Cancer

Cancer. Oncogenes y protooncogenes

INTRODUCCIÓN

•

La oncogénesis es el proceso por el cual una célula normal se convierte en una cancerosa. Se característica por la progresión de varios cambios celulares a nivel del material genético que finalmente desemboca en la . reprogramación de la célula provocando que se reproduzca de manera descontrolada, formando una masa maligna.

Analizar las causas que pueden que originan la malformación o alteración de las células que pueden generar procesos tumorales.

OBJETIVOS

Identificar los procesos para que una célula cambie su fenotipo y se convierta en una célula neoplastia (Carcinogénesis)

Cómo se puede reducir la carga de morbilidad por cáncer.

García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y principios. Editorial El Manual Moderno.

García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y principios. Editorial El Manual Moderno.

PROTOONCOGENES

Las mutaciones pueden modificar su potencial de expresión génica y funcionalidad, aumentando ya sea la cantidad o la actividad de la proteína producida. Cuando esto ocurre, estos protooncogenes se convierten en oncogenes.

ONCOGENES

originan proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la propagación tumoral. Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales que resultan de mutaciones, amplificación génica.

CORDIS | European Commission [Internet]. Cordis.europa.eu. 2019 [cited 6 April 2019]. Available from: https://cordis.europa.eu/project/rcn/187752/ brief/es

Oncogenes

Célula normal vs célula cacerigena

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN FACTORES DE CRECIMIENTO RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO TRANSDUCTORES DE SEÑALES MOLÉCULAS ADAPTADORAS DE LA SEÑALIZACIÓN RECEPTORES NUCLEARES REGULADORES DE LA APOPTOSIS García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y principios. Editorial El Manual Moderno.

García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y principios. Editorial El Manual Moderno.

• AGENTES BIOLÓGICOS: Algunos virus son capaces de producir transformación maligna. • AGENTES FÍSICOS: las radiaciones UV, ionizantes y rayos X dañan al ADN de diversas maneras. La radiación UV puede generar dímeros de timina. Pueden también formarse sitios apurínicos o apirimidínicos por eliminación de bases. • AGENTES QUÍMICOS: Los carcinógenos químicos pueden actuar en dos formas.

Carcinógenos directos:

interaccionar con el ADN

Carcinogenos inmediatos:

necesitan una modificación previa catalizada por enzimas del propio organismo (PROCARCINÓGENOS) que el proceso por el cual se vuelven capaces de producir mutaciones (ACTIVACION METABÓLICA).

CARCINÓGENO FINAL o CARCINÓGENO ESENCIAL: el producto que reacciona con el ADN se llama

AGENTES BIOLÓGICOS: Algunos virus son capaces de producir transformación maligna.

Virus DNA: Se a aceptado es que las proteínas virales se unan a genes supresores de tumores impidiendo su acción normal.

Virus RNA:

En enfermedad humana el mejor conocido de los retrovirus relacionados a transformación maligna es HTLV-1 virus causante de leucemia humana a células T del adulto. La generación del oncogen puede ser resultado de una o varias mutaciones en otros genes que alteran la tasa de expresión de un protooncogen aun cuando el producto sea estructural y funcionalmente normal. Las mutaciones pueden ser clasificadas en: CROMOSÓMICAS

El gen puede sufrir mutaciones que afecten los exones de modo que se altera la estructura de sus productos y con ello su actividad biológica (proteínas truncadas, proteínas mal plegadas, etc).

GÉNICAS

Puede ocurrir una predisposición del cromosoma que lleve una secuencia de ADN desde una porción normalmente muy distante a un sitio próximo al oncogén pudiendo afectar su tasa de expresión o la pauta de lectura.

ANTIONCOGENES(GST) Los GST, en su estado normal contribuirían de manera negativa en la progresión, frenando y controlando la proliferación celular, función que se encuentra ausente en el cáncer. Los mecanismos por los cuales la expresión genética de los GST puede alterarse son similares a los de activación de oncogenes. La mayoría de los cánceres en humanos parece acompañarse de la pérdida o mutación de uno o más GST. Debido a la naturaleza diploide de células somáticas en mamíferos, es necesario que se inactiven ambos alelos para perder la función oncosupresora de los GST, determinando así un mecanismo de carácter recesivo. Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de 2016, de Elementalwatson: http://www.elementalwatson.com.ar/oncogenes-P.pdf

FUNCIONES BIOLÓGICAS NORMALES DE LOS GST Factores inhibidores del crecimiento celular

Receptor de factores inhibidores o de hormonas que frenan el crecimiento celular Proteínas citoplasmáticas que intervienen en los sistemas de transducción de señales: Factores de Transcripción Proteínas que frenan el ciclo celular o producen apoptosis:

la mutación del gen oncosupresor anula la funcionalidad de la proteína sintetizada. la forma mutada del gen oncosupresor codifica un receptor de membrana para el factor β transformante del crecimiento (TGFβ). acopladas a los receptores anteriores. Ej: el gen nf1 en la enfermedad de Recklinghausen. dirigen la expresión de genes cuyos productos proteicos frenan el ciclo celular o producen apoptosis. La forma mutada del GST expresa una proteína no funcional.

el gen mutado no expresa la proteína o da lugar a una forma no funcional.

Evidencias de cambios genéticos somáticos  PRIMERA: . El cáncer proviene de alteraciones genéticas somáticas viene de los estudios de linfomas tipo Burkitt, en los cuales una de tres diferentes translocaciones yuxtaponen un oncogén, MYC, en el cromosoma 8q24 a uno del locus para genes de inmunoglobulinas.

 SEGUNDA .Experimentos de transfección han mostrado que los fibroblastos del ratón, cuando son transfectados in vitro con DNA de células cancerosas humanas, adquieren algunas de las propiedades de dichas células malignas, ocurriendo una transformación.  TERCERA:

.La clonación y caracterización de las rupturas cromosómicas que son características de linfomas foliculares y algunos linfomas a células B difusas grandes han mostrado una yuxtaposición del oncogén BCL2 que aumenta los elementos en locus de inmunoglobulinas de cadena pesada, resultando en desregulación de BCL214.

Propiedades funcionales de los Oncogenes  Los oncogenes codifican proteínas que controlas la proliferación, la apoptosis o ambos.  pueden ser activados por alteraciones estructurales resultantes de mutaciones o fusión de genes por yuxtaposición o elementos favorecedores o por amplificación.  Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos iniciadores o durante la progresión tumoral

Productos de los Oncogenes 1. Factores de transcripción:  Son a menudo miembros de familias multigen que comparte dominios de estructuras comunes.  Para actuar muchos factores de transcripción requieren interactuar con otras proteínas.  Las translocaciones cromosómicas a menudo activan genes de factores de transcripción en canceres linfáticos y a veces lo hacen en tumores sólidos como el cáncer de próstata.

2. Remodeladores de Cromatina :  La modificación en el grado de compactación de cromatina juega un rol en el control de la expresión de los genes, replicación, reparación y segregación de cromosomas.  Dos clases de enzimas remodeladoras de cromatina: .La ATP dependiente que mueve posiciones de nucleosomas que reparan subunidades de histonas en la cromatina y enzimas que modifican la N-terminal de las histonas. El patrón de modificación de histonas constituye un código epigenetico que determina la interacción entre nucleosomas y proteínas asociadas a la cromatina. Estas interacciones determinan la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional.

3. Factores de crecimiento:  La modificación en el grado

de compactación de cromatina juega un rol en el control de la expresión de los genes, replicación, reparación y segregación de cromosomas.  Dos clases de enzimas remodeladoras de cromatina: .La ATP dependiente que mueve posiciones de nucleosomas que reparan subunidades de histonas en la cromatina y enzimas que modifican la N-terminal de las histonas. El patrón de modificación de histonas constituye un código epigenetico que determina la interacción entre nucleosomas y proteínas asociadas a la cromatina. Estas interacciones determinan la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional.

4. Receptores de factores de crecimiento:  Estos receptores están alterados en muchos canceres. En muchos tumores una delecion del dominio de ligandinas de receptores de factor epidérmico de crecimiento (EGFR), un proteína transmembrana con actividad tirosinquinasa, causa activación constitutiva del receptor en ausencia de la ligandina.  El receptor activado fosforila la tirosina en el dominio intracelular del receptor, proveyendo sitio de interaccion para las proteinas citoplasmaticas contenidas en el dominio homologo SRC y otros dominios de ligadura.  Estas interacciones desregulan señales en muchas vías. El activamiento de mutaciones ocurre en otros tres miembros de la familia EGFR — ERBB2, ERBB3, and ERBB4

Ocurre cuando una molécula de señalización de fluido extracelular activa un receptor de superficie de la célula. A su vez, este receptor altera moléculas intracelulares creando una respuesta.

En humanos hay aproximadamente 120 SRC homólogos en 100 proteínas diferentes

Transductores de señales

Los oncogenes que codifican miembros de vías de señales de transducción son:

a) Receptores no proteinquinasas, que son de dos tipos: - ABL, LCK y SRC, y - serina y treonina quinasas como AKT, RAF1, MOS y PIM1 b) Proteinas guanosin-trifosfato

Rodríguez J [Internet] transductores de señales Perú [citado el 20 de junio del 2019]. Disponible en: http://elprofedebiolo.blogspot.com/2010/03/transductores de

Comprenden a la familia RAS

Activas inactivas

REGULADORES DE LA APOPTOSIS El gen BCL2, iniciación de casi todos los linfomas foliculares y células B difusas, codifican una proteína citoplasmática que se localiza en mitocondrias e incrementa la sobrevida celular por inhibición de la apoptosis.

la vía de la muerte de los receptores: es activada por la unión de

Caminos hacia la apoptosis:

ligandinas FAS, TRAIL y factor de

la vía del stress: es disparado por proteínas que contienen BCL2, este

dominio inactiva la BCL2 y BCL-XL

que

inhibe

la

apoptosis y regulan muchos

necrosis

tumoral

o

sus

correspondientes receptores en la superficie celular. La activación o muerte de receptores activa la aspasa que causa muerte celular.

tumores. Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio de biología.

Activación de Oncogenes Los Mecanismos que alteran la estructura del oncogen o un incremento en la desregulación son:

Amplificaciones

Mutaciones

Reorganización microsomal

Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio de biología.

Las anomalías citogenéticas son REORGANIZACIÓN MICROSOMAL

inversiones

Translocaciones cromosomales

Canceres hematopoyéticos y tumores sólidos las translocaciones

las inversiones o transcripciones desreguladas del oncogén

Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio de biología.

Mutaciones

Cuando un oncogén es activado por mutación, la estructura de la proteína codificada es cambiada .

59% de melanomas

Las mutaciones activantes de puntos de BRAF ocurren en

18% de canceres colorectales 14% de carcinomas hepatocelulars 11% de gliomas

 Tipos de mutación en los oncogenes: Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio de biología.

RAS (KRAS, HRAS Ynras)

¿Qué es?

Miembros de diferentes familias de oncogenes son a menudo amplificados:

MYC

Es un incremento en el número de copias de una secuencia génica. Las células cancerosas a veces producen múltiples copias de genes en respuesta a las señales de otras células o de su entorno.

MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR, y RAS. .

es amplificado en tumores de pulmon a celulas pequeñas, cancer de mama, cancer de esofago, cancer de ovario y de cabeza y cuello,

Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio de biología.

Amplificaciones

Oncogenes en la iniciación y progresión del Cáncer

Cuando la leucemia mieloide crónica se convierte en aguda, el clon maligno adquiere una translocación adicional, un isocromosoma 17 o trisomía del cromosoma 8

Cuando el linfoma folicular se torna agresivo, las células del linfoma a menudo sostienen una translocación T en adición a la original.

CORDIS | European Commission [Internet]. Cordis.europa.eu. 2019 [cited 6 April 2019]. Available from: https://cordis.europa.eu/project/rcn/187752/ brief/es

 Proteínas oncogénicas en células cancerígenas pueden ser target por pequeñas moléculas o cuando es expresada en la superficie celular por anticuerpos monoclonales.

 Punto inicial del target: El Imatinib.

Oncogenes como Targets terapéuticos

 La misma droga puede afectar el receptor quinasa KIT y PDGFR.

 terapia de diferenciación: En la leucemia promielocitica, iniciada por una translocación cromosómica que fusiona el gen PML con el gen RAR, el ácido retinoico puede inducir una diferenciación terminal y muerte de células APL.

Genes MicroRNA • Estos no codifican proteínas. • Productos: simples cadenas de RNA de 21 a 23 nucleótidos. • Función: Regular la expresión de genes y depende de sus targets específicos. • Una molécula microRNA puede ser el RNA mensajero contenido en una secuencia de nucleótidos que complemente la secuencia de microRNA. • Bloquea la traducción de proteínas o causa degradación del RNA mensajero. Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio de biología.

1.Mencione las diferencias entre tumor benigno y maligno.

2. Explique las bases moleculares de las siguientes características de un tumor maligno: invasión, adhesividad celular, angiogénesis, metástasis y motilidad celular.

Invasión:

La invasión es la migración y la penetración directa de las células del cáncer en los tejidos vecinos.

Adhesividad celular:

Es el anclaje de la célula tumoral por medio de la adquisición de receptor específicos a la membrana basal y a la matriz extracelular. Estos receptores son para integrinas, MAC y cadherinas. La adhesión es importante para el proceso de la metástasis.

Metástasis:

Compleja seria de pasos en los que la celula de cáncer abandona el sitio original del tumor y emigran a otras partes del cuerpo a través del torrente sanguíneo o del sistema linfático.

Motilidad celular:

La tercera etapa de la invasión local es la adquisición de la capacidad migratoria de las células tumorales. El movimiento celular es genealmente direccional tanto por quimiotaxis( gradientes de moléculas solubles) como por haptctaxis (molecula insolubles de la matriz extracelular)

Angiogénesis

LA ANGIOGENESIS TUMORAL

Es la formación de nuevos vasos sanguineos a partir de otros preexistentes.

es la proliferación de un grupo de vasos sanguíneos que penetran en el interior del tumor, aportándole oxígeno y nutrientes. El proceso de la angiogénesis está regulado por moléculas activadoras e inhibidoras.

Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de 2016, de Elementalwatson: http://www.elementalwatson.com.ar/oncogenes-P.pdf

3. Defina: proto- oncogen y gen supresor del tumor. Discuta en que genes,ocurren mutaciones de ganancia de actividad y en que casos ocurren mutaciones de perdida de función, relacionados con el cáncer.

Los proto-oncogenes son genes normales que regula algunas funciones de crecimiento de la célula, pero dicho protooncogen puede sufrir mutaciones que puede afectar las funciones normales de los cromosomas y corromper las propias actividades celulares y conducir hacia el estado maligno. El protooncogen codifica proteínas que tienen varias funciones en las actividades normales de la célula; sin embargo, pueden convertirse en oncogenes (activarse) por varios mecanismos: • El gen puede mutar de tal manera que altere las propiedades del producto del gen para que ya no funcione en forma normal. • El gen puede duplicarse una o más veces, lo que produce la modificación y producción excesiva de la proteína codificada. • Puede haber un nuevo ordenamiento cromosómico que mueva una secuencia de DNA distante en el genoma hasta quedar próxima al gen, lo que modifica la expresión del gen o la naturaleza del producto genético.

A.Mutaciones activadoras (Cuadros pintados de rojo) B.Mutaciones inactivadoras (Cuadros huecos con maro rojo)

Los genes supresores tumorales, actúa como un freno en el crecimiento celular ya que codifican proteínas que limitan el crecimiento e impiden que la célula se vuelva maligna. Los genes supresores tumorales actúan en la fase G1 para la fase S, evitando el crecimiento descontrolado celular. Son detectados por deleccion, u otras mutaciones inactivadoras, qué son tumorigénico; hay evidencia que varios de estos genes están envueltos con la progresión en varios tipos de cáncer y aproximadamente hay 10 genes supresores de tumor identificados y asociados con diferentes tipos de cáncer. Los genes esenciales para el desarrollo del cáncer se clasifican en protooncogenes o genes supresores de tumores de acuerdo con su capacidad de producir mutaciones peligrosas dominantes y recesivas, respectivamente. • Los oncogenes actúan de forma dominante: una mutación en una sola copia de protooncogenes lo activa y puede transformar a la célula en cancerosa. • Las mutaciones de los genes supresores de tumores suelen funcionar de manera recesiva: se debe perder la función de ambos alelos del gen para que la célula se transforme en cancerosa.

4.Menciones 2 oncogenes y 2 genes supresores de tumores y los canceres que se les ha asociado.

Genes Las mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 están asociadas con el síndrome hereditario de cáncer de seno y de ovario, que es una enfermedad marcada por un riesgo mayor de por vida de cánceres de seno y de ovario en mujeres.

gen que produce una proteína inhibidora del crecimiento de tumores es el gen PTEN. Las mutaciones en este gen están relacionadas con el síndrome de Cowden, una enfermedad heredada que aumenta el riesgo de cánceres de seno, de tiroides, endometrio García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y principios. Editorial El Manual Moderno.

Se encarga de la adición de desoxirribonucleótidos a los extremos de los telómeros, pero dicha adición está dirigida por una secuencia de ribonucleótidos o ARN, por lo que podemos decir que se trata de una transcriptasa inversa de características especiales. Hablamos de una ribonucleoproteína que siempre sintetiza la misma secuencia de ADN.

5. Explique la estructura y el rol de la telomerasa. ¿Por qué se relaciona el cáncer con la actividad de esta? Referencia: Romero J. [ Internet]. Biiologia, telomerasa. Chile: [citado el 16 de marzo del 2016]. Disponible en:http://www.docenciatraumatologia.uc.cl/biologia-telomerasa

ESTRUCTURA • Componente ribonucleotídico: se trata de la porción de ARN de la telomerasa (también llamado TR o TER, de telomerase RNA) que se encuentra totalmente integrado en la enzima. Según las especies, éste puede tener entre 146 y 1 544 nucleótidos de longitud. La secuencia molde del telómero suele tener una longitud de entre 9 y 28 nucleótidos y es característica de cada especie (véase telómero).

Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de 2016, de Elementalwatson: http://www.elementalwatson.com.ar/oncogenes-P.pdf

• Componente proteico: es la parte de la enzima que contiene la capacidad transcriptasa inversa (TRT o TERT de telomerase reverse transcriptase); invierte el curso normal de la información (ADN hacia ARN), trascribiendo el ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en los telómeros es la actividad telomerasa propiamente dicha. La transcriptasa inversa de virus y el resto de ADN polimerasas necesitan un cebador para sintetizar ADN, sin embargo, la telomerasa no necesita dicho cebador.

Relación con el cáncer Respecto al cáncer la telomeraza es la enzima de las células que las ayuda a mantenerse vivas al agregar ADN a los telómeros (extremos de los cromosomas). Cada vez que una célula se multiplica, los telómeros pierden una cantidad pequeña de ADN y se acortan. Con el transcurso del tiempo, los cromosomas se dañan y las células mueren. La telomerasa ayuda a evitar que esto ocurra. Habitualmente, las células cancerosas tienen más telomerasa que la mayoría de las células normales. Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de 2016, de Elementalwatson: http://www.elementalwatson.com.ar/oncogenes-P.pdf

CONCLUSIONES • Ciertos factores son capaces de originar cáncer en un porcentaje de los individuos expuestos a ellos. Entre dichos factores se encuentran la herencia (entre 5 a 10%), los productos químicos, las radiaciones ionizantes, las infecciones o virus y los traumas. Los investigadores estudian cómo estos diferentes factores pueden interactuar de una manera multifactorial y secuencial para producir tumores malignos. El cáncer es, en esencia, un proceso genético. Las alteraciones genéticas pueden ser heredadas o producidas en alguna célula por un virus o por una lesión provocada de manera externa. • Carcinogénesis; Para que una célula normal cambie su fenotipo y se convierta en una célula neoplásica, se requieren varias mutaciones en varios genes, y eso ocurre a través de mucho tiempo, a veces de años, de estar expuesto a un agente carcinogenético. • Entre el 30 y el 50% de los cánceres se pueden evitar. Para ello, es necesario reducir los factores de riesgo y aplicar estrategias preventivas de base científica. La prevención abarca también la detección precoz de la enfermedad y el tratamiento de los pacientes. Si se detectan a tiempo y se tratan adecuadamente, las posibilidades de recuperación para muchos tipos de cáncer son excelentes. Ejemplo: el tabaquismo es el factor de riesgo de cáncer más importante y ocasiona aproximadamente el 22% de las muertes por cáncer a nivel mundial. Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de 2016, de Elementalwatson: http://www.elementalwatson.com.ar/oncogenes-P.pdf