Anatomie Pathologique

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Capitolul I GENERALITAŢI

1. ANATOMIA PATOLOGICĂ ŞI PRACTICA MEDICALĂ Anatomia patologică reprezintă studiul modificărilor morfologice ale organelor în cursul proceselor patologice. Ea se bazează pe analiza celulelor şi a ţesuturilor prin diverse metode, în principal bazate pe analiza morfologică. Anatomia patologică are un scop diagnostic. Ea permite aprecierea prognosticului bolilor, evaluarea rezultatelor tratamentului şi o mai bună înţelegere a cauzelor şi mecanismelor bolilor. Demersul anatomiei patologice se bazează pe o analiză semiologică a cărei interpretare se sprijină pe un raţionament analog. Această analiză compară morfologia ţesuturilor normale cu cea a ţesuturilor patologice (afectate de boală). Diferenţa de aspect între Normal şi Patologic poartă numele de LEZIUNE. Leziunea este deci o alterare morfologică (cauză sau consecinţă a unui proces morbid) decelabil printr-un mijloc oarecare de observaţie (macroscopic respectiv microscopic). Această definiţie exclude modificările funcţionale ale normalului. O leziune elementară este o unitate lezională corespunzătoare alterării morfologice ale unei structuri considerate izolat. Asocierea leziunilor elementare realizează un ansamblu lezional sau o grupare de leziuni care permite formularea unui diagnostic. Aceste lezini anatomopatologice sunt confruntate cu datele clinicie: este vorba de corelaţia anatomo-clinică. Dialogul cu clinicianul este indispensabil pentru a permite o interpretare sintetică, care duce fie la un diagnostic de certitudine sau la unul de probabilitate, fie la un diagnostic incert. Buletinul anatomo-patologic descrie diferitele leziuni iar concluzia sa afirmă un diagnostic, sau propune o ipoteză diagnostică orientată prin intermediul datelor clinice. În anumite cazuri buletinul anatomo-patologic poate furniza indicaţii asupra potenţialului evolutiv al leziunilor şi permite orientarea prognosticului prin cunoaşterea cazurilor asemănătoare anterioare şi a evoluţiei lor. Marile clase de leziuni (leziunile fundamentale) sunt următoarele: procesul inflamator, tulburările circulatorii, distrofiile (tulburările de metabolism), procesul tumoral şi anomaliile congenitale. Înţelegerea cauzelor şi mecanismelor leziunilor fundamentale observate reprezintă scopul cercetării medicale aplicative. Astfel, anatomia patologică constituie o răspântie interactivă între: clinică, biologia medicală şi imagistica macro- şi microscopică, atât pentru diagnosticul bolilor cât şi pentru progresul continuu al cunoştiinţelor medicale.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN 2. LOCUL ANATOMIEI PATOLOGICE ÎN CADRUL METODELOR DE DIAGNOSTIC (histopatologia şi citopatologia) 1.

Demersul diagnostic Acesta urmează aceleaşi etape ca şi demersul clinic. Informaţiile clinice ţin loc de anamaneză, semiologia leziunilor celulare şi tisulare este echivalentul semnelor clinice. Anatomo-patologul trebuie să integreze ansamblul modificărilor morfologice observate şi al informaţiilor clinice într-un grup lezional cunoscut permiţând un diagnostic. 1. Materialul de studiu 1. Prelevările citologice: studiul citopatologic Recoltarea celulelor izolate poate constitui: - un examen de depistare, făcut de manieră sistematică în absenţa simptomelor, într-o populaţie particular susceptibilă de a fi atinsă de o afecţiune (mai ales tumorală), - un examen diagnostic, - o metodă de supraveghere post-terapeutică.

Recoltarea se realizează: - prin raclaj (frotiu) al unei mucoase (col uterin vagin) sau la nivelul pielii, - prin puncţionarea unui lichid normal sau patologic lichid cefalorahidian, sânge, ascită, lichid pleural) examinat după centrifugare, - prin recoltare a unui produs de secreţie, urină, lavaj bronhiolo-alveolar examinat după centrifugare, - pri citopuncţia, cu ac fin, a unui organ plin sau a unui chist, câteodată sub ghidaj (fie ecografic fie tomodensitometric). - prin apoziţia pe o lamă a unui fragment tisular înainte de fixarea sa.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN 2. Prelevările tisulare: studiul histopatologic Biopsia reprezintă prelevarea unui fragment de ţesut de la o fiinţă vie. Ea permite examinarea unei părţi (biopsie parţială) sau a întregului (biopsie de exereză) unei leziuni. Ea este realizată: - sub control vizual, cu ajutorul bisturiului sau a diverselor pense, la suprafaţa corpului sau în cursul endoscopiilor (esofagiană, gastrică, bronşică, celioscopie etc.) - cu ajutorul acului (puncţie-biopsie) în organelle profunde: ea poae fi atunci dirijată sub control ecografic sau computer-tomografic. De obicei se însoţeşte de o recoltare de celule pentru examne citologic. Piesa operatorie este rezultatul unui act chirurgical cu rezecţia unuia sau mai multor orgae. Studiul său comportă un bilanţ macroscopic al leziunilor (număr, sediu, aspect) care pot face obiectul fotografiilor macroscopice şi realizarea prelevărilor necesare examenului icroscopic. Examenul extemporaneu este o tehnică rapidă care permite, în cursul unei interenţii chirurgicale, de a realiza un rezultat histopatologic în mai puţin de 20 de minute. El se fectuează prin congelarea unui fragment tisular, secţionare şi coloraţie simplificată. Este mai puţin precis decât tehnica histopatologică standard, cu care trebuie obligatoriu completat, după intervalul obişnuit de fixare şi după procedura de rutină (includere la parafină, secţionare, colorare HE). El este indicat atunci când rezltatul său poate modifica actul chirurgical (dimensiunea limitelor de exereză a unei tumori, determinarea gradului de infiltrare tumorală metastatică -de exemplu ganglionare- sau natura unei leziuni descoperite pe parcursul intervenţiei etc.) Autopsia (sau necropsia) este un examen efectuat la un pacient decedat (la cererea medicilor şi al familiei) pentru precizarea leziunilor responsabile de simptomele observate, pentru stabilirea cauzelor medicale imediate ale morţii şi pentru eventuala apreciere a efectului tratamentelor aplicate . Autopsia medico-legală este realizată de către un medic legist la cererea organelor judiciare. Prelevarea pieselor de la animale poate face obiectul studiilor de anatomie patologică, fie în medicina veterinară fie în cursul unor experimente care să modeleze patologia la om.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN 2. Metode de studiu 3. Studiul citologic Fixarea celulelor etalate pe lame se face: - prin uscare în aer (ca d exemplu în tehnica hematologică), - prin vaporizarea unui spray, - prin imersia într-un fixator lichid (alcool-eter). Fixarea imediată, la momentul prelevării, este indispensabilă pentru prezervarea celulelor la care numai o bună conservare permite studiul citologic ulterior. Coloraţia lamelor se face: - prin tehnica May-Grunwald-Giemsa (MGG) utilizată în hematologie, - prin diverse asocieri de coloranţi nucleari şi citoplasmatici (Papanicolaou, Harris-Shorr), - eventual prin coloraţii speciale derivate din tehnicile histochimice utilizate în histopatologie, ca de exemplu tehnica PAS, coloraţia Gram, coloraţia Ziehl, impregnarea argentică Grocott etc (în determinarea agenţilor patogeni) sau prin tehnici imunohistochimice utilizând anticorpi marcaţi. 4. Studiul macroscopic al pieselor operatorii sau necroptice Este unul din timpii importanţi ai examenului anatomopatologic, care poate singur orienta către un anumit diagnostic. Examenul cu ochiul liber (macroscopic) al modificărilor tisulare şi viscerale (dimensiuni, greutate, culoare, formă, consistenţă etc.) necesită o bună cunoaştere a anatomiei şi se face în corelaţie cu informaţiile clinice. El permite aprecierea extinderii leziunilor şi ale eventualelor efecte terapeutice (de exemplu necroza secundară chimio- sau radioterapiei). Poate fi completată de alte tehnici: coloraţii macroscopice, fotografii, radiografii, injecţii vasculare etc.

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Studiul macroscopic permite, în vederea examenului microscopic, prelevările tisulare orientate, adaptate problemelor diagnostice previzionate. Înaintea fixării ţesuturilor se poate proceda la: - apoziţiile pe o lamă care permit un studiu citopatologic, - prelevări pentru tehnici speciale: congelare, fixare adaptată microscopiei electronice, trecerea pe medii de cultură celulare, citogenetica etc. 5. Studiul în microscopia optică Examenul la microscopul optic este indispensabil înaintea oricărei alte tehnici mai complexe. Nu este realizabil decât după mai multe etape: - Fixarea permite conservarea morfologică a structurilor tisulare şi celulare. Fixatorii cei mai utilizaţi sunt formolul şi lichidul Bouin (amestec picro-formol). Oricare ar fi fixatorul utilizat, fixarea trebuie să se facă precoce, într-un volum suficient de fixator (cel puţin de 10 x volumul piesei) într-un recipient suficient de mare pentru a nu deforma proba. Organele goale sunt în prealabil deschise şi spălate, organele pline, voluminoase, pot fi tăiate în bucăţi. - Incluzia în parafină necesită o etapă de înfăşurare prealabilă prin trecerea fiecărei probe printr-o serie de solvenţi care le deshidratează (şi dizolvă grăsimile intratisulare) permiţând impregnarea parafinei în ţesut. Ea constă din confecţionarea unui bloc de parafină pentru fiecare probă în parte prin orientarea corespunzătoare a fragmentului pe direcţia secţiunii. - Secţionarea cupelor din blocul de parafină la microtom permite realizarea unor secţiuni fine de 3-5 microni grosime pentru fiecare probă. Această grosime permite luminii microscopului să traverseze proba şi evită suprapunerile celulare. Secţiunea este depusă şi lipită pe o lamă de sticlă. Multiple secţiuni succesive pot fi realizate din acelaşi bloc (secţiuni seriate). - Colorarea permite evidenţierea specifică a diferitelor structuri tisulare şi celulare. Coloraţia uzuală asociază totdeauna un colorant nuclear (hemateină, hematoxilină) şi unul citoplasmatic (eozină, eritrozină); la acestea se 5

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN adaugă adesea un colorant al ţesutului conjunctiv (safranina) ceea ce realizează coloraţie tricromă. Examinarea la microscop se face după montarea peparatului sub lamelă (ceea ce permite conservarea ulterioară a lamelor – timp de cel puţin 30 de ani conform legislaţiei în vigoare). - Durata minimală a tehnicii este de 2-3 zile, dar de fapt este foarte variabilă în funcţie de:: a. dimensiunea probei: anumite piese operatorii necesită 2-3 zile de fixare, b. natura probei: necesitatea decalcifierii prealabile a ţesuturilor osoase sau calcificate, c. coloraţiile speciale, necesare pentru cazuri frecevente, pot dura mai multe zile, d. urgenţa anumitor diagnostice, care impune scurtarea la maxim a diferitelor etape ale tehnicii. 6. Tehnici particulare Poate fi vorba de coloraţii speciale, făcute pe secţiuni obţinute după includerea la parafină şi care pun în evidenţă: - fierul: coloraţia Perls, - fibrele de colagen: puse în evidenţă prin coloraţiile tricrome şi mai specific prin roşul Sirius, - fibrele de reticulină: impregnare argentică, - membranele bazale: PAS (Periodic Acid Schiff), - fibrele elastice: orceină, - glicogenul: PAS, - mucina: PAS, albastru Alcian, - granulele de sercreţie neuroendocrină: impregnare argentică Grimelius, - melanina: impregnare argentică Fontana, - amiloidul: roşu de Congo, tioflavina examinată în lumina ultravioletă, violet de Paris etc.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - agenţi infecţioşi: germeni (coloraţie Gram), bacilli tuberculoşi (coloraţia Ziehl), auramina examinată în lumină ultravioletă, ciuperci (PAS, impregnare argentică Grocott), virusul hepatitic B (orceină modificată după Shikata). - Coloraţia albastru de toluidină este utilizată pe cupe de examene extemporanee şi pe cupe semifine (incluzii în răşină pentru microscopia electronică). - Se foloseşte de asemenea examinarea în lumină polarizată (pusă în evidenţă de corpi străini birefringenţi, birefringenţa din amiloidoză şi în lumină ultravioletă).

Cercetarea altor elemente poate necesita tehnici diferite: - utilizarea fixatorilor particulari: AFA, glutaraldehida (ultrastructura) - secţiuni la gheaţă: sunt cupe de ţesut prospăt congelate realizate pe un microtom răcit la -20°C (criostat). După secţionare şi colorare, lamele sunt observate direct (fără a fi montate). Această tehnică permite realizarea examenelor extemporanee per-operatorii. Evitând fixarea ţesuturilor şi includerea sa în parafină, tehnica extemporanee poate fi folosită şi la: punerea în evidenţă a grăsimilor (pe care am văzut că solvenţii necesari includerii la parafină le dizolvă) studiul histo-enzimologic (patologie musculară) evidenţierea depozitelor extracelulare ale imunoglobulinelor şi a complementului (biopsii renale sau cutanate) anumite studii imunohistochimice şi de biologie moleculară (hibridizarea in situu, PCR) deoarece congelarea ţesuturilor permite conservarea integrităţii situsurilor antigenice şi a acizilor nucleici.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Imunohistochimia permite identificarea “in situ”, pe cupă histologică, a unui antigen celular şi tisular. Această tehnică este bazată pe o reacţie specifică antigen-anticorp utilizând anticorpi mono- sau policlonali conjugaţi cu o substanţă fluorescentă sau cu o enzimă care reacţionează cu substratul său, rezultând o coloraţie uşor de urmărit la microscopul optic în lumină albă şi ultravioletă. Aceste tehnici sunt efectuate pe cupe de parafină sau de congelare (la criostat, plecând de la piese proaspete, nefixate, congelate prin imersie în azot lichid). Interesul imunohistochimiei este: - diagnostic care uşurează identificarea şi clasificarea tumorilor, graţie anticorpilor dirijaţi contra: filamentelor intermediare: vimentina ( celule mezenchimale şi sanguine), keratinele (celule epiteliale), neurofilamente (neuroni), gliofilamente (celule gliale), desmină (celule musculare striate) un tip celular: celula limfoidă, (antigen pan leucocitar), celule endoteliale, celule neuroendocrine (cromogranină) un antigen specific de organ (antigenul prostatic-specific PSA) un agent infecţios (virus citomegalic, herpesvirus, papilomavirus, virusul Ebstein Barr, pneumocystis Carinii, toxoplasma et.) o secreţie hormonală precisă (tiroglobulina, gastrina serotonina, somatostatina, insulina, VIP)

- prognosticul: există Ac dirijaţi contra proteinelor nucleare exprimate în timpul proliferării celulare, permiţând aprecierea activităţii proliferative a tumorilor maligne - terapeutic: Ac anti-receptori estrogenici şi progesteronici permit studul caracterului hormonosensibil a anumitor tumori maligne, de tipul cancerului mamar. Microscopia electronică se face după fixarea unor foarte mici fragmente (mai puţin de un mm) în glutaraldehidă. Aplicaţiile 8

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN sale sunt limitate la studiul anumitor patologii (boli neuromusculare, patologie renală, tumor slab diferenţiate, anumite patologii legate de suprasolicitare şi stress). 3. REMARCI Tehnicile complementare sunt costisitoare în timp şi bani. Utilizarea lor trebuie să fie selectivă şi justificată, necesitând o cooperare bună intre clinician şi anatomopatolog. În măsura în care diagnosticul unui mare număr de afecţiuni se bazează pe examenul histopatologic patologul are nevoie de informaţii clinice detaliate: vârstă, sex, simptomatologie, antecedente, tratamente, tip şi sediu al prelevării etc. pentru interpretarea cea mai précis-posibilă a secţiunilor şi formularea diagnosticului. Cauze de eroare pot exista (prelevare insuficientă sau de proastă calitate, defecte de fixare, analiză morfologică inexactă). Ele trebuie cunoscute clinicianului. Confruntările anatomo-clinice sunt indispensabile pentru a conduce la diagnosticul cel mai precis.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Capitolul- II PATOLOGIE VASCULARĂ (I) Patologia vasculară cuprinde leziunile sau modificările funcţionale ale vaselor şi inimii, cât şi răsunetul lor asupra viscerelor. CONGESTIA Este creşterea cantităţii de sânge conţinută în vasele unui organ sau ţesut. Această creştere rezultă: - dintr-un aflux exagerat de sânge arterial, este congestia activă - dintr-un obstacol în calea întoarcerii venoase, este congestia pasivă sau staza.

Congestia activă Cauze Toţi factorii ce provoacă o vasodilataţie arterială reprezintă cauze ale congestiei active - toxine microbiene, hormoni - factori nervoşi Congestia activă poate fi legată de o hiperactivitate funcţională (muşchii sportivului, tiroida hiperactivă din boala Basedow etc.) Aspect morfopatologic Congestia activă se traduce prin roşeată şi o creştere a temperaturii locale. Tipul este cel întâlnit în exantemul din bolile infecţioase (pete roşii care dispar la vitropresiune). Microscopic, există o vasodilataţie şi o turgescenţă endotelială. Consecinţe Hipetermia accentuează aportul materiilor nutritive şi a oxigenului, deci metabolismul celulelor şi multiplicarea lor. Se cunoaşte rolul acestora în mecanismele de reparaţie tisulară (aplicaţia practică este simpatectomia pentru cicatrizarea

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN plăgilor atone). Vasodilataţia poate avea şi consecinţe defavorabile - în sindroamele grave ale bolilor infecţioase (hemoragie prin eritrodiapedeză, purpură, alveolită hemoragică) - în cursul edemelor simple sau alergice (edemul Quincke) - când antrenează o decalcifiere osoasă după traumatisme locale (algodistrofie). Congestia pasivă Are consecinţe mult mai grave. Cauze Congestia pasivă se poate datora: - unui obstacol mecanic pe circulaţia de retur compresie prin tumoră, printr-un uter gravid obstrucţie venoasă printr-o tromboză altrarea peretelui venos: insuficienţă valvulară a varicelor (congestie pasivă localizată sau regională).

- în cazul cardiopatiilor stenoză mitrală antrenând o stază în circulaţia pulmonară insuficienţa cadiacă dreaptă, responsabilă de o congestie pasivă periferică (congestie pasivă sistemică). Aspect morfologic Caracterele congestiei pasive o disting clar de congestia activă: răceală a zonei, tentă albăstrie sau roşu-violacee a organelor interesate (cianoză), adesea tumefacţie datorită edemelor de stază. Consecinţe 11

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Încetinirea curentului venos antreează o insuficienţă de aport de oxigen sau hipoxie. Edemul de stază sau transsudatul este datorat hipertensiunii venoase şi modificărilor permeabilităţii capilare, prin leziunile endoteliale secundare hipoxiei. Staza venoasă poate antrena alterări parenchimatoase (steatoză hepatică, atrofie cutanată în caz de varice) şi în majoritatea leziunilor de necroză. Exemple Ficatul cardiac Este consecinţa unei insuficienţe cardiace. El rezultă din hipertensiunea din atriul drept, care antrenează o congestie în sistemul cavei inferioare, în particular în venele suprahepatice. În ficatul cardiac cu evoluţie progresivă ficatul este clinic mărit de volum şi sensibil. Compresiunea sa prin peretele abdominal antrenează o turgescenţă a jugularelor (reflux hepato-jugular). Macroscopic, ficatul este hipertrofiat, roşu închis. Pe secţiune se scurge sânge negricios din venele suprahepatice beante. Suprafaţa de secţiune prezintă o alternanţă de zone roşu-închise, centrate de vene centrolobulare şi de zone mai clare: este ficatul muscad. Microscopic, creşterea presiunii venoase se repercutează prin venele supra-hepatice până la nivelul lobulilor şi determină abordul unei dilataţii a venulelor hepatice şi a sinusoidelor, apoi a focarelor de hemoragie. Extinderea acestor leziuni depinde de intensitatea stazei. La început limitate la zona centrolobulară, aceste focare hemoragice conflueză apoi cu cele ale lobulilor vecini şi se însoţesc de necroză a hepatocitelor. Nu rămâne decât o mică bandă de parenchim în jurul spaţiilor porte: este lobulul invertit. Steatoza se poate asocia şi ea acestor leziuni. Într-un stadiu tardiv poate surveni scleroza centrolobulară, dar niciodată o ciroză adevărată. Ficatul cardiac acut rapid mortal reprezintă o variantă anatomică, caracterizată prin rapiditatea constituirii leziunilor şi prin intensitatea lor extremă. O obstrucţie suficient de brutală a venei cave inferioare sau o înceinire bruscă a curentului circulator antrenează o hemoragie întinsă şi o necroză parenchimatoasă masivă. Plămânul de stază 12

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Se datorează unei insuficienţe cardiace stângi (stenoza aortică sau mitrală) care antrenează o hipertensiune sanguină în plămâni. Rezultă o dilatare capilară şi un transsudat. În faza acută, plămânii au o tentă roşu-negricioasă pe secţiune. Macroscopic, alveolele sunt pline de lichid de edem şi de hematii. În cazul unei evoluţii prelungite plămânii devin voluminoşi, de culoare roşie cu tendinţă la brună. Este aspectul de induraţie brună. Microscopic, cavităţile alveolare conţin edem, hemoragie şi macrofage încărcate de hemosiderină: sunt “celulele cardiace”. Staza prelungită antrenează fibroza pereţilor alveolari şi o hipertensiune alveolară.

TROMBOZA Se numeşte tromboză coagularea sângelui în cavităţile vasculare (artere, vene, capilare sau cavităţi cardiace) în timpul vieţii. Această definiţie elimină cheagurile post-mortem şi cheagurile de hemostză extravasculară. Rezultatul trombozei este trombul. Aspectul morfologic al trombului Macroscopic trombul este ferm, uscat, aderent (ceea ce îl diferenţiază de cheagul post-mortem). a) În funcţie de structura sa microscopică se disting trei varietăţi: - Trombul roşu, excepţional, este un cheag identic cu cel obţinut prin coagularea bruscă a sângelui in vitro. Este un cheag de coagulare, format dintr-o reţea fibrinoasă inserând elementele figurate ale sângelui. El nu se formează decât după injectarea accidentală sau experimentală a unei substanţe coagulante (sânge heterolog, eter) sau toxice (venin de şarpe). - Trombul roşu este frecvent. Este un cheag de conglutinare, format din plachete sanguine şi fibrină. Totdeauna mic, el se observă în capilare şi în arterele mici. - Trombul mixt este mai frecvent. Este format din trei porţiuni: capul, la locul de implantare a cheagului, albicios, e format din plachete conglutinate

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN corpul, parte intermediară, stratificată, este formată dintr-o alternanţă din zone albe şi roşii datorate tulburenţei circulatorii antrenată de tromboză. Zonele albe sunt cheaguri de conglutinare plachetară şi fibrinoasă. Zonele roşii sunt formate dintr-un coagul fibrino-cruoric. coada, roşie, este formată exclusiv dintr-un cheag de coagulare. Ea prelungeşte trombul pe o lungime mai mare sau mai mică. b) În funcţie de topografie, se disting trombi parietali şi obliteranţi. Trombul parietal apare în zone cu circulaţie sanguină rapidă: artere mari, inimă. El nu este implantat decât pe o porţiune a circumferinţei vasului căruia îi îngustează lumenul. - trombul mural aflat în contact cu zona de infarct miocardic - tromb valvular în cadrul unei endocardite - tromb aortic pe o ulceraţie aterosclerotică. Trombul obliterant este localizat în vasele mici şi mai ales în vene, cărora le obstruează lumenul. Eoluţia anatomică a unui tromb Organizarea trombului este evoluţia obişnuită. Din momentul formării cheagului, celulele conjunctive al intimei, histiocite şi fibroblaste, se mobilizează penetrând reţeaua de fibrină şi se multiplică. Ele induc formarea de fibre de collagen, care înlocuiesc reţeaua de fibrină. Pornind de la vasa vasorum, apare în acelaşi timp o împingere a vascularizaţiei ce trimite capilarele de-a lungul mediei, în ţestul conjunctiv neoformat. Aceste vase de neoformaţie pot fi, în cazuri rare, funcţionale şi asigură o repermeabilizare parţială a zonei trombozate. Ramolismentul puriform se observă în trombii voluminoşi, bogaţi în leucocite. Aceştia lichefiază fibrina graţie enzimelor lor proteolitice. Cheagul se transformă în lichid gălbui vâscos, ce aminteşte aspectul puroiului, dar fără piocite. Acest tip de ramolisment este frecvent în trombozele atriale. Ramolismentul purulent, datorat infectării primitive sau secundare a cheagului de către germeni, antrenează o dezintegrare a trombului şi uneori o embolie septică. Mobilizarea cheagului este accidentul evolutiv major şi antrenează 14

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN embolia. Calcificarea este şi ea posibilă (în cazul varicelor). Liza spontană a cheagului, excepţională, s-ar datora fibrinolizei. Liza terapeutică este obţinută prin strepto- sau urokinază. Cauzele trombozelor Factorul determinant este alterarea traumatică sau inflamatorie a peretelui vascular (placa de aterom, leziuni de arterită sau feblită), care antrenează o modificare a regimului circulator şi favorizează conglutinarea plachetelor sanguine. Factorii favorizanţi sunt: - încetinirea circulaţiei (sludge), care explică frecvenţa trombozelor venoase (arterele au o circulaţie mai rapidă). Ea se daorează imobilizării prelungite la pat, sau unei insuficienţe ventriculare drepte, unei compresiuni vasculare, sau unei dilataţii venoase cu insuficienţă valvulară consecutivă (varice). -regimul de curgere turbionară a sângelui, observat de exemplu în cazul anevrismelor, în varice sau pe o placă de aterom. - sindroamele de hipervâscozitate sanguină (anemii hemolitice, hemoconcentraţie, poliglobulie, hiperplachetoză, gamapatii, crioglobulinemie, hiperlipemie şi anumite procese inflamatoare sau imunologice). Varietăti topografice de tromboze tromboza venoasă E situată mai ales la membrele inferioare, dar şi în venele profunde (pelvine, porte, mezenterice). Cauzele sale sunt variate: obstetricale, chirurgicale, medicale. Consecinţele sunt: - locale : edemul, leziunile trofice, complicaţiile trombozelor profunde (tromboza portală). - generale : embolia. thromboza arterială Se datorează leziunilor parietale importante (aterom, endarterită). Este larg răspândită, mai frecventă în coronare şi arterele cerebrale. Consecinţele sale sunt infarctul şi gangrena. 15

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN tromboza cardiacă - trombul mural în contact cu un infarct miocardic - tromboza atriului stâng în cursul stenozei mitrale (pseudomixom) - tromboza vasculară a endocarditelor. coagularea vasculară diseminată-CID Este formarea de multiple tromboze în vasele patului capilar, morfologic normale, fără cauză locală evidentă, în cursul accidentelor obstetricale, emboliilor grase, septicemiilor, leucemiilor, microangiopatiilor. Ea se însoţeşte de un sindrom de consum al factorilor de coagulare (coagulopatie de consum), adică a tombocitelor, fibrinogenului etc. cu accidente hemoragice şi fibrinoliză. Microscopic, există multiplii trombi fibrino-palchetari în arteriole, venule şi capilare.

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Capitolul III PATOLOGIE VASCULARĂ (II) EMBOLIA Embolia este migrarea intravasculară a unui corp străin urmată de oprirea sa bruscă într-un vas al cărui calibru este insuficient pentru a-l lăsa să treacă. Corpul străin se cheamă embol. El este reprezentat cel mai adesea de un cheag sanguin. Emboliile se datorează unor mecanisme variate şi pot avea consecinţe dramatice, în funcţie de natura şi sediul emboliei. Diferite tipuri de emboli Trombi (cheag sanguin fibrinocruoric) Eprezintă 95% din emboli. El poate fi mobilizat: - precoce când este puţin aderent - secundar, în zilele 5-10, prin fistulă purulentă. Punctul său de plecare este: - cel mai adesea venos (membre inferioare, micul bazin) cu răsunet pulmonar - rareori arterial periferic, deoarece trombozele sunt lent eolutive şi adesea organizate - câteodată aortic - câteodată cardiac. Poate fi vorba de un tromb mural dezvoltat într-un ventricul stâng pe un infarct miocardic, fie de o tromoboză a atriului stâng deasupra unei stenoze mitrale, sau de o vegetaţie valvulară pe fond de endocardită. Emboliile sut atunci arteriale, periferice sau viscerale, în marea circulaţie. Embolii de altă natură Sunt mai rare

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - embolii microbiene (septicopioemii, abcese) - celule canceroase, aflate la originea metastazelor - embolii gazoase, din cursul unei rupturi vasculare sau după decompresiune bruscă (boala chesonierilor, accidente de scufundare) - embolii ateromatoase, pornind de la o placă aterosclerotică ulcerată - embolii lipidice (grase), excepţionale, după injecţia de substanţe uleioase pe cale endovenoasă - embolii ale măduvei osoase după fracturi sau intervenţii ortopedice, sau după manevre de masaj cardiac - embolii parazitare. Căi de diseminare Embolul parcurge de obicei direcţia curentului sanguin. Detaşat dintrun tromb venos periferic, el atinge inima dreaptă, apoi artera pulmonară, unde se opreşte, în trunchiul sau în ramificaţia intraparenchimatoasă. Embolul format în inima dreaptă sau în aortă se opreşte într-un trunchi arterial din marea circulaţie. Consecinţele emboliilor consecinţelor locale sunt:

: - perturbări circulatorii legate de obstrucţia vasculară (cel mai frecvent infarcte) - legate de naura embolului un embol septic antrenează un abces metastatic sau un anevrism prin liză microbiană a peretelui vascular un embol neoplazic poate fi la originea unei metastaze tumorale.

conseciţele generale Sunt mai ales datorate emboliilor pulmonare: moarte subită, prin embolie masivă, dar şi prin emboli numeroşi de talie mică.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN ISCHEMIA Este termenul fiziopatologic care desemnează o diminuare a aportului sanguin arterial într-u teritoriu al oragaismului. Principlalele sale cauze locale sunt: - tromboza - embolia (embolia arterei sylviene duce la un ramolisment cerebral) - stenoza arterială (a carotidei interne). Principala sa cauză generală este starea de şoc cu scăderea debitului cardiac. Consecinţa sa cea mai gravă este necroza tisulară. Aceasta nu este totuşi constantă. Răsunetul unei ischemii asupra organismului depinde: - de rapiditatea instalării sale - de sensibilitatea ţesutului - de posibilitatea unei circulaţii compensatorii - de intensitatea şi durata ischemiei De exemplu, leziunile coronare pot antrena o ischemie: - pasageră traduse prin angină pectorală - prelungită provocând un infarct miocardic. INFARCTUL Acest termen creat de Laennec pentru descrierea unei leziuni pulmonare, vine din verbul infarcir, a umple de sânge. Actuamente este definit ca fiind "un focar circumscris de necroză ischemică datorită unei obliterări arteriale (sau unei insuficeinţe circulatorii), cu sau fără infiltrare hemoragică”. Necroza ischemică (sau de coagulare) este necroza tisulară datorită unei opriri totale sau unei diminuări a circulaţiei arteriale. Cauze Cauzele locale ale obstrucţiei arteriale sunt mai ales: - tromboza, adesea asociată leziunilor aterosclerotice - embolia, fibrinocruorică sau nu Cauzele generale sunt hipoxia, şocul hipovolemic. 19

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Diferite tipuri de infarct Infarctul poate fi : - alb (anemic) când zona necrozată este exsanguinată - roşu (hemoragic) când necroza este infiltrată cu sânge.

Infarctul alb Este un teritoriu de necroză exsanguinat datorită obliterării unei artere terminale, ca de exemplu în rinichi sau în splină. E vorba de o necroză de coagulare, cu conservarea contururilor tisulare. Infarctul renal Este un exemplu tipic şi frecvent de infarct alb. - macroscopic, există o zonă triunghiulară cu baza la corticală şi vârful către hil. Este albgălbui, uscat, bine delimitat de parenchimul sănătos, faţă de care se delimitează tranşant prin culoarea sa caracteristică. - microscopic, necroza de coagulare se caracterizează prin conservarea arhitecturii tisulare, pierderea colorabilităţii nucleiloor, omogenitatea citoplasmei, adesea intens colorate de către eozină. În ţesutul sănătos din jurul infarctului există o congestie capilară şi o eritrodiapedeză, traduse prin apariţia unui lizereu congestiv, vizibil uneori macroscopic. Pornind de la această zonă congestivă, polimorfonuclearele (PMN) şi macrofagele migrează către zona necrozată pe care o invadează. Evoluţia se face în mod normal către organizarea conjunctivă, după resorbţia materialului necrozat. Ea duce la formarea unei cicatrici retractile. Alte exemple de infarct alb Ele pot interesa: - splina - encefalul

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN extremităţile (gangrena)

Infarctul roşu Este un focar de necroză ischemică în care apare consecutiv o inundare sanguină, provenind de la o circulaţie anastomotică. Infarctul pulmonar Este un infarct roşu prin embolia sau tromboza unei artere pulmonare. - macroscopic, la început există un focar roşucongestiv, slab delimitat, de consistenţă suficient de fermă. După 48 de ore aspectul caracteristic este cel al unui focar roşu-negricios, foarte dens, cu baza la pleură (dacă este periferic), sau triunghiular dacă e situat în plin parnchim pleural (comparat cu o “trufă”). - microscopic, necroza de coagulare distruge ţesutul pulmonar cu conservarea desenului reţelei alveolare. Secundar, lumenele alveolare sunt invadate de un infiltrat hemoragic. Resorbţia începe către ziua a 7-a, cu apariţia unui granulom inflamator şi organizarea conjunctivă care evoluează către apariţia unei cicatrici fibroase, retractate, adesea pigmentate cu hemosiderină. O complicaţie fecventă este suprainfecţia, care realizează aspectul infarctului supurat. Obstrucţia arterei pulmonare provoacă: - prin iritarea plexurilor neurovegetative ale peretelui său o vasoconstricţie arteriolară. Rezultatul imediat este o anoxie şi o necroză ischemică a cavităţilor alveolare - prin fenomen reflex deschiderea anastomozelor (şunturilor) normal inchise între artera bronşică pe de o parte şi artera şi vena pulmonară pe de altă parte.

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Anoxia celulelor endoteliale ale capilarelor alveolare antrenează o vasodilataţie reflexă. Aceasta, asociată cu deschiderea anastomozelor, permite inundarea cu sânge a teritoriului necrozat. Alte infarcte viscerale sunt roşii, în mod constant sau nu - la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, infarctul de miocard, renal sau splenic sunt câteodată transformate din infarcte albe în roşii datorită stazei - infarctul cerebral poate fi hemoragic - infarctul intestinal este datorat cel mai adesea unei obstrucţii ateromatoase a arterei mezenterice superioare sau a ostiumului ei. Macroscopic, segmentul interesat capătă forma unui burjon violaceu, închis, ferm şi neted, însoţit de o interesare triunghiulară a mezenterului şi de o reacţie peritoneală serosanguinolentă. Infarctul miocardic În mod particular important prin marea sa frecvenţă şi gravitate, el se datorează cel mai des aterosclerozei coronariene. Topografia sa este deteminată de sediul obstrucţiei vasculare. E vorba cel mai frecvent de infarcte ventriculare stângi, anterioare, anteroseptale sau posterioare. Infarctele venticulare drepte sunt excepţionale. Dimensiunea infarctului e prin definiţie egală sau mai mare de 2 cm2. Este vorba cel mai adesea de inarcte albe. Extensia în grosimea peretelui ventricular este variabilă, permiţând a se face distincţia între infarcte sub-endocardice, sub-epicardice sau transmurale. Complicaţiile infarctului miocardic sunt: - locale, tromboza parietală, ruptura peretelui sau a unui pilier, anevrismul ventricular - embolia (pornind de la un tromb mural), tulburări de ritm, insuficienţă cardiacă. Morfopatologie - Infarctul de miocard nu e vizibil nici macroscopic nici la microscopul optic mai devreme de 24 de ore. 22

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Modificările sunt enzimatice şi ultrastructurale în această perioadă. - Infarctul constituit e vizibil după 48 de ore. - macroscopic, apare sub forma unui focar slab delimitat, mai pal sau mai brun, uneori mărginit de un picheteu hemoragic, de consistenţă moale, omogen, cu dispariţia aspectului fasciculat al miocardului normal. - microscopic, este caracterizat de o necroză a fibrelor miocardice, fie necroză de coagulare (fibre miocardice mai eozinofilice, dispariţia striaţiilor şi nuclei picnotici) fie necroză de lichefaţie (balonizarea fibrelor miocardice). Această necroză se însoţeşte de o reacţie inflamatorie interstiţială, edem, congestie, aflux de PMN şi câteodată eritrodiapedeză. În anumite cazuri, intensitatea infiltratului polinuclear poate fi responsabilă de liza celulară şi de dezintegrarea focarului de necroză putând antrena o ruptură cardiacă. - Evoluţia infarctului se face, pornind din săptămâna a 2-a, către cicatrizare: - macroscopic, cicatrice fibroasă, focar albicios, indurat, câteodată mutilant. - histologic, după deterjarea fibrelor necrozate, organizarea ţesutului cojunctiv duce la o fibroză depopulată de infiltrat inflamator şi cu dispariţia fibrelor miocardice. Această cicatrice fibroasă paote fi reponsabilă de micşorarea grosimii peretelui miocardic şi poate antrena o ectazie (anevrism) de ventricul stâng. INFARCTIZAREA HEMORAGICĂ Este o necroză de tip hemoragic consecuivă unei obstrucţii venoase. Ea se observă în numeroase organe (pulmon, splină, rinichi, intestin, testicul). Carateristicile sale macroscopice, histologice şi evolutive sunt acelea ale unui infarct roşu. Exemplul cel mai frecvent este infarctizarea hemoragică intestinală prin tromboză a venei mezenterice. APOPLEXIA

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Este un focar de infiltraţie hemoragică, cu sau fără necroză, fără obliterarea sau lezarea vasculară, prin perturbarea circulaţiei funcţionale. Această leziune se observă principal în perioada de activitate funcţională: - în pancres, în cursul digestiei - în aparatul genital feminin. Este apoplexia tubo-ovariană, caractersitică perioadei ovulare. HEMORRAGIA Este ieşirea sângelui în afara lumenului vascular. Ea poate fi: - externă - internă: tisulară, interstiţială, sau intra-cavitară. Ea poate: - fi datorată unei rupturi vasculare, traumatică sau spontană (prin creşterea butală a presiunii arteriale într-un vas cu perete lezat) - apare fără soluţie de continuitate a peretelui capilar, prin eritrodiapedeză, în caz de stază circulatorie importantă, sau în anumite inflamaţii hemoragice. Hemoragiile tisulare realizează: - purpura, formată din mici pete hemoragice, punctiforme, pe piele, mucoase, seroase - peteşii, mici hemoragii de talie variată ale pielii şi mucoaselor - echimozele, peteşii mai întinse - hematoamele, colecţii sanguine importante. Evoluţia unei hemoragii tisulare se face în mod normal către resorbţie, cu atât mai lentă cu cât hemoragia este mai întinsă, prin intermediul unei reacţii inflamatorii. Aceasta este o inflamaţie acută, formată printr-un aflux de polinucleare şi are loc în câteva ore. După câteva zile, distrucţia hematiilor eliberează hemosiderina care este fagocitată de căte macrofage sau apare sub formă liberă în ţesuturi.

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Alte posibiliăţi evolutive sunt: - formarea unei cicatrici fibroase, pigmentate, de hemosiderină. Această fibroză poate conţine şi calciu (noduli sidero-calcari). - închistarea unui hematom important printr-o scleroză periferică (chist hematic) - suprainfecţie prin diverşi germeni, dând naştere la abcese cu centru hemoragic. ŞOCUL Este o stare de deficit circulator acut antrenând o proastă irigaţie sanguină a ţesuturilor şi conducând rapid la o anoxie tisulară. După circumstanţele etiologice se disting următoarele forme de şoc: - hemoragic - traumatic - operator - cardiac - infecţios - prin pierdere de lichid extracelular (arsuri întinse) - toxic. Toate aceste forme etiologice au în comun proprietatea şocului de reducere brutală a volumului de sânge circulant prin diminuarea: - returului venos la inima dreaptă (şocul hipovolemic) - debitului cardiac stâng. Consecinţele viscerale ale şocului rezultă dintr-o jenă a irigaţiei normale tisulare, care provoacă o anoxie sau cel puţin o hipoxie rapidă: - în somac şi intestin, exulceraţii hemoragice net delimitate (ulcer de stres), cauză a hemoragiilor digestive - în rinichi, necroză tubulară acută cu ruptura membranei bazale a tubilor renali şi edem interstiţial. Celulele epiteliale se 25

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN necrozează şi descuamează formând cilindrii granuloşi şi pigmentaţi de hemolobină dezintegrată - în encefal, leziuni de ischemie tranzitorie regresivă sau definitivă. Ele se pot însoţi de leziuni de coagulare intravasculară diseminată însoţite de edem şi/sau hemoragie.

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Chapitre IV GENERALITES SUR LE PROCESSUS INFLAMMATOIRE

DEFINITION Le processus inflammatoire est l'ensemble des phénomènes réactionnels déclenchés, dans un organisme vivant, par l'agression d'un agent pathogène . Ce processus normal comprend des phénomènes qui mettent en œuvre des processus de défense immunologique : - phénomènes locaux dont rend compte l'étude d'un fragment tissulaire - phénomènes généraux, exprimés cliniquement par la fièvre et éventuellement l’altération de l’état général et biologiquement par le syndrome inflammatoire C'est un phénomène omnitissulaire qui normalement tend à limiter et à réparer les effets de l'agression. Il prend fin avec la réparation de la lésion. Il ne peut se dérouler que dans un tissu vascularisé (donc, pas dans certains tissus normalement avasculaires, comme le cartilage, la cornée). La réponse inflammatoire est à l'origine de la sécrétion de médiateurs, qui peuvent être pro ou anti-inflammatoires. Ces médiateurs peuvent modifier ou entretenir la réponse inflammatoire. PRINCIPALES CAUSES DE L'INFLAMMATION De nombreuses causes vont déclencher l'inflammation . Il existe des agents pathogènes exogènes et endogènes, dont le mode d'action n'est pas univoque. Agents pathogènes exogènes - causes physiques: traumatisme, chaleur, froid, radiations ionisantes... - causes chimiques

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN caustiques, toxiques, histamine ... corps étrangers - causes biochimiques : allergènes ou toutes substances antigéniques notamment alimentaires - agents infectieux, pouvant agir localement ou à distance par l'intermédiaire de toxines : microbes, virus, parasites, champignons Agents pathogènes endogènes - causes trophiques : troubles de la vascularisation, de l'innervation (voir les chapitres XI et XII) - lésions dégénératives - perturbations métaboliques (urée, goutte...) - conflit immunitaire (c’est-à-dire auto-immunité, déficit immunitaire, dysimmunité), complexes antigène-anticorps (chapitre VIII) - toutes lésions « non-inflammatoires » y compris les tumeurs, l’athérome… On remarque - que les causes infectieuses (micro-organismes) ne constituent qu'une petite partie des causes de l'inflammation - que certaines causes déterminent des lésions dont la morphologie est particulière, d'où la notion d'inflammation spécifique (chapitre V) - qu’un même agent pathogène peut donner des réactions inflammatoires différentes selon le terrain - que plusieurs causes peuvent être associées dans le déclenchement de la réaction inflammatoire.

LE DEROULEMENT DU PROCESSUS INFLAMMATOIRE Le processus inflammatoire est une séquence d'évènements. L'agression due à l'agent pathogène déclenche la réaction inflammatoire. Ces phénomènes aboutissent à une phase de réparation et à la cicatrisation.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les premières étapes Les évènements initiaux sont très difficiles à saisir. Schématiquement, le contact entre l'agent pathogène et l’organisme peut enclencher les phénomènes suivants, qui ne sont pas exclusifs entre eux processus d’élimination complète ou non du pathogène par des cellules de défense non spécifiques, cellules NK, macrophages, mastocytes, cellules de Paneth…, qui produisent des protéines directement toxiques pour le pathogène (ex : défensines des cellules de Paneth, protéines granulaires toxiques des mastocytes et des NK, substances vaso-actives (histamine, sérotonine), …) capture du pathogène et présentation de ses antigènes par une cellule située à la frontière entre l’extérieur et l’organisme. Cette frontière est située au niveau des épithéliums (digestifs, bronchiques). Les cellules impliquées peuvent être des cellules épithéliales, des cellules de Langerhans, des lymphocytes intraépithéliaux. Au cours de cette interaction des médiateurs (cytokines pro-inflammatoires, chimiokines inductibles) sont produits qui vont d’une part activer des cellules endothéliales et mononucléées, d’autre part attirer (chimiotactisme) les cellules inflammatoire au site du conflit. lésions cellulaires : elles peuvent être primitives induites par le pathogène ou secondaire liées aux médiateurs pro-inflammatoires (TNF) et/ou aux cellules inflammatoires elles-mêmes quand elles ont été attirées et activées. Dans tous les cas, des phénomènes d’auto-amplification ou au contraire de suppression modulent l’intensité de cette réponse. Quel que soit l'agent pathogène, les lésions cellulaires peuvent comporter - une étape réversible, liée à des perturbations métaboliques ( chapitre IX) - une étape irréversible, avec des altérations nucléaires : pycnose (rétraction et hypercolorabilité du noyau), caryolyse (dissolution des constituants du noyau qui devient peu colorable puis invisible), caryorrhexis (fragmentation du noyau). des altérations cytoplasmiques ( chapitres VII, IX et XII). 29

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Ces lésions s’appellent « mort cellulaire programmée » « non physiologique » ou apoptose , se traduisant par une fragmentation de l'ADN (corps apoptotiques), observée dans des conditions très variées : - atrophie hormono-dépendante, - cytotoxicité due aux lymphocytes T (rejet de greffe), - hépatite virale (corps de Councilman)... Les corps apoptotiques peuvent être phagocytés par des macrophages sans autre réaction inflammatoire. L’apoptose peut dans d’autres conditions être physiologique (embryogenèse). En pathologie inflammatoire, l’apoptose est liée au déclenchement dans le cytoplasme de la cellule cible, par le TNF ou les protéines cytotoxiques, d’une cascade d’activation enzymatique (les « caspases ») qui in fine clive l’ADN de cette cellule. La réaction inflammatoire Cette étape est sous-tendue par la sécrétion de médiateurs (chimiokines, cytokines) par les différentes cellules participant à la réponse inflammatoire (cellules épithéliales, cellules polynucléées, cellules mononucléées, cellules endothéliales). Ces médiateurs exercent leurs effets par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques (récepteurs de chimiokines, de cytokines) permettant l’attraction (chimiotactisme) et l’activation (prolifération, différenciation) des cellules inflammatoires avec des phénomènes de régulation soit pour amplifier soit pour arrêter la réponse inflammatoire. Deux systèmes cellulaires sont fondamentaux pour la mise en place de la réponse inflammatoire les cellules endothéliales Elles sont à la frontière entre le sang et les tissus ; elles sont impliquées dans le chimiotactisme et le trafic cellulaire. Quand elles sont activées, elles expriment des molécules d’adhérences spécifiques de ligands présents sur les cellules inflammatoires et elles sécrètent des chimiokines attirant ces cellules inflammatoires. Leur activation se traduit morphologiquement par un aspect turgescent. les cellules polynucléées et mononucléées Elles s’accumulent au site de l’inflammation, ce qui se traduit morphologiquement par un « infiltrat ». Il est commode de schématiser la réaction inflammatoire en deux phases successives étroitement liées :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la phase vasculo-sanguine - la phase cellulaire.

Les réactions vasculo-sanguines : phase exsudative (voie 1 du tableau I) Nous n'aborderons pas les phénomènes hémostatiques qui se produisent quand l'agent pathogène a déterminé une lésion vasculaire. Les réactions vasculo-sanguines comportent : - la congestion active - l'œdème inflammatoire - la diapédèse leucocytaire

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) La congestion active Elle est due à une vasodilatation survenant après une brève phase de vaso-constriction qui favorise l'hémostase. Elle est artériolaire puis capillaire, d'où une augmentation du débit sanguin local mais un ralentissement circulatoire. A l'examen microscopique, il existe une distension des capillaires qui apparaissent gorgés de sang, bordés par un endothélium turgescent. Cette congestion active est déterminée par - un mécanisme nerveux (nerfs vasomoteurs) - un mécanisme chimique. Parmi les substances à action vasodilatatrice, on peut citer - l'histamine, d'origine mastocytaire - la sérotonine, mastocytaire et plaquettaire - les kinines - les prostaglandines.

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L'action de l'histamine mastocytaire n'explique que les réactions vasculaires précoces. Elle est relayée notamment par les kinines. ) L'œdème inflammatoire C’est un phénomène actif dû au passage, à partir des vaisseaux congestifs, vers le milieu interstitiel, d'un liquide proche du plasma. Ce passage est lié à l'augmentation de la pression hydrostatique et surtout à l'augmentation de la perméabilité de la paroi vasculaire des capillaires et des veinules. L'œdème a pour conséquence : - de diluer le foyer inflammatoire - de limiter ce foyer par une barrière fibrineuse (fibrinogène) - de concentrer sur place les moyens de défense humoraux (immunoglobulines, complément, lysozyme) et d'apporter les médiateurs chimiques - de ralentir le courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise le phénomène suivant, la diapédèse leucocytaire.

L’œdème inflammatoire dans une cavité s'appelle un exsudat, riche en protéines, ce qui l'oppose au transsudat, pauvre en fibrine, d'origine mécanique (chapitre XI). ) La diapédèse Les cellules endothéliales forment l'interface entre le sang circulant et les tissus. Elles jouent un rôle important en physiologie dans la circulation, le peuplement et le « homing » des cellules mononucléées dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions, tube digestif, poumon, etc…). Ces phénomènes, qui prennent place pendant la vie embryonnaire et se poursuivent la vie durant, sont dépendants des systèmes des chimiokines constitutives et de leurs récepteurs. Certains couples chimiokines/récepteurs ne sont exprimés que dans certains tissus, permettant une

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN spécificité tissulaire du homing. Dans le développement de la réponse inflammatoire, notamment dans la diapédèse et les phénomènes qui la précèdent, d’autres médiateurs entrent en jeu, en particulier le groupe des chimiokines inductibles. La diapédèse leucocytaire est la traversée active des parois vasculaires par les leucocytes. Elle a surtout été étudiée sur les polynucléaires mais intéresse aussi les lymphocytes et les monocytes circulants. Elle est favorisée par le ralentissement circulatoire, la turgescence endothéliale, l'afflux leucocytaire. Elle débute par la margination des leucocytes qui adhèrent à la paroi endothéliale. Les polynucléaires émettent ensuite des pseudopodes, s'infiltrent entre les cellules endothéliales, puis traversent la membrane basale modifiée par une dépolymérisation. Des médiateurs chimiques, en particulier les cytokines "pro-inflammatoires" (comme l'IL1) et le TNF activent les cellules endothéliales. L'augmentation de l'expression à leur surface de certaines molécules d'adhésion (sélectine, ICAM1, V-CAM) permet l'adhérence des leucocytes. Les leucocytes migrent ainsi de façon spécifique vers le site inflammatoire, car seules les cellules endothéliales activées expriment les molécules d'adhésion responsables du ralentissement des leucocytes puis de leur adhésion. Morphologiquement, la diapédèse leucocytaire entraîne la formation de manchons de polynucléaires autour des vaisseaux dilatés. Elle permet la phagocytose. L'érythrodiapédèse est un phénomène pathologique traduit par le passage d'hématies hors des vaisseaux, ce qui détermine des hémorragies interstitielles. Elle implique des lésions des parois capillaires. Elle est importante dans certaines inflammations (chapitres VII et VIII). ) La phagocytose C’est l'incorporation, par une cellule, de substances étrangères qui sont soumises à une digestion par les enzymes cellulaires. Il existe 2 types de phagocytose, la microphagocytose assurée par les polynucléaires neutrophiles et la macrophagocytose assurée par les histiocytes-macrophages. La microphagocytose intervient plus précocément bien que les 2 phénomènes

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN puissent être associés. Les polynucléaires phagocytent en règle les débris de petite taille et les germes microbiens dont ils s'approchent grâce à leurs mouvements amœboïdes et à leur chimiotactisme positif induit par les produits de la lyse cellulaire et tissulaire, les fractions du complément, les facteurs bactériens solubles, les facteurs de coagulation. Au cours de ce phénomène actif de microphagocytose, ils s'accolent à la substance à phagocyter, puis l'englobent dans une vacuole cytoplasmique. Il se forme ainsi un phagosome dans lequel sont déversées les enzymes lysosomiales (phagolysosome) qui digèrent la substance étrangère. La microphagocytose est une arme à double tranchant, elle peut avoir : - une action bénéfique due à la digestion de l'agent pathogène - une action nocive par libération, dans le milieu environnant, du contenu enzymatique cytotoxique. par lyse de la cellule phagocytaire et formation d'un amas de tissus nécrosés et de cellules altérées ou tuées (pus, chapitre III). par dissémination de corps bactériens non lysés par les polynucléaires. Dans les inflammations graves, la production excessive de cytokines (comme IL1, TNF , IL6) peut être responsable de manifestations systémiques.

Les réactions cellulaires ) Généralités Qu'elles succèdent au stade précédent ou qu'elles semblent survenir d'emblée, les réactions cellulaires ont pour conséquence d'amener sur place

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - des éléments essentiels aux processus de défense immunologique (lymphocytes, plasmocytes) - des cellules douées d'activité phagocytaire visà-vis de substances ou de débris qui n'ont pu être absorbés par les polynucléaires. Ces cellules macrophagiques sont d'origine histiocytaire. Cette macrophagocytose s'associe à la microphagocytose déjà décrite pour réaliser l'ensemble des phénomènes de phagocytose. - des cellules de soutien, les fibroblastes. Les possibilités d'adaptation des cellules se traduisent par 3 phénomènes : - la différenciation est une modification morphologique et/ou fonctionnelle d'une cellule qui aboutit à un comportement physiologique différent. C'est un mécanisme très répandu qui peut être physiologique ou pathologique. Ces cellules deviennent des cellules effectrices sous la dépendance de cytokines. - le chimiotactisme est la faculté, pour certaines cellules, de se déplacer sous la dépendance de chimiokines et de molécules d’adhérence; elle va de pair avec la différenciation (mobilisation des histiocytes fixes du tissu conjonctif). - la prolifération est l'augmentation des divisions cellulaires. Elle peut se faire sur place ou à distance (moelle osseuse ou ganglions). Elle est surtout due à l'apparition dans le foyer inflammatoire de substances qui activent la division cellulaire sous la dépendance de facteurs de croissance. Les réactions cellulaires sont associées à une néogénèse vasculaire, faite de vaisseaux à endothélium turgescent qui se dirigent vers le foyer inflammatoire. ) Infiltrat avec des cellules inflammatoires à prédominance macrophagique et lymphocytaire (voie 2 du tableau I) Les macrophages activés vont produire des cytokines 35

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN (comme IL12). Celles-ci jouent un rôle essentiel dans la mise en place d'une réponse immunitaire de type cellulaire avec accumulation des lymphocytes T et production de cytokines de type "Th1" comme l'Interféron gamma . Les cytokines sécrétées par les lymphocytes activent souvent en retour les macrophages et augmentent la production d'IL1, de TNF  et d'IL12. L'infiltrat inflammatoire peut de plus contenir de nombreux polynucléaires éosinophiles. Dans cette réponse les cellules effectrices sont majoritairement des lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL). ) Infiltrat avec des cellules inflammatoires à prédominance lymphocytaire et plasmocytaire (voie 3 du tableau I) Cette voie comporte le recrutement de lymphocytes particuliers sécrétant des cytokines de type "Th2" (notamment IL4) et induisant une réponse immunitaire de type humoral avec sécrétion d'immunoglobulines par les plasmocytes qui correspondent aux cellules effectrices. ) Infiltrat mélangé Exemples d'inflammations - voie 1 avec infiltrat inflammatoire à prédominance de polynucléaires neutrophiles : certaines infections éventuellement bactériennes (appendicite, salpingite, pneumopathie aiguë, abcès) - voies 2 et 3 avec accumulation de cellules mononucléées : certaines infections virales (hépatite virale), rejet aigu d'allogreffe, certaines inflammations allergiques (asthme).

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RESULTATS DE L'INFLAMMATION A partir des trois voies de l'inflammation aiguë (tableau II), plusieurs évolutions sont possibles. Elles dépendent : - de la gravité de l'inflammation, de l'importance de l'infiltrat inflammatoire - de la nature de l'agent pathogène causal - des caractéristiques propres à l'hôte, en particulier son état immunitaire - des dégâts tissulaires, surtout de la nécrose engendrée par l'agent pathogène ou par la réaction inflammatoire qui dépasse son rôle bénéfique.

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Dans la voie 1, il peut y avoir : - résolution, éventuellement restitution ad integrum - auto-entretien de l'inflammation aiguë, nécrose des polynucléaires et abcédation - apparition d'un infiltrat de cellules mononucléées à la voie 2 ou 3)

(passage

- fibrose Dans la voie 2, il peut y avoir : - résolution, éventuellement restitution ad integrum - auto-entretien et accumulation de cellules mononucléées, réaction de type hypersensibilité retardée, formation d'un granulome épithélioïde - fibrose Dans la voie 3, il peut y avoir : - résolution, éventuellement restitution ad integrum

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - auto-entretien et accumulation de lymphocytes et de plasmocytes, sécrétion d'immunoglobulines et hypergammaglobulinémie périphérique - fibrose Dans ces trois voies, s'il a existé une nécrose, la cicatrisation se fait par l'intermédiaire d'un tissu conjonctif appelé bourgeon charnu . Il comprend : - des cellules, les unes diapédésées, les autres mobilisées sur place, formant une population dense et polymorphe, le granulome inflammatoire fait de polynucléaires neutrophiles et parfois éosinophiles, de lymphocytes et plasmocytes, d'histiocytes, de fibroblastes. - de nombreux capillaires

, souvent dilatés, congestifs

- une substance interstitielle abondante, œdémateuse Le terme de granulome inflammatoire (ou, sous forme simplifiée, de granulome) peut être complété pour préciser : - la cause de la lésion : granulome à corps étranger ( chapitre VI). - la population cellulaire prédominante: granulome plasmocytaire, granulome histiocytaire, granulome épithélioïde. A partir du bourgeon charnu ou blastème de régénération se fera la cicatrisation (chapitre IV).

Rappel Les molécules d'adhésion sont des protéines exprimées à la surface d'une cellule, capables d'assurer une adhésion sélective, voire spécifique, entre deux cellules ou entre une cellule et la matrice extracellulaire en inter-agissant avec un nombre limité de molécules appelées ligands. Elles mettent en relation les milieux extra et intracellulaires. Il existe cinq familles principales : - les cadhérines,

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la super famille des immunoglobulines: famille N-CAM, famille de l'ACE, protéines d'adhésion endothéliale (ICAM1, ICAM2, V-CAM), protéines d'adhésion leucocytaire, - les intégrines, - les sélectines, - les CD44.

Les cytokines sont des facteurs solubles produits par les leucocytes et agissant localement ou à distance. On distingue : - les cytokines "pro-inflammatoires" (IL1, IL6, TNF) - les cytokines immunorégulatrices "Th1" (IL2, interféron ) induisant une réponse immunitaire de type cellulaire - les cytokines immunorégulatrices "Th2" (IL4, IL10 qui a un effet anti-inflammatoire majeur) induisant une réponse immunitaire de type humoral. Les chimiokines sont fonctionnellement classées en constitutives (rôle dans le peuplement normal en cellules mononucléées des tissus) et inductibles (rôle dans l’inflammation). Il existe deux grandes classes chimiques : les CC et les CXC chimiokines. Les cytokines et les chimiokines exercent leurs effets par l’intermédiaire de récepteurs.

CHAPITRE IV - Résumé Le processus inflammatoire est l’ensemble des phénomènes réactionnels (vasculaire, cellulaire et humoral) déclenchés dans un organisme vivant par l’agression d’un agent pathogène. Il ne peut se dérouler que dans un tissu vascularisé. Les causes de l’inflammation peuvent être exogènes (physiques, chimiques, biochimiques, infectieuses) ou endogènes (trophiques, dégénératives, métaboliques, immunologiques, tumeurs). Le processus inflammatoire est une séquence d’évènements : 40

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - phase initiale : élimination et/ou capture du pathogène, entraînant des lésions cellulaires (nécrose, apoptose) - réaction inflammatoire proprement dite. La réaction inflammatoire se déroule dans le tissu conjonctif. Elle met en jeu des phénomènes cellulaires (cellules endothéliales, polynucléaires et cellules mononucléées, connaître leurs rôles) et humoraux Elle se déroule en 2 phases successives étroitement liées : 1) phase vasculo-sanguine (exsudative) congestion oedème diapédèse phagocytose (microphagocytose par les polynucléaires) 2) phase cellulaire (lymphocytes, plasmocytes, macrophages) différentiation (adaptation des cellules) chimiotactisme (mobilisation) prolifération Selon la prédominance de tel ou tel phénomènes, on distingue plusieurs types d’inflammation : prédominance de lymphocytes et macrophages (cytokines+++) = réponse immunitaire de type cellulaire prédominance de lymphocytes et plasmocytes =réponse immunitaire de type humoral). On peut distinguer : - l’inflammation aiguë dans laquelle prédomine les phénomènes vasculaires et les polynucléaires - l’inflammation chronique dans laquelle prédomine la réaction cellulaire (connaître la notion de granulome). Les résultats de l’inflammation dépendent de nombreux facteurs et vont de la guérison totale avec retour à l’état normal initial (restitutio ad integrum), à l’autoentretien du processus qui devient chronique, à la destruction totale du tissu ou au développement d’une lésion dite « bourgeon charnu ». Chapitre - V LES DIFFERENTES FORMES DE L'INFLAMMATION

Le déroulement du processus inflammatoire est toujours le même : - réactions vasculo-sanguines (exsudatives), éventuellement accompagnées de nécrose - réactions cellulaires (phase productive) - remaniements du tissu conjonctif aboutissant à la cicatrisation et pouvant s’accompagner de fibrose (sclérose )

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Le processus inflammatoire est modulé par de multiples facteurs qui dépendent de l'agent pathogène, du terrain, de la prédominance de l'un des phénomènes élémentaires et de la durée de l’évolution. VARIETES MORPHOLOGIQUES Inflammations aiguës, exsudatives Caractérisées par la prédominance de la réaction vasculaire, elles ont généralement un début brutal et une évolution brève. - L'inflammation congestive est fugace, rapidement résolutive. Elle se traduit par une simple congestion artériolaire et capillaire (érythème solaire). - L'inflammation œdémateuse est caractérisée par la présence dans le tissu interstitiel d’un exsudat pauvre en fibrine (urticaire). - L'inflammation fibrineuse comprend une exsudation plasmatique riche en fibrine. La coagulation de la fibrine peut aboutir à la constitution de dépôts solides (fausses membranes de l'angine diphtérique, alvéolite fibrineuse du stade d'hépatisation rouge de la pneumonie). - L'inflammation fibrino-leucocytaire associe un exsudat fibrineux et un afflux leucocytaire par diapédèse (alvéolite fibrino-leucocytaire de l'hépatisation grise de la pneumonie). - L'inflammation hémorragique comporte une infiltration d'hématies extravasées. Cette érythrodiapédèse est la conséquence d'une fragilisation de l'endothélium. Elle est due à l'agent pathogène lui-même (syndrome grave des maladies infectieuses) ou à une perturbation vasculaire préexistante avec stase (alvéolite hémorragique du poumon cardiaque). - L'inflammation gangréneuse est caractérisée par une nécrose tissulaire extensive en rapport avec des obstructions vasculaires et/ou des infections à germes anaérobies (appendicite, cholécystite). - L'inflammation purulente est caractérisée par l’importance de la diapédèse leucocytaire et de la nécrose, aboutissant à la formation de pus , constitué : de débris nécrosés de polynucléaires normaux et altérés 42

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN de cellules ayant des propriétés phagocytaires : polynucléaires et macrophages (chapitre II). L’inflammation purulente est souvent secondaire à une inoculation bactérienne dans les tissus ou les organes, soit directe, soit par septicémie. Elle peut aussi être aseptique, secondaire à une nécrose tissulaire. Elle se développe : - dans une cavité préexistante (plèvre, articulation...), c'est un empyème . - dans un tissu plein, sous-cutané ou profond. La suppuration est d’abord diffuse, mal limitée, c'est la phase phlegmoneuse . Elle peut ensuite se collecter et former un abcès . La constitution d’un abcès va donc passer par deux phases : - La phase phlegmoneuse est marquée par des phénomènes vasculaires et exsudatifs importants : congestion, œdème, diapédèse. Le foyer atteint est large, prolongé par une lymphangite. A la palpation la lésion est uniformément indurée. - La phase de collection est caractérisée par une nécrose suppurée . La lésion est circonscrite. Le pus occupe le centre d'une poche inflammatoire qui présente, de dedans en dehors, les différents aspects du processus inflammatoire. A ce stade la palpation permet de reconnaître la présence d’une masse liquidienne (fluctuation), et de poser l’indication d’un drainage chirurgical. On distingue alors microscopiquement : une zone centrale, constituée par le pus, et dans laquelle toute structure tissulaire a disparu une paroi, qui comprend deux zones concentriques : membrane pyogène interne, coque fibreuse externe.

La membrane pyogène correspond aux phénomènes de réparation avec apparition de macrophages, néogénèse vasculaire et prolifération fibroblastique, associés à des phénomènes vasculaires (congestion, œdème, diapédèse). Sa formation permet la limitation et la collection du foyer purulent. La coque fibreuse va s’épaissir progressivement si l’abcès n’est pas détergé. L'évolution de l'abcès est favorable ( chapitre IV) après détersion spontanée ou chirurgicale avec parfois une cicatrice fibreuse. L'évolution peut être défavorable

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - si les phénomènes de nécrose l'emportent sur les mécanismes de collection, la lésion reste un phlegmon , sans possibilité de traitement chirurgical. - la fistulisation n'aboutit qu'à une détersion insuffisante et ne permet pas une bonne cicatrisation. - si la détersion n'a pas lieu, il existe une production exagérée de collagène aboutissant à l'enkystement de la nécrose, qui peut se calcifier.

Inflammation à prédominance cellulaire Qu'elle succède au stade précédent ou qu'elle semble survenir d'emblée, cette inflammation est caractérisée par la prédominance des cellules mononucléées (lymphocytes, plasmocytes, histiocytes). C'est une inflammation productive qui s’accompagne d’une multiplication des fibroblastes et des vaisseaux. Certains agents pathogènes entraînent une réaction cellulaire particulière, faite de cellules épithélioïdes, géantes et lymphocytaires. Ceci réalise le granulome tuberculoïde ou réaction folliculaire (chapitres V et VI), substrat de l'inflammation granulomateuse . En certains cas, la répétition des processus de défense immunitaire aboutit à l'accumulation de cellules immunocompétentes, c'est-à-dire de lymphocytes et de plasmocytes. C'est le cas des maladies dites auto-immunes (chapitre VIII). La réaction macrophagique qui se développe au contact de corps étrangers non résorbables (matériel de suture chirurgicale, cristaux) est une réaction histiocytaire presque pure. Les histiocytes macrophages constituent de volumineux éléments plasmodiaux qui englobent le corps étranger (chapitre VI).

Inflammation chronique Elle est caractérisée par la prédominance de la fibrose . Les stades initiaux sont discrets ou inapparents. La fibrose est d'aspect et d'intensité variés. Elle peut être mutilante, détruisant l'architecture générale de l'organe (cirrhose hépatique). Elle peut être systématisée, se développant le long des cloisons conjonctives normales préexistantes (chapitre IV). Les différents types évolutifs

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN d'inflammation peuvent être ainsi schématisés.

VARIETES EVOLUTIVES Il existe cliniquement des affections - brèves, violentes, évoluant rapidement, dites aiguës - plus prolongées - traînantes, torpides, dites chroniques. Le plus souvent, le schéma clinique et la structure histologique sont superposables (maladies infectieuses cliniquement aiguës et caractérisées par des phénomènes exsudatifs). En revanche, parfois, des lésions aiguës s'ajoutent à une maladie chronique. CHAPITRE V - Résumé Le déroulement du processus inflammatoire : - est toujours le même (phase vasculo-sanguine et phase cellulaire, remaniements du tissu conjonctif), - mais l’inflammation peut revêtir différentes formes dépendant de l’agent causal, de l’hôte, de la prédominance de telle ou telle réaction et de la durée de l'évolution. On distingue des variétés morphologiques (à connaître): - des inflammations aiguës, exsudatives : congestive, oedémateuse, fibrineuse, fibrino-leucocytaire, hémorragique, gangréneuse purulente (connaître la définition et les caractères morphologiques et évolutifs de l’abcès). - des inflammations à prédominance cellulaire (notion d’inflammation granulomateuse à connaître) - des inflammations chroniques dans lesquelles prédomine la fibrose.

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Chapitre - VI LES RESULTATS DU PROCESSUS INFLAMMATOIRE

SANS DESTRUCTION TISSULAIRE IMPORTANTE, RESTITUTION INTEGRALE 46

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Condition rarement réalisée, qui est observée après une inflammation minime. AVEC DESTRUCTION TISSULAIRE Nécrose et extension de l'inflammation L'inflammation aboutit souvent à une destruction plus ou moins étendue des tissus où elle se déroule. Ces lésions sont le résultat de l'action de l'agent pathogène et de l'évolution secondaire du processus inflammatoire. La nécrose

peut être due :

- à l'agent pathogène virus germes (staphylocoque doré en particulier)

- à l'inflammation elle-même: enzymes protéolytiques - à des troubles circulatoires destruction des vaisseaux thrombose compression vasculaire.

Régénération tissulaire et cicatrisation La régénération tissulaire est le processus qui aboutit à la reconstitution plus ou moins parfaite d'un tissu après une destruction.

Conditions de cicatrisation

deux conditions sont nécessaires : détersion et coaptation.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN La détersion est l'élimination des débris tissulaires nécrosés. Elle se fait : - par les macrophages, si la nécrose est peu abondante - par traitement chirurgical (débridement d’une plaie, incision d’abcès ) ou médical (pansements) - par évacuation spontanée, fistulisation à la peau ou dans un conduit naturel. Elle doit être complète et s’accompagner d’une désinfection: rôle néfaste d’un drainage défectueux et d’un traitement antibiotique inadapté. Son moment est capital. L'incision d'un abcès doit être faite au stade de fluctuation, lorsque l'abcès est collecté. Si l'incision est pratiquée trop tôt, la cicatrisation se fait mal. Si l'incision est pratiquée trop tard, il existe déjà une coque fibreuse qui va également perturber la cicatrisation ( chapitre III). La coaptation est l'accolement des bords de la perte de substance après détersion. Elle peut être spontanée dans les tissus riches en fibres élastiques: peau, poumon. Elle peut être réalisée chirurgicalement: suture après élimination de la nécrose. D'autres facteurs influent sur la cicatrisation. - durée de l'inflammation: cicatrisation rapide des inflammations courtes, difficile des inflammations torpides - répétition des phénomènes nécrotiques, entravant le déroulement normal du processus inflammatoire - localisation : cicatrisation très rapide des plaies du cuir chevelu, très lente des plaies de la peau pré-tibiale - conditions de vascularisation et d'innervation : cicatrisation difficile et évolution torpide des plaies chez les artéritiques, les paraplégiques - facteurs généraux : âge, carences vitaminiques, facteurs hormonaux, traitement corticoïde

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - régénération excessive aboutissant à un bourgeon charnu exubérant, botriomycome ou pseudo-tumeur inflammatoire nécessitant un nitratage voire une exérèse - perte de substance cutanée très étendue imposant une greffe. Résultats de la cicatrisation cicatrisation normale Le bourgeon charnu ou blastème de régénération est un tissu conjonctif jeune, qui réalise l'organisation du foyer inflammatoire. Il est initialement constitué par les éléments du granulome: polynucléaires, histiocytes, plasmocytes. A partir du 7ème jour, apparaissent des fibroblastes qui vont élaborer du collagène, puis des cellules endothéliales qui vont former des capillaires. Ces néovaisseaux sont nombreux et forment un éventail perpendiculaire à la surface. Au cours de l'évolution, les éléments cellulaires se raréfient et le collagène se densifie. Dans un bourgeon charnu cutané ou muqueux, les étapes de cette évolution sont visibles de la profondeur vers la surface. Le bourgeon charnu est un tissu conjonctif jeune banal. Il peut évoluer en un tissu fibreux cicatriciel, mais il est doué d'une grande plasticité, pouvant servir de matrice pour la réparation de tissus conjonctifs spécialisés : cicatrisation parfaite du tissu musculaire lisse utérin après césarienne ; reconstruction osseuse après cal fracturaire. Cicatrisation pathologique, fibrose (scleros = dur)

ou sclérose

Elle se définit comme l'augmentation de la trame conjonctive d'un tissu. Elle peut être : - jeune : ferme, peu dense, très cellulaire, riche en éléments inflammatoires

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - ancienne : dure, très peu cellulaire, surtout constituée de fibres collagènes. Au maximum est constituée la sclérose hyaline (hyalin: aspect vitreux et homogène, de coloration éosinophile) - atrophique : remplaçant un tissu spécialisé en le rétractant (cicatrices de pyélonéphrite, d'infarctus du myocarde ). Cette sclérose quand elle est très étendue peut être désastreuse sur le plan structural et fonctionnel. - hypertrophique : chéloïde - mutilante : cirrhose, sclérose d'enkystement d'un abcès - systématisée : fibrose portale hépatique. Une fibrose constituée peut : - rester stable - s’aggraver sous l’action répétée des agressions - régresser, rarement, si sa cause disparaît.

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La sclérose est en général d'origine inflammatoire, mais elle peut également être due à d'autres causes : en particulier vieillissement tissulaire, cause métabolique, réaction au processus tumoral.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les tissus épithéliaux et l'inflammation Les cellules épithéliales, si elles n'entrent pas directement dans la réaction inflammatoire qui est uniquement conjonctive, en sont souvent la cause, et en subissent toujours les conséquences. Les tissus épithéliaux ne participent pas directement au processus inflammatoire Le développement du bourgeon charnu crée un lit vasculaire qui va permettre la réépithélialisation d'une plaie cutanée ou muqueuse. Celle-ci se fait par glissement des cellules épithéliales qui se divisent sur les berges. Les tissus épithéliaux peuvent être responsables de l'inflammation Dans le foie, la nécrose des hépatocytes (cellules épithéliales) est suivie d’une régénération avec réaction inflammatoire minime ou nulle si l'agression est de courte durée. La guérison est sans séquelles. Si au contraire l'agression est chronique ou répétée (alcoolisme, hépatite virale), la nécrose épithéliale entraîne une importante réaction inflammatoire du tissu conjonctif et l’évolution vers la cirrhose définie par: - la perte de l'architecture lobulaire normale du foie, avec destruction partielle du parenchyme hépatique, - la présence de nodules de régénération hépatocytaire et d'une sclérose cicatricielle mutilante. Microscopiquement - les nodules de régénération sont fait de travées hépatocytaires irrégulières. Ils ont perdu les connexions vasculaires et biliaires normales du lobule hépatique et ne sont pas centrés par une veine centro-lobulaire. - la sclérose annulaire entoure les nodules de régénération. Elle contient des cellules inflammatoires, de nombreux vaisseaux et des néoductules biliaires . -

il en résulte un bouleversement de l'architecture, avec en particulier disparition des espaces portes.

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Les tissus épithéliaux peuvent subir des modifications Métaplasie La métaplasie est une anomalie acquise résultant de la transformation d'un tissu en un autre tissu, de structure et de fonction différentes, normal quant à son architecture, mais anormal quant à sa localisation. - elle peut être physiologique (métaplasie déciduale du chorion cytogène de l'endomètre). - elle est en fait le plus souvent pathologique, liée soit à un processus inflammatoire, soit à une cause toxique, chimique ou hormonale. - elle est rarement directe se produisant à partir de cellules adultes déjà différenciées. Dans la cavité buccale, la transformation de la muqueuse malpighienne normale en une muqueuse malpighienne kératinisée s’appelle leucoplasie. - elle est le plus souvent indirecte. La nouvelle différenciation se fait par modification de la maturation des cellules jeunes. - elle va donner naissance à un tissu morphologiquement différent : métaplasie épithéliale: métaplasie malpighienne d'un revêtement cylindrique (bronche , endocol utérin, vésicule biliaire), métaplasie intestinale d'une muqueuse gastrique au voisinage d'un ulcère. métaplasie conjonctive: métaplasie osseuse du cartilage, métaplasie myéloïde de la rate.

- elle peut être régressive et aboutir à un tissu simplifié : transformation d'un épithélium de type gastrique en un épithélium de type intestinal au cours des gastrites chroniques ou au voisinage d'un ulcère (= dédifférenciation). 53

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La métaplasie n'est pas une lésion précancéreuse ( chapitre XV). Régénération hyperplasique La régénération hyperplasique est l'augmentation de la masse d'un organe ou d'une portion d'organe due à une augmentation du nombre de ses cellules. Elle peut être d'origine inflammatoire, hyperplasie papillomateuse de la peau ou des muqueuses malpighiennes, nodules de régénération des cirrhoses .

CHAPITRE VI – RESUME L'inflammation aboutit souvent à une destruction plus ou moins étendue des tissus et la régénération tissulaire aboutit à une reconstitution plus ou moins parfaite. Si la réaction inflammatoire est conjonctive, la nécrose d'un tissu épithélial peut être à l'origine d'une inflammation dont l'importance et l'évolution sont fonction de la répétition de l'agression. La cicatrisation nécessite : - l'élimination complète des débris tissulaires nécrosés (détersion) - l'accolement des bords de la perte de substance (coaptation). Au cours d'une cicatrisation normale, il existe un bourgeon charnu (connaître la définition et savoir le décrire) comportant des cellules inflammatoires (polynucléaires, histiocytes, plasmocytes), des fibroblastes et des néovaisseaux. Lors d'une cicatrisation pathologique, il existe une augmentation de la trame conjonctive du tissu aboutissant à une fibrose qui peut rester stable ou s'aggraver. Par exemple, dans le foie, l'agression chronique ou répétée des hépatocytes est suivie d'une régénération des cellules épithéliales avec une réaction inflammatoire du tissu conjonctif plus ou moins importante pouvant aboutir à une cirrhose (nodule de régénération, sclérose mutilante). La métaplasie (connaître la définition) peut être d’origine inflammatoire, toxique, chimique, hormonale ou être physiologique. Les lésions inflammatoires peuvent entraîner des métaplasies épithéliales et/ou conjonctives. La régénération épithéliale hyperplasique (connaître la définition d’une hyperplasie) observée après une inflammation peut réaliser sur la peau ou les muqueuses malpighiennes, une hyperplasie papillomateuse.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Chapitre VII LA TUBERCULOSE

La tuberculose est un exemple d'inflammation spécifique

.

Une inflammation est dite spécifique : - quand elle comprend des lésions morphologiques évocatrices d'une cause ou d'un groupe de causes : nécrose caséeuse de la tuberculose, réaction folliculaire, cellules géantes à corps étrangers, aspects de certaines viroses - quand il est possible de mettre en évidence, dans les tissus, l'agent causal, parasites, champignons, germes, corps étranger. La tuberculose réunit l'ensemble des lésions tissulaires qui sont en rapport avec la présence et l'activité du bacille tuberculeux dans l'organisme. HISTOGENESE DES LESIONS TUBERCULEUSES Arrivée du bacille tuberculeux dans un tissu Elle déclenche une réaction inflammatoire aiguë

qui comprend :

- une congestion active, - un œdème inflammatoire, - une diapédèse leucocytaire, - des réactions cellulaires avec apparition de cellules macrophagiques. Il s'agit donc d'une réaction inflammatoire d'aspect non spécifique, mais dans laquelle le bacille tuberculeux peut être mis en évidence par des colorations spéciales : - la coloration de Ziehl

,

- la coloration par l'Auramine . En lumière ultra-violette, les bacilles tuberculeux ont une fluorescence vert argenté. Evolution de la réaction inflammatoire aiguë exsudative a - L'inflammation peut régresser et disparaître sans laisser de trace, réalisant une guérison parfaite. Cette évolution est

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN exceptionnellement spontanée, elle est surtout induite par un traitement précoce.

b - L'inflammation aiguë peut évoluer vers un stade à prédominance cellulaire, qui se caractérise par une réaction folliculaire . Cette évolution est due à la mort des bacilles tuberculeux, dont la lyse libère des phospholipides (contenus surtout dans leur capsule) ; la présence de ces phospholipides dans les tissus induit une inflammation à prédominance cellulaire, productive, qui associe 3 éléments : - des cellules histiocytaires qui prennent l'aspect de cellules épithélioïdes , à limites floues, à cytoplasme abondant et faiblement éosinophile, à noyau ovoïde, - cellules géantes de Langhans qui sont des plasmodes à cytoplasme très abondant et éosinophile, à noyaux très nombreux rangés typiquement en demi-cercle - des lymphocytes en couronne périphérique. Puisque le follicule est induit par la nécrose des bacilles tuberculeux, il n'en contient plus. Devant un follicule isolé, on ne peut donc faire la différence entre une lésion tuberculeuse et une réaction épithéliogigantocellulaire d'autre origine (chapitre VI). c - L'inflammation aiguë exsudative peut, en cas de multiplication des bacilles tuberculeux, sur terrain sensibilisé, devenir nécrosante. Cette nécrose, spécifique de l'inflammation tuberculeuse, est le caséum ou nécrose caséeuse. Le caséum est histologiquement une substance éosinophile finement granuleuse, dépourvue de cellules. Il est d'aspect homogène sur la coloration usuelle, mais contient des restes de fibres collagènes, réticuliniques et élastiques (mises en évidence par des colorations spéciales). Quand le caséum vient de se constituer, il contient des bacilles tuberculeux qu'on peut colorer. Ultérieurement, ces bacilles tuberculeux se nécrosent dans le caséum mal vascularisé, ce qui induit une réaction folliculaire (faite de cellules

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN épithélioïdes, de cellules géantes et de lymphocytes) autour du caséum : la lésion est donc caséo-folliculaire . d - La réaction folliculaire évolue vers une lésion chronique fibreuse . Des cellules conjonctives et des fibres collagènes dissocient les cellules épithélioïdes et géantes et les lymphocytes, puis les remplacent totalement. Le follicule simple devient un amas fibreux homogène. La lésion caséo-folliculaire se transforme en lésion caséo-fibreuse . L'ensemble de ces faits peut donc être schématisé, comme toute inflammation, en trois stades - stade aigu caractérisé par une inflammation exsudative ou par une inflammation nécrosante spécifique réalisant l'aspect du caséum

,

- stade caractérisé par la réaction folliculaire - stade chronique fait de fibrose EVOLUTION DU CASEUM Le caséum ou nécrose caséeuse ne se résorbe jamais De plus, il ne peut jamais être pénétré, dissocié et remplacé par une fibrose mutilante : ces caractères le distinguent donc d'autres types de nécrose (ischémique, hémorragique, suppurée...) Il possède trois possibilités évolutives - Il peut persister indéfiniment, entouré par une fibrose d'enkystement, - il peut se dessécher et ultérieurement se calcifier

,

- il peut au contraire se liquéfier, se ramollir, par modification du régime circulatoire local. Le caséum ramolli apparaît histologiquement basophile et infiltré de débris cellulaires, de noyaux pycnotiques et de polynucléaires. Le ramollissement

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN du caséum coïncide avec une intense multiplication des bacilles tuberculeux.

Les conséquences du ramollissement de la lésion.

du caséum dépendent du siège

Si le caséum ne peut s'évacuer et reste en place, la lésion est un abcès froid tuberculeux Si le caséum peut s'éliminer par un conduit de drainage naturel, il se forme une cavité creusée dans un viscère plein : c'est une caverne tuberculeuse Si la nécrose intéresse un revêtement (peau ou muqueuse), il se forme une ulcération tuberculeuse, à fond sanieux et irrégulier.

Les cavernes tuberculeuses Elles sont surtout fréquentes dans le poumon où elles sont drainées par les bronches. Elles siègent plus rarement dans le rein où elles se drainent par les voies urinaires. Exceptionnellement, elles peuvent siéger dans le foie où le caséum s'évacue par les voies biliaires. Quand les cavernes contiennent encore du caséum, elles ne sont pas détergées, elles sont donc évolutives - il peut s'agir d'une simple fente creusée dans un bloc de caséum : c'est une caverne à paroi nécrotique et exsudative (schéma a) - la paroi de la caverne peut être faite d'une réaction folliculaire à laquelle adhère un peu de caséum (schéma b) - ultérieurement, la paroi de la caverne peut être fibreuse (schéma c). Une caverne ne peut être considérée comme guérie que si elle ne contient plus de caséum (=détersion parfaite). Les cavernes détergées peuvent avoir des aspects différents - le schéma 1 représente la seule guérison parfaite d'une caverne, de petite taille, sous forme d'une cicatrice fibreuse rétractée, peu mutilante.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - les schémas 2 et 3 montrent des formes de guérison imparfaite. Le caséum a été totalement éliminé ou bien s'est desséché et calcifié. La cavité résiduelle est entourée d'une fibrose plus ou moins abondante, plus ou moins mutilante.

SCHEMA EVOLUTIF DES LESIONS TUBERCULEUSES

A n'importe quelle phase de ce schéma évolutif, une nouvelle poussée de la maladie tuberculeuse peut survenir, sous forme d'une nouvelle inflammation aiguë, nécrosante ou non. ASPECTS MACROSCOPIQUES DES LESIONS TUBERCULEUSES Ils sont très polymorphes selon le stade évolutif des lésions et l'étendue du territoire tissulaire atteint. Lésions nodulaires

, granulations et tubercules

Les granulations miliaires sont des nodules à la limite de la visibilité, de moins d'1 mm, gris ou jaunes, bien séparés les uns des 59

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN autres, également répartis dans le tissu atteint. Les tubercules de trois types

sont

- les tubercules miliaires sont à peine plus gros que les granulations, souvent groupés par 2 ou 3, confluents. - les tubercules crus sont plus gros, jusqu'à 8 ou 10 mm de diamètre, de couleur blanc jaunâtre. - les tubercules enkystés sont faits d'un centre analogue au tubercule cru, et d'une coque périphérique fibreuse, adhérente aux tissus voisins.

Enfin, le tuberculome est une volumineuse masse caséeuse de plusieurs centimètres de diamètre, typiquement faite de couches concentriques séparées par des zones calcifiées, mais parfois homogène et traduite radiologiquement par une opacité pseudotumorale. Infiltrations Ce sont des lésions étendues, non systématisées, à bords flous. Il en existe trois types : - l'infiltration gélatiniforme est molle et semi-translucide, très rare - l'infiltration grise est granuleuse, blanc grisâtre, d'aspect sec - l'infiltration jaune est molle, onctueuse au toucher Parmi ces différentes formes macroscopiques, certaines sont des foyers de caséum - cru : tubercules, infiltration grise - en voie de ramollissement : infiltration jaune Lésions dues au ramollissement du caséum - abcès froid tuberculeux - ulcération, cutanée ou muqueuse - caverne drainage)

(dans les organes pourvus d'un conduit de

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN LA MALADIE TUBERCULEUSE Elle est rendue polymorphe par : - la multiplicité des aspects histologiques selon le stade évolutif - la diversité des formes macroscopiques selon l'étendue du territoire atteint - la fréquence des poussées successives qui conduisent à des remaniements lésionnels complexes - les modalités évolutives dues au terrain - les modifications morphologiques secondaires aux thérapeutiques Elle peut, très schématiquement, être divisée en plusieurs tableaux. La primo-infection Elle comprend les lésions dues au premier contact de l'organisme avec le bacille tuberculeux, essentiellement par voie aérienne, plus rarement par voie digestive. Elle peut : - passer totalement inaperçue - avoir une traduction uniquement radiologique - posséder une symptomatologie clinique Elle associe le plus souvent : - une adénopathie droite

médiastinale, surtout latéro-trachéale

- un foyer nodulaire pulmonaire, surtout lobaire supérieur Ces deux lésions sont très fréquemment caséeuses et évoluent vers la calcification (d'où les séquelles radiologiques). Il existe également des formes graves, surtout observées chez les nouveaux-nés et les sujets transplantés. Ce sont des bronchopneumonies, des masses ganglionnaires volumineuses qui peuvent se fistuliser dans les bronches, des disséminations miliaires, des formes pluriviscérales. La dissémination hématogène

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Des lésions dues à une dissémination hématogène peuvent survenir immédiatement après la primo-infection ou à distance d'elle. Elles atteignent les méninges, les ganglions, les plèvres, l'appareil urogénital, les os et les articulations. La tuberculose pulmonaire, dite chronique, de l'adulte Elle survient : - après la primo-infection - à la suite des localisations viscérales induites par la dissémination hématogène Morphologiquement, elle comprend, à l'état isolé ou en associations variées, tous les types de tubercules, d'infiltrations et de cavernes. Elle est donc très polymorphe, macroscopiquement et histologiquement. La miliaire tuberculeuse ou granulie C'est une forme diffuse qui survient, par dissémination hématogène, à tout moment de la maladie tuberculeuse (même lors de la primoinfection). Elle est faite de granulations miliaires qui évoluent toutes en même temps, donc sont au même stade évolutif histologique sur un prélèvement. Elle atteint à des degrés divers tous les viscères (poumons, foie, rate, ganglions, moelle osseuse...) EFFETS DES TRAITEMENTS L'antibiothérapie antituberculeuse est particulièrement efficace sur les lésions exsudatives, qui peuvent disparaître sans séquelle lorsqu'elles ne comportent pas de nécrose. Sur les autres formes histologiques, le traitement accélère l'extinction de l'infection et le processus de cicatrisation, donc la fibrose cicatricielle. CHAPITRE VI Résumé La tuberculose est due à la présence dans l’organisme du bacille tuberculeux (BK). C’est un exemple de réaction inflammatoire dite « spécifique » (connaître la définition d’une inflammation spécifique). Initialement l’arrivée du bacille tuberculeux dans les tissus entraîne une réaction inflammatoire aiguë d’aspect non spécifique vasculo-exsudative transitoire mais où le BK peut être mis en évidence par des colorations spéciales (Ziehl, Auramine). L’évolution peut se faire :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - vers une inflammation à prédominance cellulaire caractérisée par une réaction folliculaire (cellules épithélioïdes, cellules géantes de type Langhans, lymphocytes) - dans la plupart des cas, vers une inflammation nécrosante. La nécrose caséeuse ou caséum, caractéristique de la tuberculose, réalise histologiquement des plages de matériel éosinophile homogène. Le caséum ne se résorbe jamais et évolue soit vers un enkystement fibreux, soit vers une calcification, soit vers un ramollissement. L’infiltration par des polynucléaires neutrophiles entraîne le ramollissement du caséum et en favorise l’évacuation par une voie de drainage comme une bronche. Cette détersion partielle ou complète laisse place à une caverne creusée dans un parenchyme plein (poumon, rein) ou à une ulcération cutanée ou muqueuse (intestin). Bien connaître la morphologie et les modalités évolutives des lésions tuberculeuses. Les stades anatomocliniques de la dissémination du BK dans l’organisme sont : - la primo-infection qui associe un chancre d’inoculation (point de pénétration à travers une muqueuse) et l’adénopathie satellite, qui passent très souvent inaperçus - la phase de dissémination hématogène dite secondaire qui est, soit inapparente, soit responsable d’atteinte multiviscérales simultanées réalisant des granulations miliaires (foie, poumons). - la phase tertiaire ou tuberculose d’organe qui correspond à une atteinte viscérale isolée ou à l’atteinte de plusieurs organes par des lésions tuberculeuses polymorphes à différents stades évolutifs.

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Chapitre - VII AUTRES INFLAMMATIONS SPECIFIQUES La tuberculose peut être affirmée, histologiquement : - quand il existe une nécrose caséeuse typique, substance spécifique de la maladie - quand on peut mettre en évidence le bacille tuberculeux, dans des lésions spécifiques (nécrose caséeuse) ou non (lésions exsudatives). On emploie le terme d'inflammation tuberculoïde pour désigner la réaction folliculaire (épithélioïde, gigantocellulaire et lymphocytaire) qui peut exister au cours d'inflammations non tuberculeuses variées - la sarcoïdose ou maladie de Besnier-Boeck-Schaumann - certaines réactions à corps étrangers - certaines infections bactériennes comme la lèpre, dans sa "forme tuberculoïde" - certaines mycoses - certaines parasitoses comme la bilharziose , où les œufs, surtout lorsqu'ils sont partiellement nécrosés, peuvent être entourés d'une réaction épithélioïde et gigantocellulaire. LA MALADIE DE BESNIER-BOECK-SCHAUMANN ou SARCOIDOSE Cette affection, de cause inconnue, anergisante (réactions tuberculiniques négatives) peut atteindre tous les viscères. Elle est particulièrement fréquente dans l'appareil respiratoire. La sarcoïdose se caractérise histologiquement par une réaction inflammatoire folliculaire qui associe des cellules géantes, des cellules épithélioïdes et des lymphocytes. Ces cellules forment des nodules isolés ou surtout confluents, qui ne sont jamais organisés autour d'un foyer de nécrose. Typiquement, les cellules géantes sont différentes des cellules de Langhans (de la tuberculose), parce qu'elles contiennent des inclusions appelées corps astéroïdes et corps de Schaumann. En fait, la lésion sarcoïdosique ne peut souvent pas être morphologiquement différenciée du stade folliculaire pur de la tuberculose. L'évolution du follicule sarcoïdosique se fait vers la sclérose , souvent hyaline, en petites travées qui dissocient

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN les cellules épithélioïdes et géantes, puis les remplacent. Ces lésions peuvent s'observer surtout : - dans les ganglions , les bronches granulomatoses hépatiques)

, le foie

(dans le cadre des

- dans la peau - de façon spontanée, dans les sarcoïdes cutanées - après test de Kveim. Celui-ci consiste en l'injection intradermique d'antigène sarcoïdosique. La lecture se fait, trois semaines après, par biopsie cutanée qui doit montrer une réaction folliculaire typique. LA REACTION INFLAMMATOIRE A CORPS ETRANGER Elle est induite dans un tissu par la présence d'une substance étrangère exogène - fragments minéraux ou végétaux introduits dans une plaie cutanée - fils de sutures chirurgicales - parasites (œufs de Bilharzie dans la muqueuse rectale) - baryte issue du tube digestif par une perforation - silice, amiante et autres poussières minérales (pneumoconioses)

endogène - lipides

libérés par une nécrose tissulaire

- débris provenant de la lumière du tube digestif et inclus dans les tissus lors d'une fistule - squames de kératine , contenues dans la lumière d'un kyste épidermique cutané, disséminées dans le derme après la rupture accidentelle de la paroi du kyste.

La réaction inflammatoire à corps étranger est une inflammation à prédominance cellulaire, ou productive, caractérisée par l'intensité de la

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN réaction macrophagique qui prend un aspect particulier. Ces macrophages sont des cellules géantes , plasmodes à nombreux noyaux et à abondant cytoplasme éosinophile contenant des inclusions. Quand les corps étrangers sont de petite taille, ils sont englobés dans le cytoplasme d'une cellule géante. Quand ils sont de grande taille, ils sont entourés par plusieurs cellules géantes qui se moulent sur eux. Les cellules géantes font partie d'un granulome inflammatoire , fait de cellules polymorphes très nombreuses (granulome à corps étranger ). Il peut former des masses inflammatoires très volumineuses, prises macroscopiquement à tort pour des tumeurs. Ce sont des pseudo-tumeurs à corps étranger . D'autres réactions à corps étranger peuvent avoir un centre suppuré, abcédé. La réaction inflammatoire induite par un corps étranger n'a pas tendance à régresser et à guérir si le corps étranger qui la déclenche n'est pas résorbable et ne peut être éliminé. Dans le cas particulier de la silicose, les fragments minéraux inhalés sont d'abord repris dans la lumière alvéolaire par des macrophages. Quand ils sont en excès, ils sont transportés par les macrophages dans les lymphatiques. C'est dans les cloisons conjonctives péri broncho-vasculaires que se développent les lésions caractéristiques : - d'abord une réaction histiocytaire macrophagique - puis très rapidement une fibrose

.

Le nodule silicotique constitué est fait d'une plage centrale de sclérose hyaline et d'une réaction histiocytaire périphérique. On peut y mettre en évidence la silice en lumière polarisée, sous forme de fines aiguilles biréfringentes. Du pigment anthracosique est presque toujours associé. Quand l'empoussiérage est important, les lésions atteignent les ganglions lymphatiques. LA MALADIE DES GRIFFES DU CHAT Longtemps considérée comme une maladie virale, la maladie des griffes du chat est due à un bacille Gram négatif mis en évidence sur coupes histologiques par des techniques argentiques. Cliniquement la lésion d'inoculation (griffure de chat ou piqûre de ronce) est généralement très minime et guérie lorsque l'adénopathie inflammatoire apparaît. Microscopiquement ce ganglion contient des micro-abcès, entourés de cellules histio- monocytaires et parfois de follicules tuberculoïdes. L'aspect microscopique n'est qu'un élément du diagnostic qui sera affirmé par les réactions immunologiques sérologiques. LES MYCOSES Caractères généraux

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les mycoses sont dues à une infestation des tissus par des champignons microscopiques. Les champignons ont un faible pouvoir invasif et une faible virulence. Ils sont souvent bien tolérés par les tissus. Ils peuvent entraîner - des affections cutanéo-muqueuses chroniques peu extensives - des affections viscérales parfois disséminées, favorisées par un déséquilibre dans la flore microbienne intestinale (traitement antibiotique) ou par un déficit immunitaire spontané ou thérapeutique.

Les champignons sont parfois visibles sur les colorations standard . Ils apparaissent en rouge avec le PAS et en noir après argentation de Grocott . Ils se présentent : - sous forme de filaments (mycélium) cloisonnés ou non, ramifiés ou non - sous forme de levures - ou en associant les deux formes. Leur identification précise ne peut être faite que par la culture. La réaction inflammatoire apparaît histologiquement polymorphe, peu spécifique. Le plus souvent, le champignon détermine un abcès , parfois une réaction à corps étrangers, ailleurs une réaction folliculaire avec cellules épithélioïdes et géantes. Les mycoses pulmonaires : l'aspergillose L'aspergillus est un champignon très répandu dans les poussières et les débris végétaux (foin, graines) où il demeure sous forme de spores. Il pénètre dans les voies respiratoires où il est normalement capté par les macrophages et éliminé. La présence de spores dans l'expectoration est sans valeur diagnostique.L'aspergillus peut se développer dans les poumons, exceptionnellement dans les cavités sinusiennes de la face.Habituellement, dans le poumon, il colonise une cavité préexistante, caverne tuberculeuse détergée, abcès guéri, dilatation des bronches, kyste congénital. Cliniquement, l'affection est fréquemment muette, découverte d'examen systématique. Elle peut être responsable d'hémoptysie. Radiologiquement, il apparaît une opacité arrondie, dense, surmontée d'un croissant clair, mobile selon la position du malade. Cette "image en grelot", caractéristique, n'est pas constante. Il peut s'agir seulement d'une masse dense, homogène. Le diagnostic peut être aidé par des réactions immunologiques. La thérapeutique habituelle est l'exérèse. Macroscopiquement à la coupe

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN , dans une cavité, il existe une masse brunâtre, ferme, sèche, de coloration pourpre ou mastic, mobile, la "truffe aspergillaire". Microscopiquement, cette truffe répond à un enchevêtrement de filaments de 4 à 6 microns de diamètre, cloisonnés, ramifiés, parmi lesquels on peut parfois découvrir des formes de fructification (tête aspergillaire). La cavité est en communication avec une bronche . Sa paroi est revêtue soit d'un épithélium de type bronchique, soit d'un épithélium métaplasique malpighien. Le revêtement peut être ulcéré, laissant à nu un tissu inflammatoire. Il existe des formes plus rares (20%) : - pleurales, en cas de fistule bronchique, de pyothorax - intraparenchymateuses diffuses. Il s'agit de formes bronchopneumoniques , avec multiplication des filaments aspergillaires dans les tissus, observées généralement chez des sujets immunodéprimés. Les candidoses Les candidoses (ou moniliases) sont des affections dues à une levure, Candida albicans, très répandue, saprophyte habituel de la peau, des muqueuses et du tube digestif. Elles peuvent donner trois types d'atteinte de gravités très inégales. Les épidermo-mycoses Ce sont des lésions cutanées superficielles, touchant les plis (intertrigo), dans lesquelles le champignon se développe uniquement dans la couche cornée et ne détermine aucune lésion du derme. De la même façon, il peut y avoir une atteinte de la kératine des ongles (onycho-mycose). Le muguet C'est une atteinte des muqueuses buccale, pharyngée, œsophagienne ou plus rarement des autres segments du tractus digestif. Il s'observe chez des sujets en mauvais état général, des patients immunodéprimés ou des nourrissons. Microscopiquement, il existe un feutrage mycélien, associé à de la fibrine, dans les couches superficielles de l'épithélium et une réaction inflammatoire du chorion. Les septicémies à Candida Elles sont primitives ou secondaires aux atteintes muqueuses chez le nourrisson et surtout chez des sujets immunodéprimés. Microscopiquement, il existe des micro-abcès multiples, disséminés dans les viscères (reins, poumons, foie, rate), 68

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN contenant des filaments et des spores dans un granulome inflammatoire riche en polynucléaires.

PARASITOSES Caractères généraux Les parasitoses sont des infestations par des organismes plus complexes que les germes ou les champignons, qui présentent un cycle biologique obligatoire comportant généralement le passage par plusieurs hôtes intermédiaires. L'homme peut être un hôte habituel ou occasionnel. Dans l'organisme humain, le parasite a une ou plusieurs localisations électives qui peuvent varier selon son stade de développement. La réaction inflammatoire elle-même est peu spécifique. Elle est souvent minime lorsque le parasite est vivant, plus marquée lorsqu'il meurt. Exemples de parasitoses Bilharziose (ou schistosomiase) Parasitose particulièrement répandue (300 millions d'individus infestés), elle se voit en France du fait des migrations (Afrique, Antilles). Cycle du parasite

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN

L'homme est un hôte obligatoire, qui élimine les œufs embryonnés par les urines et les selles. Ces œufs se développent dans des eaux tièdes, libérant un miracidium qui infeste un mollusque d'eau douce dans lequel il continue son développement. Après 30 jours, il est libéré sous forme d'un furcocercaire qui demeure dans l'eau et réalise la forme infestante pour l'homme. Ce furcocercaire pénètre de façon active à travers la peau et est transporté par la circulation sanguine jusqu'à la veine porte où il se développe. Les vers adultes persistent très longtemps dans la veine porte. Les lésions sont déterminées par les œufs qui demeurent dans le foie ou migrent dans les muqueuses vésicale et rectale qu'ils traversent pour s'éliminer. Clinique En dehors des manifestations fugaces locales au moment de la pénétration des furcocercaires, la bilharziose se traduit par une symptomatologie d'hypertension portale, splénomégalie, hémorragie digestive, circulation collatérale abdominale. Il n'y a pas d'ascite, d'insuffisance hépatique ou d'ictère. Le diagnostic est affirmé, chez un sujet venant d'un

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN pays d'endémie, par la découverte d'œufs dans les selles, par les réactions sérologiques ou par les biopsies rectale ou hépatique. Anatomie Pathologique Les œufs, embolisés dans les ramifications de la veine porte, donnent naissance à une granulomatose hépatique . Celle-ci est faite de cellules épithélioïdes, parfois de cellules géantes , et de lymphocytes, formant une lésion généralement paraportale, centrée par quelques débris d'œufs (identifiés par leurs membranes). Elle évolue vers une fibrose élargissant les espaces portes. L'obstruction des veinules entraîne le développement d'un réseau vasculaire de suppléance, d'aspect angiomateux, dans la sclérose portale. L'architecture lobulaire demeure intacte. Il n'existe pas de véritable régénération, ce n'est pas une cirrhose. Dans la muqueuse vésicale, les œufs induisent une sclérose extensive importante, pouvant sténoser les uretères, et une hyperplasie de l'épithélium vésical. Dans la biopsie rectale, les œufs sont présents dans la muqueuse et la sous-muqueuse , isolés ou dans un granulome parfois épithélioïde. Echinococcose (kyste hydatique) L'échinococcose (hydatidose) est la parasitose déterminée par les larves de Taenia échinocoque. Cycle du parasite

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN

Le Taenia échinocoque, très cosmopolite, est un parasite du chien. Il mesure 5 à 8 mm de long, il s'implante sur la muqueuse du grêle. Il est généralement bien supporté par l'animal. Les œufs, éliminés par les selles, doivent se développer chez un hôte intermédiaire, généralement herbivore. L'oeuf ingéré libère dans l'estomac une larve qui perfore la paroi intestinale et gagne, par la veine porte, le foie (50 à 60% des cas) ou d'autres viscères (poumons, reins, encéphale...). La larve se transforme en vésicule (hydatide) qui croît lentement, formant un kyste dont la membrane interne (membrane proligère) bourgeonne et forme des vésicules filles qui se développent en dedans ou en dehors du kyste. Dans les vésicules apparaissent les scolex, parasites adultes. Le chien se contamine en mangeant les viscères d'animaux parasités. L'homme est un hôte intermédiaire accidentel, en particulier en Afrique du Nord et en Amérique du Sud. Clinique C'est une affection d'évolution très lente, parfois découverte chez l'adulte après contamination dans l'enfance. Elle peut être découverte fortuitement : calcification radiologique dessinant le kyste, intervention chirurgicale, nécropsie. Elle peut se

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN traduire par des signes allergiques, des douleurs, une pesanteur ou même une tuméfaction. Plus rarement, le kyste peut déterminer une compression des voies biliaires (ictère) ou de la veine porte (hypertension portale). La complication majeure est la rupture du kyste, dans les voies biliaires, la plèvre ou le péritoine. La rupture se traduit par une réaction allergique, qui peut aller jusqu'au grand choc anaphylactique, et par une dissémination de vésicules hydatiques. Le diagnostic d'hydatidose peut être affirmé par immunoélectrophorèse. Anatomie pathologique Macroscopiquement , le kyste mesure généralement de 5 à 10 cm de diamètre. En coupe, il contient un liquide clair et des vésicules de 1 à 3 cm de diamètre, rondes, blanches, opalines, fragiles. La paroi interne du kyste est également tapissée d'une membrane blanche, translucide. Microscopiquement, le kyste est constitué de trois membranes, de dehors en dedans : - La membrane adventice, externe, est faite de collagène. Elle sépare les tissus normaux du kyste. Elle est fournie par l'hôte. - La membrane cuticulaire est faite de lamelles anhistes, très peu colorables, d'aspect caractéristique. Cette membrane d'origine parasitaire entoure également les vésicules filles. - La membrane proligère, souvent difficile à voir, est faite d'un alignement de noyaux représentant les cellules du parasite. Elle tapisse l'intérieur des vésicules, c'est à partir d'elle que se constituent les scolex que l'on peut parfois retrouver dans la cavité, ou dont il n'existe que les crochets. En cas de rupture du kyste, il existe souvent une réaction tissulaire inflammatoire folliculaire, avec des cellules épithélioïdes et géantes et une nécrose éosinophile. Echinococcose alvéolaire

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Cette autre échinococcose, qui tend à s'étendre actuellement en France (Jura), est transmise non par le chien, mais par le renard. Elle donne des kystes multiples, non encapsulés, formant des lésions beaucoup plus étendues, pseudo-tumorales. Le seul traitement efficace est l'exérèse complète, hépatectomie partielle en cas de lésions localisées, transplantation hépatique en cas d'atteinte plus étendue. Pneumocystose La pneumopathie à Pneumocystis carinii (PPC) survient exclusivement chez les sujets immunodéprimés. C’est la plus fréquente des maladies opportunistes au cours du SIDA en Europe et aux Etats Unis (60 % des sujets HIV + présentent ou présenteront un ou plusieurs épisodes de PPC). Elle représente le mode d’entrée le plus classique dans la maladie (35 % des formes inaugurales du SIDA chez l’adulte). La pneumocystose réalise une pneumopathie interstitielle et alvéolaire hypoxémiante fébrile. Le Pneumocystis est considéré comme un protozoaire. Il est mis en évidence généralement dans le lavage broncho-alvéolaire, plus rarement par biopsie pulmonaire transbronchique ou chirurgicale. Des techniques de mise en évidence dans l’expectoration (expectoration induite) ont été récemment proposées. La lésion histologique caractéristique est un exsudat spumeux intra-alvéolaire contenant des Pneumocystis. Les parois alvéolaires sont épaissies (pneumopathie interstitielle). L'exsudat est toutefois inconstant. Les traitements prophylactiques ou curatifs peuvent modifier les lésions. La mise en évidence du Pneumocystis nécessite des colorations spéciales - La coloration argentique de Grocott révèle les kystes, structures arrondies, de 4 à 6 microns de diamètre, aux contours nets, contenant parfois une ou deux petites formations punctiformes, sombres. - La coloration de Giemsa met en évidence les formes intrakystiques (sporozoïtes et trophozoïtes) de 1 à 2 microns et non les kystes. L’utilisation d’anticorps monoclonaux augmente la sensibilité de la détection du Pneumocystis. CHAPITRE VII – RESUME

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - Une inflammation est dite spécifique quand elle comprend des lésions morphologiques évocatrices d'une cause ou quand il est possible de mettre en évidence dans les tissus l'agent causal. Une inflammation peut avoir un aspect spécifique à certains stades de l’évolution et un aspect banal à d'autres. La tuberculose peut être affirmée histologiquement quand il existe une nécrose caséeuse typique ou quand on peut mettre en évidence le bacille tuberculeux dans des lésions spécifiques (nécrose caséeuse) ou non (lésion exsudative). Le terme d'inflammation tuberculoïde désigne la réaction folliculaire (épithélioïde, giganto-cellulaire et lymphocytaire) qui peut exister au cours d'inflammations variées, non tuberculeuses. - Maladie de Besnier Boeck Schaumann ou Sarcoïdose Les lésions folliculaires ne comportent pas de nécrose. Les cellules géantes contiennent souvent des inclusions (corps astéroïdes et corps de Schaumann). L'évolution se fait vers une sclérose dissociant cellules épithélioïdes et géantes. Les lésions sont observées dans ganglions, bronches, foie, peau… - La réaction inflammatoire à corps étrangers Autour de corps étrangers, s'organise une réaction macrophagique comportant de nombreuses cellules géantes multinucléées. Certains granulomes à corps étrangers peuvent avoir un aspect "pseudo-tumoral" ou être abcédés. Si le corps étranger n'est pas résorbable, la réaction inflammatoire persiste. - La maladie des griffes du chat est due à un bacille gram- qui entraîne dans le territoire de drainage de l'inoculation cutanée une adénopathie inflammatoire. Le ganglion contient des micro-abcès, entourés de cellules histiocytaires et parfois de follicules tuberculoïdes. - Les mycoses Sur les coupes histologiques, les champignons sont parfois visibles sur la coloration standard (HE, HES). Ils sont colorés en rouge avec le PAS et en noir après argentation de Grocott. Ils apparaissent sous forme de filaments (cloisonnés ou non, ramifiés ou non) et / ou sous forme de levures. Leur identification précise n'est faite que par la culture. L'aspergillose L'aspergillus (poussières, débris végétaux) pénètre dans les voies respiratoires. Il peut se développer dans les cavités sinusiennes de la face ou dans les poumons (cavité préexistante). Connaître les aspects macroscopiques et microscopiques. Les candidoses sont dues à une levure (candida albicans). Elles peuvent réaliser des lésions cutanées, muqueuses ou septicémiques avec micro-abcès viscéraux multiples, contenant des filaments et des spores dans un granulome inflammatoire riche en polynucléaires. - Les parasitoses

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Bilharziose Dans le foie, les lésions folliculaires, situées dans les espaces portes, sont centrés par quelques débris d'œufs. Ces lésions évoluent vers une fibrose portale. Dans la muqueuse vésicale, les œufs induisent une sclérose extensive et une hyperplasie de l'épithélium vésical. Dans la biopsie rectale, les œufs sont dans la muqueuse et la sous-muqueuse, isolés ou entourés d'un follicule épithélioïde. Echinococcose Le kyste hydatique hépatique (taenia echinocoque) contient macroscopiquement un liquide clair et des vésicules opalines, fragiles, la paroi interne du kyste est tapissée d'une membrane blanche translucide. Microscopiquement, le kyste est constitué de trois membranes, de dehors en dedans : la membrane adventice, collagène (fournie par l'hôte), la membrane cuticulaire faite de lamelles anhistes peu colorables (d'origine parasitaire) et la membrane proligère faite d'un alignement de noyaux tapissant l'intérieur des vésicules. En cas de rupture du kyste, il existe souvent une réaction tissulaire inflammatoire folliculaire avec des cellules épithélioïdes et géantes et une nécrose éosinophile. Pneumocystose Le pneumocystis carinii réalise chez les immunodéprimés une pneumopathie hypoxémiante fébrile. Il peut être mis en évidence dans le lavage broncho-alvéolaire par des colorations spéciales (Giemsa et imprégnation argentique de Grocott).

Chapitre - VIII L'INFLAMMATION VIRALE L'infection virale déclenche dans l'organisme des réactions extrêmement variables. Ces réactions dépendent de la nature du virus, de la porte d'entrée, des organes cibles et de l'état de défense immunitaire du sujet infesté (prématurés, transplantés, SIDA). Le virus est un parasite intracellulaire obligatoire. La réplication du matériel viral, qu'il s'agisse d'un virus à ADN ou à ARN, se fait aux dépens du matériel de la cellule hôte. Pour chaque virus, on définit un effet cytopathogène caractérisé par une tolérance plus ou moins bonne, des anomalies morphologiques ou au maximum une 76

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN nécrose d'un plus ou moins grand nombre de cellules. Ces anomalies morphologiques peuvent être : - peu spécifiques : ballonisation - évocatrices d'une infestation virale : cellules géantes multinucléées d'aspect particulier - caractéristiques d'une infestation virale : inclusions intranucléaires et/ou intra-cytoplasmiques. L'immunohistochimie , l'hybridation moléculaire in situ sont des méthodes utiles pour mettre en évidence le matériel viral (les inclusions sont tardives et inconstantes). Différentes classifications des virus peuvent être utilisées. Du point de vue lésionnel, on distingue des virus : - épidermotropes : herpès , verrue - neurotropes : poliomyélite - mucotropes : rougeole - viscérotropes : hépatite virale - adénotropes : rubéole, mononucléose - et des affections difficilement classables et apparentées - maladie des inclusions cytomégaliques - maladies dues aux virus coxsakie, générateurs de lésions nerveuses et cardiaques - rickettsioses (typhus, fièvre Q). BIOLOGIE GENERALE Définition Le virus est défini comme une unité de matériel génétique capable de se reproduire dans une cellule hôte et capable en même temps de produire le mécanisme qui assure sa transmission à d'autres cellules. Il contient un seul type d'acide nucléique : - soit ARN, acide ribonucléique - soit ADN, acide désoxyribonucléique. Il se reproduit uniquement à partir de son matériel génétique, c'est-àdire de son acide nucléique. Il utilise, pour la synthèse de ses propres protéines, les systèmes enzymatiques, les ribosomes et les acides ribonucléiques de transfert de la cellule qu'il infeste. Le terme de virus, que l'on utilise habituellement, inclut toutes les phases du cycle viral. Le terme de virion (ou particules virales infectieuses) définit un virus complet, mature, infestant. Structure

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Le virion est constitué par un filament d'acide nucléique enfermé dans une coque rigide ou capside. Selon l'organisation de la capside, il existe deux types de symétrie, cubique et hélicoïdale. Généralités sur l'infection virale Le parasitisme cellulaire est obligatoire. Dépourvu de système enzymatique, le virus ne peut se reproduire qu'en parasitant une cellule hôte. Introduit dans une cellule, il commande à son profit les synthèses protéiques. Deux éventualités sont possibles - Le virus peut être bien toléré et la cellule continue à assurer ses fonctions normales. L'infection virale demeure ainsi latente et le virus, incorporé au génome, peut se transmettre à la descendance de la cellule infectée. - Le virus a un effet cytopathogène et provoque des réactions de prolifération cellulaire et/ou de nécrose. Cette intolérance peut survenir d'emblée ou après un délai plus ou moins long.

CYCLE DU VIRUS ET CARACTERES MORPHOLOGIQUES GENERAUX DE L'INFLAMMATION VIRALE L'analyse des caractères cytopathogènes du virus permet de distinguer dans le parasitisme cellulaire trois phases : latence, stimulation, dégénérescence et nécrose. Période de latence Elle est de durée variable (quelques heures pour le coryza, trois semaines pour les oreillons, trois mois pour le virus B de l'hépatite). A cette période, le virus est invisible, tant en microscopie électronique qu'en fluorescence en utilisant des anticorps spécifiques. Il est incorporé aux constituants homologues de la cellule (ADN nucléaire, ARN cytoplasmique). Le plus souvent, les acides nucléiques du virus exercent leur pouvoir pathogène, c'est l'infection virale. Période de stimulation Il se produit une exaltation du métabolisme cellulaire : - incorporation de matériaux à l'intérieur de la cellule - accroissement des synthèses d'ADN et de protéines. Il en résulte un accroissement des mitoses qui peuvent être normales 78

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN (multiplication cellulaire active) ou anormales (noyaux géants par replication de l'ADN) et la formation de cellules géantes par division nucléaire sans division cytoplasmique. - Dans la rougeole, apparaissent, dans les épithéliums bronchiques et bronchiolaires, des cellules géantes à noyaux multiples (plasmodes). - Dans les verrues virales cutanées la prolifération cellulaire structurée aboutit à une véritable tumeur bénigne par épaississement de l'épiderme qui est recouvert d'une abondante couche de kératine. - Enfin certains virus sont responsables du développement de tumeurs malignes expérimentales (virus oncogènes). Ces faits sont à l'appui de la théorie virale du cancer humain (virus HPV 16 et 18 et cancer du col utérin, virus EBV et carcinomes nasopharyngés en Afrique du Nord). Période de dégénérescence et de nécrose Non obligatoire, mais très fréquente, elle aboutit à une nécrose totale de la cellule. Dans la poliomyélite, les neurones des cornes antérieures de la moelle ont des lésions dégénératives d'abord réversibles (disparition des corps de Nissl) puis définitives (gonflement cellulaire ou au contraire rétraction neuronale). Dans l'hépatite , il existe des lésions dégénératives vacuolaires (clarification des cytoplasmes) et granulaires (granulations rouges acidophiles dans les cytoplasmes, liées à la précipitation des protéines). Il s'y associe des lésions nécrotiques (chapitre II et IX). - nécrose de liquéfaction , ou ballonisation cellulaire (le cytoplasme, détruit par pénétration exagérée d'eau et de sodium dans la cellule, apparaît très pâle, spumeux) - nécrose de coagulation ou nécrose acidophile (par coagulation en masse des protéines cellulaires) : le cytoplasme devient foncé, le noyau est pycnotique puis disparaît. Corps d'inclusion Les corps d'inclusion sont les seuls éléments qui confèrent à l'infection virale sa spécificité morphologique. Ils sont toutefois inconstants, n'apparaissant que dans un certain type d'inflammation virale et à des moments déterminés (fin de la période de latence, période de stimulation). Ils sont visibles en microscopie optique sur les colorations usuelles. Ils sont de siège intranucléaire et/ou 79

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN intracytoplasmique. Leur forme et leur siège sont souvent suffisamment caractéristiques pour permettre un diagnostic. - les inclusions intranucléaires de l'herpès apparaissent acidophiles, séparées du reste de la chromatine par un halo clair - les inclusions intracytoplasmiques de la rage sont des mottes basophiles juxtanucléaires dans les neurones (corps de Négri) - les inclusions de la maladie des inclusions cytomégaliques sont volumineuses, intranucléaires et/ou intracytoplasmiques, dans des cellules de grande taille. En microscopie électronique, la nature de ces corps d'inclusion est variable. Il peut s'agir soit de particules virales, soit d'un matériel matriciel au sein duquel se fera la maturation virale, soit de l'accumulation de matériaux viraux (acide nucléique, protéine) à distance de l'endroit où se fera la maturation virale. Réaction inflammatoire L'importance de la réaction inflammatoire est variable. Elle dépend non de la présence du virus, mais de l'importance de la nécrose qu'il suscite. Elle est caractérisée par des phénomènes de congestion et d'œdème assez marqués, par une diapédèse leucocytaire discrète, par une prédominance des infiltrats lymphocytaires et histiocytaires. Elle peut parfois prendre un aspect folliculaire avec présence de cellules épithélioïdes et de cellules géantes. En cas de destruction tissulaire, elle peut aboutir à la constitution d'une fibrose mutilante (hépatite chronique dont l'évolution cirrhogène est possible).

QUELQUES VIROSES EN PATHOLOGIE HUMAINE Méthodes d'études en clinique Le diagnostic de la maladie virale repose : - sur l'isolement du virus dans les prélèvements - sur la recherche d'anticorps. Modes de pénétration et voies de cheminement La pénétration peut se faire par voie digestive (poliomyélite), respiratoire (grippe), épidermique (herpès), sanguine (hépatite B,

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN VIH). Le placenta peut être franchi et le fœtus contaminé à partir de la mère (embryopathies de la rubéole). La diffusion peut se faire par voie lymphatique, nerveuse (zona), sanguine (hépatite B). Réactions immunologiques Elles mettent en jeu les mécanismes immunitaires habituels : - immunité humorale, production d'anticorps spécifiques (neutralisant, précipitant et agglutinant) - immunité cellulaire avec, dans certains cas, l'installation d'une allergie de type retardé. Aspect microscopique des lésions Nous verrons l'anatomie pathologique de quelques maladies virales classées en fonction des principales lésions qu'elles déterminent Virus épidermotropes Les virus du groupe herpès (herpès , varicelle, zona ), de la variole et de la vaccine sont générateurs de vésicules et de pustules. Dans l'herpès la lésion élémentaire est une vésicule, située dans le corps muqueux de Malpighi, due à la nécrose des cellules épithéliales ballonisées (dégénérescence ballonisante). Ces cellules sont volumineuses, ont un cytoplasme clair, homogénéisé, éosinophile, et un noyau de taille très augmentée, multilobé, irrégulier. Elles perdent leurs ponts d'union. Les cellules épidermiques dites ballonisées contiennent des inclusions intranucléaires. Un infiltrat inflammatoire plus ou moins dense occupe le derme. Les Papilloma virus (HPV) sont générateurs de lésions hyperplasiques : verrue vulgaire, molluscum contagiosum , condylome vénérien. Dans la verrue vulgaire , cutanée, il existe une hyperplasie épidermique à limites nettes qui associe une hyperacanthose et une hyperkératose. L'altération fondamentale qui distingue la verrue des papillomes non viraux (chapitre XVI) est la présence de remaniements cellulaires dans le corps muqueux de Malpighi : les cellules perdent leurs ponts d'union et apparaissent volumineuses, à cytoplasme vacuolaire, à noyau foncé pycnotique. On a décrit des inclusions (qui 81

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN seraient des agrégats de virus) dans le cytoplasme et dans le noyau de ces cellules. Le condylome, qui siège surtout dans l'exocol utérin et la région ano-rectale, comporte la même hyperplasie épithéliale. Dans la partie superficielle de l'épithélium, les cellules (koïlocytes) ont un noyau sombre, parfois double, entouré d'un halo clair. Il existe deux types de condylome, plan et acuminé (où le tissu conjonctif sousjacent est aussi augmenté de volume). Virus neurotropes La poliomyélite La poliomyélite antérieure aiguë est due à un entérovirus. Les lésions intéressent préférentiellement les neurones des cornes antérieures de la moelle et des noyaux des nerfs crâniens. A la phase initiale, les signes inflammatoires, la congestion vasculaire, l'œdème, la prolifération microgliale et macrophagique sont souvent très intenses. Leur évolution en grande partie régressive explique l'amélioration des signes cliniques. Les séquelles correspondent à la disparition des neurones qui fait suite aux lésions de dégénérescence puis de nécrose neuronale. Les inclusions sont rares. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Elle est due à un Papova virus (virus JC). Elle survient le plus souvent chez des malades ayant un déficit immunitaire (immunosuppresseurs, SIDA). Les lésions, habituellement bilatérales, peuvent être asymétriques. Elles prédominent dans la substance blanche hémisphérique sous-corticale, en particulier pariétooccipitale. Elles réalisent des foyers de démyélinisation limités, à l'emporte pièce, très souvent confluents au sein desquels se trouvent des astrocytes monstrueux, des oligodendrocytes transformés à noyaux volumineux contenant des inclusions virales et des macrophages. Les infiltrats inflammatoires sont habituellement discrets. Les examens immunocytochimiques et ultrastructuraux permettent d'identifier le virus dans les inclusions intranucléaires oligodendrogliales. Virus mucotropes Les virus de la rougeole, de la grippe (influenza) et l'adénovirus affectent essentiellement les muqueuses respiratoires. 82

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Dans la rougeole, les cellules infestées sont volumineuses (plasmodes). Virus hépatotropes Différents virus sont responsables d’hépatites Le virus A est une particule non enveloppée dont le diamètre est de 27nm. Le génome est constitué d'ARN. La transmission se fait par l’ingestion d’eau ou d’aliments souillés. A la période de virémie, le virus est massivement éliminé dans les selles. Il n’y a pas de contamination parentérale. Le virus A est responsable d’hépatite aiguë, exceptionnellement grave. Il n’y a pas de maladie chronique.

Le virus B est une particule de 42nm. Le génome est constitué d'ADN entouré d’une nucléocapside portant en surface le motif antigénique HBc et dans sa partie interne le motif antigénique HBe. La nucléocapside est elle-même entourée d’une enveloppe portant le motif antigénique HBs. Dans le sérum des sujets chez lesquels le virus B se multiplie, on trouve des particules virales complètes (on peut mettre en évidence l'ADN et l'ADN polymérase), l’antigène HBc et l’antigène HBs. Le virus B est présent dans le sérum et également dans la sueur, la salive et les sécrétions sexuelles. La contamination se fait par des transfusions, par le simple contact avec le sang infecté, par voie sexuelle ou également d’une mère à son nouveau-né au moment de la naissance. Le virus B est responsable d’hépatites aiguës, d’hépatites graves et fulminantes et d’hépatites chroniques.

Le virus C est un virus enveloppé constitué d'ARN. Une protéine virale issue du génie génétique est à la base d’un test ELISA pour la détection des anticorps anti HCV. Les anticorps sont souvent absents à la phase aiguë de la maladie et présents à la phase chronique. 83

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Le virus C est présent dans le sang. Il est responsable d’hépatites aiguës. Il ne semble pas exister de formes graves. En revanche, le passage à la chronicité est très fréquent.

Le virus D est un virus défectif qui a besoin pour se multiplier de la présence du virus B. C’est une particule de 40nm dont le génome est constitué d'ARN entouré d’une nucléocapside portant le motif antigénique Delta. La nucléocapside est elle-même entourée d’une enveloppe portant le motif antigénique HBs. La contamination par le virus D se fait de la même façon que la contamination par le virus B. Elle est soit simultanée (on parle de co-infection B-Delta), soit secondaire (on parle de surinfection Delta d’un sujet contaminé par le virus B). Le virus Delta est responsable d’hépatites aiguës, en particulier de formes graves et fulminantes et d’hépatites chroniques dont l’évolution est volontiers sévère.

Le virus E est un virus mal connu ressemblant au virus A par son mode de contamination et par l’absence de risque d’infection chronique. Cliniquement La forme ictérique commune comprend trois phases : - la phase prodromique dure 4 à 8 jours, associée à des céphalées, une asthénie, une anorexie, un malaise général - la phase ictérique s'étend sur 2 à 6 semaines. L'intensité de l'ictère varie d'un cas à l'autre. Il s'accompagne d'urines peu abondantes et foncées et de selles normales ou décolorées. La biologie témoigne de la nécrose hépatique (augmentation des transaminases) et de l'ictère (augmentation de la bilirubine) - la phase de décroissance de l'ictère.

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Il existe des formes anictériques, des formes prolongées, des formes à rechute, des formes graves avec coma et mort, et des formes chroniques pouvant aboutir à une cirrhose post-hépatitique. Les lésions de l’hépatite virale comportent des altérations des hépatocytes et une réaction inflammatoire. - Les altérations des hépatocytes sont des lésions dégénératives (vacuolaires et granulaires) et nécrotiques (nécrose de liquéfaction avec ballonisation, ou acidophile). Dans l'hépatite virale B, certains hépatocytes infectés ont un cytoplasme homogénéisé, en verre dépoli , coloré en brun foncé par l'orcéine modifiée selon Shikata. - La réaction inflammatoire est faite de l'afflux de cellules inflammatoires nombreuses, polynucléaires et surtout cellules mononucléées, présentes dans les espaces portes, les régions périportales et les zones de nécrose. Il existe de la bile plus ou moins abondante, dans les hépatocytes ou en amas dans les canalicules biliaires.

L’hépatite aiguë virale est caractérisée par une nécrose hépatocytaire qui prédomine dans la zone centrolobulaire. La guérison se traduit par une disparition progressive des lésions hépatocytaires et de la réaction inflammatoire et une régénération des hépatocytes suivant une architecture normale. L’hépatite chronique virale est caractérisée par l’association d’une infiltration inflammatoire, d’une fibrose et d’une nécrose hépatocytaire. La fibrose traduit l’ancienneté de la maladie. La nécrose hépatocytaire et l’infiltrat inflammatoire traduisent l’évolutivité, l’activité de la maladie. - L’hépatite chronique persistante est définie par la présence d’un infiltrat inflammatoire abondant dans l’espace porte et/ou dans la fibrose.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - L’hépatite chronique active (ou agressive) est définie par l’existence d’une nécrose hépatocytaire et d’un infiltrat inflammatoire abondant dans la fibrose et au contact des hépatocytes. Les poussées successives “d’activité” entraînent la constitution progressive d’une cirrhose. Au stade de cirrhose, il peut ou non exister des signes d’activité associés. Place de la biopsie hépatique Il n’y a généralement pas d’indication à biopsier les hépatites aiguës. En revanche, la biopsie hépatique fait partie du bilan des hépatites chroniques. Elle permet d’apprécier l’évolutivité naturelle de la maladie et surtout l’effet des traitements antiviraux. Virus adénotropes Virus de la rubéole. Virus Epstein-Barr (mononucléose infectieuse), qui est aussi associé à certaines proliférations tumorales (lymphomes B, carcinomes du nasopharynx). Rétrovirus Ce sont des virus qui possèdent une enzyme (transcriptase inverse) qui permet la transcription rétrograde de l'ARN en ADN, alors que l'information génétique va habituellement de l'ADN des chromosomes aux protéines par l'intermédiaire de l'ARN messager. Deux variétés de rétrovirus sont actuellement connues comme pathogènes chez l'homme : - le HTLV1 (Human T-Cell Leukemia Virus), de la sous-famille des oncovirus, est impliqué d'une part dans les leucémies et les lymphomes T de l'adulte et d'autre part dans des myélopathies et neuropathies périphériques dont le type est la paraparésie spastique tropicale. - Le VIH, de la sous-famille des lentivirus, est responsable du syndrome d'immuno-déficience acquise (SIDA). Le type 1 est présent partout, le type 2 est limité à certaines régions d'Afrique.

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Le VIH atteint électivement les cellules dont la membrane externe exprime l'antigène CD4, lymphocytes T4, monocytes et macrophages. Les lésions directement induites par le VIH sont identifiables essentiellement dans le tissu lymphoïde et le système nerveux central : - Les adénopathies, persistantes, surtout axillaires et cervicales postérieures, sont caractérisées par une hyperplasie des centres germinatifs, une hyperplasie immunoblastique et une plasmocytose polyclonale, une hyperplasie des phagocytes mononucléés avec possible réaction épithélioïde et une hypervascularisation. A un stade avancé de la maladie, l'hyperplasie fait place à une atrophie lymphoïde. - Les lésions encéphaliques peuvent se voir à tous les stades de l'infection, parfois très précocement. Elles sont caractérisées par la présence de volumineux macrophages, les cellules géantes multinucléées, associés à une réaction microgliale (nodules microgliaux) et plus rarement à une vascularite. L'immunomarquage apporte la preuve de la présence du VIH dans les lésions, à l'aide d'anticorps monoclonaux dirigés contre certaines protéines de la nucléo-capside (p24) ou de l'enveloppe (gp41). Les techniques moléculaires d'hybridation in situ sont plus sensibles. L'infection par le VIH conduit à une immunodépression profonde et l'évolution est marquée par l'apparition de complications opportunistes infectieuses (candidose œsophagienne, pneumocystose pulmonaire, toxoplasmose cérébrale, infection à CMV, tuberculose et mycobactérioses atypiques ...) et/ou tumorales (sarcome de Kaposi et lymphome). CHAPITRE VIII – RESUME L'infection virale déclenche dans l'organisme une réaction dont l'importance dépend de la nature du virus, de la porte d'entrée, des organes cibles et de l'état de défense immunitaire du sujet infesté. La gravité de l'infection virale est fonction du nombre et de la qualité des cellules lésées. Dans le déroulement de l'infection virale, il existe trois phases, latence, stimulation, dégénérescence et nécrose. L'intensité de la réaction inflammatoire dépend de l'importance de la nécrose cellulaire. - lors de la période de latence, de durée variable, l'acide nucléique du virus est incorporé aux acides nucléiques de la cellule sans lésion morphologique visible.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - lors de la période de stimulation, il existe une augmentation du métabolisme cellulaire avec accroissement des synthèses d'ADN et de protéine. Certains virus sont responsables du développement de tumeurs bénigne (papillome) ou malignes (HPV16 et 18 dans le cancer du col utérin, EBV et carcinome naso-pharyngien …). Dans la rougeole, apparaissent dans les épithélium bronchiques des cellules géantes à noyaux multiples. - l'effet cytopathogène du virus aboutit soit à des lésions peu spécifiques dégénératives (vacuolaires, granulaires) ou nécrotiques, soit à des lésions spécifiques, les corps d'inclusion (intranucléaires ou intracytoplasmiques) dont la forme et le siège sont évocateurs du diagnostic (herpès, CMV, rage …). Aspects morphologiques des inflammations virales selon le tropisme cellulaire du virus - Virus épidermotrope Herpès : la vésicule est due à la nécrose des cellules épithéliales ballonisées, contenant des inclusions intranucléaires. HPV : dans la verrue, l'hyperplasie épidermique comporte des cellules volumineuses à cytoplasme vacuolaire, à noyau pycnotique, comportant des inclusions. Dans le condylome (muqueuse malpighienne) l’hyperplasie épithéliale comporte des cellules à noyau foncé entouré d'un halo clair (koïlocytes). - Virus neurotrope : poliomyélite antérieure aiguë (entérovirus), leucoencéphalopathie multifocale progressive (virus papova). - Virus mucotrope : les virus de la rougeole (cellules multinucléées), de la grippe et les adénovirus affectent surtout les muqueuses respiratoires. - Virus hépatotrope : différents types de virus (A, B, C, D, E …) entraînent des lésions hépatiques dont l'intensité, la gravité et l'évolution diffèrent selon le type du virus. Cette altération des hépatocytes comportent des lésions dégénératives ou nécrotiques. La réaction inflammatoire comporte des polynucléaires et des cellules mononucléées dans les zones de nécrose et dans les espaces portes. Certains virus entraînent une hépatite virale chronique. La nécrose hépatocytaire et l'infiltrat inflammatoire traduisent l'évolutivité et l'activité de la maladie. La fibrose traduit l'ancienneté de la maladie, pouvant aboutir à une cirrhose. - Virus adénotrope : virus de la rubéole ; le virus d’Epstein-Barr (EBV) est associé à des pathologies inflammatoires (mononucléose infectieuse) et à certaines proliférations tumorales (carcinome du nasopharynx, lymphome B). - Rétrovirus HTLV1 associé à des pathologies hématologiques et à des affections neurologiques.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN VIH atteint électivement les cellules dont la membrane externe exprime l'antigène CD4. Les lésions induites par le VIH sont identifiables dans le tissu lymphoïde et le système nerveux central. Au cours de l'évolution, l'immunodépression est marquée par l'apparition de complications opportunistes infectieuses variées (pneumocystose pulmonaire, toxoplasmose cérébrale, tuberculose, mycobactériose) ou tumorales (lymphome, sarcome de Kaposi).

Chapitre - IX LA PATHOLOGIE DES PROCESSUS IMMUNOLOGIQUES

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN L'introduction d'agents pathogènes dans l'organisme déclenche, au cours du processus inflammatoire, des réactions de défense visant au contrôle et à l'élimination des agents incriminés. Ces réactions de défense sont complexes, à la fois non spécifiques (élévation thermique, mobilisation de cellules douées de phagocytose, production de molécules bactéricides) et spécifiques d'un agent pathogène donné par production d'anticorps sélectifs de cet agent pathogène. L'agent pathogène (ou l'un de ses constituants, substance étrangère toxique ou non) est l'équivalent de l'antigène (appelé allergène dans le domaine de l'allergie). C'est souvent une grosse molécule ou parfois un corps simple ou haptène qui se fixe sur une molécule protidique. Les antigènes peuvent être neutralisés de façon sélective (avec ou sans l'intervention du complément) par les anticorps, de nature protéique, qui sont : - soit circulants, sériques: IgG, IgA, IgM, IgE - soit fixés, cellulaires: à la surface des lymphocytes T. L'immunité est l'ensemble des phénomènes humoraux et cellulaires mis en jeu par l'organisme après l'introduction d'un antigène qui induit l'apparition d'anticorps. Habituellement c'est un phénomène de défense physiologique inapparent qui ne devient pathologique que dans certaines circonstances. Les processus immunologiques sont mis en jeu dans de nombreuses situations en pathologie médicale. Ils sont au premier plan dans les inflammations d'origine infectieuse au cours desquelles ils ont un rôle bénéfique. Mais il existe un groupe d'affections dans lesquelles les perturbations des mécanismes immunologiques sont responsables de manifestations pathologiques, soit par exagération du processus normal d'immunité soit par un effet secondaire indésirable. Ce sont ces affections, dites dysimmunitaires, au cours desquelles apparaissent des lésions anatomopathologiques, que nous envisagerons ici. Dans certains cas, des sujets ayant été préalablement en contact avec une substance particulière développent une réponse immunitaire anormale, par son type ou son intensité, après un nouveau contact avec cette substance. Ce phénomène a été appelé réaction d'hypersensibilité ou d'allergie. Ce concept, initialement clinique et sans explication physiopathologique, a été modifié par la compréhension des mécanismes de l'immunité. Actuellement il signifie "réaction immunitaire excessive" et devrait être appelé hyperergie. A l'inverse, un sujet immunodéprimé à la suite d'une maladie (telle une infection par le VIH) ou d'un traitement voit diminuer sa réponse immunitaire qui peut devenir faible ou nulle. CARACTERES HISTOLOGIQUES COMMUNS AUX INFLAMMATIONS ALLERGIQUES Par rapport aux inflammations banales, les inflammations allergiques marquées par :

sont

- une réaction intense et précoce: caractère aigu, brutal - une prédominance des réactions vasculaires - une atteinte fréquente des substances intercellulaires

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - une réaction cellulaire retardée, particulière. Les caractères histologiques regroupent trois types de lésions : - exsudatives : congestion vasculaire, œdème interstitiel et suffusion hémorragique. - nécrosantes caractéristiques : état fibrinoïde(synonymes: altération, dépôt, substance, nécrose, tuméfaction fibrinoïde). La nécrose fibrinoïde est homogène, très éosinophile et prend les mêmes colorations que la fibrine. Elle se dépose dans les espaces intercellulaires ou les parois vasculaires. - granulomateuses infiltrat de polynucléaires à prédominance éosinophile infiltrat lymphoplasmocytaire infiltrat histiocytaire, parfois épithélioïde, disposé en palissades, avec présence de cellules géantes (granulomatose ) Ces lésions peuvent se grouper de façon diverse en donnant des tableaux anatomocliniques multiples, de gravité très inégale, envisagés ci-dessous. MALADIES PAR HYPERSENSIBILITE, CADRES ANATOMO-CLINIQUES Gell et Coombs ont défini quatre types d'hypersensibilité : - les types I, II et III, causés par l'interaction de l'antigène et d'un anticorps humoral, sont appelés réactions immédiates, humorales (séro-immunité) - le type IV, mettant en jeu des anticorps fixés à la surface du lymphocyte, est une réaction de type retardé, cellulaire (histoimmunité). La place de l'anatomie pathologique pour le diagnostic de ces affections est très limitée car la plupart des perturbations en cause n'ont pas de traduction histologique à l'exception des quelques exemples suivants. Type I ou anaphylaxie Elle survient chez des sujets ayant une prédisposition génétique à produire en quantité anormale des anticorps de la classe des IgE. L'antigène réagit avec ces anticorps qui se fixent aux mastocytes ou 91

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN aux basophiles circulants. Ceci entraîne la dégranulation des mastocytes et la libération d'amines vaso-actives (histamine, sérotonine) et des médiateurs de l'inflammation (facteurs chimiotactique pour les éosinophiles...). Les antigènes responsables sont très variés : poussière de maison, pollen, aliments, médicaments. Forme généralisée : le choc anaphylactique (bronchospasme, hypotension) peut être déclenché, chez l'homme, de la même façon, par injection de sérum immun, d'où la précaution de rechercher, avant ce type d'injection, une éventuelle sensibilisation par injection souscutanée d'une très petite dose. Formes atténuées d'anaphylaxie, à expression locale, dans lesquelles la réaction touche un seul organe - L'urticaire est une réaction cutanée généralisée presque immédiate, brève, réalisant des plaques surélevées, prurigineuses, congestives. Microscopiquement, il existe une congestion, un œdème, quelques polynucléaires diapédésés. Ces lésions sont transitoires et réversibles. L'antigène est souvent d'origine alimentaire. - L'œdème de Quincke , localisé à la face, peut toucher la muqueuse laryngée et déclencher des accidents asphyxiques. - L'asthme a pour organe cible la bronche. - Le coryza spasmodique (ou rhume des foins) intéresse les muqueuses des sinus respiratoires.

Type II ou hypersensibilité de type cytotoxique Les anticorps circulants (IgG, IgM) se fixent sur des antigènes situés à la surface des cellules cibles (hématies...) avec participation obligatoire du complément, et entraînent la lyse de la cellule. - réactions iso-immunes réactions à des transfusions incompatibilité Rhésus

- transplantations d'organes - réactions auto-immunes anémie hémolytique autoimmune 92

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN thyroïdite de Hashimoto. Il n'est pas exceptionnel de découvrir dans le sang des anticorps antitissus normaux (auto-anticorps), par exemple anti-myocarde chez un sujet ayant eu récemment un infarctus, anti-estomac chez un ulcéreux. Il peut exister des anticorps sans rapport évident avec l'affection en cause : anticorps anti-mitochondrie ou anti-muscle lisse dans certaines maladies hépatiques. Dans d'autres affections, les anticorps semblent responsables de la maladie. Outre la spécificité des anticorps circulants, on peut mettre en évidence une immunisation de type cellulaire et les lésions caractéristiques de réactions allergiques à l'examen histologique. Au cours du pemphigus (maladie bulleuse auto-immune) les anticorps se déposent dans l'épiderme et peuvent y être décelés par une technique d'immunofluorescence. Le meilleur exemple de maladie par auto-anticorps est la thyroïdite de Hashimoto (thyroïdite lymphocytaire). Observée dans 9 cas sur 10 chez les femmes autour de 40 ans, elle débute insidieusement par une augmentation de volume du corps thyroïde (goitre). Ce goitre est diffus, ferme, sans signe de compression ni adhérence aux plans superficiels et profonds. Il s'y ajoute des signes cliniques et biologiques d'hypothyroïdie pouvant aller jusqu'au myxœdème. Des anticorps antithyroïdiens peuvent être mis en évidence dans le sang circulante. Microscopiquement , la thyroïde, dans son ensemble, est le siège d'une infiltration lymphoplasmocytaire diffuse, avec parfois des centres germinatifs. L'infiltrat fait disparaître peu à peu toutes les vésicules thyroïdiennes qui sont remplacées par une sclérose. Dans ce groupe c'est l'une des maladies dont le diagnostic repose sur l'examen histologique. Il en est de même du syndrome de GougerotSjögren où la biopsie de glandes salivaires accessoires permet le diagnostic. - réactions aux médicaments agranulocytose à l'Amidopyrine, à la Quinidine purpura thrombopénique au Sédormid anémie hémolytique associée à la Chlorpromazine, à la Phénacétine.

Type III ou hypersensibilité à complexes immuns Lorsqu'il existe un excès d'antigènes ou d'anticorps, se forment des complexes immuns avec fixation et activation du complément, ce qui entraîne la libération de facteurs chimiotactiques et l'afflux de 93

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN polynucléaires qui vont phagocyter ces complexes immuns. Ceux-ci vont se déposer sur la paroi des petits vaisseaux. Il en résulte une libération extracellulaire d'enzymes protéolytiques et des lésions tissulaires. La conséquence de la formation de complexes immuns dépend des proportions relatives de l'antigène et de l'anticorps. Excès d'anticorps En excès d'anticorps, les complexes sont rapidement précipités, localement, au lieu d'introduction de l'antigène. L'ensemble immun-complexe + complément constitue un facteur chimiotactique puissant avec phénomènes locaux d'agrégation des polynucléaires et des plaquettes. Le modèle expérimental de cette pathologie est représenté par le phénomène d'Arthus. C'est une réaction allergique induite par des injections sous-cutanées répétées d'un antigène non toxique. Aux points d'injection apparaissent des lésions inflammatoires de plus en plus importantes, allant jusqu'à la nécrose à partir de la 5ème injection. Microscopiquement, il existe un infiltrat de polynucléaires, des thromboses et un état fibrinoïde des parois vasculaires. On en rapproche : - la maladie du poumon des fermiers ou pneumopathie d'hypersensibilité à précipitines, induite par l'exposition à des moisissures du foin - certaines vascularites systémiques. Excès d'antigène En excès d'antigène, des complexes solubles se forment et peuvent se déposer à distance dans les reins, les articulations, la peau. C'est un phénomène général. Maladie sérique Elle entre aussi dans ce cadre bien que son déroulement soit différent: apparition, 8 à 10 jours après injection unique de sérum immun, d'éruption cutanée, d'adénopathies, de phénomènes inflammatoires articulaires et même de parésies. Microscopiquement les lésions sont caractérisées par des phénomènes vasculaires (œdème), des infiltrats parfois granulomateux et une nécrose fibrinoïde. Elles sont lentement résolutives. Périartérite noueuse (Panartérite noueuse)

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN C'est une affection marquée par des signes cliniques variés - fièvre, amaigrissement, douleurs diverses - signes neurologiques mal systématisés - signes cutanés, rénaux, digestifs... A l'examen clinique, on peut parfois découvrir des nouures à la palpation des masses musculaires. La lésion microscopique caractéristique est une atteinte des artérioles de petit et moyen calibre. Toute la paroi est lésée. La média est occupée par un dépôt fibrinoïde (nécrose fibrinoïde ). Il existe un infiltrat inflammatoire pléomorphe, riche en polynucléaires avec un fort pourcentage d'éosinophiles dans toute la paroi artériolaire et le tissu adventitiel. Les cellules endothéliales sont turgescentes et la lumière peut être thrombosée. Il s'agit de lésions segmentaires qui vont évoluer vers la fibrose . Ces lésions peuvent intéresser toutes les artères de l'organisme et l'affection évolue par poussées successives. Les obstructions vasculaires entraînent des lésions tissulaires ischémiques qui expliquent le polymorphisme des signes cliniques. Le mécanisme de cette affection n'est pas entièrement élucidé mais le rôle des complexes immuns y est prouvé (rôle de l'antigène HbS du virus de l'hépatite B). De nombreuses biopsies (cutanées, musculaires, nerveuse, rénales…) sont parfois nécessaires pour affirmer le diagnostic qui repose sur les lésions histologiques des vaisseaux atteints. Maladie rhumatoïde (polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite chronique évolutive, PCE) La maladie rhumatoïde est caractérisée par une atteinte polyarticulaire symétrique au long cours aboutissant à de grandes déformations articulaires, touchant le plus souvent la femme, à tous les âges. Cliniquement et biologiquement, c'est un rhumatisme inflammatoire chronique. Microscopiquement , il existe des lésions de la synoviale : hyperplasie des franges, infiltrat lymphoplasmocytaire plus ou moins nodulaire, nécrose fibrinoïde et altérations vasculaires, faisant

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN évoquer une réaction immunitaire. L'atteinte cartilagineuse et osseuse est rapide et entraîne les destructions articulaires et les déformations. Il peut s'y associer des atteintes extra-articulaires, cutanées (nodule rhumatoïde), endocardiques, ganglionnaires, spléniques, pulmonaires et des épanchements des séreuses. Il est possible de mettre en évidence dans cette affection une synthèse locale intra-articulaire d'immunoglobulines et la présence de complexes immuns dans le liquide synovial et le sérum, formés par un auto-anticorps appelé facteur rhumatoïde. D'autres affections mettent aussi en cause des complexes immuns Il en est ainsi des anticorps anti-DNA dans la maladie lupique. Avec la maladie rhumatoïde, la périartérite noueuse et d'autres maladies plus rares, elles forment le groupe des maladies dites du collagène (connectivites ) ou maladies systémiques. Type IV ou hypersensibilité à médiation cellulaire (retardée) Elle est tardive, de durée prolongée, caractérisée par la migration des cellules immuno-compétentes vers les tissus contenant l'antigène. Elle fait intervenir des anticorps cellulaires présents à la surface des lymphocytes T. Elle se voit au cours d'infections bactériennes comme la tuberculose, la lèpre, la brucellose, la syphilis, lors de viroses, de parasitoses, lors des dermites de contact, au cours des greffes d'organes. En cas de dépression immunitaire intercurrente (au cours d'une maladie maligne par exemple), les réactions de type IV tendent à diminuer, voire disparaître totalement. De même, les sujets ayant une déficience thymique ont une immunité de type IV diminuée, voire absente. La dermite de contact

(ou eczéma de contact)

C'est l'exemple le plus typique de cette allergie. Chez un sujet sensibilisé, car déjà mis en contact avec une substance donnée, on voit apparaître, 24 à 48 heures après un nouveau contact, des lésions cutanées, prurigineuses, qui vont évoluer en 4 stades - phase érythémateuse, avec congestion et œdème - phase vésiculeuse, œdème du corps muqueux de Malpighi de l'épiderme aboutissant à la formation de vésicules et afflux de cellules inflammatoires lymphocytaires qui migrent dans l'épiderme

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - phase suintante et croûteuse: les vésicules se rompent, laissant place à des petites ulcérations où les papilles dermiques mises à nu vont se recouvrir de croûtes - phase d'épiderme lisse après desquamation, c'est la phase de réparation. Les dermites de ce type peuvent être dues à de nombreux produits souvent de faible poids moléculaire (haptène): cosmétiques, ciment, caoutchouc, nickel... L'allergie est mise en évidence par des tests épicutanés, qui mettent en contact la peau saine avec les allergènes susceptibles d'être incriminés après une enquête sur les conditions d'apparition de l'affection. Dans la tuberculose Les réactions tuberculiniques mettent en évidence une allergie à la tuberculine, de type retardé, à manifestation dermique. Microscopiquement, on y observe d'abord un afflux de polynucléaires, puis un œdème, une accumulation de lymphocytes, d'histiocytes qui vont se disposer autour des veinules. Chez les sujets présentant une importante hypersensibilité, il peut y avoir une nécrose et une ulcération. La positivité de la cuti-réaction est appréciée cliniquement et ne fait pas l'objet de prélèvement histologique. Un autre exemple est fourni par les effets cytotoxiques des lymphocytes T activés sur leurs cellules cibles dans une allogreffe au cours du rejet de greffe Les difficultés des transplantations de tissus et d'organes (rein, moelle osseuse, cœur, poumon, foie...) sont actuellement dominées par trois risques : rejet, réaction du greffon contre l'hôte, infections. Si les transplantations entre individus génétiquement identiques (greffe syngénique) posent peu de problèmes, les greffes allogéniques (entre individus génétiquement différents, cas le plus fréquent des greffes en pathologie humaine), entraînent fréquemment une réaction de rejet. Celle-ci est la conséquence d'une activation du système immunitaire du receveur. D'où l'effet bénéfique des traitements immunosuppresseurs. Le diagnostic de rejet est microscopique et des biopsies répétées sont effectuées pour le rechercher. - le rejet suraigu survient en per-opératoire dans les minutes qui suivent la revascularisation du transplant. Il est caractérisé par une vasoconstriction intense, suivie d'une coagulation diffuse dans tout l'arbre vasculaire.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Il est dû à l'existence d'anticorps préexistants que l'on doit rechercher avant d'effectuer la transplantation. - le rejet aigu correspond à l'infiltration du greffon par des cellules immunocompétentes (lymphocytes et macrophages) provenant du receveur, avec nécrose des cellules épithéliales et/ou endothéliales du greffon. Sous traitement immunosuppresseur, ces lésions peuvent régresser sans laisser de séquelle notable. Au contraire, quand il existe des lésions de thrombose ou de nécrose artériolaire (artériolite) ainsi que des hémorragies interstitielles, les chances de récupération sont compromises.Les lésions microscopiques du rejet aigu traduisent la réaction allo-immune in situ. La pénétration des lymphocytes T sensibilisés du receveur dans l'interstitium du greffon se fait au niveau des capillaires, grâce aux molécules d'adhérence présentes sur l'endothélium activé et à la surface des lymphocytes. Les antigènes HLA de classe I, exprimés par les cellules du greffon (en particulier cellules épithéliales et endothéliales), sont la cible des cellules cytotoxiques du receveur - le rejet chronique se définit comme l'association d'une dégradation progressive du greffon sans autre cause identifiable (notamment infectieuse) et de lésions microscopiques particulières prolifération myofibroblastique associée à des cellules spumeuses, dans l'intima des vaisseaux, sténosant leur lumière fibrose , sténose et destruction des structures épithéliales (canaux biliaires, bronchioles, tubules rénaux,...). Les mécanismes impliqués dans le rejet chronique sont complexes: immunologiques (rôle des rejets aigus répétés, réaction allo-immune à bas bruit) et non immunologiques (ischémie, toxicité médicamenteuse, infection, notamment CMV). Ces lésions sont irréversibles et conduisent à la perte de fonction du greffon. Il n'existe pas actuellement de traitement du rejet chronique. La deuxième complication est la réaction du greffon contre l'hôte ou GVH, liée à l'introduction chez le receveur de cellules immunocompétentes (lymphocytes T) provenant du donneur. Ces cellules immunocompétentes transplantées entraînent une réaction immunitaire dirigée contre le receveur. La GVH, observée fréquemment après greffe de moelle osseuse, se 98

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN manifeste de façon aiguë (dans les 100 jours après la greffe) ou chronique, avec pour cibles privilégiées l'intestin, la peau et le foie. La biopsie cutanée montre un épiderme infiltré par des lymphocytes qui induisent une nécrose des cellules malpighiennes. La biopsie rectale montre des glandes de Lieberkühn nécrosées et détruites par un infiltrat lymphocytaire. Chez les sujets traités par immuno-suppresseurs peuvent survenir plus fréquemment - des infections opportunistes, dont les agents pathogènes sont recherchés par les techniques bactériologiques, mycologiques ou parasitologiques habituelles en pathologie infectieuses, souvent couplées à des biopsies permettant de détecter morphologiquement certains germes - des tumeurs malignes (surtout lymphomes) dont le diagnostic est fait par l'examen histologique.

CHAPITRE IX - RESUME Définition de l’immunité Notion d’antigène - anticorps, de défense immunitaire physiologique de l’organisme. Maladies dysimmunitaires : manifestations pathologiques liées à une perturbation du processus immunologique soit par exagération du processus normal soit par un effet secondaire indésirable. Ces maladies se traduisent par des anomalies cliniques, biologiques (mise en évidence d’anticorps circulants) et parfois anatomo-pathologiques. Notion d’allergie. Lésions microscopiques communes : exsudatives : œdème, congestion nécrosantes: substance fibrinoïde cellulaires : infiltrats de polynucléaires, notamment éosinophiles, de lymphoplasmocytes ou d’histiocytes. 4 types d’hypersensibilité 99

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Type I : anaphylaxie Lié à la production excessive d’anticorps de type IgE. Les antigènes (pollen, poussière, médicaments, aliments) régissent avec ces anticorps, déclenchant une dégranulation des mastocytes et libération de substance vaso-actives. Exemples : œdème de Quincke, asthme, coryza, uticaire, choc allergique Type II : hypersensibilité de type cytotoxique Notion de cellules cibles. fixation d’anticoprs sur des antigènes (composants normaux ou exogènes adsorbés sur les membranes) cellulaires ou d’autres constituants tissulaires (membrane basale) lyse de la cellule. Exemples : accidents de transfusion, transplantation d’organes, maladies autoimmunes (thyroidite de Hashimoto, syndrome de Gougerot Sjögren) Type III : hypersensibilité à complexes immuns. Dépôts de complexes antigèneanticorps, activation du complément et des médiateurs de l’inflammation —>afflux de polynucléaires et nécrose tissulaire (nécrose fibrinoïde) exemples : polyarthrite rhumatoïde, périartérite noueuse, glomérulonéphrite, lupus érythémateux disséminé. (connaître les lésion de PAN et PR) Type IV : hypersensibilité retardée (ou à médiation cellulaire). Réaction tardive, caractérisée par la migration de cellules immunocompétentes vers les tissus contenant l’antigène. Lésions de type chronique granulomateux (macrophages, lymphocytes, parfois nécrose centrale). exemples : tuberculose, sarcoidose, lèpre, mycoses, parasitoses, viroses, dermite de contact. Physiopathologie du rejet de greffe.

Chapitre - X LA PATHOLOGIE DES METABOLISMES (I) 100

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les troubles du métabolisme cellulaire peuvent affecter - des fonctions métaboliques générales communes à l'ensemble des cellules : fonctions d'assimilation et de respiration. - des fonctions métaboliques spéciales propres à chaque type de cellule : fonctions d'absorption, de sécrétion et d'excrétion. TROUBLES DU METABOLISME GENERAL CELLULAIRE Altérations quantitatives L'augmentation du métabolisme cellulaire produit l'hypertrophie de la cellule (hypertrophie des muscles locomoteurs des athlètes). Celle-ci peut être associée à une hyperplasie augmentation anormale du nombre des cellules d'un tissu, d'un organe ou d'une portion d'organe). La diminution du métabolisme cellulaire produit l'atrophie de la cellule (atrophie des muscles immobilisés sous plâtre). Altérations qualitatives Elles conduisent à la dégénérescence cellulaire puis à la mort (nécrose cellulaire). La dégénérescence cellulaire est le terme de la diminution des métabolismes cellulaires avec arrêt complet de certains d'entre eux. Les lésions qu'elle entraîne sont réversibles, mais aboutissent souvent à la nécrose et donc à la mort cellulaire : - dégénérescence hydropique (ou vacuolaire), lipidique, granuleuse, du cytoplasme fondamental - dégénérescence cireuse par disparition des myofibrilles. La nécrose cellulaire se définit par l'arrêt des processus de synthèse avec coagulation irréversible des constituants cellulaires. Elle aboutit à la mort de la cellule. On distingue (chapitres II, VII et XII) - la nécrose de liquéfaction - la nécrose de coagulation Les altérations nucléaires comportent (chapitre II) - la pycnose - le caryorrhexis

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la caryolyse

.

TROUBLES DES METABOLISMES PARTICULIERS Les troubles métaboliques peuvent provoquer : - une infiltration due à l'accumulation intracytoplasmique d'une substance anormale - une surcharge due à l'accumulation intracytoplasmique d'une substance présente en faible quantité à l'état normal. L'infiltration et la surcharge peuvent entraîner des phénomènes de dégénérescence ou de nécrose. Par analogie, on appelle "maladie de surcharge" une maladie générale comportant une accumulation tissulaire d'une substance qualitativement ou quantitativement anormale. On peut diviser les troubles des métabolismes en deux chapitres : - Les troubles généraux des métabolismes peuvent être dus à des causes très diverses : apport augmenté, anoxie, thérapeutique, toxique. - Les enzymopathies sont des maladies familiales génétiques, secondaires à un déficit enzymatique. - le déficit peut n'avoir aucune traduction histopathologique ou entraîner un aspect morphologique particulier, par accumulation d'un métabolite intermédiaire - le déficit peut intéresser : la synthèse l'absorption ou le transport intracellulaire. Troubles du métabolisme des lipides Les lipides entrent dans la constitution de toutes les cellules de l'organisme. Certaines en sont très riches, en particulier dans le système nerveux central, la cortico-surrénale, ou les cellules adipeuses des graisses de réserve.

Rappel de la constitution chimique des graisses

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN On distingue : - des lipides simples: acides gras, glycérides (en particulier triglycérides), stérides - des lipides complexes: lécithines, céphalines, sphingomyélines, cérébrosides, sulfatides Rappel succinct du métabolisme des graisses Après absorption intestinale sous forme d'acides gras, les graisses sont incorporées dans des di-, triglycérides et stérides, dans la cellule intestinale. Le transport, le plus souvent sous forme de lipoprotéines, se fait dans la circulation portale. Le catabolisme se fait dans le foie et dans le poumon. Trois utilisations : énergétique, stockage, incorporation cellulaire. Mise en évidence des lipides Sur coupes en paraffine, les graisses sont dissoutes par les réactifs nécessaires à l'inclusion (xylol). Elles apparaissent en négatif sous forme de vacuoles. La coloration des graisses nécessite la mise en œuvre de coupes à congélation, de tissu frais ou de tissu fixé en formol. Les colorations les plus courantes sont l'huile rouge (Oil red O), le rouge Soudan. Certaines graisses sont biréfringentes en lumière polarisée. D'autres méthodes de réalisation plus difficile permettent de caractériser les graisses complexes. Pathologie du métabolisme des triglycérides, la stéatose Définition La stéatose est l'accumulation de triglycérides dans le cytoplasme de cellules qui normalement n'en contiennent que des traces non observables en microscopie optique. C'est une surcharge. La stéatose hépatique est la plus commune et la plus démonstrative. Physiopathologie et étiologie de la stéatose hépatique Les mécanismes de la stéatose sont indiqués sur le schéma qui figure le mécanisme de la captation des graisses par la cellule hépatique. Les acides gras sont transformés en triglycérides puis, par un mécanisme plus ou moins complexe, en lipoprotéines. La libération de triglycérides en excès dans l’hépatocyte peut être due à :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - un blocage de la synthèse des lipoprotéines (4 et 5), en rapport avec une atteinte de l’hépatocyte (hépatite) ou une carence protéique, limitant l’excrétion des triglycérides dans le plasma - une synthèse excessive de triglycérides (3) due : à une mobilisation des acides gras tissulaires périphériques (6) à un apport excessif d’acides gras ou de glucides d’origine alimentaire ou métabolique (1) à une insuffisance de l’oxydation (anoxie) (2)

Les causes de la stéatose sont multiples, et le

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN mécanisme n’en est pas toujours simple. Les principales causes sont : - l’intoxication alcoolique, la plus fréquente, due principalement à un défaut d’oxydation des acides gras, l’oxygène étant utilisé prioritairement pour le métabolisme de l’alcool, - le jeûne (mobilisation des graisses périphériques), - les carences protidiques et les malabsorptions intestinales, - l’obésité et le diabète (excès d’apport lipidique ou glucidique et mobilisation des graisses périphériques), la nutrition parentérale et les affections métaboliques d’origine génétique (hyperlipémie, glycogénose...), - les hépatites toxiques et médicamenteuses (par atteinte hépatocytaire) et les corticoïdes, - l’anoxie (insuffisance respiratoire, foie cardiaque). Macroscopie Le foie est gros, mou et dépressible, plus pâle que normalement, de coloration jaunâtre ou jaune. Son bord antérieur est mousse. Il graisse le couteau et laisse une tache grasse sur une feuille de papier appliquée sur la tranche de section. Microscopie La stéatose se traduit par la présence de gouttelettes lipidiques visibles sous forme de vacuoles, optiquement vides sur les coupes en coloration standard. Ces vacuoles, d’abord petites (stéatose microvacuolaire), confluent et deviennent plus volumineuses (stéatose macrovacuolaire). Finalement, il ne persiste plus qu'une très volumineuse vacuole unique refoulant le noyau et les organites cytoplasmiques à la périphérie. Cette vacuole peut se rompre et entraîner la formation de microkystes graisseux ou libérer les graisses dans la circulation (embolies graisseuses ). La topographie de la stéatose dans le lobule hépatique est variable. Elle peut être diffuse ou

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN localisée. Elle est plus volontiers centrolobulaire dans les intoxications, périportale dans les carences protéiques. La stéatose est un phénomène réversible quand son facteur étiologique disparaît. C’est une lésion fréquente, qui peut être isolée ou associée à d’autres anomalies morphologiques hépatiques. Pathologie du métabolisme du cholestérol et des cholestérides La maladie athéromateuse Définitions L'athérome se définit par la présence au sein de l'intima des artères d'une plage de nécrose particulière (bouillie athéromateuse), riche en lipides. C'est une des lésions de l'athérosclérose. L'athérosclérose est définie par l'O.M.S. (1957) comme une "association variable de remaniements de l'intima des grosses et moyennes artères, consistant en une accumulation segmentaire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calciques, le tout accompagné de modifications de la média". Aucune de ces lésions n'est pathognomonique, seule leur association constitue l'athérosclérose. On retrouve, avec ces différentes lésions, la notion de sclérose et de perte d'élasticité des parois artérielles, décrites par les anciens auteurs sous le terme d'artériosclérose ; celle-ci se définit actuellement plutôt comme une variété de dystrophie des artères se traduisant par une induration de leur paroi. Aspects évolutifs Au début, il s'agit de quelques stries jaunâtres, allongées dans le sens du vaisseau, à peine saillantes. Elles correspondent microscopiquement à la présence de nombreuses cellules spumeuses en amas dans l'intima (lipophages ), entre lesquelles s'observent des dépôts de lipides apportés par les lipoprotéines du sang circulant. La plaque gélatineuse représente également une lésion initiale de l'athérosclérose. Macroscopiquement, elle est grisâtre, translucide, parfois opaque, soufflant plus ou moins l'intima. Microscopiquement, elle répond à un œdème sous-endothélial, riche en protéoglycanes. Si l'accumulation de lipides extracellulaires se poursuit et s'il s'y associe des lésions des premières lames 106

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN élastiques de la média, les lésions initiales de l'athérosclérose vont évoluer vers la pustule et la plaque d'athérome. La pustule est lenticulaire, lisse, brillante, de coloration jaunâtre ou blanchâtre, peu saillante. Microscopiquement, elle répond à une accumulation dans l'intima, sous une fibrose plus ou moins épaisse, de lipides intracellulaires (cellules spumeuses, ou lipophages) et extracellulaires (amas non structurés, cristaux lancéolés d'acides gras et de cholestérol). La limitante élastique interne est altérée et autour du dépôt lipidique s'élaborent des fibres de collagène. La plaque athéromateuse succède à la pustule. Elle mesure de 1 à 3 cm de diamètre, de 2 à 4 mm d'épaisseur. Elle est opaque, de consistance dure. A la section , il existe une nécrose centrale, la bouillie athéromateuse. Microscopiquement, le centre est occupé par une nécrose granuleuse éosinophile, riche en cristaux lancéolés et répondant à l'infiltration lipidique. Elle s'accompagne d'une fibrose réactionnelle très importante, mutilant à ce stade la média. La plaque athéromateuse peut subir deux évolutions : - la calcification artérielle rigide

, fréquente, rendant la paroi et inextensible

- l'ulcération avec libération possible de bouillie athéromateuse dans le courant circulatoire et risque d'embolie athéromateuse. Complications de l'athérosclérose - sténose , dont l'installation progressive permet l'organisation d'une circulation de suppléance - thrombose , pouvant entraîner une ischémie aiguë dans le territoire irrigué - hémorragies intrapariétales et dissections de la paroi artérielle - anévrysmes , dilatation de la lumière vasculaire par perte de l'élasticité de la paroi artérielle, risque de rupture

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - emboles athéromateux en particulier au cours d'artériographie, mobilisation par le cathéter de lésions athéromateuses. Physiopathologie L'athérome est une maladie complexe, dynamique, mettant en jeu de multiples facteurs exogènes et endogènes qui interfèrent entre eux. Facteurs sanguins Les lipides en particulier le cholestérol sont véhiculés dans le sang sous forme de lipoprotéines. Celles-ci sont divisées en deux groupes selon leur densité : - VLDL et LDL (Very Low et Low Density Lipoprotein) - HDL (High Density Lipoprotein). L'augmentation du cholestérol et/ou des triglycérides, des VLDL et des LDL représente un facteur pathogénique de grande importance dans le développement de l'athérosclérose ainsi que la diminution absolue ou relative du cholestérol des HDL. Le catabolisme des LDL, riches en cholestérol estérifié, se produit dans la paroi aortique. L'hypercholestérolémie entraîne des lésions de la barrière endothéliale, atteinte la plus précoce de la maladie athéromateuse. Facteurs pariétaux La localisation des lésions (zones de turbulence, bifurcations) incite à penser que les phénomènes hémodynamiques sont importants. L'altération des cellules endothéliales est indispensable au développement de lésions athéromateuses. Elle est multifactorielle: mécanique, hémodynamique, anoxique, chimique, auto-immune, métabolique. Elle est suivie de l'adhésion de leucocytes, essentiellement des monocytes qui, après migration à travers la barrière endothéliale lésée, vont phagocyter les lipides accumulés dans l'intima. Les lésions endothéliales favorisent l'agrégation plaquettaire. Les macrophages, les plaquettes, ainsi que des lymphocytes activés libèrent des substances chimiques (interleukines, PDGF) dont le rôle est de recruter et de stimuler la prolifération des cellules musculaires lisses de la média. Ces cellules vont se charger en lipides et prendre un aspect spumeux 108

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN identique à celui des macrophages (lipophages). Ce stockage excessif entraîne leur désintégration et la libération dans le tissu interstitiel de cholestérol sous forme estérifiée ou non. Le stade ultime de cette lésion est la constitution d'une fibrose. Pathologie du métabolisme du cholestérol Le cholestérol en excès peut éventuellement s'accumuler dans d'autres tissus que les parois artérielles. Ces dépôts localisés constituent les "xanthomes" : - cutanés (paupières en particulier) - tendineux - plus exceptionnellement digestifs. La présence de xanthomes multiples constitue la xanthomatose. La cholestérolose hépatique est une maladie familiale héréditaire exceptionnelle caractérisée par des dépôts intrahépatocytaires de cholestérol, pouvant réaliser des aspects identiques à ceux de la stéatose commune. Pathologie du métabolisme des lipides complexes Il s'agit des dyslipidoses héréditaires, affections constitutionnelles rares consistant en anomalies du métabolisme des lipides complexes, habituellement liées à une anomalie enzymatique, le plus souvent un déficit. Elles se traduisent morphologiquement par des accumulations qui atteignent principalement le système nerveux central et/ou le système des phagocytes mononucléés. L'étude en microscopie électronique de biopsies des organes atteints peut permettre d'orienter l'analyse biochimique grâce aux images particulières qu'on peut observer. La principale de ces affections est la maladie de Gaucher où s'accumulent des glycocérébrosides par défaut de glycocérébrosidases. C'est une maladie de l'enfant, se manifestant par une hépatosplénomégalie avec hypertrophie ganglionnaire. Microscopiquement, elle est caractérisée par la cellule de Gaucher , cellule histiocytaire de 20 à 100 microns dont le cytoplasme est infiltré par la graisse anormale. Les autres affections les plus connues sont la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Tay-Sachs.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Troubles du métabolisme des glucides Les anomalies affectent essentiellement la synthèse et la dégradation du glycogène. Le glycogène peut être mis en évidence par des colorations spéciales : - le Carmin de Best qui le colore en rouge rosé - la coloration par le P.A.S. après digestion par l'amylase. Les glycogénoses ou polycories glycogéniques sont des affections caractérisées par l'accumulation de glycogène dans les cellules de un ou plusieurs organes . Il s'agit d'affections congénitales en rapport avec un déficit enzymatique, traduites morphologiquement par des surcharges de topographies variées. Le glycogène peut s'accumuler dans : - le foie qui est volumineux, avec un aspect très clair des hépatocytes , - le rein qui est également très gros, avec surcharge des tubes contournés, - le cœur : cardiomégalie et vacuolisation des fibres myocardiques . Suivant la prédominance de l'atteinte, on distingue : - la maladie de Von Gierke ou polycorie hépatorénale, - la maladie de Pompe dans laquelle prédomine l'atteinte cardiaque. Troubles du métabolisme des protides Amyloïdose (= amylose) Définition La substance amyloïde est une protéine de structure physique ß-plissée, caractérisée microscopiquement par ses affinités tinctoriales, qui se dépose dans le tissu interstitiel. Morphologie

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Caractères macroscopiques Il existe une augmentation de volume de l'organe atteint lorsque les dépôts de substance amyloïde sont abondants avec une teinte plus pâle et une consistance cireuse. - foie : hépatomégalie de teinte rouge orangé, lardacée, d'aspect vitreux à la coupe - rate : splénomégalie avec atteinte initiale de la pulpe blanche sous forme de "grains" translucides disséminés (rate tapioca), puis infiltration diffuse de la pulpe rouge d'aspect jambon cuit. - rein : augmenté de volume, de teinte vieil ivoire, parsemé de "grains" translucides dans la corticale à la coupe Dans un certain nombre de cas l'aspect extérieur des organes n'est pas modifié de façon significative, d'autant que l'on s'efforce actuellement de déceler précocement la maladie. Caractères microscopiques La substance amyloïde se présente comme un dépôt extracellulaire d'un matériel amorphe éosinophile pâle, d'aspect craquelé, sans réaction inflammatoire d'accompagnement. Les dépôts se localisent sur les membranes basales des parois vasculaires et des parenchymes glandulaires, sur la trame conjonctive interstitielle (fibres musculaires lisses, fibres de réticuline) expliquant le caractère ubiquitaire des atteintes amyloïdes dans l'organisme (rein, rate, foie, myocarde, tube digestif, système nerveux, peau, os, articulations, muscles squelettiques, glandes endocrines surtout surrénales, plus rarement poumon, glandes salivaires). - Foie : dépôt de substance amyloïde le long des parois des capillaires sinusoïdes, dans l'espace de Disse, refoulant et écrasant les travées hépatocytaires, plus rarement dans les espaces portes sur les parois des veines et des artères

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - Rate : infiltration amyloïde le long des artères pénicillées de la pulpe blanche, puis ultérieurement le long des fibres de réticuline dans la pulpe rouge - Rein : dépôt sur les artérioles afférentes et efférentes, dans les glomérules le long des basales des capillaires, réalisant progressivement une atteinte de tout le glomérule ("pain à cacheter" amyloïde). Seul le prélèvement histologique d'un tissu ou d'un organe atteint permet d'affirmer le diagnostic d'amyloïdose. Le diagnostic peut se faire sur biopsies : biopsie rectale qui doit être profonde pour intéresser la sous-muqueuse car la substance amyloïde siège principalement dans la paroi des petits vaisseaux sousmuqueux, biopsie gingivale, biopsie linguale. La biopsie hépatique est contre-indiquée. Caractères histochimiques Quelques colorations spéciales simples permettent, dans la presque totalité des cas, d'affirmer très aisément la nature amyloïde des dépôts tissulaires. Les propriétés tinctoriales sont en relation avec la configuration spatiale de la substance amyloïde. Le rouge Congo colore la substance amyloïde en rouge brique avec une biréfringence jaune-vert en lumière polarisée. La métachromasie du Violet de Paris sur la substance amyloïde lui confère une teinte rose (groseille). La thioflavine T détermine une fluorescence verte en lumière ultra-violette. Caractères ultrastructuraux La microscopie électronique a confirmé la morphologie très originale de la substance amyloïde qui se présente comme un enchevêtrement de fibrilles de 750 nm de diamètre et de plusieurs milliers de nm de longueur. Chaque fibrille est constituée de 5 ou 6 protofibrilles parallèles agencées en hélice d'environ 350 nm de diamètre avec une périodicité hélicoïdale de 300 à 500 nm. Cet aspect ultrastructural fibrillaire qui représente 90% de la substance amyloïde est appelé composant

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN principal. Les 10% restants correspondent au composant périodique. Structure physique La très forte insolubilité de la substance amyloïde a longtemps empêché toute analyse physico-chimique. En 1971, la découverte de la solubilité dans l'eau distillée a permis d'en préciser la structure physique grâce à des techniques de spectrographie et de diffraction des rayons X. La protéine fibrillaire ou composant principal est une protéine secondaire dont la configuration spatiale est en feuillets ß-plissés, c'est-à-dire que les chaînes polypeptidiques sont anti-parallèles et perpendiculaires à l'axe longitudinal de la fibre. Le composant périodique est une glycoprotéine adsorbée de façon non spécifique et constante. Composition chimique L'unicité physique de la substance amyloïde, représentée par la structure ß-plissée responsable des affinités tinctoriales, s'oppose à une grande diversité de composition chimique. Les analyses biochimiques ont montré que la substance amyloïde était constituée par des protéines fibrillaires de nature différente selon les cas, dont les deux types principaux sont : la protéine AL et la protéine AA. La protéine AL (amyloid protein light chain related) est le constituant chimique principal de la substance amyloïde du myélome : elle possède la même séquence d'acides aminés que le segment variable des chaînes légères de l'immunoglobuline monoclonale produite par les plasmocytes tumoraux du patient. Les chaînes légères lambda sont plus "amyloïdogènes" que les chaînes kappa. La protéine AA (amyloid protein A) de PM 8000 d. a été mise en évidence dans l'amyloïdose associée à la maladie périodique. La séquence des 76 acides aminés qui la constituent est identique à celle d'une fraction de protéine sérique circulante SAA (serum amyloid associated). La protéine SAA est souvent augmentée au cours des processus inflammatoires chroniques qui sont susceptibles de se compliquer d'une amyloïdose au cours de l'évolution. Les autres variétés de protéines fibreuses constituant le composant principal ne sont pas toutes connues

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la protéine AFp a une composition chimique proche de la préalbumine - la protéine AMCT a une structure proche de la calcitonine. Les études physico-chimiques à l'origine de la classification actuelle des amyloïdoses ont permis d'introduire la notion de précurseur amyloïdogène défini comme toute protéine susceptible de se transformer en une structure ß-plissée sous l'influence de divers stimulus. Classification Autrefois on distinguait schématiquement : - l'amyloïdose primitive type Lubarsh-Pick à tropisme cutanéo-muqueux, musculaire lisse et strié, neurologique et rénal, apparemment idiopathique - l'amyloïdose secondaire de topographie élective hépato-spléno-rénale compliquant les maladies infectieuses ou inflammatoires chroniques. Actuellement les nouvelles classifications sont basées sur trois critères : - caractère héréditaire ou acquis de l'amyloïdose - caractère diffus ou localisé des dépôts - nature biochimique de la substance amyloïde. Il est ainsi possible de distinguer trois groupes principaux les amyloïdoses généralisées acquises où sont distinguées - les formes associées à des désordres immunocytaires dominées par le myélome dont le précurseur amyloïdogène est une chaîne légère,

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - les formes réactionnelles dont le précurseur est la protéine sérique SAA (anciennes amyloïdoses secondaires), - l'amyloïdose primitive idiopathique constituée de protéine AL.

les amyloïdoses héréditaires regroupent - la maladie périodique où les dépôts généralisés sont de type AA, - les amyloïdoses neurologiques périphériques, - les amyloïdoses héréditaires localisées où la nature des dépôts est inconnue.

les amyloïdoses localisées acquises représentent un groupe hétérogène associant - des formes dites immunologiques où la substance amyloïde est de type AL, telles les atteintes de l'arbre respiratoire ou excrétourinaire (pseudotumeurs amyloïdes), - des formes séniles où le précurseur amyloïdogène serait la préalbumine, - des formes associées à des tumeurs endocrines (stroma amyloïde) où le précurseur est une hormone polypeptidique, - et des formes de nature inconnue tel le lichen amyloïde cutané; - récemment ont été signalées des amyloïdoses ostéo-articulaires chez les hémodialysés chroniques avec comme précurseur amyloïdogène la b2-microglobuline. En pathologie médicale courante les 2 variétés d'amyloïdose les plus souvent rencontrées sont :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - d'une part la substance amyloïde associée au myélome, - d'autre part les amyloïdoses réactionnelles dites "secondaires" compliquant de nombreuses maladies inflammatoires ou infectieuses chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, la lèpre, la tuberculose chronique, les dilatations des bronches, etc... L'amyloïdose se constitue progressivement après plusieurs années d'évolution de la maladie causale et de façon imprévisible. L'amyloïdogénèse, ou transformation du précurseur amyloïdogène potentiel en substance amyloïde, apparaît sous la dépendance de facteurs génétiques et de facteurs métaboliques intracellulaires, encore mal connus actuellement. Aucune thérapeutique n'a fait la preuve d'une réelle efficacité. TABLEAU RECAPITULATIF DE LA CLASSIFICATION DES AMYLOÏDOSES I- AMYLOÏDOSES GENERALISEES ACQUISES 1) Amyloïdoses avec désordres immunocytaires (amyloïdose AL) - myélome - gammapathie monoclonale - maladie de Waldenström - maladie des chaines lourdes - agammaglobulinémies - lymphomes et syndromes lymphoprolifératifs 2) Amyloïdoses réactionnelles (amyloïdose AA) - à des maladies infectieuses chroniques (tuberculose, abcès du poumon, lèpre, osteomyélite, dilatation des bronches) - à des maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn) - à des timeurs malignes (lymphome (surtout maladie de Hodgkin>, adénocarcinome (rein, vésicule biliaire...) 3) Amyloïdose primitive idiopathique (amyloïdose AL) II - AMYLOÏDOSES HEREDITAIRES 1) Formes neurologiques périphériques et généralisées ex : amyloïdose portugaise, autres 2) Formes généralisées non neurologiques

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN ex : maladie périodique 3) Formes localisées rénales, cardiaques, autres III - AMYLOÏDOSES LOCALISEES ACQUISES 1) de type immunologique (amyloïdose AL) - pseudotumeurs amyloïdes (voies aériennes supérieures, voies excréto-urinaires, os, organes lymphoïdes) - stroma des plasmocytomes solitaires 2) Autres amyloïdoses localisées acquises (non immunologiques) - amyloïdoses cutanées (lichen amyloïde et amyloïdoses maculeuses) - cardiomyopathie amyloïde sénile - amyloïdoses cérébrales (maladie d'Alzheimer, de Creutzfeldt - Jacob) - stroma des tumeurs endocrines - stroma des tumeurs épithéliales - dépots amyloïdes divers (conjonctivaux, laryngés, osseux, dépôts séniles, corps amylacés, dépôts pancréatiques au cours du diabète) - dépôts ostéo - articulaires des hémodialysés chroniques. Tophus goutteux Le tophus goutteux est l'accumulation, dans le tissu interstitiel, d'acide urique en excès. Il témoigne d'une hyperuricémie. Macroscopiquement, c'est une tuméfaction qui siège surtout sur les petites articulations distales (mains et pieds) mais aussi au niveau des coudes, des genoux et des cartilages auriculaires. Microscopiquement, le dépôt d'acide urique se présente comme une substance d'aspect peigné, peu colorable, entourée d'une réaction macrophagique, histiocytaire, très peu gigantocellulaire. Cette substance peut disparaître partiellement lors de la fixation formolée. Troubles du métabolisme des sels minéraux, le calcium La quasi-totalité du calcium de l'organisme est située dans le tissu osseux et dans les dents. De façon pathologique, des dépôts calcaires anormaux peuvent se produire en dehors de ces deux localisations.

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Les dépôts sont secondaires à une hypercalcémie avec hypercalciurie Ils intéressent des tissu sains (non lésés antérieurement). Les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins. Le dépôt apparaît en microscopie après coloration standard sous forme de petites masses amorphes ou de fins granules de coloration violacée. Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancréas, du rein, du corps thyroïde sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les précipitations calcaires dans les membranes basales, l'épithélium des tubes, les glomérules et le tissu interstitiel : ces dépôts sont connus sous le nom de néphrocalcinose. Les calcifications dystrophiques Elles surviennent avec des anomalies cellulaires et tissulaires, à type de nécrose, de modifications des substances interstitielles ou dans les tumeurs. La nécrose tissulaire est un des facteurs importants de calcification dystrophique (ex: cytostéatonécrose, nécrose tuberculeuse, parasitaire, foyers hémorragiques...). L'athérosclérose réunit les deux principales conditions de calcification dystrophique, la nécrose et les hémorragies. Les lésions des substances intercellulaires, notamment certaines modifications physico-chimiques du collagène, suscitent la précipitation de sels calcaires - dépôts fibrinoïdes (valves cardiaques dans le RAA) - hyalinose (calcifications des myomes utérins). Certaines tumeurs comportent fréquemment des calcifications - méningiomes - cancer papillaire de la thyroïde. Calcinose idiopathique calcinose pseudo-tumorale sous-cutanée siégeant près des grosses articulations (coude, hanche...) sans cause apparente. CHAPITRE X - RESUME

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Un trouble métabolique peut aboutir à l’accumulation d’une substance. Si celle-ci est anormale il s’agit d’une infiltration ; si celle-ci est normale, il s’agit alors de surcharge. En fonction de la composition des lipides accumulés, on distingue des accumulations de lipides simples et des accumulations de lipides complexes souvent en rapport avec une maladie familiale génétique. La mise en évidence des lipides se fait habituellement sur des coupes à congélation en utilisant l’huile rouge (Oil Red O). La stéatose hépatique est définie par l’accumulation de triglycérides dans le cytoplasme des hépatocytes. Elle se traduit en histologie par la présence de vacuoles claires, optiquement vides. Celles-ci sont, en fonction des étiologies et en fonction de la gravité de la maladie, soit peu nombreuses et éparses, soit nombreuses et systématisées dans le lobule hépatique. En fonction de la taille des vacuoles, on isole certaines étiologies. La maladie athéromateuse est définie par la présence dans l’intima des artères d’une « bouillie » ou nécrose riche en lipides. L’évolution progressive de la lésion aboutit à l’athérosclérose caractérisée par la présence d’une fibrose dissociant la média et par la perte d’élasticité des parois artérielles. En fonction de l’évolution de la lésion, on décrit des aspects macroscopiques et histologiques. Les conséquences sont fonction du siège des dépôts et du retentissement sur l’organisme. L’amylose est une maladie caractérisée par le dépôt d’une substance amyloïde qui correspond à une protéine de structure physique particulière (bêta plissée), caractérisée par ses affinités tinctoriales et son aspect en microscopie électronique. Les dépôts se localisent sur les membranes basales des parois vasculaires et des parenchymes glandulaires ainsi que sur la trame conjonctive interstitielle. L’unicité de la substance amyloïde est représentée par sa structure bêta plissée. Elle correspond à une grande diversité de maladies en fonction de sa composition chimique. On distingue classiquement deux grands types : l’amylose AL en rapport avec le dépôt d’une protéine AL (proche du segment variable des chaînes légères de l’immunoglobuline monoclonale produite par les plasmocytes tumoraux du patient). l’amylose AA en rapport avec le dépôt de la protéine AA (amyloïde protéine A) qui est proche d’une protéine sérique circulante SAA de la réaction inflammatoire. L’amylose AA caractérise les amyloïdoses secondaires, généralement hépato-splénorénale, compliquant les maladies infectieuses ou inflammatoires chroniques. Plus récemment, de nouvelles complications ont permis de mieux comprendre la diversité des maladies. Elles sont basées sur trois caractères : il s’agit d’une 119

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN maladie héréditaire ou acquise ; il s’agit de dépôts diffus ou localisés ; Quelle est la nature biochimique de la substance amyloïde ? Il faut se souvenir toutefois que les amyloïdoses avec désordre immunocytaire (amyloïdose AL) et les amyloïdoses réactionnelles (amyloïdose AA) sont de loin les plus fréquentes. Chapitre - XI LA PATHOLOGIE DES METABOLISMES (II) METABOLISME DES PIGMENTS Les pigments trouvés dans l'organisme appartiennent à deux grandes variétés - les pigments exogènes - les pigments endogènes LES PIGMENTS EXOGENES Le pigment anthracosique C'est le plus fréquent. Il n'entraîne aucune lésion, mais il permet de suivre le devenir des pigments dans l'arbre respiratoire. L'anthracose est l'accumulation de charbon dans les poumons, ou dans les systèmes de drainage lymphatique. Il se caractérise par sa coloration noirâtre sur les coupes, colorées ou non. Macroscopiquement, le poumon a un aspect ardoisé ou noirâtre. Les ganglions thoraciques sont noirs à la coupe. Microscopiquement , le pigment anthracosique est d'abord accumulé dans les cellules macrophagiques (cellules à poussière) puis il est repris par le système lymphatique dans les cloisons interalvéolaires et surtout le long des axes broncho-vasculaires. C'est là qu'il s'accumule pour finalement être drainé dans les ganglions . L'argyrisme C'est l'accumulation de sels d'argent dans l'organisme. Cette maladie est rare et le plus souvent secondaire à l'abus de collargol (argent colloïdal employé surtout en gouttes nasales). Cliniquement, il existe une teinte grisâtre des téguments. Microscopiquement, l'argent se dépose essentiellement sur les basales. On peut le retrouver en particulier le long des basales des glandes sudoripares et dans le rein. Ces dépôts sont irréversibles. LES PIGMENTS ENDOGENES Il existe trois types principaux de pigment endogène :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN les pigments dérivés de l'hémoglobine (hémosidérine et bilirubine) la mélanine (chapitre XIX) les pigments lipoïdiques (lipofucsine)

.

Dans ce chapitre ne seront étudiés que les troubles du métabolisme des pigments dérivés de l'hémoglobine.

L'hémoglobine donne par dégradation la globine et l'hème. Ce dernier noyau tétrapyrolique donne par scission un noyau ferrique contenant principalement de l'hémosidérine , et un autre noyau coloré donnant principalement de la bilirubine . Hémosidérine Le métabolisme de l'hémoglobine

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en noir

situation de l'hémochromatose

Le fer est absorbé par la muqueuse duodénale (1mg/jour). Il est transporté par une globuline ferrique, la sidérophiline, pour être stocké dans les cellules réticulo-endothéliales de la moelle et de la rate : c'est le compartiment de réserve. Ce fer est incorporé sous forme d'hémoglobine dans l'érythroblaste : c'est le compartiment fonctionnel. Le pool total de fer pour un homme de 70 kg est de 4,50 g environ. Le compartiment fonctionnel est de 2,90g, le compartiment de réserve est de 1,60 g. L'élimination est relativement peu importante, environ 1 mg par jour chez l'homme, 2 mg chez la femme. Caractérisation de l'hémosidérine Sans coloration, il s'agit d'un pigment jaune-brun en mottes pulvérulentes, granulaires. La coloration de Perls est caractéristique: en milieu acide, les ions ferriques Fe+++ réagissent avec le ferrocyanure de potassium pour former un précipité de ferrocyanure ferrique, bleu de Prusse. Les lésions produites par l'hémosidérine L'accumulation d'hémosidérine, dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif, constitue l'hémosidérose qui peut être localisée ou généralisée. Hémosidérose localisée Elle est la conséquence de l'hémolyse locale, témoin d'une hémorragie ancienne. Elle siège dans le tissu conjonctif, en réalisant par exemple - un hématome post-traumatique - le tatouage ocre d'un infarctus cérébral ancien - l'aspect de poumon cardiaque (les "cellules cardiaques" sont des macrophages qui contiennent du pigment ferrique et siègent dans la lumière alvéolaire. Cet aspect succède à une alvéolite hémorragique, chapitre III) - la pigmentation ocre de certaines tumeurs: angiome, histiocytofibrome, tumeur bénigne à cellules géantes des tendons et des gaines tendineuses.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Hémosidérose généralisée Elle est secondaire à des maladies favorisant la libération massive d'hémosidérine (anémie hémolytique, transfusions répétées). Les lésions qu'elle réalise sont souvent très proches de ce que l'on peut voir dans l'hémochromatose primitive, en particulier par l'importance de la fibrose. L'hémochromatose L'hémochromatose génétique (HG) est l'une des affections héréditaires les plus fréquentes chez les sujets de race caucasienne (6 fois plus fréquente que la mucoviscidose, 1 million d'américains atteints aux USA). Dans cette population, sa prévalence est évaluée à au moins 1 pour 1000. L'HG est caractérisée par un défaut de régulation de l'absorption intestinale du fer qui conduit à son accumulation dans différents organes (foie, pancréas, cœur, tube digestif…). Il s'agit d'une maladie autosomique récessive. L'identification en 1996 d'un gène candidat pour l'hémochromatose génétique (gène HFE) permet actuellement un diagnostic génotypique de l'affection. Le gène HFE est situé le bras court du chromosome 6 à proximité des gènes HLA de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité. Chez 69 à 100% des patients atteints d'hémochromatose génétique, il existe à l'état homozygote, une mutation G?>A en position 845 du gène HFE (remplacement d'une cystéine par une tyrosine en position 282 de la protéine : mutation C282Y). Une seconde mutation du gène HFE (C?>G en position 187, entraînant le remplacement d'une histidine par un aspartate en position 63 de la protéine : mutation H63D) a été identifiée mais ne semble pas, à l'heure actuelle, être responsable d'une hémochromatose génétique. La protéine HFE, comme les autres protéines de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité, s'associe à la b2microglobuline mais son rôle exact dans la régulation du métabolisme du fer est encore mal compris (rôle dans l'internalisation ou le recyclage d'un ligand fixant le fer?, rôle dans la transmission d'un signal à un autre gène impliqué dans l'absorption digestive du fer?). Actuellement le diagnostic d'hémochromatose génétique repose sur une suspicion clinique (asthénie chronique, arthropathie, atteintes hépatique et cutanée, cardiopathie, hypogonadisme), des dosages biologiques (fer sérique supérieur à 25 mmol/l coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 60% chez 123

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN l'homme, 50% chez la femme, hyperferritinémie) et la recherche de la mutation C282Y à l'état homozygote. La place de la biopsie hépatique est maintenant réservée aux patients ayant une hépatomégalie, des ASAT (aspartate amino?transférase) élevées, une ferritinémie supérieure à 1000 µg/l ou une hépatopathie associée (intoxication alcoolique, infection chronique par les virus des hépatites B ou C ... ). La biopsie hépatique confirme le dépôt parenchymateux marqué d’hémosidérine. En effet sur l'hématoxyline-éosine, il existe un pigment brunâtre granulaire, intra? hépatocytaire, prédominant au pôle canaliculaire de l'hépatocyte et dans la région périportale. On peut également observer la présence d’hémosidérine dans les cellules biliaires. La biopsie hépatique permet aussi d'évaluer les conséquences de la présence de fer (fibrose, cirrhose, carcinome hépatocellulaire). L'étude anatomique montre des lésions du foie, du pancréas, de la peau, du cœur, des glandes endocrines. - Le foie est hypertrophique , de coloration brun rouille, extrêmement dur à la coupe, crissant sous le couteau. A un stade assez tardif, il présente aussi une nodulation extrêmement fine. Microscopiquement , on voit une sclérose péri portale. Le fer est très abondant dans les hépatocytes, les cellules de Küpffer, les macrophages et la sclérose. Au stade tardif, se constitue une cirrhose, avec apparition de nodules de régénération et d'une sclérose annulaire pouvant évouler vers un carcinome hépato-cellulaire . - le pancréas est induré, de coloration brun rouille. Microscopiquement , il existe une sclérose intra- et péri-lobulaire mais sans modification des îlots de Langherans. On trouve du pigment ferrique dans les cellules exocrines, endocrines (diabète) et dans la sclérose. - La pigmentation de la peau est due à un excès de mélanine. Quelques dépôts ferriques entourent les annexes. - Le cœur est gros, mou et flasque. Le pigment ferrique se trouve dans les fibres myocardiques aux deux pôles nucléaires. Les fibres se

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN nécrosent secondairement, ce qui entraîne de la sclérose. - Dans les glandes endocrines, le pigment se trouve dans les cellules de : l'antéhypophyse la zone glomérulée de la surrénale la thyroïde... - Dans le tube digestif , on trouve du pigment dans la partie profonde des glandes de la muqueuse gastrique fundique. Bilirubine La dégradation de l'hémoglobine produit de la bilirubine libre qui, par la veine porte, arrive au foie. La bilirubine franchit la barrière endothéliale et l'espace de Disse pour arriver dans la cellule hépatique où elle subit une glycuro-conjugaison. La bilirubine conjuguée est excrétée dans les canalicules biliaires puis dans les voies biliaires extra-hépatiques. Une partie est reprise (cycle entéro-hépatique) par les capillaires pour repasser dans le foie. Une autre partie est excrétée sous forme d'uro- et de stercobilinogène. La bile se présente comme un pigment brun verdâtre, noirâtre lorsqu'il est en grande quantité dans les tissus. Les troubles de son métabolisme sont dominés cliniquement par un ictère cutanéo-muqueux avec coloration foncée des urines et par une élévation de la bilirubinémie (conjuguée et non conjuguée). Physiopathologie des ictères L'ictère peut se produire de 3 façons :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN

Apport accru de pigment biliaire à la cellule hépatique C'est l'ictère hémolytique à bilirubine non conjuguée. La cellule hépatique ne peut faire transiter une quantité exagérée de bilirubine. Celle-ci reste dans le sang, non conjuguée. Troubles du mécanisme de conjugaison C'est le cas : - de l'ictère du prématuré dû à une immaturité cellulaire - de la maladie de Gilbert qui est due à un déficit partiel en glucuronyltransférase. Le seul symptôme est l'ictère. La maladie n'a aucune conséquence sur la santé du sujet. Le foie est microscopiquement normal. Dans la majeure partie des cas, la biopsie hépatique est inutile pour faire le diagnostic de la maladie. Ces deux premiers types sont des ictères à bilirubine non conjuguée. Ictères à bilirubine conjuguée Les types suivants sont des ictères à bilirubine conjuguée (il existe presque toujours à la fois une augmentation de la bilirubine conjuguée et de la bilirubine non conjuguée). Les troubles de l'excrétion sont les plus fréquents, ce sont ceux qui donnent le plus de manifestations anatomopathologiques. Ils peuvent siéger à la sortie de la cellule dans le canalicule

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN (hépatite virale à forme rétentionnelle). Ils peuvent siéger également dans l'espace porte au niveau du ductule. Ils peuvent être secondaires à un obstacle extra-hépatique (calcul ou cancer). A noter que, dans l'hépatite virale commune, il existe des troubles à plusieurs niveaux : trouble du transport de la bilirubine, troubles du mécanisme de conjugaison par altération des mécanismes enzymatiques et troubles de l'excrétion. Anatomiquement, les troubles produits par l'excès de bilirubine conjuguée donnent l'aspect de cholestase - macroscopiquement vert.

, le foie est volumineux, mou,

- microscopiquement , il existe des dépôts de bile dans les hépatocytes, les canalicules et les canaux excréteurs biliaires. CHAPITRE XI- RESUME Les pigments trouvés dans l’organisme appartiennent à deux grandes variétés : les pigments exogènes et les pigments endogènes. Le pigment anthracosique est le pigment exogène le plus courant. Il est du à l’accumulation de poussières de charbon plus particulièrement dans l’arbre respiratoire. Il n’entraîne aucune lésion majeure. Les pigments endogènes sont de trois types. Les pigments dérivés de l’hémoglobine, la mélanine et les lipofuschines. L’hémosidérine est un pigment qui dérive de la dégradation de l’hémoglobine. On distingue les hémosidéroses localisées dues à une hémolyse locale secondaire à une hémorragie (évolution d’un hématome) et les hémosidéroses diffuses. On peut observer une hémosidérose généralisée par libération massive d’hémosidérine, par exemple en cas de transfusions répétées ; les conséquences peuvent être assez proches de ce que l’on observe dans l’hémochromatose génétique. L’hémochromatose génétique est une maladie autosomique récessive pour laquelle le gène candidat (HFE) a été identifié en 1996. Deux mutations principales ont été actuellement identifiées. Actuellement, le diagnostic d’hémochromatose génétique repose sur une suspicion clinique de la maladie, sur des dosages biologiques et sur la recherche de la mutation à l’état homozygote. La maladie est caractérisée par une accumulation de fer dans différents organes, en particulier le foie, le pancréas, le cœur et le tube digestif. Quelque soit l’organe, l’accumulation de fer s’accompagne de la constitution d’une fibrose. L’extension de la fibrose a des conséquences sur le fonctionnement de l’organe. Au niveau du foie, il va se constituer, en l’absence de traitement, une cirrhose et dans un nombre de cas non négligeable un carcinome hépatocellulaire.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Au niveau du pancréas, on observe une fibrose importante et une disparition progressive de la glande exocrine et de la glande endocrine.

Chapitre - XII GENERALITES SUR LES TUMEURS La croissance, le renouvellement des tissus dont les cellules ont une durée de vie limitée, la cicatrisation des plaies ou des lésions inflammatoires, la régénération des cellules parenchymateuses détruites, bref le maintien de l'homéostasie tissulaire de l'organisme impliquent l'intervention constante de la division cellulaire et de ses mécanismes régulateurs. A l'état normal, existent des mécanismes variés et souvent mal compris par lesquels l'organisme règle la croissance mitotique de ses tissus. En revanche, quand la croissance mitotique échappe aux phénomènes régulateurs, il se forme des amas de cellules, sans rapport avec l'homéostasie cellulaire. Un grand nombre de ces amas est détruit par l'organisme. Lorsqu'ils échappent à la destruction, ils aboutissent à la formation d'une tumeur au sens biologique du terme. Le terme clinique de tumeur désigne toute masse tissulaire anormale et peut correspondre à des processus pathologiques de nature différente : - tumeur vraie - pseudotumeur inflammatoire - lésion dystrophique - dysembryoplasie. Plusieurs termes employés cliniquement et macroscopiquement peuvent désigner des lésions variées dont il faut préciser la nature histologique pour connaître le pronostic - le polype est une formation en saillie, pédiculée ou sessile, en surface d'une muqueuse - la polypose désigne une multitude de polypes - le kyste est une cavité anormale dont la paroi est revêtue d'un épithélium

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - le pseudo-kyste d'épithélium.

est une cavité anormale dont la paroi est dépourvue

DEFINITION ANATOMOPATHOLOGIQUE DE LA TUMEUR La tumeur est une prolifération tissulaire anormale qui ressemble plus ou moins au tissu normal homologue et qui a tendance à persister et à s'accroître en échappant aux règles biologiques de la croissance et de la différenciation cellulaires. Dans cette définition, il y a plusieurs termes que nous reprendrons successivement : - prolifération tissulaire anormale, quantitative et qualitative - accroissement excessif et non coordonné par rapport aux tissus voisins - persistance après cessation de la cause - autonomie biologique Prolifération tissulaire anormale Les données quantitatives sont évidentes car elles constituent la masse tumorale. Les données qualitatives se traduisent par la disparition de l'équilibre entre les éléments d'un tissu différencié. Dans les tumeurs mammaires, à des degrés divers selon qu'elles sont bénignes ou malignes, il n'y a plus l'équilibre normal entre les galactophores, le tissu conjonctif fonctionnel ou palléal, le tissu interstitiel. Ce déséquilibre est plus ou moins compensé par le stroma conjonctif, tissu de soutien et de nutrition de la tumeur, qui permet sa survie. Croissance excessive et non coordonnée dépassant les besoins du renouvellement Cette notion n'est pas toujours facile à apprécier. En prenant pour exemple le papillome , tumeur bénigne cutanée : - dans la peau normale, le renouvellement cellulaire est constant mais limité à la compensation des pertes - dans le papillome, le renouvellement excessif aboutit à un allongement progressif de la couche basale qui se plisse en réalisant la papillomatose . Les cellules matures sont

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN également trop nombreuses, ce qui entraîne l'épaississement de toutes les couches de l'épiderme. Dans d'autres tumeurs, cette croissance excessive est plus difficile à mettre en évidence. C'est le cas des myomes utérins où les mitoses sont très rares. Persistance après cessation de la cause Cette notion est plus facile à mettre en évidence dans les cancers expérimentaux et dans les cancers professionnels. Cancers expérimentaux Le badigeonnage au goudron des oreilles d'un lapin provoque un cancer en 15 à 20 jours. Ce cancer continue à se développer après arrêt de toute application. Cancers professionnels Un cancer de la vessie peut se développer plusieurs années après exposition professionnelle à l'aniline, substance contenue dans de nombreux colorants et éliminée par les urines. D'autres exemples sont : - le mésothéliome des sujets exposés à l'amiante - le cancer des ramoneurs. Dans l'étude de ces cancers professionnels, deux points sont importants : - il faut un exercice prolongé de la profession pour que surviennent les lésions malignes, après un temps de latence fixe pour chaque substance cancérigène - la tumeur apparaît et se développe malgré l'arrêt de la profession. Autonomie biologique des tumeurs Un lipome, tumeur bénigne du tissu adipeux, ne disparaît pas lorsque le sujet maigrit. Un angiome ne subit pas les perturbations vasomotrices du sujet qui le porte. La parathyroïde hyperstimulée peut développer, selon les circonstances :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - une hyperplasie

qui rétrocède lorsque sa cause disparaît

- une tumeur qui devient autonome en persistant après arrêt de sa cause. CLASSIFICATION DES TUMEURS Il est traditionnel d'opposer les tumeurs suivant leur retentissement sur l'organisme en introduisant la notion de : - bénignité quand la tumeur n'a pas de retentissement grave sur l'organisme (lipome, adénofibrome mammaire , myome utérin

)

- malignité quand la tumeur a un retentissement plus ou moins rapide sur l'organisme et peut entraîner la mort (cancer du sein ). En fait, ces notions sont beaucoup plus complexes. Il faut une double définition de la bénignité et de la malignité - clinique et évolutive - anatomopathologique. Caractères généraux des tumeurs bénignes Macroscopiquement, la tumeur bénigne est bien limitée et encapsulée, d'exérèse simple. Microscopiquement, elle ressemble à la structure matricielle. Les cellules sont régulières. Au cours de son évolution, strictement locale : - sa croissance est lente - elle refoule

les tissus voisins sans les détruire

- elle ne récidive pas localement si son exérèse a été complète - elle ne donne pas de métastase.

Caractères généraux des tumeurs malignes Ils s'opposent point par point à ceux des tumeurs bénignes. Macroscopiquement, la tumeur maligne est mal limitée , non encapsulée. Elle envahit les tissus voisins. Son exérèse complète est difficile. Microscopiquement, la tumeur ne ressemble plus en rien au tissu qui lui a donné naissance. C'est une caricature du tissu matriciel dont la 131

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN structure fait intervenir la notion d'indifférenciation ou d'anaplasie . Les cellules ont les caractères de la cellule cancéreuse (chapitre XIV). La tumeur maligne a une évolution : - loco-régionale en détruisant les tissus voisins et en récidivant sur place après exérèse - générale en se compliquant de métastases

.

Ce schéma n'est pas toujours vrai Des tumeurs bénignes ont certains caractères d'agressivité - certaines infiltrent les tissu voisins, comme les fibromatoses (chapitre XVIII) - d'autres sont des lésions précancéreuses (chapitre XV), ou tumeurs à malignité potentielle, comme l'adénome du colon ou du rectum. Des tumeurs malignes ont une malignité locale et ne donnent jamais de métastases, Il en est ainsi pour le carcinome basocellulaire gliome cérébral.

cutané, le

Certaines tumeurs sont à malignité atténuée. Leur évolution spontanée est lente, avec des métastases inconstantes ou tardives. Grades de malignité A l'opposition entre tumeurs bénignes et malignes, on tend à substituer la notion de grades de malignité , en tentant d'apprécier le potentiel évolutif sur : - la densité cellulaire - l'aspect des noyaux - le degré de différenciation - le nombre des mitoses. Tumeurs de nature et de pronostic incertain

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Enfin, il peut arriver que les caractères macroscopiques et microscopiques d'une tumeur ne permettent pas d'en affirmer la nature bénigne ou maligne. Classification des tumeurs Une classification internationale des tumeurs est indispensable pour les études épidémiologiques et les essais thérapeutiques. L'Organisation Mondiale de la Santé édite régulièrement des classifications basées sur l'aspect microscopique du tissu tumoral. (Voir le tableau à la fin du chapitre où sont indiqués les principaux termes utilisés). LIMITES DU PROCESSUS TUMORAL Elles sont faciles à déterminer dans les cas typiques mais il existe des cas frontières, ce qui amène à étudier les rapports entre : - inflammation et tumeur - dystrophie et tumeur Inflammation et tumeur Au cours de la réparation , il existe des modifications très importantes du processus mitotique. Normalement, ce processus réparateur aboutit à la restitution du tissu lésé et s'arrête lorsque ce but est atteint. Cependant peut se constituer une pseudo-tumeur inflammatoire, définie comme une masse d'aspect macroscopique tumoral, conséquence d'un processus inflammatoire. Les exemples précédemment étudiés sont le granulome à corps étranger , le botriomycome , la chéloïde . Dans tous ces cas : - le rapport de la lésion avec le tissu matriciel est normal - le processus est limité, en dépendance étroite avec l'agent pathogène. Dans l'exemple du botriomycome, l'infection persistante a un rôle majeur. En résumé, les deux processus de multiplication cellulaire s'opposent : - la multiplication est limitée dans le processus inflammatoire dans l'espace, au volume à réparer dans le temps, à la durée de l'altération cellulaire causale.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la multiplication est illimitée dans le processus tumoral, à la fois dans son volume dans le temps. En revanche, certaines inflammations chroniques destructrices peuvent jouer un rôle dans l'apparition de cancers (chapitre XV) : - lésions virales

du col utérin

- colites ulcéreuses - lésions dues aux radiations ionisantes. Dystrophie et tumeur Les dystrophies sont des anomalies tissulaires acquises, secondaires à un trouble métabolique, qui peuvent, au cours de leur développement, prendre un aspect pseudo-tumoral. Elles sont secondaires à des troubles fonctionnels et nutritionnels. Les exemples les plus fréquents sont la dystrophie mammaire et l'hypertrophie bénigne de la prostate. Dans les cas typiques, la dystrophie s'oppose à la tumeur par plusieurs caractères : - cliniquement, elle est souvent douloureuse, de volume habituellement modéré et variable dans le temps. - microscopiquement, elle a un caractère organoïde, ne détruit pas l'architecture générale du tissu où elle se développe (dystrophie mammaire ). - son évolution est en rapports étroits avec sa cause (dystrophie hormonale). Mais une tumeur maligne peut : coexister avec une dystrophie - parfois lui succéder Conclusion

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les limites du processus tumoral sont imprécises. Il n'existe pas de limites nettes : - entre tumeur bénigne glandes endocrines,

et hyperplasie

, comme dans les

- entre tumeur bénigne et malformation, comme dans les angiomes. Résumé Chapitre XIII Définition d’une tumeur : il s’agit d’une prolifération tissulaire anormale, dont la croissance excessive dépasse les besoins du renouvellement, persistant après cessation de la cause, ayant une certaine autonomie biologique

Classification des tumeurs Bénigne

Maligne

Retentissement organisme

+/-

++, décès possible

Macroscopie

bien limitée, encapsulée refoule

mal limitée infiltrante

Evolution loco-régionale

ne récidive pas après exérèse tendance à la récidive

Métastases

-

+

Histologie

ressemble au tissu normal

+/- différencié

Exemples

adénome papillome fibrome

adénocarcinome carcinome épidermoïde fibrosarcome…..

Attention, pas toujours : certaines tumeurs bénignes sont agressives (fibromatoses), précancéreuses (adénome colique) ; certaines tumeurs malignes ne donnent pas de métastases (carcinome basocellulaire) ; certaines tumeurs sont difficilement classables entre bénignes et malignes (tumeurs endocrines)… Limites : inflammation (granulome, chéloïde) ; dystrophie (dystrophie mammaire). A connaître ++ : tumeur bénigne / maligne, polype, kyste, pseudo-kyste PHASE LOCALE ET PHASE GENERALE DU CANCER ONCOGENES, GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR Le cancer est un processus cellulaire. A partir de cellules normales, apparaissent des cellules de morphologie et de comportement généralement anormaux. C'est une mutation cellulaire avec perte de caractères normaux et acquisition de nouveaux

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN caractères qui se transmettent aux cellules filles. LA CELLULE CANCEREUSE Caractères morphologiques La cellule cancéreuse apparaît généralement différente des cellules normales. Ses caractères peuvent permettre de l'identifier, à l'état isolé (cytodiagnostic) et dans le tissu tumoral. Caractères nucléaires - le noyau multiple

est de taille augmentée, il peut être

- sa forme est anormale, encochée, bourgeonnante polylobée

,

- la chromatine est abondante (polyploïdie), irrégulièrement répartie, souvent condensée contre la membrane nucléaire. Les nucléoles sont volumineux, souvent multiples - l'aspect du noyau varie d'une cellule à l'autre. Ce polymorphisme est un bon argument cytologique de malignité. Caractères cytoplasmiques - le cytoplasme est plus ou moins abondant, mais le rapport nucléo-cytoplasmique est toujours augmenté - il est basophile car riche en ARN comme dans toute cellule jeune - il peut contenir diverses inclusions et des vacuoles. Mais ces caractères ne sont pas spécifiques, il n'existe aucun critère cytologique constant de malignité - des cellules non cancéreuses peuvent présenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses , après irradiation - aucun de ces caractères morphologiques n'est constant. Une cellule cancéreuse peut avoir une morphologie

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN strictement normale, même en microscopie électronique. Caractères physiologiques Division cellulaire Les mitoses sont nombreuses. Elles sont souvent irrégulières, multipolaires, avec un asynchronisme du déplacement des chromosomes et des anomalies chromosomiques. La mort de la cellule peut survenir au cours de la mitose (mitonécrose). Activité fonctionnelle La cellule cancéreuse présente à peu près constamment une baisse ou une modification de son activité fonctionnelle qui se traduit par des modifications morphologiques - cellules en bague à chaton , à cytoplasme plein de mucus (coloré par le PAS et le bleu Alcian), dans des carcinomes glandulaires d'origine digestive. - présence de quelques striations intra-cytoplasmiques dans les sarcomes musculaires (rhabdomyosarcomes). - évolution vers la kératinisation carcinomes épidermoïdes.

des cellules de

Les cellules cancéreuses peuvent avoir une activité physiologique complexe - des tumeurs malignes endocrines peuvent sécréter des hormones normales, sérotonine, hormones thyroïdiennes ou corticosurrénaliennes. - des cellules cancéreuses peuvent avoir une activité fonctionnelle anormale responsable de certains syndromes paranéoplasiques. Comportement Le comportement des cellules cancéreuses vis-à-vis des cellules qui les entourent n'est pas le même que celui des cellules normales - la cohésion entre les cellules est diminuée, ce qui facilite leur essaimage

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - il n'y a plus d'homéostasie tissulaire ni de régulation des mitoses. Les cellules cancéreuses se multiplient activement et pénètrent les tissus qui les entourent et leurs vaisseaux.

ORGANISATION DU TISSU CANCEREUX Le tissu cancéreux est constitué : - de cellules cancéreuses, disposées en formations plus ou moins structurées -

du stroma , c'est-à-dire d'un tissu conjonctif assurant le soutien et la nutrition de la tumeur.

Organisation des cellules cancéreuses Les cellules cancéreuses se groupent de façons variées, selon : - la nature de la prolifération, c'est-à-dire la structure de son tissu d'origine - son degré de différenciation . Une tumeur est d'autant plus différenciée qu'elle rappelle davantage le tissu normal correspondant. Les carcinomes Ce sont les tumeurs malignes nées des cellules épithéliales. Ils étaient appelés épithéliomas. Le carcinome épidermoïde Dans le carcinome épidermoïde , né d'un épithélium malpighien, les cellules se groupent en amas ou lobules . A leur périphérie, les cellules sont disposées comme celles de la couche basale de l'épiderme normal. La prolifération se fait de façon centripète , de la périphérie vers le centre où les cellules ressemblent à celles du corps muqueux de Malpighi dans les formes différenciées . Quand apparaît de plus une kératinisation , le carcinome est dit mature. S'il n'existe pas d'aspect rappelant le corps muqueux, le carcinome est peu différencié . 138

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN L'adénocarcinome Les cellules des adénocarcinomes (tumeurs glandulaires) très différenciés peuvent se disposer en acinus ou en tubes glandulaires d'aspects très proches de ceux d'une glande normale. Dans les tumeurs modérément différenciées , les cellules sont groupées en lobules creusés de multiples cavités. Dans les carcinomes peu différenciés , les cellules sont isolées ou groupées en lobules pleins ou en travées. A côté de cette différenciation morphologique, il peut exister une différenciation fonctionnelle. L'exemple le plus démonstratif est celui de la sécrétion de mucus . Les degrés de ces différenciations, morphologique et fonctionnelle, ne sont pas liés. Un adénocarcinome tubulaire bien différencié peut être non sécrétant. Un carcinome très peu différencié peut être fait de cellules mucosécrétantes. Carcinome indifférencié On parle de carcinome indifférencié (anaplasique) quand il n'a aucun caractère morphologique permettant de reconnaître son origine ou son type. Dans les cas où l'identification morphologique du carcinome est difficile, on peut s'aider : - d'une étude immunohistochimique - d'une étude ultrastructurale pour reconnaître des organites intra-cytoplasmiques (plus rarement).

Tumeurs malignes

malpighiennes

glandulaires

Carcinome Adénocarcinome épidermoïde - différencié - différencié - peu mat différencié ure im matur e - peu différencié Carcinome indifférencié ou anaplasique 139

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN

Les sarcomes Ce sont des proliférations nées des cellules conjonctives (chapitre XVIII). Les cellules tumorales se disposent en nappes homogènes , ou en faisceaux lorsqu'il s'agit de cellules fusiformes. Les tumeurs nées des fibroblastes, des histiocytes, des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses ou striées et des cellules de Schwann ont un aspect morphologique souvent très proche. Il faut rechercher des signes de différenciation qui permettront de rattacher ces tumeurs à leur cellule d'origine : morphologie des cellules tumorales (double striation), présence de substances intercellulaires particulières (collagène, chondrine, osséine), immunohistochimie des filaments intermédiaires, microscopie électronique. Les critères de malignité et le pronostic des tumeurs conjonctives sont souvent difficiles à préciser ( chapitre XVIII). Stroma Le stroma est un tissu conjonctif néoformé, fourni par l'hôte, non tumoral, assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales. Il représente une modification du tissu conjonctif de soutien normal de l'organe, qui s'adapte à la prolifération tumorale et à la destruction du tissu normal. Il est en remaniement constant, puisqu'il doit suivre la croissance de la tumeur. Si celle-ci est rapide, la nutrition est insuffisante et le tissu cancéreux se nécrose. Le stroma est constitué de cellules conjonctives normales, de fibres collagènes et élastiques, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, et même de nerfs. Dans certaines tumeurs (cancers endocriniens différenciés, carcinome hépato-cellulaire), le stroma s'adapte à la différenciation de la tumeur et prend un type endocrine (stroma adaptatif). Le stroma peut être le siège d'une réaction inflammatoire . Cette stroma-réaction peut présenter un aspect exsudatif (œdème ), être très cellulaire ou riche en collagène (fibrose ). Il peut y apparaître des métaplasies (cartilage, os), des dépôts d'amyloïdose , des imprégnations calcaires (calcosphérites ). On a parfois donné au stroma une valeur pronostique. Une stromaréaction riche en amas lymphoïdes témoignerait d'une réaction immunologique au cancer et serait d'un meilleur pronostic. L'abondance et la structure du stroma conditionnent certains aspects

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN cliniques et macroscopiques du cancer (sein , estomac). Il est presque toujours abondant et facile à voir dans les carcinomes. En revanche, il est difficile à distinguer dans les sarcomes.

PHASE LOCALE DU CANCER Cette phase correspond au développement du processus cancéreux dans l'organe touché. Les cellules cancéreuses, qui ont remplacé les cellules normales du tissu, se multiplient, s'organisent, envahissent les tissus voisins et entraînent un bouleversement de l'architecture de l'organe, avec remaniements de la trame conjonctive et constitution de la stroma-réaction. Au cours de la phase locale, la prolifération envahit l'organe de proche en proche, par continuité. Dans un organe plein et homogène (foie, rein ), elle forme une masse arrondie, unique. Dans un organe structuré comme le tube digestif , le carcinome, né de l'épithélium de la muqueuse (cf. carcinome intra-épithélial et intra-muqueux chapitre XVI) envahit successivement les différents plans (muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse), ce qui permet de classer l'extension du processus. Il peut aussi y avoir migration de cellules tumorales, dans les vaisseaux et les gaines des nerfs , avec apparition de foyers tumoraux accessoires, formant des masses multiples. Toutefois il existe, dans certaines localisations, une cancérisation d'emblée plurifocale, qui peut aboutir par confluence à une tumeur unique, ou demeurer en foyers multiples. Les tissus normaux sont remplacés par la tumeur. Il semble exister un remplacement des cellules normales par les cellules cancéreuses, soit par substitution, soit par "débauchage". PHASE GENERALE DU CANCER : METASTASES Cette phase se caractérise par la diffusion du processus cancéreux dans l'organisme, avec atteinte d'autres organes (constitution de métastases ). D'une façon générale, une métastase se définit comme l'apparition, en un autre point de l'organisme, d'une lésion identique au processus pathologique préexistant. Une métastase cancéreuse est un foyer néoplasique situé à distance de la tumeur initiale, de même nature qu'elle et sans relation de contiguïté. Les métastases font la gravité du processus cancéreux, interdisant en général toute exérèse. Fréquence et mode évolutif La fréquence varie selon le type de prolifération. Il n'y a habituellement pas de métastase dans les gliomes (système nerveux central). Les mélanomes et certains cancers bronchiques donnent de

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN nombreuses métastases ubiquitaires. Les métastases peuvent apparaître tardivement, longtemps après l'exérèse de la tumeur primitive (plus de 5 ans, délai classique de guérison d'un cancer). En revanche il est fréquent qu'elles soient le premier signe de la maladie cancéreuse, la localisation primitive pouvant être difficile ou même impossible à retrouver du fait de sa petite taille. Les métastases peuvent évoluer de façon très rapide (syndrome métastatique aigu), ou au contraire être tolérées longtemps, ou même exceptionnellement régresser. Voies de diffusion Les métastases se constituent par développement d'une colonie de cellules cancéreuses venues du foyer initial par des voies de migration variées. Voie lymphatique Au cours de la phase locale, les cellules cancéreuses pénètrent les vaisseaux lymphatiques et sont transportées jusqu'aux ganglions , où elles vont se multiplier dans les sinus et envahir toute la pulpe. Elles peuvent migrer d'un ganglion à l'autre et rejoindre la circulation sanguine. Les cellules cancéreuses peuvent également obstruer les vaisseaux lymphatiques et les injecter, réalisant une lymphangite cancéreuse viscérale ou séreuse (avec épanchement liquidien). La voie lymphatique est la principale voie de diffusion des carcinomes. Voie sanguine Les vaisseaux sanguins, capillaires, veines et même artères, peuvent être envahis par le processus tumoral et permettre le transfert de cellules cancéreuses dans tout l'organisme. Cette effraction est d'autant plus facile que les vaisseaux du stroma ont une paroi mince et qu'il existe, dans certaines tumeurs (sarcomes), des lacunes vasculaires bordées directement par les cellules tumorales. La diffusion par voie sanguine existe dans les sarcomes et les carcinomes. Autres voies Dans les cavités, pleurale ou péritonéale, il est fréquent de trouver de multiples foyers métastatiques vraisemblablement dus à une migration de cellules dans la cavité, avec greffe et multiplication secondaire. Il existe également une diffusion de cellules cancéreuses dans 142

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN les gaines des nerfs (cancer des voies biliaires), dans le liquide céphalorachidien et parfois le long des trajets de ponction (pleurale, péritonéale ou viscérale). En revanche, les foyers multiples découverts dans un canal (voies respiratoires supérieures, tube digestif, uretères) semblent dus au transport de cellules par les vaisseaux pariétaux et à la formation de colonies résurgentes. Siège Les métastases touchent les viscères de façon très inégale : - les plus fréquentes touchent des organes filtres, dans lesquels il y a un important débit circulatoire : les ganglions , filtre de la circulation lymphatique, qui sont les plus fréquemment atteints, particulièrement par les carcinomes les poumons , dans lesquels passe tout le sang de la grande circulation le foie

, à partir de la circulation porte.

- moins nombreuses sont les métastases qui touchent : l'os (métastases lytiques ou condensantes), le rein, le cerveau, la surrénale puis la peau, l'ovaire.

- exceptionnelles sont les localisations spléniques, utérines, mammaires, thyroïdiennes... Le siège des métastases est, dans une certaine mesure, déterminé par l'emplacement de la tumeur primitive (lois de Walter) : - tumeur primitive du tube digestif donnant des métastases hépatiques, par la veine porte - tumeur primitive d'un organe drainé par la grande circulation donnant des métastases pulmonaires

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - tumeur primitive du poumon donnant des métastases dans tous les organes, par la grande circulation. Mais il existe des affinités électives de certaines tumeurs pour certains organes : - métastases osseuses des cancers du sein, de la thyroïde, du rein et de la prostate - métastases ovariennes des cancers gastriques (tumeur de Krukenberg) - métastases ganglionnaires sus-claviculaires des cancers digestifs (ganglion de Troisier ). Aspect anatomique Macroscopiquement, une métastase est une masse généralement arrondie, blanchâtre , homogène si elle est petite, avec des remaniements nécrotiques, hémorragiques ou kystiques lorsqu'elle est volumineuse. Elle n'entraîne pas toujours une augmentation de volume du viscère ou du ganglion atteint. Dans le foie, les métastases souscapsulaires sont ombiliquées (aspect laparoscopique). Dans le poumon, il peut exister des nodules multiples (en lâcher de ballons ), une miliaire ou une lymphangite néoplasique . Microscopiquement, la structure des métastases est généralement identique à celle de la tumeur primitive, mais la différenciation peut être plus poussée ou au contraire moindre. L'identité de structure permet parfois, si la métastase est le premier signe du cancer, d'orienter les investigations vers l'organe d'origine, ou même d'affirmer le siège de la tumeur primitive (cancer à cellules claires du rein par exemple). A l'inverse certaines métastases peuvent être prises pour des tumeurs primitives (métastase pulmonaire unique d'un carcinome épidermoïde).

HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES Le pronostic d'une tumeur maligne dépend partiellement d'un certain nombre d'éléments anatomopathologiques : - les critères cytologiques, anisocaryose, nombre de mitoses (index mitotique) - le degré de différenciation du tissu tumoral - l'importance des zones de nécrose

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - les caractères du stroma - l'existence ou non d'une invasion vasculaire - le degré d'invasion du cancer L'appréciation de ces différents éléments permet de préciser: le grade et le stade de la tumeur. Le grade histopronostique Il établit un score en fonction du degré d'anomalies nucléaires et cytoplasmiques, de la différenciation, du nombre de mitoses. Il tente de quantifier le degré de malignité de la tumeur. Le caractère du stroma, l'existence d'invasions vasculaires, de zones de nécrose, ont aussi leur importance. Ces critères morphologiques sont différents pour chaque type tumoral. Le stade Il établit un score en fonction de l'extension de la tumeur. Chaque tumeur a son propre système d'évaluation du stade d'extension. Selon les organes, différents systèmes de classification histopronostique sont utilisés. A titre d'exemples le grade de Scarff, Bloom et Richardson (SBR), Il est employé pour les adénocarcinomes mammaires , et définit trois grades (I, II et III), de gravité croissante, en additionnant trois scores obtenus à partir : - du degré de différenciation, traduit par la formation de tubes glandulaires - du degré d'anisocaryose - du nombre de mitoses par champ à fort grandissement. le stade de Dukes, Cette classification, employée pour les carcinomes du côlon ( chapitre XVI), basée sur l'extension en profondeur et l'atteinte métastatique, comporte trois stades : - A : atteinte de la sous-muqueuse et/ou de la musculeuse - B : atteinte de la séreuse sans atteinte ganglionnaire

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - C : métastase ganglionnaire quelle que soit l'atteinte de la paroi digestive. les mélanomes Les classifications utilisées pour les mélanomes (niveaux de Clark, indice de Breslow) sont décrites chapitre XIX. les lymphomes Les classifications employées dans la maladie de Hodgkin (classification en types de Lukes-Rye, stades d'extension de la classification d'Ann Arbor) sont décrites chapitre XVIII. Cet histopronostic est habituellement complété par la classification T.N.M de l'OMS qui tient compte de : - T = la taille de la tumeur primitive - N = l'existence ou non de métastase ganglionnaire ("nodes"): N0 ou N(+) - M = l'existence ou non de métastase à distance: M0 ou M (+) Cette classification peut être établie sur des données cliniques ou d'imagerie (TNM), ou sur les données de l'examen anatomopathologique postopératoire d'organes ayant fait l'objet d'une exérèse chirurgicale (pTNM, "p" signifiant pathology).

ONCOGENES, GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR Les cancers se développent par étapes successives, qui résultent de la croissance excessive de clones cellulaires dans un tissu. Ces étapes ont une origine génétique, liée à l’action de deux types de gènes, les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur (ou anti-oncogènes). Ces gènes contrôlent respectivement de manière positive et négative l’ensemble des réactions métaboliques impliquées dans la progression du cycle cellulaire. Les progrès importants réalisés récemment dans la connaissance de ces gènes ont été rendus possibles par le développement de techniques telles que la cytogénétique et la biologie moléculaire. Oncogènes Les oncogènes viraux (v-onc) sont des segments de génome présents dans des rétrovirus connus pour induire diverses tumeurs chez certains animaux (exemple : oncogène viral v-src, responsable chez le poulet du sarcome de Rous). 146

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Ces oncogènes viraux ont été découverts les premiers. Ils sont en fait d’origine cellulaire, et correspondent à des formes altérées de protooncogènes cellulaires (c-onc) transduits dans le génome viral lors d’une infection antérieure. L’analyse systématique des oncogènes viraux a permis l’identification de nombreux oncogènes cellulaires. Les proto-oncogènes codent pour des oncoprotéines, dont le rôle dans la régulation du cycle cellulaire peut se situer à différents niveaux, allant de la réception membranaire de signaux extra-cellulaires à l’action directe nucléaire au niveau de l’ADN génomique. Plus de 80 oncogènes cellulaires sont connus à l’heure actuelle.

Exemples : - Famille des oncogènes ras (H-ras, K-ras, N-ras), codant pour la protéine p21ras, qui agit au niveau membranaire. - Famille des oncogènes myc , codant pour des oncoprotéines localisées dans le noyau, et qui contrôlent la vitesse de transcription d’autres gènes. Deux copies des oncogènes sont présentes dans le génome des cellules eucaryotes. Le pouvoir transformant d’une oncoprotéine , qui participera à l’apparition ou au développement d’une tumeur, est lié à l’activation d’une des copies de l’oncogène. Cet évènement génétique est donc “dominant”. En général l'activation d'un seul oncogène ne permet pas l'installation de l'état tumoral. Les mécanismes de contrôle du cycle cellulaire sont suffisamment puissants pour inhiber la prolifération et il faut le plus souvent plusieurs modifications activatrices pour induire le processus tumoral. Ainsi une cellule, dans laquelle s'est produite l'activation d'un oncogène (phénomène d'initiation), devient sensible et pourra se transformer si elle subit une nouvelle activation d'oncogène (phénomène de promotion). Les différentes voies d'activation d'un oncogène peuvent être regroupés dans ce que l'on appelle les modes d'oncogénèse virale et cellulaire qui aboutissent à la dérégulation qualitative ou quantitative de l'expression du gène normal. Mécanismes d'activation des oncogènes secondaires à une intervention virale. Les virus peuvent être responsables de l'activation d'un oncogène par 147

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN différents mécanismes. Lors de son intégration dans le génome, un rétrovirus peut surexprimer l'oncogène qu'il transporte, ou activer des oncogènes présents au niveau du site d'intégration par l'intermédiaire de son propre promoteur. Des virus à ADN (comme le virus de l'hépatite B ou VHB) en pathologie humaine peuvent également, par un mécanisme insertionnel, aboutir à la dérégulation de gènes impliqués, par exemple, dans la différenciation ou la multiplication cellulaire. L'intégration virale peut s'effectuer au voisinage ou à distance de ce gène. Dans ce dernier cas, les mécanismes d'activation sont sous la dépendance de protéines synthétisées par les virus (protéine X par le VHB, protéine tat par HTLV1) et douées d'une activité dite transactivatrice.

Mécanismes d'activation des oncogènes non induites par les virus - La mutation ponctuelle d'un proto-oncogène peut être responsable de l'activation de ce dernier en raison des modifications fonctionnelles qui en résultent (Ras). - L'amplification génique ou la stabilisation des ARNm d'un proto-oncogène aboutissent également à une activation des oncogènes. - Une autre possibilité réside dans l'activation par translocation des oncogènes. Un certain nombre de cellules tumorales comportent des aberrations chromosomiques telles que les translocations réciproques. L'hypothèse est alors qu'un oncogène qui se trouve transféré sur un autre chromosome par la translocation est mis dans des conditions où il ne s'exprime pas normalement. Ce mode d'activation est notamment celui de c-myc dans le lymphome de Burkitt, où l'on observe systématiquement une des trois translocations t(8;14), t(8;22), t(2;8). Le chromosome 8 porte le gène myc, et les chromosomes 14, 22 et 2 portent les gènes d'immunoglobuline chez l'homme. Quel que soit le type de translocation, la conséquence en est que le gène c-myc va constamment se situer en amont d'un gène codant pour une région constante d'immunoglobuline. L'induction de l'expression d'un oncogène par translocation chromosomique est également retrouvée dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) où l'on assiste à une véritable fusion de gènes. Dans ces leucémies caractérisées par la présence du chromosome Philadelphie (chromosome 22 auquel est rattaché un morceau du chromosome 9), la translocation active l'oncogène c-abl. Gènes suppresseurs de tumeur 148

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Ces gènes codent pour des protéines qui à l’état normal régulent négativement le cycle cellulaire, et sont donc capables de lutter contre les effets de la transformation néoplasique. La perte de fonction des deux copies de tels gènes constitue un mécanisme inducteur de cancer. Dans certaines formes familiales de cancer (par exemple cancer du côlon sur polypose familiale), le premier évènement est présent dans les cellules germinales d’un parent et donc dans toutes les cellules d’un individu; le deuxième évènement apparaît plus tardivement dans certaines cellules somatiques, au niveau desquelles le cancer va se développer. Dans les cancers non familiaux, dits “sporadiques”, les deux évènements surviennent dans la même cellule somatique. Ces altérations génétiques sont le plus souvent des délétions et des mutations ponctuelles.

Environ 10 gènes suppresseurs de tumeur sont connus à l’heure actuelle. Exemples - Le gène du rétinoblastome (Rb), le premier individualisé, est responsable de formes familiales (mutation germinale) et sporadiques de rétinoblastome (tumeur rare de la rétine). Il participe aussi au développement de nombreux autres cancers. - Le gène p53 code pour la protéine p53, qui joue un rôle majeur dans le contrôle du cycle cellulaire. Il est responsable de formes rares de cancers familiaux (syndrome de Li-Fraumeni) ; surtout, il participe au développement de plus de la moitié des cancers. Il s’agit à ce jour du gène le plus souvent muté dans les cancers humains. Intérêt de l'étude des oncogènes et gènes suppresseurs L'étude des gènes impliqués dans le développement des processus tumoraux a plusieurs intérêts : - fondamental, pour améliorer la connaissance des mécanismes généraux de cancérogenèse chez l'homme - épidémiologique, par la mise en évidence d'altérations géniques spécifiques d'un agent carcinogène donné (exemples : modifications du gène p53 , liées aux radiations ionisantes dans les cancers cutanés, ou liées à des toxiques alimentaires dans certains cancers du foie) - diagnostique, lorsque la mise en évidence des modifications du gène est constante et spécifique d'un type de cancer, et peut 149

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN alors intervenir en complément du diagnostic anatomopathologique (mutation de l'oncogène k-ras , dans les cancers du pancréas, activations d'oncogènes par translocations chromosomiques dans des lymphomes) - dans le dépistage des populations à risque de cancer, quand l'altération du gène est très précoce, survenant avant le stade de cancer invasif (modification précoce du gène p53 dans certaines maladies digestives à risque élevé de cancer) - pronostique, quand la modification génétique signe un comportement particulièrement agressif de la tumeur.

Résumé Chapitre XIII

La cellule cancéreuse : Morphologie : noyau (taille, forme, nucléole, polymorphisme) cytoplasme (basophilie, rapport nucléo-cytoplamique) Physiologie : division (mitoses) activité fonctionnelle (exemple adénocarcinome et mucus) comportement (cohésion cellulaire) Organisation : cellules + stroma s’organisent selon la nature et la différenciation de la tumeur Exemple des carcinomes : C. epidermoïde Adénocarcinome C. indifférencié Naissance : épith. Malpighien épith. Glandulaire épithélium, nature ? pas d’organisation Organisation : lobules tubes, travées reconnue Activité fonctionnelle : kératinisation mucus pas identifiable Phase locale : développement dans l’organe touché ; nodule unique ou parfois foyers multiples ; migration tumorale possible par les vaisseaux ou les gaines nerveuses. Phase générale : diffusion par (a) voie lymphatique (ganglions, lymphangite carcinomateuse), (b) voie sanguine (capillaires, veines, artères), (c) pleurale / péritonéale, (d) gaines nerveuses, (e) LCR… dans, par ordre de fréquence, (a) les ganglions lymphatiques , (b) les poumons (tumeurs drainées par la grande circulation) et le foie (tumeurs du tube digestif, par la 150

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN veine porte), (c) os (sein, thyroïde, rein, prostate), rein, cerveau, surrénales, (d) peau, ovaires (Krukenberg)… Histopronostic : l’appréciation de différents critères permet de préciser le grade (en fonction des anomalies cellulaires, noyau, stroma, nécrose, emboles..) et le stade (en fonction de l’extension) de la tumeur. Exemples : grade SBR (sein), Stade de Dukes (adénocarcinome colique), niveaux de Clark (mélanome), TNM…. A connaître ++ : différenciation, stroma, métastase, histopronostic

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Chapitre - XIV PHASE INITIALE DU CANCER MOYENS DIAGNOSTIQUES

PHASE INITIALE DU CANCER ET ETATS PRECANCEREUX Les tumeurs malignes sont souvent découvertes lorsqu'elles ont atteint un volume déjà important. Les phases initiales de leur développement sont connues par l'étude : - chez l'animal, des cancers expérimentaux dus aux radiations ionisantes, à des corps chimiques, à des hormones, à des virus, à la sélection génétique. - chez l'homme, des tumeurs malignes débutantes encore très localisées (cancer in situ) et des lésions précancéreuses.

Cancer in situ (cancer non invasif, cancer au stade 0, cancer intraépithélial ) Le cancer in situ est un cancer au stade initial de son développement, restant limité au tissu qui lui a donné naissance. Sa définition est microscopique. En pratique il n'est reconnaissable que dans les structures épithéliales limitées par une membrane basale (épithéliums de revêtement, glandes et leurs canaux excréteurs). Il s'oppose au carcinome invasif dont les cellules franchissent la basale et envahissent le tissu conjonctif. Carcinome in situ du col utérin Son diagnostic est fait sur l’association de modifications cellulaires et architecturales. A l’échelon cellulaire, il s’agit des critères cytologiques de malignité (chapitreXIV)

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - basophilie cytoplasmique exagérée - augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique - polymorphisme et atypies des noyaux qui sont hyperchromatiques et de contour anguleux - mitoses nombreuses, parfois anormales, situées dans toutes les couches de l’épithélium. A l’échelon tissulaire, il existe un bouleversement architectural - les cellules ne se différencient plus à partir des couches basales vers la surface de l’épithélium, le corps muqueux n’est plus reconnaissable, l’épithélium est basophile dans toute son épaisseur, les cellules claires superficielles ont disparu (ce qui entraîne en colposcopie une négativité du test au Lugol de Schiller par perte de la maturation glycogénique) - les noyaux des cellules superficielles ne s’orientent pas parallèlement à la surface et restent identiques à ceux des couches profondes (perpendiculaires à la basale).

Il existe une discontinuité nette entre la zone carcinomateuse et l’épithélium normal voisin. L’épithélium carcinomateux n’est pas épaissi. La basale sous-épithéliale est respectée. Le chorion sous-jacent est souvent infiltré de nombreuses cellules inflammatoires . Le carcinome intra-épithélial siège le plus souvent à la jonction entre exo et endocol. Il peut se prolonger dans les glandes endocervicales (toujours sans rupture de la basale sousépithéliale). Ce carcinome peut être considéré : - comme la forme de début du carcinome habituel du col utérin - comme une forme particulière de carcinome, évoluant longtemps de façon intra-épithéliale avant de devenir invasif. Des aspects microscopiques identiques ou très voisins peuvent

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN être observés, sans évolution secondaire vers le carcinome invasif, au cours de la grossesse. Autres carcinomes in situ Ils existent sur d'autres muqueuses malpighiennes (larynx, bouche, muqueuses génitales). Leur mode et leur durée d'évolution sont moins bien connus. Dans la peau le carcinome in situ s'appelle maladie de Bowen.

Le carcinome intra-muqueux A distinguer du carcinome in situ, le carcinome intramuqueux des muqueuses glandulaires envahit seulement le chorion, sans atteindre la musculaire muqueuse et la sousmuqueuse. Le carcinome micro-invasif des muqueuses malpighiennes envahit le chorion sur quelques millimètres d'épaisseur seulement. Etats pré-cancéreux Les conditions précancéreuses sont des états cliniques associés à un risque significativement élevé de survenue de cancer. Elles permettent de déterminer la population à risque pour un cancer donné. Les lésions précancéreuses sont des anomalies histopathologiques qui, si elles persistent suffisamment longtemps, peuvent aboutir à l'apparition d'un cancer (gastrites chroniques, ulcère gastrique,...). Certains cancers apparaissent aussi sur des lésions pré-existantes, comme les carcinomes développés : - sur cicatrice de brûlure - sur radiodermite. Certaines lésions précancéreuses sont actuellement appelées dysplasies . Il s’agit ici de lésions acquises, dues à une anomalie de maturation d’un tissu à renouvellement rapide. Elles sont connues dans de nombreux tissus épithéliaux. Parmi les plus fréquentes on peut citer : - les dysplasies du col utérin, où les papilloma virus humains (HPV) jouent un rôle ( chapitre VII)

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - les adénomes (chapitre XVII)

tubuleux et villeux du côlon et du rectum

Les dysplasies et le carcinome intra-épithélial sont regroupés sous le terme de néoplasie intra-épithéliale (NIE). Cette entité a initialement été individualisée en pathologie gynécologique (CIN: cervical intraepithelial neoplasia). Le diagnostic des dysplasies se fait sur des lésions cellulaires et des modifications architecturales : - dans les cellules, la forme, la taille et la coloration des noyaux sont modifiées ; les mitoses sont nombreuses et parfois anormales; la différenciation cellulaire est diminuée, les sécrétions éventuelles sont raréfiées ou nulles. - à l'échelon tissulaire il existe une désorganisation architecturale plus ou moins importante. L'intensité de ces altérations cellulaires et tissulaires aboutit à définir plusieurs grades histopathologiques, indispensables pour préciser le pronostic et le traitement de ces lésions. Selon les tissus, on emploie des classifications en : - dysplasies légère, modérée et sévère (classification de l'OMS) - néoplasie intra-épithéliale (NIE) de degrés I, II et III - deux grades qui sont les dysplasies de bas grade (low grade) et de haut grade (high grade). Les correspondances entre ces classifications sont résumées dans le tableau suivant : OMS

NIE

Grades

Dysplasie légère

I

Bas grade

Dysplasie modérée

II

dysplasie sévère Carcinome intra-épithélial

III

Haut grade

Suivant les spécialités médicales, la définition des deux grades est différente. Par exemple :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - en Gynécologie, sur les frottis de dépistage, le bas grade correspond à la dysplasie légère ; le haut grade regroupe les dysplasies modérée et sévère et le carcinome intra-épithélial . - en Gastroentérologie, sur les polypes adénomateux, le bas grade correspond aux dysplasies légère et modérée ; le haut grade regroupe la dysplasie sévère et le carcinome intraépithélial. Nota bene : Au sens étymologique, le terme de dysplasie (chapitre XX) désigne toutes les lésions résultant d'une anomalie du développement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme. En pratique il est aussi utilisé pour désigner certaines maladies constitutionnelles rares à caractère malformatif plus ou moins manifeste (dysplasie fibreuse des os).

MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMOPATHOLOGIQUE DU CANCER Le dépistage du cancer Définition Le dépistage du cancer consiste à identifier par tous les moyens appropriés les personnes apparemment susceptibles d'être atteintes de la maladie, à un stade le plus précoce possible et même à un stade précancéreux. Il faut distinguer : - le dépistage , diagnostic d'une affection ne donnant pas encore de signes cliniques - le diagnostic précoce d'un cancer donnant déjà des signes fonctionnels. Les moyens de dépistage et de diagnostic précoce d'un cancer Ils sont très divers : auto-inspection avec palpation (sein), radiographie, endoscopie, biologie, mais surtout moyens anatomopathologiques (cytologie, histopathologie). Il faut insister sur le fait que seule l'histologie peut assurer un diagnostic de certitude du cancer. Qualités requises pour les méthodes de diagnostic du cancer La technique doit être : 156

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - simple, pouvant être exécutée avec un minimum d'inconvénients pour le sujet. - sensible, pour permettre de détecter la tumeur au stade le plus précoce possible, évitant de méconnaître un cancer au début. Plus le pourcentage des faux négatifs est bas, meilleure est la méthode. - fiable. Il ne faut pas considérer comme cancéreux un sujet normal : les faux positifs doivent être voisins de 0. - rentable. La fréquence du cancer recherché doit être suffisamment élevée. Exemples Cytodiagnostic du col utérin (frottis ) C'est une méthode simple. C'est une méthode sensible car les faux négatifs pour cancer du col sont rares. C'est une méthode fiable, car, avec un peu d'habitude, les faux positifs sont rares. Enfin c'est une méthode rentable car le cancer du col utérin est fréquent chez la femme en période d'activité génitale et par conséquent le dépistage précoce est d'autant plus important.

Dosage des marqueurs sériques des adénocarcinomes du tube digestif : antigènes oncofoetaux (antigène carcino-embryonnaire, CA 19-9 ...) C'est une méthode relativement simple mais peu sensible, car il y a beaucoup de faux négatifs. Il y a aussi beaucoup de faux positifs puisque, dans des lésions bénignes inflammatoires, ces marqueurs peuvent être trouvés. Cette méthode n'est donc pas bonne comme moyen de dépistage. Ces dosages peuvent être utiles dans la surveillance des patients après traitement. La réascension des taux signe une reprise évolutive de la tumeur.

Dosage de l'antigène spécifique de prostate (PSA) pour la recherche et la surveillance des adénocarcinomes de prostate. Remarques

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - Les techniques actuelles de dépistage ne s'adressent qu'à quelques organes. Il n'y a pas de méthode permettant de dépister tous les cancers dans l'organisme. - Un bon examen clinique, systématique et complet, est aussi important que des méthodes d'exploration coûteuses, compliquées et parfois dangereuses, dont l'indication doit être posée en fonction des signes d'appel.

Les méthodes anatomopathologiques de diagnostic du cancer Le cytodiagnostic Il repose sur les caractères de la cellule cancéreuse (chapitre XIV) et emploie les techniques de prélèvement et d’étude des cellules isolées (chapitre I). Les résultats ont longtemps été exprimés selon les cinq classes de Papanicolaou : - I : aspect normal - II : aspect inflammatoire - III : aspect douteux ou suspect - IV : présence de rares cellules atypiques, très suspectes de malignité - V : présence de nombreuses cellules atypiques, évoquant la malignité. Actuellement cette classification est abandonnée, on préfère préciser le diagnostic en langage clair. - les cytodiagnostics négatifs comprennent les aspects normaux, inflammatoires ou réactionnels, dépourvus de lésions suspectes. - les cytodiagnostics positifs comprennent les dysplasies (ou néoplasie intra-épithéliale ) et les tumeurs malignes. Pour le cytodiagnostic du col utérin (frottis ) la classification

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN de Bethesda est recommandée. Les critères cytologiques sont scindés en : - lésions intra-épithéliales de bas grade (condylome, dysplasie légère, CIN1) - lésions intra-épithéliales de haut grade (dysplasie modérée et sévère, CIN2, CIN3) Le cytodiagnostic est une méthode simple, non traumatisante, facile à répéter, peu coûteuse. Cependant, on ne peut s'en contenter car il n'apporte pas une certitude diagnostique ni morphologique ni médico-légale. On doit toujours le compléter par la biopsie. Le traitement d'un cancer ne peut être entrepris qu'après preuve histologique. Diagnostic histopathologique Les différents types de prélèvements (biopsie et pièce opératoire ) ont été énumérés dans le chapitre I. L'examen extemporané (chapitre I) est souvent utilisé pour le diagnostic per-opératoire des cancers. Il est particulièrement important que le prélèvement biopsique d'une tumeur évite les zones de nécrose et d’ulcération et soit fait si possible à la jonction entre zone tumorale et zone saine. Certaines lésions doivent être prélevées en totalité (tumeurs mélaniques, chapitre XIX). L'étude immunohistochimique des cancers est souvent utile (marqueurs tumoraux, chapitre I).

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Chapitre - XV TUMEURS MALPIGHIENNES SIEGE Les tumeurs malpighiennes, bénignes et malignes, se développent surtout à partir des épithéliums malpighiens - épiderme - muqueuses malpighiennes du tube digestif : cavité buccale, pharynx, œsophage, canal anal de l'appareil génital féminin : exocol utérin, vagin, vulve. Les tumeurs malpighiennes malignes peuvent également se développer sur des épithéliums glandulaires. Elles constituent alors des carcinomes métaplasiques , qui ressemblent microscopiquement à un épithélium différent de leur épithélium d'origine. La forme la plus fréquente atteint les bronches, c'est le cancer du poumon habituel. Il en existe aussi plus rarement : - dans d'autres muqueuses glandulaires, des voies biliaires, du tube digestif - dans les parenchymes glandulaires pleins, isolément ou en association avec un carcinome glandulaire.

TUMEURS BENIGNES Le papillome

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Le papillome est une tumeur végétante, exophytique, en saillie sur le plan du revêtement malpighien qui lui donne naissance. Il comprend trois éléments microscopiques : - l'hyperpapillomatose est créée par l'allongement et l'hypersinuosité de la couche basale de l'épithélium, qui entraînent un allongement des crêtes épithéliales et des papilles dermiques qui les séparent (d'où le nom d'hyperpapillomatose) - l'hyperacanthose désigne l'épaississement du corps muqueux de Malpighi (fait de cellules polygonales qui semblent réunies par des ponts d'union et portent le nom de "cellules à épines") - l'hyperkératose représente l'épaississement de la couche de kératine superficielle, faite de squames anucléées (= orthokératose) ou ayant conservé des noyaux pycnotiques (= parakératose). Il s'agit d'une tumeur bénigne - la couche basale de l'épithélium qui prolifère est partout respectée. Sur une coupe totale bien orientée, toute la prolifération épithéliale siège au-dessus du plan de l'épithélium voisin normal. Il n'y a donc pas invasion du tissu conjonctif sous-jacent (derme ou chorion). - la différenciation malpighienne et la maturation kératosique restent normales ou voisines de la normale dans toute l'épaisseur de la prolifération épithéliale. Les mitoses sont plus nombreuses que normalement mais restent régulières et localisées aux couches profondes de l'épithélium. Les cellules sont dépourvues d'anomalies, l'architecture générale de l'épithélium malpighien est conservée. Le papillome est une tumeur cutanée ou muqueuse. Il est parfois d'origine virale (chapitre VII). Le condylome Dans le col utérin et la zone anorectale, la même prolifération épithéliale malpighienne, plus ou moins intense, peut s'associer à une augmentation de volume du tissu conjonctif sous-jacent (qui peut être plus importante que la prolifération épithéliale). Cette lésion porte le nom de condylome acuminé. Il peut être d'origine virale (chapitre VII).

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN TUMEURS MALIGNES Carcinome épidermoïde Macroscopie Dans l'œsophage, il existe surtout des carcinomes ulcéroinfiltrants , centrés par une ulcération plus ou moins profonde, à fond irrégulier recouvert de nécrose, infiltrant largement la paroi. Les formes bourgeonnantes ou végétantes , plus rares, forment dans la lumière des masses friables érodées en surface, associées à une infiltration pariétale sousjacente. Dans le col utérin , les mêmes aspects ulcéro-infiltrants et végétants sont possibles. Dans les grosses bronches , il s'agit de carcinomes infiltrant la paroi bronchique, souvent associés à une tumeur végétante dans la lumière, partiellement nécrosée en surface. Ils peuvent envahir les ganglions voisins et le poumon. Quand il s'agit de volumineuses tumeurs détruisant largement le tissu pulmonaire, la nécrose est souvent assez abondante pour réaliser, après évacuation, un aspect excavé. Microscopie Le carcinome épidermoïde différencié est fait de lobules et de travées qui sont bordés en périphérie par des cellules cubiques basophiles à gros noyau, rappelant les cellules de la couche basale de l'épithélium malpighien normal. Au centre des lobules et des travées, les cellules carcinomateuses, tout en présentant des caractères cytologiques de cellules cancéreuses, subissent une différenciation épidermoïde. Elles apparaissent plus grandes, polygonales, à cytoplasme plus clair. Elles ressemblent donc aux cellules qui constituent le corps muqueux de Malpighi de l'épithélium normal. Parfois, à cette différenciation épidermoïde, s'ajoute une maturation kératosique, c'est-à-dire une édification de kératine - Il s'agit rarement d'une orthokératose faite de squames anucléées en surface de la tumeur - La parakératose est faite de squames ayant conservé un noyau pycnotique, qui se groupent en

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN masses arrondies de structure concentrique, appelées "globes cornés" parakératosiques - La dyskératose est faite de cellules isolées les unes des autres, qui se transforment en un petit amas de kératine, en conservant souvent un noyau pycnotique . Elles sont entourées de cellules plus ou moins différenciées.

Un carcinome épidermoïde différencié mature comprend une kératinisation (sous forme d'un ou de plusieurs de ces trois aspects). Un carcinome épidermoïde différencié immature est dépourvu de kératine. Le carcinome épidermoïde peu différencié est fait de lobules dans lesquels les cellules tumorales conservent souvent un aspect voisin des cellules de la couche basale ou ébauchent un début de différenciation. Parfois, au centre des lobules, les cellules tumorales deviennent partiellement fusiformes. Ailleurs la nécrose détruit le centre des lobules (aspect assez fréquent dans le carcinome du col utérin). Quelle que soit sa structure histologique, le carcinome épidermoïde s'accompagne d'un stroma, tissu conjonctif plus ou moins abondant qui contient des vaisseaux et peut être infiltré de cellules inflammatoires (en particulier au voisinage des foyers de nécrose et des ulcérations). L'extension du carcinome épidermoïde se fait dans les tissus voisins : - dans la paroi œsophagienne puis le tissu médiastinal à partir de l'oesophage. - à partir du col utérin, dans le cul-de-sac vaginal, les paramètres, l'utérus . - dans la paroi bronchique, la péri-bronche, le tissu pulmonaire, les ganglions péri-bronchiques.

Classification particulière aux tumeurs malpighiennes cutanées (Darier)

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Dans la peau, les anciens termes d'épithélioma spinocellulaire et d'épithélioma basocellulaire ont été très longtemps utilisés. Carcinome spinocellulaire Il survient sur peau saine, ou sur une dermatose préexistante (kératose pré-épithéliomateuse surtout, radiodermite, cicatrice de brûlure). Macroscopiquement, il prend le plus souvent un aspect ulcérovégétant , fait d'une ulcération irrégulière, à fond nécrotique souvent parsemé de points blancs, à bords bourgeonnants, à base indurée. Plus rarement, il réalise : - une forme bourgeonnante ou nodulaire - une corne kératosique, croûteuse, formant au maximum une corne cutanée.

Microscopiquement, le carcinome spinocellulaire (dont le nom vient des "cellules à épines" du corps muqueux de Malpighi, réunies par des ponts d'union) est identique au carcinome épidermoïde différencié. Il est souvent mature, donc kératinisé. Carcinome (anciennement épithélioma) basocellulaire Son origine annexielle est en général admise. Il survient sur peau saine et prédomine sur le visage et les territoires cutanés photo-exposés. Sa fréquence augmente avec l'âge. Macroscopiquement

, il a des aspects très divers :

- le type plan cicatriciel, ou perlé, le plus fréquent, est une plaque arrondie, centrée par une cicatrice blanchâtre, bordée par un ourlet continu ou par un chapelet de perles épithéliomateuses translucides. - le type superficiel est une plaque érythémateuse bien limitée, souvent multifocale et en peau couverte (tronc). - le type ulcéreux ou ulcus rodens est une ulcération creusante avec peu de bourgeonnement périphérique, qui peut évoluer vers une forme térébrante.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - le type nodulaire souvent pigmenté.

est bourgeonnant, non ulcéré,

Microscopiquement , le carcinome basocellulaire est constitué de cellules ressemblant toutes aux cellules de la couche basale de l'épiderme. Ces cellules sont groupées : - en travées minces

irrégulièrement anastomosées

- en massifs volumineux cavités de désintégration.

, pleins ou creusés de

Le carcinome basocellulaire a pratiquement toujours une évolution locale, sans métastases. Il guérit après exérèse chirurgicale complète mais peut récidiver. Les formes térébrantes envahissent les plans musculaires et osseux sous-jacents et provoquent des délabrements tissulaires importants.

CAS PARTICULIERS Dans certaines localisations muqueuses, comme par exemple le larynx, il existe des proliférations tumorales localisées (papillomes ) et diffuses (papillomatoses). Il est très difficile de préciser le pronostic des papillomatoses. Malgré un aspect microscopique bénin, elles peuvent récidiver ou évoluer comme des carcinomes. Dans les muqueuses urothéliales (ou paramalpighiennes), en particulier de la vessie, la classification des tumeurs épithéliales papillaires ne sépare pas les tumeurs bénignes des tumeurs malignes. Tous les intermédiaires existent entre des papillomes, guéris par exérèse, et des carcinomes, infiltrants et donnant des métastases. Les classifications, à visée pronostique, tiennent compte des aspects macroscopiques (lésion plane ou papillaire) et microscopiques (anomalies cytonucléaires, infiltration en profondeur). On peut ainsi classer les tumeurs de vessie en précisant : - le stade selon le niveau d'extension dans la paroi vésicale - le grade selon le degré de différenciation microscopique (anomalies architecturales, atypies nucléaires, mitoses).

RESUME CHAPITRE XV 165

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les tumeurs bénignes ou malignes se développent à partir des épithéliums malpighiens mais des tumeurs malignes malpighiennes peuvent survenir sur des épithéliums initialement glandulaires et constituent alors des carcinomes métaplasiques. Les tumeurs bénignes réalisent des papillomes qui sont des tumeurs végétantes exophytiques en saillie sur le plan du revêtement malpighien où elles prennent naissance. Le papillome est une tumeur cutanée ou muqueuse qui est parfois d'origine virale (verrue vulgaire, condylome). Les tumeurs malignes ou carcinomes épidermoïdes siègent principalement au niveau de l'œsophage, du col utérin et des bronches. Au niveau de l'œsophage et du col utérin, la macroscopie correspond à des tumeurs ulcéroinfiltrantes ou végétantes. Dans les grosses bronches, il s'agit de carcinome infiltrant la paroi bronchique souvent associé à une tumeur végétante dans la lumière. La nécrose est souvent abondante. En microscopie, le carcinome épidermoïde bien différencié est fait de lobules ou travées bordées en périphérie par des cellules ressemblant aux cellules des couches basales. Au centre les cellules carcinomateuses subissent une différenciation épidermoïde et ressemblent aux cellules du corps muqueux de Malpighi. Parfois à cette différenciation s'ajoute une maturation kératosique: orthokératose faite de squames anucléées de kératine, parakératose faite de squames conservant un noyau picnotique réalisant des masses arrondies concentriques appelées globes cornés ou dyskératose correspondant à la transformation de cellules isolées en bloc de kératine. Un carcinome épidermoïde différencié mature comprend une kératinisation Un carcinome épidermoïde différencié immature ne comprend pas de kératinisation. Un carcinome épidermoïde peu différencié est composé de cellules qui conservent un aspect voisin des cellules basales ou ébauchent un début de différenciation. L'extension du carcinome épidermoïde se fait dans les tissus voisins. Les tumeurs cutanées malpighiennes ont une classification particulière. Le carcinome spinocellulaire le plus souvent ulcéro-végétant est microscopiquement identique au carcinome épidermoïde différencié mature. Le carcinome baso-cellulaire, d'origine annexielle a des aspects macroscopiques divers. En microscopie, il est constitué de cellules ressemblant toutes aux cellules de la couche basale de l'épiderme. II a une évolution locale sans métastase, guérit après exérèse chirurgicale complète mais peut récidiver. Cas particuliers -Papillomes et papillomatoses du larynx posent un problème diagnostic difficile car malgré un aspect microscopique bénin, ils peuvent récidiver ou évoluer comme un carcinome. -Tumeurs des muqueuses urothéliales ou paramalpighiennes ont une classification qui ne sépare pas les tumeurs bénignes des tumeurs malignes car tous les intermédiaires existent entre papillome guéri par exérèse et carcinomes infiltrants

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN donnant des métastases. Ces tumeurs sont classées en fonction du stade selon le niveau d'extension dans la paroi vésicale et du grade selon le degré de différenciation microscopique.

Chapitre - XVI TUMEURS CONJONCTIVES AFFECTIONS MALIGNES DES TISSUS HEMATOPOIETIQUES TUMEURS CONJONCTIVES La dénomination des tumeurs conjonctives se fait habituellement en fonction de leur type de différenciation. Les tumeurs malignes sont appelées sarcomes (chapitre XIV).

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FIBROMES, FIBROMATOSES ET FIBROSARCOMES Les fibromes sont constitués de fibroblastes associés à une plus ou moins grande quantité de fibres collagènes disposées en faisceaux. Ils peuvent siéger n'importe où dans le tissu conjonctif commun, mais s'observent surtout dans la peau (fibrome mou ou molluscum pendulum ) et les voies aériennes supérieures (fosses nasales, rhinopharynx). Des aspects sont particuliers: - les fibromatoses palmaire et plantaire (parfois associées), développées à partir des aponévroses, envahissent et détruisent des muscles, peuvent être volumineuses. - le fibrome envahissant , ou tumeur desmoïde , souvent développé après intervention, dans la gaine des muscles grands droits de l'abdomen, est une lésion non encapsulée, qui récidive localement, peut atteindre un très gros volume et comprimer les organes sous-

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN jacents. Microscopiquement, sa structure est toujours celle d'un fibrome bénin. Malgré l'absence de métastases, l'évolution locale est très grave, comparable à celle d'une véritable tumeur maligne. - le fibrome envahissant des membres se développe le long des coulées conjonctives des membres et a, dans certains cas, le pronostic local d'une véritable tumeur maligne. Microscopiquement, il a l'aspect d'un fibrome bénin. Il pose les mêmes problèmes thérapeutiques (l'exérèse doit toujours être chirurgicale et très large) et pronostiques (liés aux récidives). - les fibrosarcomes ou proliférations néoplasiques malignes des fibroblastes sont des tumeurs de diagnostic difficile dans les formes bien différenciées dont la frontière avec un fibrome envahissant est imprécise.

HISTIOCYTOFIBROME MALIN L'histiocytofibrome malin (MFH: malignant fibrous histiocytoma) est le sarcome des tissus mous le plus fréquent de l'adulte. Sa localisation est ubiquitaire (rétropéritoine, membres,...). ANGIOMES, ANGIOMATOSES ET ANGIOSARCOMES Les angiomes Ils sont caractérisés par une prolifération de vaisseaux néoformés entourés de tissu conjonctif. On en distingue deux types, les hémangiomes et les lymphangiomes. Les hémangiomes Ils sont faits de vaisseaux sanguins et comprennent selon le type histologique de ces vaisseaux - les angiomes capillaires constitués par la juxtaposition de nombreux capillaires. Ils siègent surtout dans la peau et les muqueuses. - les angiomes caverneux , faits de larges cavités juxtaposées, communiquant entre elles, remplies de sang, séparées par des lames collagènes plus ou moins épaisses et bordées par des cellules endothéliales. Ils siègent dans la peau, le foie, les muscles (langue surtout).

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La présence d'hémangiomes multiples caractérise divers syndromes, parmi lesquels il faut citer l'angiomatose héréditaire hémorragique ou maladie de Rendu-Osler (angiomes multiples cutanéo-muqueux) - la maladie de Von Hippel-Lindau qui associe une angiomatose rétinienne, un hémangioblastome du cervelet et des malformations viscérales multiples - l'angiomatose encéphalotrigéminée de Sturge-Weber. Ces deux dernières maladies entrent, avec la neurofibromatose de Von Recklinghausen et la sclérose tubéreuse de Bourneville, dans le cadre des phacomatoses, entités souvent hérédo-familiales, caractérisées par la présence d'anomalies congénitales du développement d'un ou de plusieurs feuillets embryonnaires. Ces anomalies sont plus ou moins diffuses, intéressant principalement, mais non exclusivement, les tissus d'origine ectodermique (peau, système nerveux, rétine), ainsi que les éléments vasculaires de ces formations. Les lésions des phacomatoses possèdent un potentiel malin plus ou moins accusé. Les lymphangiomes Ils sont constitués de vaisseaux lymphatiques. Microscopiquement ce sont des cavités de tailles très variées, remplies de lymphe, séparées par de très fines parois. Ils siègent essentiellement dans le mésentère, le cou, le plancher de la bouche. Les angiosarcomes Ils sont caractérisés par une prolifération maligne des vaisseaux. - Les hémangio-endothéliomes malins se manifestent essentiellement par une différenciation endothéliale. Ils peuvent apparaître aussi bien dans les tissus mous que dans les os, voire dans les viscères (foie). - Le sarcome de Kaposi réalise une prolifération de cellules fusiformes creusée de fentes vasculaires, séparées par du tissu collagène parsemé de macrophages chargés d'hémosidérine. Cette tumeur est habituellement localisée aux membres inférieurs chez les sujets âgés méditerranéens. Une forme d'évolution rapide avec localisations multiples (cutanées mais

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN aussi viscérales) est décrite en Afrique mais aussi plus récemment chez les sujets atteints de déficit immunitaire et de SIDA.

TUMEURS CONJONCTIVES MUSCULAIRES On distingue les tumeurs conjonctives développées aux dépens des muscles striés (rhabdomyomes, rhabdomyosarcomes ) de celles développées à partir des muscles lisses (léiomyomes , léiomyosarcomes ). Les rhabdomyosarcomes sont des tumeurs malignes développés aux dépens des muscles striés. La tumeur atteint le plus souvent l'adulte, entre 40 et 50 ans. Elle se développe fréquemment sur des muscles proximaux des membres. Elle peut atteindre un très gros volume avant d'être décelée. C'est une tumeur maligne, donnant rapidement des métastases, et dont le pronostic n'est amélioré que par une exérèse précoce et large. Macroscopiquement, c'est une masse mal limitée, peu mobile qui infiltre le muscle. A la coupe, elle présente fréquemment un aspect fasciculé avec des foyers de nécrose et des remaniements hémorragiques. Microscopiquement, la tumeur est polymorphe et comprend des petites cellules rondes, des cellules fusiformes isolées ou groupées en nappes denses, des éléments volumineux à cytoplasme très éosinophile et noyaux multiples. La vascularisation est toujours très importante, comportant, outre des vaisseaux normaux, des lacunes vasculaires de tailles variées, directement bordées par les cellules tumorales. La mise en évidence de myofibrilles permet seule le diagnostic avec certitude. Les léiomyomes sont des tumeurs bénignes constituées d'une prolifération musculaire lisse. Les plus connus sont les léiomyomes ou myomes utérins, souvent multiples, parfois appelés à tort fibrome, très fréquemment observés chez la femme en période péri ou post-ménopausique et qui nécessitent parfois de réaliser une hystérectomie (à cause de leur taille, leur nombre, leur nécrobiose ou de métrorragies). Ils peuvent aussi être localisés dans le tube digestif ou les parois vasculaires. Les léiomyosarcomes sont des tumeurs musculaires lisses malignes qui se développent notamment dans le tube digestif et l'utérus. PRONOSTIC DES TUMEURS CONJONCTIVES Les critères de malignité sont souvent difficiles à préciser pour les tumeurs conjonctives. L'évolution de ces tumeurs (récidive, métastase) est souvent 171

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN difficile à prévoir ; elle dépend aussi de la qualité de l'exérèse initiale de la tumeur. - Les facteurs pronostiques importants sont : le type histologique de la tumeur, la taille, la localisation, l'état des limites de résections chirurgicales, le grade histopronostique. Pris en association, ils permettent de classer les patients dans des groupes de pronostic différent. - Le grade histopronostique est basé sur l'étude de trois paramètres principaux, différenciation, présence de nécrose, nombre de mitoses. Ces trois critères sont pris en compte dans le système actuellement proposé par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC). Un score est attribué à chaque paramètre de façon indépendante et le grade est déduit de la somme de ces trois scores : grade 1 : tumeur de bon pronostic, grade 2 : tumeur d'évolution difficile à prévoir, grade 3 : tumeur de mauvais pronostic.

AFFECTIONS MALIGNES DES TISSUS HEMATOPOIETIQUES D'après la nature des cellules qui les composent, les affections malignes des tissus hématopoïétiques comprennent les syndromes lymphoprolifératifs et les syndromes myéloprolifératifs. Il est très souvent possible de mettre en évidence des anomalies chromosomiques au cours des syndromes lympho ou myéloprolifératifs. Certaines sont de grande importance diagnostique car elles sont caractéristiques et constantes : - chromosome Philadelphie dans les leucémies myéloïdes chroniques - translocation (14;18) dans les lymphomes folliculaires. LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS 172

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Ils comprennent les leucémies lymphoïdes, aiguës et chroniques, et les lymphomes. Les leucémies lymphoïdes Elles sont définies comme la prolifération maligne d'éléments lymphoïdes avec passage de ces éléments anormaux dans le sang. Les lymphomes On distingue les lymphomes Hodgkin.

non hodgkiniens et la maladie de

Les lymphomes non hodgkiniens Les ganglions et tous les organes lymphoïdes (rate, thymus, amygdale, tube digestif, moëlle osseuse) sont susceptibles de donner naissance à une prolifération lymphoïde tumorale maligne, d'origine B ou T lymphoïde (phénotype), à différents degrés de maturation. La maladie peut atteindre un ganglion isolé, un groupe ganglionnaire ou un organe lymphoïde isolé. Des organes non lymphoïdes peuvent être le siège de lymphome primitif (peau, cerveau...). La maladie peut apparaître comme une atteinte diffuse avec localisations viscérales et ganglionnaires multiples. Il peut y avoir passage dans le sang de cellules tumorales. Macroscopie Quel que soit le type histologique, l'aspect macroscopique est assez univoque. L'examen d'un ganglion nécessite une biopsie-exérèse. Avant la fixation, il est nécessaire de réaliser des empreintes par apposition de la tranche de section, pour permettre une étude cytologique. Le ganglion est en général volumineux, blanchâtre, homogène en coupe. La localisation splénique primitive est rare. Elle réalise une splénomégalie parfois volumineuse, irrégulière et bosselée. A la coupe, la tumeur est soit massive et homogène refoulant le tissu splénique normal, soit multinodulaire avec confluence de nodules de tailles variées.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Dans le tube digestif , il existe un épaississement blanchâtre de la paroi et des plis muqueux. Il peut s'agir d'une atteinte très localisée ou au contraire très étendue. En surface, on peut voir une ulcération. Plusieurs localisations tumorales peuvent exister d'emblée. La localisation hépatique est fréquente, le plus souvent secondaire. Le foie peut être extérieurement normal, ou augmenté de volume. En coupe, le parenchyme peut être normal ou parsemé de multiples nodules blanchâtres ou de masses volumineuses. Histologie La classification microscopique des lymphomes non hodgkiniens repose sur des critères cytologiques et des critères architecturaux. Elle permet de distinguer des formes de faible malignité et des formes de grande malignité. - Caractères généraux Dans un ganglion l'architecture normale a disparu, il ne persiste aucune structure folliculaire, aucun centre germinatif. La capsule est souvent dépassée, l'infiltration cellulaire lymphoïde atteint le tissu conjonctivo-adipeux périganglionnaire.

- Aspects cytologiques La prolifération tumorale peut être constituée de : lymphocytes, plasmocytes petites cellules lymphoïdes clivées (centrocytes) grandes cellules lymphoïdes non clivées (centroblastes) immunoblastes lymphoblastes ce qui individualise autant de types de lymphomes dont le pronostic s'aggrave, du type lymphocytaire au type lymphoblastique.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN

- Formes architecturales forme diffuse , en nappe homogène monomorphe de cellules lymphoïdes (lymphocytes, plasmocytes, immunoblastes, lymphoblastes) forme nodulaire ou folliculaire, faite d'amas, de nodules, de cellules lymphoïdes (centroblastes et centrocytes). Ces formes folliculaires ont un pronostic plus souvent meilleur que les formes diffuses. La maladie de Hodgkin C'est une affection tumorale du tissu lymphoïde, touchant préférentiellement les sujets jeunes, caractérisée par une prolifération de cellules malignes de grande taille dont certaines, très dysmorphiques, décrites par Sternberg, sont pathognomoniques de la maladie. Le diagnostic peut se poser devant une adénopathie isolée, souvent unilatérale et cervicale. Les signes d'orientation diagnostique sont déjà des signes d'activité évolutive : fièvre, prurit, cuti-réaction négative, hyperleucocytose, augmentation de la vitesse de sédimentation, augmentation des alpha 2 globulines. Aspect histologique général Quelle que soit la localisation, on observe une prolifération de cellules malignes, sur un fond inflammatoire (granulome). - la prolifération cellulaire associe deux éléments : les cellules de Sternberg sont nécessaires au diagnostic. Ce sont des cellules monstrueuses de grande taille, à gros noyau central ou excentré, anfractueux, polylobé, dont la chromatine est abondante et irrégulièrement disposée, avec plusieurs nucléoles volumineux.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN les cellules de Hodgkin ont des anomalies moins marquées que les cellules de Sternberg.

- le granulome hodgkinien représente une population cellulaire polymorphe faite de cellules normales qui sont, en proportions variées, des lymphocytes, des plasmocytes, des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, des fibroblastes. Les remaniements sont fréquents : nécrose, sclérose nodulaire Types histologiques Le diagnostic est d'ordinaire fait sur la biopsie exérèse d'un ganglion périphérique. Selon l'aspect histologique du ganglion, une classification est actuellement adoptée (classification de Lukes-Rye). Le pronostic s'aggrave du type 1 au type 4. - le type 1 (rare) est caractérisé par la prédominance lymphocytaire et une architecture nodulaire. Le granulome est presque purement lymphocytaire. Il est aussi appelé paragranulome. - le type 2 , dit scléronodulaire, est caractérisé par une abondante sclérose qui nodule le ganglion. C'est le type le plus fréquent. - le type 3, dit cellulaire mixte, comprend des cellules de Sternberg dispersées dans un granulome polymorphe, sans sclérose. - le type 4 (exceptionnel), caractérisé par la déplétion lymphocytaire, comprend une population tumorale abondante avec de nombreuses cellules de Sternberg, alors que les cellules du granulome sont peu nombreuses avec peu de lymphocytes.

Siège L'atteinte ganglionnaire est la localisation la plus fréquente.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN L'atteinte splénique est fréquente. Elle ne peut être jugée que sur pièces d'exérèse. Macroscopiquement, la rate est augmentée ou non de volume et comprend en coupe des nodules disséminés blanchâtres, de tailles très variées. L'atteinte médullaire est recherchée systématiquement par biopsie médullaire. Elle peut se traduire par une atteinte radiologique (ostéolyse). La recherche d'une atteinte hépatique par ponction biopsie fait partie du bilan pré-thérapeutique. Elle peut révéler des lésions hodgkiniennes typiques de localisation portale. Il peut exister, après une longue évolution de la maladie, des nodules blanchâtres ou nécrosés, disséminés, d'aspect tumoral. La localisation médiastinale est fréquente. L'atteinte pulmonaire est plus rare et correspond le plus souvent à une atteinte par contiguïté d'une masse médiastinale antérieure volumineuse. L'extension (staging) Le diagnostic histologique posé, il est indispensable d'évaluer : - l'extension anatomique de la maladie par l'examen clinique des aires ganglionnaires, du foie, de la rate, de la sphère O.R.L., par examen radiologique du thorax, par scanner, par IRM, par lymphographie pédieuse, par biopsies médullaire et éventuellement hépatique, si le bilan hépatique biologique est perturbé. - l'activité évolutive de la maladie par la recherche des signes généraux et de signes biologiques inflammatoires (examens biologiques déjà cités). Le bilan d'extension de la maladie aboutit à la classification d'Ann Arbor en 4 stades : - stade I : forme locale = atteinte d'un seul groupe ganglionnaire ou de deux groupes contigus. - stade II : forme régionale = atteinte de plusieurs chaînes ganglionnaires, mais d'un seul côté du diaphragme.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - stade III : atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme. - stade IV : forme disséminée avec atteinte viscérale. Toutes ces formes se subdivisent en deux sous groupes en fonction de la présentation clinique initiale : - A : formes sans signes généraux - B : formes avec signes généraux.

LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS Ils sont caractérisés par une prolifération maligne d'une ou de plusieurs lignées myéloïdes, érythroblastique, granuleuse ou mégacaryocytaire. Certains sont des leucémies. Au cours des syndromes myéloprolifératifs chroniques persiste une différenciation. Leur évolution se fait fréquemment vers une transformation blastique ou leucémie aiguë. On distingue selon la lignée myéloïde prédominante : - la leucémie myéloïde chronique correspondant à une prolifération myéloïde essentiellement granuleuse. Son évolution vers la leucémie aiguë est quasiment constante. - la polyglobulie de Vaquez où la prolifération érythroblastique prédomine. - la thrombocytémie essentielle qui comporte une prolifération mégacaryocytaire prédominante. C'est le moins agressif des syndromes myéloprolifératifs. - la splénomégalie myéloïde où la prolifération concerne les 3 lignées myéloïdes et s'accompagne d'une fibrose médullaire intense et même à un stade avancé, d'une ossification médullaire (ostéomyélosclérose). La métaplasie myéloïde splénique et hépatique est fréquente.

CHAPITRE - XVI Résumé TUMEURS CONJONCTIVES

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN La dénomination des tumeurs conjonctives se fait habituellement en fonction de leur type de différenciation. Les tumeurs malignes sont appelées sarcomes. Connaître les principes de classification (cf tableau). Savoir qu’il est parfois difficile d’affirmer la bénignité ou la malignité d’une tumeur conjonctive et que les critères de malignité sont souvent difficiles à préciser. Les facteurs pronostiques importants sont : le type histologique, la taille, la localisation, l'état des limites de résection chirurgicale, le grade histopronostique est basé sur l'étude de trois paramètres principaux : différenciation, présence de nécrose, nombre de mitoses. Un score est attribué à chaque paramètre de façon indépendante et le grade est déduit de la somme de ces trois scores (système de grading proposé proposé par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC): grade 1 : tumeur de bon pronostic, grade 2 : tumeur d'évolution difficile à prévoir, grade 3 : tumeur de mauvais pronostic. L’évolution (récidive, métastase) est souvent difficile à prévoir, elle dépend aussi de la qualité de l’exérèse initiale. AFFECTIONS MALIGNES DES TISSUS HEMATOPOÏETIQUES Elles sont classées d'après la nature des cellules qui les composent en : - Syndromes Lymphoprolifératifs les leucémies lymphoïdes : prolifération maligne d'éléments lymphoïdes avec passage de ces éléments anormaux dans le sang. les lymphomes : Lymphomes non hodgkiniens Les ganglions et tous les organes lymphoïdes (rate, thymus, amygdale, tube digestif, moelle osseuse) sont susceptibles de donner naissance à une prolifération lymphoïde tumorale maligne, à différents degrés de maturation. Dans les ganglions leur classification dépend de l'architecture de la prolifération, des types cellulaires observées et du phénotype B ou T. Outre la classification histologique, l'extension des lésions joue un rôle pronostic important. Maladie de Hodgkin : Elle est caractérisée par une prolifération de cellules malignes (cellules de Sternberg, cellules de Hodgkin) associées à un granulome inflammatoire. L’aspect histologique du ganglion permet de le classer en 4 types (classification de Lukes-Rye). Le bilan d’extension de la maladie aboutit à la classification d’Ann Harbor (4 stades).

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN

- Syndromes Myéloprolifératifs Ils sont caractérisés par une prolifération maligne d'une ou de plusieurs lignées myéloïdes (érythroblastique, granuleuse ou mégacaryocytaire). On distingue selon la lignée myéloïde prédominante : - la leucémie myéloïde chronique: prolifération myéloïde essentiellement granuleuse. Evolution quasiment constante vers une leucémie aiguë. - la polyglobulie de Vaquez: prolifération érythroblastique. - la thrombocytémie essentielle: prolifération mégacaryocytaire. Le moins agressif des syndromes myéloprolifératifs. la splénomégalie myéloïde: prolifération des 3 lignées myéloïdes, s'accompagne d'une fibrose médullaire.

Chapitre - XVII TUMEURS EMBRYONNAIRES TUMEURS MELANIQUES LESIONS DUES AUX RADIATIONS IONISANTES

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN LES TUMEURS EMBRYONNAIRES Les tumeurs embryonnaires se développent sur : sur des dysgénèses ou à partir d'une cellule germinale séquestrée et ayant gardé un potentiel évolutif. LES DYSGENESES Ce sont des malformations liées à un trouble de l'organogenèse. Elles peuvent être à l'origine de lésions d'aspect "tumoral" clinique (pseudo-tumeurs) de pronostic favorable. - Les formes simples correspondent à la non régression d'un vestige (canal thyréoglosse) ou à la persistance d'une ébauche qui devrait disparaître (kyste paradentaire). - Les formes complexes ou hamartomes sont constitués par les différents tissus de l'organe où ils se développent mais en proportions anormales et sans aucune harmonie. Un exemple en est l'hamartome pulmonaire, lésion du sujet adulte, apparaissant dans le parenchyme pulmonaire au contact des éléments bronchiques. Il est fait des différents éléments normaux de la bronche (cartilage, glandes bronchiques, tissu musculaire lisse, épithélium cylindrique) en proportions anormales. Les nævus sont des malformations cutanées pseudotumorales. Ce terme est actuellement employé au sens restrictif de nævus pigmentaire ou nævocellulaire. Les dysgénèses peuvent être à l'origine de véritables tumeurs, d'évolution souvent très grave : - les dysembryomes

ou tératomes

- les tumeurs du blastème

LES DYSEMBRYOMES OU TERATOMES Ce sont des tumeurs, bénignes ou malignes, gonadiques ou extra-gonadiques, faites de tissus dont l'aspect rappelle les différents stades du développement embryonnaire, jusqu'au stade adulte dans certains cas. Elles proviennent de la prolifération anarchique d'une cellule germinale gonadique ou extragonadique.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN

Leur classification (cf. chapitre XIII, classification) est fondée sur deux éléments - la présence d'un ou plusieurs tissus permet de distinguer des dysembryomes simples complexes

- le caractère mature ou immature du ou des tissus amène à séparer des dysembryomes matures immatures. Le pronostic est fonction du degré de différenciation du ou des tissus : - un dysembryome fait uniquement de tissus matures a une évolution bénigne - l'existence de tissus immatures (isolés ou associés à des tissus différenciés) est un signe de malignité.

Les dysembryomes matures simples Ils sont faits d'un seul tissu, mature donc identique au tissu adulte normal correspondant. Le kyste épidermoïde cutané est un kyste arrondi et mobile qui mesure de quelques mm à 2 à 3 cm et siège dans le derme. Sa paroi est lisse, sa cavité est pleine d'une substance pâteuse, blanchâtre, malodorante. Il siège le plus souvent au niveau de la queue du sourcil, chez l'enfant. Microscopiquement, la paroi du kyste est un épithélium malpighien normal qui produit une très grande quantité de kératine, riche en graisses, qui s'accumule dans la lumière. La rupture de la paroi, avec parfois surinfection, entraîne l'apparition d'une inflammation à corps étranger au contact de la kératine libérée dans le derme. Les dysembryomes matures complexes

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Ils sont constitués de plusieurs tissus matures anormalement imbriqués. Le dysembryome mature ovarien ou "kyste dermoïde" de l'ovaire est une tumeur souvent volumineuse, en général partiellement kystique et partiellement solide, qui peut contenir de très nombreux tissus parfaitement différenciés : épiderme et annexes cutanées, dents, muqueuses digestives, muqueuse bronchique et cartilage, tissu nerveux, etc... Certains dysembryomes ovariens sont dits simplifiés (exemple du "goitre ovarien", fait de tissu thyroïdien mature). Les dysembryomes immatures Ils peuvent être simples ou complexes, et sont faits de tissus tels qu'on peut les observer au cours de l'évolution de l'embryon. Ces tissus sont parfois si peu différenciés qu'il est difficile de déceler leur origine. Dans d'autres cas, on peut préciser qu'il s'agit d'éléments de nature neuro-ectodermique, endodermique, mésodermique, isolés ou diversement associés. Le dysembryome immature testiculaire, d'une grande malignité, atteint l'adulte jeune (20-30 ans). Il se développerait à partir d'une cellule germinale multipotentielle. Certains dysembryomes immatures contiennent un contingent trophoblastique, sécrétant des gonadotrophines, à structure de choriocarcinome. Le choriocarcinome (chorio-épithéliome, carcinome trophoblastique) est une tumeur maligne reproduisant le tissu trophoblastique, avec ses deux constituants cyto- et syncytiotrophoblastiques et sécrétant des gonadotrophines. Elle peut être d'origine placentaire ou résulter de la prolifération anarchique d'une cellule germinale gonadique ou extra-gonadique (et constituer alors une variété de tératome). Le terme de carcinome embryonnaire désigne une tumeur composée de cellules embryonnaires d'apparence épithéliale. LES TUMEURS DU BLASTEME Les tumeurs du blastème sont constituées de cellules immatures semblables à celles de l'ébauche embryonnaire (= blastème) d'un organe ou d'un tissu. Elles apparaissent le plus souvent dans l'enfance. neuroblastome néphroblastome, tumeur rénale de très grande malignité, volumineuse, de structure histologique complexe, faite de petites cellules très indifférenciées, de cellules se groupant en rosettes (pour former des tubes ou des glomérules primitifs), auxquelles

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN s'associent du cartilage, des fibres musculaires lisses, du tissu mésenchymateux primitif. TUMEURS MELANIQUES - MELANOMES Elles sont développées à partir des cellules pigmentaires responsables de la synthèse de la mélanine . A l'état normal, les mélanocytes sont situés dans la couche germinative de l'épiderme où ils s'intercalent entre les cellules basales. Les tumeurs mélaniques se développent le plus souvent sur le tégument, rarement sur les muqueuses (conjonctivales, respiratoires, digestives), dans le globe oculaire ou les structures cérébro-méningées. Le pigment mélanique est responsable de la teinte macroscopique noirâtre ou bleutée de la plupart de ces tumeurs. Il apparaît microscopiquement comme des mottes noirâtres ou brunâtres dans les cytoplasmes et/ou en dehors des cellules. Il peut être caractérisé par des colorations spéciales , dont la réaction de Fontana, à l'argent. Les tumeurs bénignes sont appelées nævus nævo-cellulaires. Ils sont définis par la prolifération des cellules næviques. Les cellules næviques représentent l'équivalent "malformatif" des cellules mélaniques normales. Les tumeurs malignes sont les mélanomes malins ou mélanomes . Ils sont définis par la prolifération des mélanocytes. Toutes les tumeurs næviques et mélaniques ne sont pas pigmentées. Il existe des nævus et des mélanomes achromiques. D'autres lésions cutanées circonscrites pigmentées sont de nature différente. - Le lentigo , lésion pigmentée plane unique ou multiple, très noire, correspond à une simple hyperplasie (augmentation de nombre) des mélanocytes de la basale épidermique. - Les hyperpigmentations mélaniques simples, telles les éphélides ou taches de rousseur, sont dues à un hyperfonctionnement des mélanocytes, qui sont en nombre normal mais sécrètent une plus grande quantité de mélanine. - La pigmentation mélanique de tumeurs cutanées épithéliales ( chapitre XVI) bénignes (verrue séborrhéique, papillome ) ou malignes (carcinome basocellulaire), est due à une simple diffusion de la mélanine sécrétée par les mélanocytes. - La pigmentation hémosidérinique des tumeurs vasculaires (angiomes ) et des histiocytofibromes (chapitre X) leur confère une teinte bleutée. TUMEURS BENIGNES = NÆVUS NÆVO-CELLULAIRES Ce sont des lésions uniques ou multiples parfois congénitales, de quelques millimètres de diamètre, rarement plus étendues, habituellement pigmentées, parfois pileuses, à surface lisse un peu surélevée (nævus en dôme) ou papillomateuse, en saillie sur le tégument (nævus muriforme ou tubéreux). Microscopiquement, il s'agit d'une prolifération de cellules næviques ou nævocytes, petites cellules arrondies à cytoplasme éosinophile peu abondant plus ou moins chargé de pigment mélanique, se groupant en amas arrondis 184

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN d'une dizaine de cellules appelés thèques dont la périphérie est dépourvue de membrane basale (à l'inverse des massifs de cellules épithéliales). Le groupement en thèques des cellules næviques prédomine toujours dans le derme superficiel, alors que dans le derme profond les cellules prennent une forme allongée avec des limites cytoplasmiques imprécises et une disposition en nappes ou en faisceaux, rappelant parfois des structures nerveuses et appelée aspect neuroïde. Parfois il s'ajoute un infiltrat inflammatoire témoignant soit de remaniements traumatiques (nævus irrité par le frottement ou écorché), soit d'une folliculite, plus rarement de phénomènes d'involution spontanée (nævus de Sutton ou halo nævus caractérisé par une dépigmentation périnævique bien visible à l'examen clinique). Le pigment mélanique prédomine dans le cytoplasme des cellules næviques groupées en thèques dans le derme superficiel et diffuse parfois alentour dans des mélanophages. Selon la localisation des cellules næviques dans les plans cutanés, on distingue : - le nævus nævo-cellulaire dermique, toujours bénin, où les cellules næviques s'agencent en thèques dans le derme superficiel à distance de la membrane basale épidermique et en nappes dans le derme moyen voire profond, sans aucune cellule nævique dans l'épiderme. - le nævus nævo-cellulaire jonctionnel où les thèques de cellules næviques sont localisées dans les couches épidermiques profondes au contact de la membrane basale. Cette disposition topographique particulière est appelée "activité jonctionnelle" ou "composante jonctionnelle". Les nævus susceptibles de transformation maligne en mélanome sont ceux qui comportent une activité jonctionnelle. - le nævus nævo-cellulaire mixte ou composé dont les thèques næviques sont à la fois en position jonctionnelle et dans le derme. - le nævus bleu fait de cellules næviques fusiformes (sans groupement en thèques) dispersées dans le derme moyen, profond et parfois l'hypoderme, accompagnées par un abondant pigment mélanique. La teinte bleutée clinique est due au siège profond du pigment. - la "tache mongoloïde" du nouveau-né est une variété topographique de nævus bleu comportant beaucoup de pigment et très peu de cellules næviques, évoluant vers la régression spontanée pendant les premiers mois de la vie. TUMEURS MALIGNES = MELANOMES

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les mélanomes peuvent se développer sur un nævus préexistant (phénomène de transformation maligne) ou apparaître de novo en peau saine. Ils s'observent chez l'adulte à tout âge et sont exceptionnels chez l'enfant. Leur gravité évolutive et la fréquence des métastases parfois révélatrices doivent être soulignées. Il existe plusieurs variétés anatomocliniques de mélanomes de pronostic différent. Le mélanome superficiel extensif ou S.S.M. (Superficial Spreading Melanoma (SSM)) Cliniquement c'est une lésion pigmentée ovalaire ou arrondie légèrement surélevée, de teinte brun-noir hétérogène, à contours encochés et irréguliers. Microscopiquement, la prolifération mélanocytaire est faite de cellules polymorphes, arrondies, fusiformes ou anguleuses, à cytoplasme éosinophile abondant finement saupoudré de pigment mélanique et à noyaux inégaux (les mitoses sont rares). Dans l'épiderme épaissi, les mélanocytes se disposent en thèques. Certaines restent au contact de la membrane basale en position jonctionnelle, d'autres sont ascensionnées dans le corps muqueux jusque dans la couche cornée, réalisant une migration intra-épidermique qui est le signe histologique majeur de malignité des tumeurs mélaniques (activité de jonction ). Au début, la prolifération mélanocytaire tumorale est strictement développée dans l'épiderme et correspond à la phase de croissance horizontale du mélanome. Au stade invasif les mélanocytes tumoraux franchissent la membrane basale épidermique et infiltrent le derme, accompagnés par un infiltrat inflammatoire lymphocytaire d'abondance variable, c'est la phase de croissance verticale du mélanome. Il est important de préciser histologiquement le niveau d'invasion du mélanome en repérant sur la coupe les cellules tumorales les plus profondément situées, permettant d'appliquer la classification en niveaux de Clark : - Niveau 1: mélanome intra-épidermique - Niveau 2: envahissement focal du derme papillaire - Niveau 3: envahissement en nappe du derme superficiel - Niveau 4: envahissement du derme moyen ou profond - Niveau 5: envahissement de l'hypoderme Parallèlement, il est possible d'effectuer une mesure de l'épaisseur maximum du mélanome, ou indice de Breslow, sur la coupe histologique à l'aide d'un oculaire micrométrique. Cette mesure est un 186

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN facteur important pour évaluer le pronostic. Un mélanome de moins de 1mm d'épaisseur est en règle de bon pronostic avec un risque faible d'évolution métastatique ultérieure. Le mélanome nodulaire Il réalise cliniquement une tumeur arrondie en relief sur le tégument, de teinte noirâtre hétérogène, parfois hémorragique ou ulcérée, rarement achromique et simulant alors un bourgeon charnu. Microscopiquement, les mélanocytes tumoraux envahissent l'épiderme sous forme de thèques jonctionnelles et ascensionnées dans les couches superficielles, mais l'envahissement dermique est quantitativement prédominant. Il est mesuré comme précédemment selon les niveaux de Clark et l'indice de Breslow. Le mélanome nodulaire est souvent diagnostiqué à un stade tardif et le pronostic est grave avec une évolution métastatique rapide responsable du décès dans la plupart des cas (métastases multiples, ganglionnaires, hépatiques, pulmonaires et osseuses). Le mélanome (ou mélanose) de Dubreuilh C'est un mélanome intra-épidermique d'évolution très lente survenant électivement sur le visage, chez les sujets âgés. L'aspect clinique typique est celui d'une tache polychrome de la joue associant des zones brunâtres, noirâtres et beige chamois, à contours géographiques, dont la taille augmente lentement au cours des années. L'aspect microscopique est celui d'une prolifération de grands mélanocytes fusiformes anguleux à cytoplasme clair dans les couches profondes de l'épiderme en position jonctionnelle sans groupement en thèques, au stade précoce. Tardivement, il peut apparaître, sur le mélanome de Dubreuilh , un nodule tumoral qui correspond histologiquement à une infiltration du derme par les mélanocytes tumoraux. Son pronostic reste meilleur que celui des deux formes précédentes de mélanomes. En pratique, il faut retenir : - la nécessité de préciser le type histologique d'un mélanome et d'en mesurer l'épaisseur - la gravité évolutive de ces tumeurs - la possibilité de métastase révélatrice - la nécessité de faire l'exérèse de toute lésion pigmentée, d'apparition récente ou qui commence à se modifier, pour éviter de laisser évoluer un mélanome. En effet, le pronostic est d'autant plus favorable que le mélanome est diagnostiqué précocement quand il a une très faible épaisseur.

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN LESIONS DUES AUX RADIATIONS IONISANTES L'ADN est la structure moléculaire la plus sensible aux radiations ionisantes. Les radiations ionisantes provoquent des lésions de l'ADN (cassures de brins, altérations des bases et liaisons anormales…). RADIOSENSIBILITE CELLULAIRE La radiosensibilité cellulaire est le degré de sensibilité aux radiations ionisantes d'une population cellulaire qu'elle soit normale ou tumorale. Variation de la radiosensibilité cellulaire Elle varie d'un type cellulaire à l'autre et, pour un même type, de la phase du cycle cellulaire dans laquelle se trouve la cellule au moment de l'irradiation. La cellule est plus sensible en phase G2 et S. Les radiations sont d'autant plus actives : - que l'activité reproductive des cellules est plus grande - que la mitose se réalise en un temps plus long. Les effets d'une irradiation unique sur une cellule isolée sont essentiellement fonction de la dose totale reçue par la cellule, mais aussi de la nature des radiations et du débit de dose. Lésions cellulaires proprement dites Mécanisme L'atteinte cellulaire peut être due soit à une lésion irréversible de son matériel génétique, soit à une accumulation de lésions moléculaires dans le génome, aboutissant à des désordres graves du métabolisme cellulaire. Effets cellulaires - mort cellulaire immédiate. Elle revêt l'aspect de la nécrose ischémique , soit nécrose de coagulation, soit nécrose de liquéfaction. - mort cellulaire progressive par altération de la fonction de reproduction modifications morphologiques importantes réalisant des cellules d'aspect monstrueux avec énorme noyau par accumulation de matériel chromatinien 188

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN impossibilité de réparation de l'ADN, arrêt du cycle cellulaire, apoptose atrophie tissulaire cellulaire"

par "dépeuplement

- mort cellulaire différée. Les cellules conservent un fonctionnement normal pendant un certain temps puis survient brusquement une nécrobiose. - modifications à long terme. Existence de mutations cellulaires (effet mutagène) pouvant donner naissance à un nouveau clone cellulaire et parfois ultérieurement à un autre cancer (effet cancérigène). RADIOSENSIBILITE TISSULAIRE La radiosensibilité tissulaire est le degré de sensibilité d'un tissu aux radiations ionisantes. Variation de la radiosensibilité tissulaire Elle varie d'un tissu à l'autre et, pour un même tissu, d'un moment à l'autre selon l'activité tissulaire. La radiosensibilité d'un tissu dépend de la radiosensibilité des populations cellulaires qui le constituent et de celle des structures interstitielles. Action sur les substances intercellulaires Le tissu conjonctif est dépolymérisé et prend un aspect fibrinoïde . Mais surtout il existe des lésions indirectes telle qu'une réaction inflammatoire banale au contact d'une nécrose , aboutissant secondairement à une sclérose de remplacement qui va ultérieurement gêner la fonction tissulaire. Action sur les vaisseaux La lésion vasculaire est très importante. Elle est : - immédiate, à type de nécrose fibrinoïde prédominant dans la média des artérioles - retardée, à type d'endartérite fibreuse, entraînant une oblitération vasculaire, source d'ischémie ultérieure. Conséquences tissulaires

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les radiations sont d'autant plus actives que le tissu irradié est moins différencié et que les cellules qui le constituent ont un renouvellement rapide. Les tissus très radiosensibles sont le tissu hématopoïétique, les gonades, les épithéliums de revêtement, la muqueuse intestinale. Certains tissus adultes sont peu radiosensibles: le cartilage, l'os, le muscle et le système nerveux périphérique. Ces tissus peuvent cependant être lésés par le biais de mécanismes indirects (lésions vasculaires et inflammatoires). Pour les tumeurs malignes, ces règles sont relatives : - certaines tumeurs très différenciées (carcinome épidermoïde différencié mature) sont radiosensibles - d'autres tumeurs aussi différenciées (adénocarcinome gastrique) sont très peu sensibles.

EFFET DES RADIATIONS SUR LES TISSUS SAINS Les radiodermites sont les plus anciennement connues. Elles sont exceptionnellement aiguës, le plus souvent chroniques. Elles aboutissent à une atrophie de l'épiderme, une sclérose du derme, une dilatation des vaisseaux et une atrophie des phanères. Les muqueuses malpighiennes et glandulaires sont très sensibles. Le premier signe est une congestion des capillaires terminaux (télangiectasie), puis une nécrose avec ulcération peut survenir. A un stade ultérieur des scléroses cicatricielles peuvent se voir. Les lésions des organes hématopoïétiques ne sont manifestes qu'en cas d'irradiation totale. L'atteinte touche d'abord la lignée plaquettaire, puis la lignée granuleuse et enfin la lignée érythroblastique. Les gonades sont très sensibles aux rayons. Leur irradiation peut aboutir à une stérilité définitive par sclérose des tubes séminifères et des ovaires avec disparition des ovocytes. Les lésions radiques du poumon aboutissent à une sclérose progressive et systématisée. RAPPORT ENTRE RADIATIONS IONISANTES ET DEVELOPPEMENT DE TUMEURS MALIGNES Il est possible que les lésions chroniques engendrées par les radiations ionisantes soient à l'origine de cancers (après un délai de plusieurs années) : - après irradiation cervicale (ganglion inflammatoire de l'enfant), développement d'une tumeur thyroïdienne - après irradiation pour carcinome épidermoïde du col utérin, développement d'un cancer glandulaire

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - après irradiation effectuée dans le traitement d'un lymphome, apparition d'une leucémie. Chapitre - XIX – Résumé TUMEURS EMBRYONNAIRES Elles se développent sur des dysgénèses ou à partir d'une cellule germinale séquestrée et ayant gardé un potentiel évolutif. Les dysgénèses sont des malformations liées à un trouble de l'organogenèse. Elles peuvent être à l'origine de lésions d'aspect "tumoral" : - formes simples : correspondent à la non régression d'un vestige ou de la persistance d'une ébauche qui devrait disparaître. - formes complexes ou hamartomes : constitués par les différents tissus de l'organe où ils se développent mais en proportions anormales et sans aucune harmonie. Les dysembryomes ou tératomes sont des tumeurs, bénignes ou malignes, gonadiques ou extra-gonadiques, faites de tissus dont l'aspect rappelle les différents stades du développement embryonnaire, jusqu'au stade adulte dans certains cas. Elles proviennent de la prolifération anarchique d'une cellule germinale. Leur classification est fondée sur la présence d'un ou plusieurs tissus, le caractère mature ou immature. Le pronostic est fonction du degré de différenciation du ou des tissus. - dysembryomes matures simples : un seul tissu, identique au tissu adulte normal correspondant. - dysembryomes matures complexes : plusieurs tissus matures, anormalement imbriqués. - dysembryomes immatures simples ou complexes : faits de tissus tels qu'on peut les observer au cours de l'évolution de l'embryon. Les tumeurs de blastème sont constituées de cellules immatures semblables à celles de l'ébauche embryonnaire (= blastème) d'un organe ou d'un tissu. Elles apparaissent le plus souvent dans l'enfance (neuroblastome, néphroblastome) TUMEURS PIGMENTAIRES ET MELANOMES Les tumeurs naeviques bénignes (ou naevus naevo-cellulaires) et les mélanomes (malins) sont développés à partir des cellules pigmentaires responsables de la synthèse de mélanine et sont essentiellement localisés sur les téguments. Leur diagnostic nécessite une étude histologique qui montre une prolifération de cellules naeviques (ou mélaniques), élaborant du pigment mélanique et se groupant en thèques d’une dizaine de cellules. Le naevus naevo-cellulaire dermique : prolifération de cellules naeviques intradermiques. Le naevus naevo-cellulaire jonctionnel : prolifération de thèques naeviques en position jonctionnelle, siégeant dans l’épiderme contre la membrane basale. 191

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Le naevus naevo-cellulaire mixte : prolifération de cellules naeviques groupées en thèques jonctionnelles et d’un contingent de cellules naeviques dermiques. Le mélanome malin apparaît de novo en peau saine ou par transformation maligne d’un naevus préexistant à partir du contingent naevocellulaire jonctionnel (ou activité jonctionnelle). L’étude histologique d’un mélanome permet d’affirmer le diagnostic, et de classer le mélanome dans une des variétés anatomocliniques suivantes : - mélanome de type superficiel ou SSM : phase de croissance intraépidermique initiale (ou phase horizontale) et un envahissement dermique retardé (ou phase verticale) - le mélanome nodulaire : phase de croissance verticale initiale et envahit d’emblée le derme - le mélanome de Dubreuilh : phase de croissance intra-épidermique très prolongée, se développe sur le visage des sujets âgés. Quelque soit la variété anatomoclinique du mélanome, l’étude histologique permet d’établir des critères histopronostiques (à bien connaître) indispensables à la prise en charge thérapeutique et à l’évaluation du pronostic - niveaux d’envahissement de Clark (5 niveaux d’invasion) - indice de Breslow (mesure de l’épaisseur tumorale maximale sur coupe histologique, exprimée en millimètres). LESIONS DUES AUX RADIATIONS IONISANTES L'ADN est la structure moléculaire la plus sensible aux radiations ionisantes, entraînant des lésions à type de cassures de brins, altérations des bases et liaisons anormales…. La radiosensibilité cellulaire est le degré de sensibilité aux radiations ionisantes d'une population cellulaire qu'elle soit normale ou tumorale. Elle varie d'un type cellulaire à l'autre et, pour un même type, de la phase du cycle cellulaire. L'atteinte cellulaire peut être due soit à une lésion irréversible de son matériel génétique, soit à une accumulation de lésions moléculaires dans le génome. Les conséquences peuvent être une mort cellulaire immédiate ou progressive entraînant une atrophie tissulaire. A long terme, les mutations cellulaires radio-induites peuvent donner naissance à un nouveau clone cellulaire et parfois ultérieurement à un autre cancer (effet cancérigène).

La radiosensibilité tissulaire est le degré de sensibilité d'un tissu aux radiations ionisantes. Elle varie également d'un tissu à l'autre et, pour un même tissu, d'un moment à l'autre selon l'activité tissulaire. La radiosensibilité d'un tissu dépend de la radiosensibilité des populations cellulaires qui le constituent et de celle des structures interstitielles. les radiations peuvent induire une nécrose fibrinoïde, une réaction inflammatoire ou une sclérose du tissu conjonctif et des vaisseaux.

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Les radiations sont d'autant plus actives que le tissu irradié est moins différencié et que les cellules qui le constituent ont un renouvellement rapide. Les tissus très radiosensibles sont le tissu hématopoïétique, les gonades, les épithéliums de revêtement, la muqueuse intestinale. En revenche, certains tissus adultes sont peu radiosensibles tel que le cartilage, l'os, le muscle et le système nerveux périphérique, pouvant néanmoins être lésés par des mécanismes indirects.

Chapitre - XVIII MALFORMATIONS CONGENITALES DEFINITION 193

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Sous le terme de malformation congénitale, on entend toute condition présente avant la naissance, déterminant une déviation de nombre, de siège, de forme, de volume ou de fonction de tout segment, organe, cellule ou constituant cellulaire, suffisante pour désigner cette déviation comme anormale. Cette anomalie peut se révéler à n'importe quel âge. Il faut retenir de cette définition qu'une malformation congénitale : - se crée in utero - s'extériorise par rapport à l'état normal et à ses variations physiologiques - comprend aussi bien une anomalie organique (anencéphalie) qu'un trouble métabolique.

CLASSIFICATION PHYSIOPATHOGENIQUE Les causes de malformations congénitales sont multiples. Elles peuvent se regrouper en 3 grands chapitres. Les maladies héréditaires La malformation est la conséquence d'une anomalie préexistant à la conception et inscrite dans le génome des cellules germinales. Sa transmission suit les règles de l'hérédité. Les aberrations chromosomiques Elles constituent un groupe charnière. La malformation est le résultat d'une anomalie du caryotype qui peut apparaître lors de la constitution du zygote (aberration de novo) ou être héritée des parents. (parent porteur d'une translocation équilibrée). Les malformations pouvant se constituer après la conception On en distingue deux types : - les embryopathies sont des maladies atteignant le produit de conception au cours de l'embryogenèse (c'est-à-dire au cours des 3 premiers mois de la vie intra-utérine). Les embryopathies peuvent être responsables de malformations congénitales, mais aussi de mort in utero - les fœtopathies atteignent le produit de conception après le 3ème mois.

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Les embryopathies et les fœtopathies peuvent être liées à diverses causes - des causes infectieuses : rubéole syphilis toxoplasmose, etc...

- des causes toxiques : médicaments drogue hormones, etc... - des causes physiques: radiations ionisantes C'est la période d'embryogenèse qui est la plus fragile vis-à-vis de ces différents facteurs. Les malformations dépendent de la date d'exposition à l'agent malformatif. Une même drogue entraînera des malformations différentes selon l'âge de la gestation. Lors de la recherche d'un agent malformatif il est nécessaire de connaître la chronologie des malformations. A titre d'exemple on peut rappeler que se constituent : - le 21è jour - le 24è jour - le 30è jour - le 34è jour - le 38è jour - la 6è semaine - la 10è semaine

l'ectromélie l'anencéphalie l'agénésie rénale la transposition des gros vaisseaux la communication interventriculaire l'ectromélie la malrotation intestinale.

CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE Il existe une grande variété de malformations, ce qui rend difficile une classification satisfaisante. Parfois il s'agit d'une malformation élémentaire isolée. Ailleurs, plusieurs malformations s'associent dans des complexes malformatifs. Pour simplifier la classification, on peut se référer au schéma de l'organogenèse qui implique :

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la création d'une ébauche (induction) - le développement de l'ébauche - sa mise en place et sa maturation.

Anomalie de la création de l'ébauche Absence d'induction L'ébauche ne naît pas par manque d'induction. C'est l'agénésie (absence complète d'un organe liée à l'absence de son ébauche) - agénésie pulmonaire - agénésie rénale - agénésie des membres (phocomélie). Induction répétée La polyplasie est l'apparition d'un organe surnuméraire en position normale (orthotopique) ou anormale (hétérotopique) - polydactylie - rate surnuméraire,... Anomalie du développement de l'ébauche La duplication La division de la masse cellulaire induite conduit à une duplication : - totale: jumeaux - partielle : duplication intestinale, urétérale,...

Le défaut de multiplication Il va entraîner un déficit volumétrique plus ou moins important. - l'aplasie est l'absence d'un organe provoquée par l'absence du développement de son ébauche : aplasie surrénalienne... 196

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - l'hypoplasie est un développement insuffisant de tout ou partie d'un viscère aboutissant à un organe trop petit mais fonctionnel hypoplasie du cœur gauche hypoplasie rénale

- pour les organes creux, on parle d'atrésie (absence de développement de la lumière avec éventuellement absence de certains segments de cet organe) : atrésie duodénale... L'excès de développement Il conduit à une hyperplasie , dénommée également hypertrophie et qui peut être réactionnelle. Anomalies de la maturation La migration anormale : trouble de la coordination Il peut s'agir d'un trouble de la coordination extrinsèque entraînant une migration anormale. Il peut en résulter : - des vestiges par persistance d'éléments tissulaires qui auraient dû normalement régresser : vestige thyréoglosse kystes branchiaux

- une hétérotopie par localisation anormale de tissus normaux coexistant avec un organe normal : thyroïde accessoire hétérotopie pancréatique

- une ectopie par migration anormale ou incomplète d'un organe : ectopie testiculaire

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN situs inversus Troubles de l'organisation intrinsèque - les dysplasies sont dues à une mauvaise organisation tissulaire avec souvent immaturité. Au sens étymologique, le terme de dysplasie désigne toutes les lésions résultant d'une anomalie du développement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme. dysplasie rénale fibro-adénomatose biliaire

- un hamartome est une formation pseudo-tumorale définie comme un mélange anormal des constituants cellulaires normalement présents dans l'organe où elle se développe (chapitre XIX). - un dysfonctionnement regroupe les erreurs innées du métabolisme : trouble de l'hormonosynthèse glycogénose. Trouble mixte S'il existe en même temps un trouble de la coordination et de l'organisation, on pourra avoir : - une dysraphie , persistance anormale d'un hiatus normalement présent chez l'embryon et qui aurait dû se combler au cours du développement embryonnaire : bec-de-lièvre spina bifida

- une imperforation : symphyse sigmoïdienne imperforation anale

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN une coalescence : rein en fer à cheval CHAPITRE XVIII – RESUME Définition Une malformation congénitale est une condition présente avant la naissance déterminant une déviation de nombre, de siège, de forme, de volume ou de fonction de tout segment, organe, cellule ou constituant cellulaire suffisante pour désigner cette déviation comme anormale. Classification physiopathogénique - Maladie héréditaire, anomalie pré-existante à la conception, inscrite dans le génome des cellules germinales. - Aberration chromosomique, anomalie du caryotype lors de la constitutions du zygote ou hérité des parents (porteurs d'une translocation équilibrée). - Malformations pouvant se constituer après la conception Les embryopathies (au cours des trois premiers mois de la vie intra-utérine) et les fœtopathies (après le troisième mois). Les causes sont diverses, notamment infectieuses (rubéole, syphilis, toxoplasmose …), toxiques ou physiques. Les malformations dépendent de la date d'exposition à l'agent malformatif. Classification morphologique Référence au schéma de l'organogenèse qui implique la création d'une ébauche, son développement, sa mise en place et sa maturation. - Anomalie de la création de l'ébauche Absence d'induction (agénésie), induction répétée (polyplasie) avec organe surnuméraire en position normale ou anormale. - Anomalie du développement de l'ébauche Duplication totale ou partielle, défaut de multiplication (aplasie, hypoplasie, atrésie), excès de développement (hyperplasie). - Anomalie de la maturation Trouble de la coordination extrinsèque entraînant une migration anormale (vestiges, hétérotopie, ectopie), Trouble de l’organisation intrinsèque tissulaire (dysplasie, hamartome, erreurs innées du métabolisme), Trouble mixte (dysraphie, imperforation, coalescence) Chapitre - XIX SENESCENCE C'est l'ensemble des phénomènes "naturels" non morbides, propres au sujet âgé. Il s'agit essentiellement d'altérations régressives, d'intensité variable, touchant la plupart des tissus et des organes, de façon comparable ou prenant chez certains une forme

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN particulière DONNEES MORPHOLOGIQUES GENERALES Atrophie sénile Le phénomène de base est une atrophie cellulaire avec rétraction de l'élément et disparition ou diminution du nombre des organites intracytoplasmiques, hormis les lysosomes. Parallèlement à cette régression, se produit une raréfaction des cellules. Il s'ensuit une diminution de volume de presque tous les organes. La pathogénie de ces anomalies est encore mal élucidée. Une insuffisance vasculaire avec hypoxie d'installation lente joue vraisemblablement un rôle important. - Dans le squelette, l'atrophie conduit à l'ostéoporose sénile : tassements vertébraux, fracture du col du fémur à la suite d'un traumatisme minime... - Tissu lymphatique : l'atrophie est de règle. - Estomac : atrophie avec diminution des glandes et transformation cubique des cellules épithéliales de revêtement. - Glandes endocrines et gonades: atrophie. - Système nerveux central: atrophie cérébrale avec réduction du volume cérébral. Une baisse modérée du poids moyen du cerveau (2 % par décennie environ) est appréciable après 50 ans chez les sujets "normaux". L'atrophie affecte préférentiellement la substance blanche et s'accompagne d'un élargissement des cavités ventriculaires. Il existe aussi une raréfaction sélective de certains types de neurone. La plasticité du système nerveux central humain permettrait de compenser le "déficit neuronal" ainsi créé, tout au moins jusqu'à un certain point. Fibrose sénile Elle s'accroît peu à peu au cours du vieillissement. Elle se caractérise par une augmentation des fibres de collagène. Elle est souvent complétée par une hyalinose extensive et s'associe souvent à une adipose localisée avec ou non des altérations des fibres élastiques. Elle remplace peu à peu les cellules atteintes d'atrophie sénile. Involution fibro-adipeuse Elle a été décrite dans le thymus, le tissu lymphoïde, les glandes salivaires, le pancréas. 200

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Fibro-hyalinose sénile Systématisée ou disséquante, elle peut intéresser tous les tissus et tous les organes sauf le névraxe. Elle est rendue très apparente en raison de leur atrophie. Elle touche principalement le foie, le poumon, les reins, les gonades. Elle réalise des stries grisâtres ou de petits foyers gris jaunâtre. Elle leur donne une consistance scléreuse. Elle est presque toujours associée à des lésions artériolo-scléreuses. Fibrose dermique Le fibroblaste dermique a une raréfaction du réticulum endoplasmique et des mitochondries alors que les vacuoles autophagiques et les corps résiduels lipofuchsiniques deviennent nombreux. Le cytoplasme est densifié, la membrane cellulaire épaissie, le noyau rétracté avec une chromatine condensée. Les fibres de collagène sont modifiées quantitativement et qualitativement. Les fibres élastiques acquièrent une affinité pour les lipides qui se déposent entre les unités d'élastine. Ces lipides proviennent de la dégradation de lipoprotéines sériques qui franchissent l'endothélium vasculaire. Leur accumulation produit une diminution de l'élasticité des fibres et un accroissement de l'activité lytique des élastases. La substance fondamentale conjonctive se trouve altérée par le dépôt intercellulaire de protéoglycanes. Tous ces bouleversements rendent compte pour l'essentiel de l'aspect de la peau sénile : amincissement des téguments, chute des cheveux et des poils, atrophie des glandes sudoripares, élastose ou fibro-élastose dermique, fragilité pariétale des capillaires sanguins (expliquant les suffusions hémorragiques et le purpura sénile), "crasses" séniles noirâtres (ayant l'architecture d'une kératose sénile ou d'une verrue séborrhéique). Pigmentation "d'usure" Les cellules et les tissus vieillissants se chargent de grains brunâtres irréguliers qui sont des lipofucsines . Ces grains s'accumulent surtout, mais non exclusivement, dans le cytoplasme des neurones du système nerveux central et périphérique ainsi que dans les fibres myocardiques et dans les hépatocytes. Principales affections accompagnant le vieillissement Ces affections ne sont pas propres au sujet âgé. Elles peuvent se rencontrer chez l'adulte et même chez l'enfant. Mais la fréquence de quelques-unes

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN d'entre elles est telle qu'elles font presque partie intégrante du vieillissement. Le taux des auto-anticorps s'élève d'une façon générale avec l'âge. Amyloïdose Le plus souvent l'amyloïdose du vieillard est localisée : amyloïdose cardiaque (transthyrétine). Dans le système nerveux central le dépôt amyloïde (protéine A béta) peut intéresser les parois des vaisseaux (angiopathie amyloïde) et favoriser des lésions ischémiques de la substance blanche. Il constitue aussi la partie centrale des plaques séniles. Celles-ci sont nombreuses dans la démence sénile de type Alzheimer. Arthrose Certaines localisations sont considérées comme un stigmate de vieillissement : arthrose interphalangienne distale de la main intéressant plusieurs doigts, coxarthrose ou arthrose vertébrale. Troubles circulatoires L'athérosclérose n'est pas liée directement au vieillissement. L'hypertension artérielle est souvent associée à l'athérosclérose chez le sujet âgé. La hyalinisation artériolaire entretient et exagère le processus. C'est à elle qu'il convient d'imputer l'hémorragie cérébrale, l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance rénale... Diabète sénile Il n'est pas habituellement grave en lui-même mais il favorise les complications cardiovasculaires et rénales. Infections La susceptibilité du sujet âgé aux infections s'explique pour une bonne part par des anomalies de l'immunité avec un affaiblissement graduel de l'efficacité de la surveillance immunologique. Les infections pulmonaires et urinaires sont les plus fréquentes. Tumeurs Les tumeurs bénignes n'ont aucune particularité. Il faut noter que certaines s'atrophient et régressent avec l'âge comme le léiomyome utérin sensible aux incitations œstrogéniques. L'incidence des cancers augmente avec les années. L'évolution en est souvent plus prolongée et plus longtemps locorégionale. Par ordre de fréquence, on retiendra chez l'homme les cancers de la prostate, de la vessie et des bronches, chez la femme, les cancers du sein, de

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PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN l'endomètre et de l'ovaire et dans les deux sexes, les cancers de la peau, du côlon et du rectum. Autres affections On ne mentionnera que les plus fréquentes : - emphysème pulmonaire (dégradation des constituants conjonctifs alvéolaires associée à une action longue et répétée de produits toxiques ou irritants) conduisant à une insuffisance respiratoire progressive et irréductible - lésions rénales, ischémiques et infectieuses - diverticulose sigmoïdienne - lithiase biliaire ou urinaire - varices des membres inférieurs (compliquées d'ulcères de jambe, de thrombose ou d'embolie) hypertrophie prostatique .

Physiopathologie du vieillissement Deux conceptions opposées initialement tendent aujourd'hui à se concilier. La première fait appel à un vieillissement génétiquement programmé et défini par une véritable horloge biologique. La seconde laisse à penser que le vieillissement résulte de l'accumulation au cours de la vie "d'erreurs" portant sur les divers métabolismes. Ces erreurs s'ajoutant entraîneraient une sorte d'usure ou d'inadaptation de l'organisme qui ne serait plus capable d'assurer son homéostasie. Dans le tissu conjonctif, des liaisons inhabituelles s'effectueraient entre des molécules de poids moléculaire élevé telles que collagène, histone, acide nucléique et autres. Ce qui modifierait leurs propriétés physiques et chimiques. On a évoqué le rôle des radicaux libres (terminaison moléculaire comportant un électron libre) qui sont hautement réactifs et les molécules formées sont généralement très stables. Les réactions sont pour la plupart des oxydations impliquant l'oxygène libre. Elles peuvent être bloquées par des agents antioxydants ou d'autres inhibiteurs. Elles interviennent directement ou indirectement dans la genèse du vieillissement. Les erreurs métaboliques qui touchent les acides nucléiques peuvent retentir sur le génome. Il peut se produire une déviation dans la synthèse des protéines au cours des processus de transcription ou de traduction de l'information génétique. L'accumulation exagérée de petites erreurs du métabolisme des 203

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN nucléo-protéines semble rendre inefficace le processus de réparation qui normalement les corrige. Au cours de la sénescence on observe un raccourcissement des télomères, situés à l'extrémité des chromosomes. Les télomères (courtes séquences d'ADN, répétées, sans information génétique) sont essentiels pour l'intégrité des chromosomes (empêchant notamment les recombinaisons illégitimes lors des divisions cellulaires). Leur synthèse est sous la dépendance d'une télomérase (enzyme présente dans les cellules germinales et les cellules souches). Une cellule somatique normale est ainsi limitée dans son nombre de division par la taille de ses télomères. Bien des troubles métaboliques acquis relèvent d'anomalies intéressant les appareils enzymatiques catalysant la synthèse et la dégradation des constituants de l'organisme. Ainsi des anomalies comme le ralentissement progressif de la synthèse de l'ADN au cours de la vie et l'existence chez le sujet âgé de molécules d'ADN courtes, pourraient s'expliquer par une moindre activité de l'ADN polymérase. L'accumulation lente de fractions enzymatiques défectueuses pourrait entraîner à la longue des troubles métaboliques variés dont l'ensemble constitue vraisemblablement un substratum important de la sénescence. Ainsi la sénescence serait l'aboutissement d'interactions diverses, les unes d'ordre génétique, constitutionnel ou mutationnel, les autres d'ordre biochimique de nature très variée. RESUME – CHAPITRE XXI La sénescence regroupe l’ensemble des phénomènes « naturels », résultant d’altérations progressives touchant la plupart des tissus, propres au sujet âgé. Les mécanismes aboutissant au phénomène de sénescence sont multiples : génétiques (racourcissement progressif des télomères , biochimiques (rôle des radicaux libres…). Quelques exemples L’atrophie sénile se traduit par une diminution de volume des organes liée à l’atrophie et la raréfaction des cellules. La fibrose sénile : parallèllement à l’atrophie des cellules, il existe une accumulation de fibres conjonctives (collagène) associée à une hyalinose, une adipose. Elle peut toucher différents organes (thymus, reins, peau…). A côté de ces modifications « spécifiques », certaines affections sont plus fréquentes chez le sujet âgé : Amylose : dépôts amyloïdes dans le cœur, les vaisseaux, la substance blanche (démence sénile de type alzheimer). Arthrose 204

PATOLOGIE ŞI PROSECTURĂ-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Athérosclérose, Diabète sénile, Infections Tumeurs

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