1. Neoplasma As 2020

KARSINOGENESIS / KARSINOMA - NEOPLASMA Asnani, S. Kep. Ns. M.Ked 2020

Lebih Baik Mencegah DaripadaMengobati

KANKER

• KANKER SERING DIKENAL SEBAGAI TUMOR, WALAUPUN TIDAK SEMUA TUMOR ADALAH KANKER • KANKER ADALAH : SUATU PENYAKIT AKIBAT PERTUMBUHAN TIDAK NORMAL DARI SEL-SEL JARINGAN TUBUH YG BERUBAH MENJADI SEL-SEL KANKER • TUMOR ADALAH : SEGALA BENJOLAN ATAU GUMPALAN YG TIMBUL PADA TUBUH, BAIK YG KELIHATAN DI PERMUKAAN TUBUH MAUPUN MAUPUN YG TERSEMBUNYI DI DLM TUBUH

GOLONGAN TUMOR • ADA 2 GOLONGAN TUMOR YAITU 1. TUMOR JINAK 2. TUMOR GANAS • TUMOR JINAK TUMBUH LAMBAN, BERSIMPAI ATAU BERSELAPUT PEMBUNGKUS SEHINGGA MUDAH DI OPRASI DAN DI ANGKAT. • TUMOR GANAS YAITU YG DISEBUT KANKER, TUMBUH CEPAT, TIDAK BERSIMPAI (TIDAK BERSELAPUT PEMBUNGKUS), TUMBUHNYA MENYUSUP KE BAGIAN LAIN MELALUI PEMBULUH DARAH DAN PEMBULUH LIMFE (PEMBULUH GETAH BENING)

FAKTOR RISIKO PENYEBAB KANKER 1. BAHAN KIMIA SPT : TAR PD ROKOK,BAHAN KIMIA INDUSTRI 2. PENYINARAN YG BERLEBIHAN 3. BEBERAPA VIRUS TERTENTU SPT VIRUS PAPILOMA PD MANUSIA 4. PEMBERIAN HORMON BERLEBIHAN 5. RANGSANGAN BERUPA BENTURAN ATAU GESEKAN PD SALAH SATU BAGIAN TUBUH SECARA BERULANG DLM WAKTU YG LAMA SHG MENIMBULKAN LUKA YG TDK SEMBUH2 6. MAKANAN TERTENTU, SPT MAKANAN YG DIAWETKAN, MAKANAN YG MENGANDUNG ZAT PEWARNA

KANKER DAPAT MENYERANG SEMUA BAGIAN TUBUH • KANKER DAPAT TIMBUL PADA SEMUA BAGIAN TUBUH. OLEH KARENA ITU DIKENAL BERBAGAI JENIS KANKER BERDASARKAN ORGAN TUBUH YG TERKENA, SPT KANKER LEHER RAHIM KANKER PAYUDARA KANKER TULANG KANKER PARU KANKER HATI KANKER KULIT KANKER USUS BESAR KANKER DARAH DSB

ADA 7 GEJALA KANKER YG PERLU DIWASPADAI 1. WAKTU BUANG AIR BESAR ATAU KECIL ADA PERUBAHAN KEBIASAAN ATAU GANGGUAN 2. ALAT PENCERNAAN TERGANGGU DAN SUSAH MENELAN 3. SUARA SERAK ATAU BATUK YG TDK SEMBUH 4. PAYUDARA ATAU DITEMPAT LAIN ADA BENJOLAN 5. ANDENG2 (TAHI LALAT) YG BERUBAH SIFATNYA MENJADI MAKIN BESAR DAN GATAL 6. DARAH ATAU LENDIR YG TIDAK NORMAL KELUAR DARI LUBANG LUBANG TUBUH 7. ADANYA KORENG ATAU BOROK YG TIDAK MAU SEMBUH

BAGAIMANA MENCEGAH KANKER UPAYA PENCEGAHAN KANKER ATAU MENGURANGI RISIKO TERKENA KANKER DAPAT DILAKUKAN DG CARA HIDUP SEHAT DAN MENGHINDARI PENYEBAB KANKER 1. HINDARI MAKANAN YG DIAWETKAN DAN MAKANLAH MAKANAN SEIMBANG GIZI 2. HINDARI HUBUNGAN SEKSUAL DG PASANGAN YG BUKAN SUAMI ATAU ISTRI SENDIRI 3. HINDARI MEROKOK ATAU BERHENTILAH MEROKOK 4. HINDARI STRES DAN UPAYAKAN KEHIDUPAN SEIMBANG 5. HINDARI PAJANAN SINAR MATAHARI YG BERLEBIHAN 6. PERIKSAKLAN KESEHATAN SECARA BERKALA

KANKER SERVIKS: Penyakit Ganas Fatal Yang Dapat Dicegah

Kanker Serviks

KANKER SERVIKS

C. Diferensiasi Sel 1. METAPLASIA : perubahan jenis sel dari satu tipe ke tipe lainnya. akibat respon cedera, iritasi, atau peradangan yang berkepanjangan. cont : epithel kolumnar servix uteri yg iritasi diganti epithel squamosa (sifat adaptif), penebalan kulit telapak kaki 2. DISPLASIA : kerusakan pertumbuhan sel yang menyebabkan munculnya sel yang berbeda ukuran, bentuk dari sel semula. Awal dari sel kanker. cont : perubahan sel sal.nafas akibat merokok. 3. NEOPLASIA / NEOPLASMA / TUMOR : pertumbuhan sel baru. Sel neoplasma berasal dari sel normal yg mempunyai otonomi utk tumbuh dg kecepatan yg tdk terkoordinasi & sifatnya progresif.

SIFAT NEOPLASMA A. NEOPLASMA JINAK • Tepi neoplasma cenderung mendesak jar. Sekitar. • Mempunyai kapsul pembungkus. • Tidak menyebar ke tempat yg jauh. • Laju pertumbuhannya lambat. B. NEOPLASMA GANAS / KANKER (Ca). • Tumbuh > cepat, sifat progresif, agresif & destruktif. • Tidak berkapsul, Batas tepi tidak teratur • Sel Ca yg berploriferasi mampu melepas diri dr sel induk  msk ke sirkulasi drh / aliran limfe / rongga tbh  menyebar di tempat lain (metastasis).

AKIBAT NEOPLASMA A. NEOPLASMA JINAK • Umumnya tdk berbahaya, sering menimbulkan ggn kosmetik (harga diri) • Bisa fatal jika letaknya di sal nafas, usus, otak, organ penghasil hormon B. NEOPLASMA GANAS • Sel / jar normal sekitar rusak akibat tdk mendpt suplai O2 & makanan. • Fatal krn sifatnya progresif, agresif & destruktif.

Proses Tranformasi Terbentuknya Kanker Membutuhkan Waktu rata-rata 15 – 25 tahun Karakteristik Sel Kanker : 1.Mampu tetap dan terus tumbuh dan Membelah 2.Potensi tak terbatas utk mengadakan replikasi 3.Mampu menghindar dari Apoptosis di dalam sel 4.Mencukupi kebutuhan oksigen & Nutrisi sendiri 5.Mampu merusak jaringan sekitarnya & membentuk anak sebar

Benjolan Yang Harus Diwaspadai

1. Kelenjar Getah Bening 2. Kista 3. Tumor / Daging Tumbuh

Penyebab / Faktor Resiko Kanker • Faktor Lingkungan  Faktor Keturunan/ Genotif  Faktor Pola Makan  Virus (tidak setia pasangan)

3 (Tiga) Tempat Munculnya Kanker KGB (Kelenjar Getah Bening) Yang Harus Diwaspadai 1. Belakang Kedua Telinga 2. Leher Bagian Belakang 3. Ketiak / Lipat Paha Waspadai : Rasa Lelah terus menerus, batuk2 dan sesak nafas kadang2 demam / keringat malam, dan penurunan berat badan

Kanker K G B

KISTA Adalah suatu benjolan / kantong yang hanya berisi cairan / bentuk setengah padat / gel Kista bisa tumbuh dimana saja Biasanya muncul di sekitar payudara dan di rahim (kasus lain : hydroceppalus,retina blastoma, molla, kista ginjal) Waspadai : kasus kista indung telur yang besarnya lebih dari 7 cm

Kasus-kasus Kista

TUMOR • Massa berbentuk padat / solid berbatas tegas yang pertumbuhannya berlebih • Tumor belum menyerap sari makanan • Tumor belum menyebar dan tidak mempunyai anak sebar • Tumor belum merusak jaringan yang lain • Sifat Tumor Jinak dan Ganas

Kasus Kasus Tumor

Gejala-gejala Umum

• • • • •

BAB tidak teratur,tidak tuntas Feses ( hitam kemerah2an dan Berlendir ) Sesak nafas ≠ penyakit asma Batuk Kering ≠ tubercolusis Imunitas melemah , keluar keringat malam hari, demam tanpa sebab, rasa takut / cemas • Berat badan turun drastis # program diet • Nyeri akibat tumor menekan syaraf & pembuluh darah

Kanker Payudara • • • •

Terjadi perubahan anatomi kulit payudara Munculnya benjolan disekitar payudara Puting susu akan terlipat ke dalam Keluar cairan dari puting susu

Perubahan Anatomi Kulit Payudara

Payudara

Breast Cyst

Breast Tumour

Adanya Benjolan di Sekitar Payudara

Putting Payudara Terlipat ke Dalam

Keluar Cairan Seperti Air Susu

Putting Payudara Membusuk

Kanker Payudara yang sudah Pecah

Kanker Rahim • Menstruasi tidak teratur & sakit, ( Pendarahan diluar menstruasi, Menstruasi tdk tuntas / Flek2) • Mengalami pendarahan setelah masa mati haid/ menopouse ( selang lebih dari 3 tahun ) • Mengalami keputihan yang tak kunjung sembuh yang bersifat patologis • Bila senggama, akan terasa perih di sekitar rahim kadang keluar bercak darah

Kanker Serviks

JENGGER AYAM

GEJALA KANKER INDUNG TELUR

:

PERUT BERASA PENUH/ KENYANG, MUAL ATAU INGIN MUNTAH, KESULITAN BAB & KENCING, NYERI PANGGUL TDK MAU HILANG

Faktor Keturunan/ Genotif • Seseorang dengan riwayat kanker dalam keluarga cenderung akan terkena kanker • Gen supresor ( BRCA1, BRCA2,p53 ) • Proto oncogene ( HEN2/neu dan ras ) • Gen DNA Repair • Jika golongan darah keturunannya adalah A atau AB kemungkinan timbul kanker menjadi lebih tinggi

Faktor Lingkungan       

Ganti2 Pasangan Hormonal / Stres Kosmetik ( hidrokinon&mercuri) Limbah Pabrik Polusi Udara Rokok Alkohol

Faktor Pola Makan Karsinogen dan Pro Karsinogen • • • •

Monosodium Glutamat (Penyedap Rasa) Sakarin / Siklamat ( Pemanis Buatan ) Zat Pengawet Makanan (Natrium Benzoat) Zat Pengenyal Makanan (Formalin, Borax, Bleng, Fizer) • Rodamin B (Zat Pewarna) • Nitrosamin ( Makanan yg dibakar / diasapkan ) • Lemak2 Jenuh dan Minyak Jelantah

Makanan yang mengandung Antioksidan ( antiradikal bebas & antikarsinogen )

• Sayur mayur • Lauk Pauk • Buah-buahan

Sayur Mayur • • • • • • • •

Brokoli / Sawi Hijau ( Sulforafan ) Seledri ( Glikosida Flavon ) / Kenikir ( saponin & polifenol ) Daun Pepaya ( Alkaloid & Glikosida Flavon) : ( 100gr/hari ) Pare ( beta karotin, likopen ) Tomat ( Likofen ) :( 100gr/hari ), Wortel ( Beta-Karotin) Bawang Putih ( Alil Sulfida ) Kemiri ( saponin, flavonoid, polifenol ) Kacang Panjang ( Flavonoid ) / Lobak

Lauk Pauk •

Ikan Laut ( Asam lemak Omega -3 / EPA ) (Kembung, Tongkol, Kueh, Bawal, Selar, Kakap)

• Tempe #di goreng : (100gr/hari) & Susu Kedelai ( genestein & isoflavon )

Buah-buahan • • • •

Pepaya Mengkal ( Beta-karotin, Butanorat ) Apel / Anggur ( Resveratrol ) Pear & Labu Kuning ( Beta-karotin ) Melon ( Karotenoid ) & Semangka ( saponin & polifenol )

• • • •

Stroberi ( Beta-Karotin ) : 8buah/hari , Sirsak Jambu biji merah ( Beta- Karotin ) Jeruk Nipis ( Saponin & Flavonoid ) Minum teh hijau ( Polifenol )

Imunoterapi Kanker Aktifitas CURZEMA ( Zedoma Plus )

 Ribosom In acting Protein : Menghambat Proses Karsinogenesis & Antiproliferasi • Ekstrak Etanol Turmeric & Minyak Atsiri : Hepatoprotektor , Antineoplastik, Antikanker, Antimikroba & Antivirus, • Kurkumin : Aktifitas Antioksidan & Antiradang, Anti Lemak, Immunomodulator

Dosis Minum CURZEMA • Pencegahan Kanker Selama 5 (lima) tahun Dosis :1 x 1 selama minimal 50 hari RUTIN!! Anjuran : Mengulang setiap 5 tahun Pengobatan Kanker Dosis : 3 x 2 selama minimal 6 bulan Pengobatan Kista, Miom, Tumor (Benjolan), Lipoma, Keloid, Ganglion diameter 5 cm Dosis : 3 x 1 selama minimal 6 bulan Minum sehabis makan

CURZEMA ( Zedoma Plus )

ZEDO-MA

Kanker Prostat • • • •

Pembengkakan lebih dari 50 gr ( normal : 20 gr ) Kencing sedikit dan terasa sakit ( hesitensi ) Sering kram di bagian perut bawah ( abdomen ) Terlalu sering kencing & pancaran kencing lemah ( pancaran kencing normal 10 cc perdetik )

• • • •

Air kencing warna kemerahan seperti darah Saat ejakulasi terasa sakit dan keluar bercak darah Tak mampu menahan kencing /ngompol( urgensi ) Prostat mengeras & ada jerawat

Kanker Prostat

IMUNOTERAPI KANKER  INJEKSI (KIMIA)

• • • • •

Dilaksanakan 5 tahun sekali CERVARIX Imunisasi mencegah kanker servik & Jengger Ayam Cervarix (gadis 10 th – 26th), Gardasil (wanita menikah max 50th) Dilakukan ORAL (HERBAL) 3 kali suntik Tersedia di semua klinik & rumah sakit

CURZEMA

• Dilaksanakan 5 tahun sekali

• • • •

GARDASIL

(Zedoma Plus)

Imunoterapi ini dapat mencegah semua jenis kanker Imunoterapi untuk Pria & Wanita usia 10 th - Keatas Pencegahan Dosis 1x1 sampai 50 hari Rutin !!! Curzema tersedia di beberapa Klinik & Rumah Sakit

Ilustrasi Cara Kerja Vaksin

HPV HPV ditangkap Antibody

HPV tidak dapat masuk

Kasus Kanker Yang Lain: Kanker Nasofaring Kanker Otak Kanker Darah (leukemia) Kanker Paru-paru

Kanker Nasofaring • Sering terjadi keluhan pada telinga atau hidung hanya pada satu sisi • Lendir berdarah / ingus kental • Sumbatan hidung yang lama • Pendengaran berkurang • Suara berdengung dan rasa penuh atau sakit di dalam telinga • Ada pembesaran KGB di sekitar leher

Kasus Nasofaring

Cyst Nasofaring

Gejala Kanker Otak

• • • • • • • • •

Awalnya sering sakit kepala & muntah-muntah Kelemahan anggota gerak sampai kelumpuhan Hilang keseimbangan Kesemutan sampai tidak berasa sama sekali Gangguan penciuman,gangguan bicara Turunnya kesadaran jika kena di batang otak Kejang-kejang bahkan sampai pingsan Penurunan daya intelektual Hilang penglihatan

Tumor & Kanker Otak

Tumor Otak

Metastase kanker otak

Kanker Otak

Meningioma Maligna

CT Scan

Tumor Otak

Leukimia/Kanker Darah • Badan tambah kurus, pucat karena Hb cenderung turun meski minum vitamin • Lesu,lelah • Demam yang tidak jelas sebabnya • Perdarahan abnormal biasanya di kulit dan mudah terlihat • Sering mengalami pembengkakan/perdarahan gusi • Sering mimisan

Gambar beberapa jenis Kanker

Kanker Kulit

Kanker Penis

Retinoblastoma

Kanker Kolorektal

Liver Cancer

KARSINOGENESIS Suatu Proses dimana suatu sel normal berubah menjadi sel ganas.

• Kanker berasal dari satu sel • Kanker terjadi karena mutasi somatik – Genetic change : mutasi DNA – Epigenetic change : perubahan ekspresi gen tanpa perubahan DNA • Mutasi tunggal belum cukup untuk menyebabkan kanker • Kanker berkembang dari aberasi ringan sel – Insidens kanker paru meningkat 10-20 tahun sejak mulai merokok

Istilah :

 Karsinogen : bahan yg dpt menimb. Ca. Dimana bhn itu tdk tjd perub. struktur.  Pro Karsinogen : bahan yg dpt bersifat karsinogenik stl mengalami aktifasi baik scr enzimatik / kimiawi.  Ko Karsinogenik : bahan kimia yg bila sendiri tdk bersifat karsinogenik. Dg adanya pro karsinogenik akan meningkatkan aktifitas karsinogenik yg ada.

Bahan inhalasi karsinogenik : 1. Rokok : Bahan karsinogenik dalam asap rokok : polomium 210 dan 3,4 benzypyrene. Didalam jangka panjang yaitu, 10-20 tahun, merokok:  1-10 batang / hari meningkatkan resiko 15 kali  20-30 batang / hari meningkatkan resiko 40-50 kali  40-50 batang /hari meningkatkan resiko 70-80 kali.

2. Paparan industri : Tampak pengaruhnya stl 15 -20 th - Asbetos  meningkatkan resiko Ca 6-10 X - Arsenikum, nikel, chrom, besi, uranium dll - Asap : pabrik/ tambang/ mobil 3. Penyakit lain : jaringan parut TB paru 4. Genetik & status imunologis :  Enzim AHH (Aryl Hidrokarbon Hidroksilase)  Enzim AHH memetabolisme benzypyrene & hidrokarbon polisiklik lain menjadi karsinogen yg > reaktif.  Status imunologis  respon imun selluler menunjukkan adanya korelasi antara derajat diferensiasi sel, stadium penyakit & respon thd pengobatan.

Klasifikasi A.Klasifikasi berdasarkan histopatologi menggunakan mikroskop cahaya biasa (WHO, 1981). 1. Karsinoma sel epidermoid / Sel Skuamos). 2. Adeno Karsinoma 3. Small cell undiferentiated carcinoma (oat cell) 4. Large cell undeferentiated carcinoma. 5. Karsinoma kelenjar skuamus

B. Berdasarkan TNM menurut AJC (1986) T= Tumor : N. : Nodul, yaitu kelenjar limfe M. : Metastase Tx : Sitologi (=), tak tampak tumor T0 : Tidak tampak tumor primer Tis : Karsinoma insitu T1 : Ø tumor < 3 cm. Tanpa invasi ke Bronkus T2 : Ø tumor > dari 3 cm. berjarak > 2 cm dari karina, pembesaran kelenjar hilus/ penyebaran ke pleura viseralis/ Dpt disertai atelektasis parsial T3 : Tumor ukuran besar dg invasi ke sekitar (dinding toraks, diafragma/mediatinum) disertai efusi pleura & atelektasis total. T 4 : Tumor menyebar ke meiastinum, jantung, pembuluh darah besar, trakea, esophagus, pleura, efusi peleura maligna N0 : Tidak didapatkan penjalaran ke kelenjar limfe regional. N1 : Terdapat penjalaran ke kelenjar limfe hilus ipsilateral. N2 : Terdapat penjalaran ke kelenjar limfe mediastinum N3 : Terdapat penjalaran ke kelenjar limfe ekstrathorak. M0 : Tidak terdapat metastase jauh. M1 : Terdapat metastase jauh ke organ-organ lain.

Berdasarkan TNM. Disusun Dx. klinik sbb. Ca. insitu : T0, N0, M0, namun sitologi sputum + sel ganas. Stadium I : T1, N0, M0, T2, N0, M0 Stadium II : T1, N1, Mo, T2, N1, M0 Stadium III: T1, N2, Mo, T2, N2, Mo, T3, No/1/2, Mo stadium IV : any T, N3, Mo, T4, anyN, Mo stadium V : any T, any N, M1

JARINGAN KANKER PARU

Patofisiologi Karsinogen (Gas, partikel dll) msk sal. nafas

- Bulu rambut - Mukosa siliar transport - Wall deyer ring - Humoral

Defence mechanism tbh ↑ -Ekskresi -Detoksifikasi

Mengendap di bronchus Terjadi interaksi sinergistik Terjadi aktifasi sel Terjadi perubahan bentuk, sifat & fs sel

Sel tumbuh tak terkendali

Metab. makromolekul yg abnomal

Metastase Ekstra pulmo intra thorak Ekstra thorak non metastase Ekstra thorak metastase

Sel normal mati Ulcus disekitar sel Ca. Perdarahan (batuk darah)

Pemeriksaan diagnostic • sitologi sputum • x-ray : massa radiopaque, obstruksi bronchus (atelektasis), pembesaran kelenjar hilus, kavitas, pneumonia, efusi pleura • CT-can • Endoskopi (laringoskopi & bronkoskopi)/FOB • Biopsi • Imunologi • Petanda biokimia : CEA (carcino embryonic agent) CEA <2,5 ng/ml & kelainan paru maka Ca (+)/(-) sehingga perlu pemeriksaan diagnostic lain, CEA >6,5 ng/ml & kelainan paru maka curigai Ca (+), CEA >15 ng/ml maka Ca (+) & metastase /parah

X-RAY KANKER PARU

Modalitas therapi 1. Operasi : Lobektomi, pneumonektomi, dan reseksi 2. Radiasi 3. Sitostatika /kemoterapi 4. Hormonal 5. Imunoterapi Penentuan modalitas tx dipengaruhi : 6. Stadium tumor 7. Jenis histopatologis 8. Performance /penampilan px

Lobektomi, pneumonektomi, dan reseksi

• Karsinogen adl mutagen yg mempunyai potensial untuk berinteraksi dengan DNA. • Bahan kimiawi yg dpt menginisiasi karsinogenesis disebut karsinogen kimiawi • Bahan kimia yg non-karsinogenik / karsinogenik lemah dpt meningkatkan efektivitas karsinogen kimiawi; bahan ini disebut kokarsinogen. • Kokarsinogen bekerja dengan mengubah uptake atau metabolisme karsinogen oleh sel.

• • • • • •

ISTILAH Carcinogenesis: Pathogenesis of cancer Carcinogen - agent causing cancer. Oncogen - agent causing neoplasm. Mutagen - agent causing mutation. Oncogenes – genes causing cancer p-onc, v-onc – Proto/viral/ - naming of oncogenes.

• Karsinogen – bahan yang sudah diketahui menyebabkan kanker atau meningkatkan insidens kanker pada manusia atau hewan – Penyebab sebagian besar kanker : unknown – Multifaktorial – Karsinogen yang sudah dikenal hanya sedikit – Agen “lingkungan” yang belum teridentifikasi sebagai karsinogen : berperan dalam 95% kejadian kanker

Karsinogen Chemicals Biologic : Viruses, bacteria Physics : Radiation Hereditary causes- Genetic defects. Combination.

KLASIFIKASI KARSINOGEN Genotoxic – bekerja langsung pada DNA atau pada ekspresi DNA saat proses translasi • DNA replication errors. • Point mutations. • Chromosomal aberration. Epigenetic – Non-DNA reactive. – Potentiators. – Ex.: hormone, immune function modifiers

Genotoxic Carcinogen Bahan kimia dapat menyebabkan kanker dengan cara mengubah DNA Sel. 1- Direct carcinogens (no metabolic activation). – Alkylating agents. 2-Indirect carcinogens (metabolic activation). – Polycyclic aromatic hydrocarbons. – Aromatic amines. – Nitrosamines. – Natural substances. 3– Inorganic carcinogens. 4- Ni, Cr, Cd, As.

Epigenetic Carcinogen

Cytotoxic carcinogens. – Nitrillotriacetate, • Tumor promotors. –Dioxin • Hormones. – Estradiol, • Immunosuppressants. – Cyclosporin A • Particulates. – Asbestos.

CARCINOGEN • Agents Causing Neoplasia –Chemical Oncogenesis –Radiation Oncogenesis –Viral Oncogenesis –Nutritional Oncogenesis –Hormonal Oncogenesis –Genetic Oncogenesis

1 - Chemical Carcinogenesis • Chemical carcinogens adalah electrophiles atau dapat dimetabolisme menjadi electrophiles (melalui aktivasi metabolik). Electrophiles ini dapat bereaksi dengan nucleophilic centers (predominantly N and O and to some extent S) dalam makromolekul selular seperti DNA, RNA dan protein. • Jenis • Proximate or direct-acting : act locally without metabolic change • Indirect acting : carcinogenic only after being metabolised into active compounds (procarcinogen  ultimate carcinogen)

Chemicals Carcinogenic in Humans Industrial Exposures  Benzidine Urinary Bladder  Vinyl Chloride Liver Mesenchyme  Certain tars Skin and  Asbestos Peritoneum (lungs when combined with cigarette smoking)  Benzene Lymphoid Tissue Other Exposures  Diethylstilbestrol

VaginaI

1 - Chemical Carcinogenesis – Mode of carcinogenesis • Inducing changes in DNA – eg. Base alkylation, deletion, breakage, cross-linkage • Epigenetic mechanisms • Synergistic action with viruses • Promoter for other carcinogens

– Difficulties in identifying carcinogen • Numerous industrial, agricultural, household chemicals present in low levels • Exposed to large number of chemicals in a lifetime • Long lag phase

2 – Radiation Oncogenesis

– Jenis • Ultraviolet • X-ray • Radioisotopes • Nuclear Fallout – Mode of oncogenesis • Direct effect on DNA • Activation of cellular oncogenes

2 – Radiation Oncogenesis • Radiasi ionisasi : 2 mekanisme – Ionisasi langsung – merusak DNA dan molekul lainnya, mutasi somatik – Efektor sekunder seperti radikal bebas yang terbentuk. Radikal bebas akan merusak, membunuh sel dan menginduksi mutasi • X Ray workers – Leukemia • Radio-isotopes – Thyroid carcinoma • Atomic explosion – Skin cancer, Leukemia

2 – Radiation Oncogenesis – Radiasi UV • Nonionisasi • skin cancers – squamous CA, basal cell CA, malignant melanoma • Kulit terang dan orang tua • Sinar UV menginduksi cross-linkages antara molekul DNA dan karsinogenesis terjadi bila mekanisme repair tidak efisien

2 – Radiation Oncogenesis – X-ray radiation • Earlier use of X-rays caused skin cancer, leukemia and papillary thyroid CA • Radiotherapy causes raditation-induced malignancy 10-30 yrs later – usually sarcomas • Diagnostic X-rays are considered to have no increased risk except in abdominal x-rays which increase incidence of leukemia in the fetus

2 – Radiation Oncogenesis – Radioisotopes • Osteosarcoma banyak diantara pekerja pabrik yang menggunakan cat mengandung radium • Pertambangan mineral radioaktif di Eropa dan Asia berkaitan dengan kanker paru • Thorium meningkatkan risiko kanker hepar– hepatocellular, angiosarcoma, cholangiocarcinoma • Radioactive iodine – meningkatkan risiko kanker 15-25 tahun kemudian – Nuclear Fallout • Hiroshima, Nagasaki (atomic blasts) • Marshall islands (atmospheric testing of nuclear divide containing radioactive iodine) • Chernobyl, 1986

3 – Viral Oncogenesis

– Jenis • Oncogenic RNA Viruses • Oncogenic DNA Viruses – Mode of Oncogenesis • RNA Virus • DNA Virus • Human Papilloma Virus – Cervical neoplasia – warts, papilloma, ca cx • Epstein-Barr virus – – Burkitts Lymphoma, KNF. • Hepatitis B & C virus – Hepatocellular carcinoma.

3 – Viral Oncogenesis

• Virus berperan dalam patogenesis keganasan dengan mengintegrasikan elemen genetik virus kedalam DNA inang. • Gen baru ini diekspresikan oleh sel inang; pertumbuhan sel atau pembelahan sel atau merusak gen normal yang berfungsi mengontrol pertumbuhan dan pembelahan sel. • Infeksi virus juga menyebabkan disfungsi imun, sehingga terjadi penurunan immune surveillance untuk tumor yang baru terbentuk • Insersi asam nukleat virus  mutasi • Perubahan onkogen, gen supresor tumor dan gen DNA repair mengakibatkan “up-regulation“ pembelahan sel  Carcinogenesis.

3 – Viral Oncogenesis – Deteksi viral genome • Identifikasi sekuens asam nukleat spesifik virus dengan hibridisasi probe DNA/RNA • Pengenalan antigen spesifik virus dalam sel yang terinfeksi • Deteksi virus-specific mRNA

4 – Nutritional Oncogenesis

– Hubungan kanker dengan diet – Contoh • Low-fiber diet dan KKR • Fatty diet dan kanker payudara • Daun sirih dan oral cancer

– Agen protektif– ?efek antioksidan ----- perlu konfirmasi • Beta-carotene • Vitamin C, E • Selenium

5 – Hormonal Oncogenesis

– Types • Induction of Neoplasms by Hormones • Dependence of Neoplasms on Hormones

– Hormones inducing Neoplasms • Estrogen – breast cancer • Diethylstilbestrol (DES) – vaginal and uterine cancer

5 – Hormonal Oncogenesis

– Neoplasma yang tergantung faktor hormonal • Neoplasma yang tidak disebabkan oleh hormon tetapi tergantung pada hormon untuk dapat tumbuh optimal • Sel neoplastik mempunyai reseptor hormon • Hilangnya stimulasi hormon memperlambat tetapi tidak menghentikan pertumbuhan • Contoh – Kanker prostat – Kanker payudara – Kanker tiroid

6 - Genetic Oncogenesis (Role of Inheritance)

– Types • Mendelian inheritance • Polygenic inheritance • Association with inherited diseases – Mendelian Inheritance • Dominant • Recessive • Examples – Retinoblastoma – Wilm’s tumor – Others » Neurofibromatosis (type 1 von Recklinghausen’s disease) » Multiple endocrine adenomatosis (MEN) » Familial polyposis coli » Nevoid basal cell carcinoma syndrome

6 - Genetic Oncogenesis (Role of Inheritance) – Polygenic Inheritance • Neoplasms occuring in related individuals more often than expected on the basis of chance – Breast CA – Colon CA – Association with Inherited Diseases • Many inherited diseases are associated with higher risk of neoplasia • Types : – Syndromes characterised by increased chromosomal fragility – Syndromes of immunodeficiency

Hypotheses of the Origin of Neoplasia • Multiple Hits and Multiple Factors – Knudson : carcinogenesis memerlukan 2 hits • 1st event – initiation – Carcinogen = initiator

• 2nd event – promotion – Agent = promoter

– Multiple hits occur – 5 or more • Each hit produces a change in the genome which is transmitted to its progeny (ie. clone)

– Lag period • Time between exposure (first hit) and development of clinically apparent cancer • Altered cell shows no abnormality during lag period

Karsinogenesis • Inisiasi – Kerusakan DNA eg.Benzpyrene • Promosi – Perubahan histologik– eg. Turpentine (co-carcinogens) • Malignant transformation/Progresi : – Pembentukan tumor yang visible – kerusakan DNA berlanjut

Initiation - point at which an irreversible alteration, usually genetic, is introduced into a target cell. (genotoxicity)=Interaction with DNA Konversi proto-oncogen menjadi oncogen Inisiasi: (1) irreversible (2) carcinogenic compounds (3) Segera setelah paparan karsinogen (4) Inisiasi saja tidak menyebabkan terbentuknya tumor Beberapa paparan terhadap inisiator dapat menyebabkan terbentuknya tumor tanpa adanya promoter.

Promotion is the process whereby an initiated tissue or organ develop focal proliferations and it requires the presence of continuous stimulation. A promotor: is a substance which doesn't damage DNA but enhance growth of tumor induced by genotoxic carcinogens e.g.: skin cancer in mice can be induced by application of benzo [α ] pyrene ( initiator) followed by phorbol ester from cotton oil ( promoter). Promotion (1) reversible (2) acts only after exposure to an initiating agent (3) requires repeated administration of a promoter (4) is not carcinogenic in itself

Progresi • Perubahan menetap gen dalam sel yang terinisiasi • Mutasi lain atau faktor epigenetik dapat mengubah fenotipe keganasan, invasi dan metastasis

Etiology and Pathogenesis of Neoplasia Initiation and Promotion

Epigenetic change • Perubahan ekspresi gen pada tingkat transkripsi, translasi atau posttranslasi • Penyebab – Metilasi DNA – Histone deacetylation – Perubahan stabilitas mRNA – Fosforilasi protein – Trafficking – Protein binding/complexing – Cell-cell communication