Immunologia-essentialis

Záporka 2016. 04. 12.

Az immunrendszer részei • Természetes immunitás • Veleszületett immunitás • Nem specifikus immunitás

• Adaptív immunitás • Szerzett immunitás • Specifikus immunitás

• Evolucionálisan konzervált • (Fagociták, granulociták…)

• Egyénben fejlődik genetikai módosulások útján • (T- és B-sejtek)

Más felosztás szerint: • Sejtes • Humorális: immunglobulinok, komplement rendszer, citokinek, akut fázis fehérjék, defenzinek…

Természetes immunitás • Fizikai: epithel, nyák, csillók • Kémiai: antimikrobiális peptidek (defenzinek, cathelicidinek)

• Biológiai: normál flóra • Vaszkuláris tényezők (gyulladás) • Humorális faktorok • Sejtes elemek

Természetes immunitás jellemzői • • • •

Evolucionálisan konzervált Nem specifikus Azonnal kész a védekezésre (0-4 óra) Fő funkció: saját ép megkülönböztetése idegentől vagy sérülttől • Aktiváció: jól meghatározott molekuláris mintázatok alapján, melyek szintén erősen konzerváltak

PAMP és DAMP • DAMP: danger associated molecular pattern (veszélyhez kötödő molekuláris mintázat) • Trauma, fertőzés, égés, fagyás, sugárzás… -> sérült sejtekből felszabaduló anyagok veszélyjelként funkcionálnak

• PAMP: pathogen associated molecular pattern (patogénhez kötődő molekuláris mintázat) • Patogéneken előforduló olyan molekulák, struktúrák, amik a humán szervezetnek biztosan nem részei

• Nem minden DAMP PAMP, de minden PAMP DAMP. (ősi kínai mondás)

PAMP és DAMP Biztosan nem humán (PAMP) • Sejtfal • Mannóz* • LPS (lipopolisacharid = endotoxin) • Prokarióta membrán • Prokarióta foszfolipid • Prokarióta proteoglikán • Flagellin • N-formil-metionin • Kettős szálú RNS • Kapszidprotein • … * A humán szervezetben is van mannóz, de az nem aktiváló

Biztosan nem egészséges (DAMP) • Extracelluláris DNS/RNS/ mitokondrium… • Sérült sejtmembrán • Hiányzó/túlexpresszált sejtfelszíni molekulák • Sejt/molekula rendellenes helyen • …

Mintázatfelismerő receptorok

• PRR: pattern recognition receptors • Receptor: nem élettani értelemben

PPR (szolubilis komponensek)

Forrás: kórélettan diasor

PPR

(sejtfelszíni és intracellularis komponensek)

Forrás: kórélettan diasor

TOLL-like receptorok (TLR) •

Sejtfelszínhez kötött receptorok: TLR-1* lipoprotein és peptidoglikán TLR-2 LPS, teicolsav, peptidoglican, (Mycobacterium, spirochaeták, Mycoplasma) TLR-4 LPS (LipidA alegysége), glycolipid, Hsp60, (Mycobacterium, Treponema) TLR-5 flagellin TLR-6 virális RNS vagy bakteriális lipoprotein* TLR-10* ismeretlen

•

Endoszomális receptorok: TLR-3 virális dupla szálú RNS TLR-7 és -8* szimpla szálú RNS (virális és bakteriális) TLR-9 mikrobiális DNS (metilálatlan CpG motívumok)

• * forrás: Wikipédia

Cytosolban megtalálható receptorok NOD-1 és -2 (nucleotid oligomerization domain) ligand: bakteriális proteoglikán (sejtfal) válasz: defenzinindukció, cytokinprodukció

RIG

ligand: virális RNS

válasz: IFN indukció

Imflammasoma: nem igazi sejtorganellum, csak gyulladásos jelútban részt vevő molekulák csoportosulása

Természetes immunitás sejtjei Monocyta sejtvonal: • Monocyta: éretlen alak, 3-7 napig kering a vérben, majd kilép a szövetek közé, ahol differenciálódik az alábbiak egyikévé • Makrofág (inflammatorikus típus): gyulladásos, sérült szövetekben; bekebelezik a pathogéneket, apoptotikus sejteket, tumoros sejteket, szövettörmeléket • Belőle felszabaduló citokininek: IL1-6-8, TNF alfa • Szöveti makrofágok: Kupffer-sejtek (máj), osteoclastok (csont), mikrogliák (KIR), hisztiociták (kötőszövet), mesangiális makrofágok (vese), alveolaris makrofágok (tüdő), peritoneális makrofágok • (konvencionális) Dendritikus sejt (ld. Később) Opszonizáció: elleneanyag, komplement, lektin (MBL)

Természetes immunitás sejtjei Granulocyták • Neutrofil granulocyták (polymorphonucleáris leukocyták): Granulumaikban lysosomalis enzimek, defenzinek, cathelicidek vannak A célpontot fagocitálják, majd enzimeikkel elpusztítják Bakteriális fertőzésben elsődleges jelentőségűek • Eozinofil granulocyták: Nem fagocytálnak, granulumaikat az extracelluláris térbe ürítik Granulumaik bázikus proteineket tartalmaznak, savas festékkel jól festhetők Jelentőségük féreginfesztációban van • Bazofil granulocyták: Vérben keringenek, de gyulladás hatására kiléphetnek az érpályából Granulumaikban hisztamint tárolnak, mely felszabadulva gyulladást indukál Szerepe van az allergiás, anafilaxiás reakciókban (IgG és IgE mediált) • Hízósejtek vagy mastocyták: Kb. ugyanaz, mint a bazofil, csak ez a szövetekben van, nem vérben, és különböző a származásuk

Komplement rendszer • Vérben inaktív formában keringő fehérjék • Különböző stimulusokra aktiválódnak, és kaszkád szerűen hasítják egymást • A keletkező fragmentumok: – Kisebbik fragmentum ált. „a” jelölést kap, és hírvivő szerepe van – Nagyobbik fragmentum ált. „b” jelölést kap, és az őt hasító komplexszel maradva további hasítási reakciókban vesz részt (Kivéve a C2-nél, mert ott egyes forrásokban fordítva szerepel az elnevezés.)

• A késői lépésekben részt vevő fehérjék már nem rendelkeznek proteáz funkcióval, hanem az elpusztítandó sejt membránjába merülve pórust képeznek, a sejtet lizálják (MAC: membrane attack complex)

Aktiváció kezdeti lépései  Lektin út: plazmában található lektint (MBL) aktivál, ami képes kötődni a baktériumok felszínén a mannóz csoportokhoz  Klasszikus út: immunkomplexek (ellenanyagkötött antigének) aktiválják (IgM és IgG1 és 3)

 Alternatív út: a mikroorganizmusok felszínén aktiválódik • Az alternatív és a lektin indukálta út a természetes immunitás effektor mechanizmusa • A klasszikus út az adaptív immunitás része • A klasszikus út leírása történt meg előbb, innen az elnevezése • Az alternatív út viszont filogenetikailag ősibb (mivel az természetes immunitás is ősibb az adaptívnál)

1.

Aktivációs lépés

2.

2. C3 konvertáz komplex kialakulása

3.

C3 hasítása, C3b amplifikációja

4.

C5 konvertáz komplex kialakulása, C5 hasítása

Alternatív út (kiegészítés) • A szervezetben kis mértékben folyamatosan keletkeznek C3b molekulák, ezek képesek hozzákötődni a negatív felszínhez • A B faktort a D faktor hasítja Ba és Bb fragmentumokká • A C3 konverzáz komplexet a properdin stabilizálja

Eldiffundáló molekulák funkciói • • • • •

C3a, C4a és C5a: ananfilatoxinok C1qrs: permeabilitásfokozás (klasszikus út aktiváció) C2a (kis fragment): kininképzés prekurzora C3b, C4b: opszonizáció C5-9: leukocyta kemotaxis

Késői lépések: a MAC kialakulása

Komplement rendszer regulációja I.        

Szolubilis szérum komponensek Properdin: Stabilizálja az alternatív út konvertázát C1 inhibitor (C1 INH): szerin-proteáz inhibitor (szerpin); kötődik a C1r és C1s molekulákhoz és disszociálja őket a C1q-ról, valamint a MASP-ot az MBL-ről C4-binding protein (C4BP): A C4b-hez kötődik és leválasztja a C2-t, a C3-konvertáz kialakulását gátolja, az I faktor kofaktora I faktor: Szerin-proteáz; hasítja a C3b-t és C4b-t kofaktorként használva a H, MCP, C4BP vagy CR1 molekulákat H faktor: az alternatív út C3-konvertázának kialakulását gátolja, az I faktor kofaktora S protein (vitronektin): megakadályozza a C5b-7 komplex membránhoz kötődését SP-40: a MAC kialakulását gátolja Anaphilatoxin inaktivátor (CPN, karboxipeptidáz N): anaphilatoxin-inaktiváció (C3a, C4a, C5a)

II. Membránhoz kötött komponensek  CD59 (MIRL/protektin): Gátolja a C9 kötődését és a MAC kialakulását  Decay-accelerating factor (DAF, CD55): gyorsítja a C3-konvertázok (C4b2b, C3bBb) szétesését  Membrán kofaktor protein (MCP, CD46): a C3-konvertázok kialakulását gátolja; kofaktor a C3b és C4b I faktor általi hasításakor  CR1 (CD35): gyorsítja a C3-konvertázok szétesését, immunkomplexet köt és elősegíti azok eliminálását, kofaktor a C3b és C4b I faktor általi hasításakor  HRF: megakadályozza az ártatlan „bystander” sejtek lízisét, MAC kialakulását gátolja

A komplement rendszer jelentősége • Opszonizáció és fagocytosis • Gyulladásos folyamatok stimulálása • Komplement-mediált sejtlízis • Immunkomplexek eltávolítása a keringésből • B-sejt aktiváció • Apoptotikus sejtek eltávolítása

B-sejtek aktiválása • A B sejtek felszínén található CR2 – komplement C3d receptor • a CR2 kapcsolatba lép a sejt felszínén lévő CD19 és CD81-el • ehhez képes kapcsolódni a C3d, ami kötve van a mikróbális antigénhez • a B-sejt felsznén található a BCR – B-sejt receptor • a C3d képes a BCR-hez is kapcsolódni • így két felől érkezik inger -> válasz nagyobb intenzitású, mintha csak az alap BCR-hez kapcsolódna az antigén

Akut fázis fehérjék • Elsődleges funkciójuk nem feltétlenül az immunrendszerhez kötődik, de gyulladás során koncentrációjuk a vérben vagy sérült területen megnő • CRP (C reaktív protein), lektin (MBL), C3 komplement faktor, fibrinogén, fibronektin, antitripszin, transzferrin, cöruloplazmin, makroglobulin, antioxidánsok, SAA serum amiloid protein, LBP

Adaptív immunitás jellemzői • Egyénben fejlődik ki genetikai módosulások eredményeként • Specifikus • Hatalmas diverzitás • Maximális hatékonyságát később éri el (4 napon túl) • Memória marad vissza • Sejtjei: T- és B-lymphocyták

Lymphocyta receptorok működése • A sejt (egyénileg) eldönti, hogy milyen mintázatra fog vadászni (a kis naiv…) • A receptor kapcsolódása a választott ligandhoz aktiválja a lymphocytát: a sejt szaporodását és pathogén ellenes választ fogja elindítani

Antigén Antibody generator • Csak az adaptív immunrendszer kontextusában értelmezhető Jellemzői: • Immunogenitás: az antigén immunválaszt kiváltó képessége • Tolerogenitás: az antigén immunológiai válaszképtelenséget (toleranciát) kiváltó képessége • Antigenitás (specifikus reakcióképesség): az antigén azon tulajdonságát jelöli, amely által az antigén fajlagos reakcióra tud lépni az ellenanyaggal vagy az immunsejtekkel • 2 rész: – Epitop: antigén-determinás csoportok, amit a receptor felismer (egy antigénen több epitop is lehet -> minél nagyobb és komplexebb az antigén, annál több rajta az epitop) lehet lineáris, konformációs és neoantigén – Karrier: hordozó rész, vagyis a többi • Haptén: olyan ált. kis molekulatömegű anyag, mely önmagában nem immunogén, de karrierhez kapcsolódva képes immunválaszt kiváltani (penicillin) – 5-10 kDa • T karrieren lévő epitóp, B antigén felszínen az epitópot

Antigén • Kémiai szerkezet: – – – –

Protein, gliko-, lipoprotein: nagyon jó immunogén Poliszacharid: viszonylag jó immunogén Nukleinsav: gyenge immunogén Lipid, fémion, vegyszer, gyógyszer: haptén lehet

• Bejutás helye: sub cutan (immunogenitást fokozza) > intraperitoneális > intra vénás > per os (tolerogenitást fokozza) • Dózis: nagy dózis tolerogenitást indukál, kis dózis szenzitizál • Adjuváns: védőoltásoknál hasznos, nagyobb immunválaszt indukál – Alumínium sók – Inkomplett Freund (víz-olaj): perzisztenciát fokozza – Komplett Freund: elölr Mikobacterium tuberculosis olajos emulziója, ami a makrofágokat is aktiválja (antigén prezentáció) – Bordetella pertussis toxinnal konjugálják – LPS-sel konjugálják

B-lymphocyták • B-sejt: az érett sejt a nyirokcsomókban, lépben perzisztál, ha felszínén kötött receptora a megfelelő liganddal találkozik, a sejt aktiválódik • Aktiváció során differenciálódik plazmasejtté, és immunglobulin termelésbe kezd • Az immunglobulinoknak ugyanaz a ligandja, mint az őket termelő B-sejtnek (értelem szerűen)

Immunglobulinok Immunglobulin, gamma-globulin, antitest, ellenanyag, ab (antibody)

Osztályok: IgG1-4, IgE, IgD, IgA1-2, IgM(membránkötött, keringő) Funkciói: • Neutralizáló hatás • Agglutináció • Opsonizatio és fagocytosis • Ellenanyagmediált celluláris cytotoxicitás (ADCC = antibody mediated cellular cytotoxicity) • Komplementaktiváció (klasszikus út)

Immunglobulinok • 2 nehézlánc (vagy H-lánc, Heavy-chain) • 2 könnyűlánc (vagy L-lánc, Light-chain) • V, mint (hiper)variábilis régió (N-terminális) Az antigén felismeréséért felelős (Fv) • Hinge („zsanér”) régió • C, mint Constant régió (C-terminális) Effektorfunkciókért felelős (Fc) (B-sejtfelszíni horgonyzás, fagocitosis, ADCC, komplementaktiváció)

Hinge-régió szerepe

Valencia: egy ellenanyag molekula hány receptorrégióval képes kapcsolódni epitopokhoz Aviditás: egy ellenanyag molekula milyen erősen képes kapcsolódni az antigénhez

Pepszines és papainos emésztés után keletkező fragmentumok

Hipervariábilis régió kialakulása (nehéz lánc: V-D-J rekombináció)

Rekombinációs diverzitás: hatalmas genetikai állományból (2x100x23x6 lehetőség) választ ki három összetevőt (és ez még csak a nehézlánc)

Kapcsolódási diverzitás: az enzimek a végek vágásánál és összeillesztésénél „szándékos hanyagsággal” dolgoznak: rossz helyen vágnak, kitörölnek vagy beleraknak néhány bázist -> genetikai állományban eredetileg nem is kódolt, új lehetőségek

Kapcsolódási diverzitás

A rekombinációban szereplő enzimek • RAG1 és 2 hasítja a kettősszálú DNS-t, melyek hajtűkanyarulatokkal zárodnak. • Az Artemis enzim pontatlanul vágja a hajtűkanyarulatokat. • A TdT enzim a pontatlanul vágott végekhez még nukleotidokat ad vagy a nukleotidok ki is vágódhatnak. Munkáját segítik a hibajavító enzimek: pl. DNS függő protein kináz (DNA-PK) (Ku70 és Ku80 kapcsolja a DNS-hez) • A végek összekapcsolódásában a DNS ligáz IV és SXRCC4-nek van szerepe.

Hipervariábilis régió kialakulása (nehéz lánc)

• Allélkizárás (exklúzió): ha az egyik 14-es kromoszómán sikeresen megtörténik a nehéz lánc rekombinációja, az blokkolja a másik allél rekombinációját • Ha a rekombináció az egyik 14-es kromoszómán sikertelen, megpróbálkozik a másik is • Mindenképpen csak az egyik (az anyai vagy az apai) allél fejeződik ki egy sejtben • Ha egyik allélon sincs sikeres rekombináció, a sejt elpusztul • A nehézlánc sikeres rekombinációja elindítja a könnyű láncok rekombinációját

Hipervariábilis régió kialakulása (könnyű lánc) • A könnyűlánc rekombinációja a nehézláncnál leírt folyamathoz hasonló, de csak V és J régiók vannak • Két féle könnyű lánc van a sejtben (2 izotípus): – Kappa: a 2-es kromoszómán – Lambda: a 22-es kromoszómán (Mindkettőből egy-egy anyai és apai)

• Izotípus kizárás (izotípus exklúzió): ha az egyik fajta könnyűlánc rekombinációja sikeresen végbemegy, blokkolja a másik fajtát (sikertelenség esetén újra próbálkozik egy másik alléllal, de mindenképpen csak egy fajta könnyűláncot fejez ki a sejt) • Az allélkizárás az anyai és apai allélok közt itt is lejátszódik • Ha a 4 könnyűlánc allél közül egyiken sem sikerül a rekombináció, a sejt elpusztul

Autoreaktív lymphocyták Azokat a B- és T-sejteket, melyek erősen reagálnak saját antigénre, autoreaktívnak nevezzük. Ezeknek sorsa lehet: • Klonális deléció: apoptózissal elpusztulnak • Receptor editing (receptor-átszerkesztés): általában a könnyűlánc cserélődik le, új BCR keletkezik (B-sejtnél) • Klonális anergia: érzéketlenség az aktivációs stimulusokra, visszafordítható (ált. magad antigéndózis alakítja ki) • Klonális ignorancia: semmi nem történik, nagyon alacsony antigénszint vagy nagyon laza antigén-receptor kötődés miatt • Immunológiai szuppresszió: más sejtek gátolják az aktivációt, visszafordítható Végeredményben tolerancia alakul ki a szervezet részéről.

Konstans régiók, izotípusok • Nehézlánc esetében 5 féle izotípus lehetséges, melyeknek az ellenanyagmolekula effektorfunkciójának meghatározásában van szerepe • Alfa, gamma, delta, epszilon, mű izotípusok -> IgA, IgG, IgD, IgE és IgM osztályok • Egy B-sejt életében a rekombináció után a variábilis régió már nem változik, mert elkötelezte magát az antigén mellett. Ám a konstans régió milyenségéről ráér később dönteni • A naiv B-sejtek IgM (esetleg IgD) ellenanyagok membránhoz kötött formáját használják az antigének felismerésére (BCR: B-sejt receptor) • Izotípusváltás: aktivációjakor a B-sejt átvált egy másik izotípusú nehézlánc termelésére, mely már keringő antitesteket eredményez, és meghatározott effektorfunkciókkal bír (hogy melyik izotípust választja, azt az antigénnel együtt érkező citokinek is befolyásolják) • A könnyűláncok esetében előforduló kappa és lambda izotípusoknak kisebb a jelentősége

Idiotípus, izotípus, allotípus • Idiotípus: azonos antigénkötő hellyel rendelkező immunglobulinok (melyek egy sejtből származnak), konstans régióik eltérhetnek • Izotípus: azonos konstans régióval rendelkező immunglobulinok (IgG, IgA, IgE, IgM vagy IgD), melyek származhatnak több sejttől is • Allotípus: az izotípust meghatározó nehézláncok és könnyűláncok allélikus variánsai

Még egy kis fogalommagyarázat • Klonális expanzió: az aktivált lymphocita (T és B) osztódásba kezd, így sok sejt lesz, mely ugyanarra az epitópra érzékeny • Poliklonális sejtszaporulat: több sejt utódjai találhatók benne, többfajta epitópra érzékenyek (infekcióban) • Monoklonáris sejtszaporulat: a szóbanforgó sejtek mindegyike ugyannak a sejtnek utódja, így ugyanazt a receptort fejezik ki, ugyanarra az epitópra érzékenyek (lymphomákban, biológiai terápiákban: -mab) • Affinitásérés: a sejtosztódás során ugyancsak nagy „hanyagsággal” íródik át a DNS, ezért a keletkező utódsejtben (egy icike-picikét) más lesz az epitopfeismerés. A folyamat előrehaladtával kiválogatódnak azok a genotípusok, amik a legjobban kötődnek (villámgyors evolúció)

Immunoglobulin M Pentamer szerkezetű 10 nehézlánc, 10 könnyűlánc és egy J lánc alkotja 950 kDa 10 antigén kötésére alkalmas, de általában csak 5 antigént köt  az elsődleges immunválasz során először jelenik meg Monomer membránkötött formája a BCR Agglutináló ellenanyag Complementkötő ellenanyag Természetes ellenanyag Komplett izohemagglutinin Rheuma faktor

Immunglobulin G 150 kDa Bivalens A teljes keringő Ig készlet 75%át adja Szerkezete: g2+L2 Átjut a placentán Az antibakteriális és antivirális ellenanyagok nagy részét adják Inkomplett hemagglutininek Négy alosztály: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

Immunglobulin A Vérben monomer 150kDa Dimer és trimer formában is előfordul J lánc Szekretoros komponens (SC) A leggyakoribb Ig típus a szekrétumokban IgA termelés helyei: bél, légút, nyál Két altípus: IgA1 és IgA2

Az IgA szerepe

a |Szekretoros IgA. A digA-t a plazma sejtek termelik, majd a pIgR receptor szállítja az endoszomán keresztül az apikális felszínre. Ott egy proteináz lehasítja a receptor egy részét, míg a maradék rész az IgA-val együtt távozik a szekrétummal

b | Intracelluláris vírusok neutralizálása. A pIgR–dIgA komplex megérkezik az endoszómába ahol találkozik a vírussal vagy az újonnan képződő vírus antigénekkel. pIgR–dIgA kapcsolódása a vírussal megakadályozza annak kijutását a sejtből, valamint azt a lysosoma felé irányítja. c | Antigén szekréció. A pathogén antigének átjuthatnak az epitheliumon és a basolaterális oldal felől érkezve kapcsolódhatnak a pIgR–dIgA-hez majd velük az apikális felszínre jutnak, és ott hatástalanításra kerülnek.

Immunglobulin E 190kDa Monomer A koncentrációja a vérben alacsony

De kötött formában megtalálható a hízósejtek, basophil valamint aktivált eosinophil sejtek felületén Fontos szerepet játszik az allergiás betegségekben A férgek elleni immunválaszban szerepe kiemelkedő

Immunglobulin D IgD az IgG-hez hasonló 4 láncból álló monomer

A kapocsrégiója hosszú, de csak egy diszulfid kötés van a nehézláncok között Mivel hosszú a kapocs régiója a szérum enzimek könnyedén hasítják

A membrán kötött formája a BCR antigénkötő részeként funkcionál

B sejt antigén receptor complex (BCR) A naiv B sejtek felületén a membránkötött IgM és IgD molekuláknak rövid, három aminosavból álló citoplazmatikus részük van (lysine, valin, és lysine) Ez a rövid rész túl kicsi ahhoz, hogy az antigén aktiváció követően szignált továbbítson. A szignálokat az Igα és Igβ, láncok közvetítik melyek egymáshoz diszulfid kötéssel rögzítettek Ezek a végek tartalmaznak ITAM motivumokat, melyek mediálják a szignál funkciót

A TD immunválasz

Egy biztonsági funkció szerint mindig két jel kell a B-sejt aktiválódásához. A fehérje természetű antigének esetében az ellenanyag termeléshez ezért nem elég az antigénBCR kapcsolódás, szükség van a T helper sejtek közreműködésére. Ehhez az előzőekben felismert antigént a sejt a receptorral együtt bevonja, feldolgozza, majd megjeleníti a felszínén (MHC-II). Második lépésként felismeri ezt egy T helper sejt, és a B-sejten megjelenő CD40 molekulán keresztül megadja neki az aktivációs jelet.

Az ilyen módon aktiváló antigéneket thymusdependens illetve T-sejt-dependens antigéneknek nevezzük.

A TI immunválasz A nem fehérje antigének (poliszaharidok, lipidek) általában többszörösen ismétlődő, azonos epitópokat tartalmaznak. Ezeket az antigéneket a B lymphocyták nem képesek feldolgozni és prezentálni a T sejtek számára, ezek közvetlenül hatnak a B sejtekre és önmagukban képesek biztosítani a B sejtek aktiválódásához szükséges két szignált. Ezen antigéneket thymus independens antigéneknek nevezzük.

A TLR-ek szerepe a B sejt aktivációban

A B sejtek felületén jelen levő complement receptorok és TLR –k is fokozzák a a B sejt proliferációját és differenciálódását

B lymphocyták altípusai

A B-1 lymphocyták máj-eredetű őssejtekből fejlődnek A B-2, konvencionális lymphocyták csontvelői eredetűek

A 3 B-sejt populáció összehasonlítása B2 vonal: Follikuláris B-sejtek (konvencionális) • Csontvelőből származik • Lépben és nyirokcsomó germinális centrumában perzisztál • Hosszú életű plazmasejtekké alakul • Főleg IgG és IgE és IgA termelés • Peptidek T-dependens felismerése a jellemző Marginális zóna B-sejtek • Csontvelői eredetűek és a lépben, nyirokcsomókban tartózkodnak, de minden más tulajdonságukban inkább a B1 sejtekre hasonlítanak B1 sejtek: • A magzati életben a máj termeli őket, később tartózkodási helyükön, nyálkahártyákban, peritoneális, pleurális űrben aszimmetrikus osztódással tartják fent a populációt • IgM termelés a jellemző, alacsony affinitással többféle epitópot is felismerhet • Rövidéletű plazmasejtekké alakulnak • Poliszacharidok, lipidek T-independens felismerése a jellemző • Autoreaktív lehet • CD5 markerük van, ami a B2 vonal sejtjeinek nincs (önmegújító képességgel összefügg?)

A B1 és B2 sejtek összehasonlítása B1

B2 (konvencionális)

repertoár

kicsi

nagy

ontogenezis

korai fázis fetális élet, utána asszimetrikusan osztódik

egész élet folyamán

képződés

Önmegújulás, máj

csontvelőben képződnek

specifitás

polispecifikus, autoreaktív

monospecifikus

izotípus

főleg IgM

főleg IgG

szomatikus hipermutáció Kismértékű/nincs

nagymértékű

szénhidrát-felismerés

Igen (TI)

Ritkán

fehérje felismerés

ritkán

Igen (TD)

affinitás

kicsi

nagy

T-lymphocyták Felszínükön kötött receptoraikkal csak olyan antigéneket ismernek fel, melyek előzetes feldolgozáson mentek keresztül (antigénprezentáció)

TC (citotoxikus T-sejt) vagy Tkiller: ha kapcsolódik az antigénjével, megöli a sejtet, főleg vírussal fertőzött sejtek ellen hatékony Granulumaiban tárolt perforin és granzim enzimeket a sejtre ereszti, melyek lyukat ütnek a membránon FAS-liganddal apoptózist indukál a sejtben TH (helper T-sejt): ha találkozik az antigénjével, aktiválja a többi immunsejtet Th-1, Th-2 és Th-17: eltérő interleukinokat termelnek, melyek eltérő immunsejteket aktiválnak ill. más osztályú immunglobulinok termelését indukálják Treg (regulátoros T-sejt): az immunrendszer csillapításában van szerepe, jelentősége autoimmun kórképekben és tumoros folyamatokban megnő

MHC és antigénprezentáció • MHC: Major Histocompatibility Complex (minden faj) • HLA: Humán Leukocyta Antigén (csak ember) MHC-I: minden magvas sejten megtalálható, a sejten belüli molekulák részleteit mutatja meg a sejtfelszínen (mint egy személyi igazolvány) A CD8+ Tc sejtek képesek felimerni, ha megtörténik a kapcsolódás, elpusztítják a sejtet MHC-II: a fagocytosisra képes sejteken (neutrofil granulocyták, makrofágok, dendritikus sejtek) valamint a B-lymphocytákon és a thymus epitélen található, olyan molekulákat mutat be, melyek a sejt által elpusztított pathogénekből származik (dögcédula) A CD4+ Thelper sejtek képesek felismerni, ha megtörténik a kapcsolódás, nem a fagocitát pusztítják el, hanem általános aktiválódást indukálnak az immunrendszerben

Dendritikus sejtek • 3 féle dendritikus sejt létezik, és mind a három teljesen másik sejtvonalból származik • Konvencionális dendritikus sejt: a monocytákkal azonos sejtvonalból fejlődik, PAMP-okat ismer fel (természetes immunitás). A pathogén bekebelezése után válik éretté, a bőrből, nyálkahártyából ekkor visszavonul a nyirokcsomókba, hogy az elbontott pathogén részleteit bemutassa az adaptív immunrendszer sejtjeinek • Plazmoid dendritikus sejt: a lymphocytákkal azonos vonalból fejlődik (adaptív immunrendszer), vírusnukleinsavat felismerve antivirális interferonokat termel • Follikuláris dendritikus sejt: eredete vitatott, nem képes fagocytosisra, de Fc és komplement receptorokkal elfogja az opszonizált antigént és csapdázza a nyiroknyomóban antigénprezentáció céljából

MHC I és II

MHC-I Alfa-láncon 5 domén, Beta-2 mikroglobulin (nem MHC-termék, de Ig-családba tartozik)

MHC-II Egymással szimmetrikus Alfa- és Beta-láncok

Endogén, citoplazmatikus

Exogén , endoszomális

CD8+ Tc

CD4+ Th

8-12 aminosav

13 aminosavnál hosszabb

Zárt

Nyílt

Minden magvas sejten

Csak AP sejteken

szerkezet eredetű peptidek

ismeri fel peptidet prezentál található meg

• Az MHC-I alfa-láncát 3 pár gén kódolja (HLA-A, HLA-B, HLA-C x anyai és apai), kodomináns kifejeződés következtében heterozigóta egyedben 6 féle MHC-I található (mely megszabja a szöveti összeférhetőséget) • MHC-II géneknek sokkal nagyobb a variabilitása: DPα1-2, DPβ1-2, DQα1-2, DQβ1-2, DRα, DRβ1-9 , (DNα, DOβ) • Transzpárosodás: MHC-II esetében csoporton belül anyai és apai allél keverten is párosodhat (pl: DPα1 és DPβ1 négy módon: Mα x Mβ, Mα x Pβ, Pα x Mβ, Pα x Pβ • Ebben a régióban kódoltak olyan fehérjék is, melyek az antigénprezentáció folyamán a peptidek feldolgozásában vesznek részt (LMP, TAP, MIC), a komplement rendszer fehérjéi, és sokkproteinek is

Ugyanez kicsit bonyolultabban…

Antigénprezentáció endogén útja Az MHC-I-ß2M leválik a calnexinről; majd A félkész MHC-I hozzákötődik a calnexinhez köt, calreticulinhoz meg a amíg a ß2 Erp57-hez, valamint mikroglobulin tapasinon keresztül a hozzá nem kötődik TAP transzporterhez

A citoszolban található proteineket peptidfragmentu mokká darálja a proteoszóma

A TAP az ER-ba szállítja a peptideket, amik bekötődnek az MHC-I-be. A komplex leválik a TAP-ról és kijut a sejtfelszínre

Az antigénprezentáció exogén útja Invariábilis lánc (Ii) komplexet alkot az HMC-II-vel, nehogy bekötődjön valami a sejt saját alkotói közül

Endoszómális enzimek elbontják az Ii-t, csak egy kicsi rész, a CLIP marad még mindig bekötődve

Az endocitózissal felvett antigéneket peptidekké aprítják az endoszómák, de még mindig nem történik semmi

Ha a HLA-DM végre bekötődik, akkor szabadul ki a CLIP, hogy átadja a helyét a peptideknek. A kész MHC-II megy a sejtfelszínre.

TCR: T-sejt receptor

γδ-T-sejtek • Legfontosabb jellemzőjük: nem kell őket megtanulni  • αβ-lácokból álló receptor helyett γδ-láncokból állót hordoznak • Funkciójuk Tc sejtekéhez hasonló • Antigénjeiket nem-polimorf MHC-szerű molekulákhoz kapcsoltan ismerik fel, vagy közvetlenül reagálnak lipidekkel, szénhidrátokkal (mint a B-sejtek) • Valószínűleg a kórokozók elleni gyors immunválaszban van szerepük • Emberben kb. 10%

Co-receptorok: CD8 és CD4

• (CD8+) Tc sejteken található CD8 az MHC-I-et ismeri fel • (CD4+) Th sejteken található CD4 az MHC-II-t ismeri fel • T-sejt aktiváció csak akkor indul el, ha mind az antigén-TCR kapcsolódás, mind a CD8/4-MHCI/II kapcsolódás kialakul

• CD4/8 kapcsolódása az MHCvel meghatározza, hogy milyen T-sejtnek szól a jel • Antigén kapcsolódása a T-sejt receptorral meghatározza a specificitást • De a T-sejtek aktivációjához még mindig kell egy második jel: a T-sejten lévő CD28 kapcsolódik az antigénprezentáló sejten található B7 molekulával (kostimuláció)

Szuperantigének • MHC-feldolgozás és specifikus kötödés nélkül képesek aktiválni a Tcsejteket • Eredmény: egy hatalmas mértékű gyulladásos károsodás a szervezetben, mely semmilyen konkrét antigén ellen nem irányul • Szuperantigének lehetnek: Staphylococcus enterotoxin, Staph. toxikus shock toxin, Staph. exfoliating toxin, Streptococcus pirogén toxin,

Lymphocyták érése

T lymphocyták kettős szelekciója • A thymusba éretlen T-lymphociták érkeznek, melyek fokozatosan haladnak a kéregállományból a velőbe, közben proliferálnak és megkezdik a receprotok kifejezését • Útjuk során dendritikus sejtekkel létesítenek kapcsolatot, ezek mediálják a T-sejtek kettős szelekcióját, mely a kéreg-velő határon történik meg • 1. pozitív szelekció: ha a T-sejt képes felismerni valamelyik MHC molekulát, életben marad, ha nem, elpusztul, mert nem képes kommunikálni a szervezet antigénprezentációjával • 2. negatív szelekció: a pozitív szelekciót túlélő sejteknek nem szabad saját struktúrákat felismerniük, ezért ha sikerül kapcsolódniuk a dendritikus sejtek által bemutatott valamelyik saját peptidhez (autoreaktív sejtek), pusztulniuk kell • A thymusból csak olyan T-sejt juthat ki, mely saját MHC-t, de idegen antigént ismer fel, ezek az érett, naiv T-sejtek

Másodlagos nyirokszervek • Nyirok, lép, SALT, MALT • GALT (gut-associated lymphoid tissue) része a Peyer plakk • BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) • NALT (nasal-associated lymphoid tissue) • CALT (conjunctival-associated lymphoid tissue)

• O-MALT (organized mucosa-associated lymphatic tissue); a tonsillákat, a Waldeyer-féle gyűrűt foglalja magába

ILC és NK-sejtek ILC sejtek: a lymphocytákkal közös őstől származnak, de a természetes immunitásban vesznek részt

NK (natural killer), természetes ölősejtek Aktiváció: opszonizált antigének, MHC nélkül ismeri fel a sejteket, de az is jelként szolgál számára, ha egy sejtről hiányzik az MHC-I-es molekula, így a vírussal fertőzőtt és tumoros sejtek elpusztításában is szerepe van Effektor funkció: Tc sejthez hasonló (perforin és granzim okozta sejtlízis, Fas-ligand indukálta apoptózis), ADCC

ILC és NK-sejtek 1. ILC csoport:

NK sejtek: FAS, perforin-granzim, IFN-g termelés ILC-1 sejtek: csak IFN-gamma termelés

analóg: Tc analóg: Th1

2.ILC csoport:

ILC-2 sejtek / nuocyták: IL-5, IL-9, IL-13 termelés férgek elleni immunválaszban, allergiában van szerepük

analóg: Th2

3.ILC csoport:

Lti sejtek: IL-17, IL-22 termelés, lymphoid szervek kialakulása NCR+ ILC-3 sejtek: IL-22 termelés, ec. pathogének analóg: Th22 elleni védelem NCR- ILC-3 sejtek: IL-17, IFN-gamma termelés analóg: Th17

Immunológiai memória • Az adaptív immunrendszer sajátsága (természetesben nincs is rá szükség) • Az aktiválódott T- és B-sejtek zöme pathogén eliminálása után elpusztul, de akad néhány, aki megmenekül az apoptózis elől • Ők sokáig életben maradnak, és kéznél lesznek, ha ugyanilyen fertőzés tör be a szervezetbe • Specifikus sejtfelszíni markerük a CD44 és a CD45RA

Primer és szekunder immunválasz • Mikor a szervezet először találkozik egy antigénnel (primer expozíció), a természetes immunitás azonnal akcióba lép ugyan, de a specifikus immunitásnak még nagyjából 2 hétre van szüksége, hogy elérje maximális hatásfokát • A fertőzés leküzdése után viszont memóriasejtek maradnak vissza, ezt szenzibilizációnak nevezzük • Ugyanazon pathogénnel való újbóli találkozáskor (szekunder expozíció) a megmaradt memóriasejtek és az általuk termelt immunglobulinok hamar felismerik az antigént, így sokkal hamarabb és nagyobb intenzitással jelentkezik a maximális válasz

Immunizálás • Passzív immunizálás: csak a specifikus antitestek átvitele

– Természetes: anyai immunglobulinok placentán vagy szoptatással átjutnak a magzatba/újszülöttbe – Mesterséges: Ig-készítmények bevitele (passzív oltás): tetanus, botulinus, kígyóméreg antitoxin A védettség csak addig marad meg, amíg az antitestek el nem bomlanak

• Aktív immunizálás: a saját immunrendszer „betanítása” az anitgén bevitelével – Természetes: fertőzések – Mesterséges: vakcináció (aktív oltás) A védettség addig marad meg, míg a memóriasejtek élnek Csak ép immunrendszerű szervezet képes kialakítani a védettséget

Tumorsejtek eliminálása • CD8 – T sejtek -> CTL • Folyamatosan ellenőriznek és megölik azokat a tumorsejteket amelyek MHC I-en prezentálják a tumorantigénjüket • Az APC-t dendridikus sejtek fagocitálják és kihelyezik az MHC I-ükre és bemutatják a CD8 T-knek • Ezek differenciálódnak -> CTL –é

CD4-T sejtek szerepe • A CD4 T sejtek olyan citokinineket bocsátanak ki, amelyek segítik az átalakulást • Termelnek : • TNF alfát • IFN gammát -> aktiválja a makrofágokat, amelyek képesek elpusztítani a tumor sejteket • Segítik a tumorantigének MHC I-en való kifejezését

Macrofágok M1 • Felismerik a haldokló tumorsejtet – DAMP, PAMP-on keresztül • CLT által termelt INF gamma aktiválja őket • Elpusztítja a tumorsejtet

M2 • Segíti a daganat terjedését • Vascular Endothelial Grow Factor – VEGF • Transforming Grow Factor béta – TGF béta

Tumorsejtek elbújása • Immunorediting • MHC I expresszió lecsökkentése • Immunválasz aktív gátlása – PDL1 termelés, TGF béta termelés -> Treg termelés nő

Köszönöm a figyelmet!

Források • • • • •

Immunológia diasorok Kórélettan diasor Gergely-Erdei: Immunbiológia Wikipédia Digitális Tankönyvtár

Használjátok őket egészséggel!