Exp. Linfopoyesis

LINFOPOYESIS. La linfopoyesis es el proceso del desarrollo hematopoyético, en el que se forman los Linfocitos y células Natural Killers (NK), a partir de una célula madre hematopoyética. Cada una de las células que se forman (Linfocitos B, Linfocitos T y Cél. Natural Killers), tiene una génesis y proceso de maduración independiente, que culmina en distintos órganos. La diferenciación de las células linfocíticas se desarrolla en la médula ósea (órgano hematopoyético principal), aunque la maduración de los linfocitos T y B, se produce en distintos órganos: Linfocitos B, en el Bazo; Linfocitos T, en el Timo. Los linfocitos B se forman en la médula ósea, y su desarrollo consta de dos partes distintas: Una fase independiente de la preséncia de antígeno y una fase dependiente de antígeno. La primera fase de diferenciación, se distingue por la producción de Inmunoglobulina M (IgM), su presentación en la membrana celular y la selección de los linfocitos idóneos en el Bazo. Y la segunda fase de diferenciación, se produce cuando los linfocitos presentes en los órganos linfáticos, entran en contacto con los antígenos presentes en el organismo, debido a una infección. Una vez los linfocitos B han producido la Inmunoglobulina M y la muestran en la membrana plasmática, estos se dirigen hacia el Bazo con la finalidad de ser seleccionados. Es en una zona concreta del Bazo, PALS, donde entran en contacto con una serie de Linfocitos T. La función de estos, es presentar a los los linfoctios B antígenos propios del organismom para comprovar su respuesta. Aquellos que respondan a los antígenos específicos del propio organismo, serán eliminados, mientras que aquellos linfocitos que no respondan a estos antígenos (1-3%), sobrevivirán y madurarán en un proceso posterior y dependiente de antígeno. Este hecho se denomina Selección Positiva/Negativa y tiene la finalidad de eliminar aquellos linfocitos que puedan responder contra sustancias propias del organismo y causar una respuesta inmune (enfermedades autoinmunes). Por otra parte los linfocitos T, también sufren un proceso de maduración, pero estos, a diferencia de los linfocitos B, lo producen des del inicio en el Timo, mediante la migración de los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea hacia ese órgano. La maduración primaria de los linfocitos T consiste en la producción y presentación en la membrana del receptor de célula T (RCT), estructura imprescindible para la función de activación de los linfocitos T. Posteriormente a este proceso de producción del receptor T, los linfocitos, sufrirán, también, una Selección Positiva/Negativa. Ahora bién, esta selección está relacionadad con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) y la afinidad de su receptor por éste. Aquellos linfocitos T con RCT afín a CMH I, evolucionarán y madurarán en linfocitos T8, mientras que aquellos linfocitos con RCT afín a CMH II, se converitrán en Linfocitos T4. Y por último, la producción final de células que forman parte de la linfopoyesis, se relaciona con las células Natural Killers. Es un proceso simple, en el que los progenitores hematopoyéticos, empiezan a desarrollarse y evolucionar en Células Natural Killers, con la presencia imprescindible de la acción de Interleucina 15 (IL-15).

Es Formación de LINFOSITOS y células plasmáticas a partir de las células madre linfoide que se desarrollan de las células madre hematopoyeticas de la médula ósea. Estas células madre linfoide se diferencian en linfocitos t, linfocitos b, células plasmáticas o células NK (células asesinas naturales), dependiendo de los órganos o tejidos (tejido linfoide)a los que emigran.

Definiendo a los Progenitores Linfoides Tempranos Está bien establecido que la diferenciación del linaje linfoide progresa gradualmente en la médula ósea desde progenitores muy primitivos con potenciales múltiples hasta precursores restringidos que pierden opciones de diferenciación en paralelo con una ganancia de funciones especializadas (23). A lo largo de este progreso la transcripción del locus de la enzima que recombina los segmentos genéticos VDJ de la inmunoglobulina y del TCR, la recombinasa RAG1, marca a los progenitores linfoides más primitivos del ratón, denominados ELPs (del inglés early lymphoid progenitors). Ellos son tempranos en términos de marcadores de superficie, factores de transcripción en Contexto, y tiempo requerido para su diferenciación, y muestran un tremendo potencial para generar todas las líneas de células linfoides. Siendo responsables de la mayor producción de células dendríticas plasmacitoides (pDCs) y contribuyendo a la generación de las recientemente descritas Células dendríticas asesinas productoras de interferón (IKDC) (27), los ELPs dan origen a los progenitores linfoides comunes o CLPs, que son reconocidos como los más eficientes precursores de linfocitos B y células NK en la médula ósea. Además, estos progenitores tempranos constituyen uno de los candidatos más probables para la colonización del timo y la iniciación de la linfopoyesis de T en el ratón.

Desarrollo de las Células B

En la ontogenia, el desarrollo de las células B puede ocurrir en el epiplon y el hígado fetal, mientras que después del nacimiento se confina primordialmente a la médula ósea. Aún cuando la información acerca de los eventos de transición a partir de los potenciales CLPs a los precursores de células B es muy limitada, se han identificado poblaciones funcionales que definen la vía de diferenciación río abajo, iniciando con las células B tempranas CD34+CD19-CD10+ y continuando con pro-B CD34+CD19+CD10+, pre-BII grandes CD34-CD19+CD10+, inmaduras CD34-

CD34+CD19+CD10+, pre-BII

pequeñas

pre-BI

grandes

CD34-CD19+CD10+,

B

CD19+CD10+sIgM+ hasta la producción de B maduras CD34-CD19+CD10sIgM+sIgD+, que eventualmente serán exportadas a los tejidos linfoides periféricos para cumplir su función de reconocimiento de antígeno, activación y producción de anticuerpos específicos. El proceso completo en la médula ósea requiere de la acción concertada de múltiples factores de transcripción, incluyendo Ikaros, PU.1, E2A,

EBF y Pax-5. Los dos primeros actúan paralelamente en el control de la transición de las células troncales a progenitores, mientras que E2A, EBF y Pax5 regulan secuencialmente el desarrollo de las células B tempranas (34). La linfopoyesis de B en el humano parece cumplirse sin el requerimiento de algunas citocinas documentadas como esenciales para el proceso en el ratón, como la interleucina 7, y hasta el momento se desconocen los factores de crecimiento y/o citocinas que la dirigen.

Desarrollo de las Células T

Debido a que el timo no produce progenitores de renovación autóloga, la linfopoyesis de T es mantenida por la importación periódica de progenitores hematopoyéticos a través de la corriente sanguínea, y aunque a múltiples progenitores se les reconoce cierto potencial para generar células T, no todos ellos tienen la propiedad de establecerse en este órgano. Las bases moleculares

de su entrada no han sido totalmente elucidadas, pero se predice que pudiera ser un proceso secuencial análogo al ‘homing’ de leucocitos, esto es: adhesión débil al endotelio vascular mediado por selectinas, señalización vía quimiocinas, adhesión fuerte a través de integrinas, y transmigración. Al respecto, los modelos experimentales han mostrado la importancia que CD44, P-selectina y CCR9 tienen en la colonización tímica (36). Los precursores tímicos más tempranos (ETP) residen en la población CD34+CD1aCD38loCD44+IL-7R+ y a partir de ellos se inicia el proceso de compromiso de estadios intermedios de diferenciación desde células pre-T, células inmaduras CD4 uni-positivas pequeñas, células CD4 uni-positivas grandes, células tempranas doble-positivas (EDP), hasta los timocitos DP CD4+CD8+TCR+, los cuales darán origen a la diversidad de linfocitos T maduros CD4 y CD8 con capacidad de reconocimiento de antígeno y activación. La participación de algunos factores de transcripción en éste proceso ha sido blanco de gran investigación, y actualmente es claro que las interacciones de los receptores Notch con sus ligandos juegan un papel crucial en el control de la diferenciación y proliferación de los precursores tempranos, dirigiendo así las decisiones de linaje de T en el timo (35), concomitante con la supresión del linaje de B. Así mismo, el balance de la expresión de las proteínas E y sus antagonistas naturales Id está implicado en la diversificación tímica T/NK , y el factor GATA3 es esencial para el re-arreglo apropiado de genes del receptor de células T.

Desarrollo de Células NK Las células asesinas naturales (NK) pueden producirse en múltiples sitios. En el feto se han encontrado precursores en médula ósea, hígado, timo, bazo y ganglios linfáticos, mientras que en niños y adultos la médula ósea es el sitio predominante de su desarrollo a partir de progenitores linfoides.

Los factores de transcripción Id2 y Id3 controlan el desarrollo temprano de las células NK, mientras que los tres estadios que definen el proceso completo -el compromiso de linaje, la selección del repertorio de receptores NK y la maduración funcional- son críticamente dependientes de interleucina 15, que mantiene la viabilidad y sostiene la proliferación de las células en desarrollo.

Desarrollo de Células Dendríticas

A la fecha, el origen hematopoyético del creciente número de poblaciones de células dendríticas en el humano está pobremente definido; sin embargo, la expresión de algunos genes asociados al linaje linfoide en las células plasmacitoides dendríticas (pDCs) sugiere una afiliación linfoide en la

médula ósea, y datos recientes indican que Notch, en concierto con el factor de transcripción Spi-B pudieran regular la diversificación de linaje T/pDC en el timo.

•••••••Microambiente Hematopoyético ••••••• La hematopoyesis es un proceso finamente regulado que se lleva a cabo únicamente en ciertos órganos, denominados órganos hematopoyéticos (saco vitelino, bazo, hígado, médula ósea). En ellos las células hematopoyéticas se desarrollan en un ambiente específico denominado microambiente hematopoyético (MH). El MH consiste en una estructura tridimensional, altamente organizada, de células del estroma y sus productos (matriz extracelular, citocinas, quimiocinas, entre otras) que regula la localización y fisiología de las células hematopoyéticas.

Conclusión: En conclusión la linfopoyesis es la formación de linfositos y celulas plasmaticas apartir de la celula linfoide que se desarrola en las celulas hematopoyeticas de la medula osea.

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