78 XI.2 Evolution des lésions histopathologiques 78 XI.2.1 Phase exsudative : 78 XI.2.2 Phase cellulairE 78 XI.2.3 Phase de rEparation fibrose cicatricielle 78 XI.3 Particularités de la tuberculose ganglionnaire 79 XI.3.1 Circonstances d’apparition 79 XI.3.2 Particularites histopathologiques 79 XI.4 Diagnostic différentiel 80 XI.4.1 sans necrose caseeuse 80 XI.4.2 Avec Necrose caseeuse 80 XI.4.3 bacilles acido-alcoolo-résistants 81

XII .L'inflammation virale 82 XII.1 Pathogénie des infections virales 82 XII.1.1 Le cycle viral 82 XII.1.2 Mecanismes de defense antivirale 84 XII.2 Conséquences des infections virales 85 XII.2.1 Evolution des infections virales 85 XII.2.2 Les lesions directes dues aux virus 85 XII.2.3 Les lésions indirectes 86 XII.2.4 infections foetales et néonatales 86 XII.2.5 Les conséquences à long terme des infections virales chroniques 86 XII.3 La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des infections virales 86

XIII.3.1 Déficits combinés des lymphocytes T et B 88 XIII.3.2 Déficits isolés des lymphocytes T 89 XIII.3.3 Déficits isolés des lymphocytes B 89 XIII.3.4 Déficits du système monocyte-macrophage 89 XIII.3.5 Déficits du système du complément 90 XIII.4 Déficits secondaires 90 XIII.4.1 Hypogammaglobulinémie 90 XIII.4.2 Imminté cellulaire 90 XIII.4.3 SIDA 90

XIV .Réparation et sclérose 94 XIV.1 Définition 94 XIV.2 Réparation d’une plaie cutanée 94 XIV.2.1 Bourgeon charnu : tissu de granulation 94 XIV.2.2 L'épidermisation : 95 XIV.2.3 Remaniements ulterieurs : 95 XIV.3 Facteurs influençant les phénomènes de réparation 95 XIV.3.1 Facteurs locaux : 95 XIV.3.2 Facteurs généraux : 96 XIV.3.3 Conséquences des phenomenes de réparation cutanée : 97 XIV.4 Sclérose 97 XIV.4.1 Définition 97 XIV.4.2 Les scléroses cicatricielles : 97 XIV.4.3 Scléroses dystrophiques 98 XIV.4.4 Les scléroses des processus tumoraux 98 XIV.5 Conclusion 98

XV .Tumeurs : caractères généraux 100 XV.1 Définitions 100 XV.1.1 Tumeurs inflammatoires 100 XV.1.2 Tumeurs rétentionnelles : 100 XV.1.3 Tumeurs dysgénétiques : 100 XV.1.4 Tumeurs dystrophiques: 100 XV.2 Notions classiques 100 XV.2.1 Les tumeurs bénignes. 100 XV.2.2 Les tumeurs malignes : 101 XV.2.3 Les tumeurs de classement difficile. 101

XV.3 Critères morphologiques de bénignité et de maliXII.3.1 Contribution au diagnostic 86 gnité des tumeurs 101 XII.3.2 Evaluation des conséquences des infections viXV.3.1 Rappel des différents tissus de l'organisme. 101 rales 87 XV.3.2 Critères morphologiques de classification des tumeurs. 102 XIII .Les déficits immunitaires 88 XV.3.3 Microscopie : 103 XIII.1 Introduction 88 XIII.2 Conséquences 88 XIII.2.1 Sensibilite accrue aux infections 88 XIII.2.2 Proliférations cellulaires anormales 88 XIII.2.3 Manifestations dysimmunitaires : 88 XIII.3 Déficits congénitaux 88

XV.4 Conceptions actuelles de la tumorogenèse 105

XVI .Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives 106 XVI.1 Tumeurs bénignes (TB) épithéliales 106 XVI.1.1 Papillomes. 106

XVI.1.2 Adénomes. 107 XVI.2 Tumeurs bénignes conjonctives - Histologie normale : 109 XVI.2.1 Fibromes 109 XVI.2.2 Lipomes 110 XVI.2.3 Angiomes. 110 XVI.2.4 Leiomyomes. 110 XVI.2.5 Rhabdomyomes. 110 XVI.2.6 Chondromes. 110 XVI.2.7 Ostéomes 111 XVI.2.8 Schwannomes 111 XVI.3 Problèmes du classement des tumeurs conjonctives 111 XVI.3.1 détermination du type histologique exact 111 XVI.3.2 distinction d'une tumeur maligne (sarcome) 111

XVII .Dysembryogénèses et tumeurs dysembryoplasiques 112 XVII.1 Généralités 112 XVII.1.1 Caractères des dysembryogénèses 112 XVII.1.2 Classification 112 XVII.1.3 Fréquence 112 XVII.1.4 Modalités de manifestations des dysgénèses 112

XVIII .Biologie de la cellule cancéreuse. Le tissu cancéreux, le stroma. La carcinogénèse 120 XVIII.1 Caractéristiques du cancer 120 XVIII.1.1 In vivo : 120 XVIII.1.2 In vitro : 120 XVIII.2 Caractéristiques des cellules transformées et des cellules cancéreuses in vitro : 121 XVIII.2.1 Anomalies morphologiques 121 XVIII.2.2 Anomalies chromosomiques 121 XVIII.2.3 Modifications antigéniques 121 XVIII.2.4 Modifications de la membrane cellulaire 121 XVIII.3 Les mécanismes de la cancérogenèse 122 XVIII.3.1 Introduction 122 XVIII.3.2 Facteurs intrinsèques de la carcinogénèse : 122 XVIII.3.3 Facteurs extrinsèques de la carcinogenèse 124 XVIII.3.4 Différents stades de la cancérogenèse. 129 XVIII.3.5 Les cibles moléculaires de la cancérogenèse 130 XVIII.4 Perspectives Applications thérapeutiques 132

XIX .La croissance tumorale 133

XVII.2 Etiologie 113 XVII.2.1 Dysgénèse précoce liée à des facteurs anormaux présents dans l'oeuf 113 XVII.2.2 Dysgénèse due à une maladie de l'embryon, dont on observera les séquelles 113 XVII.2.3 Les agents tératogènes sont nombreux : 113 XVII.3 Vestiges 114 XVII.3.1 Définition : 114 XVII.3.2 Les deux variétés de vestiges : 114 XVII.3.3 Classification 114 XVII.4 Les hétérotopies dysgénétiques ou chorista 114 XVII.4.1 Définition 114 XVII.4.2 Mécanismes de formation 115 XVII.4.3 Evolution 115 XVII.4.4 Exemples 115

XIX.1 Notion d'hétérogénéité des populations tumorales 133 XIX.2 La vitesse de croissance cancéreuse 133 XIX.3 Les étapes morphologiques de la croissance tumorale 134 XIX.3.1 Dysplasie et carcinome in situ. 134 XIX.3.2 Valeur de la morphologie dans l'évaluation pronostique d'une tumeur 136 XIX.4 Etats précancéreux 136 XIX.5 La dissémination cancéreuse : stade des métastases 137 XIX.5.1 Mécanismes cellulaires des métastases 137 XIX.5.2 Aspects généraux de la dissémination métastatique. 137

XVII.5 Les hamartomes (Albrecht, 1904) 115 XVII.5.1 Définition 115 XVII.5.2 Caractères généraux 115 XVII.5.3 Classification 115

XX .Principes de la classification histopathologique des cancers. Facteurs histo-pronostiques 140

XVII.6 Les tératomes 116 XVII.6.1 Définition 116 XVII.6.2 Macroscopie et topographie 116 XVII.6.3 Constitution microscopique 116 XVII.6.4 Evolution générale des tératomes 117 XVII.6.5 Interprétation des tératomes 117 XVII.7 Les tumeurs dysembryoplasiques 117 XVII.7.1 Dysembryoplasies volumineuses 117 XVII.7.2 Proliférations néoplasiques (tumeur vraie) développées à partir d'une dysembryoplasie 118

XX.1 La classification histogénétique des tumeurs. 140 XX.1.1 Les tumeurs sont divisées en 2 groupes : 140 XX.1.2 Répartition en fonction de l’âge 141 XX.2 Origine et différenciation d'une tumeur. 142 XX.2.1 Colorations spéciales 142 XX.2.2 L'immunohistochimie 142 XX.2.3 La microscopie électronique 143 XX.3 Pronostic d'une tumeur (prévision de l'évolution) 143

XX.4 Extension tumorale 143 XX.4.1 Grade tumoral 143 XX.4.2 Stade tumoral basé sur : 143

XXII.14 R 175 XXII.15 S 176 XXII.16 T 177

XXI .Principaux types de cancers 145

XXII.17 V - W - X - Y - Z 178

XXI.1 Carcinomes 145

XXIII .AUTEURS ET CONTRIBUTIONS 179

XXI.1.1 Carcinomes des revêtements épithéliaux 145 XXI.1.2 Carcinomes des parenchymes : 147 XXI.2 Sarcomes 148 XXI.2.1 caractères généraux des sarcomes : 148 XXI.2.2 Sarcomes fibroblastiques: 148 XXI.2.3 Sarcomes fibrohistiocytaires 148 XXI.2.4 Liposarcomes 149 XXI.2.5 Rhadomyosarcomes : 149 XXI.2.6 Léiomyosarcomes 149 XXI.2.7 Angiosarcomes 149 XXI.2.8 sarcomes osseux et cartilagineux : 150 XXI.3 Tumeurs des séreuses 150 XXI.3.1 Tumeurs bénignes rares: 150 XXI.3.2 Tumeurs malignes 150 XXI.4 Tumeurs des tissus hémolymphatiques 150 XXI.4.1 Proliférations tumorales myéloïde 151 XXI.4.2 Proliférations tumorales lymphoides B et T 152 XXI.5 Tumeurs du tissus nerveux, neuroendocrines et système mélanogène 153

XXIII.1 Définition, buts et moyens de l'anatomie pathologique 179 XXIII.2 Lésions élémentaires de la cellule 179 XXIII.3 Lésions élémentaires liées à des troubles métaboliques 179 XXIII.4 Pathologie des espaces intercellulaires 179 XXIII.5 Les troubles circulatoires tissulaires 179 XXIII.6 Athérome et athérosclérose 179 XXIII.7 La réaction inflammatoire. Cellules et médiateurs 179 XXIII.8 Les temps de l'inflammation aiguë 180 XXIII.9 Evolution et formes clinique de l'inflammation aiguë 180 XXIII.10 Granulomes et inflammations spécifiques 180 XXIII.11 Inflammation granulomateuse : la tuberculose 180 XXIII.12 L'inflammation virale 180

XXI.5.1 Tumeurs des méninges et des tissus nerveux comportent : 154 XXI.5.2 Tumeurs du système mélanogène 155 XXI.5.3 Tumeurs neuroendocrines 155

XXIII.13 Réparation et sclérose 180

XXI.6 Tumeurs placentaires 156

XXIII.16 Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives 181

XXI.7 Tumeurs dysembryoplasiques 156

XXIII.14 Les déficits immunitaires 180 XXIII.15 Tumeurs : caractères généraux 180

XXI.7.1 Tumeurs et dysembryoplasiques bénignes 157 XXIII.17 Dysembryogenèse et tumeurs dysembryoplasiques 181 XXI.7.2 Tumeurs malignes 157 XXIII.18 Biologie de la cellule cancéreuse. Le tissus canXXI.8 Conclusion 158 céreux, le stroma, la carcinogenèse 181

XXII .Lexique 159

XXIII.19 La croissance tumorale 181

XXII.1 A 159

XXIII.20 Principes de la classification histopathologique des cancers. Facteurs histopronostiques 181

XXII.2 B 161

XXIII.21 Principaux types de cancers 181

XXII.3 C 162

XXIII.22 Lexique 181

XXII.4 D 164 XXII.5 E 165 XXII.6 F 166 XXII.7 G 167 XXII.8 H 168 XXII.9 I - J 169 XXII.10 K - L 170 XXII.11 M 171 XXII.12 N - O 172 XXII.13 P 173

Définition, buts et moyens de l'anatomie et cytologie pathologiques 1- La notion de lésion L'étude des organes sains constitue l'objet de l'anatomie pathologique et de l'histologie. Au cours des maladies, la structure des cellules, des tissus et des organes se modifie souvent : l'étude de ces modifications constitue l'anatomie pathologique ("Pathology" des Anglo-saxons). Cette modification pathologique, décelable par l'observation, constitue une "lésion": c'est l'altération morphologique ou la transformation de la structure normale des cellules, de l'architecture d'un tissu ou d'un organe, d'un ou de plusieurs constituants d'un ou de plusieurs organes. L'anatomie pathologique consiste donc à rechercher, classer et interpréter ces lésions, qui forment le "substratum lésionnel" de certaines maladies. En fait, toutes les maladies observées en clinique humaine n'ont pas un substratum lésionnel décelable, du moins avec les moyens dont on dispose à un moment donné (par exemple, certaines maladies ou psychoses). Cela ne signifie pas que ce substratum n'existe pas (on décrit ainsi dans plusieurs maladies neuropsychiatriques des modifications des amines cérébrales et des neurotransmetteurs). On oppose souvent les affections "fonctionnelles" (sans lésion anatomique connue) aux affections "organiques", dont les lésions sont précisées et visibles : ces dernières deviennent de plus en plus nombreuses. Il est utile de préciser ici quelques définitions : 1.1 Lésion :

Toute altération morphologique décelable par un quelconque moyen d'observation et qui constitue la cause ou la conséquence d'un processus morbide (maladie).

1.2 Lésion élémentaire:

Catégorie de lésion que l'on peut décrire en faisant l'analyse d'une image pathologique ; elle dépend de l'organe et de l'étiologie, et n'est pas toujours connue

1.3 Ensemble lésionnel

Résultat de l'association et de l'évolution des différentes lésions élémentaires, qui réalise une image histologique permettant habituellement le diagnostic.

1.4 Processus lésionnel

Evolution et enchaînement des lésions élémentaires au cours d'un processus pathologique.

2- Utilité de l'anatomie pathologique : sa place en médecine. L'utilité de l'anatomie pathologique est double : 2.1 Sur le plan pratique

Elle permet le diagnostic de certaines maladies, confirmant ou infirmant le diagnostic clinique. A la différence d'autres examens de laboratoire (biochimiques par exemple), l'Anatomie Pathologique fournit une interprétation diagnostique, faisant intervenir personnellement le pathologiste, et non simplement un chiffre, comme c'est le cas pour les dosages (urée, etc...) ; c'est ainsi qu'elle est beaucoup plus proche que la biochimie de la clinique, dont elle suit la même démarche d'esprit. Ceci explique que l'interprétation diagnostique ne soit pas toujours facile ni forcément for-

La notion de lésion

6

melle. Elle apprécie l'histo-pronostic des tumeurs : bénignité, malignité, grade de malignité, etc... Elle précise le stade évolutif de la maladie (par exemple dans les néphrites par ponction biopsique du rein) Elle peut aussi guider la thérapeutique, en identifiant, par exemple, les tumeurs radiosensibles ou radiorésistantes (ex: tumeurs médiastinales). 2.2 Sur le plan plus théorique

La confrontation des lésions anatomo-pathologiques et des symptômes cliniques a permis de décrire les maladies, de les classer (nosologie) : c'est la "méthode anatomo-clinique". Ce type de classification est utilisé lorsque la cause n'est pas connue (classification étiologique), ce qui reste malheureusement le cas pour beaucoup d'affections.

3- Matériel de travail de l'anatomopathologiste L'étude des lésions peut se faire : • à l'oeil nu (anatomie pathologique macroscopique), • à l'aide d'un microscope, qui décèle les altérations plus discrètes 3.1 L'examen macroscopique

Il s’agit d’un examen direct à l’oeil nu. Plusieurs éventualités sont possibles :

3.1a Etude des lésions sur le sujet vivant : • Inspection directe pour les lésions externes visibles (cutanées, mélanomes malins...), ou au cours des interventions chirurgicales • Examen des pièces opératoires • Explorations endoscopiques instrumentales, avec vision directe des cavités de l'organisme : bronchoscopie, gastroscopie, rectoscopie, cytoscopie, laparoscopie, etc...

3.1b Etude des lésions sur les cadavres (autopsies, nécropsie) L'autopsie ou nécropsie est l'examen anatomo-pathologique pratiqué sur un cadavre ou une partie de cadavre, dans le but de préciser les lésions responsables des symptômes cliniques observés, d'établir des traitements appliqués ; elle fournit des renseignements importants sur les causes de mortalité (épidémiologie). 3.1b1 L'autopsie

hospitalière

("vérification" anatomique du diagnostic clinique) Elle est pratiquée dans les services centraux d'Anatomie Pathologique. Elle est réglementée en France par deux décrets (du 31 Décembre 1941 et du 21 Octobre 1947 qui stipulent que "dans les établissements hospitaliers figurant sur une liste établie par le Ministère de la Santé Publique, si le médecin-chef de service juge qu'un intérêt scientifique ou thérapeutique le commande, l'autopsie et les prélèvements pourront, même en l'absence d'autorisation de la famille, être pratiqués sans délai" ; ces dispositions ont été remaniées récemment par la loi du 22 décembre 1976 relative aux prélèvements d'organes, et le décret du 31 Mars 1978. Pratiquement, l'autopsie peut être réalisée sur demande signée par le Chef du service hospitalier, établie sur un bon fourni par l'administration et visé par elle (c'est le directeur de l'Hôpital qui autorise l'autopsie). Matériel de travail de l'anatomopathologiste

7

Si le décès date de moins de 24 heures, il faut que deux médecins de l'Hôpital (en principe pris sur une liste établie après délibération du Conseil d'Administration et approuvée par la Préfecture) "certifient s'être assurés, par tous les procédés reconnus valables par le Ministère de la Santé Publique, de la réalité de la mort". Les procédés sont la section de l'artère radiale au poignet ou l'injection intraveineuse de fluorescéine, ou l'injection sous-cutanée d'éther. Pour des raisons humanitaires, l'administration recommande un délai de 3 heures entre le décès (dont l'heure apparaît sur le Certificat de Décès signé par un médecin hospitalier) et le début de l'autopsie. Il existe un certain nombre de cas où l'autopsie n'est pas autorisée par l'Administration : • Si la famille s'y oppose (décret du 17 Avril 1943) et/ou si le sujet a fait connaître de son vivant son opposition : en fait, cette dernière est la seule valable sur le strict plan légal mais l'usage s'est établi de tenir compte aussi de l'opposition de la famille (laquelle est alors sensée faire état de l'opposition que lui aurait manifesté le malade de son vivant). • Si le sujet bénéficie d'une pension militaire (article 115). • Si le décès est dû à un accident du travail ou à une maladie professionnelle. • Si le sujet n'est pas de nationalité française. • Si le sujet a déclaré certaines religions : musulmans, israélites. • si le décès est dû à une cause "suspecte" (suicide, crime). • enfin, dans le cas où le malade a fait, avant de mourir, "don de son corps à la science" : en pareil cas, le cadavre devient propriété exclusive du laboratoire d'Anatomie le plus proche. 3.1b2

l'autopsie médico-légale

Elle est pratiquée sur réquisition du Procureur de la République (ou de ses substituts), en cas de "mort violente" mentionnée sur le Certificat de Décès. Elle a lieu à l'Institut Médico-Légal et est réalisée par un Médecin Légiste, qui peut ensuite demander un "avis technique" à l'Anatomo-Pathologiste. Si le Procureur de la République ne demande pas l'autopsie, il est possible au Médecin Légiste de délivrer à l'Anatomo-Pathologiste une autorisation écrite de pratiquer l'autopsie hospitalière habituelle. La pratique des autopsies permet de se rendre compte des causes réelles des décès dans un pays donné (épidémiologie") Ex : les statistiques des Compagnies d'Assurances : certaines statistiques montrent que la vraie cause du décès n'a été diagnostiquée avant celui-ci que dans 25 à 40% des cas. L'autopsie doit être pratiquée aussi précocement que possible après le décès pour éviter l'autolyse cadavérique. 3.2 L'examen microscopique Il faut ici recourir à des prélèvements, qui subiront une préparation permettant ensuite de les interpréter. Ces prélèvements sont recueillis dans diverses conditions :

3.2a Sur le vivant Il s'agit de la biopsie, dont la qualité est toujours meilleure parce qu'elle concerne un tissu frais : le terme de biopsie désigne l'examen anatomo-pathologique pratiqué sur un prélèvement effectué chez un être vivant ; l'usage s'est établi de l'utiliser également pour désigner le prélèvement lui-même ; celui-ci peut être effectué dans diffé-

Matériel de travail de l'anatomopathologiste

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rentes conditions : • Biopsie sur une pièce d'exérèse chirurgicale. • Biopsie au cours d'une intervention "exploratrice". • "Biopsie-exérèse", qui est le prélèvement de la totalité d'une lésion dans un but curatif et diagnostic. • Biopsie au cours des explorations endoscopiques (méthode de plus en plus utilisée) grâce à un matériel et à des pinces spéciales. • Ponction biopsique transcutanée, grâce à une aiguille munie d'un mandrin tranchant qui retire une petite "carotte" de tissu ou de parenchyme (ex : ponctions-biopsies de foie, de rein, de plèvre, os, etc...) (la "drill-biopsie" est pratiquée à l'aide d'un trocart tournant). • Utilisation de capsules qui se referment au cours du transit intestinal. • Par ponction à l'aiguille fine, avec aspiration forcée dans une seringue, qui retire des cellules isolées, mais ne renseigne pas sur l'architecture de l'organe ou de la lésion. Par exemple : ponction ganglionnaire (adénogramme), de rate (splénogramme), de moelle osseuse (myélogramme, différent de la véritable biopsie de moelle osseuse), ponction transpariétale dirigée sur les images rondes radiologiques du poumon, cytoponctions à l'aiguille de nombreux viscères et de lésions (y compris des tumeurs cérébrales, au besoin avec méthode de repérage radiologique très spéciales). • Par examen cytologique de liquides (liquide pleural, urines, épanchements péritonéaux) : cytopathologie.

3.2b Au cours de l'autopsie : Il faut prélever aussi tôt que possible pour éviter l'autolyse cadavérique, c'est-àdire la destruction spontanée des organes après la mort, laquelle est plus ou moins rapide selon les viscères • Précoce pour le tube digestif en raison de la présence d'enzymes protéolytiques et de germes. • Précoce également pour la médullo-surrénale. • Tardive, par contre, pour les muscles, la peau...

4- Les modalités de l'examen microscopique (histopathologie) 4.1 But et techniques générales

Le but de l'examen microscopique est d’étudier des fragments très minces de tissu, qui seront examinés par transparence (coupes de 2 à 10 micromètres d'épaisseur pour la microscopie optique, c'est-à-dire taille moyenne d'une cellule). Diverses modalités peuvent être utilisées : • La microscopie optique est la technique la plus courante, permettant d'apprécier les anomalies cellulaires et les désordres architecturaux, c'est-à-dire la morphologie lésionnelle ; elle utilise des grossissements allant de 10 fois à 1000 fois. • L'histochimie qui, grâce à des colorants spécifiques des constituants ou des produits cellulaires, permet de visualiser ces constituants dans une cellule. Cette méthode utilise une véritable réaction chimique, pratiquée sur la coupe tissulaire (ex: réaction de Perls pour mise en évidence des pigments ferriques). • L'immunohistochimie, de plus en plus pratiquée à l'heure actuelle, soit en lumière ordinaire, soit en fluorescence, est capable de détecter une substance ou un constituant par mise en évidence indirecte d'un anticorps spécifique (anticorps monoclonaux) dirigé contre cette structure ou cette substance (mise en évidence des

Les modalités de l'examen microscopique (histopathologie)

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•

•

•

• • • •

•

4.2 Modalités dans le temps

cytokératines dans les tissus épithéliaux, de la desmine dans les tissus musculaires, de la protéine gliofibrillaire acide dans les astrocytes, etc...). L'enzymologie, grâce à un changement de coloration, décèle la présence d'enzymes cellulaires et dépiste les troubles métaboliques intracellulaires ; cette méthode nécessite souvent une conservation préalable du fragment dans l'azote liquide. L'histomorphométrie permet une appréciation quantitative au moyen d'appareils optiques plus ou moins sophistiqués et automatiques (taille moyenne des noyaux, degré de fibrose d'un tissu, calibres des différentes populations de cellules musculaires, etc...). L'examen en lumière ultraviolette décèle la fluorescence naturelle de certaines substances intracellulaires, préalablement imprégnées ou non par un indicateur particulier (amylose). L'examen en contraste de phase permet de voir les cellules "vivantes", non fixées et non colorées. L'examen en lumière polarisée dépistera les corps biréfringents tissulaires (silice, talc) .. Les cultures de tissus peuvent être également utilisées. La microscopie électronique permet l'étude des organites intracellulaires, au moyen de colorations par des sels métalliques (acétate d'uranyle, citrate de plomb, etc...) (techniques de transmission et de "balayage" ; plus longue à pratiquer, elle est moins utile au diagnostic immédiat. On pourrait encore citer des techniques plus sophistiquées de biologie moléculaire (hybridation in situ...).

4.2a Examen immédiat (extemporané) Il peut être nécessaire de connaître la nature précise d'une lésion pendant l'intervention chirurgicale, afin de conduire celle-ci vers une exérèse large ou limitée (ex : les tumeurs du sein). On examine alors le tissu à l'état frais, après avoir pratiqué une coupe à main levée, grâce à un rasoir ou à une lame de bistouri, ou bien, si le tissu est trop mou, après l'avoir congelé (gaz carbonique ou "bombe" aérosol de liquide spécial). Cette congélation peut être réalisée dans un appareil spécial réfrigérant contenant lui-même un microtome (microtome à cryostat) : on obtient ainsi des coupes de bien meilleure qualité. Dès qu'elle est obtenue, la coupe est colorée grâce à quelques gouttes de bleu de toluidine ou de May-Grünwald-Giemsa, puis rincée, montée et examinée. Cette biopsie extemporanée fournit un résultat en quelques minutes, donnant le diagnostic ou permettant de savoir si l'exérèse passe en zone saine ; cette technique demeure, néanmoins, par certains côtés, relativement approximative et doit être toujours vérifiée ultérieurement par les techniques conventionnelles en examen différé.

4.2b Examen différé L'anatomo-pathologiste ne peut pas être en permanence dans les salles d'opération. Aussi doit-on préserver les fragments qui lui seront adressés de l'autolyse et de la dessiccation : c'est le but de la fixation, étape importante de la technique histopathologique. Cette fixation va rendre le fragment prélevé résistant à l'autolyse, immuable. Elle entraîne, bien sûr, des artefacts, dont on devra tenir compte dans l'interprétation, car ils sont parfaitement connus. 4.3 Précautions

Les précautions à prendre concernant les prélèvements destinés à l'examen histopathologique sont très importantes car elles vont conditionner les possibilités d'interprétation microscopique.

Les modalités de l'examen microscopique (histopathologie)

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4.3a Qualité du prélèvement : Eviter de déformer le fragment (pinces) ou de n'adresser que des débris coagulés (bistouri électrique) ; utiliser un flacon de transport à goulot large et ne pas y introduire, de force, un fragment trop gros (une fois fixé et durci, on ne pourra plus l'extraire du flacon et la fixation des parties profondes sera mauvaise) : le "poudrier" hospitalier est couramment utilisé.

4.3b Prélever si possible la limite entre le tissu sain et la lésion. C'est là que les altérations sont le mieux visibles et le mieux comparables au tissu sain : au centre des tumeurs volumineuses, par exemple, existent souvent des nécroses qui détruisent toutes les cellules.

4.3c Volume du prélèvement : L'épaisseur ne doit pas dépasser un demi-centimètre, sinon le fixateur ne pénétrera pas. La surface totale importe peu si l'on dispose d'un flacon assez large. Un fragment minuscule ne permettra pas toujours une interprétation valable (surtout en cas de ponction-biopsie).

4.3d Fixation immédiate : Introduire le fragment dans le flacon préalablement empli de liquide fixateur (et non l'inverse). Le liquide fixateur pourra varier selon les recherches à entreprendre : pour les examens courants de routine, les anatomo-pathologistes préfèrent le formol salé à 10%, ou l’AFA ( un mélange alcool-éther). On peut utiliser également le liquide de Bouin (mélange de formol, d'acide picrique et d'acide acétique). La fixation est réalisée en 24 à 48 h selon la taille du prélèvement. Certains tissus (muscle) ne doivent pas être laissés trop longtemps dans le liquide de Bouin. La quantité de fixateur doit être suffisante: 20 à 40 fois le volume du prélèvement. Pour certaines études, on préférera tel ou tel fixateur au liquide de Bouin : formol pour les protides, fixateurs alcooliques pour les glucides, coupes en congélation pour les lipides et les activités enzymatiques.

4.3e La feuille d’envoi : Etablir une feuille d'envoi pour le laboratoire d'Anatomie Pathologique, mentionnant le nom et le prénom du sujet, son âge, son sexe, la date du prélèvement, le lieu du prélèvement, le diagnostic clinique, ainsi que des indications sur l'aspect macroscopique de la lésion (taille, couleur, etc...) ; sur cette feuille d'envoi figureront également d'éventuelles questions particulières demandées au Pathologiste. A l'arrivée au laboratoire, le fragment sera répertorié, puis inclus (en général dans la paraffine, parfois dans la résine), puis débité en coupes (grâce à un Microtom), coloré et interprété enfin par l'Anatomo-pathologiste : cette série d'opérations explique le délai apporté à la réponse analytique. Il existe des cas particuliers : • L'examen en microscopie électronique nécessite une fixation dans les secondes suivants le prélèvement, dans l'acide osmique ou la glutaraldéhyde ; • Les méthodes cytologiques utilisent des frottis sur lame, des étalements de suc tissulaire ponctionné à l'aiguille fine, ou du culot de centrifugation de liquides pathologiques (épanchements des séreuses par exemple). 4.4 Coût d'un examen histopathologique

Il est fonction de la lettre P dont la valeur est représentée par la Sécurité Sociale : actuellement 0,285 Euros (1,87 F). Certains laboratoires utilisent encore la lettre BP - coût actuel 0,275 (1,80 F) Quelques exemples :

Les modalités de l'examen microscopique (histopathologie)

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Biopsie simple : P ou BP 100 =28,5 Euros ou 27,5 Euros (187 F ou 180 F Pièce opératoire : P ou BP 120 =34,22 Euros 224,40 F ou 216 F Examen extemporané : P ou BP 300 =561 F ou 540 F

Des P ou BP supplémentaires peuvent être ajoutés si les biopsies sont multiples, pour les pièces opératoires, pour les colorations spéciales, les immunomarquages en fonction de la nomenclature.

5- Cytopathologie Il s'agit de l'étude de cellules isolées exfoliées. 5.1 Intérêt :

• • • •

Dépistage Diagnostic complémentaire à l'histologie Surveillance Prélèvement anodin, facile à répéter

5.2a Frottis

5.2 Matériel de travail

5.2a1 Méthodes

:

• Grattage à la spatule d'Ayre du col utérin et/ou cytobrush pour l'endocol. • Brossage à l'aide de brosses endoscopiques. • Scarification par vaccinostyle. 5.2a2 Les

tissus étudiés

Ils sont très nombreux et on recueille le "matériel" cellulaire au niveau des tissus suivants : • • • •

Muqueuse : frottis utérin, endo et exocervical, cul-de-sac vaginal latéral Muqueuse buccale Brossage endoscopique oesophagien, bronchique, etc... Epiderme Le recueil du matériel cellulaire se fait sur lame et par étalement, mais il nécessite des précautions indispensables ; il faut utiliser des lames propres, sèches, dégraissées au chiffon sec et gravées préalablement au nom du malade. L'étalement doit être immédiat dans les secondes qui suivent le prélèvement, d'un seul geste, sans écraser le matériel cellulaire, sans repasser deux fois au même endroit.

5.2b Liquides Liquide pleural, ascite, liquide péricardique, liquide articulaire, liquide de lavage endo-utérin ou endo-bronchique. On fait un prélèvement par ponction à l'aiguille ou au trocart sur un tube sec et stérile et on achemine le plus rapidement possible le flacon toujours muni d'une étiquette au laboratoire. Dès qu'il existe un délai pour l'acheminement du prélèvement au laboratoire, il faut conserver au réfrigérateur (+4°C) et prélever sur tube à EDTA (anticoagulant).

5.2c Ponctions d'organes pleins On utilise cette méthode au niveau du ganglion, du sein, du pancréas, des glandes Cytopathologie

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salivaires ou s'efforçant de ramener du matériel cellulaire. Elle est de plus en plus utilisée et réalisée sous échographie. On ponctionne des organes superficiels ex. : ganglions du sein, glandes salivaires ; grâce aux progrès des techniques de localisation radiologique - échographie, TDM on ponctionne également les organes profonds - pancréas, foie, poumon... Exemples : • Ponction ganglionnaire Matériel utilisé : une seringue de 20 cc avec une aiguille intraveineuse. Faire le vide dans la seringue, piquer et remuer l'aiguille pour dilacérer. Projeter doucement le matériel sur la lame, étaler délicatement avec l'aiguille. • Apposition ganglionnaire Sélectionner en deux le ganglion frais et déposer délicatement la tranche de section sur une lame de verre très propre, dégraissée, renouveler cette apposition sur 6 ou 7 lames. Mettre le nom du patient sur une étiquette, laisser sécher à l'air libre. Envoyer à l'anatomocytopathologiste. 5.3 Techniques cytologiques

5.3a Préparation des frottis Frottis reçus directement étalés par le clinicien (ex : frottis cervico-utérin) Frottis à faire étaler aux laborantines après centrifugation : ce sont les aspirations bronchiques, les liquides d'épanchement sur lesquels on va faire une centrifugation puis réaliser un étalement du culot. Le liquide céphalo-rachidien est souvent paucicellulaire et nécessite une cytocentrifugation. Les urines sont traitées après passage sur filtre millipore.

5.3b Fixation et coloration De la fixation utilisée dépend le type de coloration TABLEAU 1. Fixation

Fixation

et coloration en Cytpathologie. Centrifugation

Etalement direct

Fixation immédiate de l'ordre du 10ème de seconde :

Séchage à l'air en agitant la lame

- soit laque cytofixative - soit immersion dans l'alcool à 95°

Colorations Indications

PAPANICOLAOU

MAY-GRUNWALD-GIEMSA

Tout ce qui est épithélial

- ganglion - mésenchyme - liquide pleural, ascite

- Cytologie utérine - Cytologie bronchique - Cytologie urinaire

5.4 Coût d'un examen cytologique

Un frottis vaginal utérin est côté P ou BP 55 ce qui revient à 102,85 F. ou 99 F.

6- Division de l'anatomie pathologique Deux parties s'individualisent :L'anatomie pathologique spéciale et l'anatomie pathoDivision de l'anatomie pathologique

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logique générale. 6.1 L'anatomie pathologique spéciale

Elle étudie les secteurs particuliers de l'organisme : affections cardiaques, rénales, etc...

6.2 L'anatomie pathologique générale

C'est elle qui fait l'objet de cet ouvrage : l'organisme est composé de tissus (ensemble de cellules adaptées à une même fonction), qui se réunissent pour former des organes. Les tissus sont constitués de cellules, de substances fondamentales, de fibres. Chaque constituant tissulaire (et cellulaire) peut présenter des altérations structurales qui représentent les lésions élémentaires, dont s'occupe l'Anatomie Pathologique générale : cette dernière permettra de reconnaître si une cellule ou un tissu sont anormaux. Ces lésions des cellules, des fibres, des substances fondamentales se grouperont de façon variable au cours des processus morbides ; et les modes de groupement évoqueront telle ou telle maladie. L'anatomie pathologique générale se divise en plusieurs parties :

6.2a Les lésions élémentaires Altérations des cellules et de leurs constituants Altérations des substances intercellulaires et fondamentales.

6.2b Les principaux processus morbides Ils constituent les différents chapitres de l'anatomie pathologique générale : • L'inflammation (suffixe "ITE") : réaction à une agression, visant à éliminer l'agent causal et à provoquer un retour à l'état normal (ex : hépatite) • Les processus tumoraux (suffixe "OME") : dérèglement de la multiplication cellulaire, soit limitée (tumeur bénigne), soit anarchique (tumeurs malignes ou cancer) • Les processus dystrophiques (suffixe "OSE") : troubles du métabolisme cellulaire (ex : glycogénoses, mélanoses...) • Les lésions dues à des troubles circulatoires • Les troubles du développement (embryonnaire ou foetal) : dysembryoplasies ou dysgénèses.

Division de l'anatomie pathologique

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Lésions élémentaires de la cellule 1- Généralités Les cellules sont des structures très complexes pourvues de mécanismes régulateurs homéostasiques. Ceux-ci assurent la stabilité pour établir un équilibre entre constructions anaboliques et destructions cataboliques. La rupture de cet équilibre sous l'influence de facteurs pathogènes entraîne une altération de la fonction et, à un degré de plus, de la structure. L'altération de la fonction est une altération fonctionnelle tandis que l'altération de structure observable avec les techniques morphologiques est une lésion au sens des anatomo-pathologistes. La limite entre "le fonctionnel et l'organique" est floue. Les techniques utilisées par les histopathologistes et les cytopathologistes que sont les anatomo-cyto-pathologistes sont de plus en plus performantes. En effet, elles permettent d'une part de mettre en évidence les lésions de manière de plus en plus sensible, en particulier avec les techniques de microscopie électronique (à transmission, à balayage, ou fracture, etc...) et d'autre part, avec des techniques morphofonctionnelles (histochimie, histoenzymologie, immunohistochimie, hybridation in situ, TUNEL, etc... à associer à la microscopie photonique ou à la microscopie électronique. Plus ces techniques sont "performantes" et sont utilisées par les anatomo-cyto-pathologistes, plus fréquentes sont les modifications qu'ils peuvent observer. Se posent de façon de plus en plus aiguë les problèmes de limites d'avec les artefacts, de limites entre le normal et le pathologique. En pratique, le problème des limites entre le normal et le pathologique est, pour schématiser, celui de "l'arbre qui masque la forêt". Les techniques se multiplient, demandent des moyens croissants et impliquent souvent une division du travail sur le plan technique, sur le plan scientifique et sur le plan de la pratique médicale. Enfin, rappelons ici que la cytopathologie doit être intégrée dans l'anatomie pathologie, qui doit être elle-même intégrée dans les données cliniques et biologiques. Un examen anatomo-cytopathologique est l'examen d'un malade et non une simple "analyse". Les lésions élémentaires de la cellule sont souvent les plus nettes quand la cellule est en train de mourir ou est déjà morte du fait d'une altération globale, un peu aveugle, qu'on appelle la nécrose (étymologiquement, mort cellulaire). On peut observer des lésions élémentaires en dehors de la mort cellulaire, au cours de phénomènes d'adaptation qui sont incontournables, constants au cours de la vie de la cellule et que l'on peut appeler signes de souffrance globaux ou localisés de la cellule. Enfin, à côté de la nécrose, la mort cellulaire peut prendre une autre forme, c'est celle de la mort cellulaire programmée appelée encore apoptose, actuellement très étudiée.

2- Signes de souffrance On l'a vu, il s'agit de lésions pré-léthales ou de lésions adaptatives, diffuses ou localisées. 2.1 Lésions des organites

Ce sont surtout les organites spécialisés qui souffriront en premier. Mais ce sont aussi les organites que l'on rencontre dans toutes les cellules : mitochondries, réticulum endoplasmique, lysosomes, cytosquelette, etc...

Généralités

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2.1a Mitochondries Ces organites sont classiquement les plus fragiles et les premiers touchés. A l'échelon de la microscopie photonique, l'augmentation du nombre de mitochondries est associé à un aspect particulier, acidophilie du cytoplasme. Cette asymétrie peut correspondre à des états fonctionnels bien connus d'un type de cellules précis. En microscopie photonique, on peut également observer des aspects de vacuolisation ou d'inclusion dont le point de départ est mitochondrial, comme par exemple le corps de Mallory de la cirrhose hépatique. En microscopie électronique (fig.1), on vérifie que les lésions mitochondriales sont très précoces. Au cours de nombreuses agressions, on distingue le gonflement de faible amplitude du gonflement de grande amplitude. Le gonflement de faible amplitude est réversible. Le compartiment externe de la mitochondrie augmente de volume tandis que le compartiment interne se ratatine et prend un aspect densifié, condensé. On admet qu'il y a passage d'eau du compartiment interne vers le compartiment externe. Le gonflement de grande amplitude est irréversible ; il comporte une augmentation globale du volume avec déplissement des crêtes, disparition de la matrice et rupture de membrane. Bien que les enzymes oxydatives puissent être encore actives, la phosphorylation oxydative est abolie. Bien d'autres modifications mitochondriales sont décrites, comme par exemple des inclusions de calcium : on observe, le long des membranes ou dans la matrice, une accumulation de précipités insolubles riches en calcium. Il peut s'agir d'une phase débutante de la nécrose cellulaire. Les mitochondries peuvent contenir des inclusions "cristallines" par anomalie de la synthèse protéique. Les mitochondries peuvent être géantes (étiologies essentiellement métaboliques type éthylisme ou avitaminose B). Si l'agent causal disparaît, ces mitochondries géantes ont tendance à entrer en division. Les mitochondries peuvent être augmentées en nombre.

2.1b Reticulum endoplasmique Le réticulum endoplasmique associé aux ribosomes (réticulum granuleux) est un milieu actif de synthèse et comportera donc des remaniements lésionnels au cours de nombreuses altérations métaboliques. On observe une "prolifération" du réticulum endoplasmique au cours, par exemple, de réaction immunologique, en particulier dans le passage de l'état lymphocyte à l'état plasmocyte. On peut dans certains plasmocytes pathologiques observer les accumulations d'anticorps comme par exemple les corps de Russel au cours du myélome. Le réticulum granuleux peut être dégranulé comme, par exemple, au cours de l'intoxication par le tétrachlorure de carbone. La diminution du nombre de ribosomes, d'une façon générale, s'accompagne d'une acidophilie cytoplasmique ; dans certains neurones, les ribosomes sont normalement souvent groupés en amas dits "corps de Nissl" qui peuvent disparaître lors de la "chromatolyse".

2.1c Lysosomes Le schéma (fig. 2) rappelle le rôle des lysosomes primaires. Dans l'hétérophagie, ces lysosomes primaires se fusionnent avec la vacuole de phagocytose pour donner un phagolysosome. En cas d'autophagie, une vacuole naît du réticulum endoplasmique, englobe la zone à détruire et cette vacuole va se fusionner avec un lysosome primaire. Au bout du compte, la dégradation pourra être totale et tout disparaît. Dans d'autres circonstances, il peut exister des corps résiduels non digestibles, comme par exemple la lipofuscine ou pigment de vieillesse. Dans les mécanismes d'hétérophagie et d'autophagie, les déformations et déplacements de structures membranaires sont rendus possibles par l'intervention des microtubules. Par ailleurs, l'activité lysosomiale consomme de l'énergie. En cas d'épuisement des réserves énergétiques, il y a diminution des capacités de digestion comme par exemple au cours de la défaillance circulatoire où on observe un encombrement lysosomial dans le coeur, le rein, le foie. L'accroissement de l'hétérophagie, Signes de souffrance

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comme par exemple, au cours des réactions à des corps étrangers provoque souvent un épuisement des réserves énergétiques nécessaires et le système macrophagique perd alors sa capacité naturelle de défense à l'égard des bactéries et toxines. L'encombrement macrophagique peut se voir dans les hémolyses avec surcharge pigmentaire par exemple. On peut observer une fragilisation de la membrane lysosomiale quand le pH cellulaire chute avec déclenchement d'une véritable autodigestion. On peut observer des défauts de l'hétérophagie, la régurgitation en est un exemple : on observe un défaut de cloisonnement de la vacuole et la fusion du lysosome primaire avec la vacuole de surface néoformée s'effectue avant même que son cloisonnement ne soit amputé, il s'en suit un déversement des hydrolases dans l'espace extracellulaire. Dans l'endocytose inversée, on observe un phénomène similaire où le déversement extérieur des hydrolases résulte d'un défaut d'orientation des lysosomes primaires qui se fusionnent préférentiellement avec la membrane de la cellule plutôt qu'avec celle du phagosome. On admet que ce sont les microtubules qui sont responsables de ce défaut d'orientation. Dans les maladies de surcharge lysosomiale, l'absence d'une enzyme d'une chaîne métabolique, qui se déroule normalement, aboutit à l'accumulation dans les vésicules lysosomiales du composé situé en amont de la réaction normalement catalysée par l'enzyme déficiente. D'où une distension du lysosome avec des aspects d'inclusion dans une cellule globalement hypertrophiée. Exemple : lipidoses, glycogénose... par déficit en maltase-acide.

2.1d Cytosquelette Les structures microtubulaires : ce sont des structures qui restent fragiles. Ce sont des structures faites d'éléments protéiques caténaires accrochés les uns aux autres comme le sont les éléments métalliques d'un échafaudage. L'organisation en structure cylindrique est, en effet, facilement réversible. Dans les neurones, ces systèmes microtubulaires sont appelés neurotubules. Ils interviennent dans le maintien de l'organisation spatiale du neurone mais aussi dans les déplacements neuritiques du type flux endaxonal. Il est assez vraisemblable que, parmi les premières modifications survenant dans le vieillissement neuronal et la maladie d'Alzheimer, il y aura implication d'une altération des microtubules. Les microtubules sont impliqués dans la physiopathologie de très nombreux phénomènes, par exemple l'action de la colchicine au cours de la crise de goutte, l'altération de la fonction des granulocytes dans la maladie de Chediak-Higashi, le syndrome des cils dans le cas du syndrome de Kartagener (infertilité masculine par altération des spermatozoïdes) et infection récidivante, notamment sinusale et bronchique par altération des cils du revêtement respiratoire. Les microfilaments sont eux aussi impliqués dans la physiopathologie des phénomènes cytopathologiques comme, par exemple, l'altération du mouvement contractile des microvillosités des capillicules biliaires au cours de certains tableaux de cholestase (comme au cours du traitement par la chlorpromazine). 2.2 Membranes cytoplasmique

Ce film lipidique pavé de protéines et moquetté de polysaccharides intervient sur : • La cohésion intercellulaire par des structures spécialisées comme les desmosomes qui peuvent être altérés (acantholyse du pemphigus) • L'adhérence avec la membrane basale qui peut être diminuée avec décollement à la jonction dermoépidermique et apparition de vésicules comme au cours des brûlures primaires ou de la maladie de Durhing-Brocq. • Des échanges transmembranaires, en particulier ioniques • La liaison spécifique hormone-anticorps au niveau de sites récepteurs • Le contrôle de la multiplication et de la maturation cellulaire. Enfin, la membrane cytoplasmique est une barrière vulnérable soit par fluidification (éthanol, anesthésie), soit carrément par lyse (lymphocyte T, NK, complément Signes de souffrance

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activé, radicaux libres, enzymes et toxines bactériennes). 2.3 Noyau

Les modifications élémentaires du noyau sont très fréquentes, tout particulièrement en pathologie tumorale mais aussi en pathologie non tumorale. Anomalie de la taille : elle peut être augmentée de façon irrégulière, comme dans la pathologie tumorale. Elle peut être augmentée de façon harmonieuse au cours de l'hypertrophie. La diminution de taille est moins fréquente. Le nombre peut être anormal. La binucléation traduit une souffrance comme au niveau de l'hépatocyte dans l'hépatite virale. La multinucléation se voit en particulier dans certaines cellules d'origine macrophagique ou au niveau des cellules tumorales. Le noyau peut être le siège d'inclusions protéiques de nature et de cause assez variées.

2.4 Cytoplasme

La modification la plus fréquente est une augmentation de volume. Les modifications cytoplasmiques sont, dans une certaine mesure, la somme d'altérations fines de divers organites déjà vus. Le cytoplasme est souvent lésé par une hyperhydratation complétée par l'augmentation du mouvement brownien, des particules cytoplasmiques en microcinématographie aux contrastes de phase. On décrit classiquement (fig. 3) trois types d'altérations intitulées : tuméfaction trouble, dégénération granuleuse et dégénérescence vacuolaire. Plus que ces trois dénominations, il importe de retenir que les altérations lésionnelles sont de degré variable. Premier stade : on observe un gonflement, une perte de visibilité des structures qui sont réversibles. A un degré de plus, on observe une accentuation de ces lésions avec vacuolisation qui devient plus ou moins irréversible. A un degré de plus encore, les vacuoles deviennent volumineuses, les membranes sont rompues, les différents organelles sont très altérés et la cellule évolue de manière irréversible vers la mort.

3- Nécrose 3.1 Généralités

A la mort cellulaire peut survenir de façon assez aveugle, globale, par altérations plus ou moins rapides de ces différents constituants. C'est la mort cellulaire dite nécrose. Elle est à distinguer de la mort cellulaire programmée par apoptose. Le schéma montre que l'évolution d'une cellule est soit la division, soit la mort. La mort peut être programmée, elle s'appelle alors apoptose. Mais elle peut être non programmée, en quelque sorte accidentelle, c'est la nécrose qui nous concerne ici. La nécrose est donc un phénomène pathologique. C'est une perte irréversible de fonctions cellulaires altérées. La nécrose touche en général des groupes de cellules, tandis que l'apoptose touche des cellules isolées. La nécrose est la destruction d'un groupe de cellules souvent potentialisée par des facteurs métaboliques, en particulier vasculaires. Le moment où la cellule est véritablement morte est assez difficile à définir en termes physiologiques car la cellule, à l'inverse d'un organisme complet, n'a pas de mouvement respiratoire, pas de cerveau, etc... Un organisme complet, lorsqu'il est dit mort, comporte un arrêt des fonctions qui assure la vie autonome, en particulier un arrêt circulatoire et une destruction cérébrale. Il faut savoir qu'une survie artificielle est possible grâce à la technologie. C'est le problème des comas dépassés, des morts cérébrales qui interpelle la médecine en particulier et la société en général dans le cadre des greffes et, plus particulièrement, des transplantations d'organes.

Nécrose

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Ce problème délicat est celui de la mort au détail. En effet, les différentes cellules et les différents tissus peuvent survivre plus ou moins longtemps. On admet que les neurones, lorsqu'ils ne sont plus nourris, meurent en quelques minutes. Le muscle myocardique peut survivre une vingtaine de minutes. Les cellules de l'épithélium du tube rénal peuvent résister quelques heures. Les fibroblastes, eux, survivent 24 à 48 heures d'où la possibilité de réaliser un caryotype sur prélèvement cutané postmortem. L'épiderme peut également survivre 24 à 48 heures d'où la possibilité de greffe de peau. A l'intérieur même d'une cellule, différents composants seront détruits à une vitesse variable. Au niveau d'une cellule, on admet que la vie est possible tant que sont maintenues trois fonctions clés : le maintien des membranes, le métabolisme énergétique et la synthèse protéique. L'altération suffisamment importante d'une de ces trois fonctions est synonyme de mort. Mais la mort cellulaire peut également survenir par mécanisme lysosomial ou altération du cytosquelette. Dans la mort cellulaire, on donne un rôle majeur à la pénétration du calcium à l'intérieur de la cellule. La nécrose cellulaire n'est pas toujours facile à prouver par l'observation simple des coupes histologiques. Des artefacts (pseudo-images pathologiques) peuvent survenir, liés au traumatisme du tissu lors de la biopsie, du fait d'une fixation différée. Quant à l'aspect dit normal d'un tissu en coupe histologique, il faut bien comprendre que c'est l'aspect d'un tissu qui a été tué par la fixation. L'aspect, du reste, ne sera pas le même suivant le fixateur et suivant le mode de diffusion du fixateur (immersion utilisée par les anatomo-pathologistes ou perfusion utilisée en recherche animale). L'aspect véritablement normal semble être celui que l'on observe en "freeze-fracture". Aucun fixateur n'est utilisé ; en effet, on admet que la cellule est potentiellement vivante après une congélation adéquate, ce qui permet de penser que cette cellule observée en freeze-fracture garde les caractéristiques essentielles de l'état vivant. L'examen des tissus prélevés après la mort (prélèvements postmortem dits autopsiques) doit tenir compte des facteurs précédents mais également du délai postmortem ; plus ce délai qui sépare la mort du prélèvement est élevé, plus le tissu est altéré ; en sachant cependant que certains tissus sont plus résistants que d'autres. Toutes ces données ne sont pas purement spéculatives. En effet, il est demandé à l'anatomopathologiste lors de son examen histopathologique et cytopathologique de dire si tel type de tissu et de cellules était normal, pathologique ou nécrosé. 3.2 Signes cytoplasmiques de nécrose

On distingue la nécrose dite de coagulation qui donne un aspect dense, opaque, ratatiné au cytoplasme. L'autre grande variété de nécrose est la nécrose de liquéfaction qui comporte une imbibition aqueuse et que l'on a décrit plus haut avec une disparition des membranes et un évanouissement des structures.

3.3 Signes nucléaires

Le noyau est souvent altéré de façon plus fidèle que le cytoplasme. Il peut s'agir d'une pycnose avec aspect rétracté et condensé du noyau. Il peut s'agir d'une caryolyse avec dissolution et évanouissement du noyau qui devient invisible. 3.4. Destinée des nécroses A l'inverse de l'apoptose, la nécrose cellulaire s'accompagne souvent du déclenchement d'une réaction inflammatoire tandis que l'apoptose sera suivie au maximum que d'une phagocytose. La nécrose cellulaire (et tissulaire) est une cause très fréquente du déclenchement du processus inflammatoire dont il constitue alors la lésion initiale. Les nécroses peuvent avoir un autre destin, en particulier la persistance sous forme de profil momifié cellulaire. Ailleurs, on peut observer une disparition complète. La cellule née de poussière est redevenue poussière. Dernière possibilité, c'est celle d'une surcharge calcique (calcifications). Nécrose

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Enfin, mentionnons le fait que la nécrose cellulaire et tissulaire s'accompagne, à l'inverse de l'apoptose, d'une altération de la matrice extracellulaire et du liquide extracellulaire. En particulier, certains éléments normalement contenus dans les limites cellulaires peuvent être déversés dans le milieu extracellulaire, comme par exemple des transaminases au cours d'une nécrose hépatique ou myocardique.

4- Apoptose ou mort cellulaire programmée Il s'agit d'un phénomène souvent physiologique comme par exemple lors du développement en particulier du système nerveux ou au niveau des lymphocytes après stimulation par des cytokines, à la fin de la réaction immunologique. L'apoptose peut être pathologique en particulier au niveau des tumeurs. Entre la cellule normale et la cellule apoptotique, il existe deux étapes : La première est celle de la préparation (priming), la seconde étape est celle du déclenchement. Le déclenchement est lié à des mécanismes relativement bien connus comme par exemple le flux de calcium ionisé. Le stade précédent de préparation est lié à des facteurs protecteurs ou des facteurs destructeurs. Ces facteurs protecteurs ou destructeurs agissent par des mécanismes moins bien connus. L'apoptose peut être mise en évidence par l'aspect en "échelle" sur gel d'électrophorèse, aspect bien expliqué par la digestion du DNA chromatinien en fragments de taille égale, par segmentation entre les nucléosomes. L'apoptose est également définie en termes morphologiques : voir schéma. Les modifications morphologiques associent une perte de structures spécialisées de surface, une conservation de nombreux organites, une margination de la chromatine, une fragmentation (corps apoptotiques), d'où un isolement de la cellule apoptotique de ses congénères. On observe souvent, par ailleurs, une diminution de volume avec une modification de forme de la cellule. Par ailleurs, les organelles sont très volontiers de structure normale à l'inverse des organelles de la structure nécrotique. Enfin, au niveau de la chromatine se trouvent les modifications les plus significatives : condensation submembranaire, complexe transcriptionnel.

5- Lésions élémentaires de la mitose 5.1 Généralités

Les cellules hyperspécialisées comme le neurone ou la cellule musculaire striée sont dites "postmitotiques" et ne se divisent plus. C'est essentiellement pathologie tumorale et, en particulier, dans les tumeurs malignes que les anomalies de la mitose revêtent une importance majeur d'un point de vue pratique pour le diagnostic et le pronostic histopathologique. Mais il faut savoir que la mitose est impliquée dans certains processus dystrophiques ou inflammatoires et, d'une manière générale, les anomalies de la mitose sont assez peu spécifiques des tissus tumoraux.

5.2 Anomalies quantitatives

Il peut s'agir d'une accélération des divisions cellulaires que l'on observe dans les processus tumoraux mais également dans la réparation, la régénération tissulaire et l'hyperplasie. L'examen d'une coupe histologique est un instantané. Le nombre de mitoses peut se quantifier sur la coupe. Le ralentissement des divisions cellulaires peut être physiologique, en particulier dans les stades terminaux de l'embryogenèse ou au cours de la sénescence tissulaire. Ce ralentissement peut être pathologique en particulier dans l'atrophie (par carence vitaminique, sous l'effet d'antibiotiques ou par hypovascularisation).

Apoptose ou mort cellulaire programmée

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5.3 Anomalies qualitatives

On distingue les troubles de la fonction chromosomique des troubles de la fonction fusoriale.

5.3a Les troubles de la fonctions chromosomique sont variés. Absence de partition, fragmentation anormale, chromosomes aberrants, chromosomes à deux centre-mères, chromosomes polaires, chromosomes en anneaux, etc... Ces altérations aboutissent très souvent à une mitose avortive et la cellule ne peut survivre. Ces anomalies chromosomiques peuvent être reproduites par des radiations ionisantes ainsi que par des substances dites "radiomimétiques".

5.3b La fonction fusoriale peut être altérée Ceci implique les microtubules. On peut observer un arrêt de la division cellulaire en métaphase ou des fuseaux de forme anormale, en étoiles. Ces anomalies de la fonction fusoriale peuvent être reproduites par certaines substances dites poisons fusoriaux telle la cholchycine et aussi certains alcaloïdes utilisés en carcinologie telle la vincristine ou la vinblastine.

Lésions élémentaires de la mitose

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Lésions élémentaires liées à des troubles métaboliques 1- Troubles du métabolisme cellulaire global. 1.1 Anabolisme – Hypertrophie

1.1a L'hypertrophie cellulaire : Augmentation de la taille de la cellule souvent liée à une augmentation de son activité (anabolisme> catabolisme) Intéresse l’ensemble des constituants de la cellule, de façon harmonieuse et complète. A différencier de la surcharge (accumulation intracellulaire d'une substance particulière). Exemples : • hypertrophie par augmentation de l’activité mécanique ou métabolique de la cellule : hypertrophie cardiaque dans l’hypertension artérielle, • hypertrophie du muscle squelettique chez le sportifhypertrophie par stimulation hormonale accrue : hypertrophie thyroïdienne par hypersécrétion d’hormone thyréotrope

1.1b L’hyperplasie L’hypertrophie est à distinguer de l’hyperplasie qui correspond à une augmentation du volume d’un tissu par augmentation du nombre de cellules. Dans l’hyperplasie, la cellule est soit normale, soit hypertrophique. Exemple : • hyperplasie physiologique : hyperplasie compensatrice d’un organe après chirurgie (comme dans le cas d’une hépatectomie partielle) ou hyperplasie mammaire au cours de la grossesse • hyperplasie pathologique de la surrénale au cours d’un hypercorticisme hypophysaire. 1.2 Catabolisme – Atrophie

1.2a L’atrophie (ou hypotrophie) cellulaire : • diminution du volume cellulaire souvent liée à une diminution de son activité (catabolisme > anabolisme). • diminution volumétrique en général pas harmonieuse (perte de certains organites et constituants cellulaires) • le noyau reste normal. Exemples : - atrophie physiologique (souvent par modifications hormonales) : atrophie du thymus après la puberté, atrophie des ovaires et de l’endomètre après la ménopause - atrophie pathologique : atrophie musculaire par suppression de l’innervation.

1.2b Aplasie On distingue l'atrophie de l'aplasie et de l'hypoplasie : Troubles du métabolisme cellulaire global.

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- aplasie : absence d’un organe provoquée par l’absence de développement de son ébauche embryonnaire. - hypoplasie : développement anormal d’un viscère ou d’une partie d’un viscère aboutissant à un organe fonctionnel mais trop petit.

2- Troubles des métabolismes particuliers 2.1 Les troubles impliquent une substance normalement peu visible ou absente

il faut distinguer la notion de surcharge et celle d'infiltration.

2.1a La surcharge C’est la présence en excès d'une substance qui s'y trouve normalement. Il existe des surcharges physiologiques comme la surcharge en graisse de la cellule mammaire pendant la lactation ou la surcharge en graisse de la cellule de l'épithélium intestinal pendant la digestion. Il existe des surcharges pathologiques comme l'excès d'apport en acides gras au niveau du foie (stéatose) ou l'insuffisance d'utilisation ou la rétention ou, encore, un trouble métabolique avec accumulation en amont de maillons défaillants de la chaine enzymatique.

2.1b L'infiltration Il s’agit au contraire, de l'intrusion dans la cellule d'une substance qui ne s'y trouve pas normalement. Ainsi, la présence de bilirubine au niveau de la peau (ictère) ou le dépôt de calcium dans la paroi des artères. La substance peut être éventuellement exogène : corps étrangers (tatouages), médicaments ou silice (dans la silicose).

2.1c Conséquences Les surcharges et infiltrations peuvent retentir sur les cellules : pseudo-hypertrophie cellulaire et, parfois, hypertrophie de l'organe ou des organes correspondants. Le retentissement sur la fonction des cellules est beaucoup plus variable : parfois bien toléré comme dans la stéatose hépatique ; ailleurs, progressivement destructrice comme dans les gangliosidoses neuronales. Enfin, parfois, accompagné d'une fibrose majeure secondaire comme dans l'hémochromatose. Enfin, l'anomalie métabolique de la surcharge cellulaire peut avoir des conséquences graves sur le milieu extra-cellulaire ainsi l'hypoglycémie de certaines glycogénoses. 2.2 Surcharges et infiltrations graisseuses

2.2a Triglycérides La stéatose est l’accumulation anormale de triglycérides dans les cellules. Elle est fréquemment observée dans l’hépatocyte : stéatose hépatocytaire. On observe (fig. 6), au niveau de la cellule stéatosique, des vacuoles vides optiquement, en technique standard car les graisses sont dissoutes lors du passage du prélèvement dans les bains d’alcool et de toluène et on ne visualise que leur empreinte. On peut mettre en évidence véritablement des dépôts de triglycérides par coupe en congélation et coloration spécifique (Soudan). Les vacuoles peuvent avoir une petite taille et être parfaitement bien tolérées mais augmenter progressivement de volume, fusionner et devenir même géantes, entravant très considérablement le fonctionnement cellulaire voire même aboutissant rarement à la mort de la cellule.

Troubles des métabolismes particuliers

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Les étiologies sont multiples : - toxique (alcool +++, médicaments), - apport excessif (obésité) - par carence en protéine (lipoprotéine) Dans les pays « développés » la cause la plus fréquente est l’alcoolisme.

2.2b Lipidoses Elles sont d’origine héréditaire. Ce sont des affections constitutionnelles rares souvent rencontrées en pathologie pédiatrique qui correspondent à des anomalies du métabolisme des lipides complexes. Elles sont liées à une anomalie enzymatique, le plus souvent un déficit. Exemples : déficit en gluco-cérébrosidase, déficit en sphingomyéniase, déficit en hexose aminidase A, déficit en aryl-sulfatase. L’affection la plus fréquente est la maladie de Gaucher : accumulation des glucocérébrosides par défaut de glycocérébrosidases. Ces lipidoses touchent à des degrés variables rate, ganglions, moëlle osseuse, surtout neurones, on parle alors de neurolipidose.

2.2c Cholestérol Il s'agit là aussi de dépôts irréversibles. Le cholestérol est un constituant abondant des membranes cytoplasmiques. Au cours de nombreuses destructions cellulaires, on pourra avoir, à un certain stade, apparition de cristaux de cholestérol comme au cours de foyers inflammatoires chroniques, hématomes anciens. Enfin, les cristaux de cholestérol sont typiquement une lésion élémentaire constitutive de la plaque d'athérome. 2.3 Surcharges et infiltrations glucidiques

2.3a Généralités Les anomalies concernent essentiellement la synthèse et la degradation du glycogène. Sur les coupes histologiques, le glycogène peut être mis en evidence par la coloration PAS.

2.3b Surcharges et infiltrations en glycogène 2.3b1 Rappel

Le glycogène est une longue chaîne de glucose polymérisé, ramifiée. Cette molécule est présente dans pratiquement toutes les cellules mais prédomine très nettement au niveau du foie et du muscle strié. Le glycogène est presque toujours utilisé sur place ; seuls le rein et le foie peuvent libérer du glucose dans le sang. Ce métabolisme est contrôlé par le glucagon, les catécholamines, l'insuline et le cortisol. Les surcharges en glycogène peuvent résulter de la présence en excès de glucose dans les cellules ou de l'absence congénitale d'une enzyme de synthèse de branchement ou de débranchement. Le retentissement histologique de cette pathologie du glycogène se traduira parfois par la présence de vacuoles mise en évidence par la coloration PAS. Il faut savoir qu'au niveau de certains organes tel le foie, existent des variations nycthémérales physiologiques de la quantité de glycogène. Dans la pratique, chaque fois que cela est possible, l'anatomo-pathologiste devra penser à stocker un fragment de tissu pour congélation permettant des études biochimiques ultérieures.

Troubles des métabolismes particuliers

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2.3b2 Les

glycogénoses familiales

Elles sont liées à un déficit enzymatique, lui-même secondaire à une anomalie génétique. Les glycogénoses vont toucher à des degrés variables le foie, le muscle strié (squelettique et/ou myocardique) et, plus accessoirement, le rein. La gravité est très variable. Le déficit en glucose 6-phosphatase peut avoir une évolution favorable. Le déficit en phosphorylase est d'assez bon pronostic et n'est, en général, pas trop invalidant. Par contre, le déficit en maltase acide survient le plus souvent chez l'enfant et est souvent mortel par atteinte cardiaque. 2.3b3 Les

glycogénoses secondaires

Elles peuvent se rencontrer au cours du diabète sucré, de traitement par les corticoïdes. Une surcharge en glycogène peut également se voir dans certaines tumeurs. 2.3b4

Autres anomalies métaboliques

D’autre anomalies du métabolisme des polyholosides existent mais qui ne provoquent, en général, aucune surcharge et aucune modification histologique : galactosémie, fructosurie essentielle, intolérance aux disaccharides.

2.3c Glycoprotéines et protéoglycanes 2.3c1 Rappels

Les glucides participent également à la constitution de nombreuses macromolécules telles que les glycoprotéines et les protéoglycanes. Ces différentes macromolécules interviennent dans la synthèse en particulier de la matrice extra-cellulaire et du mucus. 2.3c2 Le

mucus épithélial

Il se rencontre au niveau des glandes ou du revêtement muqueux. Il intervient dans la protection à la fois d'une manière mécanique et du fait de propriétés anti-infectieuses. Les mucines sont constitués par des protéoglycanes, des GAG, des protéines plasmatiques et des électrolytes. On peut les colorer par le PAS, le bleu Alcian. On peut observer du mucus en excès dans de nombreuses pathologies : - inflammatoires (exemple du bouchon intrabronchique de la crise d'asthme, dans la dilatation des bronches, etc.) - tumorales (adénocarcinome muco-sécrétant). - dans la mucoviscidose 2.3c3 Mucoviscidose

Cette maladie s'appelle également la maladie fibrokystique. Maladie autosomique récessive constamment mortelle, elle fait l'objet actuellement d'un diagnostic anténatal et d'essais de thérapie génique. La physiopathologie de la maladie s'explique, en partie, par une anomalie de la sécrétion du mucus qui est anormalement épais et qui va s’accumuler dans différents organes comme : • Les voies respiratoires +++: c'est l'atteinte la plus menaçante avec comme conséquence des bronchectasie avec surinfection constante et évolution vers une insuffisance respiratoire grave. • L’intestin grêle : iléus méconial du nouveau-né avec, éventuellement, péritonite méconiale ; iléus stercoral de l'enfant et de l'adolescent.

Troubles des métabolismes particuliers

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• Pancréas : le mucus trop épais provoque une stase avec dilatation et formation de kystes à partir des canaux excréteurs. S'en suit une inflammation qui se chronicise avec comme conséquence une fibrose (d’où ce nom de maladie fibrokystique). Progressivement, la dilatation va s'accompagner d'une atrophie pariétale en particulier, d'une atrophie des cellules des acinis. Les îlots de Langerhans seront assez longtemps conservés et le diabète ne sera que plus tardif. Par contre, il existe assez précocément une insuffisance pancréatique exocrine, d'où une stéatorrhée et secondairement, des troubles de croissance par carence en vitamines liposolubles. • Glandes salivaires : par un même mécanisme, on aboutit à un aspect fibrokystique ; la glande salivaire a un intérêt pratique du fait de la possibilité de biopsie de muqueuse labiale. • Voies biliaires : là encore, on a une sécrétion trop épaisse, d'où cholestase et secondairement fibrose, c'est-à-dire cirrhose. En dehors de l'anomalie du mucus, on observe une élimination excessive de sodium et de chlore dans différentes glandes. 2.3c4 Mucopolysaccharidoses

Ce sont des maladies héréditaires, autosomiques et recessives qui resultent d’un déficit de différentes enzymes lysosomiales nécessaires à la degradation des glycose-amino-glycanes dans les cellules. 2.4 Surcharges et infiltrations protidiques

2.4a Cystinurie et cystinose Une anomalie de la membrane des cellules de l'épithélium rénal, d'origine génétique, va expliquer : • La cystinurie par réabsorption insuffisante de la cystine des lithiases cystiniques • La cystinose par rétention de cystine et présence de petits cristaux intralysosomiaux au niveau du rein mais aussi au niveau de la cornée et de la moëlle osseuse.

2.4b Oxaloses Elles sont liées à un trouble du métabolisme de la glycine avec précipitation intratissulaire de cristaux d'oxalate de calcium en disposition rayonnante ou en disposition en gerbes de blé. Il existe des oxaloses secondaires dues à l'insuffisance rénale ou précipitation dans le conjonctif rénal, les muscles, le myocarde. Il existe une oxalose primitive autosomique et récessive avec des cristaux dans la rate, le foie, la moëlle osseuse.

2.4c Goutte Troubles innés ou acquis du métabolisme des purines aboutissant à l’accumulation d’acide urique sous forme essentiellement de cristaux d'urate de sodium. L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines. Ces cristaux déclenchent : - dans les synoviales une réaction inflammatoire aiguë exsudative (crise de goutte aiguë) -dans le parenchyme rénale : une réaction granulomateuse macrophagique et fibrosante dont l'aspect le plus important est la néphrite interstitielle. L'examen microscopique pourra mettre en évidence une lésion typique : le tophus goutteux caractérisé par une zone centrale correspondant à une accumulation de cristaux d’urate de sodium. Cette zone centrale est entourée par un granulome

Troubles des métabolismes particuliers

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inflammatoire composé d’histiocytes, de lymphocytes et de plasmocytes. 2.5 Surcharges et infiltrations pigmentaires

On a tendance, en immunopathologie, à regrouper traditionnellement sous le même chapitre les pigments et métaux. Certains pigments (substances colorées) sont exogènes (charbon, caroténoïde, argent). D'autres sont endogènes : bile, mélanine, lipofuschine. En pratique, l'histopathologiste pourra être amené à faire le diagnostic de la variété de la nature du pigment. A titre d'exemple, un dépôt brunâtre peut amener à discuter, au niveau du foie, un dépôt d'origine biliaire, un dépôt d'origine lipofuschinique (produit de dégradation d’organites intra-cellulaires) ou un dépôt d'origine hémosidérinique (riche en fer). Plus rarement il pourra s’agir d’une surcharge en cuivre. Pour différencier ces différents pigments, il est possible de s’aider de colorations spéciales.

2.6 Métaux

2.6a Fer Les surcharges ferriques correspondent à des sidéroses. Il existe des sidéroses exogènes, comme par exemple au cours des pneumokonioses. La surcharge endogène s'appelle hémosidérose. Elle correspond à l’accumulation d’hémosidérine (pigment brun jaunâtre qui dérive de l’hémoglobine). On distingue les hémosidéroses localisées des hémosidéroses généralisées. • Les hémosidéroses localisées peuvent se voir à la suite d'hémorragie, en particulier au niveau d'hématome en voie d'organisation, au niveau d'hémorragies pulmonaires (poumon cardiaque), syndrome de Goodpasture, ou au niveau de tumeur vasculaire comme, par exemple, le sarcome de Kaposi du SIDA • Les hémosidéroses généralisées correspondent à une augmentation des réserves de fer de l’organisme aboutissant à une surcharge polyviscérale. Le fer en excès s’accumule dans les macrophages et dans les cellules parenchymateuses. La surcharge peut être visible macroscopiquement si elle est importante et se traduit par une coloration brune des viscères , voire une sensation de dureté et de crissement à la coupe. • Les hémosidéroses généralisées peuvent être primitives ou secondaires. Plusieurs mécanismes sont possibles : • Augmentation de l’absoption duodénale du fer alimentaire • Anomalie de l’utilisation du fer • Anémie réfractaire, hémolyses • Transfusions sanguines répétées • Dans les hémosidéroses généralisées secondaires (exemple : anémie réfractaire, hémolyse, transfusions sanguines répétées), le fer s’accumule dans les phagocytes mononuclées du foie (cellules de Kupffer), de la rate, de la moelle osseuse, des ganglions lymphatiques et dans les macrophages dispersés dans d’autres organes (peau, pancréas, rein). Lorsque la surcharge augmente, la surcharge s’étendra aux cellules parenchymateuses (foie, pancréas, cœur, glandes endocrines) mais en général, il s’agit d’une hémosidérose pure sans sclérose. Dans l’hémosidérose généralisée primitive ou hémochromatose (maladie héréditaire à transmission autosomique récessive), l’accumulation de fer dans le foie se fait essentiellement dans les cellules parenchymateuses (comme les hépatocytes) s’étendant aux phagocytes mononuclées car la surcharge est importante. Il s’y associe une destruction du parenchyme et une fibrose aboutissant à une cirrhose souvent hypertrophique de teinte particulière (rouille). Le développement d’un hépatocarcinome est assez fréquent. Les autres organes touchés sont :

Troubles des métabolismes particuliers

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• La peau et les muqueuses: elles ont souvent une pigmentation particulière qu'on explique à la fois par une surcharge ferrique mais aussi par une mélanodermie d'origine hypophysaire secondaire à l'altération des surrénales. • Le pancréas, exocrine ou endocrine • Le myocarde avec atteinte des cellules musculaires et fibrose à prédominance sous-endocardique et risque d’insuffisance cardiaque. • Le tube digestif • Les glandes endocrines

2.6b Cuivre On sait que le cuivre intervient dans l'activité normale de nombreuses enzymes dont la monoaminoxydase, de la dopamine bêta hydroxylase, de la lysine oxydase, de la superoxyde dismutase. Quant à la coeruloplasmine est non seulement un transporteur mais aussi un anti-oxydant qui intervient dans les limitations des réactions inflammatoires. La surcharge en cuivre s'observe dans la maladie de Wilson, maladie autosomique et récessive. Les organes atteints sont le foie (stéatose, nécrose, cirrhose) mais aussi la cornée (dépôt brun verdâtre périphérique), la peau (pigmentation), le rein (atteinte tubulaire) et le système nerveux central (perte neuronale et réaction astrocytaire dans les noyaux gris centraux). • Autres. D'autres métaux doivent être envisagés, en particulier l'aluminium et le zinc impliqués dans la maladie d'Alzheimer. Mais, ils ne donnent pas de dépôts identifiables aisément par l'anatomo-pathologiste.

Troubles des métabolismes particuliers

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Pathologie des espaces intercellulaires 1- Définition Les substances intercellulaires correspondent à la matrice. L'espace intercellulaire est un réseau avec des limites, des connexions et des fonctions. Les limites sont les membranes cellulaires en sachant que la frontière entre le glycocallyx et l'espace intercellulaire est un peu artificiel. Les connexions se font avec l'espace intracellulaire, avec l'espace vasculaire mais aussi avec d'autres espaces tels l'espace urinaire, le liquide céphalo-rachidien, etc... Les fonctions sont, d'une part, les fonctions de soutien et de cohésion intercellulaire pour constituer un tissu ; mais aussi des fonctions de circulation de métabolites, de substances informationnelles (hormones, médiateurs, etc...) et de substances commandant la migration, la prolifération, la forme et l'activité des cellules. Il s'agit du milieu intérieur. Au niveau du système nerveux central, l'espace extracellulaire est classiquement beaucoup plus réduit qu'au niveau des parties molles ; c'est ce que l'on observe en microscopie électronique après fixation par méthodes conventionnelles. En réalité, il s'agit d'un artéfact et une fixation iso-osmotique montre que, dans le système nerveux central, l'espace extracellulaire a un volume beaucoup plus important qu'on ne le pensait et du même ordre de grandeur que celui observé dans les tissus périphériques (viscères, tissu conjonctif, etc...). C'est cependant au niveau du tissu conjonctif que les substances intercellulaires sont les plus abondantes. Parmi les substances intercellaires, on distingue : • les protéines fibreuses : fibres collagéniques, fibres élastiques, GAG • les protéoglycanes constituées par l'association GAG, protéines et acides hyaluroniques • les protéines adhésives telles la fibronectine et la laminine.

2- Collagène 2.1 Collagène normal

Celui-ci est visible sur coupe en paraffine colorée par HPS sous forme d'une structure allongée plus ou moins feuilletée, colorée en jaune par le safran. Il existe toujours des noyaux de fibroblastes associés. Différentes techniques immunohistochimiques, biochimiques permettent de distinguer un certain nombre de variétés de collagène (I à XI). Les fibres visibles en microscopie photonique sont constituées de fibrilles que l'on ne voit qu'en microscopie électronique, elles-même constituées par la polymérisation de micro-fibrilles. Celles-ci correspondent au procollagène.

2.2 Synthèse

La synthèse du collagène à l'échelon cellulaire débute dans le réticulum endoplasmique rugueux, sous forme de peptides fibrillaires qui s'associent en triplet. C'est ce procollagène qui est éliminé des fibroblastes dans l'espace intercellulaire, suivi de polymérisation ultérieure. On sait que la fabrication excessive de collagène se rencontre dans différents processus pathologiques. Cette fibrose peut être bénéfique ou, au contraire, nocive et c'est alors que l'on tente d'utiliser les médicaments antifi-

Définition

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brosants. La stratégie antifibrosante est dirigée sur le blocage des mécanismes de trafic intracellulaire (tubules, etc...) qui, spontanément, permettent la sortie du procollagèneen dehors de la cellule (fig. 8).

2.3a Généralités

2.3 Scléroses

Une sclérose ou fibrose se traduit par l'induration d'un organe, induration où le collagène est en cause en premier lieu. L'intérêt d'une sclérose est qu'elle peut préserver ou, au contraire, altérer la valeur fonctionnelle du tissu ou de l'organe atteint. On peut étudier la sclérose par biopsie, sur pièce chirurgicale ou prélèvement autopsique. Le safran, utilisé dans la coloration de routine hamalun-phloxine-safran, permet de très bien caractériser le collagène. On peut également mettre celui-ci en évidence par le bleu de toluidine, par examen en lumière polarisée (biréfringence) ou examen en lumière ultraviolette (autofluorescence). On peut également utiliser des techniques de coloration à type d'imprégnation argentique. La microscopie électronique peut montrer un collagène normal avec isodiamétrie ou bien anormal avec anisodiamétrie. L'immunohistochimie permet le typage du collagène.

2.3b Macroscopie Le tissu sclérosé est induré. Il a, en général, une couleur blanchâtre, avec des zones brillantes et lisses, crissant sous le couteau.

2.3c Microscopie Suivant la topographie, on distingue la sclérose systématisée qui épouse la trame conjonctive préexistante et respecte globalement les structures tissulaires. Tandis que la sclérose mutilante ne tient pas compte de la topographie préexistante et désorganise le tissu, d'où un retentissement fonctionnel en général nettement plus intense. A titre d'exemple, on distingue la sclérose systématisée du lobule hépatique de la sclérose mutilante (fig.9). Suivant l'âge de la sclérose, on distingue la sclérose jeune de la sclérose ancienne. . TABLEAU 1. Comparaison

des caractéristiques des scléroses jeune et ancienne.

Sclérose jeune (matrice extracellulaire lâche)

Sclérose ancienne (matrice extra-cellulaire dense)

Consistance molle

Consistance dure

Réseau de fibrilles

Fibres en trousseaux épais et très réfringents

Beaucoup de liquide et de substances solubles

Peu de liquide et de substances solubles

Riche en cellules

Pauvres en cellules

Fibroblastes nombreux

Fibroblastes rares

Myofibroblastes nombreux

Myofibroblastes rares

Cellules inflammatoires présentes

Cellules inflammatoires absentes

Collagène III + IV

Collagène I

Peut régresser voire disparaître

Stable

D'un point de vue étiologique, on distingue :

Collagène

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• les scléroses postinflammatoires ou postnécrotiques qui sont les plus fréquentes • et les scléroses "dystrophiques". Ces dernières sont secondaires à un processus général, tels sénescence, insuffisance endocrinienne, facteurs vasculaires d'hypoxie chronique ; ces scléroses dystrophiques sont systématisées (elles épousent et accentuent l'architecture existante). D'un point de vue pathogénique, les scléroses postinflammatoires correspondent souvent à une phase de réparation tissulaire. Elle sont aussi indépendant de toute inflammation et l'on retrouvera un facteur type ischémie, agent physique, agent toxique ou autoimmunité. Dans d'autres cas, on peut être amené à invoquer, dans le cadre des facteurs pathogéniques, une inhibition ou un défaut de la destruction de collagène par déficit en collagénase. 2.4 Raréfaction des fibres collagènes

Celle-ci se rencontre au cours de la sénescence, au cours de traitement corticoïde au long cours.

3- Hyaline et fibrinoïde 3.1 Généralités

Ce sont des concepts anciens, toujours utilisés en pratique par les anatomopathologistes. Ces concepts correspondent à des dépôts complexes et variables avec des aspects histologiques communs plus ou moins nets. Macroscopiquement, hyaline et fibrinoïde n'ont pas de traduction visible.

3.2 Microscopie

La hyaline est une substance d'aspect vitreux, homogène, modérément éosinophile. La substance fibrinoïde, ou altération fibrinoïde, a l'aspect morphologique et les affinités tinctoriales de la fibrine, d'où le nom. La fibrinoïde correspond le plus souvent au dépôt dans les tissus de complexes immuns identifiables en immunofluorescence et pouvant induire une réaction inflammatoire.

3.3 Biochimie

D'un point de vue biochimique, hyaline et fibrinoïde ne sont pas des concepts précis et ne se distinguent pas l'une de l'autre de façon claire et précise. Il faut retenir essentiellement la possibilité, en particulier dans l'altération fibrinoïde, de dépôts de complexes immuns.

3.4 Topographie

L'accumulation de hyaline et de fibrine n'est spécifique d'aucune maladie ou groupe de maladies. Notons seulement quelques exemples : • hyaline et fibrinoïde vasculaires .se rencontrent dans la panartérite noueuse et autres vascularites .se rencontrent également dans la néphropathie diabétique de Kimmelstiel-Wilson où l'on observe des dépôts hyalinofibrinoïdes sur les membranes glomérulaires et la paroi des artérioglomérulaires .enfin, exemple de la néphroangiosclérose maligne de l'hypertension artérielle

• hyaline et fibrinoïde des basales épithéliales : l'exemple le plus évocateur est l'altération de la basale de l'épithélium bronchique au cours de l'asthme, lequel s'associe à des dépôts d'immunoglobulines.

Hyaline et fibrinoïde

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• hyaline et fibrinoïde des espaces intercellulaires : citons l'exemple du nodule d'Aschoff du rhumatisme articulaire aigu avec dépôts de matériel fibrinoïde dans le tissu interstitiel myocardique. 3.5 Origine

L'origine paraît, avant tout, sanguine, par passage entre les cellules endothéliales anormalement écartées - comme au cours de l'hypertension artérielle ou bien passage à travers des cellules endothéliales par pinocytose en dehors de toute altération endothéliale évidente. Quoiqu'il en soit, le rôle des fibres de collagène est purement passif. L"aspect morphologique de hyaline et de fibrinoïde traduit un dépôt de matériel pathologique au contact du collagène et non pas une dégénérescence ou une altération nécrotique des fibres de collagène. De telle sorte que le terme de "collagénose" ou de "maladie du collagène" n'est plus retenu. Dans la panartérite noueuse, le rhumatisme articulaire aigu, la sclérodermie, la dermatomyosite, etc... qui sont des connectivites, on observe un dépôt de substances hyalines et fibrinoïdes au contact d'un collagène sensiblement normal.

4- Modifications électives des fibres élastiques 4.1 Elastoses

Il s'agit d'hyperproductions de fibres élastiques. On peut observer une élastose dans certaines scléroses, dans le stroma de certains cancers, dans le derme de vieillard. En particulier dans les régions de la peau exposée au soleil, on observe une élastose sénile avec accumulation de matériel élastique anormal, véritable support histologique des rides séniles. Il existe des maladies congénitales du système élastique, telle la "cutis hyperelastica".

4.2 Elastolyses

Elles correspondent à une rupture de fibres élastiques qui souvent deviennent pelotonnées, rétractées, empatées. Elles peuvent susciter une réaction macrophagique. Bien évidemment, les structures et tissus les plus riches en fibres élastiques seront les plus sensibles à ces processus d'élastolyse : peau, artères, ligaments suspenseurs du cristallin, articulations. Certaines élastolyses sont localisées par défect congénital ou destruction secondaire élastique, comme par exemple au niveau des anévrysmes artériels congénitaux ou acquis. D'autres élastolyses sont généralisées. On décrit ici le syndrome de Marfan, avec anévrysme de l'aorte, ectopie du cristallin, hyperlaxité articulaire. Dans la maladie de Minkès qui est une carence de l'absorption du cuivre liée à l'X, la carence va expliquer, par le biais d'un déficit de fonctionnement de la lysyloxydase cuprodépendante, une insuffisante fabrication de fibres élastiques, d'où, notamment, les dysplasies vasculaires.

5- 5. Surcharges calcaires : calcifications 5.1 Calcifications physiologiques

Elles se rencontrent dans les matrices conjonctives du squelette. Le dépôt de cristaux d'hydroxyapatite est la base du processus d'ossification. Tous les autres dépôts de calcium sont pathologiques. Remarquons que la calcification physiologique que constitue l'ossification présente elle-même des aspects pathologiques. En particulier, au cours de l'ostéomalacie, on Modifications électives des fibres élastiques

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voit réapparaitre sur le bord des lamelles osseuses la matrice protéique : c'est l'aspect de bordure ostéoïde de l'ostéomalacie (mise en évidence sur biopsie osseuse).

5.2a Calcifications "dystrophiques"

5.2 Sucharges calcaires pathologiques

Ces calcifications se rencontrent essentiellement au niveau d'une substance intercellulaire qui présente une lésion, alors que la calcémie est normale. La lésion faisant point d'appel à la calcification le plus fréquemment est la nécrose. On admet également l'intervention d'un pH trop alcalin au niveau de ces tissus. Le mécanisme précis de ces calcifications est encore mal connu. Parmi les nombreuses causes de calcifications dystrophiques, retenons : • • • •

les vieux foyers de nécrose, en particulier tuberculeux les nécroses d'infarctus parasites anciens et morts (par exemple le kyste hydatique) la paroi vasculaire sénescente (calcifications des plaques d'athérome) Enfin l'existence de calcifications au cours de certaines tumeurs est de grand intérêt pratique. Des calcifications visibles en imagerie sont, en effet, un élément du diagnostic et permettent d'orienter de façon efficace les prélèvements pour l'histologie. On connait l'importance de certaines microcalcifications pour la détection sur la mammographie du cancer du sein au début.

5.2b Calcifications "métastatiques" Des calcifications surviennent sur une substance cellulaire jusque là saine. La cause de la calcification est une hypercalcémie. Ces calcifications métastatiques s'accompagnent souvent d'une calcification intracellulaire. Elles s'observent surtout là où se trouve normalement une alkalinisation des tissus, à savoir le rein et le poumon. Parmi les étiologies, on retiendra l'hyperparathyroïdisme, l'hypervitaminose D. 5.3 Aspect histologique

Il est variable. Pour être visible, il demande l'utilisation, parfois, de colorations spéciales. La morphologie est variable du petit grain aux limites de la visibilité, aux boules plus ou moins volumineuses, éventuellement concentriques, pour aller jusqu'à de véritables plages étendues comme dans l'athérosclérose ou même une "pétrification" complète de certains organes. Bien évidemment, ces calcification volumineuses, pour être examinées en histologie, demandent des techniques préalables à la technique histologique habituelle (techniques de décalcification).

5.4 Evolution des calcifications

Certaines calcifications demeurent inertes mais souvent, elles finissent par déclencher une réaction inflammatoire. Il peut s'agir d'une réaction à cellules géantes comme on en observe dans les granulomes à corps étrangers. Il peut s'agir, et c'est ce que l'on observe le plus souvent, d'une réaction inflammatoire de contact avec symptomes cliniques. C'est le cas au cours de la cholécystite de la pyélonéphrite lithiasique. Le calcul est alors responsable, en particulier par l'intermédiaire de mécanismes de stase, de phénomènes de surinfection.

6- Substances amyloïdes et amyloses On regroupe sous le vocable de substances amyloïdes un ensemble de substances protéinacées extracellulaires qui ont en commun des caractéristiques morphologiques et physio-chimiques. La substance amyloïde est une substance protéique pathologique, qui se dépose dans l’espace intercellulaire de divers tissus et organes dans des circonstances très Substances amyloïdes et amyloses

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variées, et responsable d’une grande variété de manifestations cliniques. 6.1 omposition de la substance amyloïde

Elle est constituée à 90% de fibrilles dont la nature varie avec la maladie sousjacente et forme la base de la classification. Ces fibrilles sont plus ou moins bêta plissés. Le reste de la substance amyloïde, de l'ordre de 10%, comporte un composant P amyloïde (P pour sérum amyloïde P) ainsi que les glycosaminoglycanes. On distingue différents types de substance amyloïde : • substance amyloïde AA : Il existe normalement dans le sang un sérum amyloïde AA. Celle-ci est une alpha-1 globuline, apoprotéine associée aux HDL et aux chylomicrons. Ce sérum amyloïde AA a une concentration qui augmente au cours de la grossesse et, surtout, de l'inflammation. Cette protéine est fabriquée par des hépatocytes. Cette synthèse est stimulée par l'interleukine I. • substance amyloïde AL : Elle provient des plasmocytes. La chaîne polypeptidique est constituée de l'assemblage de fragments de chaîne légère d'immunoglobuline. • amyloïde APUD qui se rencontre à l'intérieur même de certaines tumeurs du système neuroendocrine APUD. • il existe d'autres substances amyloïdes au cours de certaines neuropathies familiales. • il existe une variante de substance amyloïde dans la substance grise cérébrale au cours de la maladie d'Alzheimer • il existe une variante de substance amyloïde dans les maladies à agents transmissibles non conventionnels, en particulier la maladie de Creutzfeldt-Jacob. Ces dépôts intracérébraux, toxiques pour les cellules nerveuses, font l'objet de nombreuses recherches.

6.2 Macroscopie

Certains organes infiltrés par la substance amyloïde augmentent de volume et prennent une consistance ferme et pâteuse. A la coupe macroscopique, un tissu ou organe infiltré de substance amyloïde prend une coloration rouge jaune sous l'effet du lugol, celle-ci prend un aspect bleu-violet sous l'action d'acide sulfurique dilué.

6.3 Microscopie

La Substance amyloïde revêt une morphologie homogène, anhiste (c'est-à-dire sans structure tissulaire ou cellulaire visible). Elle est amorphe, homogène et un peu éosinophile en coloration HPS de routine. Histochimie : Il existe des colorants d'orientation tel le PAS. Cependant, les colorations spécifiques des dépôts amyloïdes sont : le Violet de Paris : colore en violet soutenu la substance amyloïde le rouge Congo : colore en rouge groseille la substance amyloïde avec une biréfringence de couleur verte en lumière polarisée • la Thioflavine (T ou S) examinée en lumière ultra-violette, les dépôts amyloïdes émettent une fluorescence jaune-verte. Un traitement préalable par le permanganate de potassium décolore la substance amyloïde si elle est de type AA (et non AL). • • • •

L’immunoohistochimie : permet d’identifier et de mieux caractériser les dépôts amyloïdes : • la fraction constante est identifiée par un anticorps dirigé contre le composant P • les anticorps dirigés contre la fraction variable permettent de distinguer les dépôts AA (anticorps anti- protéine AA) des dépôts AL (anticorps anti-kappa, anticorps antilambda), et des autres dépôts (anticorps anti-transthyrétine, anti-beta2 microglobuline, ….) Substances amyloïdes et amyloses

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L'examen en microscopie électronique montre un aspect de fibriles de 10-15 nm de diamètre, rigides, non branchées, de grande valeur pratique. 6.4 Classification des amyloses

On distingue les amyloses systémiques (généralisées) des amyloses localisées dont la signification clinique est différente.

6.4a Amyloses généralisées Les dépôts sont observés dans les organes richement vascularisées comme le rein, le foie, la rate, la surrénale et le tube digestif. On observe une hépatomégalie et une splénomégalie. On note également une implication du rein avec albuminurie. Enfin, les vaisseaux de la sous-muqueuse de l'intestin terminal sont impliqués. Le diagnostic repose sur une biopsie rénale, rectale ou salivaire. Une biospie rectale profonde poermet de faire le diagnostic dans la plupart des cas d’amylose généralisée. Plusieurs entités cliniques peuvent être individualisées : • Amylose « secondaire » de type AA : Elle est secondaire à une maladie inflammatoire chronique (maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde). • Amylose « primitive » de type AL : Elle est liée aux hémopathies de type myélome ou dysglobulinémie, ou associée à une sécrétion anormale d’immunoglobulines monoclonales. • Amyloses familiales héréditaires : la maladie périodique avec des dépôts de type AA généralisés digestifs, hépatiques, rénaux, spléniques, … et l’amylose portugaise, dont les dépôts contiennent une transthyrétine mutée, responsables de polyneuropathie amyloïde. • Amylose des hémodialysés est composée de beta microglobuline et se dépose dans la synoviale et tendons.

6.4b Amyloses localisées L’amylose localisée correspond à une substance amyloïde de type AL. Les sites les plus impliqués sont la peau, les muqueuses, les muscles striés (dont le muscle strié cardiaque) et les muscles lisses (tube digestif, voies respiratoires). Elles peuvent prendre un caractère pseudo-tumoral. Les amyloses endocriniennes sont caractérisées par des dépôts de substance amyloïde au sein d’une prolifération tumorale endocrine (carcinome médullaire de la thyroïde). Les amyloses de la maladie de Alzheimer sont localisées dans les plaques séniles, les vaisseaux cérébraux et méningés.

Substances amyloïdes et amyloses

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Les troubles circulatoires tissulaires La nutrition et le fonctionnement des cellules et des tissus supposent une circulation sanguine et lymphatique (compartiment vasculaire) et interstitielle normales (liquides extracellulaires interstitiels). Les échanges entre le sang et les tissus nécessitent un équilibre assuré par : • Les pressions intravasculaires : .Hydrostatique qui tend à faire sortir les constituants plasmatiques .Oncotique qui tend à retenir ces constituants dans les vaisseaux • L'intégrité de la lumière vasculaire • L'intégrité de la paroi vasculaire. Si ces divers facteurs s'altèrent, apparaissent des troubles que nous allons envisager successivement :

1- Oedème tissulaire 1.1 Définition

Augmentation de la quantité d'eau dans un tissu (hyperhydratation, surcharge hydrique), Augmentation de la quantité de liquide présent dans les espaces interstitiels.

1.2 Aspect macroscopique

Tuméfaction du tissu plus ou moins dure garde parfois l'empreinte du doigt qui appuie (signe du godet) Plus marqué au niveau des tissus riches en conjonctif lâche, l'oedème se dispose entre les fibres qu'il écarte : paupières, tissu sous-cutané. Il obéit parfois à la pesanteur (oedème des chevilles) L'organe atteint est pâle, tendu, ruisselant d'une sérosité rose pâle lorqu'on l'incise (tubes de Southey) L'oedème peut intéresser les cavités naturelles de l'organisme : épanchements des séreuses (pleurésie, péricardite, ascite, hydarthrose, alvéolite oedémateuse, etc...) Si l'oedème se généralise (cavités séreuses, tissus divers), on aboutit à l'anasarque

1.3 Aspect histopathologique

Les éléments constitutifs du tissu (cellules, fibres) sont écartés les uns des autres par une sérosité pâle, faiblement éosinophile sur les coupes colorées à l'HPS. La substance fondamentale est plus lâche.

1.4 Composition chimique

Le taux d'électrolytes est identique à celui du plasma Le taux des protéines permet d'opposer : • les transudats : pauvres en protéines. Réaction de Rivalta négative. • les exsudats : enrichis en protéines (Rivalta +) par trouble de la perméabilité capillaire.

1.5 physiopathologiques des oedemes

Elles sont multiples et peuvent souvent s'associer les unes aux autres. Elles jouent surtout au niveau des parois capillaires (grande surface) : • Elévation de la pression hydrostatique : due à une augmentation de pression dans le système veineux de retour

Oedème tissulaire

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- soit générale : insuffisance ventriculaire droite - soit locale : oblitération d'une veine (phlébite), de lymphatiques (---> éléphantiasis) • Diminution de la pression oncotique (due aux protéines du plasma) - Les hypoprotéinémies graves (famines, carences protéines alimentaires, atteinte du foie) - Les pertes de protéines par le rein (protéinuries massives du syndrome néphrotique) • Rétention dans les tissus du NaCl, créant un appel d'eau pour le diluer (rôle des altérations de l'excrétion rénale, d'un trouble du taux de l'aldostérone) • Elévation de la perméabilité des capillaires (oedème dit lésionnel), altération des cellules endothéliales et de leur membrane basale (mécanisme propre à l'inflammation, voir plus loin). La combinaison des causes est fréquente : - Dans la cirrhose du foie : hypoprotéinémie générale + hypertension portale localisant l'oedème ---> ascite - Dans l'insuffisance cardiaque droite et globale : hyperpression veineuse + hyperaldostéronisme. Le système nerveux peut jouer un rôle par l'intermédiaire de l'innervation des vaisseaux (oedèmes neurotrophiques). 1.6 Consequences des oedeToujours nuisibles à des degrés divers : mes • Mort subite possible si oedème dans une zone dangereuse : oedème aigu de la glotte, du poumon • Compression gênant le fonctionnement d'un organe : trouble de la fonction ventriculaire au cours des épanchements péricardiques (tamponnade cardiaque) • Nécrose possible tissulaire en cas d'oedème prolongé (oedème et nécrose de la substance blanche cérébrale dans les comas prolongés) • Réaction inflammatoire (et surinfection) à la longue. Oedème variqueux → angiodermite pigmentée → ulcère variqueux.

2- La congestion tissulaire 2.1 Definition

Augmentation de la quantité de sang contenu dans les vaisseaux d'un organe ou un tissu de l'organisme avec dilatation des vaisseaux de ces régions.

2.2 Macroscopie

L'organe atteint est alourdi, tuméfié, de coloration rouge ou violacée (cyanose). A la coupe, le sang ruisselle en abondance. La congestion atteint surtout les organes riches en vaisseaux (foie, peau, glandes endocrines...).

2.3 Histologie

Les vaisseaux sont dilatés, bourrés d'hématies tassées les unes contre les autres (devenues polygonales par pression réciproque). Les cellules endothéliales apparaissent turgescentes, faisant saillie dans la lumière vasculaire.

2.4 Causes et mécanismes

Deux types de congestion :

La congestion tissulaire

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2.4a La congestion active Congestion résultant d'une vasodilatation active, avec afflux exagéré de sang artériel : c'est une "hyperhémie artérielle". Aspect : Rougeur (érythème au niveau de la peau) qui s'efface à la vitro-pression (si l'on applique un verre de montre sur la zone rouge, la pression chasse le sang des vaisseaux et la peau reprend sa couleur initiale). Elle s'accompagne d'une hyperthermie locale (augmentation de chaleur due à l'arrivée de sang chaud artériel venant des régions profondes de l'organisme). Causes : • Hyperactivité d'un tissu (physiologique type muscle en activité ou pathologique parfois type surrénale) • Irritation locale (traumatique ou autre) • Maladies éruptives générales (urticaire, rougeole,...). Le système nerveux intervient fréquemment dans son déclenchement par un réflexe d'axone (rougeur du visage due à l'émotion chez certains sujets). Conséquences : En général, bénéfiques ; amène une hypernutrition favorable aux réparations tissulaires. Parfois néfastes : quand la congestion est généralisée à tout l'organisme, elle peut donner un choc généralisé.

2.4b La congestion passive Congestion résultant de la dilatation veineuse par diminution du drainage et obstacle à la circulation de retour. La congestion passive s'accompagne d'un ralentissement du courant sanguin appelé stase (terme souvent employé comme synonyme de congestion passive). Aspect : Cyanose violacée avec un refroidissement local (sang veineux périphérique hypoxique). Causes : Identiques à celles de l'oedème par hyperpression hydrostatique. • localisées : varices, phlébites • Régionales : compression veineuse (dans la cirrhose du foie, hypertension portale, tumeurs) • Générales : insuffisance ventriculaire droite. Conséquences : Toujours nuisibles : • Rétention de CO2 et de métabolites dans les tissus pouvant entraîner un ralentissement des processus de cicatrisation et des troubles trophiques (ulcères variqueux des membres inférieurs) • Altérations anoxiques ou hypoxiques de la paroi vasculaire entraînant un oedème • Lésions endothéliales pouvant entraîner de l'érythrodiapédèse et des hémorragies. 2.5 Exemples :

2.5a Le foie cardiaque Se voit dans l'insuffisance ventriculaire droite, donnant cliniquement le gros foie "accordéon" (lors des poussées d'insuffisance cardiaque, la congestion du foie entraîne une hépatomégalie molle ; la pression manuelle sur ce foie chassant une La congestion tissulaire

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partie du sang le refoule dans le système veineux, phénomène bien visible au niveau des veines jugulaires du malade qui gonflent, mécanisme identique à celui de la vitro-pression. Sous l'influence du traitement, la poussée d'insuffisance cardiaque régresse et le foie reprend son volume initial, jusqu'à la poussée suivante). Macroscopiquement : Gros foie présentant à la coupe : le centre des lobules hépatiques rouge vineux (veines centrobulaires et capillaires afférents congestifs). La périphérie des lobules est plus pâle (non congestive). C'est l'aspect du foie "muscade". Microscopiquement : Plusieurs stades évolutifs : • d'abord simple dilatation de la veine centrolobulaire et des capillaires radiés adjacents • puis les lésions débordent sur les hépatocytes avoisinants centrolobulaires qui s'atrophient et dégénèrent, se nécrosent • plus tard, apparition d'une sclérose centrolobulaire, le lobule hépatique semble alors centré sur l'espace-porte donnant l'aspect de "foie interverti".

2.5b Le poumon cardiaque Se voit dans l'insuffisance ventriculaire gauche. Macroscopiquement : la congestion chronique se traduit par un parenchyme pulmonaire noirâtre ou couleur brique, dense et ferme (induration brune) Microscopiquement : toutes les structures sont altérées : • capillaires alvéolaires dilatés, bourrés d'hématies • alvéolite séreuse ou hémorragique • dépôts de pigments ferriques (hémosidérose), provenant de la dégradation de l'hémoglogine des hématies (celles-ci sont passées dans les alvéoles et sont détruites), repris par des macrophages • à la longue, épaississement fibreux des parois alvéolaires.

3- Les hémorragies 3.1 Définition

Irruption de sang hors des vaisseaux • soit hémorragie artérielle : sang rouge vif, s'écoulant de manière saccadée • soit hémorragie veineuse : sang rouge sombre, s'écoulant de manière continue • soit hémorragie capillaire : en nappes (par érythrodiapédèse) Les hémorragies peuvent être : • externes, hors de l'organisme • internes, dans les tissus (interstitielles) ou dans les cavités (estomac...), pouvant secondairement s'extérioriser.

3.2 Macroscopie

L’aspect macroscopique des hémorragies interstitielles varie suivant l'importance, la taille et la localisation : • Purpura : macules supérieures à 1 cm, pétéchies punctiformes de petite taille ou vibices linéaires visibles à la surface de la peau, du cerveau, des viscères. Ces lésions ne s'effacent pas à la vitro-pression. • Ecchymoses : plages mal limitées, plus étendues que les précédentes, peu épaisses.

Les hémorragies

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• Hématomes : collection de sang dans un tissu ou un viscère, volumineuse, bien limitée. Dans certaines localisations, synonyme Hématocèle : hématocèle thyroïdienne, pelvienne.... • Epanchements sanguins : dans les cavités naturelles (hémothorax, hémopéritoine, hémarthrose, hématosalpynx) • Hémorragies profuses : interstitielles, infiltrantes sans limites nettes, ayant tendance à s'extérioriser. 3.3 Microscopie

3.3a A la phase aiguë Les hématies extravasées dans les tissus noient et dissimulent les structures antérieures

3.3b Beaucoup plus intéressante est l'évolution de ces hémorragies L'hémoglobine, libérée par la destruction des hématies, se désintègre peu à peu en • dérivés ferriques : - Hémosidérine - Hémofuscine - Hémomélanine • Pigments bruns sur les colorations standard, colorés en bleu de Prusse par la coloration de Perls (ferrocyanure de potassium) • dérivés pigmentaires : - Hémotoïdine - Porphyrines • Bilirubine surtout (les colorations successives que prend une ecchymose bleue, jaune-verdâtre sont dues à cette "biligénie locale"). Ces dérivés sont repris par des cellules libres macrophagiques du tissu (histiocytes tatoués) et aussi par certaines cellules fixées conjonctives et épithéliales Du point de vue évolutif :tout peut se résorber rapidement. Parfois, persistance durant très longtemps d'une cicatrice pigmentée brune (hémorragie cérébrale par exemple). Certaines tumeurs, riches en vaisseaux, siège d'hémorragies microscopiques multiples ont une coloration brune, telles les tumeurs à myéloplaxes osseuses.

3.3c Evolution anatomique particulière de certaines hémorragies Enkystement de certaines hémorragies collectées (hématomes, hématocèles) ; en effet, elles peuvent s'entourer d'une coque fibreuse ; le contenu hématique subit une hémolyse (couleur brun-chocolat) et peut se clarifier si les pigments sont repris et éliminés par les cellules macrophagiques. Surinfection possible et suppuration Tardivement : possibilité de calcification (séquelles d'hémopéricarde par exemple), d'ossification. 3.4 Causes

Deux variétés suivant qu'il y a ou non une solution franche de continuité :

3.4a Hémorragies par rupture vasculaire Soit sur un vaisseau normal : traumatisme. Soit sur un vaisseau pathologique : - Inflammatoire,

Les hémorragies

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- Erosion pariétale (ulcères gastriques, cavernes tuberculeuses) ou même érosion par une tumeur - Anévrysmes - Fragilisation pariétale constitutionnelle : maladie de Marfan (gros troncs élastiques) - Fragilisation pariétale acquise capillaire (scorbut, toxiques, stase prolongée...).

3.4b Hémorragies sans rupture vasculaire par érythro-diapédèse Degré ultime des congestions vasculaires actives ou passives, elles se voient surtout dans l'inflammation par augmentation de la perméabilité capillaire ; ce sont des hémorragies en nappe difficiles à arrêter. Elles peuvent se voir aussi dans les "maladies sanguines" (crase sanguine : constitution du sang, employé surtout pour ce qui concerne les facteurs de coagulation). 3.5 Conséquences

3.5a Locales : Extension de proche en proche (dissections). Destruction des tissus par compression des cellules dues au sang infiltrant le tissu (ex: compression cérébrale par un hématome méningé) ou par les débris toxiques des hématies

3.5b Générales : anémie si perte de sang importante Soit par déperdition sanguine massive Soit par déperdition répétée et distillante (ulcère gastrique qui saigne à bas bruit) Soit par troubles de la formation ou de la vie des globules rouges (anémies pernicieuses-anémies hémolytiques) (N.B. Anémie signifie diminution du nombre des hématies ou du taux d'hémoglobine, donc un trouble de la "qualité du sang" ; nous verrons plus loin que des troubles peuvent être dus à une insuffisance de la quantité de sang arrivant aux tissus : ischémie. Quel que soit leur mécanisme, ces étiologies peuvent entraîner une hypoxie ou anoxie cellulaire responsables de lésions pouvant aller jusqu'à la mort et nécrose cellulaire).

4- Les thromboses 4.1 Définition

Coagulation de sang in vivo dans une cavité vasculaire ou le coeur. Le produit de la coagulation survenue dans ces conditions s'appelle "le thrombus". Thrombus : "terme désignant les différentes variétés de coagulation constituées au cours d'un processus de thrombose" (à différencier d'un caillot qui est le produit de la coagulation du sang in vitro ou après la mort).

4.2 Siège

Tout le lit vasculaire, mais nous n'envisagerons d'abord que les artères, les veines et le coeur, sièges les plus fréquents qui présentent une morphologie et une évolution superposables (nous verrons plus loin les capillaires).

4.3 Mécanisme

La colonne de sang circule dans un vaisseau sur le mode d'un "flux laminaire", formée de trois couches concentriques : hématies au centre, leucocytes et plaquettes, puis plasma à la périphérie. Cette ordonnance est modifiée au niveau d'obstacles (valvules veineuses, bifurcations artérielles) qui entraînent une stagnation des élé-

Les thromboses

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ments figurés contre la paroi donc une augmentation du temps de contact avec celle-ci. La coagulation n'apparait pas si le revêtement de cellules endothéliales est normal. Mais, s'il disparait, le sang entre en contact avec le collagène de la basale ; celui-ci attire les plaquettes (tropisme). Ces plaquettes vont adhérer à la basale au niveau de la brèche endothéliale (temps vasculo-plaquettaire). Cette adhésion entraîne la sécrétion de constituants plaquettaires (Release), qui attirent d'autres plaquettes : "agrégation plaquettaire" (ces constituants sont divers : ADP, sérotonine, kinines, complément) Cette agrégation plaquettaire est d'abord réversible puis amène la formation de fibrine qui entraîne la coagulation plasmatique. Deux possibilités s'ouvrent alors : la fonction fibrinolytique peut entraîner la disparition de la fibrine et de l'amas plaquettaire : cette fonction fibrinolytique est à la fois circulante et cellulaire (cellules endothéliales) ; sa diminution dans certaines circonstances favorise la thombose (ex : athérosclérose) la fibrine "stabilise" l'agrégat plaquettaire qui devient peu destructible, s'accroît et induit la formation de plus en plus importante de fibrine d'où "agrégation irréversible". ADHESION PLAQUETTAIRE → RELEASE → AGREGATION REVERSIBLE → AGREGATION IRREVERSIBLE 4.4 Conditions

Les conditions de formation font intervenir deux types de facteurs : l'un anatomique nécessaire "la lésion endothéliale", les autres biologiques contingents favorisant cette thrombose.

4.4a La lésion endothéliale "Facteur pariétal" nécessaire, comme nous l'avons vu, permet le contact sangbasale collagène. Causes multiples : • Traumatismes : compressions, contusions, ligatures ou clamps chirurgicaux • Inflammatoires : artérites, phlébites, causes septiques • Dystrophiques : plaque athéroscléreuse, varices. Ce facteur est souvent seul dans les thromboses artérielles (artérites, athérosclérose).

4.4b Facteurs biologiques favorisants Ils favorisent surtout l'augmentation de taille d'une microthrombose déjà constituée. Action plus nette pour les thromboses veineuses : 4.4b1 Facteurs

hémodynamiques :

tous les facteurs de ralentissement circulatoire et de stase : • Artères - Hypotension systémique ou générale - Hyposystolie cardiaque - Anévrismes (turbulences anormales) • Veines - Varices

Les thromboses

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- Décubitus (les contractions musculaires contribuent à la circulation veineuse, le décubitus les diminue, d'où le risque ; ceci explique la pratique du "lever précoce" pour les malades et surtout les opérés) 4.4b2 Facteurs

• • • •

sanguins :

Hypercoagulabilité et hyperviscosité sanguine Hypercholestérolémie Maladie post-opératoire Maladies de la crase sanguine (troubles de la coagulation et toutes les augmentations d’éléments figurés type polyglobulie, leucémie, hyperplaquettose) Souvent, ces différents facteurs thrombogènes se combinent. Exemples : - Thrombose sur athérosclérose : lésion endothéliale + hyperviscosité par hypercholestérolémie + ralentissement circulatoire par l’altération des qualités artérielles - Maladie post-opératoire : inflammation due aux processus de cicatrisation + hypovolémie sanguine si pertes de sang importantes + stase par choc opératoire et immobilisation + hypercoagulabilité post-opératoire.

4.5 Morphologie des thromboses

Assez variables.

4.5a Différents aspects :

Thrombus blanc : uniquement plaquettaire avec très peu de fibrine, se voit dans les petites artères ou dans les stades de début d’une agrégation plaquettaire Thrombus rouge : réseau fibrineux enserrant dans ses mailles des éléments figurés dont les hématies. Il ressemble à la coagulation in vitro et est exceptionnel isolément. Thrombus mixte : le plus fréquent, typique dans les veines, comprend trois parties: • La tête, blanche, au contact de la paroi vasculaire et lui adhérant, formée de plaquettes (= thrombus blanc) • Le corps, alternance de stries blanches et rouges (stries de ZAHN) : stries blanches (zones plaquettaires), stries rouges (fibrine et hématies = thrombus rouge). Le mécanisme de cette alternance est expliqué par les turbulences consécutives à l’obstacle initial (tête) ; il se crée une série d’ondes stationnaires où le sang est immobile et coagule (bandes rouges), alternant avec des zones de turbulences, où les plaquettes s’accumulent (bandes blanches) favorisant la coagulation sanguine dans la bande rouge suivante. • La queue rouge, coagulation en bloc du sang immobilisé par l’obstruction du vaisseau. C’est le “thrombus d’extension” situé vers le coeur du côté veineux. Une telle extension secondaire peut se faire de part et d’autre du thrombus initial oblitérant ; elle aggrave les conséquences en bouchant les collatérales.

4.5b Diagnostic différentiel avec les caillots non pathologiques Important du point de vue scientifique et médico-légal lors des autopsies pour permettre un diagnostic certain de thrombose. Immédiatement avant ou après le décès, le sang est fluide pendant un certain temps ; l’élasticité des parois artérielles le chasse et il s’accumule passivement dans les cavités veineuses et cardiaques. L’autolyse cellulaire et plaquettaire libère les facteurs de coagulation donnant deux Les thromboses

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types de caillot, conséquence et non cause de la période prémortem : caillot agonique rouge sombre ou “gelée de groseille”, plus ou moins strié de blanc, sans lignes de ZAHN caractéristiques, élastiques, moulant les conduits vasculaires, mais de diamètre inférieur à eux et n’y adhérant pas caillot post-mortem soit de coloration identique au précédent, soit blanc-jaunâtre “graisse de poulet” lui aussi est élastique, non adhérant.

4.5c Volume des thrombus Le thrombus peut être : partiel ou “mural”, sous forme de placard ou de polype n’oblitérant pas totalement la lumière (gros vaisseaux, cavités cardiaques) complet ou “occlusif” sur les vaisseaux de moyen et de petit calibre (coronaires, veines du mollet...) Sa taille varie de 1 cm (coronaires) à plusieurs cm de longueur et l’épaisseur est variable aussi (plusieurs cm dans les thromboses intracardiaques)

4.5d Aspect microscopique du thrombus Mélange en proportions variables de 4 types de constituants : • • • •

Plaquettes sous forme d’amas, d’agrégats poussiéreux Leucocytes surtout polynycléaires neutrophiles Fibrine lames denses en général ou réseau Hématies “fantômes” non colorables (ont perdu leur hémoglobine).

4.5e Evolution et devenir du thrombus Lyse totale et disparition (agrégation réversible) ; régénération de l'endothélium Extension Organisation, le plus souvent, par transformation en tissu conjonctif ; passant par plusieurs stades : - D'abord désintégration des constituants initiaux donnant un magma éosinophile. Parfois, on en reste là (thrombose du carrefour aortique, intracardiaque). - Sinon pénétration et colonisation par des fibroblastes venant de la paroi par la zone d'adhérence. - Puis transformation en un tissu de granulome inflammatoire avec sécrétion de collagène ; c'est un véritable tissu présentant de petits capillaires (néocapillaires) - Dans le thrombus mural, il y a une endothélialisation de sa surface, le séparant du sang circulant. Dans le thrombus occlusif, il y a une tentative de reperméabilisation par de fins capillaires le traversant mais n'aboutissant jamais à la restitution d'un débit valable. Des complications peuvent survenir au cours de cette organisation : - Ramollissement et liquéfaction du thrombus par protéolyse due aux polynucléaires. - Parfois véritable suppuration si le thrombus contenait des microbes. - Précipitation de dépôts lipidiques, calcaires (phlébolites), ossification métaplasique. - Migration possible par rupture (thrombus frais) d'une partie du thrombus donnant une embolie (voir plus loin). 4.6 Conséquences

Les Conséquences des thromboses sont parfois bénéfiques : dans la lutte de l'organisme contre les hémorragies par lésions vasculaires, c'est le premier temps de l'hémostase.

Les thromboses

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Elles sont cependant nuisibles dans la majorité des cas : - óla mobilisation d'un thrombus donne une embolie - dans les veines, elles entraînent une stase d'amont avec congestion passive oedème Dans les artères, elles entraînent une ischémie (privation de sang) en aval d'où anoxie avec possibilité d'atrophie chronique ou d'infarctus (nécrose tissulaire) (Voir prochains paragraphes). 4.7 CIVD

CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée. Cas particulier : "Syndrome morphologique caractérisé par la présence dans le lit vasculaire microcirculatoire de multiples thombus fibrino-plaquettaires. Il est habituellement associé à un syndrome biologique de coagulopathie de consommation". Ce sont donc de multiples thrombus se formant dans la circulation capillaire sans cause locale apparente qui apparaissent dans certains accidents obstétricaux, des embolies graisseuses, des septicémies, des leucémies, des microangiopathies diffuses. Ils s'accompagnent le plus souvent d'hémorragies profuses car les facteurs de coagulation consommés pour la formation des thrombus pathologiques font défaut ailleurs (d'où le terme de coagulopathie de consommation).

5- Les embolies 5.1 definition :

Processus par lequel un corps étranger non dissous appelé "embol" circule dans le courant sanguin et s'arrête dans un vaisseau dont le calibre est plus petit que lui en oblitérant sa lumière. 8 Donc, les embolies siègent obligatoirement dans la partie du lit circulatoire où le diamètre va en diminuant, c'est-à-dire le système artériel, y compris l'artère pulmonaire

(NB : ce processus est possible dans tout système circulatoire, en particulier le système lymphatique ; nous verrons le rôle capital qu'il y joue dans la diffusion des cancers et l'apparition des métastases cancéreuses).

Embol : "corps figuré endogène ou exogène migrant dans la circulation". Embolie : "arrêt d'un embol dans un vaisseau trop petit pour lui livrer passage ; l'adjectif qui qualifie l'embolie précise soit la nature de l'embol (embolie graisseuse par exemple), soit le point d'arrêt de l'embol (embolie pulmonaire par exemple). 5.2 Nature des embols

5.2a Thrombus fibrino-cruorique Donc caillot sanguin dans 95% des cas ; provenant d'un "foyer emboligène" 5.2a1 surtout

veineux :

• membres inférieurs • veines pelviennes (les phlébites des membres inférieurs et du petit bassin constituent un foyer emboligène important (cardiaques, opérés, accouchées, cachectiques). Les embols veineux s'arrêtent dans les artères pulmonaires. 5.2a2 parfois

cardio-artériel :

• coeur : - thromboses murales ventriculaires gauches de l'infarctus du myocarde, des myocardiopathies primitives Les embolies

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- thromboses de l'auricule gauche des rétrécissements mitraux - thromboses infectées valvulaires des endocardites infectieuses • artères : - les ulcérations athéroscléreuses - les anévysmes Les embols cardio-artériels s'arrêtent dans les artères systémiques. Ces embols s'arrêtent souvent "en selle" sur une bifurcation artérielle.

5.2b Autres embols 5.2b1 Embols

cellulaires ou tissulaires

• placenta, liquide amniotique • endomètre (endométriose : présence d'îlots d'endomètre en-dehors de leur localisation habituelle ; l'endomètriose se voit surtout dans l'appareil génital féminin) • cellules et tissus cancéreux : c'est le point de départ des métastases.

5.2b2 Embols

• • • • •

graisseux

moëlle osseuse (foyers de fracture, orthopédie) foie stéatosique (rarement) injection intra-utérine de savons dans un but abortif (autrefois) embolies athéromateuses parfois simple modification des lipides sanguins. 5.2b3 Amas

microbiens ou parasitaires

5.2b4 Embolies

gazeuses

• soit air par blessure ou ouverture d'une veine du cou, du thorax ou de l'abdomen (traumatisme, chirurgie, pneumothorax, accouchement, injection intraveineuse) • soit azote : bulles d'azote libérées lors des décompressions trop rapides (maladie des caissons-plongée sous-marine) Lors d'une autopsie pour suspicion d'embolie gazeuse, il faut prendre des précautions spéciales car le gaz s'échappera à l'ouverture des vaisseaux : ouverture des organes suspects dans l'eau. • Matériel médical : fragments de cathéters, de patch de téflon. 5.3 Trajet des embols

5.3a Le plus souvent direct L'embol suit le sens du courant sanguin • de provenance veineuse, il va vers l'artère pulmonaire et ses branches, donnant une embolie pulmonaire (premier rétrécissement sur son trajet) • de provenance cardio-artérielle, il va vers les artères systémiques (branches de l'aorte : cerveau, reins, rate, membres...).

5.3b Rarement embolie croisée ou paradoxale Un embol d'origine veineuse pénètre dans le système artériel (au lieu d'aller dans l'artère pulmonaire) à la faveur d'une communication entre sang veineux et artériel

Les embolies

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• soit communication interauriculaire ou persistance du Trou de Botal (cela nécessite, en outre, la présence pathologique d'une pression droite supérieure à la pression auriculaire gauche) • soit, parfois, anastomoses artério-veineuses au niveau du poumon.

5.3c Exceptionnellement, embolie rétrograde Trajet de l'embol contraire au sens habituel de la circulation par inversion du courant veineux. Une hyperpression thoracique transitoire (à l'occasion d'une secousse de toux, d'un effort violent) refoule le sang de l'oreillette droite dans la veine cave inférieure avec possibilité de blocage de l'embol dans les veines sus-hépatiques ou rénales (nécessite une hypertension dans l'OD : insuffisance ventriculaire droite avec stase d'amont). Parfois, possibilité d'embolie rétrograde allant des veines du petit bassin aux veines rachidiennes et à la moëlle. 5.4 5.4. Consequences

5.4a Conséquences locales 5.4a1 Au

point d'arrêt :

Lésion endothéliale Formation d'un thrombus secondaire augmentant l'étendue de l'oblitération artérielle Il s'y ajoute un réflexe vasoconstricteur avec spasme, puis : • soit organisation et incorporation à la paroi avec évolution identique à celle d'un thrombus habituel • soit, parfois, lyse et disparition. 5.4a2 Cas

particuliers :

• un embol contenant des microbes peut entraîner une fonte purulente partielle à la paroi donnant un anévrysme mycotique • un embol de cellules cancéreuses peut entraîner le développement d'un nouveau foyer cancéreux : métastase (voir plus loin).

5.4b Conséquences régionales Sur la région irriguée par l'artère, l'arrêt brutal de la circulation entraîne: • une ischémie et une anoxie tissulaire si le segment artériel est seul pour revasculariser la région (circulation terminale) d'où infarctus ou gangrène tissulaire • s'il existe une circulation collatérale ou des anastomoses, les résultats sont plus variables : parfois, rien, parfois, un infarctus rouge (voir chapitre infarctus)

5.4c Conséquences générales • parfois nulles (embolies systémiques de petite taille) • parfois, mort subite (embolie pulmonaire massive) ou tableau de coeur pulmonaire aigu selon le volume des embols.

Les embolies

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6- L'ischémie 6.1 Definition :

6.2 Causes

6.3 Consequences

Terme physiopathologique désignant la diminution (ischémie relative ou incomplète) ou l'arrêt (ischémie complète) de l'apport sanguin artériel dans un territoire donné de l'organisme. Thromboses Embolies Artériopathies non athéromateuses moins souvent, sténose par compression extrinsèque (tumeur par exemple) ou spasme artériel prolongé • beaucoup plus rarement, pas de lésion sténosante des artères mais déséquilibre de l'irrigation par suite de collapsus vasculaire généralisé, bas débit cardiaque ou anémie profonde. • • • •

Anoxie (dette en oxygène du territoire intéressé), d'où un retentissement cellulaire et tissulaire réversible ou non selon l'intensité et la durée de l'ischémie. Ischémie aiguë : entraîne fréquemment une nécrose tissulaire (infarctus) des viscères ou une gangrène ischémique des membres. Possibilités d'amélioration (voir chapitre suivant) Ischémie chronique : entraîne des foyers d'atrophie et de sclérose relative. Cliniquement, peut donner des syndrome douloureux cliniques, type "claudication intermittente" de l'artérite des membres inférieurs.

6.4 6.4. Facteurs conditionnant le retentissement de l'ischemie

possiblité ou non d'une circulation de suppléance (tube digestif avec disposition en arcade des vaisseaux ou organes à circulation terminale type rein) rapidité d'installation (une ischémie brutale ne permet pas à une circulation de suppléance de s'installer efficacement) rappelons l'importance de l'intensité et de la durée de l'ischémie les différents tissus sont plus ou moins sensibles à l'anoxie (cerveau très vite lésé irrémédiablement après 10 minutes, myocarde moins vite, après 20 à 40 minutes) importance de l'état fonctionnel du tissu, donc de ses besoins en oxygène (un tissu en activité est plus sensible à l'anoxie qu'un tissu "au repos" ; intérêt de la réfrigération qui diminue les besoins en augmentant la résistance à l'anoxie dans certaines interventions de chirurgie cardio-vasculaire).

7- Les infarctus Originellement, c'était un foyer de nécrose secondaire à l'interruption du flux artériel ou du drainage veineux et accompagné d'une suffusion hémorragique dans le territoire nécrosé (du latin "infarcere"). En fait, la suffusion hémorragique n'est pas la plus fréquente (nombreux infarctus blancs) et l'interruption du drainage veineux n'est plus admise dans la définition (en cas d'obstacle veineux de drainage, on parle maintenant "d'infarcissement hémorragique" comme nous le verrons plus loin). 7.1 Definition :

infarctus : "foyer circonscrit de nécrose ischémique dans un viscère, en rapport avec l'interruption complète et brutale de la circulation artérielle" Corrélats : ramollissement, gangrène tissulaires. L'ischémie

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7.2 Causes

Les oblitérations artérielles aiguës le plus souvent : oblitérations intrinsèques par : • thrombose sur athérosclérose • embolie plus rarement, oblitération de cause externe : • ligature artérielle • compression (tumeur) • torsion d'un pédicule vasculaire (volvulus intestinal, testicule, hernie étranglée...)

7.3 Morphologie des infarctus d'organe

Le plus souvent caractéristique permettant un diagnostic facile

7.3a Aspect macroscopique Couleur: 3 variétés classiques : • Infarctus blanc des organes pleins à circulation terminale (rate, reins, cerveau). • Infarctus rouge des organes creux (poumons, intestins...) à circulation double ou anastomotique. • Infarctus mixte strié rouge et blanc (myocarde souvent). Forme : souvent, en triangle à base périphérique et à sommet correspondant à l'oblitération : limites nettes, atteinte en principe totale dans la zone triangulaire. Parfois • infarctus nodulaires polylobés • en nappes (gangrène) • massif atteignant tout un viscère (organoclasique). • • • • • •

A la loupe : plusieurs zones : centre blanc-jaunâtre (infarctus blanc) rouge sombre (infarctus rouge) mélangé couleur "feuille morte" (infarctus mixte) à la périphérie, couronne rouge grisâtre parenchyme avoisinant congestif quand il est situé près de la surface d'un organe, réaction inflammatoire ou fibrinohémorragique (plèvre, péricarde, méninges).

7.3b Aspect histologique 7.3b1 zone

centrale :

Les cellules présentent une nécrose de coagulation, les noyaux se rétractant (pycnose) puis disparaissant, alors le cytoplasme s'homogénéise, se colorant intensément par la phloxine. L'architecture générale du tissu reste, cependant, longtemps reconnaissable en "silhouette" grâce, en particulier, aux fibres élastiques et de collagène qui persistent longtemps. 7.3b2 En

périphérie :

Couronne de leucocytes, surtout polynucléaires, qui ne peuvent pas pénétrer la zone nécrotique (correspond à la couronne rouge-grisâtre macroscopique) Vasodilatation et congestion du parenchyme avoisinant.

Les infarctus

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Dans l'infarctus rouge, l'infiltration massive par des hématies noie tous ces aspects et on n'observe qu'une flaque "hémorragique". Dans l'infarctus mixte, il y a alternance de zones hémorragiques et blanches. (N.B. Avant que la nécrose cellulaire soit totale, il y a un délai d'apparition (10 heures environ pour l'aspect schématique) ; intérêt médico-légal de cette notion pour le diagnostic autopsique (un sujet peut décéder brutalement ou rapidement avant que les lésions anatomiques de l'infarctus aient eu le temps de se constituer). (Le passage dans le sang de certains constituants cellulaires lors de cette nécrose cellulaire permet des méthodes de diagnostic biologique sanguines de l'infarctus : LDH, CPK, SGCT).

7.3c Evolution anatomique Pas de régénération du tissu nécrosé. Normale : celui-ci est envahi par des histiocytes, des fibroblastes ; un tissu de granulation s'organise, qui transforme le foyer en cicatrice fibreuse rétractile sans valeur fonctionnelle (voir phase de cicatrisation chapitre "Inflammation aiguë banale" ; cette sclérose cicatricielle rétractile est très caractéristique (sclérose "post-infarctoïde"), pouvant donner à la surface des organes un aspect "ficelé", "labouré". Dans les infarctus rouges, la cicatrice fibreuse contiendra des pigments hémosidériques. Cas particuliers : • parfois surtout au niveau du cerveau riche en lipides, l'infarctus peut se ramollir (ramollissement cérébral) et se liquéfier avec constitution de cavités (pseudokyste cérébral) • suppuration possible si l'infarctus est dû à un embol microbien initial. 7.4 PathogEnie et histogEnEse

l'infarctus blanc est dû à l'oblitération d'une artère de type terminal. Le sang n'arrive plus dans le territoire intéressé ; le retour veineux restant normal, le sang contenu dans la région s'évacue. l'infarctus rouge est moins schématique pour une oblitération artérielle ; en fait, il peut s'expliquer de plusieurs manières : • Dans un organe à circulation non terminale, présence d'une circulation collatérale (amenant du sang, mais insuffisante pour empêcher la nécrose). • Dans un organe à double circulation (type foie, poumon). Par exemple, au niveau du poumon, l'infarctus est dû à l'oblitération de l'artère pulmonaire ou d'une de ses branches ; mais les artères bronchiques, deuxième système circulatoire, continuent à amener du sang en quantité insuffisante pour empêcher la nécrose, mais suffisant pour bourrer le territoire d'hématies... On a aussi discuté la possibilité d'ouverture de shunts entre système artériel pulmonaire et bronchique donnant un a-coup tensionnel brutal avec érythrodiapédèse massive. • Dans le cas de torsion ou de compression d'un pédicule vasculaire, la veine est oblitérée en même temps que l'artère, le sang contenu stagne. • D'autres explications ont été avancées (reflux veineux par exemple...) A signaler que dans la définition de l'infarctus, la gangrène est considérée comme synonyme et nous l'avons considérée comme tel ; en fait, le terme gangrène désigne deux affections :

- la nécrose ischémique, surtout au niveau d'un segment de membre, cadre que nous venons d'étudier - la nécrose tissulaire due à certains germes anaérobies, type gangrène gazeuse survenant sur des plaies souillées (surtout de guerre) qui entre dans le cadre des inflammations).

Les infarctus

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8- L'infarcissement hémorragique 8.1 Definition :

"Foyer d'infiltration hémorragique, avec ou sans nécrose, en rapport avec l'obstruction de la veine de drainage".

8.2 Causes :

Compressions, thromboses veineuses (ex: intestin) : l'obstruction est souvent très difficile à mettre en évidence.

8.3 Aspect :

Foyer infiltré de sang, moins bien limité et systématisé que pour les infarctus, souvent central dans l'organe (rate, rein, intestin, poumons). Aspect histologique et évolution équivalents à ceux d'un infarctus rouge.

9- L'apoplexie 9.1 Definition :

"Foyer d'infiltration hémorragique des tissus, avec ou sans nécrose mais sans oblitération vasculaire". Il s'agit d'un trouble de la microcirculation capillaire avec érythrodiapédèse sans altération décelable des troncs artériels et veineux (perturbation "fonctionnelle" au niveau capillaire). Elle est favorisée par une activité fonctionnelle augmentée, des facteurs infectieux... Exemples : - apoplexie utéro-placentaire (traumatique, éclampsie) - apoplexie pancréatique (période postprandiale chez les hyperlipidémiques) L'évolution est souvent grave. Parfois, survie et formation d'un pseudokyste (pancréas).

L'infarcissement hémorragique

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Athérosclérose et athérome 1- Généralités et définitions Pathologie à la fois métabolique et vasculaire. C’est la principale cause de décès dans les pays à niveau de vie élevé. Il y a autant de morts par athérosclérose coronaire que par les cancers plus les maladies pulmonaires plus les accidents de la route réunis soit 200.000 par an en France. Les deux termes sont souvent employés indifféremment en clinique, mais en fait leur définition est différente : • athérosclérose : définition de l'OMS : "association variable de remaniements de l'intima des grosses et moyennes artères consistant en une accumulation segmentaire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissus fibreux et de dépôts calcaires, le tout accompagné de modifications de la média". • athérome : "présence au sein de l'intima des vaisseaux d'une plage de nécrose particulière (bouillie athéromateuse) riche en lipides". En somme, l'athérome est un des constituants de l'athérosclérose (ATS). De plus, il ne faut pas confondre ATS et artériosclérose ; l'ATS est une des formes de l'artériosclérose, la plus importante mais pas la seule. Artériosclérose : affections artérielles chroniques englobant : • outre l'ATS • l’artériosclérose (fibrose des artères plus petites) • la médiacalcose de Mönckeberg caractérisée par des calcifications de la média des artères musculaires.

2- Etude anatomopathologique 2.1 Lésions initiales

2.1a Macroscopie : trois aspects possibles : • élevures gélatiniformes : petites élevures translucides faisant saillie dans la lumière vasculaire. • stries lipidiques : lésions les plus caractéristiques et les plus fréquentes ; bandes jaunâtres de quelques millimètres à 1 cm de long, étroites, allongées dans le sens du courant. • aspects réticulés : réseau formé par l'enchevêtrement des deux lésions précédentes.

2.1b Histologie : • Accumulation au niveau de l'intima de cellules histiocytaires chargées de lipides "spumeuses". • Oedème interstitiel de l'intima, riche en mucopolysaccharides acides. • Quelques lésions débutantes des lames élastiques les plus internes commencent à apparaître.

Généralités et définitions

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2.1c Evolution : • Soit les élevures gélatiniformes et les stries lipidiques peuvent disparaître (c'est une simple surcharge au début) • Soit elles vont évoluer vers la plaque athéroscléreuse. 2.2 Plaque athéroscléreuse

Lésion caractéristique de l'ATS constituée.

2.2a Macroscopie Deux aspects : • plaque laiteuse : formation lenticulaire inférieure à 1 cm, ne faisant que peu saillie dans la lumière, de surface lisse, brillante. • plaque chondroïde : la plus fréquente, irrégulièrement arrondie de 3 à 4 cm de diamètre sur 1 à 5 mm d'épaisseur, faisant nettement saillie dans la lumière, s'enfonçant dans la média, de douleur blanc-nacré, de consistance dure "cartilagineuse" à la coupe (d'où le nom donné), présentant en son centre une bouillie grumeleuse, jaunâtre (bouillie athéromateuse) entourée d'un tissu blanc-nacré.

2.2b Histologie • plaque laiteuse : accumulation dans l'intima de mucopolysaccharides, parfois de fibrine. les cellules chargées de lipides (cellules spumeuses) venues de la média sont toujours présentes et augmentent en nombre. sécrétion de collagène au contact des dépôts. • plaque chondroïde : aspect plus évolué. Nécrose de certaines cellules spumeuses et du tissu conjonctif, donnant aussi une accumulation de lipides extracellulaires sous forme de cristaux d'acides gras et de cholestérol. Autour de cette nécrose, formation d'un véritable "granulome" (voir chapitre inflammations granulomateuses spécifiques) avec néocapillaires à paroi fragile et sclérose collagène. Ces lésions s'enfoncent dans la média et s'accompagnent à leur contact, d’une fragmentation des lames élastiques, d’une fibrose interstitielle avec disparition des fibres musculaires lisses Des néocapillaires à paroi fragile, venus de vasa-vasorum traversent la média et pénètrent la plaque. 2.3 Evolution :

A partir de la plaque athéroscléreuse, il s’agit d’un processus irréversible • Calcifications en coquilles d'oeuf (surtout aorte) ou en tuyau de pipe (coronaires). • Sténoses artérielles : surtout dans les artères moyennes. • Hémorragies intrapariétales : à partir des néovaisseaux, donnant parfois une augmentation brutale de volume de la plaque et aggravant la sténose. • Anévrysme. • Thromboses, complication la plus fréquente, sur plaques ulcérées ou non, par extension et confluence des plaques • Embolies athéromateuses ou fibrinocruorique.

Etude anatomopathologique

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3- Siège des lésions. Localisation des plaques athéroscléreuses. Elles se développent plus volontiers où le flux laminaire du sang est perturbé (bifurcations artérielles, départ des collatérales). Aorte : rare sur l'aorte ascendante thoracique, calcifications en coquille d'oeuf du sommet de la crosse. Aorte thoracique descendante : fréquente, avec tourbillons et ulcérations. Aorte abdominale sous-rénale : fréquence des anévrysmes athéromateux. Coronaires : fréquentes plaques sur les premiers centimètres (atteinte tronculaire). Artères cérébrales : bifurcation carotidienne, artère sylvienne, tronc basilaire. Artères rénales : les sténose athéroscléreuses peuvent donner une atrophie du rein avec hypertension artérielle réno-vasculaire surajoutée. Artères des membres inférieurs : iliaque, tiers inférieur de l'artère fémorale, artère poplitée (anévrysme) : fréquence. Artères digestives : rare Artère pulmonaire : jamais, sauf si hypertension pulmonaire majeure. Il faut souligner l'importance des localisations multiples chez le même sujet : "polyathéroscléreux".

4- Facteurs étiopathogéniques 4.1 Etiologie :

Augmentation de fréquence avec l'âge ("le vieillissement artériel fait le lit de l'ATS" BOUISSOU), mais les premières lésions apparaissent très tôt dans l'adolescence (autopsies des soldats américains tués pendant la guerre de Corée, autopsies de jeunes accidentés de la route). Le plus souvent les complications cliniques n'apparaissent que vers la cinquantaine. facteurs de risques : Les trois principaux sont le tabagisme, l'hypertension artérielle et les hyperlipidémies (soit hypercholestérolémie familiale génétique, soit hyperconsommation de lipides saturés alimentaires d'origine animale). Les hommes sont atteints 10 ans plus tôt que les femmes (protection par les oestrogènes), mais à 75 ans le pourcentage des complications est le même dans les deux sexes. L'obésité androïde, le diabète, la sédentarité jouent un rôle. Toutes ces notions se retrouvent dans une prédisposition génétique à l'athérosclérose, d'où l'importance des antécédents familiaux.

4.2 Pathogénie

Intrication de facteurs sanguins et pariétaux. Origine des principaux constituants : • les lipides viennent :en grande partie des lipides circulants, peut être en partie synthétisés par les myofibroblastes, • la fibrine provient du sang, • l'oedème est secondaire à des lésions endothéliales qui rendent l'endothélium plus perméable ; il y a un débordement des possibilités de drainage de la paroi (les lésions endothéliales sont dues à l'HTA et aux turbulences locales).

Siège des lésions. Localisation des plaques athéroscléreuses.

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La réaction inflammatoire Les tissus vivants se caractérisent par leur aptitude à réagir à une agression. Dans la réaction inflammatoire, l’agression touche avant tout le tissu conjonctif entraîne une libération de médiateurs chimiques qui vont déclencher et régler le déroulement de la réaction inflammatoire.

1- Définition L’inflammation ou réaction inflammatoire est un phénomène réactionnel mis en oeuvre par l’organisme chaque fois que l’intégrité de ses constantes morphologiques et biologiques est menacée. L’inflammation comprend l’ensemble des réactions locales et générales de l’organisme à toute agression tissulaire, qu’elle soit d’origine infectieuse ou non infectieuse. L’inflammation n’est donc pas synonyme d’infection. Les causes de l’inflammation sont extrêmement variées. L’inflammation est le plus souvent bénéfique. Son but est de rétablir l’homéostasie des tissus dont elle prépare la réparation. Parfois, la réaction inflammatoire dépasse ce but et devient néfaste comme dans les maladies inflammatoires chroniques. La réaction inflammatoire est éventuellement associée à la réaction immunitaire mais le plus souvent il s’agit d’une réponse stéréotypée non spécifique particulière et doit permettre aux défenses immunitaires d'accéder à la région endommagée.

2- Territoire de l’inflammation 2.1 Description

A côté du contingent tissulaire très spécialisé, l’organisme comporte un ensemble tissulaire ubiquitaire que l’on retrouve dans tous les territoires et qui est qualifié de tissu conjonctif non spécialisé. Toute réaction inflammatoire nécessite pour se produire la présence de tissu conjonctif avec : • • • •

sa substance fondamentale plus ou moins imbibée d’eau ses fibres conjonctives en particulier de collagène. ses éléments cellulaires, fibroblastes, histiocytes, mastocytes et surtout le réseau vasculaire terminal dit de la micro-circulation qui comporte .des artérioles terminales ou pré-capillaires, .un réseau capillaire contrôlé par des sphincters, .un canal préférentiel seul utilisé à l’état normal, .une veinule de drainage, continuant ce canal préférentiel et collectant les anses capillaires, .enfin des anastomoses artériolo-veinulaires, permettant de détourner le sang du lit capillaire. Le tout est complété par un réseau lymphatique contribuant au drainage des liquides accumulés dans la substance fondamentale.

2.2 Fonction

A la suite d’une lésion tissulaire, se déroule dans le tissu conjonctif vascularisé une série de phénomènes locaux modulés par des facteurs humoraux. Les conséquences de la réaction inflammatoire sont conditionnées par plusieurs facteurs :

Définition

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• Tout d’abord l’agressivité et la nocivité de la cause qui a déclenché l’inflammation. • Le siège de la réaction inflammatoire : plus il se situera à distance des tissus nobles et meilleure sera l’évolution de l’inflammation. • La richesse du réseau vasculaire car c’est par les vaisseaux que sont acheminées les cellules (polynucléaires, monocytes et lymphocytes) et les substances contenues dans le plasma indispensables au bon déroulement de la réaction inflammatoire. • Les phénomènes généraux nerveux, hormonaux et immunitaires qui jouent également un rôle essentiel.

3- Causes de l’inflammation aiguë Elles sont très variées mais déclenchent pratiquement toujours la réaction inflammatoire par le biais de la mort cellulaire. 3.1 Causes exogènes

• Traumatismes mécaniques accompagnés ou non d’une plaie tissulaire • Agents chimiques et surtout les toxiques - acides et bases : réaction inflammatoire dans le tissu sous cutané après perfusion d’antimitotiques en principe administrés par intraveineuse • Agents physiques: ultraviolets; radiations ionisantes, brûlures ; froid • Micro-organismes: bactéries, virus, parasites, agents fungiques.

3.2 Causes endogènes

• Ischémies aiguës secondaires à une thrombose vasculaire • Réactions antigène-anticorps: réaction inflammatoire d’origine immunitaire - ex : inflammation de la muqueuse bronchique au cours d’une crise d’asthme ou de la muqueuse nasale dans les rhinites allergiques. • Cristaux d’urate dans la crise aiguë de la goutte.

4- L’agression : cellules et médiateurs chimiques Les médiateurs qui interviennent dans les réactions inflammatoires sont : • d’une part des lignées cellulaires spécialisées, • d’autre part des substances chimiques ou médiateurs humoraux, dont l’ensemble représente les moyens de défense de l’organisme. 4.1 Cellules de la réaction inflammatoire

La fonction principale de la réaction inflammatoire est d’amener des phagocytes sur le lieu de l’agression. La fonction de ces cellules est d’éliminer les débris particulaires par phagocytose. Pendant l’inflammation les phagocytes circulants - polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages - sont mobilisés par chimiotactisme et migrent électivement dans le tissu inflammatoire. A la phase précoce de la réaction inflammatoire, les cellules prédominantes sont les polynucléaires (PN) neutrophiles ; au stade plus tardif ce sont les macrophages. Dans les réactions allergiques les éosinophiles sont présents en grande quantité, alors que dans les réactions d’hypersensibilité retardée les lymphocytes sont les plus nombreux. Les cellules normalement résidentes dans les tissus comme les mastocytes, les fibroblastes et les macrophages tissulaires interviennent dans le passage à la chronicité.

Causes de l’inflammation aiguë

56

4.1a Polynucléaire neutrophile 11 Les PN sont produits par la moelle (10 /jour) en 14 jours environ. Le PN neutrophile circulant mature est une cellule terminale à demi-vie courte (environ 8h.) Environ 50% de ces PN neutrophiles sont adhérents à l’endothélium vasculaire et représentent le pool marginé susceptible d’être relâché rapidement dans la circulation ou de migrer dans les tissus. La présence de ces cellules dans les tissus est caractéristique de l’inflammation aiguë.

Le PN neutrophile mature se caractérise par un noyau multilobé et un cytoplasme riche en granules de 2 types : les granules primaires denses azurophiles de grande taille et les granules secondaires spécifiques plus petits. Les constituants des granules primaires ont la propriété à la fois de tuer et de digérer les micro-organismes. Ils contiennent des lysosymes et de nombreux enzymes : • les hydrolases acides qui agissent sur la digestion complète de la particule d’endocytose. • les myéloperoxydases impliqués dans la production des radicaux libres toxiques de l’oxygène. Les PN neutrophiles métabolisent l’acide arachidonique dont le produit principal est le leucotriène B4 (LTB4) qui, avec le facteur activant les plaquettes (PAF), amplifie les fonctions des PN neutrophiles. Les PN neutrophiles expriment les récepteurs membranaires des sous classes IgG des immunoglobulines, des fragments du complément, des peptides et lipides chimiotactiques. Les PN neutrophiles meurent dans les tissus et sont phagocytés par les macrophages. La mort des PN neutrophiles pourrait agir comme le déclenchement de la résolution de la réponse inflammatoire.

4.1b Monocyte - Macrophage Ces cellules jouent un rôle essentiel dans les réactions de défense, non seulement à cause de leur capacité de phagocytose mais aussi comme support de la prolifération lymphocytaire et de la présentation antigénique. Produits par la moelle, les monocytes matures sont relâchés dans le circulation avec une demi-vie d’environ 1 jour. Il n’existe ni stockage médullaire de monocytes, ni de pool marginé. Les monocytes circulants constituent une population hétérogène, un peu plus grande que les lymphocytes. La destination ultime de ces cellules sont les tissus où elles se transforment en macrophages résidents. Monocytes et macrophages présentent des caractéristiques communes : un système de Golgi très développé, de nombreuses granules cytoplasmiques, des récepteurs de surface pour les complexes anticorps ou monomètres IgG, des récepteurs pour IgE, des récepteurs CR1 et CR3 pour les fractions du complément, les récepteurs pour cytokines et les facteurs de croissance et les récepteurs de chimiotactisme. Ces cellules ont une activité de phagocytose, produisent des radicaux libres de l’oxygène et contiennent de nombreux enzymes lysozomiales comme les PN neutrophiles mais différents par le type de leur peroxydase. Ils métabolisent l’acide arachidonique par les voies de la cyclo-oxygénase et de la lipoxygénase, en produisant respectivement le thromboxane A2 (TXA2) et le LTB4. Action de l'aspirine. Le macrophage résident est plus grand que le monocyte circulant, a une activité métabolique plus importante et exprime un nombre plus important de récepteurs membranaires. Une des fonctions importantes du macrophage est sa transformation d’un état de repos à un macrophage inflammatoire activé. Les cellules activées sont plus grandes que les cellules résidentes au repos, contiennent plus de granules lysozomiales

L’agression : cellules et médiateurs chimiques

57

et de mitochondries. Elles ont une capacité plus grande de phagocytose des particules opsonisées, d’attachement à des surfaces, de former plus de pseudopodes, et contiennent un nombre plus important de vésicules de pinocytose, une quantité supérieure d’enzymes fibrinolytiques et une quantité supérieure de générer des anions superoxydes. La cellule activée peut dériver de la cellule résidente mais il est actuellement admis qu’elle se développe à partir de monocytes nouvellement recrutés. Le macrophage activé est, par ailleurs, capable de sécréter de très nombreux médiateurs de l’inflammation, dont les plus importants sont l’interleukine 1 (IL1), l’interleukine 6 (IL6), le facteur de nécrose tumorale (TNF a), le PAF, certains facteurs du complément, les interférons a et b, et différents facteurs de croissance. Le spectre d’activités du macrophage activé sur le lieu de l’inflammation est si vaste qu’il suggère la possibilité d’une auto-activation.

4.1c Polynucléaire éosinophile Le recrutement de PN éosinophiles est associé à des conditions allergiques comme l’asthme ou à des infections parasitaires. Ce sont des cellules ayant une plus grande capacité de produire des superoxides d’anions que le PN neutrophile, une capacité plus faible de phagocytose, et dont la dégranulation procède par fusion lysozomiale avec la membrane plasmatique. La production de PN éosinophiles est impliquée dans la destruction d’organismes trop larges pour la phagocytose. Les PN éosinophiles sont la source principale de leucotriène C4 (LTC4) et de PAF.

4.1d Mastocyte Les mastocytes sont très nombreux dans le tissu conjonctif et la membrane muqueuse. C’est une population hétérogène définie par leurs enzymes et leur contenu en glycosaminoglycanes et, comme leur correspondant dans le sang circulant le polynucléaire basophile, est la source principale d’histamine. Les mastocytes ont des récepteurs pour les IgE. Ils produisent de l’histamine, la prostaglandine D2 (PGD2), des leucotriènes, des hydrolases acides et des facteurs chimiotactiques. Leur réactivité aux traumatismes et aux facteurs immunologiques implique ces cellules dans l’initiation de la réaction inflammatoire.

4.2 Les médiateurs de l’inflammation

La réponse globale à l’inflammation est déterminée par l’interaction de nombreux médiateurs, dont quelques uns sont responsables de toutes les fonctions. Ils agissent soit en synergie pour amplifier la réaction, soit en opposition pour freiner la réaction. TABLEAU 1. Classement

des médiateurs par leur fonction

Effet

Médiateur

Vasodilatation

Histamine, PGI2, PGD2, PGE2, PAF

Augmentation de la perméabilité de la microcirculation

Histamine PAF, LTC4, LTD4 Bradykinine, C3a, C5a

Chimiotactisme

PAF, LTB, C5a Peptides des mastocytes

Activation cellulaire

PAF, IL1, TNF

L’agression : cellules et médiateurs chimiques

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4.2a Classement par origine 4.2a1 Médiateurs

d’origine cellulaire locale

• Amines biogènes : histamine et sérotonine. Inflammation médiée par les IgE .Histamine : produite par décarboxylation à partir de l’histidine. Stockée dans les mastocytes et les basophiles - plaquettes Diverses actions : contraction des muscles augmentation de la perméabilité vasculaire, attraction des polynucléaires éosinophiles blocage de certaines fonctions lymphocytaires. Action par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques H1 ou H2. .Sérotonine :produit par décarboxylation du 5 hydroxytryptophane. Stockée dans les granules des plaquettes ; tractus gastro-intestinal et cerveau, elle augmente la réponse des phagocytes au chimiotactisme. • Médiateurs d’origine lipidique : dérivés de l’acide arachidonique. L’acide arachidonique est un acide gras à 20 atomes de carbone formé par dénaturation des phospholipides membranaires sous l’action des phospholipases des leucocytes et des plaquettes - phospholipase A2 ou phospholipase C. L’acide arachidonique est dégradé par deux voies différentes : voie de la cyclo-oxygénase qui donne naissance : prostaglandines PGG2, thromboxane prostacycline (PGE2) ou autres prostaglandines : effet proche de celui de l’histamine, moins rapide et plus prolongée, de vasodilatation et d’augmentation de la perméabilité capillaire, thromboxane A2 - vasoconstriction. voie de la lipo-oxygénase qui donne naissance aux leucotriènes. Le LTB4 produit par les polynucléaires neutrophiles, basophiles et les macrophages est un puissant agent chimiotactique. Les leucotriènes C et D sont de puissants vasoconstricteurs. Le facteur d’activation des plaquettes (PAF) produit par différentes cellules : plaquettes, leucocytes, macrophages et cellules endothéliales est responsable de l’agrégation des plaquettes et de l’attraction et de l’activation des polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et des macrophages. 4.2a2 Médiateurs

d’origine plasmatique

• les produits du complément C3a C5a amplifient de façon considérable la réaction inflammatoire en augmentant la perméabilité capillaire, le contraction des muscles lisses, la dégranulation des mastocytes et des basophiles, la sécrétion des enzymes lysozomiales par les polynucléaires neutrophiles et les phagocytes mononucléés. C5a a une action chimiotactique puissante sur les PN neutrophiles et les éosinophiles. • les facteurs de la coagulation facteur XII ou facteur Hageman augmente la perméabilité capillaire, le système des kinines comprend la bradykinine - contraction des muscles lisses, augmentation de la perméabilité vasculaire, douleurs locales -, la kallicréine.

L’agression : cellules et médiateurs chimiques

59

4.2a3 Médiateurs

d’origine cellulaire : les cytokines

Ces agents règlent les interactions entre les cellules de la réaction inflammatoire et agissent comme progéniteurs dans la moelle. • Interleukines : Famille de glycoprotéines8 .IL-1 (IL-alpha et bêta) : produit par les monocytes activés/macrophages et par beaucoup d’autres cellules (endothéliales, épithéliales, PN neutrophiles). Activation des lymphocytes T et B mais aussi des macrophages. Production de médiateurs secondaires des cellules endothéliales. expression de ICAM-1 molécule d’adhésion cellulaire - ; des fibroblastes Libération des PN neutrophiles dans la moelle. .IL2 : produit par les lymphocytes T helper. Facteur de croissance des lymphocytes T. Augmentation de la prolifération lympho B et de la production des AC IL3-IL6 .IL6 : produit par les macrophages, Stimulation de la différenciation et de la prolifération cellulaire B. • Interféron IFN Inhibition de la réplication virale. IFN γ produit par les lymphocytes T. Stimulation de l’expression du récepteur des cellules présentant l’antigène. Augmentation de l’activité des lymphokines et de la prolifération lymphocytaire B en synergie avec IL2. • Facteur de nécrose tumorale TNF Médiateur majeur de l’inflammation, Produit par les lymphocytes activés et par les monocytes/macrophages, Induction de l’expression des leucocytes et des molécules d’adhésion endothéliale en synergie avec IL1 et IFN. Les cytokines sont des facteurs puissants produits essentiellement par les lymphocytes et les monocytes/macrophages après une stimulation immunologique ou de façon non spécifique après la phagocytose ou une lésion cellulaire. Les effets de IL1 et TNF sur la prolifération et l’activation cellulaire indiquent qu’ils servent à amplifier et à prolonger les réaction inflammatoires.

4.2b Interaction des différents médiateurs Ils provoquent des réactions en cascade mettant en jeu la coagulation, la fibrinolyse, les kinines, le système du complément qui est situé au carrefour de tous ces systèmes humoraux. L’activation des médiateurs peut se répéter au cours du processus inflammatoire : ex : la dégranulation des mastocytes qui se produit tout au début sous l’influence du traumatisme initial pourra se reproduire à nouveau sous l’influence des enzymes des PN. ex : les PN d’abord attirés par le chimiotactisme des germes pourront plus tard être à nouveau attirés par les lymphokines sécrétées par les cellules arrivées secondairement sur place. ex : les radicaux peroxydes élaborés par les PN peuvent augmenter la synthèse des prostaglandines en stimulation l’activité phospholipasique.

L’agression : cellules et médiateurs chimiques

60

5- Conclusion Dans la vie quotidienne, agressions permanentes mais minimes aisément contrôlées par tous ces mécanismes = inflammation physiologique. Quand les agressions sont très importantes ou à la suite d’une déficience des moyens de défense = «inflammation maladie» avec phénomènes locaux ou généraux.

Conclusion

61

Les temps de l’inflammation aiguë 1- Généralités Quelle que soit la nature de l’agression, toute inflammation comporte quatre phases qui se succèdent dans un ordre immuable. La première phase est dominée par les phénomènes vasculo-sanguins. Ils sont à l’origine des quatre signes cardinaux de l’inflammation aiguë : la rougeur, la chaleur, la tumeur, et la douleur, tétrade de Celsius. La deuxième phase est productive, la multiplication des cellules conduisant à un granulome inflammatoire. La troisième phase est occupée par la détersion du foyer. La quatrième phase aboutit à la cicatrisation plus ou moins parfaite. L’inflammation est un phénomène dynamique dans lequel les différentes étapes se chevauchent souvent. La première étape est inframicroscopique, survenant immédiatement après l’agression et aboutissant à la libération de médiateurs chimiques qui interviennent sur les phénomènes vasculaires. L'inflammation est stéréotypée avec une séquence constante.

2- Phase vasculo-sanguine de l’inflammation aiguë 2.1 Vasodilatation ou congestion active

C’est le premier phénomène visible de la réaction inflammatoire. Elle survient après une vasoconstriction très éphémère (10 à 20 secondes) qui suit immédiatement l’agression. Elle se traduit par une augmentation de la quantité de sang arrivant sur le lieu de l’agression et donc par une stase sanguine. Elle est déclenchée par un réflexe d’axone - intervention d’un arc réflexe court - et surtout par les médiateurs humoraux de l’inflammation - kinine, histamine, sérotonine, fraction C3, C5. Les conséquences de la vasodilatation sont : • clinique : rougeur et augmentation de la température locale, • métabolique : diminution de l’apport d’oxygène au niveau des espaces interstitiels • physique : augmentation de la perméabilité de la paroi endothéliale.

2.2 Exsudation ou oedème inflammatoire

Définition : l’exsudat inflammatoire se définit comme l’ensemble des éléments moléculaires et cellulaires qui traversent la paroi vasculaire au cours de l’inflammation et qui s’accumulent dans les tissus interstitiels. Mécanisme : il résulte de plusieurs facteurs locaux : élévation de la pression hydrostatique secondaire à la congestion, et augmentation de la perméabilité capillaire qui prévaut dans l’oedème inflammatoire. L’élargissement des fentes intercellulaires laisse passer des substances de poids moléculaire élevé et même des éléments figurés. Aspect : l’exsudat est très riche en protéines, en fibrine et même en cellules, franchement hémorragique dans certains cas. Cette exsudation est parfois difficile à voir dans les tissus humains : dans le tissu conjonctif elle se traduit par une dissociation des structures fibrillaires par un matéGénéralités

62

riel de teinte rosée auquel se mêlent parfois de très fin filaments de fibrine qui proviennent de la transformation du fibrinogène plasmatique dans le tissu interstitiel. Conséquences : • clinique : douleur, • dilution des produits toxiques et des germes • barrière fibrineuse entre la lésion et le tissu sain qui évite la diffusion des germes et qui favorise le chimiotactisme vis à vis des polynucléaires • apports humoraux de défense. • les effets de l’oedème peuvent être néfastes soit en raison de son abondance excessive, soit de son installation brutale et de sa localisation (OAP infectieux, oedème aigu du larynx) Ces modifications sont sous la dépendance des médiateurs chimiques : en dehors du complément qui agit pendant toute la durée des phénomènes vasculaires on distingue trois phases : • la première (1 heure 30) sous la dépendance des amines vasoactives, • la deuxième (1 heure 30 à 2 heures 30) réglée par les kinines, • la troisième (la plus longue) contrôlée par les prostaglandines. A chaque phase on peut assister à un arrêt du phénomène et à un retour à la normale soit spontanée, soit sous l’influence thérapeutique.

3- Phase cellulaire de l’inflammation aiguë Elle commence presque en même temps que la phase vasculosanguine mais dure plus longtemps. Elle est caractérisée par l’apparition de cellules nouvelles au sein du foyer inflammatoire essentiellement de polynucléaires et d’histiocytes.

3.1 Chimiotaxie - chimiotactisme

Les polynucléaires neutrophiles sont attirés dans les tissus lésés par des médiateurs chimiques. La migration des polynucléaires depuis les lumières vasculaires jusqu'aux tissus lésés est réglée par des substances appelées chimiotactiques. On appelle chimiotaxie ou chimiotactisme le phénomène qui commande le déplacement d’une cellule en direction d’une substance appelée cytotaxique. Ce phénomène est lié à la mobilité et à la capacité de migration des polynucléaires et des macrophages ainsi qu’à l’intensité du gradient chimiotactique. Au cours de cette phase les polynucléaires et macrophages vont subir des modifications fonctionnelles et morphologiques : • • • • •

3.2 Margination

perte de leur forme arrondie régulière apparition de contours sinueux émission de pseudopodes excentration du noyau mouvements cellulaires amiboïdes Phénomène par lequel les polynucléaires adhèrent à la paroi endothéliale altérée. L'adhérence des polynucléaires provoque la formation d'agrégats le long des parois vasculaires, c'est la margination. L'endothélium des vaisseaux est activé par les produits issus des tissus lésés et par les cytokines, cette activation induit l'expression des molécules de surface qui réagissent avec les molécules présentes dans la membrane des polynucléaires neutro-

Phase cellulaire de l’inflammation aiguë

63

philes. Ces molécules d’adhésion particulières regroupées en trois familles : • super famille des immunoglobulines • super famille des intégrines - le récepteur à la fibronectine (chaîne β1) - les molécules LFA-1 et Mac 1 (chaîneβ 2) - les intégrines possédant la chaîne β3. • famille des sélectines : adhésion des polynucléaires aux cellules endothéliales. Molécule ELAM-1 Toutes ces molécules sont synthétisées sous le contrôle des cytokines et plus particulièrement d’IL1 3.3 Diapédèse

Passage des polynucléaires du sang à travers l’endothélium vasculaire. Les polynucléaires traversent la paroi sans la disloquer. En microscopie électronique les polynucléaires s’insinuent entre les jonctions endothéliales par émission d’un pseudopode. Puis le noyau s’allonge et l’ensemble de la cellule franchit la barrière endothéliale. Le franchissement de la membrane basale se fait grâce à une dépolymérisation transitoire provoquée par des enzymes leucocytaires. Les éléments mononucléés comme les lymphocytes franchissent l’endothélium en passant à l’intérieur du cytoplasme : c’est le phénomène d’empéripolèse. La membrane basale est franchie grâce à un récepteur à la laniline. Le passage des globules rouges est un phénomène passif appelé erythrodiapédèse. Au terme cette phase les polynucléaires se trouvent sur place pour accomplir leur fonction essentielle : la phagocytose

3.4 Phagocytose

3.4a Les cellules impliquées dans la phagocytose se répartissent en deux groupes : Les polynucléaires sont appelés microphages. Ils sont spécialisés dans la destruction des particules de petite taille et ils s’attaquent particulièrement aux agents microbiens. Les macrophages ou histiocytes sont capables de phagocyter des particules plus volumineuses. Ils assurent une destruction ménagée en conservant les déterminants antigéniques essentiels à la réponse immunitaire. Ils appartiennent également au système des phagocytes mononucléés.

3.4b Phagocytose L’activité essentielle de ces cellules est la phagocytose c’est à dire l’englobement dans le cytoplasme du phagocyte d’une particule étrangère vivante ou inerte qui sera digérée par les enzymes protéolytiques des lysosomes (hydrolase, phosphatase, élastase, collagénase).

3.4c Les étapes de la phagocytose sont les suivantes : 3.4c1 L’adhésion

Adhésion = adhérence entre la particule à ingérer et la surface de la cellule. Les polynucléaires se déplacent grâce à leur mouvements amiboïdes (20 microns par minute, soit à peu près 1 mm par heure) facilités par l’oedème qui dissocie les structures conjonctives et par les enzymes protéolytiques. La migration des polynucléaires est spécifique et unidirectionnelle vers une substance chimique ou une particule microbienne.

Phase cellulaire de l’inflammation aiguë

64

• • • • • •

Chimiotactisme positif : débris cellulaires de fractions C5, C6 et C7 du complément complexes immuns substances absorbées sur la fibrine et micro-organismes prostaglandines leucotriène (LTB4) produits de dégradation de la fibrine Chimiotactisme négatif :

• germes, • chloroforme Le "syndrome du leucocyte paresseux" se traduit par une perturbation de cette phase de la phagocytose due à un déficit en LFA-1 récepteur pour le C3b du complément. Le déplacement des polynucléaires nécessite l'intégrité des microtubules et des microfilaments cytoplasmiques comme l'actine. Les microtubules sont constitués par la tubuline présente sous deux formes égales libre et figurée dans le cytoplasme. La colchicine et la vinblastine empêchent la formation de tubuline figurée et freinent la mobilisation des cellules. Les stéroïdes comme l'hydrocortisone et la dexamethasone suppriment à la fois la migration des polynucléaires et des monocytes. 3.4c2 L’ingestion

L’ingestion = englobement par deux pseudopodes qui fusionnent enfermant la particule à phagocyter dans un vacuole : le phagosome. Cette ingestion est favorisée et conditionnée par un phénomène appelé opsonisation. Les particules microbiennes sont recouvertes d'anticorps IgM et IgG1 d'origine plasmatique apportés par l'exsudation qui s'attachent sur les récepteurs spécifiques des polynucléaires et des macrophages par le fragment Fc et également par les fractions C3 et C5 du complément et par la fibronectine. Le devenir des corps phagocytés : 3.4c3 digestion

Digestion : les lysosomes, véritables sacs enzymatiques s’ouvrent dans le phagosome et l’on assiste à la disparition progressive du corps phagocyté. Parallèlement le polynucléaire se dégranule. Il est rare que le polynucléaire survive à la destruction du corps phagocyté : les enzymes se déversent dans le cytoplasme du polynucléaire à la suite d’un trouble de la perméabilité des membranes constituant les vacuoles phagocytaires. Les débris du polynucléaire seront phagocytés par le macrophage. Multiplication des germes : dans certains cas les polynucléaires sont incapables de détruire les agents bactériens qui se multiplient constituant un abcès voire même une septicémie. Certains germes présentent en effet une résistance naturelle aux processus de phagocytose et de bactéricidie : germes de la tuberculose, de la lèpre, de la fièvre typhoïde et de la toxoplasmose. Symbiose = phagocytose sans destruction de germe. Il s’agit d’un phénomène assez rare, néfaste pour l’organisme car ces germes se trouvent à l’intérieur du polynucléaire à l’abri des antibiotiques ce qui permet la dissémination bactérienne. exemple : brucellose, listériose, tuberculose. Egestion : le polynucléaire phagocyte la particule microbienne et la rejette immédiatement sans dommage. Les polynucléaires constituent donc un moyen de défense très efficace vis à vis des Phase cellulaire de l’inflammation aiguë

65

micro-organismes (particules de petite taille). La plupart meurent dans le foyer inflammatoire. D’autres cellules phagocytent les polynucléaires détruits et les cellules nécrosées et aident les polynucléaires dans la destruction de l’agent infectieux : il s’agit des macrophages recrutés par multiplication et mobilisation des histiocytes locaux. 3.5 Le système des phagocytes mononucléés

3.5a C’est un système qui regroupe des cellules qui ont : Une origine commune : le promonocyte de la moelle osseuse, Une morphologie particulière en microscopie électronique - cytoplasme hérissé de nombreuses villosités, Une fonction fondamentale la phagocytose possible grâce aux lysosomes riches en enzymes hydrolytiques.

3.5b Les constituants du système des phagocytes mononucléés sont : Diverses cellules en position endothéliale : cellules de Küppfer du foie ; cellules bordant les sinus de la moelle osseuse, de la rate et des ganglions ; certaines cellules des alvéoles pulmonaires et des séreuses. Les histiocytes du tissu conjonctif et des organes lymphoïdes rate et ganglion. Les monocytes sanguins La microglie du système nerveux central.

3.5c La mise en jeu dans les réactions inflammatoires 3.5c1 Mobilisation

et multiplication des cellules histiocytaires.

Dans le parenchyme pulmonaire. Les alvéoles pulmonaires contiennent deux types de cellules : les unes à cytoplasme abondant sièges d’inclusions d’aspect lamellaire, responsables de la sécrétion du surfactant ; les secondes sont des éléments allongés à cytoplasme peu abondant devenant turgescent qui se détachent lors de la réaction inflammatoire et tombent dans la lumière alvéolaire où elles prennent le nom de macrophage alvéolaire. Leur cytoplasme est chargé de corps phagocytés : «cellules à poussière». Dans le tissu conjonctif banal lors de la réaction inflammatoire la plupart des macrophages proviennent des monocytes du sang, une faible partie est issue de la multiplication des cellules histiocytaires locales. 3.5c2 Métamorphose

Dans certaines circonstances les macrophages se groupent et constituent des cellules épithélioïdes. Parfois même ces histiocytes fusionnent et donnent naissance à des cellules géantes multinucléées. Ces cellules sont l’apanage de certaines inflammations chroniques.

4- Conclusion Les phénomènes cellulaires de l’inflammation aiguë ont pour but l’élimination de l’agent pathogène et le nettoyage du foyer inflammatoire. Dans un premier temps cette fonction est dévolue aux polynucléaires secondairement remplacés par les macrophages du système des phagocytes mononucléés. Certaines drogues modifient le cours des phénomènes cellulaires : Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, Indometacine, Phénylbutazone suppriment

Conclusion

66

la migration des monocytes, l’aspirine aurait un effet discret sur la migration des polynucléaires. Les anti-inflammatoires stéroïdiens (hydrocortisone, dexaméthazone) suppriment la migration des polynucléaires et des monocytes. Les corticoïdes entravent la libération des enzymes des polynucléaires.

Conclusion

67

Evolution d’un foyer inflammatoire aigu = formes cliniques de l’inflammation aiguë L’évolution d’un foyer inflammatoire aigu est conditionnée par l’agent pathogène et par la qualité de la réponse de l’organisme à cette agression.

1- Facteurs évolutifs 1.1 Conditions locales

Elles dépendent du siège de l’inflammation et donc de l’organe. Dans le tissu conjonctif sous cutané tous les éléments sont réunis pour un bon déroulement des phénomènes vasculaires et cellulaires de la réaction inflammatoire : bonne vascularisation, tissu conjonctif lâche permettant l’oedème, absence de structure spécialisée susceptible d’être lésée par l’inflammation. A l’inverse les conditions sont défavorables dans le tissu osseux et au niveau des dents : nécrose osseuse et nécrose pulpaire.

1.2 agent pathogEne.

Les lésions diffèrent selon la nature et la nocivité de l’agent pathogène d’atteinte : • • • •

1.3 REactions gEnErales de l’organisme

physique (UV) : le plus souvent simple vasodilatation souvent très étendue virus : les phénomènes inflammatoires sont limités à la bulle herpétique staphylocoque : tendance nécrotique rapidement limitée streptocoque : nécrose extensive, érysipèle L’agression est suivie non seulement par une réaction locale du tissu lésé mais aussi par une réaction générale très semblable quel que soit le type de l’agression. Elle comporte trois types de modifications : les réactions neurohormonales. Elles se déroulent en trois périodes successives qui sont :

• La réaction d’alarme avec stimulation du système nerveux sympathique et libération d’adrénaline dans le sang ; • Le choc avec vasoconstriction cutanée et chute progressive de la pression artérielle • La période de récupération faisant intervenir les polynucléaires et les prostaglandines 1.4 REactions humorales et hEmatologiques

Toute inflammation dès qu’elle dépasse un seuil d’intensité s’accompagne de modifications sanguines : Elévation du taux sérique de certaines protéines : fibrinogène, alpha2globulines, protéine C réactive, augmentation de la vitesse de sédimentation des hématies. Hyperleucocytose

1.5 REactions immunitaires

Toute réaction inflammatoire surtout après agression bactérienne s’accompagne d’une mise en jeu du système immunitaire. Cette réaction débute dès les premiers moments de la réaction inflammatoire par l’intermédiaire des macrophages qui assurent une destruction ménagée de l’antigène permettant de transmettre l’information antigénique aux lymphocytes B ou T.

Facteurs évolutifs

68

2- Formes évolutives 2.1 GuErison sans sEquelle

Elle aboutit à la restitution Ad Integrum. C’est la meilleure des évolutions qui conduit à une guérison rapide et sans séquelle. Elle sous-entend une agression peu nocive et un terrain favorable. La réaction inflammatoire commune évolue en phases successives. Mais certaines réactions s'écartent plus ou moins de ce schéma parce que l'une des phases du processus inflammatoire peut prédominer ou persister plus longtemps.

2.2 Les inflammation aiguës

Elle reconnaissent en général une lésion initiale forte et étendue. Elles s'installent le plus souvent brutalement. Elles s'accompagnent de signes généraux bruyants : fièvre, tachycardie et de modifications biologiques : augmentation de la VS, leucocytose. L'évolution peut se faire vers la restitution intégrale si la lésion est peu ou pas nécrosante. Lorsque la destruction tissulaire est importante, tout dépend de la qualité de la détersion. → Si celle ci est excellente, la guérison peut être obtenue au pris d'une cicatrice définitive. → Quand la détersion est incomplète, l'évolution se fait habituellement vers une forme subaiguë ou chronique. Les inflammations aiguës elles-mêmes peuvent être de plusieurs types

2.2a Persistance des phénomènes vasculaires Dans certains cas les phénomènes vasculaires de l'inflammation persistent sans laisser place aux phénomènes cellulaires. 2.2a1 L'inflammation

congestive :

Elle se traduit par un vasodilatation artériolo-capillaire transitoire. Il y a peu d'oedème et pratiquement pas d'exsudation cellulaire. exemple : érythème solaire, exanthème des maladies éruptives qui s'efface à la pression. L'évolution est le plus souvent éphémère, résolutive, sans séquelles. 2.2a2 L'inflammation

oedémateuse :

Elle comporte une congestion vasculaire extrême. Elle est suivie d'une exsudation plasmatique riche en protéines. Le début en est rapide, parfois subaigu, en quelques minutes Exemples : - Oedème du larynx au cours des laryngites aiguës - Oedème aigu pulmonaire (OAP) inflammatoire pouvant compliquer certaines grippes évolution : fonction de la localisation. En dehors des centres vitaux : habituellement résolution. 2.2a3 L'inflammation

fibrineuse :

Suppose des lésions endothéliales assez graves pour laisser passer du fibrinogène, qui, par activation, va donner naissance à des précipités de fibrine. Siège : surface des muqueuse digestives et respiratoires Formes évolutives

69

surface des séreuses (plèvre, péricarde) alvéoles pulmonaires Macroscopie : fausses membranes blanches ou blanc grisâtres, adhérentes, saignant quand on les arrache. Histologie : masse de fibrine coagulée, contenant ou non des leucocytes, reposant sur un tissu de granulation. L'évolution se fait vers la liquéfaction et la desquamation des membranes qui laissent une ulcération. Exemples : - voie aérienne supérieure: diphtérie : dans le larynx les fausses membranes peuvent entraîner la mort par asphyxie. - Poumons : pneumonie lobaire aiguë due au pneumocoque - précipité de fibrine dans la lumière alvéolaire : hépatisation rouge - Péricarde : amas fibrineux "en tartine beurrée" sur les feuillets le décollement des feuillets, à chaque battement cardiaque entraîne le frottement péricardique entendu à l'auscultation. 2.2a4 L'inflammation

hémorragique :

Est due à des agents lésant particulièrement la paroi des vaisseaux ou bien à l'inflammation sur stase veineuse préexistante, ces facteurs favorisant l'érythrodiapédèse. Exemples : - Bronchopneumonie hémorragique des cardiaques - Exanthème malin des maladies infectieuses (par ex. Méningococcie), les manifestations hémorragiques cutanéo-muqueuses et viscérales dues souvent à l'action des toxines microbiennes, soit à un dérèglement neurovégétatif (WATERHOUSE : FRIDERICHSEN).

2.2b Persistance des phénomènes cellulaires 2.2b1 L'inflammation

suppurée ou purulente . Abcès Empyème Phlégmon :

Elle est due à l'intensité de la diapédèse leucocytaire et à la formation de pus. Elle traduit toujours une inefficacité des mécanismes de défense de l'organisme. Les germes en cause appelés pyogènes, sont les staphylocoques (pus jaune et épais), les streptocoques (pus grumeleux), les pneumocoques (pus verdâtre). Morphologie : destruction tissulaire plus ou moins importante au niveau des revêtements : ulcérations dans les autres tissus 3 aspects : abcès, phlegmon, empyème • Abcès : inflammation purulente localisée et collectée 1ère phase d'inflammation diffuse puis phase de limitation : clinique : tétrade de Celse, fièvre, leucocytose macroscopie : poche circonscrite par une membrane et contenant du pus histologie: au centre le pus : mélange de polynucléaires normaux, de polynucléaires aux noyaux altérés (pycnose), de polynucléaires chargés de vacuoles graisseuses ou morts (pycnose), de macrophages phagocytants les pyocytes (pyophages), de débris tissulaires, de fibrine, et de germes. en périphérie : la membrane pyogène comportant 3 couches : - une couche interne à type de granulome inflammatoire riche en polynucléaires Formes évolutives

70

- une couche moyenne à type de bourgeon charnu - une couche périphérique : tissu conjonctif actif jeune. Enfin, phase de détersion, puis de guérison, avec comblement de la perte de substance laissant une cicatrice mutilante Si détersion insuffisante ou traitement par antibiotiques formation d'une coque de sclérose, enkystant l'abcès qui devient chronique. • Phlegmon : suppuration diffuse ne se collectant pas. Clinique : tétrade de Celsius + fièvre + leucocytose + altération EG. Macroscopie : induration mal limitée dans le tissu conjonctif et adipeux, le long des aponévroses, des tendons, des axes vasculo-nerveux. Histo : présence de pus dans un abcès, mais il n'y a pas de membrane pyogène, ni de coque périphérique. Cause : le plus souvent streptocoque les substances fibrinolytiques + hyaluronidases qui dissolvent la matrice extracellulaire et favorisent la diffusion. Facteurs favorisants : certaines déficiences organiques : ex : le diabète • Empyème : suppuration se développant et se collectant dans une cavité préformée (plèvre, vésicule biliaire...). 2.2b2 Les

inflammations nécrosantes :

Inflammations suppurées associée à une nécrose tissulaire particulièrement importante. cause la plus fréquente : staphylocoque doré, les toxines la nécrose. exemples : - furoncle : infection d'un follicule pilo-sébacé. - anthrax : infection de plusieurs follicules avec nécrose du tissu cutané. - panaris : infection de la pulpe digitale. - autres causes plus rares : germes anaérobies. - gangrène gazeuse due à des bacilles telluriques.

Formes évolutives

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Granulomes et inflammations spécifiques 1- Généralités Dans de nombreux cas l’évolution du foyer inflammatoire est caractérisée par la diminution progressive des phénomènes vasculaires et l’apparition de cellules nouvelles qui vont constituer un granulome ou infiltrat inflammatoire.

2- Granulome spécifique et non spécifique 2.1 DEfinition

Le granulome se définit comme un ensemble cellulaire polymorphe comportant en quantité variable des polynucléaires, des histiocytes, des cellules immunologiquement compétentes - lymphocytes et plasmocytes - et toutes les cellules intermédiaires à ces deux derniers types. En fonction de son étiologie et de sa durée d’évolution le granulome est plus ou moins riche en fibroblastes et en fibres de collagène. La proportion de ces cellules est fonction de la nature de l’agent inflammatoire et des moyens de défense de l’organisme. L’agencement des cellules du granulome a parfois une certaine spécificité étiologique. Ainsi dans certains cas des processus cellulaires et immunitaires de défense vont aboutir à la constitution de lésions plus ou moins caractéristiques permettant d’évoquer une étiologie précise. Il s’agit alors de granulome ou inflammation spécifique.

2.2 Causes

Le granulome inflammatoire traduit toujours la persistance de l’agent inflammatoire sous une forme visible ou non. Cette persistance peut être liée : à une phagocytose insuffisante, voir impossible : résistance de germes ; corps étrangers non biodégradables ; déficit enzymatique. • à une inefficacité partielle ou totale des processus immunitaires : granulome des maladies auto-immunes. • à un débordement des deux processus de défense soit par arrivée permanente d’agents inflammatoires, soit par résistance naturelle propre à certains germes : affection chronique comme la tuberculose, la brucellose... •

3- Granulomes inflammatoires non spécifiques En pathologie humaine les granulomes fréquents sont le plus souvent des lésions non spécifiques auxquelles se rattachent des notions d’inflammation subaiguë et chronique. L’inflammation chronique est un processus inflammatoire qui évolue depuis un certain temps, qui persiste ou s’aggrave malgré le traitement. Le granulome est constitué de lymphocytes, de plasmocytes, d’une quantité variable d’histiocytes et d’une sclérose d’intensité variable mais qui est toujours la marque de la chronicité du processus inflammatoire. Cette sclérose peut compromettre le bon fonctionnement d’un organe. Le terme d’inflammation subaiguë est attribué soit à une inflammation aiguë en voie de guérison, soit à une inflammation aiguë évoluant vers la chronicité. Ce terme doit être évité car il ne correspond pas à un tableau anatomo-clinique précis.

Généralités

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4- Granulomes et inflammations spécifiques 4.1 DonnEes gEnErales

Ce sont des lésions qui permettent à elles seules un diagnostic étiologique : • soit du fait de l’aspect caractéristique de l’agencement cellulaire - granulome épithélioïde et gigantocellulaire. En fait ces lésions ont une spécificité relative et ne représentent qu’un élément d’orientation diagnostique vers un groupe d’affections hétérogènes. • soit du fait de la présence de l’agent pathogène identifiable. Ce sont les lésions de spécificité absolue, rares en pathologie humaine.

4.2 Principaux types de lEsions

4.2a Les lésions d’origine bactérienne Tuberculose due à une mycobactérie, le bacille de Koch, parfois mis en évidence par la coloration de Ziehl. Infection due à des mycobactéries atypiques chez les sujets atteints de SIDA : poumon, ganglions, tissus hématopoïétiques. En dehors de ces affections il est exceptionnel de mettre en évidence l’agent bactérien responsable d’une lésion sur les coupes histologiques.

4.2b Infections fungiques - mycoses Relativement fréquentes car favorisées actuellement par l’antibiothérapie, la corticothérapie, les chimiothérapies immunosuppressives et le déficit immunitaire du SIDA. Deux variétés anatomocliniques de mycoses : • mycose cutanéo-muqueuse exemple : candidose • mycose viscérale ou profonde : aspergillose bronchopulmonaire ; cryptococcose ou torulose ; histoplasmose (Amérique du nord). Lésions histologiques : - lésions inflammatoires banales aiguës ou chroniques - lésions granulomateuses épithélioïdes et gigantocellulaires Diagnostic : mise en évidence du champignon par coloration spéciale (PAS, grocott), sous la forme de levure et/ou de filaments ramifiés.

4.2c Les viroses Les granulomes liés aux infections virales seront traités ultérieurement.

4.2d Les parasitoses Certaines s’accompagnent d’un tableau anatomoclinique particulier : • Amibiase : amibes à la surface de la muqueuse colique ou dans la sous-muqueuse, responsables d’un inflammation aiguë abcédée. • Parasitoses vermineuses : oxyurose, distomatose hépatique. Echinococcose responsable du kyste hydatique du foie. • Schistosomiase ou bilharziose : granulome tuberculoïde autour des oeufs de bilharzie dans le foie, dans la paroi intestinale ou vésicale. • Pneumocystose : pneumopathie interstitielle avec accumulation d’un protozoaire le pneumocystis carinii dans les alvéoles pulmonaires. Dans certains cas l’agent pathogène présent dans les lésions échappe à l’examen histologique conventionnel. Il est alors utile d’avoir recours à d’autres techniques d’examen : immunofluorescence (antigène viraux), microscopie électronique, hybridation in situ.

Granulomes et inflammations spécifiques

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5- Les granulomes à corps étrangers Ils sont extrêmement fréquents

5.1a Description :

5.1 corps Etrangers inertes

Accumulation d’histiocytes, de cellules géantes multinucléées au contact de la substance étrangère. Les cellules géantes se forment soit par coalescence, c’est à dire fusion des histiocytes - cellules géantes syncytiales dont les noyaux se disposent en périphérie ou cellules de Langhans, soit par division nucléaire dans division cytoplasmique - cellules géantes plasmodiales à noyaux disposés sans ordre ou cellules de Muller. Ces granulomes s’entourent très souvent d’une fibrose périphérique.

5.1b Etiologies 5.1b1 corps

étrangers exogènes :

• Matériel chirurgical : fils de suture non résorbables ; talc des gants chirurgicaux. • Matériel d’origine traumatique : débris de verre • Substances médicamenteuses : granulome macrophagique des sinus ganglionnaires après injection de Lipiodol pour lymphographie ; corps étrangers non lipidiques mis en évidence par biréfringence à l’examen en lumière polarisée. 5.1b2 endogènes

• • • • • 5.2 corps Etrangers toxiques

:

Poils ou squames de kératine : kyste du sinus pilonidal ; Débris alimentaires et fécaux par perforation digestive dans le péritoine, Cristaux de cholestérol, athérome Cristaux d’urate dans la goutte Granulome de la cytostéatonécrose Inhalation de fines particules de silice de 1 à 5 microns responsables du granulome silicotique. La silicose est avant tout une maladie des mineurs mais s’observe dans les professions où il y a libération de silice dans l’air ambiant (fabrication du verre). Les particules de silice inhalées sont phagocytées par les macrophages et entraînent la mort des cellules macrophagiques responsables d’une réaction fibroblastique et d’un nodule silicotique acellulaire entraînant une insuffisance respiratoire chronique.

6- Granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires Lésions très fréquentes rencontrées dans des affections très diverses ayant en commun de solliciter des phénomènes d’immunité à médiation cellulaire, c’est à dire des réactions immunitaires d’hypersensibilité retardée. Certaines particularités morphologiques du granulome vont orienter le diagnostic vers telle ou telle étiologie. Il s’agit donc de lésions ayant une certaine spécificité.

6.1 Description

Ces granulomes à structure particulière sont constitués de cellules épithélioïdes disposées de façon concentrique en follicules et souvent associées à des cellules géantes.

Les granulomes à corps étrangers

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6.2 MEcanisme de formation

Ce granulome témoigne de la participation prédominante des lymphocytes T. Les phénomènes d’hypersensibilité retardée jouent un rôle très important dans la formation du granulome épithélioïde et gigantocellulaire par l’intermédiaire des lymphokines sécrétées par les T lymphocytes en présence de l’antigène : • facteur chémotactique • facteur inhibant la migration des macrophages • facteur de fusion des macrophages D’autres facteurs seraient susceptibles d’intervenir tels que l’interleukine 2 et l’interféron gamma.

6.3 Affection avec lEsions EpithElio-giganto-cellulaires

6.3a La tuberculose 6.3b La sarcoïdose ou maladie de Besnier-Boeck-Schaumann Affection relativement fréquente en France d’étiologie mystérieuse. Maladie de système qui touche tous les organes ou presquedont le diagnostic est fait par biopsie soit sur des lésions ganglionnaires, soit sur des biopsies bronchiques étagées, soit sur des biopsies hépatiques. En l’absence de contexte clinique et biologique le granulome sarcoïdosique est très difficile à distinguer du granulome tuberculeux.

6.3c Etiologies diverses Le plus souvent le diagnostic étiologique précis de très nombreuses affections n’est fait qu’après confrontation clinique, bactériologique ou sérologique : • brucellose • mycobactéries atypiques • chlamydiacées (sorte de macrovirus) - lymphoréticulose bénigne d’inoculation ou maladie des griffes du chat. Ces lésions sont parfois appelés adénites réticulohistiocytaires abcédées. - maladie de Nicolas et Favre : maladie vénérienne ou lymphogranulome vénérien. - yersiniose de l’enfant et de l’adolescent avec adénolymphadénopathie mésentérique. • mycoses et levures où les filaments mycéliens sont colorés en pourpre par la coloration de PAS. • autres lésions beaucoup plus rares : - la maladie de Crohn - la syphilis tertiaire - la bilharziose et la lèpre chez les sujets ayant vécu hors de France.

7- Conclusion L’introduction d’un agent étranger dans l’organisme déclenche une réaction inflammatoire qui pourra être non spécifique ou au contraire assez caractéristique de l’agent pathogène. Le plus souvent la mise en évidence de l’agent pathogène à l’intérieur des lésions permet de parler de granulome ou inflammation spécifique. Les lésions granulomateuses de type épithélioïde et gigantocellulaire fréquentes orientent vers un groupe relativement précis d’étiologies. Ces lésions anatomopathologiques ne sont, le plus souvent, qu’un élément d’orientation le diagnostic étiologique reposant sur l’anamnèse, le tableau clinique et les résultats des examens biologiques - bactério et sérologies -

Conclusion

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Exemple d’inflammation granulomateuse : la tuberculose L’inflammation tuberculeuse est un exemple d’inflammation granulomateuse. La présence de Mycobacterium tuberculosis dans les tissus déclenche une réaction inflammatoire qui suit les temps successifs de l’inflammation : phase exsudative, phase cellulaire, phase de réparation avec fibrose. Cette réaction inflammatoire est particulière pour deux raisons : - Développement de lésions granulomateuses, épithélioïdes et gigantocellulaires lors de la phase cellulaire. - Apparition d’une nécrose tissulaire spéciale : la nécrose caséeuse. Ces deux aspects permettent, sur un prélèvement biopsique, de proposer le diagnostic de tuberculose. Ce diagnostic devra être confirmé par l’identification de M. tuberculosis.

1- Lésions histopathologiques élémentaires M. tuberculosis est un bacille siégeant dans les histiocytes-macrophages. Il est ainsi partiellement abrité des effets de la chimiothérapie antituberculeuse. Sa multiplication intracellulaire est lente. Les histiocytes-macrophages ne possèdent pas d’enzymes capables de le détruire. M. tuberculosis ne sécrète ni enzyme ni toxique et ne provoque qu’une réaction inflammatoire aiguë minime et transitoire. Sa virulence est liée au fait que sa paroi est constituée de lipides (en particulier de glycolipides) et de sulfatides déclenchant l’immunité à médiation cellulaire. La diffusion des bacilles dans l’organisme se fait : • soit par contiguïté. • soit par voie vasculaire (lymphatique et sanguine), soit par voie canalaire (bronches, tube digestif). 1.1 Granulome inflammatoire

Ce granulome inflammatoire apparaît rapidement après la phase exsudative. Il s’agit d’un granulome immunologique, témoin de la mise en jeu de l’immunité à médiation cellulaire. Il est constitué de cellules épithélioïdes et géantes dérivées des histiomonocytes, entourées de lymphocytes et de fibroblastes. Les cellules d’origine histiomonocytaire ont une vie brève avec un renouvellement rapide par des monocytes d’origine sanguine.

1.1a Les cellules d’origine histiomonocytaire : 1.1a1 Les

cellules épithélioïdes

Sont de grandes cellules de forme variée, arrondie, allongée ou presque fusiforme. Leur noyau est ovoïde, allongé ou encoché. Leur cytoplasme, abondant, est éosinophile, homogène avec parfois quelques vacuoles. Leur nom provient de leur ressemblance avec les cellules épithéliales. Les cellules épithélioïdes sont des histiocytes très activés sécrétant des cytokines et des enzymes. En revanche, leur activité phagocytaire est réduite. L’étude ultrastructurale montre, dans leur cytoplasme, un réticulum endoplasmique et un appareil de Golgi bien développés, des vésicules et des vacuoles denses aux électrons. Cet aspect ultrastructural suggère que ces cellules sont plus adaptées pour la sécrétion extracellulaire que pour la phagocytose. Les mécanismes de l’activation des histiocytes en cellules épithélioïdes sont peu

Lésions histopathologiques élémentaires

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connus. Certaines composants de la paroi de M. tuberculosis induisent l’accumulation d’histiomonocytes et le recrutement de lymphocytes T. La synthèse d’interféron gamma et d’IL4 par les lymphocytes T activés accentue la transformation des histiocytes en cellules épithélioïdes. Les lymphocytes T contribuent également au maintien du granulome par la sécrétion de lymphokines permettant le recrutement et l’accumulation locale d’histiomonocytes. 1.1a2 Les

cellules géantes :

Ce sont des plasmodes plurinucléés dont le cytoplasme présente un aspect identique à celui des cellules épithélioïdes. Ces cellules dites de «Langhans» arrondies ou rameuses contiennent de nombreux noyaux se disposant en couronne ou en fer à cheval. Ces cellules proviennent de la fusion d’histiomonocytes et de cellules épithélioïdes. Les cellules géantes seraient un accident biologique et non une adaptation spécifique des cellules histiomonocytaires. La fusion cellulaire serait liée à l’action de lymphokines sur des cellules dont les molécules de surface ont été modifiées par des produits bactériens ou d’autres cytokines. 1.1a3 Groupement

lésionnel :

Les cellules épithélioïdes et géantes ont la particularité de se grouper en formations arrondies, parfois visibles à l’examen macroscopique, expliquant leur appellation de granulome. Ces granulomes sont également dénommés follicules (épithélioïdes et gigantocellulaires, simples, tuberculoïdes, sarcoïdosiques). Lorsqu’il existe une nécrose, les cellules du granulome forment une couronne en périphérie de la nécrose.

1.1b Les lymphocytes : Des lymphocytes sont présents dans tous les granulomes et en périphérie. Ce sont des lymphocytes T, exprimant CD4 (facilitants) siégeant autour des granulomes et s’insinuant entre les cellules épithélioïdes.

1.1c Les fibroblastes Apparaissent précocement dans le granulome inflammatoire. Les cellules histiomonocytaires sont à l’origine de la multiplication et de l’activation des fibroblastes (facteur chimiotactique des fibroblastes, facteur activateur des fibroblastes, IL1). L’activation des fibroblastes est suivie d’une augmentation de la synthèse de collagène et de l’apparition d’une fibrose. 1.2 NEcrose casEeuse

Il s’agit d’un foyer de destruction tissulaire d’aspect particulier. La nécrose caséeuse est une lésion très évocatrice de la tuberculose et s’observe rarement dans les autres inflammations granulomateuses. Son aspect macroscopique justifie le terme de «caséum» (fromage) : substance grumeleuse, molle, friable, blanche ou grise. Son aspect histopathologique est caractéristique: plage de forme irrégulière, de dimension variée, éosinophile, souvent homogène et acellulaire, parfois finement grenue contenant des débris cellulaires. Son évolution est variable : • Elle peut persister, n’étant pas spontanément résorbable ; • Elle peut se ramollir, se liquéfier et s’éliminer après fistulisation dans une cavité, un conduit ou à la surface d’un revêtement ; • Elle peut se calcifier. La nécrose caséeuse apparaît très précocement, lors de la phase exsudative, avant la constitution de granulome. Le mécanisme de la caséification est incertain et sans Lésions histopathologiques élémentaires

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doute plurifactoriel. L’un des mécanisme évoqués est la libération de TNFa par les cellules histiomonocytaires sous l’influence de certains composants (glycolipides ?) de M. tuberculosis. La production de TNFα induirait des lésions endothéliales vasculaires et des dépôts de fibrine, responsables de la nécrose. 1.3 Mise en Evidence de M. tuberculosis

La méthode de Ziehl-Nielsen colore en rouge les mycobactéries acido-alcoolo-résistantes, en particulier M. tuberculosis. Cependant, les bacilles sont en général très peu nombreux ou absents sur les coupes histopathologiques. Souvent, seules des méthodes de culture permettent la confirmation du diagnostic et l’identification de l’agent pathogène.

2- Evolution des lésions histopathologiques L’inflammation tuberculeuse passe par les trois temps successifs de l’inflammation : phase exsudative, phase cellulaire, fibrose cicatricielle. 2.1 Phase exsudative :

Lesions initiales non specifiques • Les lésions exsudatives correspondent à la phase aiguë de la tuberculose. • Macroscopie : au niveau des poumons, infiltrats gélatiniformes translucides. • Généralement peu importantes, elles sont constituées par de l’oedème, des polynucléaires neutrophiles et des histiomonocytes. Ziehl +. • Evolution : en l’absence de nécrose caséeuse, ces lésions n’ont aucune particularité et sont susceptibles de régresser. • Mais, c’est à ce stade qu’apparaît la nécrose caséeuse, très évocatrice d’une tuberculose sous forme de lésions caséo-exsudatives habituellement très riches en M. tuberculosis.

2.2 Phase cellulairE

Lésions granulomateuses. Tuberculose productive. = Nodules ou amas de nodules bien limités et persistants dans les tissus. • Macroscopie : granulation miliaires de Laennec, 1 à 2 mm. Tubercules miliaires 2 à 3 mm, tubercules enkystés 1 à 3 cm. • Histologie : l’arrivée de lymphocytes et de monocytes est suivie de l’apparition de cellules épithélioïdes et géantes. Ainsi se trouvent constituées des lésions inflammatoires chroniques granulomateuses, correspondant à :

2.2a Des follicules simples . Forme subaiguë de la maladie - lorsque ces granulomes font suite à des lésions exsudatives sans nécrose : amas arrondis de cellules épithélioïdes, parsemés de quelques cellules géantes, entourés d’une couronne de lymphocytes ; le BK est difficile à mettre en évidence s’il n’y a pas de nécrose caséeuse.

2.2b Des lésions caséo-folliculaires Lorsque les cellules épithélioïdes et géantes apparaissent au contact des lésion caséeuses exsudatives : foyers ou plages de nécrose caséeuse, bordés de cellules épithélioïdes avec quelques cellules géantes, entourées de lymphocytes. 2.3 Phase de rEparation fibrose cicatricielle

Un tissu conjonctif dans lequel persiste une quantité variable de cellules épithélioïdes et géantes peut se développer, réalisant :

Evolution des lésions histopathologiques

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• Des follicules fibreux secondaires aux lésions sans nécrose : foyers arrondis de fibrose contenant quelques cellules épithélioïdes ; • Des lésions caséo-fibreuses : foyers de nécrose caséeuse bordés par de la fibrose contenant souvent quelques cellules épithélioïdes. M. tuberculosis est présent dans les lésions exsudatives mais également, en petit nombre, dans les lésions granulomateuses et dans les lésions fibreuses. La persistance de M. tuberculosis explique : Le maintien d’une population de lymphocytes T à mémoire permettant de prévenir une réinfection exogène ; La possibilité d’une réactivation des lésions (tuberculose post-primaire). La réactivation est associée à l’âge, la malnutrition et l’immunodépression en particulier dans l’infection par le virus d’immunodéficience humaine (VIH). Cette réactivation déclenche un nouveau processus inflammatoire suivant la séquence classique : phase exsudative, phase cellulaire, phase de réparation. Ces poussées successives expliquent la juxtaposition, dans les tissus, de lésions d’âges différents.

3- Particularités de la tuberculose ganglionnaire La tuberculose ganglionnaire réalise un exemple d’inflammation ganglionnaire (lymphadénite) qui s’exprime le plus souvent par une augmentation de volume du ganglion. L’adénopathie est liée à l’afflux d’éléments histiomonocytaires, à leur multiplication et à leur transformation en cellules épithélioïdes et géantes. M. tuberculosis est l’agent pathogène de la majorité des tuberculoses ganglionnaires. Actuellement les tuberculoses liées à M. bovis sont devenues exceptionnelles en Europe. 3.1 Circonstances d’apparition

Les lymphadénites tuberculeuses peuvent apparaître à n’importe quel moment du cycle de la tuberculose.

3.1a Primo-infection L’adénopathie tuberculeuse fait partie du complexe primaire. Son siège (bronchique, médiastinal, mésentérique) dépendra du site du foyer d’infection primaire. L’évolution se fait vers la guérison de la lésion épithéliale avec parfois des séquelles à type de calcification du ganglion satellite.

3.1b Tuberculose post-primaire La tuberculose post-primaire est liée le plus souvent à une réactivation de M. tuberculosis endogène, plus rarement à une nouvelle infection exogène. Les adénopathies sont plus rares, habituellement cervicales.

3.1c Autres formes de tuberculose Plus rarement des polyadénopathies peuvent s’observer dans les disséminations tuberculeuses telles que les tuberculoses miliaires et les tuberculoses aréactives intéressant différents groupes de ganglions. 3.2 Particularites histopathologiques

3.2a Lymphadénites tuberculeuses caséo-folliculaires et caséo-fibreuses Ce sont les aspects les plus caractéristiques de la tuberculose par la présence de nécrose caséeuse. La nécrose caséeuse réalise des plages de taille variée, confluantes à contour polycyclique. Parfois, la nécrose caséeuse occupe la presque Particularités de la tuberculose ganglionnaire

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totalité du ganglion. Cette nécrose est éosinophile, souvent acellulaire mais peut contenir des débris cytonucléaires dans les formes récentes ou des polynucléaires au cours du ramollissement. Ces territoires de nécrose caséeuses sont entourés : • par une bande de cellules épithélioïdes parsemées de quelques cellules géantes : lésions caséo-folliculaires ; • par une bande de fibrose contenant quelques cellules épithélioïdes et géantes : lésions caséo-fibreuses. La couronne lymphocytaire périphérique ne peut être individualisée dans le tissu lymphoïde ganglionnaire. Des granulomes sans nécrose sont souvent observés dans le tissu lymphoïde persistant qui présente par ailleurs une importante plasmocytose. Quelques bacilles peuvent être mis en évidence par la méthode de ZiehlNielsen dans la nécrose et/ou dans les cellules épithélioïdes et géantes. Autrefois l’évolution pouvait se faire vers le ramollissement et la fistulisation (écrouelles).

3.2b Lymphadénites tuberculeuses folliculaires pures Les lésions sont constituées par des granulomes simples épithélioïdes et gigantocellulaires, confluents, plus ou moins nombreux sur la section ganglionnaire, sans nécrose caséeuse. Ces lésions ne sont pas spécifiques d’une tuberculose et doivent faire rechercher diverses étiologies, en particulier une sarcoïdose. La mise en évidence, très inconstante, de bacilles acido-alcoolo-résistants oriente vers une mycobactériose et, en particulier, en raison de sa fréquence, vers une tuberculose.

3.2c Lymphadénites tuberculeuses aréactives Ce type de lésion tuberculeuse, rare, s’observe chez des sujets immunodéprimés, et est caractérisée par l’absence des réactions cellulaires du phénomène inflammatoire. Le ganglion est occupé par de larges territoires de nécrose extensive, entourés de plasmocytes, sans réaction épithélioïde ni gigantocellulaire. Cette nécrose isolée pose des problèmes diagnostiques. Cependant, lorsque le diagnostic d’étiologie tuberculeuse est évoqué, la méthode de Ziehl-Nielsen permet de mettre en évidence de nombreux bacilles acido-alcoolo-résistants.

4- Diagnostic différentiel Si les lésions tuberculeuses sont le prototype de l’inflammation granulomateuse épithélioïde et gigantocellulaire, d’autres maladies peuvent réaliser des lésions identiques et le diagnostic différentiel varie selon le type des lésions observées. 4.1 sans necrose caseeuse

De nombreuses maladies infectieuses ou non infectieuses peuvent s’accompagner de lésions granulomateuses épithélioïdes et gigantocellulaires sans nécrose caséeuse. Parmi ces maladies, les plus fréquentes sont : • infectieuses : mycobactérie autre que M. tuberculosis (ex. lèpre) ; mycose (histoplasmose) ; bactérie (brucellose) ; parasite (schistosomiase) ; • non infectieuses : bérylliose, stroma de certains cancers ; • de cause inconnue : sarcoïdose.

4.2 Avec Necrose caseeuse

(lésions granulomateuses épithélioïdes et gigantocellulaires caséo-folliculaires et caséo-fibreuses) La nécrose caséeuse est très caractéristique, pratiquement «spécifique» de la tuberculose en Europe. Cependant une nécrose de type caséeux peut s’observer avec d’autres agents pathogènes : Diagnostic différentiel

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• mycose, en particulier l’histoplasmose fréquente sur le continent américain dont les lésions sont similaires à celles de la tuberculose ; • autre mycobactérie : BCG, M. avium...; • syphilis tertiaire aujourd’hui exceptionnelle.

4.3 bacilles acido-alcoolorésistants

Cette découverte témoigne de la présence d’une mycobactérie. Il s’agit le plus souvent, en Europe, de M. tuberculosis. Seule la mise en culture permet d’identifier la mycobactérie et d’affirmer une tuberculose.

Diagnostic différentiel

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L'inflammation virale Les virus sont des organismes dotés d'un seul type d'acide nucléique, ADN ou ARN selon les cas. Les virus sont donc des parasites intracellulaires obligatoires. Pour assurer la réplication de leur génome et la synthèse de leurs protéines constitutives, ils doivent impérativement utiliser la machinerie d'une cellule hôte, qu'ils détournent à leur profit. L'infection d'une cellule par un virus peut provoquer deux types de lésions: des lésions directes, dues à l'éventuel effet pathogène du virus (effet cytopathique), et des lésions indirectes, provoquées par la réponse immunitaire de l'organisme dirigée contre les cellules infectées.

1- Pathogénie des infections virales

• • • • •

Une infection virale comprend plusieurs étapes successives, qui constituent le cycle viral: pénétration du virus dans l'organisme, reconnaissance et entrée dans la cellule hôte, réplication du génome viral et synthèse des protéines virales spécifiques, assemblage du virion, sortie de la cellule hôte et propagation des virions. A chacune de ces étapes, l'organisme est susceptible de mettre en jeu des mécanismes de défense antivirale. Nous envisagerons successivement les points essentiels concernant les différentes étapes du cycle viral puis les principaux mécanismes de défense antivirale.

1.1 Le cycle viral

1.1a Entrée des virus dans l'organisme La pénétration des virus dans l'organisme peut être directe ou indirecte. Elle est directe lorsque le virus traverse par ses propres moyens les barrières entre le milieu extérieur et le milieu intérieur. Elle est indirecte lorsque le virus utilise un vecteur pour pénétrer dans l'organisme. 1.1a1 Entrée

directe

Les principales portes d'entrée directe des virus sont les muqueuses: conjonctive (virus de la rougeole et de la rubéole, certains adénovirus et entérovirus), muqueuse respiratoire (rhinovirus, adénovirus, paramyxovirus, herpesvirus), muqueuse digestive (reovirus, rotavirus, adenovirus, enterovirus), muqueuses génitales (herpesvirus, papillomavirus). Contrairement aux muqueuses, la peau est une barrière efficace contre les virus, qui ne sont habituellement pas capables de la traverser spontanément. Certains virus sont capables de traverser la barrière foetoplacentaire et de provoquer des infections foetales in utero (parvovirus, virus de la rubéole, cytomégalovirus). 1.1a2 Entrée

indirecte

Certains virus sont capables d'utiliser des vecteurs pour franchir la barrière cutanée et pénétrer ainsi dans l'organisme hôte. Les vecteurs les plus naturels sont les animaux. Les moustiques sont ainsi susceptibles de transmettre par leur piqûre de très nombreux virus (arbovirus, flavivirus). Les chiens peuvent transmettre par leur morsure le virus de la rage. D'autres facteurs de propagation ont un rôle de plus en plus important. La contamination des seringues (ou du matériel médical et paramédical)

Pathogénie des infections virales

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par les virus des hépatites B et C est un facteur essentiel de la propagation de ces infections.

1.1b Reconnaissance de la cellule cible Certains virus exercent leurs effets pathogènes au niveau de leur site d'entrée dans l'organisme: les rhinovirus s'attaquent à la muqueuse respiratoire, les papillomavirus aux muqueuses génitales, les reovirus et rotavirus aux muqueuses digestives. D'autres virus ne peuvent se reproduire que dans un organe cible spécifique, qu'ils doivent rejoindre à partir de leur porte d'entrée dans l'organisme: le virus de la rage atteint exclusivement le cerveau, les virus des hépatites B et C sont spécifiques des hépatocytes. Pour se déplacer dans l'organisme, les virus peuvent éventuellement circuler librement dans le sang: c'est la virémie, souvent transitoire. Plus souvent, ils utilisent des voies détournées, moins exposées au système immunitaire: les virus des hépatites utilisent les lymphocytes et les monocytes comme vecteurs, le virus de la rage se déplace le long des axones pour remonter vers le système nerveux central.

1.1c Entrée dans les cellules cibles Les virus sont capables de reconnaître spécifiquement les cellules cibles (ou cellules permissives) qui permettront leur reproduction. Cette reconnaissance spécifique est due à l'expression à la surface de la cellule cible d'une protéine servant de récepteur pour le virus. Très souvent, il s'agit de protéines membranaires normalement exprimées par les cellules et que le virus détourne pour son propre usage. C'est ainsi que les rhinovirus et les poliovirus utilisent comme récepteur une protéine normalement exprimée par les cellules stimulées par les médiateurs de l'inflammation. Le virus VIH utilise comme récepteur la protéine CD4, normalement exprimée par certains lymphocytes et monocytes. Après interaction entre le virus et son récepteur spécifique, l'entrée dans la cellule fait appel aux mécanismes généraux d'endocytose. Le virion est capté dans une vésicule d'endocytose. Celle-ci est internalisée dans le cytoplasme. Elle rejoint le système endosomal et finit par fusionner avec un lysosome. Là, la capside virale est dégradée, le génome viral est libéré et passe dans le cytoplasme. Le processus de réplication peut commencer.

1.1d Réplication virale et synthèse des protéines virales Le génome viral contient habituellement toutes les informations nécessaires pour assurer sa réplication et la synthèse des protéines virales. Il existe cependant quelques exceptions à la règle: certains virus, comme le virus de l'hépatite D ou certains rétrovirus, ont besoin d'autres virus pour assurer leur réplication. Ce sont des virus défectifs. La réplication d'un génome viral ADN obéit aux mêmes règles que celle de n'importe quel ADN. L'ADN viral se réplique directement en nouvelles molécules qui constitueront autant de nouveaux génomes viraux. Parallèlement, certains gènes de l'ADN viral sont transcrits sous forme de molécules d'ARN messagers qui seront ellesmêmes traduites en protéines. C'est la machinerie cellulaire qui est mise à profit pour ce processus: enzymes de réplication de l'ADN, ribosomes, ARN de transfert, acides aminés sont fournis par la cellule hôte. Lorsque le génome viral est formé d'ARN, le processus est plus complexe. L'ARN viral doit être d'abord transcrit en ADN, grâce à une enzyme spécifique, la transcriptase reverse. La copie ADN sera à son tour transcrite en nouveaux génomes ARN. Une fois le génome viral répliqué et les protéines nécessaires synthétisées, les nouveaux virions seront assemblés, habituellement à l'intérieur du reticulum endoplasmique de la cellule hôte.

Pathogénie des infections virales

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1.1e Sortie de la cellule Les virions matures sortent de la cellule par différentes méthodes. La plus drastique est la destruction pure et simple de la cellule hôte et la libération de tous les virions dans le milieu extracellulaire. C'est ainsi que, à la fin de leur cycle de réplication, les rhinovirus détruisent les cellules épithéliales de la muqueuse respiratoire. Le mélange formé par les vestiges de ces cellules, associées au mucus produit en réponse à l'agression de la muqueuse et à l'oedème inflammatoire de la muqueuse, est responsable de la sécrétion nasale caractéristique des infections dues à ces virus. D'autres virus respectent davantage leurs cellules hôtes. Ils sortent de la cellule en provoquant un bourgeonnement de la surface cellulaire qui emprisonne le génome viral et sa capside. Il en résulte une vésicule de surface qui se détache et emporte le virion entouré par un fragment de membrane plasmique de la cellule hôte. Ce processus est suivi par beaucoup de rétrovirus et par le virus VIH.

1.1f Propagation dans l'organisme La propagation des virions libérés peut se faire par voie sanguine ou lymphatique. Plus rarement, elle se fait de proche en proche, d'une cellule à l'autre au sein d'un même tissu. C'est ainsi que le virus de la rage passe directement de cellule nerveuse en cellule nerveuse. 1.2 Mecanismes de defense antivirale

Le premier mécanisme de défense antivirale, comme dans tout système de défense anti-infectieuse, est le rôle de barrière joué par la peau et les muqueuses. Nous avons vu que beaucoup de muqueuses sont facilement infectées par les virus et que la peau elle-même peut être franchie en utilisant des vecteurs appropriés. Les cellules du système monocytaire-macrophagique constituent une deuxième ligne de défense. Leur rôle essentiel consiste dans la phagocytose des virions, insuffisante pour le contrôle de l'infection, mais indispensable pour la mise en jeu d'une réponse immunitaire spécifique. Les lymphocytes sont les principaux agents de défense antivirale. Plusieurs méthodes sont employées : (a) la sécrétion de substances à effet antiviral: c'est le cas des interférons, (b) la synthèse et la sécrétion d'anticorps spécifiques: ils jouent un rôle important pour prévenir la réinfection ultérieure par la même souche virale, (c) la production de lymphocytes cytotoxiques, capables de détruire les cellules cibles infectées par le virus. Les cellules infectées par les virus expriment en effet à leur surface des néo-antigènes, le plus souvent des protéines virales, qui les font reconnaître comme étrangères par les lymphocytes cytotoxiques. Deux moyens permettent la destruction des cellules cibles par les lymphocytes cytotoxiques: (a) l'interaction directe avec la cible par l'intermédiaire de protéines membranaires spécifiques (système Fas), (b) la sécrétion d'enzymes spécifiques (perforine, granzymes). Dans les deux cas, la mort de la cellule cible se fait par apoptose. Dans cette forme de mort cellulaire, la cellule se rétracte sur elle-même et se condense, et sa membrane demeure imperméable. Les virions qu'elle contient ne peuvent donc pas sortir dans le milieu extracellulaire et sont détruits en même temps que leur cellule hôte, le plus souvent après phagocytose par des macrophages. Cette forme de mort cellulaire limite donc la dissémination virale dans l'organisme. Beaucoup de virus ont développé des stratégies pour échapper aux effets du système immunitaire. L'une des stratégies les plus utilisées est la variabilité antigénique. Les souches virales mutent très rapidement et acquièrent de nouveaux motifs antigéniques qui nécessitent la rééducation du système immunitaire. C'est la stratégie utilisée par le virus de la grippe, celui du SIDA et celui de l'hépatite C. D'autres virus développent des stratégies très complexes. Plusieurs virus sont ainsi capables d'empêcher la reconnaissance de leur cellule hôte par le système immunitaire ou de bloquer l'apoptose de leur cellule hôte.

Pathogénie des infections virales

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2- Conséquences des infections virales La traduction clinique d'une infection virale est toujours le résultat d'un équilibre entre la réplication du virus et les mécanismes de défense antivirale. Cet équilibre peut être modifié par: (a) des facteurs liés au virus: charge virale, souche, virulence, (b) des facteurs liés à l'hôte: statut immunitaire, âge, état nutritionnel, prédisposition génétique, et (c) des facteurs "environnementaux": coinfections, traitements intercurrents. Cet équilibre, ou sa rupture, influe sur: (a) le mode évolutif de l'infection virale, (b) les lésions cellulaires et tissulaires qu'elle entraîne,(c) ses conséquences à long terme. 2.1 Evolution des infections virales

2.1a Evolution virologique D'un point de vue virologique, il est possible de distinguer trois types d'infections virales: • les infections productives : forte réplication, production de nombreux virions, débordement du système immunitaire par le "nombre", • les infections persistantes : faible réplication, production de rares virions, échappement au système immunitaire par développement de stratégies spécifiques (variabilité antigénique, inhibition de l'apoptose, ...) • les infections latentes : absence de réplication pendant de longues périodes, courtes réactivations souvent favorisées par un déficit immunitaire transitoire.

2.1b Evolution clinique Le premier contact d'un organisme avec un virus (ou une nouvelle souche d'un virus déjà rencontré) correspond à l'infection primaire. Celle-ci n'est pas toujours symptomatique. Elle est en fait souvent inapparente : c'est même la règle pour certains virus, comme celui de la rubéole, le cytomégalovirus, le virus de l'hépatite C ou le virus VIH, pour ne citer que quelques exemples. L'évolution clinique ultérieure dépend du type d'infection virale. Trois cas de figures sont possibles : (a) infection primaire isolée, sans persistance ni latence virales ultérieures, (b) infection primaire suivie par une infection latente, (c) infection primaire suivie par une infection persistante. Certaines infections virales se limitent à l'infection primaire: il n'y a ni persistance, ni latence virales ultérieures. C'est le cas de la rubéole, des oreillons, de l'hépatite A, de la grippe, pour ne citer que quelques exemples. L’infection primaire peut se présenter cliniquement comme une infection aiguë symptomatique. Elle est parfois inapparente et sa seule trace ultérieure sera une sérologie positive témoignant de l’immunisation du sujet: c’est un cas de figure fréquemment rencontré au cours de la rubéole. Dans de nombreux cas, l'infection primaire est suivie d'une latence virale. L'infection se réactive plus ou moins fréquemment, sur un mode symptomatique ou non. Toutes les formes cliniques sont possibles: réactivation unique symptomatique (varicelle suivie plusieurs décennies après par un zona), réactivations multiples souvent symptomatiques (herpès), réactivations multiples habituellement asymptomatiques (virus d'Epstein-Barr), réactivations exceptionnelles favorisées par un état d'immunodépression (cytomégalovirus). Enfin, certaines infections primaires sont suivies par une infection persistante. Deux exemples particulièrement significatifs sont les infections par les virus des hépatites B et C. Si l'infection persistante est asymptomatique, le sujet infecté est déclaré porteur sain. Si elle est symptomatique, le terme d'infection virale chronique peut alors être employé. 2.2 Les lesions directes dues aux virus

Certaines lésions cellulaires sont dues à l'effet cytopathique direct du virus. Le plus souvent, il s'agit de lésions de nécrose accompagnées d'une réaction inflammatoire locale. C'est ce que l'on observe pour les cellules de l'épithélium respiratoire infec-

Conséquences des infections virales

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tées par les rhinovirus, les cellules malphigiennes infectées par les herpès virus ou encore les hépatocytes infectés par le virus de la fièvre jaune. Pourquoi et comment les cellules infectées par des virus meurent-elles? Les mécanismes sont très divers. Le plus souvent, le virus inhibe la synthèse des protéines nécessaires à la cellule hôte en réprimant la transcription des ARN messagers endogènes (adénovirus) ou en accélérant leur dégradation. D'autres virus, comme les poliovirus et les cardiovirus, sont capables de bloquer à différents niveaux la traduction des ARN messagers en protéines. Une autre conséquence, fréquente, de l'infection virale est la formation de cellules géantes, ou plasmodes, résultant de la fusion d'une cellule infectée avec des cellules saines. De telles cellules peuvent être observées au cours de la rougeole (cellules de Warthin-Finkledey), du SIDA (fusion de lymphocytes T infectés), de la rage (fusion de cellules nerveuses infectées), des infections à paramyxovirus. La formation de plasmodes est souvent une stratégie permettant au virus de contaminer directement de nouvelles cellules sans passer par le milieu extracellulaire, en échappant ainsi au système immunitaire. 2.3 Les lésions indirectes

Les lésions indirectes sont les conséquences de la réponse immunitaire. Les lésions à médiation immunitaire sont essentielles dans la pathogénie des lésions cellulaires et tissulaires associées aux infections virales chroniques. L'un des exemples les plus significatifs est celui d'une maladie virale expérimentale, la chorioméningite lymphocytaire de la souris. Les lésions cérébrales provoquées par l'inoculation intracérébrale du virus à la souris adulte peuvent être entièrement prévenues par l'inhibition du système immunitaire. En pathologie humaine, le rôle des lésions à médiation immunitaire est bien démontré dans les hépatites virales chroniques dues aux virus des hépatites B et C. La cause initiale des lésions est la production de facteurs cytotoxiques par les lymphocytes activés et leur libération à forte concentration dans le milieu extracellulaire. Ces facteurs détruisent non seulement les cellules infectées mais aussi des cellules saines de voisinage, de façon non spécifique. Les lésions cellulaires qui en résultent induisent des phénomènes secondaires, comme le développement d'une fibrose cicatricielle. Le processus est particulièrement démonstratif au cours des hépatites chroniques: à une phase purement inflammatoire, succède une fibrose progressivement évolutive, pouvant aboutir à la constitution d'une cirrhose.

2.4 infections foetales et néonatales

Le foetus est extrêmement sensible aux infections virales. La contamination est généralement transplacentaire. Les conséquences sont habituellement graves: mort foetale in utero et malformations congénitales après infection par le virus de la rubéole (les pestivirus ont les mêmes effets chez les animaux domestiques), anasarque après infection par les parvovirus.

2.5 Les conséquences à long terme des infections virales chroniques

L'une des conséquences majeures est l'effet oncogène, direct ou indirect, exercé par de nombreux virus en cas d'infection persistante. Cet aspect est développé de manière plus complète dans le chapitre "" (pages). Une autre importante conséquence clinique des infections virales chroniques est l'induction de maladies à complexes immuns, comme les formes de périartérite noueuse associées au virus de l'hépatite B ou les cryoglobulinémies associées au virus de l'hépatite C.

3- La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des infections virales 3.1 Contribution au diagnostic

Il est clair que l'anatomie pathologique ne peut pas se substituer aux techniques virologiques actuellement disponibles pour affirmer le diagnostic d'infection virale et

La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des infections virales

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identifier le virus responsable. Toutefois, les techniques anatomopathologiques peuvent contribuer au diagnostic ou l'orienter. L'anatomopathologiste dispose de plusieurs types de techniques : • les techniques histologiques habituelles: elles permettent la mise en évidence de signes d'orientation (altérations cellulaires typiques, comme la présence de koilocytes au cours des infections par les papillomavirus), ou de lésions hautement caractéristiques, comme les inclusions virales spécifiques dues à l'accumulation intracellulaire de protéines virales (inclusions nucléaires du cytomégalovirus et des herpèsvirus, inclusions cytoplasmiques du virus de l'hépatite B); • les techniques ultrastructurales: la microscopie électronique permet de visualiser les virions et de les identifier en fonction de leurs caractères structuraux; c'est toujours une technique de référence: rappelons que l'identification du virus VIH a été initialement faite grâce à la microscopie électronique; • les techniques immunohistochimiques: elles permettent la détection des protéines virales à l'intérieur des cellules infectées; elles sont plus sensibles que les techniques histologiques classiques; parmi les applications les plus courantes, citons le dépistage des infections à cytomégalovirus chez les transplantés ou la recherche du virus de l'hépatite B en cas d'hépatopathie chronique; • les techniques dérivées de la biologie moléculaire: l'hybridation in situ est utilisée pour rechercher les acides nucléiques viraux à l'intérieur des cellules infectées: une application fréquente en est la recherche du virus d'Epstein-Barr dans les proliférations lymphoïdes; la PCR in situ est également proposée dans certaines indications, comme la recherche du virus de l'hépatite C par rapport aux techniques de biologie moléculaire appliquées en virologie, ces techniques morphologiques ont plusieurs intérêts : elles permettent d'identifier précisément la nature des cellules infectées dans un tissu contenant de nombreux types cellulaires, elles sont parfois plus sensibles en permettant la détection d'un très petit nombre de cellules infectées. 3.2 Evaluation des conséquences des infections virales

C'est à l'examen anatomopathologique que revient une place importante dans l'évaluation des lésions cellulaires et tissulaires liées, directement ou indirectement, à une infection virale. Les informations ainsi obtenues contribuent à l'établissement du pronostic et à la décision thérapeutique. Ainsi, dans le cas des hépatites virales chroniques, l'examen anatomopathologique d'une ponction biopsie hépatique est indispensable au bilan de la maladie et ses résultats conditionnent la mise en route éventuelle d'un traitement antiviral.

La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des infections virales

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Les déficits immunitaires 1- Introduction Les déficits immunitaires peuvent être congénitaux ou acquis. Ils peuvent impliquer : l’immunité de type cellulaire, l'immunité de type humoral (déficit en immunoglobuline), le système monocyte-macrophage et le système du complément.

• • • •

Les déficits sont, en réalité, assez souvent complexes (touchant, par exemple, l'immunité de type cellulaire et l'immunité de type humoral).

2- Conséquences 2.1 Sensibilite accrue aux infections

Elle s'explique par le rôle important du système immunitaire dans la défense contre les agents infectieux. Les déficits de l'immunité cellulaire favorisent électivement les infections par des agents intracellulaires : de bactéries de parasites ou de virus d'agents fungiques.

• • • • 2.2 Proliférations cellulaires anormales

Il existe un risque accru de prolifération maligne dans les déficits immunitaires. Dans les déficits congénitaux, il s'agit avant tout de lymphomes. Dans les déficits acquis, il s'agit encore avant tout de lymphomes mais également de cancers malpighiens ou d'autres tumeurs telles le sarcome de Kaposi du SIDA.

2.3 Manifestations dysimmunitaires :

Sécrétion de globulines anormales telles les cryoglobulines, manifestations d'autoimmunisation (de type anémie hémolytique, thrombopénie, lupus érythémateux aigu disséminé, etc...) enfin amylose de type AL.

3- Déficits congénitaux Plus d'une cinquantaine de déficits liés à une transmission génétique ont été décrits. La plupart des déficits sont très rares ou exceptionnels, la liste est donc longue, liste dont nous ne verrons pas l'énumération complète. 3.1 Déficits combinés des lymphocytes T et B

(immunité cellulaire et humorale)

3.1a Atteinte des cellules souches hématopoïétiques (encore appelée dysgénèse réticulaire) : il s'agit d'un déficit autosomal récessif de la cellule souche avec neutropénie, monocytopénie, lymphopénie à la naissance. La survie dépend du succès d'une greffe de moelle précoce.

Introduction

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3.1b Immunodéficience avec thrombopénie et eczéma ou syndrome de WiskottAldrich : il est lié à l'X et se traduit par des infections répétées.

3.1c Ataxie télangiectasie : Elle est liée à un défaut de réparation de l'ADN. Elle associe un syndrome cérébelleux (avec cervelet malformatif) à une angiomatose de la face, du cou, de la conjonctive bulbaire. Le cortex thymique, les ganglions lymphatiques et la pulpe blanche de la rate sont hypoplasiques.

3.1d Déficits enzymatiques : Adénosine déaminase, purine nucléoside-pyrophosphorylase... 3.2 Déficits isolés des lymphocytes T

ou "déficits prédominants de l'immunité à médiation cellulaire"

3.2a Hypoplasie thymique avec lymphopénie de Nezelof : Elle parait résulter de l'absence de colonisation du thymus par les lymphocytes médullaires... ou d'une anomalie de l'épithélium thymique.

3.2b Syndrome de Di George : Ce syndrome non héréditaire est lié à une embryopathie probablement d'origine virale avec agénésie des dérivés des 3ème et 4ème fentes branchiales : agénésie du thymus, absence de parathyroïdes, d'où hypocalcémie grave et malformations associées cardiaques et faciales. 3.3 Déficits isolés des lymphocytes B

ou "déficits prédominants de l'immunité humorale" Ces déficits se traduisent par des infections à répétition, type sinusites, otites ou pneumonies.

3.3a Agammaglobulinémie liée à l'X : Elle se manifeste quelques mois après la naissance, probablement après épuisement des immunoglobulines maternelles. A noter que ces patients ont une susceptibilité particulière pour l'atteinte du système nerveux par les entérovirus dont celui de la poliomyélite antérieure aiguë. On observe souvent une diarrhée chronique par malabsorption due à Campylobacter jejuni.

3.3b Déficits sélectifs des immunoglobulines (hypogamma-globulinémies d'expression variable) Le déficit le plus fréquent est celui des IgA sériques et sécrétoires qui est le déficit immunitaire bien défini le plus fréquent de tous, fréquence supérieure à 1 pour 400 chez les donneurs de sang. Il peut s'agir d'un déficit isolé d'IgA ou d'un déficit associé IgA-IgG ou bien encore IgA-IgM. On note souvent une atrophie intestinale avec diarrhée et, souvent, lambliase associée. 3.4 Déficits du système monocyte-macrophage

Il peut s'agir : • de déficits de la mobilité, de l'adhérence de la paroi vasculaire ou déficit du chimiotactisme : syndrome des leucocytes paresseux • de déficit de la phagocytose et du métabolisme oxydatif comme dans la granulomatose septique familiale

Déficits congénitaux

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En réalité, la pathologie du polynucléaire est extrêmement complexe. 3.5 Déficits du système du complément

Les déficits ont été décrits actuellement pour tous les composants du système du complément. Ces déficits peuvent être héréditaires ; ils sont rares et peuvent prédisposer à des maladies autoimmunes. Les déficits acquis peuvent se voir dans le cadre de la pathologie par immuncomplexe : dans les glomérulonéphrites (glomérulonéphrites postinfectieuses), on observe une diminution de certains composants du système du complément. Dans certaines glomérulonéphrites ("membranoprolifératives"), on observe des autoanticorps dirigés contre certains composants du complément.

4- Déficits secondaires 4.1 Hypogammaglobulinémie

On observe des hypogammaglobulinémies au cours de fuites protéiques intenses (telles que dans les brûlures graves ou les syndromes néphrotiques), au cours de certains traitements immunosuppresseurs, par certains anticomitiaux (tels la phénytoïne) ou par la pénicillamine.

4.2 Imminté cellulaire

On observe un déficit de l'immunité cellulaire chez les sujets âgés, au cours d'un certain nombre de maladies hématologiques (Hodgkin, leucose lymphoïde chronique) mais aussi au cours de maladies virales, dans la lèpre ou sous l'effet d'immunosuppresseurs ou d'antibiotiques. Le plus fréquent des déficits secondaires est le Syndrome d'Immunodéficience Acquise ou SIDA. Notons que l'essentiel des symptômes n'est pas spécifique à ce syndrome.

4.3 SIDA

4.3a La pathogénèse du SIDA Le signe le plus caractéristique du SIDA est la chute des cellules CD4 dans le sang et dans les tissus. Cette chute peut être liée à une cytotoxicité virale directe et, probablement, aussi pour d'autres mécanismes, en particulier ceux qui permettent au malade d'éliminer les cellules infectées par les virus, type cytotoxicité cellulaire dépendante d'anticorps. Par ailleurs, il apparait que les CD4 encore présents sont fonctionnellement défectueux. Les macrophages sont un réservoir de virus.

4.3b Anatomie pathologique du SIDA Nous ne verrons pas ici la biologie fort complexe et qui sera étudiée dans le cours d'immunologie. La description et l'étude du SIDA ont permis de faire de grands progrès dans le domaine de la compréhension de la fonction normale du système immunitaire. L'anatomo-pathologiste est confronté au SIDA : biopsies et autopsies. La manipulation des tissus par les médecins et techniciens doit se faire avec précaution (gants métalliques en particulier). Des études expérimentales chez des primates tendent à montrer que le virus VIH diffuse rapidement après la contamination ; il serait présent dès les premiers jours dans de nombreux tissus et organes dont le système nerveux. Le virus détruit le système immunitaire. Les ganglions lymphatiques, au début, présentent une hyperplasie folliculaire avec intrusion de T suppresseurs dans le centre germinatif. A un stade plus avancé de SIDA confirmé, on note un aspect atrophique

Déficits secondaires

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scléreux. Les malades atteints du SIDA développent une constellation d'infections et de processus prolifératifs similaires à beaucoup de point de vue à ceux rencontrés dans d'autres immunodéficiences congénitales ou acquises. Cependant certaines infections et certains processus prolifératifs ont une fréquence accrue dans le SIDA par rapport aux autres immunodéficience. Ceci est le reflet du type particulier du déficit immunitaire du SIDA mais aussi le reflet de différents contextes microbiologiques. Parmi les infections et processus prolifératifs majeurs citons : Infections traduisant un déficit de l'immunité à médiation cellulaire - pneumocystis carinii - candidose - herpès simplex - herpes zoster - mycobacterium tuberculosis, mycobacterium atypique - salmonella - toxoplasma fondii - cryptocoque - cryptosporidiose - leishmaniose - cytomegalovirus Processus prolifératifs reflétant un déficit de l'immunité à médiation cellulaire - lymphomes à cellules B - lymphome de Hodgkin - sarcome de Kaposi Infection reflétant des déficits immunitaires associés - pneumocoque - haemophilus influenzae - staphylocoque La prévalence d'organisme opportunistes s'explique : • par le fait que certains pathogènes sont plus souvent rencontrés par les "sujets à risque" comme par exemple les infections transmises sexuellement à CMV. • par certaines zones géographiques : - tuberculose en pays tropical - zones dendémie d'histoplasmose : Caraïbes, Mid-west des USA - zones d'endémie de leishmaniose. Beaucoup des germes opportunistes sont des germes qui ont établi une infection dormante ou latente au début de la vie avec ou sans maladie symptomatique : pneumocystis carinii, mycobactéries, histoplasmose, toxoplasmose. D'autres germes sont ubiquitaires tel le candida ou sont très souvent présents dans l'environnement telles les salmonellas. Certains germes sont rarement la cause d'infection au cours du SIDA tels listéria monocytogénési et Legionelle pneumophila. Les processus prolifératifs rencontrés au cours du SIDA sont : lymphomes B extraganglionnaires de haute malignité ; la maladie de Hodgkin ; les carcinomes malpighiens liés aux virus HPV, de localisation rectale ou linguale ; quant au sarcome de KAPOSI, il est assez spécifique du SIDA.

Déficits secondaires

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4.3c Le système nerveux Tient une place particulière. C'est avant tout la cellule microgliale (macrophagique) qui est infectée. Le déficit des cellules gliales (astrocytaires et oligogliales) et neuronales pourrait résulter en grande partie de produits du VIH ou de facteurs libérés par les cellules microgliales infectées. L'atteinte du système nerveux central, d'une manière générale, est très fréquente. Anatomiquement, elle existe dans plus de 90% des cas. Il peut s'agir d'infections opportunistes telles la toxoplasmose cryptococcose ; pyogènes banals, ou des mycobactéries. Assez souvent, les infections opportunistes se présentent de manière focalisée, notamment sous forme d'abcès. Des virus opportunistes peuvent être en cause dont le cytomégalovirus ou le virus Papova responsable de la leucoencéphalopathie multifocale progressive. Cette dernière se traduit par des foyers multiples de démyélinisation avec présence du virus dans les oligodendrocytes ; ces foyers expliquent l'apparition subaiguë de troubles des fonctions supérieures. A côté des infections opportunistes, des processus prolifératifs se rencontrent fréquemment en neurologie : le lymphome non Hodgkinien de type B agressif avant tout. Enfin, il existe des lésions particulières en rapport direct avec le HIV : encéphalite subaiguë à HIV (avec démence sous-corticale) avec présence de cellules géantes multinucléées assez spécifiques. La myélopathie touchant les cordons postérieurs et latéraux est peut-être due au Foamy Encephalopathy Virus. Très spouvent les lésions du SNC sont multiples associées.

4.3d Localisations cutanées : La lésion la plus particulière est le sarcome de Kaposi. Il était connu depuis les années 1930 : cependant, une nuance doit être apportée car, avant l'apparition du SIDA, ce sarcome était unifocal ou paucifocal, touchait la personne âgée et avait une évolution lente. Au cours du SIDA, le sarcome de Kaposi est rapidement plurifocal avec foyers violacés cutanés multiples des pieds et des chevilles mais également des mains, des bras, du thorax. Cette tumeur de Kaposi a d'autres localisations : digestives, pulmonaires, hépatiques, encéphaliques, etc... Elle est probablement due à un virus oncogène. Dans la tumeur de KAPOSI, on peut distinguer 3 stades chronologiques d'un point de vue histopathologique : • le premier stade est l'apparition d'éléments lymphoïdes dans le derme papillaire avec quelques capillaires sanguins trop bien visibles. • le deuxième stade est celui d'un "angiome" correspondant peut-être à une modification de l'endothélium lymphatique. • le troisième stade est celui d'un sarcome vasculaire ; la prolifération tumorale vasculaire est intégrée dans le sang circulant d'où de multiples hémorragies et la coloration bleuâtre de la tumeur.

4.3e Localisations pulmonaires On distingue une pneumopathie interstitielle lymphoïde qui se voit, notamment, chez l'enfant. Elle comporte des infiltrats lymphoïdes et macrophagiques interstitiels. Le lavage bronchioloalvéolaire montre une hypercellularité avec des macrophages et une chute des lymphocytes T4. On observe souvent aussi des infections opportunistes, en particulier à pneumocystis carinii, cryptococcose, tuberculose et mycobactéries atypiques, cytomégalovirus. Enfin, on note des localisations pulmonaires du sarcome de Kaposi.

4.3f Localisations digestives Elles sont précoces, variées, graves, fréquentes, souvent associées. Elles sont

Déficits secondaires

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dominées par les atteintes infectieuses, en particulier par des infections qui sont exceptionnelles en dehors du SIDA et donc, d'un grand intérêt pour le diagnostic d'orientation. Il s'agit tout particulièrement de la candidose oesophagienne et de diverses infections à cytomégalovirus.

Déficits secondaires

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Réparation et sclérose 1- Définition La réparation est la restauration des tissus endommagés, qui constitue le terme normal du processus inflammatoire. La réparation est complexe et fait appel à deux phénomènes : • la cicatrisation ou réparation : toute nécrose tissulaire est remplacée par un tissu conjonctif formé à partir du bourgeon charnu ou tissu de granulation. Il s'agit d'un phénomène général qui aboutit à une sclérose plus ou moins importante. Par extension, le terme de tissu de granulation est appliqué pour désigner un tissu conjonctif jeune riche en vaisseaux. • la régénération, phénomène qui vise à restaurer un parenchyme noble après sa destruction partielle. Ce phénomène est variable en fonction de l'organe et de ses aptitudes mitotiques. On oppose : • les organes à cellules dites permanentes, incapables de se diviser (système nerveux central, cellules cardiaques), • la majorité des tissus épithéliaux dont les cellules labiles conservent l'aptitude à proliférer dans la vie adulte.

2- Réparation d’une plaie cutanée 2.1 Bourgeon charnu : tissu de granulation

2.1a Définition : Structure constituée par la prolifération d'un tissu conjonctif jeune et riche en vaisseaux. Il s'agit d'un des stades de la réparation d'une plaie ou d'une perte de substance tissulaire.

2.1b Microscopie : La structure est complexe, constituée de cinq zones. • a) En haut, couche purulente ou nécrotique = couche fibrineuse comportant des polynucléaires altérés et des cellules nécrotiques à noyau picnotique. • b) Zone granulomateuse = sous la zone de nécrose, se trouvent des polynucléaires et des cellules histiocytaires. • b) Zone de fibrillogénèse. Prolifération de capillaires de type embryonnaire à paroi haute, apparaissant dès le 3ème jour et entourés par de rares polynucléaires et de nombreuses cellules histiocytaires des lymphocytes et des plasmocytes. - La progression des capillaires vers la superficie fait intervenir l'activité protéolytique des cellules endothéliales qui produisent de la collagénase et de la stromélysine. - Parallèlement, se produisent la migration et la prolifération de cellules fusiformes d'allure fibroblastique appelées les myofibroblastes. Ce sont des cellules intermédiaires entre le fibroblaste et les cellules musculaires lisses qui interviennent dans l'élaboration des structures fibrillaires - collagènes - et dans la rétraction de la plaie. Les fibroblastes sécrètent les constituants de la matrice extra-cellulaire, les glycosaminoglycanes qui se lient à des protéines pour former des protéoglycanes.

Définition

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• d) Zone de transition : Dans la partie inférieure, les nombreux vaisseaux sont entourés par des manchons lymphocytaires et plasmocytaires séparés les uns des autres par un feutrage fibrillaire plus dense. • e) - Zone de raccordement : Le bourgeon charnu est amarré au tissu conjonctif normal. 2.2 L'épidermisation :

C'est un phénomène qui débute à la 24ème heure. Les cellules de l'assise basale de l'épiderme se divisent et glissent sur le tissu conjonctif, vraisemblablement du fait de la "perte de l'inhibition de contact". Cette migration fait intervenir les phénomènes d'adhésion et nécessite la présence de fibronectine. L'épiderme néoformé est toujours simplifié et ne comporte jamais d'annexe.

2.3 Remaniements ulterieurs :

A la fin de la cicatrisation, le bourgeon charnu laisse un tissu conjonctif jeune dont les fibres sont encore orientées perpendiculairement à l'épiderme et sont riches en vaisseaux. Le remodelage du tissu conjonctif jeune - diminution des vaisseaux, raréfaction des fibroblastes, orientation parallèle à la surface du collagène - peut demander plusieurs mois avec constitution d'un tissu blanchâtre et dur : la cicatrice.

3- Facteurs influençant les phénomènes de réparation 3.1 Facteurs locaux :

3.1a Facteurs de croissance et inhibiteurs De nombreux facteurs de croissance polypeptidiques libérés par les macrophages, les lymphocytes et les plaquettes agissent de façon paracrine sur la réparation tissulaire. 3.1a1

Les chalones (du grec Chalao) :

Glycoprotéine dépourvue de spécificité d'espèce mais douée d'une grande spécificité tissulaire. Les effets des chalones sont identiques dans tous les tissus et se résument à l'inhibition des mitoses. 3.1a2 Les

facteurs de croissance :

PDGF (Platelet-Derived Growth Factor): facteurs de croissance ubiquitaires dérivés des plaquettes, il se fixe avec une grande affinité sur un récepteur à la surface des fibroblastes. - Il stimule la prolifération et la synthèse de collagène.Puissant mitogène des cellules musculaires lisses et des cellules gliales. - Activité chimiotactique vis-à-vis des fibroblastes, des cellules musculaires lisses, des monocytes et des granulocytes. TGFß (Transforming Growth Factor ß) facteur transformant ß contenus également dans les granules µ des plaquettes mais également dans d'autres cellules : lymphocytes, macrophages, fibroblastes. - Stimulation de la prolifération des fibroblastes et des cellules endothéliales, mais inhibition de la prolifération des cellules épithéliales. - Activité chimiotactique vis-à-vis des fibroblastes, des macrophages et des kératinocytes - Contraction de la cicatrice. bFGF, aFGF (acid/basic Fibroblastic Growth Factor) : facteurs de croissance fibroblastiques acides et basiques .

Facteurs influençant les phénomènes de réparation

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- Action large sur le processus cicatriciel et en particulier sur l'angiogénèse par activité mitotique sur les cellules endothéliales. - Activité mitogène pour les fibroblastes et les kératinocytes. EGF (Epidermal GrowthFactor) ou facteur de croissance épidermique : - croissance des cellules épidermiques et des fibroblastes - angiogénèse IGF1 (Insulin Like Growth Factor) Homologie de séquence avec la proinsuline ; produit par les plaquettes, les fibroblastes et les macrophages. - Action mitogène 3.1a3 Cytokines

L'interleukine I (IL1) synthétisée par les monocytes et les macrophages stimulerait la prolifération des fibroblastes et la synthèse du collagène ainsi que la prolifération des kératinocytes, des fibroblastes et des cellules endothéliales. Le TNF (tumor necrosis factor) sécrété par monocytes et macrophages favorise l'angiogénèse.

3.1b Facteurs tissulaires : 3.1b1 La

détersion

Nettoyage du foyer inflammatoire consiste en l'évacuation hors du foyer des éléments cellulaires ou tissulaires détruits par l'agression initiale. Ce nettoyage est assuré par les macrophages et les polynucléaires grâce à leurs enzymes protéolytiques. Lorsque la détersion est de mauvaise qualité, le processus inflammatoire persiste sous forme chronique. 3.1b2 Absence

d'infection

L'infection retarde les phénomènes de réparation en aggravant la nécrose. 3.1b3

Vascularisation.

La trophicité du bourgeon charnu est assurée par les vaisseaux. 3.1b4 L'immobilisation

L'immobilisation du foyer en voie de réparation est indispensable à la réparation d'une fracture osseuse 3.1b5 Effet

néfaste des radiations ionisantes.

La fragilité du tissu de granulation et les altérations vasculaires à type d'oblitération fragilisent la cicatrisation. 3.2 Facteurs généraux :

3.2a Age : Les sujets âgés cicatrisent plus lentement que les jeunes vraisemblablement par le biais des troubles vasculaires et de la malnutrition.

3.2b Facteurs nutritionnels : L'intense activité cellulaire mise en jeu par la cicatrisation nécessite un apport protiFacteurs influençant les phénomènes de réparation

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dique et vitaminique (vitamine C et A) suffisants.

3.2c Facteurs hormonaux : Les glucocorticoïdes ralentissent la cicatrisation en diminuant la collagénèse et la néovascularisation. 3.3 Conséquences des phenomenes de réparation cutanée :

3.3a Anomalie précoce : Le bourgeon charnu hyperplasique dépasse largement les plans cutanés interdisant ainsi l'épidermisation : macroscopiquement, il s'agit d'une petite tumeur qui porte le nom de botriomycome ou granulome pyogénique. Il peut y avoir également une hyperproduction de tissu collagénique qui donne naissance à une chéloïde : formation hypertrophique sous forme de saillie rosée lisse et dure. L'aspect microscopique est celui d'une prolifération conjonctive comportant de volumineux trousseaux de tissu collagène hyalinisé. Ces lésions sont riches en myofibroblastes et sont constituées par une variété de collagène de type embryonnaire (collagène de type III). Ces chéloïdes s'observent plus volontiers chez les hommes que chez les femmes. Tendance à récidive après exérèse.

3.3b Anomalies tardives : Elles sont liées à la rétraction subie par tout tissu scléreux cicatriciel. Exemple : ride para-articulaire ; éversion de la paupière avec ulcération de cornée ; distension pariétale abdominale ou hernie directe.

4- Sclérose 4.1 Définition

A l'origine, le terme est utilisé pour désigner des organes de consistance dure (du grec scléros qui signifie dur). La sclérose se définit par l'apparition au niveau d'un tissu ou d'un organe d'une quantité anormale de tissu fibreux, le plus souvent collagénique, parfois associé à des fibres élastiques. La sclérose est une lésion fréquente non spécifique, habituellement irréversible, dont la présence va diminuer la quantité de tissu noble fonctionnel. Il existe deux formes topographiques de sclérose : • Les scléroses systématiques qui respectent l'architecture de l'organe - exemple : épaississement fibreux des cloisons alvéolaires au niveau du poumon • Les scléroses mutilantes qui détruisent l'architecture générale de l'organe - exemple : cirrhose hépatique post-éthylique.

4.2 Les scléroses cicatricielles :

L'augmentation de tissu fibreux dans un organe fait suite à un processus inflammatoire avec ou non perte de substance. Le plus souvent, il s'agit d'une sclérose dite substitutive qui compense une perte de substance - exemple : plaie cutanée, nécrose ischémique du coeur du poumon ou du rein. Ces scléroses sont en général localisées, limitées dans le temps et dans l'espace.

4.2a Au niveau des organes creux Au niveau de l'oesophage, les bronches, l'uretère et les intestins, la cicatrisation peut entraîner un rétrécissement responsable de troubles du transit. Sclérose

97

4.2b Au niveau des cavités séreuses, L'organisation de l'exsudat inflammatoire, conduit à une symphyse de la plèvre (épaississement fibreux ou pachypleurite) et du péricarde (péricardite constrictive en général d'étiologie tuberculeuse égale à distolie).

4.2c Au niveau des organes pleins, Les conséquences des phénomènes de réparation sont fonction des capacités de régénération du parenchyme noble : • Les fibres musculaires nécrosées du myocarde ne se régénèrent pas : la nécrose importante entraîne une insuffisance cardiaque • Dans le rein, les phénomènes de réparation ont généralement des conséquences moins graves étant donné l'excès de parenchyme noble par rapport aux fonctions exigées par l'organe. Les néphrites interstitielles chroniques secondaires à des infections urinaires répétées par voie ascendante sont caractérisées par un infiltrat inflammatoire progressivement remplacé par une sclérose retentissant secondairement sur les tubes et les glomérules et provoquant alors une insuffisance rénale chronique • Au niveau du foie, les phénomènes de réparation peuvent parfois aboutir à une cirrhose. La cirrhose (décrite par Laënnec du terme grec Kiros, couleur rousse du foie pathologique) se définit par la perte de l'architecture normale du foie, avec sclérose cicatricielle mutilante et diffuse associée à une régénération parenchymateuse aboutissant à des nodules non fonctionnels. Sclérose et régénération sont secondaires à la nécrose des hépatocytes. Les cirrhoses ont pour conséquence une hypertension dans le système porte responsable de la symptomatologie d'accompagnement : ascite, oedème des membres inférieurs, splénomégalie, varices oesophagiennes et circulation collatérale abdominale. Etiologies des cirrhoses: - les cirrhoses alcooliques sont constituées de nodules de régénération réguliers et de très petite taille - environ 3 mm de diamètre - : cirrhose micro-nodulaire. Il existe une stéatose notable. 10 à 30 % des éthyliques développeraient une cirrhose. - les cirrhoses post-hépatitiques sont constituées de nodules irréguliers souvent volumineux : cirrhose micro et macro-nodulaire. La sclérose est souvent très étendue, d'épaisseur variable, et riche en éléments inflammatoires. - l'hémochromatose ou cirrhose pigmentaire par trouble du métabolisme du fer s'accompagne d'un diabète bronzé et d'une mélanodermie. - chez le nourrisson et l'enfant, les cirrhoses sont secondaires soit à une malformation congénitale des voies biliaires soit à une maladie métabolique (maladie de Wilson, galactosémie, fructosémie). 4.3 Scléroses dystrophiques

Leurs conditions d'apparitions sont très diverses. - Vieillissement tissulaire en particulier, au niveau des glandes endocrines et surtout des glandes génitales, après la ménopause et l'andropause. - Ischémie chronique qui détermine une atrophie.

4.4 Les scléroses des processus tumoraux

La croissance des tumeurs malignes induit une prolifération conjonctive appelée stroma. Ce stroma peut être très fibreux, donnant alors naissance à des formes particulières de cancer : linite gastrique, squirrhe mammaire.

5- Conclusion Le processus de cicatrisation par bourgeon charnu est un phénomène très général Conclusion

98

qui se rencontre au niveau de tous les tissus après agression et donc après toute réaction inflammatoire. Le processus de réparation est indispensable mais peut être responsable de troubles fonctionnels dus à la sclérose, à l'absence de restauration du parenchyme noble ou à une régénération anormale.

Conclusion

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Tumeurs : caractères généraux 1- Définitions Tumeur : "augmentation circonscrite du volume d'un organe" (Littré), s'oppose à une hypertrophie : augmentation globale du volume de l'organe. Le terme de tumeur est en pratique utilisé pour désigner les néoplasies dues à une prolifération cellulaire excessive (hyperplasie) d’un clone tumoral ressemblant plus ou moins au tissus normal (notion de différenciation tumorale). La tumeur a tendance à persister et à croître, échappant plus ou moins aux mécanismes de contrôle de la croissance tissulaire (notion d’autonomie biologique). Le terme de tumeur qui avait auparavant un sens plus large est actuellement restreint aux lésions néoplasiques. Il faut donc éliminer différentes entités : 1.1 Tumeurs inflammatoires

(parfois appelées pseudo-tumeurs inflammatoires), dues à l'oedème, accumulation de cellules inflammatoires. Le traitement peut être anti-inflammatoire ou parfois chirurgical. - Abcès, bourgeon charnu - Polype inflammatoire du colon ou du col utérin

1.2 Tumeurs rétentionnelles :

Dues à l'obstruction du canal excréteur d'une glande, avec distension d'une cavité glandulaire : kystes. Elles peuvent être évacués par ponction, avec récidive possible.

1.3 Tumeurs dysgénétiques :

Secondaires à une anomalie de l'embryogenèse ou de l'organogenèse. - vestiges : persistance d'organes qui auraient dû régresser (kystes branchiaux) - hamartomes : constitués de tissus normalement présents dans l'organe, mais disposés en désordre (hamartochondrome pulmonaire).

1.4 Tumeurs dystrophiques:

Dues à des troubles nutritionnels, endocriniens ou vasculaires, entraînant des troubles de la trophicité du tissu - goitre thyroïdien ou gynécomastie, par trouble hormonal

2- Notions classiques Il existe classiquement 2 grands types de tumeurs : les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes. La distinction est en pratique parfois difficile. 2.1 Les tumeurs bénignes.

Tumeurs dont la croissance est limitée et qui ne donnent pas de dissémination à distance dans l'organisme. Macroscopie : bien limitées, souvent entourées d'une capsule, n'infiltrent pas les tissus voisins. Elles Peuvent être volumineuses cependant et entraîner une compression ou une obstruction des structures normales. Histologie: Ces tumeur ressemblent au tissu normal (tumeur différenciée). Les cellules ne comportent pas d'anomalies nucléaires ou cytoplasmiques, pas d'infiltration des tissus voisins Evolution : Leur croissance lente, locale. Les tumeurs bénignes ne donnent jamais Définitions

100

de métastases +++. Il y a peu de récidive, après une exérèse chirurgicale complète. Parfois cependant, conséquences cliniques graves et même mortelles : - neurinomes intracrâniens - adénome parathyroidien, entraînant une hypercalcémie grave. 2.2 Les tumeurs malignes :

Tumeurs de croissance autonome illimitée, capables d'une dissémination à distance (métastases). Macroscopie : mal limitées, non encapsulées. Elles infiltrent les tissus voisins. Les foyers de nécrose et d'hémorragies fréquents. Histologie: la ressemblance avec le tissu normal est variable (différenciation tumorale). Les cellules ont habituellement des caractères anormaux (critères cytologiques de malignité). Evolution : croissance habituellement rapide Tendance à la récidive après exérèse chirurgicale locale. Dissémination à distance, par voie lymphatique et sanguine, vers d'autres organes : dissémination métastatique. L'évolution spontanée se fait vers la mort de l'hôte.

2.3 Les tumeurs de classement difficile.

Pratiquement tous ces critères de distinction peuvent être pris en défaut. • Des proliférations cellulaires bien différenciées, sans anomalies des cellules, mais mal limitées ont tendance à récidiver localement - ex: fibromatose de la paroi abdominale. • Certaines tumeurs bénignes correspondent à des lésions précancéreuses et évoluent vers la malignité - ex: adénomes du colon. • Certains cancers (infiltrants) évoluent lentement et localement sans donner de métastases - ex: carcinome basocellulaire de la peau. Notion de malignité atténuée.

3- Critères morphologiques de bénignité et de malignité des tumeurs 3.1 Rappel des différents tissus de l'organisme.

3.1a Macroscopie : schématiquement, on peut distinguer: - la peau - les organes creux recouverts d'une muqueuse - les organes pleins ou parenchymes

3.1b Histologie : Le tissu épithélial et le tissu conjonctif sont les deux grands secteurs mais il existe aussi des tissus ni épithéliaux ni conjonctifs qui peuvent être à l’origine de tumeurs. 3.1b1 tissu

épithélial ou épithélium :

Les cellules sont accolées les unes aux autres. La plupart des épithéliums sont dérivés de l'ectoderme et de l'endoderme. Critères morphologiques de bénignité et de malignité des tumeurs

101

Certains dérivent du mesoderme comme les épithéliums urinaire et génital qui sont de type transitionel. 2 types d'épithélium : • épithélium épidermoïde (ou malpighien) • épithélium glandulaire (ou cylindrique) 3.1b2 Tissu

conjonctif :

Les cellules sont séparées les unes des autres, par une matrice extracellulaire, renfermant des fibres (collagène, fibres élastiques..). L'origine embryologique est variable: mésoderme (ectoderme, endoderme). Il existe de nombreux types de tissus conjonctifs spécialisés dans des fonctions différentes. ex: os, cartilage, tissu adipeux, muscle .... 3.1b3 Tissus

ni épithéliaux ni conjonctif

Ces tissus dérivent du neurectoderme (tube neural, crête neurale) : - Système nerveux central (SNC) - Système nerveux périphérique (SNP) - Système mélanogénique - Système neuroendocrine 3.1b4 Tissus

embryonnaires (placentaire, reliquat de cellules embryonnaire ou de tissus embryonnaires)

3.2 Critères morphologiques de classification des tumeurs.

Il faut souligner d'emblée que le cancer ne se définit que par son évolution et pas par sa morphologie. Il existe cependant des critères (morphologiques, biologiques...) qui permettent habituellement de distinguer les tumeurs bénignes des tumeurs malignes. Aucun de ces critères pris isolément n'est indiscutable. Seuls, les critères morphologiques sont envisagés ici.Les autres caractères (cytogénétiques, immunologiques, propriétés fonctionnelles, comportement in vitro...) seront envisagés plus loin : biologie de la cellule cancéreuse et du tissu cancéreux.

3.2a Macroscopie : Permet souvent d'évoquer la bénignité ou la malignité d'une tumeur. Les aspects sont différents selon le siège de la lésion : peau ou muqueuse, parenchyme. (fig 1)

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Critères morphologiques de bénignité et de malignité des tumeurs

102

FIGURE 1.

Adénome hépatique (gauche) et adénocarcinome hépatique (droite)

3.2a1 tumeurs

bénignes :

• Sur la peau ou une muqueuse: tumeur en relief, exophytique. En faveur de la bénignité : tumeur molle, ne saignant pas au contact et à base d'implantation souple. • Dans un parenchyme : tumeur arrondie, bien limitée, facilement clivable, parfois kystique. 3.2a2 tumeurs

malignes :

• Sur la peau ou une muqueuse : 3 types de cancers : - cancer bourgeonnant, exophytique induré, saignant facilement pédicule large et induré - cancer ulcéré : parfois difficile à différencier d'un ulcère traumatique ou peptique (estomac) - cancer induré : plan En fait, il existe souvent une association de ces 3 aspects : cancer ulcéro-bourgeonnant: zone centrale ulcérée, entourée par un bourrelet périphérique bourgeonnant, le tout reposant sur une base indurée. • Dans un parenchyme: tumeur mal limitée, avec des prolongements irréguliers "crabe"--> exérèse difficile. Adhérence et envahissement des tissus voisins: nerfs, vaisseaux, peau... A la coupe, zones nécrotiques et hémorragiques. 3.3 Microscopie :

Indispensable pour confirmer la nature bénigne ou maligne d'une tumeur. Critères de malignité d'une tumeur (les signes de bénignité étant leurs contraires): de 4 types : - désorganisation de l'architecture du tissu - infiltration des tissus voisins - stroma réaction - signes cellulaires (cytologiques)

3.3a désorganisation de l'architecture tissulaire : Intensité très variable, reflétant la différenciation tumorale qui a une importance pronostique. - Les tumeurs épithéliales sont le plus souvent d’architecture lobulée, trabéculaire ou glandulaire. - Les tumeurs non épithéliales sont d’architecture diffuse en cellules isolées ou fasciculée. • cancer bien différencié ou orthoplasique. Structure peu différente de celle du tissu normal • cancer indifférencié ou anaplasique, avec bouleversement de l'architecture. Généralement de plus mauvais pronostic. Rq : Les tumeurs bénignes sont toujours bien différenciées.

3.3b envahissement des tissus voisins : Signe de malignité capital, plus facile à apprécier au niveau de la peau et des muqueuses qu'au niveau des parenchymes pleins. Valeur pronostique du degré d'infiltration tumorale +++

Critères morphologiques de bénignité et de malignité des tumeurs

103

3.3c stroma-réaction : Tissu conjonctif de soutien, développé par l'hôte, indispensable à la croissance tumorale, mais traduisant aussi une réaction de défense immunitaire contre la tumeur. Elle n'existe que dans les tumeurs malignes. Elle est constituée par des fibroblastes, sécrétant les glycoprotéines de la matrice extracellulaire, des vaisseaux sanguins et lymphatiques, des nerfs, des cellules lymphoides, parfois polynucléaires... L'aspect du stroma est très variable selon les cancers : très inflammatoire, très fibreux ...

3.3d signes cytologiques de malignité : Contrairement aux signes précédents, ces signes sont visibles aussi bien sur des prélèvements cytologiques qu'histologiques. • signes cytoplasmiques : - Irrégularité de taille des cellules : anisocytose - Basophilie cytoplasmique (augmentation des ARN) - Sécrétions cellulaires anormales. Ex : sécrétion de mucus. • signes nucléaires : - irrégularité de taille des noyaux : anisocaryose, augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique - hyperchromatisme : noyaux plus denses, avec une chromatine plus épaisse ou chromatine répartie irrégulièrement. - membrane nucléaire épaissie, irrégulière. - nucléoles volumineux, irréguliers, parfois multiples. - mitoses : nombre généralement augmenté (en fait, très variable selon les cancers). Parfois, mitoses anormales, multipolaires... Ainsi, certaines cellules cancéreuses peuvent être monstrueuses, très volumineuses, avec des atypies nucléaires majeures ... La valeur de ces signes de malignité est relative. Aucun d'eux, pris isolément, n'est spécifique du cancer. Ex : une augmentation de l'activité mitotique se voit dans tous les tissus en cours de régénération. Des noyaux irréguliers ou atypiques sont parfois observés dans les tissus mal vascularisés. Des mitoses anormales peuvent être secondaires à une irradiation. C'est la conjonction des signes macroscopiques, architecturaux et cytologiques qui permet de porter le diagnostic de cancer. On sait par ailleurs depuis longtemps qu' il existe : • des états intermédiaires entre la bénignité et la malignité : états précancéreux, dysplasies • au stade de cancer, une gradation de la malignité (grading) qu'il est nécessaire d'évaluer pour orienter le traitement.

TABLEAU 1. Distinction

entre tumeurs bénignes et tumeurs malignes

Caractéristiques

T Bénignes

T Malignes

Index Mitotique

Peu de mitoses Mitoses Normales Nucléole normal

Mitoses nombreuses Mitoses anormales Nucléole volumineux

Critères morphologiques de bénignité et de malignité des tumeurs

104

TABLEAU 1. Distinction

entre tumeurs bénignes et tumeurs malignes

Caractéristiques

T Bénignes

T Malignes

Différenciation

Ressemble au tissus normal Maintient des fonctions normales

Peu différenciée Fonctions altérées

Limites

Encapsulée Non invasive Pas de métastase

Pas de capsule Localement invasive Métastases fréquentes

4- Conceptions actuelles de la tumorogenèse Les progrès en biologie réalisés au cours des 15 dernières années ont permis de démontrer qu'une tumeur, et en particulier un cancer est dû à l'accumulation dans les cellules d'altérations successives de l'ADN, entrainant la dérégulation de différents types de gènes contrôlant : • la prolifération • la différenciation cellulaire • la mort cellulaire programmée. Les différents stades de la tumorogenèse sont multiples et complexes, très imparfaitement connus.Ils ont été d'abord étudiés dans certains types de cancers (tumeurs lymphoides, cancers digestifs, cancers pédiatriques...) Leur complexité reflète la variabilité des aspects morphologiques des tumeurs et permet d'expliquer les lésions intermédiaires entre la bénignité et la malignité (états précancéreux, dysplasies...) La morphologie reste aujourd'hui la méthode de référence, la plus rapide et la plus fiable pour reconnaitre une tumeur bénigne, une lésion précancéreuse, et préciser son stade d'évolution. Les techniques morphologiques traditionnelles complémentaires (microscopie électronique, histochimie) jouent rarement un rôle déterminant en pathologie tumorale. Mais, d'autres méthodes sont utilisées ou sont en cours de développement, pour estimer d'autres paramètres biologiques de la tumeur : - Immunologie : marqueurs de différenciation, de prolifération, de clonalité, marqueurs tumoraux... - Immunohistochimie +++ très utilisée - Cytogénétique : anomalies chromosomiques marqueurs chromosomiques - Biologie moléculaire : anomalies géniques, marqueurs de clonalité, marqueurs génotypiques - Cinétique cellulaire (prolifération ....) - Culture cellulaire Outre l'intérêt théorique de la compréhension des mécanismes de la tumorogenèse, l'estimation de ces paramètres a pour but d'améliorer : • le diagnostic (type exact de la tumeur) • l'évaluation du pronostic pour permettre un traitement adapté.

Conceptions actuelles de la tumorogenèse

105

Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives 1- Tumeurs bénignes (TB) épithéliales Intéressent les différents tissus épithéliaux : • des revêtements : épiderme et muqueuses • des organes pleins (parenchymes). Ces épithéliums étant de 2 types : épidermoide (ou malpighien) et glandulaire. Nomenclature : • TB d'un épithélium malpighien : papillome • TB d'un épithélium glandulaire : adénome. 1.1 Papillomes.

Ce sont des tumeurs bénignes de l'épiderme et des muqueuses épidermoides.

1.1a Siège - peau - muqueuses : - tube digestif : bouche, pharynx, oesophage, anus - moitié supérieure du larynx - vagin et partie externe du col utérin. NB : l'épithélium des voies urinaires est proche, mais un peu différent de l'épithélium épidermoide. il est appelé "transitionnel" ou urothélial.

1.1b Histologie normale des épithéliums épidermoides • • • • •

Ce sont des épithéliums pluristratifiés comportant : une couche de petites cellules basales, reposant sur la membrane basale une couche de cellules intermédiaires, avec un cytoplasme plus abondant une couche de cellules superficielles qui désquament. Au niveau de la peau, les cellules superficielles sont kératinisées. Au niveau des muqueuses, elles sont riches en glycogène.

1.1c Macroscopie • Tumeurs habituellement petites, en saillie, d'aspect framboisé. • Parfois plus volumineuses, avec un aspect en chou-fleur : condylome, en particulier au niveau des muqueuses génitale et anale, où elles ont une origine virale (papillomavirus) : "crêtes de coq". Les condylomes génitaux sont parfois plans et parfois multiples : papillomatose (génitale, laryngée, fosses nasales)

1.1d Histologie L'épithélium malpighien forme des replis, correspondant aux papilles vues à l'oeil nu. Au niveau de chacune des papilles, l'organisation des couches épithéliales est bien conservée. La membrane basale est intacte. La couche des cellules interTumeurs bénignes (TB) épithéliales

106

médiaires est épaissie. Dans les papillomes cutanés, la couche de kératine est épaissie (papillomes cornés). Aspect cytologique : toutes les cellules sont d'aspect normal, sans atypies des noyaux, sans mitose anormale.

1.1e Evolution La plupart de ces tumeurs sont bénignes et ne récidivent pas après éxérèse. Certaines cependant constituent des états précancéreux et peuvent évoluer vers un cancer : carcinome épidermoide : condylomes plans génitaux certaines papillomatoses des voies aériennes supérieures les papillomes "transitionnels" de la vessie sont très rarement de véritables tumeurs bénignes. Ils récidivent et évoluent vers un carcinome. Un grading histologique, estimant leur potentiel malin, leur est appliqué. 1.2 Adénomes.

Il s’agit des tumeurs bénignes des épithéliums glandulaires.

1.2a Siège et histologie normale 1.2a1 Muqueuses

- tube digestif : estomac, duodénum, intestin grêle, colon, rectum - appareil génital féminin : trompes utérines, endomètre, endocol - voies aériennes : fosses nasales, trachée, bronches Leur structure histologique les opposent aux épithéliums épidermoides : épithélium unistratifiés présentant une sécrétion de mucus et des flexuosités, de profondeur variable, qui s'enfoncent dans le tissu conjonctif : cryptes glandulaires ou glandes. La muqueuse glandulaire est constitué par l'ensemble : cryptes + tissu conjonctif (chorion). Sa structure est donc plus complexe que celle d'une muqueuse épidermoide. 1.2a2 Parenchymes

: 2 types

• Glandes exocrines : sein, pancréas exocrine, prostate, glandes salivaires. Les cellules glandulaires forment des acinus : elles siègent autour d'une cavité drainée par un canal • Glandes endocrines : surrénale, pancréas endocrine, parathyroide, thyroide, foie. Les cellules forment des travées séparées par des capillaires, sauf dans la thyroide où elles sont arrangées en vésicules.

1.2b Adénomes des muqueuses 1.2b1 Macroscopie

:

Aspect de polype : tumeur arrondie rattachée à la paroi par un pédicule plus ou moins bien individualisé. Remarque : Le terme de polype est en fait purement macroscopique : "tumeur pédiculée développée dans un organe creux". Tous les polypes ne sont pas des adénomes : il existe des polypes inflammatoires, des polypes rétentionnels, des polypes d'origine dysgénétiques. Siège des polypes adénomateux : - Surtout, tube digestif : colon +++

Tumeurs bénignes (TB) épithéliales

107

- Plus rarement : estomac, duodénum, intestin grêle - Parfois multiples, ayant dans certains cas un caractère familial : polypose rectocolique familiale ou adénomatose familiale. - Plus rarement, col utérin, endomètre, bronches. 1.2b2 Histologie

et évolution :

Augmentation du nombre des cavités glandulaires, séparées par un chorion conjonctif plus ou moins abondant. Les cellules des adénomes sont en théorie normales En fait, certains adénomes (colon +++) sont des lésions précancéreuses, et sont constitués de cellules glandulaires comportant des anomalies cytologiques, appréciées par un grading (dysplasie). Ce potentiel malin justifie le dépistage endoscopique et l'exérèse des polypes adénomateux du colon, surtout dans les familles à risque. Dans l'adénomatose colique familiale, la transformation en cancer survient dans 100% des cas le traitement préventif est la colectomie, à l'adolescence.

1.2c Adénomes des parenchymes : 1.2c1 macroscopie

Nodules uniques ou multiples (adénomatose) arrondis, bien limités, facilement clivables Siège : - Sein : fibro-adénome: les cavités adénomateuses sont entourées d'une prolifération de fibroblastes, avec production de collagène - Prostate : adénomyome: association à une prolifération de fibres musculaires lisses. - Glandes salivaires : adénomes pléomorphes : association à des proliférations conjonctives variées: cellules myoépithéliales, cartilage ... 1.2c2 histologie

Augmentation du nombre des cavités glandulaires, parfois dilatées. Les cellules sont normales. • Dans les glandes exocrines : les adénomes sont souvent associés à une prolifération du tissu conjonctif: Remarque : un déséquilibre hormonal est à l'origine des fibroadénomes du sein et des adénomyomes prostatiques, considérés par certains comme des "lésions pseudo-tumorales", hyperplasiques. • Dans les glandes endocrines : les adénomes gardent l'architecture trabéculaire normale. Les cellules ne comportent pas d'anomalies. Il peut ainsi être très difficile, voire impossible, de distinguer histologiquement une hyperplasie d'un adénome, mieux individualisé par la macroscopie. Les adénomes endocriniens peuvent être : non sécrétants, révélés par l'augmentation de volume de l'organe sécrétants: révélés par un syndrome clinique d'hypersécrétion hormonale : Exemples : adénome parathyroidien : hypercalcémie adénome corticosurrénalien : hypercorticisme (syndrome de Cushing) adénome ante-hypophysaire : acromégalie ...

Tumeurs bénignes (TB) épithéliales

108

2- Tumeurs bénignes conjonctives - Histologie normale : • Tissu conjonctif commun (fibroblastes et collagène), présent dans tout l'organisme. • Tissus conjonctifs différenciés, ayant des fonctions différentes: tissu adipeux, vaisseaux, os, cartilage, muscle ... Nomenclature : La diversité des tissus conjonctifs spécialisés ne permet pas une appellation commune. Pour désigner une tumeur conjonctive bénigne, on ajoute le suffixe -ome, au nom de la structure histologique normale. La tumeur maligne du même tissu est désignée en ajoutant le suffixe -sarcome.

TABLEAU 1. Noms des tumeurs bénignes et des tumeurs maligne en fonction de leur différenciation

Origine tissulaire

Tumeur bénigne

Tumeur maligne

Fibrocyte

fibrome

fibrosarcome

Adipocyte

lipome

liposarcome

Muscle lisse

leiomyome

leiomyosarcome

Muscle strié

rhabdomyome

rhabdomyosarcome

Os

ostéome

ostéosarcome

Cartilage

chondrome

chondrosarcome

Vaisseaux sanguins

hémangiome

angiosarcome

Vaisseaux lymphatiques

lymphangiome

lymphangiosarcome

Lymphocytes Cellules de Schwann

lymphome malin schwannome

Cellules gliales

2.1 Fibromes

schwannosarcome gliome (glioblastome)

Cellules mélaniques

naevus neavocellulaire

mélanome malin

Cellules mésothéliales

mésothéliome bénin

mésothéliome

Tumeurs bénignes du tissu conjonctif commun.

2.1a Macroscopie Nodules bien limités Siège : - Derme - Chorion des muqueuses - Rein Siège variable. En particulier, paroi abdominale.

Tumeurs bénignes conjonctives - Histologie normale :

109

2.1b Histologie Faisceaux de cellules fusiformes, avec un cytoplasme peu abondant, collagène abondant, nombreux vaisseaux. Absence d'anomalies des cellules et de mitoses. Variantes : • Myxomes : tumeurs molles, gélatineuses, correpondant à une prolifération de fibroblastes associés à une substance intercellulaire très abondante. Récidive fréquente. • Fibromatoses : proliférations fibroblastiques infiltrantes ou comportant des nodules multiples. Evolution : récidives habituelles. 2.2 Lipomes

Tumeurs bénignes du tissu adipeux. • Siége: trés variable. Le plus souvent, tissu sous-cutané • Macroscopie : nodules mous, jaunâtres ; de taille très variable, parfois volumineux. • Histologie : adipocytes normaux groupés en lobules. Ils sont parfois, associés à du tissu fibreux ou des vaisseaux.

2.3 Angiomes.

Tumeurs bénignes des vaisseaux. TB des vaisseaux sanguins : hémangiomes TB des vaisseaux lymphatiques : lymphangiomes • Macroscopie : lésions mal limitées. • Siège : tissu sous-cutané ou viscères. • Histologie : 2 types d'hémangiomes : - hémangiomes caverneux : formés de cavités vasculaires de grande taille - hémangiomes capillaires : constitués de petits vaisseaux accolés. Les lymphangiomes sont de type caverneux. Les angiomes sont en fait considérés comme des malformations congénitales, plutôt que comme des tumeurs. Ils sont parfois multiples : angiomatoses. On les rencontre dans des maladies congénitales (Von Hippel Lindau ...) Gravité des hémangiomes cérébraux, responsables d'hémorragies.

2.4 Leiomyomes.

Tumeurs bénignes du muscle lisse. Assez fréquents • Macroscopie : nodules bien limités, blanchâtres, fasciculés. • Siège:utérus surtout (myomètre) plus rarement, paroi digestive, ou derme. • Histologie : faisceaux de cellules fusiformes comportant un cytoplasme éosinophile assez abondant. pas d'anomalies des cellules. Il s'agit au niveau de l'utérus, d'une lésion hormonodépendante (oestrogènes), de nature dystrophique plutôt que tumorale.

2.5 Rhabdomyomes.

Tumeurs bénignes du muscle strié Très rares

Tumeurs bénignes conjonctives - Histologie normale :

110

Siège : larynx, pharynx et coeur (enfant). 2.6 Chondromes.

Tumeurs bénignes du cartilage Siège : petits os des mains et des pieds. Nodules intra-osseux, constitués de cartilage d'aspect normal. Parfois multiples : chondromatose.

2.7 Ostéomes

Tumeurs bénignes du tissu osseux. Rares : os de la face

2.8 Schwannomes

Tumeurs bénignes des cellules de Schwann Siège : très variable : trajet d'un nerf. Nodule blanchâtre, fasciculé. Histologie: faisceaux de cellules fusiformes. La disposition des noyaux "en palissade" permet de différencier un schwannome d'un fibrome ou d'un leiomyome.

3- Problèmes du classement des tumeurs conjonctives de 2 types : 3.1 détermination du type histologique exact

Parfois très difficile à préciser par la morphologie seule. Le diagnostic est possible grâce à l'immunohistochimie, qui permet de détecter l'expression de marqueurs tissulaires : - vimentine (filament intermédiaire commun aux cellules conjonctives) - actine α musculaire lisse - myosine - protéine S100 (cellules de Schwann).

3.2 distinction d'une tumeur maligne (sarcome)

Parfois difficile, car certains sarcomes ont peu d'atypies cellulaires et de mitoses. Les tumeurs bénignes existent-elles réellement ? Plusieurs types de TB épithéliales et conjonctives sont considérés comme : • des lésions dystrophiques (hyperplasies) dues à un déséquilibre hormonal : adénomyome de la prostate, fibroadénome du sein, leiomyome utérin • des malformations congénitales : angiomes • des hyperplasies épithéliales d'origine virale : papillomes, condylomes • des états précancéreux : adénomes coliques, condylomes génitaux. Le groupe classique des "tumeurs bénignes" est donc probablement constitué de lésions hétérogènes : - certaines n'étant pas de véritables tumeurs - d'autres correspondant à des stades précoces de cancers. Leur ressemblance morphologique et évolutive (lésions bien limitées, d'évolution habituellement locale) justifie cependant encore leur regroupement, leur physiopathologie exacte n'étant pas encore totalement connue.

Problèmes du classement des tumeurs conjonctives

111

Dysembryogénèses et tumeurs dysembryoplasiques 1- Généralités Il s'agit de l'étude des malformations constitutionnelles : celles des individus dont la conformation s'écarte de celle qui est habituelle à son espèce ou à son sexe. C'est la conséquence d'un trouble plus ou moins profond de l'embryogénèse (= dysembryogénèse ou dysgénèse). On y ajoutera l'étude des tumeurs nées de ces anomalies. Ces affections s'opposent aux maladies acquises. 1.1 Caractères des dysembryogénèses

Définitif : anomalie spontanément irréversible (ce qui élimine les déformations) Gravité variable : certains sont bénignes, d'autres léthales Les anomalies sont souvent associées, multiples Evolution : parfois fixées, parfois évolutives, soit sous une forme tumorale, soit sous une forme métabolique. Cette évolution peut les révéler cliniquement plus ou moins tard au cours de la vie.

1.2 Classification

Les malformations affectent diverses parties de l'individu : • Morphodysplasie externe : anomalie de la conformation externe du sujet • Morphodysplasie interne (macro ou microscopique) : anomalies de nombre, de formes, de structures d'un ou de plusieurs organes • Histiodysplasie : altération de la qualité d'un tissu (dans son ensemble ou localisée) avec possibilité de dérèglement physiologique par exemple par perturbation d'un système enzymatique. • Les malformations peuvent affecter divers "feuillets embryologiques" isolément ou en association.

1.3 Fréquence

Difficile à apprécier car souvent ce sont des anomalies bénignes latentes ; fréquence variable avec les espèces. En 1962, on a pu chiffrer à 1,8% la responsabilité des dysgénèses dans les décès survenus pendant la première année de la vie.

1.4 Modalités de manifestations des dysgénèses

• Anomalie congénitale manifestée dès la naissance. Si elle est importante, le sujet, non viable, est un monstre (tératologie) • Anomalie constitutionnelle (terme plus large) : elle se manifeste cliniquement après une durée variable et peut ne pas s'extérioriser cliniquement • Anomalie familiale : rencontrée dans une fratrie, chez plusieurs sujets nés des mêmes parents • Anomalie héréditaire : retrouvée identique chez les parents et les enfants. Ces termes ne sont pas synonymes. Rappelons qu'une "dysplasie" est aussi un trouble de la maturation d'un tissu : renouvellement rapide (cf. lexique).

Généralités

112

2- Etiologie Les gamètes (ovule + spermatozoïde) --> oeuf --> embryon --> foetus --> nouveauné. La cause de la dysgénèse peut siéger aux diverses étapes précédant la naissance. 2.1 Dysgénèse précoce liée à des facteurs anormaux présents dans l'oeuf • •

Détermination endozygotique. Il peut s'agir d'anomalie de la fécondation ou des gamètes. Transmission d'un gamète normal (héréditaire) Accident dans la formation d'un gamète (surtout l'ovule de vie beaucoup plus longue) ou mutation On distingue les gènes pathologiques et les anomalies plus globales des chromosomes (exemples : aberrations chromosomiques : étude de la caryotype) Embryopathie acquise, à détermination péristatique, post-gamétique.

2.2 Dysgénèse due à une maladie de l'embryon, dont on observera les séquelles

L'agent pathogène frappe l'embryon par l'intermédiaire de l'organisme maternel. L'embryon est fragile, surtout du 15ème jour à la fin du 3ème mois de la vie instantanée pendant la période d'organogénèse. La date de l'agression compte plus que la nature de l'agresseur : notion de "calendrier embryologique": • Période d'axation (12 jours) : "oeuf" • Période d'organogénèse (2 mois) : "embryon" • Période de croissance (terme) : foetus" Diverses possibilités peuvent se rencontrer :

2.2a L'arrêt du développement entraîne une agénésie. • Si celle-ci frappe un groupement cellulaire qui possède un pouvoir inducteur, on aura une suite d'agénésies en cascade. • Si l'agénésie laisse un hiatus, un vide, on parle de dysraphie (exemple : bec de lièvre). • Si l'agénésie ne sépare pas deux ébauches parées et symétriques, persiste une fusion anormale.

2.2b Au contraire, l'arrêt d'une régression normale d'un groupe cellulaire laisse persister un vestige (cf. plus loin). 2.3a Agents mécaniques : exiguité utérine par exemple

2.3 Les agents tératogènes sont nombreux :

2.3b Agents physiques et chimiques : • • • •

Température anormale (surtout si l'oeuf est "libre" : incidents de couvaison) Radiations ionisantes (trois premiers mois) Toxiques : alcool, éther, Co Médicaments "cytostatiques" utilisés dans le traitement des cancers. Une étude expérimentale anormale de tératologie est nécessaire pour tous les médicaments.

2.3c Facteurs immunologiques La mère peut s'immuniser contre les antigènes foetaux (exemple : facteur Rhésus)

Etiologie

113

2.3d Maladies infectieuses : viroses (rubéole) - toxoplasmose 2.3e Troubles métaboliques et endocriniens : anoxie-hormonothérapie- diabète

3- Vestiges 3.1 Définition :

Persistance chez l'enfant ou l'adulte de structures n'ayant une existence normale que chez le foetus ou l'embryon. Dus à un défaut de régression : c'est un anachronisme. Très souvent latents cliniquement.

3.2a Reliquats embryonnaires : latents, sans incidence pathologique

3.2 Les deux variétés de vestiges :

3.2b Vestiges transformés Diverses modalités pathologiques peuvent les révéler cliniquement : • Formation d'un kyste : par sécrétion des cellules bordantes du vestige (tractus thyréoglosse). • Inflammation : l'infection des restes paradentaires de Malassez : kystes radiculodentaires. • Cancérisation : d'autant plus fréquente et redoutable qu'elle porte sur des formations demeurées à un stade évolutif plus précoce (tumeurs des blastèmes). exemples : tumeur rénale de WILMS du jeune enfant.

3.3 Classification

Très nombreux, on peut les classer en 4 catégories : • Vestiges de canaux : transformés en kystes parfois fistulisés. • Vestiges de poche : branchiaux (cou) ou sinus paravertébraux coccygien (kyste pilonidal). • Vestiges de bourgeons pleins - bourgeons épidermiques - épithélioma baso-cellulaire cutané - chorde dorsale - chordome (tumeur à malignité locale) • Cancers des blastèmes embryonnaires : lésion qui a persisté parce qu'elle était tumorale d'emblée (ex : rétinoblastome).

4- Les hétérotopies dysgénétiques ou chorista 4.1 Définition

Localisation anormale du tissu ou d'organe de structure normale (mal position, ectopie). A différencier • • • •

des organes surnuméraires des ptoses acquises par insuffisance de fixation des interprétations des épithéliums des greffes tissulaires (hétérotopies acquises) La topographie abérrante peut altérer progressivement la structure et la fonction tissulaires (anomalie de la spermatogénèse des testicules ectopiques).

Vestiges

114

4.2 Mécanismes de formation • Blocage de la migration cellulaire (testicule ectopique) • Division d'un organe en formation = étranglement, décrochage, entraînement • Hétéroplasie : différenciation anormale d'un organe en cours de développement 4.3 Evolution

• Souvent latente : hétérotopie dysgénétique assimilée • Lésions réactionnelles du tissu hôte : elles peuvent se comporter comme un corps étranger. • Pathologie propre au tissu en situation anormale : ulcère du diverticule de Meckel dû à une hétérotopie de tissu gastrique. • Cancérisation possible : parfois plus fréquente que pour le tissu normalement placé (testicule ectopique)

4.4 Exemples

Très nombreux • • • •

kystes épidermiques intradermiques (loupes du cuir chevelu) thyroïdes aberrantes (cou, thorax), rates ectopiques pancréas aberrants (parfois hémorragiques ou sténosants) endométriose : chorista ou acquise ?

5- Les hamartomes (Albrecht, 1904) 5.1 Définition

Structure anormale d'un tissu normalement situé. Mélange sans ordre de tissus indigènes, avec excès d'un ou plusieurs constituants. Erreur du développement tissulaire par vice ou absence d'organisation.

5.2 Caractères généraux

Souvent volumineux, visibles, réalisant par eux-mêmes une "tumeur macroscopique" (non proliférante), ils peuvent donner naissance à des cancers (hamartoblastomes). Les tissus sont toujours adultes et différenciés (différents avec les vestiges). Caractère héréditaire fréquent avec révélation tardive. Intéressant souvent les dérivés ectodermiques et du mésoderme (ectomésenchyme).

5.3 Classification

3 catégories :

5.3a Hamartome solitaire Anomalie isolée due à un trouble tardif de l'induction locale dans le développement de la région (hémangiome ou lymphangiome cutané, naevus mélanique, hamartochrondrome pulmonaire).

5.3b Hamartome monosystémique Caractère hérédo-familial certain. Il s'agit soit de lésions multiples de même structure (polypose colique familiale, maladie de RENDU-OSLER, maladie exostosante), soit des lésions polymorphes plurifocales mais dont tous les éléments ont la même origine embryoplasique (neurofibromatose de Recklinghausen : taches "café au lait", neurofibromes, méningiomes, neuronaevi ; dysembryoplasie de la crête neurale donnant mélanoblastes et cellules de la gaine de Schwann).

Les hamartomes (Albrecht, 1904)

115

5.3c Hamartomes polysystémiques Plusieurs variétés tissulaires sans parenté embryologique sont touchées. Action d'un agent tératogène précoce agissant sur les divers feuillets. Exemple : sclérose tubéreuse de BOURNEVILLE : phacome rétinien, adénomes sébacés de la face de PRINGLE, angiomyolipomes rénaux, rhabdomyomes cardiaques N.B. : vestiges, hétérotopies dysgénétiques et hamartome sont regroupés sous le nom de dysembryoplasies.

6- Les tératomes 6.1 Définition

Tissu de localisation et de structure anormales. Malformation presque toujours volumineuse, composée de tissus multiples, étrangers à la région qui les environne et ne provenant pas d'elle. Ils peuvent conserver des caractères foetaux ou embryonnaires : ils sont donc à la fois hamartome, choristome et parfois vestige. Ils peuvent évoluer sur un mode cancéreux après une phase latente ou d'emblée (tératocarcinome). Il faut alors les différencier des mésenchymomes : tumeur des tissus mésenchymateux où une différenciation aberrante est apparue.

6.2 Macroscopie et topographie

6.2a Aspect macroscopique Tératomes kystiques : parfois très volumineux, grossissement par sécrétion dans la formation, de mucus par exemple ; souvent bénins. Exemple : "kyste dermoïde" de l'ovaire Tératomes solides : évoluant souvent sur un mode cancéreux.

6.2b Localisation 6.2b1 Tératomes

gonadiques : ovariens bénins, testiculaires malins

6.2b2 Tératomes

extragonadiques :

• Tératomes axiaux externes : rares, évidents dès la naissance, adhérents à une extrêmité de l'axe vertébral, en continuité avec les téguments : cou, pharynx (épignates qui sortent par la bouche ou le nez), du cordon ombilical, sacroccygiens (énormes). • Tératomes axiaux internes : médians ou paramédians : épiphysaires, médiastinaux, rétropéritonéaux. 6.3 Constitution microscopique

Très souvent grande hétérogénéité tissulaire (tératomes complexes). Parfois, quelques composants disparaissent (tératomes simplifiés). La maturation tissulaire est parfois plus ou moins avancée : tératome immature et tératome mature "adulte" (ou tératome coétan). Parfois, tératome mixte mature et immature. Etude analytique des tissus rencontrés (souvent associés) : - Formations blastuléennes : boutons embryonnaires

Les tératomes

116

- Formations plus différenciées : mésenchyme, neuro-épithélium, trophoblaste (secrète des prolans) - Formation foetoïde plus ou moins achevée (membres...) - Formations adultes organoïdes ou histioïdes Il n'y a pas de tissu gonadique dans les tératomes extragonadiques. 6.4 Evolution générale des tératomes

6.4a Tératomes bénins Toujours formés de tissus adultes matures. Cette maturation lente explique le volume important de ces formations, bien tolérées longtemps par l'organisme. La régression de certains tissus ---> tératomes simplifiés.

6.4b Tératomes malins Deux possibités : • L'une est rare : cancérisation d'un tissu adulte d'un tératome mature • Le tératome immature a presque toujours un pronostic malin. La malignité peut alors être totale (formations blastuléènnes) ou partielle, limitée à l'un des constituants cellulaires. 6.5 Interprétation des tératomes

6.5a Les tératomes congénitaux : c'est un "jumeau inorganisé" : soit individu régressé et inclus dans l'hôte soit ébauche soustraite dès le début de la vie embryonnaire à l'inducteur primaire, sur un oeuf unique : c'est une anomalie de la ligne primitive de l'embryon (WILLIS).

6.5b Les tératomes gonadiques et axiaux internes non congénitaux : Ils se développent à partir d'une cellule multipotente : leur développement est calqué sur celui de l'oeuf, avec passage accéléré par les stades de pseudo-oeuf, de tératome immature et de tératome mature. A chaque stade peut survenir une cancérisation qui empêche la maturation de se produire. C'est le seul cas où l'on puisse trouver des boutons embryonnaires. D'où vient cette cellule multipatente, ce pseudo-oeuf ? Deux théories explicatives sont proposées : théorie de RIBBERT : la cellule multipotente dérive de l'oeuf du porteur (comme pour les tératomes congénitaux) et se développe après une période de latence inactive. Le tératome apparait donc comme "un jumeau inorganisé". théorie de PEYRON : la cellule multipotente provient de la gonade, c'est une cellule germinale, qui, par pathogénèse, va se multiplier. Le tératome apparait ici comme le "fils monstrueux" de son porteur.

7- Les tumeurs dysembryoplasiques Il faut bien distinguer deux entités tout à fait différentes : 7.1 Dysembryoplasies volumineuses

Elles constituent par elles-mêmes une "tumeur" au sens purement macroscopique du terme, une formation anormale dans l'organisme, sans qu'il s'agisse d'une "prolifération cellulaire autonome", sens qui doit être réservé actuellement au terme tumeur. Par exemple, l'hamartochondrome pulmonaire, le kyste pleuropéricardique.

Les tumeurs dysembryoplasiques

117

Certaines formations peuvent augmenter de volume, sans pour cela devenir des tumeurs vraies : un tératome kystique de l'ovaire grossit par sécrétion de mucus par exemple dans une cavité revêtue d'un épithélium glandulaire, sans qu'il n'y ait aucune multiplication cellulaire. 7.2 Proliférations néoplasiques (tumeur vraie) développées à partir d'une dysembryoplasie

ce sont les vraies tumeurs dysembryoplasiques que nous allons passer en revue.

7.2a Cancérisation des vestiges D'autant plus fréquentes et redoutables qu'elles dérivent d'une formation demeurée à un stade évolutif plus précoce. L'âge du vestige détermine aussi la morphologie du cancer qui en dérive : un vestige très précoce donnera un cancer très polymorphe ; un vestige tardif donnera un cancer proche de celui qu'aurait formé le tissu normal adulte qui en dérive. 7.2a1 Les

tumeurs (cancers) des blastèmes embryonnaires

Il s'agit ici de cancérisation survenue chez l'embryon, donnant naissance à une tumeur présente dès la naissance : le blastème cancérisé a persisté parce qu'il est tumoral, dans l'organisme qui seul a poursuivi sa maturation. Ce sont des cancers d'évolution rapide, se dévoilant chez le jeune enfant, polymorphes vu les potentialités évolutives des blastèmes embryonnaires. tumeurs du blastème rénal (néphroblastome, Wilms, adénocarcinome embryonnaire) : prolifération élaborant des néphrons caricaturaux et aussi du conjonctif (cartilage, os, muscle lisse ou strié) et formation épidermoïde et nerveuse. Un élément peut devenir majoritaire (tumeur de Wilms à forme de rhabdomyosarcome) hépatoblastome tumeur des blastèmes neurogènes : rétinoblastome, médullo-blastome (cervelet), sympathoblastome (surrénale et ganglions) tumeurs myogènes des blastèmes embryonnaires : rhabdo-myosarcome alvéolaire juvénile ou sarcome rhabdopoïétique dit botryoïde : aspect de grappes polypeuses translucides. 7.2a2 Les

vestiges secondairement cancérisés

crâniopharyngiome : tumeur à malignité locale née de vestiges du canal pharyngohypophysaire adénocarcinome papillaire de la voûte vésicale nés des vestiges de discutée

épithélioma basocellulaire cutané : origine vestigiale ou annexielle adamantimomes : à partir des vestiges paradentaires de la mandibule

liphores).

chordome : reliquats de la chorde dorsale cancérisée (cellules physa-

7.2b Cancérisation des hétérotopies dysgénétiques Peuvent entraîner la formation de tumeurs identiques à celles des tissus en situation normale. Exemple : le testicule ectopique se cancérerise plus souvent que le testicule en position normale. Le cancer est parfois bilatéral.

7.2c Cancéristion des hamartomes Leur volume important réalise une "tumeur" au sens purement macroscopique. Le

Les tumeurs dysembryoplasiques

118

type cellulaire prépondérant peut proliférer sous forme autonome réalisant un hamartoblastome. mélanoblastome épithélioma développé sur naevus sébacé : trichoépithéliome schwannome malin de la maladie de Recklinghausen épithélioma sur polypose colique familiale : de règle Bourneville.

épithélioma rénal à cellules claires du rein dans la maladie de

7.2d Cancérisation des tératomes (dysembryomes) • Tératomes embryonnaires (immatures) : tissu blastuléen et embryonnaire. Les formes blastuléennes sont de malignité totale. Les formes embryonnaires sont à malignité partielle. A signaler le choriocarcinome (trophoblastome), l'épithélioma ectoblastique. • Tératomes adultes (matures) : cancérisation possible, au même titre qu celle des tissus "adultes" du porteur (malignité "partielle"), d'une seule lignée cellulaire). • Tératomes mixtes : leur évolution est identique à celle des tératomes embryonnaires.

Les tumeurs dysembryoplasiques

119

Biologie de la cellule cancéreuse. Le tissu cancéreux, le stroma. La carcinogénèse 1- Caractéristiques du cancer 1.1 In vivo :

Prolifération cellulaire illimitée autonome, capable de dissémination à distance. Signes morphologiques : .Anomalies cytologiques nucléaires et cytoplasmiques .Anomalies des mitoses .Différenciation cellulaire variable. .Infiltration des tissus voisins, nécrose .Anomalies cytogénétiques : .Anomalies chromosomiques observées dès 1900 (Boveri) : souvent complexes, en grande partie aléatoires (instabilité chromosomique des cellules cancéreuses). En particulier, anomalies quantitatives, acquises au cours de l'évolution de la tumeur: .cellules tétraploïdes (doublement du matériel génétique) .cellules aneuploïdes (nombre de chromosomes différent de 46) Certaines anomalies qualitatives spécifiques d'un type de tumeur : 3 types principaux : .délétion (perte d'une partie d'un chromosome) .translocation (transfert d'un fragment de chromosome sur un autre chromosome) .inversion ex : t(8; 14)(q24;q32) ou t(2;8) ou t(8;22): lymphome de Burkitt t(9;22)(q34;q11): leucémie myéloïde chronique. t(11;22)(q24;q12): sarcome d'Ewing (osseux).

La signification de ces anomalies dans l'apparition du cancer (cancérogenèse) n'a été comprise que récemment, grâce au développement de la biologie moléculaire. 1.2 In vitro :

Les cellules cancéreuses peuvent être cultivées in vitro, ce qui permet d'étudier leur structure et leurs propriétés. Certaines cellules normales peuvent par ailleurs être "transformées" in vitro : elles acquièrent des caractéristiques des cellules cancéreuses. Les tests permettant de démontrer le caractère tumoral de cellules consistent en une inoculation à un animal compatible, qui développe un cancer : .animal syngénique (même espèce et même type d'histo-compatibilité) .animal immunodéficient: souris "nude", sans thymus (sans immunité cellulaire). La transformation cellulaire peut être obtenue : .essentiellement après infection par des virus oncogènes (retrovirus à ARN, certains virus oncogènes à ADN) .par transfection dans des cellules cibles, d'ADN ou de chromosomes provenant de virus oncogènes, de cellules transformées ou de cancers. Caractéristiques du cancer

120

.plus rarement, avec des produits chimiques carcinogènes .rarement, après exposition à des radiations ionisantes ou UV

2- Caractéristiques des cellules transformées et des cellules cancéreuses in vitro : 2.1 Anomalies morphologiques

Augmentation du rapport nucléo cytoplasmique, pléomorphisme cellulaire (caractéristiques utilisées pour le diagnostic en cytopathologie)

2.2 Anomalies chromosomiques

Aneuploïdie , réarrangements chromosomiques. Certaines cellules ont une grande instabilité chromosomique, d'autres sont stables.

2.3 Modifications antigéniques

2.3a Acquisition d’expression antigénique En particulier, en cas de cellules transformées par un virus, expression d'antigènes viraux membranaires ou intracellulaires. Expression d'antigènes tumoraux = marqueurs tumoraux ex: antigènes foetaux, présents à l'état normal seulement sur les cellules embryonnaires : antigène carcino-embryonnaire (ACE) marqueur de cancers épithéliaux alpha-foetprotéine, marqueur de cancers du foie, de certains cancers de l'ovaire et du testicule.

2.3b Perte de certains antigènes Exprimés par les cellules normales ex: antigènes d'histocompatibilité HLA.

2.4 Modifications de la membrane cellulaire

2.4a Type de modification Non seulement dans sa structure antigénique protéique, mais aussi dans sa constitution en glycoprotéines et glycolipides ex : effet agglutinant de lectines, d'origine végétale, qui se fixent sur certains glucides.

2.4b Concéquences 2.4b1 Ces

altérations membranaires perturbent les interactions cellulaires :

• Reconnaissance des cellules entre elles, par contact membranaire • Adhérence intercellulaire • Transmission de signaux de régulation entre cellules, contrôlant la croissance, le mouvement, le métabolisme cellulaire (facteurs de croissance). 2.4b2 Ces

anomalies expliquent le comportement anormal des cellules cancéreuses en culture :

• Perte de l'adhésivité intercellulaire : par modification des glycoprotéines de surface et défaut de synthèse de fibronectine. • Perte de la dépendance d'ancrage et de l'inihibition de contact : les cellules cancéreuses peuvent se multiplier dans un milieu semi-liquide, sans support solide Elles restent mobiles et continuent à se multiplier quand elles entrent en contact, contrairement aux cellules normales.

Caractéristiques des cellules transformées et des cellules cancéreuses in vitro :

121

2.4b3 Croissance

tumorale favorisée

La croissance des cellules tumorales en culture nécessite moins de facteurs de croissance que celle des cellules normale. Il y a production de facteurs de croissance par les cellules tumorales (stimulation autocrine). L'acquisition de ces propriétés est liée à l'expression de gènes (oncogènes) découverts grâce à l'étude des cellules transformées par les rétrovirus et des expériences de transfection. Ces gènes jouent un rôle important dans le contrôle de la croissance et de la différenciation cellulaire. Les oncogènes et les facteurs de croissance sont des éléments-clefs de la cancérogenèse.

3- Les mécanismes de la cancérogenèse 3.1 Introduction

Les connaissances actuelles proviennent : des études expérimentales (chez l'animal et cultures cellulaires) ainsi que des études cliniques et épidémiologiques : - Incidence du cancer, variations géographiques - Rôle du mode de vie, de l'exposition à des agents carcinogènes, Il apparait ainsi que le cancer est dû à des facteurs chimiques, physiques, biologiques et génétiques souvent associés entrainant des modifications du génome cellulaire. Ces facteurs peuvent être divisés en : • Facteurs intrinsèques : ce sont les facteurs génétiques, liés à l'âge, physiologiques (état immunitaire ou hormonal). • Facteurs extrinsèques (de l'environnement). Ces différents facteurs extrinsèques et intrinsèques ont de nombreuses interactions. ex: cancer de la peau : rôle : de l'exposition au soleil de facteurs génétiques: pigmentation cutanée.

3.2 Facteurs intrinsèques de la carcinogénèse :

La croissance d'un cancer dépend du pouvoir de prolifération des cellules tumorales, mais aussi de la capacité de défense de l'hôte.

3.2a Réponse locale : le stroma La croissance tumorale nécessite une interrelation complexe avec les tissus voisins: multiplication de néo-vaisseaux (capillaires) : • Angiogenèse tumorale, sous l'influence de facteurs angiogéniques spécifiques et non spécifiques (capables de stimuler la migration, la différenciation et la prolifération des cellules endothéliales). • Prolifération de fibroblastes et production de collagène • Attraction de macrophages et cellules phagocytaires (destruction des cellules mortes). • Attraction et prolifération de lymphocytes, reflétant la réponse immune anti-tumorale. Ces différents éléments de la réponse locale aboutissent à la constitution du stroma: tissu conjonctivo-vasculaire normal provenant de l'hôte, ayant un rôle de nutrition et de soutien, indispensable à la croissance tumorale. L'importance de la "stroma-réaction" a une valeur pronostique démontrée pour certaines tumeurs. Ex : Carcinome médullaire du sein, riche en lymphocytes, de meilleur pronostic Maladie de Hodgkin (lymphome) avec déplétion lymphocytaire, de mauvais pronostic. Certains carcinomes (sein) avec un stroma très fibreux, riche en collagène, rétractile (squirrhes)

Les mécanismes de la cancérogenèse

122

auraient une croissance assez lente.

Quand la néo-vascularisation est insuffisante, les cellules tumorales les plus éloignées des vaisseaux se nécrosent. D'une manière générale, la stroma-réaction est beaucoup plus développée dans les tumeurs épithéliales (carcinomes) que dans les tumeurs conjonctives (sarcomes), où elle est réduite au réseau de capillaires.

3.2b Réponse immune anti-tumorale De nombreuses cellules cancéreuses expriment de nouveaux antigènes, contre lesquels se développe une réponse immune. Cela est particulièrement vrai pour les tumeurs induites par des virus (expression d'antigènes viraux par les cellules tumorales). Dans la théorie de la "surveillance immunitaire", proposée par Burnett, on admet que de nombreuses cellules cancéreuses sont produites dans l'organisme et sont éliminées par le système immunitaire, qui les reconnaît comme étrangères. Un cancer ne surviendrait qu'en cas de défaillance de la surveillance immunitaire. Cette théorie ne semble pouvoir être appliquée qu'aux cancers viroinduits. ex: chez l'homme, en cas de déficit immunitaire (traitement immunosuppresseur, SIDA) seulement certains cancers ont une fréquence accrue : papillomes, carcinomes, certains lymphomes (tumeurs pour lesquelles un facteur étiologique viral est probable).

3.2c Facteurs hormonaux L'état hormonal a probablement une importance sur la croissance de certains cancers, mais il n'est pas certain que les hormones aient un rôle au stade initial d'apparition du cancer. Ex : . chez l'animal, certains cancers induits par des carcinogènes chimiques se développent préférentiellement dans un sexe ou dans l'autre. . chez l'homme, l'hormonodépendance du cancer du sein est bien établie. Elle est utilisée à titre thérapeutique: la progression tumorale est freinée par un antagoniste des oestrogènes (tamoxifène), qui bloque les récepteurs oestrogéniques, et/ou l'ablation des ovaires.

3.2d Susceptibilité génétique au cancer : Chez l'animal, la grande variabilité de sensibilité aux agents carcinogènes nécessite des études faites sur des animaux génétiquement identiques, obtenus par croisements consanguins successifs (souches pures). Chez l'homme, les études épidémiologiques ont démontré que les facteurs d'environnement (chimiques, radiations, virus) jouent un rôle prédominant dans l'apparition de nombreux cancers (ex: cancer bronchique dû au tabac). Les facteurs génétiques ont un rôle très variable selon le type de cancer : • Rôle mineur dans certains cancers induits par des carcinogènes chimiques (ex: cancer de vessie, après exposition aux amines aromatiques) • Rôle prépondérant dans certains cancers familiaux, transmis sur un mode dominant (ex: rétinoblastome, polypose colique familiale). • Rôle intermédiaire probable dans de nombreux cancers, avec interaction complexe entre les facteurs d'environnement et les facteurs génétiques. (ex: cancers cutanés, après exposition aux UV, plus fréquents dans la race blanche et chez les roux).

3.2e Les mécanismes de la susceptibililté génétique au cancer Ils sont en partie connus: • Variabilité génétique de la pigmentation cutanée (sensibilité aux UV) • Variabilité génétique du métabolisme des agents carcinogènes chimiques, qui doivent souvent être activés (oxydation par cytochromes P450).

Les mécanismes de la cancérogenèse

123

• Transmission familiale d'une mutation ou d'une micro-délétion d'un gène de susceptibilité, responsable du stade initial de la carcinogenèse. Ex: . polypose adénomateuse familiale : multiples polypes adénomateux coliques apparaissant dans l'enfance. développement d'un cancer colique avant 30 ans → gène de susceptibilité APC . rétinoblastome : tumeur oculaire de l'enfant; transmise sur un mode autosomique dominant → gène de susceptibilité Rb1 . cancers familiaux :. colon : gènes de prédisposition hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 . sein : gènes de prédisposition BRCA1, BRCA2

• Transmission familiale d'une anomalie des mécanimes de réparation de l'ADN . xeroderma pigmentosum: lésions et cancers cutanés, dûs à un déficit de la réparation des lésions de l'ADN dues aux UV . ataxie-télangiectasie: grande sensibilité aux irradiations, fréquence accrue de certains cancers (lymphomes)

• Sensibilité génétique à certains virus oncogènes : Ex: carcinome du naso-pharynx, associé à une infection par le virus d'Epstein-Barr, en Asie du sud-Est.

3.2f Rôle de l'âge : La fréquence globale du cancer augmente avec l'âge. L'âge influence nettement l'incidence des différents types de cancer. • Pic de fréquence dans l'enfance : il s'agit de cancers particuliers, dérivés de cellules du développement embryonnaire: néphroblastome, neuroblastome, rétinoblastome, leucémie lymphoblastique. En dehors des formes familiales, le mécanisme d'apparition de ces cancers de l'enfant n'est pas connu: carcinogenèse transplacentaire éventuelle? • Cancers chez le jeune adulte : Ils sont assez rares et de types particuliers: ostéosarcomes, maladie de Hodgkin, cancers testiculaires. Peut-être en relation avec une stimulation hormonale ou un développement tissulaire intense ou une origine infectieuse. • Les cancers de l'adulte augmentent de fréquence avec l'âge : en raison du temps d'exposition plus prolongé aux agents carcinogènes. La baisse d'efficacité des systèmes de réparation de l'ADN et du système immunitaire n’est pas formellement démontrée. 3.3 Facteurs extrinsèques de la carcinogenèse

Trois groupes principaux : virus, substances chimiques, radiations ionisantes L'étiologie virale de nombreux cancers animaux est connue depuis longtemps : virus du sarcome du poulet : Rous 1910 virus du cancer du sein de la souris : Bittner 1930 virus de la leucémie de la souris : Gross 1951....

Chez l'homme, on connait l'implication de virus dans l'apparition de certains cancers, les mécanismes exacts de la carcinogenèse n'étant que rarement clairement élucidés. Les altérations génétiques des cellules cancéreuses peuvent être secondaires à l’incorporartion (intégration) du génome viral dans le génome cellulaire. Mais cette intégration n'est pas démontrée pour tous les virus oncogènes. On trouve des virus oncogènes : • Parmi différents groupes de virus à ADN • Parmi les virus à ARN, seuls les rétrovirus sont oncogènes: au cours de leur cycle de vie dans la cellule-hôte, un ADN est copié à partir de leur ARN, grâce à une reverse transcriptase virale.

3.3a Virus oncogènes à ADN : Plusieurs cycles de vie dans la cellule-hôte sont possibles : .avec intégration de la totalité du génome viral .avec intégration d'une partie du génome viral

Les mécanismes de la cancérogenèse

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.sans intégration du génome viral, qui persiste dans la cellule sous une forme "épisomale". Dans tous les cas, des gènes viraux jouent probablement un rôle actif dans la transformation cellulaire, les mécanismes exacts étant cependant encore mal connus. 3.3a1 Adénovirus

:

Il en existe plus de 40 sérotypes humains. Certains sont capables de transformer des cellules humaines en culture (Ad12, en particulier). Il y a intégration d'une partie seulement du génome, comportant toujours les gènes précoces E1A et E1B. Leur rôle n'est démontré dans aucun cancer humain. 3.3a2 Virus

du groupe Herpès :

. Chez l'animal, le virus de Marek est responsable d'un lymphome du poulet. Un vaccin vivant a été développé, ce qui ouvre des perspectives de prévention pour les cancers humains viro-induits. . Chez l'homme, il existe 6 virus bien connus du groupe herpès : . herpès virus de type 1 (herpès labial) : HSV1 . herpès virus de type 2 (herpès génital) : HSV2 . cytomégalovirus (CMV) . virus varicelle-zona (VZV) . virus d'Epstein-Barr (EBV) . HHV6 (human herpes virus 6) Un nouveau virus herpès HHV-8, identifié récemment, serait à l'origine du sarcome de Kaposi (prolifération vasculaire, observée en particulier chez les patients immunodéprimés: SIDA...) et de certains lymphomes au cours du SIDA Par ailleurs, les virus HSV1 et 2 et l'EBV sont incriminés dans des cancers. . HSV1 et HSV2 transforment des cellules animales en culture. HSV2 a été incriminé dans le cancer du col utérin, ce qui est actuellement remis en question. . EBV : infecte 95% de la population: primo-infection inapparente chez l'enfant ou mononucléose infectieuse, en cas de primo-infection plus tardive. Le virus persiste ensuite toute la vie sous une forme latente (dans des lymphocytes B). Le lymphome de Burkitt, fréquent chez l'enfant (endémique) en Afrique tropicale (zones d'infestation par le paludisme) est associé à une infection EBV dans 95% des cas. L'EBV entraine in vitro "l'immortalisation" mais non la tranformation des lymphocytes B. Il persiste dans les celllules sous forme épisomale. Son intégration n'a pas été démontrée jusqu'ici, dans des tumeurs (sauf en culture). Il existe par ailleurs des lymphomes de Burkitt sporadiques, en dehors de l'Afrique tropicale, beaucoup plus rarement associés à l'EBV. Tous les lymphomes de Burkitt comportent des anomalies chromosomiques spécifiques, entrainant une activation de l'oncogène c-myc. Le rôle du virus n'est ainsi pas clairement établi. Les lymphomes survenant chez les patients transplantés, recevant un traitement immunosuppresseur, sont dans près de 100%des cas associés à l'EBV.Le virus latent est réactivé, en raison du déficit immunitaire, et entraine la prolifération des lymphocytes B. Le carcinome du naso-pharynx est fréquent en Asie du Sud-Est. Les cellules tumorales renferment l'EBV et expriment certains gènes viraux. On incrimine une susceptibilité génétique à l'infection EBV. Des cofacteurs (plantes, tabac, drogues...) participeraient à la carcinogenèse.

Les mécanismes de la cancérogenèse

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3.3a3 Papovavirus

:

3 types : papillomavirus, virus du polyome et SV40 (virus vacuolant simien) papilloma virus : responsables de papillomes (tumeurs bénignes) et de carcinomes, chez le lapin et les bovins (oesophage) Chez l'homme, il sont à l'origine des verrues des condylomes génitaux et ont été incriminés dans le cancer du col utérin : les types viraux 6 et 11 sont généralement associés à des lésions bénignes; les types 16 et 18 à des lésions précancéreuses et des cancers. Un autre agent carcinogène est probablement nécessaire (tabac...). Le virus persiste habituellement dans les cellules sous forme épisomale (non intégrée). Son intégration est parfois observée dans les carcinomes. 3.3a4 Virus

du polyome :

Cause différentes tumeurs chez la souris. Tout le génome viral est intégré dans les cellules. La structure moléculaire du génome est entièrement connue et les gènes transformants sont identifés. 3.3a5 Virus

SV40 :

Virus simien, bien connu, intégré dans les cellules hôtes. Capable de transformer des cellules humaines en culture. 3.3a6 Pox

virus :

Chez l'homme, le virus du molluscum contagiosum est responsable d'une lésion cutanée bénigne. 3.3a7 Virus

de l’hépatite

• Virus hépatite B : responsable d'un grand nombre d'hépatites chroniques, surtout dans les pays sous-développés. Incriminé dans le cancer du foie, très fréquent chez les porteurs chroniques du virus. D'autres agents carcinogènes sont incriminés: aflatoxine. Le rôle exact du virus est mal connu. Son intégration dans le génome cellulaire, à proximité de gènes conntrôlant la division cellulaire, a été démontrée dans de rares cas. La vaccination contre l'hépatite B pourrait prévenir le cancer du foie. Elle est difficile à réaliser dans les pays sous-développés. • Le virus de l'hépatite C : participe également à l'apparition de certains cancers du foie.

3.3b Virus oncogènes à ARN (rétrovirus) : Chez l'animal, on distingue : Les rétrovirus transformants lents : virus des tumeurs mammaires de la souris, des leucémies aviaires. Le génome viral est intégré totalement ou partiellement. Les rétrovirus transformants rapides (sarcomes des rongeurs et des oiseaux, différents virus leucémiques). Le génome de ces derniers renferme une séquence supplémentaire, les gènes vonc (oncogènes viraux), identiques à des gènes présents dans les cellules normales: c-onc ou proto-oncogènes, qui interviennent dans le contrôle de la division cellulaire. Il est admis que les rétrovirus transformants rapides dérivent des rétrovirus transformants lents. Ils ont acquis au cours de l'évolution les gènes c-onc, d'origine cellulaire. Parmi les rétrovirus les plus connus : . les virus des leucémies du poulet comportent les oncogènes : v-myc,

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126

v-myb, v-erb A, v-erb B. . le virus du sarcome de Rous du poulet (au niveau duquel Temin a démontré l'existence de la transcriptase reverse) comporte l'oncogène v-src . les virus des sarcomes de rongeurs comportent les oncogènes v-Ha-ras et v-Ki-ras.

Chez l'homme, le seul rétrovirus actuellement connu est le virus HTLV-I, à l'origine de leucémies-lymphomes T. Ce virus transforme les lymphocytes T humains, stimulés par l'interleukine 2. La maladie est endémique dans le Sud du Japon, dans les Caraibes, où une partie importante de la population est infectée par le virus.

3.3c Carcinogènes chimiques 3.3c1 Généralités

Les études épidémiologiques ont démontré depuis longtemps l'association de certains cancers à des produits chimiques : XVIIIe siècle: cancer du scrotum des ramoneurs (goudron). Cancer bronchique et tabac .... L'identification de l'agent carcinogène exact est souvent difficile, en raison de la composition chimique complexe de ces produits. La définition d'une substance carcinogène est difficile : certains produits (promoteurs) augmentent l'efficacité d'autres produits, mais n'ont pas d'action carcinogène directe. Le pouvoir carcinogène est très variable : il est très faible pour le trichloréthylène ettrès élevé pour l'aflatoxine. Les tests pour démontrer le caractère carcinogène comportent : des études longues et difficiles chez l'animal et des tests plus rapides : caractère mutagène chez des bactéries, la drosophile transformation cellulaire ... Mode d'action des substances carcinogènes : variable, parfois inconnu. Le carcinogène entraine généralement des lésions de l'ADN. Les erreurs des systèmes de réparation de l'ADN peuvent entrainer : la mort cellulaire ou des mutations, à l'origine de la carcinogenèse. Il existe différents types de substances carcinogènes. 3.3c2

• • • • •

: Classement selon leur origine

Moisissures des plantes Alimentation Exposition professionnelle Médicaments Environnement naturel 3.3c3 Classement

selon leur nature chimique :

• Carcinogènes aromatiques : dérivés du goudron. (Exemple : benzopyrène). Ils provoquent de nombreux cancers expérimentaux chez l'animal. Chez l'homme, ils entraînent des cancers dûs au tabac. Ils n'ont pas une action carcinogène directe, mais doivent subir une activation métabolique, par des enzymes d'oxydation. IIs sont capables de se lier à l'ADN. Une activation métabolique est nécessaire à l'action carcinogène. Les métabolites agissent directement sur l'ADN Ex : Amines aromatiques : le cancer de vessie chez l'homme exposé à l'aniline (colorant) est connu depuis le début du siècle. Du même groupe: 2-naphtylamine, benzidine...

• Carcinogènes azoïques : trouvés dans l'alimentation, les médicaments, l'industrie. ex: jaune de beurre (colorant) → cancer du foie chez le rat. .Agents alcoylants : Action carcinogène directe, sans activation métabolique, par action mutagène. Ex: moutarde azotée

Les mécanismes de la cancérogenèse

127

. Médicaments (chimiothérapie): cisplatin, chlorambucil ... . Chlorure de vinyle (plastique industriel) → sarcome du foie . Aflatoxine B : produite par un champignon, dans les arachides ou le riz moisis. Le plus puissant des carcinogènes, en raison d'une forte capacité de fixation à l'ADN associé au cancer du foie, en Afrique, en association au virus de l'hépatite B. • Métaux et fibres minérales : Leur action carcinogène serait due à leurs propriétés physiques. Plusieurs métaux responsables de cancers chez l'homme : . Arsenic: cancer cutané et bronchique . Beryllium, chrome et nickel : cancer du poumon, du nez fibres minérales : . Amiante (asbestose): mésothéliome (cancer de la plèvre) et du poumon. • Carcinogènes non génotoxiques : . Pesticides organochlorés (lindane, dioxine ..) : stimuleraient directement la prolifération cellulaire, sans action sur l'ADN . Agents promoteurs : augmentent l'action d'autres classes de carcinogènes : phorbol esters, phénol, acides biliaires... . Hormones : agiraient par stimulation de la prolifération cellulaire. . Agents immunosuppresseurs: augmentent la fréquence des lymphomes viro-induits.

3.3d Radiations ionisantes : 3.3d1 Epidémiologie

:

Cancers des mains des radiologues Leucémies après traitement par rayons X, pour des rhumatismes (délai de 5 à 30 ans). Sarcome du foie après radiographies avec du thorotrast Leucémies et cancers chez les survivants après les explosions nucléaires de Nagasaki et Hiroshima. Cancers du poumon chez les mineurs, dans les mines d'uranium. 3.3d2 Modèles

animaux :

Leucémies et tumeurs solides, après irradiation (parfois par interaction avec un virus oncogène) 3.3d3 Mécanismes

de la carcinogenèse :

Les radiations ionisantes causent différents types de lésions de l'ADN (cassures, lésions des bases) entraînant : la mort cellulaire des mutations, par réparation incorrecte de l'ADN parfois des anomalies chromosomiques. 3.3d4 Les

Ultraviolets :

• Epidémiologie : cancers de la peau plus fréquents chez les blancs, dans les zones exposées au soleil, chez les agriculteurs...

Les mécanismes de la cancérogenèse

128

Susceptibilité génétique : xeroderma pigmentosum : anomalie autosomique récessive, avec importantes lésions et cancers cutanés, liés à l'exposition au soleil. • Mécanismes : Les UV entrainent des lésions de l'ADN, qui ne sont pas des cassures : induction de dimères thymine T-T. Des anomalies de réparation de l'ADN (contrôlée par différents gènes), de différents types, démontrées dans le xeroderma pigmentosum, sont à l'origine des étapes initiales de la carcinogenèse. 3.4 Différents stades de la cancérogenèse.

3.4a Notion de période de latence Une période de latence, généralement assez longue, est observée chez l'animal et chez l'homme après exposition à un agent carcinogène. Ex: leucémies secondaires à une irradiation chez l'homme : latence minimale de 18 mois, en moyenne de 5 ans, parfois de 15 à 20 ans.

3.4b Cancérogenèse en plusieurs étapes. On considère aujourd'hui que cette période de latence est due au fait que la transformation cellulaire se produit en plusieurs étapes : 3.4b1 Initiation

:

L'agent carcinogène initial entraine des lésions génétiques cellulaires irréversibles, mais insuffisantes pour entainer la transformation. Les cellules sont cependant devenues plus sensibles à la survenue d'autres altérations. Il est probable que de nombreuses cellules "initiées" présentes dans l'organisme restent stables et n'évoluent pas vers les stades ultérieurs de la carcinogenèse. 3.4b2 Promotion

:

Stade réversible, qui ne comporte pas de modifications de structure du génome caractérisé par une expression anormale de gènes, due à l'interaction : . des altérations génétiques survenues pendant le stade d'initiation et . de facteurs d'environnement, appelés "agents promoteurs". C'est à ce stade qu'interviennent les facteurs de type âge, alimentation, état hormonal et immunitaire. Les agents promoteurs agissent souvent au niveau de molécules ayant une fonction de récepteur. Les complexes "promoteur-récepteur" se lient à l'ADN et modifient l'expression de gènes de voisinage, dans les cellules initiées. Ex: hormones stéroides (oestrogènes et androgènes)→ agents promoteurs des cancers du foie et du sein. Interactions avec des récepteurs spécifiques (oestrogéniques et androgéniques).

Dans certains systèmes expérimentaux (dose élevée de carcinogène), le stade de promotion n'existe pas. Au stade de promotion, des mesures de prévention du cancer sont possibles. 3.4b3 Progression

:

Stade irreversible, au cours duquel le cancer devient apparent. Il Comporte des altérations génétiques majeures, avec des anomalies du caryotype, qui évoluent constamment en raison d'une instabilité chromosomique. Les cellules tumorales ont perdu le contrôle de la conservation de la structure de leur génome au cours des divisions cellulaires. Ces anomalies croissantes vont de pair avec l'acquisition des différentes caractéristiques du cancer : • Dédifférenciation • Invasion • Capacité de donner des métastases

Les mécanismes de la cancérogenèse

129

• Résistance à la chimiothérapie • Echappement aux mécanismes du contrôle immunitaire de l'hôte • Expression anormale de gènes (foetaux, par exemple). C'est à ce stade que le cancer est traité, dans un but curatif ou palliatif. 3.5 Les cibles moléculaires de la cancérogenèse

Les gènes touchés par les altérations génétiques observées pendant les différents stades de la carcinogenèse sont de 3 types : . Proto-oncogènes et oncogènes cellulaires . Gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-prolifératifs . Gènes contrôlant la mort cellulaire programmée (apoptose). Dans les cellules normales, l'action conjuguée de ces 3 types de gènes maintient "l'homéostasie", en contrôlant la division, la différenciation, la mort cellulaire et la réparation de l'ADN. C'est l'accumulation d'anomalies génétiques successives qui aboutit au cancer : le plus souvent, il s’agit anomalies acquises, localisées au niveau des cellules somatiques. Parfois, anomalies transmises par les cellules germinales (mutations de gènes de susceptibilité) dans certains cancers familiaux. Au delà d'un certain seuil, la prolifération cellulaire échappe à tout contrôle.

3.5a Proto-oncogènes et oncogènes cellulaires : 3.5a1 Définitions

• Proto-oncogènes : oncogènes ayant un équivalent dans le génome d'un virus (ex: cmyc, c-src, c-erbA...) • Oncogènes cellulaires : oncogènes n'ayant pas d'équivalent chez les virus. 3.5a2 Mécanisme

Ces 2 types d'oncogènes interviennent dans la carcinogenèse : par activation entraînant leur surexpression (gain de fonction) sur un mode dominant positif (la mutation d'un seul allèle suffit). Leur activation survient à tous les stades de la carcinogenèse, par différents mécanismes : • Mutations somatiques ponctuelles (ex : gènes ras) • Amplification génique (ex : N-myc) • Réarrangement génique, par translocation ou inversion chromosomique, entraînant : - soit la juxtaposition de l'oncogène avec les régions régulatrices d'un autre gène (ex: translocation de c-myc au voisinage des gènes des immunoglobulines dans le lymphome de Burkitt) - soit la fusion des régions codantes de 2 gènes, entraînant la production d'une protéine chimérique ou protéine-fusion (souvent, un facteur de transcription). Ex : t(11;22) dans le sarcome d'Ewing.

Les proto-oncogènes codent pour des protéines ayant différentes fonctions dans le circuit de la transmission des signaux qui contrôlent la prolifération cellulaire : - Facteurs de croissance (ex: c-sis → chaine β de PDGF) - Récepteurs de facteurs de croissance, avec une activité de tyrosine-kinase (ex: c-erb B) - Protéines G, responsables de la transduction de signaux (ex : c-ras) - Facteurs de transcription, protéines nucléaires possédant des sites de fixation à l'ADN, entraînant probablement l'activation d'autres gènes (ex: c-jun, c-fos).

Les mécanismes de la cancérogenèse

130

L'accumulation des mutations au niveau de différents oncogènes potentialisent leurs effets transformants et aboutit à l'apparition d'une tumeur : coopération oncogénique. ex: c-myc + c-ras chez la souris (l'expression d'un seul gène est insuffisante)

Dans de nombreux cancers, une ou plusieurs altérations géniques supplémentaires sont nécessaires, en particulier l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs.

3.5b Gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-prolifératifs. Ils interviennent dans la carcinogenèse par perte de fonction généralement sur un mode récessif : leur inactivation complète nécessite l'inactivation des 2 allèles. Dans les cancers familiaux, il y a transmission d'un allèle muté (dans toutes les cellules), responsable de la prédisposition. L'autre allèle est inactivé , généralement par délétion, au niveau des cellules somatiques. Dans les cancers sporadiques, les mutations sont somatiques. ex: gène RB : gène de susceptibilité au rétinoblastome, dont il existe des formes familiales (bilatérales et précoces) et des formes sporadiques (unilatérales et tardives).Des mutations de RB sont retrouvées dans de nombreux autres cancers. gène P53, ayant une fonction complexe : rôle anti-prolifératif rôle dans le contrôle du cycle cellulaire et l'apoptose muté dans plus de 50% des cancers humains . gène WT1 : néphroblastome (tumeur de Wilms) . gène NF1 : neurofibromatose . gènes DCC, MCC et APC : cancer du colon

3.5c Gènes contrôlant la mort cellulaire programmée (apoptose) La découverte de ces gènes a modifié la conception du mécanisme de la tumorogénèse, pour certains cancers liés plus à une accumulation de cellules (par inhibition de la mort cellulaire programmée) qu'à une prolifération cellulaire . Gènes contrôlant négativement l'apoptose: ex : BCL2 impliqué dans la t(14;18)des lymphomes folliculaires de faible malignité

. Gènes favorisant l'apoptose : la protéine P53 induit l'apoptose, en cas d'échec de la réparation de l'ADN le proto-oncogène MYC peut, dans certaines conditions, induire l'apoptose (en cas de surexpression de MYC, en l'absence de signaux mitogéniques).

Les interactions de différents gènes intervenant dans la carcinogenèse avec les gènes contrôlant le cycle cellulaire commencent à être comprises. Ces gènes codent pour différentes protéines (cyclines) et enzymes (kinases), qui forment des complexes permettant le passage des différentes phases du cycle cellulaire : G1, S (synthèse de l'ADN), G2, M (mitose). La plupart des cellules adultes normales sont bloquées en G1. Ex : la protéine RB bloque la transcription de gènes permettant l'entrée dans le cycle cellulaire. Une des cyclines (D1) surexprimée dans certains cancers est inactive RB. Des protéines de découverte récente p16 et p21 inhibent certaines kinases. La protéine P53 contrôle l'expression du gène P21.

Ainsi, les progrès sont rapides dans la compréhension des mécanismes de la carcinogenèse, grâce à la conjonction d'études très diverses (les gènes et les protéines contrôlant le cycle cellulaire ont été découverts chez la levure et les oeufs d'étoiles de mer). Cependant, les connaissances sont encore très parcellaires et les mécanismes apparaissent de plus en plus complexes : le nombre des oncogènes et gènes anti-prolifératifs est actuellement très important. On les regroupe en "familles", dont les membres ont souvent des protéines associées avec des rôles très différents. La frontière est actuellement floue entre oncogènes et gènes suppresseurs : une même protéine (ex: p53) peut avoir les 2 types d'activité selon le contexte cellulaire.

3.5d rôle d'autres familles de protéines : • Protéines du cytosquelette Les mécanismes de la cancérogenèse

131

• Protéines d'adhérence • Facteurs de régulation de la traduction.... Rôle de facteurs quantitatifs et cinétiques encore très mal connus Rôle majeur des interactions entre ces différents "acteurs moléculaires" : notion de réseaux de régulation cellulaire multiples et enchevétrés, probablement variables selon le contexte cellulaire.

4- Perspectives Applications thérapeutiques Action au niveau des cellules cancéreuses et du stroma : agents pharmacologiques, inhibition d'activités enzymatiques... Thérapie génique : Oligonucléotides anti-sens. Vecteurs viraux.

Perspectives Applications thérapeutiques

132

La croissance tumorale La croissance des cancers comporte 2 étapes : Croissance tumorale locale : apparition d'un clone tumoral, à partir d'une cellule "transformée", sous l'action d'agents carcinogènes initiateurs et promoteurs (cf biologie de la cellule cancéreuse). La prolifération cellulaire aboutit à la constitution de la tumeur. Dissémination cancéreuse, à partir de la tumeur initiale :soit par dissémination régionale soit par développement de tumeurs secondaires (métastases). Elle fait la gravité du cancer, car on sait mieux traiter la tumeur primitive, que les métastases.

1- Notion d'hétérogénéité des populations tumorales On considère qu'un cancer dérive d'une seule cellule "transformée" : théorie clonale. En réalité, les cancers humains et animaux sont constitués de plusieurs populations cellulaires, ayant des aspects et des propriétés parfois très différents : - morphologie - caryotype - prolifération cellulaire - caractères antigéniques et immunogénicité - croissance in vitro - capacité métastatique - sensibilité à la chimiothérapie. Cette hétérogénéité reflète l'instabilité génétique des cellules cancéreuses : notion de divergence clonale (apparition de sous-populations cellulaires dérivées du clone initial).

2- La vitesse de croissance cancéreuse Les cancers ont une vitesse de croissance très variable. Notion de temps de doublement d'une tumeur, apprécié cliniquement (palpation, radiographie ..). Son évaluation est en fait difficile car les tumeurs malignes sont mal limitées, le volume mesuré inclut le stroma la nécrose et les hémorragies ...Le temps de doublement est variable au cours de l'évolution d'un cancer. La vitesse de croissance dépend : du nombre de cellules prolifératives, engagées dans le cycle cellulaire (phases S + G2 +M) par rapport aux cellules quiescentes (en G0) et des pertes cellulaires : par nécrose ou apoptose. Il est possible de déterminer l’index de prolifération d'une tumeur : • Par comptage des mitoses par champ microscopique. • Par évaluation du nombre de cellules en phase S (synthèse d'ADN) après incorporation de thymidine tritiée ou de 5 bromodeoxyuridine. • Par analyse en cytométrie de flux du contenu en ADN. • Par méthode immunohistochimique : nombre de cellules marquées par les anticorps Ki 67 ou PCNA (antigènes exprimés au cours du cycle cellulaire). L'index de prolifération constitue un élément pronostique dans de nombreux types

Notion d'hétérogénéité des populations tumorales

133

de cancers et permet d'orienter la thérapeutique (chimiothérapie, radiothérapie).

3- Les étapes morphologiques de la croissance tumorale Des anomalies morphologiques associées à différentes étapes de l'apparition et de l'évolution d'un cancer, sont connues dans de nombreux organes, en particuliers au niveau des épithéliums. Stades précoces (transformation cell) : dysplasie et cancer débutant (in situ ou intra-épithélial). La limite est floue entre dysplasie et cancer débutant (morphologiquement). Invasion : cancer invasif (envahissement du tissu normal voisin) et critères formels de malignité. Dissémination : métastases. Les étapes morphologiques classiques : tissu normal

dysplasie légère

dysplasie moyenne

dysplasie sévère

cancer in situ

cancer peu invasif

cancer invasif

métastases

NB : aucune anomalie morphologique isolée n'est spécifique d'un cancer L'analyse histologique classique, empirique, est basée sur la connaissance de l'évolution habituelle d'une lésion et ne tient pas compte des mécanismes de la carcinogenèse. 3.1 Dysplasie et carcinome in situ.

3.1a Dysplasie : “anomalie du développement ou de la croissance” Utilisé en cancérologie pour désigner des lésions pré-cancéreuses, observées au niveau des épithéliums, caractérisées par : • Une désorganisation de l'architecture du tissu, de gravité variable • Des anomalies de la différenciation cellulaire, d'intensité variable ex : diminution du glycogène dans les cellules épidermoides diminution du mucus dans les cellules glandulaires

• Une irrégularité de taille des cellules et des noyaux • Une augmentation du nombre de mitoses. Selon la gravité de ces lésions, on distingue selon les épithéliums : • Dysplasie légère, moyenne ou sévère • une dysplasie de faible grade ou de haut grade (tube digestif) • Carcinome in situ ou intra-épithélial : Tumeur maligne strictement limitée à l'épithélium dans lequel elle a pris naissance. Pas d'invasion du tissu normal : la membrane basale de l'épithélium est respectée. Les anomalies de l'architecture tissulaire et des cellules (différenciation, noyaux, mitoses) sont importantes, mais de même nature que dans la dysplasie. La distinction entre dysplasie sévère et carcinome in situ est ainsi difficile, voire impossible. Notion de "néoplasies intra-épithéliales", appliquée aux muqueuses épidermoides en gynécologie (col utérin, vulve)

Les étapes morphologiques de la croissance tumorale

134

Dysplasie

légère

grade I

modérée

grade II

Sévère Carcinome in situ

grade III

Néoplasie Intra-épithéliale

Au niveau des muqueuses glandulaires du tube digestif, de structure histologique complexe, comportant un chorion conjonctif entre les cryptes glandulaires, il n'est pas possible de différencier la dysplasie sévère et le carcinome intra-épithélial. Le diagnostic de cancer débutant se fait alors au stade de cancer intra-muqueux, envahissant le chorion, mais restant localisé à la muqueuse (pas d'envahissement de la sous-muqueuse : intégrité de la muscularis mucosae). 3.1a1 Problèmes

posés par la dysplasie :

Diagnostic histologique parfois difficile avec des anomalies épithéliales régénératives (ulcères, inflammations chroniques). Reproductibilité du classement histologique assez mauvaise entre plusieurs observateurs --> confrontation L’évolution des dysplasies reste mal connue : elle est probablement très variable: une dysplasie (et même un cancer in situ) peut rester stable de façon très prolongée (de nombreuses années): observations faites au niveau du col utérin, de l'estomac ... Des cas de régression spontanée de dysplasie sévère ont été rapportés. Il est cependant admis que les lésions de dysplasie évoluent le plus souvent vers l'aggravation et l'apparition d'un cancer : séquence dysplasie-cancer. Celà pose les problèmes : - du pouvoir évolutif propre de la lésion - du rôle des facteurs d'environnement (agents promoteurs) - de la capacité de défense anti-tumorale de l'hôte, faisant intervenir des facteurs génétiques. 3.1a2 Intérêt

du dépistage des dysplasies et cancers in situ :

La découverte des lésions à ce stade permet d'obtenir la guérison par un traitement local. Ex : dépistage précoce du cancer du col utérin par des frottis vaginaux ou dépistage des dysplasies et cancers précoces de l'estomac au Japon.

3.1b Cancer invasif L'invasion tumorale est dûe à la prolifération des cellules cancéreuses, à leur mobilité et la sécrétion d'enzymes protéolytiques, entraînant la destruction et l'envahissement des tissus sains. Pour les épithéliums, la 1ère étape est le franchissement de la membrane basale. L'extension tumorale locale se fait dans le tissu conjonctif, où les cellules cancéreuses arrivent au contact de vaisseaux sanguins et lymphatiques, de nerfs. 2 stades sont distingués : 3.1b1 Carcinome

peu invasif ou Carcinome micro-invasif

Sa définition est assez imprécise. Dans un épithélium malpighien on parle de carcinome micro-invasif. Il franchit la membrane basale et comporte une invasion débuLes étapes morphologiques de la croissance tumorale

135

tante du chorion conjonctif. Dans une muqueuse glandulaire du tube digestif on a défini l’adénocarcinome superficiel : il n'atteint pas la musculeuse. Le pronostic est meilleur que celui des carcinomes infiltrants. 3.1b2 Cancer

invasif

L'examen anatomique permet de faire le constat de l'extension tumorale, essentielle pour l'estimation du pronostic. L'examen macroscopique des pièces opératoires a ici une importance capitale. • • • • • • •

Taille de la tumeur Degré d'infiltration (ex: paroi digestive) Envahissement des vaisseaux lymphatiques, veineux, ou des filets nerveux Métastases ganglionnaires à proximité et à distance de la tumeur Envahissement des organes de voisinage Métastases séreuses et viscérales Etude des limites de résection. Ex : Etapes morphologiques de l'apparition d'un cancer colique

3.2 Valeur de la morphologie dans l'évaluation pronostique d'une tumeur

La morphologie ne permet qu'une estimation du risque évolutif d'une tumeur donnée (bénigne ou maligne), sans pouvoir prédire avec certitude son évolution. Elle ne tient pas compte des stades moléculaires de la carcinogenèse actuellement connus. Ex : dans la séquence polype adénomateux-adénocarcinome du colon, il y a accumulation d'anomalies génétiques successives : 2 à 4 pour les adénomes, au moins 5 pour les carcinomes activation d'oncogène: Ki-ras inactivation de gènes anti-prolifératifs: APC, MCC, DCC, p53 parfois, anomalies des systèmes de réparation de l'ADN (dans certains cancers familiaux )

L'ordre d'apparition de ces anomalies est variable ↔ l'histoire naturelle d'un cancer est variable. Deux lésions de même histologie peuvent être liées à des mécanismes en partie différents avec une évolution ultérieure variable. La morphologie (associée à la clinique) reste la méthode la plus rapide et la plus fiable pour reconnaître un cancer ou une lésion précancéreuse et préciser son stade évolutif. Mais l'étude conjointe d'autres paramètres (génétiques, moléculaires, immunologiques) permettra : d'améliorer l'estimation du pronostic (stade de la progression tumorale) et de dépister les sujets à risque (détection des états et lésions précancéreux).

4- Etats précancéreux Lésions non tumorales associées à une augmentation du risque de cancer. Leur détection permet des mesures de prévention (exérèse) ou de surveillance régulière. En particulier dans les états précancéreux à transmission héréditaire : ex :Neurofibromatose de Von Reckinghausen : neurofibromes (tumeurs nerveuses bénignes) multiples. transformation cancéreuse assez rare. Par transmission d'un gène anti-prolifératif muté NF-1. Polypose adénomateuse colique : par mutation germinale du gène anti-prolifératif APC, entraînant une hyperprolifération épithéliale colique dès l'enfance. Suivie de l'apparition d'autres anomalies génétiques → adénomes, puis adénocarcinome Syndrome de néoplasies endocrines multiples Xeroderma pigmentosum (cf biologie de la cellule cancéreuse)

Mais aussi dans certains états précancéreux acquis : souvent d'origine inflammatoire → régénération

Etats précancéreux

136

ex: cystite de la bilharziose (parasitose) → cancer de vessie fréquent rectocolite hémorragique (maladie inflammatoire chronique du colon)

5- La dissémination cancéreuse : stade des métastases Développement à distance de la tumeur initiale, d'autres foyers cancéreux (tumeurs secondaires). Elle fait toute la gravité du cancer : après l'éxerèse de la tumeur, la persistance et la survie de cellules cancéreuses permettent le développement des métastases. 5.1 Mécanismes cellulaires des métastases

5.1a Les cellules cancéreuses doivent franchir plusieurs étapes : • Effraction de vaisseaux sanguins et lymphatiques • Survie et circulation dans le sang ou la lymphe • Implantation et croissance dans un tissu.

5.1b Elles doivent avoir acquis des propriétés particulières : • Perte de l'ancrage cellulaire, par modifications de molécules d'adhésion • Acquisition de la mobilité cellulaire (expression de facteurs de mobilité souvent autocrines, action de facteurs chimiotactiques) • Protéolyse: destruction des membranes basales et de structures intercellulaires (production par les cellules tumorales de collagénases) • Capacité d'adhérence à l'endothélium capillaire, par des récepteurs spécifiques (intégrines) • Capacité de croissance dans le site d'implantation, avec induction d'un stroma et néoangiogenèse (rôle de facteurs de croissance et de facteurs angiogéniques locaux, systémiques ou autocrines). Chaque étape du processus métastatique ne peut être franchie que par un petit nombre de cellules tumorales qui ont acquis les propriétés nécessaires. Ces cellules doivent aussi être capables de resister à la défense immunitaire antitumorale : cellules NK, lymphocytes T cytotoxiques. L'acquisition de la capacité métastatique nécessite, après la transformation cellulaire, des anomalies génétiques supplémentaires. Ces anomalies sont acquises par certaines cellules tumorales de façon transitoire, en raison de leur instabilité génétique. Ex : l'expression de l'oncogène H-ras peut induire la capacité métastatique (transfection de fibroblastes).

La transformation cellulaire et la capacité métastatique comportent des mécanismes communs et d'autres différents. - Perte du contrôle de la prolifération cellulaire (en commun) - Propriétés anormales de mobilité et de protéolyse (métastases). Il n'a pas été identifié jusqu'ici de gènes responsables de l'acquisition du phénotype métastatique. Le développement de thérapeutiques permettant d'interférer avec chacun des phénomènes du processus métastatique peut être envisagé : ex: Agents anti-angiogéniques, inhibiteurs protéolytiques.

5.2 Aspects généraux de la dissémination métastatique.

5.2a Les voies de cheminement : 2 voies principales: lymphatique et sanguine

La dissémination cancéreuse : stade des métastases

137

5.2a1 Dissémination

lymphatique :

La présence de cellules cancéreuses est pratiquement constante dans les vaisseaux lymphatiques poches de la tumeur. Leur devenir est variable : mort cellulaire dans le vaisseau lymphatique pénétration dans les ganglions satellites de la tumeur destruction des cellules tumorales dans ces ganglions persistance prolongée de cellules tumorales quiescentes dans ces ganglions, avec possibilité de prolifération ultérieure développement précoce d'une métastase ganglionnaire drainage de cellules tumorales vers d'autres ganglions plus éloignés puis vers le canal thoracique et la circulation artérielle sanguine. Parfois; les premiers relais ganglionnaires sont sautés, avec envahissement de ganglions plus éloignés. L'importance et le siège des métastases ganglionnaires sont des facteurs pronostiques importants d'un cancer. Certains cancers ont une dissémination lymphatique fréquente : cancers du sein, testicule, thyroide, col utérin, langue, mélanome malin. La lymphangite carcinomateuse correspond à un envahissement métastatique massif des lymphatiques, visible en particulier dans le poumon, la plèvre. 5.2a2 Dissémination

sanguine (ou hématogène)

Elle se voit dans les carcinomes et les tumeurs conjonctives malignes (sarcomes). Elle fait suite à la pénétration des cellules cancéreuses dans les vaisseaux sanguins avec dissémination dans les viscères par voie veineuse : • Métastases hépatiques provenant de la veine porte • Métastases pulmonaires provenant de la veine cave • Dissémination dans la grande circulation provenant des veines pulmonaires. 5.2a3 Voies

• • • • •

accessoires

Espaces méningés: propagation des tumeurs cérébrales Voies urinaires Cavité péritonéale. ex: cancer de l'ovaire Cavité pleurale Voie trachéo-bronchique

5.2b Notions classiques sur la dissémination métastatique basées sur les observations anatomopathologiques sur des expérimentations animales : Injection massive de cellules cancéreuses dans la circulation. Injection sous-cutanée de cellules cancéreuses : développement d'une tumeur primaire et étude de sa capacité métastatique. On admet que de nombreuses cellules cancéreuses pénètrent dans les vaisseaux et parviennent dans des viscères. Beaucoup sont détruites. Certaines cellules seulement seront à l'origine d'une métastase, dans certains organes : théorie du seed and soil (Paget 1889) "une graine ne peut pousser que sur un terrain qui lui est favorable". Il existe en effet des organes fréquemment colonisés par des métastases (foie, poumon, os, surrénales) et des organes rarement atteints par des métastases (rate, rein, muscle) La dissémination cancéreuse : stade des métastases

138

Il existe aussi une certaine spécificité de l'organe-cible en fonction du type de la cellule tumorale (origine fréquente des métastases osseuses : cancer du rein, de la thyroide, de la prostate, du sein). Ces notions anciennes rejoignent les données biologiques récentes : certaines cellules cancéreuses seulement ont acquis le phénotype métastatique, par des anomalies génétiques supplémentaires. La croissance métastatique dans l'organe cible fait intervenir des facteurs locaux (adhésion aux cellules endothéliales, facteurs de croissance, facteurs angiogéniques ...).

5.2c Chronologie des métastases Elles sont découvertes à des moments très variables de la maladie cancéreuse : • Métastases révélatrices, la tumeur primitive n'étant pas connue • Métastases comtemporaines de la tumeur primitive (découvertes lors du bilan d'extension) • Métastases survenant de façon précoce ou tardive au cours de l'évolution du cancer.

5.2d Macroscopie • • • • •

Souvent nodulaires Unique ou multiples (poumon: aspect radiologique de "lâcher de ballons") De taille très variable Souvent nécrotiques et hémorragiques. Rarement infiltrantes.

5.2e Histologie La métastase peut être : • Identique à la tumeur primitive • Moins bien différenciée • Mieux différenciée. Quand la métastase est révélatrice, l'histologie permet d'orienter la recherche de la tumeur primitive. Si la morphologie est peu caractéristique (tumeur indifférenciée), l'immunohistochimie permet de rechercher des marqueurs épithéliaux, conjonctifs, leucocytaires, des marqueurs tumoraux ...

La dissémination cancéreuse : stade des métastases

139

Principes de la classification histopathologique des cancers. Facteurs histo-pronostiques La classification histologique des cancers a peu changé depuis 1 siècle. Elle reste une classification histogénétique, basée sur le type cellulaire. Elle est pourtant très imparfaite, parfois difficile à appliquer. En pratique, le pathologiste doit répondre à 3 questions : • quelle est l'origine de la tumeur? • quelle est son évolution probable? • quelle est son extension?

1- La classification histogénétique des tumeurs. 1.1 Les tumeurs sont divisées en 2 groupes :

1.1a Les tumeurs épithéliales. Ces tumeurs sont subdivisés en 2 sous-groupes : tumeurs bénignes : suffixe -ome et les tumeurs malignes : suffixe -carcinome

1.1b Les tumeurs non épithéliales : - Les tumeurs conjonctives. Ces tumeurs sont subdivisés en 2 sous-groupes : tumeurs bénignes : suffixe -ome et les tumeurs malignes : suffixe -sarcome - Les tumeurs des tissus hémolymphatiques. - Les tumeurs des séreuses. - Les tumeurs du système nerveux central et périphérique, du système mélanogénique et les tumeurs neuroendocrines. - Les tumeurs placentaires et les tumeurs embryonnaires. Le terme de tumeur des tissus mous regroupe les tumeurs des tissus conjonctifs non osseux, les tumeurs du système nerveux périphérique ainsi que certaines tumeurs du tissus hémolymphatiques : en effet les tuemurs ont parfois la même présentation clinique , TABLEAU 1.

Origine tissulaire

Tumeur bénigne

Tumeur maligne

Tissus Epithéliaux

...ome

... carcinome

épidermoide

papillome

carcinome épidermoide

glandulaire

adénome

adénocarcinome

transitionnel

papillome

carcinome transitionnel

Tissus non épithéliaux

...ome

...sarcome

Tissus fibreux

fibrome

fibrosarcome

Tissus adipeux

lipome

liposarcome

Muscle lisse

leiomyome

leiomyosarcome

Muscle strié

rhabdomyome

rhabdomyosarcome

La classification histogénétique des tumeurs.

140

TABLEAU 1.

Origine tissulaire

Tumeur bénigne

Tumeur maligne

Os

ostéome

ostéosarcome

Cartilage

chondrome

chondrosarcome

Vaisseaux sanguins

hémangiome

angiosarcome

Vaisseaux lymphatiques

lymphangiome

lymphangiosarcome

Lymphocytes

lymphome malin

Cellules de Schwann

schwannome

Cellules gliales

schwannosarcome gliome (glioblastome)

Cellules mélaniques (narviques)

naevus neavocellulaire

Cellules mésothéliales (serreuses) cellules germinales

mélanome malin mésothéliome

tératome bénin

synoviale

Tératome malin / T germinale maligne synovialosarcome

En fait il existe de nombreux autres types de tumeurs, désignées par des noms parfois complexes. Il est parfois difficile de déterminer si une tumeur est bénigne ou maligne 1.2 Répartition en fonction de l’âge

La proportion de chaque type de tumeur varie avec l’âge :

Tumeurs de l'Adulte

Carcinome Lymphome Tumeurs du SNC Sarcome Tératome

Tumeurs de l'enfant

Lymphomes et Leucémies Tumeurs du SNC Tumeur de Wilms Rhabdomyosarcome Neuroblastome Ewings Ostéosarcome Tumeurs germinales

La classification histogénétique des tumeurs.

141

2- Origine et différenciation d'une tumeur. • Tumeurs bien différenciées : l'aspect histologique permet souvent de déterminer le type cellulaire qui est à l'origine de la tumeur (cancers bien différenciés). Par exemple le carcinome épidermoïde kératinisant est facilement reconnaissable. • Tumeurs mal différenciées : il est aujourd'hui nécessaire de faire un diagnostic plus précis, en raison des possibilités thérapeutiques. Par exemple : les lymphomes malins peuvent être traités efficacement par chimiothérapie et doivent être distingués des carcinomes indifférenciés. Quand la différenciation et l’origine des tumeurs reste incertaine après étude morphologique classique au microscope optique et colorations usuelles, cette étude peut être complétée par des techniques spéciales. 2.1 Colorations spéciales

Les colorations spéciales permettent de différencier plus précisément qu’avec la coloration par l’HES certaines structures histologiques telles que le tissus fibreux, la kératine ou les mucosécrétions. Elles sont encore beaucoup utilisées aussi bien dans les tumeurs épithéliales que non épithéliales. Ainsi la trame conjonctive mise en évidence par le trichrome de Masson entoure les lobules d’un carcinome alors qu’elle isole chaque cellule d’un sarcome. Le type de sécrétion peut être préciser par le PAS diastase (digestion) qui différencie la mucosécrétion (pas de changement après digestion) du glycogène (disparition de la coloration en rouge après digestion enzymatique par l’amylase).

2.2 L'immunohistochimie

Elle a actuellement un rôle capital, dans le diagnostic des tumeurs indifférenciées. Elle est réalisée sur coupes en paraffine ou en congélation . Elle utilise des anticorps monoclonaux dirigés soit contre des antigènes cellulaires donnant des indices sur sa différenciation, soit contre des marqueurs tumoraux. • Les antigènes de différenciation tissulaire : bien qu'il n'existe pas d'anticorps vraiment spécifique d'un tissu, l'immunohistochimie a souvent un rôle diagnostique important pour les tumeurs indifférenciées. Exemples : TABLEAU 2.

Type tumoral

Anticorps

Carcinome

Cytokératine (CK) parfois exprimée dans certains sarcomes Antigène Epithélial Membranaire (EMA) parfois exprimé dans certains lymphomes

Lymphome

Antigène Leucocytaire Commun absent dans certains lymphomes

Tumeurs musculaires

Desmine, Actine, Myoglobine

• Les marqueurs tumoraux : peuvent être recherchés dans les prélèvement sanguin circulant mais aussi dans les tissus tumoraux à l’aide de l’immunohistochimie. ex : ACE (antigène carcino-embryonnaire), alpha-foetoprotéine ... Ils ne sont pas spécifiques d'un type tumoral et peuvent manquer dans certains cancers. Leur intérêt diagnostique est cependant important car leur expression par les cellules tumorales permet parfois de préciser directement le type de tumeur ou les différents contingnents tumoraux associés ex: métastases d'un carcinome endocrine indifférencié inconnu : l'origine tumorale peut être mise en évidence par la détection d'un produit de sécrétion (thyroglobuline, calcitonine ...). Dans les tumeurs germinales les marqueurs tumoraux est essentielle pour préciser la participation de différents contingents embryonnaires associés. Origine et différenciation d'une tumeur.

142

2.3 La microscopie électronique

n'a pplus un intérêt majeur pour le diagnostic. Parfois, mise en évidence de structures spécifiques de certaines cellules. ex: - desmosomes : cellules épidermoides - grains de sécrétion: cellules neuro-endocrines Il s'agit d'une technique longue et coûteuse. Elle nécessite en outre une fixation extemporanée dans un fixateur particulier afin de préserver les structures cellulaires.

3- Pronostic d'une tumeur (prévision de l'évolution) Il n’y a pas de progrès dans le diagnostic morphologique de la malignité depuis 1 siècle. La compréhension des mécanismes de la carcinogenèse a apporté d'autres critères de reconnaissance d'un type tumoral précis (avec une évolution habituelle connue) : • Immunohistochimique (marqueur de prolifération) • cytogénétiques • moléculaires : critères de clonalité (qui n'est pas synonyme de malignité). Marqueurs génotypiques d'un type tumoral

4- Extension tumorale Notion très importante pour apprécier la curabilité d'un cancer. Avec les critères classiques : degré d'infiltration (T), envahissement lymphatique, nerveux, métastases ganglionnaires (N) et viscérales.(M) Notions de grade et stade tumoral : Pour établir un pronostic et surtout pour pouvoir comparer, dans des essais thérapeutiques, des séries de patients identiques, il existe des systèmes d'appréciation : • du grade tumoral (caractères histologiques) • du stade tumoral (degré d'extension) 4.1 Grade tumoral

4.2 Stade tumoral basé sur :

Il est basé sur la différenciation cellulaire, l'intensité des anomalies cytonucléaires, le nombre et l'aspect des mitoses. Ex: grade I à IV . Les systèmes de classification sont multiples, selon les tumeurs souvent peu fiables : mauvaise reproductibilité. Variations des aspects dans une même tumeur. Ceci pose le problème de la représentativité du fragment de tumeur adressé lorsqu’il s’agit d’une biopsie. Il faudra dans ce cas corréler systématiquement les données du grading histologique aux données cliniques et radiologiques. • • • •

la taille de la tumeur primitive son extension locale et à distance l'existence ou l'absence de métastases ganglionnaires l'existence ou l'absence de métastases viscérales. La classification la plus utilisée est le code TNM dont les critères de classification sont régulièrement mis à jour. T: caractères de la tumeur primitive

Pronostic d'une tumeur (prévision de l'évolution)

143

N: extension ganglionnaire M: métastases Ex: T2N0M0 D'autres systèmes de classification sont utilisés pour certains types de cancers tenant compte de critères cliniques, biologiques et d'extension tumorale. ex: lymphomes malins, tumeurs osseuses. Ces classifications permettent : • d'établir des groupes de patients comparables • de guider les indications thérapeutiques.

Extension tumorale

144

Principaux types de cancers Seront envisagés les principaux types de : carcinomes sarcomes tumeurs des séreuses tumeurs des tissus nerveux et mélanogéniques tumeurs placentaires et embryonnaires tumeurs des tissus hémolymphatiques.

1- Carcinomes Cancers épithéliaux, autrefois appelés en France épithéliomas. Développés à partir: des épithéliums de revêtement (épiderme et muqueuses) et des organes pleins (parenchymes). Ce sont les tumeurs de l’adulte les plus fréquentes. Ces épithéliums étant de 2 types: épidermoide glandulaire. 1.1 Carcinomes des revêtements épithéliaux

comportent : • les carcinomes cutanés • les carcinomes des muqueuses épidermoïdes et glandulaires • les carcinomes urothéliaux ou à cellules transitionnelles (voies urinaires).

1.1a Carcinomes cutanés : Fréquents chez les adultes, de race blanche. Surtout dans les régions découvertes, exposées au soleil (visage, oreilles, nuque, dos des mains). Ils compliquent souvent des lésions précancéreuses: • radiodermite, rare aujourd'hui • kératose solaire (ou sénile). Leur diagnostic est souvent précoce (lésions visibles, prélèvements faciles). Il en existe 2 grands types très différents sur le plan clinique et histologique : les carcinomes spino-cellulaires et les carcinomes basocellulaires. 1.1a1 carcinomes

spino-cellulaires :

. Macroscopie : habituellement, tumeur ulcéro-végétante parfois; tumeur végétante . Histologie : signes architecturaux et cytologiques classiques de malignité (cf caractères généraux des tumeurs). La tumeur reproduit l'épiderme de façon caricaturale (différenciation épidermoide) : • Présence de cellules basales, en périphérie des massifs tumoraux. • Puis de cellules comportant des ponts intercellulaires, comme dans la couche moyenne de l'épiderme. • Signes de maturation, avec production de kératine, souvent de façon anormale (globes cornés, cellules tumorales kératinisées isolées). Carcinomes

145

Ces signes de différenciation et de maturation épidermoïde sont plus ou moins marqués. Il existe : • des formes peu différenciées, dont l'origine épidermoïde est difficile à reconnaître, • des formes différenciées, mais immatures, sans kératinisation. . Evolution : extension locale. envahissement lymphatique et métastases ganglionnaires. les métastases viscérales sont exceptionnelles. 1.1a2 Carcinomes

basocellulaires

. Macroscopie : nombreux aspects; les plus fréquents: forme ulcérée, entourée de surélévations forme plane "cicatricielle". . Histologie : Les cellules ressemblant aux cellules basales de l'épiderme, sont rangées en travées. Il n'y a pas de différenciation épidermoide; ni de maturation. Parfois différenciation "annexielle": pilaire, sébacée ou sudorale. . Evolution :purement locale, et lente jamais de métastases parfois, les grosses tumeurs ulcérées peuvent se compliquer (ulcérations étendues, hémorragies).

1.1b Carcinomes des muqueuses épidermoides et glandulaires : . Siège : identique à celui des tumeurs bénignes. muqueuses épidermoides : bouche, pharynx, oesophage, anus, larynx, vagin, exocol muqueuses glandulaires : estomac, duodénum, intestin grêle, colon, rectum, trompes utérines, endomètre, endocol, fosses nasales, trachée, bronches. . Macroscopie : aspect observé à l'endoscopie et sur les radiographies. 3 types : tumeur végétante ( ou bourgeonnante) tumeur ulcérée tumeur infiltrante, entraînant un épaississement de la paroi, qui devient rigide et une réduction de la lumière (sténose). Les formes mixtes, ulcéro-bourgeonnantes, sont très fréquentes: zone centrale ulcérée entourée par un bourrelet périphérique, le tout reposant sur une base indurée. . Histologie : Signes architecturaux et cytologiques classiques de malignité. La différenciation variable: - carcinomes épidermoides bien ou moyennement différenciés : la différenciation épidermoide est reconnue par la présence de ponts d'union entre les cellules ; la maturation est variable (kératinisation présente ou absente). - carcinomes glandulaires bien différenciés : reproduisent de façon caricaturale des structures glandulaires ; souvent des massifs tumoraux, creusés de cavités de type glandulaire (massifs polyadénoïdes). Les formes bien différenciées peuvent produire du mucus, en quantité variable : très abondant et extracellulaire dans les carcinomes colloïdes, intra-cellulaire, dans une vacuole cytoplasmique (adénocarcinomes à cellules en bague à chaton, observé surtout au niveau de l'estomac).

Carcinomes

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- Carcinomes indifférenciés :Peuvent exister dans toutes les localisations et poser des problèmes de classement histologique (avec un lymphome malin ...) nécessitant parfois une étude immunohistochimique (cf principes de la classification histopathologique des tumeurs). Certains carcinomes, en particulier épidermoïdes sont de type métaplasique : ils sont d'un type histologique différent de celui de l'épithélium au niveau duquel ils ont pris naissance. Le plus fréquent est le carcinome bronchique, qui est habituellement épidermoïde, alors que la muqueuse bronchique normale est glandulaire. . Evolution des carcinomes des muqueuses : Ils peuvent tous avoir une dissémination métastatique (ganglions régionaux et à distance, métastases viscérales).

1.1c Carcinomes urothéliaux ou à cellules transitionnelles : . Siège : ils se développent dans les voies urinaires, le plus souvent dans la vessie. . Facteurs favorisants : autrefois, exposition professionnelle à l'aniline; tabac . Macroscopie :tumeurs souvent papillaires, parfois planes . Histologie : les tumeurs papillaires étaient autrefois considérées commes des tumeurs bénignes (papillomes) évoluant fréquemment vers la malignité. En fait, les papillomes sont très rares (1%). La plupart des tumeurs sont des carcinomes papillaires, invasifs ou non invasifs. II existe un grading histologique : nombre de couches cellulaires, atypies, nombre de mitose. Les carcinomes plans in situ ou invasifs sont plus rares. . Evolution : variable. Récidives multiples habituelles des tumeurs papillaires, après resection endoscopique ou chirurgicale. Evolution fréquente vers un carcinome invasif : extension régionale dans le pelvis, métastases ganglionnaires, plus rarement viscérales. 1.2 Carcinomes des parenchymes :

. Siège : cf tumeurs bénignes épithéliales Il s'agit de parenchymes glandulaires : - glandes exocrines : sein, pancréas exocrine, prostate, glandes salivaires - glandes endocrines : surrénale, pancréas endocrine, thyroïde, parathyroïde, hypophyse, foie. . Macroscopie : tumeur infitrante, mal limitée, étoilée, dure (sein, pancréas exocrine). tumeur nodulaire unique ou mutiples; souvent nécrosée au centre. tumeur kystique (ovaire). . Histologie : Il s’agit d’adénocarcinomes (carcinomes glandulaires). Les cellules comportent habituellement les signes classiques de malignité. Selon le degré de différenciation, l'architecture rappelle plus ou moins celle de l'organe normal : tubes, acini, travées, vésicules. Il existe des formes peu différenciées et des carcinomes indifférenciés, posant les mêmes problèmes diagnostiques qu'au niveau des revêtements. Il existe souvent un grand polymorphisme dans une même tumeur. Certains carcinomes, en particulier endocrines, ne comportent pas d'anomalies cytologiques. Le diagnostic de malignité est fait sur des critères d'envahissement des organes voisins et l'existence de métastases. . Evolution : la dissémination métastatique ganglionnaire et viscérale est possible dans tous les cas.

2- Sarcomes Tumeurs conjonctives malignes, constituées de cellules ressemblant :

Sarcomes

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• soit aux fibroblastes du tissu conjonctif commun • soit aux cellules des tissus conjonctifs différenciés. Beaucoup plus rares que les carcinomes. (environ 10 à 15% des tumeurs de l’adulte). Réputés comme étant de diagnostic histologique difficile, en raison de : la difficulté de déterminer le tissu d'origine par l'histologie, dans certains cas et de la difficulté d'établir un pronostic dans d'autres cas. Ainsi, la dernière classification internationale (tumeurs des tissus mous, OMS 2002) est basée sur le type de tissu reproduit par la tumeur et non pas l'histogenèse (parfois impossible à préciser). Le grading histologique est considéré comme l'élément le plus important pour le pronostic: volume tumoral, nombre de mitoses, nécrose ... De très nombreux types tumoraux sont distingués dans la classification internationale. Nous ne citerons que les tumeurs les plus courantes. 2.1 caractères généraux des sarcomes :

Ce sont des umeurs d'évolution classiquement rapide, entrainant des phénomènes de compression. . Macroscopie : tumeurs souvent dures, blanchâtres, infiltrantes ou polycycliques, faites de plages nécrotiques et hémorragiques Histologie : stroma peu abondant, constitué seulement par des vaisseaux ou des fentes vasculaires, bordées par des cellules tumorales . Evolution : généralement rapide avec : importante extension locale hémorragies, ulcérations. métastases précoces, par voie sanguine.

2.2 Sarcomes fibroblastiques:

Sarcomes du tissu fibreux . Siège : ubiquitaire le plus souvent : membres, rétropéritoine, derme, os . Macroscopie : tumeur blanchâtre, dure, infiltrante ou polycyclique . Histologie : faisceaux de cellules fusiformes atypies cellulaires, mitoses variables → grade. Collagène d'abondance variable. Lacunes sanguines. . Evolution : récidives locales, métastases. Il existe des lésions appelées fibromatoses, évoluant vers des récidives locales, mais ne donnant jamais de métastases : . fibromatoses palmaire, plantaire, digitale infantile . fibromatoses abdominale, extra-abdominale et infantile.

2.3 Sarcomes fibrohistiocytaires

L'origine cellulaire exacte de ces tumeurs fréquentes reste imprécise et n'est probablement pas histiocytaire. . Siège : ubiquitaire : tissus mous et os . Histologie : très variable et polymorphe. Association de cellules fusiformes, de cellules arrondies d'aspect histiocytaire + cellules géantes fréquentes. . Evolution : variable, corrélée au grading histologique et à la taille de la tumeur. Rq : il existe aussi des tumeurs fibrohistiocytaires à malignité intermédiaire : dermatofibrome de Darier et Ferrand, d'évolution lente, avec récidives locales, sans métastases.

Sarcomes

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2.4 Liposarcomes

Sarcomes du tissu adipeux : . Siège : ubiquitaires surtout, membres, rétropéritoine, derme. . Macroscopie : volumineuses tumeurs jaunâtres ou blanchâtres . Histologie : très variable, allant de tumeurs ressemblant à un lipome bénin (liposarcome bien différencié), mais de siège profond jusqu'à des tumeurs ressemblant à des fibrosarcomes, mais comportant une différenciation lipoblastique parfois difficile à identifier. . Evolution : durée variable. Récidives locales, métastases.

2.5 Rhadomyosarcomes :

Sarcomes des muscles striés : il en existe 2 types très différents :

2.5a Rhabdomyosarcome de l'adulte : Il se développe dans un muscle strié. Il s’agit d’une prolifération de cellules fusiformes, avec une différenciation musculaire variable (double striation) Evolution rapide vers des métastases.

2.5b Rhabdomyosarcomes de l'enfant et du jeune : Siège ubiquitaire, en dehors des muscles striés On distingue actuellement plusieurs types histologiques, de pronostic différent : . Forme botryoïde ("en grappe de raisin") et à cellules fusiformes, de bon pronostic . Forme "alvéolaire", de mauvais pronostic. . Forme embryonnaire, de pronostic intermédiaire. 2.6 Léiomyosarcomes

Sarcomes musculaires lisses. . Siège : utérus, tube digestif, derme parfois ailleurs (paroi des vaisseaux). . Histologie : prolifération fasciculée de cellules musculaires lisses, aves des mitoses et des atypies cellulaires. Le diagnostic peut être difficile avec : Une tumeur bénigne (léiomyome) Une tumeur conjonctive nerveuse (schwannosarcome): intérêt de l'immunohistochimie: expression de l'actine α musculaire lisse, par les cellules tumorales dans le léiomyosarcome.

2.7 Angiosarcomes

Sarcomes des tissus vasculaires sanguins et lymphatiques . Siège : derme, foie, rate, os ...Parfois après exposition professionnelle au chlorure de vinyle . Il existe plusieurs variétés histologiques . Evolution : hémorragies graves, métastases Rq : il existe des tumeurs vasculaires endothéliales à malignité intermédiaire, appelées hémangioendothéliomes.

2.8 sarcomes osseux et cartilagineux :

2.8a ostéosarcome (ou sarcome ostéogénique) : Tumeur maligne osseuse la plus fréquente Elle s'observe chez l'enfant et l'adolescent

Sarcomes

149

chez le sujet âgé, sur une lésion préexistante (maladie de Paget) . Siège : métaphyse des os longs (fémur, tibia, humérus). Tumeur envahissant les tissus mous voisins. . Histologie : prolifération de cellules fusiformes avec une différenciation osseuse (ostéogenèse anarchique) variable. . Evolution : rapide. . Extension locale. Métastases pulmonaires Bonne sensibilité à la chimiothérapie.

2.8b Chondrosarcome : Tumeur de l'adulte Se développe d'emblée ou sur un chondrome préexistant . Siège : métaphyse des os longs, bassin, rachis, côtes. . Histologie : tissu cartilagineux, plus ou moins bien différencié. Le diagnostic de malignité peut être difficile. . Evolution : métastases plus tardives que celles de l'ostéosarcome.

3- Tumeurs des séreuses Siège : le plus souvent, plèvre, plus rarement : péritoine ou péricarde. 3.1 Tumeurs bénignes rares:

Mésothéliome bénin de la sphère génitale : trompe utérine, cordon spermatique Tumeur fibreuse solitaire de la plèvre et du péritoine

3.2 Tumeurs malignes

Souvent liées à une exposition professionnelle à l'amiante (asbestose) : mésothéliomes malins. . Macroscopie : souvent, épaisssissement pleural important. Il existe une forme multikystique . Histologie : variable Mésothéliome épithélioïde : aspect morphologique de type épithélial, parfois difficile à différencier d'une métastase d'un adénocarcinome (contexte clinique, immunohistochimie) Mésothéliome sarcomatoïde : (aspect pseudo-sarcomateux). . Evolution : très mauvais pronostic, bien que les métastases soient rares.

4- Tumeurs des tissus hémolymphatiques Développées à partir des cellules dérivées d'une même cellule souche de la moëlle osseuse, à l'origine.des lignées : • Myéloïdes : granuleuse, histiomonocytaire, érythroblastique, mégacaryocytaire • Lymphoïdes B et T. Les manifestations cliniques sont très variables : • Envahissement sanguin par les cellules tumorales : les leucémies. leucémies aigües : cellules blastiques

Tumeurs des séreuses

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subaigües et chroniques : cellules à différents stades de maturation La moelle osseuse est envahie, parfois massivement alors que les localisations tissulaires secondaires sont rarement révélatrices de la maladie dans les leucémies. • Les tumeurs lymphoides de type "périphérique" ont au contraire des localisations initiales révélatrices au niveau des organes lymphoides périphériques: ganglions, rate, amygdales et au niveau des autres tissus. 4.1 Proliférations tumorales myéloïde

4.1a Leucémies aiguës myéloïdes : Maladies de l'adulte (sujet âgé) La morphologie des cellules blastiques, ainsi que des critères cytochimiques, immunologiques et cytogénétiques, permettent une classification précise classification FAB) : M1, M2, M3 : myéloblastique M4 : myélomonocytaire M5 : monoblastique M6: érythroblastique mégacaryoblastique

4.1b Leucémie myéloïde chronique : Infiltration de la moelle osseuse, de la rate par des cellules granuleuses à tous les stades de maturation. Ces cellules passent dans le sang. Il existe une anomalie cytogénétique caractéristique : t(9;22) L'évolution se fait vers la transformation en une leucémie aigüe myéloïde ou lymphoïde. La greffe de moelle osseuse est utilisée chez le sujet jeune.

4.1c leucémie myélo-monocytaire subaigüe ou chronique : Evolution assez lente • Syndromes myéloprolifératifs chroniques : • Lignée érythroblastique : polyglobulie primitive de Vaquez • Lignée mégacaryocytaire : thrombocytémie essentielle (augmentation des plaquettes) • myélofibrose primitive (prolifération fibroblastique médullaire) Ces syndromes d'évolution lente, peuvent se transformer en leucémie aigüe.

4.1d Myélodysplasies Etats préleucémiques, par anomalies des cellules souches. Transformation en leucémie aigüe.

4.1e Localisations tissulaires des hémopathies myéloïdes Parfois appelées sarcomes granulocytaires (terme impropre) Il existe des proliférations tumorales histiocytaires tissulaires : • l'histiocytose maligne est exceptionnnelle • l'histiocytose X ou histiocytose langherantienne ( les cellules de Langherans, de la lignée histiocytaire, siègent au niveau de la peau) : s'observe surtout chez l'enfant, avec 3 formes cliniques : Tumeurs des tissus hémolymphatiques

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• forme localisée (osseuse) : granulome éosinophile • forme subaigüe • forme aigüe. 4.2 Proliférations tumorales lymphoides B et T

Leur classement précis est réalisé sur des critères : • cliniques • morphologiques • immunologiques : phénotype cellulaire stade de différenciation marqueurs de clonalité marqueurs d'activation • cytogénétiques : anomalie chromosomiques spécifiques • moléculaires : génotype cellulaire marqueur génotypique critères de clonalité • prolifération cellulaire

4.2a Leucémies aigües lymphoïdes Maladies de l'enfant et du sujet jeune Envahissement médullaire, sanguin médiastinal (leucémie aigüe lymphoide T, avec localisation thymique) type immunologique : • LAL T : 15 à 25%: phénotypes de thymocytes • LAL non T : 70 à 80%: communes: cell B très indifférenciées LAL préB LAL B rares

4.2b Leucémie lymphoïde chronique et syndromes lympho-prolifératifs Envahissement sanguin et médullaire par des cellules lymphoides périphériques à différents stades de différenciation et de maturation LLC commune B :prolifération de lymphocytes B sans maturation plasmocytaire LLC T, rare. maladie de Waldenstrom : prolifération de lymphocytes B avec maturation plasmocytaire et pic monoclonal sérique IgM maladies des chaines lourdes α, χ, µ leucémie à tricholeucocytes (B), sensible à l'interféron.

4.2c Myélome Tumeur plasmocytaire Localisations: os, moelle osseuse Pic monoclonal sérique Ig A, IgG

4.2d Lymphomes malins (non hodgkiniens) Ils se développent dans n'importe quel territoire lymphoïde : surtout les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdales mais aussi le tube digestif, le poumon, la thyroïde, les glandes salivaires, le cerveau, Tumeurs des tissus hémolymphatiques

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la peau .... Il existe un grand nombre de types morphologiques de lymphomes malins d'évolution différente. De nombreuses classifications ont été proposées, basées sur des critères essentiellement morphologiques : ressemblance des cellules tumorales avec des cellules lymphoïdes normales, présentes dans les différents territoires ganglionnaires. Des classifications plus physiopathologiques, tenant compte des données immunologiques, cytogénétiques et moléculaires sont en cours d'élaboration. • Sur le plan évolutif et thérapeutique, il existe 2 types de lymphomes malins : - de faible malignité - agressifs. • L'architecture de la prolifération peut être : - Folliculaire,pour certains lymphomes B reproduisant l'aspect des follicules lymphoïdes. Ils sont alors de faible malignité - Diffuse: dans de nombreux lymphomes B et T. • Les types cellulaires complexes sont cependant de 2 types principaux avec de nombreuses variétés cellulaires. - lymphomes à petites cellules - lymphomes à grandes cellules. De nouveaux types de lymphomes d'évolution particulière ont été individualisés au cours des 10 dernières années : ex: lymphomes du système lymphoïde des muqueuses (MALT).

4.2e Maladie de Hodgkin : Caractérisée par une prolifération cellulaire polymorphe : petites cellules lymphoides non tumorales granulome (plasmocytes,éosinophiles, histiocytes) grandes cellules tumorales, probablement lymphoides (cellules de Sternberg). Il existe une fibrose d'importance et d'aspect variables. On distingue 4 types histologiques : • type 1 : à prédominance lymphocytaire (en cours de démembrement: la forme nodulaire est actuellement rattachée aux lymphomes B ). • type 2 : scléro-nodulaire, le plus fréquent s'observe souvent chez la femme jeune, avec une localisation médiastinale. • type 3 : à cellularité mélangée (la fibrose est diffuse) • type 4 : avec déplétion lymphocytaire (peu de petits lymphocytes et de granulome, nombreuses cellules de Sternberg). La maladie est traitée par radio/chimiothérapie, avec d'assez bons résultats.

5- Tumeurs du tissus nerveux, neuroendocrines et système mélanogène Elles ont en commun leur origine neuro-ectodermique. Les cellules destinées à élaborer la mélanine migrent, au cours du développement embryonnaire, vers l'épiderme, la choroïde (oeil), les méninges.

Tumeurs du tissus nerveux, neuroendocrines et système mélanogène

153

5.1 Tumeurs des méninges et • les méningiomes des tissus nerveux compor- • les tumeurs du système nerveux central tent : • les tumeurs du système nerveux périphérique • les tumeurs du système nerveux sympathique

5.1a Les méningiomes Tumeurs intra-crâniennes ou intra-rachidiennes assez fréquentes Macroscopie : tumeurs arrondies, lisses, unique ou multiples. Histologie : prolifération de cellules fusiformes. Vaisseaux à paroi épaisse. Evolution : lente Il s'agit de tumeurs bénignes : leur gravité est liée à leur siège entraînant une compression cérébrale ou médullaire.

5.1b Tumeurs du système nerveux central: les gliomes Développées à partir de la glie (équivalent du tissu conjonctif dans le système nerveux central). Plusieurs types tumoraux (macroscopie et histologie variables) : Astrocytomes : tumeurs bien différenciées, d'évolution lente Glioblastomes : tumeurs malignes peu différenciées. Il existe de nombreux aspects intermédiaires. Un élément pronostique important est le siège de la tumeur.

5.1c Tumeurs du système nerveux périphérique 5.1c1 Schwannomes

ou Neurinomes :

Tumeurs polylobées, développées sur le trajet des nerfs périphériques Histologie : prolifération de cellules fusiformes (cellules de Schwann) groupées en faisceaux, formant des palissades. 5.1c2 Neurofibromes

:

La prolifération de cellules de Schwann est associée à une prolifération fibroblastique. Ces 2 types de tumeurs nerveuses peuvent s'observer dans la neurofibromatose de Recklinghausen, maladie familiale. . Les schwannosarcomes sont rares.

5.1d Tumeurs du système nerveux sympathique : 5.1d1 Neuroblastomes

Tumeurs embryonnaires de l'enfant Tumeurs rétropéritonéales, d'évolution rapide, sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Histologie : prolifération dense de petites cellules "blastiques", parfois groupées en rosettes et associées à des fibrilles.

Tumeurs du tissus nerveux, neuroendocrines et système mélanogène

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5.1d2 Ganglioneuromes

:

Tumeurs bénignes, constituées d'un tissu nerveux sympathique adulte. correspondent parfois à la maturation (après traitement) d'un neuroblastome. 5.2 Tumeurs du système mélanogène

5.2a Naevus naevo-cellulaires Tumeurs cutanées très fréquentes (“grains de beauté") Différents aspects: plan ou surélevé, plus ou moins pigmenté. Histologie: amas (thèques) de cellules mélaniques pigmentées, siégeant dans le derme et/ou l'épiderme. Tumeurs bénignes, pouvant cependant se transformer en mélanome malin (rôle du terrain familial, de l'exposition au soleil)

5.2b Mélanomes malins Tumeurs classiquement rares, mais dont la fréquence augmente régulièrement (rôle de l'exposition au soleil) Soit d'emblée, soit sur naevus naevocellulaire préexistant (notion de naevus "dysplasique"). tumeur nodulaire pigmentée, parfois ulcérée. il existe des formes achromiques. Histologie : très variable : cellules fusiformes ou arrondies, souvent monstrueuses. Evolution :métastases ganglionnaires souvent précoces. Métastases viscérales.

5.3 Tumeurs neuroendocrines

Elles sont à distinguer des tumeurs épithéliales car en général elles sont de meilleur pronostic. Elles sont encore appelées adénomes, carcinomes, carcinoïdes, paragangliomes. . Origine : ce sont des tumeurs développées à partir de cellules ayant des caractéristiques morpho-fonctionnelles communes. Ces cellules sont capables de capter et de Décarboxyler les Précurseurs des Amines biogènes (système APUD). Elles peuvent secréter des neuro-transmetteurs, des peptides ou encore des hormones. Les cellules contiennent dans leur cytoplasme des granulations denses, à l’étude ultrastructurale. Ces grains de neuro-sécrétion contiennent, outre leur sécrétion propre, une protéine considérée comme une pro-hormone, la chromogranine, que l’on peut marquer par immunomarquage. . Siège : ces tumeurs se développent à partir de cellules situées dans les glandes endocrines, dans les îlots endocrines ou encore sont disséminées dans les muqueuses (système endocrinien diffus bronchique et digestif) ou encore de cellules situées dans le système nerveux périphérique autonome (paraganglions) et dans la médullo-surrénale. . Macroscopiquement : ce sont des tumeurs blanchâtres, lobulées relativement bien limitées. . Histologiquement : ces tumeurs ont comme caractéristiques architecturales de présenter des lobules, des travées comme les carcinomes mais avec un réseau vasculaire abondant, endocrinoïde autour desquels les cellules tumorales orientent leur prolongement. Les cellules tumorales sont rondes ou piriformes. Les anomalies cytonucléaires sont rarement importantes. Les cellules sont immunomarquées avec l’anti-chromogranine. . Evolution : Il s’agit de tumeurs de pronostic bénin (paragangliomes) parfois incertain (carcinoïde). Le diagnostic se fait sur des critères d’envahissement des tissus de voisinage et/ou des métastases.

Tumeurs du tissus nerveux, neuroendocrines et système mélanogène

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Il y a des formes malignes indifférenciées : ex : cancer à petites cellules du poumon. Ces tumeurs sont plus chimio et radiosensibles que les carcinomes épithéliaux. Certaines de ces tumeurs sont sécrétantes et sont à l’origine de syndrome clinique, par exemple : - Syndrome de Schwartz-Bartter par sécrétion inappropriée d’hormones anti-diurétiques (ADH) dans le cancer à petites cellules du poumon - Syndrome carcinoïde par sécrétion de sérotonine (tumeurs carcinoïdes du grêle) - Hypertension artérielle (HTA) paroxystique par sécrétion de catécholamines d’un phéochromocytome (paragangliome de la médullo-surrénale) - Hypercalcémie grave par adénome parathyroïdien. Il existe des maladies endocrines multiples (MEN) ou il y a association de différentes tumeurs neuroendocrines.

6- Tumeurs placentaires Le placenta normal est constitué de villosités (comportant de nombreux vaisseaux) recouvertes de trophoblastes. Il existe une tumeur maligne du trophoblaste: le chorio-carcinome. Se développe après un accouchement, un avortement ou plus souvent une môle (anomalie placentaire) Tumeur maligne très agressive, hémorragique, infiltrant la paroi utérine ; sécrétion de gonadotrophines (leur dosage sanguin est utile pour le diagnostic et la surveillance des malades, après traitement, pour dépister les récidives) Métastases fréquentes, par voie sanguine vers les poumons. L'évolution, autrefois très grave, a été transformée par la chimiothérapie, même au stade des métastases. NB : il existe des choriocarcinomes dans d'autres localisations : . organes génitaux: surtout testicule . médiastin il s'agit de formes immatures de tératomes (cf tumeurs dysembryoplasiques).

7- Tumeurs dysembryoplasiques Groupe complexe de tumeurs liées à une anomalie du développement embryonnaire. De nombreuses théories pathogéniques et classifications ont été proposées. Schématiquement, on peut opposer : • des lésions bénignes, de type malformatif, sans caractère néoplasique mais pouvant éventuellement donner naissance secondairement à une tumeur bénigne ou maligne • des tumeurs (néoplasies) bénignes ou malignes : ce sont en particulier des tumeurs de l'enfant. Parmi les tumeurs, on peut distinguer : es tumeurs dysembryoplasiques malignes constituées de cellules immatures (de type embryonnaire) et des tumeurs dysembryoplasiques bénignes, constituées de cellules matures (de type adulte)

Tumeurs placentaires

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7.1 Tumeurs et dysembryoplasiques bénignes

7.1a vestiges Lésions bénignes correspondant à un reliquat d'une structure embryonnaire ou foetale, qui aurait dû disparaître avant la naissance ex: kyste du tractus thyréoglosse, kystes branchiaux (cou)

7.1b Hétérotopies : Lésions bénignes constituées par des tissus adultes normaux, en situation anormale dans l'organisme ex: pancréas aberrant : au niveau de la paroi gastrique ou dans un diverticule de Meckel

7.1c Hamartomes : lésions bénignes constituées de cellules normalement présentes dans l'organe, mais ayant échappé à l'organisation tissulaire ex: hamartochondrome pulmonaire: tumeur bénigne, constituée par des amas de cellules épithéliales bronchiques, de cartilage (éléments normaux de la paroi bronchique disposés de façon anarchique).

7.1d Tératomes bénins : Vestigiaux de siège sacrococcigien. Reliquats matures mal formés d’une structure embryonnaire. 7.2 Tumeurs malignes

7.2a Tumeurs de blastème Tumeurs malignes observées le plus souvent chez le nourrisson et l'enfant constituées de cellules embryonnaires (cellules "blastiques"). Leur morphologie est proche : . Massifs denses de petites cellules basophiles très prolifératives (cellules blastiques indifférenciées) . Signes inconstants d'une ébauche de différenciation tissulaire: ex: rosettes et fibrilles nerveuses dans les neuroblastomes ébauches de tubes et de glomérules primitifs dans les néphroblastomes. l'évolution spontanée est très rapide. Actuellement, l'association chirurgie-radiothérapie-chimiothérapie permet d'obtenir leur guérison assez fréquemment. - rein: néphroblastome (tumeur de Wilms) - système nerveux sympathique: neuroblastome - cervelet: médulloblastome - rétine: rétinoblastome (dont il existe des formes familiales bilatérales) - foie: hépatoblastome (rare).

7.2b Tératomes : tumeurs bénignes ou malignes constituées de tissus anormaux en situation anormale. Siège : 2 types : sur la ligne médiane, de l'hypophyse jusqu'au coccyx dans les gonades : testicule et ovaire.

Tumeurs dysembryoplasiques

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Types histologiques : 7.2b1 Tératomes

matures (bénins)

parfois unitissulaire souvent pluritissulaire : constitués de plusieurs tissus adultes, normalement absents dans cette localisation, disposés de façon anarchique ex : kyste dermoïde de l'ovaire : tumeur kystique bénigne assez fréquente, bordée par un revêtement cutané d'aspect normal et renfermant d'autres tissus: os, tissu nerveux, cartilage, muqueuse digestive... 7.2b2 Tératomes

immatures

tumeurs malignes de différents types, constituées par des tissus des différents feuillets embryonnaires, à différents stades de différenciation : séminome ou dysgerminome (cellule germinale) carcinome embryonnaire (embryon précoce) choriocarcinome oeuf précoce (trophoblaste) (tumeur embryonnaire placentaire sécrétant βhcg) tumeur du sinus endodermique oeuf précoce (endoderme primitif) : sécrértion α foeto protéine Il s'agit de tumeurs de malignité variable :les séminomes (de siège souvent testiculaire) ont une malignité modérée. Les autres tumeurs sont de haute malignité, mais très sensibles à la chimiothérapie. Rq : il existe souvent des tératomes mixtes : - association de séminome et de carcinome embryonnaire testiculaire - association de tératome mature et immature. Le pronostic étant déterminé par le contingent le plus agressif. La recherche d'un contingent immature doit toujours être soigneuse dans un tératome.

8- Conclusion Il faut se souvenir que chez l’adulte les tumeurs épithéliales sont les tumeurs les plus fréquentes. Les tumeurs conjonctives (sarcomes) et les tumeurs hémolymphatiques se rencontrent souvent chez l’enfant. On a tendance à regrouper en “tumeur de tissus mous” les tumeurs conjonctives (exceptées les tumeurs des os et hémolymphatiques) et les autres tumeurs non épithéliales (exceptées les tumeurs du SNC).

Conclusion

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Lexique 1- A • Abcès : lésion inflammatoire constituée par un foyer circonscrit de nécrose tissulaire suppurée. • Abcès froid : au sens strict, abcès dont l'évolution n'est pas accompagnée des signes cliniques de l'inflammation aiguë. En pratique, ne s'emploie que pour désigner l'abcès froid tuberculeux : accumulation de caséum ramolli provenant d'une nécrose locale ayant migré à partir d'un foyer situé à distance. • Adaptation cellulaire : transformations morphologiques observables dans une cellule qui modifient ses propriétés fonctionnelles en réponse à un stimulus pathogène ou physiologique. • Adénome : tumeur bénigne constituée par la prolifération d'un épithélium glandulaire, qu'il s'agisse d'un épithélium de revêtement ou de l'épithélium d'une glande exocrine ou endocrine. • Adénocarcinome (synonyme : carcinome glandulaire) : tumeur maligne dont la structure reproduit de façon plus ou moins fidèle et reconnaissable celle d'un épithélium glandulaire, qu'il s'agisse d'un épithélium de revêtement ou de l'épithélium d'une glande exocrine ou endocrine. • Adénofibrome : tumeur bénigne comportant à la fois une prolifération d'un épithélium glandulaire et une prolifération de tissu conjonctif ; on l'observe dans le sein et l'ovaire. • Agénésie : absence complète d'un organe, liée à l'absence d'apparition de son ébauche embryonnaire. • Amyloïde : terme qualifiant diverses substances de nature protéique ou glyco-protéique et de composition chimique complexe et variable. Ces substances ont en commun : .un aspect éosinophile homogène sur les colorations de routine, .un aspect micro-fibrillaire en microscopie électronique, .une structure moléculaire de type bêta. • Amyloïdose ou amylose : terme générique regroupant les états pathologiques variés et disparates, au cours desquels se dépose, dans les tissus, une des substances amyloïdes (cf. supra). Le dépôt peut être localisé ou généralisé. • Anatomie Pathologique : partie de la Médecine qui étudie les lésions (cf. ce terme) qui sont la cause ou la conséquence des maladies. • L'Anatomie Pathologique comporte l'étude de toutes les lésions morphologiquement observables : .à 'oeil nu, c'est l'Anatomie Pathologique au sens strict .avec différentes techniques microscopiques, c'est l'Anatomie Pathologique microscopique ou ultrastructurale, encore appelée Histologie et Cytologie Pathologiques. • Angiome : Tumeur bénigne constituée par la prolifération de divers types de vaisseaux. La plupart des angiomes sont des hamartomes (cf. ce terme) et non des tumeurs vraies. • Angiomatose (corrélat : phacomatose) : maladie généralement héréditaire constituée par la présence d'angiomes multiples ou d'angiomes volumineux systématisés à un territoire précis de l'organisme.

A

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• Angiosarcome : terme qualifiant les différentes variétés de sarcomes constitués par la prolifération de structures vasculaires sanguines et lymphatiques plus ou moins reconnaissables. • Anoxie (corrélat : hypoxie) : terme non morphologique désignant l'absence transitoire ou définitive d'apport d'oxygène au niveau d'une cellule, d'un tissu ou de l'organisme entier. Les lésions qui découlent de l'anoxie sont les lésions anoxiques. • Aplasie : .absence d'un organe provoquée par l'absence de développement de son ébauche embryonnaire (exemple : aplasie surrénalienne) .par extension : arrêt transitoire ou définitif de la multiplication cellulaire dans un tissu qui devrait normalement se renouveler en permanence (Exemple : aplasie médullaire sanguine). • Apoplexie : passage brutal dans les milieux extra-cellulaires des éléments cellulaires et du liquide intra-vasculaire. • Athérome : présence, au sein de l'intima des vaisseaux, d'une plage de nécrose particulière (bouillie athéromateuse) riche en lipides. C'est une des lésions de l'athérosclérose (cf. infra). • Athérosclérose : définition de l'OMS (1954) "Association variable de remaniements de l'intima des grosses et moyennes artères, consistant en une accumulation segmentaire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calcaires, le tout accompagné de modifications de la média". • Atrésie : variété d'aplasie consistant en l'absence de développement de la lumière d'un organe creux avec, éventuellement, absence de certains segments de cet organe. • Atrophie cellulaire : diminution réversible de la masse d'une cellule, habituellement liée à une diminution de son activité. Elle se traduit morphologiquement par une réduction de taille de la cellule et, éventuellement, par la disparition de constituants normaux de celle-ci (vacuoles lipidiques, myofibrilles, etc...). • Atrophie tissulaire : diminution de la masse d'un tissu liée à l'atrophie des cellules qui le composent. En principe, le nombre de ces cellules reste normal et l'état est réversible. • Autopsie (synonyme : nécropsie) : examen anatomo-pathologique pratiqué sur un cadavre ou une partie de cadavre dans le but de préciser les lésions responsables des symptômes cliniques observés, d'établir les causes médiates ou immédiates de la mort, de juger des effets des traitements appliqués. L'autopsie ainsi définie peut être pratiquée par un clinicien ou un anatomo-pathologiste. L'autopsie médico-légale, effectuée par un médecin commis par l'autorité judiciaire, ne peut être pratiquée qu'à la requête de celle-ci. Elle a pour but d'établir les causes et les circonstances des décès suspects. L'exploitation statistique des résultats d'autopsies bien faites fournit des renseignements épidémiologiques irremplaçables.

A

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2- B • Biopsie : terme désignant l'examen anatomo-pathologique pratiqué sur un prélèvement ou une pièce opératoire provenant d'un être vivant. Par extension et en pratique, le terme désigne un petit fragment tissulaire prélevé à des fins diagnostiques. • Biopsie exérèse : prélèvement de la totalité d'une lésion dans le double but d'en faire le diagnostic anatomo-pathologique et d'en assurer la cure radicale. • Bourgeon charnu : lésion constituée par la prolifération d'un tissu conjonctif jeune et riche en vaisseaux qui constitue habituellement un des stades de la réparation d'une perte de substance tissulaire.

B

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3- C • Caillot (corrélat : thrombus) : produit de la coagulation du sang, in vitro, in vivo ou après la mort. • Cancer (synonyme : tumeur maligne) : prolifération indéfinie d'une lignée cellulaire dont l'évolution spontanée est la mort de l'individu porteur, habituellement liée à l'extension de la tumeur à tout l'organisme. • Cancer anaplasique : cancer dont l'aspect histologique ne rappelle aucun tissu normal de l'organisme, au moins avec les méthodes histologiques conventionnelles. • Cancer bien différencié : cancer reproduisant un tissu d'aspect histologique proche de celui d'un tissu normal de l'organisme. La tumeur est habituellement née de ce tissu. • Cancer peu différencié : cancer reproduisant un tissu dont l'image histologique, sans être proche de celle d'un tissu normal, comporte certaines particularités qui permettent une classification histologique au moins approximative. • Cancer in situ : cancer à un stade initial de son développement restant limité au tissu qui lui a donné naissance. En pratique, cette particularité n'est appréciable qu'au niveau des épithéliums de revêtement. .Le terme de cancer intra-épithélial désigne les cancers in situ des revêtements épithéliaux. .Le terme de cancer non invasif, impliqué dans la définition, est synonyme de cancer in situ. .Le terme de cancer stade O est un autre synonyme. • Cancer invasif : cancer à un stade de développement tel qu'il dépasse les limites normales du tissu qui lui a donné naissance pour envahir et détruire les tissus voisins. • Carcinome : cancer développé à partir d'une lignée cellulaire épithéliale. Le terme d'épithélioma est strictement synonyme de carcinome. .Carcinome épidermoïde : carcinome reproduisant de façon plus ou moins élaborée, la structure d'un épithélium malpighien et naissant habituellement, mais non toujours, dans un épithélium de ce type. .Carcinome épidermoïde, malpighien et pavimenteux stratifié (rarement employé) sont strictement synonymes. .Carcinome spino-cellulaire désigne le carcinome épidermoïde de la peau. .Carcinome glandulaire : (cf. adénocarcinome). .Carcinome in situ (synonyme de cancer intra-épithélial) : cf. cancer in situ. • Carcinome invasif : carcinome ayant les caractères d'un cancer invasif (cf. ce terme). • Caryolyse (corrélats : caryorrhexis et pycnose) : variété de lésions nucléaires irréversibles témoignant de la mort cellulaire. Elles constituent en la dissolution des éléments du noyau qui devient peu colorable puis invisible. • Caryorrhesis (corrélats : caryolyse et pycnose) : autre variété de destruction nucléaire consistant en la fragmentation du noyau. • Caséum (synonyme : nécrose caséeuse) : variété de nécrose tissulaire observée dans la tuberculose et ainsi nommée en raison de son aspect macroscopique rappelant celui du fromage blanc. L'aspect microscopique est également caractéristique. • Caverne tuberculeuse : cavité au sein d'un viscère, résultant de l'évacuation au moins partielle, à travers un conduit naturel, d'une masse de nécrose caséeuse ramollie. • Cellules épithélioïdes : macrophage ayant pris un aspect particulier rappelant celui des cellules épithéliales. Cette transformation se produit au cours de certaines réactions immunitaires ou inflammatoires.

C

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La cellule épithélioïde constitue l'élément de base de la réaction tuberculoïde décrite initialement dans la tuberculose. • Cellule géante (synonyme : plasmodes, polycaryocytes ) : cellule volumineuse et contenant plusieurs noyaux. Elle peut résulter d'anomalies de la division cellulaire ou de fusion de cellules. En pratique, les cellules géantes non tumorales proviennent de la confluence d'éléments histiocytaires ayant ou non subi une transformation épithélioïde. • Chondrome : tumeur bénigne reproduisant la structure du tissu cartilagineux adulte et habituellement développée au niveau du squelette. • Chondromatose : .Maladie constitutionnelle rare, caractérisée par des chondromes intra-osseux multiples. .Présence dans une articulation de nodules cartilagineux résultant d'une modification dystrophique de la synoviale. • Chondrosarcome : sarcome à point de départ habituellement squelettique reproduisant un tissu cartilagineux plus ou moins reconnaissable, parfois si différencié que le diagnostic histologique de malignité en est aléatoire. • Choriocarcinome (synonyme : chorioépithéliome) : tumeur maligne reproduisant le tissu trophoblastique avec ces deux constituants cytotrophoblastique et syncytiotrophoblastique, et sécrétant des gonadotrophines. C'est soit la conséquence d'une maladie trophoblastique, soit la conséquence de la prolifération anarchique d'une cellule germinale gonadique ou extra-gonadique, il s'agit alors d'une variété de dysembryome (cf. ce terme). • Coagulation intra-vasculaire disséminée : syndrome morphologique caractérisé par la présence, dans le lit vasculaire microcirculatoire, de multiples thrombi fibrinoplaquettaires. Il est habituellement associé à un syndrome biologique de coagulopathie de consommation. • Condylome : tumeur bénigne pédiculée de la peau et des muqueuses malpighiennes associant une prolifération de l'épiderme et du derme sous-jacent. Les plus fréquents des condylomes sont les végétations vénériennes ou crêtes de coq qui sont d'origine virale. • Congestion : augmentation de la quantité de sang contenue dans un organe ou un territoire de l'organisme avec dilatation des vaisseaux de ces régions. • Congestion active : congestion résultant d'une vasodilatation active. • Congestion passive : congestion résultant de la dilatation veineuse par obstacle à la circulation de retour. La congestion passive s'accompagne d'un ralentissement du courant sanguin appelé stase : ce terme, qui n'a pas en soit de signification morphologique, est souvent employé comme synonyme de congestion passive.

C

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4- D • Dédifférenciation cellulaire : disparition dans une population cellulaire de certains des caractères morphologiques propres à la souche dont elle dérive. • Détersion : ensemble des mécanismes aboutissant à l'élimination des éléments étrangers exogènes ou endogènes et des structures cellulaires et tissulaires, nécrosés, présents dans un foyer inflammatoire. • Diapédèse leucocytaire : passage actif de leucocytes à travers les parois vasculaires, précédant leur migration vers un foyer inflammatoire. • Différenciation cellulaire : acquisition par une cellule ou une population cellulaire de caractères morphologiques originaux habituellement en rapport avec une spécialisation fonctionnelle. La mise en évidence morphologique de la différenciation n'est pas toujours possible par les techniques de routine et peut nécessiter des investigations spéciales. • Différenciation tissulaire : acquisition par un tissu de caractères morphologiques originaux, cytologiques et architecturaux en rapport avec une spécialisation fonctionnelle. • Différenciation d'une tumeur : caractères morphologiques ou fonctionnels d'un tissu tumoral qui font qu'il est plus ou moins proche d'un tissu normal de référence. La classification des tumeurs se fait en fonction de leur différenciation. La différenciation du tissu tumoral n'est pas nécessairement celle du tissu qui a donné naissance à la tumeur. • Dysembryome : terme générique regroupant toutes les tumeurs, gonadiques ou extra-gonadiques, constituées de tissu dont l'aspect rappelle les différents stades du développement embryonnaire jusqu'au stade adulte dans certains cas. On considère habituellement que les dysembryomes résultent de la prolifération d'une cellule germinale. • Dysembryoplasie : (LETULLE, 1911) : malformation résultant d'une anomalie du développement survenant au cours de l'embryogenèse. • Dyslipidose héréditaire : ensemble d'affections constitutionnelles rares consistant en diverses anomalies du métabolisme des lipides, habituellement liées à une anomalie enzymatique, et se traduisant morphologiquement par des surcharges de topographie variée (cf. surcharge cellulaire). • Dysplasie : au sens étymologique, ce terme désigne toutes les lésions résultant d'une anomalie du développement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme. En pratique, le terme est utilisé dans le langage médical dans deux acceptions différentes : .maladie constitutionnelle rare à caractère malformatif plus ou moins manifeste. Exemple : dysplasie du squelette, phacomatose (cf. ce terme) .lésions acquises consistant en une anomalie de maturation d'un tissu à renouvellement rapide. Dans ce sens, dysplasie est souvent considérée, à plus ou moins juste titre, comme synonyme de lésion pré-néoplasique. Exemples : dysplasie de la moelle osseuse, dysplasie des épithéliums de revêtement • Dysraphie : persistance anormale de hiatus normalement présent chez l'embryon et qui aurait dû se combler au cours du développement embryonnaire. • Dystrophie : au sens étymologique, altération d'un tissu, d'un organe, d'une partie de l'organisme ou de l'organisme entier, liée à un trouble nutritionnel. L'origine de ce trouble est très variable : vasculaire, hormonal, nerveux, métabolique, etc... Les anatomo-pathologistes appliquent volontiers le terme de dystrophie à toute lésion qui n'est manifestement ni malformative, ni tumorale, ni inflammatoire.

D

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5- E • Embol : corps figuré, endogène ou exogène, migrant dans la circulation. • Embolie : arrêt d'un embol dans un vaisseau trop petit pour lui livrer passage. L'adjectif qui qualifie l'embolie précise soit la nature de l'embol (embolie graisseuse), soit le point d'arrêt de l'embol (embolie pulmonaire). • Embryopathie : maladie atteignant le produit de conception au cours de l'embryogenèse, c'est-à-dire au cours des trois premiers mois de la vie intra-utérine. Elle a pour conséquence soit la mort in utero, soit une malformation congénitale. • Ensemble lésionnel : (cf. lésionnel) • Epithélioïde : (cf. cellule épithélioïde) • Epithélioma : (cf. carcinome) • Exsudat : terme général désignant l'ensemble des éléments visibles qui ont traversé la paroi vasculaire au cours du processus inflammatoire et s'accumulent dans le tissu interstitiel (oedème) ou dans une cavité (épanchement). La composition de cet exsudat peut varier en fonction du stade et de l'étiologie de l'inflammation : exsudat séreux, exsudat fibrineux, exsudat fibrino-leucocytaire. • Extemporanée : (biopsie) : examen histologique ou cytologique faisant appel à des techniques particulières qui permettent de fournir un résultat en quelques minutes. On le pratique habituellement en cours d'intervention chirurgicale pour établir un diagnostic et décider d'un type d'intervention ou pour vérifier qu'une exérèse est passée en zone saine. Les résultats sont plus aléatoires que ceux d'un examen ordinaire et doivent toujours être vérifiés par les techniques conventionnelles.

E

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6- F • Fibrinoïde : (altération) (synonymes : dégénérescence, nécrose, tuméfaction) : présence, au sein d'un tissu par ailleurs nécrosé ou non, de dépôts possédant sur les colorations usuelles l'aspect de fibrine. Ces dépôts sont de nature protéique et d'origine sanguine ; ils peuvent contenir des complexes immuns et induire une réaction inflammatoire. • Fibrome : tumeur bénigne conjonctive, constituée d'une prolifération de fibroblastes qui élaborent une quantité variable d'éléments fibrillaires. Les "fibromes" utérins ne répondent pas à cette définition car ce sont des léïomyomes (cf. ce terme). • Fibromatose : groupe hétérogène d'affections caractérisées par des proliférations fibroblastiques ou myofibroblastiques, parfois systématisées à une région anatomique. Certaines fibromatoses ont une croissance locale agressive (tumeur desmoïde), mais par définition, elles ne donnent jamais de métastase. • Fibrosarcome (synonyme : sarcome fibroblastique) : sarcome constitué par une prolifération de fibroblastes élaborant une quantité variable de matériel fibrillaire. • Fibrose : (cf. sclérose). • Foetopathie : maladie atteignant le produit de conception après le 3ème mois de grossesse, elle peut avoir pour conséquence une malformation congénitale. • Follicule tuberculeux : lésion histologique constituée par un groupement nodulaire de cellules épithélioïdes, de cellules géantes et de lymphocytes et décrite initialement au cours de la tuberculose. .Le terme de follicule tuberculoïde est appliqué aux lésions analogues dont l'étiologie n'est pas la tuberculose. .Le terme de réaction folliculaire désigne les granulomes inflammatoires comportant les cellules caractéristiques du follicule tuberculeux mais sans groupement nodulaire.

F

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7- G • Gangrène (corrélats : infarctus, inflammation gangreneuse) : terme désignant certaines variétés de nécrose tissulaire. En pratique, désigne deux affections différentes : .nécrose ischémique d'un segment de membre, c'est alors l'équivalent d'un infarctus (cf. ce terme) .nécrose tissulaire au cours de certaines affections à germes anaérobies, exemple : gangrène pulmonaire. • Glioblastome : tumeur maligne du système nerveux central constituée d'une prolifération plus ou moins immature et polymorphe de cellules gliales. • Gliome : terme générique regroupant toutes les tumeurs du système nerveux central, constituées d'une prolifération de cellules gliales. • Glycogénoses héréditaires : ensemble d'affections constitutionnelles rares consistant en diverses anomalies du métabolisme du glycogène, liées à une anomalie enzymatique et se traduisant morphologiquement par des surcharges de topographies variées. • Granulomateuse (inflammation) : (cf. inflammation granulomateuse). • Granulome inflammatoire : utilisé tel quel ou sous forme simplifiée de granulome, le terme désigne une production cellulaire habituellement polymorphe au sein d'un tissu conjonctif jeune et richement vascularisé, observé dans le foyer inflammatoire au décours de la phase exsudative. Le terme de granulome peut être assorti d'un adjectif qui précisera : .soit la cause de la lésion (Exemple : granulome à corps étranger) .soit la population cellulaire prédominante (Exemple : granulome plasmocytaire, granulome histiocytaire, granulome épithélioïde NOTE IMPORTANTE : les auteurs de langue anglaise utilisent le terme de granulome au sens restrictif de granulome épithélioïde (cf. inflammation granulomateuse).

G

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8- H • Hamartome : prolifération tissulaire considérée cliniquement comme une tumeur qui n'est pas, en fait, une tumeur vraie mais une malformation pseudo-tumorale. Elle a été définie en 1904 par Albrecht comme "un mélange anormal des cellules normalement présentes dans l'organe où elles se développent". Naevus est synonyme d'hamartome cutané. • Hématosarcome : sarcome constitué par la prolifération d'éléments d'une des différentes lignées hématopoïétiques. • Hémosidérose : accumulation tissulaire, localisée ou généralisée, de fer d'origine sanguine, essentiellement sous forme de pigment hémosidérinique. • Hétérotopie : anomalie congénitale de la situation d'un organe ou d'un tissu. • Histiocytofibrome : tumeur bénigne conjonctive habituellement cutanée, constituée d'une prolifération myofibroblastique et d'éléments dont la nature histiocytaire parait attestée par leur aspect, leurs possibilités d'accumuler des graisses ou de l'hémosidérine et par leur disposition en empilements (Storiform Pattern). • Histiocytofibrosarcome : variété de sarcomes constitués d'une prolifération de cellules d'aspect fibroblastique et d'aspect histiocytaire. • Histopronostic (d'une tumeur) : tentative d'évaluation du pronostic d'une tumeur maligne fondée sur l'étude de son aspect histologique. Ce n'est qu'un des éléments du pronostic des tumeurs. • Hyalin, hyaline : adjectifs ayant une signification à la fois macroscopique et microscopique et désignant des substances disparates, ayant un aspect vitreux, homogène et éosinophile sur les colorations de routine. Le terme s'applique à certaines scléroses comportant peu d'éléments fibrillaires : sclérose hyaline, ou à certaines substances qui peuvent se déposer : .soit dans les vaisseaux (hyaline vasculaire), .soit dans les cellules (hyaline cellulaire) : exemple : corps de Mallory des hépatocytes. • Hyperplasie : augmentation de la masse d'un organe ou d'une portion d'organe due à une augmentation anormale du nombre des cellules qui le composent. C'est habituellement le témoin d'une hyperactivité fonctionnelle. • Hypertrophie cellulaire : augmentation réversible de la masse des cellules en rapport avec une augmentation de la taille et du nombre des éléments différenciés ou non qui la constituent. Cette hypertrophie va habituellement de pair avec une augmentation des stimuli et des propriétés fonctionnelles de la cellule. • Hypertrophie tissulaire : augmentation de la masse d'un tissu ou d'un organe liée à l'hypertrophie des cellules qui le composent. En principe, cet état est réversible et le nombre de cellules reste normal, ce qui différencie l'hypertrophie de l'hyperplasie. • Hypoxie (cf. anoxie) : c'est la diminution de l'apport d'oxygène au niveau des tissus.

H

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9- I - J • Infarcissement hémorragique : c'est un foyer de nécrose ischémique tissulaire, consécutif à l'obstruction de la veine de drainage correspondante. • Infarctus (corrélats : ramollissement, gangrène) : foyer circonscrit de nécrose ischémique en rapport avec l'interruption complète et brutale de la circulation artérielle dans un viscère à circulation terminale. • Infection : terme n'ayant aucune correspondance morphologique précise et désignant l'envahissement de l'organisme par un germe pathogène ou non. • Infiltrat inflammatoire : terme désignant l'ensemble des éléments cellulaires figurés, visibles dans un foyer inflammatoire à différents stades de son évolution. • Inflammation (synonyme : réaction inflammatoire) : ensemble des phénomènes réactionnels se produisant au sein du tissu conjonctif, en un point irrité par un agent pathogène. • Inflammation gangrèneuse : variété d'inflammation aiguë au cours de laquelle apparaissent d'importantes lésions de nécrose tissulaire liées à des occlusions vasculaires ou à la présence de certains germes pathogènes particuliers (cf. gangrène 2). • Inflammation granulomateuse (cf. granulome) : variété d'inflammation où prédominent les phénomènes de mobilisation et de prolifération cellulaire. Le terme est le plus souvent employé dans un sens restrictif : inflammation où les éléments cellulaires présents sont de nature lymphoïde et histiocytaire et réalisent des groupements lésionnels tuberculoïdes (cf. granulome). • Inflammation spécifique : variété d'inflammation réalisant une image histologique qui permet à l'anatomo-pathologiste de suspecter ou d'affirmer une étiologie particulière ou un groupe d'étiologies. • Inflammation suppurée (synonyme : inflammation purulente) : terme regroupant toutes les variétés d'inflammations où l'on observe la présence de pus dans le foyer inflammatoire (corrélats : abcès, phlegmon, pus). • Ischémie : terme physiopathologique désignant la diminution (ischémie relative ou incomplète) ou l'arrêt (ischémie complète) de l'apport sanguin artériel dans un territoire donné de l'organisme. • Ischémique : adjectif qualifiant les lésions provoquées par l'ischémie.

I-J

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10- K - L • Kyste : terme générique désignant toutes les cavités anormales dont la paroi comporte un revêtement épithélial. Cette définition anatomo-pathologique est précise et restrictive. Le terme, en fait, est souvent employé abusivement pour désigner des cavités anormales sans revêtement épithélial qui sont des pseudo-kystes. • Léïomyome : tumeur bénigne constituée par la prolifération de cellules musculaires lisses. Le plus fréquent des léïomyomes est le léïomyome utérin, souvent appelé myome ou, à tort, fibrome (cf. ce terme). • Léïomyosarcome : tumeur maligne sarcomateuse constituée par la prolifération de cellules musculaires lisses. • Lésion : terme désignant toute altération morphologique décelable par un quelconque moyen d'observation et qui constitue la cause ou la conséquence d'un processus morbide. • Lésion élémentaire : catégorie de lésion que l'on peut décrire en faisant l'analyse d'une image pathologique. L'aspect de ces lésions dépend à la fois de l'organe où on les observe et de leur étiologie. • Lésionnel (ensemble) : c'est le résultat de l'association et de l'évolution de différentes lésions élémentaires réalisant une image histologique qui permet habituellement le diagnostic. • Lésionnel (processus) : terme voisin du précédent désignant plus précisément l'évolution et l'enchaînement des différentes lésions élémentaires au cours d'un processus pathologique. • Lésion précancéreuse (synonyme : lésion pré-néoplasique) : lésion de nature variable dont on sait, par expérience, que si elle persiste suffisamment longtemps, elle aboutira dans un fort pourcentage de cas à l'apparition d'un cancer. • Leucémie (synonyme : leucose) : prolifération tumorale maligne diffuse des éléments d'une des lignées hématopoïétiques dans la moelle osseuse, avec ou sans passage d'éléments tumoraux dans le sang, avec ou sans autre localisation. • Linite : terme de macroscopie désignant une variété particulière d'adénocarcinome infiltrant du tube digestif et, particulièrement, de l'estomac. • Lipome : tumeur bénigne formée par une prolifération de tissu adipeux. • Liposarcome : sarcome formé de la prolifération de cellules adipeuses à différents degrés de différenciation et plus ou moins reconnaissables. • Lymphome malin : terme critiquable mais consacré par l'usage désignant les sarcomes des lignées lymphoïdes et histiocytaires ou supposées telles, à différents degrés de leur maturation. On distingue parmi les lymphomes : .la maladie de Hodgkin .les autres lymphomes, dits lymphomes non hodgkiniens. • Lymphoprolifératif (syndrome) : terme critiquable regroupant toutes les affections caractérisées par une prolifération maligne de cellules appartenant à la lignée lymphoïde, se trouvant à des stades de différenciation morphologique et de spécialisation fonctionnelle variables.

K-L

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11- M • Maladie : altération organique ou fonctionnelle considérée dans son évolution et comme une entité définissable. L'étude des maladies est la pathologie. • Médiateurs chimiques de l'inflammation : substances de nature variable dont la libération locale va déclencher le processus inflammatoire ou l'une des phases de son déroulement. • Mélanome : terme générique désignant l'ensemble des tumeurs pigmentées ou non, constituées d'une prolifération de cellules mélaniques. On distingue : .les mélanomes bénins ou naevus naevo-cellulaires .et les mélanomes malins ou naevus naevo-carcinomes. De plus en plus, le terme de mélanome tend à être employé pour désigner uniquement les mélanomes malins. • Méningiome : tumeur très habituellement bénigne constituée d'une prolifération de cellules méningées (méningoblastes). • Mésothéliome : tumeur due à une prolifération de cellules mésothéliales habituellement développée dans une cavité séreuse coelomique. Le terme de mésothéliome désigne actuellement une tumeur maligne souvent observée dans un contexte d'asbestose. Il existe des mésothéliomes bénins mais ils sont absolument exceptionnels. • Métaplasie : anomalie tissulaire acquise résultant de la transformation d'un tissu en un autre tissu de morphologie et de fonction différentes. • Métaplasique : adjectif qualifiant : .les tissus ayant subi une métaplasie .les tumeurs différenciées dans lesquelles le tissu tumoral reproduit un tissu d'aspect différent de celui dans lequel la tumeur parait avoir pris naissance. • Métastase cancéreuse (synonyme : tumeur secondaire) : localisation cancéreuse secondaire, située à distance d'un premier foyer connu, méconnu ou déjà traité et résultant de la migration de cellules tumorales à partir de ce premier foyer. • Myéloprolifératif (syndrome) : ensemble des maladies caractérisées par une prolifération primitive d'allure néoplasique d'une ou de plusieurs des lignées hématopoïétiques de la moelle. • Myxoïde : adjectif qualifiant les tissus conjonctifs tumoraux ou non tumoraux, riches en mucosubstances et qui ont macroscopiquement un aspect gélatineux. • Myxome : variété rare de tumeur conjonctive bénigne, d'aspect myxoïde, constituée par la prolifération de tissu conjonctif primordial.

M

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12- N - O • Naevus : malformation cutanée ayant cliniquement l'aspect d'une tumeur. C'est une variété d'hamartome. Naevus est souvent employé au sens restrictif de naevus pigmentaire ou naevo-cellulaire (cf. mélanome bénin). • Nécropsie : (cf. autopsie) • Nécrose (cellulaire ou tissulaire) : terme employé en morphologie pour désigner les différentes variétés de modifications macroscopiques ou histologiques qui résultent de la mort d'une cellule ou d'un tissu. • Nécrose caséeuse : (cf. caséum) • Nécrose fibrinoïde : (cf. fibrinoïde) • Neurofibrome : tumeur bénigne constituée d'une prolifération de cellules fusiformes de nature schwannienne ou fibroblastique, associée à des neurites. Ces tumeurs, qui peuvent être isolées, sont caractéristiques de la neurofibromatose de Von Recklinghausen (cf. phacomatose). • Nosologique : ayant trait à la nosologie : étude des caractères distinctifs, permettant de définir les maladies. • Oedème tissulaire : augmentation visible macroscopiquement et histologiquement de la quantité de liquide présent dans les espaces interstitiels d'un tissu. • Oedème inflammatoire : variété d'oedème (cf. ce terme) tissulaire en rapport avec une sortie anormale de plasma hors des vaisseaux sanguins, au cours des stades initiaux du processus inflammatoire. • Organisation (d'un foyer inflammatoire, d'un thrombus) : pour les anatomo-pathologistes, ce terme désigne très précisément les différentes étapes de la colonisation d'un réseau de fibrine provenant d'un exsudat inflammatoire ou d'un thrombus par un tissu conjonctif néoformé. • Ostéochondrome (synonyme : exostose ostéogénique) : variété de tumeur bénigne du squelette, unique ou multiple (maladie exostosante) implantée à la surface de l'os. Elle comporte une coiffe cartilagineuse superficielle donnant naissance à un tissu osseux en continuité avec celui de l'os sous-jacent. • Ostéome : tumeur bénigne constituée de tissu osseux bien différencié cortical ou spongieux. A l'exception des ostéomes du massif facial, la plupart des ostéomes ne sont pas des tumeurs vraies mais des foyers d'ossification métaplasique réactionnelle. • Ostéosarcome (synonyme : sarcome ostéogène) : variété de sarcomes dont les éléments cellulaires élaborent directement de l'os tumoral sans que cette production soit nécessairement exclusive. Ils sont habituellement développés aux dépens du squelette.

N-O

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13- P • Papillome : tumeur bénigne épithéliale développée au niveau d'un épithélium de revêtement malpighien et comportant entre autres lésions élémentaires, une accentuation des papilles conjonctives (d'où son nom). Son origine virale est habituelle ; les verrues sont des papillomes cutanés viraux. • Péristatique : adjectif qualifiant les facteurs du milieu ambiant responsables de l'apparition de caractères ou de lésions non héréditaires chez un individu. • Phacomatose : terme générique recouvrant un certain nombre d'entités souvent hérédo-familiales, caractérisées par la présence d'anomalies congénitales du développement. Ces anomalies sont plus ou moins diffuses, intéressant principalement mais non exclusivement les formations d'origine ectodermiques (peau, système nerveux, rétine), ainsi que les éléments vasculaires de ces formations. Les lésions des phacomatoses possèdent un potentiel prolifératif plus ou moins accusé. Les 4 phacomatoses classiques sont :

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.la neurofibromatose de Van Recklinghausen .la sclérose tubéreuse de Bourneville .l'angiomatose encéphalo-trigéminée de Sturge-Weber .l'angiomatose rétino-cérébelleuse de Von Hippel-Lindau. Phagocytes : cellules ayant les capacités (mobilité, équipement enzymatique) de réaliser une phagocytose (cf. ce terme). Les phagocytes sont les polynucléaires et les éléments du système des phagocytes mononucléés. Ils interviennent notamment dans la réaction inflammatoire. Phagocytose : ensemble des étapes par lesquelles un phagocyte enveloppe dans une vacuole hydrolytique intra-cytoplasmique, une structure figée (micro-organisme, corps étranger, autre cellule). Phlegmon (corrélats : pus, abcès, inflammation suppurée) : variété d'inflammation suppurée beaucoup plus rare que l'abcès, caractérisée par la diffusion du pus sans tendance à la collection. Plasmode (synonyme de cellule géante plurinucléée) : Pseudo-tumeur inflammatoire : ensemble disparate réunissant les formations d'allure tumorale macroscopique ou microscopique et qui sont la conséquence d'un processus inflammatoire. Polyadénome : terme formé par la contraction de polype (cf. ce terme) et d'adénome (cf. ce terme) et désignant une tumeur bénigne d'un épithélium glandulaire de revêtement constituée d'une prolifération de tubes glandulaires plus ou moins différenciés. Polyadénome villeux (corrélats : tumeur villeuse) : polyadénome (cf. ce terme) dont la surface est hérissée de villosités sur toute ou sur une partie de son étendue). Polype : terme de macroscopie ou d'endoscopie désignant toute formation en saillie, plus ou moins pédiculée à la surface d'une muqueuse. Ce terme ne préjuge pas de la nature histologique de la lésion. Polypose : état pathologique caractérisé par la présence de polypes (cf. ce terme) multiples. Il existe des polyposes des fosses nasales et des polyposes digestives. Certaines de ces dernières sont familiales et constituent des états précancéreux (cf. ce terme). Ponction biopsie : prélèvement biopsique réalisé par ponction à l'aiguille ou au trocart (drill-biopsie) ramenant des fragments tissulaires sous forme de carottes de taille et de diamètre variables. Processus lésionnel : (cf. lésionnel).

P

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• Pus : produit de nécrose tissulaire caractérisée par la présence d'un grand nombre de polynucléaires altérés. • Pycnose (corrélats : caryorrexis, caryolyse) : variété de lésion nucléaire irréversible témoignant de la mort cellulaire ; elle se caractérise par la rétraction extrême du noyau qui devient hyper-colorable.

P

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14- R • Radiosensibilité cellulaire : degré de sensibilité d'une population cellulaire normale ou tumorale aux radiations ionisantes. Elle varie d'un type cellulaire à l'autre et, pour un même type, en fonction de la phase du cycle cellulaire dans lequel se trouve la cellule au moment de l'irradiation. • Radiosensibilité tissulaire : degré de sensibilité d'un tissu aux radiations ionisantes. Celle-ci varie d'un tissu à l'autre et pour un même tissu d'un moment à l'autre en fonction de l'activité tissulaire. La radiosensibilité d'un tissu dépend d'une part de la radiosensibilité des populations cellulaires qui la constituent et, d'autre part, de celle des structures interstitielles. • Ramollissement : (cf. infarctus) : terme utilisé pour désigner les infarctus du système nerveux central. • Réaction inflammatoire : (cf. inflammatoire) • Récidive tumorale : réapparition d'une tumeur dans un délai variable après un traitement supposé radical. • Régénération tissulaire : ensemble des étapes aboutissant à la reconstitution plus ou moins achevée d'un tissu ou d'un organe après une destruction partielle. • Rejet de greffe : ensemble des réactions (locales ou générales), développées par un hôte à l'égard d'un greffon et pouvant aboutir à sa destruction complète en l'absence de thérapeutique appropriée. • Rhabdomyosarcome : sarcome constitué par une prolifération de cellules musculaires striées plus ou moins différenciées et reconnaissables.

R

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15- S • Sarcome : terme générique regroupant l'ensemble des tumeurs malignes d'origine conjonctive. • Schwannome (synonyme : neurinome) : tumeur bénigne constituée d'une prolifération de cellules de Schwann. • Sclérose (synonyme : fibrose) : étymologiquement : terme macroscopique sousentendant la dureté, appliquée à une lésion de fibrose, c'est-à-dire à une lésion caractérisée par l'augmentation d'un ou de plusieurs des constituants fibrillaires du tissu conjonctif. En pratique, les deux termes de fibrose et de sclérose sont utilisés indifféremment. • Sénescence : au sens morphologique, désigne toutes les modifications non pathologiques que l'on observe au cours du vieillissement. • Souffrance cellulaire : altération morphologique de la cellule témoignant d'un trouble de son fonctionnement et qui peut soit régresser, soit aboutir à la mort cellulaire. • Spécifique (corrélats : réaction inflammatoire, inflammation spécifique) : adjectif qualifiant une image histologique caractéristique d'une cause ou d'un groupe de causes définies. • Squirrhe : terme macroscopique désignant certaines variétés de tumeurs malignes épithéliales particulières par leur dureté et leur caractère rétractile. Cet aspect est lié à l'existence d'une stroma réaction fibreuse importante. • Stase : ralentissement du courant circulatoire (cf. congestion passive). • Stéatose : variété de surcharge (cf. ce terme) : il s'agit de l'accumulation anormale de triglycérides sous forme figurée à l'intérieur des cellules fonctionnelles d'un organe. • Stroma : contingent conjonctif présent dans une tumeur mais n'étant pas lui-même de nature tumorale. C'est à la fois la charpente et le tissu nourricier de la tumeur. Il possède les propriétés réactionnelles du tissu conjonctif. • Sujets à hauts risques (corrélats : lésions pré-néoplasiques) : sujet prédisposé à la survenue d'une lésion, d'un syndrome lésionnel ou d'une maladie avec une fréquence nettement supérieure à celle de la population générale. Les facteurs de prédisposition sont soit génétiques, soit péristatiques (cf. ce terme) • Suppuration : (cf. inflammation suppurée) • Surcharge cellulaire ou tissulaire : présence, dans une cellule ou un tissu, d'une quantité anormale d'une substance normalement présente dans cette cellule ou ce tissu ; l'augmentation quantitative a pour résultat l'apparition de la substance sous une forme figurée. La surcharge résulte habituellement d'une inadéquation entre les apports ou les synthèses et les capacités de dégradation ou de transport de la cellule. • Maladie de surcharge : maladie générale comportant une surcharge cellulaire ou tissulaire et dont les lésions sont liées directement ou indirectement à cette surcharge.

S

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16- T • Tératome : variété de tumeur habituellement située dans les gonades, composée de tissus multiples plus ou moins différenciés et dérivant de l'un ou plusieurs des trois feuillets normaux de l'embryon. • Thésaurismose (cf. surcharge) : terme pratiquement synonyme de maladie de surcharge mais englobant, en outre, les accumulations cellulaires ou tissulaires de substances exogènes non résorbables. • Thrombose : coagulation du sang in vivo dans une cavité vasculaire ou le coeur. Le produit de la coagulation survenue dans ces conditions s'appelle un thrombus. • Thrombus : terme désignant les différentes variétés de caillots (cf. ce terme) constituées au cours d'un processus de thrombose (cf. supra). • Tissu de granulation : terme appliqué initialement aux proliférations conjonctives bourgeonnantes apparaissant au cours de la réparation des plaies. Par extension, il se dit de tous tissus conjonctifs jeunes, riches en vaisseaux et en cellules, représentant le début d'une organisation conjonctive. • Tissu de granulation n'est pas synonyme de granulome (cf. ce terme). • Tumeur : processus lésionnel défini comme une masse tissulaire en excès constituée par une prolifération tissulaire ou cellulaire anormale caractérisée par son autonomie et, au moins en théorie, une croissance indéfinie. • Tumeur bénigne : tumeur dont l'évolution spontanée strictement locale n'aboutit pas à la mort du sujet qui en est porteur, hormis le cas de complications mécaniques ou métaboliques. • Tumeur de blastème (corrélats : vestige embryonnaire, tumeur embryonnaire) : tumeur maligne survenant, le plus souvent, dans l'enfance et constituée par la prolifération de cellules immatures à partir de vestiges de l'ébauche embryonnaire d'un organe ou d'un tissu (blastème) anormalement persistants après la naissance. Ces tumeurs sont habituellement désignées par le suffixe "blastome", exemples : néphroblastome, sympathoblastome). • Tumeur embryonnaire : terme générique réunissant des tumeurs disparates ayant en commun d'être formées par la prolifération d'un ou de plusieurs tissus dont l'aspect rappelle celui de tissus embryonnaires. Les tumeurs embryonnaires comportent des dysembryomes ou tératomes (cf. ces termes) et les tumeurs de blastèmes (cf. ce terme). • Tumeur maligne : (cf. cancer) • Tumeur à malignité atténuée : terme appliqué à certaines variétés anatomo-cliniques de tumeurs malignes caractérisées par une évolution spontanée lente, des métastases inconstantes ou tardives. Ceci explique qu'elles aient un haut pourcentage de guérison après traitement radical. • Tumeur à malignité locale : terme appliqué à certaines variétés anatomo-cliniques de processus tumoraux, caractérisés par une évolution locale qui est celle d'un cancer (infiltration et destruction des petites structures englobées dans la tumeur, difficultés d'une exérèse radicale). Ces tumeurs sont disparates et classées selon les cas soit dans les tumeurs bénignes, soit dans les tumeurs malignes. Elles peuvent être mortelles. Elles ne donnent jamais de métastase. • Tumeur à malignité potentielle : tumeur bénigne pouvant être considérée comme un état prénéoplasique (cf. ce terme). • Tumeur villeuse (corrélats : polyadénome villeux) : terme désignant une variété de tumeur des muqueuses digestives, caractérisées par un aspect macroscopique chevelu et une image histologique faite de franges très fines, revêtues d'un épithélium cylindrique.

T

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17- V - W - X - Y - Z • Vestige embryonnaire (synonyme : reliquat embryonnaire) : structure tissulaire persistant après la naissance alors qu'elle aurait normalement dû disparaître au cours de l'embryogenèse. • Vieillissement : (cf. sénescence) • Xanthome : tumeur bénigne unique ou multiple, caractérisée macroscopiquement par sa couleur jaune et histologiquement par la présence d'histiocytes spumeux chargés de graisse de nature variable.

V-W-X-Y-Z

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AUTEURS ET CONTRIBUTIONS

1- Définition, buts et moyens de l'anatomie pathologique Pr. R. Loire (1995-1999 )

2- Lésions élémentaires de la cellule Pr. N. Kopp (1995-1999)

3- Lésions élémentaires liées à des troubles métaboliques Pr. N. Kopp (1995-1999 ) Dr R. Barnoud, Pr M. Devouassoux (2007)

4- Pathologie des espaces intercellulaires Pr. N. Kopp (1995-1999 ) Pr M. Devouassoux (2007)

5- Les troubles circulatoires tissulaires Pr. R. Loire (1995-1999 ) Dr L. Chalabreysse, Pr F. Thivolet-Bejui (2007)

6- Athérome et athérosclérose Pr. M. Rochet (1995-1999 ) Dr L. Chalabreysse, Pr F. Thivolet-Bejui (2007)

7- La réaction inflammatoire. Cellules et médiateurs Pr. F. Thivolet-Béjui (1995-1999 )

Définition, buts et moyens de l'anatomie pathologique

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8- Les temps de l'inflammation aiguë Pr. F. Thivolet-Béjui (1995-1999 )

9- Evolution et formes clinique de l'inflammation aiguë Pr. F. Thivolet-Béjui (1995-1999 )

10- Granulomes et inflammations spécifiques Pr. F. Thivolet-Béjui (1995-1999 )

11- Inflammation granulomateuse : la tuberculose Pr. F. Thivolet-Béjui (1995-1999 )

12- L'inflammation virale Pr. J.Y. Scoazec (1995-1999 )

13- Réparation et sclérose Pr. F. Thivolet-Béjui (1995-1999 )

14- Les déficits immunitaires Pr. N. Kopp (1995-1999 )

15- Tumeurs : caractères généraux Pr. F. Berger (1995-1999 ) Dr. D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

Les temps de l'inflammation aiguë

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16- Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives Pr. F. Berger (1995-1999 ) Dr. D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

17- Dysembryogenèse et tumeurs dysembryoplasiques Pr. R. Loire (1995-1999 )

18- Biologie de la cellule cancéreuse. Le tissus cancéreux, le stroma, la carcinogenèse Pr. F. Berger (1995-1999 ) Dr D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

19- La croissance tumorale Pr. F. Berger (1995-1999 ) Dr D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

20- Principes de la classification histopathologique des cancers. Facteurs histopronostiques Pr. F. Berger (1995-1999 ) Dr D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

21- Principaux types de cancers Pr. F. Berger (1995-1999 ) Dr D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

22- Lexique

Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives

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