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CEREBRO, EMOCIONES Y ESTRÉS Las respuestas de la psicoinmunoneuroendocrinología

Dr. José Bonet

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Diseño de portada e interior: Donagh I Matulich Cerebro, emociones y estrés Las respuestas de la psicoinmunoneuroendocrinología Dr. José Bonet 1.ª edición: octubre, 2016 © 2016 by Dr. José Bonet © Ediciones B Argentina S.A., 2016 Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina www.edicionesb.com.ar ISBN DIGITAL: 978-987-627-687-0

Maquetación ebook: [email protected] Todos los derechos reservados. Bajo las sanciones establecidas en el ordenamiento jurídico, queda rigurosamente prohibida, sin autorización escrita de los titulares del copyright, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, comprendidos la reprografía y el tratamiento informático, así como la distribución de ejemplares mediante alquiler o préstamo públicos.

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Quisiera dedicar este libro, como forma de homenaje y agradecimiento, en principio a mis pacientes, porque de ellos he aprendido cosas esenciales de la profesión, de mí y de la vida, que me han ayudado sobremanera en el devenir de la misma. También a mis alumnos, porque a través de los años y de tantas generaciones, con sus preguntas, reflexiones y dudas han sido una motivación permanente para investigar, estudiar y aprender. Como dice el viejo adagio, "la mejor manera de aprender es enseñar." Finalmente, aunque obvio y no menos importante, a mis maestros, con quienes desde que era un estudiante de la Facultad de Medicina, y antes aún, del colegio secundario, quedaba maravillado por la capacidad y por la generosidad en la entrega de esos saberes.

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Contenido Portadilla Créditos Dedicatoria Introducción I. Adaptación y Programming Huellas del estrés temprano en las enfermedades del adulto El cuidado de las madres El programming La epigenética II. Cerebro, emociones, hormonas y sexualidad Sexualidad humana, sexualidad animal Neuroquímica de la dopamina La respuesta sexual humana Las hormonas y la conducta sexual La oxitocina, señal "facilitadora" de las relaciones humanas III. Prolactina, conducta parental y estrés Introducción Fisiología de la prolactina El embarazo, las hormonas y las emociones Psicoinmunoneuroendocrinología de la conducta maternal Alteración de la conducta parental IV. El eje cerebro-mente-piel Introducción El estrés y la piel Psicoinmunoneuroendocrinología de la psoriasis Trastornos psicodermatológicos Bibliografía

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Introducción Un nuevo libro de Psicoinmunoneuroendocrinología (PINE), palabra larga y compleja, pero que básicamente quiere decir algo bastante obvio: los sistemas fisiológicos del organismo “trabajan” u “operan” de una manera interactiva, se modulan entre sí, se regulan, y también se autorregulan. Estos incluyen los tres sistemas mayores de comunicación del organismo, que son el sistema nervioso, el sistema endócrino y el sistema inmune; que junto a estímulos y procesos psicológicos forman una compleja red funcional adaptativa. Debemos agregar que los órganos de los sentidos y el psiquismo alertan, examinan o van “monitoreando” el ambiente, o el entorno; detectan estímulos — sean desafíos, amenazas, peligros o situaciones benignas—, externos o internos; activan los sistemas de comunicación, que se comunican entre sí y envían señales químicas bidireccionales mediante la producción de citoquinas, hormonas y neurotransmisores. El sistema inmune, considerado por algunos como un “sexto sentido”, vigila el interior corporal, mantiene una especie de identidad biológica, y además conserva la integridad de los tejidos y las células; mediante esta función también detecta amenazas internas, y también produce citoquinas, es decir señales químicas de información. Estas señales llegan al cerebro, el coordinador central, y este devuelve respuestas neuroendócrinas, emocionales y conductuales que optimizarán el funcionamiento psicológico y corporal, y finalmente la adaptación al entorno presente. La PINE frecuentemente ha sido considerada como el “componente” biológico de la fisiología mente-cuerpo, dado que postula una fisiología integrativa; es decir, un funcionamiento “normal” integrado. Esta elegante “conversación” cruzada entre estos sistemas contribuye en forma considerable al funcionamiento “normal”, como también cuando se altera, a la vulnerabilidad a las enfermedades. Una especie de mecanismo fisiológico que conecta la mente con el cuerpo, y viceversa. Pero también conecta el entorno o ambiente con el interior de nuestro cuerpo. A esta red funcional podríamos considerarla como una “interfase” entre las situaciones amenazantes internas y externas, con las enfermedades. Un mecanismo que nos explica cómo el ambiente, a través de nuestro cerebro, “filtrado”o evaluado por nuestra personalidad, creencias y estilos de pensamientos, se “hace carne” y colabora en determinar nuestra salud o nuestra enfermedad. Si bien en este momento tenemos abundantes pruebas y evidencias científicas que han convertido a esta en una floreciente área con investigaciones de vanguardia, que

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apoyan y sostienen estas afirmaciones, también es necesario decir que esto que parece una cosa obvia, no fue y no es aceptado por todo el mundo académico y científico. Aunque hoy en día sea considerado un conocimiento prácticamente elemental por muchos, y también ideas muy aceptadas por la población en general. Como vemos, la PINE postula mecanismos integrativos, que consideran la mente, el cerebro y el cuerpo, siendo un tema central la integración mente-cuerpo. Una de las situaciones en donde podemos ver esa integración, por ejemplo, es en la relación entre estrés, depresión e inflamación. Cuando hablamos de fisiología o medicina integrativa no nos referimos a un método de tratamiento o a una disciplina específica, sino a una forma de pensar que aplica conceptos sistémicos para comprender trastornos complejos y multideterminados, tanto agudos como crónicos. La mayoría de los abordajes teóricos científicos modernos de la medicina considera que en los organismos superiores, incluidos los humanos, el cerebro supervisa y coordina la regulación del «mundo interno» del sujeto; capta, decodifica y organiza las señales que le llegan. Además, puede reconocer y responder a estímulos de la “mente”, como pensamientos, recuerdos y emociones; inmunes, como la activación de citoquinas; hormonales, y neurales. Para esta función coordinadora el cerebro tiene plasticidad, también llamada “neuroplasticidad”, que es la capacidad del cerebro para adaptarse estructural y funcionalmente ante los diferentes estímulos. Existen momentos, durante la vida, en los cuales la plasticidad es máxima, y muy importante, puesto que determinará el funcionamiento futuro de ciertos circuitos cerebrales utilizados en la respuesta de estrés o en la función sexual, dos de los temas de los que nos ocuparemos en este libro. Con “función coordinadora” queremos decir que el cerebro puede modificar y “afinar” los diferentes procesos fisiológicos al reunir la información que le llega del entorno, del interior y de la mente, y ajustar las respuestas en forma adecuada. Modifica puntos de equilibrio, realiza “pequeños ajustes”, cambia algoritmos celulares y modula circuitos de retroalimentación, a través de los cuales optimiza las funciones en general. Este libro se fue armando a partir de estudiar la importancia que tiene el ambiente durante el embarazo y los primeros años de la vida en la capacidad adaptativa del sujeto; esto interacciona con la capacidad flexible del cerebro y el organismo. El ambiente, tanto físico como emocional. Una vez entendido esto, nos vimos en la necesidad de comprender, y por lo tanto estudiar, la conducta reproductiva, muy relacionada con lo anterior, en sus dos fases, la conducta sexual y la conducta parental, dicho de una manera amplia. Es decir que incluye la maternal y la parental. Para poder lograr esa capacidad de adaptación es fundamental el ajuste con el

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ambiente, físico y emocional, de los primeros momentos de la vida. Por lo tanto, vamos a ver algo que se conoce desde hace mucho tiempo pero de lo que últimamente han surgido evidencias importantes: la vulnerabilidad a enfermedades mentales y físicas asociadas a eventos, situaciones o sucesos traumáticos tempranos, o sea el estrés temprano. Situaciones como el abuso, el abandono, el descuido o la negligencia infantil, sobre todo en los primeros años, incrementan el riesgo para las enfermedades mentales, como la depresión y la ansiedad, y para una variedad de enfermedades médicas o “somáticas”, como obesidad, diabetes o enfermedades cardiovasculares. Desde Freud, y también desde la psiquiatría clásica, se conoce el rol del estrés temprano en el incremento del riesgo para las enfermedades mentales; hoy contamos con evidencias de los mecanismos involucrados en este proceso. Los primeros años de la vida posnatal y los últimos meses de la vida prenatal son momentos, también llamados “períodos ventana”, especialmente sensibles para que se produzcan modificaciones plásticas en el cerebro, en el sistema inmune, en el metabolismo o en el sistema hormonal. El trauma temprano actúa sobre el cerebro y produce modificaciones estables estructurales, como en el hipocampo y otras regiones corticales, relacionados con síntomas psiquiátricos; déficits en el procesamiento emocional, y sensorial; en la memoria; en la ansiedad; y también modificaciones funcionales persistentes en los circuitos del estrés o los circuitos de la serotonina o la dopamina cerebrales. Cuando decimos que el estrés y el trauma temprano influyen en el sistema del estrés, queremos decir que determina o “da forma” a cómo será la reacción de estrés en el futuro de ese sujeto; estas modificaciones pueden generar un sistema de estrés que responde en exceso a las situaciones “cotidianas”, produciendo un sujeto que reaccionará en exceso. La adversidad en la vida temprana “da forma” al eje HPA y al sistema de estrés. Interviene en la maduración de las vías emocionales y neuroendócrinas de regulación del estrés, pudiendo generar a largo plazo respuestas alteradas y desadaptación. También está documentado que el maltrato infantil tiene efectos a largo plazo sobre mecanismos inmunes. En este punto debemos aclarar que cuando decimos que determina no quiere decir que es inmodificable, inexorable; se puede modificar, se puede “tratar” y recuperar o volver a estados anteriores, de regulación “normal” más adecuada. En este proceso de modificaciones e influencias en la vida temprana nos encontramos con el “programming” o la “programación del desarrollo”, el programa que cada sujeto tiene para crecer y desarrollarse. En los últimos años han aparecido estudios y evidencias que demuestran que el estrés temprano puede modificar ese programa y esto generar un mayor riesgo a enfermedades en la adultez. Sería como “las huellas del estrés temprano

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en las enfermedades del adulto”. También se lo llama el “origen fetal de enfermedades del adulto”. O sea que experiencias durante el período prenatal pueden modular el curso normal del “programa” del desarrollo con consecuencias, conductuales y emocionales, en la adultez. Dicho de otro modo, consecuencias a largo plazo del estrés materno y del estrés del feto, es decir los efectos de la interacción materna y el crecimiento fetal. Las transformaciones que se producen en el programa, modificando sistemas y procesos como el metabolismo, incrementan el riesgo. En las primeras que se describió se vio que el bajo peso al nacer se relaciona con la obesidad en la adultez. El organismo, en ese momento sensible, de “ventana”, entiende que se verá enfrentado a un ambiente de escasez de alimentos, por lo tanto modifica el proceso del metabolismo, optimiza y se prepara para momentos de carencia; optimiza el metabolismo y esto es muy bueno si efectivamente vive en un ambiente de escasez; el problema es si ese ambiente esperado no se produce y, por el contrario, se enfrenta a un ambiente de “abundancia”. El resultado es riesgo de obesidad. Buscando la manera o las vías a través de las cuales se producen esos cambios, nos vamos a enfocar en algunos conceptos genéticos. Recientemente se han descripto mecanismos posibles mediante los que se pueden producir estos cambios en el programa del desarrollo; son mecanismos epigenéticos los que juegan un rol crucial en estas modificaciones y adaptaciones. Históricamente, por epigenética se entendía a rasgos heredables no mediados por cambios en la secuencia del genoma, que es la totalidad de la información genética de una célula u organismo codificada en el ADN; actualmente se considera de una manera más amplia, como cambios en la “función” de los genes no asociados a cambios en el genoma. Cuando se habla de epigenoma, nos referimos al “perfil” de genes que se activan o no, se expresan o no, en respuesta a estímulos ambientales mediante ciertas reacciones químicas regulatorias a nivel molecular. El campo de la epigenética rápidamente fue tomado por las neurociencias por su característica de integrar el rol del ambiente psicosocial y el estrés para modular o influenciar la expresión de genes. Se pensó en la posibilidad que sea la piedra angular de una Psicología Molecular, dado que se refiere a que experiencias psicosociales pueden convertirse en reacciones químicas, que actúan en el genoma, resultando en cambios a largo plazo en la actividad de los genes con consecuencias conductuales y fisiológicas. Del ambiente temprano, pre y posnatal, nos iremos hacia “atrás” y nos enfocaremos en la conducta reproductiva. Vamos a tocar el tema de la relación entre el cerebro, la sexualidad, las hormonas y los neurotransmisores. La sexualidad depende del cerebro, por lo tanto estudiaremos las bases neurales, hormonales y neuroquímicas de la conducta sexual. Algo así como la neurobiología de la sexualidad. Esta es una función crucial para la supervivencia de la especie, función más compleja que la mera reproducción, aunque

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la incluye. Por lo tanto es fundamental su estudio y comprensión. Un concepto central es que el cerebro tiene un rol preponderante en la conducta sexual; a raíz de esto, con el avance de las neurociencias y de las neuroimágenes actualmente se está consiguiendo una mejor comprensión de los mecanismos involucrados en la sexualidad humana. Esto es importante porque el estudio de la sexualidad siempre fue complejo, en parte porque si bien la sexualidad humana comparte muchos mecanismos con la sexualidad de otros mamíferos no humanos, también tiene aspectos muy diferentes. En este sentido, vamos a presentar algunos datos recientes de estudios que integran las neuroimágenes, con resultados descriptivos más que funcionales o mecanismos, y experimentos en mamíferos que generan datos invalorables en la forma en que el sistema nervioso central organiza la recompensa, los incentivos sexuales y la motivación sexual. También veremos cómo se pueden abordar la sexualidad, el enamoramiento y el apego desde una perspectiva evolucionista antropológica. Algunos autores consideran que en el cerebro coexisten tres sistemas neurales relacionados que intervienen en la reproducción. Estos circuitos han evolucionado para orquestar diferentes aspectos del proceso reproductivo: la conducta sexual, el cortejo-elección de pareja-amor romántico y el apego de la pareja. Una hipótesis “fuerte” de esta forma de descripción es que el enamoramiento en los seres humanos es una forma evolucionada de elección de pareja. Luego veremos los efectos hormonales y cerebrales de una hormona fundamental para que se despliegue la crianza, la conducta maternal y el apego. Para la fase de la conducta reproductiva, en la cual se optimizan las conductas vinculadas con la parentalidad y la crianza, que garantiza el cuidado óptimo de la cría. En esta fase cobra importancia la oxitocina, una hormona que participa como señal de muchas funciones psicosociales. Más tarde, continuaremos con la conducta reproductiva, en este caso poniendo el acento en la conducta maternal. Como sabemos, la conducta reproductiva incluye la conducta sexual y la conducta maternal. En esta es importante la participación de otra hormona, que es la prolactina. Veremos los importantes ajustes físicos, emocionales y conductuales necesarios para llevar adelante el embarazo y la crianza; en esos cambios el cerebro tiene una función fundamental, y veremos algunos intrigantes datos provenientes de la investigación clínica que nos muestran alteraciones de la prolactina en la adultez asociada a características biográficas especiales durante la infancia. A su vez, la prolactina es una hormona que participa en el estrés, sobre todo en las personas que tienen cierta forma particular de “afrontarlo”. En la última parte veremos lo que llamamos eje mente-cerebro-piel; podríamos considerarlo como una manera de ver a la PINE en “funcionamiento”, tomando la piel

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como un ejemplo para plantear la relación entre los sistemas, el cerebro, la mente y las emociones. Algo así como “poner todo junto”. La piel, por su especial ubicación, por esa característica de ser y estar en la “frontera” y estar expuesta las 24 horas del día, se relaciona muy estrechamente al tema del estrés. La relación del estrés con la piel es muy intensa, y bidireccional; es tanto escenario del estrés como componente de la reacción de estrés, porque en ella se producen cambios en el cerebro, una especie de reacción “local” que está en intimo contacto con la reacción “general” del estrés. En esta reacción local se producen hormonas y otras sustancias que son señales de peligro y preparan a la piel para el “choque” o enfrentamiento. La naturaleza nos ha dado la respuesta de lucha o fuga o de estrés agudo para protegernos, no para dañarnos. Esa respuesta incluye la activación inmune o inflamatoria, que induce una redistribución de las células inmunes, con un aumento bastante marcado de las células mononucleares y macrófagos en la sangre, y desde esta a la piel. La percepción del estrés por el cerebro puede ser una señal temprana de peligro que activa el sistema inmunoinflamatorio y se prepara para enfrentar la subsecuente infección o daño. Esta relación íntima del estrés y la piel hace que tengan un especial efecto en las enfermedades de la piel. Desde la PINE planteamos las enfermedades como enfermedades del cuerpo, la mente y el cerebro; en este caso se puede plantear algo parecido con lo que sucede en la piel. Finalmente, algunas notas con respecto a la lectura del libro. Encontraremos aquí una selección entre todos los conocimientos posibles; un “recorte” realizado por el autor, y este recorte, como todos, depende de la “mirada” de quien lo hace. Pensamos que en este momento de la ciencia y de la cultura, es tan amplia y a veces tan desconcertante la disponibilidad de información, científica y no científica, que se hace necesario realizar síntesis, o elaboraciones, que como los descansos de las escaleras nos permiten un momento de recuperación para seguir subiendo la misma. Esto quiere decir que es imposible abarcar toda la información disponible, pero es útil, cada tanto, detenernos, reunir parte de la información y mirar un poco lo hecho. Tampoco es un libro de autoayuda en el sentido clásico del término; no se encuentran fórmulas, ni recetas simples, ni consejos prácticos. Sí se puede encontrar ayuda, la que ofrece el conocimiento; sabemos que el mayor conocimiento acerca de las cosas que nos preocupan o de las cosas en general nos brinda una ayuda, que a veces es difícil de reconocer y de explicar cómo actúa el conocimiento, pero no por eso deja de ser una ayuda esencial. Y como contiene muchos datos, a veces novedosos o desconocidos para el lector, creemos que está estructurado de una manera en la que, salvo la primera parte, no es

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necesario seguir un orden de lectura específico u “ordenado” del libro. Cada capítulo es una unidad en sí misma, por lo que se puede comenzar a leerlo por donde resulte más interesante.1

1 Parte del contenido publicado en este libro fue presentado en la conferencia "Las Huellas del estrés temprano en las enfermedades del adulto. Programming y adaptación", en las Jornadas de la Sociedad Argentina de Psicoinmunoneuroendocrinología (SAPINE), Buenos Aires, septiembre de 2012, y en "Estrés y adaptación, cambios epigenéticos vs. guardianes del genoma", simposio presentado en el Congreso Argentino de Psiquiatría de la Asociación Argentina de Psiquiatría (APSA), Mar del Plata, marzo de 2012.

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I

Adaptación y programming

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Huellas del estrés temprano en las enfermedades del adulto La adversidad en la vida temprana y, en particular, una historia de abuso físico o sexual en la infancia, es uno de los predictores más fuertes de resultados negativos, incluyendo el suicidio, en materia de salud mental. Ya Philippe Pinel, famoso psiquiatra francés del siglo XIX, preguntaba rutinariamente a sus nuevos pacientes: “¿Ha sufrido vejación, duelo o algún revés en su fortuna?”. En este capítulo vamos a desarrollar la importancia que tiene el ambiente temprano, físico y psicosocial, en la gestación de enfermedades en el adulto. Inicialmente se consideró que estas experiencias adversas son estímulos o estresores que despliegan una respuesta de estrés, al comienzo adaptativa y que luego se volverá patológica, produciendo consecuencias mentales y físicas. Desde mediados del siglo XX hasta comienzos del XXI la Teoría del Estrés fue muy importante para explicar esta relación. Los eventos traumáticos de la infancia alteraban de una manera persistente la respuesta de estrés, generando una vulnerabilidad a la enfermedad. Dicho de otra manera, la adversidad, el estrés temprano, “da forma” o modula los sistemas y la respuesta de estrés de manera persistente, lo que habrá de colaborar o participar en las enfermedades del adulto. En términos generales, esta fue la primera explicación que conectaba el estrés temprano con la enfermedad que llegaría más tarde. Hoy contamos con pruebas y con avances tecnológicos y del conocimiento que nos están permitiendo conocer mucho más profundamente cómo ese ambiente temprano produce esos efectos tardíos en la adultez. Podemos responder muchas más preguntas en este sentido. Para esto, primero veremos de dónde surge esta idea del ambiente temprano adverso, o eventos de vida estresantes en la infancia, o estrés temprano, y la relación con la respuesta de estrés y el eje HPA (Hipotálamo-Pituitario-Adrenal). Luego vamos a ocuparnos de dos teorías muy actuales, que son el Programming, mediante la cual podemos ver que el estrés prenatal y el posnatal temprano incrementan el riesgo, no solo para enfermedades mentales, sino para otras enfermedades físicas; y finalmente, la Epigenética, que nos va a brindar los mecanismos íntimos y más precisos a través de los cuales el ambiente y las experiencias ambientales tempranas regulan la biología. Son dos teorías actuales que nos van a ayudar a explicar los mecanismos a través de los cuales se produce esa influencia o modulación por el ambiente.

Un poco de historia 15

La relación del ambiente con la aparición, el curso y el pronóstico de enfermedades y procesos mentales es un antiguo tema de investigación en psiquiatría. Los psiquiatras y psicólogos nos ocupamos de enfermedades y trastornos complejos como la depresión, la esquizofrenia o la ansiedad y el estrés, ante los cuales inicialmente el paradigma dominante era diferenciar lo genético o heredado de lo reactivo o adquirido; el ejemplo más conocido es el de la depresión, a la que una antigua clasificación dividía en “reactiva”, o sea una reacción a algo ambiental como una pérdida, o “endógena”, es decir un problema orgánico, relacionado con la herencia familiar. Los genes o el ambiente. A lo largo de los años se fue haciendo evidente que en las enfermedades complejas no existe una alteración de un solo gen que determine la enfermedad. Salvo excepciones, no podemos decir que son “puramente” genéticas, sino que se comenzó a considerar que en estas enfermedades, como la depresión, se producía una interacción o la asociación de cierta “vulnerabilidad genética” con ciertas características ambientales; es decir, genes más ambiente. Restaba describir cuáles son las vías y los mecanismos a través de los cuales el ambiente puede ejercer su efecto perjudicial; o por decirlo de otra manera, a través de qué caminos el ambiente ejerce su impacto en el cuerpo y el cerebro; es decir, cómo el ambiente “se mete bajo la piel”. Dentro de estos mecanismos rápidamente se consideró al sistema del estrés y al eje HPA como uno de los mecanismos principales, y se comenzó el estudio exhaustivo del mismo. Y a la respuesta de estrés adaptativa o desadaptativa como uno de esos mecanismos básicos y centrales. Más adelante, con los conocimientos de la epigenética, se comenzaron a entender los mecanismos íntimos, al considerar los procesos epigenéticos involucrados, lo que explica en parte el desarrollo explosivo que ha tenido esta disciplina en aquellas especialidades médicas que tratan enfermedades complejas, ya que podría explicar uno de los caminos a través de los cuales el ambiente ejerce su influencia; es decir, quizá nuevas respuestas para aquellas preguntas. O sea, genes-epigenética-ambiente. Son antiguas preguntas que hoy parecería que tienen nuevas respuestas.

¿Qué importancia tiene lo ambiental en psiquiatría? Dentro de la psiquiatría, el tema de la influencia del ambiente es central, fundamentalmente el ambiente temprano adverso como un factor determinante de la salud mental en el adulto. Es un tema que se estudia y se investiga desde hace muchos años. El mismo Sigmund Freud lo plantea en tres puntos importantes de sus investigaciones: el trauma del nacimiento, interrupción de la simbiosis materno-fetal que devenía en una situación central en el vida adulta; luego, en casi toda su obra puso

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énfasis en la importancia de la relación materno-filial, sobre todo en los momentos iniciales del desarrollo psicoemocional, para la salud mental adulta; y tercero, con las series complementarias, en las que postula la interacción de dos series de causas, donde una sería todo lo hereditario o congénito, es decir lo constitucional, y la otra las experiencias infantiles que adquieren importancia porque ocurren en momentos en que se desarrolla la personalidad. Ya en esa época, claramente estaba de manifiesto la importancia del ambiente temprano para la salud y la enfermedad en el adulto. También John Bowlby, otro importante investigador, con su Teoría del Apego, es decir la relación entre cómo fue el apego temprano y de qué modo será determinante después en la aparición de las patologías ansiosas. Sintéticamente, dice que los procesos de apego son fundamentales para entender la ansiedad y sus patologías, y que estudiando a niños y a sus cuidadores, los niños demuestran ansiedad ante la inminente separación de la madre tan pronto tengan edad suficiente para detectar señales de que ella se va (6-9 meses). Otro autor, el austríaco René Spitz, describe la depresión anaclítica, que se veía muy claramente en niños internados en instituciones, que recibían alimentos y cuidados adecuados pero no eran estimulados suficientemente y carecían de afecto; en estos niños se producía una depresión típica, y finalmente podían dejarse morir. La idea que subyace es que la adversidad en momentos tempranos de la vida tiene un potencial patógeno que se mantiene hasta la adultez. Esta teoría, que permanece en la investigación actual en psiquiatría, que sostiene que la adversidad y el estrés en momentos tempranos de la vida tienen un potencial patógeno que se mantiene hasta la adultez, se ha convertido en un campo de estudio muy fecundo.

Fenotipo hiperreactor Siguiendo con esta línea, pero en las décadas de los 80 y 90, con el conocimiento más profundo del eje HPA, surge el modelo de Charles Nemeroff y otros, llamado fenotipo hiperreactor vulnerable. Este modelo consideraba la interacción entre el genoma y el ambiente, postulando que una cierta vulnerabilidad genética asociada a experiencias traumáticas tempranas producía cambios neurobiológicos cerebrales, neurales y endócrinos, estables y perdurables a largo plazo. Se caracterizaba por una reacción de estrés exagerada o desmedida, no frenada, frente a situaciones cotidianas; esta reacción, que incluso podemos medirla con algunos análisis clínicos, incluía una hiperactividad del factor liberador de corticotrofina (CRF o CRH), una hormona liberada por el hipotálamo que activa el eje HPA; hipersecreción con pérdida del ritmo circadiano de cortisol, hormona del estrés, producto final de la activación del eje HPA; aumento de la eliminación de cortisol por la orina; una respuesta anormal al test de la dexametasona;

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una respuesta retardada de la hormona liberadora de adenocorticotrofina (ACTH), liberada por la glándula hipófisis o pituitaria ante el estímulo con CRF, que son otros tests que miden la respuesta del eje HPA. También encontramos un estado proinflamatorio con activación de citoquinas proinflamatorias, alteraciones de la neuroplasticidad y predominio de emociones negativas como rasgos psicológicos. Se trata de parámetros bioquímicos similares a los encontrados en la depresión. ¿Qué relación puede establecerse entre estos mecanismos de estrés alterados con la depresión? Estos hallazgos, tanto de investigación preclínica como clínica y epidemiológica, llevaron a postular que la reacción de estrés exagerada era un factor de riesgo para la depresión, y se lo consideró como un competente central en la fisiopatología de la depresión mayor; lo que después se llamó hipótesis del receptor de corticoides de la depresión. Una alteración en la función de los receptores de corticoides en el hipocampo y el hipotálamo determina que la señal del receptor sea deficiente, y de esa manera no funcione el mecanismo inhibitorio, o sea el frenado del eje HPA. Se produce así una respuesta hiperactiva de estrés, que es un factor de riesgo para la depresión mayor.

La adversidad temprana da forma al eje HPA La primera comprensión de la relación entre adversidad temprana y riesgo de enfermedad mental en el adulto fue a través de entender que se alteraba la respuesta de estrés, generando un “sujeto hiperreactor” frente al estrés una vez adulto, y este fenotipo hiperreactor producía una vulnerabilidad a largo plazo para enfermedades mentales, y también físicas. “Hiperreactor” porque, frente al estrés cotidiano o a diversas situaciones de la vida, reaccionaba de una manera exagerada, una respuesta de estrés “no frenada”, no regulada adecuadamente; se altera el mecanismo regulatorio. En este mecanismo, el eje HPA tiene un rol central en la regulación de los sistemas que van a responder adecuadamente o no a los estímulos estresantes y ambientes adversos. Es tan importante el rol del ambiente temprano que actualmente algunos autores dicen que los eventos traumáticos en la vida temprana “dan forma” al eje hipotálamo pituitario adrenal y la respuesta al estrés; por lo tanto, la adversidad en la edad temprana de la vida interviene en la maduración y desarrollo de las vías, tanto emocionales como neuroendócrinas, de regulación del estrés. Esta intervención en los circuitos neurobiológicos que van a montar la respuesta al estrés pueden, finalmente, desplegar respuestas alteradas o desadaptativas y consecuencias a largo plazo. El impacto del ambiente temprano tomó mucho impulso cuando se empezó a estudiar en animales de laboratorio a partir de modelos de investigación, como veremos más adelante, que observaban la interacción entre madres y crías y sus efectos tardíos. Las

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madres preparan a sus crías durante la primera semana de su nacimiento con diferentes interacciones, y estas afectarán permanentemente el temperamento de las crías.

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El cuidado de las madres Para estudiar la adversidad en la vida temprana, cómo estos eventos alteran la interacción materno-filial y los efectos a largo plazo, se han utilizado diferentes modelos animales y condiciones de laboratorio. Como dijimos, las madres preparan a sus crías durante la primera semana del nacimiento con diferentes acciones, y esta interacción afectará permanentemente el temperamento de estas crías. Para estudiar esta interacción se diseñaron diversos tipos de experimentos principales, pero que incluyen los cuidados, los eventos traumáticos y la respuesta de estrés. En estos modelos, la crianza de los cachorros se realiza en las siguientes condiciones: en la condición de handling, o estimulación temprana, se expone a las crías a un período de separación de 15 minutos al día; esta es estimulante, no traumática. La otra condición es de separación materna, en la que los cachorros fueron separados de sus madres durante un período de 180 minutos diarios. Después del período de separación, las crías eran devueltas al nido. Esta sí es traumática, altera la interacción madre-cría. Así, la condición de separación materna, pero no la de estimulación temprana, da lugar a una privación de los cuidados maternos. Los cuidados maternos consisten en el contacto madre–cachorro que se produce principalmente en el contexto del nido: la madre se acerca a la cría, reúne a los cachorros en torno de ella, amamanta a su descendencia, lame y asea a los cachorros intermitentemente. Varios autores han propuesto que las maniobras de los cachorros, a su vez, modifican el comportamiento de la madre y que estas diferencias en la interacción madre–cachorro podrían mediar más tarde en la vida el efecto de la condición de estimulación o separación en la respuesta de estrés. Entre las modificaciones en el comportamiento de las madres observadas, en los cachorros estimulados en los primeros 10 días de vida, período “crítico” para el efecto de la estimulación, muestran mayores niveles de lamidas, limpieza y amamantamiento en comparación con las madres de las crías no estimuladas. Los cachorros que habían sido “separados” eran amamantados con menor frecuencia, las madres adoptaban una postura pasiva al amamantar, y los lamían y limpiaban con menor frecuencia. El experimento continuaba cuando, una vez adultas, a las crías se las enfrentaba con diferentes situaciones de estrés como el producido por inmovilización, exposición a lugares abiertos y otras, y se realizaban diferentes medidas conductuales y biológicas para comparar la respuesta de estrés.

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Si bien existen muchos trabajos y diseños experimentales, en general podemos decir que los animales que habían tenido nivel alto de cuidados maternos, frente al estrés demostraron una reducción significativa de la respuesta del eje HPA medidos en la sangre, comparados con los que habían tenido bajo nivel de cuidados maternos. Más aún, la frecuencia de lamidos y aseo de la madre correlacionaba con la magnitud de la respuesta HPA; por lo tanto, cuanto mayor es la frecuencia de lamido y limpieza de la madre durante la infancia, menor es la respuesta HPA ante el estrés en la edad adulta. Como sabemos, el cortisol una vez liberado y producida su acción biológica, vuelve a entrar al cerebro, y actúa en sitios del hipocampo y el hipotálamo para ejercer un efecto inhibidor, de “retroalimentación negativa” sobre la síntesis y liberación de factores del hipotálamo, en particular la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP). Los animales con estimulación temprana muestran una mayor sensibilidad a la retroalimentación negativa, mayor efecto de “frenado” del cortisol en comparación con los no estimulados y, por lo tanto, un nivel disminuido de liberación de CRH y AVP. El efecto sobre la sensibilidad está mediado por un aumento de la expresión del receptor de cortisol o también llamado receptor de glucocorticoide (GR) en el hipocampo, una región que ha sido fuertemente implicada en la retroalimentación negativa regulada por los corticoides. El aumento de la expresión de genes que van a incrementar los receptores de cortisol en el hipocampo, por lo tanto, es una característica central del efecto del handling, o estimulación materna temprana, sobre la intensidad de la respuesta del eje HPA al estrés, lo que resulta en aumento de la inhibición o “frenado” por retroalimentación del CRF y la reducción de ACTH hipofisaria liberadas durante el estrés.

Cambios neurobiológicos asociados con el cuidado materno En los primates y roedores, y en otras especies de no mamíferos, el comportamiento materno tiene efectos sobre las respuestas defensivas en los hijos una vez adultos. Estos efectos están mediados por las diferencias en la atención materna, de tal manera que el comportamiento materno altera de forma perdurable el desarrollo en la descendencia de las respuestas conductuales, endócrinas e inmunes al estrés a través de efectos específicos en la regulación de los sistemas. Por lo tanto, los descendientes adultos de las madres que demuestran mayor cuidado de las crías a través de lamidos, aseo y amamantamiento durante la primera semana de vida posnatal tienen menos temor y respuestas HPA más moderadas cuando se los expone a estrés. Normalmente, los glucocorticoides sanguíneos, como el cortisol, tienen una inhibición o freno sobre la síntesis y la liberación de CRF, que es una hormona que se produce en el

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hipotálamo y en otras partes del cerebro. Luego de producido, llega hasta la hipófisis o pituitaria, para que esta produzca adenocorticotrofina (ACTH), que se libera a la sangre y llega hasta las glándulas adrenales o suprarrenales, que se encuentran encima de los riñones y producen cortisol y otras hormonas, Con ese frenado, decíamos, atenúan las respuestas HPA al estrés. A esa inhibición la llaman “retroalimentación negativa”, porque el cortisol liberado llega al hipocampo y al hipotálamo y se une al receptor de cortisol, que es un glucocorticoide, por eso se lo llama también “receptor de glucocorticoides” o “receptor de corticoides”. La unión a los receptores de cortisol, un glucocorticoide en el cerebro, sobre todo en el hipocampo, le indica al circuito que hay que disminuir la producción de cortisol. Una vez adultos, los hijos de madres con alto nivel de cuidados tienen incremento en la cantidad y la función de este tipo de receptor en el hipocampo, por lo tanto es mejor la sensibilidad a la retroalimentación negativa, o sea el “frenado” por el cortisol. A mayor presencia de receptores, mayor posibilidad de frenado del sistema de estrés. Entonces, como era de esperar, los hijos adultos de madres con alto nivel de cuidados muestran una disminución de la expresión hipotalámica de CRF, la hormona que activa el eje HPA, por lo tanto las respuestas del eje HPA a los estímulos estresantes son menores. Si se eliminan las diferencias en los niveles de receptores GR del hipocampo, se suprimen los efectos de la experiencia temprana en las respuestas HPA al estrés en la edad adulta. Esto sugiere que la diferencia en la expresión hipocámpica de GR es un mecanismo importante para explicar el efecto del cuidado materno en el desarrollo de las diferencias individuales en las respuestas HPA al estrés. Además de este efecto en el eje HPA, el alto nivel de cuidado de las crías se asocia con aumento de la supervivencia de las neuronas del hipocampo, con aumento de las conexiones neuronales o “sinaptogénesis”, y con mejora del rendimiento cognitivo en condiciones de estrés. Estos hallazgos sugieren una influencia bastante extensa de los cuidados maternos sobre el hipocampo, zona del cerebro fundamental en los procesos de la memoria. Son muy interesantes los experimentos en esta línea, porque agregan más información en la misma dirección, que son los estudios de adopción cruzada (a un hijo de madre biológica con alto nivel de cuidado se lo pone con una madre adoptiva de bajo nivel de cuidado, y viceversa). Estos estudios nos brindan evidencia de una relación directa entre la atención materna y las respuestas HPA al estrés, y los efectos en el hipocampo. Por lo tanto, la descendencia biológica de madres con bajos cuidados criados por madres con niveles altos de cuidados es similar a la descendencia normal de las madres de alto nivel de cuidado (y viceversa). Estos hallazgos sugieren que las variaciones en el comportamiento maternal pueden programar directamente las respuestas defensivas al

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estrés y servir como un mecanismo para la transmisión no genómica de las diferencias individuales en la reactividad al estrés a través de generaciones, como desarrollaremos más adelante cuando veamos Epigenética.

¿Esto se ve únicamente en animales de experimentación? No, también contamos con trabajos en seres humanos en los cuales se prueba que el estrés y el ambiente adverso temprano producen alteraciones en la respuesta de estrés que permanecen en el adulto. Contamos con evidencias epidemiológicas, esto es, en grandes estudios poblacionales; evidencias clínicas, es decir en hospitales y consultorios; es un hallazgo muy habitual en los pacientes depresivos y con ansiedad que concurren a un consultorio. Uno de los modelos de estrés temprano, ambiente adverso temprano o eventos traumáticos, es el de las personas que fueron abusadas física o sexualmente en la infancia. Existe mucha evidencia, tanto clínica como epidemiológica, que demuestra que el eje HPA y el funcionamiento autonómico en niños abusados se encuentra alterado. El abuso infantil en los seres humanos se asocia con alteración del desarrollo del hipocampo, aumento de actividad HPA y un mayor riesgo de psicopatología. Del mismo modo, los niños expuestos a la adversidad en la niñez son más propensos a participar en conductas suicidas. En resumen, tomando en cuenta los estudios históricos, los estudios en animales y los estudios clínicos, es tentador especular que la alteración de la respuesta de estrés, a través de la actividad HPA, es el mecanismo más adecuado para mediar o producir los efectos del entorno social en la infancia, persistir hasta la edad adulta e influir en la vulnerabilidad a la psicopatología. Las variaciones en el cuidado parental están relacionadas con las diferencias individuales en la respuesta ante el estrés. La adversidad en edad temprana impacta en la reacción de estrés, a través de debilitar la señal del receptor de corticoide en el cerebro, con lo cual se altera el sistema de frenado del principal eje hormonal, el eje HPA, que comanda la respuesta de estrés. Se desinhibe la producción y liberación de CRF y genera una hiperactividad del eje HPA, con aumento desmedido del cortisol en la sangre. Más adelante, esta situación tendrá efectos desadaptativos, generando vulnerabilidad a enfermedades físicas y mentales. Esto es muy útil para entender el efecto de algunas drogas, como los antidepresivos y algunos ansiolíticos, que vuelven a regular todo el circuito. El eje HPA tiene un rol central en la regulación de los sistemas que van a responder y adaptarse o no a los estímulos estresantes y ambientes adversos. La adversidad en la

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edad temprana de la vida interviene en la maduración de los mecanismos, tanto emocionales como ejes endócrino y circuitos cerebrales, de regulación del estrés. Esta intervención en los circuitos neurobiológicos que van a montar la respuesta al estrés pueden, finalmente, desplegar respuestas alteradas o desadaptativas y consecuencias a largo plazo.

Primeras conclusiones El comportamiento materno modifica el desarrollo de la respuesta al estrés a través de efectos específicos en el receptor de cortisol en el cerebro; la activación de estos receptores inhibe la actividad del eje HPA a través de “retroalimentación negativa”; es decir, cuando se activan, se frena el eje. Por lo tanto, la disminución de la expresión del receptor de glucocorticoides se asocia con aumento de la actividad HPA tanto en condiciones basales como de estrés. Por el contrario, el aumento en la expresión del receptor de glucocorticoides se relaciona con una respuesta de estrés atenuada. Entonces, los cuidados maternos y la adversidad en la niñez están relacionados con respuestas alteradas de estrés, y estas con un mayor riesgo para diferentes formas de psicopatología. Creemos que la adaptación o acomodación del eje HPA al ambiente temprano durante el desarrollo temprano reflejan una forma de “plasticidad” o “afinación” natural para registrar y responder a las demandas del ambiente. Esta “afinación” se produce mediante factores como el cuidado materno, que pueden programar las respuestas biológicas, emocionales y conductuales a diferentes tipos de ambientes, entre ellos a uno adverso o amenazante. Esta plasticidad podría permitir que los animales adapten sus sistemas defensivos a las demandas del medio ambiente. Cuando el entorno temprano es adverso, el organismo se “programa” o se prepara para lo que anticipa será ambiente adverso durante la vida. Si efectivamente el ambiente futuro es así, coincide con lo anticipado, el organismo está preparado, bien adaptado; ahora, si el ambiente no coincide, o sea no es tan adverso, el organismo “sobrerreacciona” o la respuesta es excesiva. Veremos enseguida que si durante la vida adulta el entorno es similar al ambiente en que nacieron, la “programación” del desarrollo o programming de las respuestas al estrés en los primeros años de vida puede que sea de valor adaptativo para el adulto. Lo que no sabíamos exactamente era a través de qué mecanismo el ambiente temprano adverso producía estos cambios neurobiológicos. A partir del conocimiento del epigenoma y de la teoría del programming, se empezaron a develar los mecanismos “íntimos” a través de los cuales se produce esa “afinación” o tuning de los circuitos neurales, endócrinos y emocionales de la respuesta de estrés.

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El programming Existen paradigmas actuales que sostienen que los estímulos ambientales, nutricionales o de otro tipo durante períodos críticos del crecimiento y desarrollo tienen el potencial de “programar” en forma permanente la estructura y/o función de las poblaciones de células, órganos y sistemas del organismo; es decir, las condiciones ambientales experimentadas en los primeros años de vida pueden influir profundamente en la biología humana y, por lo tanto, en la salud o la enfermedad a largo plazo. La investigación actual evidencia el impacto del ambiente de la vida temprana en la aparición de enfermedades, y susceptibilidad en la vida posterior. La nutrición y el estrés temprano son los ejemplos mejor estudiados, porque hoy tenemos pruebas de que influyen en el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas como diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en la adultez. Esta evidencia epidemiológica se complementa actualmente con una extensa línea de pruebas experimentales en animales. La evidencia sobre la importancia de la vida prenatal y el crecimiento posnatal temprano para la salud o enfermedad posterior sugiere la existencia de un vínculo entre las respuestas al ambiente durante el desarrollo y la biología de adultos. En consecuencia, la enfermedad cardiovascular puede ser considerada, en parte, una enfermedad prenatal y pediátrica. Aunque la susceptibilidad del embrión y del feto a los estímulos externos era bien conocida, los estudios epidemiológicos llevados a cabo por David James Purslove Barker y colegas en la década de 1980 revelaron por primera vez que los acontecimientos en la vida del feto podrían influir en el riesgo de enfermedad a largo plazo. Como veremos más adelante, si bien se ha focalizado sobre todo en las condiciones nutricionales generales reflejadas por el peso al nacer, también se han visto las condiciones crónicas que resultan de alteraciones en el desarrollo del cerebro, los riñones y el páncreas. Otros estudios se han ocupado de la plasticidad en el sistema inmunológico, incluyendo cambios funcionales, susceptibilidad a la enfermedad y el riesgo de mortalidad por infección. En este sentido, programming se podría traducir como el “programa normal de maduración y desarrollo”. Cuando se altera este programa, remitiría al origen fetal o posnatal temprano de las enfermedades del adulto. El estrés psicosocial materno — alimentario, tóxico o infeccioso— durante el período prenatal o posnatal temprano puede modular ese curso “normal” del programa del desarrollo, y esta modulación tener

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consecuencias en la adultez con enfermedades de tipo metabólicas, cardiovasculares o psiquiátricas. También podemos definirlo como experiencias durante el período prenatal y posnatal temprano, que pueden modular el curso normal del “programa” del desarrollo con consecuencias en la adultez, incluyendo consecuencias conductuales y emocionales. Dicho de otra manera, el origen fetal de enfermedades del adulto, por eso “las huellas del estrés temprano en las enfermedades del adulto”. La neurociencia actual enfatiza la importancia del período de desarrollo biológico temprano porque es una “ventana” de tiempo en la cual los individuos estructuran gran parte de los patrones de funcionamiento futuros. Lo que pasa tempranamente no solo tiene el efecto biológico de cambio de estado en ese momento, sino que además está actuando mientras las funciones y los sistemas se están organizando, por lo que al impactarlas, las modula o predispone a ciertas dinámicas de funcionamiento que van a mantenerse de forma sostenida. La noción de que el desarrollo temprano estructura “patrones” de respuesta en nuestros distintos sistemas biológicos es algo que viene siendo observado en múltiples campos dentro de la medicina, por lo cual es un constructo científico firme con amplia evidencia que lo respalda. Estos desarrollos teóricos han sido ampliamente estudiados y comprobados en modelos de enfermedades médicas como las cardiovasculares y metabólicas, así como en varios modelos de trastornos mentales como ansiedad y depresión. Dichos patrones no son rígidos e inmodificables pero tienen una gran fuerza de persistencia, y van a tender a repetirse en las situaciones en que la biología lo demande, hasta que por algún u otro motivo ese patrón de respuesta entre en crisis por dejar de ser adaptativo o por convertirse en nocivo.

Señales ambientales y cambio de fenotipo Paralelamente se produjo un desarrollo de teorías basadas en el concepto de las “respuestas adaptativas predictivas” del feto a una variedad de estímulos ambientales y las consecuencias de falta de coincidencia entre los entornos prenatales y posnatales. Parecería una especie de resurgimiento de las ideas de los primeros biólogos evolutivos, como Ivan Ivanovich Schmalhausen y Conrad Hal Waddington, cuando decían: “¿Que es un fenotipo? Es la expresión de cierto genotipo bajo influencias ambientales particulares”. Siguiendo esta línea, aparece otro concepto muy novedoso e interesante, que es la “plasticidad fenotípica”. Se refiere a la generación de fenotipos alternativos a partir de un genotipo específico mediante el ajuste del programa de desarrollo en respuesta a señales ambientales persistentes. Esta variación fenotípica es anticipatoria de las condiciones posteriores; una verdadera “respuesta adaptativa predictiva” que el organismo induce con

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la expectativa de un beneficio futuro. Casi todos los organismos existen dentro de un entorno que puede cambiar rápidamente, y las especies que tienen un fenotipo relativamente fijo pueden no ser capaces de responder con suficiente rapidez para sobrevivir a un cambio ambiental inesperado. Esta flexibilidad o fenotipos alternativos según diferentes ambientes, es la plasticidad adaptativa que le permite a una especie responder a un cambio ambiental para sobrevivir y reproducirse, y puede manifestarse como una variación continua en rasgos. Esta “programación” del desarrollo en la vida temprana se basa en las señales o “pistas” que recibe del ambiente prenatal, a través de hormonas, células inmunes, neurotransmisores y otras señales químicas de la madre; y del ambiente posnatal temprano a través de los cuidados maternos, sean emocionales o físicos. Como ya hemos visto, estos cuidados iniciales son críticos para la capacidad emocional, para la regulación de ciertos circuitos en el adulto, y ahora vemos que son también mecanismos críticos determinantes en la predisposición a enfermedades. El organismo en desarrollo registra y se “acomoda plásticamente” al ambiente que lo rodea, y a partir de esto anticipa o predice el entorno en el cual va a crecer y reproducirse. De esta manera podríamos considerar que cada organismo vivo tiene dos historias que determinan su fenotipo: una historia evolutiva cuya duración es de cientos de miles de años, y una historia del desarrollo que se inicia en el momento de su concepción. Así podemos considerar que “plasticidad fenotípica” es la capacidad del genotipo para producir distintos fenotipos en respuesta a diferentes ambientes; el tiempo de plasticidad máxima parece darse durante el desarrollo. Es importante diferenciar programming de los antiguos conceptos relacionados al determinismo genético; una cosa es predisponer a una estructura a funcionar de una determinada manera que quizá la exponga a un mayor riesgo en algún momento de su futuro, y otra la afirmación de que si uno padece tal situación o tiene tal característica en particular va a padecer tal otra condición. El programming epigenético se refiere a que las experiencias tempranas ambientales pueden alterar persistentemente la expresión de genes claves modificando marcas epigenéticas; estos cambios epigenéticos ofrecen un mecanismo plausible por el cual las experiencias tempranas podrían integrarse en el genoma de los adultos y producir modificaciones estables, neuroendócrinas y conductuales, que si bien se discute si son heredables o no, permanecen a lo largo de la vida del sujeto. Como veremos más adelante, serían la transducción biológica y química de las experiencias tempranas adversas, alterando los circuitos del estrés, que más arriba describimos como el “fenotipo vulnerable”, generando una susceptibilidad a las enfermedades o a la respuesta a la

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terapia. ¿Existe alguna relación entre programming y “adaptación”? La “adaptación” es otro concepto fundamental de la biología: todo ser vivo enfrenta permanentemente cambios internos y externos que lo obligan a modificarse hasta cierto punto, para poder subsistir. Del grado de relativa adaptación-desadaptación que logre el individuo en cada una de esas situaciones que le toque vivir dependerá su relativo estado de salud. Cuanto mejor se adapte y menos se desgaste en dicho proceso más posibilidades tendrá de mantenerse saludable. Podríamos decir que el programming genera “estructuras” o “patrones” de respuesta en los diferentes sistemas que componen a un individuo, que luego se ponen en juego durante la posterior vida del mismo para lograr una adecuada adaptación. Programming hace alusión a un proceso pasado que generó una determinada estructura, mientras que adaptación se refiere a un proceso dinámico actual que intenta mantener un estado saludable; el primero es una función de estructura y la segunda es una función de estado.

Origen de la idea de programming Aunque el concepto de programación se ha sugerido con anterioridad a la obra de Barker y Clive Osmond, sus estudios epidemiológicos en el Reino Unido a finales de 1980 llevaron a la idea de que los acontecimientos de la vida fetal pueden influir a largo plazo en el riesgo de enfermedad. El primero de sus trabajos de donde surge la idea se llevó a cabo utilizando un grupo de hombres de 64 años de edad, entre quienes identificaron una relación inversa entre la presión arterial sistólica y el aumento de la mortalidad cardiovascular con el peso al nacer; en su primer trabajo, encontraron la relación entre malnutrición materna y obesidad, enfermedades cardiovasculares y diabetes en el adulto. Otros trabajos posteriores comprueban que los individuos con menor peso al nacer eran seis veces más propensos a desarrollar diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa, en comparación con aquellos que nacieron con más peso. El paradigma del origen prenatal de la salud y la enfermedad evolucionaron a partir de estudios epidemiológicos, esto es estudios en grandes poblaciones de sujetos, de investigar ciertas relaciones entre la mortalidad infantil y la mortalidad de adultos. Un grupo de artículos publicados en The Lancet por Barker y colegas son las primeras publicaciones influyentes que llevaron a la hipótesis de los orígenes fetales (a menudo llamada “hipótesis de Barker”). Se inicia con una investigación epidemiológica de la distribución geográfica de enfermedades encargada por autoridades de Inglaterra y Gales. Este estudio demuestra una correlación geográfica importante entre las tasas de mortalidad infantil entre 1921 y 1925 con enfermedad coronaria isquémica del corazón

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entre 1968 y 1978. Esto condujo a la comprensión y a la hipótesis de que la relación geográfica de la mortalidad infantil y la enfermedad en adultos “reflejaba las variaciones en la nutrición en la vida temprana”. El siguiente paso se inició con otro estudio de una muestra de adultos (hombres nacidos de 1911 a 1930) con registros de un buen peso al nacer, en la infancia, y la mortalidad por enfermedad isquémica coronaria. Esta investigación pretendía confirmar en personas las deducciones del estudio geográfico inicial: hombres con los pesos más bajos al nacer tuvieron la mayor tasa de mortalidad; los de mayor peso al nacer tuvieron las tasas de mortalidad más bajas, y las tasas de mortalidad se redujeron considerablemente con el aumento de peso al año de edad. Esto condujo a la hipótesis de que “los entornos que producen un crecimiento fetal e infantil deficiente o escaso determinan un alto riesgo para la enfermedad cardíaca isquémica”. Continuando con esta línea, Baker examinó cómo la desnutrición fetal en diferentes etapas de la gestación se puede vincular a diferentes fenotipos de nacimiento, cada uno asociado con cambios en las concentraciones hormonales de la placenta y del feto y más tarde con diferentes alteraciones metabólicas en la edad adulta. Propuso que “la desnutrición durante la gestación reprograma la relación entre la glucosa y la insulina y entre la hormona de crecimiento y el IGF, factor de crecimiento similar a la insulina, que cambia de forma permanente estructura, función y metabolismo del cuerpo, que aumenta”.

¿La obesidad tiene un origen fetal? A partir de los conceptos anteriormente citados se propone la “hipótesis del fenotipo ahorrativo”, que básicamente dice que la desnutrición fetal pone en marcha adaptaciones fisiológicas y/o metabólicas para maximizar las posibilidades de supervivencia en las condiciones de nutrición posnatal deficiente. Estas adaptaciones incluyen disminuir el desarrollo de los órganos vitales, como el cerebro, a expensas de otros tejidos y órganos, como el páncreas endócrino. La nutrición intrauterina deficiente tendría un impacto y alteraría permanentemente el “programa” del desarrollo (programming) del metabolismo promoviendo el almacenamiento de grasa. Estos cambios fisiológicos y metabólicos serían beneficiosos si se tratara de nacer en un entorno nutricional posnatal deficiente, pero serían desadaptativos si fueran a estar expuestos a un ambiente posnatal nutricionalmente no deficiente o rico. Como ya vimos, existe una fuerte correlación entre bajo peso al nacer y sobrepeso u obesidad y enfermedades metabólicas en la adultez. A partir de esto se propuso la idea del “fenotipo ahorrativo”: ante la falta de calorías suficientes en el ambiente fetal, el metabolismo neonatal “programa” al individuo a conservar calorías incluso en la adultez;

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pero en el mundo actual este cambio deviene desadaptativo. La aparición de enfermedad metabólica y obesidad es más probable que ocurra cuando el estado nutricional en la edad adulta difiere notablemente de la experiencia pre y posnatal temprana; durante el desarrollo, esta predijo la expectativa de un medio ambiente pobre, carenciado, predicción que no se cumplió posteriormente. Las respuestas predictivas son principalmente inducidas por claves sutiles, y las respuestas de adaptación inmediatas son inducidas por más señales obvias. El ambiente y el estrés experimentado por la madre son transmitidos al feto a través de señales y es probable que estas sean los primeros desencadenantes o disparadores de respuestas plásticas adaptativas en el feto. Este sería el también llamado “paradigma de ajuste-desajuste de la enfermedad metabólica”. El organismo en desarrollo durante la vida pre y posnatal tempranas registra y percibe continuamente indicios ambientales transmitidos por vía materna a través de señales, tales como desnutrición o estrés, y en respuesta a estas señales la plasticidad del desarrollo modifica su trayectoria predeterminada y definida por el genoma heredado y por el epigenoma. De acuerdo a si el ambiente se percibe como adecuado o en este caso, carenciado, determina el ajuste del setpoint (punto de equilibrio) metabólico. Si el ambiente posterior, adulto, en el cual va a vivir coincide, es decir es carenciado como se predijo, entonces el riesgo de enfermedad metabólica en la vida posterior es bajo. Si hay una discrepancia entre el entorno predicho, particularmente si el ambiente adulto es más rico o menos carenciado de lo previsto, entonces el riesgo de enfermedad metabólica es alto.

Estrés materno, exposición a corticoides en el feto y trastornos mentales Se cree que los glucocorticoides desempeñan un papel importante en muchos aspectos del desarrollo normal del cerebro y que han estado implicados en la maduración y la supervivencia neuronal. Pero también tenemos pruebas de que la exposición del cerebro fetal a un exceso de glucocorticoides, en etapas críticas de desarrollo, puede alterar permanentemente la función neuroendócrina y el comportamiento. El estrés y el aumento de las concentraciones de glucocorticoides pueden alterar la estructura del hipocampo en animales jóvenes y ancianos y en los seres humanos, y cambios en la estructura del hipocampo han demostrado influir en la memoria y el comportamiento. En los roedores, el estrés prenatal afecta el crecimiento del hipocampo y perjudica el desarrollo motor. En las ovejas, la exposición de niveles altos de corticoides químicos, como la betametasona, utilizados para diferentes fines, en el útero produce un retraso en procesos de maduración normales como la mielinización en áreas del cerebro, por

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ejemplo en el nervio óptico. También podemos pensar que el estrés materno y el exceso de corticoides pueden señalar un ambiente peligroso o estresante, y que esto puede cambiar el desarrollo normal del cerebro y eje HPA, por ejemplo. Es decir, el feto se prepara para vivir en un ambiente hostil y amenazante. Entonces, el estrés materno podría generar un exceso de exposición del feto a los corticoides, y producir cambios y alteraciones plásticas. Sin embargo, existen mecanismos protectores frente al estrés materno. Podemos decir que existen mecanismos adaptativos que “median” y protegen la exposición a los corticoides maternos. El principal protector del estrés prenatal es una enzima que se encuentra en la placenta, que es el lugar en el cual durante el embarazo la sangre de la madre toma contacto con la del feto; esta enzima es la 11-Hidroesteroide-Deshidrogenasa placentaria Tipo 2 (11βHSD2), que inactiva rápidamente los corticoides fisiológicos y los transforma en formas inertes, sin efecto. La enzima se asegura así que los niveles altos de corticoides maternos estén excluidos en gran medida del feto. Este mecanismo protege al feto del estrés materno al inhibir la acción de los corticoides maternos que podrían afectarlo. Un ambiente materno perturbado por una dieta inadecuada o pobre, estrés y cortisol excesivo, infecciones, tóxicos u otras complicaciones en la salud, altera la función placentaria y por lo tanto, entre otras, la disponibilidad de nutrientes, glucosa y oxígeno para el feto. Más aún, la administración exógena de corticoides reduce la actividad de la 11β-HSD2 placentaria, disminuye la función “protectora” ante el exceso de corticoides y reduce el crecimiento fetal. En respuesta a estos estresores, el feto en desarrollo es capaz de adaptarse a las condiciones prevalecientes para promover la supervivencia, alterando el tamaño, la estructura y la función de los tejidos. Se modifica el ambiente fetal observándose retardado crecimiento intrauterino, disminución del tamaño y del número de células de los tejidos, aumento de la eficiencia metabólica, alteración de la función del SNC y de la expresión génica. Esto, en interacción con el ambiente posnatal, la calidad vincular, el estado socioeconómico, la dieta y el estilo de vida, determina el fenotipo adulto, con el subsiguiente aumento del riesgo de enfermedades psiquiátricas y cardiovasculares y diabetes. Estas adaptaciones, que pueden ser necesarias en el corto plazo, cuando se enfrentan a condiciones posnatales conflictivas predisponen a un incremento del riesgo para enfermedades en la adultez. Entre otras, la correlación entre11β-HSD2 placentaria reducida, bajo peso al nacer y presión arterial alta en la adultez. ¿Podemos ensamblar todo lo anterior con lo conductual y afectivo, es decir con la salud mental, y el riesgo a enfermedades mentales? En la primera parte vimos que la

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adversidad en momentos tempranos de la vida dan forma al eje HPA, es decir que el ambiente temprano es muy importante en la reactividad del eje HPA y la respuesta de estrés. En adultos, la experiencia de abuso o rechazo en la infancia está fuertemente asociada con un incremento en la actividad del eje HPA. Tenemos muchas pruebas que determinan que el abuso, rechazo o abandono en la infancia incrementan el riesgo de deterioro cognitivo, dificultades emocionales y sociales y trastornos mentales, de ansiedad y afectivos. En conclusión, estamos viendo cómo eventos sucedidos en la etapa prenatal y posnatal temprana tienen efectos que van a aumentar el riesgo, una vez en la adultez, a enfermedades metabólicas como la obesidad o la diabetes; cardiovasculares, como la enfermedad coronaria, y mentales, como la ansiedad y la depresión. Mediante la plasticidad fenotípica y la predicción del ambiente futuro, en base a señales que el feto y el neonato reciben del ambiente, reprograman sus sistemas para enfrentar esos ambientes. Uno de los mecanismos íntimos de esa reprogramación sería la modulación de la expresión de genes por el ambiente, que llamamos epigenética. Que es el punto que veremos seguidamente.

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La epigenética Cuando se constituyó el Proyecto Genoma Humano muchos pensaban que una vez que se descifrara el genoma se iba a producir una especie de revolución en la medicina, que finalmente, para muchos científicos, no se produjo. Es más, en ese momento se empezó a pensar en otros mecanismos intervinientes, y entre ellos a otorgar igual importancia al “epigenoma”. Se pensó que conocer el epigenoma era tan importante como conocer el genoma. A partir de esto, comienza otro gran programa de colaboración científica internacional, el Proyecto Epigenoma Humano, con el objetivo de juntar los esfuerzos de los diferentes países y laboratorios para entender los fenómenos epigenéticos. A partir de allí se ha ido ampliado el conocimiento con respecto a la epigenética. Dentro de los paradigmas respecto de lo heredado o adquirido para explicar las enfermedades complejas, se ha producido un cambio a medida que avanza el conocimiento. Inicialmente, como ya vimos, se planteaba la dicotomía entre heredado o adquirido, entre genoma o ambiente; más tarde, cuando se consideró que esto no era una oposición, sino una interacción como en el ejemplo del fenotipo hiperreactor vulnerable, se postuló genoma más ambiente. Últimamente, a partir del epigenoma sería ambiente más epigenoma más genoma. Es decir, el epigenoma como un mecanismo que vincula el ambiente con la activación de genes. En este capítulo vamos a ver inicialmente algunos conocimientos de genética actual, que consideramos necesarios para entender el punto central que es comprender la epigenética, los mecanismos epigenéticos, las consecuencias en la salud y las pruebas con que contamos hoy en este tema.

Algunas lecciones básicas de genética El ADN es la molécula donde reside toda la información necesaria para fabricar las proteínas que necesitamos para cumplir todas las funciones a lo largo de nuestra vida, desde que nacemos hasta que morimos. El ADN está formado por dos largas cadenas que se enroscan una sobre la otra formando la estructura de la doble hélice. A su vez, esta doble hélice se enrosca formando un ovillo, y ese ovillo forma los cromosomas, que son los que se encuentran en el núcleo de las células. En todas las células de nuestro organismo existe la misma información genética acumulada en los 23 pares de cromosomas. Si nosotros tomamos una de esas hebras del ADN, vamos a ver que está

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formada por los nucleótidos o bases, que son pequeñas moléculas orgánicas. Entonces, una cadena de ADN está formada por una sucesión de bases o nucleótidos, adenina, timina, citosina y guanina que se unen en forma específica: la adenina con la timina y la citosina con la guanina. Cada tres nucleótidos se da la información suficiente como para un producir un aminoácido. Como sabemos, los aminoácidos son moléculas que serán los ladrillos de las proteínas. Entonces, ¿qué es un gen? Un gen es un pedacito de ADN que lleva toda la información necesaria para fabricar una proteína; dicho de otro modo, una unidad de información dentro del genoma. En un interesante artículo, de hace algunos años, el neurocientífico Eric Kandel, Premio Nobel de Medicina, comentaba que respecto a los genes y a la genética existen dos importantes malentendidos: uno, que los biólogos creen que los procesos biológicos están determinados solamente por los genes, o sea son “genéticos estrictamente”; el otro, que la única función de los genes es la transmisión de la información hereditaria de una generación a otra. Esto hace concluir erróneamente que los genes tienen un efecto invariable, su regulación no es modificable por eventos externos y ejercen una influencia inevitable sobre el comportamiento de los individuos y de su descendencia. Por lo tanto, las fuerzas sociales tienen poca influencia en el comportamiento humano, es decir, son impotentes frente a las acciones predeterminadas e implacables de los genes. Estos errores conducen a una visión equivocada y antigua de la genética. Hoy se puede decir que los genes tienen una función doble. La primera es la de funcionar como plantillas estables, o templates que se replican proveyendo copias exactas. Es la función que proporciona a las generaciones venideras copias de cada gen, y la fidelidad de la replicación es alta. Esta función no es regulada por la experiencia social y el ambiente; solo puede ser modificada por mutaciones, que son raras y azarosas. Por lo tanto, esta función del gen está más allá de nuestro control individual o social. La segunda es que los genes determinan el fenotipo, esto es la expresión del genotipo en función de un determinado ambiente, la parte del genoma que se expresa. Es el carácter observable de una célula u organismo. Nos habla de lo que somos, no de todo lo que podríamos ser (el genoma). Algo así como: “Dime con qué genes andas y te diré qué proteínas expresas; o sea, te diré quién eres”. Los rasgos fenotípicos cuentan con rasgos tanto físicos como conductuales que determinan la estructura, la función y otras características biológicas de la célula en la que se expresan. Se conoce como función transcripcional. Aunque casi todas las células del cuerpo tienen todos los genes que están presentes en el organismo, en un tipo de célula dado (ya sea una célula hepática o una neurona) se expresa (transcribe) solo una fracción de los genes, tal vez el 10% o el 20%. Todos los otros genes son silenciados o suprimidos. Esto hace que una célula hepática sea una célula hepática y una neurona, una neurona, porque cada uno de estos

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tipos de células expresa solo un grupo particular de la población total de genes. Cuando un gen se expresa en una célula determina el fenotipo de esa célula: la fabricación de proteínas específicas que otorgan el carácter de esa célula. La función de la transcripción de un gen, la capacidad de un determinado gen para dirigir la fabricación de proteínas específicas, está muy regulada y es muy sensible a los factores ambientales. En pocas palabras, la regulación de la expresión génica por factores sociales hace que todas las funciones del cuerpo y del cerebro sean susceptibles a las influencias sociales. Este aspecto de la regulación de genes se conoce como regulación epigenética. Esta sería como una cascada de señales desde afuera hacia adentro, desde el exterior del organismo hasta el núcleo de las células, que es donde se encuentran los genes. Los estímulos o experiencias ambientales —como el aprendizaje, las experiencias afectivas o la interacción social— activan mecanismos de señales internas como ejes hormonales, hasta llegar a nivel de las células, que activan o desactivan señales internas hasta llegar al núcleo, y ahí activan unas proteínas conocidas como “factores de transcripción”, que son señales que activan la transcripción, la activación o no de ciertos genes, y estos por lo tanto efectuarán o no sus acciones biológicas. Estas influencias sociales se incorporarán biológicamente en las expresiones alteradas de genes específicos en neuronas específicas de regiones específicas del cerebro. Kandel termina diciendo: “Estas alteraciones influidas socialmente son transmitidas culturalmente. No se incorporan en el esperma y el óvulo y por lo tanto no se transmiten genéticamente. En los seres humanos, la modificabilidad de la expresión génica a través del aprendizaje (de una manera no transmisible) es particularmente eficaz y ha dado lugar a un nuevo tipo de evolución: la evolución cultural. La capacidad de aprendizaje es tan altamente desarrollada en los seres humanos que la humanidad cambia mucho más por la evolución cultural que por la evolución biológica. Las mediciones de cráneos encontrados en el registro fósil sugieren que el tamaño del cerebro humano no ha cambiado desde que el Homo sapiens apareció por primera vez hace aproximadamente 50.000 años, pero claramente la cultura humana ha evolucionado dramáticamente en ese mismo tiempo”.

Definiciones de epigenética Históricamente el término epigenética se refería a rasgos heredables no mediados por cambios en la secuencia de ADN; actualmente se ha ampliado esa definición, y serían cambios en la función de los genes, en la función o expresión, no asociados a cambios en la secuencia de ADN. Existen diferentes definiciones. Primero, “mecanismos que controlan la expresión

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génica sin modificar el código genético”; o “ciencia que investiga cómo el ambiente regula el genoma”. La activación global y el control de la especificidad génica están ejercidos por la maquinaria epigenética. Un conjunto de señales bioquímicas que a modo de interruptores activan o apagan la función de los genes. Es una maquinaria química que controla si un gen se activa o se silencia; es decir, que se produzca una función biológica o no, que se sintetice una proteína o no, que se sintetice un neurotransmisor o no. Los que trabajan con epigenética, más radicales, dicen que la señal que dispara la activación de un gen siempre es ambiental, y ambiental en sentido amplio. Otros autores consideran que no es tan así, que el ambiente tiene importancia, pero no siempre. Lo que sí sabemos es que el ambiente causa un profundo efecto sobre el repertorio de genes expresados, definiría cuáles genes se expresan y cuáles no. Estos mecanismos epigenéticos se pueden alterar y acumular en el tiempo; es decir, si permanentemente está el ambiente influyendo, se van acumulando. Y pueden ser reversibles, que no es lo que sucede con las mutaciones y otros cambios génicos. Rápidamente la epigenética fue tomada por los psiquiatras y por los neurocientíficos por su posibilidad de explicar el rol del ambiente psicosocial y el estrés, para modular e influenciar la expresión de genes. Sería el mecanismo íntimo a través del cual el ambiente influye o modifica la expresión de genes. También con el sentido de integrar el rol del ambiente en ejercer influencia o programar la expresión de genes, y en construir patterns que pueden ser o no heredables. Manuel Esteller, integrante del Proyecto Epigenoma Humano, dice: “Saber lo que está escrito en el ADN no basta (conocer el genoma no basta), hay que conocer los interruptores que lo activan o apagan para conocer sobre enfermedades complejas”. Y sigue: “La genética por sí sola no basta para dar explicación a determinadas preguntas. ¿Por qué el ADN de una persona al cabo de los años y al margen de mutaciones deja de funcionar correctamente y determinados genes comienzan a fallar? ¿Por qué dos gemelos idénticos tienen la misma carga genética, pero distinta reacción a las mismas enfermedades? La respuesta, la epigenética”. Se puede comparar la genética con un libro: una vez escrito el texto —la secuencia de bases que forman los genes y que representa la información genética de un organismo—, será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores, pero cada lector lo interpretará en forma distinta y sentirá diferentes emociones cada vez que lo lea, aunque el libro sea el mismo. De igual manera, la epigenética permitiría distintas interpretaciones del mismo molde, o texto, en función por ejemplo de las diferentes condiciones de vida de la persona. Entonces, dice Esteller, “es similar a una partida de cartas, los naipes que recibe el jugador cuando nace sería la genética, que se hereda el 50% del padre y el 50% de la madre, más o menos. Recibir buenas cartas es importante, pero también lo es cómo

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cada jugador hace uso de ellas”. O sea, la epigenética tiene que ver con los estilos de vida, por eso está tan relacionado con lo ambiental, y por eso a los psiquiatras y a los psicólogos nos interesa tanto el tema. Pese a ser buena, la genética se puede desperdiciar por tener malos hábitos, y a la inversa se puede contar con malas cartas pero jugar bien, tener una vida más larga y con mejor salud. Otros autores consideran que la epigenética podría ser la piedra angular de una psicología molecular, dado que a través de sus mecanismos las experiencias psicosociales pueden convertirse en “reacciones químicas” que actúan en el genoma, resultando en cambios a largo plazo en la actividad de los genes, con consecuencias conductuales y fisiológicas. Sería la transformación de experiencias sociales en reacciones químicas. Factores relacionados con la experiencia impresos químicamente.

Principales mecanismos epigenéticos De una manera resumida y simple, podemos decir que básicamente serían tres las funciones químicas de la epigenética: • Accesibilidad a la cromatina, un polímero que provee una plataforma dinámica capaz de controlar los diferentes procesos involucrados en el flujo de información genética. Una especie de envoltorio o “packaging” que puede estar o densamente empaquetado o “cerrado”, o accesiblemente empaquetado o “abierto”. La cromatina accesible permite interactuar a las señales que van a silenciar o activar genes. Es decir, esas señales, o factores de transcripción, silencian o activan genes, pero para que trabajen los factores de transcripción necesitan que la cromatina sea accesible. Y para que la cromatina sea accesible tiene que haber ciertas enzimas que actúen o no. Entonces, un mecanismo epigenético sería el de estas enzimas específicas que regulan la accesibilidad de la cromatina, que permite la activación o el silenciamiento de los genes. • Acetilación de histonas. En general, se trata de una acción química que se asocia con la activación de genes, conocida por ser una señal predominante para las configuraciones de cromatina activa. La clave de esta remodelación o cambios en la cromatina son las enzimas modificadoras de histonas. Son importantes porque ya se están probando medicamentos que pueden modificar la acción de las histonas, es decir que serían medicamentos que modifican las alteraciones epigenéticas. • Metilación de DNA, que refiere a la transferencia química que generalmente da como resultado el silenciamiento de genes. En general, el punto final de ambos procesos de metilación del ADN es o bien silenciamiento a largo plazo o “afinado o ajuste” de la

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expresión génica, que generalmente se asocia con represión, inhibición o silenciamiento de genes. Es decir, genes activos se mantienen en un estado no metilado, y cuando se metilan se “apagan”. En general, el punto final de ambos procesos de metilación del ADN es el silenciamiento a largo plazo o bien un ajuste fino de potencial de la expresión génica. En el año 2007, en la revista Nature, el especialista Andrew Feinberg explicaba de una manera sencilla, con un ejemplo, cómo la epigenética modifica o interviene en la plasticidad fenotípica. “Lo normal sería que con los mecanismos epigenéticos indemnes, el gen X se active libremente, la cromatina esté accesible, ‘abierta’, y permita que trabaje la metilación normal, dado que un cierto nivel de metilación estaría dentro del funcionamiento adecuado. Por otra parte, el gen Y estaría inhibido, frenado, porque la cromatina no es accesible, entonces al no estar accesible impide que se produzcan los procesos de metilación y acetilación de histonas de una manera normal. El resultado final es que el gen Y no se expresaría. Ahora, cuando se produce alguna modificación epigenética, es decir, cuando algún mecanismo altera estos procesos epigenéticos, haría que la cromatina se encuentre en un estado poco accesible, entonces el gen X no se expresaría, y en cambio se expresaría el gen Y; en esto consiste una alteración epigenética, que finalmente podría llevar a un mal funcionamiento o proceso de enfermedad compleja. Entonces, los tres mecanismos serían la accesibilidad de la cromatina, la acetilación de histonas y la metilación del DNA. Eso hace que se manifieste un gen, que se exprese o que se inhiba, se reprima”. En suma, experiencias psicosociales pueden convertirse en reacciones químicas que actúan en el genoma, resultando en cambios a largo plazo en la actividad de los genes, con consecuencias conductuales y fisiológicas. Es plausible considerar a estas modificaciones epigenéticas como el mecanismo íntimo mediante el cual el ambiente genera consecuencias a largo plazo; conocer estas modificaciones permite identificar el rol de las experiencias adversas infantiles tempranas en la alteración a largo plazo de la estructura y función del cerebro, que puede modificar la respuesta de estrés y promover enfermedades.

Epigenética y ambiente Como dijimos, estos mecanismos epigenéticos son un blanco importante de modificaciones ambientales. Es decir que fenómenos ambientales modifican el funcionamiento de estas reacciones químicas, por lo tanto, se active o se inhiba un gen, y en consecuencia, esto produzca una proteína modificada, o se altere una función, etc. Hoy conocemos bastante bien algunos ambientes modificadores. Por ejemplo, las

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experiencias ambientales psicológicas tempranas. Ya vimos en detalle algunos estudios en animales en los cuales se ve claramente. Hay evidencias del año 2004 de la modificación de la metilación del receptor de glucocorticoides (una proteína) en el hipocampo de crías de rata en respuesta al cuidado materno. El ambiente temprano en animales, y después se vio en humanos, determina cambios en la metilación de un sitio del gen que codifica el receptor de glucocorticoides. Entonces, experiencias tempranas adversas serían modificaciones en el ambiente psicosocial que permitirían cambios bioquímicos. Otro ejemplo de fenómenos ambientales con impacto epigenético son las toxinas ambientales, por ejemplo, metales pesados; estos alteran la metilación del DNA y el estado de la cromatina. O toxinas estrogénicas y antiandrogénicas (fitoestrógenos o disrruptores endócrinos) ambientales que disminuyen la fertilidad masculina y alteran la metilación del DNA, que finalmente van a producir modificaciones epigenéticas y modificaciones o no en ciertos genes. También modificaciones dietarias, como deficiencia de ácido fólico o de metionina, elementos necesarios para la biosíntesis de adenosilmetionina, que es un dador de metilo y es lo que posibilita la metilación. La deficiencia del ácido fólico y variantes en la enzima metilen tetrahidrofolato reductasa aumentan notablemente el riesgo de cáncer colorrectal. Es decir que modificaciones en la dieta producirían variaciones epigenéticas en esta enzima, aumentando el riesgo para cáncer colorrectal. Otra modificación del ambiente con impacto epigenético es la reproducción asistida. Con este tipo de procedimientos se crea un ambiente artificial, esto se ha estudiado y se ve muy claramente en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, un síndrome que se da en chicos, que se traduce en un aumento de la vulnerabilidad a ciertos tumores y en algunas malformaciones genéticas. En 1 de cada 14 casos este cuadro se asocia con reproducción asistida. Se altera un mecanismo de metilación, se produce hipometilación; es decir, la reproducción asistida sería una modificación ambiental que aumenta el riesgo para algunas patologías, modificando la metilación de determinados genes. Estos son ejemplos de cómo situaciones ambientales claramente aumentan el riesgo de contraer patologías psiquiátricas, endócrinas y tumorales. Parecería que de a poco la epigenética va tomando un rol emergente en la salud mental, que algunos autores lo definen como los mecanismos epigenéticos en salud mental, que en sentido amplio serían guardianes del desarrollo, de la diferenciación y la maduración de los procesos de enfermedad asociados con el cerebro. Están surgiendo investigaciones que vinculan las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas con las variantes epigenéticas, entre las cuales se están viendo en el autismo, el síndrome de Rett y otros, que son enfermedades que tienen que ver con el retardo mental.

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Modificaciones epigenéticas por el estrés temprano Ya vimos que hay evidencias de que un mecanismo que genera una vulnerabilidad para la enfermedad mental es la respuesta exagerada de estrés, producto de la interacción con un ambiente temprano adverso; que esa respuesta exagerada es por la activación del eje HPA, es decir, deja de funcionar el mecanismo de “frenado” o de retroalimentación negativa, con lo que se genera que frente a cada situación de desafío, peligro o amenaza, el sujeto reacciona con exceso de cortisol, ACTH, etc., que a largo plazo aumenta el riesgo de contraer enfermedades. A partir de los conocimientos epigenéticos podemos ir completando los espacios vacíos en la cadena, que va desde la experiencia psicosocial hasta las modificaciones biológicas que impedirán que el freno del HPA funcione. Volvamos a los trabajos sobre el efecto de los cuidados maternos; intentaremos avanzar un escalón más. ¿Cuáles serían esas modificaciones epigenéticas que se alteran por el estrés temprano? En varios trabajos publicados, Ian Weaver y Michael Meaney comprobaron que en las crías que tuvieron alto nivel de cuidados maternos se encontraron diferencias en la metilación del ADN, en comparación con las crías con bajos nivel de cuidados. Podemos decir que el tipo de cuidados maternos durante los primeros días de crianza programa el estilo de reacción del eje HPA ante el estrés. Esta diferencia surge durante la primera semana de vida, se mantiene estable hasta la edad adulta y se asocia con alteración de la acetilación de las histonas y el factor de transcripción (NGFI-A) que activa al promotor del receptor de corticoides (GR). El aumento de comportamiento maternal durante la primera semana de vida se asocia con desmetilación del ADN, aumento de la acetilación de histonas y de la expresión de GR del hipocampo. Es decir que estos animales tendrían mayor cantidad y mayor producción del receptor de GR en el hipocampo y esto es importante porque estos receptores son los encargados de recibir el mensaje del cortisol para “apagar” o inhibir o frenar el circuito del eje HPA cuando funcionan adecuadamente. Todo esto sugiere una relación causal entre el estado epigenómico, la expresión de los receptores de GR y los cuidados maternos en las respuestas de estrés en las crías. Cuando esa cría se hace adulta, tiene un nivel de receptores corticoides bueno, alto, en el hipocampo. Hay un bajo nivel de glucocorticoides, de cortisol, y ha tenido alto nivel de conductas de cuidado de la madre. En las crías con bajo nivel de cuidados maternos, inversamente, hay aumento en la metilación del DNA, disminución de la acetilación de histonas, por lo tanto inhibición del promotor del GR hipocampo. Se altera toda esta secuencia de desmetilación del receptor de GR, del gen que va a producir el receptor de glucocorticoides en el hipocampo, por lo tanto genera hiperactividad del eje HPA que anteriormente citamos. Es decir, tiene una disminución de receptores para

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glucocorticoides, un aumento en el nivel de glucocorticoides y una hiperactividad del eje. Y por consiguiente responden de una manera exagerada al estrés. Este fue un trabajo muy importante en animales, pero que muy claramente colabora para “llenar” ciertos espacios que quedaban vacíos en el conocimiento de la secuencia que va desde el ambiente temprano, es decir, el cuidado de la madre, con el tipo de respuesta ante el estrés. Va a generar lo que es el fenotipo hiperreactor.

Epigenética del suicidio Estos estudios son en ratas pero, ¿qué sucede en humanos? En este sentido, hay una serie de investigaciones que muestran la primera evidencia de la modificación epigenética del eje HPA por un ambiente adverso temprano en humanos, y lo relaciona con el suicidio. Sería algo así como la epigenética del suicidio. Sabemos que el suicidio y las conductas suicidas resultan de la interacción de diferentes factores sociales, ambientales, genéticos, neurobiológicos, rasgos conductuales y de personalidad; es decir, una interacción entre experiencias ambientales y constitución psicológica y biológica. Por diferentes estudios previos sabemos que el abuso sexual y físico en la niñez incrementa el riesgo de autoagresión, ideación suicida e intentos de suicidio una vez adultos; más aún, la prevalencia de la ideación y los intentos suicidas se incrementa con la gravedad e intensidad del abuso. Rápidamente se pensó en la interacción entre la adversidad durante los primeros años de vida y el comportamiento suicida. La pregunta que surge es ¿cómo puede la adversidad en la vida temprana incrementar el riesgo de suicidio en la vida adulta? ¿Cómo estos eventos que tuvieron lugar durante el desarrollo incrementan los resultados conductuales negativos más tardíamente en la vida? Hoy contamos con un creciente cuerpo de evidencias que sugiere que la presencia de estresores ambientales como la adversidad en la vida temprana induce modificaciones conductuales a través de la reprogramación epigenética de la función de los genes. Patrick McGowan y un equipo de colaboradores publicaron en un reciente trabajo, Regulación epigenética del receptor de glucocorticoides en humanos asociados al abuso en la infancia, quizá la primera evidencia de programación epigenética del ambiente social sobre la regulación genómica en el eje HPA. Estudiaron el hipocampo de víctimas de suicidio, comparando los sujetos suicidas que tuvieron abuso infantil con víctimas de suicidio sin abuso infantil y encontraron que en los sujetos víctimas de abuso hubo una disminución en el nivel de transcripción de receptor de glucocorticoides; un incremento de la metilación del receptor de corticoides, con disminución en el nivel de transcripción del receptor de GC, es decir que los genes que “activan” la producción de

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receptores de corticoides están “silenciados”. Estos tienen menos receptores en hipocampos de víctimas de suicidio con abuso infantil, comparado con suicidas sin abuso. La disminución de receptor para glucocorticoides indica que funciona menos, que hay menos lugares en los cuales el cortisol puede unirse y “frenar” el circuito; por lo tanto se correspondería con una hiperactividad del eje HPA, o sea una desregulación de la respuesta de estrés. Esto concuerda con los trabajos que vimos en animales. Estos hallazgos podrían explicarnos específicamente por qué las experiencias traumáticas tempranas incrementan el riesgo de trastornos de ansiedad y del ánimo en el adulto. Por lo tanto, es posible especular que los procesos epigenéticos pueden mediar los efectos del ambiente psicosocial en la infancia en la expresión de genes del hipocampo y que las marcas epigenéticas estables, como la metilación del ADN, podrían entonces persistir hasta la edad adulta e influir en la vulnerabilidad a la psicopatología a través de efectos en los niveles intermedios de la función, tales como la actividad HPA. Se conocen efectos de algunas drogas que producen modificaciones en los mecanismos epigenéticos. Estas son los inhibidores de la enzima histona desacetilasa (HDAC), que por lo tanto inhiben la desacetilación de histonas. Se están probando otras drogas conocidas desde hace tiempo, pero se les están descubriendo nuevas acciones, como revertir cambios epigenéticos. Por ejemplo la fluoxetina, un antidepresivo muy conocido, que parecería que tiene el mismo efecto inhibidor de la HDAC. Otra droga estudiada es el valproato, del que se ha encontrado que tiene efectos neuroprotectores y también resulta inhibitorio de la HDAC, lo cual sería un mecanismo a largo plazo no conocido hasta ahora para conseguir cambios epigenéticos.

Conclusiones Durante más de un siglo, los investigadores clínicos se centraron en la vida temprana como fuente determinante en la predisposición de la enfermedad y de la psicopatología en la vida adulta. En el camino de encontrar el mecanismo a través del cual el ambiente psicosocial se introduce en el organismo, “se mete bajo la piel”, y produce esta predisposición, se postuló la alteración de la respuesta de estrés, modificando la reactividad del eje HPA. Posteriormente, a esta condición se la denominó fenotipo hiperreactor, que quiere decir que reacciona en exceso frente a las situaciones cotidianas, generando de esta manera una vulnerabilidad a la enfermedad. Luego se postuló la teoría del programming, es decir la plasticidad que se encuentra en los últimos momentos del embarazo y los primeros momentos de la vida, para detectar señales del ambiente y modificar el programa del desarrollo según sea la

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interpretación de ese ambiente: si espera que sea un ambiente de carencia de alimentos, prepara el metabolismo para ese ambiente anticipado; si interpreta las señales como que será un ambiente estresante, da forma a la respuesta de estrés para enfrentar un ambiente así. Y luego surge la epigenética, que nos brinda el conocimiento de los mecanismos íntimos plausibles, a través de los cuales el ambiente modifica de manera sostenida la expresión de ciertos genes y la inhibición de otros. El ambiente psicosocial en los primeros momentos de la vida modificará de manera estable, por ejemplo, la expresión del receptor de corticoides en el cerebro, que es un punto esencial en el control de la respuesta de estrés. El epigenoma es el conjunto de mecanismos químicos que regulan la expresión o no de un determinado gen, y tiene importancia para nosotros porque es altamente influenciable por el ambiente. La señal que dispara ese mecanismo genético siempre es ambiental. La otra cuestión es que estos mecanismos epigenéticos son reversibles, pero se pueden acumular en el tiempo, y se pueden transmitir a la siguiente generación celular. Y como son reversibles también podemos intervenir terapéuticamente, de manera no farmacológica, por ejemplo modificando el estímulo ambiental o cambiando la dieta, o en forma farmacológica con algunas drogas en estudio que tendrían acción en los mecanismos epigenéticos. En resumen, tenemos tres modelos complementarios que nos ayudan a entender el impacto de los factores psicosociales sobre la salud: la respuesta de estrés, la epigenética y el programming pre y posnatal inmediato. Podemos entonces llegar a las siguientes conclusiones: • La importancia vital del ambiente y de la interacción con el genoma para la producción de las enfermedades complejas, como la depresión y otras enfermedades psiquiátricas, la obesidad, la enfermedad coronaria, el cáncer, etc. • La importancia a largo plazo de la adversidad a edad temprana de la vida como modificador de la acción del eje HPA y de cómo va a modificar la respuesta a largo plazo en ese sujeto, en la idea de un fenotipo hiperreactor. • El programming epigenético, donde además del ambiente y del genoma se agregan las modificaciones y cambios genéticos en sentido amplio que nos permiten entender cómo la experiencia temprana se transforma en modificaciones químicas; la relación entre los cuidados maternos y la codificación del receptor del corticoides, relacionando esto con las enfermedades mentales, con las cardiometabólicas como la arterioesclerosis y también con el cáncer. • Podemos pensar que hay un gran interés y cierto auge de la epigenética con un rol

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cada vez más emergente en la salud mental teniendo en cuenta cierta evidencia vinculada a las enfermedades neurodegenerativas, a las adicciones, a la anorexia, y por lo tanto con la posibilidad de mejores intervenciones terapéuticas.

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II

Cerebro, emociones, hormonas y sexualidad

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Sexualidad humana, sexualidad animal En este capítulo vamos a tocar el tema de la relación entre el cerebro, la sexualidad, las hormonas y los neurotransmisores, las bases neurales de la conducta sexual, y la vinculación con el cerebro y la regulación neuroquímica y neurohormonal de la misma. Para ello, vamos a hacer una pequeña introducción con respecto a cómo ha sido considerada la conducta sexual en diferentes modelos teóricos. Después hablaremos de investigaciones actuales y de la resonancia magnética funcional, que estudian las diferentes fases de la conducta sexual. Y al final, de la regulación neuroquímica y neurohormonal. Pondremos el énfasis en lo que sucede en el cerebro, sin pretender que sea una explicación del amplio tema que son la conducta y la respuesta sexual humana, que es mucho más amplio y que no podemos agotar en un capítulo. Podemos comenzar diciendo que el sexo es bueno y necesario para los genes. Mediante el proceso de recombinación continua del material genético en cada nueva generación, la reproducción sexual mantiene al ADN y evita que se acumulen con el tiempo mutaciones dañinas que eventualmente puedan generar daños o extinguir la especie. La evolución ha generado una increíble variedad de conductas complejas para garantizar que los seres se reúnan en el lugar y el momento adecuados para traspasar sus códigos genéticos. Pero, al mismo tiempo, volverse sexualmente competente requiere del desarrollo no solo de la maquinaria reproductiva correcta, sino también de los circuitos cerebrales apropiados para motivar la búsqueda de un compañero sexual y saber qué hacer cuando se lo haya encontrado. Por esta y otras razones es importante tratar de entender la neurobiología detrás de la conducta sexual, o el también denominado “cerebro sexual”. Podemos decir que para mantener la especie, y lograr el intercambio genético, la evolución nos ha dotado del placer sexual; el placer como incentivo para la reproducción. Pero aunque es crucial para la supervivencia de la especie, la sexualidad humana es una función mucho más compleja que la mera reproducción. La sexualidad es un placer fundamental, por lo tanto es una función crucial para la supervivencia de las especies, pero continúa siendo muy útil y necesaria aun independiente de la función reproductora. Tiene muchos efectos benéficos para los seres humanos.

La conducta sexual y el cerebro Es importante reconocer que la conducta sexual depende del cerebro. Es orquestada

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por el cerebro mediante la integración de información sensorial, que viene a través de los sentidos por estímulos ambientales, con información que viene desde dentro del mismo organismo, del estado interno. El cerebro es el organizador central, aunque sabemos desde hace mucho que la erección y la eyaculación son reflejos automáticos de la médula espinal; quiere decir que podrían funcionar sin participación cerebral. Esto se ve muy claramente en el hecho de que estas acciones puedan funcionar aun en personas con lesión completa de la médula espinal, en las cuales está cortada la conexión neural de la zona genital con el cerebro. Pero más allá de estos casos, está aceptado que la conducta y el placer sexual requieren de la integración de diferentes tipos de información que se realiza en el cerebro, como la que proviene de la zona genital, con otra información que no es genital, que proviene de nuestra memoria, es decir el recuerdo de experiencias pasadas, y la información más actual, que proviene de nuestra imaginación y fantasía. Pero a pesar de esto, como en otras funciones y conductas vinculadas al placer, es fundamental para el desarrollo de la sexualidad el incentivo principal para que se evolucione; es la “recompensa” obtenida e inducida por la activación y excitación genital y el orgasmo. Esta recompensa es un componente crucial en el desarrollo y aprendizaje de los mecanismos sexuales. Actualmente, a través de los estudios de neuroimágenes, se ha logrado un progreso importante en el estudio del cerebro en funcionamiento que nos permite, aunque no completamente, conocer mucho acerca de cómo funciona antes, durante y después de la conducta y el placer sexual. A pesar de esto, quizá por su condición tabú, las investigaciones científicas para estudiar la sexualidad humana son escasas, y recién en los últimos años se están desarrollando, al mismo tiempo que la tecnología, que hoy permite “mirar” dentro del cerebro “vivo y funcionando”. Otra fuente muy importante y clásica de conocimiento es estudiar en los animales de experimentación, que muestran de una manera muy clara las vías y los mecanismos con los cuales el cerebro organiza o coordina la conducta sexual: la motivación e incentivo, componente central, y el placer o la recompensa que acompaña a esta función, componente no menos importante. Algunos de los hallazgos en animales pueden ser extrapolados en humanos. Y aunque, obviamente, en la sexualidad humana interviene de manera muy intensa la cultura, no por eso tenemos que dejar de lado el conocimiento recogido de estos experimentos en animales. Mucho de lo que sabemos hoy depende de investigaciones en animales, porque existen excelentes modelos experimentales que nos permiten conocer las características principales de la conducta y de las bases neuroquímicas y neuroanatómicas. Algunos autores postulan que, aunque comparten muchos mecanismos y características, la sexualidad humana no es como la de cualquier mamífero. Y no lo es

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por varias razones, como el aprendizaje social y asociativo, el lenguaje, la capacidad de reflexión y el pensamiento moral que tenemos los humanos. Estos factores explicarían ciertas características particulares de la sexualidad humana. Por ejemplo, en los humanos los estímulos sexuales son aprendidos, mientras que en los animales depende de estímulos fijos, no condicionados, como las feromonas. Los estímulos y las preferencias sexuales humanas pueden llegar a ser muy diversos y flexibles, y pueden variar desde el sadomasoquismo a las parafilias. Es decir que la cultura y el ambiente pueden modificar las preferencias sexuales en los humanos, y estas variar mucho según la época y los lugares. Hoy, por ejemplo, el valor que tienen los tatuajes, el peso corporal “muy flaca o más rellenita” o los adornos, como los piercings. También pueden variar en intensidad, desde el desinterés absoluto hasta la obsesión. De manera similar a otros aprendizajes, la conducta sexual se desarrolla y evoluciona en el tiempo, y las personas aprenden a asociar sensaciones y movimientos corporales, rasgos de personalidad y señales del contexto con el placer sexual, que se forma alrededor de las primeras experiencias vinculadas con la excitación y el deseo, como la masturbación, el acto sexual y el orgasmo. Durante este período, las experiencias sensoriales, las experiencias corporales, los movimientos, etc., se integran y se cristalizan generando o desarrollando lo que se llama las “preferencias” sexuales. Estas van a tener un rol central, porque determinan las actividades o las características preferidas, que a su vez van a determinar la elección del objeto sexual. La formación de tales preferencias está basada en experiencias previas, que se suman y pueden modificar a anteriores preferencias, y sobre todo las experiencias que se producen en esos determinados momentos críticos del desarrollo. Estas preferencias pueden ser muy variadas y son muy importantes porque pueden ser las bases de la atracción a individuos de otro o del mismo sexo, a un comportamiento atípico de género, o el sentido de sí mismo como femenino o masculino. Estas preferencias también, por ejemplo, pueden violar las normas sociales, como sucede en el desarrollo de fetiches o parafilias. Pero es importante considerar que la conducta sexual es un tapiz muy complejo, que habitualmente en las investigaciones en animales incluye dos fases, la de motivación y la de consumación, pero cuando hablamos de humanos en general es aun más compleja, multideterminada, e incluye otra fase, la del deseo. Como sucede con muchas funciones humanas, en la medida que avanzamos en la escala evolutiva va ganando importancia el rol que cumple la cultura y disminuyendo el que cumplen los mecanismos “automáticos” asociados a necesidades fijas, como sucede con casi todas las otras conductas y funciones, inclusive la sexual. Pero no nos tenemos que olvidar de los aspectos y

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mecanismos biológicos, porque tienen una importancia central en el desarrollo de este tipo de conductas en los seres humanos.

Motivación La motivación sexual surge por la interacción entre factores biológicos y psicológicos, estímulos externos, estímulos internos biológicos y la imaginación. El deseo sexual puede ser inducido por casi cualquier estímulo externo, a través de los sentidos como el tacto, la vista, el olor, el sonido, y también las representaciones mentales que abarcan. Estímulos sexuales incondicionados, es decir aquellos para los que el efecto placentero no requiere de aprendizaje, incluyen estímulos “cercanos” como la estimulación táctil genital en los seres humanos; y estímulos “distantes o lejanos” como las feromonas, los olores o los sonidos. Aunque existe alguna creencia de que los seres humanos responden a estímulos lejanos, como las feromonas, que son sustancias químicas secretadas y que son como señales que tienen el objetivo de generar comportamientos específicos en otros individuos de la misma especie. Son “hormonas” a distancia. Hay especies de plantas y animales que utilizan diferentes aromas o mensajes químicos para comunicarse y envían varios códigos por este medio, entre otros los sexuales, para atraerse o rechazarse. Esto ha sido difícil de evaluar empíricamente. Además, en los seres humanos falta el órgano vomeronasal, a través del cual producen su efecto las feromonas. La motivación sexual implica la interacción entre las hormonas sexuales, estrógenos y testosterona, y los estímulos externos que se convierten en estímulos sexuales a través de la asociación con la recompensa sexual inducida genitalmente, que es el principal incentivo. La estimulación genital placentera es por lo tanto un factor central en el aprendizaje sexual. En su mayoría los estímulos sexuales están condicionados por el aprendizaje de la asociación entre estados de recompensa generados por la activación genital, como un alto nivel de excitación sexual, o el orgasmo, que se transformarán en los principales incentivos; luego, esos estímulos se convertirán en factores predictivos de la recompensa sexual. Puede suceder que datos o signos contextuales no genitales también puedan convertirse en factores predictivos de recompensa sexual. Esto significa que una amplia gama de estímulos podrían llegar a transformarse en predictores de recompensa sexual, o sexuales en ciertas circunstancias adecuadas, y puede incluso conducir al desarrollo de fetiches, o al deseo de objetos inanimados. Esto, a su vez, puede tener importantes repercusiones en la cópula. Un ejemplo claro de esto se ve en el experimento de (James) Pfaus, en el que se utiliza una chaqueta roja como una señal sensorial aprendida en una rata de laboratorio. Cuando se asocia en repetidas ocasiones la chaqueta con cada

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exposición y cópula con hembras sexualmente receptivas —es decir, se asoció el uso de la chaqueta con la recompensa sexual o la obtención de la recompensa sexual asociada por la chaqueta—, esto conduce a cambios en el rendimiento sexual en los animales condicionados, por ejemplo aumentando la frecuencia, el número de intromisiones, etc. Y al revés, si no se usa la chaqueta se puede producir un déficit copulatorio. Lo mismo sucede cuando se condiciona con determinado olor, como el olor a almendras, en otros experimentos citados. De esta manera estamos viendo cómo el cerebro participa en la maduración de la sexualidad y se transforma en una conducta exitosa. Ciertas predisposiciones innatas se completan en conductas sexuales, expectativas, deseos, que se basan en la relación del individuo con la recompensa y la capacidad de vincular la recompensa a las señales que la predicen. Vemos que a partir de esta capacidad de aprendizaje se infiere que tales mecanismos cerebrales y las conductas asociadas, si bien parecerían comportamientos fijos y determinados en el cerebro, son flexibles. A partir de los conceptos modernos de la epigenética, que es la influencia del contexto en la función de los genes, hoy podemos decir que los llamados “patrones de acción fijos” pueden experimentar cambios epigenéticos en la transcripción de genes y la síntesis de proteínas en las neuronas pueden alterar la expresión de los comportamientos de manera diversa en diferentes personas. Esta relación puede cambiar en distintas condiciones ambientales, a veces de forma rápida y radical. Por lo tanto, las causas últimas y próximas de la conducta sexual son complementarias y multideterminadas.

El sistema de la recompensa: sexo, placer y diversión Para hablar y entendernos respecto de cómo se obtienen la recompensa y el placer en las conductas vinculadas, como el sexo o la comida, es necesario conocer previamente algunas definiciones. Una de ellas es “saliencia”. Cuando decimos que algo otorga “saliencia”, estamos hablando de que un estímulo se destaca entre todos los demás; sería el grado de destacabilidad del estímulo. Es decir, la capacidad para “llamar la atención” del sujeto y dirigir la atención hacia él. Se neutralizan, amortiguan o anulan las demás variables y atendemos a los estímulos que determinan la saliencia. El cerebro está continuamente recibiendo estímulos desde el ambiente externo o interno a través de lo que van captando e informando los sentidos. La saliencia permite seleccionar entre los diferentes estímulos y enfocar la atención en uno. Es decir, genera un estímulo principal, de mayor intensidad. La saliencia está relacionada con un neurotransmisor cerebral, la dopamina. Cuando se produce una saliencia, se produce un “pico”, una liberación importante de dopamina en un circuito cerebral conocido como el “circuito de la

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recompensa”, y luego esta información se transmite a la corteza cerebral, contribuyendo a generar otro proceso fundamental para la vida humana que es la motivación. La motivación es un estado interno que activa, dirige y mantiene la conducta con un propósito o en un fin determinado; para obtener un fin. Genera lo que se llama “conductas motivadas”, esenciales para la vida, como el miedo, el hambre, etc. Una recompensa es ofrecida a menudo como un incentivo por la realización de una tarea. Las recompensas se proponen como compensación frente a una tarea. Se anuncian comúnmente, por ejemplo, para la captura o la recuperación de una persona o de una cosa. Es la compensación o premio que se obtiene por un servicio, un mérito o una buena acción. Y un estímulo para los condicionamientos en el comportamiento. El sistema de recompensa del cerebro consiste en mecanismos neuronales que permiten sentir que la estimulación recibida durante el contacto sexual se perciba como gratificante. Esta recompensa puede alterar el comportamiento posterior, contribuyendo a la formación de las preferencias para los estímulos salientes asociados con el refuerzo positivo sexual, al igual que los individuos desarrollan preferencias para los estímulos asociados con la recompensa de las drogas o alimentos. En los seres humanos las recompensas pueden ser naturales o no naturales. Dentro de las naturales tenemos el agua, la comida, el dulce o la grasa, el sexo, las caricias, etc. Pero también hemos desarrollado recompensas no naturales como el dinero, el juego, el trabajo, la computadora; o drogas como la cocaína, las anfetaminas, la nicotina, la marihuana. Estas recompensas no naturales utilizan el mismo sistema y a veces se produce un fenómeno como si lo “secuestraran”. Es decir, lo sobreutilizan y lo utilizará casi exclusivamente el sistema de recompensa. El proceso se desarrollaría más o menos de la siguiente manera: captamos alguna pista ambiental, vemos algo, una saliencia, nos predice recompensa, se activa la motivación y, según la intensidad y la predicción de placer, lo queremos ya. Se le quita valor a la posibilidad de castigo o daño, es decir a las consecuencias en el futuro. Lo que nos ubica de lleno en el dilema de elegir entre lo presente y el beneficio futuro. La recompensa es inmediata, placentera, ya anteriormente experimentada y tangible, contra lo diferido o demorado. Una zona específica de la corteza cerebral, la corteza orbitofrontal, le otorga saliencia a las recompensas naturales, luego motivación, luego placer evocado. Es decir que cuando se disfrutó de algo, cuando algo provocó placer una vez, se lo evoca y anticipa. Primero es la anticipación, que se transforma en una promesa; el placer viene después. En todo este proceso participa un neurotransmisor, es decir una sustancia química que transmite información de una neurona a otra, que se llama dopamina. La dopamina

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funciona como predictora de recompensa. Puede funcionar en forma tónica, manteniendo determinado tono basal constante, o fásica, es decir en fases o generando “picos”. Cuando se produce un pico otorga saliencia; el pico de dopamina nos dice: “Se viene algo mejor, se viene algo bueno”. Siempre es un placer evocado, porque guardamos una memoria hedónica. Vemos chocolate y hacemos un pico de dopamina, porque enciende el sistema de recompensa para que lo vayamos a buscar. Si no tuviera dopamina no lo buscaríamos, pero de no existir la dopamina no se podría vivir, porque lo que hace es permitir la búsqueda de recompensas naturales. Cuando hacemos un pico de dopamina aparece la memoria hedónica, que nos motiva a trabajar en busca de algo mejor a lo esperado. Siempre implica algo de espera de algo bueno ya experimentado una vez, pero la expectativa es de algo aún mejor. Otra zona del cerebro, la corteza prefrontal, que es la zona más “moderna” en términos evolutivos, es la que se encarga de determinar las funciones cerebrales superiores, como el razonamiento, el juicio, el discernimiento, la capacidad de espera y el diferimiento. Es decir que es la zona del cerebro que se ocupa de la inhibición, de la demora, del análisis. Desde otros contextos del saber, como la Economía o la Nutrición, sabemos que la demora en la obtención de algo querido, saliente, deseado, le va descontando valor al “premio”, no vale lo mismo ahora, ya, que dentro de un tiempo. Si hoy tiene un valor de 10, en caso de tener que esperar para conseguirlo valdrá menos. Más espera, menos valor. Se le descuenta valor al premio demorado en el tiempo. Esto se ve claramente con la comida y el adelgazamiento: el placer diferido sería adelgazar, pero la recompensa inmediata es ese chocolate que comemos ahora. El pico de dopamina presiona por imponer el “ahora, ya”. Cuando el pico de dopamina baja se genera una sensación molesta, de displacer, malestar, insatisfacción. Por lo tanto, se trata de evitar la baja de dopamina, por ejemplo iniciando otras actividades.

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Neuroquímica de la dopamina La dopamina es una señal química que participa en diferentes circuitos cerebrales que tienen diferentes funciones. No es que todas estas funciones dependen de ella, sino que son circuitos del cerebro que tienen gran cantidad de receptores para dopamina, y esta es una señal que activa estos circuitos y desencadena diferentes funciones. Interviene entonces en la cognición, el control del movimiento corporal, el sistema de recompensa, el motor de activación conductual, la conducta agresiva, la conducta sexual y la motivación. Son funciones en las cuales las sinapsis dopaminérgicas tendrían un efecto importante, porque la dopamina participa en circuitos neurobiológicos que tienen que ver con estas funciones. Los núcleos en donde se encuentran las neuronas que producen dopamina se hallan en acúmulos de neuronas llamados núcleos de la base. Fundamentalmente son el área tegmental ventral y la sustancia nigra. Cuando se lesionan estos núcleos da lugar a la enfermedad de Parkinson, dado que el cerebro se va quedando sin dopamina. La dopamina se proyecta utilizando cuatro tractos o sistemas: • El sistema mesolímbico, que va del área tegmental al núcleo accumbens, que tiene que ver con el sistema de recompensa, que es la expresión y experimentación de emociones y sentimientos fundamentalmente placenteros. • El sistema nigro-estriatal, que va de la sustancia nigra al cuerpo estriado (núcleo de la base) y que tiene que ver con el control motor involuntario. • El sistema mesolímbico-cortical, que va desde el área tegmental y la sustancia nigra, hace sinapsis en el núcleo accumbens y de ahí a la corteza, que es la zona que parecería estar afectada en la esquizofrenia, sobre todo cuando predominan los síntomas positivos. • El sistema tuberoinfundibular, compuesto por neuronas productoras de dopamina en el hipotálamo que inhiben la producción de prolactina por la hipófisis. Este es un circuito neuroendócrino perfecto, porque neuronas productoras de dopamina frenan la producción de una hormona. En estas áreas encontramos los receptores dopaminérgicos, es decir los “sitios” o lugares en la membrana de la neurona que “escuchan” el mensaje ante la llegada y unión con la dopamina liberada. Hasta el momento se conocen cinco tipos; los más importantes son el D2 y el D4, y luego están el D1, el D3, el D5.Los medicamentos utilizados en el

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tratamiento de las psicosis, con delirios y alucinaciones, antagonizan el efecto de la dopamina, bloqueando la unión de esta con su receptor, entonces es como si la dopamina no cumpliera su efecto biológico. A través de este efecto, los medicamentos antipsicóticos mejoran los delirios y alucinaciones, pero tienen como efectos secundarios la producción de síntomas parkinsonianos. O sea, simulan la afectación que se da en el Parkinson, que es a nivel de esta vía por disminución de la dopamina. Los llamados “antipsicóticos atípicos”, más modernos, actúan fundamentalmente sobre los receptores D4, de los que hay muy pocos en el sistema nigro-estriatal, por eso no producen parkinsonismo, y existe una gran densidad en el sistema mesolímbico-cortical, por eso tiene muy buen efecto en los síntomas positivos de la esquizofrenia, es decir en los delirios y alucinaciones. La cocaína, por ejemplo, impide que la dopamina pueda volver a entrar en la neurona, ser “recaptada” luego de ser liberada, es por esto que hay una oferta masiva de dopamina en la vía mesolímbica-cortical. El mecanismo de la recaptación es un mecanismo ahorrativo, es decir que, una vez utilizada, la dopamina es recaptada por la terminal presináptica. Si se inhibe este mecanismo la dopamina actuará por mucho más tiempo sobre los receptores post-sinápticos. Esto es lo que produce ese efecto muy estimulante o activador inicial, aunque luego el efecto principal de la cocaína será depresivo: el “bajón”. La conexión más importante es la que va del área tegmental ventral al núcleo accumbens o acuminado, que es el circuito de recompensa. Aquí actúa preponderantemente la dopamina, pero también otros neurotransmisores que conforman un delicado sistema en equilibrio. Señales químicas como los opioides, las “morfinas” internas; los endocanabinoides, o la “marihuana” interna; el GABA, o “tranquilizante” interno, y el glutamato, “excitante” interno. Cuando decimos interno decimos producido por el propio organismo pero que tiene una función similar a la droga externa. Cuando se libera dopamina y se activa este circuito, se produce la sensación de placer y esto se convierte en la recompensa buscada. Son muchos los experimentos que demuestran la participación de la dopamina en la conducta sexual. La transmisión de dopamina en el núcleo accumbens es un sustrato crítico en el período de incentivación y motivación. Ante la presencia de una pareja sexualmente receptiva, la concentración de dopamina en la sangre aumenta, tanto en hembras como en machos. Del mismo modo, en machos hay una disminución muy marcada de liberación de dopamina en el núcleo accumbens después de la eyaculación, que permanece baja durante la fase refractaria o de inhibición. Un olor neutro que se asocia, se condiciona, con el estado de recompensa poseyaculatorio incrementa la liberación de dopamina, mientras que ese mismo olor no condicionado no lo hace.

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Consumación Para poder llegar a consumar las relaciones sexuales es necesario aprender y sistematizar ciertas actividades. Por ejemplo, poder detectar y responder a las modificaciones hormonales y neuroquímicas que nos indican nuestro propio estado o nivel de excitación sexual, pero a la vez también poder distinguirlo de otro tipo de excitaciones, con cambios hormonales y neuroquímicos como el miedo o la ansiedad. También necesitamos aprender a dar significado o entender las señales externas que indican la disponibilidad sexual y receptividad en el otro, lo que sería la etapa de cortejo, como veremos más adelante. Esto requiere de una mezcla de aprendizaje, instinto y feedback, o señales retroactivas del entorno. Tenemos que ser capaces de identificar los estímulos externos que predicen dónde encontrar potenciales compañeros sexuales, cómo buscar o solicitar, o de otra manera trabajar para obtener parejas sexuales, distinguir las señales externas y los patrones de comportamiento de las potenciales parejas sexuales de los que no son sexualmente receptivos, y para perseguir parejas sexuales una vez que el contacto sexual se ha hecho. Todo esto depende de una capacidad de procesamiento e integración sensorial, cognitiva y motora, es decir un proceso dinámico necesario para llevar adelante estas acciones. Y por lo tanto una organización neuronal que permita el desarrollo de ese proceso.

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La respuesta sexual humana La respuesta sexual es el núcleo central de la conducta sexual y puede ser definida como un ciclo de eventos y conductas recurrentes que finalmente, en parejas heterosexuales, lleva a la reproducción. A partir de los revolucionarios trabajos iniciales de William Masters y Virginia Johnson, y luego los aportes de muchos sexólogos, se empezó a estudiar con mayor énfasis la respuesta sexual humana, tanto lo fisiológico, lo normal, como sus disfunciones. Clásicamente, en experimentación animal la respuesta sexual es un tapiz que incluye la motivación y la consumación, aunque a veces se incluye la fase de saciedad. En humanos, y en contextos clínicos humanos, se describe la respuesta sexual en diferentes fases, que resultan de mucha utilidad a la hora de clasificar sus disfunciones. Las fases son las siguientes: excitación, meseta, orgasmo y resolución. Algunos autores agregan una fase inicial que es la del deseo o motivación; se trataría de la presencia de fantasías sobre la actividad sexual y el deseo de llevarlas a cabo: • La fase de excitación aparece con una sensación subjetiva de tensión y placer sexual creciente, alerta genital y general, que se acompaña de cambios fisiológicos en la zona genital, en el varón la tumescencia y erección peneana, y en la mujer la acumulación sanguínea en los vasos de la zona pélvica generalizada, lubricación y expansión de la vagina y tumefacción de genitales externos. A esto también se lo denomina “plataforma orgásmica”. • La fase de meseta sucede cuando ya se ha comenzado con las caricias profundas o el acto sexual, y se mantiene un nivel estable de excitación placentera y creciente, que puede tener una duración variable para cada persona, pero que en los hombres tiende a ser más corta que en las mujeres. • La fase del orgasmo, punto culminante de tensión y placer sexual, presenta contracción rítmica de los músculos perineos y de los órganos de reproducción. En el varón incluye la sensación de inevitabilidad eyaculatoria seguida de emisión de semen. En la mujer, contracciones de la pared del tercio externo de la vagina. En ambos, contracción rítmica del esfínter anal. • La fase de resolución o refractaria presenta relajación muscular y bienestar general. Durante esta etapa los varones son refractarios fisiológicamente a la erección y al orgasmo, mientras que las mujeres son capaces de responder a una estimulación posterior casi inmediatamente.

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Actualmente, otros autores describen la respuesta sexual en forma de un ciclo de respuesta sexual, de manera similar a otros ciclos previamente descriptos y mejor conocidos de conductas motivadas y asociadas al placer, como la comida. Este ciclo de placer sexual puede ser expresado en términos de motivación, consumación, saciedad o inhibición; o excitación, placer e inhibición. Este ciclo de placer sexual sería como un template o plantilla del placer, que se repite en las diferentes especies y que se puede activar, saciar y volver a activar o repetir, aunque se produce normalmente durante un período de tiempo relativamente corto, de minutos a horas, y puede o no incluir todas las fases. Dentro de estas consideraciones actuales, otros autores también describen tres estadios de la respuesta sexual: el “querer” y buscar sexo, el “gustar o disfrutar” del sexo, y la inhibición. Esta manera de describir la respuesta sexual permite desagregarla y estudiar las fases por separado, aunque sepamos que es una separación relativa. La respuesta sexual sigue un patrón similar a las otras conductas motivadas y con recompensas, como la sed, el hambre y las drogas. Mediante este modo de considerar la respuesta sexual se puede ver que se produce una activación de diferentes regiones, circuitos y sistemas neuroquímicos del cerebro según el momento del ciclo que estemos considerando. También permite integrar los conocimientos que provienen de la experimentación, de la experiencia clínica, y permite comparar las características y el conocimiento aportados de todas las especies animales. Comparar lo que sucede entre hombres y mujeres desde el punto de vista de las conductas y también de los circuitos neurales y circuitos neuroquímicos y hormonales que se despliegan y activan en cada fase. Permite mejorar la investigación en neurobiología de la sexualidad y estudiar mejor qué sucede dentro del cerebro en la conducta sexual humana. Cada uno de estos períodos o fases se distinguen por la activación de diferentes regiones cerebrales y sistemas neuroquímicos cerebrales: • La fase del “querer” y búsqueda sexual está dirigida por la dopamina, que focaliza la atención, la búsqueda y la adquisición de incentivos sexuales. • La fase del “gusto” es la etapa de la recompensa y el placer y es dirigida por los opioides, la dopamina y otros sistemas de recompensa. El gusto o disfrute sexual normalmente alcanza su pico máximo en el orgasmo, pero no se restringe solo a esa fase. El orgasmo, sobre todo en los hombres, indica una transición a la fase de inhibición o saciedad, lo que generalmente impide que el ciclo se active de nuevo de manera temporal. • La fase de la inhibición está regulada por el sistema de opioides, la serotonina y los

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sistemas de endocanabinoides del cerebro, que más adelante vamos a desarrollar.

Los circuitos cerebrales en la respuesta sexual Hoy, gracias a los aportes de las neuroimágenes, es decir de la posibilidad de ver al cerebro “funcionando”, podemos comenzar a entender y describir las zonas y circuitos del cerebro que se activan o desactivan en las diferentes fases de la respuesta sexual humana, y de esta manera ver qué sucede dentro del cerebro durante la conducta sexual. Es importante considerar que puede suceder que se utilicen los mismos centros, núcleos y circuitos para diferentes fases de la respuesta sexual; o sea, que en los diferentes momentos se armen redes y circuitos que participen en las diferentes fases. Sería similar a una red de vías del subterráneo de una gran ciudad: se utilizan las mismas vías para diferentes líneas, que llevarán a diferentes destinos. Las vías y las estaciones pueden ser compartidas, aunque los destinos pueden ser diferentes. Algunas regiones tienen múltiples roles en diferentes puntos en el ciclo de la respuesta sexual. La actividad en la amígdala, por ejemplo, está involucrada en otorgar relevancia afectiva y sexual a los estímulos y participa en la excitación sexual, el orgasmo y la inhibición. Dentro de las regiones del cerebro que se encuentran activas durante el ciclo de respuesta sexual están el hipotálamo, la amígdala, el núcleo accumbens, la ínsula, la corteza cingulada y la corteza somatosensorial. No obstante, el grupo de áreas activas en un momento dado depende de la fase del ciclo de placer sexual. Estudios con neuroimágenes han demostrado que los núcleos, áreas y circuitos principales que se encargan de mantener y cambiar entre las distintas fases del ciclo de placer, también conducen a cambios en la conducta. Por ejemplo, ante estímulos que producen la activación de la motivación y el deseo, como mirar fotos o películas eróticas —estímulos que inician la motivación sexual y el deseo, también llamado el período de wanting o querer o búsqueda de sexo— se activa el circuito de interés y alerta sexual. Si la estimulación persiste y comienza la estimulación genital, se entra en un estado de intensa alerta sexual; es el estado de meseta, y se requiere que se cambie al circuito de consumación sexual. Luego, si la estimulación persiste, deviene la fase del orgasmo, y toma el comando el circuito del orgasmo. Finalmente, ocurrirá lo mismo con el circuito de inhibición. Para que se produzca la conducta sexual humana de forma adecuada, es condición necesaria que exista una actividad balanceada de estos distintos circuitos cerebrales, como también la inhibición en las distintas fases. Cada fase del ciclo sexual, como el querer y el gustar o disfrutar, tiene áreas y circuitos cerebrales diferentes, aunque puedan compartir algunas regiones. Para que se complete el ciclo de placer sexual es necesario que se produzca un cambio de circuito

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desde la fase de “querer y buscar” a la de “gustar y consumación”. Este cambio significa que toman el comando otras áreas y circuitos neurales. Como veremos en detalle más adelante se produce un cambio desde la red de “interés sexual” hacia la red de “consumación sexual”. Algo similar se puede encontrar en otros ciclos de placer como la comida, lo que sugiere que este tipo de balance puede reflejar un fenómeno cerebral más general de conducta. Por otra parte, las personas pueden o son capaces de evitar este cambio si la respuesta a un estímulo sexual es inadecuada. El trastorno del deseo sexual podría explicarse por la no modificación del equilibrio entre estas redes cuando se enfrentan a estímulos incentivos sexuales.

Fase del “querer” y búsqueda sexual Este es un estado que puede estar inducido virtualmente por cualquier estímulo asociado o aprendido previamente con la excitación sexual. La estimulación genital placentera y el orgasmo —es decir, la recompensa— son el mayor incentivo sexual y el mayor factor en el aprendizaje sexual. No obstante, en los incentivos sexuales se produce una interacción entre estímulos externos, hormonas sexuales, señales neurotransmisoras, experiencia previa y estímulos psicológicos, asociados con la recompensa intensa inducida por la actividad genital. Los estímulos externos pueden ser sensaciones táctiles, la visión, el sonido. Los estímulos internos pueden ser representaciones mentales, pensamientos, recuerdos, imaginaciones. Estos estímulos asociados con estados de recompensa inducidos genitalmente se transformarán en incentivos. La recompensa genital son los estados de intensa excitación sexual y el orgasmo, y estos incentivos se transforman en predictores de recompensa sexual. También señales no genitales del contexto pueden devenir en predictores de recompensa y transformarse en preferencias. Un amplio rango de objetos en circunstancias adecuadas puede devenir en incentivos y pueden transformarse en “fetiches”, activación sexual inducida por objetos inanimados. Los seres humanos somos extremadamente sensibles a los estímulos sexuales preferidos. Así, frente a un estímulo en los momentos iniciales de la respuesta sexual, que genera motivación y búsqueda de sexo, se activa el circuito de “interés sexual”. Esta es una red de regiones cerebrales particularmente sensibles a estímulos e incentivos sexuales y expectativas de recompensa. Se produce un sesgo de la atención, es decir genera “saliencia”. En estados de alto nivel de excitación sexual y/u orgasmo, este circuito se desactiva o está menos activo. Por lo tanto, tendría un rol restringido al reconocimiento de una oportunidad sexual y al direccionamiento de la conducta hacia el fin sexual. Es necesario primero una especie de “cebado” por las hormonas sexuales o

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gonadales, que generan un estado de excitabilidad y capacidad de respuesta sexual. Las regiones cerebrales activadas cuando se aviva el circuito de “interés sexual” son la corteza orbitofrontal, la corteza cingulada anterior, la ínsula y el área de recompensa con la activación del área tegmental ventral y el núcleo accumbens. Ha podido comprobarse que estas áreas también se activan frente a la presencia de otros incentivos, como la comida. Al mismo tiempo se va generando un estado de “alerta” sexual, y también de alerta del organismo en general. Para esto, se activan inicialmente la amígdala y el hipotálamo, en especial la zona preóptica del hipotálamo, que es un centro coordinador de la respuesta sexual, sobre todo corporal, que más adelante veremos con más detalle. La activación de la amígdala le otorga un contenido emocional y afectivo; sabemos que los estímulos emocionales son mejor recordados que los estímulos neutrales, y esta función depende fuertemente de la amígdala. La activación de estos dos centros, la amígdala y el hipotálamo, activan las vías del sistema nervioso simpático que libera noradrenalina y que prepara al organismo para la acción motora, como en el estrés; pero en este caso, el organismo se prepara para la acción “sexual”. Los mecanismos neuroquímicos cerebrales que predominan cuando se activa el interés sexual son los excitatorios; en la motivación e incentivos se activan las vías dopaminérgicas del circuito de recompensa. Y en el “alerta” sexual y corporal, la amígdala y el hipotálamo, activando las vías noradrenalínicas o noradrenérgicas.

Bases neurales del estado de “disfrutar” del sexo Para estudiar las bases cerebrales de estados de intensa excitación sexual, antes del orgasmo, se utilizan protocolos de investigación en los cuales la pareja estimula el clítoris o el glande del sujeto, con lo que se consigue un estado de intensa excitación sexual, además de un alerta en general del organismo. Es decir, un estado de alto nivel de excitación previo al acto sexual, mientras se realiza una resonancia magnética funcional del cerebro. Se busca lograr la estimulación sexual mediante diferentes protocolos o formas —estimulación por la pareja, autoestimulación, observación de fotos o filmes eróticos— y estudiar el cerebro con neuroimágenes para ver cuáles son las áreas del cerebro que se activan. En algunos experimentos se realiza simultáneamente con la medida de las contracciones rectales en la mujer o con la medida de la circunferencia del pene en el hombre. De esta forma se consigue estudiar los mecanismos cerebrales de la “consumación sexual” y lo que sucede en ese estado, ya no de la motivación o búsqueda. En primer lugar, estos y otros estudios han demostrado que la estimulación del pene y del clítoris conduce a la activación de la corteza somatosensorial. Esta es una zona del

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cerebro que constituye el área de recepción principal de los estímulos sensoriales que son captados en el resto del organismo. En esta zona se arma una especie de “mapa” en el que se representan ciertas regiones del cuerpo en el cerebro, que refleja la intensidad sensorial de cada zona. El pene y el clítoris están representados en las capas profundas de la corteza somatosensorial. La activación de estas áreas, que se inicia con la estimulación de los receptores sensoriales físicos ubicados en el clítoris, el glande y otras zonas llamada erógenas, finalmente generará la sensación y la intensidad de la “excitación sexual”. Pero la sensación que surge desde la estimulación del glande o del clítoris es lo que más contribuye a la sensación de recompensa sexual inducida por la zona genital. En particular, el glande se podría considerar un sensor extraordinario para estímulos somatosensoriales que ofrecen recompensa sexual. Otra área cerebral implicada en el procesamiento sensorial genital es la ínsula, que es un lóbulo que se encuentra en la parte interna del cerebro, que relaciona e integra la información de estados corporales con procesos emocionales y cognitivos. Esta se encuentra muy activa durante la tumescencia peneana. Otras áreas que participan en el circuito son el hipotálamo lateral, el pallidum ventral, la corteza cingulada media, el operculum frontal, el lóbulo parietal inferior y la corteza occipitotemporal. El hipotálamo lateral participa en la activación del sistema nervioso simpático y de los otros ejes hormonales, por lo tanto juega un rol importante en la actividad sexual. Experimentos recientes muestran que los circuitos de activación del sistema nervioso simpático, que se activa en el estrés agudo en la respuesta de lucha o fuga, se superpone con el circuito de “consumación sexual”, lo que explicaría que algunas personas pueden transferir o convertir un nivel alto de activación no sexual en un alto nivel de activación sexual; o sea que la ansiedad y el estrés agudo pueden resultar estimulantes sexuales. Tomadas en conjunto, estas áreas forman parte del circuito o red de “consumación sexual” que es fundamentalmente distinto del mencionado anteriormente circuito de “interés sexual’. Se activa en situaciones de alto nivel de excitación sexual. Es interesante considerar que hoy sabemos que este circuito se desactiva en el período inhibitorio, refractario o post orgasmo, lo cual es bastante lógico. También la actividad en algunas zonas cerebrales disminuye a medida que el placer sexual se incrementa, por ejemplo la amígdala, dado que su actividad prolongada se corresponde con un estado de vigilancia sostenida, ansiedad y conductas evitativas. Inversamente, las personas son menos sensibles a estímulos de temor durante la actividad y estados de intensa activación sexual. Es decir, se produce una baja en la actividad neural de la amígdala y de otra zona de la corteza cerebral como es la corteza prefrontalventromedial. Esta zona de la corteza tiene que ver con los procesos intelectuales superiores como el juicio, el razonamiento, la capacidad de espera, el discernimiento. Al parecer, todas estas

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funciones se encuentran disminuidas en los estados de intensa activación; predomina el circuito de “consumación y disfrute”.

El cerebro y el orgasmo La fase del orgasmo es muy difícil de estudiar debido a varias razones. Entre ellas, la fugacidad del estado, la tecnología de neuroimágenes disponible, que es poco adecuada, y la inmediatez e incontrolabilidad del orgasmo. Por todo esto es poco lo que se conoce acerca del estado del cerebro durante el orgasmo; además, es posible que debido a las dificultades en el estudio de esta fase, los cambios encontrados podrían estar indicando el estado posorgásmico inmediato, o el estado de intensa excitación sexual preorgásmico inmediato. Si bien existen varios métodos no genitales de lograr el orgasmo, la fuente primaria de placer sexual es la respuesta cerebral a la estimulación genital. La estimulación genital puede llevar al orgasmo. Este estado produce una disminución muy marcada en el deseo sexual e inhibe la capacidad orgásmica posterior. Existen otras formas, como el “orgasmo farmacogénico”, que es el estado producido por drogas llamadas opioides, derivadas del opio, como la heroína. Estas producen un pico de euforia seguido de un período prolongado de relajación. Últimamente encontramos datos interesantes que provienen de investigaciones realizadas en mujeres en las cuales se logra el orgasmo mediante estimulación del clítoris por su pareja; al mismo tiempo, se estudian los cambios en el cerebro a través de una PET, que es una forma de neuroimagen, y el orgasmo pudo comprobarse de una manera bastante “objetiva”, midiendo las fluctuaciones de presión rectal. Estas fluctuaciones rápidas de presión probablemente reflejen las contracciones musculares pélvicas involuntarias, característica definitoria del orgasmo en ambos sexos. En los estudios de imágenes estas fluctuaciones eran más importantes durante el orgasmo; o sea que la presión rectal se diferencia claramente durante esa fase. Durante el orgasmo, que es el período de excitación sexual más alta, se encuentra un nivel muy bajo de actividad en la corteza temporal, la corteza prefrontalventromedial y la corteza orbitofrontal. Como ya vimos, son zonas de la corteza cerebral que participan en las funciones intelectuales superiores; esto podría estar indicando una pérdida de control cerebral de la conducta. Estos hallazgos podrían ser congruentes con otros estudios de neuroimágenes en los que vemos que se producen cambios de actividad similares en la corteza orbitofrontal, que representan el placer subjetivo de la ingesta de alimentos. Desde estudios en animales, que en este caso nos brindan más información, sobre todo neuroquímica, podemos saber que durante el orgasmo hay una intensa liberación de

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opioides endógenos, las conocidas “endorfinas”; lo mismo sucede con la dopamina y el glutamato en el núcleo accumbens. Los opioides son neurotransmisores que modulan los efectos de la dopamina, y son fundamentalmente inhibitorios. Cuando hay un incremento de opioides, como durante el orgasmo o en adictos crónicos, luego de la sensación, del “pico” inicial, en general disminuyen el deseo, la búsqueda y la excitación sexual. O cuando hay una disminución de los opioides, por ejemplo en adictos en abstinencia, hay un aumento del deseo, de la excitación y del orgasmo en ambos sexos. Si hay una infusión directa en el área preóptica medial disminuye la conducta sexual; si hay una infusión en el accumbens aumenta la motivación sexual. La naloxona y la naltrexona, que son antagonistas opioides, aumentan el deseo, la excitación y el orgasmo. Todo sugiere que los opioides endógenos disminuyen la búsqueda y la conducta sexual, que sería bastante pertinente al efecto inhibitorio generalizado que tienen los opioides. Por ejemplo, la heroína y la morfina inicialmente incrementan la gratificación sexual, porque el uso continuado deteriora profundamente la conducta sexual al suprimir la actividad del sistema neuroendócrino. Entonces, los opioides endógenos se liberan durante el orgasmo, crean el estado de “recompensa”, que es el más eficiente para dirigir la futura conducta sexual, el aprendizaje, y se transforma en el más poderoso incentivo sexual. Pero también a través de la modulación de la dopamina “apaga” el deseo y la motivación sexual temporariamente. Luego de que la activación sexual y el orgasmo se “apagan” o disminuyen, un circuito muy diferente se activa, que es el circuito de la inhibición y la refractariedad.

Fase de la inhibición sexual La fase de resolución o refractaria, etapa final de la respuesta sexual normal, como ya vimos, presenta relajación muscular y bienestar general. Durante esta etapa los varones son refractarios fisiológicamente a la erección y al orgasmo, y también a la búsqueda sexual; en este caso, las mujeres reaccionan de una manera diferente: son capaces de responder a una estimulación posterior casi inmediatamente. También se la llama fase de inhibición sexual. Probablemente este período tenga la finalidad biológica de restablecer y regenerar la capacidad reproductiva antes de reanudar la actividad sexual. Esta etapa de inhibición puede ser normal o “fisiológica”, como en el posorgasmo inmediato o en estado de intensa recompensa y satisfacción sexual; o puede estar inducida por diversas situaciones como durante reacciones de estrés, es decir que activan el circuito del estrés; o estados de frustración sexual, de no obtención de la recompensa. Esto puede verse cuando se consigue un estado de intensa excitación sexual y se bloquea o no se produce el orgasmo; se advierte en experimentos en los cuales en hembras

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excitadas por estimulación clitorídea a las que se aparea con un macho inaccesible, finalmente se inhibe la respuesta sexual y se despliega agresividad e intensas peleas. En estos casos se activan vías inhibitorias de la excitación sexual y el deseo y se genera un estado de disminución de la búsqueda sexual. Es decir, se activan los “frenos”, los circuitos inhibidores de la excitación y motivación sexual. En humanos se ha podido ver que la inhibición sexual está asociada con la activación de la corteza prefrontal y con la activación del núcleo central de la amígdala. A mayor aumento de actividad de estas zonas, menor posibilidad de excitación sexual. Estas regiones se activan y participan de la inhibición conductual en general, con el “frenado”; también con la respuesta de estrés, y se correlaciona negativamente con la excitación sexual. Más aún, en hombres sanos, en la inhibición voluntaria de la excitación sexual también se puede ver un incremento de la actividad neural en la zona de la corteza prefrontal. Otra forma de analizar estados de inhibición sexual, y el circuito inhibitorio, es el estudio de sujetos con hipogonadismo, es decir con déficit en las hormonas sexuales, como la testosterona, por diferentes razones. En ellos también se comprueba una hiperactividad de la corteza prefrontal; cuando se los trata con hormonas testosterona de reemplazo, externas, se modifica esa hiperactividad por el tratamiento. También es útil estudiar a sujetos con poca o muy baja actividad sexual, “hiposexuales”, sin “causa” orgánica y con frecuentes inhibiciones psicológicas; en ellos se ve un incremento de la actividad de la corteza cerebral prefrontal, ventral y dorsal, la zona más “pensante” del cerebro. Al mismo tiempo, una disminución en la activación de la corteza cingulada, zona que se activa en estados emocionales; por ejemplo, en los estados depresivos, con predominio de emociones negativas, hay una disminución marcada en la actividad de la corteza cingulada. Tal como vimos antes, la corteza cingulada participa en la excitación sexual, por lo tanto podemos pensar que, en estos sujetos “hiposexuales”, podría haber un déficit en la excitación. Al parecer, estos sujetos muestran una actividad cerebral del circuito de interés sexual, pero fallan en lograr la erección; se podría decir que la inhibición sexual puede estar relacionada con la actividad exagerada de los componentes de la red de interés sexual, pero que por alguna razón no se puede lograr el cambio a la activación de la red de consumación sexual. O sea, los pacientes hiposexuales pueden identificar los incentivos sexuales, se activa el circuito de interés sexual, pero estos incentivos no logran producir un cambio a la red de consumación sexual. Con respecto a las señales neuroquímicas, que provienen mayormente de estudios en animales de experimentación, se puede ver que la activación de opioides y serotonina y la

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liberación durante la recompensa sexual de endocanabinoides, la “marihuana” interna, se asocia con una inhibición en general de la conducta sexual. Esta inhibición se puede revertir por el bloqueo de la señalización de opioides, mediante una droga llamada naloxona, que impide que el opioide llegue a su receptor. Finalmente, vamos a hablar brevemente de la serotonina, que es otro neurotransmisor que participa en muchísimas funciones del cerebro como el humor, la afectividad, el control de la temperatura, la sexualidad, la saciedad y el apetito. En general, la serotonina tiene un efecto inhibitorio, y es importante tenerlo en cuenta porque ciertas drogas, como los antidepresivos, muy frecuentemente utilizadas hoy en día, activan los efectos de la serotonina y tienen efectos muy importantes sobre la sexualidad. La disminución de la serotonina aumenta el deseo, la excitación y el orgasmo. Y el incremento de la serotonina disminuye la libido en general, retrasa el orgasmo y disminuye la función eréctil.

Conclusiones La evidencia muestra que el deseo sexual implica una interacción entre los niveles de hormonas gonadales y los estímulos externos, que se convierten en incentivos sexuales a través de la asociación con la recompensa sexual. La fuente principal de esta recompensa es genital. Muchas regiones similares están activas durante el ciclo de respuesta sexual: el hipotálamo, la amígdala, el accumbens, la ínsula, la corteza cingulada y la corteza somatosensorial. No obstante, el grupo de áreas activas en un momento dado depende de la fase del ciclo de placer sexual. La liberación de dopamina en el circuito de recompensa mesolímbico es importante durante todo el ciclo de placer, pero quizá en especial en la motivación del incentivo sexual y el deseo. Parecería que en la fase de motivación existe un “pico” de dopamina, en cambio en la fase de excitación y orgasmo hay un aumento sostenido o prolongado de la misma y de la actividad del núcleo accumbens. Podemos ver que existe un circuito o red de áreas cerebrales muy sensibles a estímulos que producen incentivo sexual, y expectativas de recompensa, el circuito de “interés sexual”. La misma red puede participar en el interés de otros incentivos, como la comida. Este circuito se desactiva en los estados de alto nivel de excitación sexual, lo que sugiere que su función se limita principalmente al reconocimiento de oportunidad sexual y a dirigir la conducta motivada hacia ese fin. Posteriormente, cuando el nivel de excitación se incrementa se produce un cambio en el circuito de áreas activadas, desde la red de interés sexual hacia la red de consumación sexual, que se pueden diferenciar bastante claramente. Es decir que para una correcta función sexual se debe lograr un balance adecuado en la activación o desactivación de

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ciertas áreas y circuitos cerebrales. Un cambio similar se puede encontrar en otros ciclos de placer como las conductas vinculadas con la comida, lo que sugiere que la participación de estas redes refleja un fenómeno general de conducta. Las personas son capaces de evitar este cambio si la respuesta a un estímulo incentivo sexual es inadecuada. Esto nos ayudaría a entender algunos trastornos del deseo sexual, que podrían explicarse por la no modificación del equilibrio entre estas redes cuando se enfrentan a estímulos incentivos sexuales. Luego se activan ciertas zonas vinculadas con el orgasmo, del cual aún conocemos poco, y la mayoría del conocimiento proviene de estudios en animales. Finalmente, se activarán los circuitos inhibitorios de la conducta, que “frenan” la excitación y apagan temporariamente la actividad sexual, para lograr la regeneración de la capacidad sexual y reproductiva.

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Las hormonas y la conducta sexual En este punto es necesario considerar la función que cumplen las hormonas sexuales, también llamadas “gonadales”, como los estrógenos y la progesterona en la mujer y los andrógenos y la testosterona en el hombre, aunque esta última puede tener una función en ambos sexos. Las hormonas sexuales modulan el deseo sexual y la intensidad de la actividad cerebral inducida por estímulos sexuales. “Preparan” el organismo, tienen como un efecto de “cebado”, como en los autos antiguos: se los “cebaba” para que arrancaran; en ausencia de estas hormonas, la conducta sexual no se lleva adelante. Las hormonas sexuales tienen varios efectos en el organismo, pero dos son muy importantes: • Los genes determinan el sexo, en el macho, al iniciar la secreción la hormona sexual masculina testosterona. Cuando existe en cantidad suficiente el embrión se convierte en varón. Si esto no sucede así es mujer. Más tarde, en la pubertad, con el brote hormonal, se completa el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos. En la mujer las hormonas sexuales controlan el ciclo menstrual, el embarazo y la menopausia. • Las hormonas sexuales colaboran en la activación de la conducta sexual. En la mayoría de los mamíferos la hembra está sexualmente receptiva solamente si la producción de estrógenos ha culminado, algo que sucede al ovular. Los machos castrados, es decir que no producen testosterona, van perdiendo el interés que antes tenían por las hembras receptivas, pero lo pueden recuperar gradualmente si se les inyecta testosterona. Todo esto se encuentra bajo la regulación del hipotálamo, que además de producir hormonas es una especie de sensor del nivel de las hormonas de la sangre. A las hormonas sexuales, sobre todo a la testosterona, se las puede comparar con el combustible de un auto: si no tiene combustible, no arranca, pero si tiene un nivel adecuado, el agregarle más combustible no afectará su andar. El ejemplo no es totalmente así, dado que la interacción entre hormonas y motivación sexual es bidireccional; al estar estimulado sexualmente, es a la vez causa y efecto del incremento de los niveles de testosterona. O sea que la contribución de las hormonas es una cosa necesaria, pero no suficiente de la conducta sexual. El combustible biológico es esencial, pero también son fundamentales los estímulos que van a encender el motor. Otras señales biológicas en las hormonas, importantes en la sexualidad y en la relación

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con el cerebro, son los esteroides sexuales. Estos ocupan un rol central en la coordinación y en la regulación de la conducta sexual y de la conducta reproductora. En las zonas del cerebro y las zonas vinculadas a la conducta y a la función sexual hay gran cantidad, una densidad muy importante de receptores para esteroides. Hay muchos estudios sobre el efecto de los andrógenos y las testosteronas en la conducta sexual. Y muchos experimentos y equipos trabajando en el tema, donde se ve claramente que los andrógenos aumentan la sexualidad tanto en hombres como en mujeres. El reemplazo, el tratamiento de reemplazo con testosterona periférica o intracerebroventricular, y sobre todo inyectada en el área preóptica medial, restaura la conducta sexual. Se advierte que aumenta la incidencia de pensamientos sexuales, tanto en hombres como en mujeres. Y en hombres hipogonadotróficos, el reemplazo con testosterona mejora la calidad de los actos sexuales, incrementa la excitación sexual y aumenta la frecuencia de pensamientos sexuales. Con respecto al tema de los andrógenos en las mujeres, hay una cierta controversia. Si bien sabemos que hay un pico de testosterona en la mitad del ciclo femenino, los niveles de testosterona disminuyen con la edad, y el ovario en la posmenopausia continúa produciendo testosterona y androstenediona. Y aunque hay bastante evidencia, últimamente está un poco discutida la afirmación de que los andrógenos tienen un incremento en el deseo sexual en mujeres posmenopáusicas o premenopáusicas. Otras hormonas sexuales que tienen efectos en la conducta sexual, en diferentes niveles, son los estrógenos, porque además de la función que tienen en el cerebro incrementando la neurogénesis y las conexiones entre las neuronas, efectos que tiene a nivel de la neuroplasticidad sináptica, en el sistema nervioso central intervienen en el alerta sexual. El estrógeno aumenta la síntesis de noradrenalina en el cerebro de ratas hembras y también aumenta la transmisión de noradrenalina en el hipotálamo ventromedial, o sea que potencia por ejemplo la lordosis, que es la posición de la rata cuando está receptiva para la actividad sexual. Es decir que el estrógeno tiene una relación directa con el incremento de noradrenalina. Por lo tanto, podemos concluir que son importantes durante la excitación, pero también sabemos desde la clínica en seres humanos que contribuyen a la vasocongestión pelviana, que es uno de los pasos fisiológicos fundamentales para preparar a la mujer durante el período de excitación sexual. También mantienen el trofismovulvo-vaginal y es frecuente ver en la clínica que la combinación entre estrógenos y progesterona colabora con la restauración de la actividad sexual en mujeres.

Una mirada evolutiva de la conducta sexual, el 69

enamoramiento y el cerebro Helen Fisher es una antropóloga estadounidense que viene estudiando desde hace muchos años el amor romántico, el proceso reproductivo humano y la evolución de ciertas conductas vinculadas con la sexualidad y la reproducción humana. Vamos a utilizar este modelo, que es muy útil para comprender la participación del cerebro. La idea central es que existen tres repertorios conductuales que parecen estar basados en tres correspondientes sistemas cerebrales que son en gran medida distintos pero están relacionados entre sí, e interactúan de maneras específicas para orquestar la reproducción utilizando hormonas, neurotransmisores y otras señales químicas. El impulso sexual se desarrolló para motivar a los individuos a buscar una serie de parejas de apareamiento. El amor romántico es uno de los tres sistemas cerebrales primarios que evolucionaron desde especies de aves y mamíferos para dirigir la reproducción; la atracción y el amor romántico evolucionaron para motivar a las personas a preferir y buscar una pareja específica. El tercer sistema es el sistema de apego, que se desarrolló para motivar a que las personas permanezcan juntas el tiempo suficiente para completar las obligaciones de crianza de la especie, es decir la conducta parental. La atracción romántica en seres humanos y su antecedente en otras especies de mamíferos juegan un papel primordial: este mecanismo neural motiva a las personas a enfocar su energía en el cortejo de otros específicos, lo que permite preservar su valioso tiempo y energía metabólica y facilitar la elección de pareja. Son tres mecanismos que están diseñados para orquestar diferentes aspectos del proceso reproductivo: la conducta sexual; lo que se conoce como cortejo, o la elección de pareja, y uno de los factores centrales o una de las ideas fuertes y centrales nucleares que tiene Helen Fisher es que el amor romántico en los seres humanos es una conducta evolutiva, que está vinculada o sería una evolución del proceso del cortejo y elección de pareja en los mamíferos. La conducta sexual, la elección de pareja y el apego son estados motivacionales dirigidos u orientados a una meta, más que una emoción solamente, que se valen de los sistemas neurales subcorticales de recompensa y supervivencia. Cada uno de estos sistemas motivacionales se asocia con un repertorio conductual típico, característico, un sistema neural, y por lo tanto cerebral, y una evolución que está dirigida a aspectos específicos de la reproducción. Si bien para orquestar la función reproductiva estos sistemas trabajan de forma complementaria, puede suceder que no trabajen en “tándem”, conjuntamente, de una manera complementaria. La mayoría de las veces, sí. Vamos a describir brevemente estos tres sistemas neurales primarios y cómo y para qué evolucionaron. El objetivo mayor es coordinar la función reproductiva. En este

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modelo, el impulso sexual evolucionó para motivar a los individuos a buscar una gama de parejas sexuales indistintas. La atracción, el cortejo sexual, evolucionó para motivar al individuo a conseguir una pareja específica. Y la fase del apego evolucionó para motivar a la pareja a permanecer unida el tiempo suficiente hasta completar las tareas específicas de la especie, vinculadas con la conducta parental; es decir, están más vinculadas con la crianza. De tal manera, podemos definir que son repertorios conductuales y sistemas cerebrales distintos, pero relacionados entre sí, que interactúan para orquestar la función reproductiva. En este proceso de vincular y de asociar estos sistemas se utilizan mensajeros químicos, señales químicas comunes, que son las hormonas, los neurotransmisores y otras señales químicas, y al mismo tiempo se utilizan ciertas fases o ciertas zonas del cerebro que van a participar en esta situación.

El impulso o instinto sexual El impulso sexual es un estado de activación cerebral, corporal y mental que tiene ciertas características especiales. La más importante es que presenta una urgencia de gratificación sexual. Es decir, tiene una meta específica: la unión sexual. Para esto, puede elegir entre una gama o rango amplio de individuos como objetos posibles, es decir que no es específico. Una vez satisfecha esa meta, se sofoca temporariamente. Y la mayoría de las personas es posible que se involucren en conductas sexuales sin que sea una elección de pareja duradera, o sin que sea una situación de amor romántico como vamos a ver más adelante. En la regulación de la conducta sexual en el sistema nervioso central, podemos hablar de la neuroanatomía de la sexualidad. En ese sentido, habrá una coordinación sensoriomotora, endócrina y de estructuras límbicas y del sistema nervioso periférico. Es decir que se constituye una red funcional en la que intervienen núcleos límbicos, el área fundamentalmente preóptica del hipotálamo, la amígdala y otras áreas hipotalámicas. Son regiones cerebrales muy interconectadas, densamente interconectadas. Están muy pobladas por receptores esteroides y otros neurotransmisores, y los núcleos límbicos están también dependiendo de estímulos neurales y humorales en su funcionamiento. ¿Cuáles son las bases neurales de la conducta y el impulso sexual? Una zona fundamental en los animales, muy estudiada y bastante clara, y que es diferente en el hombre, es una región dimórfica. En machos y hembras, es una zona del hipotálamo que se llama área preóptica, sobre todo la parte medial. Esta zona del hipotálamo al parecer es el centro de integración para el control de diversas conductas motivadas, pero sí tiene una función central en la sexualidad. Esta es un área que es mayor en el hombre que en la mujer, tiene una acción mucho más importante en el hombre que en la mujer,

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parecería ser que en la mujer la zona similar al área preóptica en el hombre es la región ventromedial del hipotálamo. En resumen, podemos decir que el área preóptica del hipotálamo, especialmente en el hombre, está en el área medial, y en la mujer fundamentalmente participa la zona ventromedial. Esta región preóptica recibe estímulos desde áreas sensoriales y no sensoriales del resto del cerebro, y los proyecta hacia núcleos del cerebro medio que ayudan a controlar la conducta sexual. Se sabe, a través de experiencias o experimentos, que lesiones en el área preóptica disminuyen o interfieren con la conducta sexual. La estimulación eléctrica de la misma zona estimula la conducta sexual. La extirpación del hipotálamo disminuye la agresión y la conducta sexual. En pacientes con lesiones hipotalámicas o de la zona preóptica medial específica por hemorragias, tumores u otras causas, disminuye la libido y la performance sexual. Con todos estos datos podemos tener en claro que el área preóptica medial es un centro organizador de la conducta sexual, fundamentalmente en los hombres. Pero al mismo tiempo vemos que en machos con lesión del área preóptica medial persisten o pueden persistir conductas masturbatorias, pero no conductas copulatorias, por lo tanto el área preóptica medial es una condición necesaria pero no suficiente para el despliegue de la conducta sexual. En este sentido, interviene otro núcleo subcortical del cerebro que es la amígdala. La amígdala es una zona del cerebro muy importante en el despliegue de emociones, como el miedo y también el placer, y está densamente conectada con la zona preóptica medial a través de lo que se llama núcleo del lecho de la estría terminal. Sabemos que la amígdala es el lugar que confiere el significado emocional a individuos y eventos sexuales, no exclusivamente sexuales. Es una zona que participa en una especie de decodificación emocional del entorno y del contexto. En particular el núcleo central de la amígdala está estrechamente conectado con el área preóptica medial y el hipotálamo a través de la estría terminal. En la amígdala hay una población de neuronas muy densa, con receptores para esteroides sexuales, y todos los datos que ingresan por las diferentes vías sensoriales hacen una primera estación en la amígdala, donde las neuronas amigdalinas transforman la sensorialidad en un contenido emocional. La amígdala está formada por un conjunto de núcleos, entre ellos el núcleo basolateral, que también tiene una importancia muy grande, ya que participa junto con la activación del sistema nervioso autonómico en la coordinación de la respuesta autonómica ante eventos emocionales. En experimentos en ratas, por ejemplo, se comprobó que la lesión del núcleo basolateral de la amígdala disminuye la respuesta sexual, pero no impide la cópula. Es decir, el núcleo basolateral conecta con la corteza orbitofrontal, los núcleos talámicos y el cuerpo estriado. Por lo tanto, interviene en la motivación y en la expectativa de recompensa. El área tegmental

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ventral, donde están las neuronas que van a producir la mayor cantidad de dopamina, recibe proyecciones del área preóptica medial, y el núcleo basolateral de la amígdala envía proyecciones al núcleo accumbens, por lo tanto participa en el reforzamiento del sistema de placer. Si bien estos modelos experimentales difieren en muchas cosas, hay una cierta coincidencia en la activación de zonas hipotalámicas de la corteza prefrontal, del núcleo accumbens y otros y de la amígdala que participarían en el alerta sexual, que sería la base neural de la conducta sexual hasta este momento.

El amor romántico y la elección de pareja Es conocido, desde los escritos de Charles Darwin hasta la literatura etológica actual, el proceso de cortejo que se produce en muchas especies animales, mamíferos y aves, también llamada fase del cortejo. El cortejo sería un proceso de envío y recepción de señales y el despliegue de conductas y rasgos para lograr la atracción de una pareja. Individuos de muchas especies exhiben preferencias de pareja y enfocan su energía en el cortejo de estos congéneres favorecidos. El fenómeno del cortejo y la atracción de pareja es muy común en la naturaleza, y se han utilizado diferentes términos para describirlo: “elección femenina”, “pareja de preferencia”, “favoritismo”, “elección sexual” o “proceptividad selectiva”. Charles Darwin consideraba este fenómeno de “elección de pareja” como un aspecto central de selección intersexual, el tipo de selección sexual por el que los individuos de un sexo evolucionan rasgos para atraer a los miembros del sexo opuesto y elegir un individuo preferido. Estas y otras especies han desarrollado muchas características físicas y de comportamiento en este proceso de elección de pareja. Un ejemplo típico son las plumas de la cola del pavo real. En los seres humanos hay un fenómeno —que se ha visto en casi todas las culturas, en casi todas las etnias, culturalizadas o no—, que es el del enamoramiento o amor romántico. Fisher refiere que en una encuesta de 166 sociedades encontraron prueba de amor romántico en 147 de ellas, por lo tanto el fenómeno del amor romántico, también conocido como enamoramiento, amor apasionado o amor obsesivo, se puede considerar como un proceso transcultural, universal o casi universal. También se puede decir que el amor romántico está asociado con un conjunto específico de rasgos fisiológicos, psicológicos y conductas. A partir de que el amor romántico comparte muchas características con la fase de atracción y el cortejo de los mamíferos y aves, Fisher postula que es un sistema selector de preferencia humano, como un sistema muy claro de elección de pareja. Teniendo en cuenta que numerosas investigaciones sugieren que las motivaciones y emociones

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humanas básicas surgen de la actividad neuronal de distintos sistemas, y que estos sistemas cerebrales derivan o evolucionan a partir de precursores en mamíferos y otras especies, es posible pensar que el mecanismo de cortejo y atracción de pareja puede permanecer en los seres humanos. Fisher plantea la hipótesis de que el amor romántico humano es una forma desarrollada de este mecanismo neuronal de los mamíferos para la elección de pareja. El hecho de enfocarse en un individuo específico puede tener varias ventajas biológicas y evolutivas, por ejemplo la optimización y ahorro de energía y la selección de los individuos más aptos para la descendencia. En la mayoría de las especies la fase del cortejo es breve, solo dura minutos, horas, días o semanas; en los seres humanos, la etapa de amor intenso puede durar entre 12 y 18 meses. Dentro de esas características hay un incremento de la energía generalizada, una focalización de la atención en conseguir una meta. Hay una especie de búsqueda obsesiva de la pareja, semejante al craving, fenómeno de la conducta de búsqueda de droga que tienen algunos adictos cuando están en el período de abstinencia y que se podría traducir como “conducta de búsqueda o deseo vehemente”. Después hay gestos afiliativos, posesividad, una actitud posesiva del otro y competencia y rivalidad frente a las posibles competidores. Se podría decir que se desarrolla como una secuencia que comienza con considerar al otro como especial y único, una especie de ser único en el mundo. Esto parecería que da comienzo a todo el proceso. Aparecen pensamientos obsesivos e intrusivos con el amado y se focaliza la atención en el otro, maximizando los rasgos positivos y minimizando los negativos. Hay una activación simpática, como sudoración y palpitaciones, e incremento de la energía. La adversidad y los obstáculos refuerzan la pasión romántica y se genera la llamada “atracción frustrada”: todo lo que se opone estimula el fenómeno del enamoramiento. De ahí el éxito de las novelas y los films románticos. También se desarrolla ansiedad de separación, un proceso de rechazo, que en algunas personas que están bajo este fenómeno es vivido como una catástrofe, como una especie de colapso de la autoestima y del ser. En suma, una especie de necesidad permanente de estar en contacto con el otro, situación que se ha exacerbado con el desarrollo tecnológico, por ejemplo con las redes sociales y los teléfonos móviles, donde se envían mensajes de una manera obsesiva. Otras características constituyen cierta “dependencia emocional”, por lo que se cambian las prioridades y los hábitos cotidianos o diarios del sujeto. Hay una empatía excesiva con el otro, con el ser especial, que puede llegar hasta el sacrificio y la muerte por ese alguien tan particular. Hay un éxtasis y una euforia cuando todo va bien, y desesperación y colapso cuando algo anda mal, o cuando hay una amenaza de que pueda terminarse. También hay gestos de posesividad del otro y rivalidad para el cuidado de la

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pareja y con los posibles competidores. Un tema importante en este punto es que la unión emocional es más importante que la unión sexual, y hasta puede reemplazarla. Si comparamos la conducta sexual y el amor romántico, podemos decir que la primera está focalizada en una meta específica, la unión sexual con otro, y el segundo está focalizado en una meta diferente, la unión emocional. La conducta sexual puede ser para una amplia gama o rango amplio de individuos. Y el amor romántico se focaliza en un individuo en particular. La conducta sexual, una vez satisfecha, temporariamente se sofoca. El amor romántico no, no decrece con el coito y a menudo persiste durante meses, y a veces años. La mayoría de los adultos liberados, es decir grandes, se han podido involucrar en el coito con personas con las que no sentían amor romántico, y muchos vivieron un amor romántico con alguien con quien no tuvieron ningún tipo de contacto físico.

Mecanismos neurales del enamoramiento Dentro de la base neural, lo que predomina en la fase de amor romántico es la activación prolongada del sistema de recompensa; no es un “pico” de dopamina, sino un estado prolongado de activación de este sistema de recompensa que, como ya vimos, se activa frente a determinadas situaciones que se acompañan de placer. Es la vía neural que va desde el área tegmental ventral, donde se encuentran neuronas productoras de dopamina, hasta el núcleo accumbens y luego hacia la corteza prefrontal medial; este circuito se activa frente a estímulos naturales —sexo, comida, agua, caricias, cuidados— o no naturales. Hay una serie creciente de trabajos que estudian a sujetos en pleno enamoramiento y los comparan con otros que no están enamorados. A ambos les realizan diferentes pruebas, como observar fotos o películas del ser amado por breves períodos, y luego se les practica una resonancia magnética nuclear funcional del cerebro. Una conclusión parcial indica que el amor romántico y el cortejo o atracción de pareja utilizan en el cerebro humano fundamentalmente sistemas subcorticales vinculados con la recompensa, la expectativa de recompensa y la motivación. También en la representación de metas u objetivos y en la integración de estímulos sensoriales que preparan al individuo para la acción, predominan estos circuitos de recompensa, expectativas y motivación por sobre los circuitos y la función del hipotálamo, que predominaban en el impulso sexual. En los estudios en resonancia magnética nuclear lo que podemos ver es que hay una activación específica en varias regiones. Incluyen el área tegmental ventral, que envía proyecciones al núcleo caudado, y tienen un rol central en la detección de la recompensa y la expectativa de recompensa. Esto de alguna manera está sostenido por estudios

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experimentales en animales en donde también se ve que la vía dopaminérgica en el sistema de recompensa juega un rol en los sentimientos de placer, con focalización de la atención, motivación y conductas orientadas a la meta, hallazgos similares a los que encontramos en humanos en proceso de enamoramiento. De algún modo es similar lo que vemos en las resonancias magnéticas de los sujetos con amor romántico que lo observado en algunos estudios animales en ese período de cortejo y de elección de pareja. ¿Cuáles son los neurotransmisores o qué estudios tenemos con respecto a neurotransmisores que vemos que se activan y que participan en el proceso de amor romántico? En forma resumida podemos decir que los neurotransmisores son sustancias químicas que van a transportar la información a través del espacio entre las neuronas y consisten en información acerca de qué zonas tienen que activarse o inhibirse entre las diferentes áreas del cerebro y el resto del organismo. Para que podamos definir a una sustancia como neurotransmisor se tienen que dar ciertas condiciones como que sean sintetizadas, almacenadas y liberadas por las neuronas. Las drogas que utilizamos en Psiquiatría interactúan con las sustancias transmisoras a través de mecanismos directos o indirectos, lo que constituye el efecto o mecanismo de acción de las drogas. Existen diferentes tipos de neurotransmisores, como las aminas biógenas —noradrenalina, adrenalina, serotonina, histamina, acetilcolina, dopamina— y aminoácidos neurotransmisores como el ácido gamma-aminobutírico (GABA), que es el aminoácido inhibitorio más importante, y el glutamato, que es el aminoácido excitatorio más importante y participa sobre la liberación de dopamina en el área tegmental ventral y en la regulación de dopamina en esta área. En la fase de cortejo en los mamíferos y de amor romántico en los humanos se encuentra asociado con la activación del sistema de recompensa que utiliza a la dopamina como una señal fundamental, aunque se necesite la presencia de otros, como los opioides. Otro neurotransmisor que participa es la noradrenalina cerebral, que si bien está más asociada al proceso del alerta y activación del impulso y conducta sexual, como vimos en la primera parte, también tiene una participación en la fase de la atracción sexual. En el estado de amor romántico y de activación del sistema de motivación y recompensa también hay un estado de alerta o activación generalizada del cerebro. Este estado de alerta se asocia con el incremento de la noradrenalina cerebral, que también se llama “activación adrenérgica” y sería lo que colabora con el incremento del alerta, aumento de la energía, pérdida del apetito, menor necesidad de sueño, incremento de la atención y de la memoria ante estímulos nuevos y palpitaciones similares a las situaciones de estrés o de activación aguda. Es decir, hay una activación adrenérgica en el amor romántico, por ejemplo cuando se ve al sujeto amado, similar a la que se produce en otras situaciones de

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estrés o de desafío. Luego este estado cerebral se complementará con la activación de la noradrenalina periférica y sus efectos serían taquicardia, sudoración, temblor, señales de la activación generalizada del cerebro y del organismo todo, que también encontramos en el amor romántico. La liberación de neurotransmisores activa otro tipo de señales en el cerebro y en el cuerpo, como son las hormonas sexuales, que como ya vimos son fundamentales en el despliegue de la conducta de la reproducción. El incremento de la actividad dopaminérgica estimula una reacción en cascada en el cerebro, con liberación de testosterona y estrógenos, que a su vez genera un circuito de retroalimentación positiva que liberan más testosterona y estrógenos, que van colaborando en el alerta generalizado y en los fenómenos cognitivos, sensoriales, emocionales y motores que van a participar en la conducta sexual global. De tal forma que frente a estímulos sensoriales, signo de cortejo o una hembra receptiva, hay diferentes tipos de indicios: se produce un aumento de la actividad dopaminérgica y de la actividad noradrenérgica que al mismo tiempo estimulan el aumento de la testosterona y el estrógeno que van a colaborar o van a intervenir en la coordinación, en la regulación de la activación y excitación sexual. A su vez, el aumento de testosterona y estradiol aumentan, producen un fenómeno activador de sí mismos y de la actividad dopaminérgica y noradrenérgica en el cerebro, cerrando una especie de ciclo. En resumen, hay una interacción entre dos sistemas neurales, uno que predomina en la fase de la conducta sexual y otro en la fase del cortejo, pero que pueden funcionar en tándem de una manera complementaria. Algunos autores han dicho que la relación biológica entre la conducta sexual y el cortejo es dosisdependiente, es decir que hay una suerte de correlación positiva: a mayor cortejo, incremento de la conducta sexual, según qué zonas cerebrales estén involucradas y también de acuerdo a los factores biológicos y ambientales que estén en juego. Por eso estos sistemas sugieren una correlación positiva, porque a mayor conducta sexual muchas veces se produce un aumento de conductas de cortejo. En algunos experimentos, cuando se ubica en una jaula vecina a un macho, y puede oler o ver a una hembra, incrementa la actividad de la dopamina en el cerebro, lo que contribuye al alerta sexual y la persecución de la hembra. Podemos decir que en la segunda fase, la del cortejo o del amor romántico, la zona neural y cerebral que predominan son las regiones cerebrales vinculadas a la motivación y al sistema de recompensa, donde prevalecen neurotransmisores de dopamina y noradrenalina.

Fase del apego 77

Como vimos en puntos anteriores, siguiendo el trabajo de Helen Fisher y colaboradores, podemos describir que la conducta y estrategia reproductiva se basa en la interacción de tres sistemas cerebrales y sus respectivos conjuntos de repertorios conductuales y emocionales motivados con un fin específico: la reproducción de la especie. Estos tres subsistemas han evolucionado: la conducta o impulso sexual, la elección de una pareja y el apego de la pareja. Aunque todavía se necesite mayor investigación, ya contamos con importante literatura al respecto. Con respecto al sistema de apego, la etología describe en aves y mamíferos una serie, o repertorio, de conductas motivadas características como son la defensa del territorio, la construcción del nido, alimentación, aseo mutuo, mantenimiento de cercanía o proximidad entre sí, ansiedad de separación con respecto a la cría y otras tareas parentales compartidas. Se describe que estas características también pueden estar interferidas, algo que se ve muy claramente, por ejemplo, en perras que a veces ante determinadas características biológicas de la cría pueden interferir en la conducta maternal y tener una conducta maternal aberrante. La etología considera que el apego a la pareja evolucionó, primariamente para motivar y sostener la conexión y el acompañamiento el tiempo suficiente como para completar las tareas parentales específicas de la especie. La actividad de neuropéptidos y hormonas que predominan en esta fase son la oxitocina y la vasopresina, también llamada péptido arginina-vasopresina (AVP), el sistema opioide y la prolactina. John Bowlby fue muy influenciado por las teorías etológicas de Konrad Lorenz, sobre todo la teoría del imprinting, en el cual demuestra que en patitos jóvenes el apego era innato y es un comportamiento característico de algunas aves y mamíferos que implica un reconocimiento rápido por parte de los jóvenes de un objeto de la misma especie o similar, tras lo cual surge una tendencia natural a seguirlo. Más tarde, Bowlby propuso la teoría del apego, que resumidamente señala que para lograr la supervivencia de las crías, los primates han evolucionado un sistema de apego o fijación innato, diseñado para motivar a los niños a buscar confort y seguridad de su cuidador principal, generalmente la madre, que se transforma en la “figura de apego principal”. Sugiere que los niños vienen al mundo biológicamente programados para formar relaciones de apego, necesarias para poder sobrevivir. Bowlby cree que las conductas de apego son instintivas y se activan ante condiciones que amenacen el logro de proximidad con la figura de apego. Estas conductas, como el miedo a los extraños, funcionan como mecanismos de supervivencia y adaptación. Los infantes muestran ciertas conductas innatas específicas que ayudan a garantizar la cercanía y el contacto con la madre o figura materna, como el llanto, la sonrisa, etc.

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Cuando esta se ve amenazada, por ejemplo ante una separación, se despliegan sentimientos de inseguridad y miedo. La figura de apego actúa como una base segura que genera una especie de “confianza básica” que le permite, entre otras cosas, “explorar” el mundo. Por lo tanto, se postula que la relación de apego actúa como un “prototipo” para todas las relaciones sociales futuras, y cualquier interferencia o falta o falla de la figura de apego puede tener consecuencias importantes en el futuro, como el desarrollo de diferentes patologías psiquiátricas, como los trastornos de la ansiedad. Y describe cuatro posibles estilos: apego seguro, apego ambivalente, apego ansioso-inseguro-evitativo, apego desorganizado. Años de evolución humana han comprobado que los bebés que han podido permanecer junto a sus madres han tenido más posibilidades de sobrevivir y adaptarse, por lo tanto los bebés y las madres han desarrollado una necesidad biológica para mantenerse en contacto entre sí; al tener hijos propios, podría activarse este “programa” nuevamente. Más recientemente, los investigadores han hecho hincapié en que este sistema de apego permanece activo durante toda la vida y sirve como base para la relación y el “apego” entre los cónyuges mientras crían a los niños, con lo que se despliega la “conducta parental”. Al parecer, en la fase de la crianza se activa el “programa” del apego de la pareja, y en estas situaciones donde predomina la conducta parental o el apego de la pareja habría una especie de predominio del sistema de la prolactina-oxitocina a expensas del eje del estrés, el eje HPA, con la producción de cortisol. De tal forma que es un momento, cuando todo funciona bien, más relajado y en el que la pareja parental está ocupada en la crianza y en el desarrollo de las crías.

Estudios de neuroimagen de los sentimientos de apego Como modelos de estudio del cerebro en las relaciones de apego, algunos investigadores estudian a parejas con una relación prolongada, menos apasionada, en comparación con la fase de enamoramiento, de parejas con menos tiempo de relación y más apasionadas. Se utiliza la resonancia magnética funcional (RMNf), es decir que estudian el cerebro funcionando, pero previamente se les toma una serie de encuestas y escalas psicológicas que intentan “medir” el nivel y el tipo de enamoramiento. Los estudios que examinan a hombres y mujeres en una pareja de mayor tiempo, menos apasionada, que podría parecerse a una relación de apego, muestran una actividad en varias zonas del cerebro, entre ellas la corteza cingulada y la zona de la ínsula. Otros investigadores estudian el amor maternal, los correlatos neuronales de amor maternal como otro modelo de estudio de los sentimientos de apego. Estos encuentran

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que los sentimientos de amor romántico son distintos y utilizan sistemas neurales diferentes, aunque relacionados entre sí. Para estudiar a las madres también se utiliza la RMNf mientras miran una foto de su hijo, la de un bebé conocido y la de un amigo cercano adulto. El amor maternal activa varias regiones específicas del cerebro que diferían de los asociados con el amor romántico, como la corteza orbitofrontal y otra zona llamada área gris periacueductal, que es una región de la corteza cerebral asociada a mecanismos inhibitorios. Se pudo ver que el amor maternal también activó algunas regiones del cerebro que eran las mismas que las activadas por el amor romántico: la ínsula, la corteza cingulada y el núcleo caudado. Los datos anteriores sugieren que el sistema de apego es distinto, pero interactúa con los mecanismos neuronales para la atracción, el cortejo y la conducta sexual. Como vemos, no se puede hacer una “disección” de cada circuito neural, probablemente debido, entre otras causas, a cuestiones técnicas, y fundamentalmente a la dificultad en estudiar estados emocionalmente complejos, con superposiciones, y a que las interacciones entre sí y con otros sistemas cerebrales son extremadamente complejas. Por lo tanto es importante considerar la gran “flexibilidad” del cerebro y de los sistemas cerebrales utilizados en la conducta de la reproducción. Esta interacción, flexibilidad y complejidad sería una combinación que proporciona a los individuos una amplia gama de motivaciones, emociones y conductas necesarias para conseguir su estrategia reproductiva. Es interesante considerar, dado que lo veremos en detalle en el siguiente punto, que las zonas del cerebro activadas en el amor maternal asociado con el amor materno y el amor romántico incluyen áreas del cerebro muy “ricas” en receptores para dos neurohormonas: la oxitocina y la vasopresina.

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La oxitocina, señal “facilitadora” de las relaciones humanas La oxitocina es una hormona liberada por la parte posterior de la hipófisis o neurohipófisis, con un rol muy importante en la lactancia y el parto y vinculada al apego, a la conducta sexual y a la conducta parental. La palabra deviene del griego y quiere decir “nacimiento rápido”, señalando una de las primeras características descubiertas de su función en las contracciones uterinas durante el parto, y además en la eyección de leche materna. Ahora sabemos que tiene funciones no solamente en la periferia del organismo, sino también en el cerebro y en la conducta. En los últimos tiempos tuvo una gran difusión, es una hormona muy popular en Internet a partir de que fue denominada “la hormona del amor” o “ la hormona de la fidelidad”, y se la vinculó a vivencias y sentimientos placenteros y otras funciones maravillosas, como incrementar la capacidad social en el trabajo y en el hogar. Por lo tanto, podía aliviar enfermedades mentales como depresión, autismo o esquizofrenia, por lo que el número de investigaciones psicofarmacológicas creció significativamente. Tras el entusiasmo inicial por los efectos positivos en la confianza, pronto se hizo evidente que la oxitocina podría ser ansiolítica, facilitar el comportamiento pro-social y estimular cierta forma de agresión defensiva, con diferentes efectos según el contexto social, la personalidad, la historia personal y el género del sujeto. Desde hace 20 años se realizan ensayos clínicos en grupos de pacientes con trastornos del espectro del autismo, depresión, ansiedad social, esquizofrenia, trastorno traumático. Aunque hubo un gran entusiasmo sobre el papel potencial de la oxitocina en el tratamiento de estos trastornos, se conoce poco acerca de la eficacia, lo mismo que sobre la dosis, el tiempo y los efectos secundarios. La oxitocina se produce principalmente en neuronas de la zona de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo; de aquí van a la parte posterior de la hipófisis o pituitaria. Esta es una glándula ubicada en el medio del cerebro, tiene dos zonas —la anterior y la posterior— y un papel principal en la regulación de casi todos los ejes hormonales, una especie de “directora de orquesta”. Desde la pituitaria posterior se libera en el torrente sanguíneo para actuar como una hormona y realizar su función biológica, que es influir en las funciones corporales de la periferia del organismo. En el cerebro, desde la pituitaria, parten conexiones hacia varias regiones del cerebro, como el sistema límbico, el hipocampo, la amígdala y el núcleo accumbens, zonas en la cuales se encuentran receptores para oxitocina, por lo tanto se piensa que también tiene efectos en

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esas zonas del cerebro. La estructura de esta hormona es muy similar a otra neurohormona llamada vasopresina (AVP); ambas son neuropéptidos que se han conservado a través de la evolución, es decir que también están presentes en animales inferiores en la cadena evolutiva. Existe solamente un receptor en el cerebro para oxitocina, en cambio para AVP hay por lo menos tres tipos. Las mujeres, en general, tienen mayor cantidad de receptores para oxitocina que los varones. Estos receptores se encuentran ampliamente distribuidos en el cerebro, quiere decir que donde hay receptores, hay acción de la hormona. Predomina en el hipotálamo, en el núcleo ventromedial y en el área preóptica del hipotálamo, en la sustancia negra de la médula y en el tracto solitario y otras regiones cerebrales. El hipotálamo ventromedial es un núcleo importante para la regulación de la conducta sexual y el papel de la oxitocina dentro del hipotálamo ventromedial ha sido foco de intensos estudios. El rol central de la oxitocina en la conducta y en la fisiología está muy relacionado con las hormonas esteroides sexuales, estrógenos y progesterona. Por ejemplo, los estrógenos estimulan la función de la oxitocina en el útero y aumentan en gran medida las células de la mama durante el embarazo y la lactancia, lo que permite que realice su importante función en ese período. Como venimos viendo, una de las funciones de la oxitocina es la facilitación de las contracciones del músculo liso en el útero durante el trabajo de parto; luego vimos que regula la conducta maternal, y más adelante veremos que juega un papel en la formación de vínculos sociales. Y, además, tiene una función en la conducta sexual. Tanto en estudios en animales como en seres humanos, la oxitocina está implicada en la erección, en la actividad copulatoria y en la eyaculación. Desde estudios en animales de experimentación, vemos que la administración aguda de oxitocina en machos en bajas dosis acelera el tiempo de eyaculación y el número de intromisiones previas a la eyaculación. Pero en altas dosis contribuye a la sensación de saciedad sexual y por lo tanto inhibe el comportamiento sexual masculino. También disminuye la ansiedad en presencia de una hembra receptiva. En las hembras, uno de los indicadores para evaluar la conducta sexual es la respuesta de lordosis, que es una postura en la cual se “arquea” el dorso, que le indica al macho una actitud receptiva, y facilita la cópula. La oxitocina liberada en el hipotálamo ventromedial y el área preóptica, como sabemos áreas fundamentales en la regulación de la conducta sexual, induce la receptividad sexual, que se evidencia a través del aumento de la duración de la lordosis. Para que se produzca este efecto es necesaria la presencia de estrógeno y progesterona, que aumentan la

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afinidad del hipotálamo por la oxitocina. Inversamente, cuando se administra una sustancia que antagoniza la función de la oxitocina, reduce la receptividad sexual. Desde estudios en seres humanos se pueden encontrar receptores de oxitocina en el cuerpo cavernoso y el epidídimo en el pene, lo que sugiere que puede participar en la contractilidad del pene, necesaria para la erección y la eyaculación. Los niveles plasmáticos de oxitocina aumentan significativamente durante la excitación sexual y el orgasmo. En las mujeres sabemos que el uso terapéutico más utilizado de la oxitocina es lograr el aumento de las contracciones uterinas, por lo tanto que avance el trabajo de parto. También se ha utilizado para facilitar la lactancia materna, ya que ayuda en la “bajada” de leche. Con respecto a la conducta sexual, los niveles de oxitocina en plasma se correlacionan significativamente con los niveles más altos de excitación y con la lubricación vaginal; los niveles en sangre de oxitocina aumentan durante la excitación sexual y se elevan aun más por el orgasmo. En resumen, la oxitocina se incrementa y va subiendo durante la excitación y el orgasmo, tanto en mujeres como en hombres. Hay una correlación positiva entre la intensidad de liberación de oxitocina con la intensidad del orgasmo. Contribuye también con la saciedad sexual, y bloqueando los receptores de oxitocina empeora la conducta sexual, sugiriendo por lo tanto una acción bifásica, una acción excitatoria inicial con bajos niveles y tal vez una acción inhibitoria posterior, cuando los niveles son altos. La oxitocina funciona de una manera muy relacionada con la prolactina, a tal punto que a veces se denomina sistema oxitocina-prolactina.

Funciones sociales de la oxitocina: amor, vínculo, confianza Muchos estudios indican que la oxitocina es una señal facilitadora para la formación de vínculos y para los cuidados parentales. Esto se ve muy claramente en estudios en animales, que han demostrado que está involucrada en la lactancia y el despliegue de conductas y actitudes parentales. En los humanos, aunque con ciertas divergencias, es claro que existen niveles altos de oxitocina durante todo el embarazo, y que estos predicen mayor calidad de conducta materna luego del parto; es decir que tenemos muchos datos acerca del papel facilitador en las interacciones sociales y los sentimientos de apego. En primer lugar es importante decir que desde hace unos años se dispone de la posibilidad de administrar oxitocina en forma “intranasal”, por gotas o spray, lo que constituyó un paso muy importante, porque utilizado de esta forma parece llegar bien al cerebro, dado que la mucosa nasal proporciona una conexión directa con el sistema

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nervioso central. Esto lo podemos comprobar ya que produce cambios evidentes en el funcionamiento del cerebro, como la percepción y la conducta. Cuando se comparan los niveles de oxitocina en sangre y en saliva comparados con otros sujetos que recibieron gotas nasales “sin oxitocina” o placebo, demuestran que estos se mantienen muy elevados hasta siete horas después de la aplicación. Estos hallazgos sugieren que el uso intranasal puede ser una forma muy simple y eficaz de administración. En consecuencia, se empezó a utilizar, además de para la investigación en sujetos sanos, como prueba terapéutica en pacientes con diferentes tipos de patologías. A partir de esto, y del avance en los conocimientos, durante los últimos diez años aumentó significativamente el número de experimentos con la administración intranasal de oxitocina para estudiar la percepción humana, la emoción, la reactividad neural y la conducta. Dentro de las acciones “sociales” de la oxitocina se puede observar que produce un estado de preocupación y empatía por los otros, incrementa el reconocimiento de la expresión facial de las emociones de los demás y eleva el nivel de confianza en otros seres humanos. Rápidamente se pensó que podía tener un efecto ansiolítico, es decir de disminución de la ansiedad y el estrés. Dentro de las investigaciones para este fin se estudió a sujetos sanos que tenían que hablar en público de un tema determinado, que es una prueba muy utilizada para detectar ansiedad y estrés social. Se los dividió en tres grupos: uno en el que estaban acompañados por un amigo; otro en el que estaban solos pero usaban oxitocina intranasal, y un tercero en el que estaban solos y no usaban la hormona. En el grupo de estudiantes que recibieron oxitocina en lugar de placebo, y en el que fueron acompañados por un amigo, se sentían más tranquilos y menos ansiosos y presentaban menos cortisol en la sangre, es decir que reaccionaban menos al estrés. Este efecto ansiolítico de oxitocina podría estar relacionado con la reducción de la activación de la amígdala, zona del cerebro muy ligada a las emociones, el estrés, el miedo y la ansiedad. Esto también se pudo comprobar estudiando sujetos a quienes se los enfrentaba con estímulos visuales amenazantes inductores de miedo, y al mismo tiempo se les realizaba una resonancia magnética funcional. Se formaban dos grupos: a uno se los medicaba previamente con oxitocina, y al otro no; los sujetos a quienes se les había administrado la hormona presentaban una reducción o disminución de la activación de la amígdala, efecto que se ve también con algunas de las drogas comúnmente utilizadas en Psiquiatría en el tratamiento de los cuadros de estrés, ansiedad y pánico. La oxitocina produciría el efecto ansiolítico que se produce con el apoyo social. En este sentido, tratando de comprobar el efecto de la oxitocina en la reducción del

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miedo y la ansiedad, en otro estudio se enfrentó a sujetos con señales emocionales positivas, como el sonido de la risa de un niño. Eran mujeres adultas sanas sin hijos, a las que al mismo tiempo se les hacía escuchar en forma intermitente una risa infantil y otros sonidos neutrales para compararlos; además, un grupo recibía oxitocina y el otro no. En el grupo que recibía la hormona, cuando escuchaban la risa de un niño disminuía la activación de la amígdala en comparación con la escucha de los sonidos neutrales de control. También se pudo ver que la oxitocina incrementa la conectividad funcional entre la amígdala y el circuito de recompensa, la corteza frontal orbital y la corteza cingulada anterior. Esto intenta reforzar la idea que la oxitocina reduce la excitación o disminuye el miedo. Otro estado psicológico emocional que se relacionó con la oxitocina es la empatía. Esta es una capacidad muy importante para las relaciones sociales, dado que permite a los seres humanos entender las emociones de los demás; observando señales faciales, posturas o gestos de otra persona experimentando una emoción, la empatía permite entenderla. Una manera de estudiarlo puede ser observando la relación de los padres con los hijos, sobre todo la capacidad de respuesta de los padres a las señales del hijo. Para lograr esta capacidad de respuesta es necesaria una cierta “tranquilidad”, que la reactividad al estrés y la ansiedad sea lo menor posible, evitando que los padres queden abrumados por ansiedad o miedo frente, por ejemplo, al llanto del hijo. En este sentido, la disminución de activación de la amígdala que se logra con la oxitocina podría ser una de las claves en la mejor capacidad de respuesta al llanto infantil, uno de los mecanismos para mejorar la empatía. Esto concuerda con datos acerca de los efectos de la oxitocina en la reducción del estrés en madres lactantes, que veremos en el capítulo dedicado a la prolactina. La ínsula y la circunvolución frontal inferior parecerían tener un papel importante en este proceso. En la relación materno-fetal humana es donde contamos con mayor nivel de evidencia de la acción de la oxitocina. Sabemos que los niveles de oxitocina son muy estables a lo largo de todo el embarazo, y a mayor nivel de la hormona más sentimientos de apego materno-fetal. Esto es posible de medir mediante escalas, desarrolladas para tal fin, que intentan objetivar sentimientos, expectativas, preocupaciones y tendencias a expresar y compartir emociones con el hijo. En el primer trimestre del embarazo y en el período del posparto temprano ha sido correlacionado un nivel más alto de oxitocina con mayores comportamientos de apego materno, como la mirada, “hablarle como bebé”, el tacto cariñoso, el cuidado en la alimentación y otros gestos y actitudes que indican mayor grado de apego. También se pudo comprobar que a mayor nivel de oxitocina en la madre, mayor intensidad de sentimientos tiernos y amorosos autorreportados y mayor nivel de estas actitudes con el hijo. Cuando se estudia con neuroimágenes cerebrales

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estas situaciones, la visión de fotos de sus hijos activan las vías dopaminérgicas del circuito de recompensa en el cerebro de las madres, zonas que también contienen altos niveles de receptores de oxitocina. A partir de las investigaciones que relacionan el sistema de la oxitocina con el amor materno-filial, la conducta sexual y otras funciones, se empezó a pensar que podría estar involucrada con otras formas de “amor”, como el enamoramiento o amor romántico. Sin embargo, a pesar de que mucho se la ha mencionado como la “hormona del amor”, hasta este momento no hay estudios que hayan demostrado de manera concluyente que el estar enamorado o en una relación de “amor” se asocie con niveles elevados de oxitocina. En ningún estudio es posible demostrar que los niveles de oxitocina elevados inducen directamente mayores sentimientos de amor. Como ya vimos, en las personas que se autodescriben como “intensamente enamoradas” se encuentra una activación del circuito de recompensa, que es una zona que presenta niveles altos de receptores para oxitocina y vasopresina, similar a las madres que observan fotos de sus hijos; en ambos casos se advierten patrones de activación análogos. Lo mismo se produce en “enamorados” que están expuestos a fotos de su pareja romántica, con los que refieren estar “intensamente enamorados”; este patrón de activación no se produce cuando se las enfrenta con fotos de alguna persona querida, pero de la cual no están enamoradas. Si bien no contamos con mucha evidencia en las relaciones de “amor”, sí la tenemos en la relación entre la oxitocina y la confianza en las relaciones humanas. Una serie de trabajos recientes ha postulado a la oxitocina como un camino que promueve la sociabilidad al aumentar los sentimientos de confianza. En un trabajo muy interesante, basado en un juego virtual de transferencia de dinero parecido al juego del “Dilema del prisionero”, a través de diferentes estrategias de entrega y recepción del dinero virtual se mide la confianza, la generosidad, el altruismo, etc. Conjuntamente se estudia con RMNf las zonas del cerebro que participan, se mide el nivel de oxitocina o se administra oxitocina intranasal antes de la prueba. Cuando los sujetos confían en quien debe enviarle el dinero virtual, se observa un nivel más alto de oxitocina plasmática; más aún, el promedio del monto de dinero es sustancialmente mayor cuando se administra oxitocina intranasal antes del envío de dinero que cuando se administra un placebo. Estos y otros datos indican que se la asocia a la percepción de signos de confianza; la oxitocina intranasal mantiene una actitud confiada, incluso cuando los sujetos aprenden que su confianza no ha sido respetada, es decir que no le pueden devolver el dinero. Al igual que en el juego de confianza, la aumenta la generosidad de los sujetos. También aumenta la cantidad de tiempo dedicado

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a contemplar los ojos y la mirada de los rostros humanos, así como la probabilidad de recordar una cara feliz; mejora la capacidad de inferir el estado mental de los demás a través de las señales sociales en la región de la mirada y atenúa sentimientos de negatividad hacia caras “preparadas” o acondicionadas para generar afectos negativos. Desde el punto de vista neural, la oxitocina disminuye la actividad en la amígdala, el núcleo caudado y las regiones del cerebro medio en comparación con el placebo, lo que indica que estas regiones pueden modular los efectos de la hormona sobre la confianza. La oxitocina puede incrementar la sensación de confianza y empatía a través del efecto de la mirada y la mejor comprensión de las señales sociales; realza los sentimientos de generosidad y la confianza, y puede ayudar en la detección y comprensión de las emociones de los demás. Por lo tanto, parece afectar particularmente la capacidad de comprender las emociones de los demás. Es decir, modula la empatía.

Oxitocina y salud mental: evidencias desde estudios en pacientes A partir de estos datos de la investigación se crearon expectativas de una utilidad terapéutica. Por el efecto ansiolítico, la disminución de los sentimientos negativos ante señales negativas del ambiente, la disminución de la ansiedad frente a ambientes amenazantes, la generación de menos miedo y ansiedad, el incremento de las señales sociales positivas y la reducción del umbral para las interacciones positivas a pesar de las señales sociales inicialmente negativas, se empezó a considerar la posible utilidad de administrar la oxitocina en ensayos clínicos con pacientes con una amplia variedad de diagnósticos psiquiátricos: autismo, ansiedad social, depresión postparto, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, trastorno de la personalidad borderline y trastorno de estrés postraumático. Entre los datos disponibles, y a manera de resumen, podemos decir que en mujeres embarazadas menores niveles plasmáticos de oxitocina en la mitad del embarazo podrían ser predictivos de depresión posparto y de sintomatología depresiva. En pacientes con esquizofrenia se encontraron niveles de oxitocina en el plasma menores que en sujetos asintomáticos, y se encontró que a menos oxitocina, más sintomatología psicótica. Por lo tanto, la idea de administrarla para el tratamiento de estas patologías parece una medida bastante razonable. En este sentido, recientemente se publicó un metaanálisis sobre el efecto clínico de la administración de oxitocina en estas patologías. Presentan una gran variabilidad, desde un efecto nulo hasta resultados positivos significativos. Luego de un análisis de más de cincuenta trabajos con este método, encontraron resultados muy divergentes.

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Donde hasta hoy parece tener un efecto más positivo es en los trastornos del espectro autista, o sea el autismo y otros cuadros relacionados y parecidos, que también se denominan trastornos del desarrollo. Los pacientes de los otros cuadros psiquiátricos parece que no obtienen mayor beneficio con la administración de oxitocina, pero hay que considerar que son pocos trabajos por cada trastorno, y con escaso número de pacientes cada uno.

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III

Prolactina, conducta parental y estrés

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Introducción El sistema neuroendócrino provee un vínculo vital entre el ambiente, el cerebro, las emociones y conductas y el cuerpo. Lo hace a través de un sistema de señales, las hormonas, que comunican órganos especializados responsables del control de la reproducción, del crecimiento, del metabolismo. El cerebro es capaz de orquestar y promover la adaptación. A veces más que la supervivencia, la reproducción es uno de los instintos o conductas instintivas más potentes de todas las criaturas vivientes. Una exitosa reproducción implica dos estrategias secuencialmente relacionadas, la sexual y la parental. La prolactina (PRL) es una hormona que aparece estrechamente relacionada con lo parental en diferentes especies y en varios modos. La estrategia parental depende de un complejo sistema de fenómenos metabólicos y conductuales y la prolactina es uno de los principales mensajeros. Anormalidades en la secreción de prolactina pueden reflejar cambios a otros niveles del sistema, que a su vez puede producir efectos futuros. Ya hemos visto que las hormonas son señales químicas que modulan el cerebro y el humor, pero también sabemos que la personalidad y el ambiente pueden estimular o modular la secreción de hormonas. Tenemos muchos ejemplos de esta inducción de la secreción de hormonas a partir de estímulos ambientales. Desde estímulos ambientales y físicos, como puede ser el clima, o estímulos químicos o eléctricos, como la luz, que regula la secreción de melatonina y a través de esta hormona los ritmos biológicos del organismo. También el ambiente y las experiencias emocionales o psicosociales modulan la secreción de hormonas, por ejemplo el eje hipotálamo-pituitario-adrenal y la producción de cortisol, es decir el “eje del estrés”. Algunos autores entienden que para la activación de este eje los estímulos psicológicos son los principales. Es importante considerar que existen conductas que estimulan la producción de hormonas. Como ejemplos de esta situación podemos citar a la lactancia, conducta durante la cual se incrementa la PRL. También vemos que un intenso deseo de embarazo puede llegar hasta el delirio, como se ve en el pseudoembarazo, intrigante fenómeno paradigmático de la PINE y cuadro psicopatológico muy común en otras épocas. Existe una línea de investigación que sostiene claramente que las experiencias conductuales y emocionales de los primeros años de la vida, sobre todo en la relación materno-filial, pueden generar cambios en los sistemas del cerebro que determinarán la respuesta del eje neuroendócrino del estrés en el futuro y la manera de reaccionar frente a las situaciones

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de la vida. Otros ejemplos de la activación de hormonas por conductas: • Se ve claramente que la cópula produce un pico de hormona luteinizante (LH) y la ovulación en ratas. • En conejos machos la cópula aumenta la LH y la testosterona, es decir que conductas y estímulos sociales modifican la secreción gonadal. • En ratas, el olor de otra hembra preñada puede interrumpir el ciclo normal y generar pseudoembarazos. • La expectativa de una relación sexual incrementa los andrógenos y otras hormonas en humanos. En este sentido, tenemos que tener en cuenta dos cosas importantes: en primer lugar, que en la medida que vamos avanzando en la escala evolutiva biológica va disminuyendo el rol estrictamente hormonal, es decir la hormona como señal va disminuyendo en importancia y va aumentando la importancia del rol del ambiente y de la cultura. En los seres humanos, más evolucionados que otros animales mamíferos, el impacto de la cultura adquiere mucha importancia. Pero no por eso tenemos que olvidarnos que, como decía el etólogo y Premio Nobel Konrad Lorenz, “la conducta humana y en particular la conducta social humana lejos de ser determinada solo por la razón y la cultura sigue estando sujeta a todas las leyes que priman en la conducta instintiva”. Quiere decir que a pesar de la importancia de la cultura, no nos tenemos que olvidar que los aspectos biológicos, las leyes que rigen la biología siguen estando presentes aun en los aspectos psicológicos y sociales vinculados a los seres humanos. En este capítulo vamos a ver cómo el ambiente interacciona con el cerebro y el psiquismo para modular la producción de la prolactina, que es una señal química que interviene en muchas funciones cerebrales, conductuales y fisiológicas.

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Fisiología de la prolactina La prolactina (PRL) es una hormona excepcional, muy importante para la reproducción y el comportamiento sexual. Se le han descripto más de 300 funciones biológicas, que van desde funciones inmunes hasta conductuales. Se la considera una de las hormonas más versátiles que interviene en diferentes funciones relacionadas entre sí, como la reproductiva, la sexual, la metabólica, la conductual y la inmunológica. Por lo tanto, el control cerebral de la secreción de PRL es complejo y se necesita la acción coordinada de varias zonas y núcleos del cerebro, fundamentalmente el hipotálamo. Hasta hace poco, los estudios en humanos eran poco frecuentes y estaban centrados principalmente en los estados de hipersecreción o hiperproducción de prolactina, llamados hiperprolactinemias y las implicancias que estos estados tienen para la función sexual y reproductiva. Últimamente se han sumado estudios que agregan la implicancia para lo conductual, es decir que son psicoinmunoneuroendocrinológicos, que apuntan a la importancia integral de la PRL en los seres humanos. La prolactina participa en una función humana fundamental que es la lactancia y la crianza o conducta parental, por lo general materna y paterna, que son centrales en el mantenimiento de la especie; y podemos considerar que no son actos meramente biológicos, sino que son verdaderas experiencias emocionales y culturales. Lo que se produce en esas funciones, como la experiencia de la lactancia, es algo más importante que la sola cuestión nutricia. Las acciones de la prolactina las podemos sintetizar del siguiente modo: • Estimula la conducta maternal. • Estimula el crecimiento mamario. • Estimula la producción de leche durante la gestación. • Mantiene la lactación una vez que se produce el parto. • Tiene un efecto estimulante sobre el sistema inmunológico. • Produce efectos metabólicos, necesarios para el incremento de las necesidades de energía durante el embarazo, el parto y la crianza. • Genera efectos osmorreguladores, que es una función que colabora en mantener y regular una “presión” adecuada de los líquidos internos del cuerpo, por ejemplo el agua; esto evita que se produzcan estados muy diluidos o demasiado concentrados del agua del cuerpo.

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Muchas de estas acciones de la prolactina vinculadas a la reproducción humana se producen principalmente a través de los efectos moduladores de las hormonas sexuales o gonadotropinas: estrógenos y progesterona en la mujer y testosterona en el hombre. Por lo tanto tiene un rol importante en la función ovárica humana; esto se ve claramente en las hiperprolactinemias, o sea el aumento crónico de la producción y secreción de PRL, que produce ausencia de menstruaciones o amenorrea, infertilidad y disfunciones sexuales. La secreción hormonal en los mamíferos resulta de un equilibrio entre la capacidad de producción y las necesidades del organismo. Entonces, la concentración final circulante de varias hormonas depende o se define por la liberación o la inhibición de la misma, producto de diferentes señales o factores estimulantes o inhibitorios procedentes de núcleos cerebrales, principalmente hipotalámicos. Los niveles de PRL circulante que se consideran “normales” o necesarios para mantener la función reproductiva normal están entre los 3 y los 15 miligramos por cada litro de sangre, aunque este dato está en constante discusión. Los niveles superiores, hiperprolactinemias, se asocian con un aumento de la frecuencia de la infertilidad y otros síntomas. Los estados inferiores, hipoprolactinemias, no causan problemas clínicos importantes, pero actualmente se considera que una concentración mínima de entre 1 y 3 miligramos por litro es necesario para una función ovárica normal, para la regulación normal.

Regulación de la prolactina La secreción de PRL se produce en una zona del hipotálamo llamada lactotropo, o lugar donde están las neuronas que producen prolactina. Este se encuentra en el lóbulo anterior de la glándula pituitaria o hipófisis y esta producción y secreción se encuentran controladas por factores estimuladores y factores inhibidores. Los factores reguladores que “entran” a estos sitios de integración pueden ser de origen tanto neural como hormonal. Además, las redes neurales que controlan la secreción de la hormona a menudo incluyen circuitos de retroalimentación o de feedback en el que la prolactina secretada se transforma en una señal que modifica su propio patrón de secreción. A su vez, estos núcleos son controlados por sitios del cerebro jerárquicamente superiores, que tienen una función integradora. La señal fundamentalmente inhibidora y con un rol central en la secreción de PRL es la dopamina. Sobre todo la liberada por neuronas de otras zonas del hipotálamo. Existen muchos otros factores inhibitorios, sobre todo drogas muy frecuentemente utilizadas en medicina general y psiquiatría. Todo lo que altere la secreción de dopamina, tanto en más

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como en menos, va a tener efectos en la producción de prolactina. Dentro de las señales estimulantes se encuentra fundamentalmente la oxitocina, un factor de liberación fisiológica de PRL; por ejemplo, la liberada por la succión del pezón por parte del bebé durante la lactancia. Otro factor estimulante, pero menos importante, es la hormona liberadora de tirotrofina, que activa el eje tiroideo. Entre los factores estimulantes encontramos a la serotonina, los opioides, la testosterona, los estrógenos y la progesterona; también drogas como las antipsicóticas utilizadas en tratamientos psiquiátricos, la atropina, la reserpina, la cimetidina y la metoclopramida. La regulación de la liberación de prolactina es un ejemplo muy claro de una relación neurohormonal y de una verdadera autorregulación, de un circuito autorregulado. En resumen: la prolactina estimula la producción de dopamina para regular o para inhibir su propia producción. La prolactina, a través del aumento de la producción de una enzima, va a aumentar la producción de dopamina. La prolactina producida en el cerebro sale a la circulación general del cuerpo, realiza sus efectos fisiológicos, sus funciones, y luego vuelve a entrar al cerebro por unos lugares especiales llamados plexos coroideos. Una vez allí, se une a sus receptores y activa un mecanismo celular que estimula la producción de dopamina y frena la producción de prolactina. Es decir que regula su propia producción. Podemos decir que existen dos tipos de receptores para prolactina en el cerebro: de “forma corta” y de “forma larga”. Cuando la PRL se une a su receptor se va a activar la producción de una enzima que es la tiroxina hidroxilasa, que es un paso fundamental en la producción de dopamina. Cuando hay mayor cantidad de tiroxina hidroxilasa hay un aumento en la producción de dopamina. Este sería el mecanismo del efecto de la prolactina en las células del cerebro. Por lo tanto, como la dopamina está tan involucrada en tantas funciones y la prolactina también, la producción de prolactina se ve alterada por muchos factores y muchos fármacos. Todo lo que afecte la producción de la dopamina afecta la concentración de prolactina; esto es, todos los agentes que bloqueen la acción de la dopamina, que es el inhibidor o freno, aumentan la liberación y concentración de prolactina. Cuando se quita el freno se dan las hiperprolactinemias, que se producen por inhibición de la dopamina y por el incremento de oxitocina en el hipotálamo. Esta es una hormona estimulante de la PRL, con la que se establece un circuito “interactivo” PRLOXT, donde cada una puede estimular a la otra. Es un circuito que adquiere una importancia muy grande en circunstancias especiales, como el amamantamiento.

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Cerebro, prolactina y embarazo Cuando se presta atención a cómo se tiene que adaptar el organismo de una mujer durante el embarazo, se ve que se producen cambios extraordinarios desde el punto de vista neuroendócrino, fundamentalmente para que se desplieguen las señales hormonales y neurales que inician y sostienen el “ambiente” para el feto; desde el punto de vista inmunológico, para que el sistema inmunológico de la madre no reaccione y tolere al feto; desde el punto de vista metabólico, para acondicionar el metabolismo de la madre para que pueda enfrentar el aumento de demanda de energía y alimentos que suponen el embarazo y la lactancia, y desde el punto de vista conductual, para desarrollar un repertorio de comportamientos, pensamientos y emociones necesarias para la crianza. Por lo tanto, para que se pueda dar el complejo fenómeno del estado de embarazo y la lactancia es necesario que se produzcan modificaciones especiales en la regulación de la prolactina, hormona con un rol central en todas estas acciones y efectos descriptos. Se llama lactógeno placentario a una hormona producida por la placenta que tiene funciones muy similares a la prolactina; se mantiene alto durante todo el embarazo pero no en la lactancia, y sus niveles aumentan de manera proporcional al desarrollo del feto y la placenta, hasta que luego del parto sus niveles caen drásticamente. En cambio, la prolactina se mantiene elevada durante todo el embarazo y continúa así durante la lactancia. El cerebro, como hemos visto, tiene una importancia central en la regulación de la prolactina, por lo tanto durante el embarazo se producen modificaciones importantes en varias zonas y circuitos cerebrales que regulan las funciones involucradas, mencionadas anteriormente. Básicamente, durante el embarazo y la lactancia la acción de la prolactina en el cerebro aumenta notablemente. También es necesario decir en este punto que la mayoría del conocimiento que tenemos sobre estas modificaciones cerebrales proviene de estudios experimentales en mamíferos no humanos, debido entre otras cosas a la dificultad de estudios en ese momento tan especial, aunque también se están produciendo evidencias en humanos. El aumento de la actividad de la PRL en el cerebro se detecta por el aumento de la “densidad”, es decir la cantidad de los receptores de prolactina en las zonas del cerebro implicadas. Si hay mayor densidad de receptores, hay más “lugares” que detectan la “señal” prolactina y se puede inferir que hay mayor acción y concentración de la hormona. El aumento de los receptores en esa zona durante esos períodos nos está señalando la relación estrecha entre el hipotálamo y la prolactina. Esto indicaría que la prolactina ejerce funciones sobre el cerebro, particularmente el hipotálamo, y viceversa. Teniendo en cuenta la importancia de la PRL en la lactancia, y que durante esta se

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produce el principal estímulo para su producción que es la succión del pezón por el recién nacido, otro de los mecanismos adaptativos especiales es que está suprimido el circuito de “freno” y regulación fundamental, la dopamina, ese loop de regulación entre la prolactina y la dopamina. Es decir, que la prolactina active la producción de dopamina en las células del hipotálamo y luego la dopamina inhiba la producción de prolactina. Durante toda la lactancia se bloquea ese feedback si se frena el inhibidor; si se saca el freno, la dopamina, se produce una producción constante y liberación de prolactina. Esto es la hiperprolactinemia fisiológica, normal durante el embarazo y la lactancia. ¿Cuáles son las zonas cerebrales en las que se puede detectar el incremento de los receptores de prolactina durante el embarazo y la lactancia? Dentro de las zonas y circuitos en los cuales se aumentan los receptores de prolactina se encuentra la zona llamada de los plexos coroideos, que es el lugar por donde la prolactina, mediante ciertos mecanismos, vuelve a entrar al cerebro. En los plexos coroideos hay un incremento de los receptores de prolactina, por lo tanto se infiere que se incrementa el transporte de prolactina hacia el interior del cerebro. También se incrementan los receptores en el núcleo paraventricular, que es la zona del hipotálamo donde están las células productoras del CRH, u hormona liberadora de corticotrofina, que es la hormona que activa el eje HPA y finalmente producirá cortisol durante el estrés; a este eje se lo relaciona también con las emociones asociadas al estrés, como la ansiedad y el miedo; también con la disminución de la ingesta de alimentos que se da durante la reacción de estrés. El aumento de la acción de la prolactina en estos lugares puede estar asociado con la reducción de la respuesta de estrés durante el embarazo, porque predomina la acción de la prolactina sobre la acción del CRH, por lo tanto hay una disminución de las emociones de ansiedad y un predominio de conductas de relajación. Es claro que el embarazo, cuando todo anda bien, es un momento de mucha calma y tranquilidad, donde predomina el eje prolactina-oxitocina sobre el eje del CRH. Existen muchos trabajos en donde vemos que la respuesta aguda de estrés está marcadamente atenuada en el último período del embarazo, que es cuando empieza a aumentar la prolactina. Esto lo veremos en detalle más adelante. Otra zona del cerebro que se modifica, y donde se incrementan los receptores y la prolactina, es el núcleo ventromedial del hipotálamo, que normalmente tiene mucho que ver con el apetito y la ingesta de comida; parecería que interviene en la modificación de la ingesta de comida necesaria para la preparación del esfuerzo extra que requiere la “formación” de un nuevo ser. Este núcleo, y sobre todo el núcleo preóptico medial, también tiene que ver con la regulación de la conducta sexual, por lo tanto el aumento de la acción de la prolactina en esta zona se asocia a los cambios en la conducta sexual y reproductiva que se dan en la lactancia, la llamada “cuarentena”; también la disminución

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de la fertilidad en ese período. Finalmente, también se modifica la zona del núcleo supraóptico, una zona asociada a la producción de oxitocina. Como sabemos, la oxitocina forma junto con la prolactina una especie de eje hormonal que tiene un efecto muy importante en la conducta sexual, reproductiva y parental, por ejemplo el apego necesario para completar la crianza de los hijos pequeños. La prolactina activa la producción de oxitocina y viceversa. Dentro de los efectos conductuales, está claro que durante la lactancia se produce una marcada reducción de la ansiedad; el efecto de estar lactando, esa experiencia psicoemocional que significa la lactancia se acompaña de una disminución de la ansiedad. En estudios experimentales se puede ver que en animales de ambos sexos no preñados la prolactina tiene un efecto ansiolítico, actúa como un ansiolítico endógeno, con capacidad de reducir la magnitud de la respuesta de estrés aguda. Esto quizás esté mediado por la acción de la prolactina sobre el núcleo paraventricular del hipotálamo y la relación que tiene con la producción de CRH, predomina uno sobre otro. En animales se ve más claramente, pero en los seres humanos podemos ver que en estados fisiológicos donde hay un aumento de prolactina hay una disminución o una atenuación de la respuesta.

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El embarazo, las hormonas y las emociones1 La mayoría de las mujeres a las que se les pregunta cuándo pasó uno de los momentos de mayor tranquilidad o de mucho bienestar emocional responde que fue durante el embarazo (esta respuesta no incluye, claro, al porcentaje que transcurre la gestación con muchos síntomas y malestar físico). Cuando se observa a una mujer embarazada se puede advertir una mezcla de plenitud, satisfacción, esperanza y hasta cierta despreocupación por cosas que en otro momento solían preocuparla; por ejemplo, cuestiones del trabajo, profesionales, económicas, etc. Ya no se inquieta tanto por esos temas. Desde el punto de vista de la especie y de la biología es lógico que sea así, dado que está gestando un nuevo ser, por lo cual necesita estar con toda su capacidad biológica y psicológica para una tarea de tal magnitud. Tanto el embarazo como el período alrededor del nacimiento se acompañan de adaptaciones fisiológicas en el cerebro materno que aseguran la función reproductiva, los cuidados maternos y la supervivencia del recién nacido. Para esto se producen en las madres profundos procesos adaptativos físicos, hormonales, neurobiológicos, emocionales y conductuales. Entre estos procesos, uno muy importante es que parece existir una respuesta disminuida a las situaciones estresantes: es decir, existen en el cerebro materno mecanismos de “hiporespuesta” a los estímulos que generan estrés, por lo cual el embarazo es un momento de muy bajo nivel de estrés y emociones negativas. Ahora, ¿cómo se logra tal estado psicológico y biológico? Como sabemos, las hormonas son señales de información química que le indican a determinados órganos y glándulas que efectúen tal o cual función; por ejemplo, las hormonas tiroideas viajan por la sangre y cuando llegan a ciertos órganos encargados del metabolismo, indican que hay que aumentarlo o disminuirlo; lo mismo sucede con el cerebro y la conducta: las hormonas llegan al cerebro como señales químicas que activan o desactivan ciertas zonas cerebrales encargadas de activar o desactivar emociones y conductas. En la respuesta de estrés se activan dos mecanismos fundamentales: el eje HPA, que es un eje hormonal que produce los corticoides internos, y el sistema nervioso simpático, que es una rama del sistema nervioso que se encarga de procesos activadores, y que cuando se activa se producen la taquicardia, el jadeo, la piel de gallina, la sequedad de boca y otros síntomas que se presentan cuando la persona está ansiosa o estresada. Cada vez que estamos ansiosos o con miedo se activan estos dos mecanismos para adaptar,

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preparar el organismo a la situación de peligro. Al mismo tiempo, la oxitocina es una hormona que se produce en la neurohipófisis, en el cerebro, entre cuyas funciones más importantes y conocidas se encuentran las contracciones uterinas durante el parto y la eyección de leche durante la lactancia. Hoy se sabe que también actúa en el cerebro promoviendo una importante variedad de respuesta y conductas adaptativas como la conducta maternal, la formación de parejas monógamas, la excitación sexual y el orgasmo, la interacción social entre pares, la memoria y la reducción de la ansiedad. La prolactina también es otra hormona que actúa en el cerebro como un regulador de la conducta maternal y coordina los cambios necesarios para que la madre pueda enfrentar las demandas metabólicas, fisiológicas, emocionales y físicas que se generan durante el embarazo. Durante el período posnatal inmediato la prolactina interviene en establecer la lactancia y generar una conducta maternal apropiada. Como vemos, la mayoría de los cambios conductuales y fisiológicos que ocurren durante el embarazo son procesos que tienen lugar en el cerebro de la madre, generados por variaciones hormonales en ese período. Están involucrados múltiples sistemas neuronales y la coordinación de estos se realiza a través de un mecanismo de señales hormonales, entre ellas la oxitocina y la prolactina. Como las funciones de ellas son similares y complementarias, hoy a veces se lo llama “complejo oxitocina-prolactina”. En el embarazo, la respuesta de estrés se encuentra fuertemente atenuada, por lo tanto las conductas y emociones relacionadas con la ansiedad y el miedo se ven disminuidas. Esto se vincula con el estado de bienestar particular evidenciado durante el mismo. Como la respuesta emocional frente a estímulos estresantes está reducida, todo esto resulta en un estado de calma general. Dentro de las complejas adaptaciones en el cerebro materno mencionadas se produce un incremento y predominio de la actividad de sistemas inhibitorios del eje del estrés y el miedo, como son el sistema de la oxitocina y la prolactina; predomina este sistema hormonal, de la confianza, sobre la actividad del eje del miedo. Esta adaptación maternal al estrés es fundamental para el desarrollo normal prenatal, para prevenir una respuesta excesiva de estrés en el recién nacido y para la promoción de la conducta maternal posnatal, que es vital para el bienestar de la madre y del recién nacido.

1. Artículo publicado originalmente en el diario Clarín.

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Psicoinmunoneuroendocrinología de la conducta maternal Cuando hablamos de PINE conductual nos referimos a los efectos de la acción de las hormonas en la conducta, en la cognición y en las emociones. La acción de la prolactina en el cerebro, como sabemos, tiene efectos conductuales que se evidencian en la conducta sexual y en la conducta maternal, ambas componentes fundamentales para la reproducción de la especie. Es una señal química que coordina y activa circuitos cerebrales que modulan, además de las funciones biológicas, ciertas conductas o comportamientos, por ejemplo la conducta maternal. Esta sería una especie de “programa” de crianza, dicho en términos informáticos; programa biopsicológico que “protocoliza” o “rutiniza” ciertas características, emocionales y conductuales, que han demostrado a lo largo de la evolución que optimiza o asegura la crianza del neonato. También se la llama “subrutina maternal”. En la investigación en mamíferos no humanos se ve muy claramente la participación de la PRL en la conducta sexual. Por ejemplo, cuando se inyecta prolactina se incrementa la posición de lordosis, que es una postura receptiva característica de la hembra para recibir al macho en la que arquea el torso, exponiendo los órganos genitales; si se bloquea la acción de la PRL, como con anticuerpos dirigidos contra la prolactina, se “apaga” o se inhibe esa conducta de lordosis. Los estadios conductuales de la sexualidad y del cortejo están divididos en varias etapas, y desde el punto de vista hormonal en los primeros, en el período de atracción predominan en el macho la testosterona y en la hembra los estrógenos. Frente a la presencia de una hembra, el macho empieza con las conductas de cortejo. En las palomas, por ejemplo, comienza con una especie de canto o arrullo muy particular. Si la hembra está en un período receptivo responde a eso, empieza el estadio apetitivo, luego la conducta copulativa y más tarde otras conductas, como la construcción del nido. La prolactina se activa en el último período, cuando se necesitan actividades vinculadas con la crianza; es el momento en el que se activa la conducta parental. La conducta de atracción, apetitiva y copulativa predominan en el hombre con la testosterona, los estrógenos y la progesterona, y la prolactina empieza en la última fase, que es la etapa de incubación y cría de los pichones. Es decir que se relaciona con la conducta materna y paterna. En mamíferos no humanos la PRL disminuye el tiempo que tarda en desplegarse o aparecer la conducta maternal, y se bloquea la acción de la PRL. Por ejemplo, con ciertas drogas que estimulan a la dopamina el principal “freno” es que inhiben el

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despliegue de la conducta maternal. Cuando hablamos de conducta maternal podemos nuevamente citar a Konrad Lorenz, que alertaba que a pesar de la influencia de la evolución y de la cultura en los seres humanos, no nos podemos olvidar que todavía las leyes de la biología aún están intactas en nuestros cerebros y en nuestra fisiología. Entonces, como vimos, intentando definir la conducta maternal, sería un programa o “rutina” psicobiológico dirigido a optimizar el cuidado de la cría; y la PRL sería la señal química coordinadora, que activa los circuitos del cerebro y los circuitos corporales encargados de efectivizar ese programa. Podemos decir que la conducta maternal se compone de las conductas vinculadas con la cría, como atracción, apego y otras. Induce comportamientos de cuidados de la madre con la cría; en los animales, por ejemplo, empollar o incubar. Interviene en el despliegue de ajustes circulatorios y cutáneos para la crianza, induce cambios en el plumaje y en la circulación sanguínea, y también hay una inducción química de conductas en la cría. Además, modifica conductas sexuales, por ejemplo el rechazo o la inhibición. Existen estudios y descripciones muy detalladas, sobre todo en animales, de los componentes de la conducta materna normal. En diferentes especies de animales podemos considerar como componentes normales, y marcadores de la conducta maternal, a los lamidos y el acarreo. Son señales evidentes del despliegue de la conducta y tienen como función primordial secar a los cachorros, estimular su respiración, micción y defecación, y guiarlos hacia los pezones para alimentarse. El segundo componente es la presencia de un incremento de los niveles de PRL a valores más altos que lo normal, es decir una hiperprolactinemia, pero en este caso fisiológica, para diferenciarlas de hiperprolactiniemias patológicas. Durante el embarazo y la lactancia se instala una hiperprolactinemia fisiológica. El tercer componente del programa es una adaptación metabólica, se prepara el organismo de la mujer para las demandas y los desafíos alimenticios y energéticos que va a tener. La PRL aumenta la eficiencia metabólica de la madre para satisfacer las crecientes demandas del embarazo y la lactancia mediante cambios en el apetito, la acumulación de grasas y el aumento de peso, acciones necesarias para el gasto del embarazo y la producción de leche. El estímulo fundamental para la producción de PRL es la succión del pezón por parte de la cría, que induce la liberación de PRL, con la consiguiente producción de leche, y el despliegue de la conducta maternal. A veces, la succión puede activar la PRL, la producción de leche y la conducta maternal en mujeres no puérperas, aunque no está del todo claro el valor nutritivo de esa leche. Esto se ve claramente en madres adoptantes, como veremos más adelante; es decir que la succión del pezón, aun en mujeres no embarazadas, produce una hiperprolactinemia, ciertas conductas y la producción de

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leche. En este sentido, es necesario decir que la PRL no es el único mecanismo que interviene en la conducta maternal; el control y regulación de la conducta maternal es multidimensional y tiene que ver con señales hormonales —la prolactina y otras—, la experiencia previa de la madre, factores genéticos y también estímulos dependientes de la cría. Dentro de los factores hormonales podemos resumir que se produce una disminución de los estrógenos y de la progesterona y un aumento de la prolactina y la oxitocina. La estimulación que produce el pasaje de la cría a través del canal de parto estimula varias hormonas: por ejemplo, induce la liberación de oxitocina y prolactina. La oxitocina tiene una importancia central en el parto, tanto en el desencadenamiento como en todo el trabajo previo. También sabemos que se produce un loop, una especie de feedback, rulo o circuito oxitocina-prolactina que interviene en este mecanismo. La oxitocina, que como ya vimos trabaja en “tándem” con la PRL, interviene en el despliegue de la misma. Estos cambios hormonales inducen una serie de cambios en el cerebro; por ejemplo en el bulbo olfatorio, que permitirá un período durante el cual se identificará el olor de los cachorros como propio. En este sentido, también podemos considerar a factores que obedecen a características de las crías. Los cachorros pueden estimular todos los sentidos de sus madres y cada sentido participa en la inducción de la conducta materna. El tamaño pequeño es una señal visual importante. Los neonatos son húmedos y de piel delicada. La humedad es por el líquido amniótico, cuyo sabor y olor pueden ser particularmente importantes. Todas las crías limpias de líquido amniótico son rechazadas; si se seca y limpia a la cría y se regresa a su madre la rechaza, si se la humedece con líquido amniótico la acepta nuevamente. La experiencia previa de la madre también es un factor importante. El rechazo de un cachorro es usual en las perras primíparas, mientras que episodios de rechazo múltiples son raros, dado que en general una hembra que rechaza a las crías no vuelve a ser apareada. Ocasionalmente, el rechazo puede llegar hasta el canibalismo. Pueden ignorar un neonato enfermo o anormal porque no tiene las características perinatales correctas. Animales enfermos o anormales no son tibios, no vocalizan, no se mueven. La madre decide si la cría puede sobrevivir antes de abandonarla o canibalizarla. Existen alteraciones o “patologías” como la conducta maternal aberrante, la conducta maternal insuficiente, el canibalismo maternal, la agresión. Se puede alterar, o puede haber interrupciones. Por ejemplo, es insuficiente cuando hay falta de estimulación cervical, como a veces sucede en las cesáreas. Puede haber canibalismo maternal cuando

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la perra se come a la cría. La agresión puede manifestarse por gruñidos, mostrar los dientes, mordiscos, sacudidas, saltos, etc., aunque es necesario considerar que algo de agresión es un componente normal. Estos serían distintos componentes y regulaciones de la conducta materna casi en “estado puro”, en animales, en los que la cultura y el aprendizaje no intervienen. No obstante, parte de esto lo vemos en los seres humanos, así como las alteraciones que se producen en el puerperio: crisis delirantes, crisis depresivas, el suicidio de la madre y de las crías, el abandono y a veces hasta el asesinato de las crías. Definitivamente el período del puerperio es muy vulnerable, es una revolución mental y biológica en la mujer, durante el cual pueden producirse distintos tipos de alteraciones. Culturalmente este período muchas veces queda como idealizado o sobrevalorado, como si fuera lo único importante en la vida, y pocas veces se toman en cuenta los intensos estados ambivalentes que normalmente se producen en muchas mujeres embarazadas y puérperas. Como ocurre con otros eventos de la biología, en la medida que avanzamos en la escala biológica el rol de la hormona disminuye en importancia y se incrementa la importancia del rol del ambiente, del individuo y de la cultura. En resumen, teniendo en cuenta lo anterior, podemos considerar que existe un repertorio de conductas que podemos llamar subrutina maternal, que consiste en una hiperprolactinemia fisiológica, una adaptación metabólica y conductual para satisfacer las demandas extra durante la lactancia y el embarazo, y determinadas y específicas conductas maternales y sexuales. Esta subrutina maternal se activa durante el embarazo y la lactancia, y, sorprendentemente, cuando mujeres no puérperas, e inclusive hombres, asumen funciones parentales.

¿Qué sucede cuando esta conducta maternal se interrumpe? A veces cuando la estructura normal de crianza se ve interrumpida por la muerte de la madre u otras circunstancias, se confía la continuación de la crianza a una nurse sustituta, frecuentemente la abuela, situación que a veces es considerada como un premio. Existen descripciones en todas las culturas que en tales ocasiones puede ser producido un monto significativo de leche, aunque el valor nutricional de esa leche es difícil de valorar por diferentes razones, por ejemplo porque los niños también comen otras cosas. Esta producción de leche puede ser explicada por la succión del bebé y quizá por algún efecto por la fricción hecha por la mujer. No obstante, el clima de muerte y necesidad de cariño del bebé puede ser un estímulo suficiente para disparar una respuesta endócrina o reforzar el estímulo de la succión en mujeres sensibles que se arrogan el rol maternal.

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En este sentido, también existen numerosos reportes de estudios de madres adoptantes que pueden producir leche con técnicas de estimulación del pezón unas semanas antes de que llegue el bebé adoptado; alrededor de la mitad de las mujeres en tal condición son capaces de producir leche. En general, se piensa que es un resto evolutivo de las culturas primitivas, en las que había una alta mortalidad de la madre en el parto, los grupos humanos eran pequeños y no había otras mujeres amamantando, o tantas mujeres amamantando, entonces la cría quedaba muy vulnerable y expuesta a morirse y el grupo humano necesitaba para mantener la especie que sobreviviera. Entonces, aparecen mujeres no puérperas que se hacen cargo del cuidado del niño, lo ponen al pecho y le dan de comer; son las nodrizas o las madres sustitutas, también llamadas madres de leche. Antes era muy frecuente, y mujeres que por diferentes razones no tenían leche o no podían dar de mamar conseguían una madre de leche o nodriza. Eran mujeres no puérperas pero que podían producir lactancia. Hoy podemos decir que es difícil de evaluar el valor nutricional de la leche de una madre no puerperal, pero es lo mismo que se da en algunas madres adoptantes, sobre todo de chicos muy chiquitos, que empiezan a succionar y a los pocos días la madre adoptiva puede empezar a producir una forma de leche, un calostro, del que algunos dicen que no tiene mucho valor nutritivo. Tenemos muchos trabajos en los que mujeres adoptantes, con la técnica de estimulación del pezón, una semana antes de que llegue el bebé, en cerca del 50% se produjo leche a la semana y en algunas además se produjo amenorrea, es decir que es una hiperprolactinemia asociada. Y también hay descriptos casos de mujeres menopáusicas que pueden desarrollar galactorrea asociada con el deseo intenso de dar de mamar, a veces con fantasías de amamantamiento. Desde la zoología podemos ver que en animales gregarios, como los coyotes y los lobos, hay una lucha por la dominancia: hay dominantes y sometidos. Las hembras subordinadas ayudan a las mujeres dominantes en la crianza, y en esas criadoras sustitutas hay aumento de prolactina. También en los monos, los machos subordinados y las hembras subordinadas tienen un aumento de la prolactina. Resumiendo, existen situaciones en las que la conducta maternal normal se ve interrumpida; no obstante esto, se puede producir una activación de la conducta maternal o de algunos de sus componentes, como una hiperprolactinemia en mujeres no puérperas, pero que se hacen cargo de la crianza. Estamos viendo estados en los que se da una hiperprolactinemia adaptativa, que produce la lactancia no puerperal. De otra forma podemos decir que se activa la subrutina maternal, el “programa” de conducta maternal aunque la mujer no esté puérpera. Algunos autores, como Luis G. Sobrinho —investigador portugués que hace muchos

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años viene trabajando en este tema y nos ha servido de fuente de información muy importante—, clasifican a las hiperprolactinemias como fisiológicas, adaptativas y no adaptativas: • El aumento del nivel de prolactina en el plasma se considera hiperprolactinemia fisiológica o normal durante el embarazo y la lactancia, pero en otras situaciones pueden ser considerados como “estados adaptativos”. Hablamos de hiperprolactinemias fisiológicas cuando aumenta la prolactina de manera normal durante el embarazo por la acción de las hormonas placentarias; durante el amamantamiento, por el estímulo de succión de la mama por el neonato; durante el sueño, hay un aumento de la prolactina; también durante la actividad física y en ciertas situaciones de estrés agudo y crónico. Es decir que en estas situaciones se produce un aumento del nivel de prolactina que podemos llamar fisiológico, normal o adecuado para la función que se debe realizar. • Llamamos hiperprolactinemias adaptativas al aumento de la prolactina fuera del embarazo y la lactancia, en ciertas y particulares situaciones, para conseguir adaptarse a la misma. Por ejemplo, la lactancia no puerperal y la hiperprolactinemia asociada al fenómeno de deprivación paterna, que seguidamente veremos. • Las hiperprolactinemias no adaptativas son trastornos que generan una disfunción, como el pseudoembarazo y la galactorrea psicógena. Vamos a ocuparnos de describir algunas de estas situaciones, porque consideramos que ejemplifican la psiconeuroendocrinología conductual, verdaderas encrucijadas hormonales, cerebrales, ambientales y mentales.

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Alteración de la conducta parental Estuvimos refiriéndonos a la importancia de la prolactina como señal hormonal para que se active la conducta maternal, esencial para completar las tareas de crianza normal, para el despliegue del apego y para un buen desarrollo de la descendencia. Ahora, ¿qué sucede cuando ese proceso de conducta materna a partir de diferentes situaciones se ve interrumpido, afectado o alterado? Ya en el primer capítulo del libro nos referimos a la importancia del ambiente en los primeros momentos de la vida, y cómo los eventos traumáticos tempranos modifican la función del eje del estrés, generando una vulnerabilidad que permanece a lo largo de la vida; es decir, ante las situaciones “normales” de la vida, se produce una reacción excesiva de estrés, generando una vulnerabilidad para enfermedades tanto físicas como mentales. En este punto vamos a ver qué sucede con la prolactina, el estrés temprano y la conducta maternal. Hace algunos años, el equipo de Sobrinho produjo un hallazgo sorprendente, que nos indica el impacto intenso del ambiente emocional y social sobre el funcionamiento neuroendócrino. Es decir, las bases de la psiconeuroendocrinología: hormonas, cerebro, cuerpo y ambiente. Este grupo de investigación que viene trabajando y publicando desde hace muchos años en este tema, encontró que la mayoría de los pacientes con hiperprolactinemias fueron criados por padres violentos, ausentes o alcohólicos. Reportaron que más de la mitad de mujeres adultas que presentaban hiperprolactinemias idiopáticas, de causa desconocida; prolactinomas, o sea adenomas o tumores benignos de la hipófisis que producen prolactina en exceso, o galactorrea, es decir secreción de leche por el pezón pero con la PRL normal y sin estar embarazadas, habían sido criadas con padres violentos, alcohólicos o ausentes, situación que llaman deprivación paterna. Esto se transforma en una evidencia de cómo una predisposición adquirida en la infancia se manifiesta en la adultez, y se ha constituido en la evidencia más extensa disponible sobre el papel de situaciones de la vida temprana en respuestas neuroendócrinas tardías. Más adelante se confirmaron estas observaciones, estudiando a los hermanos de pacientes con prolactinoma, por lo tanto expuestos al mismo ambiente que aquellos. Se estudió a hermanos asintomáticos y saludables de los pacientes con adenoma prolactínico o hiperprolactinemia idiopática, con los cuales compartieron este fenómeno de deprivación paterna y encontraron que tenían también aumento de la prolactina,

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comparado con los controles. Los hermanos que habían compartido este fenómeno de deprivación paterna tenían un aumento también de la prolactina, sin tener prolactinoma o sintomatología. Más adelante se agregó que si bien esto se veía fundamentalmente en mujeres, también se registraba en hombres, que tenían adenomas prolactínicos e hiperprolactinemias idiopáticas. Esto pudo ser confirmado en trabajos más actuales y con mayor cantidad de pacientes, pero siguiendo el mismo sentido de investigación; el mismo grupo estudió una población más grande, cerca de 800 personas, y nuevamente encontró que era significativamente más frecuente la presencia de deprivación paterna en los pacientes con prolactinomas, comparados con los controles. Inversamente, en otro estudio que investiga a mujeres con deprivación paterna se encontró que tenían niveles de prolactina sérica mayores que en los controles. Otro hallazgo inquietante relacionado surgió de otro grupo de investigación que estudia los aspectos psicosociales de la prolactina, y encontró que en un importante número de personas con hiperprolactinemias el desencadenamiento del cuadro sigue a acontecimientos vitales estresantes como casamiento, nacimiento de un hijo, pérdida de una persona o situación. Ya no en la infancia, sino que en la mayoría de estos pacientes, eventos vitales estresantes de diferentes características anteceden la aparición de hiperprolactinemia. La observación central, entonces, es que un porcentaje altísimo de sujetos que habían tenido lo que ellos denominan una historia de deprivación paterna tienen mayores niveles de PRL que los controles, con lo cual nos encontramos frente a un fenómeno psiconeuroendócrino en el que ciertas características biográficas están asociadas con hiperprolactinemias o adenomas. Podríamos decir que es una interacción entre el ambiente psicosocial, la conducta parental y la modulación neuroendócrina. Indudablemente, algunos fenómenos hipotalámicos se producen para que se desencadene la hiperprolactinemia.

La importancia de este hallazgo Estos intrigantes hallazgos nos enfrentan a la necesidad de explicarnos cómo una exposición temprana al fenómeno de deprivación paterna condiciona una respuesta neuroendócrina tardía, un efecto tardío, la hiperprolactinemia. Existen diferentes intentos de explicación, pero ninguno de ellos está totalmente confirmado. Podemos empezar diciendo que la organización de la personalidad, la interacción con el ambiente y el estrés temprano juegan algún papel en la patogénesis de la hiperprolactinemia patológica y los prolactinomas. Con respecto al mecanismo más

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específico, la hipótesis lógica que surge es que estímulos cerebrales suprahipotalámicos activados por el ambiente y las emociones activan las neuronas de la hipófisis, células lactotropas encargadas de la producción y liberación de prolactina. Nos podría ayudar a entender lo que veíamos acerca del programming en el primer capítulo; es decir, cómo el estrés posnatal temprano, o prenatal tardío, modifica la “programación del desarrollo”, lo que produce cambios en el cerebro que modulan la regulación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, y va a producir efectos a largo plazo en la respuesta de estrés. Entonces, la adversidad en los primeros años de la vida, o el estrés temprano generado por el fenómeno de deprivación paterna interfiere en la conducta parental, y por lo tanto en el apego normal, con manifestaciones en la vida adulta. Una explicación más sencilla nos llega desde la epidemiología, teniendo en cuenta que el 5% de la población general tiene pequeños adenomas asintomáticos, que pasan inadvertidos durante toda la vida y se descubren luego de la muerte, cuando se realiza una autopsia. Mediante este procedimiento se detectan microadenomas hipofisarios, muchos de los cuales son prolactinomas asintomáticos a lo largo de la vida. Así, una explicación podría ser que el estrés temprano, debido a la situación de deprivación, puede activar adenomas pequeños, silenciosos y preexistentes en esos sujetos. Pero la teoría que parece más interesante es la que postula que el aumento de la prolactina puede ser una respuesta adaptativa ante el estado de deprivación paterna, en consecuencia a la falta de cuidado en la infancia. En la situación de deprivación paterna se “activa” el programa psicobiológico de la subrutina maternal, o al menos algunos componentes del “programa maternal”, justo en personas en las cuales ese cuidado se ha visto muy afectado o interferido. Entonces nos preguntamos ¿cuál sería la naturaleza, el objetivo o qué valor adaptativo tiene esta hiperprolactinemia como respuesta neuroendócrina tardía? Sobrinho postula en los primeros trabajos, como hipótesis inicial aunque muy especulativa, que la tendencia a la hiperprolactinemia que se da en estas personas quizá sea por una especie de regresión a estadios tempranos de su propio desarrollo, y mediante una “identificación” con su propia madre se produzca así la activación adaptativa de la “subrutina maternal”; siguiendo con las especulaciones, nosotros agregamos tal vez como una necesidad de “autocuidado” o “autoapañamiento” ante la falta de cuidado parental. Más adelante se postuló una especie de teoría comunitaria, o un intento de explicación más sistémico, que incluye la subrutina maternal, la prolactina y la comunidad. La conducta maternal y la producción de leche es importante para el sujeto y su descendencia en particular, pero también es una necesidad comunitaria o sistémica; es

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esencial para la reproducción y la supervivencia de la especie, porque asegura la optimización de la crianza y la vida de la especie. Entonces, la prolactina sería una respuesta frente a estímulos ambientales. El aumento de la prolactina frente a la situación psicosocial sería una respuesta ante el estímulo ambiental de estrés, deprivación y adversidad, como una necesidad de la comunidad y de la especie de mantener la reproducción y la supervivencia del conjunto. En resumen, uno de los mecanismos sería la reactivación tal vez de un microadenoma silente, una posibilidad, ya que hay un porcentaje alto, el 5% de la población, que tiene microadenomas silentes de los que no se entera nunca. La segunda teoría sería esta, más bien evolutiva, según la cual las enfermedades eran reminiscencias de la activación o reminiscencias de estadios conductuales que fueron adaptativos en algún momento, y sería como la activación aberrante de la subrutina maternal como una especie de proceso de regresión, identificación y autocuidado. Y tercero, una teoría comunitaria donde el aumento de la prolactina se activaría por señales ambientales, para colaborar con el cuidado y la supervivencia de la especie. Más allá de estas especulaciones, lo concreto es que este hallazgo de investigación es una evidencia muy clara y extensa del rol e importancia de situaciones vitales tempranas; más aún, la investigación biográfica y clínica de estas pacientes con hiperprolactinemia sugiere que la exposición durante la infancia a un entorno caracterizado por un padre violento, ausente o alcohólico puede condicionar al desarrollo de hiperprolactinemia y/o galactorrea más tarde en la vida como una respuesta a cambios ambientales específicos.

Hiperprolactinemias no adaptativas: no es lo que parece Dentro de este grupo vamos a considerar dos situaciones en las cuales se produce un incremento anormal de la prolactina asociada a características psicosociales, situaciones que pueden producir un deterioro en el funcionamiento y diversos grados de malestar: el pseudoembarazo y la galactorrea psicógena: • Pseudoembarazo, el poder de la creencia. Se denomina pseudoembarazo o pseudociesis a una patología muy frecuente en otras épocas, pero que actualmente no lo es tanto. Se trata de un trastorno psiquiátrico caracterizado por la ilusión o creencia falsa de embarazo, asociado con sensación de movimientos fetales y síntomas objetivos del embarazo como amenorrea, marcado aumento de peso, hinchazón de las mamas, náuseas, congestión de venas superficiales y galactorrea. Según la quinta edición del “Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5)”, el pseudoembarazo, o embarazo falso o imaginario o simulado o fantasma, es un trastorno poco frecuente, con síntomas corporales característicos. Se

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incluye en la sección de los “trastornos por síntomas somáticos”, que suelen presentar por primera vez en consultas no psiquiátricas y se caracterizan predominantemente por síntomas o preocupaciones corporales o somáticas asociados con angustia y/o disfunción significativa. Los casos de pseudoembarazo o pseudociesis hoy se encuentran con más frecuencia en los países poco desarrollados, en donde las mujeres por lo general no son examinadas asidua y tempranamente por un médico o una partera. En países más desarrollados es más raro debido a las visitas tempranas a los obstetras y a la facilidad de utilizar medios de diagnóstico más precisos, como las pruebas de embarazo y exámenes ecográficos. Es el único trastorno somatomorfo, es decir que aparece en el “cuerpo” pero tiene que ver con la mente, en el que los cambios físicos y conductuales son “normales”, es decir no son “dolores” o enfermedades o alteraciones funcionales, ni dismorfofobia, en la que el sujeto se “ve” anormal. En este caso, las alteraciones del cuerpo son normales, tienen que ver con una experiencia normal, como el embarazo. También, a diferencia de otros cuadros, los síntomas corporales no son simulados. Lo anormal de esta situación es que un programa psiconeuroendócrino de embarazo se activa por una idea delirante de estar embarazada, no por un embarazo real. La firme creencia de embarazo activa la “subrutina maternal”. Curiosamente, el nivel de PRL se encuentra moderadamente elevado o en la mitad superior del rango normal. • Galactorrea psicogénica. Se denomina galactorrea a la secreción espontánea de leche a través de los pezones fuera del período de lactancia. Se debe generalmente al aumento de la prolactina y puede asociarse a enfermedades autoinmunes o a fármacos que afecten la regulación de la prolactina. La galactorrea psicógena es un cuadro descrito en la literatura médica y también en la literatura psicológica, que se caracteriza por hinchazón mamaria aguda, en pocos días, galactorrea espontánea y, como dato importante, se desarrolla inmediatamente después de un evento significativo en la vida. Es una característica que los une, un evento de vida importante y se resuelve espontáneamente en pocas semanas. En algunos casos puede ser recurrente. Como en el pseudoembarazo, el nivel de prolactina está ligeramente por encima del límite superior o en los límites superiores, dentro del rango normal; no hay una hiperprolactinemia franca. Pero sí hay fenómenos como aumento de las mamas e hinchazón. En los adolescentes a veces se ve que ese síntoma produce mucha vergüenza y desazón.

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Prolactina y estrés psicológico Estudios previos sobre cambios hormonales y neurofisiológicos en respuesta al estrés psicológico en seres humanos han producido hallazgos contradictorios, tal vez asociados con diferentes tecnologías, procedimientos y, fundamentalmente, variabilidad individuales. Entre las principales explicaciones de estas diferentes respuestas individuales se encuentran el estilo y los mecanismos de afrontamiento de las situaciones de estrés. Por lo tanto veremos algunos datos vinculando la prolactina, la respuesta de estrés y el afrontamiento. Clásicamente se conoce a la PRL como una hormona de estrés, es decir que ante un estímulo estresante agudo, la PRL se eleva rápidamente. Se han realizado experiencias en las cuales se ve que la PRL se eleva enérgicamente ante estímulos externos, además de la succión de la mama, tales como anestesia, cirugía mayor, procedimientos endoscópicos, hipoglucemias, examinación ginecológica, biopsia de endometrio, en pilotos novicios pero no experimentados durante vuelos acrobáticos, en personal militar durante un examen competitivo oral, en pruebas y test de laboratorio de estudio del estrés psicosocial. Durante un ataque de pánico espontáneo se eleva lenta, pero consistentemente. La succión de la mama en una no puérpera o durante el acto sexual produce aumento remarcable en una minoría de personas; en hombres, también en una minoría, ante la estimulación de la mama se produce un aumento. Inicialmente se la veía como una hormona de estrés que se elevaba, similar a las hormonas del eje hipotálamo-pituitario-adrenal. Hay que tener en cuenta, como vimos, que actualmente muchas cuestiones vinculadas a la PRL están en revisión y se está discutiendo con respecto al dosaje de prolactina, cómo se la toma, cómo se la mide. Ya se sabe que una única determinación no es muy útil, porque el solo hecho de la extracción de sangre en el laboratorio ya modificaría el nivel, o sea que es un tema que está en permanente revisión. Pero en un principio se pensaba que era una hormona que se activaba en el estrés agudo. Actualmente, en laboratorios en donde mediante pruebas y test específicos se estudian los efectos del estrés psicológico, en un número bastante amplio de pacientes se ve con claridad que durante el estrés psicológico hay un aumento de la hormona adenocorticotrofina (ACTH), del cortisol y también de la prolactina. Pero difieren en el momento del aumento; la prolactina empieza a subir y alcanza su pico máximo al final del período del estrés psicosocial, similar a lo que ocurre en otras situaciones. Por ejemplo, durante el coito la PRL empieza a aumentar hacia el final, que es cuando alcanza el pico máximo. Es decir que durante el episodio de inducción del estrés psicosocial hay un aumento lento, sostenido, y alcanza su pico máximo al final del

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mismo. Entonces, ¿cuál sería, en este sentido, la importancia fisiológica del incremento de la prolactina inducida por el estrés? Las conclusiones que podemos sacar es que tiene un papel regulador de la respuesta de estrés; es “restañador”, restituye y amortigua la respuesta de estrés. Ahora, si es un regulador, la magnitud de la respuesta de la prolactina parecería estar asociada con la magnitud de la respuesta del eje del cortisol y el eje HPA; es decir que a mayor respuesta del eje HPA, mayor respuesta de la prolactina. Otros indicios que sostienen la idea de “restañador” o amortiguador son los efectos que tiene sobre la inmunidad, dado que es una hormona inmunopotenciadora, potencia ciertas funciones inmunológicas. Por lo tanto, también amortiguaría los efectos inmunosupresores que se dan durante el estrés y tendría un papel regulador y protector contra el daño causado en el estrés. También sabemos que el tratamiento con prolactina evita la disminución de la neurogénesis, la capacidad del cerebro de formar neuronas nuevas, que se da durante el estrés crónico; tendría un efecto que restituye la neurogénesis cuando está afectada por el estrés crónico. Son ideas que van en el sentido de considerar a la prolactina como una hormona amortiguadora o balanceadora de la respuesta de estrés. A juzgar por la variabilidad de la respuesta individual, parece que diferentes estímulos psicológicos pueden inducir una respuesta diferente de prolactina en algunos individuos. Estas diferencias individuales podrían deberse a distintas formas de afrontar las situaciones de estrés, a estilos de afrontamiento diferentes. Hay evidencias que indican que situaciones de cambio, estresantes, asociadas a un estilo de afrontamiento “pasivo” se acompañan de un incremento en el nivel plasmático de la PRL, mientras que situaciones de cambio asociadas a estilos de afrontamiento “activo” se asocian con PRL sin cambios o disminuida. De esta manera, se especula que la prolactina puede ser una hormona que refleja cierto estilo de afrontamiento “pasivo” en situaciones de estrés psicosocial. Afrontamiento “pasivo” que se acompaña de una sensación de derrota, de no poder afrontar, de falta de control de la situación. El afrontamiento es un concepto muy importante para la teoría del estrés psicológico; algunos autores lo dividen en estilo instrumental o activo, dirigido a la meta, y a resolver el problema; o estilo emocional, más pasivo, más orientado a contener la emoción. Tenemos estudios experimentales de la etología, mediante la cual estudiando animales que viven en grupos, en los que el problema de la dominancia o sumisión es fundamental, nos muestra un modelo para estudiar esta situación de la PRL. Allí se ve que la prolactina se comporta de manera diferente según sea la actitud dominante o sometida del animal. Cuando se produce una lucha por establecer un nuevo líder del grupo, hay aumento en todos los animales del cortisol, expresando la situación de conflicto y estrés agudo y de la reacción de lucha o fuga. En los animales vencidos,

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derrotados y sometidos se advierte un perfil neuroendócrino especial, que se podría considerar el perfil de la derrota o de la sumisión, del cual una de las características centrales es el aumento de la prolactina. En los animales dominantes el perfil neuroendócrino es el aumento de cortisol, aumento de noradrenalina y disminución de la prolactina. La elevación de la PRL en los animales derrotados, sometidos, que indica de alguna manera una actitud pasiva, estaría indicando también la necesidad de preservar funciones vitales en ellos. Posiblemente una de las funciones sea optimizar la maquinaria metabólica: se anticipa que va a haber escasez de comida. En la lucha por la comida, la elevación de la PRL en los animales no dominantes puede concebirse como una ayuda para optimizar la nutrición que ellos pueden obtener. También es importante en la regulación de las defensas inmunes y “sanar” posibles daños, y quizás en otras funciones de importancia en la lucha por la supervivencia. Algo similar ocurre en los animales que tienen período de hibernación; en ese momento también hay un aumento de la prolactina. Para apoyar la idea del afrontamiento pasivo y la prolactina, podemos citar un antiguo pero inquietante trabajo realizado en Suecia entre conductores de subterráneos que habían estado expuestos a la “experiencia de personas bajo el tren”, referidos a personas que incidental o intencionalmente se caían debajo del tren con la consecuencia de muerte o heridas graves; este podría ser el prototipo de una experiencia de afrontamiento “pasivo”: ocurre frente a sus ojos pero el conductor no puede hacer nada para evitarlo. Se estudió a estos sujetos y se los comparó con conductores que no habían pasado por esa experiencia, enseguida del evento, al mes, a los tres meses y al año. Se vio que la prolactina se encontraba elevada, tanto al comienzo del estudio como al final. Además de este trabajo, se estudian pacientes neurológicos que tienen un papel “activo” frente a su enfermedad; esposas que participan activamente en la rehabilitación de sus parejas; grupos de refugiados internacionales, condición muy frecuente en el mundo, y que se asocia con afrontamiento pasivo de la condición. En casi todos estos se asocia el afrontamiento activo con una disminución de la PRL y a la inversa. Otros trabajos en la misma dirección se realizaron con hombres en situaciones de crisis y de incremento de presión en sus trabajos, y se encuentra la PRL elevada en los que tienen una tendencia depresiva comparados con los no deprimidos; esta tendencia depresiva puede considerarse como un afrontamiento pasivo o “reacción de derrota”. En el mundo hay una población de refugiados altísima; la situación de refugiado es en general de derrota y de sumisión y parecería ser que están colocados en una situación de dependencia extrema; en ellos se encuentran los niveles de prolactina aumentados. En conclusión, podemos decir que si bien la PRL aumenta en situaciones de estrés,

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hay evidencias de que este aumento se produce en personas en las que predomina un estilo de afrontamiento “pasivo”. El perfil de afrontamiento va a ser determinante en la reacción de la prolactina. Hay considerable soporte para decir que en el estrés de la vida real una elevación de la prolactina refleja un estilo de afrontamiento pasivo en situaciones de crisis.

Conclusiones En este capítulo nos ocupamos de la prolactina, cómo es regulada y cómo actúa sobre el cerebro; la importancia de la dopamina, principal freno, y con la cual se establece un circuito o mecanismo regulatorio. Luego revisamos las intensas modificaciones que suceden durante el embarazo y la lactancia, cómo afecta desde el punto de vista estructural, la densidad y los receptores cerebrales de PRL tanto en los plexos coroideos, para aumentar el transporte de la prolactina en el cerebro, como en los diferentes núcleos que componen el hipotálamo: el núcleo paraventricular del hipotálamo; el núcleo ventromedial del hipotálamo; el núcleo preopticomedial, que es la zona que tiene que ver con la sexualidad, y en el núcleo arcuato, que tiene que ver también con la ingesta de comida y con la conducta materna. Vimos que las acciones principales serían la adaptación metabólica y conductual para la reproducción y cuidado de las crías: a veces bajo condiciones específicas la secreción responde a estímulos ambientales, como en la lactancia no puérpera o la maternidad sustituta responde, digamos, a la necesidad de cuidar al bebé. Con el estudio de la prolactina tenemos un ejemplo de lo que es la psiconeuroendocrinología conductual, la interacción entre el ambiente, el cerebro, el cuerpo y la conducta, interaccionan con una señal común que es la prolactina; señal química que dispara o que despliega o que activa el programa de conducta maternal. Luego nos ocupamos de las variables psicológicas vinculadas a hiperprolactinemias fisiológicas, adaptativas y no adaptativas, como el fenómeno de la lactación en no puérperas, nodrizas no embarazadas. Y de la presencia de ciertas características biográficas, llamada deprivación paternal, como predisponente a hiperprolactinemias en la edad adulta; o el desencadenamiento clínico de prolactinomas siguiendo eventos de vida estresantes. Luego, dentro de las hiperprolactinemias no adaptativas, consideramos el pseudoembarazo y la galactorrea psicogénica. Finalmente, revisamos la respuesta aguda de PRL ante el estrés psicológico y las evidencias de niveles altos de PRL en personas que enfrentan pasivamente situaciones estresantes de la vida real.

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IV

Eje cerebro-mente-piel

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Introducción Para aquellos que nos interesamos tanto en los componentes emocionales como físicos de la salud y la enfermedad, la piel es un órgano especialmente interesante. En sí misma combina algunas características especiales; a partir de que es la última barrera entre uno y los demás, o sea entre nuestro mundo interior y el mundo externo, se produce una condición que la hace al mismo tiempo muy privada y muy pública. Es una especie de frontera y, como en cualquier frontera, en la piel existen muchos tipos de intercambio. Y además pasan muchas cosas. Tiene una capacidad dual: es uno de los principales lugares a través del cual percibimos el mundo, pero al mismo tiempo una especie de pantalla en la cual proyectamos, y donde se pueden ver algunos estados y sentimientos personales e íntimos. Nuestra piel es una especie de vestidura de la cual no nos despojamos nunca, pero como pasa con muchas otras ropas, a veces cambia siguiendo los cambios de nuestro ánimo o la situación que estamos viviendo. Con cada una de nuestras emociones se produce un cambio plástico en nuestra piel. Entonces, como nos dice Daniel Goleman, no debería sorprendernos que la piel sea a menudo nuestra primera manifestación de problemas cuando estos problemas emocionales nos desbordan desde el corazón o la mente. Pero en la piel no se reflejan solamente estas experiencias internas, sino también que es una especie de escenario muy frecuentemente utilizado por enfermedades médicas importantes. Al mismo tiempo, están apareciendo nuevos abordajes teóricos y formas de entender la fisiología, con lo cual se está incrementando el conocimiento de la fisiología y de las formas de enfermar. Esto lleva a abordajes terapéuticos, vinculados a estos factores emocionales, y dirigidos al estrés, a reparar la capacidad emocional de las personas, que están mejorando los resultados terapéuticos. Indudablemente, los nuevos abordajes médicos ayudaron a muchas personas a resolver y mejorar los problemas de la piel. En casi todos los problemas han ayudado un poco, pero en algunos casos parecería que no lo suficiente. Entonces, tenemos que existe un consenso importante acerca de esta idea sobre la piel. Pero ¿cómo hace la piel para reflejar estos estados? ¿Cómo son los mecanismos íntimos que producen estos cambios? A partir de conocimientos recientes, a la piel se la está reconociendo cada vez más como un órgano neuroinmunoendócrino. Es decir que no solamente es un “blanco” de mediadores como hormonas, citoquinas y

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neurotransmisores, señales químicas esenciales para la comunicación entre los distintos sistemas y el funcionamiento del organismo y para mantener informadas a todas sus partes, sino que además los produce. A partir de eso se comienza a hablar del eje mentecerebro-piel. Entonces vamos a empezar con una breve reseña de la idea de PINE, en la cual tomamos al cerebro como el organizador central de la respuesta de estrés, y a las enfermedades como enfermedades del cerebro, la mente y el cuerpo. Luego, haremos un brevísimo resumen de la estructura, la fisiología y las funciones de la piel; más tarde, la relación entre el estrés y la piel, y finalmente lo que actualmente se llama Psicodermatología. El cerebro parece ser el coordinador central, fundamentalmente porque tiene la capacidad de recibir estímulos hormonales, inmunológicos y nerviosos, y al mismo tiempo pensamientos, recuerdos y cogniciones, y a través de su capacidad plástica de recibir esos estímulos, decodificarlos y transformarlos en respuesta adaptativa o no. La mayoría de los pacientes con enfermedades de la piel, por ejemplo la psoriasis, se acompañan de síntomas y estados psicológicos asociados, también llamados síntomas psiconeuroconductuales, como son la tendencia a emociones negativas, malestar en general, cierto tipo de depresión y algunos otros indicios característicos de esta enfermedad. El pensamiento PINE diría que estos aspectos psicológicos están asociados o son una manera de respuesta adaptativa a una enfermedad neuroinmunoendócrina. Teniendo en cuenta la participación de los tres sistemas principales de señales —el inmune, el nervioso y el endócrino— podemos plantear una “fisiología integral” en un órgano local que es la piel, pero que al mismo tiempo tiene una repercusión general, como en este caso la psoriasis. Esa misma fisiología integral luego producirá una “fisiopatología integral”, una concepción de una forma de enfermar más integral que se deduce por la alteración de los diferentes sistemas corporales, y donde la reacción del organismo es física y también conductual.

Estructura, fisiología y funciones de la piel La piel es un órgano de una estructura compleja y que tiene una variedad de funciones importantes. Es una “envoltura” con propiedades únicas: compacta, resistente, pero a la vez elástica, sensible y en continuo recambio. Es el órgano más extenso del organismo, con una superficie aproximada de 2 metros cuadrados, un grosor promedio de 2 mm, su peso representa el 30% del peso total de un adulto y sus vasos sanguíneos pueden llegar a contener casi dos litros de sangre.

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Tiene muchas funciones, que son vitales para la totalidad del organismo. Por empezar, la de protección: nos protege de agresiones físicas, químicas y microbiológicas. Otorga una capacidad de resistencia y protección a nuestro medio interno frente a agresiones externas. Protege frente al ataque de microorganismos, lo que la transforma en una especie de escudo protector; cuando se pierde este escudo, como con una herida en la piel, esto se transforma en una puerta de entrada para microorganismos y gérmenes a nuestro interior. Nos protege frente a la radiación ultravioleta, dado que absorbe e impide que pase al interior gran parte de los rayos UV a los que estamos expuestos. Esta acción se ejerce a través de dos barreras: la realizada por la melanina producida por los melanocitos, y la ejercida por la queratina producida por los queratinocitos, dos tipos de sustancias producidas por dos tipos celulares que se encuentran en la piel, que impiden que los rayos ultravioleta produzcan un efecto deletéreo sobre el ADN. La exposición excesiva a los rayos UV puede producir alteraciones en el ADN que podrían estar relacionados con tumores de piel. También ayuda a mantener la homeostasis o equilibrio general del organismo a través de su función de barrera, dado que mantiene el medio interno en equilibrio y le permite el funcionamiento adecuado. Por esta capacidad de barrera impide la pérdida de agua y proteínas, y también permite la eliminación de ciertas sustancias a través del sudor y otros mecanismos. Participa, además, en la regulación de la temperatura a través de la función de los plexos vasculares de la piel, lo que permite retener o eliminar calor según la circunstancia. El calor se conserva a través de constreñir los vasos sanguíneos de la piel, y por la hipodermis, que actúa como una capa aislante. Para eliminar calor o enfriar produce la dilatación de los vasos sanguíneos, y también a través de la evaporación del sudor. Una compleja red de terminaciones nerviosas de la piel le otorga su función como órgano sensorial. Esta red está formada por gran cantidad de filetes nerviosos distribuidos en las tres estructuras de la piel (epidermis, dermis, hipodermis), que se pueden clasificar en subgrupos según la función que cumplen: • La percepción del tacto y del dolor. • La percepción y localización de estímulos táctiles, dolorosos, de picor, de presión y de vibración. • La sensibilidad térmica. Esto constituye una especie de percepción múltiple y variada a través de la información captada por millares de terminaciones nerviosas distribuidas en toda su extensión y que son las encargadas de percibir y localizar los distintos estímulos. Otra tarea menos evidente, pero no menos importante, es lo que podemos llamar

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función psicosocial, por lo que se la podría considerar como un órgano de expresión o comunicación por su capacidad de revelar los diferentes estados afectivos internos. Cuando tenemos vergüenza, nos ruborizamos; cuando tenemos miedo, nos ponemos pálidos; cuando estamos muy enojados, nos ponemos “rojos de rabia”; cuando estamos ansiosos y alertas, transpiramos y se nos mojan las manos. Es decir que a través de la piel podemos comunicar cosas que muchas veces no podemos transmitir con palabras. La piel también interviene en la producción de vitamina D, que es una sustancia muy importante en varias funciones del cuerpo. Por lo tanto participa sobre la salud ósea, en el bienestar de nuestros huesos. La vitamina D se sintetiza a partir de un precursor del colesterol; cuando se expone la piel a la luz solar, la radiación ultravioleta penetra en la epidermis y convierte este precursor en vitamina D. Con el envejecimiento, disminuye la capacidad de la piel para formar esta vitamina. A esto se le une que el anciano generalmente pasa poco tiempo al sol. Ambas cosas favorecen el déficit vitamínico y aumentan el riesgo de desmineralización ósea. La piel tiene la capacidad de absorber sustancias, por lo que se la utiliza también como una vía de administración de medicamentos. Y cumple funciones estéticas, porque cómo aparecemos es muy importante en la percepción de los demás, y tiene mucha importancia en que luzcamos saludables, sanos y atractivos. También en la piel se encuentran los dermatoglifos, que son las huellas dactilares que nos permiten una forma de identificación muy eficaz y muy personal. Como veremos más adelante, cumple además una verdadera función de vigilancia inmunológica. En resumen, a través de todas estas funciones la piel asegura el mantenimiento de la integridad y de la homeostasis del organismo.

Morfología y estructura La piel está conformada por tres cubiertas que de la superficie hacia la profundidad son la epidermis, la dermis y la hipodermis o tejido celular subcutáneo. También la constituyen los anexos cutáneos: el pelo, las glándulas sebáceas, las uñas y las glándulas sudoríparas. Como es de suponer, las características de la piel difieren según la edad, el sexo y la región del cuerpo que analicemos. La coloración se debe a la combinación de varios pigmentos internos y externos, el más importante de los cuales es la melanina, vinculada a factores raciales y genéticos y que puede modificarse por diferentes estímulos. El color de la piel también refleja el contenido y el grado de oxigenación de la sangre. En los vasos sanguíneos de la piel circula el 10% del total de la sangre corporal, a través de arterias musculares que penetran la hipodermis. Desde el exterior al interior, podemos

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distinguir: • Epidermis: es la capa más externa, de cobertura y contacto directo con el ambiente. Sus funciones fundamentales son de protección y defensa, tanto por su estructura estratificada y la continua formación de queratina, como por los mecanismos inmunes que allí se generan. Tiene un grosor de aproximadamente 1 milímetro y está constituida por cuatro capas de células que están en constante renovación. Las células más profundas de la base van siendo empujadas paulatinamente hacia la superficie. Va sufriendo cambios en su forma durante este período, proceso de renovación que se denomina queratinización. Esta capa, la capa córnea más superficial, se va desprendiendo en un proceso constante, por lo que está en permanente regeneración. Estas capas no son más que distintos aspectos de una misma célula, el queratinocito, que en su proceso madurativo ascendente se va diferenciando hasta llegar a formar la capa córnea. Las células tienen un ciclo que dura de 200 a 400 horas; las células córneas tardan dos semanas en desprenderse. El proceso de descamación fisiológica es máxima a las 2 de la madrugada y mínima entre las 12 y las 14. La epidermis se encuentra en un estado de equilibrio dinámico y perfecto de autorregulación. • Dermis: se encuentra entre la epidermis y el tejido subcutáneo; en ella podemos encontrar fibras, células, vasos sanguíneos y la red nerviosa. El grosor es de entre 1 y 4 milímetros. Allí se encuentran los mastocitos, células con importantes propiedades y funciones en el sistema defensivo. Actúan como verdaderos sensores, que por su importancia los veremos en detalle más adelante. También encontramos otras células inmunes, como los macrófagos, responsables de la fagocitosis y la presentación de antígeno en las reacciones inmunes, y los linfocitos. Tiene una estructura parecida a la de una malla constituida por tejido fibroelástico en la cual se encuentran los llamados anexos cutáneos, como el pelo y las uñas, constituidos por queratina dura. También las glándulas sebáceas, que producen una sustancia llamada sebo, formada por grasas, y cuya misión es engrasar la piel y el cabello como mecanismo de protección. Y las glándulas sudoríparas, que son las encargadas de producir el sudor para regular la temperatura corporal, y que pueden responder a otros estímulos como el estrés o estímulos del sistema nervioso. • Hipodermis o tejido celular subcutáneo: es el tejido graso subcutáneo, que constituye el estrato más profundo de la piel. Desarrolla funciones de aislamiento y de almacenamiento de energía en forma de grasa. Sirve como almohadilla absorbente de golpes, protegiendo estructuras vitales; mantiene el calor corporal, al actuar de aislante y de reservorio de energía en caso de ayuno. Los folículos pilosos y glándulas sudoríparas se originan en este nivel. Las células más importantes son los adipocitos

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o células grasas. La dermis y la epidermis se relacionan de una manera estrecha a nivel estructural y funcional, por lo tanto cooperan entre sí. Para mantener la homeostasis fisiológica e intervenir en situaciones patológicas, como la curación de heridas cuando se produce un daño, y la defensiva ante las noxas mediante vías inespecíficas e inflamatorias específicas (inmunológicas), tienen que funcionar de manera conjunta, cooperando e informándose mutuamente. Estas funciones obligan a las células separadas a desarrollar estrategias de información y cooperación, así como funciones especiales de efectores. En estas estrategias se pueden incorporar sistemas extracutáneos como creación febril o activación del sistema inmune.

Células importantes de la piel • Los mastocitos funcionan como “tableros de distribución” de la inflamación durante la respuesta al estrés. Son activados por una gran cantidad de mediadores, como las hormonas del estrés, ACTH y CRH. Los mastocitos de la piel pueden ser una de las fuentes más ricas de CRH fuera del cerebro. Entonces no solamente su actividad está modulada y son muy sensibles a las hormonas clásicas del estrés, sino que también pueden generar hormonas del estrés. El estrés y otros estímulos producen la degranulación de mastocitos, que es la pérdida o vaciamiento de los gránulos internos que contienen diversas moléculas y señales químicas que prepararán a la piel para la defensa y luego la reconstrucción de los tejidos en procesos como la inflamación. Esta degranulación inducida por el estrés en la piel inicia una cadena de señales que probablemente tenga efectos inmediatos y prominentes en el cerebro. La activación de los mastocitos es bien conocida por su papel clave en las reacciones alérgicas y anafilácticas; además, son capaces de sintetizar y secretar más de 50 moléculas biológicamente activas. Por lo tanto, pueden inducir fácilmente muchos efectos necesarios para el inicio de la inflamación, la vasodilatación y la quimioatracción. También son particularmente ricos en citoquinas, es decir las señales químicas que utiliza el sistema inmune para que sus células —linfocitos, macrófagos y otros— inicien sus procesos específicos: detectar los agentes invasores y la inflamación; por eso producen citoquinas proinflamatorias como la IL 6, y otra llamada factor de necrosis tumoral (TNF), ambas implicadas en la inflamación y que podrían perpetuar procesos inflamatorios locales. Los mastocitos se encuentran en las proximidades de las neuronas y tienen una relación funcional con las mismas. Esta asociación implica que estos pueden ser activados y degranulados por estímulos neurales llegados de esos nervios cercanos.

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Cuando esto sucede, se produce la liberación de una molécula llamada neuropéptido P o sustancia P. • Los melanocitos son otras de las células importantes de la piel. Sintetizan la melanina, que interviene en la regulación térmica local, en la síntesis de vitamina D y en la defensa de los efectos de la radiación ultravioleta. Además, es la responsable de que la piel adquiera el color oscuro ante la exposición al sol. Fabrica la melanina, que es un pigmento de color castaño o negro que tiene acción fotoprotectora de los efectos dañinos del sol, al dispersar y absorber las radiaciones.

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El estrés y la piel El estrés tiene una relevancia especial para el estudio de la piel y la dermatología. En ese sentido, existen estadísticas que indican que alrededor del 15% de todas las consultas en la práctica general o atención primaria están relacionadas con la piel y con dificultades con la piel. Además, siempre se ha relacionado al estrés emocional como un factor desencadenante de exacerbaciones agudas, tanto en niños como en adultos, de psoriasis y otras enfermedades que veremos más adelante, como prurito, dermatitis atópica, urticaria, acné, liquen plano, alopecia areata. En general, en casi todas estas enfermedades hay descripciones de su relación y la prevalencia con el estrés. Como la piel es un prototipo de barrera o interfaz ambiente-interior, es defensiva, pasiva y activa a la vez; tiene procesos y mecanismos de defensa activos y pasivos. Si bien, como en otros enfermedades crónicas, no ha sido posible determinar una “personalidad psoriásica” —es decir, rasgos psicológicos estables específicos de una enfermedad—, es muy conocida la relevancia del impacto somático generado por estados psicológicos como ansiedad o depresión, conflictos internos sin resolver, eventos traumáticos y las situaciones cotidianas, a través de una respuesta de estrés desmedida; además, cómo esto deviene en agravación de enfermedades de la piel y de otros sistemas corporales. La mayoría de los pacientes y sus médicos no dudarían en atribuir a situaciones estresantes y preocupaciones asociadas con el estado dermatológico, y subsecuentemente que exista algún tipo de conexión entre la mente, el cerebro y el curso de la enfermedad. Es muy fácil darse cuenta de que la piel tiene un rol importante en la fisiología de la respuesta adaptativa al estrés; durante la misma, la piel cambia de color, rubor o palidez, y nivel de humedad por la sudoración. El rubor o la palidez durante el estrés, además de cumplir una función fisiológica específica, que es la de que llegue mayor o menor cantidad de sangre a la piel, tiene un componente comunicacional: el color de nuestra piel indica bastante claramente el estado emocional. Entonces, cuando uno se ruboriza, queda asociado a la vergüenza o la incomodidad, hecho muy difícil para las personas con fobias sociales, que en situaciones de exposición pública se ponen muy coloradas, lo que a su vez genera vergüenza, miedo y más ansiedad y estrés, por pensar que “los demás se dan cuenta”. Ante esto, es muy habitual que se implementen conductas evitativas, como la retracción social. Es decir, al miedo original se asocia la vergüenza de ponerse colorados, de ruborizarse —se llama eritrofobia—, y se crea un círculo vicioso muy difícil de

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romper. Un circuito similar ocurre con las personas que reaccionan con una sudoración excesiva de las manos. Entonces vemos con claridad que la piel responde activamente al estrés emocional y de una manera variada, con enrojecimiento, palidez, incremento en la sudoración, incremento de la función de las glándulas sebáceas. Por lo tanto, el impacto del estrés emocional es fuerte e inmediato y la piel participa en la respuesta de lucha o fuga con una reacción endocrinológica, inmunológica y neurológica. Así, podemos considerar que la piel tiene una importancia fundamental en la respuesta de estrés a los estímulos, y una susceptibilidad especial frente al estrés. Una de las características distintivas de la piel, que le otorga esta sensibilidad tan especial al estrés, es que está expuesta veinticuatro horas al día a un rango muy amplio de estímulos o estresores físicos y sociales, como el contacto interpersonal. Otra característica es que el estrés también produce modificaciones inmunes en la piel, ya que por su condición de “frontera” y por su función en la defensa, es uno de los lugares donde se necesita fuerte presencia de elementos defensivos o “soldados inmunes”; es uno de los escenarios de mayor riesgo para que se entablen “batallas” o se produzcan “daños”. Por lo tanto, como sabemos, el estrés agudo, en las primeras horas o en pocos días produce una activación inmune inicial; esta activación inmune incluye, en la piel, la importante salida de células inmunes desde los vasos sanguíneos. O sea, los “soldados inmunes” se “reclutan”, toman posición y se preparan para la defensa en los posibles campos de batalla, en este caso la piel. Dentro de estos cambios inducidos por el estrés se encuentra también el aumento de la degranulación de los mastocitos, que es una función muy importante. Como ya anticipamos, los mastocitos, cuando reconocen antígenos específicos sufren una degranulación, liberando diferentes mediadores inflamatorios almacenados en dichos gránulos, como la histamina, la heparina, la prostaglandina D, la serotonina, el ácido hialurónico, el leucotrieno C4, el factor activador de las plaquetas y el factor de necrosis tumoral alfa. Esta degranulación también puede ocurrir por diferentes factores físico-químicos no inmunológicos, y estos mediadores liberados pueden ser responsables de la sintomatología sistémica. La piel y sus apéndices son capaces de generar los mismos mediadores que se utilizan durante la respuesta sistémica al estrés, por lo cual recientemente se ha establecido que es un equivalente periférico totalmente funcional del eje HPA sistémico y que, igual que el central, puede ser activado por estrés. Exquisitamente inervada, la piel recibe una red muy densa de señales aferentes y eferentes que llegan con los innumerables filetes nerviosos que llegan a y salen de la piel, lo que otorga una comunicación muy fluida y rápida con el cerebro. O sea, llegan y salen

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de la piel y vuelven de la piel señales sensoriales que luego van al sistema nervioso central. Es conocido que la representación, el lugar que “ocupa” la piel en el cerebro es muy importante, está relativamente sobrerrepresentada en la corteza sensorial. Si pensamos en el homúnculo sensorial, es decir la representación sensorial de todo el cuerpo, la piel y la cabeza tenían una representación muy grande en comparación con otras zonas corporales. Es decir que la sensorialidad de la piel es fundamental. Los nervios que entran y salen de la piel están formados por una cantidad de subpoblaciones de fibras nerviosas, y cada una lleva uno o más mediadores neuronales cada uno. Estos pueden ser liberados en la piel por una estimulación, ya sea desde el sistema nervioso central como desde la periferia. Estos mediadores o sustancias químicas son varios, por ejemplo la sustancia P (SP) o el factor de crecimiento neural (NGF), y se ha reconocido recientemente que se liberan en la respuesta al estrés. Es decir que en la piel encontramos una verdadera confluencia neuroinmuneendócrina, que funciona de una manera muy ajustada e interactiva. Al mismo tiempo que percibe y está “escaneando” el medioambiente, cuando detecta algún estímulo inmune o de daño produce información y envía señales al cerebro avisando del peligro o del daño o de la invasión de gérmenes con lo que puede activar la respuesta de estrés central. Es decir, el cerebro activa señales que despliegan la repuesta de estrés; señales neurales, químicas, inmunes y endócrinas que desde el cerebro le “indican” que active, optimice y mantenga los sistemas defensivos. O sea que la respuesta de estrés central rápidamente llega a la piel, produce cambios y activa la respuesta periférica. Esto es un indicador bastante claro de cómo la mente, los recuerdos, los pensamientos y las emociones influyen en el cerebro, y por lo tanto pueden influir en el funcionamiento de los sistemas de la piel. De esta manera queda claramente explicada la importancia del estrés tanto en la función normal como en el desencadenamiento, el curso y el pronóstico de los trastornos de la piel. Y también que las intervenciones terapéuticas psicológicas o farmacológicas que modulen la respuesta de estrés pueden ser muy beneficiosas para las personas.

La respuesta de estrés no es solo un camino de ida Hoy podemos considerar que para el funcionamiento normal de la piel se necesita una serie de sistemas de señales químicas que activen diferentes procesos y que funcionen conjuntamente. Estas señales son las hormonas del eje HPA y otras, neuropéptidos, neurotransmisores y citoquinas. Es decir que en la piel hay un sistema endócrino, un sistema inmune y un sistema nervioso que comparten las mismas señales moleculares y producen un funcionamiento afinado de la piel.

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La piel tiene su propio sistema neuroendócrino, es decir ejes neuroendócrinos intracutáneos que tienen una característica fundamental que recientemente se ha podido demostrar: funcionan estrechamente vinculados a los ejes neuroendócrinos sistémicos o centrales. Las respuestas locales al estrés, en la piel, funcionan coordinadas con las centrales, en el cerebro. Esta coordinación tiene el objetivo general de mantener la homeostasis cutánea y participar activamente en la general. Se ha podido demostrar que en la piel existe un equivalente periférico funcional del eje HPA central. El eje HPA es el eje que se activa en el estrés y tiene como objetivo producir cortisol, que es un glucocorticoide con muchas funciones en el organismo durante el estrés, pero quizá la más importante sea la de proveer glucosa, un combustible para todas las células del organismo que permite enfrentar mejor al estrés agudo. O sea, parte de la respuesta de lucha o fuga que se da en el estrés agudo incluye la activación del eje HPA. Se denomina eje porque se inicia en un grupo de células del hipotálamo, en el cerebro, que producen una neurohormona que se llama CRH u hormona liberadora de corticotrofina o factor liberador de corticotrofina. Una vez liberado desde el hipotálamo, que es un núcleo muy importante en la coordinación y función de todos los ejes endócrinohormonales, llega a la hipófisis o pituitaria, que es una glándula que se encuentra en el centro del cerebro y es la encargada de producir muchas hormonas; una vez en la hipófisis estimula la producción y secreción de una hormona que se llama pro opiomelancortina o POMC, que se divide en dos: la adenocorticotrofina o ACTH, y la b-endorfina, es decir opioides internos. La ACTH sale a la circulación general y va hasta las glándulas suprarrenales o adrenales, que van a producir diferentes hormonas como el cortisol, la aldosterona, que tiene funciones en el equilibrio de agua y sales, y andrógenos, que son hormonas sexuales masculinas. El cortisol o la corticosterona segregada por la corteza suprarrenal producen el efecto biológico que ya referimos y que es fundamental para el funcionamiento normal del organismo. Finalmente, en particular el cortisol llega de nuevo al cerebro, se une a receptores de corticoides en el hipotálamo y en la hipófisis y emite la señal de que ya existe suficiente cortisol en la sangre y que entonces se debe cesar en la liberación del mismo. Apagan o frenan la activación del eje HPA. Y contrarrestan el efecto del estrés por la supresión del eje HPA a través de este mecanismo negativo, llamado de retroalimentación negativa o feedback negativo. Hoy sabemos que la piel tiene el aparato biológico necesario para la síntesis de las hormonas que componen el eje HPA, como es el cortisol, similar a lo que sucede en las glándulas adrenales; contamos con pruebas que existe producción local de corticosterona y cortisol. Tenemos evidencias experimentales que en la piel el CRH desencadena una cascada funcional estructurada jerárquicamente como en el eje de HPA clásico: CRH a través de la activación de su receptor llamado CRH-R1, estimula y aumenta la

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producción de ACTH, que a su vez incrementa la producción de cortisol y corticosterona por los melanocitos, los mastocitos y células del epitelio del folículo del pelo humano; es decir que los folículos pilosos del cuero cabelludo humano son capaces de sintetizar cortisol. A la luz de la existencia de un eje neuroendócrino local, parecería que la respuesta local ante los estímulos estresantes se organiza de manera similar al eje HPA clásico. Y además sabemos que los productos de este eje, como el CRH y la POMC, son capaces de regular la pigmentación, la respuesta inmune y la función de la epidermis, la dermis y los anexos. En este contexto, los estímulos medioambientales, como la luz UV, biológicos o químicos activan la producción local CRH. Sorprendentemente, el estrés agudo aumenta el contenido en la piel de CRH. La relevancia fisiopatológica de CRHR1 puede ser reflejada por la observación de que CRHR1 está implicada en la exacerbación inducida por el estrés de la dermatitis de contacto crónica en ratas. Áreas afectadas de la piel del cuero cabelludo de los pacientes con alopecia areata, que puede ser precipitada por estrés psicológico, muestran una mayor expresión del receptor para CRH (CRH-R) alrededor de los folículos pilosos. Además, pacientes afectados con dermatitis de contacto y urticaria crónica tienen mayor expresión de CRH -R1, en comparación con la piel normal de control. La piel manifiesta señales adicionales relacionadas con el estrés neuroendócrino: prolactina, melatonina, catecolaminas. Estas constituyen otras actividades neuroendócrinas de la piel; por ejemplo, los folículos pilosos del cuero cabelludo humano expresan PRL, otra señal hormonal clave cuyo nivel se eleva bruscamente durante respuestas psicológicas de estrés. Además, la piel y sus unidades pilosebáceas muestran un sistema serotoninérgico local completo, y un sistema melatoninérgico, que incluye la capacidad de sintetizar la melatonina. Resumiendo, la piel genera y recibe los mismos mediadores utilizados en la respuesta sistémica de estrés. Es decir que tiene una fluida comunicación bidireccional con el cerebro a través de nervios, hormonas y citoquinas. Las citoquinas van al cerebro por vía neural, o por vía humoral, y el cerebro se entera de que en algún lugar del organismo hay una enfermedad a través de la producción de citoquinas. La reacción de estrés central activa las células de los mastocitos, y los mastocitos en la piel empiezan a producir una serie de neuropéptidos, como el CRH local, ACTH local, glucocorticoides, prolactina, péptidos como la sustancia P y otros.

Los neuropéptidos: ¿Un tercer eje de señales en la piel? Actualmente existen algunos autores que consideran que durante el estrés en la piel

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existiría otro “eje” de señales que se activa, y que son los neuropéptidos. Se trata de pequeñas moléculas parecidas a las proteínas, que actúan como señales entre las células y pueden viajar con los nervios periféricos. Los neuropéptidos son mensajeros imprescindibles en la respuesta inmunitaria cutánea, en la sensibilidad de la piel y en los procesos que permiten reparar o preservar el tejido agredido. Pueden ser liberados tanto central, desde el cerebro, como periféricamente. Cuando es así, los neuropéptidos liberados en la piel, por ejemplo durante el estrés, funcionan como otra señal que produce una degranulación masiva de los mastocitos; a esto se lo denomina “inflamación neurogénica”, es decir la producción de un estado inflamatorio a través de la activación neural, generado por los “nervios”. Un ejemplo de neuropéptido es la sustancia P, que una vez liberada en la piel es una de las señales para que se provoque la degranulación, liberando moléculas de histamina. Todas estas respuestas, que son producto de una compleja trama de señales cruzadas en el seno de la piel, provocan una inflamación local y una activación del sistema inmunitario. ¿Y qué sucede en la piel con la respuesta central de estrés? Cuando llegan señales a la piel de que existe una activación de la respuesta central de estrés por un estímulo “extrapiel”, por ejemplo una situación de miedo o ira, llegan las hormonas del eje HPA cerebral y de los impulsos nerviosos, que desde el cerebro recorren, avisan y preparan todo el organismo. Frente a estas señales químicas llegan a la piel, activan a los mastocitos y se empiezan a degranular, liberan mediadores almacenados y a producir las mismas señales, como veíamos más arriba. A liberar hormonas como el CRH, cortisol, citoquinas proinflamatorias, neurotransmisores y neuropéptidos; y otras señales como histamina, adrenalina, criptasas, betaendorfina. Es decir, ante el estrés central se activa “la respuesta en la piel”, y la respuesta de estrés en la piel puede activar y perpetuar la respuesta de estrés central. Este camino de ida y vuelta es una doble vía que nos explica la estrecha asociación que existe entre el estrés y otros estados mentales como la ansiedad y la depresión, con el desencadenamiento, curso y pronóstico de las enfermedades de la piel relacionadas con el estrés: psoriasis, alopecia, dermatitis, dermatitis de contacto, urticaria, acné vulgaris, etc. Del mismo modo, ante un estrés en la piel, esta lo percibe, activa la respuesta local y comienza a liberar mediadores que llegan hasta el cerebro, que dispara la respuesta central de estrés. Lo que estamos planteando es que frente al estrés ambiental y psicosocial se produce una respuesta central del estrés y una respuesta periférica del estrés en la piel. La respuesta central activa ciertos mecanismos en la respuesta de la piel y la respuesta de la

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piel activa mecanismos centrales. Como una especie de loop de activación de cada uno. En la piel, aumentan las diferentes señales químicas como la histamina, la sustancia P y ciertas neurotrófinas como NGF, un similar periférico del BDNF. También se aumenta la producción local de citoquinas. Lo que venimos viendo es la importancia de la interacción de la piel con el estrés y de la muy rica fisiología endócrina, inmune y neural que tenemos en la piel, en directa conexión con el cerebro. De tal forma que podemos hablar de eje cerebro-piel, en donde la respuesta central de estrés puede activar la respuesta local en la piel de estrés, y la respuesta local de estrés en la piel puede activar la respuesta central de estrés. Hay una alternancia entre estos dos circuitos que utilizan los mismos mediadores y que tiene células fundamentales, los mastocitos o células desencadenadoras de antígenos. Todo esto sugiere que nuestra piel es un prominente órgano, inesperadamente, que puede reconocer y es afectado por numerosas señales neuroendócrinas, neurotróficas, de neurotransmisores y neuropéptidos, que tienen un profundo impacto en la biología normal de la piel y en la salud y la enfermedad. Más aun, se ha identificado a la piel como una potente fábrica para estas mismas señales. Todo esto indica que el sistema nervioso, el sistema endócrino y el sistema inmune comparten señales, tienen un lenguaje molecular común y funcionan conjuntamente en la piel; y además conectan la piel con el cerebro y el resto del organismo. O sea que el funcionamiento de la piel es inseparable de los sistemas endócrino, inmune y nervioso. A partir de estas evidencias es que se habla de eje mentecerebro-piel o de Psicodermatología. Podríamos decir que están surgiendo nuevas formas de entender las enfermedades de la piel, y por lo tanto nuevas especialidades médicas que se ocupan de la piel, y que exploran esta superposición de campos inseparables, como la Neurobiología, Neuroinmunología y Neurofarmacología.

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Psicoinmunoneuroendocrinología de la psoriasis La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por lesiones escamosas, gruesas, rojas, que pueden aparecer en la piel de cualquier zona del cuerpo y con frecuencia se acompañan de dolor y picazón. En las células de la piel hay una sobreproducción, una velocidad anormalmente alta de producción de nuevas células en la epidermis, que llegan a la superficie antes de que maduren y se descaman rápidamente. Frecuentemente está asociada al estrés, se manifiestan síntomas emocionales y problemas psiquiátricos. En estadios más graves se pueden afectar las articulaciones, a lo que se denomina artritis psoriásica, por lo que actualmente se la considera como una enfermedad sistémica, es decir que impacta muchos sistemas del organismo. Es una enfermedad frecuente, existen estimaciones de que afecta a entre un 1% y un 3% de la población, y puede llegar a ser discapacitante, lo que puede generar experiencias de estigmatización y una disminución muy importante de la calidad de vida. Por el temor que producía y por cuestiones religiosas, en la Edad Media muchas personas con psoriasis fueron fusiladas o quemadas. Recién a principios del siglo XX fue diferenciada de la lepra en los Estados Unidos y más tarde en Europa. Existe al menos un reporte de que en la Persia medieval la psoriasis fue exitosamente tratada con un abordaje similar a la psicoterapia. Es decir que desde entonces se pensaba en la relación entre la psoriasis y algunos factores emocionales. Es conocido que tanto el inicio como la exacerbación de la psoriasis pueden ser desencadenados por situaciones de estrés, incluso por estresantes cotidianos comunes. En diferentes trabajos, hasta en el 44 % de los pacientes se ha reportado que el estrés ha precedido el inicio de la psoriasis; y se ha atribuido al estrés la recurrencia de las erupciones hasta en el 80% de los individuos. En general, el desencadenamiento de la psoriasis de inicio temprano, antes de los 40 años, está más relacionado con el estrés que la enfermedad de inicio tardío. También se reportan mayores niveles de estrés en los pacientes que tienen más síntomas en la piel. Aunque para otros autores puede no haber coincidencia entre la gravedad de la afectación de la piel con los síntomas subjetivos. Un alto porcentaje de los pacientes con psoriasis cree que existe una relación causal entre el estrés y su enfermedad. Le adjudican un papel importante al estrés. Más del 60% de los pacientes reporta retrospectivamente haber experimentado un evento estresante en el mes anterior de la exacerbación del cuadro de psoriasis. También ha sido asociada como causa y como factor agravante. Hay un estudio que indica que a un 33% de 5.600

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pacientes le aparecieron lesiones nuevas al mismo tiempo que las preocupaciones; sabemos que las preocupaciones son un indicador y componente de la ansiedad; también están muy vinculadas a la recurrencia de un brote de placas psoriásicas. Ya en 1980, Giovanni Andrea Fava, de la Universidad de Boloña, correlacionó la aparición o exacerbación de psoriasis con eventos estresantes en el 80% de los casos. Hoy existen trabajos que intentan relacionar y cuantificar los estresores diarios o cotidianos, la cantidad y variedad de estresores diarios con la aparición o el agravamiento de nuevas placas de psoriasis. Es decir que hay bastante literatura y evidencia que relaciona el estrés con el agravamiento y la reaparición de psoriasis. Ciertas características de la enfermedad, como la cronicidad y el hecho que el síntoma esté tan expuesto, que el problema sea tan “visible”, colaboran en la generación de problemas emocionales como alteración de la imagen corporal, dificultades en la calidad de vida y en el funcionamiento profesional, social, sexual, conflictos con la autoestima e ideas de inadecuación: la persona puede sentirse como inadecuada. También se han detectado diferentes situaciones frecuentes vinculadas al estigma producido por el padecer psoriasis, como la sensación de vergüenza, que es una de las más mencionadas, y la creencia y anticipación de ser rechazado, de ser defectuoso, lo que genera una hipersensibilidad a la actitud de los demás. También desencadena una suerte de retracción social, que sería una especie de conducta evitativa, defensiva, para evitar o no enfrentar la cuestión social, conflictiva, escenario en donde se pueden poner de manifiesto estas sensaciones. La psoriasis también afecta el funcionamiento sexual. Tenemos estudios en donde se muestra que una proporción importante de los pacientes informa disminución de la actividad sexual, quizá por la misma razón que lo anterior: el encuentro sexual es un momento de gran exposición e intimidad entre las personas. Otro tema muy importante, y vinculado íntimamente con los ya descriptos, es el efecto de la “mirada de los demás”, que refiere al impacto que tiene sobre el sujeto la calidad de esa mirada; sobre todo cuando expresa cosas que a veces pueden no ser del todo conscientes, por ejemplo el “miedo al contagio” que pueden sentir personas que no están bien informadas. El tema de la vergüenza es esencial. En un muy interesante estudio, la gran mayoría de los pacientes considera a la vergüenza que les genera el estado de su piel como “lo peor de la enfermedad y su peor consecuencia”. Al mismo tiempo, cuando se les preguntó a dermatólogos y clínicos que atienden a estos pacientes cuáles entendían que eran los síntomas más significativos, la vergüenza fue considerada como el menos importante. Esto expresa una discrepancia entre lo que subjetivamente sienten los

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pacientes y lo que piensan sus médicos. También es importante tener en cuenta que a veces la severidad del cuadro clínico puede no reflejar el impacto emocional de la psoriasis. Es decir que personas con menor manifestación somática pueden tener mayor impacto emocional, o viceversa. No está directamente relacionada la gravedad del cuadro somático con el impacto emocional que pueda tener. O sea que es importante la consideración individual del impacto de la enfermedad.

Psoriasis y depresión En muchos estudios que han investigado la relación de la mente y el cerebro en los pacientes con psoriasis se encontró que los síntomas depresivos, el ánimo depresivo, ansiedad, dificultades en el sueño y hasta ideación suicida ocurren con más frecuencia en pacientes con psoriasis que en sujetos de control, sin la enfermedad. Es habitual que la depresión pueda influir en la percepción del dolor, o en la picazón, y agravar el prurito. También es frecuente que se establezca, como sucede en otras enfermedades crónicas y vinculadas al estrés, una especie de “círculo vicioso”, en el que la ansiedad y la depresión pueden agravar la enfermedad, y el empeoramiento de esta agrava la ansiedad y la depresión. Es necesario considerar que el hecho de que la persona tenga algunos síntomas de la “serie depresiva” no implica que tenga una “enfermedad”, es decir un trastorno depresivo que necesite tratamiento específico. Entonces es importante diferenciar si es una enfermedad o si esos síntomas parecidos a los de una depresión son parte de una conducta “adaptativa” al proceso inflamatorio, como veremos más adelante en detalle, llamada “conducta de enfermedad”. Esos síntomas similares a la depresión en realidad son parte o producto de los fenómenos inmunoinflamatorios que se están produciendo tanto en la piel como en el cerebro. Son parte integrante de la reacción general, y no una enfermedad agregada. La PINE postula mecanismos integrativos que involucran a la mente, el cerebro y el cuerpo; es decir, la integración mente-cuerpo es un tema central de la PINE. Una de las situaciones en la que podemos ver esa integración es en la relación entre estrés, depresión e inflamación. Partiendo de la idea de enfermedades de la mente, el cerebro y el cuerpo, la psoriasis nos ofrece un modelo de integración neurobiológica y mente-cuerpo. En el proceso de enfermedad intervienen los sistemas regulatorios, inmune y neuroendócrino, y el sistema nervioso autonómico. Para entender este proceso es necesario detenernos en la relación que existe entre el estrés, la depresión, la inflamación y, finalmente, la psoriasis.

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Inflamación: las dos caras de la moneda El sistema inmune tiene dos funciones fundamentales: una es la diferenciación entre lo propio y lo no propio; la segunda es la inflamación, que es un mecanismo que tiene el objetivo de eliminar los diferentes antígenos invasores o dañinos del organismo y reparar los tejidos lesionados. La inflamación ha tenido en estos últimos años una especie de explosión, en artículos académicos y no académicos; por ejemplo, recientemente la revista “Time” le dedicó la tapa, con el título “The Secret Killer” (El asesino secreto); y “Science” publicó un artículo que considera a la inflamación como un “mecanismo fisiopatológico básico en la enfermedad crónica, es uno de los principales descubrimientos científicos de la década”. Hasta hace poco tiempo, la inflamación tenía un rol definido, solamente se acentuaba el aspecto de ser uno de los mecanismos “curadores” del organismo, rodeando y circunscribiendo los tejidos dañados e invadidos por infección o trauma y comenzando su reconstrucción. Hoy esa idea está cambiando, se ha aceptado también que la inflamación tiene una participación importante, como una especie de “fuerza oculta”, en las enfermedades crónicas que afectan y producen la muerte a una proporción muy grande de la población. Sería como el “costado oscuro” de la inflamación. En casos como el cáncer, la diabetes, la obesidad, la enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis, la depresión y, como estamos viendo, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, la inflamación deja de ser útil y beneficiosa, pierde sus características positivas y complica más la enfermedad, vuelve a los enfermos más enfermos. En situaciones de estrés agudo, cuando se puede producir un daño, el cuerpo reacciona con rapidez; los glóbulos blancos y otras células inmunes se lanzan y llegan rápidamente para lograr esterilizar las lesiones y comienzan las tareas de reparación de tejido. Es indudable que la inflamación aguda es una respuesta a los traumas e infecciones e injurias, que evolucionó hace miles de años y que ha permitido mantenernos vivos y sanos. Pero es necesario considerar que esta respuesta inflamatoria tiene sus desventajas, todo este movimiento celular genera al mismo tiempo hinchazón, enrojecimiento de la piel y dolor en la zona afectada. De hecho, inflamación quiere decir “prender fuego”. En las últimas décadas se empezó a entrever un costado más complicado y oscuro. Diferentes equipos de investigadores comenzaron a encontrar fenómenos inflamatorios en enfermedades no relacionadas con la inflamación, y notaron que células inmunes se congregaban en sitios de la enfermedad. En la mayoría de las enfermedades crónicas en las que la inflamación no había sido considerada, pareciera que agrava la situación, aunque no la inicia.

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En la aterosclerosis, en el que las placas de grasa se acumulan en las arterias, se encontraron glóbulos blancos llamados macrófagos, que son células inmunes inflamatorias. Es decir, una verdadera respuesta inmunoinflamatoria completa se estaba desarrollando en la pared de la arteria, en la placa de aterosclerosis. Algo parecido sucede con la obesidad, ya que en investigaciones, tanto en humanos como en animales, encontraron que células del tejido adiposo de obesos producían citoquinas proinflamatorias y se advirtió la presencia de un infiltrado de macrófagos. No está claro por qué la inflamación se infiltra o impregna el tejido graso. Parece una respuesta inmune equivocada, en la cual las células de grasa en individuos obesos no son totalmente “normales”, por lo tanto el sistema inmunológico las percibe como tales, algo extraño o dañado, y entonces se acumulan macrófagos para la defensa, aunque finalmente solo hacen daño. En la diabetes tipo II la inflamación también parece promover dos mecanismos que participan de la enfermedad: la resistencia a la insulina y la muerte de las células beta del páncreas, que son las que producen insulina. En enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson hay un poco de tejido dañado por el mecanismo inicial de la enfermedad, que produce pérdida de neuronas, pero hoy contamos con pruebas de que la inflamación exagerada en el sitio colabora, como un mecanismo agregado, al daño neuronal. En diferentes lugares y equipos se está tratando de probar si el bloqueo de la reacción inflamatoria ayuda en el tratamiento de estas enfermedades crónicas, que sería la manera más segura de probar que la inflamación está participando en el proceso de enfermar. En varias publicaciones el tema de la inflamación se está estudiando de una forma muy intensiva, y se la está asociando con patologías crónicas por la importancia que tiene como mecanismo sistémico e integrador. El otro mecanismo sistémico e integrador es el estrés, y tenemos evidencias de alguna relación entre estrés psicosocial e inflamación.

El estrés psicosocial produce Inflamación Teniendo en cuenta la importancia del estrés psicosocial en las enfermedades más frecuentes, investigamos los datos actuales de la relación entre esta variable y otros caminos del proceso de enfermedad, como la inflamación y la inmunidad. Más adelante también veremos la relación de estas últimas con la depresión. En 2013 se publicó un revelador metaanálisis, que son estudios que analizan trabajos publicados con respecto a un tema, un análisis de los análisis publicados de la evidencia existente; mediante rigurosos métodos informáticos se tratan de comparar y analizar todos las investigaciones con respecto a un tema dado. Recientemente se hizo una revisión sistemática de la evidencia publicada en la relación entre el estrés psicosocial

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crónico y un marcador biológico de procesos inflamatorios, la proteína C-reactiva, que es un test bastante sencillo que se realiza en los análisis de sangre cuando se estudian enfermedades inflamatorias comunes. Después de analizar 587 artículos concluyeron que el estrés psicosocial impacta significativamente, es decir aumenta, el nivel de la proteína C-reactiva. Por lo tanto, el estrés psicosocial debería ser tenido en cuenta cuando estamos en presencia de niveles elevados de este biomarcador. En otro tipo de estudio, pero siguiendo modelos de trabajos integrativos, analizaron marcadores inflamatorios en niños criados en barrios con altos niveles de pobreza y criminalidad, barrios más peligrosos, más riesgosos, lo cual implica mayor estrés psicosocial. Encontraron que, a mayor pobreza y mayor grado de criminalidad, existía una correlación con un aumento notable del nivel de la proteína C-reactiva en sangre, comparados con el de otros niños, criados en barrios menos pobres y con menor nivel de criminalidad. Estos datos indicarían una vinculación entre barrios peligrosos, estrés psicosocial e inflamación. Existe otra línea de investigación que muestra que determinados ambientes en la infancia modularían la relación entre estrés psicosocial y la inflamación en la edad adulta; es decir que entornos tempranos estresantes influyen en el desarrollo de fenotipos inflamatorios, personas con una vulnerabilidad y predisposición para desarrollar inflamación. Lo que estos trabajos nos muestran son algunas evidencias de que el estrés temprano condiciona los sistemas regulatorios fisiológicos vinculados con la inflamación y aumenta los marcadores inflamatorios, sensibiliza el mecanismo inflamatorio y permanece estable a lo largo del tiempo hasta la adultez. Además de esta evidencia epidemiológica, y estudios en poblaciones grandes, también se estudia la relación del estrés psicosocial y la inflamación en laboratorios de psicología experimental, que estudian el estrés psicosocial en humanos. Una de las pruebas más utilizadas es el Trier Social Stress Test, mediante el cual se estudia el estrés psicosocial agudo; consiste en que la persona tiene que hablar durante unos minutos de determinado tema frente a un tribunal evaluador formado por pares; antes, durante y después se toman diferentes medidas y marcadores psicológicos y biológicos. En este caso, en sujetos que tienen tendencia a la depresión; cuando estos sujetos con síntomas depresivos son sometidos al Trier Test, tienen un incremento en la citoquina o interleuquina 6 plasmática, que es un marcador biológico de inflamación que se mide en la sangre. Es decir que sujetos con ciertas características que son sometidos a estrés psicosocial agudo tienen los niveles incrementados de marcadores de inflamación, comparado con los controles; la depresión y el estrés aumentan notablemente la interleuquina 6.

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También tenemos trabajos que estudian los mecanismos que podrían ser el vínculo entre el estrés psicosocial y el aumento de estos marcadores inflamatorios. Ven que durante el estrés psicosocial se produce una activación de células mononucleares, con lo que el estrés psicosocial activa macrófagos y otras células inmunes. Parecería que el vínculo es la activación de ciertas moléculas intranucleares, dentro del núcleo de las células que activan la producción de citoquinas, que a su vez activan la proliferación de células y otros diferentes efectos moduladores en la proliferación de la respuesta inmune. En este trabajo encuentran una relación directa de cómo aumenta en las personas con estrés psicosocial crónico. Es decir que hay evidencia publicada, epidemiológica y experimental, de que el estrés psicosocial aumenta los marcadores inflamatorios tanto en niños como en adultos. En base a estas evidencias podemos ver un vínculo entre estrés psicosocial y tendencia a una activación inflamatoria. Ahora bien, ¿por qué el estrés psicosocial induce a reacciones inmunes e inflamación? ¿Qué tiene que ver el estrés psicosocial con la inflamación? Podemos pensar que, desde una perspectiva evolucionista, el estrés se podría resumir en tres objetivos básicos: cazar y evitar ser cazado, la lucha por la dominancia y la lucha por el acceso sexual y la reproducción. Estos tres objetivos fundamentales disparan la respuesta de lucha o fuga, que es la que nos protege. En realidad, la evolución nos dotó de esta respuesta para protegernos; consiste en la activación de tres sistemas fundamentales: el eje hipotálamo-pituitario-adrenal, el sistema nervioso autonómico o simpático y parasimpático, y el sistema inmune. Entonces, frente a las situaciones de peligro, incluidas las amenazas psicosociales, se activan el eje HPA, el sistema nervioso autonómico y la rama innata, inflamatoria, de la respuesta inmune. Es decir que la activación de la respuesta inflamatoria sistémica es un componente importante de la respuesta de lucha o fuga. En este sentido, podemos decir que la naturaleza nos ha dado la respuesta de lucha o fuga o de estrés agudo para protegernos, no para dañarnos. Entonces, cuando escuchamos decir que el estrés baja las defensas es un error, el estrés activa las defensas, sobre todo el estrés agudo. Esto hay que tenerlo muy en cuenta: el estrés nos protege. En el estrés agudo hay una activación saludable de las defensas inflamatorias, que dura unos pocos días. La percepción del estrés por el cerebro puede ser una señal temprana de peligro, que activa el sistema inmunoinflamatorio y se prepara para enfrentar la subsecuente infección o daño. Dentro de esa protección, incluso en el estrés psicosocial, se activan los mecanismos inflamatorios, porque la activación de la respuesta inflamatoria prepara el organismo para las futuras lesiones o heridas, o daños que pudiese tener en la defensa, en la lucha por la dominancia y en la lucha por el acceso sexual. Es decir, así como las hormonas del eje HPA nos preparan, aumentando la glucosa en el cerebro y en los

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músculos, y el sistema nervioso autonómico aumenta la sangre y el oxígeno en los músculos, en los huesos y en el cerebro para defendernos, el sistema inmune se prepara para defendernos y para curarnos las heridas. Es muy significativa la idea de Firdaus Dhabhar, Bruce McEwen y otros, que a partir de trabajos de investigación consideran que el estrés induce una “redistribución” de las células inmunes. Precisamente es el título de uno de sus trabajos en el que, utilizando una metáfora militar, hablan de una redistribución, que significa que las células inmunes salen, como si fueran soldados, “desde las barracas a través de las avenidas, hacia los lugares de batalla”. Es decir que las hormonas de estrés son señales que hacen que salgan los linfocitos (soldados) del bazo, de los ganglios linfáticos y de otros lugares donde se acumulan (las barracas) y vayan por la sangre y vasos sanguíneos (avenidas) a los lugares de batalla como la piel, el tracto gastrointestinal o el tracto urológico. Entonces, en los momentos de estrés agudo hay una redistribución, hay un aumento de monocitos y otras células inmunes en la piel, para la defensa. Y aunque parezca raro, hay algunos trabajos en evolución y otros ya publicados que indican que la inducción de pequeñas dosis de estrés agudo ayuda a resolver, por ejemplo, heridas posquirúrgicas, o a mejorar la resolución de cirugía de meniscos. La inducción de pequeñas cantidades de estrés agudo con computadoras, por ejemplo, ayuda a mejorar las heridas y la resolución más rápida de ciertas cirugías. Así, el estrés psicosocial aumenta los mediadores inflamatorios para preparar y optimizar la defensa del organismo. Pero, como sabemos, el coordinador central de esa respuesta es el cerebro, lo que hace pensar que es el que tiene que estar totalmente al tanto de lo que ocurre; las noticias le llegan a través de las citoquinas.

Efectos en el cerebro y el psiquismo La activación de las defensas y de las citoquinas inflamatorias, sus mediadores, llega al cerebro y tiene efectos conductuales y emocionales. El fenómeno conductual de la activación inflamatoria se llama sickness behavior o conducta o estado de enfermedad. Lo mismo pasa con la sickness behavior cuando se activan mecanismos inflamatorios frente a una amenaza por microorganismos patógenos. La persona siente fatiga, “le duele todo”, tiene somnolencia, anorexia, disminución de la motivación social y sexual, la actividad psíquica, la concentración y el aprendizaje, desgano, apatía, anhedonia. Si nos fijamos bien son síntomas muy similares a un cuadro depresivo. Se caracteriza por la sensación de “estar enfermo”, pero en realidad es una conducta específica de “alerta visceral”, el aumento de la fiebre y cambios metabólicos que nos permiten defendernos de una manera óptima. Se organiza el funcionamiento del organismo a tres niveles —

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subjetivo, conductual y visceral— para afrontar más efectivamente el estrés inmunológico. Es una conducta, como el miedo, que tiene una motivación. El miedo nos prepara para escapara o luchar; la sickness behavior, para hacer frente a una infección. Para que se instale y se despliegue esta conducta, necesariamente tiene que llegar información al cerebro, desde el cuerpo o la zona afectada, de que existe una infección o una amenaza, para que este coordine y monte la respuesta defensiva, tanto física como mental. ¿Cómo llega la información al cerebro? Las señales que indican lo que está sucediendo la dan las citoquinas. Estas llegan al cerebro básicamente por la sangre y por vía neural, por los nervios, y una vez que llegan al cerebro empieza la inducción de este tipo de respuesta. Actualmente contamos con evidencias de estudios por imágenes en donde vemos que ante la activación inflamatoria en el cuerpo se producen modificaciones en la corteza cerebral, en una zona llamada corteza cingulada subgenual, que es la zona de la corteza cerebral asociada al ánimo, a la anhedonia y a la depresión mayor. Es decir que tenemos bastantes pruebas y evidencias de que la activación inmunológica del estrés produce cambios emocionales, en el humor y en el cerebro. Debemos tener en cuenta que esta conducta puede ser normal o patológica. Es normal cuando nos permite enfrentar el estrés inflamatorio de una manera adecuada y óptima. Pero puede alterarse —activarse sin desafío infeccioso, durar mucho o ser de una intensidad discapacitante. Es decir, en lugar de optimizar, empeora el estado. Como es tan parecida a la depresión, cuando dura mucho o es muy intensa lo primero que se pensó como una patología de la “sickness” es su relación con la depresión. Y esta fue una de las razones por lo que se comenzó a asociar a la depresión con la inflamación. Entonces, la respuesta inflamatoria en el estrés agudo, que como ya sabemos incluye el estrés psicosocial, produce cambios emocionales, de conducta y del humor semejantes o parecidos a una depresión. Lo que estamos viendo es útil para entender la relación entre psoriasis, depresión e inflamación. Podemos mencionar tres líneas de evidencias importantes que indican claramente la existencia de la relación depresión-inmunidad-inflamación: • Desde la década de los 90 se empezó a ver que pacientes con depresión mayor tenían elevados niveles de marcadores inflamatorios plasmáticos, citoquinas y otros. • Se comprobó la inducción de síntomas depresivos como efecto secundario de la administración de citoquinas proinflamatorias para el tratamiento de algunas enfermedades como la hepatitis crónica y algún tipo de cáncer. • Se constató la asociación muy estrecha que hay entre algunas enfermedades inmunoinflamatorias y la depresión y comorbilidad o co-ocurrencia de depresión con

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enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoidea y con otras en las que la inflamación contribuye de manera significativa, como la psoriasis, la enfermedad coronaria o la diabetes. Más aún, existen evidencias de que cuando estas patologías están asociadas a la depresión tienen un peor pronóstico.

Depresión e inmunidad La relación depresión-inmunidad es compleja. Cuando se la empezó a investigar de una manera más sistemática, en la década del 80, se comenzó estudiando la relación de la inmunidad con el duelo, y luego con la depresión, para observar qué efectos tenían el duelo y la depresión sobre la función inmune. Quedó claro que ciertas células inmunes, linfocitos o células T estaban disminuidas y, como la proliferación frente a un estímulo, funcionaban en menos, estaban alteradas. A partir de la década del 90, cuando se empezó a poder medir las citoquinas en la sangre, se vio que en la depresión había un aumento de los marcadores inflamatorios como son las citoquinas IL6, IL1 y el TNF, que son productos de los linfocitos o células inmunes, verdaderos mensajeros químicos que viajan por la sangre y que son tomados como indicadores de inflamación. Así, podemos decir que en los pacientes con depresión tenemos evidencias de que están aumentados los marcadores inflamatorios. Más aún, hay muchos trabajos que indican que los pacientes deprimidos que tienen marcadores inflamatorios elevados al principio responden menos al tratamiento antidepresivo, lo que predice un peor pronóstico y una posibilidad de recaída de la depresión. Dicho de otra manera, los pacientes con trastorno depresivo mayor que no mejoran con los antidepresivos, casualmente, tenían niveles de citoquinas proinflamatorias elevados, comparados con los controles y con los que mejoraron. Los que no mejoraban mantenían las citoquinas altas. Más adelante aparecieron otras evidencias o indicadores importantes, como tomar conocimiento de que se produce una inducción de síntomas depresivos con la administración de citoquinas proinflamatorias. A estas moléculas se las empezó a utilizar como terapéutica de ciertas enfermedades. Las citoquinas proinflamatorias son utilizadas para tratar la hepatitis crónica y algunos tipos de cáncer renal y otros. Rápidamente empezó a quedar en claro que los pacientes en tratamiento con interferón, otra citoquina, para la hepatitis, mejoraban de la misma pero se instalaba un cuadro de síntomas muy similar a una depresión. En realidad, es la aparición del fenómeno de “conducta de enfermedad” ya mencionado por efecto de las citoquinas en el cerebro, pero que en personas vulnerables se puede complicar y evolucionar a una depresión completa. De cualquier manera, ya sea la “sickness” o una depresión, desde el punto de vista de cómo se siente la persona es un estado muy similar al de un cuadro depresivo. Este

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estado puede llegar a ser muy serio y determinar la imposibilidad de continuación del tratamiento. La incidencia de depresión mayor es durante las primeras semanas de tratamiento con interferón, y a veces aumenta en la medida en que se aumenta la dosis. Esto es un indicio de la inducción, como efecto secundario no deseado, de síntomas depresivos mediante citoquinas proinflamatorias. Otro indicador de la relación entre depresión e inflamación es la presencia concomitante o co-ocurrencia de depresión y otras enfermedades en las cuales la inflamación es un componente importante; por ejemplo las que se clasifican como autoinmunes, como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoidea, y aquellas en las que la inflamación contribuye de manera significativa, como la enfermedad coronaria, la psoriasis o la diabetes. Un porcentaje muy alto de pacientes con enfermedad coronaria o psoriasis presentan también depresión. En estos, el pronóstico de la enfermedad es peor que cuando no presentan depresión. Esto nos habla nuevamente de la relación entre inflamación, depresión e inmunidad. A partir de los hallazgos iniciales se pudo concluir que la depresión tiene efectos sobre la función inmune, sobre todo en la de los linfocitos T y las células natural killers, un tipo especial de linfocitos. Esto queda plasmado en una revisión de los hallazgos de la mayoría de los trabajos publicados: en un metaanálisis importante que se hizo en el año 2001 con respecto a este tema se encontró una disminución de la proliferación y de la capacidad funcional y citotoxicidad de los linfocitos o células T. Es decir que la depresión produce una especie de “inmunosupresión”, al menos de algunas funciones inmunes. De ahí viene la idea que “la depresión baja las defensas”. Por otra parte, estudios más modernos y los últimos metaanálisis se focalizan más que nada en las citoquinas y en la relación depresión-inflamación. Estos trabajos muestran que en la depresión se encuentran niveles elevados de citoquinas en la sangre; es decir, indican que están activados ciertos mecanismos inflamatorios. Por lo tanto sería como una especie de “inmunoactivación”. Nos encontramos entonces con un dilema, al que podemos llamar “el dilema de la depresión y la inmunidad”. Tenemos indicadores de que hay algunas ramas de la inmunidad inmunosuprimidas y algunas ramas inmunoactivadas. Es decir que hay inmunosupresión e inmunoactivación. Tenemos inmunosupresión de la rama celular de la inmunidad, en especial los linfocitos o células T, que se encargan fundamentalmente de la inmunidad adquirida. E inmunoactivación de la rama innata, que es la de inmunidad que se encarga de la inflamación, en la que intervienen las citoquinas inflamatorias o proinflamatorias. Últimamente se empezó a estudiar con mucho énfasis una función de las células T, a la que antes se llamaba linfocitos T supresores, que no se conocía. Se empezó a entender

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que tienen una función regulatoria y por eso hoy se las llama células T regulatorias o células Treg. ¿Por qué regulatorias? Porque regulan la respuesta inmune, inhibiendo la reacción excesiva o inapropiada, y favorecen la tolerancia inmune. De este modo, durante situaciones de estrés y de inflamación, las células Treg desempeñan un papel neuroprotector y antiinflamatorio importante. El tráfico de células T en el cerebro reduce la ansiedad y las conductas inducidas por los corticoides durante el estrés. Parece que tienen la capacidad de producir citoquinas antiinflamatorias tales como IL–10 y el factor de crecimiento transformante b (TGB), que son de importancia central en la contención de las respuestas inflamatorias. Esta función regulatoria es fundamental porque estas células balancean los mecanismos inflamatorios cuando están muy activados; es decir que amortiguan, balancean o mejoran los mecanismos inflamatorios. Teniendo en cuenta que en los estudios iniciales se veía que la depresión inhibía o suprimía la función y proliferación de células T, rápidamente se pensó en la posibilidad de que la depresión podía disminuir la actividad de las Treg; que la función de las Treg puede disminuir en la depresión y puede jugar un papel en los efectos de la depresión sobre la inmunidad y la salud. Empezaron entonces a publicarse trabajos en los que se veía claramente que durante el estrés y la depresión se producían varias alteraciones en la función Treg. Las células T de pacientes depresivos presentan varias alteraciones, por ejemplo que mueren espontánea y aceleradamente. El incremento de la apoptosis (como se denomina a la muerte de células) de las T se ha observado en humanos y animales de laboratorio en estados de depresión y estrés crónico. Basados en datos emergentes, las células T tienen un rol en el mantenimiento de la integridad neuronal y de neuroprotección, una función protectora y de limitación del daño en el cerebro. Su inhibición por el estrés y la depresión puede tener profundos efectos en la actividad cerebral saludable. Por lo tanto, podemos decir que la inhibición de las células T, al mismo tiempo que es causada puede contribuir al desarrollo y mantenimiento de la depresión. Se pensó que el estrés crónico y la depresión podían ejercer sus efectos negativos sobre la salud a través de sus efectos sobre la función de las células T. Es decir que como consecuencia de las alteraciones de células T en depresión se producen efectos negativos sobre la salud. Por ejemplo, que en pacientes con infección VIH, la depresión aumenta la probabilidad de progresión hacia sida y de muerte relacionada al sida. Al menos tres estudios importantes demuestran que la depresión se asocia con una disminución de células T en pacientes con VIH. En pacientes con cáncer, la depresión incrementa la probabilidad de muerte relacionada en 2,6 veces dentro de los primeros 19

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meses. Mujeres con cáncer de mama metastásicos deprimidas exhiben una inmunidad de las células T disminuida. En pacientes con enfermedad coronaria aguda, la depresión incrementa la mortalidad y la posibilidad de repetir eventos coronarios. Entonces, en la depresión y en el estrés crónico hay una disfunción de las células T que se caracteriza por reducción en el tráfico de esas células en el cerebro y en otros lugares: hay menor respuesta a las señales neuroendócrinas, resistencia a los glucocorticoides, disminución de la capacidad de estos linfocitos ante estímulos específicos y no específicos y aumento de la apoptosis, o sea que las células T se mueren más rápido. En síntesis, el estrés crónico y la depresión pueden provocar consecuencias negativas sobre la salud a través de sus efectos sobre la función de células T. Es decir que al bloquear, suprimir o inhibir la función de las células T predomina la acción de la inflamación y de las citoquinas proinflamatorias.

Estrés crónico, inflamación y psoriasis Hay mucha evidencia que determina la importancia que tiene el estrés asociado al desencadenamiento y a la agravación de la psoriasis. También hemos visto que muy frecuentemente los pacientes con psoriasis presentan síntomas depresivos; hasta podría considerarse que los cambios anímicos forman parte del cuadro clínico de la psoriasis, como sucede en otras enfermedades con componentes inmunes, inflamatorios y afectivos o del ánimo, como la artritis reumatoidea o la tiroiditis. Ya vimos que en la piel hay como una especie de “sensor” de estrés, los mastocitos, que detectan el estrés psicosocial, ambiental y emocional, una especie de “tablero de mandos” local frente al estrés. Pueden disparar la respuesta local, y esta a su vez disparar la respuesta central, y viceversa. La piel sería un sensor que dispara la respuesta central y la respuesta central potencia, amplifica la respuesta de estrés en la piel. La psoriasis es una enfermedad inmunoinflamatoria crónica fuertemente asociada a la presencia de citoquinas inflamatorias y a una función disminuida de las células T reguladoras (Treg). Como vimos, las Treg se suelen considerar como inhibidores de las respuestas autoinmunes; sin embargo, bajo condiciones especiales, las células T indiferenciadas pueden diferenciarse en células Th17, un cambio de paradigma asociado con la inflamación, con consecuencias todavía no del todo conocidas para la iniciación o progresión de enfermedades humanas. Las citoquinas median en la comunicación intercelular entre las células inmunes activadas que llegan y se infiltran en la piel y en los queratinocitos de la epidermis. El estrés o la infección activa a las células T de la piel, que conduce a la producción de

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citoquinas. Las células T inicialmente indiferenciadas experimentan diferenciación después de la exposición a diferentes tipos de citoquinas; estas impulsan la diferenciación en uno de los cinco tipos de células T: Th1, Th2, Th17, Th22 o Treg. A su vez, cada una de estas genera citoquinas que pueden influenciar y alterar el crecimiento y desarrollo de los queratinocitos epidérmicos; por ejemplo, pueden producir un crecimiento alterado, como ser el desarrollo de la piel prepsoriásica, sana, a una placa psoriásica, impulsado por las células inmunes activadas y queratinocitos activados por citoquinas. Teniendo en cuenta la evolución reciente de la inmunología en relación con el papel de las células T en la regulación de la inflamación, el funcionamiento balanceado, la expresión relativa y la función de subconjuntos de células T han generado más interés y atraído cada vez más atención. En la depresión y el estrés crónico se produce un desbalance entre diferentes grupos de linfocitos T, que puede colaborar para mantener el proceso de inflamación crónica. Esta puede ser conservada como resultado del predominio, o de una diferenciación preferencial de células T hacia unas células llamadas Th17, recientemente reconocidas como un subconjunto de células T, altamente proinflamatorias, y que pueden tener un papel fisiopatológico fundamental en trastornos inflamatorios. Predomina esta línea sobre las T reguladoras. En condiciones de inflamación hay un predominio de los linfocitos T 17, que son unas células muy inflamatorias, como ya dijimos, y que tienen un papel muy activo en la psoriasis y en otras enfermedades inflamatorias crónicas asociadas al estrés y la depresión. Lo que hacen la depresión y el estrés crónico es que desbalancean este equilibrio, disminuyen e inhiben la producción de las células T regulatorias. Es decir, se establece una especie de círculo vicioso que potencia esta situación: la depresión altera la función de estos linfocitos Treg, como veíamos en los primeros trabajos, aunque sin conocer todavía este mecanismo, y al mismo tiempo cuando hay menos células T esto aumenta los síntomas depresivos. Por ejemplo, cuando a los pacientes con una cierta vulnerabilidad a la psoriasis se los expone a situaciones de estrés crónico, altera severamente el mecanismo de tolerancia y disminuye la presencia de células T reguladoras, es decir que el estrés crónico en estos pacientes también disminuye las células T reguladoras. También es interesante destacar que las células IL-17 están presentes en las lesiones de la piel de pacientes con psoriasis severa, comparado con controles. En los pacientes con psoriasis también hay un desbalance o un deterioro en el funcionamiento de las células T regulatorias, similar a lo que pasa en la depresión. Si hay un deterioro de las células T regulatorias supresoras quiere decir que hay un aumento o

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predominio de las células que producen interleuquina 17, que va a generar una mayor producción de linfocitos T17. Actualmente se postula que en los pacientes con psoriasis, las células T regulatorias están suprimidas, y genera el predominio de las células T17 que producen interleuquina 17, que es muy inflamatoria. Es decir que en la psoriasis, como en otras patologías inflamatorias, predomina la rama inflamatoria por sobre las otras. La idea actual que intenta explicar la asociación del estrés, la depresión, la inflamación y la psoriasis es que la disfunción en las células Treg, producida por el estrés, genera en la piel el predominio de células Th17, un predominio de células proinflamatorias, que disparan los mecanismos inflamatorios en la piel y que producirán el efecto deletéreo sobre la piel. Es decir, “todo junto”. Como vemos, es un modelo en el cual interactúan el estrés, la depresión y la psoriasis; y el cerebro, el sistema endócrino y el sistema inmune. Esto constituye un mecanismo psicoinmunoneuroendocrinológico paradigmático, con intervención de todos los sistemas de señales funcionando interactivamente y produciendo una enfermedad en la que intervienen el cerebro, la mente y el cuerpo, en este caso la piel.

Algunas consideraciones acerca del tratamiento De todo lo anterior se puede deducir la importancia de considerar el abordaje del estrés y el componente emocional en el tratamiento, junto con el procedimiento específico para la psoriasis. Los pacientes con psoriasis que también presentan niveles altos de estrés, ansiedad y depresión pueden beneficiarse con intervenciones farmacológicas o no farmacológicas. Se están probando numerosas y diferentes intervenciones no farmacológicas, también llamadas psicosociales o intervenciones mente-cuerpo, dirigidas a la reducción del estrés que han demostrado ser exitosas para el tratamiento del componente emocional, pero también mejora el de la piel. En este punto haremos una muy breve reseña nombrando los abordajes más utilizados: • Psicoterapias más tradicionales se han aplicado con cierto éxito a pacientes con psoriasis. Por ejemplo, programas breves de terapia cognitivo-conductual que consiguen una disminución en el número y la frecuencia de síntomas de la psoriasis, inclusive seis meses después de finalizar el programa. Actualmente tiene mucha atención la asociación de terapia cognitivo-conductual con el mindfulness, que es una forma actualizada de la antiquísima meditación, encontrando que no solamente produce bienestar psicológico, sino que mejora los procesos inflamatorios. • También se han utilizado otras técnicas de terapia menos tradicionales, llamadas terapias mente-cuerpo, como la hipnosis, la imaginación dirigida, la meditación, el biofeedback. Presentan diferentes niveles de evidencias, pero en general se logra la

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reducción del estrés y la mejoría del bienestar emocional y además se consigue un efecto positivo sobre la actividad de la enfermedad en la piel. La hipnosis es una terapia que cuenta con evidencia de utilidad para estos pacientes, de manera similar a otros pacientes con enfermedades asociadas al estrés. Los pacientes con psoriasis mejoran significativamente durante las sesiones de hipnosis. • Hay trabajos en los que se muestra que la meditación disminuye las citoquinas; se ha visto que meditadores expertos, comparados con novatos, logran disminuir el nivel de interleuquina 6; es decir que no solamente mejora el estado de estrés mental, sino que tiene un efecto antiinflamatorio. También se logra disminuir la activación simpática, incrementada durante el estrés. Algo similar se logra con la actividad física; más allá de la mejoría del estado psicológico, la actividad física disminuye la inflamación y las citoquinas inflamatorias. • Con respecto a los abordajes farmacológicos, en los pacientes con distintos grados de psoriasis es muy común y ha demostrado ser muy útil la utilización de psicofármacos para disminuir el nivel de ansiedad y de estrés y para tratar la depresión. Estos son imprescindibles cuando se presenta la psoriasis junto con un trastorno de ansiedad o un trastorno depresivo mayor; es decir, cuando a la enfermedad médica se agrega otra enfermedad psiquiátrica que excede el estrés o el malestar emocional. En estos casos se utilizan fármacos ansiolíticos, benzodiacepinas como el clonazepam y el alprazolam; antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, y otros. Y también fármacos antipsicóticos. La evidencia es variable, pero algunos de ellos consiguen no solo la mejoría del cuadro psicológico, sino también avances en el estado de la piel.

Conclusiones A partir de la concepción integrativa PINE podemos ver que la piel es un escenario en el cual claramente se advierte la participación del cerebro, la mente, las emociones y el cuerpo. Es un órgano complejo con funciones muy importantes y necesarias para el equilibrio general. Para su funcionamiento normal es necesaria la intercomunicación de los sistemas nervioso, endócrino e inmune. Sus señales van y vienen de la piel al cerebro, y del cerebro a la piel y el resto del cuerpo a través de información química bidireccional provista por las hormonas, las citoquinas y los neurotransmisores. Es más, dada la intensa presencia de nervios en la piel y la intensidad de la comunicación de ida y vuelta con el cerebro, algunos autores la consideran como un “cerebro difuso”. Luego revisamos la intensa participación de la piel en la respuesta de estrés normal, y la sensibilidad de la piel al estrés crónico. Pudimos ver que en la piel no solo existen

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receptores al estrés “central” o general, sino que existe la capacidad de generar los mismos mediadores químicos que se producen en el cerebro, como hormonas, neurotransmisores y neuropéptidos. Estas “dos” aparentes respuestas de estrés, la local y la central, en realidad funcionan muy ajustadas y al servicio del funcionamiento adecuado general del organismo. Esto nos indicaría la relevancia que tiene el estrés en el desencadenamiento y cura de las enfermedades de la piel. Más adelante nos ocupamos del tema de la inflamación, de la relación de la inflamación con el estrés psicosocial, el cerebro y la depresión. Cómo la inflamación es un mecanismo protector y curador, pero al que actualmente se considera que se puede convertir en uno de los mecanismos presentes en muchas enfermedades crónicas que afectan a una gran proporción de personas. Y vimos la relación de la inflamación con el cerebro y la depresión, los efectos cerebrales y conductuales de la inflamación. Lo que llamamos “sickness” o conducta de enfermedad; adaptativa, pero que puede volverse patológica. También nos ocupamos del efecto del estrés y la depresión en las funciones inmunes y de unas células llamadas células T reguladoras, muy importantes en el mantenimiento del equilibrio inmunoinflamatorio en el cerebro y en la piel. Finalmente, tomamos a la psoriasis como un modelo de enfermedad del cerebro, de la mente y del cuerpo, una condición en la que hay una especie de confluencia entre síntomas psicológicos y emocionales, el estrés psicosocial y la inflamación. Actualmente se considera que tanto en la depresión como en la psoriasis se produce un desbalance entre las células regulatorias y las inflamatorias. Tanto en la psoriasis como en la depresión y en el estrés crónico hay una disminución de la función regulatoria, por lo que predomina el efecto inflamatorio de los linfocitos T-17. A partir de estas evidencias podemos pensar que los mecanismos del estrés y la depresión colaboran y agravan la psoriasis y los de la psoriasis colaboran y agravan el estrés y la depresión. En una especie de loop recursivo y que puede ser autoperpetuante. Por último, hicimos una breve lista de tratamientos farmacológicos y no farmacológicos utilizados y con cierta evidencia de utilidad en la psoriasis y que mejoran los marcadores inflamatorios. Esta forma integrativa de considerar a la enfermedad, “todo junto”, puede ser de utilidad para encontrar nuevas vías de investigación que puedan devenir en nuevas y más eficaces formas de tratamiento.

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Trastornos psicodermatológicos Las enfermedades de la piel son muy frecuentes. Comprenden entre el 15% y el 20% de todas las consultas en la práctica general. Tienen un impacto físico negativo, pero también psicológico, social y ocupacional. El disparador más común es el estrés, así como otros aspectos emocionales o los cambios fisiológicos que genera el estrés agudo y crónico, fundamentalmente por estímulos emocionales. De esto se desprende que una mayor comprensión y significado de los disparadores emocionales representan un punto crítico para el manejo óptimo de estos trastornos dermatológicos. Es otra de las circunstancias que colaboran con la idea del eje cerebro-mente-piel: una proporción muy importante de personas que presentan enfermedades en la piel también tienen diferentes grados e intensidad de dificultades emocionales y psíquicas asociadas con su enfermedad. Estas situaciones pueden ir desde el delirio de parasitosis, en el cual el paciente no tiene ninguna enfermedad de la piel pero piensa que sí y entonces consulta a dermatólogos, hasta las manifestaciones en la piel de daños y escoriaciones autoinfligidas secundarias o un trastorno psicológico. Anteriormente hemos visto el papel del estrés en los mecanismos posibles de las enfermedades dermatológicas más frecuentes, cómo intervienen en el curso de las mismas. También hay que señalar las consecuencias psicológicas, como ansiedad o depresión, que pueden tener las personas por los efectos desfigurantes de sus enfermedades dermatológicas. Con el objetivo de clarificar estas relaciones y para que pueda ser de utilidad en el diagnóstico y el tratamiento de estas condiciones, últimamente han comenzado a aparecer artículos y publicaciones que trabajan muchísimo el tema de los así llamados “trastornos psicodermatológicos”. Por trastorno psicodermatológico se entiende la condición que incluye la interacción entre la mente, el cerebro, las emociones y la piel. Y que la mayoría de ellos pueden ser tratados con técnicas que disminuyan la ansiedad y el estrés, o en casos adecuados utilizar medicación psicotrópica. En este capítulo haremos un resumen de algunas de las clasificaciones propuestas de estos trastornos, intentando ordenar la superposición que existe en estos casos. Diversos autores, como John Koo y otros, intentan hacer una especificación y proponen dividir a los trastornos psicodermatológicos en tres categorías: • Trastornos psicofisiológicos. • Trastornos psiquiátricos primarios.

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• Trastornos psiquiátricos secundarios. Los trastornos psicofisiológicos son trastornos o enfermedades de la piel, no problemas mentales, pero que reaccionan o están muy influenciados por el estrés y las emociones. La enfermedad de la piel no está causada por el estrés, pero este tiene una importancia fuerte y parece ser desencadenada o exacerbada por situaciones de estrés. Los aspectos psicológicos influyen en la etiología, el curso y el pronóstico de las enfermedades cutáneas. Los diagnósticos de la piel clasificados como psicofisiológicos serían el acné, la alopecia, la dermatitis atópica, la psoriasis, la púrpura psicogénica, la rosácea, la dermatitis seborreica y la urticaria. En ellas, una proporción muy grande de pacientes detecta y describe “gatillos emocionales”, que varían con la enfermedad y que van desde aproximadamente el 50% en el acné hasta más del 90% en la rosácea, liquen simple e hiperhidrosis. Por ejemplo la psoriasis, el eczema, la dermatitis, son enfermedades de la piel pero están directamente relacionadas con el estrés y las emociones. Están muy asociadas a la ansiedad, por lo que las técnicas de relajación, las benzodiazepinas y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se han encontrado muy útiles en estos trastornos. Estas son las características de los trastornos más frecuentes: • Dermatitis atópica. Es una enfermedad de la piel que afecta principalmente las zonas del cuero cabelludo, la cara, el torso, las zonas de la piel ricas en glándulas sebáceas. Fundamentalmente es un trastorno de las glándulas sebáceas que produce un aumento de la secreción grasa, prurito, piel rojiza e irritada y aspecto de escamas. También se la llama eccema atópico o neurodermatitis. Es muy frecuente en niños, es multifactorial y las personas que la padecen también presentan otras enfermedades alérgicas. Ha sido descripto que en más del 70% de estos pacientes hay eventos vitales estresantes precediendo a la aparición de la dermatitis atópica. También se ha relacionado la gravedad de los síntomas con el estrés interpersonal y familiar, problemas en el ajuste psicosocial y baja autoestima. Y que familias disfuncionales pueden conducir a la falta de respuesta terapéutica. • Acné. Es una enfermedad de la piel que produce la formación de granos, comedones, “espinillas” negras y quistes rojos inflamados. Se presenta cuando se obstruyen los poros de la piel, que contienen un cabello y una glándula sebácea. Cuando las glándulas producen sustancia grasa en exceso se pueden obstruir los poros. A esto se llama comedón. El acné es muy común en adolescentes, pero puede darse en cualquier edad. Es muy frecuente y “tentador” apretar o pellizcar estas lesiones de la piel, a veces en forma de ansiedad compulsiva, pero esta compulsión, junto con otros factores

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psicológicos y emocionales, participa en la gravedad y perpetuación del acné. En algunos casos puede generarse un círculo vicioso de ansiedad, compulsión, autolesión, mayor gravedad, mayor ansiedad. Se lo ha asociado con baja autoestima y cierta inhibición social. Cuando aparece en la adolescencia, la relación con las emociones es muy clara y puede llegar a ser muy discapacitante. Puede coexistir o ser parte de otras enfermedades psiquiátricas como trastorno de la imagen corporal, depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos delirantes, trastornos de la personalidad y fobias. La autoexcoriación se ve agravada por una depresión o la ansiedad coexistente, o en otros casos parece ser una manifestación de ciertos rasgos de personalidad. • Hiperhidrosis. Es una enfermedad que se caracteriza por la producción excesiva de sudor. La sudoración intensa y persistente generalmente es provocada por estímulos emocionales. Los pacientes con hiperhidrosis tienen menos capacidad de afrontamiento y más problemas emocionales en comparación con pacientes con otros problemas dermatológicos; aparecen formas de fobia social y procesos de evitación y retracción social, con posibles consecuencias graves en el trabajo y las actividades sociales. Algunos autores han clasificado las características psicopatológicas de los pacientes con hiperhidrosis en tres grupos: hiperhidrosis objetivable debido a un trastorno dermatológico asociado al estrés; hiperhidrosis objetivable con secuelas psiquiátricas secundarias como la fobia social, la ansiedad y la depresión como consecuencia de enfermedad crónica de la piel, e hiperhidrosis delirante sin ninguna evidencia objetiva. Esta última categoría se ve en pacientes con dismorfofobia. • Urticaria. Existen datos que indican que los estímulos emocionales, la fatiga y los eventos de vida estresantes pueden agravar la urticaria preexistente. Estos pueden ser factores principales en más del 20% de los casos y pueden tener un papel contributivo en el 68% de los pacientes. También se han descripto dificultades con la expresión de la ira y la necesidad de aprobación de los otros, además de tener síntomas de depresión y ansiedad. La gravedad del prurito parece aumentar a medida que aumenta la severidad de la depresión.

Trastornos psiquiátricos con síntomas dermatológicos Se llaman así a los trastornos psiquiátricos primarios que se manifiestan mayormente en la piel; el problema fundamental e inicial es mental, pero el escenario donde se manifiesta es la piel. Estos trastornos han recibido poca atención tanto en la psiquiatría como en la dermatología, a pesar de ser bastante frecuentes y suficientemente graves. Se pueden asociar con el suicidio, con cirugías innecesarias y con otras situaciones que

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pueden poner en riesgo la salud y la vida del paciente. Un ejemplo clásico sería el delirio de parasitosis, en el cual los pacientes creen que existen pequeños organismos que infestan su cuerpo; la persona tiene la idea delirante que tiene gusanos o “bichitos” en la piel. Muchas veces piensa que el médico “no ve lo que tengo”, entonces a menudo se presentan con pequeños trozos de piel, desechos, insectos o partes de insectos que se muestran como una evidencia de la infección. Frecuentemente tratan de obtener y mostrarle al médico especímenes de su infección y portan bolsitas porque intentan sacarse de la piel los gusanos. Desde el punto de vista psiquiátrico es considerado como un delirio de tipo somático, es decir vinculado al soma o cuerpo. Son enfermedades graves y discapacitantes, y en su tratamiento se utilizan medicamentos antipsicóticos. Otro ejemplo lo constituye el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), y otras patologías asociadas con el déficit en el control de los impulsos como la tricotilomanía. Las personas con TOC se suelen presentar a los dermatólogos a causa de lesiones en la piel como resultado de rascarse, lastimarse y otras conductas autolesivas. Los síntomas más habituales están producidos por actividades compulsivas que tienen el objetivo de calmar la ansiedad y el malestar que les producen las ideas obsesivas. Por ejemplo, ante una obsesión de simetría se producen lesiones por compulsiones como cortarse y tirar del cabello, cejas y pestañas ante el afán de que sean simétricos; o comerse las uñas y morder los labios, la lengua y las mejillas; también por el lavado excesivo de las manos. Asociado con esto tenemos a la tricotilomanía, que es un trastorno del control de los impulsos, y que consiste en la conducta recurrente y compulsiva de tirarse y cortarse el pelo, que termina resultando en una pérdida muy importante de cabello. Las personas experimentan una sensación creciente de ansiedad y estrés inmediatamente antes de un episodio de arrancarse el pelo, y también si pretende resistir a ese impulso. Inmediatamente después del episodio se siente una especie de alivio y satisfacción de la tensión. Podemos ver que tiene muchas similitudes con el TOC y con los tics. Más aún, el tratamiento para la tricotilomanía es similar al utilizado en el TOC. Otro trastorno psicológico asociado con el TOC, y que frecuentemente tiene a la piel como uno de sus componentes, es la dismorfofobia, que también se conoce como trastorno dismórfico corporal. Son pacientes que a menudo inicialmente consultan a los dermatólogos, con una preocupación persistente por su cuerpo o una parte de su cuerpo, que incluye síntomas muy vinculados con la piel. Es un trastorno de la imagen corporal, con una apreciación distorsionada, que se presenta con preocupaciones persistentes y exageradas por algún defecto inexistente en la apariencia física, o en una preocupación exagerada y desproporcionada por una posible anomalía física en personas normales. Es

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una especie de fobia a la deformidad física. La “preocupación” por lo general se presenta en tres áreas principales: la cara, el cuero cabelludo y los genitales. Los síntomas incluyen enrojecimiento facial excesivo, rubor, cicatrices, poros grandes, pelo facial y partes que “sobresalen” o “hundidas” de la cara. Otros síntomas son la pérdida del cabello, el escroto rojo o la secreción uretral. Los pacientes tienen diferentes estrategias para aliviar la ansiedad y la preocupación por los “defectos” percibidos: esconder las lesiones; el arreglo personal para cubrir los “defectos”; mirar obsesivamente o evitar el espejo; comparar los “defectos” con las mismas partes del cuerpo en otros. En estos pacientes está aumentado el riesgo de suicidio, especialmente aquellos que involucran la cara en su trastorno. Se puede asociar a la depresión y provoca deterioro en el funcionamiento social y ocupacional, fobias sociales, dificultades matrimoniales y abuso de sustancias. Las mujeres son más propensas que los hombres. Estos son los más frecuentes: • Dermatitis artefacta. Consiste en lesiones cutáneas autoinfligidas o provocadas por el propio paciente, quien reiterada y normalmente niega haberse hecho. Existe un claro predominio en mujeres y es más frecuente en personas jóvenes. Las lesiones suelen ser bilaterales y simétricas, a poca distancia de la mano dominante, y puede tener formas extrañas, con los bordes angulares, afilados, o pueden ser en forma de cicatrices de quemaduras, ampollas y úlceras. Las lesiones pueden ser por efecto de rozar, arañar, recoger, cortar, perforar, chupar o morder, o por la aplicación de calor o cáusticos. Se puede asociar con el TOC, el trastorno límite de la personalidad, depresión, psicosis y retraso mental. La confrontación directa del paciente debe ser evitada, y un enfoque de apoyo sin prejuicios es la base del tratamiento. • Escoriaciones neuróticas. Consisten en la aparición de lastimaduras, erosiones o úlceras en la piel como consecuencia de un rascado incontrolado, repetitivo, iniciado por una picazón o un impulso de “maltratar” o “borrar” una lesión benigna de la piel. Son más frecuentes en mujeres de mediana edad que presentan una personalidad obsesivo-compulsiva. Los pacientes se quejan de prurito generalizado. Son lesiones autoinfligidas que típicamente se presentan con costras o lesiones en diferentes niveles de evolución. Los lugares habituales son la extensión de las extremidades, el escroto y las regiones perianales. Los pacientes tienen personalidades con rasgos compulsivos y perfeccionistas. Los trastornos psiquiátricos concomitantes más comunes son el TOC y otros trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, dismorfofobias, trastornos de abuso de sustancias, trastornos de la alimentación, tricotilomanía, trastorno compulsivo de compra y trastornos de la personalidad. Es bastante similar a la tricotilomanía. • Prurito psicógeno o sin causa aparente. El paciente presenta un prurito generalizado,

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crónico, que puede persistir durante meses, sin que se aprecie una dermatosis evidente que nos permita explicar este síntoma. En este trastorno hay situaciones de estrés que conducen a prurito, así como de pruritos que contribuyen al estrés. El estrés psicológico y las condiciones psiquiátricas previas pueden reducir el umbral de picazón o agravar la sensibilidad al picor. El estrés libera histamina, neuropéptidos y mediadores de inflamación, además de que los cambios relacionados con el estrés en la piel —como la variación de la temperatura, la circulación sanguínea y la respuesta de sudor— pueden contribuir al ciclo comezón-rascado-picazón-prurito psicógeno. Se ha observado en pacientes con depresión, ansiedad, agresión, comportamiento obsesivo y alcoholismo.

Trastornos psiquiátricos secundarios También llamados trastornos dermatológicos con síntomas psiquiátricos, en esta categoría se incluye a los pacientes que tienen problemas emocionales como resultado de tener una enfermedad de la piel. Serían problemas psicológicos asociados con enfermedades cutáneas desfigurantes, problemas como fobias, depresión o disminución de la autoestima, que están asociadas una vez que la enfermedad de la piel se manifestó. La enfermedad de la piel en estos pacientes puede ser más grave que los síntomas psiquiátricos, y aunque no amenaza la vida, los pacientes consideran que se las “arruina”. Esto se puede dar en pacientes con psoriasis, alopecia areata —que es una forma de caída de cabello generalizada en todo el organismo—, acné, vitíligo, eczema crónico, diversos síndromes ictiosiformes, rinofimas, neurofibromas, acné severo y otras lesiones cutáneas desfigurantes desde el punto de vista cosmético, que tienen graves efectos sobre las interacciones psicosociales, la autoestima y la imagen corporal. También se presentan depresión, ansiedad, fobia social, dificultades con el trabajo y disminución de las interacciones sociales. La alopecia areata es un tipo de pérdida de cabello en cualquier área con vello del cuerpo. Es bien conocida y documentada la influencia de las emociones y otros factores psicológicos en el desarrollo, la evolución y el manejo terapéutico. Episodios de estrés agudo pueden precipitar la alopecia súbitamente. También son comunes los trastornos psiquiátricos e incluyen la depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada y estados fóbicos. La depresión mayor y el trastorno de ansiedad generalizada pueden ocurrir en hasta el 39% de los pacientes, y las personas con alopecia areata en parches pueden ser más propensas a tener trastorno de ansiedad generalizada. El aumento de las tasas de enfermedades psiquiátricas en familiares de primer grado de pacientes con alopecia areata también es frecuente. En un estudio con 31 pacientes, 23 de ellos (el 74%) tuvieron un

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diagnóstico psiquiátrico de por vida. El vitíligo es un tipo específico de enfermedad degenerativa de la piel, caracterizada por la despigmentación de la epidermis. Los melanocitos mueren y dejan de producir melanina en la zona. En algunos estudios se indica que los pacientes con vitíligo tienen un aumento significativo de eventos de vida estresante en comparación con los controles; esto podría sostener la idea de que las dificultades emocionales y el estrés pueden contribuir al desencadenamiento. Se ha reportado la coexistencia de enfermedad psiquiátrica en aproximadamente un tercio de los pacientes, aunque en otros estudios llegan hasta el 56%. Los pacientes presentan trastornos de adaptación y depresivos, están asustados y avergonzados por su apariencia, sienten miedo a experimentar discriminación y a menudo creen que no reciben el apoyo adecuado. La mayoría de los pacientes con vitíligo reporta un impacto negativo en las relaciones sexuales y refiere a la vergüenza como la causa principal.

Conclusiones En este apartado se ha hecho un resumen de situaciones habituales de interacción entre problemas y dificultades emocionales, psiquiátricas, y enfermedades de la piel. Son situaciones habituales y frecuentes, aunque no pretende ser una lista completa. Existen diversas clasificaciones; aquí se presenta un resumen que incluye los trastornos psicofisiológicos, trastornos psiquiátricos primarios y trastornos psiquiátricos secundarios, con una breve explicación de los más frecuentes. Vale la pena acentuar que en estas patologías se utilizan, con diversos grados de efectividad, además de las terapéuticas específicas para el problema de la piel, diferentes tipos de tratamientos, farmacológicos y no farmacológicos, para la condición psicológica.

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Índice Portadilla Créditos Dedicatoria Contenido Introducción I. Adaptación y Programming

2 3 4 5 7 14

Huellas del estrés temprano en las enfermedades del adulto El cuidado de las madres El programming La epigenética

II. Cerebro, emociones, hormonas y sexualidad Sexualidad humana, sexualidad animal Neuroquímica de la dopamina La respuesta sexual humana Las hormonas y la conducta sexual La oxitocina, señal “facilitadora” de las relaciones humanas

III. Prolactina, conducta parental y estrés Introducción Fisiología de la prolactina El embarazo, las hormonas y las emociones Psicoinmunoneuroendocrinología de la conducta maternal Alteración de la conducta parental

IV. El eje cerebro-mente-piel

15 20 26 34

46 47 54 57 68 81

89 90 92 98 101 107

117

Introducción El estrés y la piel Psicoinmunoneuroendocrinología de la psoriasis Trastornos psicodermatológicos

Bibliografía

118 125 132 149

156

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