Industria Farmaceutica (1)

JOHN CASSERES GOMEZ ANDRES COGOLLO DIAZ LUIS NEWBALL LOPEZ

 La industria farmacéutica es un sector empresarial dedicado a

la fabricación, preparación y comercialización de productos químicos medicinales para el tratamiento y también la prevención de las enfermedades.

 Algunas empresas del sector fabrican productos químicos

farmacéuticos a granel (producción primaria)

 Los

preparan para su uso médico mediante métodos conocidos colectivamente como producción secundaria.

 Debido a que su actividad afecta directamente a la salud humana, esta industria

está sujeta a una gran variedad de leyes y reglamentos con respecto a las investigaciones, patentes, pruebas y comercialización de los fármacos.

 Muchas compañías farmacéuticas realizan tareas de investigación y desarrollo

(I+D) con el fin de introducir nuevos tratamientos mejorados.

 En algunos países, cada etapa de pruebas de nuevos fármacos con animales

domésticos o con seres humanos, tiene que recibir la autorización de los organismos reguladores nacionales.

 Los medicamentos no solo están

preparados por sustancias químicas medicinales, a menudo van acompañados de otras sustancias que no tienen actividad terapéutica, pero que tienen un papel relevante.  Son denominadas excipientes, estas sustancias son las que permiten que el medicamento tenga estabilidad y se conserve. tienen un papel muy importante en la elaboración, almacenamiento y liberación de sustancias medicinales.  Las sustancias medicinales, que son las que tienen actividad terapéutica, se denominan principios activos.

La industria farmacéutica surgió a partir de una serie de actividades diversas relacionadas con la obtención de sustancias utilizadas en medicina. Pueden tenerse como precursoras de la fabricación a escala industrial de medicamentos, las actividades de Carlos II 'el hechizado', en la España del siglo XVII, en el laboratorio de alquimia que había construido Felipe II,con la idea de obtener oro con el que financiar sus campañas políticomilitares.

 A principios del siglo XIX, los boticarios, químicos o los

propietarios de herbolarios obtenían partes secas de diversas plantas, fabricaban diversos preparados con estas sustancias, como extractos, pomadas o píldoras. Algunos profesionales elaboraban mayor cantidad de preparados de los que necesitaban para su propio uso y los vendían a granel a sus compañeros.

 En 1820, el químico francés Joseph Pelleterier preparó el alcaloide activo de

la corteza de la quina y otros más obtenidos de la nuez vómica.

 Su trabajo y el de otros investigadores hizo posible normalizar diversas

medicinas y extrajo de forma comercial sus principios activos. Una de las primeras empresas que extrajo alcaloides puros en cantidades comerciales fue la farmacia de T.H. Smith Ltd. en Edimburgo, Escocia. Pronto los detalles de las pruebas químicas fueron difundidos en las farmacopeas, lo cual obligó a los fabricantes a establecer sus propios laboratorios.

 Las políticas farmacéuticas a nivel

internacional lideradas por la OMS, tienen como objetivo principal fortalecer la capacidad de los países para formular y adoptar una política de medicamentos, implementarla y monitorizar regularmente su impacto. Aunque la reglamentación farmacéutica puede variar de un país a otro, debe al menos tener en cuenta los lineamientos que se muestran en la tabla 1.

 Existen distintos tipos de fármacos según su origen: natural,

semisintético, obtenidos por síntesis y obtenidos a partir de los conocimientos fisiopatológicos. Esta clasificación determina las condiciones de los procesos de fabricación del medicamento, aunque el esquema general es aplicable a todos los tipos de formas farmacéuticas.

 El proceso de selección racional de nuevos compuestos como

principios activos potenciales es crítico en términos de tiempo y costos, tanto en la fase de descubrimiento, como en la de desarrollo de nuevos fármacos. En el diseño de un medicamento se deben considerar tres propiedades fundamentales: seguridad, eficacia y confiabilidad del producto; las cuales están íntimamente relacionadas con una serie de características que se le confieren durante su preparación, como estabilidad física, química, microbiológica, toxicológica y terapéutica, sin olvidar el balance de la relación beneficio/riesgo/costo. INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO

Principios activos - moléculas o fármacos

 Todos los medicamentos se elaboran a partir de un componente

activo (molécula), cuya acción permite en el organismo la prevención, el alivio o la cura de una enfermedad. Este proceso de obtención de la molécula se denomina síntesis, y junto con su purificación, constituyen las actividades fundamentales de la etapa de investigación y desarrollo, que dan inicio a las etapas posteriores de estudio preclínico y clínico para evaluar la eficiencia y la seguridad

 La preformulación puede describirse como una fase del proceso de

desarrollo del medicamento en la que se caracterizan las propiedades físicas, químicas y mecánicas que permitan diseñar las formas farmacéuticas que le confieran mayor estabilidad, seguridad y eficacia. En esta etapa es prioritario tener disponibilidad de los datos en una fase temprana del diseño del medicamento, con el fin de adoptar las medidas necesarias para definir las propiedades fisicoquímicas y la manera como éstas podrían afectar el desarrollo potencial de una posible forma farmacéutica. Las actividades involucradas en esta etapa son:

 Esta etapa consiste en realizar diferentes estudios sobre la sustancia

identificada, mediante los cuales se busca obtener la información necesaria para determinar la toxicidad, mecanismos de acción, la farmacocinética y actividad biológica o farmacodinámica del medicamento. Dichos estudios se apoyan en modelos experimentales en animales y finalizan en el momento en que el medicamento está suficientemente estudiado para ser administrado en humanos. Actualmente se han incluido otros estudios en esta actividad, como el de ecotoxicidad o toxicidad ambiental. Con base en estos estudios se pueden establecer cuáles son las preformulaciones prototipo que pueden ser escalonadas para desarrollar los primeros lotes pilotos.

 Por ensayo clínico se entiende toda investigación efectuada en seres

humanos que tiene como propósito determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, y/o demás efectos farmacodimánicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en estudio para determinar su inocuidad y/o su eficacia. Este desarrollo consiste en la realización de ensayos clínicos en fases I, II, III y IV.

 FASE I: Consiste en la introducción de un medicamento en seres humanos

por primera vez, utilizando voluntarios normales para evaluar en qué niveles de uso del fármaco se observa toxicidad.

 FASE II: Son ensayos clínicos controlados, diseñados para

explorar la efectividad y la seguridad relativa del fármaco; se efectúa en un número limitado de pacientes estrechamente supervisados.

 FASE III: Se realiza después de establecer una probabilidad

razonable de la efectividad del medicamento y tiene como objetivo obtener información adicional de su efectividad para indicaciones específicas y una definición más precisa de los efectos adversos asociados al medicamento.

 FASE IV: Estos ensayos pueden incluir investigación destinada

a explorar un efecto farmacológico específico, establecer la frecuencia de las reacciones adversas, o determinar los efectos de la administración a largo plazo de un medicamento

Los preparados farmacéuticos son productos de composición compleja, donde los principios activos medicamentosos están asociados a otras sustancias mediante las cuales se busca modificar su acción medicinal de acuerdo con fines terapéuticos definidos. Dicho proceso de formulación consiste en la mezcla de ingredientes para formar un producto específico.  Diseño de medicamentos: Las actividades desarrolladas en esta etapa

comprenden la evaluación de los estudios de preformulación, selección del método de fabricación, selección de envase, cierre y empaque, entre otros.

 Formulación de medicamentos: La formulación de un medicamento debe

procurar el empleo del menor número de componentes posibles y permitir la obtención del mejor costo/efectividad del fármaco. Dentro de esta etapa se definen los aditivos, correctivos e intermedios que le confieren las propiedades fisicoquímicas al medicamento.

 Esta etapa comprende actividades específicas de evaluación de los

resultados de los estudios antes mencionados, dentro de las cuales se encuentran el desarrollo de los primeros lotes pilotos, evaluación de los resultados de estudios clínicos y de los estudios de estabilidad, ajuste de la fórmula maestra, desarrollo de los tres primeros lotes estandarizados de tamaño industrial, de los estudios definitivos de biodisponibilidad, de los estudios de estabilidad acelerada en los tres primeros lotes mencionados para establecer la vida útil de producto y, por último, el desarrollo de los estudios de estabilidad definitivos para confirmar o modificar la vida útil del producto en condiciones normales de comercialización.

 Una vez el medicamento está listo

para ser suministrado y comercializado, la compañía farmacéutica solicita la autorización para introducirlo en el mercado ante la entidad correspondiente, la cual tiene la potestad de aceptarlo o rechazarlo. El proceso de evaluación no sólo exige la comprobación de la eficacia y la seguridad del producto, los datos aportados deben apoyar la eficacia del producto en una determinada indicación y grupo de población.

 Esta etapa está constituida por las actividades de manejo y operaciones

físicas de acondicionamiento de las materias primas, reacciones químicas, operaciones físicas de separación de los productos y acondicionamiento final de los medicamentos. La programación de los lotes es crítica en el proceso farmacéutico de transformación de materiales, porque al tratarse de sustancias químicas activas, los residuos de previas fabricaciones pueden ocasionar la pérdida del lote completo.

V

 MANIPULACIÓN DE MATERIAS PRIMAS Y DEMÁS INSUMOS:

Los elementos que integran la formulación para la elaboración de un medicamento son: el ingrediente activo o principio activo, constituido por la sustancia o sustancias cuya acción terapéutica se desea aprovechar. los auxiliares, que sirven para modificar la acción terapéutica del componente activo; los correctores organolépticos, empleados para enmascarar el mal olor o sabor o la apariencia de las preparaciones; el diluente, cuya función es facilitar la dosificación y, por último, los demás excipientes encargados de facilitar el procesamiento de los diferentes elementos constitutivos de la fórmula.  ELABORACIÓN DE MEDICAMENTOS:

El proceso de manufactura de medicamentos está condicionado por el tipo de forma farmacéutica que se requiere, lo que determina de manera directa las operaciones unitarias, la maquinaria y manejo en general del producto; por lo tanto, el diseño del proceso debe asegurar las características particulares del producto.

 Para la preparación de medicamentos líquidos, como jarabes,

elíxires y gotas, el componente activo es disuelto en una sustancia líquida, por lo general agua, que previamente ha recibido un tratamiento especial de purificación.

 La elaboración de preparaciones sólidas para la obtención de

polvos, tabletas y recubiertos se realiza mediante la mezcla de las materias primas que corresponden a la fórmula del medicamento. En esta etapa se mezcla la molécula activa con los excipientes.

 El proceso de elaboración de

medicamentos está caracterizado por una serie de operaciones unitarias que pueden ser acciones mecánicas en las que sólo se modifica su aspecto exterior conservando su estado químico, u operaciones químicas que producen cambios en la naturaleza de la sustancia.

 ACONDICIONAMIENTO FINAL DE MEDICAMENTOS:

Las etapas de preformulación y formulación afectan las operaciones que conforman el acondicionamiento final de un medicamento. Los factores que pueden ser adversos para la estabilidad de un principio activo o un medicamento, deben ser tenidos en cuenta en la selección del contenedor y el procedimiento para ubicar el producto en el mismo. A continuación se presenta una descripción de las operaciones básicas para el acondicionamiento de un producto farmacéutico.  Control de calidad: El procedimiento de calidad debe desarrollarse

durante toda la línea de producción de medicamentos; todos los medicamentos deben pasar por diversas pruebas de calidad en las cuales se evalúa su consistencia, composición química, dureza, viscosidad, etc., con el fin de determinar su correspondencia con la formulación aprobada y registrada por los laboratorios. Los medicamentos rechazados deben incinerarse o triturarse por completo.

 Envase y empaque: La adecuación de los graneles elaborados a los

materiales de envase y empaque incluye las actividades de preparación de los recipientes, cierres, tapas y empaques; en algunos casos también son necesarias actividades de lavado y secado.

La preparación de áreas de envase y empaque y el grado de exigencia y/o asepsia total de esta actividad dependen fundamentalmente de los requerimientos del producto. El desarrollo del proceso de envase, cierre y empaque debe ser permanentemente supervisado por los riesgos que tiene; posteriormente se procede al marcado y etiquetado del producto y por último a su embalaje y almacenamiento.

 En esta etapa se planean

las actividades relacionadas con el manejo de medicamentos, específicamente las asociadas con la distribución, abastecimiento y almacenamiento de los mismos.

 Esta etapa depende de la veracidad del diagnóstico del problema de

salud, lo que implica conocer bien los medicamentos, sus indicaciones y contraindicaciones, dosis, número de días del tratamiento, efectos secundarios, costos entre otros; en síntesis, de la experticia de la labor médica. Sin embargo, también implica el adecuado manejo del medicamento a lo largo de toda la cadena

 Para fabricar una tonelada de aspirina son necesarios 770 kg de

ácido salicílico y 590 kg de anhídrido acético (para que la operación sea rentable, deben recuperarse el ácido acético y el exceso empleado de anhídrido acético). El rendimiento de reacción es del 90%, obteniéndose como subproducto 340 kg de acético.

 El modo de operación sigue siendo principalmente discontinuo. El

ácido salicílico y el anhídrido acético se alimentan a un reactor de acero inoxidable. La temperatura debe mantenerse a menos de 90ºC, con buen control de temperatura a lo largo del ciclo, Tras dos o tres horas, la masa de reacción se bombea a un filtro, y de allí a un cristalizador, donde se mantiene a 0ºC.

Procedimiento: Carga (Materias primas)

Se inicia la operación de carga con Ácido Salicílico y Anhídrido Acético, materias primas utilizadas en la producción de Ácido Acetilsalicílico.

Reacción:

Se Aplican las condiciones físicas y químicas necesarias para asegurar que la reacción de Acetilación sea completa.

Acido Salicílico + Anhídrido Acético-►Acido Acetilsalicílico + Acido Acético. C6 H4 (OH) (COOH + (CH3 CO) 2O -►CH3COOC6H4COOH + CH3COOH

Filtración: El Ácido Acetilsalicílico líquido reaccionado pasa a

través de un filtro, para retener cualquier impureza y el producto sea puro; este filtro es preparado con célite o tierra filtrante. Antes de la filtración se calentará el cristalizador designado con agua caliente y la línea de filtración con vapor.

Cristalización: Se consigue el tamaño y la forma de los cristales

mediante un enfriamiento programado.

Centrifugación: Se separa el Acido Acetilsalicílico (masa) del

líquido madre (Acido Acético y residuos de Acido Acetilsalicílico) lavar y secar los cristales. La centrífuga se la lava con Acido Acético, el cual debe estar libre de impurezas, transparente y con una concentración entre 99.5 – 100.5 y una temperatura de 30°c.

Secado: Se secan los cristales extrayendo toda la humedad existente

en el Ácido Acetilsalicílico.

Tamizado: Se deben seleccionar o clasificar el tamaño de las

partículas. El Ácido Acetilsalicílico (A. S. A) permanece temporalmente en el área de cuarentena hasta que se hallan realizado los respectivos análisis químicos y físicos que determinan su calidad. Una vez determinado el tamaño de partículas (granulometría) y comparados con los requerimientos del cliente se realiza la homogeneización del producto.

 Homogeneizado: Es entregar el producto física y químicamente igual.  Molino: Se reduce el tamaño de las partículas de acuerdo a los requerimientos del cliente.

Compactador / granulador: Se compactan las partículas finas y se

les da el tamaño de acuerdo a los requerimientos del cliente. Antes de iniciar la granulación de un producto, esta máquina debe estar completamente limpia y tenga la mínima posibilidad de fugas en sus diferentes partes por donde va a hacer su recorrido el producto.

Control de impurezas: Se asegura mediante inspección física, que

el producto (A.S.A.) esté libre de cualquier partícula extraña.

 Embalaje / Empaque: Se procura preservar y asegurar las

condiciones de calidad del producto terminado. Los materiales e insumos deben estar correctamente rotulados y situados; verificando que la marca y el número de lote tengan una impresión correcta. El producto limpio es revisado por Control de Calidad, que es el área encargada de aprobar o rechazar el cartón antes de sellar. Las cajas de cartón llegan en planchas y los mismos son armados en la bodega, se les coloca el refuerzo de cartón y se los lleva al área de embalaje.

Empaque en Big – Bag: Se preservan las condiciones físicas y

químicas del producto así, como de la presentación utilizando fundas grandes de big-bag. Las fundas big-bag han sido el medio para el manipuleo del producto Acido Acetilsalicílico (A.S.A) al granel.

Embarque: Es preciso verificar que el producto sea transportado de

forma estrictamente segura y libre de anomalías. El transporte debe reunir las siguientes condiciones para considerarlo idóneo para transporta el producto.

Acido Acetilsalicílico (A.S.A)  La plataforma debe estar completamente limpia y seca  Revisar que no exista ningún tipo de contaminante químico.  No debe existir olores penetrantes.

 Revisar que no existan insectos.  El transporte (vehículo) debe tener cubierta protectora (lona)  El producto debe tener la etiqueta de: APROBADO PARA LA VENTA,

colocado por el área de Control de Calidad.

 Anotar: - Nombre de la compañía Transportadora

 Los contaminantes generados en la fabricación de principios activos

tienen un impacto ambiental muy diferente de una industria a otra, ya que son específicos de los procesos utilizados y de la naturaleza de los productos fabricados en cada instalación industrial.

 El mayor impacto ambiental de la industria farmacéutica tiene lugar

sobre el medio acuoso. Tanto el impacto sobre la atmósfera como el de los residuos sólidos son secundarios, si bien, no deben ser olvidados con el objetivo de conseguir la reducción de estos residuos.

 Contaminación atmosférica:

Se debe fundamentalmente a la utilización de disolventes orgánicos, lo que da lugar al desprendimiento de elevadas cantidades de vapores orgánicos de sustancias tales como acetona, alcoholes, acetaldehído, tolueno y fenol. También pueden pasar a la atmósfera sustancias inorgánicas (SO2, SH2, NH3 , etc.). Las técnicas utilizadas para evitar este tipo de impacto son de separación y destructivas. Las más usadas son la absorción, adsorción, biolavados, combustión térmica y combustión catalítica.

 Clasificación de las aguas residuales generadas en las plantas de fabricación de

principios activos.

 Los procesos de producción, almacenamiento y transportación

deben llevarse a cabo de acuerdo con las normas y regulaciones existentes. Deben considerarse las exigencias nacionales e internacionales en cuanto a las posibles descargas de aguas residuales en los acuíferos o plantas de tratamiento municipales, las emanaciones a la atmósfera y la disposición en los vertederos.

 Ramos C. Los residuos en la industria farmacéutica. Dpto. de Estudios sobre

Contaminación Ambiental, Ciudad de La. Habana, Cuba. 17 de septiembre de 2004.

 http://www.promofar.com/directorio-industria-farmaceutica/empresas-

companias-laboratorios-farmaceuticos-colombia.html

 Gil Elsy, Ocando M, Valero M. Aspirina (Ácido acetilsalicílico). 16 de junio de

2015.