Metabolismul Aminoacizilor

METABOLISMUL AMINOACIZILOR

Proteinele sunt componente fundamentale ale tuturor celulelor animale, ce îndeplinesc funcţii biologice variate în funcţie de complexitatea proceselor ce se desfăşoară în fiecare ţesut. În condiţii normale, ele nu au rol energetic dar, în inaniţie, aminoacizii sunt degradaţi fie direct, fie după transformare în glucoză, pentru obţinerea energiei necesară supravieţuirii. Proteinele sintetizate în organism conţin cei 22 aminoacizi proteinogeni, 8 dintre ei nefiind sintetizaţi în organism ci preluaţi din proteinele animale şi vegetale exogene. Cei 8 esenţiali sunt: valina, leucina, izoleucina, triptofanul, metionina, lisina, fenilalanina, treonina, histidina şi arginina fiind aminoacizi semiesenţiali. Fondul metabolic comun al aminoacizilor reprezintă totalitatea aminoacizilor liberi existenţi în fluidele organismului, proveniţi din: ♦ hidroliza proteinelor alimentare; ♦ hidroliza proteinelor tisulare; ♦ sinteza de novo din compuşi neproteici. Dinamica fondului comun al aminoacizilor constă în echilibrul care există între procesele prin care se formează şi cele prin care se consumă astfel încât să nu existe aminoacizi liberi intracelular.

Bilanţ azotat Proteinele din organism se degradează continuu pentru a fi resintetizate într-o altă secvenţă. Viteza de reînnoire a unei proteine este evaluată prin timpul de înjumătăţire (turnover) care poate fi diferită. Exemplu: proteinele hepatice cu activitate metabolică intensă au timp de înjumătăţire mai mic, comparativ cu proteinele din piele, os, muşchi care au timp de înjumătăţire mai mare. În funcţie de cantitatea de azot introdusă ca proteine şi cea eliminată sub formă de compuşi azotaţi se evaluează bilanţul azotat. N ingerat Bilanţ azotat = N excretat Balanţa echilibrată: N ingerat = N excretat – la omul sănătos şi matur; Balanţa pozitivă: N ingerat > N excretat – creştere, convalescenţă, sarcină; Balanţa negativă: N ingerat < N excretat – stări febrile, inaniţie, boli infecţioase. Bilanţul azotat este important pentru a stabili necesarul de proteine din organism pentru menţinerea funcţională a acestuia.

Digestia proteinelor şi absorbţia aminoacizilor • Proteinele alimentare sunt hidrolizate până la α-aminoacizi sub acţiunea enzimelor hidrolitice din sucurile digestive, enzime proteolitice (peptidaze, proteaze). Majoritatea enzimelor digestive, cu excepţia celor intestinale, sunt sintetizate sub formă de proenzime (zimogeni) inactive. Activarea se face în prezenţa H+ sau sub acţiunea unor peptidaze (de ex. enterokinaza) ce au rolul de a detaşa anumite oligopeptide realizând expunerea centrilor activi. • Sucurile digestive conţin enzime variate ce acţionează diferit asupra proteinelor alimentare şi a produşilor rezultaţi din acestea. • Pătrunderea alimentelor în stomac determină eliberarea gastrinei care stimulează secreţia de HCl şi pepsină. • Pătrunderea conţinutului gastric în intestin determină eliberarea secretinei ce stimulează eliberarea HCO3¯ din pancreas. Aminoacizii determină eliberarea colecistokininei ce stimulează secreţia enzimelor.

Absorbţia aminoacizilor Este mediată de proteine specializate, numite translocaze. Există cinci sisteme de transport pentru aminoacizi în funcţie de caracteristicile lor structurale: 1. pentru aminoacizii neutri cu moleculă mică; 2. pentru aminoacizii neutri cu moleculă mare; 3. pentru aminoacizii bazici; 4. pentru aminoacizii acizi; 5. pentru prolină şi hidroxiprolină.

♦ Absorbţia este selectivă, unii aminoacizi (leucină, izoleucină, metionină, triptofan) fiind mai uşor absorbiţi. ♦ Absorbţia se face cu consum de energie. ♦ Aminoacizii absorbiţi constituie fondul metabolic care-i dirijează spre biosinteza proteică sau spre degradare

Metabolismul general al aminoacizilor Include procesele prin care aceştia se degradează cu formare de intermediari ai metabolismului glucidic şi lipidic, precum şi procesele de sinteză a aminoacizilor şi proteinelor. În general, toţi aminoacizii pot să participe la: ♦ decarboxilare; ♦ transaminare; ♦ dezaminare oxidativă; ♦ biosinteza proteinelor. Procesele de dezaminare oxidativă şi transaminare se încadrează în procesele de catabolism al aminoacizilor în scopul utilizării scheletului de atomi de carbon pentru obţinere de energie (prin interrelaţia cu procese din metabolismul oxidativ şi glucidic), cu formare de amoniac şi compuşi de catabolism azotaţi sau neazotaţi, în timp ce prin decarboxilare aminoacizii se transformă în compuşi cu funcţii biologice specifice în organism.

Dezaminarea oxidativă Reacţia generală de dezaminare este:

L-aminoacid oxidaza din reticulul endoplasmic nu acţionează asupra AA MADC şi DAMC. Cea mai importantă este glutamatdehidrogenaza/NADP+. Este localizată în ficat, rinichi, creier, intestin.

Transaminarea Este procesul de transfer al grupării amino de la un aminoacid pe un cetoacid.La această reacţie participă toţi aminoacizii, excepţie treonina şi lisina.

α-cetoacizii care participă la reacţia de transaminare sunt: acidul piruvic, acidul oxalilacetic,acidul α-cetoglutaric. Acidul oxalilacetic şi acidul α-cetoglutaric sunt intermediari ai ciclului Krebs. Cele mai importante reacţii sunt catalizate de 2 enzime: GOT (glutamat-oxalacetat-transaminază) – prezentă în inimă, ficat, muşchi, rinichi GPT (glutamat-piruvat-transaminaza) – prezentă în ficat, rinichi, inimă, muşchi. Intracelular, GOT este o enzimă cu localizare mixtă (citoplasmatică şi mitocondrială) iar GPT este localizată doar în citoplasmă.

Metabolismul amoniacului • • • • •

Amoniacul rezultă în organism din: ♦ dezaminarea aminoacizilor; ♦ dezaminarea bazelor purinice şi pirimidinice; ♦ hidroliza ureei în intestin. Degradarea amoniacului începe prin trei reacţii majore care se desfăşoară în toate celulele şi prin care amoniacul este transformat în compuşi ce pot fi metabolizaţi, netoxici. • Carbamoil fosfat sintetaza este enzima care trasformă amoniacul în carbamoil fosfat şi care prezintă două izoenzime: una mitocondrială ce acţionează în prima etapă a ciclului ureogenetic şi care este reglată de acidul N-acetil glutamic şi alta citosolică ce acţionează în sinteza bazelor primidinice. • Glutamina sintetizată sub acţiunea glutaminsintetazei este preluată de fluxul sanguin şi dusă la rinichi şi ficat unde este scindată în componentele iniţiale sub acţiunea glutaminazei. • În rinichi, amoniacul difuzează prin membrana celulelor tubulare şi se transformă în NH4+ ,acesta se elimină în urină. În ficat, glutamina contribuie la procese de biosinteză (biosinteza purinelor, pirimidinelor, a unor aminoacizi) sau eliberează amoniac pentru ciclul ureogenetic.

Ciclul ureogenetic (Krebs - Henseleit) Enzimele ce acţionează în procesul de transformare a amoniacului în uree la nivelul ficatului au localizare diferită În mitocondrie se desfăşoară primele două reacţii:

1. Sinteza carbamoil fosfatului: carbamoil fosfat sintetaza / Mg2+

2. Sinteza citrulinei: ornitintranscarbamoilaza (OCT)

3. Sinteza acidului argininsuccinic: argininsuccinatsintetaza

Eliberarea histaminei din mastocite cauzează simptomele diferitelor alergii. Histamina se leagă de receptori şi determină dilatarea vaselor de sânge, creşte permeabilitatea capilarelor permiţând anticorpilor să treacă din capilar în ţesutul înconjurător, determină constricţia bronhiolelor, stimulează secreţia acidă în stomac. Medicamentele antihistaminice au proprietatea de a se lega la proteinele receptoare histaminice fără să genereze acelaşi efect ca histamina în tratamentul alergiilor .

GABA este un neurotransmiţător inhibitor, fiind agent de blocare a transmiterii impulsului nervos de la neuronul postsinaptic. Receptorii pentru GABA funcţionează ca şi canale ionice (pentru Cl¯ au HCO3¯ ). O producţie scăzută de GABA este asociată crizei epileptice. Acţionează numai încreier. Efectul etanolului asupra creierului presupunne şi deschiderea canalelor pentru clor, dependente de GABA, ceea ce duce la o hiperpolarizare a membranei postsinaptice, făcând neuronul rezistent la neurotransmiţătorii excitatori. Analogi ai GABA se utilizează pentru tratamentul epilepsiei şi hipertensiunii.

2. Amine toxice Se obţin sub acţiunea microorganismelor din flora intestinală. Aminele toxice au următoarele roluri: intervin în procesele de putrefacţie; în cantităţi mici sunt neurotransmiţători; spermina participă la înmpachetarea ADN

În creier, ele se sintetizează în neuronii simpatici şi funcţionează ca neurotransmiţători. Rezervorul de catecolamine din creier e independent de cel din medulosuprarenală, datorită barierei hematoencefalice ce permite numai speciilor foarte hidrofobe să o treacă. Noradrenalina este neurotransmiţătorul în joncţiunile dintre nervii simpatici şi muşchiul neted. Dopamina este implicată în anumite boli neurologice: producerea excesivă sau hipersensibilitatea receptorilor dopaminici sunt responsabile pentru simptomele psihotice şi schizofrenie; scăderea sintezei de dopamină sau a numărului de receptori determină boala Parkinson. Decarboxilarea mai apare în biosinteza serotoninei şi melatoninei. Serotonina (5-hidroxitriptamina) se găseşte în SNC, splină. La nivel periferic acţionează asupra musculaturii din vasele sanguine, aparat respirator, tract intestinal, la nivelul SNC este neuromodulator cu rol în reglarea ritmului somn/stare de veghe. Excesul determină intensificarea activităţii cerebrale iar deficitul duce la depresie. Unele droguri cu structură indolică pot influenţa sinteza sa.

Acetilcolina este un important neurotransmiţător. Este conţinută în cantitate mare în veziculele sinaptice din sinapsele colinergice. Ca rezultat al unui potenţial de acţiune primit de membrane se deschid canalele de calciu şi ionii de Ca2+ intră în umflăturile sinaptice determinând ataşarea şi fuzionarea veziculelor cu membrana. Acetilcolina se eliberează în despicăturile sinaptice, se leagă la receptorii pentru acetilcolină din membrana postsinaptică şi determină apariţia unui nou potenţial. Sunt două tipuri de receptori: ♦ muscarinici – răspund la muscarină (substanţă toxică din Amanita muscaria); ♦ nicotinici – răspund la nicotină. După fiecare transmisie sinaptică, acetilcolina se degradează rapid sub acţiunea acetilcolinesterazei pentru a elibera receptorii pentru un nou potenţial. Anumite toxine, cum ar fi tubocurarina, agentul activ din otrava curara, sunt analogi ai acetilcolinei faţă de receptorii nicotinici. Atropina este un antagonist pentru receptorii muscarinici. Acetilcolinesteraza este inhibată de anumite insecticide (paration) sau gaze toxice de luptă (sarin, tabun) care blochează impulsul nervos, opreşte respiraţia şi cauzează moartea prin sufocare. Anumiţi inhibitori moderaţi ai acetilcolinestrazei sunt utili în terapeutică. Fizostigmina din fasole şi neostigmina (sintetică) au fost folosite pentru tratarea miasteniei gravis (boală autoimună în care organismul produce anticorpi împotriva receptorilor pentru acetilcolină şi blochează răspunsul la aceasta). Colina intră în structura glicerofosfolipidelor şi sfingomielinelor

Sinteza creatinei Creatina este produsul de metabolizare a trei aminoacizi: arginină, glicocol şi metionină. Procesul se desfăşoară în două etape, enzimele având localizare diferită, mai ales în rinichi, pancreas şi ficat. Scopul este formarea unui compus care să poată forma în final compusul macroergic fosfocreatină ce înmagazinează o parte din energia necesară contracţiei musculare

Metabolismul specific al unor aminoacizi Glicocolul: aminoacid glucoformator; sinteza proteinelor; sinteza porfirinei; sinteza sarcozinei şi betainei; sinteza creatinei; ♦ sinteza glutationului; ♦ sinteza glicocol-conjugaţilor: acizi biliari, conjugaţi ai medicamentelor; acid hipuric (produs de conugare al acidului benzoic). Patologie. Glicinuria poate apărea ca deficit de reabsorbţie tubulară. Predispune la formarea de calculi de oxalat.

Serina: ♦ sinteza proteinelor; ♦ aminoacid glucoformator; ♦ sinteza sfingozinei; ♦ sinteza colaminei, colinei; ♦ donori de grupări – CH2OH în acizii folici.

Cisteina: ♦ sinteza proteinelor; ♦ aminoacid glucoformator; ♦ sinteza taurinei şi acizilor biliari conjugaţi; ♦ sinteza glutationului; ♦ sinteza cisteaminei: coenzima A, acid pantotenic, . Patologie. Cistinuria (însoţită de eliminarea de arginină, lisină, ornitină) apare datorită unui deficit tubular genetic. Histidina: ♦ biosinteza proteinelor; ♦ aminoacid glucoformator; ♦ sinteza histaminei; ♦ sinteza carnozinei Arginina: ♦ sinteza proteinelor; ♦ aminoacid glucoformator; ♦ sinteza creatinei; ♦ sinteza ureei;

Triptofan

sinteza proteinelor; aminoacid glucoformator; sinteza serotoninei, melatoninei; sinteza vitaminei PP;

Tirozina: ♦ sinteza proteinelor;

Fenilalanina: ♦ sinteza proteinelor; ♦ aminoacid glucoformator; ♦ sinteza catecolamninelor. Patologie. Fenilalanina poate fi crescută în sânge în lipsa fenilalaninhidroxilazei. Se metabolizează pe o cale alternativă cu formare şi eliminare urinară de acid fenil piruvic (fenilcetonuria). Acid glutamic: ♦ sinteza proteinelor; ♦ aminoacid glucoformator; ♦ sinteza GABA (acid γ-aminobutiric); ♦ sinteza glutaminei ce intră în structura bazelor purinice. Acid aspartic: ♦ sinteza proteinelor; ♦ aminoacid glucoformator; ♦ sinteza ureei; ♦ sinteza bazelor purinice şi pirimidinice. Ornitina: ♦ sinteza sperminei şi spermidinei cu rol în împachetarea ADN. Conţin două sau un rest de propanolamină

Catabolismul oxidativ al aminoacizilor Catabolismul aminoacizilor presupune realizarea unor reacţii de oxidare, dezaminare, transaminare, decarboxilare pentru transformarea în intemediari glicolitici, ai ciclului Krebs sau derivaţi de acetilCoA. Aminoacizi glucoformatori (glucogeni) ♦ Transformare în piruvat: - alanina; - serina; - glicina; - cisteina; - treonina; - triptofan. ♦ Transformare în oxaloacetat: - aspartat; -asparagina.

♦ Transformare în α-cetoglutarat: - glutamat; - glutamina; - prolina; - arginina; - histidina. ♦ Transformare în succinil CoA: - metionina; - valina; - izoleucina. ♦ Transformare în fumarat: - fenilalanina; - tirozina. ♦ Transformare în acetil CoA: - triptofan; - izoleucina. Aminoacizi cetogeni ♦ Transformare în acetoacetil CoA şi acetil CoA: - triptofan; - fenilalanina; - izoleucina; - leucina – nu este aminoacid glucogen; - tirozina; - lisina.