Elemente De Biochimie Clinica

MARTLENA

circA

BocDAx,+ vinGoLICI

ELEMENTE DE BIOCHIMIE CLINICA Editie revizuiti ,

EDITURA

uNrvunsrran [,cARoL DAvILA' BUCURE$TI 201s

CT]PRINS

cAP.7. NOTIUN| TNTRODUCTwE DE BtOCHtMtE CLINICA CARACTERISTICILE TESTELOR DE

LABORATOR

L

APLTCATTE CLTNTCA

6

GRITE- CARACTERISTICITE TESTETOR DE IABORATOR

7

CAP.z. ENZI MOLOG I E

CLI N ICA

AMII-AZA

10 11

FOSFATAZA

ACIDA

11

ANTTGENUt SPECIFTC PROSTAT|C (pSA) FOSFATAZA

ALCALTNA

TRANSAMINAZETE TACTAT

12 L2 L4

DEHIDROGENAZA

18

CREATINFOSFOKINAZA

22

Y-GruTAM I LTRANSPEPTT DAZA

26

LEUCTNAMI NOPEPTT DAZA (LAP)

27

5',- NUCLEOTTDAZA (s',-NT)

27

oRN TTTNCARBAM r LTRANSFE RAZA (OCT)

28

COLINESTERAZA SERICA

28

cAz cLlNtc

29

GRILE

31

CAP.3. DISLIPIDEMIILE

34

VALORI TIPIOE PLASMATICE

34

VALORI NORMATE LIPIDE LA COPII SI ADOLESCENTI

35

TRATAMENTUL DISTI

38

PI

DEM IITOR

HIPERTRIGLICERIDEMIA

40

DIST!PIDEMIILE SECUNDARE

43

DISLIPIDEMIA IA COPII

43

TNTREBART $r RASPUNSURI

M

CAP. 4, I N D ICATORI BIOCH I M I CI IN BO LI LE CARDI OVASCU |,'/.RE

48

SINDROMUL CORONARIAN ACUT

48

MARKERT SANGVINT UTTLIZATI PENTRU DETECTAREA 9r CUANTT FICAREA SI NDROAMELOR CORONARIENE ACUTE 1. TROPONINELE I (cTnl) 9i T (cTnT)

50 50 51 51

2. MIOGLOBINA 3.CREATINKINAZA

4. BIOMARKERT

DE

SIND INSU PIERI

INSU

cAz (

VilTOR PENTRU DETECTAREA TSCHEMTEI Sl PENTRU STRATIFICAREA

RISCULUIiTT SIUOROVIUL CORONARIAN

AZO'

ACUT

53

GRITE

MARKERT Ar INFLAMATTEI CU VATOARE PREDTCTTVA PENTRU EVENTMEMENTETE

CAP,6,

_53 PRINCIPATII FACTORI DE RISC PENTRU BOLILE CARDIOVASCUTARE

53

DEFIN

ALT| FACTORT DE R|SC CARDTOVASCUTAR

54

MECA

1.

INHIBITORUL 1 al ACTIVATORULUI PIASMINOGENULUI (PAl-1)

.55

ACIDC

2. FOSFOLIPAZA A2 LIPOPROTEIN ASOCIATA (PLA, lipoprotein asociat5)

.57

3. PROTETNA C REACTTVA (PCR)

.57

>A( >A(

4.

HOMOCISTEINA

.57

s. LIPOPROTEINA a [Lp(a)]

.50

6. ACIDUL URIC

.60

7. UAE (Raportul dintre albumin6 urinard 9i creatinind urinari)

61

lNrRegARr coMENTATE

62

GRILE

55

cAz clrNrc

67

CAP.s,INDICATORI BIOCHIMICIiN BOLILE

RENALE

AICAL >AL

>AL CLASIF

COMPI DIAGN MIXTE

69

RAsPU

FUNCTIrE RINTCHILOR

69

SIMPLI

TESTE PENTRU TNVESTTGAREA FUNCTTEI GLOMERUIARE >CREATININA SERICA

75

CAZUR

>

CLEARANCE-UL CREATININEI > CLEAMNCE-UL INULINEI

> UREE > RAPORTUL UREE SERICA/CREATININA SERICA (US/CS) > MED|A CLEARANCE-URtLOR UREET $r CREAT|NTNET > METODE RADIOIZOTOPICE

> CISTATIN C > p2-MTcRoGLOBULTNA

75 77 78 .78 .79

I

NECESI

>RA' >VAI

.80

>AC

.80

>MC

.80 SERTCA

cAP.7.

_82

DIETA

Z

>CE'

TESTE PENTRU INVESTIGAREA FUNCTIEI TUBULARE

82

>CT.'

TND|CATORI GLOBALI Ar FUNCTTET RENALE >ANALIZA URlNll (veziTABEL 5.6,).

83

VARIA-

>

PROTEINURIE

83

>ALII

83

BENEF

AZOTEMIE VERSUS UREMIE

85

SINDROMUL NEFRITIC VERSUS SINDROMUL NEFROTIC

85

tNsuFrcrENTA RENATA CRONTCA

86

PIERDER! REVERS|BTTE AtE FUNCT|ET RENATE

86

rNsuF|CIENTA RENALA ACUTA (rRA)

86

cAz cltNtc

87

GRILE- TNDICATORI BIOCHTMICIiN BOLITE RENALE

91

CAP, 6. ECH I L' B RU L ACI DO.BAZI C

95

DEFTNTTTE

95

MECANISMETE COMPENSATORII

95

ACIDOZETE

98

> ACIDOZELE RESPIRATORII

.98

>ACIDOZELE METABOLICE

99

ALCALOZETE

100

> ALCALOZA

RESPIRATORIE

101 101

>ALCALOZA METABOLICA

crAsrFrcAREA TULBURARTLOR ACrDO-BAZICE iN FUNCTTE DE GRADUL DE COMPENSARE

LO2

DIAGNOSTICUT DE LABORATOR MIXTE RAspu Nsu

Rr

LE

At

DEZECHILIBRELOR ACIDO-BAZICE SIMPTE SAU

103

coM pENsAToRr r,,DE AgrEprAT" iN ru Lgu nARt LE Act Do-BAztcE

SIMPLE

103

CAZURICL!NICE

105

cAP.7.

ASPECTE BtOCHtMtCE ALE NUTRtTtEt

-

NECESARUL NUTRITIV ZILNIC AL ORGANISMULUI

>

709 109

RATA METABOLTSMULUT BAZAL (RMB)

109

>vALoAREA erueRe ertcA A ALTMENTELoR

109

> ACTIVITATEA

109

> lvtootrtcARr

SI NECESARUL ENERGETIC ALE GREUTATU coRpoRALE

DIETA Zrr.ttICA eCXtrJ

gnarA.

>cE TREBUTE sA wAr.lcAvr >cArEVA DATE DESPRE Acrzil

110

110 110 GRAS| DrN ALTMENTATTE

VARIA >ALTMENTATTA NOU NASCUTULUT 5r SUGARULUT- COMPONENTELE St EFECTELE BENEFICE AtE LAPTELUI MATERN

LLL 111 111

) 0 1 r1

;3

AZOTEMIE VERSUS UREMIE

85

SINDROMUL NEFRITIC VERSUS SINDROMUL NEFROTIC

85

rNsuFrcrENTA RENATA CRON rCA

86

PIERDERt REVERSTBTLE ALE FUNCTIEt RENALE

86

rNsuFtqENTA RENALA ACUTA (rRA)

85

cAz cuNtc

87

GRILE. INDICATOR! BIOCHIMICI iN BOLTLE RENALE

91

CAP.6.

t,

95

ECH I LI BRU L ACI DO-BAZI C

DEFTNtTtE

95

MECANISMELE COMPENSATORII

95

ACIDOZELE

98

53

.54 _56

_57

> ACIDOZELE RESPIRATORI I

_57 _57

>ACIDOZELE METABOTICE ALCALOZELE >ALCALOZA

_50 _60

98

100

RESPIRATORIE

1.01

>ALcALozA MrtRsor-rcA

_6t _62 _55 _57 _69

cLAsrFrcARrR ruLgunARrLoR AcrDo-BAzrce iru FUNCflE DE GRADUL DE

toz

COMPENSARE DIAGNOSTICUL DE LABORATOR

MtxrE

SIMPTE

.-80 -79 --80 --82 -80 --8283

DEZECHILIBRETOR ACIDO.BAZICE SIMPLE SAU

103

RAspu rusu nr LE coM

-69 -75 -75 -77 -_78 __J8

At

pE

NsAToRr r,,DE AgrEprAT" ilu

tu tguRAnt

I-e Rct

oo-BAzrcE 103

105

CAZURICLINICE

cAP,7.

709

ASqECTE BtOCHtMtCE ALE NUTRtTtEt

109

NECESARUL NUTRITIV ZITNIC AT ORGANISMULUI

>

RATA METABOLTSMULUT BAZAL (RMB) > VALOAREA ENERG ETICA A ALIMENTELOR

.109

>

ACTTVTTATEA Sl NECESARU L ENERGETTC

.109 109

>

MODIFICARI ALE GREUTATII CORPORALE

110

DIETA ZItNrcA ECHITIBRATA.

>cE

TREBUTE

>cArrvR

110

sA ruAmcAur

DATE DESeRE Acrzr GRA$r DrN ALTMENTATTE.

Ltt

VARIA

83

>ALtMENTATTA Nou ruAscututut $t SUGARULUT

83

BENEFICE ALE LAPTELUI MATERN

110 111

-

coMpoNENTELE Sr EFECTELE

LLL

>

MECANTSMUL POTENTTAL CARCTNOGEN AL CONSUMULUT CRESCUT DE CARNE Sl GRASIMI > MECANISMUL POTENTIAL ANTICARCINOGEN AL FIBRELOR ALIMENTARE

> EFECTELE BENEFICE ALE LEGUMELOR SI FRUCTELOR DIN DIETA >EFECTELE BENEFTCE ALE CONSUMULUT DE CEATVERDE StCEA|

1!2 112 113

NEGRU_113

DATE GENERALE DESPRE ANTIOXIDANTI

LL4

CONTRA.ARGUMENTE

115

SU PLI

115

MENTELE ALIM ENTARE

116

AUMENTE FUNCT|ONATE

LL7

ETANOTUL- EFECTE NOCIVE 9! BENEFICE M ETABOLISMUL ALCOOLUTU

717

I

ETANOLTCA

llS

ABUZUL CRONIC DE ALCOOL EFECTELE BENEFICE ALE ALCOOLULUI (doar cantitStile moderate)

118 118

INTOX|CATIA ACUTA

119

DIETAiN DIVERSE BOLI

119

BOLTLE CARDTOVASCULARE 5t DTETA

IMUNITATEA SI DIETA

t20

iMeArRANrnEA Sr DIETA osTEoPoRozA sr DIETA

120

BOLILE INFLAMATORII SI DIETA

120 720 L20

cANCERUL 5r DIETA RECOMANDARI ALIMENTARE iN DIVERSE BOLI

t20 Lzt

SAREA

$l

DIET,

I

CA

ZA I I

Lzt

NUTRITIA ENTERATA 9I NUTRITIA PARENTERALA NUTRTTTA

ENTERAG

NUTRITIA PARENTERALA AVANTAJE NUTRTTTE eNrgRRI-A

rnlA Or CEA PARENTERALA

122 122

GRILE

123

cAz clrNlc

L24

CAP, sr

8. PROTEINELE PLASMATICE

NTEZA Sr

RE

PART|TTA PROTE

r

N

126

EIOR PIASMATICE.

L26

PROTEI NELOR PLASMATICE

L26

CLEARACE-UL PROTEIN EIOR PIASMATICE

L26

ROIUt

I

t22

CONCENTRATIA TOTALA A PROTEINELOR PLASMATICE

> MODtFtCART ALE CONCENTRATTET PROTETNELOR > CLASIFICAREA PROTEINELOR PLASMATICE.

SER|CE.

t26 L26

t27

c

INTERPRETAREA MODIFICARITOR PATOLOGICE ALE ELECTROFOREGRAMEI L27

c

> DtspozrTrA NoRMALA A

Itz ttz

TNTENSTTATil RELATTVE

113 113

NEMrE)

>

BENZTLOR DE ELECTROFOREZA, DAR CU MODtFtCARt ALE

t27

BENZr CU DTSpOZTTtE ANORMALA -GAMOPATilLE MONOCLONALE (PARAPROTET-

>BENZI CARE CORESPUND UNOR PROTEINE

SERTCE PREZENTE

rN CONCENTRATil

ANORMAL DE MAR| FATA DE CONDTTilLE F|ZIOLOGtCE.

130

114 DESCRIERI SU PLIMENTARE ALE PROTEINELOR PLASMATICE

115

>

115

>ALBUMINA >GLTCOPROTETNA AC|DA

.116

.Ll7 _717 _118

_118

_118 _ 119

_L19 _120 _720 _120

_120 _720 _L20

)crr

at

_t2l

t32 l32 l32

HAPTOGLOBINA >CERULOPLASMINA >MACROGLOBULINA >TRANSFERINA. >MICROGLOBULINA

.132

132 133

iNrnrsAnr

133

cAz cUNtc

134

cAp.g. RE,/.TTA OBEZtTATtt CU STNDROMUL METABOL'C St

DTABETUL

135

ZAHARAT ADTPOCTTOKTNELE (ADTPONECTTNA Sr LEPTTNA)

RELATTA

_L26 _L26 _127

131 131

>

_tzl

_t26 _L26 _L26

131

(ORSOMUCOTDUL)

)cTFETOPROTEINA

DEFTNTT|A

_t22 _L2? _L24 _126

131

ANTITRIPSINA

_Lzt

_L22 _122

131

PROTEINA C REACTIVA

135

OBEZIATil

OBEZlTAilrCU INFLAMATTA $t

136 REZTSTENTA

tA

TNSUTTNA

Ltl

>STATUSUL INFLAMATOR CRONIC $I OBEZITATEA

L37

>STRESUL OXtDAT|V 5t OBEZTTATEA

139

>

t40

RELATTA Dt NTRE OBEZITATE Sr STNDROM U L M ETABOLTC

STNDROMUL METABOLIC >SCURT ISTORIC

>

DEFTNTTA STNDROMULUT METABOLTC.

>ALTE MODIFICARI

PREZENTE ?ITI SOIV METABOLIC PATOGENEZA SIN DROMU LUI METABOLIC > TRATAMENTUL SINDROMULUI METABOLIC

>

MODIFICARI BIOCHIMICE iN DIABETUT ZAHARAT

>

H I PE RG

> >

MECANISM UL H

I

LICEM IA SI COM PLICATI I LE M ICROVASCU LARE U

NIFICATOR

PERGLICEM IA 5I COM PLICATII LE MACROVASCU LARE

L4t t41 t4L 142 L42 L43 143

\44 t45 146

OBEZITATEA tA COPII

148

cAzuRlcltNrcE.

157

CAP.\O.

ANALIA

760

LICHIDELOR BIOLOGICE

ANALIZA LICHIDULUI SINOVIAL

160

ANAUZA LTCHIDEIOR PERTTONEALE 5r PTEURALE

153

ANALIZA TICHIDULUI CEFATO.RAHIDIAN

165

CAP. 7 7. I N D I CATO RI BI OCH I M I CI TN BO LI LE F I CAT U LU I

>S

766 166

FUNCTilLE FTCATULU! TESTE DE I-ABORATOR PENTRU TNVESTTGAREA FUNCIilLOR

CA]

FICATULUT_

170 77L

.ci

INDICATORI DE COLESTAZA INDTCATORT At FUNCTtEt EXCRETORil

.772

asim

INDICATORI DE SEVERITATE

.178

INDICATORI IMUNOLOGICI INDICATORI/MARKERI TUMORALI

.179

INDICATORI DE

NECROZA

t74

180

FTCATUL $r ALCOOLTSMUL

181

HEPATITA AUTOIMUNA

184

HEPATTTA INDUSA MEDTCAMENTOS

184

BOLILE HEPATICE DE DEPOZIT >HEMOCROMATOZA

185

>

BOALA WTLSON (DEGENERESCENTA HEPATOLENTTCULARA)

185 186

cAz cuNtc

186

GRITE

189

)Ca

Testel

Un rel

Uote:

. Seu Sensil

cAP.72. FICATUL GRAS NONALCOOLTC (NAFLD, NON-ALCOHOLTC FATTY LTVER DtSEASE) 197

Specl

CARACTERISTICI

191

Un te

iNrneeARr coMENTATE

193

CONCLUZIE GRILE

BIBLIOGRAFIE

O sen

rezult

193

AmIi

194

numft

195

aib5

I

difere

Une noIIDi

orye teste

:

Tabel

realt poziri

reaft

CAP.I. NOTIUNI INTRODUCTTIIE DE BIOCIIIMIE CLINICA CARACTERISTICILE TESTELOR DE LABORATOR

)Scopurile testelor de laborator

1)

2) 3)

sunt:

screeningul unei boli la pacienti asimptomatici gi simptomatici diagnosticul unei boli monitorizarea unei boli sau a rdspunsului la tratament (ex. Hb glicozilatd in cazul

diabeticilor, num5rul de reticulocite tratament cu fier).

'

in

cazul celor cu aneme feriprivl

CAnd se justificl folosirea unui test de laborator pentru screening

la

sub

pacien{ii

asimptomatici?

1) test accesibil din punct de vedere al costului qi ugor derea\izat 2) prevalenti mdriti a bolii 3) mortalitate m6riti a bolii dacl este netratat[ 4) detectarea precoce a bolii 5) tratament eficient disponibil

)Caraeteristicile operative ale testelor de laborator Testele de laborator pot fi pozitive (anormale) sau negative (normale). Un test pozitiv poate fi adev[rat pozitiv (AP) sau fals pozitiv (FP): este adevirat pozitiv dac[ subiectul are boala este fals pozitv daci subiectul nu are boala. Un test negativ poate fi adevlrat negativ (AN) sau fals negativ (FN): este adevirat negativ daci subiectul nu are boala este fals negativ dacd subiectul are boala.

a) b) c) d)

. Sensibilitatea gi specilicitate unui test de laborator Sensibilitatea unui test de laborator reprezinti procentul de bolnavi care au testul pozitiv. Specificitatea unui test de laborator reprezinti procentul de sbnitogi care au testul negativ. Un test de laborator trebuie sd aibd o sensibilitate qi o specificitate c6t mai mare.

O sensibilitate mare a unui test de laborator ne indicl faptul ci exist[ o probabilitate redusd de rezultate fals negative FN (risc redus ca subiectul sd fie bolnav iar testul sI fie normal). Analizdnd Tabelul nr.I.l., se poate observa cd mdrimea sensibilitalii unui test este dati de numdrul de rezultate fals negative. Sensibilitate 100% inseamnd cI nu existl bolnav care s6 aib[ testul negativ (daci testul e negativ, pacientul e sigur sdndtos, deci testul ajutl la diferenlierea rezultatelor negative). Un test cu sensibilitate mqre ne ajutd sd excludem boala (dacd, pacientul are testul negativ sau normal). O specificitate mare a unui test de laborator ne indic6 faptul ci existi o probabilitate redusl de teste fals pozitive (risc redus ca subiectul sI fie s[n5tos, iar testul s[ fie anormal). Analizdnd Tabelul nr.1.1, se poate observa ci mirimea specificit[1ii unui test este dati de num5rul de rezultate fals pozitive. Specificiate 100% inseamn[ ci nu exist[ sln6tos care sI aibl testul pozitiv (dacd testul e pozitiv, pacientul e sigur bolnav, deci testul ne ajutl la diferenlierea rezultatelor pozitive). Un test cu speciJicitote mare ne ajutd sd confirmdm boala.

I

TABEL NR.1.l Calculul sensibilitdlii Test pozitiv

9i specificitdlii unui test de laborator

Test negativ

rrn

(T+) Bolnav (E+)

a

Contol

c

TOTAL

ml

T0TAL

AP

EN b

FP

n1

A}I

d

(Bt

SENSIBILmATE:

N

m0

--ia * b. d

SPEC:IFICMAIE

c*

d

x 100

:

'o'1"'

*t'T*

ru" total bv

x lOO

:

. \'aI

*

100

m. control cn T-

x 100

ru. total couh'ol

Un test screening trebuie sI aibi o sensibilitate cdt mai mare (ex. Testul seric ANA- anticolpii antinucleari- are o sensibilitate 100% gi o specificitate 80% pentru LES- deci este un test bun pentru screeningul LES)

.

Un test diagnostic trebui sd albd o specificitate cdt mai mare (ex. Testul seric anti-ADNdc sau anticorpi anti-ADN dublu catenar are o sensibilitate de 98% li o specificitate de 100%- deci

este un test bun pentru diagnosticul LES)

Valoare

. Precizia gi acuratetea unui test

de

laborator

Valoare

Precizia unui test se stabilegte prin repetarea testului de un anumit numdr de ori pe aceeagi

probl biologic5. Dacd rezultatele sunt foarte diferite, testul

este considerat imprecis. Cel mai bun indicator al preciziei testului este deviafia standard DS.

Prevaler

Cel mai frecvent laboratoarele folosesc 2 DS de Ia media unui test atunci cdnd stabilesc intervalul de referinld al testalul lntr-o distribulie normal5 gaussiani:

-

1 DS corespunde la68% din popula{ia normalE 2 DS corespund la95% din populalia normal[ 3 DS corespund la99.7Vo din populalia normalI

Acuratelea testului reflecti gradul in care testul reflect[ valoarea real5.

Prevalen afecteazi

Deci. pr, crescut6

clinic

po

sc6zuti

(,

r_ellr'!8'21tJ

. Valorile predictive ale rezultatelor pozitive

pozitiv rI+)

Test

Bolnav (B+)

a

Conhol

c

$i negatiye Test uegativ

ToT6tr

tT-) FN

AP

b FP

n1

A}I

d

@, )rpii bun

: sau deci

TOTAL

YPP

m1

a

=-x100 a* c

N

m0

d

\?N=-x100 b +d

Valoarea predictivf, pozitive (VPP) - Vo de bolnavi din totalul testelor pozitive Valoarea predictiv5 negativl (VPN)- % de slnltogi din totalul testelor negative )ea$1

ilesc

Prevalenta bolii reprezint[ procentul (%) de bolnavi din populatia totall.

PV= a+b/a+b+c+d Prevalen[a nu afecteazd sensibilitatea sau specificitatea unui test de laborator, afecteazd VPP 9i VPN.

in schimb

Deci, prevalenta impacteaz[ interpretarea corect6 a testelor! Dac[ o boal5 are o prevalente crescut5 (ex. cancerul cavititii bucale intr-o clinic[ de ORL), atunci gi VPP (ex. pt examenul clinic pozitiv al cavitilii bucale) va fi mai mare, fil schimb dac[ o boal[ are o prevalen]I scdzut[ (cancerul caviti{ii bucale in populatia general6), atunci VPP va fi mai mic6.

DacI insd un test are o specificitate de 100%, atunci VPP va fi 100% indiferent de prevalenp. De asemenea, dacd un test are o sensibilitate de 100%, atunci VPN vafr 100o/o, indiferent de prevalenja bolii.

)

Rezultatele testelor: varia(ii, erori, interferen{e

NICI LIN TEST NU ESTE PERFECT Variabilele care influenleazd rez;ultatele testelor pot fi: A. pre-analitice B. analitice C. post-analitice A. Variabilele pre-analitice sunt de doul feluri: 1) Factori care lin de pacient

l.L

intra-individuali

.

. . . . .

. .

Dietd- ex. pacientul alcoolic va avea valori crescute ale cyt P450 hepatic care determin6 o metabolizare acceleratd a medicamentelor, in consecin{5 va avea concentralii serice mai scizute ale acestora Fumat- leucocitozi cu neutrofilie absoluti, acidozd respiratorie Exerciliul fizic- ex. cregterea creatinkinazei MM, dacd existl transpiratii profuze, pierderi de minerale prin transpiralie sau sclderea volumului plasmatic Ai concentrarea unor compugi plasmatici Medicamente

Patternul somnului

Pozilia pacientului tn momentul recoltdrii- clinostatismul reduce volumul total de sdnge cu aproximativ 700 ml; consecutiv put6nd s[ apard scdderi cu 5-l5Vo ale concentraliilor urmitorilor compugi: proteine totale, albumini, lipide, fier, calciu, enzime Momentul recoltdrii probei biologice Timpul de aplicare al garoului- dacd este prelungit, apare o stazl venoas[ cu cregterea presiunii hidrostatice intravenoase

B. \,at

ciire are drept efect exlravazarea moleculelor mici (ioni ex. potasiu, ap6) cu diluarea lor consecutivl qi concentrarea moleculelor mari (proteine, colesterol, bilirubind, fier, etc)

iduali . vdrsta Nou-nlscutii- au ffb mai mare (16 g/dD decdt copiii de 2-3luni (11 g/dl) datorit6 HbF prezente la nn qi fenomenului de hemolizd fiziologic5 de la copilul mic in vederea inlocuirii IIbF cu HbA (acest proces conduce la sclderea [Ib cu minim 5 g/dl in primele 3 luni) Copiii au valori mai mari decit la adult pentru fosfataza alcalind (osteoblaste active in cadrul remodeldrii osoase specifice vArstei) qi fosfatemie (ca urmare a activitilii cresgute a fosfatazei alcaline; 3.6-5.6 mg/dl versus 3.0-4.5 mg/dl). in ceea ce privegte IIb, copiii au valori mai mici decdt la adult, deoarece au valori crescute ale 2,3-difosfogliceratului eritrocitar (ca efect al hiperfosfatemiei), care reduce afinitatea Hb pentru oxigen. Oxigenul se elibereazl in cantitate mai mare citre {esuturi qi astfel determin[ o sc6dere a necesarului de eritropoetind. I .2. I nt e r - indiv

4

!.

i-:

Bdtrdnii au valori mai mici ale ratei de filtare glomerulard (GFR), o

toleranfl scdztttd la testul de inclrcare cu glucoz[ (adipozitatea crescut[ are un efect de down-regulation a numSrului de receptori insulinici din celulel adipoase), o activitate crescutd a fosfatazei alcaline (datorit[ form6rii osteofitelor ca reaclie la osteoartrita specificl vdrstei)

. sex

Birbatii au valori mai mari ale Hb datoriti testosteronului

care

stimuleaz[ eritropoeza gi absentei pierderilor periodice de sdnge asociate ciclului menstrual. . sarcina (volumul plasmatic Ai numlr de eritrocite crescute, GFR gi Cl renal crescute, uree sc5zuti, creatinin5 scdzut5) . rasd . genotip/fenotip 2) Factori care lin de colectarea Si pregdlirea probelor pentru analizd ' Tipul de vacutainer folosit pentru recohare (ex. hemoliza determinl revirsarea continutului intraeritrocitar in sdnge gi survine un ugor efect de dilufie a unor compugi, sau cregtere semnificativ[ a altora ex. potasiu,

magneziu, fosfali; deasemenea IIb eliberat[ in ser poate sI dea interferente la dozarea altor compugi prin metoda colorimetricd, astfel ap6rdnd valori fals crescute; hemoliza mai determin6 valori fals crescute

. . . . . .

ale LDH seric Ai ale sideremiei -fieruIprovenit din Hb) Etichetare corectd a vacutainerului (una dintre erorile cele mia commune este identificarea gregiti a probei biologice relativ la pacient)

Transport

Expunere la UV Timp scurs inainte de separarea celulelor Timp de centrifugare

Condilii de depozitare

B. Variabilele analitice surft:

, ' ' ' '

Turbiditatea serului sau plasmei ( datorati hipertrigliceridemiei postprandiale, poate afecta testele colorimetrice) Hipoalbuminemie ( albumina este transportor al multor medicamente, hormoni liposolubili, calcliu gi magneziu; sc[derea albuminemiei scade gi valoarea sericl totald a acestor compugi, ex. calciul seric total scdzut) Hiperlipemia Si hiperproteinemra (pot avea un efect de dilulie, deoarece datoritl mirimii moleculelor dislocl apa, ex. valori fals scizute ale Na) Erori intdmpldtoare (ex. laboranta a gregit reactivul la realizarea unui test deoarece a fost intreruptl de o situalie de urgenlE) Erori sistemqtice (ex. controlul cahtedi deficitar in laboratorul de

biochimie) C. Variabilele post-analitice sunt: ' Erori de transcriere (ex. inffoducerea gregitd a datelor in calculator, calcul gregit al datelor brute) . Rezultate raportqte la un pacient greSit . Interpretarea greSitd q rezultatelor de cdtre clinician

APLICATIE CLINICA

GRIL

O echipi de cercetitori gi-au propus sI evalueze sensibilitatea qi specificitatea a doui teste noi

CONfl

Tl gi T2 pentru detectarea microalbuminuriei in screening-ul nefropatiei diabetice pacien{ii cu diabet zaharat (DZ) tip l, comparativ cu dozarea cantitativ[ a microalbuminuriei prin metoda

pentn-l

mai veche imunoturbidimetricl (ITM). Metoda imunoturbidimetrica (ITM) este laborioasd si necesiti dotare corespunzdtoare, fiind astfel de dorit inlocuirea ei cu o metodd mai simpl5, cum

confor

sunt testele

Tl

f

.inu-

subiec rezulm

qi T2.

Au fost luate in studiu doui grupuri de pacienti: grupul I (100 diabetici cu nefropatie diabetic[) gi grupul II (100 diabetici frrI nefropatie diabetic[). in cazul testului Tl au fost urmf,toarele rezlltate: grupul I (99 de diabetici cu nefropatie au avut testul pozitv, I pacient a avut testul negativ), flrput II (97 de diabetici fdr[ nefropatie au avut testul negativ, 3 au avut testul pozitiv). In cazul testului T2 au fot urmltoarele rezultate: grupul I (93 de diabetici cu nefropatie au avut testul pozitiv, 7 pacienli au avut testul negativ), grupul II (98 de diabetici f6rd nefropatie au avut testul negativ, 2 au avut testul pozitiv). Calculali sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictiva pozitiva (VPP) si valoarea predictiva negativa (VPN) ale T1 9i T2. Discutali care test este mai util pentru screeningul nefropatiei diabetice. Urmdto A.

REspuns

B.

Testul T1

Testul T2

C.

D.

Testpozitiv (T+i

Testnegatil'

ff-)

r-\l nefi'opatie

(B+) Far a

ndopatie

a=99

pozitil' G+)

Test

b=r

Cn uefrcpatie (B+) Farir

c=f

d=91

(B-)

ueiopatie

Test resratiY

E.

ff-)

2.

Urr

a:9-1

b=:

A.

c=]

d:98

C.

B.

D.

(Bt

E.

=

t xl00 : S lil0o=9gc,o a+b IOO

d SPECIFICITATE xl00 = c * cl

a

,t7 10(l

-x100=g?sb

\?P: 99 x 100 = 9l 99+] = 97 * 100 :98.9?9'o 97 +1

COMPL

SENSIBILITATE xl00 = 9J a *b tg6 c

dssx100 = *d

xl00:939/o

100

-r100=980.4

\,TP=#rxl00=

9'.99ir

2.La

gra..

non-grav

**= flx100:e3.3oii,

In concluzie, testul mai bun pentru screening-ul nefropatiei diabetice este testul Tl deoarece are o sensibilitate mai mare. in schimb tetsul T2, av6nd o specificitate mai mare 98% este mai bun ca test diagnostic dec6t testul Tl, degi nu ideal (un test diagnostic ideal trebuie sa aib[ o specificitate de l007o).

1. Urmdi laborator

RAspL\

GRILE. CARACTERISTICILE TESTELOR DE LABORATOR COMPLEMENT SIMPLU i.intr-un studiu clinic s-a urm6rit calcularea sensibilit[fii gi specificitSlii examindrii fizice pentru evidenfierea hepatomegaliei. Subictii au fost impartrti in dou[ grupe: grupul I - 100 de subiecli cu hepatomegalie confirmati ecografic Ai grupul II- 100 de subiec(i fbri hepatomegalie conform ecografiei. Ulterior au fost examina{i de cdtre clinicieni (ftrd ca aceqtia s[ ptie rezultatul ecografiei) gi s-a ajuns la urmdtoarele rezultate:

clinic Pozitiv G+)

Exatnett

Cu hepatouregalie

Fara hepatonregalie

a

Exauren clinic negativ

(f-)

=,r0

b:,s0

d:

C:i1

:17

UrmStoarea afirmalie este adevlratS:

A. Examinarea fuicd pentu hepatomegalie are o sensibilitate de 5U/o gi qpecificitate de 537o B. Examinarea fizici pertru hepatomegate are o sensibilitate de 53o/o gi specificitate de 47Vo C. Examinarea fizici pentu hepatomegalie D. Examinarea fizicd pentru hepatomegalie

E.

2.

are o sensibilitate de 97% gi qpecificitate de 47% are o sensibilitate de 50% gi specificitate de 47o/o

Examinarea fizici penftu hepatomegalie me o sensibilitate de 53% 9i specificitate de 47Vo

Urm6toarea variabili este din categoria variabilelor preanalitice: Turbiditatea serului sau plasmei

A. B. Hipoalbuminemie C. D.

E.

Hiperlipemia gi hiperproteinemia Hemoliza serului Interpretarea gfeliti a rezultatelor de cdtre clinician

COMPLEMENT GRUPAT 1. Urmltoarele variabile sunt variabile pre-analitice care pot influenta rezultatele testelor

de

laborator: 1.

momentul recoltlrii probei biologice

2. sarcina 3. vdrsta 4. sexul

2.La gravide urm[torii paramehi au o limitil inferioarf, non-gravide:

1. 2. 3. 4.

volumul plasmatic hemoglobina clearance-ulrenal creatinina sericl

RASPTXSURT: COMPLEMENT SIMPLU

1.D 2.D

COMPLEMENT GRUPAT

1.E 2.C

7

a

normaliti]ii scizut[

fa16 de

femeile

CAP.2. ENZIMOLOGIE

CLINICA

in 1954 s-a stabilit prima corelalie lnhe activitatea enzimatici qi boalS (activitatea serici a aspartat aminotransferazei-AST- gi infarct miocardic). NOTIUNI GENERALE )Clasificarea enzimelor plasmatice se face in funcJie de localizarea subshatului. Se descriu doui categorii de enzime: -funcfionale, au substratul in plasml (enzimele qi proenzimele coagulIrii qi fibrinolizei, ceruloplasmina, pseudocolinesteraza etc) ; -nefuncfionale, nu au substratul in plasm6; au concentratii foarte mici plasmatice, ajungdnd aici ca ufinare a turnoverului celular ( moarte, diviziune celularl); la rdndul lor, sunt clasificate

in:

o o

enzime ale secreliilor exocrine, substratul lor fiind situat in ductul excretor; enzime intracelulare, denumite gi enzime de leziune, substratul lor fiind situat in celula care le-a produs. Enzimele secretiilor exocrine (lipaza, amilaza, tripsina pancreaticd, fosfataza acidi prostaticd gi fosfataza alcalinl biliari) pot prezenta scdderi in plasm[ in situalia in care organul secretor este

ahofiat sau pot prezenta cregteri in cazul obstrucliei de cii excretoare, in cazul unei permeabilitili crescute a membranelor celulelor produc[toare sau in cazul unei excretii crescute.

Enzimele de leziune (lactat dehidrogetaza, transaminazele, creatin kinaza etc) ajung in plasmd, in condilii patologice, in urma agres[rii celulei de origine, de cdtre factori biologici, chimici,

fizici.

) Exprimarea activit[{ii enzimelor Valorile mici plasmatice ale enzimelor ar necesita metode performante gi foarte costisitoare pentru dozare. De aceea, se m[soar[ activitatea catalitici a enzimei. O unitate internalionald UI, reprezinti activiiatea enzimatici ce asigurl conversia unui micromol de substrat intr-un minut, in condilii standard de pH gi temperaturi. Valoarea normalS a activitdtii enzimatice reprezinti echilibrul intre rata sintezei gi eliberirii enzimei in plasmd (pe de o parte) 9i rata clearance-ului ei din circulatie (pe de altn parte).

) Clearance-ul enzimelor plasmatice -prin sistemul reticulo-endotelial (fagocitozd sau inactivare); -pe cale urinar[ (arilaza serici); -pe cale biliar[ (fosfataza alcalind,

ceruloplasmina, gama glutamil-transpeptidaza,

5'nucleotidaza);

)Timpul de injumlt[tire al activitifii enzimelor plasmatice -trebuie cunoscut in vederea interpretirii valorii activitilii enzimatice in context clinic (pentru diagnosticul de boalf, gi monitorizarea evolutiei bolii); -in general are valori de ore, zile.

)

Factorii fiziologici care influenfeaz[ activitatea enzimaticl

-ras6 (CK are o activitate mai mare la negri fa{5 de albi); -sex (CK are o activitate mai mare la b[rbati fa{6 de femei);

-vdrst5 (fosfataza alcalind are o activitate mai mare la copii fa!5 de adulfl; -acttvttatefizlrcfl(repausul lapatpen:tr.r 2-3 zile scade activitatea CKcu?fiVo).

)Mecanismele care determinE creqterea activitlfii enzimelor plasmatice -leziune ce1ular6, sub ac{iunea unui ,,agresor" biologic (virus, bacterie), chimic (acai, baze, toxice), fizic (temperatur6 la valori extreme), in condilii de ischemie etc; -induclie enzimatic6 (sirurile biliare au efect inductor asupra fosfatazei alcaline); -tumover celular crescut (LDH este crescut in neoplaziile de elemente figurate ale s6ngelui); -obskuctie de duct excretor (pentru enzimele secreliilor exocrine); -clearance scbzut.

)Gradul creqterii activitiifii enzimatice depinde de: -localizarea intracelulard a enzimei (in cazul unei agresiuni celulare, primele enzime care pdrlsesc celula sunt cele citoplasmatice, ulterior ies cele din organitele celulare); -permeabilitatea membranari (hepatocitele au o permeabilitate bunb); -gradul de vascularizatie (necroza miocardicd este mult mai bine exprimatii prin modificarea activitElii enzimatice dec6t cea a musculaturii scheletice); -num6ru1 celulelor lezate, gradul de afectare, viteza producerii leziunii (in hepatita virali A cregterile kansaminazelor sunt rapide qi spectaculoase, de zeci 9i sute de ori fa{a de valoarea normal6, in timp ce, in afecliunile cronice hepatice citoliza este rnai modesti).

)Nu

existi corela{ie intre severitatea leziunii

qi activitatea enzimaticE!

)Factorii care determini creqteri nespecilice ale activiti{ii enzimelor -medicamentele (anticomulsivantele gi fenobarbitalul induc gama glutamil transpeptidaza); -insufi cienia circulatorie ; -injeclia intramuscular[ poate cregte activitatea cretainkinazei; -clearance scizut (in macroamilazemie); Cauzele valorilor scdzute ale activit{ii enzimatice -sintezl sclzuti (insuficien!6 de organ);

)

-deficite congenitale; -clearance crescut (rar)

;

) Semnificafia clinici a activitifii enzimatice -se recomand[ determinarea unui spectru larg de activit[ti enzimatice

;i

utilizarea valorii

izoenzimelor pentru punerea diagnosticului corect, pentru depistarea |esutului lezat (enzimele CK GOT 9i LDH precum gi izoenzimele CK-MB, LDH1 se determini in suspiciunea de infarct miocardic acut); -se recomandd determinarea in dinamic6 a activitSlii enzimelor in vederea monitoriz6rii evoluliei bolii (in hepatite, determinirile se fac repetat pe parcursul a minim 6 luni).

) Date practice privind activitatea enzimatici -hemoliza cregte valorile LDH, AST qi intr-o mdsurl mai mic6 pe cele ale ALT, CK, fosfatazd acid[, gama glutamil-transpeptidaz5; -modalitatea de conservare a serului este importantd (fosfataza acid[ se inactiveaz6 extrem de rapid qi activitatea ei hebuie determinati imediat dup6 recoltare; fosfataza alcalind se inactiveazd la temperaturi mai mari de 4 grade Celsius; amllaza, lipaza, gama glutamiltanspeptidaza igi plstreaz[ nealterati activitatea cataliticd timp de 7 zile, atAt la 4 grade Celsius cAt gi la temperatura camerei);

-interpretarea valorii activitilii enzimatice se face in context clinic, iar artefactele se exclud (cetoacidoza diabetici determinl rezritate fals crescute ale amilazei serice, acidoza lacticd determinl valori fals sc[zute ale ALT).

-diagao: relevant

in

pancr

datoriu

AMILAZA -enzim6 a secreliilor exocrine, substratul este in tubul digestiv ; -hidrolizeazd amidonul prin ruperea leg[turilor 1,4 glicozidice, formdnd maltozd, dextrine, glucoz1r;

)Localizare

r

)Pancr -recoltari -hipenng misurare

-afecliuc

-pancreasul secretd izoenzima pancreatici (izoenzima

P);

aceasta reprezinli, 40% din

activitatea amilazei serice totale; -alte surse (glanda salivar[, viscere abdominale, tumori osoase, pulmonare, esofag) secretl izoenzima S; aceasta reprezint6 60% din activitatea amilazei serice totale.

-inmai

;

)Alte

m

-modifica

hipoalbur

|Ttl2=48

-alte moi (hemocon

ore

)Clearance -renal

)

Semnificafia

clinicl pentru activitatea crescut[ a amilazei serice (cu N

)Conclu s-a notat

Testul arn

.o

valoarea normald)

-valori >3xI[, in pancreatita acuti: - valorile crescute apar precoce. ating un nivel maxim la 12-24 ore de la debutul bolii gi se normalizeazd dupi 3-5 zile; persistenla valorilor crescute peste 7 zile relev[ continuarea procesului inflarnator sau/gi aparilia complicatiilor (pseudochist, insuficienl5 renali acutii ) O valoare de peste trei ori valoarea normald are o specificitate crescutf, pentru diagnosticul de pancreatitl acuti. Amilaza sericl din pancreatita acuti poate atinge o valoare de 40 ori valoarea normal6.

NB. Valoarea maxim6 a activitafi amrlazei serice gi rata ei de scldere nu se coreleazd cu severitatea sau cu prognosticul bolii!

.d,

Testul lipa acute.

LIPAZA -enzimd a

:

-hidrolizea

)Localiz: -valori <3xN (valori crescute, dar nu atAt de spectaculoase ca in pancreatita acut6) in: -boli acute abdominale: ulcer peptic perforat, ocluzie intestinald, infarct mezenteric, sarcinl ectopicd rupti, colecistitA acutA etc; -boli ale glandelor salivare: oreion, calculi, dup[ sialografie; -spasm sfincter Oddi, dupi administrarea de morfin5; -disfu nctia glomerulard;

-cetoacidoza diabeticl (reactie fals pozitiv[, substratul utilizat in laborator pentru determinarea activit5{ii amilazei serice sufer[ o hidrolizl acid[); -macroamilazemia (amilaza sericf, formeazf, complexe cu imunoglobulinele gi nu mai poate filtra renal).

)Semnificafia clinictr

-preponder -redusd in r

> TU2 =1 ) Clearan )Semnifir

Lipaza seri, -o valoe -raportu

- valori a

enzima are

valorilor scizute

-o activitate sc[zutf, aanrilazei serice se inregisheazd la sugari, fiind fiziologic5.

Dozarea

se

pancreatita

)Determinarea amilazei urinare se recomandtr pentru: -diagnosticul de pancreatitl acut6 la pacienlii cu ser lipemic;

FOSFATA

-excluderea macroamilazemiei

-enzim[ a sr

;

-esterazS, c 10

derivd de la

-diagnostic, la pacienlii cu probabilitate mare de a avea pancreatiti acutd (tablou clinic relevant), dar care au amilaza sericl normalS; in pancreatita acut[, amilazuria rdmdne crescutl cdteva zile dupl normalizarea amilazemiei, datoriti unui defect reversibil. tubular proximal.

In :ld

)Pancreatita acuti cu amilaze serice normale-cauze: -recoltarea probei s-a efectuat la 3 zile dupi debutul durerii abdominale (pancreatitei acute); -hipertrigliceridemia (trigliceridele crescute interfer6 cu metoda de laborator utilizatL pentru mf,surarea activitllii amilazei serice); serul hiperlipemic trebuie diluat; -afec{iuni pancreatice cronice, avansate; - in mai pulin de 3lYo cazuri cu pancreatitd acutd alcoolic[.

) Alte modificiri biologice care pot fi prezente in pancreatita acuti -modificdri ce indic[ un prognostic rezervat: hiperglicemie (>200mg/dl), LDH (>500U/L), hipoalbuminemie (<3g/dl), hipocalcemie(<8mg/dl);

-alte modificiri: hipertrigliceridemie, hiperbilirubilemie, leucocitoz[, hematocrit

crescut

(hemoconcentratie);

)Concluzie tat

SE

rea

Testul amilazei serice trebuie efectuat: r ori de cdte ori existf, suspiciunea de pancreatitl acuti (o valoare de peste trei ori valoarea normalS indic[ o probabilitate crescutd a pancreatitei acute); o de rutini , la orice pacient cu durere abdominal5 acut[. Testul lipazei este mai sensibil gi este utilizat ca test secundar sau de substitulie in pancreatita acut6.

de

ori

LIPAZA -eruimd a secre{iilor exocrine, subshatul este in tubul digestiv; -hidrolizeazd esteri ai glicerolului in prezenla colipazei gi a s6rurilor biliare.

)Localizare flc,

-preponderent in pancreas; -redusl in mucoasa gastrointestinal[, leucocite, adipocite;

> Tll2 =14 zile

) rtru mai

Clearance-urinar

)Semnilicafie clinici Lipaza sericf, se determinl cdnd existl suspiciunea de pancreatita acut6. -o valoare crescutd amplific[ semnificalia diagnostic[ gi specificitatea hiperamilazemiei; -raportul lipaza/amilaza sericd are valori mult crescute in pancreatita alcoolici; - valorile serice crescute ajutd la diagnosticul retrospectiv al pancreatitei acute pentru enzima areTll2 mult mai mare decdt al amilazei serice. Dozarea seric[ a tripsinei, elastazei pi fosfolipazei

c[

A2 nu aduc informaiii suplimentare in

pancreatita acut6.

FOSFATAZA ACIDA -enziml a secretiilor exocrine, substratul

este in tubul excretor; -esterazd, care in vitro, hidrolizeazd" esteri organici ai acidului fosforic, la pH5 (denumirea derivd de la aceasti proprietate).

l1

)Localizare gi structuri -abundenti in prostatd, sub forma izoenzimei prostatice a fosfatazei acide

' enzima este secretatr de prostatd in ductul prostatic ai ulterior ajunge in ureh6; - in condilii frziologice, in s6nge, ajung cattitifi foarte mici de enzimd -are concentrafii sc[zute in erifrocit, trombocite, os, ficat, splinl. Izoenzima prostaticri (fosfataza acid[ prostaticl) are semnificalie clinic[ 9i este determinatf, in laborator pebaza proprietIfii ei de a fi inhibatE de tarhat gi nu de formaldehidd )Semnificafie clinici

o

iz<

un

o

izc

)Variafii

I

Activitatea (50_70%), n

Fosfataza acidl prostaticl

-nu se utilizeazd pentru screeningul cancerului de prostatl in popula{ia generald

sau

asimptomatic6;

-valori crescute

Izoenzimel -sunt imprr

CRE$TEzu inregistreazi in: hipertrofia benignl de prostatE; prostatiti, dupl cateterism pentru investigatii urologice; in cancerul de prostat[, dar diagnosticul este tardiv (dintre pacien]ii cu activitate crescut6 a fosfatazei acide prostatice,5Yo au carcinom localizatla nivelul glandei, 20o/o au extensie tumoral[ in lesutul moale periprostatic, iar

se

o o o

6O-75Vo au deja metastaze);

- are valoare normali in carcinomul prostatic cu celule nediferenfiate Izoenzimele fosfatazei acide, altele decdt fosfatazaaciddprostaticd, au valori crescute in: boala Paget, lipidoze, trombocitemie; izoenzimele nu au valoare diagnostic[ pentru aceste afecliuni.

ANTIGENUL SPECIFIC PROSTATIC (pSA) -descoperit in 1987; -compus dinZ3'l aminoacizi gi are rol de proteazl in lichidul seminal; -valoarea normali, PSA < 4 ng/ml la bdrbalii peste 40 ani; -inclus in ,,trepiedul" diagnostic al adenocarcinomului de prostat[ (tiful PSA+punclie biopsie prostaticd+ecografi e endorectal[); -valori crescute in: hipertrofia benigni de prostatS, dupi tuqeul rectal, dupd cateterism in investigalii urologice, dup[ biopsie prostatici.

)Concluzie (utilitatea valorilor fosfatazei

acide prostatice qi a PSA)

-monitorizare tratament; -observarea recurenJelor dupd prostatectomie efectuat[ pentru tratamentul adenocarcinomului

-nou nisculi

-in copildrie

-in sarcind. i men{in cresc

-dup[ 60 ani

)Tl/2

=7 zr

)Semnifica: normalS)

Afecfiuni

he1

-valori >3xI'

calculul de co

-valori

crescu

acute, abcese.

Boli osoase (r - valori >3x\-

-valori

crescu

tumori osoase

Valorile fosfa localizate stric

Cancer. lesur

prostatic;

tumori gi cele

FOSFATAZA ALCALINA

izoenzima Ree ale aparatului

,

-clasificat6 ca enzim[ nefunc]ionaltr, enzimd a secreliilor exocrine; -rolul fiziologic qi substratul necunoscute, dar in vitro, hidrolizeazd esteri organici ai acidului fosforic, la pH=10.

qi osoase (meu

Diferenfierea transpeptidazer

)Localizare -os (in osteoblaste gi nu in osteoclaste); -ficat; izoenzima este situat6 pe membrana hepatocitului, la polul biliar, iar sIrurile biliare au efect ilductor enzimatic ; -placentS;

-intestin. Fiecare dintre aceste tesuturi secretd o izoenziml corespunzltoare: osoasi, hepatici, placentar[ gi respectiv intestinalI.

t2

l-

.*,

L,,.*

Izoenzimele:

-sunt improprii analizei clinice;

se propune totugi o separare a lor pe baze fizico-chimice: izoenzimele termorezistente la 65 grade C sunt: placentard, Reagan (izoenzima din unele cancere) gi hepatic[; izoenzima termolabilI este cea osoas6.

o o

)Variafii fiziologice Activitatea enzimaticl plasmaticd este reprezentat[ de: fractiunea hepaticd (30-50%), osoasi (5 0 -7

0%), intestinal

[

(0 -20 Vo)

CRE$TERI FIZIOLOGICE -nou ndscu{ii prematuri au de 5 ori valoarea normald de la adult; -in copil[rie se inregistreazdvalori de 2,5 ori mai mari dec6t la adult; -in sarcind, in trimestrul III, valorile sunt de peste 2 ori mai mari dec6t la adult gi valorile menlin crescute timp de 3 s[ptlmdni postparhrm;

se

-dup5 60 ani (b. Paget subclinicl).

>Tll2

='7 zile, clearance hepatic

)Semnificafia clinici a activitifii crescute a fosfatazei alcaline (cu N s-a notat valoarea normal[)

Afecfiuni hepatobiliare: -valori >3xN se inregisheazd in colestaza prin obstructie biliarl care are dou[ cauze majore: calculul de coledoc Ai cancerul de cap de pancreas; -valori crescute, dar mai putin spectaculoase (<de 3xN) se tnregistreazl in: afecfiuni biliare acute, abcese, tumori primare 9i secundare hepatice, boli cronice (ciroz6).

Boli osoase (refl ecti activitatea osteoblastelor) - valori >3xll se lnregistreazS in boala Paget osoasS, osteomalacie, rahitism; -valori crescute, dar nu aga evident (<3xN)se observl in regenerare osoasf, dupd fracturi, tumori osoase primare gi secundare, osteomielittr, carcinom metastatic. Valorile fosfatazei alcaline nu se modificl in: osteoporozd, mielom multiplu, tumori osoase localizate strict pe osteoclaste

Cancer. fesutul canceros poate secreta doud tipuri de fosfataze: oncofetale, secretate direct de tumor5 gi cele secretate de tesutul invadat de metastaze. O fosfataz[ alcalind oncofetal[ este izoenzima Reagan, identicl cu cea placentard, secretate de tumori canceroase pulmonare sau ale aparatului genital feminin. Fosfataza alcalinl are valori crescute gi in metastazele hepatice qi osoase (metastaze pe osteoblaste).

Diferenfierea

inhe afecfiunile

hepatice

qi

osoase

se face pe

seama gamaglutamil

transpeptidazei sau 5'nucleotidazei.

+

Afectiunihepatice

--*

Afectiuni osoase

Fosfataza

alcalina >N

Fi9..2.1. Diferenfierea cauzelor cregterii fosfatazei alcaline

13

TRANSAMINAZELE

)Funcfie Transaminazele sunt enzime implicate in metabolizarea aminoacizilor. Au drept coenzimS piridoxal-5-fosfatul derivat din vitamina Bo. in deficitul de vitamind B6 nivelul reacfiilor de transaminare scade (cu aproximativ 66Yo) gi deasemenea activitatea plasmatic[ a acestei enzime (ex. in hepatita alcoolicd creqterile activitSlii transaminazelor plasmatice sunt mai mici dec6t in alte hepatite).

I <5rL

Prin tehnici imunochimice s-a frcut o diferenliere intre GOT citoplasmatic gi GOT mitocondrial, iar creqterile serice ale GOT mitocondrial ar implica un prognostic mai rczervat, at6t in boli hepatice c6t gi in infarctul miocardic.

I

I

)Localizare, valori normale ale activitifii serice 'ABEL 2.

I

GOT-GPT

GOT

Incalizare tisulard Localizare

celulard ttn Semnificalia

cresterii Valori normale

I

GPT

rinichi, sistem nervos,splind, pancreas,

- FICAT, RINICHI, musculatura striatd, miacard, pancreas,

hematii, pldmdni

splind, pldmdni, eritrocite

-inimd,

ficat,

muculatura striatd,

-enzimd biloculard (40% mitocondrii ii 60% tn citoplasmd) 17h

in

-

citoplasrud) 47h (dispare mai lent dec1t GOT din ser)

- severa

- in

Bdrbali: 27-47 u.i./l Femei: 22--17 u.i./l

decdt tn cazul GOT Bdrbali 6-21 u.i./l Femei 4-17 u.i./l

general mai pulin severd

fatd de activitatea GOT. Cauze ale cregterii activittrfii transaminazelor serice Mecanismele cregterii activitltii serice a transaminazelor sunt: - necroza./moartea celulard - cregterea perrneabiliElii membranei celulare (mai ales pentnr cregterile izolate de GPT). Semnificatia cregterii GOT este mai gravl (indic[ necrozd) dec6t semnifica]ia cregterii izolate a GPT, care ar putea ilustra doar o modificare a permeabilitdtii membranei celulare (ex. proces

inflamator).

5-10xLSN

i i

Legenci oricArei dreot cr

Creqter afecliun cre;tere

GOT;.1 cre $terei

)

)

activitltii GOT

i

enzimd uniloculard (doar in

Activitatea GOT este mai mare decdt activitatea GPT in toate organele in care sunt localizate transaminazele, cu excep(ia ficatului gi rinichilor unde activitatea GPT este mai mare cu 25Vo

Cauze ale >10XLSN

i

serice

-necroza hepatic[ (hepatita viral[ acut[, hepatita toxicd) -500u.i./l; in mod obiqnuit, in hepatiti cre$terea este de l0-20xLSN, acest maxim fiind atins in faza prodromald (inainte ca bolnavul sE devin[ icteric) sau la debut -zdrobiri musculare majore -hipoxie (ex. insuficienta circulatorie): uneori Doate creste peste lOOxLSN -IMA (pot exista cregteri mai mari de l0xLSN sau mai mici de SxLSN); in special la pacientii testali la mai mult de 48 h de la debutul simptomatologiei -postoperator, postftaumatic -colestazf, (intra- sau extrahepaticl); cregterea gi sc[derea rapid[ sugereaz[ afectiune biliarl extrahepaticl; la bolnavii cu afectiuni biliare sub tratarnent cu opioide poate ap6rea situatia ,,infarctului pseudomiocardic", care se referl T4

\:alor

pectoral

) \'ari de 10u.i

)Rapo

a GPT: r cazul fol

Valori; a) Ir

ti

b) i, e

OBS. Pr enzimelr

a activiti toate

Cu

exclusir'

acest crit

<5xLSN

la cregteri ale LDH $i GOT induse de medicatie (cregterea GOT apare dupl24 h, e maximd in 5-8 h qi poate persista 24h; are valori de 2,5-65xLSN) -hepatita cronica -fiziologic la nou-nlscuti (-1,SxLSN)

-alte boli hepatice- hepatita alcoolicl (datoritA asocierii deficitului

ia

de

.ritamind 86 apare un nivel seric relativ scdzut al transaminazelor, comparativ cu nivelul existent in hepatite de altl etiologie; ?n general creqterile sunt mai mici de 300u.i./l), congestie hepaticl secundard insuficien{ei cardiace drepte, cirozS hepaticn (-2xLSN), infiltrarea malign[ (-2xLSN) -mononucleoza infectioasd cu afectare hepaticii

)r T It,

-pancreatita acutS -anemie hemolitic[ -infarct pulmonar (cregeter relativ ugoarl)

-diabet zaharat-

I

-mioglobinurie -leziuni intestinale (operajie, infarct mezenteric) -medicamente hepatotoxice (salicilafi) -infarct cerebral (creqte in slptimdna urmltoare instal[rii infarctului la

-l

50o/o

din bolnavi)

_l

l

TI

Legendd LSN=limita superioarl a normalului (ATENTIE! Dimensiunea cresterii in cazul oric[rei activititi enzimatice are DOAR VALOARE ORIENTATIVA si nu se ooate folosi drept criteriu de diaenostic pozitiv!)

l

Cregteri ale GPT au aceleagi cauze ca gi cregterea GOT, cu menliunea c[ in majoritatea afecliunilor (cu exceptia hepatitelor non-etanolice) cregterea GOT este mai mare decdt cre$terea GPT. Mai exist[ cregteri ale GPT in urmltoarele situalii: obezitate (frr[ cregterea

.ate

GOT), preeclampsie sever6 (cu cregterea GOT), Ieucemie limfatici acutl rapid progresivl (cu creqterea GOT)

"570

)Valori

normale ale activitfiii transaminazelor serice apar in urmdtoarele situalii: angor

pectoral, pericardita, insuficienta cardiac6 congestiv[ frrbafectare hepatici.

) Variafii fiziologice ale activitilii transaminazelor serice: existd varialii circadiene mai mici de 10u.i/1 la acelagi individ. )Raportul De Ritis (RDR)

reprezint5 raportul inte activitatea sericd a GOT gi activitatea sericS valori cuprinse intre 0, 7-1,4 (infunclie de metoda de dozare a activit5lii enzimatice); in cazul folosirii metodelor cu MDH gi LDH valoarea raportului este aproximativ 1,3.

,,a u

lces

a GPT; are

,dl

Valori patologice ale RDR: a) In cazul necrozei se elibereazd enzime mitocondriale (ex. GOT) gi laportul De Ritis va

^t rnl

fi crescut

in

consecintd

peste normal.

b) In cazul bolilor inflamatorii

are loc o cregtere a permeabilitElii membranei celulare cu eliberarea enzimelor citoplasmatice gi in consecinll raportul De Ritis va fi sclzut.

I I

# il I

zdl :nt

I

-l tle)

OBS. Prezen{a simultan[ a unor activitlti crescute atat ale enzimelor mitocondriale, cAt gi ale enzimelor citosolice in plasm[ este sugestiv[ pentru necroza celulartr, in timp ce cre$terea doar a activititii enzimelor citosolice indic6 permeabilitate membranard crescutA. Cu toate acestea, este important de remarcat ctr leziunile sunt rareori exclusiv necrotice sau exclusiv inflamatorii, cel mai adesea fiind vorba de o combina{ie a celor dou6, ceea ce face ca acest criteriu sd nu aibe valoare absolut6. 15

ABEL 2.2.Ya RDR crescut

ale

De Ritis

dup a 5-

- hepatitd alcoolicd (RDR>2) -cirozd hepaticd (RDR<2) -hepatitd cronicd activd (uSor crescut) - neoplasm hepatic

Pentru

.IMA

TABI

- indicd cel mai adeseq inflamalie Si afectare hepaticd (deoarece activitatea GPT este mai mare decdt activitatea GOT inJicat) - afecliuni inJl amotorii

OBSERVATII TABEL. este mai mare decdt activitatea GOT in ficat) se poate explica astfel:

1. alcoolul

este un toxic care afecteazL predominant mitocondriile, producdnd leziuni tintite la acest nivel (or la nivel mitocondrial este localizat doar GOT) deficienla de vitamin[ 86 asociati alcoolimului (GPT este mai sensibildla deficitul de vitamind 86 decit GOT, astfel incdt cre$terea activitSlii GPT va partial estompatl/mascatl de defitul de coenzim[ derivati din vitamina B6) miopatia asociat[ alcoolismului (la nivel muscular activitatea GOT este mai mare dec6t activitatea GPT).

fi

B. Raportul De Ritis poate indica prognosticul hepatitei virale acute: - valori 0,3-0,6 reprezint6 un sernn de prognostic bun - valori 1,2-1,6 sunt un semn de prognostic rdu

)

Semnificafii semiologice in unele cazuri particulare 1. Lipsa unor evidenfe clinice de leziuni tisulare. Se intdlnesc uneori cregteri ale GOT de pdn[ la de 2xLSN la persoane fbrl evidente clinice de leziuni tisulare. DacE nu exist[ 9i alte modific6ri biochmice sau semne clinice care sA le explice, cea mai indicatl atitudine este repetarea analizei dup[ l-2 slptdmini. 2. Infarctul miocardic acut. Nivelul GOT nu reflect6 precis mdrimea infarctului; un indicator al extinderii infarctului este integrala funcliei activitate enzimaticd-timp, folositi in special pentru CK-MB (masa de miocard necrozat fiind direct proportionald cu aria suprafe{ei cuprinsi sub curbl); deci nu nivelul activitSfii enzimatice este cel care pune diagnosticul de extindere, mai ales in cazul reperfuziei miocardice dup6 trombolizd cind se ating nivele foarte mari de activitlli enzimatice prin fenomenul de wash-out, degi necroza este foarte redusi ca

urnare

a

restabilirii fluxului coronarian).

TABEL 2.3. Dinamica Enzima CK totald

CK-MB Transaminaze

I.DH LDHI/LDH?

cardiace" ln infarctul miocardic acut

Debutul cresterii 3-6 h 4-8h

Maximul creSterii 24-36 h

Normalizare 3-4 zile*

t5-24 h

8-12 h t2-24 h

24h

3 zile** 5 zile 10-14 zile

48-72 h 48-72 h

8-12(24) h 16

Transa

creain. -boli he - colesr,

A. Raport De Ritis crescut (>2) in hepatita alcoolicl (in condiliile in care activitatea GPT

3.

a

acestora

- hepatitd infeclioasd - colestazd extrahepaticd

2.

x* DouE

)Diferr

- me di c amente hep at ot o xic e - colestazd intrahepaticd

kDR scdzut

x Persis

- indicd cel mai adesea necrozd Si afectare miocardicd, existd insd Si unele hepatopatii care pot asocia RDR crescut

8-14 zile

)Dozare Dozalea a, Principiu:

A

o. Viteza desc GOT conlir Valori norr Dozarea ac

Principiu:

5

AJ

pir

Vi activitatea

(

Valori norn

)Rezultat -h -p

-tr

)Rezultat -L

-i

piruvatului echilibrul rr

x Persistenta cregterii CK totale dup 3-4 zile este un semn de prognostic rdu. Valori crescute dup a 5-a zi, care survin dupi o prealabilS normalizare a CK, sunt un indicator de reinfarctizare *x DouI treimi din pacien(i aula72h incd valori u$or crescute ale CK-MB.

) Diferenfierea cauzelor cregterii activitifii transaminazelor serice Pentru a putea diferentia cauzele cregterii activitSlii transaminazelor serice, determinarea acestora se asociaz[ frecvent cu determinarea

activititii creatinkinazei

serice.

ABEL 2.4. Diagnosticu diferenfial al cauzelor activitifii crescute Transaminaze crescute Si creatinkinaza normald

a transminazelor

Transminaze Si creatinkinaza crescute

-boli hepatice

-atrofia acutd sau necroza musculaturii striate (inclusiv

- colestazd

miocard)

-

infarct cerebrol extensiv (aproximativ 50ok din

aceSti

bolnavi au CK si GOT crescute)

)

Dozarea

Dozarea

activitifii transaminazelor

serice

activititii serice a GOT

Principiu:

Se

utilizeazd reacfiile urmitoare: GOT

Asp + o,-sslsglutarat

oxaloacetat + Glu

MDH Oxaloacetat + NADH +

H+ ---------:>

->

Maiat + NAD*

Yiteza descregterii absorbliei NADH la 340 sau 366 nm este direct propodionalS cu activitatea GOT conlinutl in proba de sdnge. Valori normale: bdrbafi: 27-47 u.i.A femei:22-37 u.i.ll Dozarea

activitltii serice a GPT

Principiu:

Se

utilizeazf, reactiile urm[toare: GPT

Ala + a-cetoglutarat

--> LDH piruvat + Glu ---------------piruvat + NADH + H* lactat + NAD* Yiteza descreqterii absorbliei NADH la 340 sau 366 nm este direct propo4ional[ cu activitatea GOT conlinuti in proba de s6nge. Valori normale: birba{i: 6-21 u.i.A femei:4-l'7 u.i.ll

)

Rezultate fals crescute ale activitSlii transaminazelor serice apar in urm[toarele situalii: - hemoliza in vitro - praf cu calciu in aerul din laborator - uatament cu opioide, eritromicina, etc

)Rezultate fals scizute ale activit[fii transaminazelor serice apar in urmltoarele situa]ii: - cetoacidoza diabetici

- beri beri (deficitul de tiaminl se asociazd cu o blocare a decarboxildrii oxidative a piruvatului la acetil-SCoA.; piruvatul este deviat spre formarea de acid lactic, care deplaseazl echilibrul reacliei catalizate de LDH din cadrul testului de dozare a GPT la st6nga) t7

- afec{iuni hepatice severe - uremie

developare cea a unui

c

in condifiile

acumul5rii de lactat (ex. hepatopatii cronice severe, beri beri, diabet zaharat, reac{iilor catalizate de LDH, respectiv MDH se deplaseaz[ la st6nga, in echilibrul uremie)

cantit(ii de lactat gi deci in

sensul creqterii de apar valori fals scIzute ale activititii transaminazelor serice). sensul descreqterii

NADH (motiv pentru

CATOD

care

o

LACTAT DEHIDROGENAZA

)Funcfie

gi

structurl

Lactatdehidrogenaza (LDH) este o enziml citoplasmaticd participantd la glicoliza anaerobi; catalizeazd urmitoarea reacJie reversibil[ :

Prruvat

+ NaDH

+

H-

Lactat

o La pacier

catodic cu l cregte in p

+ NRD-

vasculare); cardiace ser

Enzima are o structurl cuatemarl tetrameri alcltuiti din 2 tipuri de monomeri H (Heart) gi M (rnuscle). Prin combinarea --> in diferite propo4ii a acestor monomeri rezulti 5 izoenzime. Iz.oenz.ima

LDHl

Structura

H4

Se prefr

hidroxiburir uneori in 1it

LDH3

LDH2 H3M

H2M2

o LDH con complexate

LDH5 M4

LDH4 HM3

macromolec

Eficienla convertirii piruvqtului la lactat (Si deci capacitatea de glicolizd anaerobd) creste cu numdrul de lanturi M. Deci cantitatea mare de LDH5 (M4) din musculatura scheletic[ este responsabilI pentru convertirea rapidl a piruvatului lalactat, in timp ce LDHI (H4), izoenzima mai ,,leneg6", care este forma predominantd cardiacd, contribuie la devierea piruvatului spre decarboxilarea oxidativ6 la acetilCoA gi apoi intrarea acestuia in Ciclul Krebs. Aceasta explicd parfial susceptibilitatea lezionalS a miocardului la hipoxie, deoarece tesutul respectiv nu este dotat adecvat pentru glicolizd anaerobi (neavdnd LDH5 sau LDH4).

lizrr"zt*" I LDHL I

I

I

I

LDHI LDII2 LDIIS LDH4 LDIIS

tottz

I

I

Miocard

lrDH3

Mu+chi sriat

I

I

Pattern-uri electroforetic e ale erilractelor tisulare de miocard gi muEuhi striat

I

I LDH4 I

Izoenzimele diferd prin sensibilitatea la cdldurd, la electroforeticd:

diftrili inhibitori

Si

prin mobilitatea lor

-fracfiunile LDH1 9i LDH2 rezistl la o incdlzke la 55-60"C fdrd o pierdere insemnatl a activitilii, pe cdnd LDH4 9i LDH5 se inactiveazl rapid, aceasta fiind gi o metodi simpl5 de separare

- electroforeza izoenzimelor LDH e delicat5, consumatoare de timp gi relativ pulin practicatS; dupl migrarea electroforeticd pe acetat de celulozi sau gel de agazozd,, se folosegte la

I

LDH,

I

I

o La adult L LDH4 9i LD o Plasma nc gi toate cele

18

developare fluorescenga NADH sau cuplarea transfomdrii NADcea a unui colorant adecvat. Rezulti un fel de ,,enzimogrami".

CATOD

sensul mi

(-)

gr[rii electroforetice

LDHI

LDH5 Izoenzima lentd

------>

NADH

cu

(+) ANOD

izoenzima rapidl

o

Se preferl mdsurarea directl a LDH1. LDHI are o afinitate particulard pentru ohidroxibutirat (mai mare chiar decdt pentru lactat). Din acest motiv LDHI este desemnatd uneori in literatura de specialitate sub denumirea de a-hidroxibutirat dehidrogettaza (g-HBDH) o La pacienJii cu insuficientd cardiac5 pe fond aterosclerotic o a-6-a fracliune care migreazd catodic cu LDH5. LDH6 are semnificaJia unui prognostic grav sau moarte apropiat6. LDH5 cregte in paralel cu LDH6 forobabil datoriti congestiei hepatice secundare bolii cardiovasculare); rezultd cd LDH6 poate reflecta leziuni hepatice secundare unei insuficienle cardiace severe.

r LDH complexeazl cu imunoglobulinele gi pot sd aparl benzi atipice la electroforezL. LDH complexate cu IgA sau IgG migreazd de obicei intre LDH3 gi LDH4, iar acest complex macromolecular nu este aspciat cu vreo anomalie clinicd specific5. TABEL 2.5. Caracte rizar ea izoenzimelor

,l

Izoenzima

Origine

Proportie (ser)

Cauze

sle cregterii

activitdlii

serice

&

LDHl

e iL

20-3OVo

.IMA

(medie 297o)

reticuloendotelial,

-onemie hemoliticd - anemie megaloblasticd

sistem nervos

-infarct renal cortical acut

-inimd, hematii, rinichi (cortexul renal), sistem

-nefrite

LDH2

LDH3

-hematii, inimd, rinichi, SRE, pldmdni, sisteru neryos, trombocite -pldmdni, placentd,

20-35V0 (medie 30Vo)

sistem nentos, rinichi,

(medie2}Vo)

10-25Vo

limfocite, splind

LDH4

-musculatura striatd, ficat, rinichi, pancreas, SN, placentd,

LDHS a

.x.

Ia

-ficat, striatd,

6-lOVo

(medie 77o)

splind

musculatura

rinichi,

-lafel

ca

LDHI

embolism pulmonar

pneumonie in extindere limfocitozd leucemii acute pancreatita acutd cancer -necrozd sau inflamalie hepaticd - I eziuni mus cul aturd s triqtd - sindromnefrotic

-lafel

5-10Va

ca LDH4

(medie 67o)

Dancreas. solind

o La adult LDHI, LDH2, LDH3 sunt prezente in serul normal gi inimd qi sunt absente in ficat; LDH4 gi LDH5 sunt prezente in ficat, absente in ser gi in cantitdli mici in ser. o Plasma nou-n[sculilor sau cea oblinut6 din sdngele ombilical conline cantit6li mari de LDH gi toate cele 5 izoenzime sunt in propo4ii uniform distribuite. 19

)

activittrtii serice a LDH

Cauze ale

>5xLSN

-boli hematologice

l) anemie pernicioasf, (cel mai mare nivel apare in anemia pernicioasl; explicl prin distruc(ia intramedularl a erihobla$tilor $i concentralia inalt5 LDH din eritrocite; cregte predominant LDHI)

se

de

2) leucemie limfoblastic6 acut[, limfoame in situaliile 1) 9i 2) creqterile pot atinge valori >20xLSN 3) anemie hemolitic[, talasemie, mielofibrozd (cregterile nu ating niciodat6

valori mai mari de 20xLSN; diagnosticul de anemie hemolitic5 se poate exclude dacd nu exist[ cregteri ale LDHI gi LDH2 la un pacient anemic; LDH <5xLSN

este normal in anemia feriprivS, chiar sever[!) - hepatita acutd viralI qi ciroz6 (cregteri ugoare 2-3xLSN)

- IMA (cregteri -3xISN) boli ale musculaturii scheletice - infarct pulmonar (2-3xLSN) - hemoliza acuta - mononucleoza infeclioasd - accident vascular acut -malignit6{i ale oricSrui {esut - boli renale (sindrom nefrotic, nefritii, infarct renal) - colagenoze -

- pancreatita acutb

- obstruclie intestinald - sarcoidozd

OBSERVATII

1.

2.

Creqterea LDH-ului total cu o distribu{ie normalI a izoenzimelor poate apare in

IMA

sau

Fig.

2.2

ateroscleroz5 coronariand cu insuficienld cardiaci cronic[ (sau altl combinalie de boal6 acuti gi cronic[) qi poate reprezenta o reactie generalS de stres. In anemia megaloblasticd, hemolizi gi infarctul renal modelul repartitiei izoenzimelor poate mima IMA dar timpul necesar atingerii valorii maxime gi amploarea cregterii pot ajuta in diagnosticul diferential.

are valori subunitare. Raportul LDHIII-DH2 >l (LDH ,,inversat") sugereazd cel mai adesea un infarct miocardic acut. Except6nd infarctul miocardic, mai existl gi alte cauze de raport LDH1/LDH2 inversat (in general afectiuni ale

3. Raportul LDHI/LDH2 in mod normal

organelor sau tesuturilor in care procentul tisular de izoer.aima decdt procentul de LDH2, ex. inim6, cortex renal, eritrocite): - angini instabil[, ischemie miocradicl - anemie pernicioasi - anemie hemolitici - infarct renal - tumori testiculare ale celuleor germinale - carcinom pulmonar cu celule mici - adenocarcinom ovarian - atle{i foarte bine anhena}i - rabdomiolizl - valve cardiace artificiale

LDHI

este net mai mare

)Semn Indicaf i 1r

2)

1) Infar, o Izoeu CK, nef

maxima 20

Pattern normal: LDH2>LDH2>LDH3>LDH4>LDH5 LDH-2

LDH-I LDH-3

LDH4 LDH.5

ANORJ\{AL

Fig.2.2. Comparafie pattern electroforetic normal- pattern anormal al izoenzimelor LDH (raport LDH1/LDH2 inversat)

TA BEL 2.6. Distributia tisulari a izoenzimelor Ll H uat Pesce MA.) LDHl LDH2 LDH3 LDH4 LDHS Organ/tesut :52

Inimd

t6

2

I

17 15 34

8 5

5

15 21

I

28

20

I

Sistem nervos

25

29 32 36 25

Pldmdni Splind Trombocite

12

22

6 17 8

11

29 35

::,30

,.34

18

12

50

t8

t2

2

2

I

':tZ

*0

4

3 8

Cortex renal

Eritrocit

lzucocite Ficat Muschi striati

i8

,42

,,9

2

t5

llf8'.',

) Semnificafii semiologice Indicaliile clinice majore penfu determinarea LDH-ului seric sunt: 1) suspiciunea de IMA (diagnostic retrospectiv sau dupl 2 zile de la debut) 2)

diagnosticarea crizelor hemolitice in siclemie

i ) Infarctul miocardic acut.

o lzoenzimele LDH vor fi m[surate numai dacd a fost pierdut momentul inifial de cre$etre a CK, nefiind mai sensibile dec6t CK-MB. ln rua cre$terea LDH-ului apare in l2-24h, este maximl in48-72h

gi

persistl 10-14 zile.

2l

I

o ln IMA cregte in special LDHI, dar 9i LDH2. LDHI are un trn in plasml lung (113h) comparativ cu tvz al LDH5 (5-10h), astfel explicdndu-se persistenJa unei activitSli crescute 10L4 zlle in IMA, LDH1 poate rf,m6ne crescut dupd ce LDH total a revenit la normal. o LDHI este enzima predominant5 at6t in miocard, c6t gi in hematii. Deci asocierea unei hemoiize, fie chiar minore, face inutill folosirea LDHI in diagnosticul de IMA! Tot din acest motiv activitatea sericl a LDHI creqte gi dupl un embolism pulmonar (liza hematiilor in embol gi in zona infarctului), care semlndnd clinic cu IMA poate ridica problema unui diagnostic diferenJial (in embolismul pulmonar cregte LDH, totugi predominat LDH3, dar GOT este normal 24-48h de la instalarea durerii). o Un nivel seric al LDH total > 2000 u.i.iI in IMA indicn un prognostic sever. o in cazul microinfarctelor LDHI poate fi crescut cu LDH total in limite normale.

Creatinfc Aceastd concentru o

CK are

rezult5 trt Principalt creierul p Contrar

u:

deoarece

2).Boli hepatice o In afectiunile hepatice cre$terea LDH reflecti citoliza (la fel ca transaminazele). Cregterea se datoteazd lui LDH5 care poate atinge propo(ia de 50% din LDH-ul total (normal 5-l0o/o). o LDH5 poate reveni la normal cdnd transaminazele sunt inc6 crescute (LDH5 este un indicator util in hepatita precoce; LDH5 are un tll2 de 5- 10h, mai mic decdt al GPT de l7h gi al GOT, de 47h). o Nu se dozeazd LDH5, ci LDH total gi HBDH. Contrastul dinhe HBDH normal qi LDH total crescut sugereazi originea hepatici, in cazul unui context clinic adecvat. o In hepatitele virale LDH este un marker excelent al citolizei, la fel ca gi transaminazele, dar

mai durabil: persisti mai multe slpt5m6ni, chiar luni dupd remiterea semnelor clinice

gi

;

precum II cere acti\'

urmltor- 1 MB nu esr

llz*"Zi, acK-MM I

I

biologice.

o In

cirozele gi icterele obstructive, LDH seric este de obicei crescut gi prezinti ,,pusee evolutive" care urmeaz[ episoadelor clinice de agravare. o LDH5 mai cregte qi in alte cauze de afectare hepatic6: tratament cu clorpromazind, exacerbarea cirozei, obstruciie biliar6, chiar dacl LDH total este normal. o ,,Dacd se suspicioneazd o hepatopatie, dar LDH total este foarte crescut, iar cre$terea izoenzimelor nu este specific[ hebuie exclus un eventual cancer" (Wallach, 1992).

I

I I

I

I cx-sn I I

3) Cancer o Cre$te la aproximativ jumdtate din pacientii cu carcinom; hebuie luatl in consideraiie suspiciunea de cancer in situalia in care LDH-ul total este crescut iar pattem-ul izoenzimelor este nespecific sau nu existi semne clinice evidente pentru o anumit6 boald (ex. infarct miocardic, anemie hemolitic6). o Gravitatea afectiuni maligne este direct proporfional5 cu amploarea creqterii activitltii serice a LDH total.

I

I

I

I CK-MB I

I I

4) Boli renale

o tn diferite afec{iuni renale (infarct cortical renal, sindrom nefrotic, glomerulonefrite) pot activitlfile izoenzimelor LDHI, LDH2, LDH4 sau LDH5. in infarctul renal cortical LDH-ul total poate fi crescut cu LDHI>LDHZ.In aceast[ situalie

creqte

.

cre$terea LDH-ului este disproporfionat de mare comparativ cu modificarea GOT sau a fosfatazei alcaline (acest fapt este important, pentru c[ poate mima un infarct miocardic acut).

I

I

I

I I

I

CREATINFOSFOKINAZA

)Observr

)Func(ie

Valorile de o Degi cre

gi

structuri

Creatinkinaza (CK) sau creatinfosfokinaza (CPK) catalizeazd unn6toarea reac{ie: 22

deoarece

a

Creatinfosfat

+

ADP

creatina

+ ATP (reac{ia

Lohman)

-_-_------> Aceasti reacfie fumizeazd RAPID energie diferitelor lesuturi (ex. Rezulti o cre$tere a concentratiei de ATP de 100 de ori in mai pu{in de I secund5 cdnd muqchiul se contract6). CK are o structurd dimeric[. Prin combinarea a doui tipuri de lanluir: M (muscle) gi B (brain) rczulti trei izoenzime. Principalele localizdri sunt musculatura striat6 pentru CK-MM, miocardul pentru CK-MB gi creierul pentru CK-BB. Contrar unei pdreri gregite, dar destul de rSsp6ndit5, CK-MB nu este o enziml organospecificd, deoarece nu este localizatl strict in miocard. Mai prezintd activitifi (mai mici) gi in alte organe precum mugchii striati, prostat6 qi uter. Deasemenea IMA nu este singura cauzl cardiacl in care activitatea sericd a CK-MB creqte. (ex. operaliile pe cord, miocarditele, etc -vezi tabelul urm5tor- pot provoca cregteri ale activitetii serice a izoenzimei CK-MB). Din acest motiv, CKMB nu este un standard de aur in diagnosticul IMA, prezent6nd limitdri.

ABEL 2.7. Co Comparafie intre diferitele izoenzime ale CK Izoenzima

Localizare

Eo

CK-MM

- musculatura striatd

95-100Vo

ser nortnal

- miocard

Cauze ale cre$terii - boli m.usculare (distro.fii, rnio-

zjle)-

4b

douiol izd, taumsti

s

-

me

- infarct miocardic - tumori ale sistemului nervos central, encefolite - hipotiroidism (miopatie asociatd) CK-BB

- creier

- infarct cerebral, chirurgie

07o

- tub digestiv, pancreas, uter, prostatd, rirtichi, pldmdni

oe

SNC

-infarct intestinal, cancer fu prostatd, testicular, ovarian,

postpartum,

insuficienld

renald, stdri anoxice, cancere di s e stiv e, pro statectomie

CK.MB

- miacard

-

0-5Vo

musculatura striatd,

- infarct miocardic. chirursie cardiacd, miocarditd. cardio-

versie (>400J). (mai rar in tahicardie paroxisticd suoraventriculard prelungitd. insu_fi-

prostatd, uter

cientd c ar diacd conges t iv d) - distrofii musculare, carcinom

de prostatd, cancer de

tranchilizante,

sdn,

postpartum,

miopatie alcoolicd, polimiozitd, ars

uri

te

rmi c e/e

le ct

ri c e

)Observa{ii Valorile de 0o% corespunzdtoare CK-BB din serul normal au urmltoarele explicaJii: o Degi creierul confine mari cantitSli de CK-BB, serul nu contine CK-BB de origine nervoasd deoarece aceasta are o mase molecular[ de 80.000D, care nu ii permite sI treacl bariera 23

hematoencefalicS. Apare totugi in ser, c8nd exist[ leziuni intinse ale creierului, cu distrugerea integritdfii barierei hematoencefalice.

-m

detecteazd,

-c€ -hq

scurt (1-5 h), deasemenea activitifle tisulare sunt in general mici gi determinE in consecinl5 activitn$ serice mici gi hanzitorii care de obicei nu sunt misurabile.

-lIIx

o

cele mai multe metode dozare a CK folosesc anticorpi anti-lan1

M gi nu

izoenzimaBB

o CK-BB are un tra

TABEL lesut/organ Mm. striat

Miocard Creier Tub disestiv

2.E.

Distributia izoenzimelor CK in

CK-MM (Vo)

CK-MB (9o)

CK-BB (Vo)

(cK-3)

GK.2)

(cK-1)

96-100 60-78 0-10

0-4 22-40

Uter Rinichi

0-3 2-20 8-10

Prostatd

3-9

Vezica urinard

Placentd

0-2 19

Tiroidd Pldmdni

48-90

7-1

0-1

0-3 0-2

90-100 9s-100

3-20

60-95 90-92

4-40 0-6

56-93 92-100 80 90-96

1

I

0-6

3-4

58-100

)Cauze ale crepterii activit[fii serice a creatinkinazei (date preluate gi modificate dupl Wallach, 1992) >10xLSN

IMA (dar existd qi IMA cu valori mai mici de 10XLSN) rabdomiolizl

5-10xLSN

<5xLSN

NOTtr

)Iz Sub

termi

CK.\ CK-}1

in

co.,.,

M\4 t( concenl

circular carboxi;

MM3 (i

prop04i cardiovi Raportu

hiperpirexie malignl arsuri termice, electrice

de la de S-a con

$oc

miocard

- postoperator - traumatisme musculare

)Doza

- exerciJii fizice severe - convulsii grand mal

metod6

- polimiozitd

obline i formarer

este dire

- distrofri musuclare accident vascular cerebral, traumatisme cranio-cerebrale miopatii endocriniene (hipotiroidism, acromegalie)

alcoolism (miozita alcoolicl) inj ectii intramusculare cra.mpe musculare

fiziologic la nou-nlscut si periparhrm

)Valori

-ob

normale ale activitilii CK serice apar in

:

- angor pectoral

Interfere hemoliz, adenilatl

>CK-]\ a) trans

- pericardit[

- dupi cateterism cardiac

-

unele afectiuni musculare: atrofie neurogenS, miopatia steroidian[, miopatia din

Acest fe

tireotoxicozl 24

(ex. Inf;

'ea

zd 9i

- anemia pemicioasA - cele mai multe malignitdli - hepatopatii - obstruclii biliare - uneori la b[trdni cu IMA, datoriti unor valori de refeinti mai mici pentru CK totalS (valorile normale serice scad cu vdrsta, sedentarismul gi imobilizarea la pat)

) Izoformele CK Sub actiunea carboxipeptidazei serice este indeplrtat reziduul de Lys de de la capltul Cterminal al langului M. carboxipeptidaza

CK-MB2

(tisular6)

CK-MBI (circulanti) + Lys C-terminali

carboxipeptidaza

CK-MM3 (tisular[)

--+

carboxipeptidaza

CK-MM2 (circulantl)

__=]

- Lys

rpa

CK-MMI (circulantl)

- Lys

in consecinld existd 2 izoforme ale CK- MB (CK-MBI 9i CK-MB2), 9i trei izoforme ale CKMM (CK-MMl, CK-MM2 gi CK-MM3). Izoformele tisulare (CK-MB2 qi CK-MM3) au concentrafii scizute in ser in condi]ii normale, deoarece sunt degradate continuu in formele circulante echivalente (CK-MB1, respectiv CK-MM2 gi apoi CK-MMI) sub acfiunea carboxipeptidazei serice. in cazul IMA 9i reperfuziei miocardice, eliberarea de CKMB2 gi CKMM3 (izoformele tisulare) este important5, depiqind posibilitilile de degradare gi astfel cregte propodia izoformelor tisulare in ser (vezi detalii capitolul Indicatori biochimic in bolile cardiovasculare).

Raportul CK-MB2/CK-MB1 mai mare ca 1.5 sau CK-MB2 mai mare de lu/l in primele 6 ore de la debutul unei dureri cardiace sugereazd diagnosticul de IMA. S-a constat cd parametrul cel mai precoce qi mai sensibil pentru diagnosticul reperfuziei miocardice este MM3a4M 1.

)Dozarea activitl{ii creatinkinazei are la bazd o metod[ spectrofotometric[. Prin aceasti metod6 activitatea CK este direct proporfional5 cu viteza producerii de ATP care la r0ndul ei este direct proprotional[ cu viteza cregterii absorbantei NADPH. Rezultate fals crescute se pot ob{ine

in

cazul hemolizei. Hematiile nu au CK, dar au adenilatkinazd, care catalizeazd

formarea de ATP.

adenilatkinazl

2ADP

----------------

AMP + ATP

Interferenfa apare la hemolize mai mari de 320mgll de hemoglobinl (la aceastd amploare a hemolizei, se elibereaz[ suficienti adenilatkinazl din hematii pentru a epuiza inhibitorii de adenilatkinazd din reactiv).

>CK-MB fals crescuttr poate apare in urmltoarele a) transfer de subunitlli tntre izoenzime:

CK-BB+CK-MM . Cin

.+

douf, situalii:

2CK-MB

Acest fenomen se poate int6lni in bolile in care apare o cre$tere a activit[lii serice a CK-BB (ex. Infarct cerebral, insuficienlI renald, cancer pulmonar, etc); CK-BB astfel revSrsat[ in 25

circula{ia sistemicl intercalioneazd c,t izoenzima majoritarl din serul normal (CK-MM) ezultl o pseudo-CK-MB.

gi

r

b)

-{lte ca:

prezenJa izoenzimelor atipice

- Macrocreatinkinam- exist6 in doui forme: CK tip I gi CK tip 2 - macro-CK tip 1 (reprezintd complexe ale CK cu IgG - apar mai frecvent la femei gi dupi vdrsta de 50 de ani) CK tip 1 a fost gasiti la pacien{ii cu rectocoliti ulcero-hemoragic[, dar nu qi la pacientii cu boall Crohn. - macro-CK tip 2 (forma oligomeric6 a unei CK mitocondriale; existi in mugchi, sistem nervos, ficat gi este absentl in serul normal; prezenia ei in ser este un indicator de boalS severi, cum ar fi cancer, anomalii cardiace).

>CK-BB fals crescuti poate apare in situalia transferului intermolecular de subunitdli (in cazul bolilor care asociazd cregteri ale activitllii CK-MB serice). 2 CK-MB --------------> CK-BB +

CK-MM

)

\-alor

in pnme contlast( poate fi

)0bser 1. 7-GT

y.GLUTAMILTRANSPEPTIDAZA )Funcfie y-Glutamiltranspeptidaza (y-GT) este o enzimd degradativl a glutationului. Are urmdtoarele

tunctii:

2.

alcaii

7-c1 pacie dupa

-mediazd transferul restului de y-glutamil de pe glutation pe aminoacizi qi polipeptide; de peptide - reglarea concentra{iei de glutation - este implicatd in absorbtia aminoacizilor din intestin qi filtratul glomerular

rol in sinteza

nu de persi, cre}te

)Localizare, epurare

3.

- este localizati in ficat, pancreas, rinichi, creier, intestine - in ficat este localizat[ la nivelul canaliculelor biliare, in special in celulele epiteliale care tapeleazd ductele biliare; este localizatf, in reticulul endoplasmic neted gi este supusl induc{iei microzomale hepatice (activitatea ei poate poate cre$te de 4 ori in urma induc{iei prin fenobarbital, fenitoin6, anticoagulante, etc) - enzima circulanti este aproape in totalitate de origine hepatobiliari - este o enzimd cu eliminare biliarl

LEUCT]

) Cauze ale cregterii activitlfii serice a y-glutamiltranspeptidazei >1OxLSN - colestaz6 (datorit[ inducJiei sub ac{iunea sdrurilor biliare gi efectului dizolvant al acizilor biliari tensioactivi asupra membranelor lipoproteice) - hepatopatii alcoolice

<5xLSN

)Funcql

Este o hir

)Locali LAP

este

)Cauze

Activitatr

obstruclit

-adenocirozI 5-10xLSN

Cel n de cr lezat

-hepatita acutd gi cronicl -cioza hepatici f6rb colestazl - alte boli hepatice - pancreatita

- ingestie excesivd de alcool - medicamente (fenitoina, fenobarbital, rifampicina) - insuficienta cardiacf, congestivd (cu congestie hepaticl secundarl)

)Valori osoase (s

in condi!

5'- NUC

)Funcfi 5'-nuclec nucleotid nucleotid

- obezitate marcatd

26

Alte cauze ale cregterii: - carcinom de prostat6, cancer mamar - melanom

)Valori

normale (10-48 u,i./l) in: - sarcind - copii, adolescenti - boli osoase - efort excesiv - insuficienf6 renal5 - icterul colestatic al gravidelor - uneori in cazul forma{iunilor hepatice inlocuitoare de spaliu in primele trei situalii (sarcin[, copii, boli osoase) valoarea normalS a 7-glutamiltranspeptidazei contrasteazd cu valorile fiziologice crescute ale fosfatazei alcaline, iar y-glutamiltranspeptidaza poate fi folosit5 ca marker de boal[ hepatobiliard in locul fosfatazei alcaline.

)Observafii

l.

y-GT se folosegte pentru diferenfierea cauzelor hepaticl sau osoasd de creqtere a fosfatazei

2.

alcaline. y-GT este utilizatd pentru diagnosticul alcoolismului ocult

3.

in cazul lipsei de cooperare a pacientului (alcoolul induce sinteza ei, iar activitatea enzimaticd sericd revine la normal dup[ 2-3 s[ptimdni de la oprirea consumui de alcool). Gradul cregterii 1-GT la un alcoolic nu depinde in mod direct de cantitatea de alcool consumatE, ci mai degrab[ de consumului persistent indelungat. inc[rcarea suplimentari cu alcool la un etilic cronic agraveazd cresterea in decurs de 24h. Cel mai bogat organ in y-GT este rinichiul. Cu toate acestea leziunile renale nu se inso{esc de cregteri ale activiti{ii serice a y-GT, deoarece enzima eliberatd din parenchimul renal lezat trece in urini, nu in circula(ia sangvind.

3i

m

LEUCINAMINOPEPTID AZA (L AP)

)Funcfie Este o hidrolazd care indepbrteaz[ aminoacidul de la capltul N-terminal al peptidelor

)Localizare LAP este localizati in ficat, rinichi, intestin subtire.

) Cauze ale cregterii activitifii serice a leucinamiopeptidazei Activitatea sericd a leucinaminopeptidazei cregte in special in afectiuni hepatobiliare (in caz de obstruclie biliar[, metastaze hepatice). )Yalori

normale ale activitilii serice a leucinaminopeptidazei (11-30 u.i./1) apar in afecliuni

osoase (spre deosebire de fosfataza alcalini, LAP poate in condiliile unei boli osoase).

fi folisti

ca marker al

afectirii hepatice

5'- NUCLEOTTDAZA (s'-NT)

)Funcfie

o fosfomonoesteraz[ care catalizeazl reacfia de defosforilare a nucleotidelor (indepirteaz[ gruparea fosfat din pozilia 5' a pentozei din structura 5'-nucleotidaza este

nucleotidului). 21

)Localizare 5'-NT este localizati in ficat, intestin, sistem nervos,

CAZ pancreas gi este ata$at5 membranelor

Un bi

celulare.

)Cauze ale cregterii activitlfii serice

a

5'-NT: afecfiunile hepatobiliare

de tip obstructiv

)Valori

normale ale activitltii serice a 5'-NT (2-15 u.i.fl) apar peripartum (spre deosebire de fosfataza alcalin[ se poate folosi ca marker al afectirii hepatice la gravide)

gardE .I AL L1t!.

<

operal

Anali; la inte

)Observafii 5'-NT face parte din grupul enzimelor folosite pentru diferen(ierea cauzelor cregterii fosfatazei alcaline (allturi de y-GT 9i LAP).

ABEL 2.9. Enzima

FA, y-GT, s'-NT, LAP (preluat si modificat Obstructie biliard Afectiune osoasd

Fosfataza

Wallach. 1992 Sarcind

+

+

+

+ + +

N N N

N

alcalind Y.GT

5'-NT I"A,P

+:

/{

l' L-

L-

cre$te activitatea serici

I zan I son (OCT)

ixrnr

)Funcfie

1. Cari trebui :

OCT este implicat6 in ciclul ureogenetic

2. ExpJ

)

Localizare OCT este localizatl skict in ficat, fiind o enzimd organospecificl.

)Cauze ale creqterii activitifii serice a OCT: hepatopatii (hepatite, ciroze,

3.Ceu diagno metastaze

hepatice).

RASPI 1.Diag::

chirurg

COLINESTERAZA SERICA

LDHI

)Funcfie Colinesterazele sunt un grup de enzime care hidrolizeaz[ esterii colinei. Cele dou[ tipuri principale de colinesteraze sunt: acetilcolinesteraza gi pseudocolinesteraza.

enzima este no debutul

mic6

)Localizare Colinesteraza sericl este o enzimd plasmatici functionald, care este sintetizatd de c[tre ficat gi secretati in s6nge.

)Valori normale ale activittrfii serice a colinesterazei:7-25 u.i.ll )Cauze ale sc[derii activittrfii serice a colinesterazei: boli hepatice Tezarea

t: l"o

+

N: activitate sericd normal5 ORNITINCARBAMILTRANSTERAZA

W,

care evolueazd cu parenchimului hepatic ai scdderea masei de hepatocite (determinl o scddere a sintezei

hepatice a colinesterazei), ingestia de anticolinesterazice (organofosforice)

1a

sugerei

2.

Cre5

putea

1

cre9ter(

insufici dec6t I

zona in

3. 1rp

)Cauze ale creqterii activiti(ii serice a colinesterazei: hepatitl in

mo$ten

Activitatea seric6

chirugi,

a colinesterazei este un

perioada de vindecare. marker al funcliei proteosintetice a ficatului.

cateter 28

CAZ CLINIC Un blrbat

?n vArstd de 57 de ani, cunoscut cu cardiopatie ischemic[, este adus la cameri de gard[ pentru dureri intense substemale, dispnee cu tahipnee, tahicardie, instalate in urm[ cu 24h, asociate cu subfebrilitate gi o stare de profund5 anxietate. Pacientul a fost supus unei operalii chirugicale abdominale in urmi cui zlle. Analizele de laborator efectuate pe probe recoltate in urm5toarele momente: 0, 12,24 gi 36h de

la intemare indicd urm[toarele:

CK

Momentul recoltdrii

(N; rca)

0

230

30-

CK.MB (N

GPT

<6Vo) 2.57o

35)

(Ifj

LDH

GOT 5-

(Ni 45) 39

75

7-

(N..

220) 410

Izoenzilne 100-

LDH LDHI/LDH2 inversat,

LDH3+ 12h

185

4.5Vo

68

39

330

LDH|+ LDHI/LDH2 inversat,

LDH3+

IDHI+ 24h 36h

1s5

3Vo

143

2.SVo

60 50

i6

275

28

245

LDHS+ LDHS+

tNrnssARr 1. Care este diagnosticul cel mai probabil, conform datelor prezentate, gi cu ce afectiuni ar trebui si se facd diagnostic diferential? 2. Explicali cauzele cregterii CK, GOT, GPT gi tabloul izoenzimelor LDHI 3. Ce analize de laborator 9i investigatii paraclinice ar mai trebui efectuate pentru clarificarea diagnosticului pozitiv qi diferenfial?

nAspt-rNsunr l.Diagnosticul cel mai probabil este tromboembolism pulmonar (TEP) precipitat de intervenlia chirurgical5 (care reprezintd factor de risc penffu TEP). Datoriti cregterii CK gi raportului LDHI/LDH2 inversat se realizeazd diagnotic diferen{ial cu IMA, dar lipsa pattern-ului enzimatic tipic pentru IMA exclude diagnoticul de IMA: degi CK totald este crescut5, CK-MB este normalS la pacient, pe cdnd in IMA este asociatl o cregtere a CK-MB peste 6%o in 6h de la debutul durerii, cu atingerea maximului la l2-24h. Deasemenea cregterea transaminazelor este micd la pacient, comparativ cu creqterea de 5-l0xLSN in IMA. LDH3 crescut in primele l2h sugereazl o implicare pulmonar5, trombocitare.

2. Cregterea CK totale cu CK-MB normald sugereazl o cregtere a izoenzimei MM, care ar putea fi crescut6 datoriti unui tratament injectabil. Cregterea ugoari a transaminazelor gi cregterea LDH5 dupd 24h sugereaz[ instalarea unei congestii hepatice secundar6 TEP qi insuficientei cardiace drepte. Raportul LDHI/LDH2 inversat poate sI aparI gi in alte cauze decdt IMA: exemplu hemoliza care se poate asocia unui TEP (liza hematiilor in embol gi in zona infarctului).

3. in prezent se considerl c[ cei mai mulli pacien]i care suferl de TEP au o predipozi]ie mogtenitS, care r[mdne clinic silen{ioas6 pdnd c6nd apare un factor precipitant: interven}iile chirugicale, imobilizarea la pat, traumatisme, obezitatea, sarcina, contraceptive orale, cancer, cateter venos central permanent. Ar fi util de determinat in cazul acestui pacient predispozilia 29

h hipercoagulabilitate: factorul V Leiden, deficienfa proteinei C, proteinei S, antitrombinei III, etc. Cel mai frecvent este fenotipul rezisten{ei la proteina C activatS. Acest fenotip este asociat cu o singur[ mutalie punctiform[, denumill factorul V Iniden, din gena factorului V. Proteina C activd (aPC) este un anticoagulant natural care limiteazl coagularea prin clivajul 9i degradarea factorului V. Factorul V Leiden fiind rezistent la aPC, survine un erediare

sindrom de hipercoagulabilitate.

Alte teste sangvine: nivelul D-dimerului plasmatic este crescut peste 500 ng/ml la peste 907o din pacinefii cu TEP, reflect6nd sc6derea plasmaticd a fibrinei gi indicdnd o trombolizl endogeni (clinic ineficientl). D-dimerul este un produs de degradare plasmin-mediati a fibrinei (prin procesul de fibrinolizd), care se dozeazdpentru

a

diagnostica tromboza.

Alte investigatii necesare: radiografie pulmonarl, electrocardiograma, scintigrafia pulmonard (principala explorare imagisticl pentru diagnosticul TEP), ecocardiografie.

Prescurtlri CK: creatinkinaz[ y-GT : y-glutamiltranspeptidaza o-HBDH: o-hidroxibutirat dehidrogenaza

LAP: leucinaminopeptidaza LSN: limita superioar[ a normalului

LDH: lactat dehidrogenazl MDH: malat dehidrogenazl OCT: ornitincarbamilff asferaza

30

GRILE COMPLEMENT SIMPLU 1.

Izoenzima BB a creatinkinazei este localizatd in urmltoarele organe gi lesuturi cu excepfia: A. creier B. tub digestiv C. uter D. musculatura striat6 E. rinichi

2. Activitatea y-glutamil traspeptidazei este crescuti in urm[toarea situalie:

A. sarcinl B. copii gi adolescenti (comparativ cu adultii) C. boli osoase D. efort excesiv E. insuficien![ cardiacE congestiv6 (cu congestie hepaticd secundar6)

3. Cauze ale unui rapo( De Ritis crescut pot fi, cu exceplia: A. colestaza intrahepatica B. hepatita alcoolicd C. hepatita infectioasl D. infarct miocardic acut E. ciroza hepatici

4. Pattern-ul enzimatic clasic din infarctul miocardic acut care a progresat c[tre insuficienfi cardiac[ st0ng[, apoi insuficienf[ cardiac6 dreapt[ gi congestie hepatic6 este caracterizat de'. A. raport LDHI{LDH2 inversat cu cresterea activitatii LDH3 B. raport LDHIILDH2 inversat cu cresterea activitatii LDH5 C. raport LDH1/LDH2 mai mic decit cu crestrea activitatii LDH5 D. raport LDH1/LDH2 mai mic decit cu crestrea activitatii LDH3 E. raport LDHIILDHZ mai mic decit cu creterea activitatii LDH4

5. Valori crescute ale CK-MB (a nu se lua in calcul situafiile in care pot sI apar6 valori fals crescute) pot sI apar[ in urm[toarele situalii, cu exceplia: A. pacient alcoolic {bri IMA B. femeie fEr[ patologie cardiacI, la3 zlle dupd nagtere C. pacient cu fibrilatie atrial6, dup6 cardioversie D. carcinom prostatic E. infarct renal

COMPLEMENT GRUPAT (A- I,2,3;B-1,3;C-2,4;D-4; E- toate false

sau toate

adev[rate)

l. O activitate crescutl a fosfatazei alcaline este prezentii in: 1. osteoporozd

2. osteomalacie 3. pancreatita acuta 4. sarcind trimestrul III 2. Antigenul specific prostatic:

l.

are structurI

peptidicl

2. valoarea plasmatici este inclus[ in algoritmul diagnostic al cancerului de prostati 3. valori crescute sunt prezente gi in hipertrofia benignd de prostati 4. valori crescute sunt prezente doar in cancerul de prostatd 31

3. Activitatea urmdtoarelor enzime poate fi crescuti in timpul sarcinii sau pos@artum: 1.

LDH3

1(

2. CK MB 9i/sau CK BB 3. fosfataza alcalind 4. y- glutamiltranspeptidaza 4. Un etilic cronic poate prezenta cregteri ale 1.

activitilii urm6toarelor enzime plasmatice:

y- glutamiltranspeptidaza

11

2, CK 3. GOT

4. 5'- nucleotidaza 5. Alege{i afirmaliile corecte referitoare la valorile crescute ale amilazei urinare: 1. sunt prezente doar in primele 3 zile de la debutul pancreatitei, pentru c[ timpul de injumdtSlire al amilazei serice este de 48 ore 2. sunt prezente intr-o pancreatit6 acut5 gi se datoreaz6 unui defect tubular renal

reversibil 3. sunt prezente in condilii de macroamilazemie 4. sunt prezente timp de aproximativ '7 zile de la debutul pancreatitei acute 6. Alegefi afirmaliile corecte referitoare la amilaza seric5:

l.

se determind la camera de gardd la orice pacient care se prezintA cu durere abdominalI acuti

2. este un marker sangvin de certitudine in dignosticul de pancreatit6 acut6 atunci cdnd titrul este de peste 3 ori valoarea normal6 3. are valori normale in3l% dintre cazurile de pancreatit[ alcoolicl 4. nu filtreaz[ renal in condilii fiziologice, dar este prezentl urinar in pancreatita acutl 7. Activitatea fosfatazei alcaline nu este crescutl in: 1. sarcini

2. peioada de cregtere la copii 3. cancerul osos pe osteoblaste 4. cancerul osos pe osteoclaste 8.

Afirmaliile corecte despre enzimele plasmatice

sunt:

l.

activitatea amilazei serice trebuie determinati intotdeauna cdnd se suspicioneazl un sindrom de citoliztr hepatici 2. catza cregterii activitiilii fosfatazei alcaline se poate elucida cu ajutorul valorii yglutamil transpeptidazei 3. fosfataza acidl prostaticd are intotdeauna valori normale in afecliunile beningne de prostat5 4. LDH are origine musculard, hepatic[, cardiaci, erihocitar[

f . in pancreatita acutii, amilazele serice pot fi: L normale, dac[ recoltarea probei s-a efectuat

la 3 zile dup[

debutul durerii

abdominale 2. normale, dacd pacientul are gi macroamilazemie 3. de 40 ori valoarea normali

4. de peste 3 ori valoarea normal6, iar gradul cregterii lor corelat cu pancreatitei 5/_

severitatea

t:

10. Antigenul specific prostatic (PSA): 1. certifici prezenla cancerului de prostatd la un titru de peste 4mg/ml 2. se determinl prin punclie biopsie prostatici 3. are localizare unic6-prostata 4. are valori crescute gi in hipertrofia benign[ de prostatl

11. Pancreatita acutI cu amilaze serice normale poate fi prezentd in urmltoarele situalii: 1. recoltarea probei s-a efectuat la3 zile dup6 debutul durerii abdominale (pancreatitei

acute) 2. pacientul are hipertrigliceridemie 3. in afec{iuni pancreatice cronice, avansate 4, in pancreatita acutd alcoolicl 12. AlegeJi mecanismeie care determin[ creEterea 1. leziunea

activitIlii enzimelor plasmatice:

celularl

2. induclia enzimatic[ 3. obstruclia de duct excretor 4. tumoverul celular crescut

,N GNLE COMPLEMENT SIMPLU

COMPLEMENT GRUPAT

1.C 2.A 3.A 4,A 5.C 6.8 7.D 8.C 9.8

1.D )E

3,C 4.8 5.8

10. D

il.E

12. E

33

CAP.3. DISLIPIDEMTILE

\-.

Nofiuni generale despre lipoproteinele plasmatice -au componenti proteicl gi lipidicn -au aspect globular

-pot fi vizualizate prin rezonan!5 magnetici nuclear6

Componenta lipidici este reprezentat6 de colesterol liber, colesterol esterificat, trigliceride 9i fosfolipide. La suprafata particulei lipoproteice sunt prezente lipidele care au o componenti hidrofil5: colesterolul liber (are o grupare hidroxil) gi fosfolipidele (sunt amfiionice), iar in miezul particulei sunt dispuse lipidele hidrofobe: trigliceridele gi colesterolul esterificat.

Componenta proteici este reprezentat6 de apoproteinele A, B, C, D qi E. Aceste proteine sunt pure, formate numai din aminoacizi gi de aceea se numesc apoproteine. Ele au mai multe roluri, asigurand: -transportul lipoproteinei -recunoa$terea lipoproteinei de c[tre receptorii tisulari -activarea unor enzime

Clasificarea lipoproteinelor dupi metoda de separare In urma ultracentrifugf,rii (centrifugare la turalii foarte mari) plasmei, se separ6 4 straturi Iipoproteice denumite; high density lipoprotein (HDL), low densiry lipoprotein (LDL), very low density lipoprotein (VLDL) 9i chilomicronii. Aproximativ 35%o din structura HDL (high density lipoproteins) este reprezentatl de proteine care asigur[ incdrcdtura negativ[ a acestor particule lipoproteice, iar chilomicronii au doat lVo structurl proteic[. Astfel, la electroforez[, fa{5 de linia de start, HDL vor migra cel mai departe, iar chilomicronii rlman in apropierea liniei de start. Deoarece HDL migreazd cel mai departe de linia de start, aceste lipoproteine mai sunt denumite alfa lipoproteine. Conform

De dis

HI Di: Dir

tri! prr CI: 1.d

2.c 3.c

CIa 12r

Cla

-p1E

-dis -se

lipidogramei, 1'/I-DL poarti denumirea de prebeta lipoproteine, iar LDL de betalipoproteine. Pe lipidograma efectuat6 a jeun, la o persoan6 s6nitoas6 sunt prezente doar HDL gi LDL.

hep

VALORI LIPIDE PLASMATICE

-p1a

. . . . . . . . .

. . . . . .

ideal pentru colesterol total <200 mg/dl (<190 mg/dl) De granild 200-239 mgldl Peste normal >240 mgldl

Cla -dis

-se boa

CIa

Ideal pt LDL-C <100 mg/dl Aproape optim 100-129 mg/dl De graniiE 130-159 mg/dl Peste normal 160-190 mg/dl

-p1a

-dis

cres -se (

Ideal pentru HDL-C >60 mg/dl Valoare medie, risc mediu 40-50 mg/dl pentru blrbati si intre 50-59 mg/dl pentru femei Risc mare asociat cu val < 40 mg/dl la blrbati si < 50 mg/dl la femei Ideal TG < 150 mg/dl De granita 150- 199 mg/dl Valori mari 200-499 mg/dt Valori foarte mari >500 mg/dl Apo A-1 cuprins intrel,04-2,25 g/L 9i apoB intre 0.6-1.33 glL

Cla: -p1a

-disl -Se

Clar - pla

-cu' -se diab

34

t

siml

,

VALORI NORMALE LIPIDE LA COPII SI ADOLESCENTI

. . . .

Colesterol total <170 mg/dl LDLc <110 mg/dl

HDLc>45 mgldl - si <90 mg/dl functie de varsta TG< 75 mg/dl

Definifia dislipidemiei: anomalie cantitativl gi calitativ[ a lipoproteinelor. Cateva exemple de dislipidemii: colesterolemie crescuti sau trigliceridemie crescuttr sau ambele crescute, sau HDL scdzut. Dislipidemiile pot fi primare (familiale) sau secundare (dobandite) Diagnosticul de dislipidemie incepe cu determinarea profilului lipidic: colesterol total, trigliceride (TG), HDL. S-a demonstrat c5 scbderea LDL scade morbiditatea gi mortalitatea prin boal6 cardiovascularI.

i v e

Clasificarea dislipidemiilor dupi valorile colesterolului qi trigliceridelor: l.dislipidemii caracterizate de valod serice mari ale colesterolului 2, dislipidemii caracterizate de valori serice mari ale trigliceridelor 3. dislipidemli caracteizate de valori serice mari ale colesterolului gi trigliceridelor Clasificarea Frederickson a dislipidemiilor familiale are la bazi aspectul plasmei care a stat 72 ore,la 4 grade Celsius, dupd recoltare la subiec[i, a jeun. $i cuprinde urm[toarele 5 clase:

I

/o

Clasa

ri

-plasma este clar6, dar are un strat cremos deasupra -dislipidemie cu hiperchilomicronemie - dislipidemie cu TG crescute -se datoreazi deficitului de lipoprotein lipaz[ 9i are ca sernne gi simptome xantoame eruptive, hepatomegalie gi durere abdominall

i

n ,e

Clasa

IIa

-plasma este

clarl

-dislipidemie cu LDL crescute -dislipidemie cu colesterol total crescut - se datoreazd defectului de receptor LDL gi are ca semne qi simptome xantoame tuberoase, boal5 ateroscleroticl coronarianl Clasa

IIb

-plasma are aspect ugor fulbure, ,por

-dislipidemie cu crescut

-se datoreazd defectului de apo

Clasa

fin"

LDL si \rLDL crescute- dislipidemie cu TG crescute si colesterol mult CII

sau unei

valori crescute apo B gi are ca semn arcul cornean

III

-plasma are aspect tulbure, ,,nor gros" -dislipidemie cu IDL crescute, dislipidemie cu TG crescute si colesterol mult crescut -se datoreazl unei valori anormale apoE sau unei valori crescute apo CII gi are ca semne gi simptome xantoame palmare gi o inciden!5 crescutl a accidentului vascular cerebral (AVC)

Clasa

IV

- plasma are aspect llptos -cu VLDL crescute- dislipidemie cu TG mult crescute pi colesterol crescut

-se datoreazd unei valori crescute apo

CII gi sintez[ crescutl de WDL gi se asociazi

diabetul zahar at, ob ezitatea, boala cardi aci 35

cu

Clasa V -strat cremos deasupra unei plasme lSptoase

-dislipidemie cu hiperchilomicronemie gi cu

VLDL crescute- dislipidemie cu TG mult

crescute -defectele metabolice sunt secundare altor cauze gi se caracterizeaz[ printr-un risc mare de pancreatit5 cronicf,

Pro

Pro -{1b

Semne in dislipidemii

-xantoame eruptive-noduli mici galbeni asocia{i cu depozitele de trigliceride, care dispar dupl corectarea dislipidemiei

-xantoame tuberoase-pldci galbene bogate

in

genunchilor gi coatelor

colesterol

$i trigliceride situate deasupra

-xantelasme-depozite de lipide, bogate in colesterol, sub pielea periorbitall -xantoame tendinoase-mici depozite lipidice deasupra tendoanelor arc cornean-depozite de lipide in comee, se asociaz[ cu hipercolesterolemia

Etiologia dislipidemiilor Cauze genetice. De exemplu,

SCi

in

hipercolesterolemia familial5 sunt prezente defecte ale

receptorului LDL sau scade clearance-ul LDL. Cauze secundare. De exemplu, dieta bogat?i in acizi graqi (AG) satura{i, AG trans, diabetul zaharat, consumul excesiv de alcool, insuficien{a renalE cronicl (IRC), hipotiroidismul, ciroza biliard primar6, boala hepaticd colestaticS. De exemplu, medicamente ca: tiazidele, beta blocantele, ciclosporina, antiretinoidele, estrogenii, progestinele gi glucocorticoizii. HDL-ul scade secundar fumatuiui, consumului de steroizi anabolizanli, HIV, sdm. nefrotic,

Sen Paci

boal panc Paci,

Diap Erisr -dacl -udL

a

cardi

-

dac

(xanr

Sem recoh

sedentarismului.

LDL

Dislipidemia din diabetul ztharzt tip II este o dislipidemie tipicl gi anume, HDL cu valoare asociate cu trigliceride (TG) plasmatice crescute, precum gi cu lipoproteine restante bogate in colesterol. Lipoproteinele restante sunt lipoproteine in care TG nu au fost hidrolizate

Form mgldl

mic[

complet gi care se imbogd{esc in colesterol. La diabetici, valoarea plasmatici a LDL este asem6nstoare cu cea de la nondiabetici, dar diferl calitativ. La diabetici, particulele LDL sunt mici gi dense. Ele sunt foarte aterogene deoarece penetreaz[ peretele vascular gi sunt preluate de macrofagele din spaliul subintimal vascular, contribuind la formarea celulelor spumoase (preambul la aterosclerozd).

Dislipidemia asociati rezistenfei la insulinl. Rezisten{a la insulind in }esutul adipos se manifestd prin lipolizl intens[ cu cre$terea concentratiei plasmatice a acizilor gragi. Acizii graqi invadeazl frcabtl, sunt incorporali in VLDL, cu formare de particule mari qi numeroase. Lipoprotein lipaza, enzima situatf, pe peretii vaselor de sange din iesuturi (in special lesutul adipos) este asaltatd de chilomicroni gi de WDL. Ulterior se produce saturarea lipoprotein lipazei, contribuind la hiperlipemia postprandiala. in plus, excesul de acizi gragi liberi 9i deficitul de insulini din diabet contribuie la iohibarea lipoprotein lipazel Lipemia postprandialI crescuti activeazd proteina plasmaticd numitl colesterol ester transport protein (CETP). Proteina asigur6 transportul par{ial al TG de pe VLDL atat pe LDL cat gi pe HDL, prin schimb cu colesterolul (care pleacl de pe HDL). Pe de o parte, VLDL slracit in TG 9i imbogSlit in colesterol constituie clasa lipoproteinelor restante. Pe de alt6 parte, HDL qi LDL imbog6tite in TG prin schimb cu colesterolul, devin particule mai dense gi mai mici. HDL mic Ai dens este degradat de lipaza hepatici, iar LDL mic Ai dens este mai aterogen. Astfel, atat cantitatea cat si calitatea HDL scad, iar transportul invers al colesterolului devine defi citar, favorizand ateroscleroza. 36

Inflan coiest

24

or<

Valoa

restan pentrL

Valoa

are

se

predic Cand se agr

glicen

intotdr factori antece

cardio

Adiponetina scdzutd din diabetul zaharat determind o valoare mai mici a apoAl gi o activitate scizutd pentru ATP binding cassete transporter, contribuind la reducerea calitSlii pentru HDL.

Profilul lipidic in obezitate seamind cu cel din diabetul zaharut.

Prolilul lipidic in diabetul zaharat tip 1 seam[nf, cu cel de la persoanele nondiabetice. Albuminuria

se asociazd cu

LDL mici

si dense.

Semne qi simptome la pacienfii cu dislipidemie PacienJii cu dislipidemie au risc de boalS cardiovasculard, de accident vascular periferic, de boal6 perifericl aterogenic[, iar cand higliceridemia e mai mare de 1000 mgldl, existl risc de pancreatit6. De asemenea, TG crescute au valoare predictivl de risc mare de mortalitate. Pacienlii cu LDL cescut pot prezenta arc cornean, xantoame.

Diagnosticul dislipidemiei

Existi suspiciune de dislipidemie ereditar[ in urmdtoarele situatii: -dac6 subiectul are boali cardiovascular[ la mai putin de 60 ani -dac[ exist[ AHC (tata cu boal[ cardiovascularl la mai putin de 55 ani

gi mama cu boal6 cardiovascularIla mai pulin de 65 ani) - dac[ valoarea colesterolemiei este mai mare de 240mg/dl gi exist5 semne de dislipidemie

I

I t

(xantoame, etc) Se mlsoard profilul lipidic plasmatic: colesterol total, trigliceride, HDL, pe probe de sange recoltate dup[ 12 ore de repaus alimentar. LDL se calculeazl conform regulii Friedewald, LDL= colesterol total-HDL-TG/5, totul exprimat in mg/dl.

Formula poate fi aplicat6 dac6 TG sunt mai mici de 400 mg/dl. Cand TG sunt mai mari de 400 mg/dl, atunci se m[soar6 LDL direct (se face lipidograma).

e

Inflamalia acutd poate cregte valoarea trigliceridemiei gi a Lp(a) gi poate s[ o scad[ pe cea a colesterolului. Totugi, in infarctul miocardic acut (IMA), profilul lipidic se poate determina la

'a

24 ore dupd debutul IMA. r,

,e

Valoarea ApoB se coreleazd cu valoarea VLDL, LDL gi a Lp(a), cu valoarea lipoproteinelor restante gi anumili cercetitori consideri c[ valoarea plasmatic[ a apoB are valoare predictiv[ pentru boala cardiovascular[ mai insemnat[ decat LDL.

ii ), r1

n

Valoarea nonHDL se calculeaz[ astfel: nonHDL= colesterol total -HDL. Valoarea nonHDL are semnificalie predictivd pentru boala cardiovascularS, dar pe primul loc ca semnificalie predictiv[ rlmane LDL.

;i rt ,e

Cand suspicionSm o dislipidemie secundar5 (cand la pacient, o valoare a unei fractiuni lipidice se agraveaz[ brusc sau cand pacientul are o dislipidemie nou descoperiti), trebuie m[surate: glicemia, enzimele hepatice, creatininemia, valoarea TSH, proteinele urinare.

n

;i i. 1.

,e

intotdeauna, la un pacient, aldturi de profilul lipidic trebuie s[ se constate prezenta qi a altor factori de risc cardiovascular precum diabetul zaharat, fumatul, hipertensiunea arteriali, antecedentele heredo-colaterale (tata cu boal6 cardiovascular[ sub 55 ani, sau mama cu boall cardiovascular[ sub 65 ani). 37

Variafii ale profilului lipidic Exist[ variafii fiziologice, de la o zi la alta, ale colesterolemiei totale cu l0mg/dl gi

nt

ale

trigliceridemiei cu 25mgldl. Consumul crescut de hidrali de carbon scade HDL-c, cre$te atat TG cat gi LDL-c, profil asociat cu risc de boal6 cardiovascularS. Cei mai folosili indulcitori sunt zah5rul (dizaharid) qi fructoza (monozaharid) din siropul de porumb. in urmi cu 30 ani, in USA, doar 10,6 o/o din necesarul zilnic caloric provenea din monozaharide gi dizaharide, iar acum reprezintd l6Yo din aportul caloric. Asocialia american[ de cardiologie recomand[ ca doar 5% din necesarul caloric zilnic sI provinl din zah[ru] sau fructoza adlugate in dieti. Valoarea predictivl a lipidelor plasmatice La cei cu TG mari, Apo B poate avea valoare predictivi de boalS ateroscleroticl mai bun6 decat LDL. S-a demonstrat c6: -o cregtere a LDL cu lmmoVl se asociazd cu o creitere cu 57o/o a riscului de IMA. -o cre$tere cu 0,1 mmol/l a HDL se asociaz[ cu o scddere cu 15 o/o a riscului de IMA. Lp(a) se determinl la cei cu boa16 ateroscleroticl cardiovasculari prematurE, la cei cu un profil lipidic aparent normal, dar care au boah cardiovasculari gi la cei cu LDL crescut, refractar la tratament. Valoare predictivl pentru riscul de boal5 cardiovascularl au concentratiile variabilelor: colesterolul total plasmatic, IIDL-c Ai apo A1, LDL-c Ai apo B 100, Lp(a), TG. La acestea se adaugl qi alli parametrii de care trebuie sE se lini cont: valoarea PCR high sensitive (inalt sensibile), Hb A1c, homocisteina sericl

TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR Nofiuni generale La adulli, tratamentul dislipidemiei este important pentru a preveni infarctul miocardic acut (IMA), accidentul vascular cerebral, arteriopatia cronic[ obliterantd. La copii, tratamentul dislipidemiei trebuie efectuat la cei cu varsta peste 8-10 ani gi care au

1,

G:

:t:

:: :e : i.

Sa.

G' .:T

.,3r

DT: j_

hipercolesterolemie familiald. Pentru o anomalie a profilului lipidic se pot da mai multe medicamente sau pentru mai multe anomalii ale profilului lipidic poate fi eficient un singur medicament. In paralel cu dislipidemia se trateazl diabetul zaharat, HTA, se renun{i la statusul de fum[tor qi se dI aspirind (in special la cei risc de boal6 cardiovasculari peste 20 %-risc Framingham).

-1a.

Screeningul disHpidemiilor

-fJ1

La adulli, incepand cu varsta de 20 ani, profilul lipidic trebuie

sE se deterrnine

din 5 in 5 ani.

La varstnici, determinSrile se fac anual. La copii, cu varsta de 9-l l ani, se recomandl efectuarea profilului lipidic. La copii, cu varsta de 2 ani, daci provin din familii cu hiperlipidemie severd familiald

se

recomandd efectuarea profilului lipidic.

Tratamentul dislipidemiei constii

in

-

-:^

i.u4-

ezoi

dietii, sport, medicamente, suplimente gi

metode l.-

interventionale.

l.Dieta consti in reducerea aportului de AG saturati, renunlarea la AG hans, hidrali de carbon complecgi, aport crescut de fibre, singure sau in asociere cu alte medicamente. 2.Suplimentele alimentare care scad LDL colesterolul includ fibrele alimentare gi produsele lipidice comerciale care includ steroli din plante (sitosterol gi campesterol) sau stanoli. Aceste suplimente reduc LDL colesterolul cu l0o/o prin scoaterea competitivl a colesterolului din miceliile intestinale. 38

Rea at'ec 1^ 14 L^

enzl

tlbr;

3.Sportul scade LDL, asigur6 mentinerea geut5tii normale qi a tensiunii arteriale gi

cregte

T{DL, 4. Tratamentul medicamentos

Ghidurile vechi utilizate pentru tratamentul dislipidemiilor se bazau pe tinte terapeutice. Prima tinti terapeuticd era ca LDL s6 fie redus (fie sub 130mg/d1, fie sub 100mg/dl, fie sub 70 mgldl, in func{ie de factorii de risc cardiovascular asociati) qi a doua iintl terapeutic6 era nonHDL gi se insista pe ideea LOWER THE BEST. Dar, atingerea [intei terapeutice nu asigura totdeauna prevenlia bolii cardiovasculare gi, in plus, se recomandau doze carc cregteau riscul efectelor adverse. In ghidul nou, se urmlregte o reducere eficient[ a LDL ( de exemplu, LDL trebuie sI scadl cu > sAYo faJa de valoarea inifial[, dacl se folosegte o statini cu potenti mare). Ghidul nou AHA/ACC recomandl tratamentul cu statine pentru 4 grupe de pacienti, dup[ cum urmeazS:

.

. . .

Subiec{ii cu boalS cardiovascular6 ateroscleroticl documentatl )Statind cu potentl mare

Subieclii cu LDL-c >190 mg/dl ) Statin5 cu potentl mare Subiectii care au 40-75 ani, cu diabet zaharat) Statind cu poten!5 medie Subieclii care nu au boal[ cardiovasculari, nu au LDL >190 mg/dl gi nu au diabet zahat, dar au risc de >7,5Yo (AHA/ACC risk calculator) de boali cardiovasculari )

Statini cu potenld medie/mare

Algoritmul de calcul al riscului de boal5 cardiovasculari propus de ACC /AHA se bazeazd pe varsti, sex, rasd, colesterol total $i HDL cholesterol, TA sistolic[ (daci TA este tratati sau netratati), prezenta diabetului zaharat gi statusul de fumltor. Algoritmul poate fi accesat de pe internet.

De asemenea, se recomand[ statine cand pacientul cu LDL colesterolul ] 160 mgidl, asociaz[ la valorile mari ale LDL, fie AHC (boaln cardiovasculari la o rudl de gradul I la < 55 ani, dac[ este de sex masculin sau la < 65 ani dac[ este de sex feminin), fie proteina C reactivd (high sensitive) > 2 mglL, fie un scor de calcificare a arterelor coronare > 300 unitEli Agatston, fie un indice gleznS-braj < 0.9 (testul indicelui glezn[ bra] compari tensiunea arterial[ mf,surati la gleznd cu tensiunea m[suratl la brat), fie un risc crescut pe via![ ( se calcuJeazd la tineri, la care riscul pe l0 ani este mic Ai nu e foarte relevant). 4a. Statine cu potenf[

mici, medie, mare

-sunt medicamente care inhib[ enzima cheie din sinteza colesterolului, sunt inhibitori de HMG

CoA reductazl.

-determini sclderi ale LDL pand la 6002, cregteri mici ale HDL gi reduceri moderate ale TG, dar au gi efecte antiinflamatorii sistemice gi benefice vasculare prin cregterea monoxidului de azot (NO).

-previn bolile cardiovasculare aterosclerotice gi sunt medicamentele nr I prescrise in lume

Reacliile adverse constau in creqteri ale transaminazelor foarte rar, l}oh dintre pacienti fac afectare muscular[ (miozit6, rabdomioliz6 mai ales la varsnici, la cei cu medica{ie asociatl sau la cei cu doze mari de statine). Pacien{ii pot avea simptome musculareo dar fdr[ modificiri enzimatice musculare. Anumite medicamente: macrolide, ciclosporina, antifungice azol, fibra{ii (gemfibrozil) pot accectua reactiile adverse ale statinelor. in cazul reacliilor adverse se reduce doza de statine, sau se schimbf, statina. 39

I Statine cu potentl mare: LDL trebuie si scad[ cu > 50% exemplu, Atorvastatin 40-80 mg sau Rosuvastatin 20-40 mg.

fatl

de valoarea initial5, ca de

final

la

celulele

Statine cu potenJi medie: LDL hebuie sd scad[ cu 30 - 50% faIA de valoarea ini1ial6, ca de exemplu Atorvastatin 10-20 mg, Rosuvastatin 5-10 mg, Pravastatin 40-80 mg, Simvastatin 2040 mg. Statine cu potenJ[ mic6: LDL trebuie s[ scad6 < 30% fa15 de valoarea initialS, Pravastatin 1020 mg,la pacientii care nu tolereazA doze mari sau medii de statine.

TGnus

desfac li de atero

S-a den

proinfla: proteina

efecte ci

4b.Medicamente care scad lipemia, dar nu sunt din clasa statinelor Medicamente care cheleazl acizii

biliari

(Colestiramina)-scad LDL-c, cresc pulin HDL qi

pot creqte TG.

Medicamente care inhibi absorbfia colesterolului (Ezetimib) -scad LDL, cresc pufin HDL.

Fibra(ii (Fenofibrat)

scad TG 9i

VLDL,

cresc

IIDL, pot

cre$te

Triglicer 8-12 on

prezenta cardiova

imediat

sEnltoas

(lipideie

LDL-c.

asociazE

Acidul nicotinic(Niacina) cregte HDL; scade TG, LDL-c ai Lp(a); are multe reaclii

adverse:

ro;ea}a fegei, cregte uricemia, scade toleran{ala glucozd.

Medicamentele pentru hipercolesterolemia familiali, au multe reactii adverse, sunt hepatotoxice. De exemplu, Lomitapidul inhib[ secretia hepatici gi intestinal5 a TG, iar Mipomersenul const[ in oligonucleotide antisens contra apoB.

Lipoprot ultracent

Hipertr -rezisten

-aport ct -acrome,

Anticorpii monoclonali proprotein convertase kinase PCSK9 se administreazd sub formi de injeclii subcutanate o datd sau de doud oripe lun6. Medicamentul scade LDL-c cu 40 n TAVa

-diabet

deoarece asigurl buna funclionare a receptorilor LDL.

-hipotirc

LDL

afereza

consti

in

schimburi extracorporeale plasmatice

gi se practicd

-adminis

in

hipercolesterolemia familial[ homozigot[ care nu r[spunde la tratament sau cand LDL e mare

peste 200mg/dl asociat

cu boal[

cardiovasculard sau peste 300mg/dl,

f6r[

z

-insufici

Dacd

ul

boal[

geneticd

cardiovascular[. Alte metode interven]ionale constau in bypass ileal pentru inhibarea absorbliei acizilor biliari 9i transplantul hepatic (asigurd transplantul pentru receptorii LDL).

Dacd ur

Agonigti PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor) care au activitate asem[n[toare tiazolidindionelor sau fibralilor, activatori ai receptorilor LDL, activatori de lipoproteinlipazl gi apo E recombinant. Vaccinul contra colesterolului induce anticorpi antiLDL antibodies pi

Daci

grdbegte clearance-ul

LDL din ser) qi transferul genic sunt de perspectivd.

HDL mr

Daci un cavzd

I{IPERTRIGLICERIDE}YIIA Hipertrigliceridemia se asociazl cu risc crescut de boal[ cardiovascularf,

ur

lipidogrr

gi cu risc

de

ge

Sc[dere;

Nu exist

pancreatitii.

Hipertrigliceridemia se datoreazd chilomicronilor cresculi,

VLDL crescute sau ambelor

fracliuni lipoproteice crescute. De obicei, hipertrigliceridemia face parte dintr-un profil lipidic caracteizat de prezenta de lipoproteine restante gi de HDL sclzut.

Nu exist

fi benefi Modific gras de

Lipoproteinele restante au TG incomplet hidrolizate gi sunt bogate in colesterol. Lipoproteinele restante nu urmeaz[ ciile fiziologice de metabolizare (de exemplu, VLDL trece la IDL gi in 40

dulci

qi

tratamer

final la LDL), ci trec in spatiul subendotelial unde sunt preluate de macrofage, formand celulele spumoase. Colesterolul are cea mai mare contributie la formarea celulelor spumoase. TG nu se acumuleazl in plicile de aterom pentru cI odatl ajunse in spaliul subendotelial se desfac la diacilglicerol (DAG) gi la acizi gragi, avand efect proinflamator, accelerand procesul de aterosclerozf,.

S-a demonstrat c[ lipoproteinele restante up regleaz6 exprimarea genelor pentru citokine proinflamatorii, TNF alfa,lL-6, pentru moleculele de adeziune VCAM-I, ICAM-I, pentru proteina MCP-I (monocyte chemoatractant protein-l). Lipoproteinele restante au, in plus gi efecte citotoxice directe pe celula endoteliald.

Trigliceridemia se determind dupl 8-i2 ore de post alimentar. Pe lipidograma, efectuati dupl 8-12 ore de post alimentar, prezenla chilomicronilor, a VLDL restante pi a IDL inseamnl prezenta lipoproteinelor restante. Hipertrigliceridemia postprandialI se asociazi cu un risc cardiovascular mai mare decat hipertrigliceridemia a jeun. Peak-ul (valoarea maximi urmatd imediat de scddere) trigliceridemiei postprandiale este la 4 ore dup6 mas5, la o persoand sindtoasl qi la 6 ore dup[ masl la obezi, diabetici etc. Dieta vestice, cu mese dese gi abundente (lipidele de la masa precedenti nu ajung sI se metabolizeze qi apar in sange noile lipide) se asociazl cu lipoproteine restante, deci cu un risc mai mare de boal6 cardiorrascular6.

Lipoproteinele restante ultracentrifu

g

pot fi studiate folosind diverse metode:

electroforeza,

atea, rezonanla magnetici nuclearl etc.

Hipertrigliceridemia secundarl

este prezentl la subiecfii cu:

-rezistentl la insulin6 , cu gr[sime visceralS, obezi -aport caloric Ai de alcool crescut sau aport crescut de fructozl -acromegalie -diabet zaharut chiar bine controlat -insuficienl[ renal5 cronic6 -hipotiroidism netratat -administrare de glucocorticoizi, beta blocante neselective, estrogeni, tamoxifen, marihuana

Dacd un pacient are hipertrigliceridemie se ia tn considerare forma secundard gi apoi cauza genetic[. Testele genetice nu sunt utile clinic. DacE un pacient are hipertrigliceridemie ce face parte dintr-un profil lipidic caracteizat de HDL mare, este posibil ca acest profil s[ se datoreze consumului zilnic de alcool.

DacE un pacient are hiperhigliceridemie, LDL-ul trebuie determinat direct (exemplu, pe lipidograml) 9i nu poate fi calculat dupl formulS (cand TG sunt mai mari de 400mg/dl). DacE un pacient are hipertrigliceridemie gi

LDL mare, probabil

este dislipidemie cornbinatl, de

cauz[ genetic[. Sclderea TG este benefici pentru prevenirea bolilor cardiovasculare.

Nu existi tinte terapeutice, dar valoarea TG trebuie sI fie sub 150 mg/dl (< 1.7 mmol/L). Nu existi recomandiri specifice la copii pentru sciderea TG, dar suplimentele cu Omega-3 pot

fi benefice. Modihcarea stilului de via{i, practicarea sporturilor, pierderea in greutate, consumul de pegte gras de 2-4 oi pe slptlmand, aportul de suplimentele cu AG Omega-3, evitarea bduturilor dulci gi a alcoolului, sunt mdsuri importante terapeutice. La cei cu TG foarte mari se incepe tratamentul medicamentos direct, pentru prevenirea pancreatitei. 41

Fibratii reduc TG

at

50%o.

Fibratii stimuleaz[ lipoprotein lipaza endoteliali, cresc beta WDL. Cresc HDL cu

oxidarea acizilor graqi in ficat qi mugchi gi scad sinteza hepatici de

Lp(

maxim207o.

Lirrl

Daci doar TG sunt crescute, fibratii sunt medicamentele de prim[ linie recomandate. Se gtie cI fibra{ii scad mult TG gi mai pu[in LDL-c, in timp ce statineie scad predominant LDL-c Ai mai

proE

putinTG.

sca(

DIS

Acizii gragi Omega-3, in doze mari (l to6 glzl), ca de exemplu acidul eicosapentaenoic acid (EPA) gi acidul docosahexaenoic acid scad TG. Au reac{ii adverse puline, printre care eructatiile gi diareea.

La Mec cres{

Schimbarea stilului de viatd are efecte spectaculoase de sc[dere a TG. Reducerea aportului caloric, efortul frzic zilruc ai suplimentele cu AG Omega-3 dau rezultate benefice. De relinut, cI abia dupi 4o minute de gimnastic[ aerobic6, energia se obfine prin arderea lipidelor (cregte

pot

beta oxiddrii AG).

coml exen

Hipertrigliceridemia este responsabil5 pentru l0% dintre pancreatite pancreatitele gestationale.

9i 56% dintre

Hipertrigliceridemia peste l000mg/dl cregte riscul de pancreatiti. Riscul de pancreatitl cregte cu 4o/o pentru fiecare cre$tere a TG cu l00mg/dl. Totugi nu exist[ asociere intre severitatea pancreatitei gi valoarea trigliceridemiei. Pancreatita acuti se asociazd cu chilomicroni cresculi care blocheazl circulalia in capilarele pancreasului qi cu un proces inflamator dat de AG crescuti eliberati de lipaza pancreaticI.

I

Trati

TSH

Mon Profi profi de dc

Statir

in pancreatita acut[, cre$terea calciului intracelular, sciderea pH celular, ruperea citoskeletonului celulelor acinare, activarea catepsinei B converg cltre activarea NF-kB. Factorul de transcriere va cre$te concentralia de TNF alfa , selectine, molecule de adeziune, interleukine, MCP-

s

care declanqe azd inflama\ia din pancreatita acut6.

lund, recor stope

mic6.

Morbiditatea gi mortalitatea in pancreatita indusi de hipertrigliceridemie este mai mare decat cea din pancreatita alcoolic[ sau din pancreatita datd de litiaza biliar[.

DISI

HDL sclzut

zahar

HDL este lipoproteina care transpoflA colesterolul bun.

In

plus IIDL are

efecte

antiinfl amatoare, antioxidante, antitrombotice. De obicei, tratamentul pentru sciderea LDL colesterolului gi a TG determini creqteri ale HDL fi atinse simultan. Nu existE terapie specifici pentru HDL sclrut la copii.

Dislil

La

ar

corp( cu ci:

colesterolului gi cele trei obiective pot

perifr

Schimbarea stilului de via{6 prin cregterea efortului fizic Ai pierderea in greutate pot determina cregteri de HDL.

Copi

Degi valorile mari ale HDL sunt asociate cu un risc cardiovascular mic, nu s-a demonstrat o reducere a mortalitilii la o oregtere a HDL.

Asoc (> 2.

inc[

Fibrafii cresc HDL. Fibra{ii pot scade riscul cardiovascular la pacienlii cu TGs > 200 mg/dl (< 2.26 mmol/L) li HDL cholesterol < 40 mg/dl (< 1.04 mmol/L). Administrarea parenteral[ de HDL recombinant (eg, apoproteina A-1 Milano gi variantele de HDL in care o cisteinl este sustituitii de arginini in pozitia 173 pentru formarea dimerului) este de viitor in tratamentul aterosclerozei.

cardi atero

(

I

Medi speci

medi admi

42

)ta

cu

ca

Lp(a) crescuttr

Limita Lp(a) este de 30 mg/dl. Niacina este singurul medicament care scade Lp(a); poate sI scadd valoarea Lp(a) cu2lYo.LDL afereza se recomand6 la cei cu Lp(a) crescute gi cu boal[ progresivl vascular[.

lai DISLIPIDEMTILE SECUNDARE :id

diabetici, tratamentul dislipidemiei constl in schimbarea stilului de viat5, statine, Metforminul scade TG gi este utilizat ca medicament oral antihiperglicemic. Tiazolidindionele

lre

La

lui

cresc HDL dar, din pdcate, cresc Ai LDL qi chiar gi TG. Cei cu TG mari qi diabet prost controlat pot sI r6spundi mai bine la insulinb decat la medicalia oral[ antiglicemicd.

LUt,

$te

rtre

:qte

tea

;uti A,G

:rea

kB. tne,

)cat

Tratamentul dislipidemiei la pacien{ii cu hipotiroidism, boal6 renali, boalS hepaticS, sau o combinalie a acestor afecliuni consti in tratarca bolii de bazl 9i apoi a dislipidemiei. De exemplu, la cei cu funclie tiroidian[ scizuti sau la limita inferioard a normalului (cu valori ale TSH crescute) terapia hormonali corecteazl gi dislipidemia.

Monitorizarea tratamentului Profilul lipidic se determinl periodic. La inceputul tratamentului sau cand se schimbl terapia, profilul lipidic se determind o datl la 2-3 luni, iar apoi. cand valorile se stabilizeazE, o datl sau de doul ori pe an. Statinele, au toxicitate redusd (0.5 la 2%o dintre utilizatori), dar se recomandd ca dupl prima lund de adminishare a acestora sI se determine enzimele hepatice qi musculare. Apoi, nu se recomand6 determinarea lor de rutini. in cazul apariliei mialgiilor se determin[ CK, se stopeazd administrarea statinei, iar cand simptomele dispar se incepe o alt5 statin6, dozi mai mic5.

DISLPIDEMIALA COPII Dislipidemia la copii se asociazd frecvent cu AHC de boal[ cardiovascular[, cu diabetul zaharat, fumatul, HTA, HDL scEzut (< 35

mg/dl), cu obezitatea

qi cu sedentarismul.

rte

La adolescenli, in perioada postpubertali, profilul lipidic se coreleazS cu distributia grlsimii

DL

corporale gi nu cu greutatea. Astfel, adolescenlii cu obezitate centrall-m5r ( de tip android sau cu circumferinta taliei mare) au mai mulli factori de risc cardiovascular faf6 de cei cu obezitate periferici (obezitate ginoid[ sau gluteal6). La copiii prepubertali totugi, factorii de risc cardiovascular se coreleaz[ cu greutatea corporal[ qi nu cu distribu{ia grlsimii corporale.

rtru

ina

rci (< de ste

tul

Copiii cu ficat gras non-alcoolic (non-alcoolic fatty liver disease -NAFLD) au risc mai mare de aterosclerozd.

Asocialia americani de pediatrie recomandd dieti pentru copii cu LDL colesterol > 1i0 mg/dl (> 2.8 mmoVl). Terapia medicamentoasl este recomandatd la copii > 8 ani care prezintS: Rdspuns slab la dietZ, LDL colesterol > 190 mg/dl (> 4.9 mmolrl-), frrA AHC LDL colesterol 2 160 mg/dl (> 4.13 mmol/L) asociat fie cu AHC, fie cu > 2 factoi de risc pentru boala prematurl cardiovascularl

o o

Medicamentele folosite la copii sunt statinele, dar strict sub monitorizarea unui medic specialist . Copii cu hipercolesterolemie familiald pot necesita o combinatie a statinelor cu alte medicamente pentru a obline o reducere cu 50% a LDL. Suplimentele cu Omega-3 se pot administra Ia copiii obezi, mai ales la cei cu hipertrigliceridemie. 43

CONCLUZIE

Da.

Tratamentul dislipidemiei constl in: -evaluarea riscului de boal[ cardiovascularl

o e

ies iltn

Modificarea stilului de viali (practicarea sportului, dieta mediteranianl)

t1a

Pentru sc[derea LDL colesterolului se dau statine, chelatori de siruri biliare, ezetimib, niacina Pentru scdderea TG se dau niacina, fibrali, AG Omega-3 La copiii cu hipercolesterolemie familial[, forma heterozigotd, tratamentul const[ in diet6 gi medica(ie (statine), administratf, dupf, varsta de 10 ani

e

o

La copiii cu hipercolesterolemie familial[ forma homozigotl, tratamentul constl in tratament medicamentos (statine) gi LDL aferezd din momentul punerii diagnosticului.

dietd,

Peii

*c T)r

rr

\u E

INTREBARI $I RASPTTNSURI * Ce sunt LDL mici qi dense ? Au semnificafie patologicl ? O dietd bogati in hidrati de carbon favoizeazd prezerta LDL mici qi dense in plasmS. Un profil lipidic caracterizat de HDL mic Ai TG mari se asociazd cu LDL mici qi dense. Doi pacienJi cu aceeagi valoare aLDL, pot avea risc de boa16 cardiovascularl diferit. Cel cu LDL mici gi dense are cu certitudine risc mai mare. LDL mici gi dense trec ugor in spaJiul

sti

stp

IL]:

*Dr Rez

.{G J-)i
giuc

iitri

subendotelial gi formeazd celulele spumoase qi procesul de ateroscleroz[ este iniliat.

*Ce

* Ce

-{po

este

Lp(a)

?

Lp(a) este o subclasd de lipoproteine, asemen[toare LDL. De fapt, apoproteina (a) se formeazl in ficat 9i trece ia suprafata hepatocitelor unde se leag[ covalent de apo B de pe LDL. Subiectii frre Lp(a) sunt mai s5nitogi. Cei cu Lp(a) peste 3Omgidl au risc mare boal6 cardiovascularI.

* Cand

se introduce la un pacient medicafia pentru controlul profilului lipidic? Medica(ia hipolipemiant[ se introduce in functie de valoarea lipidelor sangvine gi de prezen]a altor factori de risc cardiovascular. Pentru imbunltdlirea profilului lipidic se incepe cu dietl strict[ gi cu corectarea factorilor de risc cardiovasculari. Chiar daci se incepe din start medicalia cu statine, dieta trebuie urmat[. Pentru prescrierea medica]iei se tine cont de ghidul dislipidemiilor. Dup[ shidul american, de exemplu, dacd LDL este: >190mg dl, sau LDL >160mg/dl gi pacientul mai are 2 factoi de risc cardiovascular se incep statinele. DupE ghidul european, care folosegte testul SCORE. Se procedeazi astfel: Dac[ riscul SCORE este sub 5% 9i colesterolul total peste 190 mg/dl, se incepe dieta hipolipemiantE astfel incat colesterolul total s[ ajungi sub 190 rng/dl. gi LDL-c sub 1l5mg/dl-. Daci riscul SCORE este peste 57o 9i colesterolul total sub 190 mgldL 9i LDLo sub 115 mg/dl, se urmeazd un stil de via[6 sdnltos. DacI dupi un an de regim de viatd sf,nitos, riscul rdmane peste 5 o/o, atanci se incep statinele astfel incat LDLc s[ fie sub 100mg/dl , iar colesterolul total sub 175mg/dl. DacI riscul SCORE este peste 5o/o gi colesterolul total peste 190 mg/dl, si LDLc peste I lSmg/dl- se impune un regim de viati s6n[tos plus medicafie (statine).

* Ce se intampli cu profilul lipidic cand

eazir

CSTCI

cole: orga sit-iti

-\po.

*fn Ofe

r

aspe 1o.

copii

lipaz Treb

VLD Cun

Sec t

elec

*Pa

se opresc statinele? Statinele doar controleazd" sinteza de colesterol in organism. Ele inhibd enzima cheie HMG coA reductaza din sinteza colesterolului. La oprirea medicaliei LDLc revine la valorile iniliale (de dinainte de inceperea medicatiei), in scurt timp.

pare:

*

Cole trans

Consumul regulat de soia poate

imbunitifii profiIut lipidic? De ce este recomandat

consumul de produse soia (lapte, boabe etc)? 44

valot Paci<

bistn

supLi

Da, atat LDLc cat gi TG scad dupi consumul de soia. Soia este bogatd in lecitini care are AG nesaturafi in pozilia 2. Enzima LCAT aclioneazl pe HDL esterifand colesterolul de pe suprafala HDL cu acidul gras nesaturat. Esterificarea gi mobilizarea colesterolului devenit hidrofob de pe supfrafata HDL cEtre miezul lipoproteinei este mult mai rapid[ cand la esterificare este implicat un AG nesaturat decat unul saturat. Pe locurile vacante de pe suprafala HDL vine colesterolul din pldcile de aterom. Deci, preluarea colesterolului de pe perelii vasculari gi transportul lui cdtre organul de eliminare, ficatul, este mai eficienti.

* Cat de mult scade colesterolul daci se urmeazi dieta hipolipemiantl? DupI 3 luni de regim hipolipemiant, colesterolul trebuie sI scad[ cu mai mult de 10-35mg/dl. Nu poate sd scad[ foarte mult pentru cf,, colesterolul este endogen 70% Si doar 30 Yo este exogen.

* De ce diabeticii au un profil lipidic modificat ? Rezistenla la insulin[ in lesutul adipos inseamnd lipolizd intens6. Concentratia plasmatic6 de AG este mai mare la diabetici versus nondiabetici. AG sunt beta oxidali Ia acetilcoA. Disponibilitatea

de

oxaloacetat este

mai mici

la diabetici (oxaloacetatul

merge in

gluconeogenezd)gi se gtie cI oxaloacetatul amorseazd ciclul Krebs. Deci, acetilcoA nu mai intr6 in ciclul Krebs, ci va urma calea formSrii colesterolului.

* Ce diferenfi

este

intre apoA-l

gi apo B?

Apo-A1 este pe suprafaJa HDL2 pi are efect antiaterogen. Apo-Al activeazd LCAT din sange, err,imd care esterific6 cu un acid gras, colesterolul de pe suprafata HDL. Colesterolul esterificat migreazl in miezul HDL qi pe locurile vacante de pe suprafala HDL vine colesterolul de pe perelii vasculari. Astfel HDL curif6 vasele de sange qi duce colesterolul la organul de eliminare a colesterolului (ficatul). Colesterolul este eliminat in parte sub formd de sdruri biliare.

ApoB este particula aterogenl de la particulele aterogene VLDL, LDL gi chilomicroni.

*Un biiat in varttr de 12 ani vine la spital pentru dureri abdominale apirute in urmi cu 4 ore de la ingestie de alimente pr[jite. La camera de gardi se recolteztr sange, care are aspect liptos.Ce diagnostic suspectafi? La acest copil, hiperlipoproteinemia de tipl este suspectat6. Primele manifest[ri apar in copil[rie sau adolescenid. Cauza este familial5 (geneticd) 9i consti in defrcitul de lipoprotein lipazi.. Chilomicronii se acumuleazd. I/LDL poate fi crescut, dar HDL gi LDL sunt mici. Trebuie redus aportul de lipide. Dar, aportul mai mare de hidra{i de carbon se asociazl cu

VLDL crescut. Cum se pune diagnosticul cert la acest copil?

Se determinl profilul lipidic care trebuie sd releve TG crescute gi se face lipidograma (electroforeza lipoproteinelor) care aratE chilomicroni crescufi.

*

varstl de 25 ani vine cu probleme de coordonare, dificultate de a alerga gi in membre. Colesterolemia este de 105mg/dl gi LDL colesterolul sub 50% din

Pacient in

parestezii

valoarea normal6. Ce diagnostic suspectafi? Ce alt test pute{i face?

Pacientul are hipolipoproteinemie. Neuronii transmit impulsul nervos gi ca orice celul6, au un

bistrat lipidic membranar. Membrana con{ine fosfolipide, colesterol 9i NA/I( ATPaza. Colesterolul controleaz[ fluiditatea membranar6. Deficitul de colesterol determin[ perturblri in transmiterea impulsului nervos. Se poate determina valoarea apoproteinei B ca test suplimentar.

45

* Exemple de indici de aterosclerozd. Ce semnificafie au?

Indicii de aterosclerozl se asociazi cu risc mare de boal5 cardiovasculard gi sunt mai multe formule de calcul: raport colesterol total/tlDl-c, raport TG/!IDL-c, raport apo A-l/apo B, valori mari de non HDL.

* Existtr vreo legtrturi intre consumul de dulciuri

profilul lipidic plasmatic? Da. Cei care consumd multe dulciuri au TG mari gi IIDL-c mic. Valoarea HDL a crescut la copiii care gi-au redus consumul de b6uturi dulci timp de un an. Dislipidemia la copii este ingrijorltoare

gi trebuie tratatd cu seriozitate

pentru

qi

cE

netratatb se menfine qi la varsta adult5.

* Care sunt subfracfiunile IIDL? HDL1 este bogat in colesterol. Este o fractiune caxe se formeazi dup[ un aport crescut de colesterol gi transport[ colesterolul la frcat, fiind recunoscutl de ficat deoarece HDL1 con]ine

Bila Modir

Admi * Da1:

Rapor Coles Dacd insear Cu ca

* Difr

Lipaz;

apoE. Este o fracliune care cre$te riscul de aterosclerozd.

HDL2 este o fractiune bun6, sln[toasl Concentraiia HDL2 in

* De,

sange este invers proporfional[

tn_s1ic

cu ateroscleroza. Are ca subfracliuni HDL2a gi HDL2b (fracfiunea cea mai bogat[ in apoAl, cea care scade cel mai mult riscul de aterosclerozi. HDL3 are ca subfrac{iuni HDL3a, HDL3b,HDL3c. HDL3 contine apo D, care are rol in transferul de lipide de pe HDL pe WDL qi IDL. HDL3 cregte riscul de boal[ cardiovasculari.

meciru

* Trebuie si consum[m zilnic o cantitate mici de acizi gaqi saturafi? Cei mai importanli acizi gaqi saturati sunt acidul palmitic gi acidul stearic care au 16 gi respectiv 18 atomi de carbon. Ei nu sunt acizi graqi esentiali, organismul uman putand sa ii sintetizeze, deci nu e obligatoriu sd ii inciudem in dieta zilnici. Aportul 1or alimentar crescut (peste 10% din necesarul caloric) determin5 creqteri ale colesterolemiei. DacI sunt inlocuiti in dietE cu acizi polinesaturati (acidul linoleic), colesterolemia scade.

* in ce alimente se gtrsesc qi de ce acizii gragi trans trebuie evitafi in dietl? Acizii gragi trans se formeazd, in urma hidrogenlrii acizilor gragi polinesaturafi gi sunt prezen{i in alimentele fast food pr5jite qi in cremele gi aluatul de prdjituri pe bazd margarin[. Sunt neslnltogi deoarece cresc LDL-c Ai scad HDL-c, crescand astfel riscul

de de

boald cardiovasculard.

* Ce risc aduce o trigliceridemie peste normal qi cum poate Ii redusi? Valoarea nonnal5 a trigliceridemiei este 50-150mg/dl. Trigliceridemia peste normal este factor de risc independent de boal5 cardiovascularS, crescand in primul rand riscul de aterotombozI. La o valoare peste 1000 mg/dl cregte riscul de pancreatitii. Trigliceridemia se coreleaz6 cu valorile PCR" hipertrigliceridemia fiind asociati cu un status inflamator sistemic gi mai ales cu un status inflamator la nivel endotelial. O dieti bogati in hidrali de carbon qi in alcool poate creqte trigliceridemia. Deci, o dietii redusd in hidrati de carbon, in lipide, fbr[ AG trans, frrd alcool sau cu consum moderat in alcool, cu un aport cat mai redus de fructoz[ sunt benefice in scbderea TG. Consumul de pegte gras de minim 2 ori pe s[ptfunan[ sau suplimentele cu AG Omega-3 scad valoarea TG. Exerciliul finc ziknc minim 30 minute stimuleaz[ lipoliza gi beta oxidarea acizilor gragi.

* De ce hipertrigliceridemia este o dislipidemie frecventi? Deoarece TG sunt metabolizate de o unicl enzim[, LPLaza, care este susceptibild la mutalii genetice, 1a perturbdri atat ale secretiei enzimei de cihe parenhimul vascular cat gi ale ancoririi enzimei cdtre lumenul vascular (prezente in rezistenfa la insulinl) , la interacfia cu autoanticorpi blocanli. 46

stmcn

* Cun Efecrr-

tiarlzill paraol

* De ce se formeazl calculii biliari

gi cum poate

fi preveniti formarea lor?

Bila contine siruri biliare, colesterol, fosfolipide gi bilirubinl intr-un anumit

raport.

Modificarea raportului dintre componente conduce la formarea calculilor biliari. Administrarea de aclzi biliari (acid chenodeoxicolic, acid ursodeoxicolic) poate fi utild. * Dali exemple de indici de aterosclerozI! Raportul apoB/apoA-i trebuie sI fie sub 0,.4. Colesterol total IIIDL-I trebuie sE fie sub 3,5. DacI un pacient are raportul apoB/apoA-l 1,4 sau raportul Colesterol total /IIDL-c peste 4 inseamni c6 are risc mare de aterosclerozi. Cu cat aceste rapoarte au valoare mare, cu atat riscul de aterosclerozi este mai mare.

* Diferenfe gi aseminiri intre acizii gragi cu lan( scurt, cu lanf mediu gi lanf lung. Lipaza lingualS qi lipaza gastricl sunt responsabile de digestia in propo4ie de 30oh a trigliceridelor, in special a celor cu lan! scurt gi cu lant mediu.Acizii graqi cu lan[ scurt gi lan{ mediu se absorb in vena portl, in timp ce acizii cu lant lung se absorb via limf[, qi intrf, in structura trigliceridelor din chilomicroni.

* Cum se explicl efectul antioxidant al HDL? Efectul antioxidant al HDL poate fi explicat atat de prezenla proteinelor care leagl metale tranzilionale cat gi de activitatea a dou[ sisteme enzimatice intrinseci: acetilhidrolaza gi pifaoxonaza.

47

CAP. 4. INDICATORI

BIOCIIIMICI iN BOLILE CARDIOYASCTJLARE

>\ 1.Sr

SINDROMUL CORONARIAN ACUT

calc

)Definifie -angind instabild (AI)/ infarct miocardic acut (IMA) fhr6 supradenivelare de ST -infarct miocardic acut (IMA) cu supradenivelare de ST

)Modificlri

metabolice in celulele musculare cardiace aflate in zona

met.

2.S

infarctatl

ISCHEMIE (artera coronard)

3. rr

I

Glicoliz[ anaerob6, ATP sc[2t datoriti absentei fosforillrii oxidative NADH crescut datoritA absentei fosforilSrii oxidative

plas

J

:aaJ

Acumulare de acid lactic Ai de alli metaboliti, determin6nd o osmolaritate crescutd intracelular[ gi modificarea permeabiliti]ii membranare

-i. :n

c

te

J Scaderea pH in cardiomiocite T

Conhaclie muscularf, inefi cienti

J

>C

i.p CIC

S

Activarea PLAz membranare, activarea proteazelor

J Creqterea concentraJiei calciului intracelular

.t Moarte celularl

Fig.4.

I

Sigefile nu indici obligatoriu o relafie cauztr-efect.

)Efectele glucozei gi ale acizilor graqi liberi asupra miocardului Sursele utilizate de cord pentru metabolismul oxidativ: - glucoz6, postprandial -acizi gragi, in inanilie - lactat gi acizi gragi, in condi{ii de efort fizic

Modificiri metabolice in cardiomiocitele ischemiate, modific[ri

cu efect aritmogen 1). B-oxidarea acizllor gragi este inhibat6 (prin NADHT), determindnd cregterea intracelularl de acil-CoA gi de acil-camitinE; acil-camitina acumulati are numeroase efecte pe pompele de calciu membranare gi sarcolemale, care se soldeazl cu cre$terea calciului intracelular, cu efect aritmogen;

2). lipoliza stimulatl de

catecolaminele circulante, cu valoare crescuti, determind o concentrafie plasmaticl mare a acizilor gragi liberi (AGL), cu un raport albumine/AGl scIzut; AGL p6trund in celulele cardiace gi cresc AMPc, determindnd cre$terea calciului intracelular, cu efect aritmogen; 3). scurtarea duratei potentialului de acliune, cu efect aritmogen, se produce dupi o perioad[ de timp de la debutul ischemiei, sub acliunea AGL acumulali; 4). formarea de lizofosfolipide aritmogene se datoreazd CoA-derivatilor acumulali care au efect de detergent pe membrane.

48

Tr-)ir. I

CCI

1X

la

) Mecanismele care ar putea proteja cordul, in ischemie l.Stimularea glicolizei-argumente: -studiile RMN au arltat ci la reperfuzie, glicoliza crescut6 determin[ sc[derea calciului citosolic, mentindnd homeostazia calciului; -sursa ATP pentru mentinerea func{iei membranare este probabil glicoliza gi nu metabolismul mitocondrial rezidual. l. Sclderea concentratiei plasmatice a AGL cu hipolipemiante-argumente: -AGL cresc consumul de oxigen, fErI imbunltdlirea activit[1ii mecanice a cordului;

-AGL

au efect aritmogen.

3. reglarea activit5lii SNS (sistemului nervos simpatic) prin B-blocante-argumente: -catecolaminele stimuleaz[ receptorii B cardiaci, cu cregterea calciului infacelular via AMPc;

-catecolaminele stimuleazl lipoliza plasmatice de AGL. 1. dieta; aceasta trebuie sE sarura{i-argumente:

in

tesutul adipos, cu cre$terea concentraliei

fie bogat[ in acizi gragi polinesatura]i gi sf,racd in acizi gragi

-in IMA, aritmiile ventriculare sunt mai frecvente la pacienlii cu exces de AG saturafi in lesutul adipos;

-AG omega-3 au efecte antiaritmogene.

)

Concluzii

in primele etape ale dezvoltirii infarctului, excesul de AGL are efecte nocive, iar glicemia crescut5 are efecte benefice. Administrarea de GIK i.v. (glucoz6, insulind, potasiu) in faza de prespital qi ulterior, aldturi de medicafia uzuali in IMA, poate avea efecte benefice. Torugi, rezultatele studiilor referitoare la administrarea soluliei GIK sunt controversate rconteazi cantitatea administratd, momentul administririi fald de debutul infarctului, zona lnfarctatl). I

schemie-+Durere/stre

s

J concentratia plasmaticd a catecolaminelort

GlicogenolizS Inhibareasecretiei

hepaticit

de

insulini

+ RB+ AMP"t-+Ca2*t llpolrza

.f AG

I

.

AGL-+ AMP"t-+Ca2*1 acilcarnitina -rCa2*t

Calciut intracelular acilcoA Efect aritmogen

a-

I

+

lizofosfolipid" ---+Leziuni

pe membrana celulari

I

Pierderi enzimatice

Fig.4. 2 Mecanismele care evidenfiazl rolul toxic al excesului acizilor gragi (AG)

in celulele cardiace ischemiate 49

MARIGRI SANGVINI UTILIZATI PENTRU DETECTAREA $I CUANTIFICAREA SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE

1. TROPONINELE

f-c

I (cTnI) pi T (cTnT)

lr,

-sintetizate de gene diferite, in musculatura scheleticd si cardiac5;

-aparfin aparatului contractil muscular, dar sunt gi libere in citoplasml (in leziunea miocardicd este eliberatii intdi forma citoplasmaticd, apoi cea care apa(ine aparatului contractil); -au sensibilitater si specificitate2 mai mare decat CK-MB.

) Concentrafiile

sistemul de coagulare activat 9i tulburlri ale fluxului sangvin coronarian;

-au valoare predictivd importanti (un pacient cu angind instabili qi concentra{ie sanguinl peste normal a troponinelor are un risc de 5 ori mai mare cie a face IMA in urmitoarele 4-6 slptlmdni; -obginerea a doud valori negative ale cTnI la interval de 6 ore infirmd sindromul coronarian acut.

lct

I st,

L L! i Ir.

I rIn i-S.' I sne

F

I De;

L-

Determinarea imunologicl a troponinelor are la bazd ltiltzarea anticolpilor antitroponini.

Testul imunologic

)

tc. I ,r.

[a

troponinelor in singe

-determinlrile se fac pe s6nge venos, recoltat pe heparin6; -cresc la 4-6 ore dupl debutul IMA, ating maxim la 72 ore pi se mentin crescute cdteva ziTe; -odat[ crescute, NU sunt utilizate pentru detectarea reinfarctizdrii; -sunt incluse in categoria factorilor de risc pentru mortalitatea cardiacS: -pacienlii cu concentra{ie sangvini cTnT crescutd au trombi coronarieni vizibili,

)

tr l(u

se

poate face la camera de gard5,

in 10-15 minute.

2. Nfl -are

Indicafiile pentru determinarea troponinelor sanguine:

-in sindroamele coronariene acute (pentru diagnosticul de II\4 acut si subacut, angin[

-

c

pre:

-prec

instabill gi evaluarea severitSlii infarctului); -in inflamatiile miocardului (miocarditi); -in leziuni mecanice, chimice, electrice ale miocardului (contuzii, angioplastia coronarian6 transluminall percutanatil, chirurgie cardiacd, biopsie cardiac5, defibrilare, substanle cardiotoxice). Mai jos este prezentat tabelul privind evaluarea riscului de sindrom coronarian acut in funclie de valoarea sanguinf, a cTnT.

)\ra

-conc ore gi - poal

.SENS:

-spec

Tabel 4. Concentratia cTnT <0,03 ng/ml

),03-0,1ng/ml

Rezultat Ialoare

I Comentarii

Usc scazut. Se repeti testul pe o altd probl de s0nge la regativd 12-24 ore de la debutul simptomelor Valoare Usc mediu. Probabil este leziune miocardicI, rozitiv[, mic[ Valoarea troponinei continul s[ se schimbe. Se repetE :estul pe o alt6 probd de s6nge recoltati \a 2 ore fa16 de

o

musc -dacd -cdnd

IMA.

)De

gi imr

rrimul test ),1-2nelrnl

,Ztglni

Iest pozitiv Risc mare. S-a determinat o leziune miocardic[ lest inteni Leziune miocardic6 masiv[

rozitiv 1

2

Sensibilitate(7o)=TP(TP+FN) x 100; TP=test pozitiv, FN=fals negativ Specificitate(7o)=aP4^+FP) x 100; TN=test negativ, FP=fals pozitiv 50

3.C

I

lcr lcr

tr

t Tabel4,2 CtnI

aracteristicile troponinelor Forma liberl citoplasmaticl C

cTnT Forma predominantl

J

Complex binar cu TnC (troponina C) Complex terfiar intre troponinele I.C.T

Frecvent

Da

Rar

thiol

2cvs

Grupari fosfo Stabilitate

0.r.2

T1/2 Insufi cienla renall cronicd

Mai susceptibil5 la oroteolizl 4-7 zile Nu variazd in IRC

StabilI

lO-2OVo

6-10 zile valori fals crescute

(IRC) 1007o pt

Sensibilitate

94Vo pentru IMA

IMA

Specificitate Avantaje

Nu variaz[ in IRC

Valoarea se asociaz[ cu

Dezavantaje

Metoda nestandardizat6

Valoare fals pozitivI in

63

78Vo

Vo

riscul IRC

2.

MIOGLOBINA

-are o mas[ molecularl - prezent6

mic[, de 17800(daltoni);

in citoplasma fibrelor musculare scheletice gi cardiace:

-precede cregterile de CK-MB si CK total.

)Valorile sanguine -concentratia sanguin[ cregte in primele 2 ore de la debutul IMA, atinge valoarea maximl la 6 ore gi se normalizeazd ta24-36 ore de la debutul simptomelor; - poate fi utilizat6 pentru diagnosticul precoce IMA (la concentrafii plasmatice >90microg/L); -sensibilitate mai bund decdt CK-MB;

-specificitate

J

pentru

IMA

(rezultate fals pozitive

in insuficienfa

renal6,

in leziunile

musculare); -dacd valoarea sanguini este negativ[, se poate exclude IMA; -cdnd valoarea sanguin6 se dubleazl la l-2 ore de la prezentare, exist6 o probabilitate mare de

IMA.

)

Determinarea concentraliei

gi imunonefelometricd.

3.CREATINKINAZA Tabel 4.3

CK-MM (CK-3) CK-MB (CK-2) CK.BB (CK-l

Localizare principali Muschi striati, miocard, creier, tiroidd Miocard Creier, tub digestiv, uter, rinichi, pl5mdn 51

Ser normal 95-l00%o din CK total OVo-S%odinCKt 07o din CK

t

)Valorile serice in primele 4-6 ore de la debutul IMA, ating

-cresc

valoarea maximl

la

10-36 ore qi

CONCT se

-seimpun

normalizeazd,la 48-72 ore de la debutul simptomelor ; - pot fi utilizate pentru diagnosticul precoce IMA; -relev[ cu certitudine diagnosticul de IMA c6nd pe dou[ probe recoltate la interval de 4-12 h se observi o cre$tere cu50oh;

-valorile

-sunt utilizate sub forma raportului CK-MB/CK pentru punerea diagnosticului; un raport normal este del-2yo; c6nd este >4-5% are semnificatie patologic[.

)Determinarea concentrafiei serice

a CK

are la bazd metode electroforetice

minore n -troponia ore de la determinz

gi

imunologice.

4. BIOtlt

FORME ATIPICE CK -varianta geneticl cu migrare intre CK-3 SI CK-2; -macro CK-1, un complex format din CK-BB gi IgG (A); -macro CK2prezentf, in cancer.

STRATIl -mieloper,

graviditali BB a glicc )>Mielopr

)Izoformele CK inima

-este o her -este mark

plasma

E_ cooH \E

r-

l-o' [ , ]-o' l-ou

lis

--<_--___.-t

\

lis

MM2

MM:

E- ris til- ris & B

-ini{iazi

-

I-M]--cooH

Irur]-cooH MMr

l-M-l--ri*

[ " ]-,* MBz

E

HCI

*

c

HC

PMN sunt acut.

)Albumir

llrrf_coon I s l-cooH MBr

COOH

a fost

ischemiater -are capaci -este utilizi coronarian

MARIGR EVENIM]

intermediari

3 Izoformele CK (carboxipeptidaza

p,

catalizatd

-are structr

COOH

Fig.4.

simptom,

-CK-MB

)lesutul

notati cu E)

Fi

MM3 9i MB2 reprezintl formele tisulare ale CK-MM gi respectiv CK-MB, avdnd concentralii serice mici in stare bazald, deoarece sunt degradate continuu de carboxipeptidaza seric6. in cazul IMA gi reperfuziei, eliberarea de de CK-MM3 9i CK-MB2 sunt importante, depigind

P1

IC

celulele mr

posibilit6lile de degradare. Un diagnostic precoce al IMA se realizeazd prin calculul raportului MB2&IBl care un maxim

)Reglare

la 0,8-2,3 ore de la debutul simptomelor.

citokinelor

)

St

ventricular

Indicafiile pentru determinarea izoformelor CK:

-diagnosticul precoce de infarct sau o pentu o detenninare mai sensibild decdt CK-MB;

PRINCIP,

-verifi carea eficacit[tii hatamentului flrbrinolitic:

) Cuatifi, in 1999,

rcfud raportul MM3/IVIM1 atinge un maxim la 4 ore dupE tatamenq fibrinoliza

{erd

raportul

MtvI3,MMl

a

fost eficientl

atinge un rnadm la 12 ore dryd mmrneng fibrinoliza a fost ineficienfi.

cardiovasc

-!

-h

52

CONCLUZU -se

impune necesitatea sabilirii unuiprotocol deluoupentunrarkerii biochimici in leziunile cardiace;

-valorile sanguine ale mioglobinei sunt de,,incredere" in primele 6 ore de la debutul simptomelor, valorile negative exclud IMA; are specificitate redus6; -CK-MB continul si fie utilizat ca marker cardiac de prim[ linie, dar nu detecteaz6 leziuni minore miocardice; detecleazb reinfarctizarea; -troponinele-au sensibilitate qi specificitate mare pentru leziunile miocardice, se determinl la 6 ore de la debutul simptomelor cardiace, dar timpul optim de recoltare (dacd se face o singurd determinare, datoritd costului crescut) este la 12 ore de la debutul simptomelor.

4. BIOMARKERI DE VIITOR PENTRU DETECTAREA ISCIIEMIEI $I PENTRU STRATIFICAREA RISCULU iX STXPNOMUL CORONARIAN ACUT -mieloperoxidaza, metaloproteinaza-9, ligandul CD40 solubil, proteina A plasmaticd gravidit[1ii-asociat6, colina, albuminele modificate de ischemie, acizii graqi liberi, izoenzima BB a glicogen fosforilazei, factorul placentar de cregtere.

)Mieloperoxidaza -este o hemoproteind din PMN-uri gi monocite; -este marker al activf,rii neutrofilelor;

-iniliazd peroxidarea lipidelor in PMN activate, acesta fiind rolul ei fiziologic; din reactia catalizattr de enzim5 se obline acidul hipocloros, mult mai agresiv decAt apa oxigenatl HzOz +

HCI*HCIO+HzO PMN sunt activate intr-un sindrom ischemic, in primele stadii ale unui sindrom coronarian acut.

)Albumina modificati

de ischemie

-are structura modificat[ la cap[tul N terminal, in urma contactului albuminei cu lesuturile ischemiate; -are capacitate scdzut6 de a lega ionii de cupru gi cobalt; -este utilizatd in diagnosticul de etapd incipient[ a ischemiei cardiace la pacienlii cu sindrom

coronarian acut.

MARKERI AI INFLAMATIEI CU VALOARE PREDICTIVA

PENTRU

EVENIMEMENTELE CORONARIENE )fesutul de origine al unor markeri ai inflamafiei Fibrinogenul, PCR qi amiloidul A au originea din ficat. PLA2 lipoprotein asociatd are originea din macrofage. ICAM-ISi selectinele sunt eliberate din peretele arterial (celulele endoteliale gi celulele musculare netede).

)Reglarea secrefiei pentru unii markeri ai inflamafiei SecreJia este confolatl de citokine: IL-18, IL-6, TNF-a. Sursele tisulare ale citokinelor sunt: placa de aterom, miocardul disfuncfional (necroze, ICC, disfunctia ventricularf, subclinici), lesutul adipos.

PRINCIPALII FACTORI DE RISC PENTRU BOLILE CARDIOVASCULARE ) Cuatilicarea factorilor de risc cardiovasculari in 1999, prin National Cholesterol Education Program (USA) lista factorilor de risc cardiovascular cuprindea: -v6rsta (245 ani blrbalii, femeile dupd menopauz6) -hipertensiunea arterialI 53

-fumatul -diabetul zaharat -antecedentele heredocolaterale (batbati <55 ani, femei <65 ani) -HDL colesterolul<35 mg/dl

-boli

cardiovasculare prezente

la rudele de grad I

d

abel4. 4 National Cholesterol Education USA Nr factori de risc Colesterolemia LDL colesterolul Colesterolemia LDL colesterolul cardio-vasculari

care impune care impune care impune care impune inceperea terapiei inceperea terapiei inceperea terapiei inceperea terapiei hipocolesterohipocolesterohipocolesterohipocolesterolemiante prin lemiante prin lemiante prin lemiante prin

dieti (me/dl) l-1

>240 >200

>2

Boali

cardiovas- >160

dietn (me/dl) >160 >130 >100

medicatie (ms/dll medicatie (me/dl) >275 190 >240 >160 >200 >130

oulard cert6

Ulterior, lintele terapeutice pentru valoarea lipidelor plasmatice s-au redus, iar Ghidul european de prevenfie a bolilor cardiovascularer2003, recomandd: -Pentru pacienlii cu boal[ cardiac[, diabet zaharat sau risc >57o (nsc calculat SCORE): -LDL-C <100mg/dl -colesterol total <175 mg/dl -Pentru restul categoriilor de pacienli

-LDL-C <115 mg/dl -colesterol total <190 mg/dl

in ghidul european

de prevenfie a bolilor cardiovasculareo 2003, HDL-C gi trigliceridele

sunt considerali markeri de risc crescut cardiovascular cdnd: -HDL-C <4Omg/dl la birbaJi -HDL-C <46mg/dl la femei

-trigliceride >150 mg/dl

Studiul Framingham a oferit o modalitate sistematicl (scoruri) de apreciere a riscului cardiovascular. Acesta a fost insl efectuat doar pe populalie alba, ceea ce face dificil de transferat datele pe alte populafii. Tehnica Framingham stabilegte o scala de valori pentru fiecare factor de risc, suma cifrelor oferind valoarea riscului total (vezi Tabel 2.6). Proieclia temporali a riscului se referl la o perioad[ de 10 ani, in care este de presupus c[ se va dezvolta BCI. Estim[rile Framingham includ qi insuficien{a coronariand (angor instabil), precum gi manifestirile electrocardiografice de infarct miocardic silenlios. Valoarea colesterolului total gi a HDL colesterolului reprezint[ media a doul determinlri efectuate pentru liporoteinele serice. La categoria Fumltor este trecut[ orice persoand care a fumat cel putin o ligari in ultima lun6, TA este cea oblinutii la momentul completlrii tabelului, indiferent daci pacientul este pe medicalie antihipertensivd.

ALTI TACTORI DE RISC CARDIOVASCULAR -fibrinogenul, proteina C reactiv[ (PCR) valori plasmatice peste normal;

Si

inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI-1) la 54

-l

-t

a

(I-I

EI

ed e$ 'Errnl

IrPrqtr IS

t[n

ello z srlceI( n-4u3c

OP II3

Inlms

eloplr

InPIq

L--

L l(1P7au

I

uud

I s't

IeqBI 'Erprrrruplo nc o{cegur:almprxorlue eurrrrelrl ep llcgep_

-oir,

|

,',0n,

I

tnlora

I

eur

icrloqelaur FruoJpurs-

'ir"tncs"Aorpr€c pt,oq nc uiuorcud

e1

luepxoord cstr op rolc,J 3c sndord)

*rt*;9xffi"#fJ lesuep lS lo1ur T611-

:

(.Iiqourug I <) uura6rcouroq_ :(1p7Eurgt<) ecues (e)d1-

I

PEJ

mai jos: )>Descrierea unor factori de risc (gase dintre ei) poate fi urmtrrit[ in rflndurile de

2. FOSFOI

I.TNHTBrTORUL 1 al ACTIVATORLILUI PLASMINOGENULUI (PAI-l)

)Caractet

) Caracteristici generale

-este o glicoproteina compus[ din 379 aminoacizi, av6nd masa moleculard 48000 ; -ur" pui, izoforme care diferd imunologic ?ntre ele, PAI-I indeplinind cele mai importante

roluri fiziologice; (activatorul de tip urinar -se leagl ae i-pe (activatorul tisular al plasminogenului) sau de u-PA din circulatie de cdtre indepdrtat fi va care stabil, .o-pl.t un al plasitinog.rulrri;, formdnd celulele hepatice. )>

sursele PAI-I activat sunt endoteliul vascular si trombocitele.

)'Rolul pAI-l

este antifibrinolitic. Trombocitele stimulate de trombin[ vor secreta suprafala 1or, care va impiedica liza prematurd a cheagului'

)Tll2=30

)

PAI-I

pe

-circull tn

t

-hidrolizea; -genereazd

)Concent - se corelea - se corelea 3. PROTE

)Caracte -sintetizat5

minute

-localizatl

Factorii care influenfeazi concentrafia plasmaticl: -fibrina inhib[ PAI-I; -vitronectina stabllizeazd PAI-l in plasm6'

secrefiei )Reglarea " -moleculile proinsulin-like, hiperhigliceridemia, hiperinsulinemia, hiperglicemia inductor pentru PAI-I endotelial' efect II au angiotensina

-sinteza esl -se determi

)Efecte 9i

ir

-induce act -favorizeaz

)>AIfi factori care influenfeaztr valoarea PAI-L plasmatictr:

-induce exr -induce sir

-polimorfismul genei PAI-I; -estrogenii scai concentra[ia plasmatic[

-mediazi i

sexuali feminini constituie

o

PAI-I (aceastl proprietate a hormonilor explicalie pentru incidenla scdnttA a evenimentelor

cardiovasculare la femei, inainte de menopauz5); cdnd -variaiia diumi (incidenla maximd a infarctelor este la primele ore ale diminelii,

-este triggt

-inhibl

)

prc

Concen

-are o valc -are valoa -are valoa

secrelia PAI-1 este maximl)'

Fibrina

bErbalii sa -are valoa -se asocia

trombind

+

\:\

XIII

4. HOM prlauqi a"

)Caracl

degradare ai

-se forme

fibrinei

- poate ur

o. r

Fig.4.4

c, I

)Concluzii

pAI-l

plasmatice mare este factor de risc cardiovascular. Existi asocieri intre concentratia aPAI-1 9i: -angina instabilI; -incidenla IMA la pacientii cu angind pectoralE stabil6; -riscul de reinfarctizare la pacienlii cu IMA sub 45 ani' 56

)Celulr Celulele homocist homocis'

I

2. FOSFOLIPAZAA2 LIPOPROTEIN ASOCIATA @LAz lipoprotein asociat[)

) Caracteristici generale -circuli in sdnge asociati LDL si HDL; -hidrolizeaz[ fosfolipidele oxidate ia fragmente mai aterogene decdt compugii parentali; - getereazd lizolecitina cu proprietd{i proinfl amatorii;

)

Concentrafia plasmaticl

- se coreleazd cu valoarea colesterolului LDL; - se coreleazd cu riscul evenimentelor coronariene atunci cdnd are o valoare mare. 3. PROTETNA C

REACTIVA GCR)

) Caracteristici generale -sintetizatd de ficat; -localizati in intima ateroscleroticS, dar nu in cea normald; -sinteza este reglatd de citokine; -se determind la> 2-3 saptimdni de la un eveniment inflamator acut. qi

f,r f,r rd

l

l

)Efecte in ateroscleroza -induce activarea complementului; -favoizeazd recrutarea monocitelor in peretele vascular; -induce expresia PAI-1, stabilizeazd ARNm PAI-I; -induce sinteza moleculelor de adeziune gi a endotelinului, -este trigger pentru oxidarea LDL; -mediaz5 inc6rcarea macrofagelor cu LDL; -inhib[ producerea de NO.

ET-l;

)Concentrafia plasmatici hsPCR (high sensitivity PCR) -are o valoare normall <0,5 mg/dl; -are valoare pentru screeningul riscului cardiovascular; -are valoare predictiv6, pe termen lung pentru

IMA, AVC, boala vascular[, mortalitatea

la

birbalii s[nltogi; -are valoare dublS la pacientii cu boal6 coronariand gi cvadruplS la cei cu IMA; -se asociaz[ semnificativ cu alli factori de risc: vdrsta, fumatul, HTA, Lp(a), homocisteina.

4. HOMOCISTEINA

)

Caracteristici generale

-se formeazd in urma metabolismului intermediar al metioninei; - poate urma una dintre cele doui cii de metabolizare:

o-metilare, sub ac{iunea metionin sintazei avdnd cofactor vitamina B12, cu refacerea metioninei; o -transsulfurare, sub acliunea cistationin beta sintctzei, in prezenfa vitaminei B6, reprezentdnd modalitatea de degradare a homocisteinei.

)

Celulele endoteliale vasculare gi homocisteina

Celulele endoteliale vasculare, spre deosebire de celelalte lesuturi care metabolizeazl homocisteina, nu conlin cistationin betq sintaza. Astfel, singura cale pe care o poate urma homocisteina in celulele endoteliale este reaclia de metilare. 57

CAnd

CH:-S-CHz-CHTCH(NHz)-COOH

tetrah dispor neutil:

HS-CHz-CHz-CH(NHr-COOH

metioni

homocistein6

-CHr

cu

l

t cistationina

I

transsulfurar

fo

vascui

I

)Cor in

Cirtutionin beta

t

ceh

(BH:

cisteinf,

i

disfun concer

Taurinl

glutation

excrelie

)Exc -este

Metionin sintaza, B12

Homocisteini

metioninl Fig.4.

5 Metabolismul

r

-are e{ -deten

metilt, -cre$te acesto

cisteinei

in celulele endoteliale vasculare, metil-Tll+ are un rol dual fie donor de $upare metil (pentru reacTta de metilare), fie donor de hidrogen qi de electron pentru stabilizarea tekahidrobiopterinei, cofactor al nitric oxid sintazei.

-favor:

-modil - favor -forme

NADPH, Oz,H" (2)eNOS (1) L-arginina

NO + L-citrulina+NADP*+ HzO

(3)BlI4

Oxidul nikic se formeaz[ numai in condiliile in care la reac]ie participl compugii de mai sus, prezenlele argininei(l), a nitric oxid sintazei (2) qi a tetrabiopterinei (3) frind cruciale. in conditiile necuplErii celor trei compuqi, sinteza de oxid nitric nu mai are loc gi, mai mult, se formeazd un radical al oxigenului, anionul superoxid (O21. Formarea radicalului se realizeazd sub actiunea NADPH oxidazei din endoteliul vascular qi cu participarea NADPH-ului neconsumat in reactia de mai sus.

*crescl

NADPH oxidaza NADPH +2 Oz

NADP*

*

2Oz-'+

H+

In plus, NADPH este necesar gi reducerii folatului pind la tetrahidrofolat. Reducere

Reducere

NADPH

folat *

NADPH Dihidrofotat (B2)

_--_-__-_) 58

)Val,

-norrni -crescr

Tefrahidrofolat (TH4)

CAnd concentralia sanguin6 de homocisteinl este mare, endoteliul vascular va consuma mult

tetrahidrofolat pentru metilarea la metionind a homocisteinei. Tetrahidrofolatul nu va mai fi disponibil pentru tehabiopterinl (BH+) qi reaclia de formare a NO nu va mai avea loc. NADPH neutilizat de cltre nitric oxid sintazd va fi preluat de NADPH oxidaza din endoteliul vascular, cu formarea anionului superoxid. Aceastd specie agresivd, radicalicd va leza endoteliul vascular.

)Concluzii in celulele endoteliale: - homocisteinaurmeazd calea metil[rii la metioninS, necesitdnd tetrahidrofolat; -oxidul nitric se sintetizeazl cu participarea biopterinei, stabilizati de tetrahidrofolat (BHz 9i BHr trec la BH+);

-anionul superoxid se formeazd in condilii patologice, in endoteliul activat, disfunc{ional ca cel din sindromul metabolic, ateroscleroz[, diabetul zaharat etc, cdnd existi concentralii sanuine mari de homocisteinS. )Excesul de homocisteintr -este marker de risc gi factor de risc cardiovascular;

-are efect toxic pe celulele endoteliale, determindnd apaptoza acestora;

-determind disfunclii

ale

celulelor endoteliale, scade oxidul nitric,

consumdnd

metiltetrahidrofolatul in reacfia de metilare; -cre$te calciul in celulele musculare netede vasculare, determindnd hiperplazia gi hipertrofia r

acestora; -

f av oize az6,

vas

o

constri ctia

;

-modific6 LDL prin homocisteinilare, favorizdnd formarea celulelor spumoase;

- favorizeazd aderarea 9i agregarea plachetar[, activeazd factorii V si XII; -formeazd specii reactive ale oxigenului (SRO):

2Hcy-SH + Oz

-+

-prin autooxidare HcyS-SHcy + 2H* +2e' + SRO (O2 -,HO , HzOz)

- in urma form[rii disulfurilor mixte -+ SRO Hcy-SH + R-SH + Oz + HcyS-SR + Hcy-SH + Rr-S-S -Rz <- -) Rr-S-S-Hcy + Rz-SH -+ SRO

HzO

)Valori

plasmatice

-normale 5- 15 micromoL/L -crescute se incadreazd intr-una dintre categoriile: -cre$tere moderatb. 1 5-30 micromoVl -cre$tere intermediar5, I 5-30 micromoUl -cre$tere sever[, peste 100 micromol/L -crescute se inregistreazd : -la vArstnici, la persoanele de sex masculin (dupb menopauz[ valorile se egalizeazd

intre sexe) -in polimorfismul genic -cdnd clearance-ul la creatinind este sc5zut -in hipotiroidism, cancere (de sAn, ovar, pancreas) -in medicatia cu anticonvulsivante, teofilind, metotrexat

59

Riscul relativ de mortalitate prin boli cardiovasculare la un pacient cunoscut cu boal[ cardiovascular6, in funcfie de valorile plasmatice ale homocisteinei este ilustrat in urmltorul tabel:

.,!

Tabel 4. 6 Concentratie homocisteini

Risc relativ de mortalitate prin

micromoVL

cardiovasculare

<9 9-14.9 15-19.9

boli

1.0

2.3 (0.7 -7 .7) 2.5 (0.6-10.5) 7.8 (1.7-35.1

>20

)

Tratamentul hiperhomocisteinemiei Tratamentul hiperhomocisteinemiei constd in reducerea riscului global de boal6 cardiovascular[, sclderea titrului homocisteinei plasmatice sub 9 micromol/L (diet[ bogat[ in acid folic, Brz, Bo sau /qi administrarea de acid folic 400micrograme-5 mglzi,Bp 600-1000 mglzi, 86 25-l0Dmglzi). La pacienlii hemodializa(i se pot adminisha mai mult de 15 mg acid

foliclzi.

Caracteristici generale -sintetizat[ de ficat si secretatl in sdnge independent de alte lipoproteine -contine apoB100 si apo(a), cu structurl asemlnltoare cu plasminogenul

D3.r

-au . Ll:

pac -se

rin \1o, der' bog

anio

I;

t-+

) Concentrafia plasmaticl -este influentatii de polimorfismul genic (intre

indivizi existl o varialie de 0-2500mg/L) -nu este influentatl de v6rst6, sex gi nici de colesterolul din diet5 -are structurd asem6nltoare

)t -\'a

-+p.

s. LPOPROTEINA a [Lp(a)l

)

-il

iIn

cu LDL

Lipidele care cresc HDL scad Lp(a).

>Tll2

=35-58 ore

)Rol -inhibtr fibrinoliza in vivo - implicati in procesul inflamator

)Concluzie Lp(a)este factor de risc independent in bolile cardiovasculare. 6.

7.C.

ACIDUL URIC

Para.

) Caracteristici

generale -este marker de risc cardiovascular -este gi nu este factor independent de risc cardiovascular datorit[ legdturii lui strdnse cu al{i factori de risc cardiovascular (hiperlipoproteinemie, hipertensiune arterialE, obezitate , diabet

peo crea'l

supe asoc:

zaharat etc)

-se formeazl in urma catabolismului bazelor purinice, enzima implicat6 fiind xantin oxidaza. Enzima are structurl dimericd, cuprinde 2 molecule FAD, 2 atomi de molibden gi 8 atomi de fier qi este prezentd in majoritatea lesuturilor, predominant in ficat gi intestin. xantind + 2Oz +HzO -+ acid uric + 2

60

Oz- +2H*

Micr -prin -fact

-are rol antioxidant, este captator de radical hidroxil (HO'), oxigen singlet, inhibd peroxidarea lipidic[, neutr alizeazd acidul hipoc loro s H OC I

)

Concentrafia plasmatictr -vaiazd in firnctie de sex gi vdrstE (valori<6 mgidl la femei, inainte de menopauzi) 9i (<7 mg/dl la blrba{i), iar dupi v6rsta de 50 ani valorile uricemiei medii devin egale la ambele sexe -cuprins[ in l/3 superioari a intervalului normal (de exemplu, o valoare> mg/dl sau peste normal), determinatl un pacient cu risc de boli cardiovasculare, reprezint[ un semnal de alarm6 pentru medic. Acesta va avea obligatia s[ evalueze riscul global de boal6 cardiovasculard al pacientului gi sE ia mlsuri terapeutice -se pare cd acidul uric din antioxidant devine prooxidant in vasele modificate de aterosclerozl (in intima vaselor mari gi in interstitiul subendotelial capilar) Modalitatea prin care acidul uric format in exces, in vasele ateroslerotice, din antioxidant devine prooxidant Transformarea acidului uric din prooxidant in antioxidant, in mediul acid,

in

din

ANAi

radicali liberi intima vaselor aterosclerotice. acronim ApoptoztrA.{ecroz5/Angiogenezl sau Acidoz6- inflama{ie . Excesul de acid uric format in urma catabolismului exagerat al bazelor purinice, in condiliile unui stres oxidativ crescu! va genera anion superoxid, accentudnd modificErile oxidative locale.

bogat

ADNIARN DEGRADARE in condilii de.... ANAi acronim

Plicile ateroslerotice

se caracteizeazd printr-un mediu sdrac in antioxidanli qi bogat in specii reactive ale oxigenului gi azotului Ruperea vasa vasomm gi hemoragia intraplacd fumizeazd metalele tranzilionale ce catalizeazd, formarea speciilor radicalice

J guanind qi adenin6t

J xantinlf

l+

I

ACID URIC

Xantin

oxidazi

t

(antioxidant .)

\

\

SRO

H2o2t. anion

*r.,".n*iat --

ACIDURIC (prooxldant)

Fig.4.6 7. UAE (Raportul dintre

albumini urinari

gi

creatinin[ urinartr)

Parametrul preferat pentru proteinurie este raportul dintre albumin5 gi creatininl determinate pe o prob6 de urin6, recoltatl diminea(a gi se noteazd cu UACR sau UAE (urine albumin to creatinine ratio). Chiar dacd valoarea este incadratl in limitele normalului, dar la limita superioarl a normalului, existi risc crescut de glomerulopatie diabetic[ gi valori >10mg/g sunt asociate cu o evolutie mai pulin buni a stlrii de sInltate cardiovasculare.

Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/g) este considerati: -primul semn de disfunctie renald -factor predictiv de boal[ cardiovascularl gi renald

61

De exemplu, prezer(.a UAE la un diabetic inseamnd un risc dublu de morbiditate gi mortalitate cardiovasculari. Macroalbuminuria (UAE > 300mg/g ) este factor predictiv de morbiditate gi mortalitate prin

boali cardiovasculard.

-{Iq

... -C,

in ghidurile medicale, microalbuminuria este menlionat6 gi sub denumirea de excrelie modestd de albumini urinarl (modestly urinary albumin excretion) gi are o valoare de 30-300 mg/dl,

^1

iar macroalbuminuria (high urinary albumin excretion) gi are o valoare >300mg/g.

r..-l

Mai multe studii subliniazl importanfa de marker surogat al disfuncliei endoteliale pentru UAE. UAE se asociazS cu dislipidemia, rezistenfa la insulinl, inflama]ia qi un status protrombotic. Exist5 o reialie de asociere intre UAE gi hipertrofia ventricularE stangd gi ambii

,!F-

parametrii au valoare predictivi pentru morbiditatea gi mortalitatea cardiovasculard.

de risc cardiovasculari? Care sunt factorii modificabili gi care

nu?

Factorii principali de risc cardiovascular sunt: Vdrsta mai mare de 45 ani la bdrbali, si mai mare de 55 ani la femeie Statusul fumItor

\-aii

-Di ---i_ !ilu

J3.

lnlla ^-.1Lc)

irprc'

HTA (>140/80 mmHg) Colesterolemia total[ (>200 mg/dl) Diabetul zaharat

.{:e:t

Antecedente heredocolaterale (tatEl cu boalS cardiovascularl la mai pufin de 55 ani gi mama cu boal6 cardiovasculari la mai pu{in de 65 ani).

Factorii nemodificabili sunt mai pu{ini decat cei modificabili. Cei nemodificabili sunt: varsta, sexul masculin gi antecedentele heredocolaterale. Femeile dupl menopauzl au acelagi risc ca birbatii. Pand la menopauz5, femeile sunt protejate de bolile cardiovasculare de cdtre eshogeni. Factorii modificabili constau intr-un control bun al valorii TA, in corectarea profilului lipidic, in renunlarea la fumat.

* Care sunt factorii secundari

Sii

S.rio

htrnnnAnr coMENTATE * Care sunt factorii principali

SI

l.-

de risc cardiovasculari?

Factorii secundari sau clasa aIIa de factori de risc cardiovascular trebuie c5utaJi, dup5 cum

r:ru; t-t.9.i L4

Ova t:t^.uir3i

-

C:.,lr

urmeazd:

Din i

'

pesle

CAC (calcificarea de artere coronare) -la adulli asimptomatici cu risc intermediar (10% isc calculat Framingham). CAC (calcificarea de artere coronare) -la adulli diabetici, peste 40 ani. O valoare peste 300 unitfti Agatson are semnificalie patologici. ' microalbuminuria, la pacientii asimptomatici, cu HTA sau diabet zaharat; prezenla ei inseamn[ boal[ endotelialS vasculari gi risc de boal5 cardiovascularl 20Vo

'

Proteina C reactiv[ crescuti : >2mglL la bdrbalii peste 50 ani sau femeile peste 60 ani, cu LDL colesterol peste l60mgldl;la aceqti pacienli se recomandd inceperea statinelor ' ClMT-carotid intima media thickness, marker de preaterosclerozd,,la adullii asimptomatici cu risc intermediar (l0%o - 20Va risc calculat Framingham). ' Electrocardiograma de repaus (ECG) la pacienlii asimptomatici, cu HTA sau diabet

+ Cor

LDL Subi<

trigli, acid

!entr Subie

zaharat

trigli,

*

acid \ entr

Ce diferenlE este intre algoritmul Framingham gi algoritmul SCORE?

Algoritmul Framingham (folosit in USA) face o estimare pe 10 ani a evenimentelor cardiovasculare (IMA, stroke). O valoare mai mare de 20% reprezintd risc crescut. 62

Subie

mgh,

Algoritrnul SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation, folosit in Europa) face o estimare pe 10 ani a evenimentelor fatale cardiovasculare. O valoare mai mare de 5o/o reprezint6 risc crescut.

* Ce este algoritmul UKPDS? Algoritmul UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) face o estimare pe termen lung a evenimentelor cardiovasculare, la diabetici. Etnia, varsta, sexu1, statusul de fum6tor, durata diabetului, prezenta sau absenta fibrilafiei atriale, valoarea HbAlc, valoarea TA sistolice, concentralia colesterolului total gi a HDL-c sunt incluse. O valoare mai mare de 207o

reprezintl risc crescut.

* Care sunt markerii surogat ai disfunctiei endoteliale? Valoarea mare seric6 a leptinei, valoarea mici a adiponectinei gi proteinuria sunt markerii surogat ai disfunctiei endoteliale.

* Diversitatea insuficientl a florei microbiene poate fi considerat[ factor de risc cardiovascular? Da. Disbioza cre$te permeabilitatea mucoasei intestinale care se frnalizeazd cu un sindrom inflamator sistemic. Inflamatia contribuie la procesul de aterosclerozd. De asemenea, flora intestinal[ influenteaz6 metabolismul acizilor biliari, care contribuie la digestia gi absorb{ia lipidelor alimentare, avand r[sunet pe profilul lipidic plasmatic. * Cum ne dim

seama

cI un pacient

are aterosclerozE?

Ateroscleroza inseamnl pierderea elasticitdlii vaselor sangvine gi incdrcarea lor cu grlsime (ateroame). La auscultalia cu stetoscopul, prezenta suflului pe artere (carotide, femurale) sau vizualizarea ecograficd a plScilor de aterom pe carotide sau un indice gleznd/brat mai mic de 0.9 sunt cateva exemple. x Care sunt markeri surogat de preaterosclerozd?

O valoare mare CIMT (carotid intima-media thickness:grosimea intimd-medie carotidiani) determinatl ecografic pe artera carotid[ sau o valoare micd FMD (flow mediated dilationdilatalia mediati de flux, pe artera brahiall).

* Cum se calculeazl nonHDL-c ? Din colesterolul total se scade valoarea HDL-c. Valoarea normal6 a nonHDL-c este cu 30mg peste tinta terapeutic[ a LDL-c. Dac[ LDL-c trebuie sd fie 100mg/dl la pacient, nonHDL-c nu trebuie sd dep[geasc[ 130mg/dl.

* Comenta{i cazurile urmitoare la care s-a pus diagnosticul de infarct miocardic acut. Calculati LDL pentru frecare caz. Subiectl: varsta 39ani, blrbat fhr6 HTA, flrd diabet zaharat, colesterol total 243mgldl, trigliceride 258 mg/dl, HDL 38mg/dl, glicemia la internare I47 mg/d| fibrinogen 345 mgldl, acid uric 8,4 mg/dl, raport CK-MBICK|:10% la 6 ore de la debut durere, frac1ia de ejecgie ventricul stang25Vo. Subiect2: varsta 38ani, bdrbat fbrd HTA, cu diabet zaharat, colesterol total 184mg/dl, trigliceride 232 mg/d| HDL 26mgldl, glicemia la internare 336mg/dl, fibrinogen 477 mgldl, acid uric 8 mg/dl, raport CK-MBICK|:30% la 12 ore de la debut durere, fractia de ejectie ventricul stang25Vo. Subiect3: varsta 61ani, b5rbat cunoscut cu HTA, cu diabet zaharat, colesterol total l58mg/dl, trigliceride 167 mgldl,IIJ)L Z4mgldl, glicemia la internare 145mg/dl, fibrinogen 769 mgldl, 63

acid uric 6,5 mg/dl, raport CK-MB lCKt =l6Ea la 14 ore de la debut durere ng/ml, fracJia de ejeclie ventricul stang35o/o.

iar

troponina 4.6

GR]

col

Primii doi pacienli au fbcut o boal[ cardiovasculartr (IMA), cu toate cI sunt tineri. To{i pacienlii au dislipidemie gi frapeazd valoarea foarte mic[ a HDL. Acidul uric este crescut, iar

f.

in

markerii inflamatori sunt mari (mai ales la ultimul). Afectarea ventriculard este semnificativI, FE fiind mici. Valorile LDL-c sunt: pt subiect I este 153.4 mg/dl, pt subiectul 2 este lll,6 mg/dl, iar pt subiectul 3 este 100,6 mg/dl.

* Pacient in varsti de 54 ani, blrbat, AHC diabet zaharat, fum6tor, consumator de alcool, IMC 34kdm2, circumferinta taliei 105 cm, TA 160/100 mmHg, glicemia a jeun 110 mg/dl, colesterol total 240 mg/dl, HDL-c 39 mg/dl, LDl-l40mg/dl, TG 490mgldl. Calcula{i ca}i

2,A TN=

factori de risc cardiovascular are? Pacientul are cel pulin 6 factori de risc cardiovascular: varsta (peste 45 ani la bdrbati), sex masculin, HTA, hipercolesterolemie, AHC pozitive, fum5tor. Pacientul are, de asemenea, qi sdm. metabolic care

ii miregte riscul

de boal6 cardiovascular5. Pacientul este ca o ,,bombd gata de viald (diet[, sport), pierderea din greutate,

3.

Al

s[ explodeze." Controlul TA, schimbarea stilului

fibrali, acizi gragi Omega-3, aspirina sunt recomandate. *Pacient

in varsti de 55 ani, la 42 ani a a!'ut IMA, are diabet zaharat tip 2, AHC boal6 coronariand, TA 152/90 mmHg, suflu pe carotide, atorvastatin 80 mg/zi, colesterol total 155mg/dl, HDL-c 32mgldl, TG 252 mg/dl, LDL-I 12mgldl, Lp(a) 4}mg/dl. Ce medicatie trebuie asociati statinelor? Pacientul, degi are valorile colesterolului total gi LDL-c mici, controlate, el are Lp(a) mare care ii cregte mult riscul de boal[ cardiovasculard. Trebuie sI i se asocieze Niacinl pt sclderea Lp(a). Dupi ghidul vechi al dislipidemiilor, LDL este la tint[ (-70mgidl), dar nonHDL e mare la acest pacient l23mg dl gi ar fi trebuit si fie maxim lO0mg/dl. *Depresia are leglturd cu evenimentele cardiovasculare? Da. Cei cu tensiune arterial[ sistolicl mare gi depresie au risc cu 83% mai mult de a face evenimente cardiovasculare, fa{[ de cei fErI depresie gi fbrl TAS mare. Curios, dar gi cei cu TA sistolic[ foarte mic[ qi depresie au risc cu 36Vo mai mult de a face evenimente cardiovasculare. Prescribe a nap. Cei cu TAD mare gi depresie nu au risc mai mare de evenimente cardiovsculare. *Este bine ca medicii sd "prescrie" un somn scurt pacien{ilor? Da, un somn scurt dup[ masa de pranz reduce evenimentele cardiovasculare

4. A1

5.A plasr

6.C influ

at

5Vo.

/.ru

64

GRILE COMPLEMENT GRUPAT (A- 1,2,3;8-1,3;C-2,4;D-4; E- toate false

sau toate adev6rate)

L intr-un infarct miocardic, in celulele miocardice au loc urm6toarele procese:

1. 2. 3. 4.

concentratia Ca2* cregte, cu efecte aritmogene lizofosfolipidele formate din fosfolipidele membranare au efect aritmogen acidul lactic se acumuleazl, scbzdndpH-ul celular gi crescdnd osmolaritatea glicoliza este anaerobi, iar concentratia ATP este scdzuti

2. Alegeli

afirmaliile corecte, ludnd in considerare urm[toarele notatii (TP:test pozitiv, TN=test negativ, EP=test fals pozitiv, FN=test fals negativ): sensibilitatea unui test de laborator este dati de relalia TP/(TP+FN) * 100 mioglobina are specificitate l00Yo in infarctul miocardic acut specificitatea unui test de laborator este datl de relalia TN/(TP+FP) x 100 troponina I are specificitate 100o/o in infarctul miocardic acut

1. 2. 3. 4.

3. Alegefi afirmaliile corecte referitoare la troponinele sangvine: sunt factori de risc pentru mortalitatea cardiac6 sunt utilizate pentru detectarea reinfarctizdrii au valoare predictiv6 in sindroamele coronariene acute

1. 2. 3. 4.

au valori crescute dupi eforturi fizice intense, deoarece sunt eliberate din complexele contractile, intracelulare

4.

Afirmaliile corecte

1. 2. 3. 4.

despre testul mioglobinei sangvine sunt: are o sensibilitate mai micl decdt CK-MB pentru diagnosticul de IMA are specificitate scizut[ pentru infarctul miocardic acut se efectueazila cel pu{in 6 ore de la debutul IMA este utilizat pentru diagnosticul precoce ai infarctului miocardic acut

5. Alege{i afirma}iile corecte, care caracterizeazd PAI -1 (inhibitorul

I

al

activatorului

plasminogenului):

1. 2. 3. 4.

are rol antifibrinolitic are o variatie diurn[ sangvinl este factor de risc cardiovascular are ca surse endoteliui vascular qi trombocitele

6. Concentratiile sangvine ale PAI-I (inhibitorul

I

al activatorului plasminogenului)

sunt

influentate de:

1. estrogeni, care ii scad valoarea 2. polimorfismul genei PAI-I 3. hipertrigliceridemie, hiperglicemie, hiperinsulinemie, angiotensina II, cu efecte 4.

7.

inductoare perioada de zi, valorile mari inregistrinduse in primele ore ale diminetii

Afirmaliile corecte:

1.

2.

testul PCR nu este util pentru screeningul riscului cardiovascular deoarece valorile normale sunt cuprinse intr-un interval foarte larg testul PCR nu este util pentru screeningul riscului cardiovascular deoarece valorile

3. 4.

interferl cu procesele inflamatorii acute PAI-I are rol anticoagulant Concentratia plasmatici a acidului uric variazd in frrnctie de sex gi vdrsti 65

8. Afirmatiile corecte despre valoarea izoenzimei CK-MB serice sunt: cregte in primele 4-6 ore de la debutul IMA

1. 2. 3.

4.

15. Ce n 1

detecteazlreinfarctizarea

este utilizattr ca marker catdiac de primE linie, considerrind costul crescut al

J

raportattr la valoarea CK total5, are semnificatie patologici (IMA) c6nd este peste 50lo

4

9. Durerea din IMA determind o cnncentale crescutl de catecolamtne circulante care av ca efect: stimuleazi secre{ia de insulin[ din pancreas inhib[ receptorii p (beta) ai miocardului stimuleaz[ glicogenogenezahepaticd stimuleazd lipoliza, care are drept consecintl cregterea concentraliei plasmatice a acizllor gragi liberi

1. 2. 3. 4.

10.

16. Fac

2 J,

4,

acizii gragi liberi, albuminele modificate de ischemie gi mieloperoxidaza sunt exenple de biomarkeri modemi pentnn detectarea ischerniei qi pentu stratificmea riscului ir,1 sindromul

cardiova

L 2.

conrnarian acut

3.

valorile mari plasmatice ale homocisteinei sunt benefice deoarece aceasta deriv[ 3.

4.

din metionind, un aminoacid esential lipoproteina (a) inhibA fibrinoliza NADPH oxidaza din celulele endoteliale are rol antioxidant gi creqte concentralia

4.

18.

de NADPH

1.

3. +.

CAZCL

este sintetizatl de adipocite

Rlspunsr

Un birbr

12. Factorii qi sensul in care acegtia influenleaz6 HDL plasmatic sunt: fumatul gi sedentarismul scad HDL

1. 2. 3. 4.

implicat

estrogenii cresc HDL

urmi cu

efortul fizic moderat, zilnic (plimberi de 30 minute) cregte HDL alcoolul consumat zilnic, in cantititi moderate, scade HDL

1.Ce dat

1)

13. Efectele ,,malefice" ale excesului de homocisteini sangvin[ sunt descrise astfel: are efecte toxice pe celulele endoteliale, determin6nd apoptoza acestora gi hipertrofia cre;te calciul in celulele musculare netede vasculare,

l. 2.

determin6nd

acestora

3. 4. 14.

modificl LDL prin homocisteinilare, favorizdnd formarea celulelor spumoase implicit ateroscleroza

gi

3. 4.

Pacientul heredoco

1)

odat[ cu cre$terea concentratiei plasmatice

status

2) valor 3) valor 4) antec

AY:161r

proteina C reactivl ste sintetizatii de ficat sub actiunea citokinelor fosfolipaza A2 lipoprotein asociatl hidrolizeazd LDL, cu consecinte benefice cardiovasculare riscul relativ de mortalitate prin boli cardiovasculare, la un pacient cunoscut cu

boali

r

2. Ce anr

cregte oxidul nitric din celulele endoteliale

Afirmatiile incorecte sunt:

1. 2,

Afirn 2.

I l, Afirmaliile corecte despre Lp(a) sunt: 1. lipidele care cresc HDL scad Lp(a) 2. valorile sangvine nu sunt influenlate de colesterolul din diet[ 3. este factor de risc independent in bolile cardiovasculare

4.

1

I

17. Car

Afirmaliile corecte sunt;

1.

2

troponinelor

activi

2) activi 3) activi 4) activi S-au del

a

aceste en

homocisteinei acidul folic administrat in bolile cardiovasculare are efecte benefice deoarece cregte conversia metioninei la homocisteini

3. Ce rel

cardiovascularI, cregte

66

1)

Infar< cresc'

15. Ce

nu cuacleraeazf, efectele angiotensinei II: 1. activeazd sistemul nervos simpatic

2. 3. 4.

gi

cregte eliberarea

de adrenalinl

din

medulosuprarenald

stimuleaz[ setea gi eliberarea de vasopresind stimuleazi vasoconstrictia scade secretia de aldosteron

16. Fac parte din criteriul diagnosticului de sindrom metabolic: 7

l.

glicemia 2 110 mg/dl

2.

TA > 130/85 mgHg

3. 4_

trigliceride serice ) 150 mg/dl circumferinla taliei mai mare de 102 cm la blrbati

l'7. Care dintre valorile

plasmatice de mai

jos

gi mai mare ca 88 cm

corespund unui

la femei

risc crescut de

boalS

cardiovascular6?

1. 2. 3. 4.

homocisteina 5 pmoli,/L, Ia o femeie fumdtoare HDL colesterol 46 mg/dl, la un bdrbat nefum[tor acidul uric 3 mg/dl Ia un pacient hipertensiv LDL colesterol 115 mg/dl qi colesterolul total225 mg/dl, la un pacient cu diabet zaharat

18.

Afirmaliile false

1. 2. 3. 4.

despre PCR sunt: valoarea plasmaticl crescut[ reflecti prezenla pl[cilor aterosclerotice instabile este eliberatS din focarele inflamatorii ce reprezint5 locul ei de sintezd este implicatl in procesele inflamatorii gi in trombozd eliberatd din macrofage, inhibi complementul

CAZ CLINIC R[spunsuri de tip complement grupat:

Un birbat in vdrstl de 60 ani, policontuzionat in urma unui accident rutier, in care a fost implicat ca gofer,

se

prezint[ la camera de gardi penku o durere toracicd. Durerea a debutat in

urm[ cu 6 ore, imediat dup6 accident. l.Ce date cerefi obligatoriu la anamnezd, inafari de cele legate de caracteristicile durerii? 1) statusul fumltor/ nefumf,tor 2) valorile TA, tratamentul HTA dacd i-a fost recomandat

3) 4)

valorile lipidelor sanguine antecedentele personale gi heredocolaterale

Pacientul este fum6tor, hipertensiv , cu tratament eficient contra HTA , fbr[ antecedente heredocolaterale gi personale semnificative. La camera de gardi TA=120175 mmHg,

AV:76lmin, iar ECG

gi radiografia pulmonarf, au aspect normal.

2. Ce ana\ze enzimatice cerefi la laborator?

l)

2) 3) 4)

activitatea CK-MBI activitatea TGO; activitatea LDH 9i a izoenzimei LDHr; activitatea CK total

S-au determinat:

CKtotal=|}sjwL,

CK-MB=30IJL/I-, TGO=[20UUL, LDH=4NUIfi-. toate

aceste enzime avdnd activitAli peste normal. 3. Ce reflecttr aceste valori?

1) Infarct miocardic acut pentru cd CK total este mult crescut; 67

peste valorile normale, cu CK-MB

a

2) Infarct miocardic

subacut, avdnd in vedere LDH crescut gi cd acesta cregte la 3 zile dupl debutul infarctului 3) Consumul cronic de etanol, pentru cd TGO este peste normal 4) leziuni ale musculafurii scheletice, pacientul fiind policontuzionat

4. Ce atitudine adoptafi ca medic? 1) internafi pacientul, la cardiologie, cu diagnosticul de sindrom coronarian acut 2) informafi polilia , avdnd in vedere cd pacientul a fost implicat intr-un accident rutier 3) internafi pacienful, la cardioiogie, cu diagnosticul de infarct miocardic subacut qi cereti CKMB in dinamicd pentru a observa reinfactizarea 4) il asigura{i cI nu sunt probleme cardiace, dar il mai re{ine}i cdteva ore avdnd in vedere factorii de risc cardiovascular ai pacientului gi cereti valoarea activitalii enzimelor in dinamic6 NASPT-iNS

LA GRILE

1E

2B 3B

4C 5E 6E

7D 8E

9D 10B

11A

12A 13A

t4c 15D 16E

t7D

t8c nAspTTNs LACAZCLINIC

1)E, 2)E, 3)D, 4)C

68

CAP.S.INDICATORI BIOCHIMICI iN BOLILE RENALE Rinichiul are trei roluri majore: excretor/detoxifiant, homeostatic hidro-electrolitic gi :ndocrin. in plus, mai prezintl gi alte roluri minore: metabolic, etc.

FI,'NCTIILE RINICHILOR

ABEL

Fu

lrii lor

iile rinichilor si consecintele

FL-NCTIILE RINICHILOR

C

ONSE CINTELE D E RE GLARI I LOR ,E

Id

FUNCTIE DETOXIFIANTA WA EX URIN Excrelia urinard a rrtoxinelor' uremice: Acumularea ,rtoxinelor' utemice in

sdnge:

finali ai proteinelor Si aminoacizilor tcompu;i azotali proteici): creatinind, uree, ttanidind Si derivali de guanidind, creatind, icid guanindinsuccinic - to'ali Si hipurali - catabolilifinali ai acizilor rucleici - catabolilifinali ai aminelor alifatice

s

- acid oxalic

I,DH)

-cataboli1i

- mioinozitol (precursor al unor fosfolipide,

cu

produSifinali avansali de glicozilare

-

glucuronoconjugali

anomalii ale funcliei plachetare prin III plachetar

datoritd acidului guanidinsuccinic - depuneri tisulare de acid oxalic; acidul

oxalic este inhibitor enzimatic (ex. pt.

-

hipermioinozitolemie- posibild la dezvoltarea

progresia polineuropatiei

(ex.

in

cazul

sindromului uremic

-scdderea toleranlei

ruedicamente hidrosolubile

crescutd,

eruric emie

cdderea activitdlii factoru lui

qi

- inhibitori ai acliunii somatomedinei Si insulinei

-

-

[uree]r",

re atininemie, hip

neurotoxicitate; contribuie

un efect specific pe conducerea nervoasd) - fenoli, benzoati, indoli, poliamine -

hiperc

digoxina,

gentamicina, etc.)

la

incdrcarea cu

glucozd (rezistenla la insulind)

-

int
intoxicalie digilalicd, ,E

etc.

)

DETOXIFIANTA WA METABOLIZARE XENOBIOTICE - catqbolismul medicamentehr via procese - creste riscul toxicitdlii medicamentelor prin de hidroxilare, glucuronoconjugare, acumularea lor in organism datoritd unei FU,

sulfatare, metilare, etc. I, E HOMEOSTATIC,

catabolism renal scdzut

Homeostazia electrolililor (Na*, K*, Ct, HCOi, Ca2*, Mg2*, HPOI /H2PO.)

T u lb ur dri ele cto litic e -creSterea lncdrcdturii totale de Na*, Cl', HCO| a orsanismului

E c hilib

rul

-

T ulb ur dri acido-b azie e

ac ido - b azic

Balanla hidricd

III) FUNCTIE ENDOCRIN sediul sintezei Si secreliei urmdtorilor

Alterarea osmolaritdlii serice Si urinare, a volurnului de lichid extracelular

-

anemie normocitard,

normocromd,

hipoproliferativd

hormoni: - eritropoetind - renind

- implicat in

sinteza Si secrelia 1,25dihidroxi-colecalciferolului (reaclia finald cqtalizatd de cdlre la-hidroxilaza renald) - influenleazd indirect alte glande endocrine (modificare cleareance qi degradare hormoni):

- hipo - /hipertensiune art eriald - tulburdri ale absorbqiei calciului digestiv

- cresc nivelurile

plasmatice

din tubul

ale

hormoni polipeptidici (PTH,

multor

insulind,

glucagon, LH, prolactina)- nu doar din cauza scdderii catabolismului lq nivel renal, ci qi din cauza cresterii secretiei 69

1)

catabolismul hormonilor peptidici (ex. insulina, proinsulind glucagon, STH, LH, prolactina, gastrind)

- pseudodiabet azotemic datorat rezistenlei la

2)

-scade necesarul

catabolismul

unor hh steroizi:

catabolismul estrogenilor

via

(catecol-O-metiltransferaza) renald

metoxiestradiol, metabolit antian4io genic s i

ex.

COMT

ctt

la

2-

insulind

a lesuturilor periferice, niveluri

- hiper antig

crescute de glucagon Si STH

de insulind al

insulino-dependenli

scddr

diabeticii

pe mdsurd ce

- osteo

creste

azotemia

renal

- nivel - anom

rol

ibil anticancero s ) IM FT]NCTIE METABOLICA p os

-

Menbolism glucidic

-

sediu secundar

sAnge

al

- anom

gluconeogenezei (gluconeogeneza renald este responsabild pentru 20-25% din produclia totald de slucozd) tn orsanism

Metabolism proteic - sintezd de aminoacizi Si schimb inter-organe de aminoacizi - captarea glutaminei qi metabolizareq ei la amoniac - captare de Phe qi eliberare stoechiometricd de Tyr; captare de Gly Si eliberare,gtoechiometricd de Ser - catabolismul unor proteine cu masd moleculard micd (ex. B2-microglobulina, lizozim, ribonucleqza, proteina Bence Jones, retinol bindine protein) Metabolism lipidic - metab olismul lip oproteinelor ( c elulele me zangiale prezintd receptori pentru LDL Si de tip scavenger)

perife

- alterarea

miocl

aminoacizilor

- haleni - facies

-

I Erzi* I Citocr,

metabolismului

cre$terea nivelului seric al

acestor proteine

cu

masd

depenc

I

-in condiliile unor disfunctrii mezangiale sau tn prezenla altor boli renale se produc glomerulare leziuni

I elcooiI d"hidr, I zpoxia I Protro, I Monoa

(glomerulopatie lipoproteicd)

amplificat de cdtre infiltrarea macrofagelor in glomerul Si

acumulare colesterolului in interiorul lor) Sctrderea funcgiei excretorii afecteazi negativ toate celelalte funcfii, via acumulare de

toxine uremice. Func(iile renale sunt interdependente, de exemplu functia hormonal[ (catabolismul insulinei) qi metabolic[ (receptivitatea la insulin6 a fesuturilor periferice, ritmul gluconeogenezei) sunt afectate de functia de eliminare, mai precis de ritmul filtrdrii glomerulare.

)

I Monoc

moleculard micd

printr-un mecanism similar aterosclerozei: formare de celule spumoase (proces

)

retenl anom

Efectele toxice ale uremiei - alterarea transportului transmembranar al ionilor: efluxul activ de Na* din celule este redusapare consecutiv exces de Na* intracelular, hiperhidratare celulard osmoticd, in paralel cu deficit de K* intracelular (paradoxal K+ seric in IRC este de obicei normal sau crescut, datorit5 acidozei metabolice care induce eflux de K+ din celule) - hipotermie - hipercatabolism care induce o stare de netolerant6 proteicl

)Aspe,

aparatu

o Cond molecui

o Meml

IV

gi pr,

incdrcdt

(ex.

ma

conribu infime).

oNue: depuner

compler

)Aspe, Debinl

cardiac. zona m(

in

cond

congesti

urinii

gi

Debitul mVmin.

ulkafiltr 70

- hipertrigliceridemie, scdderea HDl-colesterolului gi cregterea nivelurilor plasmatice ale antigenului lipoproteinei a (LPa), posibil prin cregterea neolipogenezei prin insulin[ qi sclderea epuririi trigliceridelor din circulatie datoriti sciderii activiti{ii lipoproteinlipazei - osteodistrofie renalS gi afectarea osoasl metabolici (via hiperparatiroidism secundar afect5rii renale)

- niveluri joase de estrogeni la femei (amenoree 9i incapacitatea de a duce o sarcini la termen) - anomalii cardiovasculare: insuficien{5 cardiacd congestivi gi/sau edem pulmonar secundar retenliei lichidi ene, hipertensiune, pericarditd uremici scade timpul de supraviefuire

- anomalii hematologice:

al eritrocitelor, tendint[ crecut[ la

sdngerare gi echimoze

- anomalii neuromusculare: somnolen{d, scade capacitatea de concentrare, neuropatie perifericl (inilial senzitivl, ulterior gi motorie), sindromul picioarelor nelinigtite, asterixis, mioclonii, coree

- halend uremic6, boal[ ulceroasd - facies palid teros, prurit uremic ABEL 5.2. Enzime cu rol detoxiliant existente in rinichi ( Las Enzilne faza

I

Citocrom P450 Monooxigenazd FAD dependenld microzomald Alcool- Si aldehiddehidrogenaze

Epoxid hidrolaza P ro s taglandin s intetaza Monoamin oxidaza

Enzime fuzfr

994 Enzime antioxi.dante GSH peroxidaza

II

Esteraze

N-Acetiltransferaza

Catalaza

GSH S-transferaza Tio I S -met ihr ansfe raza U D P - G luc uro no s iltransfe raza Suffotransferaza

NADPH: Quinon oxi^doreductaza Enzim el e c dil or generat o ar e de NADPH

Superoxid dismutaza GSSG reductaza

)Aspecte structurale gi moleculare importante din punct de vedere funcfional ale aparatului urinar o Condilia ca o porteind plasmatici sd poat[ traversa filtrul glomerular este sI aibe o masl molecular[ mai micl de 50.000D. o Membrana bazaltr glomerulard (MBG) are o compoziliebazatl predominant pe colagenul tip lV gi proteoglicani (in principal heparan sulfat) care au structurd polianionici. Datoritd acestei incdrcdturii electrice negative, proteoglicanii din MBG resping proteinele incdrcate negativ (ex. majoritatea proteinelor plasmatice sunt incdrcate negativ la pH fiziologic), aceasta conhibuind la faptul c5 proteinele nu ajung in urin6 in condilii fiziologice (decdt in cantitili infime). o Nu existd celule inJlamalorii in mod normal in glomerul. Prezenla lor se poate corela cu depunerea de complexe imune in glomerul, gi activarea consecutivd a sistemului complementului, care atrage neutrofilele.

)Aspecte esen(iale legate de fiziologia rinichiului Debitul sangvin prin arterele renale este de 1200 ml sdnge/min, reprezent6nd,20% din debitul cardiac. 90% din s0ngele care irigl rinichii este directionat spre cortexul renal gi doar 10% spre zona medulard renal[, fapt care explicd predipozi]ia spre leziuni ischemice ale tubulilor renali

in condiliile unui flux

sangvin renal sc5zut (ex. qoc hipovolemic, insuficienti cardiacl congestiv[). Leziunile tubulare se manifesti intii prin pierderea capacit[]ii de concentrare a

urinii

gi consecutiv prin poliurie.

Debitul plasmatic renal (cantitatea de plasm6 care hece prin rinichi in I minut) este de 650 ml/min. Din cei 1200 ml de sdnge, se formeazd prin ultrafiltrare aproximativ 125 mVmin

ultrafiltrat (care reprezinti GFR- glomerular filtration rate sau rataldebitul filtr6rii '71

glomerulare). Din cei 125 ml de ultrafiltrat, r6m6ne aproximativ

I ml urinVmn (debit urinar),

tr t-

dupi procesul de reabsorb{ie tubu1ar6.

I

) Clasificarea bolilor renale Bolile renale se pot clasifica in func1ie de partea anatomic[ afectatl in:

-

-

ld

afecliuni ale glomerulului: cauzate de anticorpi sau complexe imune afectiuni ale tubulilor: m.a. in necroza tubular[ acut[ datorat6 ischemiei sau agentilor

OBSI

cele c

nefrotoxici afecliuni ale intersti{iului

afec{iuni ale vaselor: asociate cu diabetul zaharat (arteriosclerozl hialind)

sau

hipertensiune (arteriosclerozd hialinl gi hiperplasticd) afecliuni mixte (combinalii ale structurilor anterioare), ex. afecliuni tubulointerstiliale, frecvent asocite cu infectii (pielonefrite) sau reaclii de hipersensibilitate induse medicamentos

Il.sN,

f c"k I

a,',

I

)Examenul urinii

LI

Examenul urinii este de 3 feluri: examen macroscopic, exafirne microscopic Ai examen chimic. Examenul microscopic al sedimentului indicd prezenla celulor, cilindrilor gi cristalelor. Cilindrii urinari sunt compu$i dintr-o matrice proteicl (proteina Tamm-Horsfall) in interiorul c[reia sunt cuprinse diferite celule, resturi celulare, compugi biochimici (ex. lipide), in func]ie

I

de tipul de cilindri.

I

Cilindri iau nagtere doar in tubulii renali, fiind un indicator de boal[ renall

intrinsecS. Formarea lor este favoizatA de pH-ul urinar acid qi urina concentrati (ex. deshidratare).

TESTE DE LABORATOR PENTRU INYESTIGAREA FUNCTIILOR RENALE

slomerulard - Proteinuie N

Clearance creatinind N = 90-120 (140) ml/min

- Indice de -

N = 0.8-1,2 ms/dl

Hematurie

I,srI

cu hematii cu

f: l*' ls Eri I

Ita

in afectirile glomerulare exist[ fie o

alterare

a filtr[rii, fie o alterare a

permeabilitittii membranei filtrante glomerulare, fie ambele modificIri simultan.

I

*,,

|.{A lpE

Teste Dentru functia tubulard distald

Llm

- Osmolaritatea urinard > 500 mmoli/kp - Testul deprivdrii de apd 24 h:

lro

ABEL 5.4. Teste de in

- Glicozuria

Jara

selectivitate a

N < 2 us/ml

Teste Dentru fanctiq tubulard proximald - P rot eiruurii so e c ifi c e/s e le ctiv e

t-I

N = 20-40 mp/dl microglobulina sericd

OBSERVATII.

I cin

I citi,

morfolosie anormald - Cilindrii hematici

- Uree sericd

I uo.,

mg/zi

150

proteinuriei

- Creatinind sericd

- pz

<

tr. I cittt

afu merulare pentru permeahilitatea glomerulare Teste Jiltrdrii

- GF R)

I von I ANt I

ABEL 5.3. Teste de Teste penlru viteza/debituUrata (glnme rular ultrqfiltration rate

I

Trar clart

a

tubulare

Normal: Osmolaritatea urinard dupd 24h mmoli/kg Osm. urinard/Osm.plosmaticd > 2

>

l*r l"^

700

I

LP,

72

-

- Testul acidificdrii urinare (unclia acidificdrii urinii sub pH 7.4 ti revine

Aminoacidurie

tubului distal si tubului colector)

-

Testul reabsorb1iei HCd- la nivelul tubului proximal OBSERVATII. Testele care investigheaz[ funcJia tubulard sunt mult mai pulin utilizate decdt cele care investigheaz6 func{ia glomerular5.

ABEL 5.5.Indicatori

Ii ai

renale- Analiza

urinii

S e m ni fi c atia te stului o atolo s ic

Testul

AIVALIZA MACROSCOPrcA

Culoarea normald:

galben

deschis- galben inchis

Culori anotmale pot sd apard in: pigmenli din alimente (ex. sfecld roSie)

-

- medicamente - hemoglobinuri.e sau mioglobinurie -

pigmenli biliari (bilirubind, urobilind): icter hepatic

sau mecanic- ,,urina ca berea" sau ,,Coca Cola"

Transparenld: urina normald clard V olum

normal

7 5 0 -2000mU2

e

4h

ANALIZA MICROSCOPICA Cilindrii hialini

Turbiditate: material celulqr excesiv, proteine in

urind, cristalizarea Si precipitarea sdrurilor la temperqtura camerei sau tn frisider Diabet zalwrat, diabet insipid, insuficientd renald, etc. S emn

ilic atia

te s tul ui o ato lo sic

Predominant s

din proteina

Cilindrii leucocitari, leucocite 6i bacteriurie

Infeclii urinare

Cilindrii leucocitari,

Boli renale interstiliale

leucocite

fdrd bacteriurie Cilindrii graSi, lipide libere sau corpi lipidici ovali

Tamm-Horsfoll. Fdrd

emni/i c ati e p at o I o gi c d ( ex. de s hidratare, diur etic e )

Sindrom nefrotic

Cilindrii granuloSi Si ceroSi

Boli renale avansate (cilindrii granuloSi Si apoi ceroSi rezultd din degradarea treptatd a cilindrilor celulari)

Eozinofiliuria

Sugestivi pentru nefritd interstiliald

indusd

medicamentos C

-

ilindrii e ritr o c it ari

Eritrocite cu morfolo*ie normald

Eritrocite cu

morfologie

boli plomerulare

- sugestive pentru leziuni ale tractului inferior urinar - sugestive pentru leziuni ale tractului urinar superior

qnormaldt I

,qrveuzt CHIM

S emnifi c alia test

pH normal 4.5-8

pH mai acid in dietd carnivord, infeclii urinare

Densitate normal 1.002-1.030 mg/ml (in condi1iile unei funclii renale normale); mai frecvent valori cuprinse tn intervalttl 1.015-1.025

ului

o ato

lo pic

pH mai alcalin in dietd vegetariqnd - dacd densitale urinard nu cre;te peste 1.022 mg/ml dupd 12 h deprivare apd Si alimente- capacitatea de concentrare urinard este scdzutd (unclie renald deficitard sau diabet insipid nefrogen)

- valori peste

1.035 mg/ml: glucozurie masivd,

administrare intravenoqsd de compuSi radio-opaci sau solulii de LMW dextran Urme de proteine

=

150

ms/24h

+ = 200-500m5/24h ++ = 0.5-1.5 g/24h +++ = 2-5 g24h ++++ = minimT s24h

m8n4h

T

) a

Diabet zaharat

a

msn4h

a

Cetonurie normal < 125msn4h

Cetoacidoza diabeticd, tnfometare, alcoolism

Nitrili urinarf

Prezenla bacteriilor

Pismenti biliari tn arind

semnificativ (testul este mai probobil sd fie pozitiv fn cazul bacteriilor Gram negative, ex. E. Coli) B ilirubinuria are intotdeauna semni/icalie p ato I o gicd

Sdnge in urind hematurie

1) boli glomerulare, cancer renal, tuberculozd renald

1) 2)

leucociturie Leucocituries (piuie) ANALIZA BACTERIOLOGICA Bacteriurie

:.

tn urind intr-un numdr

a

;

::

: I

2

) infectii, nefrite interstiliale

Infectii -infectii (dacdrnaimult de td colonii/ml)

OBSERVATTI TABEL 5.5. 1) Eritrocitele dismorfice sunt produse pe de o parte prin leziuni mecanice la trecerea prin membrana filtrantl glomerularl lezati gi pe de altl parte de Siftul osmotic (in timpul pasajului prin segmentul tubular). Existi o gamd variati de eritrocite dismorfice (ex. echinocite, anulocite, schizocite, stomatocite, etc) cele mai multe dintre ele nefiind caracteristice pentru boala glomerulari, putdnd fi prezente pi inf-o afectiune tubular[. O categorie aparte de eritrocite dismorfice, acantocitele, sunt corelate cu boala glomerular[ (cdnd reprezinti cel pujin 5%o drn totalul eritrocitelor urinare, acantocituria are o specificitate 98Vo pentru boala glomerulard). Acantocitele, care au o formd inelar[ qi prezinti protruziuni

-

a

:: a

veziculare. Acantocituria apare foarte rar in boala tubulard (sub ZVo).

!r

2) Stick-urile detecteazi proteinele in urinl pe baza unei reactii cu culoare cu albastru

de

bromfenol, caxe este cel mai sensibil pentru albumind, qi foarte pulin sensibil pentru globuline gi proteina Bence Jones. Testul precipitlrii cu acid sulfusalicilic este mai sensibil, putdnd detecta albumina, globulinele gi proteina Bence Jones chiar la concentrafii mici. 3) Nitralii provin din nitrali care sunt in mod normal excretafi prin urin[. Reacfia are loc doar in prezenla bacteriilor din urin6.

4) Stick-urile

detncteazd glucidele in urini folosind reaclia glucozoxidazei, care este specific[ pentru glucozS, dar care este negativ[ in cazul altor zaharide reduc6toare (ex. galactoza, fructoza). tn cazul celorlaltor zaharide reductoare se folosegte testul modificat al lui Benedict (de reducere a cuprului).

5) Prezenta leucocitelor

?n urind (leucocitele intacte sau lizate) se detectecteazd prjn reactia esterazei leucocitare. O reaclie negativd a leucocitesterazei semnificl faptul c[ o infectie urinard este irnprobabilb, iar alte teste de evidentiere a unei infeclii urinare (ex. examen microscopic, uroculturd) nu sunt necesare.

74

a:

a

-4.

1/

:

TESTE PENTRU INVE STIGAREA FUNCTIEI GLOMERULARE

>CREATININA SERICA o Surse: Creatinina serici este aproape exclusiv derivatd pe cale non-enzimaticl din creatina

in musculatura scheleticf,, degi ingestia de came poate contribui deasemenea intr-o proporfie semnificativ[ (in special carne gdtit{ procesul de gdtire transformdnd creatina din carne in creatinini). prezentd

o Cii de eliminare din organism: Creatinina sericb suferd la nivel renal un proces de filtrare giomerulari (85% din creatinina eliminatl prin urinl) qi secrelie tubularl (15%), nefiind reabsorbitd. In cazul unei insuficienfe renale avansate, creqte excretia creatininei prin tractul gastrointestinal. o Valori normale - blrbat: 0.8-1.3 mgldi (sau 77-120 pmol/l)- unii autori extind limita normalitilii pdni la

1.5

mg/dl

- femei: 0.6-l mg/dl ( sau 62-103 pmoVl)- unii autori extind limita normalitSjii pdnd la

1.3

mg/dl Pentru a transforma mg/dl in pmol/l se inmulteqte cu 88.4:

Conc (mg/dl)l (113,12110.000;= 6oo" (mg/dl) x 88.4: Conc (pmol/l)

Mai recent, pentru majoritatea studiilor clinice asupra func[iei renale se obignuieqte si

se

considere urm[toarele valori:

1) 2) 3)

"normal"- creatininemie mai micl de 1.5 mg/dl (133 pmol/L) "borderline"- creatininemie 1.5-1.9 mg/dl ( 1 33-1 68 pmoVl.) "anormali" - creatininemie mai mare sau egal6 cu 2.0 mg/dl (177 pmoVl).

o Se dozeazl dupl 12 ore de post, deoarece ingestia de carne poate cre$te cretininemia (cu maxim 30%la 7 ore dupd un prinz obignuit cu carne).

o De$i este cel mai simplu test pentru identificarea unei glomerulopatii, totsqi creatinina seficd nu este un msrker al leziunilor renale precoce (cretininemia cregte peste normal doar c6nd GFR scade sub 50%). Totugi, observarea la acelagi individ a unei cregteri a concentra{iei serice la determindri repetate, chiar in interiorul intervalului de normalitate poate atrage atenlia asupra deteriorlrii funcliei renale.

o Comparativ cu al{i parametrii sangvini care au mari varialii circadiene (ex. functie de ingestia de alimente, efort, stress, somn-veghe, etc.), creatininemia este un parametru care variazd foarte pulin in conditriile unei funclii renale stabile, variabilitatea zilnici fiind de maxim87o. ABEL 5.6. Varia Hipercretininemie

I) prin

scdderea

ale creatininei serice

Hipocreatininemie

rthrdrii

glomeralare

(scade GFR)1 . cauze renale: glomerulopatii de diverse

cauze: qutoimund, medicamentoasd

, prin cre;terea filtrdrii (ueqte GFR) o sarcinda

(ex.

aminoglicozide), etc. . cauze extra-renale: insuficienld hepoticd

(sindromul hepato-renal

din

ciroze),

insuficienld cardiacd, aterosclerozd, vomd, diaree, etc. 75

glomerulare

il) cauze independente de normald)

glomerulard (GFR

filtrarea I II) cauze independente

de

filtrarea

| glomerulard (GFR normald) o medicamente care scad secrelia tubulard I o scdderea masei moleculare

(cimetidina, trimetopim, probenecid, | - pott total prelungit spironolactona, diuretice economizatoare | - boli casectizante de K+-ex. amilorid, triamteren-, penicilina- | - postoperator meticilina2, aminoglicozide3, etc) | - tatament cu corticosteroizi . cre$terea masei musculare (ex. | - stadiul tardiv al bolilor degenerative

post) carne

realimentare dupd

.

ingestie

| musculare

I

o dupd efortfizic excesiv

o stadiul precoce al bolilor

o vegetarieni

:l L

degenerative

:,1

musculare

OBSERVATII LCreqterea creatininei serice peste limita normal6 (peste 1.3 mg/dl) apare dacd GFR scade sub la jumltate din valoarea normal[). Astfel se explicl de ce creatininemia nu este un marker pentru leziunile renale in stadiul precoce.

50ml/min (aproximativ

!w

a

[cr] ser

A- apare creiterea [crlser >N

(laGFR< 50mUmin)

B- apar simptomele fla GtrR< 20 mUmin)

a

C- necesara dializa (la GFR< 5-10 mUmin)

. Nornial

GIB. 10

40

50

60

80

100

120 mUmin

Fig. 5.1. Variafia creatininemiei in func{ie de valoarea ratei de filtrare glomerulartr (GFR)

Existi cazuri rare c6nd creatininemia nu creqte pe m6sur6 ce rata filtr6rii glomerulare

scade,

datorit[ unei secre(ii tubulare neobignuit de rapide (care se intdlnegte de obicei la cei cu masi musculard sc[zutd). De exemplu, la bdtrani, paradoxal creatininemia poate fi normal[, degi

exist[ un grad de insuficien]d renald cu sciderea filtrerii glomerulare (datorit5 glomerulosclerozei asociatl vdrtei inainiate), care ar trebui si produci o ugoarl cre$tere a creatininemiei. Explicatia valorilor normale constl in sciderea masei musculare simultan cu imb6tr6nirea, fapt care are un efect compensator de readucere a creatininemiei in limitele normale. O creatinind sericd normald nu implicd in mod necesar o funclie renald normold, tnsd variolii ale creatininemiei implicd de obicei varialii ale rateifiltrdrii glomerulare (GRF). 2. Cregterea creatininei serice apare la mai mult de 20% din bolnavii in tratament cu meticilin[. 76

a

ul

1 I

3. Conform unor studii statistice, cre$terea creatininei serice apare la aproximativ l0-20%o dintre pacientii care sunt sub tratament cu aminoglicozide, ceea ce reprezint6 utr procent mare, care atrage dupd sine necesitatea monitorizlrii funcliei renale la acegti pacienfi. Aminoglicozidele au un dublu efect nociv asupra funcliei renale: scad filtrarea glomerularl gi in paralel produc o necrozl tubularl proximali acute cu leziuni interstitiale secundare (nefriti intersilialE de patogenie alergicl sau toxic[). Sc[derea filtrlrii glomerulare se explicl prin inhibarea de cltre aminoglicozide a fosfolipazei A2 (PLA, din corticala renal6, fapt care blocheazd producerea de prostaglandine cu rol vasodilatator. Secundar scade fluxul sangvin prin arteriola aferent[ glomerularI, gi in paralel, gi procesul de filtrare.

La nivelul celulelor tubulare proximale sunt induse leziuni multiple, aminoglicozidele fiind toxice pe atat pe membrane, mitocondrii, cdt gi pe ribozomi.

: rde sub Linemia

4. in sarcin[ existd dou[ modificlri de sens contrar ale homeostaziei creatininei; cregte sinteza creatininei qi creqte viteza filtrdrii glomerulare. findnd ins6 cont de faptul cI cregterea sintezei creatininei are o amploare mai micl decdt accelerarea filtr[rii glomerulare, creatininemia va scddea la gravide fa([ de femeile neinslrcinate de aceeagi vdrst5. o Dezavantajele creatininei serice Unele metode de dozare ale creatininei serice interferS cu alfi compugi existenli in ser, gi ob{in astfel rezultate fals crescute.

se

>N

> CLEARANCE.I.JL CREATININEI o Delinifie clearance. Clearance-ul renal al unui compus reprezintd volumul de plasml epurat complet de acel compus in unitatea de timp prin eliminarea lui in urin6. ATEN}IE! Acest volum care reperezint[ clearance-ul este un volum virrual, nu reprezintd debitul plasmatic prin rinichi (sau volumul de plasm5 care traverseaz[ rinichiul in unitatea de timp). Formula de calcul a clearance-ului unui compus Z este dal6 de formula matematic[ urmitoare: Clearance Z: (concentra(ia urinari Z x debit urinar)/ concentrafia serici Z unde debit urinar: volum urhl (ml)/ timp (minute) .re

in

func1ie de tipul proceselor pe care urm[toarele situalii posibile :

1.

'e scade, cu mas[ al6, degi (datorit[

2. 3. 4.

:e$tere a

ultan cu limitele

5.

un compus le suferl la nivelul nefronului, exist[

compusul este doar filtrat glomerular (ex. inulina): Clearance

= GFR= 125

mUmin compusul este filtrat gi reabsorbit (ex. ureea): Clearance < GFR compusul este filtrat gi secretat (ex. creatinina, PAH): Clearence > GFR compusul este filtat, reabsorbit gi secretat: valoarea clearance-ului depinde de raportul reabsorblie-secretie. DacI reabsorblia este mai mare dec6t secrelia, Clearance < GFR (similar punstului 2), dacd secrefia este mai mare decit reabsorbtia Clearence > GFR (similar punctului 3). compusul nu este filtrat (ex. albumina): Clearance = 0

i varialii

o Dezavantaje din cauza clrora in prezent nu mai este recomandattr folosirea clearanceului creatininei ln practicfl. 1) Calculul clearence-ului unui compus necesittr colectarea uinii pe 24 h. La 8 a.m.

:ticilin6.

se cere bolnavului sI urineze gi aceastl urind se arunc[. ToatE urina produsl in continuare, inclusiv cea de la ora 8 a.m. a doua zi se colecteazI. '77

Complian{a pacien}ilor la acest procedeu inconvenient este mici, iar rezultatele lipsite de acuratete. S-a constat cd cea mai mare eroare in mdsurarea metabolililor din urina din 24 h provine din colectarea incorecti a urinii (ex. pacientul nu colecteazdtoath urina din 24 ore sau chiar adaugd ap5).

2) Variabilitatea intra-individuald mare. Existl. varialii fiziologice mari de la o zi la

alta (s-au raportat variafii de pdn6 la 25% in cazul Cl creatininl), ceea ce face dificil5 interpretarea rezultatului.

3) Prezenla compuSilor cetonici (ex. cetoacidoza diabeticd) Si a proleinelor in urind (ex. sindrom nefritic, sindrom nefrotic) interferd cu determinarea creatininei. Ori, mulli pacienli la care determinarea clearance-ului creatininei ar fi util6, preztntl proteinurie sau cetonurie.

4) Datorite procesului de secretie tubulari suportat de cltre creatinini, clearance-ul creatininei este o suprqestimalie a GFR reale. Aceastl diferen{E este semnificativE cdnd GFR e foarte scizut[ (< l0 mVmin) deoarece in aceast[ situalie secretia tubular[ (responsabilS de diferenJi) poate cregte compensator gi sd aib[ o contributie majord la excrefia total6 a creatininei. in plus, devine semnificativ6 gi degradarea, respectiv secrelia creatininei la nivelul intestinului.

in

locul clearance-ului creatininei,

in

clinicile specializate se folosesc metode

radioizotopice ca modalitate de eleclie pentru determinarea GFR. O alti tendin!5, este sd se foloseasc[ formule de calcul (care vor fi prezentate ulterior) prin care se estimeaz[ GFR pomind de la creatininemie gi alti parametri individuali ugor mdsurabili.

o Situatiile tn care inci se mai recomandi mlsurarea clearance-ului creatininei sunt urmltoarele: l. pacienti cu anomalii minore ale funcliei renale (la care creatininemia este normal5) 2. evahtarea potenlialilor donatori de rinichi 3. calcularea dozei iniliale a unui medicament potenJiai toxic Ai care se elimini din organism prin excreiie renal5

> CLEARANCE-UL INULINEI o Inulina este un agent exogen (polimer ai frucozei cu M:5200D, prezent in unele specii

de

anghinare, cicoare, etc. ).

o Clearance-ul inulinei este un bun estimator al GFR deoarece compusul este doar filtrat glomerular, IErd sd fie reabsorbit sau secretat. o Metoda este costisitoare, datoritd pre{ului ridicat al inulinei purificate. tn prezent, in locul inulinei purificate se folosegte polifrutozan sintetic, mai ales in studiile gtiintifice, gi mai putin in practica medicald de zi cu zi.

>UREEA o Ureea este sintetizatl in ficat 9i se elimind pe cale urinar[, suferind la nivel renal procesele de filtrare glomerulari qi reabsorblie. 40-50% din ureea filtrata se poate reabsorbi tubular (mai ales in cazul rinichilor slndtogi). Aceast[ propor{ie este redusd in insuficienta renalS avansatS. Datoritii procesului de reabsorblie tubularI, clearance-ul ureei este mai mic dec6t GFR, gi are valoarea de aproximativ 75 mVmin.

o Valorile notmale ale ureei serice:20-40 mg/dl sau 2.9-8.9 mmol,/L de Vest se folosegte in loc de uree seric6 BI-IN (blood urea nitrogen) azotul seric provenit din uree (valori normale BLTN 7-25 mg/dl)

in SUA gi Europa

78

sau

Formule de convertire a ureea serice tn BW:

Urea sericl ( mgldl-) = BUN (in mg azotldl)x 60/28 (se line cont de masa molard a ureei

M*":609/mol

Ia

gi de masa atomicd a azotului AN=14) Sau Ureea sericd (mmoVl) BIIN (mg/dl)/2.8

:

IE

o Ureea sericd este mai pulin folositoare decdt creatininemia pentru a mdsura GF'rt, deoarece este mai vulnerabill la factori independenli de GFR, de exemplu: reabsorblia tubularE, aportul

fr

proteic alimeniar, distruclii tisulare, hemoragii gastointestinale, medicamente

tti

corticosteroizi), sinteza hepatici.

ilu .u1

i.e rle

a hd

de or)

ior

rnt

iSm

de

o Ureea ca

este maifolositoare decdt creatininemia peniT"u a estima uremia. Este iegit din comun

ur bolnav cu insuficienlI renali

rcul

ulin

cronicE

s[ dezvolte anorexie gi greatd la valori ale ureei

serice mai mici de 30 mmoVl sau sE nu prezinte aceste simptome la valori ale ureei mai mari de 50 mmoM. TABEL 5.7. Variatii patolosice ale concentratiei serice de uree I) Cregtefi ak concentratiei serice de uree l. creSterea reabsorb6iei tubulare - deshidratdri (scadeJhmul urinar qi creqte timpal de contact cu epiteliul tubular)

- situalii in cqre scade debitul sangvin

renal

cardiacd, Soc, hemoragii) = azotemie prerenald - diverse cauze de stazd urinard (ex. calculi 2. s cdderea filtrdrii glomerulare - afecliuni glomerulare

prin rinichi sdndtoqi

urinari:

azotemie postrenald)

II)

ii sastrointestinale Scdderi ale eoncentraliei serice de uree - scdderea producliei hepatice - qport hipoproteic - boli hepatice cu scddetea masei de hepatocite

>RAPORTUL UREE SERTCA/CREATTNTNA SERTCA @S/CS) Valorile norrnale ale US/CS:

10-20 (dacd se exprimi concentraliile in mg/dl); 60-80 (dacd se exprim6 concenfratiile in mmoliA) OBS. Ureea sericl se exprimd ca BUN @lood Urea Nitogen). Transformarea ureeBUN line cont de masa molar[ a ureei!

o Indicatii: Raportul US/CS se folosegte pentru a interpreta o uree sericE crescutii, put6nd ajuta la diferenlierea cauzelor de azotemie: raportul creSte in azoternii Si postrenale Si tinde sd rdmdnd tn limite normale tn azotemia de cauzd scadd in unele situatii (ex. necroza tubulari acuti).

prerenale :sele

poate

(mai Lt6.

i

)

are

sau

(insuficienld

3. creSterea producliei hepatice - aport hiperproteic - hipercatabolism proteic (IMA, insuficienld cardiacd, stres, arsuri, b.febrile)

r

Itrat

(ex.

si

ABEL 5.8. Variatii patolosice ale raportului luree Raport US/CS crescut I) Hiperproduclie de uree

- dietd hiperproteicd - hemoragii digestive ( superioare) - stdri hipercalabolice (ex. infeclii

-

febr d,

rue

cro ze tisulare

rmald, desi

ser (US/CS Raport US/CS scdzut < 10

dietd hipoproteicd

inanilie dializd severe, corticosteroizi,

)

sldhire musculard amputdri

boli hepatice severe

tetracicline 79

II)

CreSterea reabsobliei lubulare a ureei @rin scdderea fluxului sangvin rmal sau cre$terea timpului ce contact al ultrafiltratului cu epiteliul tubular: azolemie prerenold sau

[ - +/- necrozd

I

tubulord

acutd

folor

postrenald)* - deshidratdri - insuficienld cardiacd (in special sub tratament cu

-

doze

nuri

)Fr

oF

geu

de diuretice)

stazdurinard

OBS. *Ureea este filtratii gi reabsorbiti in tubul contort proximal, reabsorblia fiind dependentE de GFR. Cu cdt este mia mici GFR cu at6t este mai mare cantitatea de uree absorbit[! In caz de hipovolemie GFR este redus6, iar BUN cre$te pe m6surd ce mai mult[ uree este reabsorbitl in tubulii proximali. Creatinina in schimb cregte int-un grad mai mic dec6t ureea deoarece este filtrati gi secretati, dar nu este reabsorbit[. Cregterea dispropodionati a ureei fa5 de creatininl este explica(ia cregterii raportului US/CS in azotemia prerenali.

>MEDIA CLEARANCE.URILOR UREEI $I CREATININEI

Media Cl uree gi Cl creatinin[ are avantajul cE estimeaz[ mai bine GFR dec6t clearnce-ul simplu, deoarece efectele reabsorbliei ureea qi secretiei creatininei asupra GFR se anuleaztr reciproc. Este metoda recomandatd pentru estimarea funcyiei renale reziduale la pacienlii care primesc

dializd.

Media trebuie normalizatd la 1,73 m2, preferabil folosind formula lui Gehan gi George de calcul a suprafelei corporale totale in functie de in6llime gi greutate:

> METODE RADIOIZOTOPICE

o

alternativd pentm estimarea GFR, care eviti unele neajunsuri ale altor metode (clearance-ul creatininei, clearance-ul inulinei). Metoda consttr in injectarea, de regul[ in doz6 unic[, a unui radioizotop (de exemplu se injecteazE EDTA maxcat cu srCr), care sd fie complet filtrat fdrl sI fie reabsorbit sau secretat, injectare care este urmat[ de recoltarea de probe seriate de sdnge. GFR se calculeazd in functie de scdderea radioactivitSlii serice (viteza de disparilie a radioizotopului din ser). e Dezavantaje. l) Este o metod[ costisitoare 9i necesitii precautii suplimentare in manevrarea radioizotopului. 2) Nu se poate folosi la gravide 3) Metoda este laborioas[. in stadiile terminale ale insuficientei renale, este necesar[ recoltarea de probe seriate p6ni la 24 de orc de la injectare, deoarece eliminarea radioizotopului este incetiniti in acesatii situalie patologicE.

> CISTATIN C o Cistatin C este o proteine cu masl molecular6 mic6 din superfamilia inhibitorilor de cisteinproteaze, care se filneazl glomerular. r Concentratia sericE a cistatin C este un candidat prelios pentru inlocuirea creatininemiei, deoarece este mai pulin dependentii de cauze extra-renale. o Dezavantaje. I ) Existtr variabilitate interindividual[ mai mare decdt in cazul creatininemie

(7 SYo

versus 7o/o).

2) Valorile serice sunt crescute in cazul altor afecliuni extrarenale: cancer, infec(ie HIV,

corticoterappie. 80

trans;

Deza specii

nu

se

pIstrE

c 4-v in mU

t;;

t:'"l

unde r Dezav cromo u$or a

SCT (m'z):0.0235 x H(cm)0'42u6 x G(kg)o51456

Metodele radioizotopice reprezintii

unde

folosit o

Peur

calculi o Dac

este in

stabill

E

fll

*d1 I

>FORMULE PREDICTTVE (FORMULE DE ESTIMARE)A GFR deqi una dintre primele formule intoduse, este inc6 larg folositi. Formula estimeazi clearance-ului creatininei in functie de creatininemie, v6rstii,

o Formula Cockroft gi Gault,

greutate gi sex: I

Clcr

I

I

__l ntE

;de

iin

estimat

(1i10- varsta)

x greutate x 1,2

=

x (0,85 daca

e femeie)

creatininemie

unde vdrsta se exprimi in ani, greutatea (G) in kg, iar creatininemia in pmoUll (vezi formula de transformare la pag. 95)

ine

Delavantaje: Formula Cockroft gi Gault supraestimeazl funclia renal5 ugor deterioratii, in special la indivizii obezi sau in cazul retenliei lichidiene, care rezuliat al greutilii crescute care nu se reflectii in cregterea masei musculare. in consecin{i formula este valabilS in condiliile p6strlrii unui raport normal masi musculare/greutate total5.

:-ul

o 4-v MDRD (4- Variable Modification of Diet in Renal Disease) Formula 4-v MDRD (Modificarea dietei in bolile renale) estimeazl GFR (exprimati in mUmin/l.73 m2) in funclie de creatininemie, vArst5, sex gi ras6.

)ste

azd esc

GFE.

e$imat de

rele SE

'urt,

rjie

I1.

rea ste

in-

=

186,3 x (croatinhanrie8s,4Fl'154*

,o.t"Offi*

x

(Ill

rlaca

E

neg'u)

unde v6rsta se expriml in ani, iar creatininemia in pmoUll

Dezavantaje. in cazul folosirii unei creatininemii fals crescute (ex. interferenfa Ia dozare cu al{i cromogeni), formula 4-v MDRD amplificl eroarea, in special la indivizii cu funclie renali doar ugor alterat[ (GFR mai mare). Se recomandl din acest rnotiv, ca formula 4v-MDRD si fie folositl in general la valori ale GFR estimate mai mari de 60 mUmin/1.73 m2.

o Pentru o estimare rapida a GRF, exista site-uri care faciliteazd aceasta prin intermediul unui calculator online (exemplu: http://www.kidney.org/professionalslkdoqi/gfr-calculator.cfm). e DacI se g[segte o ratii estimatl a filtrlrii glomerulare GFRe mai micl de 60 mVmin/l.73 m2 este indicat sI se ia urmltoarele mlsuri: 1) s[ se repete mlsurdtorile funetiei renale- pentru a stabili dacl funcfia renali este stabiii sau se deterioreaz[ 2) 3) 4) 5) 6)

sI s[ sI sI sI

monitorizeze presiunea arterial6 verifice daci existli proteinurie sau hematuria se reia anamneza gi s[ se identifice poten{ialele medicamente nefrotoxice se verifice semne de retentie lichidianb, hipovolemie, urin[ palpabill se supravegheze prin controale periodice se se

TABEL 5.9. Clasa de medicamente Inhibitori ai enzimei de conversie Ant iinfl amat o ar e ne s t e r o idiene Antib i o ti c e /ant iv i rale /ant ifun g i c e

de medicamente nefrotoxice Exemple

Captopril, Lisinopril Diclofenac Amino glicozide, cefalosporinc, amfotericina B, ac

,).

(O,742 daca e femeie)

Altele

ic

lov i r, .fo s c arne t, p ent amdina

Cis platinum, ciclosporina, tacrolimus, metotremt, ifusfamide (analog al ciclofosfamidci) 81

>

p2-MTCRoGLOBULINA SERrC;,

T

o p2 microglobulina este o protein6 cu masd molecularl mic[ (M: 11800 D), aparfindnd MHC I. Este prezent5 la suprafala celor mai multor celule gi in concentratii mici gi in plasm6. Este sintetizatE cu o vitezd constantd (in principal in celulele sistemului imun), exceptdnd cazurile de inflamatie sistemicl gi cancer. Este complet flltrat[ glomerular gi reabsorbitl fubular. Este catabolizatdin tubul contort proximal (rinichiul conserv[ constituen]ii importanJi din punct de vedere nutritiv sub forml de aminoacizi).

r

) ) a

:. -t

Valori normale: adulli 0.6-2.4 pglml (aproximativ 2 pglml)

.:

o Semnificafie clinici. p2 microglobulina este marker atdt al reabsorb|iei tubulare cdt Si al

.:

::

filtrdrii glomerulare,

Pacienlii cu deficit al funcliei tubulare excretf, cantitili crescute de Bz-microglobulind in urini, av6nd valori serice mai scdzutetll Pacienlii cu deficit al filtrarii glomerulare excrete mai pulinE pz-microglobulinl in urind gi vor avea valori serice crescute. La creqterea valorii serice contribuie gi un alt aspect: sc6derea GFR are drept efect gi scdderea catabolismului p2-microglobulinei la nivel tubular.

ABEL 5.10. Cauze de

de

Cauze renale mic ro plobulinei

s

cre$tere

a 0r Cauze

extrarenale

mic ro globulinei

de crestere a fr

rice - boli maligne ale sistemului limfatic (mielom

erice

- glomerulopatii

-

sence

a

leziuni tubulare datorate metalelor

grele (Cd, Hg) - rejet de trasplant renal

s e

multiplu, boala Hodgkin, limfoame

non-

Hodgkin, leucemie limfoblasticd cronicd) - boli cu componentd inflamatorie Si boli ale

sistemului imun: vasculite, boala Crohn, hepatitd, sarcoidozd, SIDAT 6n stadiul progresiv, in special la cei cu infeclii onortunistice).

:: :: :; a

:: :a;

-

:: >:

:. a

I :.: _:

OBSERVATII TABEL 1. La pacienlii cu SIDA nivelul seric al Bz-microglobulinei este folosit ca marker al eficacit5lii tratamentului antiretroviral: descregte ca rispuns la terapia cl AZT. Se dozeazd in paralel cu num5rul de limfocite CD4 pentru a estima probabilitatea ca o persoan6 infectat[ cu HfV s[ dezvolte SIDA in urmltorii 3 ani. o Avantaje. Este neafectat6 de diet[ gi masS muscularI, ceea ce o face un bun index al GFR la perosanele normale.

a

>t

R

TESTE PENTRU INVESTIGAREA FT]NCTIEI TUBTJLARE Modificdrile de laborator ale disfuncfiei tubulare sunt: 1) osmolalitate urinartr < 350 mOsmlkg (normal > 500 mOsm/kg)- urinl diluati datorit6 pierderii capacitSlii de concentrare a urinii 2) [Na*l urinar > 40 mEq/l (normal < 40 mEqA) datoritl pierderii capacitilii de reabsorbtie a Na*

3) Excre{ia fracfionattr lNalurina

r

a

natriului FENa >1 (normal <1)

lCrlplasma

UENa =

x 100

[Nalplasmax [Crtuina

82

INDICATORI GLOBALI AI FUNCTIEI RENALE MHC

>ANALIZA URIMI (vezi TABEL

eptand

sorbiti ortantri

it $i al r

urin[,

i qi vor

5.6.)

>PROTEINURIE o Proteinuria fiziologici este mai micl de 150 mgl24h. Aproximativ o jumltate din aceastl cantitate este reprezentatE de cltre proteina Tamm-Horsfail (o glicoproteini secretatl de c6tre celulele tubulare). Maxim 35 mg (sau 30Vo-40%) din proteinuria fiziologic[ sunt reprezentate de cltre albumini. Mai existd fragmente de imunoglobuline (15% din total). Se admite ci dupl un efort intens, prelungit valoarea fiziologicd a porteinuriei poate cre$te pdnl la 300mg/zi. In condilii de integritate anatomo-func{ionald a membranei filtrante glomerulare, doar proteinele cu masl moleculari mai micd de 50.000 D pot traversa membrana gi ajunge in ultrafiltratul glomerular. Permeabilitatea membranei glomerulare este invers proporfionalI cu greutatea molecular6 a proteinei (pentru albuminl 0.60lo, pentru mioglobini 75Yo). Cu toate acestea doar cantitfii infime de proteine sunt detectabile in urin6, proteinele filhate sunt reabsorbite tubular (tubulii prezintl o capacitate mare de reabsorblie a proteinelor).

GFR

o Proteinuria ortostaticd. Un caz particular de proteinurie fiziologicl este proteinuria ortostaticd. Este o proteinurie benignd asociati cu o funcJie renald normali, care apare la

z

aproximativ 5% dintre adolescenli gi adullii tineri. Se caracterizeazi prin cregterea excreliei de proteine in ortostatism gi normalizarea excretiei in clinostatism. Se datoreaz6 poziliei lordotice, care induce o presiune crescutd in vena renal6, prin intermediul presiunii exercitate de cltre ficat pe vena cavd inferioar[. Cantitatea de proteine din urind poate fi mai mare de 150 mgl}4h, dar intotdeauna este mai micd de 3gl24h. Se diferenliazl de una patologici prin faptul cI nu apare dimineafa imediat dupl trezire. Se diagnosticheazd colect6nd separat urina pe intervaiul de 16 ore de clinostatism (in cursul

:a

elom

norli

I

|

d"l

rohn,

adiul

I

,:1 I

zilei) 9i 8 h de somn (noaptea) qi compardnd rezultatele.

o Proteinurie tzolatil. Proteinuria izolati este cea care apare in condi{iile unei functii renale frr[ evidenle de boald sistemicd ce ar putea afecta rinichii, gi este asociat[ cu sediment urinar normal qi tensiune arteriald normal6. Este mai mic[ de 2f,2i. AceSti pacien{i au

normale,

un risc crescut de a dezvolta insuficien{i renald in urm[torii conkolafi dpdv nefrologic la fiecare 6 luni. sacitetii ralel cu

HIV s[ GFR la

l0 ani,

gi din acest motiv hebuie

o Mecanismele proteinuriei 1) defecte renale

a) defecte glomerulare- permeabilitate glomerular6 crescuti (ex. albumina)

b) defecte tubulare- reabsorb{ie tubularl impiedicati sau depigitl pentru proteine care se filtreaz[ in mod normal glomerular (ex. o,1-microglobulina, p2-Microglobulin, RBP sau Retinol binding protein) 2) prezen[a in ser a unor proteine anormale cu masl molecularE mai micd de 50.000D (ex. paraproteina Bence Jones) 3) secretia de cdtre nefron sau epiteliul tractului urinar (ex. proteina Tamm-Horsfall)

diluatl

titii

de

o Clasificarea proteinuriilor

D funcfie de tipul defectului renal: - proteinuii glomerulare (permeabilitate crescut[ a membranei filtrante glomerulare) - proteinurii tubulare (defecit de reabsorblie tubulard) II) funcfie de tipul proteinelor prezente in urini - proteinurii neselective: pattem-ul proteinelor din urin[ este similar celui plasmatic (sunt proteinurii glomerulare in cazul unor leziuni avansate ale membranei filtrante glomerulare) 83

-

proteinurii selcctive sau specifice: doar proteine cu masl moleculari mai mic[ de 50.000 D apar in urinl (sunt proteinurii tubulare sau proteinurii glomerulare in stadiul

.Af

precoce ale leziunilor membranei filtrante glomerulare) Se poate calcula un

indice de selectivitate [S, conform formulei:

N=

0rsconaw)

r lff)

U"tU,r-io.6WfW;

Cu c6t indicele de selectivitate are valori mai mici, cu atit leziunile sunt mai mici. Dacd IS<157o- proteinurie cu selectivitate inalti DacI IS>307o- proteinurie cu selectivitate redus6 (aceste valori apar in cele mai multe afectiiri glomerulare, exceplie glomerulonefrita cu leziuni minime, care este o cauzd frecventi de sindrom nefrotic la copii)

III) funcfie

-

-

de persistenfa proteinuriei proteinuie tranzitorie ( dacl la testul cu stick se g6se$te inilial proteinurie **, trebuie repetat cel pufin de 2 ori luna urmdtoare gi dacl din nou e glsit negativ : proteinurie

tranzitorie): nu are semnificalie patologicE; proteinurie persislentd (dacd inilial este ++, iar la repetare de cel putin 2 ori luna urmetoare este glsit sau ]--H, est€ o porteinurie persistenti gi trebuie efectuatii o analizl cantitativl pe urina din 24h): semnificatie patologicl

.H

o Electroforeza proteinelor urinare Este cel mai bun test pentru identificare proteinelor Bence Jones (care nu sunt detectate cu stick-ul). Proteine relevante din punct de vedere diagnostic sunt: - IgG (GM 150.000 D) - Albumina (GM 66.000 D) - ol-Microglobulina (GM 33.000) - p2-Micmglobulin (GM 12.000) - RBP sau Retinol binding protein (GM 21.000 D) - languri u$oare de imunoglobuline (ex. proteina Bence-Jones) (GM 22.000 D)

AZO

o

Te:

azotal asocii o Ter asociz

din

n,

tardiv

aprox: supral

nefrot

in

ge,:

mai n sever

GFR r pacier SIND, o Sint

o Afecfiuni renale care pot fi cauzl de proteinurie

ABEL 5.11. Teste utile Afectiunea slomerulonefrite kx. streptococicd) - sindrom nefrotic -

- mielommultiplu

al cauzei oroteinuriei Teste utile oentru diasnostic

- albuminemia, lipidemie, colesterolemie electroforeza Drotenelor serice si urinare

- liliazd urinard uricd gi boald rub ulo int e r s til i al d s eannd ar d

- uncemte

- boli rerale structurale -

- ecosralie qbdominald - plicemie

(se asociazd ca proteimtrie

hepatite

diabet zaharat - infeclii HIV, hepatitd B, hepatitid C

diferential

. ASLO

- HN,

de vin agravE

o Sind

VDRL, teste serologice pentru

slomerulard) - boli sistemice cu afectare renald (ex. LES, sarcoidozd)

oBs. (GFB

proteir plasmz

Ac antinucleari, radiografie de torace

84

Ide rdiul

o Afecfiuni renale care pot sI nu se asocieze cu proteinurie - stenozI de arter6 renali - obstucfie tract urinar - pielonefriti

- litiazi urinard - rinichi polichistic - insufi cienla prerenalE - tumori renale

AZOTEMIE YERSUS UREMIE t6ri

o Termenul de azotemie (in

traducere ,,azot

in

s6nge") se folosegte cdnd existi

o retenlie

azotatl decelabilE paraclinic prin analize de laborator, dar nu existi inc[ manifestiiri clinice

buie rurie

luna

ltii o

ecu

asociate ei. Este un termen pu biochmic Ai nu implic6 vreo simptomatologie. o Termenul de uremie (in taducere ,,urini in s6nge"), se folosegte ctnd existl semne clinice asociate retenliei de compuqi azota\i in sdnge. Uremia evidentd apare cdnd GFR scade sub 20% din normal (stadiul tardiv al IRC). Semnele precoce includ anorexie, letargie, iar semnele

tardive, sciderea acuitltii mentale gi comd. In stadiul mai pulin tardiv al IRC (GFR de aproximativ 20-35% din normal) pacien{ii sunt in general asimptomatici, insl in conditiile suprapunerii unui stress brusc (ex. infeclie, obstruclie tract urinar, deshidratare, mediamente nefrotoxice), apar semnele de uremie.

in general, este neobignuit ca bolnavii cu IRC sI devini uremici la valori ale creatininei serice mai mici de 700pmoVl (7.91 mg/dl). Existi qi situatii de exceplie, cdnd pacientii pot deveni sever uremici la valori ale creatininemie apropiate de 400 pmoVl (4.52 mg/dl) c6nd scdderea GFR nu este acompaniattr de cregterea creatininemiei datoritn unei secretii tubulare rapide (ex. pacientii cu mas[ muscular[ micl)

SINDROMUL NEFRITIC VERSUS ST\DROMT'L NEFROTIC o Sindromul nefritic este un nume geneic pentru un grup de boli caracterizate de: f. 2. 3. 4. 5. 6.

instalarea brusc[ a oliguriei retentie salinl cu hipertensiune arterialI edeme periorbitale

proteinurie ugoarl spre moderatii (<3.5 il24h) cilindrii hematici hematurie cu hematii cu morfologie anormal[

OBS. Modificilrile proteinuriei trebuie interpretate in relafie cu rata filtririi glomerulare (GFR): o scldere a proteinuriei e de obicei datoratli refacerii permeabilititii glomerulare (semn de vindecare), dar poate fi gi rezultatul unei sclderi a ratei de filtrare glomerulard (semnul agrav[rii defectului renal). o Sindromul nefrotic este caracterizat de:

l. proteinurie masivd > 3-3.5 gn4h 2. hiperlipidemie (cauze: L hipoproteinemia,

care stimuleazi sinteza hepatic[ de proteine, inclusiv de lipoproteine; 2. sciderea catabolismului proteic, datoriti sciderii nivelului plasmatic de lipoproteinlipazl) 3. lipidurie, cilindrii gragi (care contin colesterol 9i trigliceride) 4. hipoalbuminemie 85

de

o Afecfiuni renale care pot s[ nu se asocieze cu proteinurie

liul

- stenozl de arteri renalI - obstucfie tract urinar - pielonefriti

- litiazd urinard - rinichi polichistic - insufi cienfa prerenalE - tumori renale

AZOTEMTE VERSUS UREMIE an

o Termenul de azotemie (in

traducere ,,azot

in

sdnge") se folosegte cdnd existi

o retenlie

azotati decelabilE paraclinic prin analize de laborator, dar nu existi inci manifestEri clinice

,ule

rrie

asociate ei. Este un termen pu biochmic ai nu implic[ vreo simptomatologie. o Termenul de uremie (in traducere ,,urind in sdnge"), se folosegte c6nd exist[ semne clinice asociate retenliei de compugi ar;ot^li in s6nge. Uremia evidenti apare cdnd GFR scade sub 20% din normal (stadiul tardiv al IRC). Semnele precoce includ anorexie, letargie, iar semnele tardive, sclderea acuitilii mentale gi comd. In stadiul mai pulin tardiv al IRC (GFR de

tii o

aproximativ 20-35% din normal) pacienlii sirnt in general asimptomatici, insl in condiliile suprapunerii unui stress brusc (ex. infectie, obstructie tract urinar, deshidratare, mediamente nefrotoxice), apar semnele de uremie.

)cU

tn general, este neobignuit ca bolnavii cu IRC sE devin6 uremici la valori ale creatininei serice mai mici de 700pmoVl (7.91 me/dl). Existi qi situalii de excepfie, cdnd pacientii pot deveni sever uremici la valori ale creatininemie apropiate de 400 pmoVl @.52 mgldl) c6nd sclderea

una

GFR nu este acompaniati de cre$terea creatininemiei datoriti unei secrelii tubulare rapide (ex. pacientii cu masd muscular[ micl)

SINDROMUL NEFRITIC VERSUS SNIDROMTJL NEFROTIC o Sindromul nefritic este un nume generic pentru un grup de boli caracterizate de: f. 2. 3. 4. 5. 6.

OBS.

instalarea brusc6 a oliguriei retentie salini cu hipertensiune arterial[ edeme periorbitale proteinurie u9oar6 spre moderatl (< 3.5

g24h)

cilindrii hematici hematurie cu hematii cu morfologie anormali

Modiliclrile proteinuriei trebuie interpretate in relafie cu rata filtrtrrii glomerulare

(GFR): o sc[dere

a proteinuriei e de obicei datorati refacerii permeabiliti]ii glomerulare (semn de vindecare), dar poate fi gi rezultatul unei scdderi a ratei de filhare glomerular6 (semnul agravlrii defectului renal).

o Sindromul nefrotic este caracterizat de: proteinurie masivd > 3-3.5 gf24h hiperlipidemie (cauze: 1. hipoproteinemia, care stimuleaz6 sinteza hepatic6 de proteine, inclusiv de lipoproteine; 2. sclderea catabolismului proteic, datoritl sc6derii nivelului plasmatic de lipoprote inlipazb) 3. lipidurie, cilindrii gragi (care conlin colesterol qi trigliceride) 4. hipoalbuminemie

l. 2.

85

5. edeme (datorate hipoalbuminemiei gi hiperaldosteronismului secundar)- pentru a se instala hipoproteinemia cu edeme trebuie ca proteinuria sI fie mai mare de Sglzi (degi la o proteinurie de 5gzi, ficatul ar fi capabil si compenseze pierderile printr-o sintezd proteicd crescutd, totugi hipoproteinemia se instaleaz6 deoarece cregte catabolismul renal al majorit6{ii proteinelor filtrate 9i apoi preluate prin endocitozd de cdtre celulele tubulare renale)

-.:= ]K \

;t)

ji DI

Alte caracteristici ale sindromului nefrotic:

-

susceptibilitate crescuti

la

infecfii (datoriti sc[derii imunoglobulinelor serice

complementului seric)

-

tendinF tromboticl,

in special

ir

gi

,f, j-i

venele renale (datoriti hiperfibrogenemiei gi sc[derii

antitrombinei III) - hiperlipidemie (creqte apolipoproteina)

{<

|

n,=I

OBS. Rata

filtririi

glomerulare (GFR) poate

fi

_i-

scizut6, normall sau crescuti la pacien{ii cu

sindrom nefrotic.

i-

ABEL 5.12.

sindrom nefritic- sindrom nefrotic SINDROMUL NEFROTIC - proteinurie masivd - linidurie - cilindri srasi

SINDROMULNEFRITIC - proteinurie u$oard spre moderatd - hematurie

- cilindri hematici - edeme datorate retenliei hidrosaline

- edeme datorate hipoproteinemiei Si e r aldo s te roni s mului s e c undar - hiperlipidemie, hipercolesterolemie

oI

hip

. HTA,IRA

rNsuFrcrENTA RENALA CnOmCA

TABEL 5.13. Clasificarea insuficienfei renale cronice

1

Descriere GFR normalI (>90 mVminll.T3 m2) cu alte evidenle de leziune cronicl renalI

2

GFR ugor alteratd (60-89 rnl/min/l.73 m2) cu alte evidente de leziune cronic6 renald

J

GFR moderat alteratd (30-59 mymin/1.73 m2) GFR sever alterati (15-29 mymin/1.73 m2) IRC evidentd (GFR < 15 ml/llrin/1.73 m2)

sd.

4 5

Pierderile reversibile ale funcliei renale pot HTA prost controlati Medicamentenefrotoxice

ft

cavzate de

-; r,t

PIERDERI REVERSIBILE ALE TUNCTIEI RENALE

-

r

..1,

urm[torii factori:

-;

:: C

Deshidratare

a

Infeclii Hipercalcemie

: TNSUFTCTENTA RENALA ACUTA Gru,)

Definifie. IRA

este un sindrom

:'

clinic datorat declinului rapid al filtr5rii glomerulare:

este asociatl cu o cre$tere acutl a creatininei serice cu cel pulin 0.5 mgldUz| cre$terea ureei cu cel putin l0 mgldVzi gi creqterea potasemiei cu cel pulin 0.5 rnEqlVzi .

86

: :

TABEL 5.14.

IRA

IRA prerenald

[Na*lur < 10 (20) mEqfl Iuree]ur/[uree] ser

>

l0:

de IRA

intrinseci

IRA intinsecd [Na*]ur> 20(40)mEs/l

I

fureel ur/[ ureel ser <3

:

]

Icrlur/[crlser <20:] BWcr ser tinde sa

Icrlur/fcrlser >30:1 BUN/cr ser>15:l (10:l)

(aproximativ

l0)

fi" N in general


Osm ur/osm ser >1.5

Osm ur/osm ser

Osm ur e mai mare cu cel pulin 100 mOsm decit asm ser (> 500 mmoUkg) Densitatea ur >1.1018 s/cm3 FENa
Osm ur e aproximativ egald cu osm sericd ( ap roximativ 3 00 mmoUks ) Densitatea ur aproximativ l.l0I0 s/cm3 FENa >l (chiar tn prezenla hipoperfuziei renale)

Sodiul se reabsorbe cu aviditate pentru a comDensa hinovolemia.

Sediment urinar- normal benign (cilindri hialini transparenli) ; precipitd protein Tamnt Horsfall tn urina concentratd

Epiteliul tubular rdspunde

la

inJluenlele

hormonale

Sediment

urinar- cilindrii epiteliali sau

ciclindri granuloEi bruni

Testele reflectd incapacitatea epiteliului tubular de o rdspunde la NA, angiotensina II, al do s teron,

v as

opres ind, etc.

o Diferenfierea cauzelor de oligurie

ABEL 5.I5. Azotemie prerenald si GNA* - c onselyqrea funcliei tubulare : osmolalitate urinard > 500 mOsm/lrg [Na*J urinar < 40 mEq/l Excreliafraclionatd a natriului FENa


cauzelor de Azotemie postrenald si NTA* - al ter ar ea funcliei tubu lar e : osmolalitate urinard < 350 mOsm/kg [Na*] urinar > 40 mEq/l Excreliafraclionatd a natriului FENa > 1)

- hematurie qi cilindrii hematici in GNA, dar

- cilindrii

nu si in azotemia prerenald

azotemia postrenald

tubulari fn NTA, dar nu Si in

Legend5: GNA*- glomerulonefriti acutl; NTA- necroz[ tubulard acuti

OBSERVATII: Necroza tubulari acutl (NTA) poate fi ischemic[ (cea mai frecventi) sau nefrotoxic[ (produs[ de aminoglicozide, agenli de radiocontrast, etc.). Aproximativ 70o/o din cazurile de NTA sunt oligurice gi restul poliurice. Degi defectul primar este tubular, GFR este scdzutI in NTA datoritd: vasoconstricliei arteriolei aferente secundara leziunilor tubulare, obstructiei intraluminale cu resturi ale celulelor tubulare, presiune interstitialE crescutl prin revenirea fluidelor din lumenul tubular in spaliul intersilial datorit[ lezdrii epiteliului tubular gi membranei bazale.

CAZ CLINIC Femeie in v6rstS de 70 de ani, se interneazd pentru anurie de 5 zile (diureza sub 100mUzi), constipalie, usciciune a mucoaselor, vdrs6turi dupi ce se alimenteazd, Bolnava este cunoscutl cu cardiopatie ischemici nemanifest6 clinici, dar documentatA pe EKG (bolnava nu a aaJzat dureri anginoase tipice in trecut gi precizeazd cI nu a luat niciodat[ nitroglicerinl sublingual.), fiind in tratament cu Izosorbiddinitrat (Maycor) 9i Aspacardin in momentul internlrii. De menfionat cI a prezentat in ultimele zile nigte dureri latero-sternale st6ng spatiul intercostal V in punct frx, cu durat[ foarte lungi, de intensitate scezutI, caracterizate de cltre bolnavd ca

fiind,,dureri surde". 87

I

Examenul obiectiv indici:

-

-

tegumente palide gi infilhate, mucoase deshidratate, ragade, edeme palpebrale accentuate; temperatura: 37 .2' C aparatul respirator: murmur vesicular sc5zut difuz, raluri crepitante bazal drept sistemul cardiovascular: TA 100/60 mmHg, AV = 68/min regulat, zgomote asurzite sistemul digestive: abdomen meteorizat, diametrul prehepatic 13 cm sistemul urogenital: rinichi nepalpabili, manewa Giordano negativl sistemul nervos: orientati spalio-temporal

tNfnngAREA l: Citre ce diagnostic

faz[

ne orientiim in aceast5

a investigatiilor?

RASpUVS 1: Diagnosticele posibile sunt:

Re

- IMA cu goc cardiogen (mai pu{in probabil

deoarece starea de $oc apare la TA < 60 mmHg

qi ar avea dureri tipice)

- IRA

de etiologie neprecizati surveniti la o persoan6 in vdrstd (cu un oarecare grad de IRC asociat6 beh6ne{ii)

Continuarea investiga{iilor arat[: EKG- semne de ischemie-leziune microvoltaj in toate deriva{iile

D, :il _i

\=ri !la

in derivafiile Vl,V2 care nu se modificl in dinamic[,

Hemoleucograma la internare: leucocite 4200, trombocite 205.000, hematii 3.27 milioane, Hb 10.6 g/dl, Ht 31.7?o Indicii eritrocitari: VEM 97 pm3, fmM 32.5 pg, CmM T.5 gldl Teste de coagulare TQ 14 sec, AP 1007o, timpul Howell 80sec

r\R-i

'\t

t,r Ja!

Bilirubina serici totalI0.18 mg/dl

_1

Parametru Cr ser

Ziua

I

Ziua2 6.8

Ziua4

Ziua 3 13,6

11.9

10.

3 Ureea ser

197

173

212

9.

I 57

Na ser

130

Naurina K ser

5

132

132

85.6

89.5

5

5.5

)

I

121

20

ir-r

L{

1

134

celr

585

1003

CK

8 GPT

CK-MB

LDH Glicemia Tratament

297 Deasupra

227 Deasupra

Deasupra

pro ri r

6.2

17.2

GOT

res

t-rln

5

K urind

sili

Ob,

5 186

1

...1(

Ziua 5

pret

Deasupra

Deasupra

inta

limitei

limitei

limitei

limitei

limitei

dozabile 4034 67

dozabile

dozabile

dozabile

dozabile

86

78

83

81

Glucozd 5%

Ampicilind

Ampicilind

2mml

Ampicilind

3g

jg

Ampicilind

3g

Glucozd 1094

Glucozd 5%

Glucozd

Glucozd

aru(

1OVo

57o

met

500m1

1000m1

azol

Furosemid

4f

Maycor 2 cp

500m1

1000m1

Torecan

Maycor 2 cp

Furosemid

j

cp

88

6f

3g

i\r R\

aibt pos

prir

def;

Diureza

Torecan 3 cp

Manitol

DopamindJX

ml

Anurie

Anurie

20 mUzi

mUzi

60

Furosemi.d

6f Manitol

Oligurie

ml Oligurie

400mUzi

425 mUzi

20

Furosemid

6f 60

Manitol60 ml Oligurie 435 mUzi

Radiografia toracici: cardiomegalie, aorti cu calcific6ri parietale la nivelul butonului aortic;

gi nodulare de intensitate medie perihilar qi fi date de imagini vasculare dar gi de un sindrom alveolar asociat Refdcdnd anamneza, bolnava mai precaeazd cd a consumat Diclofenac in ultimele 2 hiluri

ectaziate, opacit[ti micronodulare

mediobazal drept ce pot

s6ptlm0ni.

ilffREnAREA 2: Care este suspiciunea de diagnostic dupl reanalizarea datelor? nASptXS 2: Insuficien{5 renali acuti deoarece cre$etera zilnicb a creatininemiei >0.5 mg, cresterea zilnicd a ureei

iNfnngAREA

>

10 nog, iar cregterea zilnicd a potasemiei > 0.5 mEq/I.

3: Ce tip de IRA prezintlpacienta?

nASpUlfS 3: IRA intrinsecd. Diagnosticul este sus{inut de urmdtoarele date: 1) Na urinar > 40 mEq/l- indic[ o disfunc]ie tubularl -NTA sau o azotemie postrenal[ (Normal: Na urinar < a0 mEqll). Azotemie postenal5 este exclus[ ?n cazul pacientei. 2) nu exist6 antecedente patologice personale de hipovolemie (hemoragie, diaree, arsuri, hiperpirexie) sau scldereavolumului circulant efectiv (insuficienla cardiac4 insuficientihepatice) 3) exist6 consurn de diclofenac in hecutul apropiat, caxe are drept reacfie advers[ nefropatie intersitialI (infiltat eozinofilic in intersitiul renal cu eozinofilie initial6), asociatli sau nu cu sindrom nefrotic, urmatii de necroz6 papilard. Obs. Diclofenacul deterrninl nefropatie interstifialtr prin dou6 mecanisme: 1) mecanism alergic (poate da gi reaclii anafilactoide, ex. spasm brongiolic) 9i 2) inhibarea ciclooxigenazei (inhibare

neselectivd

a COX1 gi COX2, ambele fiind exprimate ln rinichi), cu sclderea

sintezei

prostaglandinelor vasodilatatoare renale, survine secundar vasoconstrictie intarenall, ischemie gi necrozd tubularl acut5 (papilarl). Datoritb vasoconstrictiei intrarenale, scade deasemenea filtrarea glomerularE, scade Clff, Cl*,ClNu (invers ca in necroza tubular6 acutii, care determin[ cre$terea elimin[rii urinare de Na).

iNfRegARE 4: Cum explicafi cre$terea CK-MB peste limita dozabilll? nASpfWS +: in rinictri exist[ CK-MM 8-l}%o,CK-BB gO-92% qi deloc CK-MB. in leziunile celulelor renale, se elibereazl cantitlqli sporite de CK-BB (gi intr-o propodie mult mai redus[ CK-MM). CK-BB de provenienlE renali in prezenla CK-MM serice (normla izoenzia predominanttr in ser) formeaz[ printr-o reactie de schimb a lanfurilor o fals6 CK-MB. in infarctul renal sau necroza tubular[ acutE pot sE apar[ valori fals crescute ale CK-MB.

tNfRBnlnf

5: Cum explicati anemiapacientei? are o anemie megaloblasticl normocroml. Este posibil ca pacienta sI aibe un deficit de acid folic sau vitamina B12. Deasemenea, dat6 fiind vfusta pacientei, este posibil sd existe gi un grad de anemie datorit5 IRC asociat?i bnhdnelii. Mecanismele posibile

nASptXS 5: Pacienta

prin care apare anemia in IRC sunl sciderea sintezei eritropoetinei gi deci a eritropoezei, deficit de folosire a acidului folic datoriti inhiberii hansportului tarnsmembranar de c6tre anionii relinuti in uremie, scdderii concentratiei intracelulare de metil-tetrahidrofolat (un metabolit activ al acidului folic). S-a observat experimental cE administrarea de monoxid de azot (iar izosorbid dinitratul este donor de monoxid de azot) poate precipita un deficit de 89

vitamina B 12. Un mecanism ipotetic ar putea fi urmltorul: NO coordineazd ionii de cobalt ai cobalaminei, le poate modifica gradul de oxidare gi astfel vitamina Brz poate trece intr-o formi inactiv[ biologic.

tNfnfsaRE

6: Cum explicali imaginile pulmonare?

nASpt-tNS 6: 1) Pneumonie la bolnav in clinostatism prelungrt. 2) Dacd afatarea ranal[ e de tip alergic

(infiltat

GR

co. 1.L

con!

cu eozinofile), este posibil ca acest mecanism sE intervind gi la nivel puknonar.

Prescurt[ri GNA- glomerulonefrit[ acuti IRA- insuficien(i renal6 acutl IRC- insuficienli renal5 cronicd NTA- necrozl tubularl acut[

2,L *9,, Ana urln.

Furt 10.c crea

ciuc

inn ac!i ales

lisir

3.1

pr(

fie 90

It ai rm5

GRILE. INDICATORI BIOCHINIICI iX NOT,TIE RENALE COMPLEMENT SIMPLU

3 tip

l. Un pacient cu insuficientl cardiaci congestir,f, este sub fatament cu inhibitori de enziml de conversie. El dezvolti oligurie (diurez[ de 415 ntl/zi). Analizele de laborator indic6: Na urinar 15mEqfl Osmolalitatea urinarl 625 mOsmlkg FENa 0.7 Cilindrii hialini prezen{i in urinl Uree sericl63 mg/dl

Creatinin[ sericd 2.1 mg/dl Diagnosticul cel mai probabil este: sindrom glomerular de tip nefritic

A. B. necrozi acut5 tubulari C. D.

azotemie prerenal6

nefritiinterstitialI

E. azotemie postrenalI 2. Un blrbat in vdrsti de 73 de ani este internat cu creatinina seric[ 8.4 mg/dl (fati de 1.2 mg/dl, 1.8 mg/dl pi 3.1 mg/dl cu 3 luni, 5 s6ptim6ni gi respectiv 8 zile inainte de intemare). Anamneza arat6: diaree cronicE, alcoolism cronic, HTA controlat[ medicamentos. Pacientul urma in momentul intern6rii urmitorul tratament (inceput de cel pu{in 1 an): Lisinopril 5mg, Furosemid 40mg (2 tb pe sdptlmdn6), MgO 800mg, CaCO3 650 mg, niacinl 500 mg, vit A 10.000 u, vit C 500mg 9i un complex multivitaminic (cu 180 mg vit C). DupI internare creatinina sericl a crescut in24h la 9.1 mg/dl, gi a continuat sI creasc[ in urm6toarele 5 zile, in ciuda intreruperii complete a medicatiei. Alte analize de laborator efectuate pe probe prelevate in momentul intern[rii au indicat hipercalcemie 10.6 mg/dl, densitatea urinar[ 1.035 mg/ml. Obs. Printre reac(iile adverse ale lisinoprilului (inhibitor al enzimei de conversie cu acliune lung[) se numfuI urmltoarele: IRA, oligurie, anurie, uremie, azotemie progresivtr (mai ales daci se asociaz6 cu diuretice); acestea sunt ins6 reversibile dup[ intreruperea administr[rii

lisinoprilului. Urmltoarele afirmalii sunt false:

A. Pacientul prezinti B.

C. D.

mai mulli factori de risc pentru nefropatia indusl

de

hiperoxalurie. Diarea cronic6 se poate datora administrlrii zilnice de MgO, vit A 9i niacinl Pacientul prezintd lRC acutizati Densitatea urinarl crescut[ e datoratb cel mai probabil deshidratirii produse via diaree cronicl

E. Diagnosticul

de glomerulopatie este mult mai probabil dec6t cel de nefriti

interstilial5. 3. Proteinuria fiziologictr are urmtrtoarele caracteristici: A. are valori cuprinse in intervalul50-500 mg/zi B. este formati in cea mai mare parte din imunoglobuline gi fragmentele

lor

C. aproximativ un sfert din totalul proteinelor urinare sunt reprezentate de c[tre proteine tisulare din c[ile urinare (ex. proteina Tamm Horsfall) D. minim 30 mg din proteinuria fiziologici sunt reprezentate de cltre albumin[ E. se admite cI dupd un efort intens 9i prelungit, valoarea fiziologicl a proteinuriei fie de maxim 300 mg/zi 91

sI

4. Urmltoarele asocieri inhe rezultatul sumarului de urin[ gi o posibila afecfiune- cauzi sunt adev6rate, exceptilnd:

A. erifocite in urinl cu morfologie anormal5- leziuni ale tactului urinar superior B. cilindrii leucocitari f6r[ bacteriurie- boli renale intersiflale C. cetonurie- cetoacidozl diabeticd D. cilindrii eritocitmi- afecfiuni tubulare E. eozinofilurie- nefritl intersiliald indusl medicamentos 5. Hipercreatininemia asociati cu o rat?i a

filtr[rii

glomerulare (GFR) normalE poate

fi datoriti

urmitoarelor cauze, exceptdnd: A. insuficienJi cardiaci stadiu avansat B. cregterea masei musculare C. dietn exclusiv carnivori D. dup[ un efort fizic excesiv

E. medicamente

care scad secretia tubular[

a

creatininei

(ex.

cimetidina,

spironolactona, amilorid)

COMPLEMENT GRUPAT (A- 1,2,3; B-1,3;C-2,4; D-4;E- toate false

l. Un b6rbat in vdrstii de 36 de ani,

sau adevdrate) cu greutatea de 75 kg gi inlltimea de 1,73 m este internat in

sec{ia de nefrologie pentru investigarea cauzei unor dureri lombare. Analizele de laborator arat6 creatinina serici 1.5 mgidl. Volumul urinar din 24 de ore a fost 2010 ml. Creatininuria calculat6 pentru urina din 24 h a avut valoarea de 0.35 g/1. Urmdtoarele afirmalii sunt adevtrrate: 1. Valoarea clearance-ului creatininei este noimalI 2. Clearance-ul creatininei estimat conform formulei Coclcroft gi Gault este de 75 mVmin 3. Pacientul este in stadiul III de insuficien{5 renalI 4. Catza hipercreatininemiei este foarte probabil sclderea filherii glomerulare renale. (OBS. Se consider6 in acest caz urmltoarele limite de normalitate pentru creatininemia: 0.8-1.3 mg/dl. Masa molar6 a creatininei este ll3g/mol. Suprafa[a corporalS a pacientului s-a estimat a

fi aproximativ 1,87

m2 )

2. in cazul pacientului de mai sus, asistenta araportato eroare in timpul de colectare, care a fost in realitate de 16 ore. Cum afecteazd aceasta rezultatul: 1. Valoarea clearance-ului creatininei este normal[ 2. Clearance-ul creatininei estimat Cockroft gi Gault igi modificl valoarea 3. GFR normalizatIla suprafafa corporalE nu igi modificl valoarea 4. Cauza durerilor lombare este foarte probabil renal6. 3. ln insuficienla renal[ cronic6, pacientul prezintS: L anemie macrocitar6

2. acidozlmetabolic6 3. hipercalcemie 4. concentralia bicarbonatului sctrzutl in sdngele arterial

4. Urmdtoarele rezultate obtinute la un pacient internat in clinica de nefrologie indicI disfunctie tubularS: I . osmolalitate urinari de 27 5 mOsm/kg 2. [Na+] urinar 85.5 mEq/l 3. Excretia frca(ionatii a natriului FENa 4. creatinina seric[ 7.5 mg/dl

:

92

1.7

o

sunt

5. Proteinuria ortostaticl are urmiltoarele caracteristici: l. este asociatil cu o funcfie renall anormald 2. se caracterizsazd prin cre$terea excreliei de proteine

in ortostatism gi normalizarea

:rcreliei in clinostatism 3. cantitatea de porteine din win6 nu poate fi mai mare de 150 mg/24h 4. nu apare dimineala imediat dup[ trezire

RISPT'NSI.JRI GRILE COMPLEMENT SIMPLU

1.c Lxp\rca\u sup\\men'^iare: O\rguna este asociatb cu conervarea funcliei tubulare (Na urinar l5mEqA, osmolalitatea urinar6 625 mOsm/kg 9i FENa 0.7 sunt normale), existAnd doar cilindrii hialini, care nu au o semnifica[ie patologicE (pot sI apard in condilii deshidratlrii gi terapiei diuretice). Raportul uree/creatinind 6312.1 = 30 (normal 20) indicl o sc6dere a GFR (urrea se resoarbe dispropodionat in tubul proximal, datoriti creqterii timpului de contact cu epiteliul tubular in urml scdderii GFR). Toate aceste rezultate de laborator indici o azotemie

dina,

rat

in

)rator

nuria

prerenal[ secundarl insuficienlei cardiace congestive (sclderea debitului cardiac conduce la sclderea debitului renal qi in final la sclderea GFR). Necroza act:/li tubularl gi nefrita interstilial5 ar fi asociate cu alterarea func{iei tubulare. Sindromul glomerular de tip nefritic, degi se asociaztr cu conservarea functiei tubulare, ca in cazul pacientului descris, ar prezenta cilindrii eritrocitari sau lipidici)

sunt

2.8 in 8-1.3 mat a

iare a

ic[

Explicalii suplimentare: A. Pacientul prezinti urmltorii factori de risc penffu nefropatia indusl de hiperoxalurie: alcoolism, diarrea cronici qi ingestia regulati de vitamina C (peste limita recomandati). Alcoolul activeazd, ciclul glioxilatului, care conduce la formarea de acid oxalic. Diarea cronic5, datoritl sc[derii timpului de contast inte nutienfi gi mucoasa intestinal[, determin[ o sctrdere a absorbtiei acizilor graqi. Acizii gragi neabsorbili complexeaz[ ionii de calciu, pe care ii blocheaz[ in aceast[ formi. Ionii de calciu nu mai sunt disponibili si lege acidul oxalic, care rlm0ndnd liber este absorbit in colon. Vitamina C este metabolizatii in organism la acid oxalic. Necesarul zilnic este de 60 mg, or doza ingerati de pacient (500+180= 680mg) este cu mult peste aceasti limiti. Deasemenea combinarea hiperoxalurie cu o posibili hipercalciurie secundarl hipercalcemiei cregte gi mai mult riscul de nefropatie hiperoxauricd. B. MgO, Vit A gi niacina sunt bine cunoscute pentru efectul lor catartic. C. Evolulia valorilor creatininei p6nI in urm[ cu 8 zile indic[ o IRC, probabil asfiizatil in urm[ cu 8 zile fa16 de momentul intern[rii (creqterea medie zilnic[ a creatininei in ultimele 8 zile a fost de (8.43.1)/8= 5.218:0.65 mg, deci > 0.Smglzi, cdt este cre$terea tipici pentru o IRA).D. Diareea cronici se asociaz[ cu pierdere de fluide, ceea ce poate fi o explica]ie pentru densitatea urinarl crescut5. E. findnd cont cI creatinina a continuat sI creasci in pofida intreruperii medicafiei, indici faptul cf, cregterea ei nu este asociati unei cauze prerenale (IRA prerenalI secundar6 hipovolemiei prin diurez[ crescut[ 9i diaree cronic6 sau lisinoprilului), ci este woba de o IRA

intrinsecE, datoratii cel mai probabil hiperoxaluriei. Hiperoxaluria determinl nefriti interstitial[. Obs. Printre reac{iile adverse ale lisinoprilului (inhibitor al enzimei de conversie cu actiune lung6) se num5rtr urmltoarele: IRA, oligurie, anurie, uremie, azotemie progresivl

o

(mai ales dacl se asociazl cu diuretice); acestea sunt insl reversibile dupi inheruperea administrlrii lisinoprilului.

3.8 4,D 5.A 93

COMPLEMENT GRUPAT

1.C Explicafii suplimentare: l. Creatininuria se tansforml in mgidl gi este egal[ cu 35mg/dl Conform formulei generale de calcul a clearance-ului Clcr = (conc. urinard x debit urinar)/

conc. seric[: [35 mg/dl x (2010mV24hx60min)] x 1.4 mg/dl= 68.4 mUmin, deci este mai micl decdt valorile normale (90-120 mVmin). 2. Se expriml creatininuria in pmoUl folosind masa

DEFINITIE Echilibrul ar Dezechilibrel

molarl a creatininei 1.4 m{dl:l4mgil:14000pg/l:14000/113 FmoVl: 123.9 pmol/I. Clcr estimat conform formulei Cockroft 9i Gault este: 1.2 x (140-36) x751123.9= 75 mVmin. 3. GFR (estimat cu Clcr) normalizatii la 1.73 m2 suprafal5 corporalI este 7511.87x1.73: 69.4 nilrl:r1nll.13 m2. Pacientul nu este in stadiul III de insuficienti renalI (deoarece valoarea

urgen{i gi t

clearance-ului nu este cuprinsl in intervalul 30-59 mUmin/1.73 m2)

Acidul este s

terapeuticd

cr

NOTIUNI

D

protoni.

2.8

Explicalii suplimentare: l Conform formulei generale de calcul a clearance-ului, cu modificarea timpului la l6h: Clcr : (conc. urinar6 x debit urinar)/ conc. sericl -- [35 mg/dl x (2010myl6hx60min)l x 1.4 mg/dl= 102.6 mUmin, deci este o valoare normali 2. Se exprim[

creatininuria

in

pmoVl folosind masa molarl a

creatininei

1.4

mg/dl:l4mgA:1a000pgil:14000/l13 pmol/l: 123.9 pmolfl. Clcr estihati conform formulei Cockroft 9i Gault este: 1.2 x (140-36) x751123.9= 75 mVmin.3. GFR (Clcr) normalizatlla 1.73 fi2 suprafati corporalS nu igi modifici valoarea, in formula de calcul, neintervenind clearance-ul creatininei, ci doar GFRe, care depinde strict de creatininemie, G gi H. 4. Clearance-ul creatininei fiind norrnal este foarte probabil ca durerile lombare si fie de cauzl extrarenaltr (ex. lombosciaticd declangat[

dup[ un efort fizic excesiv cu

suprasolicitarea

Reactia acid< HzCOg +>HC

Concenfatia

avind o

va1

corespund air pH este logar

pH mediului uman.

DEFINITII Terminalia,,r

coloanei vertebrale, care ar putea deasemenea explica gi creqterea ugoarl a ffeatininemiei)

3.C Explicatii suplimentare: In insuficienJa renalS cronic[, este perturbati funclia endocrinl

a

rinichiului: scade sinteza de eritropoetin6 gi aceasta produce anemie norrnocitard. Se acumuleaz[ acizii organici rezultali din metabolismul tisular (deoarece scade excre[ia lor renal5) gi secundar apar acidozl metabolicd gi sc6derea concentralieie de bicarbonat in sdngele arterial (ca reaclie compensatorie datoriti cregterii gap-ului anionic). Scade activitatea lohidroxilazei renale gi sinteza calcitriolului, hormon hipercalcemiant. in consecinp apare hipocalcemie, nu hipercalcemie.

Daci dezordi iar dacl este respiratorie,

Compensart

Tulburarea

mai multe mr

,""rtu$r,:

4.A 5.C

MECANISI Orice modifi

si

se opund t

Sistemul tarr dintr-o bazi Mecanismek

Mecanismel

eficienli

9i d

-sistemul

bi<

cu sistemul I

94

CAP.6. ECI{ILIBRUL ACIDO-BAZIC

ddl 1ar)i

ilca oasa

Clcr

r.

3.

DEFINITIE Echilibrul acido-bazic este

o componentii de bazl a homeostaziei organismului uman. Dezechilibrele acido-bazice qi hidroelectrolitice sunt extrem de importante in medicina de urgenJi gi in terapia intensivl a bolnavului critic, diagnosticul lor precis gi sancliunea terapeuticl corectii fiind esenliale pentru evo$a pacientului critic.

69.4 ,area

NOTrr.rNr DE BAZA Acidul este substanta care cedeazl protoni H* sau disociaz[. Baza este substanta care capteaza protoni.

,cu

/dl x

rimI 1.4

rulei .tA

la

,nind

r.

Reac{ia acid<+baztr * H+, ilustreazd cd acizii gi bazele existii in perechi conjugate. De exemplu, HzCOr ++HCOr-+ H* ConcentraJia de H*, notati [H+], este extrem de mic[ in cele mai multe lichide biologice, avdnd o valoare de 40 mmol/L. tH-] vaiazd intre 16-160 mmoL/L, iar aceste extreme corespund aicalozei severe gi respectiv acidozei severe. pH este logarinn inbaza 10, cu semn schimbat al concentrafiei de H*. pH=-lg [H+]. pH mediului intem variazd intre 7,8 gi 6,8, acestea fiind limitele supraviefuirii organismului uman.

4.

:auzd tarea

DEFINITII UTILE Terminatia ,,oz[" semnifici procesul patologic care modificb pH arterial. . pH scdzut se inregistrazd in acidozl

.

pH crescut se inregistraziin alcalozl.

a lor

Dac[ dezordinea primarf, este a bicarbonatului (HCOI-), atunci modificarea este metabolictr, iar dacl este a presiunii dioxidului de carbon in s0ngele arterial (p"COr), modificarea este respiratorie.

ngele

Compensarea secundard reprezintl un rdspuns compensator.

mEa

..

Se

l loapare

Tulburarea acido-bazictr (dezordinea) poate mai multe modificlri primare.

fi

simpltr sau mixtI, constituitii din doul sau

Terminatia , ,,emie" definegte efectul net al tuturor proceselor primare gi compersatorii asupra pH-ului. Acidemia corespunde unui pH<7,35. Alcalemia corespunde unui pH>7,45.

o o

MECA}IISMELE COMPENSATORII Orice modificare a concentratiei de H*este urmati de acfiunea sistemelor tampon care incearci s6 se opuni variatiei de pH. Sistemul tampon este constituit fie dintr-un acid slab gi baza sa conjugatil, IIA<+H* + dintr-o bazd slabd 9i acidul s6u conjugat, B + H*<+B H*.

,t,

fie

Mecanismele de compensare sunt fizico-chimice gi biologice.

Mecanismele fizico-chimice sunt sistemele tampon cu ac{iune in cdteva zecimi de secund6, dar eficien16 9i duratd a acfiunii limitate. Cele mai importante sunt: -sistemul bicarbonalilor, important nu at6t prin eficient5, cat prin cantitate gi prin legltura lui cu sistemul hemoglobinei; este caracterizat de ecualia pH:6,1+lg[CO3H-]/COz;

95

-sistemul hemoglobinei (sistem intracelular), care se bazeazd pe fenomenul de membranl Hamburger, prin care se formeazd NaHCO:- gi se tamponeazlH+ i -sistemul fosfalilor (intra- gi exhacelular), cu importanti mai ales renal6; -protdnde, cu eficienSl mai ales intracelulari. Mecanismele biologice sunt rcprezentate de: -ventilatia pulmonard, care epureaz6 aciditatea volatilS gi are o eficacitate dubll fala de sistemele tampon, av6nd o latenli de 1-3 minute ; -rinichiul, sistemul cel mai eficace, dar cu ac{iune tardiv[ gi latenta de citeva ore; excretii aciditate fix6 gi recupereaz[ bicarbonatul; -alte organe (pielea, osul, ficatul), cu roluri mai mici in epurarea aciditilii fixe.

) Compensarea

puLnonartr (respiratorie)

COz difuzeazl in lichidul cefalorahidian gi se combinl cu apa, formdnd acidul carbonic. Acesta disociazd in H*gi HCO3- . Protonii H* stimuleaz[ chemoreceptorii din trunchiul cerebral avdnd ca efect cre$terea ventilafiei. Deci, creqtereaPaCOz gi a [H*] sunt stimuli pentru cre$terearatei respiratorii, conduc6nd la eliminarea excesului de COz, in timp ce sclderea PaCOz gi a [H*]

determin[ reducerea ratei respiratorii gi consecutiv cresc retentia de COz. Chemoreceptorii periferici sunt in carotid6 9i au ca stimul principal hipoxemia (paOz sctrzuti).

in

acidoza metabolicd, cre$terea

ventilaliei determin6 sclderea pCOz (ca

mecanism

compensator) gi consecutiv cregterea pH.

in

alcaloza metabolicd scdderea ventilafiei determin[ cre$terea pCOz (ca mecanism compensator) qi consecutiv sc6derea pH; (procesul este limitat pdnl la PaCOz =55 mrnHg).

Reg Reg

SCCI

de

)Compensarea renall

segr

Adaptarea rinichiului in acidoz[ const[ in: cregte reabsorblia de bicarbonat din tubul contort proximal gi tubul contort distal cregte excretiade acizi titrabili cre$te cantitatea de amoniac oblinut din glutaminE, efect apreciabil la 12-24 ore Si maxim la 5 zile Adaptarea rinichiului in alcalozd consti in cregterea excretiei de bicarbonat.

rubr

l. 2. 3.

Reyendicarea bicarbonatului Secrelia renalI a H*incepe de la COz care difuzeaz6 sau se formeazl in urma metabolismului in celulele epiteliale tubulare renale. Sub acjiunea anhidrazei carbonice intracitoplasmatice, din COz qi HzO se formeazi acidul carbonic care disociazi la H* gi HCO:'. Acegti compugi au destinatii diferite, protonii sunt secretali in lumenul tubului proximal prin sistemul de schimb Na+/ H*, in timp ce HCO:- este reabsorbit in lichidul extracelular ca Na HCOg-. ln lumenul tubular, protonii se recombini cu bicarbonatul filtrat, formdnd acidul carbonic, care ulterior disociazi sub acliunea anhidrazei carbonice localizate pe marginea in perie a celulelor tubului proximal. Se observ[ c[ prin acest mecanism nu exist6 o pierdere neti a protonilor gi nici o sintezl de novo a bicarbonatului. Efectul net este reabsorblia HCOidin lumenul tubului renal degi, ionii de bicarbonat care intrtr in lichidul extracelular nu sunt aceeagi cu cei preluati din lumenul tubular. Un mecanism similar de revendicare a HCO:'este prezent gi in tubul distal. Totugi datoriti absenlei anhidrazei carbonice la nivelul marginii luminale a celulei tubulare distale, eficienta mecanismului este redus6.

in acidoza respiratorie (PaCOzpeste normal), revendicarea bicarbonatului este crescutl datoriti difuziei mari a COz in celulele tubulare, cu cre$terea form[rii de HzCOr gi repetarea ciclului discutat anterior. 96

excl Ie

H-t reni acir

colt

)rana

Tubul proximal Na*

Spattul extracelular Na+

Lumen

Ede

I

creti

H+

H+

+

+

'?ot

"?q

H2C03

H2C03

HCO;

( cesta .vdnd

rer.'endicat

)

ratei

corbonica

NaHCOg

tH.l

nului :, din gi au

carbonica

+

l-lzo +

coa

coa

Regenerarea hicarbonatului Regenerarea sau sinteza nouf, de HCO:- este strdns legati de mecanismul renal implicat in secrelia excesului de II* , din acidozl, sub forml de aciditate titabill (HzPOr-) sau sub form6

de NtIaCl

gi

^Anhidru*

Fig.6. 1. Revendicarea bicarbonatului

mism

lre

I

Hzo

ptorii

[usm

I f

Snhictra:a I

I

in lumenul tubular.

Celulele epiteliale ale tuturor tubulilor renali, cu excepfia

segmentului sublire al ansei Henle sintetizeazl continuu amoniac, cwe difvzeaz[ in lumenul tubular. Amoniacul reactioneazd cu ionii de hidrogen gi formeazl ionii de amoniu. Acegtia sunt excretafi in urin5, in combinafie cu ionii de clor sau cu alli anioni. La nivelul tubului colector, ionii de hidrogen sunt secretafi in lumen cu participarea pompei H*/K+-ATPazei stimulati de aldosteron. COz difuzeazI din s6nge in celulele epiteliale tubulare renale. Sub acliunea anhidrazei carbonice intracitoplasmatice, din COz $i H2O se formeazE acidul carbonic care disociazl la H* gi HCOr-. Protonii sunt secretali in lumenul tubului colector prin sistemul de schimb K*/ H*, in timp ce HCOg'este reabsorbit in singe.

Tub colector

Spatiul extracelular

Lumen K*

K*

himb

+

nenul

HPOr

NaH2POa

lerior

Hn.

bului rici o renal

HCOs

;i din

(nou)

listal. ulare

--lnhidra:a I I

Coz

:lului Fig.5.

+ NHg

*

NH4Ct

I H2C03

"nrborrro

toriti

H*

+ HCOs

2. Regenerareabicarbonatului 97

*

EAB NOR]\{AL

acidoza resl

pH=1,35-7,45 PCO2-33-44 mmHg

acuti.

HCo;=22-28 mEq/L (bicarbonat actual)

Tratamentul

BE--012

BE reprezinti carfiitatea de acid sau bazl pe care o adaugi penku a restabili pH la 7,40

gi

PaCOz la 40 mmHg. BE reprezintii componenta metabolici a unui EAB.

BE au valoare pozitivd lnalcaloza metabolic6

gi valoare

negativi in acidoza metabolici.

Producerea

anticonvulsi

inflamatorii. Se corectea:

ACIDOZELE

stimulen{i rt recomandE

Principalele efectele ale acidemiei severe (pH<7,20) sunt: -efecte deprimante miocardice, efect inotrop negativ, scade rispunsul cordului la catecolamine; -depresia SNC (mai ales in acidoza hipercapnici) pentru cd, COz trece repede prin bariera hemato-encefalicd spre deosebire de H*; somnolenlE, dilatare vase cerebrale gi edem papilar; -hipoxie tisularl chiar dac[ acidoza deplaseazi curba de disociere a hemoglobinei oxigenate

DEFrNrTrr

spre dreapta;

pH <7,35

NB! terapia cu oxigen penfu corectarea hipoxemiei trebuie aplicattr cu pruden(i pentru cE pacientul cu acidoz6 respiratorie cronic6, sever[ depinde de hipoxemie ca stimul primar pentru respirafie; -scdderea rezistentei vasculare sistemice, cu hipotensiune arterialS; in plus, TA scade foarte mult la droguri anestezice gi intubatie orotraheall; -hiperpotasemie (K* iese afarl din celul5, la schimb cu H+); potasemia cregte cu 0,6 mEqil pentru o scldere a pH cu 0,1) ; ApH 0,1=A K*0,6 -hiperventilafie ca r[spuns compensator, care trebuie mentinuti daci pacientul este ventilat mecanic.

solu{ieT}lAl

>ACIDOZ 9i

Acidoza met Mecanism:

l.

(

2.r

3.i

end

Excesul de I determin5 cr compensator

> ACIDOZELE RE SPIRATORII

DEFINITIE Acidoza respiratorie pH <7,35 qi PaCOz >44mmHg.

Determinarei

este o tulburare a echilibrului acido-bazic caracterizatii prin

metabolice

f

virhrali. Ele anionice (-).

Acidoza respiratorie reprezinti creqterea primartr alveolare. Cavzele hipoventilatiei alveolare pot fi:

a

PaCOz,

datoriti

Na* Na*

hipoventilafiei

giurii anioni

-boli pulmonare (pneumonie sever6, BPOC ); -obstruclie de cdi aeriene (corp str6in, bronhospasm); -modificlri ale cutiei toracice (cifoscolioz[); -afecliuni ale musculaturii respiratorii (miastenia gravis, hipopotasemie); -depresia centrilor respiratori (narcotice, sedative); -defecte ale sistemului nervos periferic (leziuni de mlduv[ osoas[, poliomiefitn);

Valorile deu Cat

Ani total23

Dif(

23-ll=12.

O alt6 cauz[ a acidozei respiratorii poate fi producerea crescutil de CO2, in: -hipertermia malign6, febr[ mare;

Aqadar oricr

-frison, convulsii;

valoarea GA

-arsuri severe;

-politraum[;

Acidoza met Aceasti acid

-aport crescut de hidrati de carbon (pev).

endogeni sau

-sepsis;

1. Acidoza respiratorie poate fi acutl sau cronici, in funcfie de prezenta co:npensa]iei renale. O concentratie a HCO:- in sdnge > 30 mEq/L indicl prezenla compensaliei renale gi definegte 98

Acidc conse seveft

acidoza respiratorie cronic6, in timp ce o valoare < 30 mEq/L definegte acidoza respiratorie acutii.

Tratamentul acidozei respiratorii consti in:-reechilibrarea balanfei producere/eliminare COz /,40 gi

rmine;

Producerea de COz este diminuati prin administrarea de: antiterrnice (pentru febrl), anticonvulsivarie, analgezice. Se reduce aportul de hidrati de carbon gi se rezolvi focarele inflamatorii, septice. Se corecteaz[ eliminarea COz prin cregterea ventilatiei. Se administreazl bronhodilatatoare, stimulenli respiratorii; la pH mai mic de 7,20 apare oboseala musculaturii respiratorii gi se recomandtr ventila{ia mecanic6. La pH mai mic de 7,20 se poate administra NaHCOa sau solulieTHAM.

lariera lar;

>ACIDOZELE METABOLICE

genate

DEFINITIE Acidoza metabolicd este o tulburare a echilibrului acido-bazic caracterizatii prin pH <7,35 9i HCOi <22nF4lL.

pentru

Acidoza metabolic[ reprezintii sc[derea primard a bicarbonatului plasmatic. Mecanism: 1. Consumul bicarbonatului de cltre un acid nevolatil puternic; 2. Pierderea renal6 sau gastointestinald de bicarbonat; 3. Dilulie rapid[ a lichidului extracelular cu o solugie fdr[ bicarbonat (perfuzie

stimul foarte

rlf,CIL 'entilat

ti

prin

tilafiei

endovenoas6 agresivl).

Excesul de H* din lichidul cefalorahidian gi de la nivelul receptorilor periferici din carotidd determinl cre$terea ventila{iei (ratei respiratorii) ca mecanism compensator. Totugi, rlspunsul compensator pulmonar nu normalizeazd pH. Determinarea GAP (gaura anionicl plasmatici) este obligatorie permilAnd incadrarea acidozei metabolice fie in acidozd cu GAP normal, fie in acidoz[ cu GAP crescut. GAP este o nofiune virtualS. Elechoneutralitatea din singe impune egalitate intre sarcinile cationice (+) $i cele anionice C). Na* + cationi nedozafi:Cl- + HCO3- * anioni nedozali. Relalia este echivalent[ cu: Na+ - (Cf+HCOr-) = anioni nedozati -+ationi nedozati. Diferenta oblinuti corespunde glurii anionice. GAP normal are o valoare 8-16mEq/L.

Valorile detailate sangvine, estimative, pentru compugii nem6sura{i, exprimate in mEqll sunt: Cationii nemisurati: K+(4,5), Ca2*(5), Mg2*(1,5); total 11 Anionii nemisurafi: fosfati (2), sulfali (l), proteine plasmatice (15), acizi organici (5);

total23 DiferenJa dinhe anionii nedozafi gi cationii nedoza(i reprezint6 GAP, cu o valoare de

23-11=12. Agadar orice proces care cre$te anionii nemisurati sau scade cationii nemlsurali va valoarea GAP gi invers.

rale. O finegte

mlri

Acidoza metabolictr cu GAP crescut Aceasti acidoz6 poate fi determinati de cregterea concenfratiei unor acizi putemic nevolatili endogeni sau ingerali, acizi care consum6 bicarbonatul gi scad pH: l. Acidoza lactici survine in stirile de qoc cu hipoxemie (acumularea de acid lactic fiind consecinta anaerobiozei) gi, in general in toate situaliile cu hipoxemie sever6 (anemii severe, intoxicatii cu CO); insuficienta hepatocelulard sever[ gi intoxicatia cu biguanide 99

2. 3.

4. 5

6.

reprezinttr alte cauze ale acidozei lactice; lactatul= 0,3-1,3 mmol/L, iar cregterile peste 5 mmolll sunt semnificative. Corpii cetonici: cetoacidoza diabetic[, cetoacidoza alcoolicb, cetoacidoza din inanilie Erori de metabolism din care reniltf acizi Insuficienfa renal5 acutii sau cronic[-incapacitatea de a elimina acizi endogeni intoxicaliile cu substante acide: salicilati, metanol, etilenglicol, paraldehidi rabdomioliza

Acidoza metabolic5 cu GAP normal, hipercloremicl Aceasti acidozd, poate fi determinatil de o pierdere de bicarbonat pe cale gastrointestinali sau renall, cu creqterea in schimb a clorului. Posibile cauze:

o .

Rez

Hip p6n

frec

>ALCALO DEFINITIE pH > 7,45 9i Alcaloza

resr

determin6

hi1

Compensare:

1. diaree, fistul[ digestiv[, laxativ

2. ureterosigmoidostomie 3. acidozd tubularl renali

in alcaloza

4. administrare de acetazolamid[ (inhib[ anhidraza carbonic[) 5. hipoaldosteronism 6. acidoza prin expandare rapidi a spatiului extracelular cu ser fiziologic (pev rapidl cu aminoacizii arginin6, lizin6, histidin[ care elibereaz6 H*in cantititi mari).

Cauze:

-stimularea

se corecteazd deficitul de volum gi se administrezi insulinE,

potasiu, magneziu;

-in acidoza lacticl

se adminisheaztr oxigen,

cI volumul

de

Deficitul HCO3 -= ( HCO: - oort - HCO3 - *4) mmol/L x G/2 Exemplu: pentru un blrbat de 70 kg cu bicarbonatemie 8 mmoL/L (sau mEq/L), pentru a ajunge la l6mmol/L, cantitatea necesarl (mmol)= (16-8) x 7012 =280 mmol, adicd 1800 ml bicarbonat izotonic (bicarbonatul izotonic este l4vod. Corectarea completii sau prea rapidl cu bicarbonat de sodiu este contraindicati (risc de edem cerebral). Alcalinizarea cu bicarbonat este controversatii in caz de acidozd lacticl (se face corectarea hipoxemiei) gi in cetoacidoza diabeticd datoriti riscului de alcalozd metabolicd, cu

paradoxal[

a lcr) 9i hipoxie

stirii de congtienli prin edem

cerebralI (deplasare

la

stdnga

Tratamentul

>ALCALO DEFINITIE pH >7,45 qi

Alcaloza met

pev cu HCO: -.

Cantitatea necesar[ de bicarbonat se poate calcula dup[ formul5, lin6nd cont difuziune al HCOr -este de cca50Yo din greutatea corporal5.

accentuarea hipopotasemiei 9i agravarea

S

(hipertiroidis -boli primare

Tratamentul acidozei metabolice consti in: -se menline hiperventilatia PaCOz< 30 mmHg; -dac6 pH <7,20, se administeaz[ HCO1 lmEq/kg, iar dacd pH<7 se face hemodializd cu bicarbonati;

-in cetoacidoza diabeticl

rt

in forma cror

cerebral (acidozl

a curbei de disocialie

a

hemoglobinei).

Cregterea

pJ

centrului

ret

compensator Patogeneza

r

men{intr star Alcaloza me

Pierderea H' sau colector

crescuti a

a Nr

bicarbonatr

Dintre facto

ALCALOZELE Efectele generale ale alcalozei sunt: Cre$te afinitatatea Hb pentru oxigen gi devine dificili cedarea oxigenului la {esuturi, cu hipoxie consecutivS gi risc de precipitare a aritmiilor ventriculare; Hipokalemie (H+ iese din celuld prin schimb cu K* care va intra in celul6), care determinl sllbiciune muscular[; Hipocalcemie ( datorit5 depunerii de calciu in os gi cregterii numirului de situsuri pentru calciu pe proteinele plasmatice);

1. contracli care prin sc

r

revendicare) 2. hipokale: Cregterea ult a HCOa- prit

o

crescuti

o

100

3. o

concer

de I

o o

RezistenlS vascular[ sistemicI crescutE, spasm coronarian, bronhioloconstricfie; Hiperexcitabilitate neuromusculard caracteizati prin parestezii circumorale qi digitale pdn6 la tetanie (spre deosebire de alcaloza metabolicI, aceste manifest6ri sunt frecvente in alcaloza respiratorie).

> ALCALOZA RESPIRATORIE

DEFINITIE Alcaloza respiratorie

este o tulburare a echilibrului acido-bazic caracterizati prin

pH > 7,45 9i PaCOz< 33 mmHg. Alcaloza respiratorie este determinatii de sc[derea primarl a PaCOz. Hiperventilalia alveolar[ determinE hipocapnie. Compensarea renald se realizeazd prin pierderea HCOa-.

in alcaloza respiratorie acuti, la o sc[dere

a puCOz

cu lOmmHg , HCO:- scade cu 2 mmol, iar

in forma cronic6 HCOs- scade cu 5 mmol. Cauze:

-stimularea SNC, anxietate, medicamente (salicila{i, metilxantine), boli SNC (AVC), diverse (hipertiroidism, febr6) -boli primare pulmonare sarcoidoz5, silicozl eto Tratamentul constd in corectarea cauzei.

>ALCALOZA METABOLICA DEFINITIE Alcaloza metabolicl pH >7,45 9i HCOr- >28mEq /L.

este o tulburare a echilibrului acido-bazic caracterizati prin

Alcaloza metabolicd este determinati de cregterea Cregterea

pH din lichidul

primarl

a bicarbonatului.

cefalorahidian (alcalinizarea) determini reducerea stimul5rii

centrului respirator gi consecutiv sclderea ventila{iei cu retenfia de COz ca mecanism compensator. Patogeneza consti in generarea inilial6 a unei condifii, urmatl de factori care continu6 s6 menfintr starea de alcalozd.

Alcaloza metabolic[ este generat[ fie de pierderea de H*, fie de adlugarea de HCOr.-

(virsituri de suc gastric) sau renald (la nivelul tubului distal sau colector renal, mineralocorticoizii sau supradozajul de diuretice determinl o reabsorb]ie crescutii a Na* prin schimb cu H*, proces care se ftnalizeazd cu cre$terea concenfialiei sanguine a bicarbonatului prin mecanism de revendicare).

Pierderea H* poate sI fie digestiv[

Dintre factorii care menfin reabsorbfia de HCOr- menfion6m: 1. contraclia spa{iului extracelular (determin[ creqterea reabsorbtiei Na* din tubul proximal, care prin schimb cu H+ are ca finalitate o reabsorblie crescutd a HCOI- prin mecanism de revendicare);

2. hipokalemia

(potasiul scizut cregte concentrafia intracelularE

a H* din tubii

renali.

Cregterea ulterioartr a secrefiei de H* prin schimb cu Na* are ca finalitate o reabsorblie crescutii a HCO3- prin mecanism de revendicare);

3. o concentratie crescuti de sare din tubul distal gi colector determinE o o reabsorbtie crescuti de Na* prin schimb cu H* ceeace determintr o reabsorblie crescuti de bicarbonat. 101

in vederea aplic6rii sanctiunii terapeutice, se preferl o clasificare una din cele dou[ categorii: Alcaloza metabolicl SENSIBILA

deficitului de sodiu

a alcalozei metabolice intr-

SIMPI.

LA CLOR (clorul urinar < lsmEq/L)

9i contractiei spafiului

extracelular

este consecin{a pierderilor

ca urmare a:

gastrointestinale, renale, transpiratii, supradozaj de diuretice, aport scIzut de clor, hipovolemie.

Tratamentul const[ in administrarea de solufii saline gi corectarea hipokalemiei asociate.

(clorul urinar > l5mEqil) este consecinla hiperaldosteronismului primar, secundar (insuficienfa cardiaci), in sindromul Cushing qi in hipopotasemia severi. Tratamentul vizeazi cauza gi corectarea deficitului de potasiu.

I-n CtOn cregterii mineralocorticoizilor ca urnare a Alcaloza metabolicl REZISTENTA

Acetazolamidl c6nd pacientul are edeme;

.tcidoa

"

Cenpil'lrc

n-?€nrfeitr,)

modific mEq/Ll

>ACtr Limita

gradul r

Acidozi

Jpaco,

n{.spt

Com.ntrrtn

>ALC

Hg

Acidozr mdabolica

Ilryatatilatie

<22 mEVL

Alcdoarcryirtorie

Ct C.{P admic

(.lPac00

simraral

acido-b gradul r Alcalou

Sorsibilr le dor sincsogibilt

tpaco

PaCOt <3il

mr

(tneql

*

lpH

= ,tllloor-/jPcQ

tpl{

-

(lHcq1

iHCOr-111ffi: HCG* >A nEqf, t?tl€Or-/1PCO,

Acidozr (

t

ftfpirtorie

PaCOr)

lr clor

crcseut

ni.spr A PCO Se adar

t02

(

acido-bi

Limita

tpH Alcrlozrueffiolca

Valoril

A HCO

Hipor,a*ila&

= fHcG-/ttrcG !Eq-

ACIDO

Alcalozr mdrbolicr

PaCO, >4it mm Hg

drbolicr

o

acidozi

MrffiesrDrtDrm (lr0ol * $E-flml{} JpH

Cu toat

acido-b, dac6 de

Se scad alcalozj.

Tabel 6. 1. Clasificarea tulburtrrilor acido.bazice

respiratorie

metabo. dezechi

APCO

Acidozele respiratorii complet compensate sunt foarte rare.

Alcrloa

acido-b varsf,, e

nAspr

corespunzltoare PaCOz.sau o scldere a PaCOz respectiv. Reversul este adevdrat cdnd acidoza respiratorie sau alcaloza respiratorie sunt modificdri primare. O modiflrcare acutl, de obicei, nu are nici o compensare gi se numegte necompensattr, in timp ce o modificare cronicl este fie parfial, fie total compensatl. in compensarea parfiali, pH este readus la valori foarte apropiate, dar nu intre cele ce corespund intervalului normalului, in timp ce in starea de compensare totalS, pH a fost readus la valori normale. De exemplu, un pacient cu acidozl respiratorie acuti, cu HCOI' nu mai mare de 28 mEq/L are o acidoz[ necompensatS. intr-o acidozd respiratorie par{ial compensatii, pH se orienteazl cdtre valorile normale, dar nu in intervalul normalului '7,35-7,45, iar HCO3- este >28mEq/L datoriti compensirii renale.

0lCor-

sau nu.

acido-bi

Spironolacton6, antagoni$ti de aldosteron; NFI+CI, Vit C doz[ mare daci pH>1,7.

Acidozr rcspiratorie

mixte..

existi

CLASTFICAREA TULBUnLnrr,On ACrDO-BAZTCE iN FUNCTTE DE GRADUL DE COMPENSARE Compensarea este un mecanism homeostatic prin care pH sAngelui arterial este readus cltre valorile normale de 7,35-7,45, Pentru a compensa o cre$tere sau o scldere primarl a HCOg (alcaloza metabolicl 9i respectiv acidoza metabolictr) tebuie sI existe o cregtere

T$urtprhelt.

Istoricu electrol

de cea

Suplimentar, se administeazd:

o o r

DIAG}

alcaloz acidozi

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AL DEZECIilLIBRELOR ACIDO.BAZICE SIMPLE SAU MD(TE Istoricul bolii qi un examen clinic atent alIturi de determinarea gazelor sangvine arteriale gi electolililor sunt necesare pentnr a diferenfia dezechilibrele acido-bazice simple de cele mixte. La momentul punerii diagnosticului, tulburdrile acido-bazice simple pot fi compesate sau nu. DacI este prezentii o tulburare acido-bazici mixt5, doul sau mai multe dezechilibre acido-bazice sunt prezente simultan. De exemplu, dacl un pacient cu cetoacidozl diabeticd vars[, existl o combinatie intre o acidozl cu GAP anionic crescut (cetoacidoz6) gi alcalozl metabolicl (v6rsituri). pH final, PaCOz, $i concentralia HCO3- la acest pacient vor depinde de dezechilibrul acido-bazic care este mai sever. Cu toate c[ istoricul bolii gi examenul clinic asigur[ cea mai bunl distincfie inte o tulburare acido-bazicl simplI gi una mixti, se folosesc fonnule de calcul pentru compensarea estimati dacl dechilibrul ar fi simplu. Dac[ valoarea calculati pentru compensare este foarte apropiatd de cea determinatS, diagnosticul se orienteaz[ citre o tulburare acido-bazictr simpl6. DacI existii o discrepanli inhe cele dou6 valori, atunci diagnosticul se orienteaz6 c[tre o tulburare acido-bazicd mixtii.

nAspunsunu,E coMpENSAToRTI ACIDO-BAZICE SIMPLE

i a

u LC

b

h 6

{

in e.

"DE

AgrEprAT, iN TULBURARTLE

Valorile de referinttr pH4,35 -7,45 ; PC:Oz=33 44rnmHg ; HCOI- =22-28 mEq/L A HCOI-, reprezintii modificarea fata de valoarea normal[ de 24 mEq/L ; A PCOz reprezinti modificarea fa{n de valoarea normal[ de 40mmHg; GAP 8-16 mEq/L; Na* seric 136-145 mEq/L; K* seric 3,5-5,0 mEq/L; Cf seric 95-105 mEq/L;

>ACIIIOZA METABOLICA: pH <7,35 qi IICOr' 42mBqtL. Limita de compensare: dacd PaCOz mlsurat este < l0 mmHg se consideri un dezechilibru acido-bazic mixt, cu o componenti adifionali de alcalozI respiratorie primarl. S6ge[ile indic[ gradul modificnrii: Acidoztr metabolicl pHJ PaCOzJ HCOs'W

lpacO, alcalozI respiratorie ca mecanism

de compensare

nAspuxsur, coMpENsAToR,,DE AgrEprAT, ft{ ActDozA METABoLICA A PC0z=1,2xA HCOr-t2 Se scade A PCOz din 40 mmHgt2mmHg. O valoare mdsurati PCOz< PCOzcalculat[ indic6 o alcalozi respiratorie primari adilionalE. O valoare m[surati PCOz> PCO2 calculatii indic[ o acidozI respiratorie primartr adilionali.

>ALCALOZA METABOLICA: pH >7,45 pi HCOr'>28mEq/L. Limita de compensare: dacd PaCOz mlsurat este > 55 mmHg se consider6 un dezechilibru acido-bazic mixt, cu o componentl aditionalI de acidozl respiratorie primar6. S6ge[ile indic[ gradul modifictrrii:

Alcalozametabolictr pHt PaCOzt tpacOz acidozd respiratorie ca mecanism

HCOitf de compensare

nAspuxsur, coMpENsAToR,DE AgrEprAT" tN ALcALozA METAB0LICA A PCOz=O,7x A HCOr-*2 Se adaugi A PCOz la 40 mmHgt2mmHg. O valoare mdsuratii PCOz< PCOzcalculat[ indic6 o alcalozd respiratorie primar[ aditionalI. O valoare mIsurati PCO2> PCOz calculat[ indic6 o acidozi respiratorie primard adi{ional6. 103

>ACIDOZA RESPIRATORIE ACUTA: pH <7,35 9i PaCOr >44mmllg, HCOf30mEq/L. Limita de compensare: dacd HCO3- m6surat este > 45 mEq/L se consider[ un dezechilibru acido-bazic mixt, cu o componentd aditionald de alcalozd metabolici primar6; dacl HCOs' m[surat este <23 mEq/L se considertr un dezechilibru acido-bazic mixt, cu o componentii addional5 de acidozd metabolicd primar[. S[getile indicd gradul modific[rii: Acidoza respiratorie pH + PaCOzt t HCO3- t tHCOi

nAspr CRON

AHCC

Se scac HCO-.-r

HCO:

r

alcalozametabolicl ca mecanism de compensare

nAspuxsul, coMPENsAToR ,DE A$TEPTAT" iN ACIDoZA RESPIRAToRIE

CAZU

ACUTA

>PRE

A HCOc-=0,lx A PCOz

Un

HCOt la valoarea normaltr de 24 mEq/L. O valoare mlsuratii HCO3-< HCOgcalculat6 indic[ o acidozd metabolic6 primarl adifionald. O valoare mtrsurati HCOr> HCO3'

PHP

Se adaugl A

birt

7,28

calculati indic6 o alcalozi metabolic[ primartr aditionald.

>ACIDOZA RESPIRATORIE CRONICA:

pH

<7,35

qi

DIAGN

FaCOz >44mmHg,

HCOe30mEq/L. Limita de compensare: vezi Acidoza respiratorie pH

acidoz.a

{

respiratorie acuti

PaCOrt

t

UCOi

t

tgCOi

este mult mai mare decOt in acidoza respiratorie acutii datoriti compenslrii renale. pH este mult mai apropiat fap de cel norrnal decdt in acidoza respiratorie acut6.

nAsruxsur, coMpENsAToR .DE A$TErrAT" h{ ACIDoZA RESrIRAToRTE CRONICA A IICOr-=0,4

(pCO:

Se adaugi A HCO3' la valoarea normalI de 24 nBqlL. O valoare mdsuratii HCOi< HCOI calculatii indic6 o acidoztr metabolici primari adilional[. O valoare mlsurati HCOg> HCO3calculatd indic[ o alcalozd metabolic[ primarl adilionaltr.

> ALCALOZA RESPIRATORIE ACUTA: pH>7,45, PaCOz<33mmHg HCOP1SmEq/L Limita de compensare: daci HCO3- mdsurat este <12 rnEq/L se consider6 o componentl aditionaltr de acidoz[ metabolic6 primartr. Alcaloza respiratorie pHt PaCOz J J UCOi J ca mecanism de compensare

DTAGN

PCO:

Valoare

mmHg. Diagno

GAP n

>PRE O femr episod

PHI 7.56

nAspulsur, coMpENsAToR,pE A$TEprAT" iN ALCALoZA

REspIRAToRTE

ACUT.f AHCOr-0,2OxA PCOz Se scade A HCOt din valoarea normall de 24 mBqlL. O valoare mlsuratl HCOt< HCOacalculatii indici o acidozi metabolictr primari adilionall. O valoare m[surati HCOa> HCOt calculatii indicl o alcalozd metabolicl primarl adilional[.

DIAG:

>ALCALOZA RESPIRATORIE CROIIIICA:

norTna

pH 7.5

pCO:i HCO:' Dragnr

(HCO:

pH>7,45,

PaCOz<.j3mmHg,

HCOr<18mFq/L, dar >12 mEq/L Limita de compensare: vezi alcaloza respiratorie acuta Alcaloza respiratorie pttt PaCOz I J gCOr- J

{

ttCOr' alcalozametabolic[

{ffCOi

I\

CSII

compe anaerc

ca mecanism de compensare

(sclderea bicarbonatului este mai important[ decdt in alcalozarespiratorie acuti

datoriti compenslrii renale). 104

e

acidoza

I

xA PCOz

J UCOI' alcalozametabolictr

pH7,28 pCO:28 HCO:'1 Diagno:

DLAG -\ HC(

Hg, .bru lOa-

'-ntl

RIE

nAspuxsur, coMpENsAToR,DE AgrEprAT" hi ALCALoZA RESpIRAToRTE CROMCA AIICOT'=0,50xAPCOr Se scade A HCOt din valoarea normal[ de 24 mEqlL. O valoare mlsuratl HCOs-< HCOr- calculatit indicl o acidozl metabolic[ primar[ aditionalI. O valoare misuratii HCOg-> HCO3-calculati indici o alcalozA metabolici primarl adifional6. CAZT'RI CLINICE >PREZENTARE DE CAZ Un bdrbat in vdrstii de 40 ani, cu diaree severl de o siptim6nd este hipotensiv qi tahicardic.

lO:-

lO:'

pH

PaCOz HCOr-

7,28 28

t3

Na K Cl t34 2,6 109

GAP

t2

DIAGNOSTIC PREZUMTry ,Hg,

pH IRIE

pH 7,28+ acidemie (<7,35) pCOz28 *alcalazd respiratorie (<33 mm Hg) HCOI 13+acidoz[ metabolicd (<22 mBqlL)

Diagrrostic prezumptiv: Acidozl metabolic6 pa{iai compensa&i prin alcalozd respiratorie (pCOz este inafara intervalului normalului, dar gi pH este ,si el inafara intenalului normalului); acidoza metabolicl este cu GAP anionic normal (HCOI pierdut prin scaun). DIAGNOSTIC DEFINITIV BAZAT PE CALCULAREA COMPENSARII .,DE A$TEPTAT"

HCOit2 = l,2X(24-13) = -13 mm Hg Valoarea calculatii PCO2=40-13=27 rnmHg+ 2 (25-29). Valoarea m6surat?l a pCO2 este 28 mmHg. Deci, nu existd o modificare primar[ adiJional[. Diagnosticul definitiv este: Diaree. Acidozi metabolic5, parfial compensattr, acidoztr cu GAP normal. Hipopotasemie. Hipokalemie. A PCOz=l,2x A

CO:-

cot Eq/t

>PREZENTARE DE CAZ O femeie in vdrsti de 20 ani vine la medic cu manifestlri de spasmofilie, imediat dupl un episod acut de anxietate.

pH

PaCOz XICOI' 2l

7,56 24 )RIE

{cot {cot mHg'

NaKCI

138 3,4

GAP 102

15

DIAGNOSTIC PREZUMTTV pH 7,56+ alcalemie (>7,45) pCOz24 +alcalozd respiratorie (<33 mm Hg) 1 metabolicd (<22 rll-Eq/L) =acidozl Diagrrostic prezumptiv: Alcalozl respiratorie parfial compensati prin acidozh metabolicl (HCOI este inafara intervalului normalului, dar gi pH este gi el inafara intervalului

HCO:'2

normalului); K+ este scdzut pentru ci o parte a intrat in celulI prin schimb cu H+, care pirSsegte celula ca o compensare nonrenalS.GAP este cdire limita superioar[, pentru cd alcaloza intensific[ glicoliza anaerobI 9i producerea lactatului.

DIAGNOSTIC DEFINITIV BAZAT PE CALCULAREA COMPENSARII ,,DE A$TEPTAT" A HCOr-=0,20xA PCO2= 0,2 x (40'24)=3,2 tttEqlL 105

Valoarea calculati A HCOr-=24-3,2:20,8 rnEq&. Valoarea misuratii HCOI- =21mEqlL. . Deci, nu existii o modificare primard aditionald. Diagnosticul definitiv este: Alcsloztr respiratorie acutl parfial compensattr . Tulburlri anxioase. Tetanie (acesti complicatie apare pentru cL alcaloza cregte numirul sarcinilor negative de pe albumin6 , sclz6nd fracfiunea calciului ionic liber).

>PREZENTARE DE CAZ O femeie in vdrstii de 52 ani, hipertensivl in tratament cronic cu hidroclorotiazide, ugor deshidratati are valorile:

pII PaCOz 7,50 47

HCOI 35

Na K Cl t32 2,7 80

C .1f

pl

L)

:i

T

GAP

H D

15

DIAGNOSTIC PREZUMTTV pH 7,50:+ alcalemie (>7,45) pCO247 +acidozh respiratorie (>44 mm Hg) HCOi35:+alcalozd metabolicl (> 28 mEq/L) Diagnostic prezumptiv: Alcalozl metabolic6 par[ial compensati prin acidoztr respiratorie (pCOz este inafara intervalului normalului, dar gi pH este 9i el inafara intervalului normalului); acidoza metabolic[ este cu GAP anionic normal. Hipopotasemia se datoreaz[ unui schimb crescut Na+lK+ in tubul distal gi colector.

:n

D _1

n!

D:

ac

DIAGNOSTIC DEFINITIV BAZAT PE CALCULAREA COMPENSAPJI ,,DE A$TEPTAT'' A PCOz=0,7x A HCOit2 = 0,7X(35-24) = -8 mm Hg

;-.

Valoarea calculatil PCO2=40+8=48 mmHgt 2 (46-50). Valoarea mlsurati mmHg. Deci, nu existii o modificare primar[ adi]ional[.

pl

a

pCOz este 47

LN

Diagnosticul definitiv este: Alcalozi metabolici secundartr administrlrii cronice de

D

Hiponatremie.

Hipopotasemie

il il

>PREZENTARE DE CAZ

H D

diuretice tiazidice. Alcaloz[ metabolictr parfial compensati.

Un birbat in vdrstii de 48 ani, fum5tor cronic ( un pachet de liglri pe zi, mai mult de 20 ani), afebril, tugitor cronic, cu diametrul toracic antero-posterior mare are valorile:

pH PaCOz 7,33 60

HCOr' 31

Na K Cl 137 4,8 93

GAP

t3

DIAGNOSTIC PREZUMTTV pH 7,33+ acidemie (7,33) pCOz60 +acidozd respiratorie (>44 mm Hg) HCOI-3 I +alcalozl metabolic6 (> 28 mEq/L) Diagnostic prezumptiv: Acidoz[ respiratorie cronicl (HCOi>3O rnEq/L indictr compensarea renal6 ). Acidoza respiratorie este par[ial compensatil prin alcalozb metabolic[. DIAGNOSTIC DEFINITTV BAZAT PE CALCULAREA COMPENSARII,,DE A$TEPTAT' A HCOa-=0,4xA PCO2= 0,4 x (60-40)= 8mEq/L Valoarea calculatil HCO;:24+8:32 nrEqlL. Valoarea mIsuratii HCO:- =31 mEq/L. Deci, nu existii o modificare primard adifionali. Diagnosticul definitiv este: BPOC. Acidoztr respiratorie cronicl, parfial compensattr.

C

) I B D

) t ,l

I D

n

; I

106

>PREZENTARE DE CAZ

riri rilor

O femeie in vdrstii de 25 ani, cu suspiciune de intoxicafie cu barbiturice, in comi superficiali are valorile:

pH

PaCOz

7,20 74

HCOs28

Na K CI GAP 140 4 100 12

DIAGNOSTIC PREZUMTIV

pH7,20+ acidemie (pH 7,33) pCOz74 +acidozi respiratorie (>44 mm Hg) HCO:-28+normal Diagrrostic prezumptiv: Acidozl respiratorie acutil, necompensati (HCO:- nu este inafara

intervalului normalului )

torie

rlui);

:imb

DTAGNOSTIC DEFINITIV BAZAT PE CALCULAREA COMPENSARII ,,DE A$TEPTAT" A HCOg-=0,lxA PCO2= 0,1 x (74-40)=3,4m4[L Valoarea calculatii HCOz-=24+3,4:27,4 rnEq/L.Valoarea mdsuratii HCOr- =28 mEq/L. Deci, nu existi o modificare primarb adilionalI. Diagrosticul definitiv este: Suspiciune supradozi de barbiturice. Acidoztr respiratorie

acutl necompensati >PREZENTARE DE CAZ Un bIrbat in v6rstd de 70 ani, aspiri suc gastric la induclia anestezicl efectuat6 pentru o interventie chirurgical[.

ede lmie.

i),

pII PaCOz 7,t0 70

HCOr-

2t

DIAGNOSTIC PREZUMTTV pH 7,10+ acidemie (7,33) pCOz70 +acidoz6 respiratorie (>44 mm Hg) HCOi2 1 +a cidozl metabolicb (<22 n,BqtL) Diagnostic prezumptiv: Acidozf, respiratorie acuti (compensarea metabolici nu este prezenth, dimpotrivI, exist6 acidozi metabolicd)

DIAGNOSTIC DEFINITIV BAZAT PE CALCULAREA COMPENSARII ,,DE A$TEPTAT" A HCOr-=O,lxA PCO2= 0,1 x (70-40)= 3mEq/L Valoarea calculati HCO:-:24+3:27 rnEqlL. Valoarea mdsurati HCOt =21 mEq/L. Deci, existil o modificare primari adifional6 (27> 2l) gi este vorba de o acidozi metabolicl asociati. BE=21-27=-6 (mEq/L) Diagnosticul definitiv este: Tulburare mixttr acido-bazici. Acidoztr respiratorie acuttr

asociati cu acidoz[ metabolic[ rea

>PREZENTARE DE CAZ [AT" nu

Un blrbat in v6rstii de 56 ani, cunoscut cu BPOC, face infarct miocardic acut perioperator

(TA 80/50 mmHg, transpiratii reci),

pH PaCOz 7,10 '70

HCOI-

2t

DIAGNOSTIC PREZUMTIV pH 7,10+ acidemie (7,33) pCOz70 +acidoz[ respiratorie (>44 mm Hg)

rc1

mEqll ) Diapostic prezumptiv: Acidozi respiratorie cronic[ (pacientul HCOa'2 1 :+acidoz6 metabolicd(42

compensaxea metabolic[, cu bicarbonat crescut ar

este cunoscut cu BPOC 9i acest pacient,

fi fost ,,de agteptat". La

dimpotrivS, existl acidoz[ metabolic6).

DIAGNOSTIC DEF'INITTV BAZAT PE CALCTILAREA COMPENSARII A HCOg-=O,4xA PCO2= 0,4 x (70-40)= l2mB&lL Valoarea calculaill HCO3'=24."12=36 mBqlL. Valoarea mEsurati HCOa' =21 mEqll. Deci, existji o modificare primard adi{ionalI (36> 2l) 9i este vorba de o acidoz[ metabolic6 severtr,

lactici. BE =21-36= -i5 mEq/L Diagnosticul definitiv este: Acldoztr mixttr resplratorie qi metabolictr

\ \

;.

.: .I

asociat2i, probabil

.

.C

ft -!l

UI

a)

I1,

d\

u

T

108

CAP. 7. ASPECTE BIOCHIMICE ALE NUTRITIEI NECESART]L NUTRITIV ZILNIC AL ORGANISMULT'I Necesarul nutritiv

al unui organism corespunde nevoilor lui

energetice,

iar acestea sunt

determinate de urmltorii factori: -biosinteza constituenlilor specifici ai organismului; -men{inerea temperaturii corpului ; -efectuarea de havalii mecanice (activitatea musculartr).

>RATA METABOLISMI.]LUI BAZNL (RMB) -defini1ie: Rata metabolismului bazal rcprezint[ necesarul energetic pentru mentinerea functiilor vitale in condi{ii standard; -mod de determinare: -direct, prin cildura degajati; -indirect, prin mlsurarea volumului de Oz consumat gi a volumului de COz eliberat in unitatea de timp;

-variatii: -hormonale (exemplu: in hipo- gi hipetiroidism); -in funcfie de v6rstii (are o valoare maxim[ la vdrsta de 5 ani); -in funcfie de temperatur[ (expunerea la rece gi exerciliile fizice regulate determinl cre$terea RMB) ; -in firnctie de aportul caloric (inanilia determin[ sclderea RMB ca o compensafie la aporhrl caloric scSzut); - in func{ie de temperatura corpului ( febra detemini o cre$tere ctt l2Yo a RMB pentru fiecare grad Celsius in plus).

-calcul:

Pfi[=greutatea(kg)x RMB

=

1

00kJ I zi

sat

greutate a(kg)x24kc aU zi

>VALOAREA ENERGETICA A ALIMENTELOR Valoarea energetictr a alimentelor, mf,suratii calorimetric, nu este aceeagi cu cea furnizati de acestea in organismul uman (alimentele neabsorbite se pierd prin scaun, 10% din energia caloricl a alimentelor se pierde sub form[ de c[ldur5, prin urinl se pierd substante organice, uree, creatinin[ etc.).

findndu-se cont de aceste pierderi, s-au s0abilit urm[toarele valori energetice medii ale componentelor alimentare : 19 Proteine: 17kJ (4kcal); 1g Glucide : 17kJ (4kcal); 1g Lipide :37kJ (9kcal);

> ACTTVITATEA $I NECESARUL ENERGETIC Necesarul energetic al organismului uman este in functie de activitatea desfdqurati:

Tabel 7. I

Activitate Sedentard

Necesar energetic aditional 307oRMB

Moderatl

407oRMB

Grea

507oRMB 109

De exemplu, penfu un blrbat de 90 kg ce desfdgoard o activitate fizicl grea, necesarul energetic alimentar este: RMB=90x100kJ/zi=9000kJ/zi (2160 kcallzi) Activitate grea=507oRMB=4500kJ/zi ( 1080 kcaUzi) Necesarul energetic metabolic=(9000+4500) kJ/zi=l3500 kllzi (3240kcallzi). Calculul necesitililor energetice zilnice ale unei persorure este inexact gi valoarea oblinut6

se

rotunjegte (la multipli de 100 kJ sau 50 kcal).

> MODTFICAnT

^C,r,e

-al

fl

-aI >CA'

GREUTATTT CORPORALE

l)Sctrderea in greutate Deficitul caloric determin[ o scidere in greutate a organismului. Restricfiile energetice in dieti determintr pierderea glucidelor de rezewd qi o pierdere inifial[ a proteinelor tisulare; dar printro adaptare rapid5 se conserv[ proteinele gi 1esutul adipos devine sursa pierderilor calorice. fesutul adipos contine 85% lipide ti 15% ap5 9i prin metabolizarea unui kilogram de lesut adipos se oblin:

(1000 x 85/100 x 37) kJ/k53i500 kJ/kg de tesut adipos 2)Cregterea ln greutate Mai mult de 31500 kJ sunt necesari pentru ,dob6ndirea" unui kilogram de tesut adipos. La adult este greu de stabilit rata c6gtigului in greutate in func{ie de excesul energetic alimentar. Noul tesut ,,c6gtigat" poate fi de naturd lipidicE sau proteicI, in func1ie de starea de nutrilie a organismului. La o persoani bine hrinitE, excesul caloric determinl cre$terea lesutului adipos, dar s-a constatat cI un exces de 31500 kJ duce la aparilia a 0,5 kg de tesut adipos. La persoanele emaciate, cu o dieti echilibratii, cdgtigul in greutate se realizeazd sub forma de masi muscularl 9i lesut adipos. fufasa muscular[ con{ine 20% proteine qi restul ap6; ,,valoarea energeticl con}inuttr" de I kg de tesut muscular este: (1000 x 20/100 x 17) kJ/kg fesut muscular:3400 kJ

Clasifi -sunt

4

clasd

;

-cifra

c

AGan carboxi Clasa

a-7 ro-9

o3 Efecte

a

-Stimule

in

general, se considerd cd pentru a cdgtiga o cre$tere in greutate este necesarl o energie caloric[ alimentarl de dou[ ori mai mare decdt cea con]inutii de acel lesut. De exemplu, pentru a cdgtiga 1 kg de tesut adipos sunt necesari (31500 x 2) kJ. Pentru cdgtigul in greutate, aportul proteic trebuie mirit (funclia renal[ trebuie s[ fie bund). Pentru dezvoltarea masei musculare sunt necesare gi exercilii fizice.

Tab

DTETA ZILNICA ECHILIBRATA.

>CE TREBTNE SANNANCAUT O dietii zilnicS, echilibratii, contine: glucide, lipide gi proteine, la care se adaug[ compugii minerali gi vitaminele. 55% din necesarul caloric zilnic trebuie sI fie acoperit de glucide, l5% de proteine pi mai pulin de 30% de lipide. Se recomandtr ca mai pufin de l0% din necesarul caloric zilnic si fie oblinut din acizii gragi saturali, iar intre acizii gragi polinesaturali omega-3 gi omega-6 sE existe un anumit raport (ro-6/co-3 trebuie sI fie <5/l). Recomanddrile sunt de actualitate, doar administrarea fluorului la copii este controversat5. ( I 994, National Research Council Recommandation) GLUCIDE 557o, PROTEINE 157o, LIPIDE <307o (<107a Acizi grasi saturati, <300 mgizi colesterol) ; de 5 ori/zi consum de legume si fructe (hidrati de carbon complecsi) ; aport de calorii pentru mentinerea geutelii normale; 110

VARIA >ALI]V EFECT ANTIC(

bacteriei

,cesarul

mutli

se

<6 E sare/zi; aport de calciu coresputtziltor1' fluor pt copii; aport moderat proteine.

>cArnva

DATE DEspRE Actzl.tcRAgr DIN ALIMENTATTE

Clasificarea acizilor gragi (AG) nesaturati -sunt 4 clase, fiecare av6nd cdte un AG parental, de la care se sintetizeazi AG din aceeagi clas6

;

in dieti r printr-

-cifra corespunzdtoare clasei se obfine prin sc[derea din numErul total de atomi de carboni ai AG a num[rului ce indicl pozitia ultimei nesaturiri (a celei mai indep6rtate de carbonul

)e.

carboxil).

Ie lesut

.2. Clasele de acizi

ro-6

AG parental Acid palmitoleic Acid oleic Acid Iinoleic

9,12-18:2

Ulei de m[sline. alune. avocado Ulei de floarea soarelui 9i porumb,

ro-3

Acid linolenic

9,12,15-18:3

Peste, fructe de mare, seminte, soia

Clasa

a-7 ro-9

pos. La .mentar. utrilie a

adipos,

pos. La de masl

lkgde

energie pentru aportul rsculare

t,

l5o/o

arul rega-3

Surse

Alune, avocado

9-18:1

seminte. nuci

Efecte acizilor gragi polinesaturafi omega-3 -scad TG gi LDL -TXA3 mai putin agregant decdt TXA2 -Scad adezivitatea gi migrarea monocitelor -Scad agregarea trombocitelor gi reduc spasmul coronarian -Antiaritmogeni (scad valoarea calciului citosolic) -Stimuleaz6 produciia de EDRF -Scad riscul stopului cardiac -Scad tensiunea arterialtr -Cresc durata timpului de s6ngerare

L,

iii

Structure 9-16:1

Tabel T. 3 Alimentafia bogatl ln grtrsimi gi nivelul lipoproteinelor din s0nge (valori lao intr+ de cu AG cis 18:1 AG maioritari din dietii VLDL LDL TIDL Lp(a) 12:0 si l4:0 J l6:0 N-T J 18:0 N N N N Trans

(tl8:ln-9)

AG monosat (c18:ln-9) AG polisat (18:2;18:3)

t t t

t

N

N

J

J

t t

t

J N N-+

t

N N

tde

VARIA 0mglzi

>ALIMENTATIA NOU NASCUTT'LUI $I SUGARULUI _ COMPONENTELE $r

EFECTELE BENEFICE ALE LAPTELUI MATERN ANTICORPI -asigurd ap6rarea imunl (imunoglobulinele bacteriei); 111

A

opresc pasajul intestinal al

PROTEINA CARE LEAGA vitamina Brz-inhibl proliferarea bacteriilor, privdndu-le aceasti vitamini;

>E de

f-c I

ltt lr piur

FACTORUL BIFIDUS- favoizeazh dezvoltarea bacteriilor inofensive organismului; ACIZII GRA$I -distrug virusurile;

I I

FIBRONECTINA-cregte activitatea antimicrobianl jesuturilor lezate prin reaciii imune;

a

macrofagelor

gi ajuti la

refacerea

I Anti I

i F"l^

INTERFERON-cre$te activitatea antimicrobiani a sistemului imunitar;

I oitic I

HORMONI $I FACTORI DE CRE$TERE-favorizeazi maturarea tubului digestiv;

I

I Tioci I Cum; I Flavc

LACTOFERINA-cheleazl fierul necesar cregterii bacteriene; LIZOZIM-bactericid;

MUCINE intestinale;

$I

I

OLIGOZAHANDE-impiedic6 aderarea bacteriei

la suprafala mucoasei

I

LI

NEUTROFILE, MACROFAGE, LIMFOCITELE T qi B- intf,resc sistemul imunitar.

>MECANISMT'L POTENTIAL CARCINOGEN AL CONSUMULUI CRESCUT DE CARNE $r cRASrMr -gr[simile cresc sinteza qi secretia de acizi biliari, care vor determina leziuni pe ADN-ul celulelor colonice gi vor stimula proliferarea celulelor epiteliale colonice; -grlsimile favoizeazd formarea de specii reactive ale oxigenului (de exemplu, prin peroxidare

I Fenol

I Inhibi I orotez I Biolz

F*. I

speciilor reactive ale oxigenului;

I Comp I atitici I Diver

-camea preparatE la temperaturi ridicate con{ine amine heterociclice carcinogene; -camea contine compugi mutageni N-nitrozo;

| .o.p, I cereal

> MECANISMUL POTENTIAL ANTICARCINOGEN AL FIBRELOR ALIMENTARE -fibrele din dieti (celuloza, lignina) sunt componente ale plantelor alimentare, rezistente la

>EFE

enzimele digestive; -absorb ap5 qi cresc volumul fecalomului, diludnd concentratia compugilor mutageni; -scad durata hanzitului, sc[z6nd contactul compugilor mutageni cu mucoasa intestinal[;

Compr:

lipidicl); -carnea determinl cre$terea concentratiei de

fier

intestinal, metalul catalizdnd forrnarea

-leagd gi dilueazl sirurile biliare (acidul litocolic-cu proprietifi carcinogene) precum gi alfi compugi mutageni; -elibereaz[ calciu, care va lega acizii biliari. Se recomandl consumul a 20-30 grame de fibrelzi.

CATE( cre$ter€

COFET

VITAIv

VITAIV

Alte efecte ale librelor alimentare -scad pH scaunului, favoriz6nd menJinerea sSrurilor biliare secundare (acidul litocolic) in form[protonatI, gi astfel favorizeazi excretia lor.

GABA

FLAV(

POLIL

tt2

> Je

EFECTELE BENEFICE ALE LEGT]MELOR $I FRUCTELOR DIN DIETA Tabel 7.4. TIPDELEGI.]ME $I COMPUS EFECTE ANTICANCERIGENE DIN FRUCTE LEGI.JME $I FRUCTE

Toate legumele

Fibre

9i

fructele :ea

Toate legumele

Antioxidanti

9i

Scad stresul oxidativ

fructele

Folati Ditioltione

Proteieazl impotriva leziunilor ADN

Frunze verzi

Legume

(clasa

verzei)

TGSH, Tactiviatea glutation reductazei,Tactivitatea glucozo 6 fosfat dehi&ogurazei, inhibl reacJia carcinogenilor elecftofili cu macromoleculele celulare

Tiocianati

lezume (clasaverzei)

Cumarine Flavonoide

Legume gi fructe

Inhib6 metilare ADN Induc activitatea glutation S transferazei Proprietif i antioxidante (inhib[ peroxidarea lipidicd, inhib6 oxidarea LDL, inhibl lipooxigenaza,

Legume si citrice

5

stimuleazd activitatea SOD hepaticE, cheleazd

asei

metale grele)

Proprietifi

Fenoli DE

N-ul

Lezume si fructe

Inhibitori

de

legume,

Droteaze

cartofi

Bioflavone Saponine

Plante. soia Plante, soia

Compugi

Ceapi gi usturoi

Induc glutation S transferaza gi inhibl conversia nitrati-nitrit

Soia gi cereale

Inhib6 peroxidarea lipidici

Activitate usoari estroeenici

Leagi slrurile biliare, inhibl proliferarea celulelor colonice

idare narea

Seminte,

anticarcinogene, antiinflamatoare,

imunomodulatoare Proprietiti antioxidante Inhibd proteazele

alilici Diverqi

compugi din cereale

ARE rte la

pi alli

>EFECTELE BENEFICE ALE CONSUMULUI DE CEAI VERDE $I CEAI NEGRU Compugi cu efecte benefice din ceaiul verde gi negru CATECHINELE scad incidenja cancerului, scad colesterolemia, inhibi cre$terea glicemiei gi cre$terea tensiunii arteriale, previn halitoza, au efect bactericid gi antiviral; COFEINA are efect diuretic

Ai

VITAMINAC previne stesul

efect energizant;

Si

gripa;

VITAMINA B imbunlt5tegte metabolismul glucidic; rcidul

GABA

scade

TA;

FLAVONOIZII intiresc peretii vaselor

9i

inhibl halitoza;

POLIZAHARIDELE scad glicemia. 113

ale ceaiului verde

Tabel T. SEfectele MECANISM CARCTNOGENEZA

4.

EFECTE CEAI

Amine heterociclice (cancer de

colon,

Inhib[ formarea lor

Dancreas, stomac)

Le rnactiveazd

Pierderea comunic[rii intercelulare

Mentinerea

de ,,gap junctions" prin

(r

mecanisme necunoscute Specii reactive ale oxigenului

Antioxidant ( scad productia de 8 hidroxi deoxi guanin[)

nitrali-+ nitriti -+ nitrosarnide

Modificarea metabolismului lor

Helicobacter pylori+cancer de stomac gi ceai negru

Actiune antiviralS 9i antibacterianl

Efect inductor enzimatic

(glucuronil transferaze, modificarea citocromului P450)

Alte efecte ceai verde

- icobsterolul,ldg[ceridele, !-Ol-, tfDL, inhib6glicareaproteinelorin diabetul zatrarat >lo ceqtr/zi: JTGO,ITCP, heritina

-

DATE GENERALE DESPRE ANTIOXIDANTI

)Delinifie

Numeroase criterii trebuie luate

in

considerare

la

evaluarea potentialului

\

antioxidant al unui compus. Dintre acestea, importante sunt: -capacitatea de a capta radicali liberi; -activitatea de chelator: -interacliunea cu alli antioxidanfi;

I

-efectele pe expresia genic6.

) Exemple de antioxidanfi l. CAROTEMI : beta-caroten,

l I

alfa-caroten, luteinl, zeaxantind,licopen

- in exces nu au efecte toxice (doar vitamina A in exces este

--:

toxici)

:

- surse: fructe gi legume verzi, galbene, portocalii (morcovi, pepene galben, ardei, caise, mango); - efecte: scad peroxidarea lipidicd, oxidarea ADN; efecte benefice in aterosclerozI, cancer; licopenul prezent in rogii - scade incidenla cancerului de prostatii - nerecomandati ca supliment la fum6tori (beta-carotenul adminiskat la fumltori are efecte pro-oxidante gi poate cre$te riscul cancerului pulmonar) - alfa-carotenul are efecte anticancerigene mult mai puternice dec6t beta-carotenul

2.

VITAMINAE

- surse : uleiuri vegetale, nuci (migdale gi alune), seminfe gi germeni - scade oxidarea LDL, peroxidarea lipidictr, protejeaz6 membranele - beneficiu mic sau moderat in bolile cardiovasculare - scade incidenla cancerului: de plam6n, cervix, prostatd, colorectal

3.

VITAMINA C

S

- sruse: portocale, grapefrtrit, llmdie, stafide negre, kiwi, ardei - intiregte imunitatea - scade incidenla cancerului: de stomac, pancrffis gi esofag - dozele administrate intravenos sunt mai eficiente dec0t cele administrate per os - adjuvant in terapia cancerului, fErI efecte adverse atunci cdnd este administrat corespunzitor

tt4

S

\ .:

t

4. COENZTMA Q - rol fiziologic, participind la procesul de fosforilare oxidativ[ - rol in sc[derea peroxidSrii lipidice 5. SELENIT]L

- inffi in structura glutation

peroxidazei (enzima antioxidantii), in structura tioredoxinei (cataliznazt reactii de oxido-reducere ce detemrini implicarea

-

celulelor canceroase in apoptozl) induce enzimele P450 in ficat, determindnd detoxifierea moleculelor carcinogene

inhibd sinteza prostaglandinelor implicate in inflamalie scade rata cregterii tumorale, cregte fertilitatea la b[rbati, crescdnd motilitatea spennatozoizilor surse: came, organe, pe$te, molugte, unt citrice, avocado, cereale integrale, seminle de floarea soarelui, drojdie, nuci braziliene

)Tabel

7. 6 Relafia de propodionalitate inversi futre aportul sau concentrafia

unor

a antioxidan

ANTIOXIDANTI

AFECTIIJT{E Cancer pulmonar

beta-caroten Vitamina C

Cancer de stomac Cancer de colon Cataracta Cancer de esofag. cancer de sdn Cancer pulmonar Cancer de prostatl Cataracta, cancer de colon, osteoporoza Cancer de colon Cancer de colon, diverticuli Cancer de sdn. pancreas, prostati

Acid folic Vitamina C,E si caroten Broccoli (sulforafan)

t L

Yarza {izotiocianati) RoEii (licopena) Usturoi (quercetin) Lactobacillus acidofilus Fibre Untura de peste

)

Tabel 7. 7 Argumente gi contraargumente pentru administrarea antioxidanfilor in

e

general, populatia consumi prea pu{ine legume gi fructe -Greu de obtinut RDA din alimente (de exemplu pentru vitaminele E qi C)

-Pe termen lung nu se cunoa$te efectul

-Nu este dovediti eficacitatea pentu to{i

antioxidanlii -Pot avea efecte prooxidante la doze mari -Cei care suplimenteazi aportul acordtr mai in[ atentie dietei echilibrate

SI]PLIMENTELE ALIMENTARE Supliment alimentar: produs (altul decit tutunul) care contine unul sau mai multi compugi nutitivi (minerale, vitamine, aminoacizi etc) gi care are efect benefic asupra stiirii generale de sEn6tate -se administreazd sub

forrrl

de tablete, capsule, sirop, ca supliment la diet5.

Echinaceea - utilizati pentru intlrtea imunitalii; 115

- mecanism : cre$te mobilitatea leucocitelor, stimuleazl fagocitoza, func1ia limfocitelor T; - reactie adversd: supresie imuntr in timpul gi dup[ interven{ia chirurgicalI.

Usturoiul - utilizat pentu: tratamentul ashnului, sciderea in greutate, performante atletice, tratarea congestiei nazale, sc[derea TA, sclderea lipidelor sanguine; -mecanism: scade agregarea plachetarS, scade colesterolul, scadeTG, are efect antioxidant; - reacfie adversi: sclderea plachetelor:> sdngerare crescutil.

Ginko - utilizat partru imbun[tlfirea memoriei, frtarea vertijului, arteriopatiei cronice obstuctive, imbun6titirea performanlelor sexuale; - mecanism: vasodilatafie, moduleazl activitatea neuronal[, scade agregarea plachetarI; - reaclii adverse: -diaree, grea(i, vlrslturi, hemoragii intracraniene. Ginseng

- utilizat pentru imbun6t5lirea performantei fizice; previne cancerul, scade glicemia, cregte consumul energetic; - mecanism: neelucidat, posibil ca saponinele conlinute sI asigure efectele benefice; - reacfii adverse: insomnie, diaree, agita{ie. ALIMENTE FT'NCTIONALE diment funcfional = aliment sau ingredient alimentar benefic pentru s6nltate, prin preven{ia gi hatamentul anumitor boli.

Efectele lor au fost studiate qtiintific, fiind mult mai bine cunoscute dec6t ale suplimentelor alimentare.

Exemple:

uleiuri din pegte : bogate in acizi gragi omega polifenoli

3

efecte benefice in bolile cardiovasculare - fenoli simpli gi flavonoide (quercetin, epicatechine,proantocianide) -surse : legume, fructe, nuci, ciocolati, vin, ceai -scad oxidarea LDL, cresc cantitatea HDL, scad agregarea

plachetelor -scad incidenfa infarctului de miocard, imbun6titesc vasculariza{ia cerebrall nuci, alune, fistic-con{in AG mononesatura{i si AG polinesaturafi -scad LDL colesterol, cresc aportul de vitamin6 E, fibre, cresc monoxidul de azot -scad incidenfa bolilor cardiovasculare (1-4 gusttrri cu alune/s6ptilmdntr scad incidenla bolilor cardiovasculare

izoflavone

w

40o/o)

- apa4in estrogenilor - surse: soia - previn osteoporoza, cancerul de s6n, de prostattr, bolile cardiovasculare (45 gn proteine din soia scad colesterolul cu 107o) carotenii (vezi antioxidanti) - bacterii cu efect benefic ce colonizeazi intestinul (ex. Lactobacillus, Bifi dobacterium lactis)

probiotice

-surse: iaurt 116

-ajuti la digestia alimentelor

(lactaza), produc cdteva vitamine B, imbunititesc toleran{a imund a intestinului, imbunltiitesc tranzitul, previn

diareea qi infecJiile -produc acizi gragi cu lant scurt ce determin[ un pH acid in colon, pH care scade incidenla cancerului de colon,

ETANOLT'L _ EFECTE NOCIVE $I BENEFICE

)Excesul de alcool -cre$te morbiditatea gi mortalitatea in r6ndul populafiei

)Efectele sistemice ale consumului excesiv

gi

indelungat de alcool

Tabel 7.8 Conditie Intoxicatie acuti Intoxicalie cronicd

Efect Dezorientare-com[

Delirium tremens, convulsii

Cardiovascular Muschi striati

Sevrai Consum cronic Consum cronic

Mucoasa gashicl

Intoxicafie

GastritE

Ulceratii

Testicule

acuti/cronicS Consum cronic Intoxicatie acuti Consum cronic Consum cronic

FAt

Sarcinl

Sistemul SNC

Ficat

Rinichi Sdnge

Psihoze

Cardiomiooatie Miopatie

Ficat gras, hepatitii alcoolic[. cirozd

Diurez[ Anemie, trombocitopenie Impotenta Sindromul de dependenttr la alcool

METABOLISMUL ALCOOLULUI Alcoolul este metabolizatinfrcat, in functie de valoarea alcoolemiei, prin una dintre ciile: Calea alcool dehidrogenazei (operalionald cdnd concentralia plasmaticl a alcoolului este intre l-5mmolrl). Enzima este localizati in citosolul hepatocitelor. CHTCHO

CH:-CHz-OH

NAD*

NADH +H*

Calea citocromului P450 -SISTEMUL MICROSOMAL DE OXIDARE A ETANOLULUI (MEOS), operalionalE la concentratii plasmatice

>I

-5 mmoUl

CHr-CHO

CHs-CHz-OH NADP + +2HzO

Oz +NADPH

+H+

Aldehida aceticE este mai toxic[ decflt etanolul gi trebuie sd fie rapid metabolizati de cltre aldehid dehidrogenaza milocondriald. Mutalia genei care codificl enzima determin[ o toleranli sclzutl la alcool-FLUSH REACTION. ts,

)

CH:CHO + NAD+ + HzO Eliminarea alcoolului din organism

+

CH:COOH + NADH +H*

-prin respiratie

tr7

-pe cale urinad -prin metabolizare hepatic6 -rata de eliminare este dependenti de alcoolemie. La o concentralie plasmatic[ de l0Ommolll, eliminarea alcoolului are o rat[ de 10-15 mmol/or5

-aldr

glic:

Degi bene

INTOXICATIA ACUTA ETANOLIC,{.

HDI

-are efecte toxice pe SNC (dezorientare/comtr) gi efecte metabolice (hipogHcemie la 6-36 ore dupl ingestia de alcool gi cetoacidozi, la pacienlii subnutrili )

>M

ABUZUL CRONIC DE ALCOOL -diagnostic pebaza anamnezei gi a unor markeri sanguini: -macrocitoza (MCV>807o) ; -hiperuricemia; -gamaglutamiltranspeptidaza are activitate crescutii (nu este marker specific al consumului cronic de alcool, dar are utilitate in monitorizarea abstinentei ); -hipertrigliceridemie; -izoforme ale transferinei (anumite izoforme sunt prezente la 90Vo dintre etilicii cronici).

SC

I

) Barbituricele qi intoxicafir acutl cu alcool Barbituricele gi alcoolul interaclioneazi cu canalul de clor-GABA (y-aminobutirat) din neuroni. Activarea canalului inhibd activitatea neuronului, explicindu-se astfel efectul deprimant al ambilor compugi pe SNC. tn plus, etanolul inhibd metabolizarea hepaticl a barbituricelor. Asfel, alcoolul cregte sensibilitatea individului la barbiturice. Dozele terapeutice ale barbituricelor pot avea efect letal in prezenta alcooluiui.

)Barbituricele gi intoxicafia cronictr cu alcool Consumul cronic de etanol are doutr efecte: -determin6 modificiri adaptative ale SNC la barbiturice (toleranfl incrucigatd); -induce enzima hepaticl (din reticulul endoplasmatic) responsabild de metabolizarea xenobioticelor prin hidroxilare . Astfel, un etilic cronic, c6nd este ,,treaz", melabolizeazi mult mai rapid barbituricele gi va avea tendinJa s5-gi mireasc6 dozele de medicament. EFECTELE BENEFICE ALE ALCOOLULUI (doer cantit[file moderate)

2l unit6ti/s6ptim6nepenfiu barbali 9i la unitali/septnmen[ h femei; -o unitate alcool reprezintl 10g etanol (un pahar de vin sau jumltate de halb[ de bere sau un p[h[rel de whisky). Efectele benefice pe sistemul cardiovascular se pun pe seama modificlrii profilului sangvin lipidic ai hemostatic. Astfel etanolul: -cre$te concentrafiile plasmatice ale HDL, ApoAI; -cantitEti acceptatE:

-scade concentratia plasmatic[ a Lp(a) 9i a fibrinogenului;

- inhibl agregarea plachetar6 gi cregte deformabilitatea hematiilor (scade TXA2 qi cregte raportul prostaciclinS/tomboxan); -scavenger al radicalului hidroxil CHg-CHzOH

+HO'-> CHiCHOH + HzO 118

DII BO Rei

-aldehida aceticl reactioneaz[ cu compuqii Amadori, impiedic6nd forrnarea compugilor de

de

glicare avansatil. Degi existl o asociere pozitivl slabl inte alcoolemie gi trigliceridemie, acest aspect mai putin benefic este contracarat de activarea lipoproteinlipazei gi m6rirea fluxului de colesterol cdtre

HDL.

)

Mecanismele toxicit2ilii alcoolului sunt reprezentate in figura 7.1:

ETANOL

+ se

interpune

aldehida aceticl

h

( NADHi

membrane

NAD)

t

I

Y

+ lcll

din ctul

(lactat lpiruvat)t

acid acetic

gluconeogeneza inhibat[

+

beta oxidarea acizilor graqi

+

acetilScoA

inhibati

efect

+

cregte

fluiditatea

se

conjug[ cu proteinele qi acizii nucleici

toxic

glucozo-6fosfat dehidrogenaza inhibatii

cregte sinteza de

ba

acizi gragi

zele

+ ficat gras

area

]vea

Fig.7. 1. Mecanismele toxicittfii alcoolului

DIETA IN NTVSNSE BOLI BOLILE CARDIOVASCULARE $I DIETA Recomandlri pentru prevenirea bolilor cardiovasculare:

uun gvin

re$te

-men(inerea IMC la valori de 20-22kglflf; -aportul de lipide sI fie < 30% din necesarul energetic zilnic;

-menlinerea unui raport echilibrat intre clasele de AG (raportul AG co-6/ AG tebuie s[ fie <5/1); - aporhrl de AG saturafi s[ fie <10% din necesarul energetic zilnic; - evitarea consumului de AG trans (grlsimile hidrogenate) ; - aportul de colesterol s[ fie < 200-300 mg/zi, functie de LDL colesterol;

o>3

- acoperirea necesarului energetic, in principal, din hidrali de carbon, legume, fructe; -consumul de pegte-cel pu[in o dati/ slptimAn6; -administrarea suplimentelor cu vitaminI E (100 mg) si vitamin[ C (100 mg) din surse naturale ; -evitarea sedentarismului, migcare sub form6 de plimbiri.

119

j IMUNITATEA SI DIETA Recomanddri pentru menlinerea unei bune imunit[ti:

-aport de vitamine hidrosolubile: 86, Be, Bn, Ci - aport de vitamine liposolubile : A, E, D; -menlinerea depozitelor de fier gi a concentra{iilor seleniului gi cuprului in limite normale, in organism; -efectuarea regulati a efornrlui fizic pentru menlinerea masei musculare (glutamina din mugchi este necesarIlimfocitelor gi citokinelor implicate in imunitate).

iunArnANrREA

gr DrETA

Recomandiri pentru prevenirea unei imbltrdniri precoce: -consum crescut de legume 9i fructe bogate in antioxidanli ; -aport de fitoestogeni pentru femei in vederea amelior6rii simptomelor menopauzei.

osTEoPoRozA $r DrETA Dintre factorii favorizan{i ai bolii, menjion6m excesul de: carne rogie, zah5r, b[uturi gazoase, precum gi fumatul, sedentarismul gi menopauza precoce; Recomandlri pentru at6t pentnr prevenirea c6t gi pentru tratamentul osteoporozei: -administrarea de calciu, magneziu, vitamina D, fitoestrogeni ; -consumul crescut de legume, fructe, frunze verzi, sardine, scrumbie, fructe de mare, seminte de susan, usfuroi ; -efort fizic zilnic.

SAREA $I DIETA -necesarul zilnic de sare este de aproximativ 6 g; -sarea este prezent[, ca atare, in multe alimente (lapte, legume etc,) qi se adaugE in m6ncare, la gltit ; Recomandiri cu privire la consumul de sare: -nu se adaugi sare in timpul mesei; -in cazul unei diete hiposodate, se evitii alimentele cu surplus de sare (mezeluri, pegte afumat, conserve de pegte, unele cereale, carne, mur[turi, supe si sosuri din pachet, extracte de drojdie de bere, aperitive s6rate, mdncarea instant) ;

-reac{iile adverse ale excesului de sare: hipertensiunea arterial[, risc de boli cardiovasculare.

I

l

BOLILE INFLAMATORII $I DTETA

j

I

Recomandlri alimentare pentru ameliorarea sindromului inflamator: - consum crescut de: pegte gras, ulei de m[sline, semintre de dovleac, susan sau de floarea soarelui gi alte alimente bogate in acizi gragi esentiali polinesaturali ; - de evitat consumul de : carre rogie, zah6r, cafea.

CANCERT'L $I DIETA Recomandiri pentru prevenirea cancerului : -evitarea excesului caloric ; -aport zilnic de legume (10 ori/zi, in special varzl, ceap6,,usturoi) qi fructe (4 orilzi) -consum de fibre alimentare 20-309, zilnic ; -excluderea din alimentatie a zahirului, flinii rafinate precum gi a carnii rogi

l

: \

In ;

;

-aport redus de gr6simi, cu asigurarea unui consum corespunzltor de acizi gragi esentiali precum gi a unui raport echilibrat intre AG o>6 li AG ro-3 ;

t20

J J

OI

-consum de seminle de in, ca sursl de fitoestrogeni ; -administrarea suplimentelor cu seleniu, 200 micrograme/zi ; -administrarea suplimentelor cu vitamind B p, lmgl zi ; -consum crescut de alimente bogate in acid folic (frunze verzi) ; -consum de suplimente cu probiotice, enzime orale ; -administrarea vitaminei D (1000U/zi sau expunere la soare) .

limite tamina

RECOMANDARI ALIMENTARE iX NTVSNST TOLT Se recomandl un aport scazut de proteine in: insuficienla renalE cronic[ gi in encefalopatia hepaticl (amoniacul crescut din aminoacizi va scidea concentralia ATP din

).

ruzel.

azoase,

neuron prin deplefia ocetoglutaratului din ciclul Krebs) precum gi in arsuri. Se recomandd un aport scazut de grlsimi in: refluxul gastro-esofagian, steatoree, pancreatiti, colecistiti, boala Crohn, bolile cardiovasculare, hiperlipidemie. Se recomand[ un aport scazut de sodiu in: HTA, insuficienJa renalI cronic6, insuficienla cardiacI, ascitii 9i un aport sclzut de potasiu in insuficienla renali cronic6, allturi de fosfaJi.

)Definifia obezittrfii, bolii Kwashiorkor qi a marasmului Supraponderea qi obezitatea sunt termeni care se folosesc pentru a defini acelagi fenomen: prea multi gr[sime in corp, ceea ce, produce cregterea in greutate. Aceasta se 3

mare,

evalueaz6 prin indicele de mas[ corporall (IMC)

Tabel 7.9.

I

Kg)/inattime IMC(kg/m2)

Clasi-ficare

Limite normale

t8.5 -24.9 25.0-299

Supragreutate

Obezitate er.I

rugA in

Obezitate sr.II

30.0 3s.0

Obezitate er.III

>40

1, pe$te

'acte de

le

PARAMETRU

boli

floarea

-

Tabel 7. 10 KWASHIORKOR Deficit proteic in prezenta unui aport caloric normal (boeat in hidrati de carbon)

34.9 39.9

MARASM Deficit caloric total

Edeme

Prezente

Absente

Hipoalbuminemie Ficat gras Insulina Epinefrina

Da. severf, Da

Bl6nd5

Nu

Mentinuti

Sclzuti

Val normal5

Valoare crescutl

Distrofii musculare

Absente sau blAnde

Prezente, severe

Tesutul adipos

Slab reprezentat

Absent

NUTRITIA ENTERALA $I NUTRITIA PARENTERALA Indicafiile asigur[rii unui suport nutritiv sunt:

rlzi); zi

gragi

-incapacitate de a mdnca sau absorbi alimente pe perioade nedeterminate (afecliuni

orofaringiene, neurochirurgicale, nou-n[scufi, prematuri) -incapacitate de a se hr[ni :10-14 zile -pacient cu malnutrilie sever[ gi care tebuie operat -pacient cu traumatisme majore (arsuri, taumatism cranian) -pacient cu cancer gi care necesiti tansplant medular

rzL

----:-!

NUTRITIA ENTERALA -se face prin: tub nasogastric, tub nasoduodenal sau gasfrostoml -se aplicl ln: anorexie, traumatism cranian, accidente vasculare cerebrale

GRILE COMPLE

-are drept complicalii: blocajul tubului, eroziunile esofagiene, virslturile gi diareea -are urmitoarele complicalii: reten{ie gastrici, diaree netratabilE, ocluzie intestinal5, mucoasa intestinald afectatL, goc circulator -asigurE necesarul caloric zilnic de 1700-2500kcal

l.Afirmali

Efectele excesului caloric din nutrilia enterali -excesul dehidrali de ca6on qide lipidepoatedeterminadepunerea lipidelorlanivelpulmonar -excesul de hidrali de carbon qi de lipide poate determina steatoza hepaticl -excesul de hidratri de carbon determinl o producere crescutl a dioxidului de carbon (COztagraveaz[ insufi cienta respiratorie) -excesul de hidrali de carbon determin[ hiperglicemie

2.Afrrmali

NUTRITIA PARENTERALA

3.Efectele

In nutrilia parenteral[, spre deosebire de cea enteralE" intestinul este $untat. Efectele guntlrii

intestinului sunt: -sclderea numlrului de hidrolaze la nivelul marginii in perie -sciderea ?ne$mii microvililor -cre$terea perrneabilitilii mucoaselor

1.

2. ?o

4.

t(

h'

n:

E,

a1

l.D 2,A 3.S 4.R

4.Alegeli

-afectarea funcfiei imunologice ( sensibilitate la endotoxine) -dezechilibre ale concentraliilor de oligoelemente

Complicafii: -infecfii, tromboze, embolii (aer)

-tulburiri electrolitice: JPotasiu, Jmagneziul, Jfosfatemia -tulburlri acido-bazice -modific6ri ale concentafiei unor oligoelemente:

t

Mn,tAl,fFe

-hipovitaminoze

r

1.A

fi

r 2.P n

3.A 4,F 5.Afirma1i

-boalI hepaticl colestatic[, calculi vezicl biliar6 -calciurie (osteopenie) -aritmii, disfirncfli cardio-pulmonare, simptome neurologice

AVAI\TAJE NUTRITIE ENTERALA FATA DE CEA PARENTERALA Cost de 2-3 oimai mic Frecven{a pneumoniilor este scizut[ Se

1. co

2. al 3.r 4. c(

l.A 2,R

b

3,P C

4.i

n

menline sistemul imun la nivelul mucoasei intestinale

Tabel

Emulsii

AVANTAJE

DEZAVANTAJE

calorii multe/volum lichidian mic

Reacfii de hipersensibilitate (pirexia) Disfunctie hepatici (cdnd lipidele reprezintl mai mult de 50Vo din aportul caloric Disfunclie puknonard Disfunctie cardiac[ (efect inotrop negativ) Afectarea sistemului imun (acidul linoleic -+PGE2-+toxic pe germeni gram pozitiv gi favorizeaz[ proliferarea germenilor Gram negativ) Sindrom de inclrcare cu grdsimi (toxic pe membrane)

Osmolalitate scEzutii Necesar scEzut de glucozi

Aport AG esengiali Rata de sintezd CO2 este scEzutii

122

L

6.Afirma1

l. I

a/

p

J.t

4.

1

T.Aleseti

1. I

r

2.r

3. I

4.(

GRILE COMPLEMENT GRIIPAT (A- 1,2,3; B-1,3;C-2,4;D4; E- toate false l.Afirmaliile corecte sunt:

sau toate adevdrate)

1. consumul

2. 3. 4.

cronic de alcool cregte valoarea acidului uric seric alcoolul poate fi antioxidant miopatia din alcoolism determin6 valori crescute ale activitatii GOT serice consumul cronic de alcool cregte valoarea trigliceridelor serice

2.Afirmagiile incorecte sunt : toleranfa sclzuti la alcool se datoreazl muta]iei genei acetaldehid dehidrogenazei

1.

2. 3. 4.

hepatice

nutri{ia parenterali este preferatii fati de cea enteral6, ori de cdte ori este posibil glucoza trebuie administratii in coma alcoolici, in asociere cu vitamina Bl aportul zilnic de gr6simi saturate trebuie sI fie de 30% din necesarul caloric zilnic

3.Efectele acizilor gragi omega-3 sunt urmltoarele: Deterrnind formarea TXA3 mai pulin agregant decit TXA2 Au efect antiaritnic Scad tigliceridele plasmatice qi concentrafia LDL Reduc adezivitatea gi migrarea monocitelor

1. 2. 3. 4.

4.Alegeti afirmaliile adevlrate despre diet?i: Avantajele nutri{iei enterale fala de cea parenteralb sunt: cost de 2-3

1.

oi

frecvenla pneumoniilor este mai sc5zuti! se mentine sistemul imun

2. 3. 4.

mai mic,

la nivelul

mucoasei intestinale Pacientii cu boli cardiovasculare trebuie sE aibi un aport de lipide mai mic de 30% din necesarul energetic zilnic Ai sE evite consumul de acizi gragi saturali gi AG trans Alcoolul consumat in cantitil{i moderate are efecte benefice Fibrele alimentare (20-309, zilnic) au efect carcinogen

S.Afirma1iile corecte despre relalia dintre dietS gi bolile cardiovasculare sunt: Alcoolul consumatin cantitifi moderate creqte concentralia IIDL, cu efecte benefice Raporml AG ro-6 / ro-3 din dietS trebuie s[ fie mai mic de 5/1 pennu prevenirea

1. 2.

3. 4.

bolilor cardiovasculare Pacien{ilor cu boli cardiovasculare

li

se recomandE un aport mai mic de 200mg de

colesterol pe zi

In IMA, aritniile

ventriculare sunt mai frecvente

la pacien{ii cu exces de AG

nesaturali in {esutul adipos, deoarece acegti acizi sunt mai vulnerabili la peroxidare

lipidic6 6.Afirmafiile corecte sunt: 1. In encefalopatia hepatici se recomand[ un aport scizut de proteine 2. Aportul zilnic de legume gi fructe trebuie s[ fie de cel putin 10 on/n pentru

,d, = I

I

zel

I

3. 4.

prevenirea cancerului

Apornrl de sare, la o persoanl s6nltoas[, nu trebuie si dep[geasc[ 6 gizi de cea parenteral[, ori de cdte ori este posibil

Nurilia enteralE este preferatii fali

T.Alegeli rIspunsul corect: In osteoporozi se recomandi consumul crescut de carne roqie pentru c[ este bogatii in minerale Fitoestrogenii din soia pot agrava simptomele menopauzei Efortul fizic regulat nu are nici o legIturl cu imunitatea

1.

2. 3. 4.

Consumul s6ptimtnal de pegte gras are efecte proinflamatorii

r23

8.Ori de cite ori se alege nutifia enterald trebuie sE se fintr seama de urm5torele: Excesul de hidrali de carbon qi de lipide poate deterrrina steatoza hepatic[ Costul nutrifiei enterale este de 2-3 ori mai mare decdt cea parenterald Excesul de hidrali de carbon poate determina hiperglicemie gi agraveazl insuficienJa respiratorie Administrarea alimentelor direct pe tubul nazo-gastric scade ?nEltimea microvililor intestinali, cu efecte adverse

l. 2. 3.

4.

9.Unn6toarele afirmalii sunt incluse in recomand[rile privind prevenirea cancerului: Aport redus de grisimi, dar cu asigurarea unui consum corespunz6tor de AG esentiali gi un raport AG ro-6 / ol-3 echilibrat ., Administrarea suplimentelor cu probiotice,enzimelor orale 3. Evitarea excesului de calorii 4. Administareazilnica- a 1000U de vitamin[ D, sau expunerea la soare

1.

1

0.Afirmatiile corecte sunt: 1. In intoxicalia acutii etanolici , alcoolul inhibi metabolizareahepaticd a barbituricelor prin competifie pe citocromul p450 2. Etilicii cronici au hiperglicemie pentru cd gluconeogeneza este stimulati de glucoza din biutura alcoolicl 3. La un etilic cronic, enzima din sistemul microsomal de oxidare a etanolului (calea

4.

citocromuli p450) este indus6 gi ea va metaboliza rapid barbituricele

Alcoolul, indiferent de cantitatea qi de modalitatea de consum nu poate avea efecte benefice

Necesarul consider6

Valoarea

c

Studentul

menfinut

lr

se repete c

face la fiec

Varianta

(greutatea Valoarea r DacE studt

inh-un tin

foarte mic 11200 kJi; energetic c

metodi

est

coNTrhn O diet6 r CunoscS.nc

3629 gluci Proteinele

de compo NASPUxSUnTLA GRILE:

exemplu,

,

1E

din vegeta

29

minim pro

3E

Apornrl m

4A 5A

aparilia ce valoare er

6E 7E

studentul 1 produce 1l kJ/zi. Apor

(nici un rdspuns corect)

8B 9E 108

Acizii gra; de (l%o x 1 intr-o dieti

CAZ CLIMC

)Prescrierea unei diete pentru sciderea fu greutate Un student cu in[llimea de 180 cm gi greutatea de 132 kg doreqte sd ajung6, pe parcursul a 8 luni, la o greutate corespunzdtoare in[ltimii lui (86 kg), fdr6 s6-gi schimbe activitatea zilnicd de pdnl atunci. Ce-i recomandi dieteticianul ? Care va fi aportul caloric zilnic gi crn va fi el distibuit (in proteine, glucide, lipide) in ralia zilnic6 ? Calculele se vor face pornind de la datele 0eoretice de mai sus.

Solutii: a pierde I kg de tesut adipos (85% lipide) este necesar un deficit de 31500 kJ. Studentul vrea s6 piardn 46 kg pe parcursul celor 8 luni=2214 zile, deci trebuie s[ aibd un deficit energetic alimentar de (46 x 3l5m)l244kJlzi = 5939 kllzi.

Varianta 1: Pentru

124

fructe, cerr indelungat Apa este n

cienta

vililor

Necesarul energetic al studentului la inceputul curei alimentare este de RMB+30%RMB (se consider[ cb studentul desf6goarl activitate sedentar[) gi are valoare a de 17 160 kJ lzi. Valoarea care asigurtr deficitul energetic necesar sclderii in greutate va fi deci: l7 lffi kI lzi - 5939 H lzi = ll22l kJ la Studentul tebuie sI piard6 5939/3150F0,188 kglzi, at6t timp c6t deficitul energetic este menfinut la 5939 kJ/zi. Pentru o abordare mai exacti a problemei ar trebui ca dupd fiecare zi si se repete calculul energetic de mai sus, finAndu-se seama de noua greutate, dar practic acesta se face la fiecare 2 slptiimini.

onliali

Varianta 2: Se calculeaz[ necesarul urergetic al studentului atunci cdnd el ar avea 86 kg (greutatea doriti): RMB+307oRMB=(8600+25 8O)kJ/zi= I 1 1 8 0 H I zi; Valoarea rotunjiti se ia I 1200 kJ/zi. DacI studentul urmeazE o diet[ zilnicd de 11200 Wlzi, el va ajunge la greutatea de 86 kg, dar intr-un timp mai indelungat, pentru c[ spre sfhrfitul curei, deficitul energetic alimentar este foarte mic (de exemplu, necesarul energetic metabolic este de 11300 kJ/zi gi aportul este de 11200 kllzi)" Avantajul metodei este cE se calculeazl o singurl dieti, reprezentiind necesarul

icelor

energetic de care are nevoie persoana pentru a-$i mentine greutatea dorit6. Psihologic, aceasti metodl este preferatl pentru ci pacientul se anheneazi pentru dieta menlinerii greutafii ideale.

vcoza CONTINUTLJL DIETEI CU VALOAREA ENERGETICA DE

ll2mzum(penrru

acest ex.)

(calea

O dietl normall zilnicil

efecte

Cunoscdnd valoarea energeticd pentru fiecare dinte aceste.q se obfin valorile: gggproternelzi, 3629 glucide/zi 9i 91g lipide/zi. Proteinele consumate tebuie sI aibl o anumitii valoare biologic[ (datl de digestibilitatea lor,

trebuie sE contin6 15% proteine, 55o/o glucide 9i 30% lipide.

de compozitia in aminoacizi gi de valoarea nutrilional5 fap de o proteinl standard);

iula8

de

exemplu, valoarea biologicd a proteinelor din ou este de 100, a celor din lapte de 79, a celor din vegetale de 59. Conform valorilor stabilite de Consiliul de Cercetare Nalionald, aportul minim proteic pentru acest student este de 569 proteine cu o valoare biologic[ de 70. Apornrl minim de glucide din dieta zilnic6 se stabilegte in funclie de valoarea ce impiedicd aparitia cetozei. Ea este de 12gl1000kJ ai dietei zilnice (207o drn aportul caloric). Pentru o valoare energeticd de 11200 kJ/zi, valoarea minimi necesar6 este de l34g glucide. Dar studentul pierde zilnic l88g de fesut adipos, adicn (188x85/100)g lipide a c[ror metabolizare produce 160x37=5930kJ/zi. Energia metabolicl zilnic[ va fi de 11200 kJ + 5939 kJ =17000 kJ/zi. Apornrl minim glucidic este de l2xl7=Z049glucide. Acizii gragi esenliali tebuie sI reprezinte l% din aportul energetic zilnic. Studentul are nevoie de (lVo xll20l37=3g de acid linoleic. Intr-o diettr trebuie asigurat gi aportul de vitamine gi minerale. Acestea sunt prezente in legume, fructe, cereale gi de obicei deficitele ln aceste componente alimentare nu apar. Daci dieta este indelungatli, este bine str se verifice aportul acestora. Apa este necesar[ int-un aport de 3045fiilz;..

ric[ de

afiel

.dela 31500

ib5 un

125

r

CAP. 8. PROTEINELE PLASMATICE

ls SINTEZA $I REPARTITIA PROTEINELOR PLASMATICE. Concentratia plasmaticd a proteinelor este determinatd de rata de sintezS, degradare precum gi

de repartitia intre compartimentele vasculare gi interstitiale. Ficatul sintetizeazl majoritatea proteinelor din plasmd. in lichidul interstilial proteinele au o concentraiie micI, dar considerdnd volumul mare al acestuia (de 3-4 ori mai mare decdt compartimentul vascular), o cantitate apreciabilE de proteine sunt prezente gi in compartimentul intersti{ial. Permeabilitatea vascularl influenfeaz[ valoarea proteinelor interstigiale, concentrafia acestora put6nd fi crescutii

) P

in inflamatie. S(

ROLUL PROTEINELOR PLASMATICE

1.

men{inerea presiunii coloid-osmotice (oncotice) a plasmei;

2.

-albumina este responsabilI de 80% din aceasti functie qi regleaz[ astfel distributia lichidelor intre spaliul intra- gi extracelular; transportul diverselor substanfe: medicamente (tonic cardiac, anticoagulante, aspirina), ioni metalici, lipide, hormoni liposolubili, vitamine liposolubile, bilirubind; procesul de coagulare 9i fibrinoliz[ (divergi factori ai coaguldrii, fibrinogen, protrombinl,

3. 4. 5. 6.

In an N4

Pr

fre

plasminogen etc);

apirarea imund datoriti imunoglobulinelor gi fracliunilor complementului; men{inerea pH-ului sanguin in limite normale (rol tampon) datorit[ caracterului lor amfoter; asigurarea sursei de azot (in special albuminele) pentru fesuturi cdnd aportul de proteine este insuficient (inanilie) sau cdnd ra{ia cuprinde proteine de calitate inferioard (subnutrilie).

CLEARACE.UL PROTEINELOR PLASMATICE -majoritatea sunt fagocitate de celulele sistemului monocito-macrofagic (sistemul reticuloendotelial din ficat 9i splin[), iar aminoacizii rezultali sunt reutiliza]i - cele cu masl moleculari mici (sub 45000 daltoni) filtreazi glomerular, apoi sunt reabsorbite gi catabolizate de celulele tubulare renale;

-o cantitate foarte mic[ de proteine poate trece in lumenul intestinal unde sunt digerate iar

Ve

l-F" fA1 IGr I

i cr" i R-,

i r/-c

LIr

IN EI

aminoacizii sunt reabsorbili.

CONCENTRATIA TOTALA

l

N{r

pROTUNELOR PLASMATTCE

Proteinele plasmatice au o valoare normalS de 6-8g/dl. Determinarea acestora are semnifica{ie clinic6 redusi deoarece modificarea unei fracliuni poate fi mascatii de o modificare de sens

opus

a altei altor fracfiuni. De exemplu

cre$terea globulinelor poate masca albuminelor. Metodele de dozare au la baz[ principiul colorimetric: -reactia biuretului pentru proteine -reaclia cu bromcresol pentru albumine

>MODIFICARI Aru ALE CONCENTRA

o scidere a

PROTEINELOR SERICE

Hipoproteinemii

Hiperproteinemii

Hiperhidratarea -fals[ hipooroteinemie Sarcini (caracterizati de volum circulator crescut)-situatie fi ziologic[ Aoort sclzut - malnutritie. malabsorbtie

Deshidratarea-fals6 hipemroteinemie

Dezvoltarea malign[

a unor linii

sanguine secretante de globuline

Sintezl deficitar[-boli hepatice 126

celulare

TD

lr tlAt

Catabolism

exagerat icemie, neoplazii

(traumatisme,

Pierderi: Renale (afeciiuni glomerulare)

i

Digestive (enteropatii) Cutanate (arsuri

I r )

t i

> CLASIFICAREA PROTEINELOR PLASMATICE. Proteinele plasmatice cuprind doud mari categorii proteice: albumine gi globuline. Cea mai veche rnetodi de separare a proteinelor serice consti in adlugarea de sulfat de amoniu peste solu{ia proteic[:

-albuminele precipitl cdnd solutia este saturati cu sulfat de amoniu; -globulinele precipit[ cdnd solu]ia este semisaturati cu sulfat de amoniu. In prezent se folosesc metode moderne de separare: ultracentrifugarea, electroforeza (in gel sau cea capilari) gi imunoelectrof,oreza (pentru subclasele de globuline gi pentru proteinele

^

anormale).

Metoda sernicantitatir,S utilizatd in rnod curent in clinic6 este electroforeza proteinelor serice. Prin aceast[ metodi se separ6 5 fractiuni albumina, o.b a"2, F Si + globuline. Fiecare din fractiunile globulinice surt constituite la rdndul lor din mai multe proteine. I

a

a

Valori de referintE oblinute in unna electroforezei proteinelor Fractiune Valoare electroforeticl ( %) 50-59

? 5-5

cr.r-globuline crz-qlobuline

3-5

0,1-0,3

'7-9

0,6-l

B-elobuline y-globuline

I tr-14

0,7-l,l

r6-24

0,8-1,6

Proteine serice totale

100

6-8

INTERPRETAREA

r

ELECTROFOREGRAMEI

MODIFICARILOR

PATOLOGICE

ALE

>DrsPozrTIA NORMALA A BENZTLOR DE ELECTR.OFOREZA, DAR CU MODIFICARI ALE INTENSITATII RELATIVE Denumirea

a

Valoare absoluti (e/dl)

Albuminl

e

rS

se nce.'

fracfiunii nroteice Aibumine

Locul de sintezi Ficat

Valori scizute

R.ol

Transport6 diverqi compuqi, men{ine presiunea oncoticE, functioneaz6

ca

sistem

tampon, sursd aminoacizi

are

in

Sintezd scdzutd: malnutri(ie, malabsorbtie,

boli

de inanitie gi

hepatice,

activitate

ereditar6;

antioxidantd

cronice

analbuminemie Catabolism crescut:

neoplazii,

infeclii

severe,

traumatisme; 127

Valori crescute

Deshidratare

I

Permeabilitate

capilard

mqre:

inflama{ie,

infeclii; Pierderi

lar

l*

crescute: sdm. nefrotic, enteropatie

exudativl, arsuri;

I Fclrb, I transfe

Hiperhidratare

a1-globuline

Ficat,

Inhibe

ul

macrofage,

leucocitarI, care

antitripsina

monocite

elastaza

in

eliberat6

congenital-boali

cursul

autosomal[ (forme homo- gi heterozigote)

fagocitozei.

(9OVo)

Deficit

este

Administrare de estrogeni,

u1 glicoproteina

Reglarea

macrofage,

irnun

sarcinl

rispunsului

trimestrul

(corti-

Ficat

TBG

Transportl cortisolul

binding

globulin),

I comple I attui

III

Fmicro na

Inflamatii acute

granulocite

acid6

CBG

sol

Ficat,

I Compo

gi

plasmatic

Deficit ereditar

respectiv

hormonii tiroidieni

(tiroid

binding fetoproteina

Hepatocite fetale

Imunoreglator pe durata

Marker tumoral

sarcinii

carcinomul hepatocelular

in

primitiv

9i

adenocarci-

nomul testicular

Proteina

legare

de

Ficat

Transportl vitamina

A

a

utilizat5

al stirii

pentru

cd

timp

I

Preia hemoglobina liberd

din

circulalie

hansport6 spre reticulo-endotelial Ceruloplasmina

Ficat

9i

o sistemul

Transporti

are de

Hemoliza

lnflamatii acute,

intravascular6, hepatice

neoplazii,

boli sau

deficit

Boli hepatice

plasmatic

Deficit

Are rol antioxidant

alimentar

128

traumatisme, diabet zaharat

consenital cuprul

ten

nutrilie

iniumf,titire mic Ficat

t'o

I I ,', t

ca

marker

de

retinolului

o2 globuline haptoglobina

t-

ItsIrb,

elobulin)

Estrogeni

Sarcinl de

Colestazl

I %*

caractr

cupru

Proliferlri

4

Afectini

malime SRE

este su

Apa!

prin pi

genetice Boala

Wilson,

w macroglobulina

pglobuline transferina

Ficat

9i

Rol de

antiproteaz[,

monocite,

func1ie imunoreglatoare,

limfocite,

tran sportmicroelemente

Celule endoteliale

(zn)

Ficat

boala

Menke

Transportl

fierul

plasmatic

Septicemie, coagulare

intravascular6 diseminatii, pancreatitii acutii

Inflamafii acute Sindrom nefrotic3

Ckozl Boli de colagen

fiind utilizat6 in

Diabet zaharat Anemie feriprivE Administrare

evaluarea stirii

estrogeni

de nutri{ie

Hipercortizo-

Malnutrifia proteo-caloricE,

lism Apirare imuntr

Componentele

Lupus eritematos sistemic

complemen-

tului pmicroglobuli na

La

Menline

suprafa{a rnembr.

spafiald

celulelor nucleatea

a

Filtrare

conformafia complexului

glomerularl

sc6zut[,

Modulare imunologic6 (moduleaz6 activitatea

insuficienla

renal5

imfocitelor T, citotoxice) LimfocitB

Imunitate pe vial[

IgA

LimfocitB

secundari Protejeazl mucoasele

IgM

LimfocitB

y globuline

IsG

ca

MHC- clasa tr.

Asiguri

in

cronic6,

hemopatii malisne

imunitatea

Aplrare la primul contact cu Ag (asiguri imunitatea orimard)

IgE

IgD

R6spus alergic Necunoscut

Agamaglobulinemie, Hipogamaglobulinemie

Boli

hepatice

cronlce

Infectii

cronice

(TBC, sifilis)

Boli reumatismale

cronice Hipergamaglobu

li

nemie

ooliclonall 3

Leziune glomerulari, de catu;d imund, toxic6, medicamentoasl. Sdm. Nefrotic se caracteizeazlprin albuminurie, hipoalbuminemie, edeme, hiperlipidemie gi lipidurie. a Apar[ine de complexul major de histocompatibilitate Clasa I (]vtrIc I).Turn-overul celular este sursa proteinei in ser. Filtreaz[ renal gi se reabsoarbe la nivelul tubului contort proximal, prin pinocitoz5. Este considerat[ marker al leziunii tubulare renale.

t29

>BENZT CU DISPOZTTTE ANORMALA -GAMOPATTTLE MONOCLONALE (PARAPROTET-NEMIE) Gamopatiile monoclonale sunt

boli caracteizate prin prezenla in ser sau urin[ de imunoglobuline monoclonale denumite gi paraproteine sau componentii M (monoclonali). Aceastl componentl monoclonall este produs[ de o singurl clon55 de celule limfoide, are o mobilitate elechoforeticl limitatd, apSrdnd la electroforeza proteinelor serice ca o bandl ingustb in pisc. Clasificarea gamopatiilor monoclonale:

DESCI

>PRC Conce;

din

cac

ionilor aveau

.

decela

a. Gamopatii monoclonale maligne:

ajutoru

-mielomul muitiplu (IgG, IgA) -macroglobulinemia Waldenstrom -boala lanfurilor grele b. Gamopatii monoclonale benigne (Ig G, IgA, IgM, IgD 9i rar lanfuri ugoare libere) Proteinele monoclonale sunt imunogiobuline nonnale ca gi structuri, fiind produse insd in exces. Numai in unele cazuri (boala lanturilor greie) s-a eviden(iat prezenla de imunoglobuiine anormale.

I. Mielomul multiplu Boal[ malignl a plasmocitelor, caracterizatlprin produc{ie crescut6 de imunoglobuline intacte (IgG in 75Yo dintre cazurile de nnielorn multiplu, iar IgA in 15% dintre cazuri) sau de lanfuri u$oare (r,1") libere.

vaiori

mai

r

mr

cronic.

prin cr, sub co tisulari

formE al protr produg

>ALT

Este fc

-apare la vdrstnici

-semnul cel mai clasic al bolii este reprezentat de leziunile osoase (osteolitice, de obicei la nivelul craniului) -clinic, sunt prezente anemia (infiltrarea mEduvei rogii cu plasmocite) qi infectiile (cregterea excesiv6 a paraproteinei se insotegte de reducerea secreliei altor clase de imunoglobuline) -producerea de lanturi ugoare in exces duce ia aparilia acestora in urin6, realizdnd proteinuria de tip Bence-Jones

Sintezt

in

caz

Album sacrifi< scaven

>GL] Este

u

activitr 2. Macroglobulinemia Waldenstrom

Boal6 malignd caracteizatS prin proliferarea de ceh.lle asemlnitoare atdt cu limfocitele c6t gi cu plasmocitele (celuie limfocitoid- plasmocitare), cu productie crescutX de IgM. 3. Boala

)ar I Este o (tripsu

fiind i

lanfurilor grele

Boaltr malignd caracteizatd printr-o produclie excesivi de fragmente ale lanfurilor grele, in special din fragmentul Fc. Fiecare din tipurile de boal[ a lanlurilor grele descrise (y, cr, p, 6) are manifestlri clinice diferite gi necesitd studii imunoelectroforetice gi alte determinlri speciale pentru diagnostic. Caracteristici este rezisten{a sc[zutd la infeclii.

>BENZI CARE CORESPI.IND UNOR PROTEINE SERICE PREZENTE IN CONCENTRATII ANORMAL DE MARI FATA DE CONDITIILE FIZIOI.OGICE. Creqterea concentratiei unei proteine aflatd normal la niveluri foarte scIzute in ser poate si atingi valori at6t de mari incit aceasta sI devini vizibih ca o linie pe electroforegramtr. De

exemplu, proteina C reactivi, in condilii fiziologice, are valori plasmatice foane mici (0,5mg/dl), dar in condiliile unei inflamatii acute poate cregte de 3000 ori, generdnd o band[ individualizati, de mic[ intensitate in regiunea y globulinelor).

pleura

in

co

pulmo Este s

valori

Strucr oxidat

asuprz

Un pr

r -anl afeclir

CX,

bronq:

in

caz

cdtre s

Clonl-grup de celule sau molecule identice care derivi dintr-o aceiagi celuli parentalI 130

sau

molecull

20% ( iar ia

LE

DESCRIERI SUPLIMENTARE ALE PROTEINELOR PLASMATICE

de

>PROTEINA C REACTIVA

a).

Conceptul de "proteine de fazd acuti" a fost introdus in 1930 la descoperirea primei proteine din cadrul acestora, proteina C-reactiv[ (PCR). A fost astfel denumitii deoarece in prezenta ionilor de calciu precipiti cu polizaharidul C al pneumococului. Primele determinlri ale PCR aveau la bazl aceast[ proprietate; determin[rile fiind insuficient de sensibile, nu au putut-o decela in serul indivizilor sInbtogi, ci doar in cel provenit de la pacienti cu infeclii acute. Cu ajutorul metodei radioimunologice s-a demonstrat prezenta ei gi in serul indivizilor sdnitoqi, la vaiori sub 0,5 mg/dl. Proteinele de fazd acutd au in comun caracteristica de a cregte in ser de mai multe ori sub influenta unei distructii tisulare asociat[ unui proces inflamator acut sau cronic. Concentralia lor sericl cre$te nu at6t prin eliberarea din stocuri preforrnate cdt mai ales prin cregterea sintezei la nivel hepatic, iar viteza lor de producere qi secretie se pare c5 se afl6 sub controlul unor mediatori unnorali derivali direct sau indirect de la locul de distructie tisularl szu inflamalie. PCR este alcltuitii din cinci subunitifi polipeptidice aranjate spalial sub forml de disc pentamer. Fuclia ei principali este aceea de a conhibui la procesul de clearance al proteinelor qi al unor substanle cu rol toxic in organism, precum fragmentele bacteriene sau produgii de degradare tisr.rlari.

)o roa

I

ra me

un

i1e

de .nd

:si

in 6) .an

IN si De Lici rd6

>ALBUIVIINA Este formati dintr-un singur lant polipeptidic gi este puternic electronegativ[ la pH fiziologic. Sinteza hepaticd a albuminei este controlatd de presiunea coloidosmoticd gi de aportul proteic. in cazul pierderii masive de albumine (sindromul nefrotic), sinteza poate cregte de trei ori. Albumina confine numeroase grupf,ri tiolice gi este considerati un antioxidant plasmatic, de sacrificiu. Astfel, albumina protejeazd lipoproteinele de oxidarea hem dependentii gi este un scavenger rapid de HOCI gi ONOOH.

> GLTCOPROTETNA ACrDA (ORSOMUCOTDUL) Este un marker de fazd acut[ mai pu]in sensibil decdt CRP gi este folosit ca marker de activitate in colita ulceroas[ 9i boala Crohn aleturi CRP.

}AT AI\TITRIPSINA Este o proteind ce reprezintE principalul inhibitor al enzimelor proteolitice prezente in plasmE (kipsina, elastaza, plasmina etc). Peste 40% din proteini este prezentd in plasm6, restul de 60% fiind in spatiile extravasculare, inclusiv in secretii gi lichide biologice: lichid amniotic, lichid pleural, lichid cefalorahidian, saliv6, colostru, lichid seminal, suc duodenal, mucus cervical. condilii fiziologice inhibd elastaza leucocitari; absenfa crr-antitripsinei, elastaza pulmonarl ar distruge septurile interalveolare. Este sintetizatii de ficat gi in mic6 mdsuri de macrofage, iar concentratia plasmatic6 atinge valori de 200-400 mg/dl. Are un T1/2 de 6-7 zile. Structura este monocatenari, cu metionind in centrul activ. Fumul de tigari congine un agent

in

in

oxidant care produce oxidarea metioninei , ceea ce duce la pierderea capacitiitii inhibitorii asupra elastazei, favorizind instalarea emfizemului pulmonar. Un procent de 2Vo dintre cazurile de emfizem pulmonar sunt asociate cu deficit homozigot de cr1-antitripsina. Afectiunea apare la tineri (20-40 ani), in special la fumitori. Emfizemul este o afectiune cronicl constAnd in lIrgirea spaliilor de schimh gazos la nivel pulmonar, dincolo de bronqiola terrninal[, llrgire rezultatd din distructia pere{ilor alveolari. in cazul formelor anormale congenitale de ar antitripsina este perturbat[ secre]ia acestora de cihe hepatocit gi prin acumulare in reticulul endoplasmic determinl leziuni hepatocelulare. 20Vo din cirozele la copii pot fi atribuite deficitului de cr1 antitripsina (homozigofi cu alele Z), iar la adulli, cirozl gi carcinomul hepatocelular se asociazi cu heterozigofii Z. 131

>OFETOPROTEINA Este o glicoprotein6 sintetizatd de hepatocitele fetale. Concentratia plasmatici scade rapid dupl na$tere, adultii sdnltogi avind concentalii de pAn[ la 15pg L. Deterrrinarea AFP este utilizatA

ca test de screening pentru sindromul Down in sdptlmdnile 16-18 de sarcin[ gi ca marker tumoral. In sindromul Down se inregisteazd valori sclzute, iar ln carcinomul hepatic sau testicular se determind valori crescute. 1iber6, care neputdnd filtra renal sunt captate de macrofagele din sistemul reticolo-endotelial, de unde fierul este redireciionat spre sinteza de

cu hemoglobina

hemoglobini. Haptoglobina este o glicoproteind formati din dou[ subunitili o $i p. Polimorfismul genetic al subunitilii o determinl trei fenotipuri majore HP l-1, 2-1 Si 2-2. Fenotipul 2-2 alHp cregte riscul de ateroscleroz5, de exemplu in diabetul zaharat pentru c[ in aceasti form5 Hp blocheazl cel mai putin efectul prooxidant al hemoglobinei glicozilate. Se presupune

ci HP are

timp lanfu

moti

dee mole

>HAPTOGLOBINA Formeazd complexe

>M Lat

gi proprietEti de chaperon, protejdnd proteine extracelulare de leziuni.

>CERULOPLASMINA Transporti 95% dn cuprul plasmatic. Are rol antioxidant prin activitatea feroxidazic6

excr nive disfr

fNr

1.C sind

2.i

antil

(transform[ Fe2 la Fe 3) , superoxid dismutazicd (scavager de anion superoxid) gi inactiveazl

siste cara

mieloperoxidaza. Se speculeaz[

J.t

cE

proteina ar avea gi efecte pro-oxidante.

>MACROGLOBT]LINA InhibA activitatea proteolitic[ a unui numir mare de enzime (enzime ale coagullrii, elastaze, colagenaze de origine leucocitar6 gi catepsina G) gi formeazi complexe cu tripsina. Locul de sintezi este este foarte variatficat, monocite, limfocite celule endoteliale qi fibroblaste. Probabil, aceasta reprezintii o explicatie a prezentei acestei proteine cu mastr molecular[ mare

in lichidele biologice saliv6, lacrimi lichid cefalorahidian, bil6, exudate gi revirsate seroase. Deficitul genetic total al aM este incompatibil cu viala, iar deficitul parfial, heterozigot este insolit de tulbur6ri de coagulare pasagere determinate de o fibrinolizd acceniratd.

>TRANSFERINA. Clearance-ul transferinei este utilizat la calcularea indicelui de selectivitate al proteinuriei, in depistarea glornerulopatiei cu leziuni mnime. in condigii fiziologice, normale, componenta glucidicl a tansferinei este de circa 6o/o. in alcoolismul cronic se produce o transferin[ deficitar[ in hidrafi de carbon (CDT-carbohidrate deficient transferrin). Concenhalia crescutd de CDT este un indice foarte util al abuzului cronic de alcool, avAnd o sensibilitate de90% gi o specificitate de 99o/o,ceva mai sc6zut5 la femei

datoriti influenlei unor factori hormonali qi a stiirii metabolismului fierului. Dintre

consumatorii cronici de alcool dow 2O1o sunt diagnosticati; dintre acestia 2OVo yor uflna un tratament adecvat, respectiv sevrajul. In conditiile in care anamneza unui pacient nu este suficient de specifica si reprezentativa, identificarea consumatorilor cronici de alcool prin studiul unor markeri specifici constituie o prioritate. Cregterea concentrafiei de kansferind desialatl (CDT : Carbohydrate Deficient Transferrin), precum si cea a disialo- si asialo- tansferinei permit identificarea consumatorilor cronici de alcool. Aceste proteine constituie markeri specifici ai impregnarii alcoolice, mult mai eficienti decat GGT si transaminazele, teste cu speicificitate redus[. Consumul unei cantitati medii zilnice de 50-80 g alcool timp de doui saptam6ni modifici profilul izoformelor transferinei. Tehnica permite separarea la pH a celor 5 izoforme ale transferinei pe baza gradelor diferite de sialare a tranferinei : asialo-, di-, tri-, teffa- si penta-transferina. Cregterea concentratiei CDT este prezent6 gi in boli hepatice cronice gi la femei in premenopauz[ sau care wmeazdtratamente hormonale de substitulie. 132

eder

4.r

iabo anal

5. I

>MICROGLOBULINA La persoanele s5n[toase beta2-microglobulina este sintetizatl Ia o ratii relativ constant5 in timpul proceselor de regenerare celularE, principala sursl fiind limfocitul. Proteina constituie lanful ugor al antigenelor complexului major de histocompatibilitate (HLA) clasa L Din acest motiv este prezentf in toate celulele nucleate din organism. Rinichiul reprezintl calea esenfiali de eliminare a B2M, la acest nivel avand loc filtrarea glomerulari ( datorite greutetii moleculare mici de 11,8 kDa ) si apoi reabsorblia tubulartr.Datorit5 faptului ca B2M este excretati la nivel glomerular gi apoi partial reabsorbit6 in tubii renali, prin compararea nivelurilor serice ale acestui peptid cu cele urinare, este posibilI determinarea cauzei disfuncJiei renale: glomerular[ sau tubularl.

tNrnmAnr 1. Care este valoarea albuminelor serice in urm[toarele afecliuni: deshidratare, malnutritie, sindrom nefrotic, insuficientl hepatici cronicf,. Argumentali. 2. tn bolile cronice hepatice existi o permeabilitate crescut[ a mucoasei intestinale qi antigenele absorbite din lumenul intestinal trec din circulalia portal6 direct in circula{ia sistemic5. Existenta acestor modific[ri poate explica valorile mari de gama-globuline, caracteristice bolilor cronice hepatice?

3. Un pacient are sindrom nefrotic cu albuminemie lgldl. Clinic, se

constatd prezenta edemelor. Explicafi aparifia acestora. Care fracfiune globulinic[ este crescutA pe electroforeza efectuattr la acest pacient? 4. Pacienfii cu silrdrom nefrotic pot avea semne clinice de hipercalcemie degi datele de laborator indici o valoare normald a calciului totai seric ( 2,25 mmoVl). Explicali de ce. Ce analizl de laborator mai cere{i, in vederea explic[rii semnelor clinice de mai sus?

5.

Interpretarea diferitelor electroforegrame

J

t

$

fl

_^-rtJL

--A/-

t

3

i

il

t

fl

,1

*l.n*^i 9

il L

/\n ',\\^JL \JL J J -L*,IL It II

Il

16

fi

-_t 133

i1 ll Ii it J \-.\r",

L

CAZ CLINIC Un bdrbat in virstd de 70 de ani se prezinti la medicul de familie cu dureri lombare care dateazd de mai multe luni qi stare general5 alteratI. La examenul fizic se evidentiazi paloarea gi contractura muscularf, din regiunea lombar5. Analizele de laborator aratS: Proteinuie de lgl24ore (Normal <0,15 gl24 ore); VSH:gOmm/lorI (Normal: blrba{i peste 50 de ani < 20 mm/lor[);

-

Piasm5:

AnalW

Rezultat

Yalari normale

Proteine totale (s/L) Albumind (e/L) IeA (e/L)

84 32 < 0,4

63-83

IeG (s/L) IeM (s/L)

37 < 0,2

Creatinind fumoli/L) Calciu (mmoli/L)

180 7 ',7)

44-115

F o s fataz d al c alind (UI /L )

90

40-

38

-.48

0,7-4 7-16 0,4-2 2,12

-

2,62 110

S

tr e

ir It

1I

u e

il

il

i,

E P

ir C

InterpretaJi rezultatele qi recomandaJi alte investigalii.

e

Comentarii: in primul rdnd

r

indicb electroforeza proteinelor serice gi urinare. proteinelor serice aratl o band[ ingustd gi omogenl in regiunea y-globulinelor cu Electroforeza sclderea marcatd a celorlalte imunoglobuline, iar electroforeza urinard eviden{iaz[ prezenla unei proteine Bence Jones de tip I. Diagnosticul de mielom multiplu este confirmat prin examinare radiologicl (osteolizl la nivelul oaselor craniului, vertebrelor, coastelor gi bazinului) gi de prezenta celulelor mielomatoase in m[duva osoasl hematogeni. Pentru o evaluarea mai corectl a prognosticului se mai indic[ determinarea hemoglobinei, LDH ti a Bz - microglobulinei. se

-

Rispunsuri In deshidratare- valori fals crescute, deoarece volumul circulator este redus. Malnutrilie- valori sc5zute datoriti unei sinteze scizute sau datoriti prezenlei unei stiri hipercatabolice proteice, cu consum de albumine Sindrom nefrotic-valori sclzute datoritd pierderilor renale Insuficienl5 hepatici cronic6- valoare scSzutii datoritl sintezei scdzute 2. Da. Antigenele absorbite din intestin, guntdnd ficatul ajung in circulatia sistemic6 qi genereaz[ un rispuns imun, cu cre$terea y-globulinelor. 3. Albuminele rf,spund de presiunea coloid osmoticl din vasul de s6nge gi regleaz[ astfel distribu{ia lichidelor intre spafiul intra- 9i extracelular. Hipoalbuminemia determind "fuga" apei din vasul de s6nge in {esuturi, cu producerea edemelor. in sindromul nefrotic scade intensitatea benzilor corespunz[toare albuminei gi y-globulinelor coroboratl cu o intensificare abenzii rl.,zglobulinelor. 4. Albuminele transporti aproape jum[tate din calciul total plasmatic. Sciderea albuminemiei din sindromul nefrotic determini cre$terea fracfiunii libere a calciului plasmatic, cu aparilia manifestlrilor de hipercalcemie. Trebuie determinatd valoarea calciului ionic liber, plasmatic. 1.

134

It

i ! 1) F z

I

cAp.9. RELATH OBEZTTATfiCU STNDROMUL METABOLTC $I DTABETUL ZAIIARAT

u

a n

i)

Suprapunerea proceselor metabolice gi imune, care tn condilii normale este beneficl in mentinerea unei bune strndtili, poate deveni diundtoare in condilii de stes metabolic, ca de exemplu imunosupresia caracteristic[ indivizilor malnutriti. Foametea a fost un factor nociv important pentru slntrtatea omului de-a lungul timpului gi de mii de ani a fost recunoscutii legltura dinre infecfie gi dieta deficitard. Acest pericol este mai r[sp6ndit ca oricdnd deoarece in prezent se inregisneaz[ aproximativ un miliard de oameni subnutrili in inteaga lume. ln ultimul secol, totugi, a crescut mult gi numlrul celor supraponderali gi obezi (numirul lor egalind sau deplgind numIrul oamenilor malnutrili). Odatii cu aceastil supralnctrrcare cronici metabolicI, au ap[rut noi seturi de problerne gi complicatii la intersec[ia dintre metabolism gi imunitate. De exemplu, diabetul zaharat se asociazi cu obezitatea, inflamatia gi ateroscleroza. ln concluzie, sistemele metabolice gi cele imune sunt esentiale pentru toate organismele. Explicarea suprapunerii a numeroase c6i funclionale pentru cele doui sisteme poate avea ca punct de plecare scara evolugiei. Astfel, drosophila melanogaster, ,,ruda" noast[ mai indep[rtati are un organ unic, numit corpul gras (body fat) care funcfioneazd alitca ficat c6t gi ca sistem hematopoietic/imun 9i este omologui tesutului adipos uman. [n cursul evolu]iei, a avut loc individualizarea fesutului hepatic, adipos gi hematopoetic/imun" in timp ce, c[ile comune funclionale s-au ptrsFat. in func1ie de tipul de celuli, rezultatul final al acestor c[i func{ionale comune este diferentiat. De exemplu, hiperglicemia, ca element trigger, determind rezistenta la insulinl (in adipocit), favoizeazd ateroscleroza (in macrofage) gi intreline dislipidemia (in hepatocite cregte sinteza de WDL). Shesul oxidativ crescut reprezentat de o sinteztr crescuttr de anion superoxid poate reprezenta calea comunl funcfionaltr cu efectele variate (functie de celul6) pentru hiperglicemie. Un alt exemplu il reprezintil efectele citokinei TNFa (factorul de necroz6 tumoralI) care determin[ rezistenta la insulind tn adipocit, are efect proinflamator in macrofage, cre$te sinteza proteinei C reactive de ctrtre ficat iar mecanismul de actiune in toate aceste celule este prin activarea factorului de transcriere NF-kB.

ADIPOCITOKINELE (ADIPONECTINA $I LEPTINA) rfl

-adipocitokine antagonice, descrise incepand cu anul 1996 -un raport dezechilibrat, reprezentat de leptin6 multi gi adiponectin[ redus6, este considerat marker de disfunctie endoteliald -produse de adipocite -la obezi (au lesutul adipos abundent), paradoxal, adiponectina produsl este sctrzutI, dar leptina este crescutii

qi

:el rci ea L1-

iei 1ia

ADIPONECTINA -proteini trimericI, sau hexamericI, sau multimericI, produsl aproape exclusiv de adipocite -are dou6 tipuri de receptori, adipoRl, cu predilecfie in mugchiul scheletic Ai adipoM , in special ln ficat -dup[ legarea adiponectinei la receptori, sunt activate ciile AMPK 9i PPAR alfa -sinteza gi secrelia sunt stimulate de insulinl qi sunt intribate de glucocorticoizi gi de compugi adrenergici -are efecte antiinflanratoare, scdzand eliberarea de PC& tL-6 9i TNF alfa 9i inhiband activarea factorului de transcriere NFkB, de asemenea, stimuleazd secrelia de Ill0,citokin6 cu efecte

antiinflamatorii r35

-are efecte be,lrefice metabolice, stimuleaztr beta oxidarea acizilor gragi, inhibl gluconeogeneza

hepatic[, cre$te sensibilitatea la insulin[ in ficat, mugchi scheletici gi lesut adipos -are efecte antihipertensive

-are efecte be'nefice antiaterosclerotice, scIzand moleculele de adeziune [CAM, VCAM, inhiband secreJia de TNF alfa, inhiband proliferarea celulelor musculare netede Adiponectina cregte sensibilitatea la insulinl via cale AMPK (AMP-activated protein kinase). Acest6 cale se fnalaeazdcu cre$terea transportului glucozei in mugchi (mecanism necunoscut) gi cu inactivarea prin fosforilare a enzimei cheie (acetil-coA carboxilaza) din sinteza acizilor gragi. Astfel, sinteza de malonil-coA nu mai are loc. Enzima care hansporti acidul gras activat, din citosol in mitosol pentru beta oxidare, carnitil acil transferaza nu mai este inhibat5 gi beta oxidarea AG are loc. Arderea AG gi neacumularea lor in tesut cre$te sensibilitatea la insulin[. -acizii gragi Omega 3 cresc factorul de hanscriere PPAR gama care favorizeaz[ exprimarea genei pentru adiponectinl - subieclii obezi gi diabetici au adiponectin[ sc6zutil

LEPTINA -are structurl peptidicE, produsl de adipocite, dar gi de alte tesuturi placenta, ovare, mugchiul scheletic, stomacul, celulele epiteliale marnare, miiduva osoastr" glanda pituitarl gi ficatul . -are efecte centrale, creqte termogeneza gi induce satietatea (efect anorexigen) -are efecte periferice pe sisternul imunitar, pe sistemul osos, pe aparatul reproducltor

-are receptori ubicuitari, LEPR-A, LEPR-B etc, mai numerogi

in

hipotalamus, celule

hematopoetice, oase, aparatul reproducltor, ficat -dup6 legarea leatinei la receptori, sunt activate c6ile Jak STAT, cu cre$terea PI3K (fosfatidil

inozitol3 kinazei)

9i

AMPK

- dup6 legarea leptinei la receptori, atat in hipotalamus cat gi in [esuturile periferice poate fi activattr calea mTOR. -are efecte proinflamatoare, activand macrofagele, influenteazl activitatea celulelor T gi apoptoza timocitelor

inhibl

-stimuleaztr proliferarea gi activarea monocitelor circulante llrnane, stimuleaz[ sinteza de citokine proinflamatorii: IL-l, TNF-a qi IL-6, promoveaz[ chemota:ria neutrofilelor gi are un efect de stimulare a sintezei intacelulare a peroxidului de hidrogen tn neutrofile gi monocite -influenleaz6 dezvoltarea pubertal5, graviditatea, func1ia de reproducere -are valori crescute prepubertale la blieti gi valori constant mari la fete, in perioada pubertltii; in timpul sarcinii, secrelia de leptind placentar[ poate influen(a starea de nutifie a fdtului. -influenleaz6 metabolismul osos prin acfiune centaltr sau periferic[; duptr trecerea barierei hemato-encefalice gi legarea de receptorii stri de la nivelul creierului, hormonul ac{ioneazi prin intermediul sistemului nervos simpatic la reglarca metabolismului osos; de asemenea, poate acliona direct asupra celulelor osoase, avand ca efect reducerea osului spongios gi cregterea osului cortical - subieclii obezi gi diabetici au leptintr crescuti

DEFINITIA OBEZITATII Obezitatea est€ o tulburare cronicl a stirii de nutilie cancterizatl prin cregterea greuttrlii corporale pe seama fesutului adipos, ce rezult2i dint-o lipsd de corelare inte aportul caloric crescut gi cheltuielile energetice reduse. Obezitatea reprezintl un exces de lipide in compozitia corpului, produs prin cregterea numlrului de adipocite (hiperplazie), dar qi a volumului

OiFerfofie), care determin6

cre$t€rea

greutitii corporale.

136

RELATIA OBEZITATII CU INFLAMATIA $I REZISTENTA LA INSULINi La obezi, tesutul adipos bine reprezentat deternrinl un status inflamator cronic Ai un proces oxidativ crescut sistemic care stil labaza complicafiilor din aceasttr boal6.

> STATUSUL TNFLAMATOR CROr\"rC $r OBEZITATEA Sinteza crescutil de adipocitokine proinflamatorii este responsabili de rezistenta la insulind $i de disfunclia endoteliald. De exemplu, adipokinele TNFc,IL-6 9i rezistina eliberate in sf,nge, ?n cantititli mari, din lesutul adipos al obezilor promoveazl rezistenfa la insulintr. Legitura dinfe aceste citokine gi rezistenJa la insulinI justific6 relatia obezitittii cu sindromul metabolic gi cu diabetulzaharat tip tr gi serealizeazd pe calea kinazelorproinflamatorii: JNK, IKK gi

PKC. &rEr dlilc arrCilli*oc

Fi9.9.1. Ctrile inllamafei pot fi iniSate de mediatori extracelulerl cum ar fi citokinele Si lipidele seu de factori de shes intracelulrrri cum ar fi stresul RE sau o produclie in exces de radicali

liberideoxigenfomitocondriiSemnalelefuturoracestormediatoriconverglactrile inflsmaliei, includnd kinazeleJKKsi IKtrC Aceste cliduc lao sinted de noi mediatori aiinllamatiei printro regtare a transcrierii cit $ printro inhihare dircc6 a activttlfi insulinei.Abrevieri: (RE) rtdcul endophsmtc, (SRO) spoclireacttue ale oxigenuluf (IR$1/2) substratul l sau 2 al receptorului insutnic, (JNK) cnlunltlHrterminal kinazS, (IKK) kinaza proteinelIkBr (NF-kB) factorul nuclear detranscrlere (nuclear factor kappa-light
in

obezitate, perturbtrri in fluxul intracelular al nutrientilor gi energiei, sinteza crescut[ de proteine gi lipide suprasolicittr capacitatea funcfional[ a reticulului endoplasmic Ai a lanfului respirator mitocondrial, cu producerea de radicali liberi intracelulari. Studiile experimentale gi pe celulele de culturl au demonstrat ci citokinele (ca molecule semnal extacelulare) precum gi stresul oxidativ crescut intracelular, la obezi, determin[ activarea clii JNK (c-Jun NH2-terminal kinaz[). JNK a fost identificattr initial ca o kinazl ce fosforileaz[ proteina cJun. cJun impreund cu proteina cFos formeaz6 factorul de tanscriere APl(activator protein). Proteinele JNK sunt implicate in apoptoztr gi diferenlierea limfocitelor T. JNK activatil se asociaztr 9i fosforileaz[ subsratul receptorului insulinic IRS-I pe un rest de serinl (Ser307) 9i nu pe restul fiziologic de tirozintr, lmpiedic6nd astfel acliunea insulinei (fig.9.1). La obezi, activitatea JNK este crescuttr 137

ln ficat. ,,Pierderea" JNK-I previne dezvoltarea

rezistenJei

la insulini gi a diabetului at6t la

modelul genetic c6t gi la modelul goriceilor deveniti obezi prin dieti.

Al[turi de JNK, existi gi alte doud kirtaze,IKK gi PKC,

care

joacl un rol important in

rlspunsul inflamator, in particular, la metabolilii lipidici. S-a demonstat cd perfuzia cu lipide conduce la o cregtere a metabolifilor intracelulari ai acizilor graSi cum ar fi diacilglicerol (DAG) gi acil CoA. Aceastil cre$tere este corelatii cu activarea PKC gi cre$terea fosforillrii IRS-I la serina din pozifia 307. PKC activeazl o alttr kinazl serind/threonin[, gi anume, IKKP (IkB kinaza).

@*#\ *Frd*{

lo

$ldil {l Ih1k{duM

,i

ri:r.r '

":t{t'|.i, t\'"tt''!' .

-/

I

1.

,,j

l$$&

.i;it,liti

,:l.i;l

1::t

l'tr*tu qdM

r'#!l):-rf,-+31i^^'

-

FiC 9. 2. DimeruI NF-kB este menfnutln citoplasml sub forml inactvl de cltre proteina IkB. ln prezenfa unui semnal extnrcelular care poate fi reprezentat de citoHng fosforilarea proteinei IkB de cltre lKKdeterminleliberarea dimeruluice coinciilecu ac'tivareal\F{rB. Fac{orul de

transcriere acftvat ve favorlza franscrierea unor gene proinflamatoril Abrevieri: (NF-IrB) factonrl nuclear de transcriere (nuclear factor kappa-@ht-chain-enhancerof activated B cells), (IKK) kinaza proteinei IkB (adaptere dupt Hotamistg[ 2005)

La r6ndul ei, IKKp activeazdfactorul de fianscriere NF-kB (nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells), cu rol proinflamator. Astfel, IKK fosforileazl inhibitorul proteinei NF-liB, cunoscut sub denumirea IkB. Fosforilarea proteinei IkB are ca efect activarea NF-kB, care va migra din citoplasml in nucleu. La nivel nuclear NF-kB acfioneazl ca factor de transcriere, determindnd exprimarea genelor care codificd mediatori ai inflamafiei, incluzind

TNF-a gi IL-6 (Fig.9.2). $oriceii heterozigoli pentru tr(K(P) sunt protejali partial fap de rezistenta la insulin[ indus6 de perfuzia cu lipide, de dieta bogatl in gr[simi sau de obezitatea geneticE.

138

I

Studii recente subliniazl cI inflamafia localtr gi sistemicl, precum 9i rezistenfa la insulinl sunt principalele efecte ale infilffirii cu macrofage a tesutului adipos, le obezi. Aceste efecte sunt concecinta a doul mecanisme:

l.

meriiea dimensiunii adipocitului, la obezi, determinl activarea adipocitului care va secreta citokine qi chemokine in cantit{i mai mari. in aceste conditii, preadipocitele 9i

Z.

celulele endoteliale rezidente vor produce MCP-I (monocyte chemoattractant protein1) care va stimula recrutaxea macrofagelor gi infiltarea acestora in tesutul adipos; iaqtigot in greutate, caracteristic obezitilii, detemrind hipoxie local[, care are ca efect de debriuri lipidice Gezultate -oarteu adipocitelor. Macrofagele au rol de scavengeri in umra morgii adipocitelor) gi se organizeaz[ ln jurul adipocitelor decedate, form6nd structuri in forml de coroan6. Macrofagele din tesutul adipos elibereaztr osteopontina, o citokin6 proinflamatorie care va affage gi mai multe macrofage, facilit6nd migrarea gi chemotaiia macrofagelor, precum 9i exprimarea unor gene proinflamatorii.

>STRESUL O)ilDATrV $r OBEZTTATEA determinl fesutul adipos bine reprezentat la obezi elibereazl o cantitale mare de citokine care o upreglare a enzimel-or: NADPH oxidaza, nitric oxid sintaza (NOS) 9i mieloperoxidaza din .r.roig" gi adipocite. Speciile reactive formate de aceste enzime favoiaeazd procesele inflamatorii.

NADPH

+2o2

NADPHoidaa

,NADP* +H* +2o; (anion stperoxid)

mietoperoidaza , H ,O + CloH (acid hipocloros) ro, * Hg1 nitricoidsntazo >citrolina + NADP* + H,O + NO (oxid nitric) trginina + NADPH + H+

H

asemenea, la obezi, depunerea ectopice a [pidelor cu acumularea de trigliceride intracelulare in tesuturile non-adipoase inhibi hanslocarea adenozinei mitocondriale. lnhibarea lanfului respirator mitocondrial are drept consecin{i eliberarea de anion superoxid 9i implicit cregterea stesului oxidativ.

De

Ganeraro gradient H+ H+

B.

Colaps gradiant H+

r;r--t,

rei le

s)'

fnlrul lrea

rde and de

rtea

Hro.o?

{ Uf .&

O2

Complexele lanfului respirator sunt notate de la I la IV. Hiperglicemia induce forurarea de electroni la d:e anion superoxidtn lantut respirator mitocondrial prin btocarea transferului Brownlee,2005) (adaptare duptr nivelul celuide altreilea complex. Abrevieri: (Q) coenzima Q 139

fig.93.

in plus, supranutrilia gi activitatea fizictr redustr determin[ o incircare a ceiulei cu glucoztr gi acizi gragi. Transforrnarea lor in energie este acompaniat[ de generare crescutd de radicali liberi. Explica{ia stresului oxidativ crescut are ca punct de plecare cantitatea mare de coenzime reduse (NADH 9i FADH2) obtinute din giucoz6 in ciclul Krebs sau in urma beta oxidirii acizilor gragi. Excesul coenzirneior reduse biocheazd lanful respirator la nivelul complexului III, iar coenzirna Q va transfonna oxigenui in anion superoxid (F'ig.9.3). Celuleie musculare gi adipoase se protejeazd in condiliile excesului de substrate metabolice prin ,, instalarea" rezistenfei la insulinl pentru a reduce penetrarea glucozei gi a acizilor graqi liberi in celul6. Senzorul intracelular al salietA{ii celulare este UDP-glucozaruina. Rezisten{a la insulini poate fi consideratl un mecanism homeostatic pefltru subsfi'atele mretabolice intracelulare.

Ceiulele p-pancreatice si ceh-llele endoteliale sunt insulinoindependente. Disfuncfiile acestor celule se datoreazd stresului oxidativ generat de supra?nc6rcarea tror cu glucozl qi acizi gragi. Disfunclia celulelor endoteliaie conduce la dezvoltarea boiilor cardiovasculare, iar disfunc{ia celulelor p-pancreatice conduce la o secre{ie scEzuti de insulinS, ilustratil clinic prin toleran{i sc5zuti la glucozi, inregistrdndu-se hiperglicernii postprandiaie. Hiperglicemia postprandial[ induce stres oxidativ, care va epuiza in timp celuieie p-pancreatice, cu apanlia diabetului zaharat.

>REI,ATIA DINTRE OBEZTTATE $I SINDRCIMUL MET,ABOLIC tn urrnl cu 15-20 ani se spunea c[ obezitatea tip rn6r are risc cardiovascular. in prezent, se qtie c6 sindrornul metaboiic, asociat obezitiiii, cregte riscul de boaiS cardiovasculari de 3-4 ori. Grlsirnea visceralS are anunaite particriiariiAli fagd de tesutul adipos de rezeruE gi exptricE cel

mai bine relalia dintre obezitate gi rezistenfa la insulinl (prezent6 in sindrornul metabolic). Astfel, grEsirnea viscerali: -este reflectati de valoarea circunnferintei taliei (criteriu din sindrornul metabolic); circurnferinla taliei este un index rnai bun al rezisten{ei la insulini decdt raportul talie/gold sau IMC (indicele de rnasf, corporal6); -este mult mai ugor mobilizabil[ dec6t grlsimea perifericS, determindnd valori plasrnatice rnai nnari ale acizilor gragi neesterifrca{i (liberi); o consecin(5 a acestei modific[ri plasmatice este acunnularea diacilgliceroluiui (DAG) in rnusculatura scheleticb, ce va activa FKC, care l-a rdndul ei va inhiba fosfoinozitol-kinaza3, o enzirnd esenlialE pentru preluarea glucozei in celul6, sub acliunea insulinei; -este bine infiitrate cu macrofage; infiltrarea cu rnacrofage se f,ace preferen{ial in gr6simea ornentalf,, comparativ cu grSsinaea subcutanati, determin6nd un proces inflamator sistemic accentuat; -este asociati cu valori rnari, piasmatice ale rnarkerilor inflarnatorii care der.errninb depozitarea trigliceridelor in lesuturile non-adipoase; de exemplu, TNF-u, inhibd diferentierea preadipocitelor in adipocite gi astfel depozitele de lesut adipos nu se miresc suficient (doar se hipertrofiazl; lipidele se vor depune ectopic, in hepatocite gi ceiule musculare, determin6nd rezistenla la insulind; -este asociat6 cu rezistenla la insulini (hiper-insulinernie cu eu- sau hiperglicemie); hiperinsulinemia stimuleazi 1l beta-hidroxisteroid dehidrogenaza din iesutul adipos omental, generAnd cortisol qi promovind o distribu{ie cushingoid6 a gr[simii, care va contribui gi mai mult la mdrirea circurnferin{ei taliei,

r40

SINDROMUI, METABOLIC Sindromul rnetabolic este cunocut sub denurnirea sindromului rezisten{ei la insulinI, sau a

sindromului dismetabolic, sau

a

a

sindrornultri metabolic multiplu, sau sindromului cardiornetabolic. in SUA, unul din patru adulli (cri v6rsta peste 20 ani) qi 13% dintre copiii gcolari au sdrn. metabolic. Riscul de boaiS cardiovascularE gi de mortalitate cardiovascularE este de 2-3 ori nnai mare la cei cu sdm. rnetabolic qi este de 4 ori mai rnare tra diabetici fatE de cei f6r[ aceste af,eciiuni. Sdm. metabolic cuprinde numerogi factori de risc cardiovascular. De rernarcat ctr rnorbiditatea gi mortalitatea asociate sdm. rnetabolic sunt mai rnari decdt suma riscurilor individuale. tsSCUR.T XSTORIC

in

1923, Kylin a descris asocierea dintre hipertensiune, gut6 Si hiperglicemie.

in 1988, Reaven a fost introdus terrnenul de sindrom X metabolic caractedzat prin: hipertensiune, gutS 9i hiperglicemie,la aare se adaug6 valori mari ale trigliceridelor gi valori

mici ale HDL-C. tn 1998 WHO (World Health Organisation) a adEligat pararnetrilor de tra sindrornul X rnetabolic Ai prezenta rnicroalburriru,rriei gi o vaioare rrare a raportului dintre circumferinla

taliei

qi cea a goldului.

> DEFINTTA STNDROMULUT METABOLIC. in prezent sunt folosite definilia NCEP-ATP (National Cholesterol Education Prograrn Treahnent Fanel

I

i

i I

I

l a

d f;

[, ri

IIf,

-

Adult

din 2001 sau de{initia IDF, (International Diabetes Federation) din 2006.

Conform definifiei ATF, trei sau mai multe din urmitoarele criterii trebuie sE fie prezente pentru a pune diagnosticul de sirdrom metabolic: circumferin{a taliei >X02 cm la b6rbali, >88 cm la femei; trigliceride serice >1,7 mmoL/l (>150mg/dl); HDl--colesterol 130/85 mmHg; Glicernia > 6,tr mrnol/l (>11Omg/dl).

l. 2. 3. 4. 5.

Conform defini$iei IDF, pentru a pune diagnosticui de sindrorn metabolic, criteriul circumferinlei taliei trebuie sE fie obligatoriu prezent alEturi de cel putin alte dou6 criterii. De remarcat cI valoarea lirnita a circurnferin{ei taliei este mai micl gi variaztr in funcfie de etnii gi este un criteriu obligatoriu. De asemenea, glicemia are valoarea limit6 modificatE. Astfel, criteriile IDF sunt: l. circumferinla taliei >94 cm la blrbaii, >80 cm la fernei, pentu europeni sau >90 cm la bErbati, >80 crn la femei, pentnr asiatici, iar valorile sunt gi mai rnici la japonezi; 2. trigliceride serice >tr,7 mrnoL/i (>150rng/dl); 3. HDl-colesterol 130/85 rnmlig; 5.Glicernia 2 6,1 mmoL/l (>l00mg/dl). De remarcat c[ valoarea circumferinfei taliei este folositi drept criteriu gi nu IMC pentru cd IMC variaz6 in func{ie de vdrstE, rasd, cantitatea de masl rnuscular6 gi sex (la aceeagi valoare a IMC, femeile au mai mult lesut adipos fatl de bErbali).

i4l

--

>ALTE MoDIFTcART pREZENTE tx sou METABoLTc -LDL mici

act adi

gi dense, apoB cu valori mari;

-status proftombotic: fibrinogen crescut, PAI-1 cu concentrafii mari;

-status inflamator C reactivI;

ilustat de concenffalii plasmatice mari ale: TNF-o, IL-6, rezistintr, proteinl

-disfunclie erectil[ apnee obstuctivl

me abt

-adiponectinl (adipocitokinl cu efect cardioprotectiv) cu valori mici; -steatohepatita non-alcoolic[; -hiperhomocisteinemie, hiperuricemie;

Ap

in

sornn, considerate echivalent

gri jeu

de

boal6

cardiovascularI. 1.

> PATOGEI\IEZA SINDROMT'LIII METABOLIC

la insulintr reprezintl

elementul central din patogenia sdm. metabolic, fiind consideratl PARTE, dar gi CAUZA a acestui sdm. Rezistenfa la insulini este incriminatii gi in patogeneza hipertensiunii arteriale, a dislipidemiei, a bolii cardiovasculare prezente in sdm metabolic gi poate evolua rapid la diabet zaharat. S-a demonstrat cI o cre$tere cu un inch a circumferintei taliei determind cregteri ale TA cu l0Yo, ale colesterolului cu 8%o, ale trigliceridelor cu l8olo, ale sdm metabolic cu l8%, precum gi sc6deri ale HDL-C cl l5?o. In obezitate, anomalii in diferenlierea preadipocitelor in adipocite precum gi depunerea ectopici de {esut adipos in ficat, musculatura scheleticd etc contribuie la rezistenla la insulintr. De exemplu, ficatul nu mai rlspunde la efectul inhibitor al insulinei pe glicogenolizi sau mugchiul scheletic nu mai rSspunde la efectul activator al insulinei pe glicogenogenezl sau apar tulburiri in mecanismele de liporeglare. Concentrafia mare de acizi gragi neesterificafl induce rezistenfa la insulintr, in mugchiul scheletic, prin cel pufin trei mecanisme: -competitie pe ciclul Krebs; acidul citric crescut oblinut prin arderea acizilor gragi inhib[

Rezistenfa

utilizarea glucozei; -cresterea concentratiei diacilglicerolului @AG), care la rdndul lui cregte activitatea PKC, care inhib[ fosforilarea corect[ a receptorului insulinei gi a IRS-I (insulin receptor substrat); -activarea factorului de transcriere NF-kB, care are efect proinflamator gi detemrin[ leziunile vasculare care preced hiperglicemia.

De subliniat, incl o datil, rolul inflamafiei ca element de legtrturtr intre obedtate qi sdm.metabolic. De exemplu, TNF-I6 cu valori mari la obezi, inhibi diferenlierea preadipocitelor in adipocite, promoveazl diferengierea preadipocitelor in fenotipul macrofaglike care secretll MCP-I care are efect chemoatactant pentru macrofage, care, la rdndul lor, cresc gradul inflamaliei. TNF-o inhibl factorul de tanscriere PPAR y (receptorul activat al proliferlrii peroxizomale) cunoscut pentru efectele antiinflamatorii. PPARs sunt proteine receptor nucleare care funclioneazd cafactoi de transcriere, ce rcgleazd expresia unor gene. Liganzii naturali pentru receptorii PPAR sunt acizii gragi polinesaturati si eicosanoizii. Activarea PPAR inhib6 genele ce conholeaz[ inflamatia in macrofage gi adipocite ln mare parte datoriti supresiei NF-kB. Totugi, nu toate persoanele obeze fac sdm. metabolic sau diabet zaharat Subiecfii care nu au sdm inflamator gi cei cu o rezerv[ bund a celulelor p pancreatice nu fac sdm. metabolic sau diabet ln schimb cei cu o predispozitie genetic6 pentru diabetul zaharat, cu disfunc{ii ale celulelor p pancreatice au o incidenttr mare a acestor afecliuni. in plus, activarea eficientii a PPAR determinI: redisnibuirea grlsimii din depozitele viscerale in cele subcutanate, reducerea steatozei hepatice, cregterea oxidtrrii acizilor gra$i in ficat, inimtr, mugchi scheletic. Deci, 142

-di

aci ali:

-re

-ef

reE enr

(sc

Sti

Mt

spr

2.

-Ix cal J.

-dr 4.

-ji: tre 5. -a(

6.

-d ln

M In ES CU

UI Cr

di gl in

activarea PPAR scade concentratia plasmaticl

a

acizilor gragi liberi

gi

cregte secretia

adiponectinei, prevenind rezistenJa la insulind.

Aplicdnd criteriul sensibiliElii la insulinI, in diverse studii, femeile obeze, aflate in perioada menopauzei, au fost impi(ite in doud clase: metabolically nonnal (tvtNo) gi metabolically abnormal (MAO). Cele f6ri rezistentd la insulin[, adic6 cele din lotul MNO, aveau: mai pulin[ grdsime visceralI, valori mai mari ale HDL-C gi valori plasmatice mai mici, determinate a jeun, pentru: trigliceride, glucoz[, insulinl gi proteini C reactiv[.

> TRATAMENTUL SINDROMULUI METABOLIC 1. Schimbarea stilului de via15 (se recomandd dieta mediteraniand) gi renuntarea la sedentarism -dieta trebuie s6 asigure un aport redus de lipide (evitarea acizilor gragi trans gi reducerea acizilor gragi saturati), un aport corespunzltor de carbohidrati cu indice glicemic mic, fibre

I I

alimentare;

I

-efort fizic regulat (30 minute de mers pe jos, zilnic, sau de 5 ori/s6ptf,m6n[, sau fitness regulat) cu efect benefic pe: TA (scade TA), profilul lipidic (cregte HDL-C), celulele

I

-renunlarea la fumat, care va imbunItnlii profilul lipidic (HDL-C va cregte);

endoteliale ale coronarelor (reduce mortalitatea cardiovascular6 cu SOVo), metabolism glucidic (scade glicemia gi cregte num[ru] de transportori de glucoz[ GLUT4 din celulele musculare). Stilul de viafi slnltos (dieta mediteranianE, sportul zilnic) influenleaz6 evolulia sdm.

Metabolic.In 50% din cazuri, schimbarea stilului de viaftr previne evolu(ia prediabetului l n

i

spre diabet zaharat. 2. Sc[derea colesterolemiei prin dietl gi statine -flnta terapeuticd a LDL-C este cetre valori mai mici de 130 mg/dl pentru cei cu risc mediu cardiovascular qi sub 100 mgidl pentru cei cu risc mare; 3. Sclderea trigliceridemiei -dac6 este nevoie, la tratamentul cu statine se adaugl administrarea de fibrali; 4. Tratamentul HTA

-{inta terapeuticI pentu TA este o valoare sub 135/85 mmHg, iar la cei diabetici valorile TA trebuie sa fie sub 130/80 mmHg;

it d

5. Tratamentul stiirii protrombotice

-administrare de aspirin[. r.

il te

i. 'e

ru

tu

le a )a )i,

6. Controlul glicemiei -dac6 dieta, exerciliul fizic regulat gi sclderea in greutate nu corecteazl glicemia, se poate pune in discutie, la obezi, administrarea de Metformin.

MODIFICARI BIOCTIIMICE

N DIABETUL ZAIIARAT

Incidenfa diabetului gi in special a celui de tip 2 este in crestere alarmanti. Pe tot globul se estimeazE in prezent un numlr de 246 milioane de diabetici, reprezentlind 6% dintre persoanele cu vdrste intre 20-75 ani, iar h 2025 num[ru] acestora va cregte la 380 milioane, reprezentiind unprocent de7,3Vo. Complicatiile microvasculare gi macrovasculare prezente la diabetici sunt dependente de disglicemie, caracterizatl prin hiperglicemia cronic[ sustinut2i qi prin fluctuatiile acute ale glicemiei intre valorile maxime gi minime. Alituri de hiperglicemie gi in stdnsi leg[tur6 cu ea, inflamatia qi stresul oxidativ au implicalii majore in patogeneza diabetului zaharat .

143

...::-

> HIPERGLICEMIA $I COMPLICATIILE MICROVASCULARE Complicaliile microvasculare (retinopatia, nefropatia gi neuropatia) din diabetul zaharat au ca punct de plecare vaiorile mari ale glucozei existente in ceiulele endoteliale aie capilarelor retiniene, celulele mezangiale ale glornerulilor renali, neuroni gi din celulele Schwann ale nervilor periferici. Particularitatea acestor lesuturi se datoreazi faptului cI transportul glucozei din sdnge in celull nu scade in condilii de hiperglicemie, in alte celuie existind procesul de downreglare.

tn ultimii 40 ani, au fost elaborate nurneroase ipoteze referitoare la mecanisrnele prin care hiperglicemia induce leziuni celulare. Dintre acestea, teoriile dovedite cu argumente temeinice, gtiinlifice sunt: calea poliolic[, forrnarea intracelulari de produgi de glicare avansatI, AGE (advanced glycation end products), calea activSrii FKC, precurn gi activarea fluxutrui in calea hexozardneXor (fi g.9.4).

l.Fluxul crescut in calea poliolicl. Enzima

aldoz-reductaza are importan{5 major6

in caiea

poliolic5. tn condiiii fiziologice, enzima reduce aldehidele toxice la alcooli inactivi. fn condiiiiie in care concentra{ia intracetrutrar6 a glucozei este raare, enzima rednce giucoza la sorbitol, care va fi ulterior oxidat la fructoz5. ?n procesul de reducere a glucozei la sorbitoX, se consurnE NADPI{, cofactor necesar men{inerii concentraliei de glutation redus, un bun antioxidant. Consumul exagerat de NADFF{ in calea poliotric[ determind scdderea concentra{iei glutationului redus, celula devenind wlnerabil6 la stresul oxidativ .

2.Formarea intracelulari de precursori AGE . Terminologia curentd folosegte termenul de glicare penmt adilia nonenzinnatic6 a hexozelon la proteine qi pe cel de glicozitrare pentru adi{ia enzimaticS. Froteinele giicate pot dona (ctre obicei, ?n prezenfa rnetalelor tranzi{ionale) un electron oxigenului rnolecular, conducdnd astfel !a formarea SRO. Proteinele glicate fonlteazl de asemenea produqi de legare incrucigatE numili produgi finali de glicare avansati (AGE), printr-o serie de neacgii biochimice incomplet descifrate. Un interrnediar in procesul de legare incrucigat6 este 3-deoxiglucoza, care poate proveni din glucozl sau fructozS. AGE sunt capabili asem[n6tor proteinele glicate s6 productr SRO. Yan qi colaboratorii au ardtat cE interac{iunea AGE cu celu}ele endoteiiale determinX un stres oxidativ printr-un rnecanism mediat de un receptor. Receptorii pentru AGE sunt prezenli pe rnacrofage gi pe celulele endoteliale. Legarea AGE de receptori ar putea induce eliberarea de: citokine, rnolecule de adeziune vascuiar[. endotelina gi factorui tisular. Ultimul joacl un rol irnportant in ini{ierea coagulErii. De asemenea AGE dish-ug rnonoxidutr de azot,pertmrb6nd vasodilatafia.

in

legEtur5. cu AGE, s-au formulat noi definilii, precum stresul carbonilic Ai glicoxidarea. Deoarece glicozilarea const[ intr-o nnodifrcare proteicd ce se datoreazd ?n general combinErii

cu o funcfie carbonil sau dicarbonitr, s-a introdus terrnenul de ,,stres carbonilic". Xpoteza glicoxidirii, introdus6 !n 1991. a atribuit stresului oxidativ un rol central in forrnarea AGE. Produqii de glicoxidare ca: pentozidina gi N e-(carboxilmetil)lisina (CML), au fost descriqi ca o subclasd a AGE format[ prin reac{ii oxidative. tn rnulte studii, in colagenul persoanelor diabetice cu v6rsti inaintatd s-au descoperit concentra{ii ridicate de pentozidini gi CML. Acest lucru a fost corelat cu severitatea complicaliilor diabetului, incluzind nefropatia, retinopatia gi alte complicatii vasculare. Concentraliile crescute de CML au fost observate in serul copiilor gi adolescenlilor cu diabet tip gi este de remarcat ci aceasti cre$tere a precedat dezvoltarea

i

complicatiilor micro-

gi macrovasculare.

tn concluzie, in celulele endoteliale precursorii AGE actioneazdfie intracelular, fie extracelular (in unna difuziei din celuld), rnodificdnd at6t proteinele matrixului extracelular c6t gi proteinele circulante. I\,Iodific6rile intracelulare afecteazd reglarea transcrierii geneior, iar ceie ale

IM

I

matrixului extracelular determini disfunciii celulare prin perturbarea comunic[rii intre celuld 9i nnediul extracelular. Proteinele circulante modificate (de exemplu, albumina) se leagd la receptorii AGE pe care ii activeazl, avdnd drept consecin$b o sintezS crescutil de citokine inflamatorii gi de factori de cregtere implicati in patologia vasculard. AGE cresc Ai fonnarea SRO.

3.Calea PKC. Fliperglicemia in interiorul celulei cregte sinteza de diacinglicerol (DAG) care este un cofactor activator al proteim kinazei C (PKC) 9, o $i 6. Frin activarea FKC de cdhe hiperglicemia intracelular6 se modificS exprimarea unor gene, astfel incdt procesele cu efecte benefice pe func{ia vasculard sunt diminuate, in timp ce procesele cu efecte nocive sunt arnplifrcate. De exernplu, activarea FKC scade activitatea enzirnei NCS endotelialE (care sintetizeaz6 NO, vasoditratator), in timp oe efectul vasoconstrictor al endoielinei ET-X cregte (fig.9.5). De asernenea, activarea PKC determin6 activarea uiterioartr a cdii NF-kB, cu efect proinflamator.

4.Activitatea crescutE a hexozaminelor. fn condilii de hipergticernie inti^acelular[, cantitatea rnajoritarE a glucozei este metabolizatd pe calea glicolizei gi anume, glucozo-6 fosfatul se transfomrb ia fructozo-6 fosfat gi se continud glicoliza. Totugi, o parte din &uctozo-6 fosfat este transfonnat de enzima GFAT (glutamin:fructozo-6 fosfai anzidotransferaza) in gltrcozarnin-6 fosfat gi ?n final la UDF N-acetil glucozarnina. Factorii de transcriere sunt modificati ?n urma leglrii N-acetil glucozarninei la resiurile cu serind sau treonin6 ale acestora. De exennplu, modificarea structuralS a factorului de transcriere Spl determin6 expresia crescuti a TGF-pr gi a PAI-I, ambii compugi avdnd efecte nocive vasculare.

> MECANXSIUUL UNIF'ICATOR Relativ recent, cercetdtorul Brownlee M. a reugit sd stabileascd conexiunea intre mecanismele de mai sus, aparent independente. Cercet5toml consider6 cE punctul de start al leg6turii il reprezintl sinteza crescuti de SRO in mitocondriiie celulelor cu hiperglicernie inhacelular[ .

tn condi{ii de hiperglicernie, giucoza, ca substat excedentar, determin6 formarea in ciclul Krebs a unor cantitdli n:ari de coenzime NADH gi FADH2, care la rdndul lor conduc la formarea unui gradient de pH gi de sarcinl intre spaliul intennembranar mitocondrial qi matrixul mitocondrial din ce in ce mai mare,. Cdnd gradientul atinge vaioarea maxim6, critic6, transferul de electroni la niveiul complexului iII din lanful respirator este blocat, acegiia revin la CoQ care ii va dona oxigenului, cu forrraarea radicalului liber anionui superoxid (Fig.9.3). SRO, la rdndul lor, determinl leziuni la niveiul ADN nuclear, cu ruperea catenelor ADN, care vor activa enzima nucleard poli (ADP riboz) polimeraza (PARP). PARP, activatii, desface NAD* qi construieqte polimeri de ADP ribozS, care se vor acumula pe o altd enziml care face naveta ?ntre nucleu gi citoplasmE. Victirna naodific6rilor structurale este gliceraldehid-3 fosfat dehidrogenaza (GAFDH), enzirn6 implicatE in giicoliz6 Fig.9.6. Inactivarea parfialI a GAPDH va determina cre$terea concentratiilor tuturor intermediarilor glicolitici situali in arnonte de locul de acliune al enzimei. in primul r6nd este activatd calea AGE pentru ci precursorul major intraceluiar AGE, rnetilglioxalul este forrnat din gliceraldehid-3 fosfat. Este activat6 gi calea clasic[ a PKC, deoarece activatorul pKC, DAG este fonnat tot din gliceraldetrid-3 fosfat. tn pius, cregterea concentratiei fructozo-6 fosfatului va cregte fluxul prin caleahexozaminelor, iar in final glucoza in exces intr6 in calea poliolic[ determindnd un deficit de NADPH (fig.9.a).

in

concluzie, forrnarea anionului superoxid la nivel mitocondrial reprezint6 elementul de

leglturE inhe rnecanismele patogene din diabetul zahmat (fig.9.7). Terapia cu enzime 145

_':

antioxidante, mimetice SOD/catalaz6, ce actioneaz5 continuu (pentu cd qi formarea de anion superoxid este continu[) sunt de perspectivl in tatamentul diabetului . De asemenea, in studii experimentale gi pe culturi celulare, inhibitorii PARP au dat reanltate promilStoare in prevenirea complicatiilor din diabetul z-abarat. in condiliile prezen[ei hiperglicemiei, pentru prevenirea intrlrii glucozei in cele patru c6i descrise, se incearcE o redirecfionare a unor intemrediari din glicolizl pe calea guntului pentozo-fosfalilor. in acest sens, reztltate foafie bune s-au obfinut prin activarea tancetolazei cu ajutorul derivatilor de tiamintr. Inhibarea formlrii anionului superoxid in celulele p pancreatice ar preveni dezvoltarea diabetului zaharut franc la pacienlii cu toleranlE sc[zutE la glucozl pentru cI ATP-ul din aceste celule s-ar menfine la valorile necesare unei bune secrelii de insulini.

> IIIPERGLICEMIA $I COMPLICATIILE MACROVASCT]LARE Hiperglicemia cronici nu este determinantul major al complicafiilor macrovasculare (infarctul miocardic, stroke, arteriopatia cronicl obstuctivd). Studii pe culturi celulare gi studii experimentale au demonstrat cE o consecinp a rezistentei la insulintr este fluxul crescut de acizi graqi liberi (AGL) de la adipocite in celulele endoteliale arteriale.

+ f ctu.o:.

t{s*

lso,uu Llt

t'l^gH

l

Fructozr

lu**l.o-, I

tr**l-r-,

glucezrmin- 6 - P -+lrDP- GlJr{Ac

{oIc.nld.htd NAD+*\\

, t,3

r

*,rl

llcAt[r{*+

FrnP

I

Dlicrhlllcrrd I Oi-

Fig. 9.4. Formarea ln exces a anionului superoxid in mitocondrie activeaz[ cele 4 ctri prin care hiperglicemia determinl leziuni celulare prin inhibarea GAPDH [51. Abrevieri: (GFAT) glucozamin:fructozo{ fosfat amidotransferazg (UDP-GlcNAc) IJDP N-acetil glucozamina, (AGE) Produgi de glicare avansattr, (DAG) diacilglicerol, (PKC) protein kinaza C, (PARP) poli (AIIP riboz) polimeraza, (GAPDI[) gliceraldehid-3 fosfat dehidrogenaza (adaptare dupl Brownlee, 2005)

146

rnrffiG-]

#',

f-*-.-f-l 0

E-rc;lf+€r-l --1-

T]-

1 iTp;il -T--I f=?GFill l"'"xm," i-T--

ir'/Ecr

1 ftuN vascunr I i=n-oafta'iidc

lrir#rofGila

IE

I tr*L1Jvg

I

lE,ffi;-bitttc"i !-

rascurara

lx_nq,*qenryJ

!

i__l_

t*Flbrtnottzs

-T fffiiaffiEFI - 'f! i-rruF."B-l

[

rc--a-t {TEF-o-l

|

EEffiil-i lffi] IHprif,ifiila-iEffif uasci*ia;al

re

I

I Ef.cte

h*+nqef*t-,! I nnumpna

lq"pll*.roni i

I F

Fig.9.5. Consecirgele activErii FKC prin hiperglicende. Ahreviert: @AG) diacil glicerotr, {PKC} protein kinaza C, (eNCIS) utitric oxid sintaza enadotelial5 (ET-I), (\|E'GF) factorul vascular emdotelial de cregtene, GGF-Pi {'actoml de creptere fuEmonaE4 (F.&{-1) inhihitorul aetlvatorului plasminogemului, (NF-l&) factorul nuclear-kB, {SRO) specii reactive ale origemului (adaptare dxrp6 Browmlee,2&Sg

tn celulele endoteliale

naacrovasculare, dar nu !n cele microvasculare, 6cest flux crescut are drept consecinlE o oxidare crescut6 a AGI- in mitocondrie. Deoarece atdt p-oxidarea AG c6t gi oxidarea acetil CoA provenit din AG, genereazd NADH gi FADF{z (aceleagi coenzirne care rezulti din oxidarea glucozei), oxidarea AGL excedentari detennin6 o supraproduciie de SRC }a fel cu hiperglicernia. SRG vor activa: calea fonnirii AGE, calea FKC, calea hexozaminelor gi calea poliolicd (Fig.9.4, Fig.9.5).

Fig.9.6. SRO induce leziumi la nivelul ADN eare activeazE PARF qi neodiEctr GAPDX{. Abreviex'i: @aRF) poti (ADP rihoz) poltunenaza, (G,APDIO gliceraldehid-3 fosfat dehidrogenaza, (ABPR) potrimeri de Atr)P rihoza, (NA) nicotin adenima (adaptare dupl Browmleq 2005) L4

I

-

Fig. 9.7. Meeanismul urcifi.cator prire eare leiperglieemia ipeduee leziuwi ee!.ad.s.re. Abrevieri: , (PA.W) pali {ADP rtboz} polimeraza, (GA.PtuM) gliceraildeleid-3 fasfat dehi.drogenaza, (SR0} specii reaetive ale axigenului, {AGE) prodwgi de glicare avansatd, (PKC} proteia kinaza C, (NF-bB) faetorul nuclear (adnptare dapd Browdee, 2{N}5}

r\ t@)

i3eluia aildcteEgala

Adipoeit

\/

A

tI

1

\

*xw*{f

*,x

\\***

/

t

lrmuillnu Fig.9. 8. Rezisten{a la insulinitr deterrnini formarea de SRO in exces la nivel mitocondrial in celulele endoteliale macrovasculare. Abrevieri: (RI) rezistenfa la insulin4 (AGL) Acizi gragi Iiberi, (SRO) specii reactive ale oxigenului, (GlcNAc) N-acetil gtrucoza, (AGE) produgi de glicare avamsati, (PKC) protein lonaza C, (NF-kB) factorul nuclear (adaptare dupi Brownlee,2005)

OBEZITATEALA COPru

In USA, 2trVo dinfre copii sunt supraponderall, iar 16%o

sunt obezi. Obezitatea la copii predispune la rezistentE la insulind gi diabet zaharat tip 2, hipertensiune, hiperlipidennie, boli renale gi hepatice gi disfunclii ale aparatului reproductiv. 148

Standardizarea

IMC (indice

stirii de nutrifie la copil (CDC 2000, WHO 2010), in funcfie

de percentiiele

de masi corporaltr):

Obezitate - IMC > percentila 95 (+2DS) / sex / vdrstii Supraponderaiitate - 85 S IMC < percentila 95 / sex / vErsti Greutate normaltr - 5 S IMC < 85 percentila / sex i vdrst5 Subponderal - trMC < percentila 5 / sex I vdrstl 5

Aceastd modalitate de evaluare a stSrii de nutrilie este insd criticabitrA, deoarece iMC nta reflect6 distribugia rnasei grase pentru cE are ca formull raportul greu'ratea corporall( kg)i in[ltirne (m2). Ca utrrnare, cea rnai corect6 definire a obezitlfii este datE de m6rinnea excesului de gr6sime corporal[. in mod uzuai, se utilizeazd aparate care m[soard adipozitatea prin impedan{E bioelectric5, nietodE ieftinE si rapidd. PduE la v6rsta de 16 ani, copilul este considerat obez dach rnasa gras6 deplgegte cu mai mult de 20oh vaioarca de referinf[ pentru vdrstl qi sex, iar peste 16 ani diagnosticul de obezitate presupune o masf, grasl mai mare de 25% dtn greutatea coqporal5 ia bdietri gi peste 32o/o la fete.

;. RO)

f

Factorii care deterrnin6 dezvolta.rea obezitS{ii Ia copitr sumt: -factori genetici, de mediu, varialii in metabolism, stil de viati nes6nitos (dietd hipercaloricd, sedentarism) - 90Vo din cazuri sunt idiopatice -doar 107o din cazuri sunt asociate ci.r cauze horrnonaie sau genetice. -exemple de sindroarnele genetice asociate cu obeziiatea ?n copilErie: sindromul Prader-Wilii, pser-ldohipoparatiroidismul, sindromul Down, sindrornul Tumer -exernple de modific6ri horrnonale asociate cu obezitatea in copil6rie: deficit de hormon de

cre$tere sau rezisten{5

la

hormonul de creqtere, hipotiroidismul, deficitul de ieptinl sau

rezistenttr la acgiunea leptinei, exces de glucocoalicoizi (sindrom Cushing), pubertate precoce,

sindromul ovarelor polichistice, tumori secretante de prolactin6.

in

greutate: cortisolul 9i glucocorticoizii, in doze excesive. 2647Vo dintre preqcolani cu obezitate vor ajunge obezi adul1i, iar 42-63oh dinhe copiii obezi cu varsti

Medicatia care poate determina cregteri

antidepresiveXe tniciclice, sulfoniluree, contraceptive orale, insulina gcotrard ajung obezi.

in plus, cu cat gradul de obezitate e rnai mare tra copitr, cu atat este rnai la varsta adultS, O rat6 mare de cre$tere a IMC pe perioada

mare riscul de obezitate

adolescen{ei cregte riscul de diabetul zaharattip2. Obezitatea este rnai frecvent[ la varsta de 5-7 ani gi ?n adolescen!6.

tr agi icare )0s)

Copiii obezi evolueaz6 de obicei la adul1i otrezi cu risc de rezistent[ la insulin[, dislipidemie, HTA, diabet zaharat tip 2, boli cardiovasculare. Vestea bunE este cE dacd un copil obez devine adult non-obez, acesta are acelaqi risc cardlovascular ca cei care nu au fost obezi in copilirie. Complicatiile obezitSlii la copii sunt: diabetul zaharat tip2, HTA, hiperlipidemia, cregtere qi maturare oase, hiperandrogenism ovarian, ginecomastie, colecistitE. pancreatiti, ficatul gras non alcoolic (NAFLD), rar cirozi gi glomeruiosclerozE focal6, apnee ?n somn, complicaiii ortopedice (genu valgum, tibia vara) gi cornplicatii psihologice (depresie, izolare social6).

Disfuncfia tlepatic6 este retrevatb de transamiraazele crescute la207o dintre copiii cu obezitate.

copii , boii

Disfunctia hepatic[ este steatoza hepatic[, f,oarte rar poate aplrea ciroza. Suplirnentele cu vitamina E pot reversa steatohepatita, sugerand cd afecfiunea este favorizat6 de deficitul de vitamina E. Litiaza biliard este foarte rarh la adolescenfi, iar jumltate dintre cazurile de colecistittr se asociazi cu obezitatea. Dislipidemia gi complicatiile endocrine. Obezitatea la copii gi adolescenli se asociaz[ cu f,actori de risc cardiovascular, cu rezisten[h la insulind !49

_

_-----=

(hiperinsulinismul), cu dislipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, HDL reduse) gi hipertensiunea arteriall. Acanthosis nigricans este sernn de rezistenli la insulin5, ceea ce insearrurl risc de diabet zaharat tip 2. Adolescentele obeze au profil hiperandrogenic, cu valori crescute ale androstendionei, delaidroepiandrosteron-sulfatului (DHEA-S) gi testosteronuiui gi valori sc6zute ale SHBG (sex hormone-binding globulin). Excesul androgenilor este de origine adrenal5 gi ovarianl gi se coreleaz6 cu valoarea insulinei gi a insulin growth factor 1 (IGF-I). Geometria gi functia ventricului sunt modificate la copii obezi versus nonobezi. Deqi frac{ia de ejeclie a ventriculului stang nu e modificat6, masa rnuscularl a ventriculului stang este roai nnare la obezi versus nonobezi.

B6ieiii obezi au o incidenlE rnai nnare de guti gi cancer colorectal ia varsti adult6, iar fetele obeze au o incidenti mai rnare a artrozelor la varst[ adultS. Statura micE gi o rat6 redus6 de cregtere la un copil obez sugereazd defrcitul de horrnon de cre$tere, sau hipotiroidismul, sau excesul de cortisol, sau pseudotripoparatiroidisnnul sau sdm.

Prader-Willi..

Copil obez, cu piele uscati, constipalie, intoleran{E ia frig gi fatigabilitate

sugereazb

tripotiroidismul. Poiiuria qi poiidipsia pot sugera debutui diabetului zahwat la un adolescent cu obezitate.

Un istoric de leziune de SNC (de exemplu, infectie, trauuratism, hemoragie, convulsii) sugereazd obezitate hipotalarnich sau pltuitarS (rieficit de hormon de cregtere, deficit de TSH).

Un istoric de cefalee ntatinalE, vErsdturi, flilbur5ri de vedere, sete gi urindri frecvente sugereazd o posibild tumorS hipotalamicd. Depunerea excesivd de grEsime pe gat, trunchi, prezenta vergeturilor gi o ratE scizutd de cregtere se asociazl cu excesutr de cortisol. PEr faciai excesiv, acnee, ciclul menstruai neregulat ia o adolesoent[ poate sugera ci excesui de greutate se poate datora concentra{iei mare de cortisol in sindromr.ll de ovare policiristice.

Legitura dintre flora intestlnali gi obezita€e Recent s-a demonstrat cE existd o legdturl intre flora bacterian6 intestinaid gi lipidele plasmatice. Astfel, modificand flora intestinaii se poate interveni atat ?n controlul indexului de nras6 corporaH (IMC) cat pi in controlui lipidelor plasmatice, Varialia cu 4.57o a IMC, ctt 6Vo a trigliceridelor qi 4o/o a HDI-, independent de varsti, sex gi factori genetici poate fi pusb pe seama compozi{iei florei intestinale. Valoriie colesteroluiui total gi a I-DI--c nu suilt influen}ate

de flora intestinaid. Subiec{ii obezi, versus cei nonnoponderali, au specia Bacteroidetes ?n cantitate rnai micd gi specia Finnicutes ?n cantitate rnai mare. Liza bacteriilor rnoarte din categoria celor gram negative detennin[ eliberarea de lipopolizaharide (LPZ). Lipopolizahanidele bacteriene pot fi triggeri de r6spuns inflamator, stimr.lland eliberarea de citokine. Dieta bogatd in fibre alinnentare (glucide nedigerabile) determind un proces de ferrnentalie care f,avorizeazE dezvoltarea bacteriilor intestinale benefice pentru sdnState gi favorizeazd proliferarea celuleior L intestinale, care secreti peptidutr GLP-1 (glucagon like peptide-l). Astfel, fibrele alirnentare previn cre$terea in greutate, reduc acumularea de gr6sime ectopicd, scad trigliceridele 9i induc satietatea.

Tratament Reducerea greutelii colporale cu 5-2A%o din greutate reduce riscurile asociate obezitE{ii. Reducerea greut6{ii se face gradual, citre obiective realiste gi este nevoie de suportul familiei gi al gcolii. Chiar dacd nu se obline o reducere a greutilii, sporhrl este foarte important gi trebuie incurajat deoarece are efecte benefice vascuiare, pe celula endotelialS gi imbuntrti{egte profilul metabolic. 150

iNrnosARr

gr

nisruNsunr

* Ce investigalii trebuie fScute la copiii obezi? Copiii qi adoiescengii obezi cu glicemia a jeun mai mare sau egalf, cu 86 mg/dl, probabil

au

tolerant[ scdrutd la glucozS. Urmdtoarele analize trebuie cerute la un copil cu obezitate: -profilul lipidic penhu a depista prezenla unei eventuaie dislipidemii Teste ale functiei tiroidiene Leptina sericE Testele funclionale adrenale pentru a testa posibilitatea prezenlei sindromului Cushing Kariotip pentru a testa prezenla bolii genetice Prader-Willi Secrelia hormonului de cregtere gi teste funclionale Evaluarea horrnonilor sexuali, inclusiv prolactina Calciul seric, fosfalii gi hormonul paratiroidian pentru a evalua pseudohipoparatiroidismul Cand este nevoie se poate efectua rezonan{5 magnetic6 a creierului focusati pe hipotalarnus gi pituitar6.

* Ce sunt glucidele libere (free sugars) gi cate glucide libere putern consuma ziinic? Organiza{ia urondialI a slndtdlii recornandE o dietE s6racE in glucide libere (sub l0% din totalul energiei, chiar sub 57o) Glucideie libere includ monozaharide gi dizaharide ad6ugate in mancare gi b6uturi de c6ke fabricant sau consurnator, precum gi glucidele naturale prezente in rniere, sirop, sucuri de fructe. Glucidele libere consumate aduc calorii frrE nutrien{i specifici. Excesul ponderal asociat aporttrltri de glucide libere se datoreazS excesului caloric. tn cazul in care aporhrl caloric este insuficient, el nu poate fi compensat de cregterea aportului de glucide libere.

* Ce varst6 trebr.rie sI aibfl sugarutr cand se incepe diversificarea? La sugar, introducerea alirnentelor solide (diversificarea alirnentaliei sugarului) mai devreme de varsta de 4 luni cregte riscul de obezitate

*

Care sunt l'lormonii anorexigeni

(

tra

copii. Diversificarea trebuie ftcutd la 5 luni.

care scad apetitul alimentar) 9i care sunt cei orexigeni

(cresc apetitul alimentar)? Flormonii anorexigeni sunt: gtrucagon-like peptide-1 (GLP-tr), colecistokinina (CCK), peptidtli

tirozin[ tirozin[ (PYY), polipeptidul pancreatic (PP) 9i oxintomodulina (OXM or OXY). Un singur homon este orexigenic- grelina, secretat rie nnucoasa gastricd. * Ce sunt incretinele? Gastric inhibitory peptide (GIP) 9i glucagon iike peptide-i (GLP-i) sunt hormoni peptidici seoretagi de cetrulele K gi respectiv tr ale rnucoasei intestinale. De exemplu, prezenla alimentelor in intestinul sublire determind secreiia in 5-15 minute a GLP-I. Hormonul cregte secrelia de insulind (inainte ca gliceinia mare sd stirnrileze secrefia pancreaticd de insulind) gi o scade pe cea a glucagonului. De asemenea, GLP-I intarzie evacuarea gastrictr, sclzand glicemia pos@ramdiatrE. GIP nu influenfeazd motilitatea gastricd. N{esagerul secund al arnbelor incretine este AMPo Ai ele aclioneaz6 sinergic cu glucoza pe celula beta pancreaticS, stimuland

secrelia de insulini. trncretinele sunt inactivate de enzirna dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4). Medicamentele care inhibl DPP-4 au efecte benefice in conholul glicemiei gi se administreazi in diabetul zalearat.

x5i

* Ce este irisina? trrisina este un hormon secretat de mugchiul scheletic ?n activitate gi are ca tesuturi tinti ficatul qi fesutul adipos. Gena FNDC5 (fibronectinei tip III) codific6 irisina gi se expriml in condi{ii bazale in inimd qi ficat, iar in mugchiul scheletic se expriml mai rnult cand acesta este in activitate. tn psutr,il adipos alb, irisina cregte ten'no gereza prin cregterea exprim6rii genei pentru Uncoupling protein-i (UCP-1), ceea ce echivaleaz[ cu o deviere a {esuttilui adipos alb

cEtre {esut adipos brun. UCP-I este o protein6 din membrana inteml rnitocondriald care determind decuplarea lan{ului respirator. Astfel, nu se mai formeazl ATP gi energia este disipattr sub formd de cdldur6.

GR

1.O

a)sb)s-

c)A

2.ln a)D

b)D *Educalia este irnportantE in prevenirea obezitalii? Educa{ia in prevenirea obezitdlii este foarte importantS. Fetrecerea timpului la televizor de cEtre copii, in primii ani de via{6 determind tuiburXri de ateniie, de sornn, problerne de limbaj qi cregte riscul de obezitate. Plrin{ii copiilor trebuie s[ aplice reguia 5-2-tr-0, adicl trebuie sE ii incura.jeze pe copii sI rn6nance de 5ori pe zi iegurne qi fructe, sE nu folosesascl tableta sau cornputerul sau televizonrl rnai mult de 2 ore, s[ practice sport cen pu{in o o16 pe zi gi sE nu corlsume bduturi indulcite (0).

c)M

3Al a)Pr

b)P,

c)D

4.Fr a)o

b)r

c)x 5.F a)II ma

b)r c)t 6.( aX

b)l c)l 7IT

A a,

b c E a .I

(

I (

152

GRILE (unul, dou[

sau trei rispunsuri corecte)

l.Obezitatea Ia copii a devenit epidemic*: a)S-a dublat in ultirnii 20 de ani b)S-a triplat in ultimii 20 ani c)A crescut de 10 ori in ultimii 20 ani 2.In Romania, prevalen(a supraponderii gi a obezitigii la copli (10-16 ani) este: a)De tr4.5Vo pentru fete

b)De9% pentrub6ie{i c)Mai nT ic5 decat in randul adultilor 3Alegefi alinrnafiile corecte despre obezitate la copii: a)Foate avea o cawd geneticd (boala Prader Willi) b)Poate fi secundari unei af,ecliuni endocrine (sdm Cusching, hipotiroidism) c)De cele rnai multe ori se datoreazl unui stil de viali neslnitos

4.Fenotiputr clinic al nezrstexl{ei la insulin[ ixrciude, cu excep(ia: a)obezitatea de tip central b) modifrcdri caracteristice ale pielii (acanthosis nigricans , vergeturi, acnee, hirsutisrn) c) xantoarne, xantelasme multiple

S.Factorii de risc glemtru ohezitatea Ia copil sumf: a)lntranatali: diabetul gestalional de saroin6, furnatul in timpul sarcinii, insuficienla placentari,

malnutrilia rnamei, greutatea rnic[ la na$tere b)Postnatali : lipsa al6ptirii, diversifi carea precoce, s*esul cronic c)Etnia gi antecedentele heredocolaterale

6.Cregterea obezittr{ii la copii se datoreazE, de cele rrai rnulte ori: a)Consumuiui de alimente hipercalorice, bogate in zahEr gi grisimi b)Sed.entarismului

c)Educaliei def,ecitare despre irnportanfa stilutrui de vialE

T.Pentru definirea obezit[{ii Ia copii se folosesc grafice cu percentilele pentru indicele de rnasi corporall (IMC greutate-.inilfime 2), care sunt specifice pentru virsttr gi sex. Afirmagia incorectl este: a)copilul supraponderal - are lMC peste percentila 85 b)copilul obez are IMC peste percentila 95 clvaloarea circurnferintei taliei este importanti gi intr6 in definilia obezit{ii 8.Ce sfaturi, cu privire la stilul de viag6 al copilului, afi da unui plrinte cu copil obez: a)Regula 5-2-l-0 (adic6, de 5 ori pe zi legume gi fructe, maxirn 2 ore permise in fata ecranului TV, tablet6 sau conxputer, minirnurn lord de sport pe zi gi evitarea (0) consumului de lichide

dulci

b)Si ofere copilului o diet6 hipocaloricl , conforme unei cure de sldbire foarte

severe

c)Incurajarea practic5rii unui sport de cltre copil 9i o diet6 supraveghetl, nu una sever[

9.Care este legltura lntre consurnui crescut de fructozi (din zahEr) Ei aterosclerozd? Fructoza se metabolizeazd in ficat la fructozol fosfat,care sub acfiunea aldolazei B se desface la dou[ trioze. Una dintre ele este dihidroxiaceton-fosfatul, care prin reducere formeazl glicerol-3fosfat. Aceasti forml activi a gliceroiului se combintr cu acizii gragi activati, formand TG.

153

l0.Care este legitura intre consumui crescut de fructoztr gi hiperuricemia din obezitate, la copil? Fructoza se metabolizeazbintrcat la fructozol-fosfat, consumandu-se ATF. Deple$ia de ATP activeazd dezarninaza care transfonnl adenozina la inozind gi la final, xantin oxidaza conduce la formarea acidului uric.

ll.Obezitatea

este asociat[ cu:

a)sindromul infl arnator b)rezisten{a la insulin6 c)stresul oxidativ

l2.Inflannafia ln obezitate se datoreazE: a)inc6rctrrii cu macrofage a lesutului adipos b)Cregterii stresuiui oxidativ sistemic de transcriere (NF-kB) care derermin[ exprimarea celulele adipoase gi rnusculare

c)Activ6rii via cale .lNK a unor factori gerelor proinflarnatorii

?n

l3.Dintre markerii de inflama{ie cu valoare crescutl in obezitate ia copil, excep{ia este: a)PCR crescut6 b)Albumina crescutd

c)Ceruloplasrnina, haptoglobina gi leptina crescute

t4.Rezisten{a Ia insulimd insearnnX: a)Hiperinsulinernie cu normoglicemie (euglicende) b)tXiperinsulinemie cu triperglicemie c)Hiperinsulinenrie cu hipogtricemie

l5.Markerii surogat pemtru deterrninarea rezisten(ei ia insulin5 sunt: a)HOMA-IR care se calculeaza (insulinen,ia UI /L x glicernia mg /dL)/405 b)Peptidul C seric crescur c)Proinsuiina sericE, crescutl

tr6.Afirnnafia falsE despre efectele liziologice ale insulinei este:

FOXi este inactivat prin fosforilare gi genele pentru enzimele din gluconeogenez6 nu se rnai exprimd) gi stinouleaz6 lipogeneza (factorul de transcriere SREBPI este activat gi acesta va determina exprimarea genei pentru enzima cheie din sinteza acizilor gragi) b)Pe celula muscularf, activeazb transportorul glucozei GI-UT4 c) Pe oenula adipoasd stirnuleazf, lipoliza a)Pe ficat-inhibE gluconeogeneza (factorul de transcriere

lT.Urm5torii cornpugi au tregiturl cu rezistenfa la insulin[, cu excep{ia: a)Cregterea concentraliei plasrnatice de acizi gragi liberi gi intrarea masivl mugchiul skeletic b)Concentra{ia serici mare a celor dou6 adipocitokine leptina gi adiponectina c)Variatii in activitatea factorilor de transcriere (PPAR-y qi PFAR-o)

a acestora in

lS.Profilul Hpidic consttr im determinarea pe ser a : a)Cotresterolului total b)HDL-c c)Trigliceridelor

lg.Distipidemia tipici, frecvent prezentE in obezitatea din copildrie constl in: a)T'rigticeridemie rnare cu HDL-c rnic, care este o dislipidemie proaterogend b)Colesterolernie mare cu LDI--c mare

c)Hiperchilomicronemie

$4

20.Alegefi afirmafia incorectE despre indicii de aterosclerozf ,la copilul obez a)se calculeazd caun raport intre colesterol total gi HDtr--c, sau intre apoB gi apoAi b) au valori negative similare scorului de fibrozi hepaticE , cu care se gi coreieazl c) au valoare predictivl pentru dezvoltarea aterosclerozei la varstE adultl

2tr.Coretatiile pozitive ale circurnferimtei taEief cu: a) indicele de ateroscleroza, b)cu markeri ai rezistentei Xa insutrina si intirna-medie c)cu

indicele dinfie............ .......cu...........

carotidian,

certifica

legatura

22.in prezent, dieta cea mai recomandatl este cea mediteranianl, deoarece: a)Este bogatl in acizi grasi rnononesaturati (MUFA) b)Este bogat6 in acizi graqi Ornega3 polinesaturali (PUFA) c) Este rnai beneficS decat o dieti hipolipidicl

23.A{irrnagiile adevirate despre acizii gragi sunt: a)Cei mai nes6ndtogi sunt acizii gragi trans gi acizii gragi saturali b)inlocuirea acizilor gpagi saturali cu MUFA deterrnind sobderea colesterolemiei c)tniocuirea hidralilor de carbon cu MUFA determinE scbderea trigtriceridemiei gi creqterea FIDI24.AIegegi excepfia dimtre efectele (F{-IFA}:

pe care le au acizii graqi Omega 3 polinesaturafi

secre{ia de adiponectinS, cresc beta oxidarea AG, au efect antiinflamator b)pe ficat: inhib5 SREBP gi stirnuleaz6 PPAR-alfa c) pe rnusculatura scheleticE: stirnuleazl activitatea DAGT (diacil glicerol transferazei)

a)pe fesutul adipos: cresc

25.Alegefi excepfit despre acidul palmitoleic: a)Este prezent in cantit5{i rnari in uleiul din pulpa cdtinei gi in nucile Macadamia b)Are efecte benefice pentru ci acidul cregte sensibilitatea la insulinE, previne dezvoltarea $r ZA

ru

ficatului gras qi protejeazd celula beta pancreatic6 c) are efecte similare acidr.rlui palmitic 26.Stresul oxidativ este crescut in obezitate, Ia copil, iar argumentetre sunt: a)Activitatea superoxld dismutazei eritrocitare este crescut5 ca rnecanisrn compensator b)Necesitii obligatoriu tratament antioxidant, cu doze mari de antioxidant c)Peroxidarea lipidic[ este crescut6

afirmafia corect6 depre adiponectina sericS, Ia copilerl obez: a)Adiponectinernia este crescut6 pentru cd adiponectina este secretaE aproape exclusiv de tesutul adipos bine reprezentat b)Ilipoadiponectinemia este considerati rnarker de disfunctie endotelialS c)Adiponectinernia scade dtrpd tratamentul cu acizi gragi Omega 3 PTIFA 21.t*legegx

28.Facegi asocierile (cele mai potrivite)

intre afirnnafiile x,y,z despre adiponectinl qi cele

imediat urmitoare orp,r: x) are efecte antiinflamatorii y)cregte sensibilitatea la insulind

z) are efect antiaterosclerotic

o)Adiponectina scade concentralia acizilor gragi liberi din circulalie gi cregte oxidarea lor in musculara scheleticE via AMPK si prin activarea PPAR alfa 155

p)

Adiponectina reduce concentralia moleculelor de adeziune celulard, prin

R

modularea prolifer[rii celulelor musculare netede vasculare gi inhibarea secrefiei de

ll

TNF-aifa r) Adiponectina cregte IL10, scade PCR, inhibe NF-kB

t" 9i al

Rf,spusurile corecte la asociere sunt

a)x-o, y-p, z-r b)x-r, y-o, z-p c)z-o, y-p, x-r

C C cl 1r

29.Alegefi allrmafia corecttr despre leptina sericE la copilul obez: a)Leptinemia este crescutE pentru ci leptina este secretat5 aproape exclusiv de lesutul adipos bine reprezentat b)Hipotreptinemia este consideratl rnarker de disfunclie endotelialI c) Leptinemia este crescutd pe perioada pubert5{ii 30.Face{i asocierile (cele rnai potrivite) intne a{lrma{iile x,y,z despre urmltoare orprr: x) are efecte proiinftramatorii y)induce satietatea qi cregte termogeneza z) are efecte asupra creqterii

leptinl

pi cele

imediat

o)Leptina acJioneazl de receptori hipotalamici p) Leptina placentarl are efecte asupra dezvolt[rii fbtuhli, iar valorile mai rnari din perioada pubertltii stimuleazI dezvoltarea osului cortical r) Leptina creqte ILl, IL6 , T\lF alfa R6spusurile corecte la asociere sunt

a)x-o, y-p, z-r b)x-r, y-o, z-p c)z-o, y-p, x-r

3lAlte modific[ri asociate obezittrfii la copil sunt: a)Statusul protrombotic, reprezentat de valori mari PAI1 b)Ficatul gras non-alcoholic c)Sindromul depresiv 32.Se administreaztr medicamente care scad colesterolul: a)doar la cei cu varsta >10 la care LDL a ramas cu valori foarte mari duptr o diet6 adecvatf,

urnnat[ 6-12 luni b)la cei cu LDL 2190 mg/dl pi la cei cu LDI- >160 mg/dl dar care au 22 factori de risc cardiovascular sau care au istoric familial de boaltr cardiovasculari prernaturd c) statinele scad colesterolernia ( se da statina cea mai puternica in doza rninima)

33.?ratamentul cu Omega-3 PUFA reprezinti prinna alternativ[ pentru tratamentul hipertrigHceriderniei Ia copilutr obez pentru ci: a)Nu are reac{ii adverse b)Este sigur c)Are toleran{E bun6

34.Tratamentul cu ulei din pulpa de catina este recomalldat a) Ia copiii obezi cu sdm metabolic sau cu risc mare de sdm metabolic b) pentru ca este usor de tolerat c) nu are reaclii adverse 155

fi C

fi t(

p 1

a

i 2 3

4

)

prin iei de

nAspuNsuRr

li

lb,2abc,3abc,4c,5abc,6abc,7c,8ac,9 de vdztt cornentariul, 10 de vdzut comentariul, abc, l2abc, 13b, l4ab, I 5 abc, I 5 c, 17 ac, I 8 abc, l9a, 20 ac, 21 legdtura dinhe grdsimea visceralfl gi ateroscleroza,22abc.23 abc,24 c,25 c,26 ac,27b,28 b,29 abc,30 b, 31 abc,32 abc, 33 abc, 34abc

CAZURI CLINICE. CAZ 1. O femeie in vdrstE de 38 ani, nefumEtoare, aparent

dipos

s6n6toasE, fErI nici un tratament, consumatoare ocazionai de alcool, vine la medic pentru controlul periodic anual. Pacienta igi intreabb rnedicul dac[ gi ea este na risc de boal[ cardiovascularI, avdnd in vedere cI marna ei a murit la vdrsta de 44 ani din cauza uru.ri infarct miocardic. Se inregistreaz6 unndtoarele date: G:90 kg, IMC:-Il kglm2, circurnferinla taliei 92 cm, TA=i38/88 rnrnHg, colesterol total224 mg/dl, HDI--C 47 mgldl, TG:205rng/dl, glicemia a jeun 109 rng/dl. Aplicdnd formuia, in care

toli parametrii sunt exprimati

?n rng/dl: LDl-C=colesterol total-HDL-TG/5, formulE vaiabila pentn! valori rnai nrrici de 400nig/dl ale TG, valoarea LD{- va fi de i36 mg/dl.

rediat

1 Aplic6nd criteriile simdromului rnetaholic (NCEP-ATP I{I), la aceasta pacientE, afirnnafiitre corecte sunt: 1. IMC este cel mai irnportant rnarker al sindromuiui metabolic 2. Pacienta are diagnosti.cui de sindrom rnetabolic 3. LDL colesterolul, nefiind inclus in criteriile de diagnostic ale sindrornului rnetabolic, nu reprezintE o

ioada

4.

(inti terapeutic6

Circumferinla taliei gi valoarea glicerniei, arnbele cu valori crescute, reflecti prezenta rezistenfei la insuiinl

2. .A{irrnafiile corecte srnnt:

l. conform definliei ATPIII pentru sdm metabotric, pacienta are 4 criterii prezente 2. conform definiliei IDF pentru sdm metabolic, pacienta are 5 criterii prezente 3.ia aceast[ pacienti, datorit6 prezen{ei sdm. nnetabolic, riscul de morbiditate gi mortalitate cardiovasculari este mai rnare decdt suma riscurilor individuale date de hipertensiune gi dislipiden:ie 4. Ia aceastd pacient[, detenninarea rnarkerilor inflamatorii nu reprezint6 nici un interes, avdnd in vedere v6rsta t6nErd gi faptul ctr este asimptomatic6

:cvatE

e risc

rentul

3. Fentru cazul de mai sus sunt corecte afirmafiile: 1. Sindromul metabolic reprezintil factor de risc pentru diabet gi pentru boala cardiovascularl gi de aceea, rnedicul trebuie sd intervinl cu recomandEri gi tratament 2. Medicul ii interzice consumul de alcool, avdnd in vedere cE alcooiul reprezint[ un aport caloric suplinnentar la o pacient[ obezd gi pentru ci pacienta are trigliceridele plasmatice

mari 3.Valoarea calculatii a colesterolului non-HDL (colesterol total-HDl) este de l77mgldl, valoare ce reflect[ risc cardiovascular mare 4. Medicul o incu'ajeazE sE consurne alcool zilnic, in cantitili moderate, pentru efectele benefice ale acestuia, pentru cre$terea HDL gi pentru efectul protrornbotio 4. RecornandariBe tenapeutice sunt: 1. determinarea si a altor factori de risc cardiovascular : PCR. etc 2.corectarea dislipidemiei, a HTA, aspirind, corectarea rezisten{ei la insulin[, control periodic pentru prevenirea diabetului zahatat tip 2 (doi) 3. schimbarea stilului de viatl pentru a obline o scEdere in greutate de cel putin 4-57o dia greutatea initiall gi pentru practicarea migchrii frzrce (cel pulin 30 rninute/zi de rners alert, cel pulin 5 zile pe saphmane) 15',7

4. corectarea dislipidemiei, a

HTA, aspirini, corectarea rezistentei la insulinS, control periodic

pentru prevenirea diabetului zahNat tip

I (unu)

CAZ lL Un pacient in varsta de 54 ani vine la medic pentru dureri de spate (lumbago). Pacientul are antecedente heredocolaterale de diabet zaharat. In urm6 cu 9 luni consuma 30 unitati de alcool pe saptamanl si era fum6tor. Tot atunci, pacientul avea: IMC=3Akglm2, circumferinta taliei 105 cm, TA =160/100 mrnHg, glicernia a jeun I l0 mg/dl, colesterol total 240 mgldl, IIDL colesterol 39 mg/dl, LDL colesterol 140 mg/di, trigliceride totale 490 rng/dl. 1). Ce recomandiri medicaie credeti ca a

1.

2. 3. 4. 2).

primit in urmi cu 9luni?

Schimbarea stilului de viata, cu renuntare: la fumat, ia consumul de alcool, ia sedentarism gi i s-a prescris o diet6 hipocaloricS, hipolipidicE, hidrati de carbon cu index glicemic rnic tratament cu metforurin, statine, fibragi controlul riguros al TA si mentinerea ei sub 130/80 mrnHg explicarea riscului mare cardiovascular impus de diagnosticul de sdm. Metaboiic

Afirmatiile corecte sunt:

1.

2. 3. 4.

Valoarea crescuta a TG nu reprezinta un f,actor de risc pentru bolile cardiovasculare pt ca nu reprezinta un criteriu Frarninghana iMC este cel rnai irnportant criteriil al sindromului rnetabolic Valoarea colesterolului non-HDL este de 130 mg/dl Aspirina prescris6 pacientului are dublE {int6 terapeuticS: sdrn rnetabolic (intrib6 statusul protrombotic) gi lumbago (efect antiinflamator)

3) In urma scaderii in greutate, schirnbarii stilului de viata si a tratamentului urmat tirnp de luni, la aceasta ultima prezentare, pacietul are: IffiL colestero! 4S mg/dl, TG 320 mg/dl, colesterol total tr99 nng/dt. VaXoarea calculata a tr-DL colesterolului esie 95 mg/dl Avand in vedere valoarea rnica a colesterolului total si a tr-DL colesteroiului se poate intrerupe tratamentul cu statine pacientul continua tratarnentr.rl anterior pe durata lunga, tra care se adauga acizi grasi omega 3, pt scaderea TG Prediabetul va evolua ireversibil spre diabet, indiferent de tratament si stil de viata

I

1. 2. 3.

4.

CAZ ill, O pacienta in varsta de 53 ani, nefuinatoare, ia menopauzS, cu antecedente personale de HTA, cu antecedente colateraie: (rnarna fumatoare, cu infarct miocardic la 57 ani), efectueazd controlutr periodic anual. Se inregistreza urmatoarele date: G= 90 lcg, IMC=3tr kglw2, circumferinta taliei 92 cm, TA=132186 mmHg, coiesterol total 180 mg/dl, HDtrcolesterol 45 rng/dl, TG=l55mg/dl, gicemia a jeun 104 mg/di. Studiul Framingham ce estirneaza riscul de boala coronariana pe urmatorii 10 ani si care include: varsta pacientului, sexul (F/\4), valoarea coiesterolului total, valoarea HDL colesterolului si valoarea TA a fost calculat ia aceasta pacieta si este sub 5%.

l)Afirmafiile corecte sunt: l. Medicul nu aplicd nici o sancliune terapeutica deoarece pacienta nu are risc

2.

cardiovascular, avand in vedere rezultatul testului Framingharn trstoricul familial si valoarea glicemiei nu au nicio semnifica{ie pentru riscul de boalS cardiovascular[, nefiind inchise in testul Framingham; 158

3. 4.

Valoriie trigiicerideior nu sumt ?ngrijoratoare avdnri ln vedere ca sunt pugin peste norneal (limita supenoarE i50 ntg/di) Colesteronall totatr o protejeazE Ce.bolile cardiovascutrare, fliind s",:b 190 rng/Ci

2i ApE[cAmd criteriiHe

simdrcaumrc]B.tI m*etaboEic na aceastE

pacie*{X, afin"m*{iiie corecte

scnm€:

i.

greutatea de 90 kg este cel mai imporiant marker al sindron:ului metaboiic si re{Teot6

2. 3. 4.

dup6 defiiliiia ATP Ce sindrom me'tabolic, pacienta are 4 criterii prezeate dup6 deflinigia IDF de sl*Croin rnetaboiec, paci.enta are 4 crirterii prezexlte

prezenp obeztrhiii

4.pacienta ane dsc rle boalS cardiovascuiar5, avdrd ?* vedere diagr+ostic'rrl de metaboiic

sdr,e.

3)Caz;ll de cirai sffis:

1.

2. 3. 4.

subiinrazd iixniceie tesf*lui Framingiram, acesia nefiind sufic;er.t pe:rhu esii:narea riscuiu.i de

-boa!Er

oar:d.iovascular6; y&'ioarea calculata a lrDI- cojresteroluiui este i04.rng/ctl vaic,area iroare a circui.*fe:'inlei taliel es';e ln concorda*iE cr; glicernia inare si,

r:efl-reciE"

rezisten{a ia rnsuXir.6 irdifere*t de cri,erj.ile ATP sau iDF rie sildrorn' netaboh,c, giiceaeia de i0z; rnglcii rru a.re seianllicaqie cliru,ca, pe!:xtru ca este s:-ib 12CI mgid.i. lirita g1:cem;ei a jeun pe*tru diagnostlcr*l de ir'a"rilet zd*arai

4) Recom:amd*ri{e niedicuEmi sumt: L. dete,tn-i::area si a aLtc,r'factot de nsc carciovasc"r;lar : PCR., calcificarea coronasiane,

1. 2. 3.

etc scadere

iri,. grei;tate cel puiin 4-57o Li,:r gre*tetes. tr,ri-taird miscaar fizic6 (oel putin 30 n:iru;e de n:.ers alert, cei putin 5 ziie pe saptamanE) inetiorm;n pentn] con.irolul giiceic.iei s: s:atine oe*tru iinbunatatrirea orofliului iipidic si reduceii dsc'uilu czudiova.sc;-ilar

R6spuns;;ri:

CAZL iC,2A,3A,4A CAZii iE,2D,3ts CAZTI\ iE,, 2C,

3A., 4E

159

CAP.IO. ANALIZA LICHIDELOR BIOLOGICE

ANALIZA LICHIDULUI SINOVIAT, Membrana sinovial[ acoperl suprafaJa internd a capsulei intra-articulare gi toate celelalte structuri intra-articulare cu exceplia cartilajelor 9i meninscurilor gi produce lichidul sinovial (14 rnl pentru genunchi). Lichidul sinovial vdscos, precum gi suprafe[ele cartilaginoase netede, f aciliteazl, rnobilitatea articulali ei. Examenele lichidului articular trebuie sE fie f6cute la pulln tinip dupd punctie, deoarece rnodificlrile celulare sau biochimice pot si se producE rapid 9i si conduci la concluzii eronate. Recoitarea lichidului articular se face intr-un tub ce conline cdteva pic6turi de heparinat de sodiu sau citrat, pentru a preveni coaguiarea. Trebuie sE utiliz6m o cantitate minimalS de anticoagulant pentru a nu subestima caiculul celuielor gi a nu afecta analiza microcristalelor (cristalele de urat sunt hidrosolubiie) din lichidul articular. Lichidul sinovial este in mod normal galben pal, linrpede (transpareut) gi nu trebuie sE

coaguleze.

A*aliza citologicl a lichidului sinovial permite

sE

clasif;clm artropatia in cadrul afecliunilor

infl amatorii sau mecanice.

Numirarea elementelor celulare trebuie s[ fie efectuat6 imediat dup6 punclia articularS, la rnai pugin de o ord dupd prelevare (intdrziere nnaxirni de 6 ore), cdci liza celulei este responsabitrS de diminuarea numimlui cetrr.llelor. Aceastd descregtere poate atinge 50% in 24 are gi cifrele calculului celular pot sE treacd valorile caracteristice lichidelor inllarnatorii la cele ale lichidelor mecanice. Xn carrll a nuffieroase elernente figurate, trebuie sI diiu6m lichidul articular de analizat cu ser fiziologic.

Lichidul sinoviai contine rnai pulin de 200 elemente pe rnm3 gi rnai putin de lG% PN (polinucleare neutrofile). Ceiulele observate sunt celule ale memnbranei sinoviale, limfocite, monocite, macrofage gi polinucleare neutrofile (FN). Lichidul sinovial norrnal nu contine globule rogii.

in

patologie, lichidele nurnite rnecanice au un aspect galben pal gi o v6scozitate nearcatS. Celularitatea lor rlmdne inferioar6 valorii de 2000 eiemente / mrn3. Forrnula leucocitartr arati o predominanla a elementelor rnonoru,rcleare. Revdrsate articulare ale acestui tip se int6lnesc in:

c o . . o o

artroz6; afectiuni rnecanice interne ale genunchiului; osteonecrozeaseptice;

algodistrofii; osteocondritedisecante; osteo-condrornatozesinoviaie.

tr-ichidul sinovial inflamatoriu are un aspect galben pal, hanslucid sau tulbure, uneori purulent. V6scozitatea este sc6zutl (se scurge picltur6 cu piclturi). Celularitatea este superioard valorii de 1000-2000 elemente / mm3, adesea num5rul celulelor fiind cuprins intre 5000 Si 10000 / mm3. Un numir superior valorii de tr00000 elemente / rnm3 ne face sf, ne gdndim la o artriti infec{ioas6 in primul r6nd, o artropatie microcristaliniand sau tra o boal[ recidivantS. Un numdr celular ridicat ?n lichidul articular este un argurnent important pentru un diagnostic de artrite.

160

Formula lichidului articular aduce mai pufine infonnalii. PredominanJa PN relev5 o artrit2i bacteriani sau rnicrocristalinianI. PN alterate nu sunt neapdrat sinonime cu infecfia. Predominanla limfocitelor se intdlnegte in poliartrita reumatoid[ (for-me pu{in evolutive, pu{in distructive), artrita virai6, lupus eritematos diseminat, artrita tuberculoasE. Procentul eosinofilelor din lichidul articuiar dep69e9te rareori tr%0. RevErsatetre articulare bogate in eosinofile pot fi int6lnite in mod exceplionai in cursul arhografiilor sau cu ocazia artritelor parazitare, arfrite la subiecfi alergici sau in cadrul rnatradiei Lyme. Eosinofilia articular6 se poate asocia unei eosinofilii sangvine. Ragocitele (incluziuni boabe de struguri) sunt leucocite (PN) a clror citoplasmi conline granule de la 0,2 la 0,5 p in diametru (complexe imune fagocitate, imunoglobuline, factor reumatoid, anticorpi nucleari). Ceiulele Reiter sunt celule rnononucleare care au fagocitat PN alterate la nucleul picnotic. Celulele rnaligne sunt rareori observate.

o

lelalte

o

ial (1retede,

e

oarece onate. nat de a15 de

o

falelor ruie sI

"

iunilor

Diagnosticul diferengiat al lictridului articular hemoragic este irnportant. Lichidele produse de o punclie venoasl fac sdngele ugor coagulabil sau cu aspect pltat in cazul puncliei unui vas mic (repartilia neornogend a sdngeiui in lichidul pumc{iei).

la mai nsabilS

Cauzele hemartrozei:

cifrele

ele

. o c e o r c

ale

lichidul

)% PN nfocite, contine narcati. I

arati o

e

e c i

o artrith agnostic

artroze.

Cercetarea microcristalelor este importantd pentru diagnosticul artropatiei microcristaline. Pentru a le identificao sunt necesatre un rnicroscop cu lumind polarizafr gi o oarecare experienta.

e

rurulent. I vatrorii 10000

artropatiepost-traumaticA; tulburdri de hemostazS; tuberculozL, artmth septic[; tumori vasculare sinoviale; artropatii destructive (condrocalcinoase); artropatii neurologice;

o

Microcristalele pirofosfatutrui de Ca au formd de bastonage paralelipipedice (cu lungineea inhe 0,5 p gi 10 trr), cu extrenoiffilile p5trate sau scurte qi indesate. Ele pot fi intraleucocitare gi nu dep[gesc dimensiunea celulei. Cristalele de urat rnonosodic se prezintd sub forrna unor ace fine satr a unor bastonage subliri (cu lungime intre 2 p gi 20 p). Ele pot fi extra- sau intra- celulare (in FN gi in celulele rnononucleare) gi pot dep[gi diarnetrul celulei. Le putem considera specifice maladiei de gut5. Cristalele de apadtA sunt prea nnici pentru a fi vizibile la MO. Cristalele de oxalat de Ca au o forml de piramid[ sau plic, sau au aspectul unor bastonage in forma lor monohidratati.

Cristalele

de colesterol au

o

morfologie caracteristicd

in lamele p6trate sau

dreptunghiulare la care adeseori un coll este spart. Microcristalele derivatelor cortisonice pot persista slptlmdni sau luni dupl injectarea lor intraarticular6.

Rimdgifele cartilaginoase se prezint[ sub formi de fibrile cu extrernitli{ile sub{iate.

Utilizarea heparinatului de

Li, de Ca

sau de oxalat de Ca provoac6 artefacte sirnuldnd

cristalele.

{oi

Concentrafia de proteine in lichidul sinovial este de ordinul a 13-28 g/1.

. in cazul artropatiilor mecanice, concentralia proteineior in iichidul .

articular

este

inferioarE valorii de 30 gn. in cazul arhopatiilor inflamatorii, concenfia{ia proteinelor in lichidul articular este mai mare de 40 gfi.

in

mod normal, concentrafia de glucozI are valori asemEnitoare in sdnge gi in lichidul articular. Valorile sunt similare qi in arlropatiile neinflamatorii, iar in rev6rsatele inflamatorii

concentratia de glucozd scade, reflectdnd activitatea metabolic6 a articulaliei.

Orientare etiologicd a

Aspect

Vdscozitate

Elemente

/

Poliruucleare Froteine

neutroftle

mntS

Glucozd

normal

+

sinovial Galben pal, limpede

< 200

<

l0%o

13-28

g/l Apropiatd de

valoarea sangttind

Neinflamatorie, numitd ,rmecanicd' o Artrozd c Tulburdri

Galben Limpede

't ntarcald

204-2000

<

3A7o

< j0 g/l Apropiatd de

valoarea sangvind

spre opalescent

intente ale genunchiului

c

Osteonecr

oze dseptice

c

Algodistr

ofii lnflarnatorie, neinfeclioasd

o c

>

70Vo

> 40 g/l

20004 200000

>

90Vo

> 4A gfi. Foarte

2000 100000

>

Foarte

oolinucleare +

2040

Diminuatd

rc4004

LED Scleroder Limpede spre

ntie

o

J

Galben spre alb

Poliartrit tulbure

d reumatoidd a Revdrsate

microcristaliniene {nflamatorie,

Galben

infectrioasd

spre verde

Adesea T

diminuatd

Artritd bacteriand Tulbure acutd

Intlnnatorie,

ourulentd Tulbure

.t.

infecgioasd Tuberculozd

I{emorugicd

c t

,n

RoSu

sau Adesea

Hemofilie tulbure Trsuntatis tanfocro'

7

numeroase

6AVo

Hematii

mic

r62

> 4A g/l Diminuatd

>44gfl

Rt

Se

(n Dr

dc

m fo

Er

ce

k/t)

artropatiei

Lichid

A]

Diminuatd

Li

m

E. L,

AI

ANALIZA LICHIDELOR PERITONEALE $I PLEUR.ALE

Revlrsatele seroase pleurale, peritoneale gi pericardice sunt intotdeauna de origine patologic[. Seroasa este constituitE din doui foi1e, parietalE gi viscerald, formate dintr-un strat unicelular (nnezoteliurn) situat pe o lamd conlunctiv6 avasculard. Deoarece cavitElile pleurale gi peritoneale sunt cavitdti virtuale, in stare normal6, intre cele ,ul

rii

doud foiie, parietalE gi visceralS sunt doar c61iva mililitri de lichid (10 rrl de lichid pleural; 1-2 ml de lichid peritoneal). Acest fiim lichidian este produs de foila parietali gi reabsorbitl de foiJa visceralS gi permite aderenta qi alunecarea foitelor cu ocazia migcSrilor respiratorii.

Examenul lichidului punctiei trebuie l6cut la putin timp dup6 recoltare, deoarece modificirile celulare sau biochimice se pot produce rapid gi pot conduce la concluzii eronate.

I-a sosirea probei la laborator se noteaz5: volumul, aspectul, culoarea, corisisten{a, eventual mirosul.

qi definegte populalia celular6 predominanti. Sfatul anatomo-patologului h'ebuie sd f're solicitat in cazul obsew6rii celulelor anormale.

Exarnenui citologic numdrl celulele

c c e e

in legEturb cu originea revlrsatului. Dozarea proteinelor tocale peffnite diagnostlcul diferenlial intre hanssudat gi exsudat. lvloleculele mici (glucoz6, r.aree, acid urie, iord) au ooncentralii identice sau apropiate cu cele ale plasnnei. Mdsurarea lor este deci de rnic interes. Un dozaj atr TG > 1,3 rnmol/l gi in orice caz sr.rperioar[ concentratiei plasmatice Analiza proteinelor gi iipideior aduce informa{ii

semnaleazd un lichid chilos.

Prezenta colesterolului (sub formE de cristale sau paiete) definegte un lichid chiliforrn. Ea este int6lnit[ in revdrsatetre pleurale de origine tuberculoasi sau nefrotic5 gi in ascitele canceroase. in acest ultirn caz, im colesterol > 2 mmoVl aratd o carcinomatozl pentoneal6.

Urrndrind compozilia citochimicd a iichidului din revdrsat, putem distinge:

o o

Transsudatele Exsudatele

Transudatele se datoreazl trnei obstruclii mecanice care conduce interstilial in cavitifile normal virtuale, seroasa este ,,s[nEtoasE".

c . c "

la

trecerea lichidului

tr-ichidul este galben pal, clar, iimpede sau u$or opalescent. Transsudatele nu coniin niciodat6 f,rbrinogen gi nu pot deci sd coaguleze. concentratia proteinelor este sub 30 g/1.

<

500 elemente/mm3 cu o prepondereni5 a celulelor poate superioar6 unei vaiori de i000 elemente/mm3 in mezoteliale. Celularitatea revdrsatele cronice, dar se conservI predominanla celulelor mezoteliale.

Celularitatea este slab6:

fi

Exudateie sunt de origine inflamatorie. Inflamalia seroasei poate fi primitiv[, secundari unei leziuni viscerale subiacente gi/sau unei lezilrni parietale. Aceastl reac{ie infl amatorie recunoa$te mrneroase etiologii : infeclioase: bacteriene, virale, parazitare, ftrngice, uneori mixt6; proiiferaretu:noralS; tulbur6ri vasculare acute: infarct puirnonar sau rnezenteric; boli de tesut conjunctiv (lupus, PAR); concentra{ia proteinelor este superioarl valorii de 30 gA, fibrinogenul poate fi prezent gi de aceea, se recomandl recoliarea pe anticoagulant. Heparina este interzisl in cazul suspiciunii de rnezoteliorn gi in dozajul de acid hialuronic.

r c o o .

i53

_

.

Exarnenul lichidului amt6 hipercelularitate, cu valori variate, dar intotdeauna superioar6 celei de 1000 elemente/mm3.

Exist6 ,,stadii intermediare" cu o cantitate d,e proteine de ordinul a 30-40 g/i, intAlnite in pleureziiie tuberculoase sau in ascitele cirotice agravate de o infeclie spontan[ sau in evacudrile (recoltnrile) repetate.

Transsudat

Aspect Lintpede

Exsu.dat

Galben pal Lbnpede

Fihrinoseil

Proteiwe < 30 sll

>

+

3A

g/i

Tulbure

Celularitate

Ortenture etiologicd

<

500 elentente/ntmj

Seroasd sdndloasd

)bslructie mecqnicd Inflamalia seroasei in cadrul infecqiilor,

> IAA) elemente/rnm]

Purulent

cancerelor Si afec{iunilor diverse

Hematic

Aspect

Galben

sau

Frcteine < 3A g/l

Etememte/mrnr

{itotopie

5A-104

Predominanla celulelor ntezcte lial e

> 30 s/l

540-1004

Predominanla

Tuberculozd

peritoneald

Nu pot fi

limfocitelor Folinucleare

culoarea

Cirozd Insuficienld cardiacd

chiltlimbarului,

fluid Sero-fibrinos Tulbure

Purulent lTemoragic

numdrate 5A0-100a

nni

ntult

sau ruai putin alterate

Val.oare

Fonnuld disparatd Eosinctfilie frecventd Predominanla

variabild

oolinuclearelor

Revdrsate septice Afecyiuni neoplaz.ice

Fancreatite

Revdrsate gle wale i nf,ectioase

{-ichid clar

Aspect

Froteine

Galben

> jA g/l

citrin

Leucocite

Predaruinanld celulard

lilnfocite >

80Vo

/mm]

Diagnostic orientativ Pleurezii virale Tuberculozd

Pleureziile

secundare polittucleare (celularitatea rdmdne modet'atd)

eosinofile

cu forunuld mixtd

Purulente

Purulent

> 30 g/l

alterate

i64

bacteriand decqpitatd de ATB Tuberculozd Afecyiuni tumorale, oaraz.itare, alersice

Fdrd orientare Pleurezia piogend

lAA0A /ntm3

unor

DneumoDdtii atioice Pleurezie

ANALIZA LICHIDULUI CEFALO.RAHIDIAN LCR este produs continuu (20nn1/ori) prin filtrarea plasmei la nivelul plexurilor coroide ce vascularizeaz[ cavitiiile ventriculare encefalice. DupI ce a circulat in ventriculi, LCR trece in spatiul sub-arahnoidian. Encef,alul gi rndduva fToteezd in 150 ml de LCR resorbit in rnod

1n

m

continuu (20mVord)

v-t -:--1

Specificsrea LCR

,4speet

1t

,,A.pd de izvor" limpede

I-inryede

34t

Ga.lben

tf,

Rozd, rosu Tulbwre

;1

citrin

Xantocromic trlemoragic Purulent

I

,")

Biochirnie

rI

Froteine

4,2-0,4 B/l 1 12-122 ntntol/l 2,5-4ntmoUl

Cloruri

-i

Glucozd

Numdrutr celulelor in LCR: norrnai < 5 elernente/rnm3 , l-CR fiinii recoltat din zona lonrbarE

I

Repartilie

Elemente-wn3

I-CR rconnal I

E-bnfocite

Monaeite 5- 15

t0-24

LCR ventricular LCR cistenml

0-t 0-2

95-100 8s-95

-

LCR lontbar

t-+

7A-90

__.1

Proteine

1,5

{rlUCO;O

0,3-0,6 s/l l0-iA ebmente/nmr3

I

---l

0-5

l-CR la nou-ndsca(i

_l I

p/l

I

i

unorl

ice __l

I

rBl

;.1

*) -=----'1 ,:)

165

Din care

50Vo ale

PN

CAP.I 1. INDICATORI BIOCHIMICI iN BOLILE FICATUI,UI Ficatutr este principalul centru metabolic al organismului fiind implicat ?n toate tipurile de rnetabolism, deasemenea in proceseie de detoxifiere gi aplrare imun5.

FUNCTIILE FICATULUI TABEL

11.1

FUNCTTILE FTCATI.]LW I CONSECTNTELE REREG,

RTT

I) METABOT,TSMU L GUCTDTC din | -acuruulare de lactat in sange DGluconeogeneza glicerol lactat, aminoacizi, | - aminoacidurie

| )glicogenosinteza

- tundinta lo hiryglicemie de post (in

I glicogenolizd

LOR

bli

acute ma., dar gi cronice,

datoriti ilrcrycitdlii de glicogenoliil Si a1nrt al gfucorei) - tendinla la hipergliceruie postprandiald Si aparilia intoleranlei la glucozd (tn boli cronice, datorild

I

incapacitdlii de depozitare

a

glucozei sub formd de

j bmetabolizarea.

|

)

i

IUl

-fructozw ri e. gal atozuri e

|-

suntul fentozofosfolilor

depleyie de NADFH (afectarea detoxifierii via

I sintezei

i

de

cctlesterol, contpusi steroizi,

I alrcrarea producerii

I

b sintezd

b siltteza

i

Lf P I B I C

VLDL

bcoleslerogeneza

I

| - cetoacjdozs qi

Si

secrelia de HDL

lipoproteinelor in boli acute - sinteza de li, ine anonnale: LPX

*

conttersia coleterolului in

- hipercolesterolemie

-

scade absorbtria vitaminelor liposolubile, in special a vitaminei K (drept consecinld apare hipocoagulabilitate Si cresterea timpulwi de protrombind)

*remanierea metabolicd o \

AG (etongareo eo,

- steatoree -scade sintezc de AGPN

,int"il -;;;r;;;;;;;;;;rrd (peroxidarea AGPN in cazut unui st"es I oxidetit,)

de AG polinesaturati AGPNT

I chilomicronilor

i

I

| - scade banda a (corespurtzdtoare HDL) la electroforeza

acizi biliari qi excrelia lui sub aceastdfonnd prin bil.d

I

akoctlicd

- hipocolesterolemie - scddereo concentraliei serice de colesterol esterificat (Cr)

sterifica rea c ol e ste rolului

bsinteza

ruucleici,

de ,qG, fG; i - steatozd hepaticd

sinteza si secretia de b cetogeneza e

I

O LT S A,f U E,

P45A,

de superoxid de cdtrefagocite)

| -deplelie de pentoze {afectarea sintezei de acizi I erp. coasrul 'tnq e un i - tulburdri de

de

I I ) M ETA.B

cit

acizi grati,

reziduali I

i21-hidroxilarea vitominei D

b transfonnarea carotenului in vit A > siftteza

de I-CAT,

transformareq VLDL in LDL

|

I I

I

'it de colecacitiol - deficit de vitamina A

-hipertrigliceridemie tranzitorie (I-DL anortnale bogote tn TG si sdrace in Cr) 166

IT) METABOLISMUT, PROTETC D sinteza proteinelor plasmatice

- albumind

- hip oalbuminende ( h ep atopatii c ronic e ) - hipocoagulabilitate ( hepatopatii acwte )

factorii coaguldrii - proteine de fazd acutd (PCR, proteina -

S,

al -antitripsina, fi brinogen, ceruloplasmind,

- perturbarea fazei metabolice dependente hepatic a rdspunsului inJlamator acttl

tran sferind, a2 -mac ro globulina )

- metalotioneine

Y indepdrtarea amoniacului

din

sdnge

intez d d e slutantin d, ureo pen ezd ) b sintezd de angiotensinogen sintezd de apolipoproteine IV ) h,TETAE G LT SM EIO RMO NAT. (s

ce,

!ia itd de

b

b ru.etabol.izarea {ex. glucuronoconjugare, elc) h

onnonilor

h i drofobi

Ei

sulfatare, excre{ia

(steroi zi Si tiroidieni)

- qfectarea apdrdrii antioxidante - ltiperantoniemie - scdderea concentrotiei plasnrutice de uree - hipotensiune arterial d tulburdri ale sintezei de lipoproteine

-

hiperaldosteronism secundar (retenlie de lichide Si hiper"tensiune arleriald)

-

hiperestrogenism secundar

(steluSe

vasculare, ginecomastie )

)

sinteza proteinelor transportoare ale hornr.onilor hidrofobi (ex. sexual hormone

binding protein- SHEP, T4

binding

globulin-TBG) W de g radarea honn oni Lor

7 transformarea extratiroidiand q T4 in

V

cadrul rdspunsului inflamator acut) - ereste concentralia de hh polipeptidici (ex STH) in hepatopatiile cronice

poli pepti di ci

a.ctivitatea 5 -deiodurazei lrcpatice ) sediul sintezei sonutoruedinelor (trGF)

( scade

- ct'este concentratia sericd de T4 - scade sinteza proteinelor transportoare Si consecutitt creSte forma liberd a hormonilor steroizi {fit hepatopatii cronice) - cre;te sintqa de TBG {tn hepatopatii acute, in

T3

- scade nivelul seric de Tj (tn hepatopatii acute si cronice)

-

scade concentralia sericd

de

somalomedine (tn hepatopatiile cronice)

V) METAEOT,TSMU I- ACtrZtr LO R NUC E,EE Ci - deficit de nucleotide purinice Y sintezq de novo a nucleotidelor purinice - variatii ale uricemiei (xantinoxidaza este abundentd in ficat) Si

pirimidinelor

ila 'e $i

Vil F AI{C TTA EXC R.E TO R.IE - bilirubind -colesterol - aciz.i

biliari

- metaboliti finali - xenobiotice VTil FUNCTIE DE DEPOZIT,AR.E - plicopen vitamine liposolwbile (A,D, E, K) - vitamina Bl2 - fier - sange

- hiperbilirubinemie - hip e rcol e sterol ent ie

- cre;te concentra{i.a sangvi.nd a acizilor biliari - deficit de epurare a metabolitilor

- intoxica{ii cu xenobiotice - tendinla la hipoglicenie - s erufi e

spe

-

cifi c e hip ov it aminoze I or

creSte concentralia sericd a vit citolizd hepaticd - ltioersideremie : hentocronntozd - anetnte

VTII) FUNCTIE DE DETOXIFTERE S{,4P,,{R ARE IIv{aN/i L67

BI2

in

(}BSERVATTT oFuncfia majorii a ficatului consttr in esenfl in deservirea altor organe.

Acest dispu

oFicatul qi metabolisrnul glucidic

sintez

Ficatui mai este numit gi glucostatul organisrnului, deoarece are un rol iroportant in men{inerea glicemiei in limite normale.

anion

ScEde

rol in

LMecanismele aparifiei hipoglicemiei in hepatita viraltr acuti sunt urrnitoarele: - sc6derea rdspunsului glicogenolitic al ficatului la glucagon

Protei

- sciderea gluconeogenezei hepatice gi a sintezei de glicogen in perioada postprandialI - scEderea funcfiei de depozitare a glicogenului la nivelul ficatului E{ipoglicemia etanolic[ nu implic[ in mod necesar leziuni hepatice, fiind datorati depieiiei de glicogen hepatic Ai inhiberii gluconeogenezei hepatice de cltre alcool.

lor

ser

TA

Eot,

)

Mecanismele apari{iei intoleranfei la glueozi ?n hepatopatiile cronice sunt urmitoarele: - afectarea zonei centrolobulare cu rol esenliatr in captarea glucozei

-

aparifia unui hiperinsulinism (datoritE cregterii secre{iei

de insulinE ca rlspuns

la

hipergtricemia proprandiald exagerattr 9i scdderii degrad6rii hepatice a insulinei) - apariiia rezisten{ei la insulinE, cel mai probabil printr-un defect de tip posrbinding (transport deficitar al glucozei) gi prin prezenfa in cia'cula{ie a unor factori care antagonizeazE efectul periferic al insulinei (ex. nivele crescute de STH, glucagon, catecolarnine, acizi gragi liberi). - sciderea efectului insulinei pe ficat deoarece horrnomui este detumat ?n circula{ia perifericl via gunturi porto-sistenrice - in cazul hemocrornatozei- afectarea sirnultand pancreaticd

D Ficatul gi metabolisxrul proteic

In afec{iunile hepatice acrate este deprimati in special sinteza proteineior cu turn-over rapid (ex. f,actorii coag.rtrIrii care au tv: de cdteva ore-zile, dintre care f'actorui VII are cei nnai scurt timp tirz = 4-6h; tirnpul de protrombini poate fi cel mai precoce indicator de leziuni hepatocelulare).

?n afecliunile hepatice cronice este deprimatd sinteza proteinelor cu fum-over lent (ex. albunrina care are tvz de 2,5-3 s6ptdrn6ni). Alburninernia este normalI in stadiutr precoce al hepatitelor acute.

FFicatul

qi metabolismul

lipidic

Lipoproteina X (LPX) este o lipoprotein6 anormalE, care apare in colestazE, fapt sugerat gi de similaritatea compoziliei ei cu cea a bilei (predominant colesterotr neesterirlcat gi trecitin[ in raport 1/l). Semnific6 revSrsarea in plasnel fie a lipidelor biliare, fie a lipidelor hepatocitare norroal destinate a fi secretate in bili.

F Ficatul qi faza metabolici dependentl de organele solide a rilspunsului in{Iamator - ln fzza precoce a inllamafiei (in prinoele 5 zile) IL-6 produs[ de monocite gi macrofage induce o cre$tere globald a sintezei hepatice de reactan{i de fazd acutA RFA (sau proteine de fazd acutl PIe) p" seama arninoacizilor eliberati din liza proteinelor din fibrele rnusculare striate - In faza tardivi a inflamafiei (sau in inflamajii severe, septicernii) are loc o reprioritizare a sintezei de reactanfi de fazi acuttr (care este un sernn al epuizdrii reactiei de apdrare gi al ,,economiei" pe care organismul o face): se mentine sinteza crescutl a unor PFA (PCR, fibrinogen, a1-antitripsina, eventual ceruloplasminfl], scide sinteza altora (u2macroglobulina gi tansferina) care probabil m.l au un rol prioritar in apdrare. Aceastl modificare este mediatE de NO sintetizat sub acliunea NOS din celule Kupffer, NO inhibdnd neuniform sinteza hepatocitarl de PFA.

dar

168

CRL Ceru C3 C4

6Rt al -at

al-at al -gt Hapt

Fibri GRI'

Prote

Amil,

Acest fenomen de reprioritizare este impus gi de faptul ci pe termen lung organisrnul nu dispune de ,,rnateria prirnd" necesarl pentru a sus{ine sinteza globaltr crescutd a PFA (aceastl sintezl realizdndu-se cu ,prefui" degradlrii proteinelor musculare) . Sc6derea sintezei de o2-rnacroglobulind gi transferind are drept efecte cregterea eficiertei anionului superoxid in inactivarea antiproteazelor gi a vitezei generlrii de radicai hidroxil cu rol in distnigerea agen{ilor patogeni. Proteinele de fazd acut[ se pot clasifica ?n funclie de amploarea gi latenla creqterii concentratiei ior serice in trei grupe principaie, conform tabelului urm6tor:

TABEL 11.2. Frincipalele grupe de proteine de fazd acutE (tabel preluat gi modiflcat I Ann. Clin. dupi Kuslr*er tn Timpul de rdspwws Concentr*gio Concentragia Proteins d.e fazd aewtd sericd narmsld intlaruugie acutd (ore de la debwtu! i.n{Iamatiei) {s/lt k/l)

GE

GR{JPA

f (cresteri tn general

prt ctul

nca

aw -50Vo)

0,15-0,6 a,55-1,8

Ceruloplavnina C3 C4

J

I

0,2-4,55

GRUPA {cresteri in sener*t de 2-4 otifs{d de wawaaul} 3 0,3-Ci,6 a I - attl icIdnwrripsirta 1 - gl

0,5-t,4

7 3

10 10 24

t-3

6

Z+

),4<

1A

24

t-2

al-antitripsina icoprotein a acidit

Haptogl.obina

Fibrinogen

peneral pnai neari de 1088 de orifagd de normq!)

apid

GRAPA ItrX {cresteri

icurt

Proteina C reactivd

7xl0 s-8x10

Antiloidul A seri,c

1A 3-3x10-2

?w

3

0,4

)s

(ex.

6-10 6-10 *ronociie, macrofage

@

HEPHIOR[TIZAREA SII,ITEZEI DE RFA

I

9i de

r[ in :itare

48-72 48-72 48-72

II

a

,ato-

2

,f

I

pcn

antitrlpsina

ceruloptasmina

/

librinog.n

rduce acutE

lre

a

qi

atr

PCR,

(u2reasti ibdnd

aminoacizl

Fig. 11.1. Faza metabolici dependenttr hepatic a rispunsului inflamator 169

in

figura de mai sus sunt sintetizate principalele modific5ri specifice fazei metabolice

dependente hepatic a rlspunsuiui inflamator, inclusiv fenornenul de reprioritizare a sintezei de proteine plasmatice de ctrtre hepatocite.

tsFicatul gi metabolismul hormonal

oI o( o$ o( o\

. Hh tiroidieni. Pacienlii cv hepatitd acutd au nivele crescute

de T4 total fird a avea semne clinice de hipertiroidism. Cregterea T4 este deterrninatd de un clearance redus al horrnonuiui secretat de c6tre tiroid6, dar coincide cu o cre$tere paralel6 a TBP! (ca urmare a rdspunsului inflamator acut), astfel inc6t fractiunea liber6 a T4 (free T4 - FT4) rdmdne normall. Pacien{ii cu lxepatopatii cronice au in general un nivel seric scdzut de T3, dar se prezint6 cu un status eutiroidian (mecanism neclar, posibil prin cregterea sintezei de receptori nucleari penku T3). Au fost ins[ descrise rnai multe pattern-uri T4-T3 la pacienlii cu hepatopatii cronice severe, atdt cregteri, cdt gi sc6deri ale TT3 (total T3), TT4 (total T4), ail 9i aie FT3 (free T3), FT4 (free T4). Nivelul seric al TSH se menline normal in bolile ficatului Si este considerat a fi cea mai bund metodd de evaluare a statusului hormonal tiroidian la indivizii cu hepatopatii. . STF[. Facienlii cu hepatopatii cronice au nivele crescute de STH fErd a avea sern&e ctrinice de acromegalie, deoarece in paraiel are loc gi o diminuare a sintezei hepati.ce de somatornedine (IGF)- care mediazd,majoritaiea acliuniior STH pe lesuturile extrahepatice.

)

Ficatul - centru al detoxifierii gi aptrrtrrii imune La nivelul ficatuiui au loc procese de detoxifiere prin - glucuronoconjugare - in cazul uruerdtorilor compugi: bilirubinE, hormoni steroizi, tiroidieni, acizi organici cu tran{ lung de atomi de carbon, acizi arornatici, f,enoli, cotmpugi tiolici, andne,

Fan4ia hepaticd I Consecinlq perturbdriifunctriei procese de oxido-redwcere, detoxifiere {prin i i - intoxicarea organismuLui

predispo:i1ie la

I endotoxenie

i celwlete tumirale

I

| - degtadarea hemati.ilor imbdtrdnite - sechestrarea antipenelor alimentare

endogend

canierulwi scade tunt-over-ul

infeclii,

eritrocitar

TESTE DE LABORATOR. PENTRU INVESTIGAREA FTINCTIILOR FICATULUT

o o

Transaminaze (GOT, GPT)

Lactatdehidrogenaztr(LDH) 170

ol

INDI,

cl o'l

.l a( i

.(

I

1

'.

I

1i

| - alergii alimentare - secrelie citokine (cu rol in activarea limfocitelor | - depresie a rdspunsului imun umoral i celulat B,ToiN - protec{ie qntioxidantd (sinteza agenli antioxi- | - predispozi;ie la stres oxidativ danti: bilirubind, a2.-MG, Tf, ceruloplasmind) |

TNDICATORI DE NECROZA

INDI

INDI

TABEL TI3.

Kupffer

a? oI r5 ct ol

oI oI

- sulfoconjugare- in cazul urmdtorilor cornpugi: alcooli, fenoii, steroli - conjugare cu aminoacizi (ex. cu glicocol)- in cazui acizilor biiiari

t,iruswrilor tie cdtre celulele

oI

INDI

hidroxiXarninh

i hidrotizd, gluco- qi sulfoconiusare) i , - fagocitoza endotoxinelor, bat'teriilor f', : t,

TNDI.

i

I

trND]

o o r o o

Enzimehepatospecifice(OCT,sorbitoldehidrogenaza,etc) Glutamatdehidrogenaza

Sideremia Cupremie Vit B12 sericl

INDICATORI DE COLESTAZA

o o o c o c

Fosfataza alcalini (FA)

y-Glutarniltransferaza(GGT) Leucinaminopeptidaza(I-AP)

5'nucleotidaza Urobilinogenulurinar

Acizii biliari serici

TNDtrCATORI Ai EXCRETTEI Bilir.rbfura total6, bilirubina directS, bilirubina conjugatd

o

INDICATORI DE SEVERITATE c Albuminemia o Timpul de protombind INDICATORI IMUNOLOGICI

e o o

lrnunoglobulinele Electroforezaproteinelorserice Autoanticorpi

INDICATORT A4ARKERI TUIVIORAI.I

o r o

Antigenuicarcinoembrionar u-fetoproteina

trl-antitripsina

INDICATORI DE NECR.OZA

A.

Activitatea GPT este mai mare decit activitatea GOT in ficat (spre deosebire de toate celelalte organe, la nivelul cdrora activitatea GOT este mai mare decdt activitatea GPT).

B. Hepatopatiile alcoolice

se caracterizeazE prin cregteri ale raportului De Ritis (valori ale raportului GOT/GPT mai mari decdt 2) deoarece: - aicoolul este un toxic care afecteazd preponderent mitocondriile (or doar GOT este localizat la nivelui mitocondriei, GPT existdnd doar la nivel

-

citoplasmatic)

GPT este mai sensibild decdt GOT la deficitul de vitamina

86

asociat

hepatopatiilor alcoolice (transarninazele au drept coenzim[ piridoxal fosfatul derivat din 85, or in lipsa lui are loc o sc6dere a activit5lii lor) Miopatia din alcoolism (GOT exist[ intr-o cantitate mai mare decdt GPT la nivel muscular) Valorile activitElii transaminazelor rar depdgesc 200-3@ ui/l. Hepatita acut[ virald se asociazi cu cregteri ale activitilii transaminazelor mai mari de

-

1000 ui/I. 171.

LDI{ este norrnalS sau siab crescutl in afec}iunile biliare, moderat crescuta in hepatita viral5 acuti gi cirozS, qi foarte crescutd in carcinom hepatic metastatic (LDH este un marker nespecific de tumor6 prirnarI sau metastaticl in ficat). in hepatopatii cregte LDH total cu LDH1 normal. D. Enzime hepatospecifice. Pentru a realiza un diagnostic de certitudine de ieziune hepatici se pot doza activit5lile enzimelor hepatospecifice: ornitincarbamiltransferaza, C.

E.

fructozo- 1 -fosfat aldolaza, sorbitoldehidtogenaza, ruocallaza, Euafiaza. Gtrutamatdehidrogenaza. Activitatea sericd crescuti a glutarnatdehidrogenazei este un indicator de leziune mitocondriai5.

Indicatorii de necrozd eviden{iazd prezenta aga numitului ,,sindrorn biologic" de citoliz6 prezent in hepatopatii.

INDICATORI DE COLESTAZA )Enzirnele cu eliminare norrmaltr pe cale biliarE

A.

ts. C. D.

,Activitatea emzimelor (fosfataza alcalin6,

y-giutarniltrasferaza, Ieucinarninopeptidaza, 5'-nucleotidaza) cregte secundar inducerii sintezei lor prin obstruc{ie biliarE sau cornpresiunea canalelor bitriare (nil datorit6 leziunilor cetrulare), toate enzimele rnenlionate sunt enzime cu eliminare norrnalE pe cale biliarS. Sinteza y-GT {localizatlla niveiul reticr.rlului endoplasmic neted) este crescutil 9i de medicamentele sau xenobioticele care sunt nnetabolizate la nivelul citocromului P450 (alcool, fenobarbital, rifampicin[,etc) Hepatopatiile alcooliee: T -GT este disproporfionat crescut[ cornparativ cu cregterile GOT qi FA (datoritE inducerii via alcooi). Creqterea FA asociatd cu cre$terea 1-GT indic[ originea lor hepatic5. Cregterea izolath a FA, {br5 cre$terea 1-GT indicl originea ei extrahepatici,

F Urobilinogenul urimar ln cazul unei hepatite acute, urobilinogenul urinar poale dispare din urind la maximul icterului, deoarece nu rnai ajunge deloc bilirubinE in tubul digestiv (din cauza colestazei inh"ahepatice), dar reapare pe rndsurl ce hepatita se vindec6 qi excrelia biiiarS revine la normal.

Creqlerea urobilinogenului urinqr precede cretterea bilirubinei gi apare in sindromul preicteric sau in ciroz[ fdrd icter datoriti capacitSlii nomratr mai scizute a hepatocitelor de a reexcreta urobilinogenul, comparativ cu capacitatea de conjugare gi excrelie a bilirubinei. Urobilinogenul urinar este absent in caz de obstruclie biliard completd. in cazul unei obstructii incomplete, urobilinogenul urinar este cel mai adesea norrnal.

LAcizii biliari c Concentralia serictr acizi biliari

are valori normale de 0-6 prmoVl.

c Cauze ale creqterii concentratiei serice de acizi biliari: - 10-50xi.SN: colestaz6 (uneori rnai rnult de 100 pmolil), perioada floridi

-

a

unei hepatite acute

3-7xLSN: hepatiti cronicd aciiv6, ciroz6

2-3xLSN: steatozE hepaticd, hepatiti cronic6 persistentE

.

Cauze ale sclderii concentratiei serice de acizi biliari: ameiiorarea capacitilii ficatului de captare gi excrelie, insuficien{5 hepatictr severl o Propor{iile normale ale acizilor biliari serici sunt urmitoarele: acid colic (acidul 3,7,12 trihidroxilat)35Vo acid chenodezoxicolic (acidul 3,7-dihidroxilat) 43Vo acid dezoxicolic (acidul 3,12-dihidroxtlat) 22Vo

-

r72

acid coiic (3,7, acid chenodezoxicolic

acizi biliari primari coniugati acid

I

\''",'":H:r ( :\

F''ig. 11.2. Sinteza qi

acid

colic

dezoxi-

acici cheno-

dezoxicolic

acid litocolic

,12-diot-{} nr'L

II,EONDISTAI,

circuitul entero-hepatic al acizilor biliari

e Dozarea acizilorbiliari in ser se practicd rareori deoarece este costisitoare.

a Raportul concentraliilor serice acizi biiiari trihidroxila{i/acizi biliari dihidroxilaii ajut6 in diagnosticul diferenlial al icterelor (este crescut in icterui obstructiv (scade concentralia seric6 de acid dezoxicolic, care este un acid biliar secundar sintetizat in lumenul tubului digestiv) gi este scizut in icterul hepatic (cdnd scade concentratia seric6 de acid colic, acid biliar primar sintetizat ?n ficat). o Indicatorii de colestaz[ evideniiazi prezen]a aga numitului ,,sindrorn biologic" colestatic prezent in unele hepatopatii. e Existi o intricare a sindromului de citolizi cu cel colestatic: frecvent sindromul de citoliz[ se asociaz[ cu o cre$tere moderat6 a activiffilii fosfatazei alcaline (datoritd unui grad de colestaz6) gi invers: o colestaz[ tipic[ mai prelungitii (mai mult de 7 zile) se asociaz5 deseori cu o cregtere moderat[ a transaminazelor (datoriti unui anumit grad de citoliz6). tn acest context este greu de precizat c6rui sindrorn se datoreazE. fiecare rnodificare enzirnaticl 9i este nevoie de alte

probe biologice mai specifice citolizei, respectiv necrozei pentru a pune un diagnostic de certitudine.

l'V3

INDICAT'OR,I AI F'LINCTIEI EXCRETOR.II F Procentul de bilirubintr conjugatE (BC) orienteazi asrepra tipului de icter:

TABEL 11.4. BC mai mic de 207o (h ip er b i I iru b

in

em i e

-

n eco

ic te

r p r ehepatic /hemolitic

-deficit de captare a bilirubinei conjugate -deficit de coniusare a bilirubinei -icter hepatic

nj u got d)

I BC intre 2A-50V0

I (hiperbilirubinemie mix i BC mai mare de SAVo | - i c te r po sthep at i c/ob st ruc tiv/m e c anic predominant (hiperbilirubinemie coniugafi) | | L Indicatorii func{iei excretorii evidenfiazd prezenla aga numitului ,,sindrom biologic" I I

|

excreto-biliar sau de reten{ie biliar[ prezent in hepatopatii.

)Comparalie intre caracteristicile bilirubinei indirecte (neconjugate) qi cele ale bilirubinei directe (conjugate)

i Criterilt lsolubilitate

|

TABEI,.11.5.

I Biliraling

neconiugatd i Eilirubina

i

in

-insolubild

plasmd

-

|| organici ::!y,u:!: -,:: yrvlnri I| 'riporota lipofili/nepolari I abumind

I lnc de acumulare

I

I

- lesutul elastic, lesuturi sdrace in li,ipide

@diPos' nen'os)

- nu existd in urind

Eliminare renald

|

asntatice

| - lesuturile bogate fu lipide I

li

aoniwgatd solubild in plaswd

(piele, ntucoase, sclere): produce coloralii galbene mai intense decdt

I

bilirubina

i

neconiugatd

I

I

- existd in urind tn condiqiile creSterii ei in ser (ooate traversa filtrul renali

(nu

poate trete filtrul renal) -ABSENTA l, de

albumind

I

I

I I

doar in cazul

hiperbilirubinemiilor

i

! cronice)

Observafii

o Absenga bilirubinuriei la un bolnav icteric indic6 o hiperbilirubinemie neconjuga'td, in tirnp indici o hiperbilirubinemie conjugati sau mixtf,. e Test simplu de identificare rapidd a prezenfei bilirubinei in urin[: la agitarea eprubetei cu

ce prezenta bilirubinerniei la un bolnav icteric

urin6, apare spumi galben6; in absen{a biiimbinei spuma este

anbE.

) Tipuri de hiperbilirubinemie A. Iliperbilirubinemii neconjugate ereditare - Sferocitoza congenitali (anemie hemoliticl extravascular6, transmitere

autozornal

,

dominant[)

- Sindromul Gilbert (hernolizi bl6nd[

9i deficit principal de captare qi secundar de conjugare, transmitere autozomal dorninanti). Conform unor statistici realizate in SUA este prezent la 5-7%o din populalia adulti masculinl. Este subdiagnosticat la fennei, deoarece valorile nonnale ale bilirubinei sunt rnai rnici ia sexul feminin decdt ia sexul masculin (eshogenii gi progesteronul cresc activitatea UDP-glucuronil transferazei gi astfel favoraeazd epurarea plasrnei de bilinrbina neconjugai6). Este observat cel rnai adesea la pubertate sau dupd instalarea ei (testosteronul scade activitatea UDP-glucuronii transf,erazei gi, astfel, dupl

174

E

)

SI

maturizarea sexuall gi creqterea sintezei de testosteron are loc o agravare a deficitului de conjugare a bilirubinei), dupl infectii sau dupi o perioad6 de post (probabil deoarece acizii gragi liberi afla{i in concentratie crescuti in ser competilioneazl cu biiirubina pentru captarea in hepatocite).

- Sindrornul Crigller-Najjar tip

I

(inconnpatibil cu viata datoriti absen{ei enzirnelor de

conjugare, survine moarte prernature prin kernicterus) gi tip II (supraviefuirea este posibilI p6n[ la maturitate, existi un deficit de conjugare prin deficitul padial al UDP-glucuroniltransferazei; r6spunde la tratamentul cu fenobarbital sau fototerapie)

B. Iliperbitirubinemii neconjugate dobdndite: - ictenrl nou-nlscutului: exist6 un deficit de captare 9i

conjugare datoritl innahritilii ficatuiui

(acticitatea {IDP-glucuronil-tznsferazei ajunge la nivehrl ei optim dupA

34

septEmdni de la nagtere)

- incompatibiliatate de grup sangvin ABO (producere crescut[ de bilirubinE neconjugati) - icterul de lapte rnatern (prin deficit de conjugare) - medioamente care inhib6 captarea bilirubinei neconjr:gate de cdtre hepatocite (Novobiocin) -

sau care inhibE activitatea UDP-glucuronil- transferazei (Propranolol, Rifampicind) eritropoeza ineficientl (in anemia Biermer, talasernii)

C. Hiperbilirubinemii conjugate ereditare - sindrornul Dubin-Johnson (deficit de secre{ie a bilirubinei conjugate asociat cu un transport biliar sc[rut al anionilor, transmitere ar.atozornal recesiv6, acumulare de pigment la nivel hepatic- ,,frcat negru"); existd un fenornen de bitrirubinostazS, nu de colestaz[ (in bilirubinostaztr exist6 perturbarea izolatd a secrefiei de bilirubini, in tirnp ce in colestazl existd o pertr.lrbare globalE a secretiei biliare) (la fel ca sindrornul Dubin Johnson, dar fbri acumulare de pigment hepatic)

- sindromul Rotor

D. E{iperbilirubinemii conjugate dob6ndite

-

timp ixt6. ei cu

atreziebiliarS

cirozd biliarI primitivl - coledocolitiaz6 - colestazl indus5 de medicarnente (ex. anticoncep{ionale orale) - adenopatii in hilul hepatic - parazitoze - traumatisrne chimrgicale atre clilor biliare, stenoze inflarnatorii cronice

-

E. Hiperhilirubinemie mixt5 - hepatita virale - hepatita alcoolic[ omai gate, :nt la

ale coledocului sau

ampulei lui Vater tumor6 care invadeazi ficatul (BC imtre 20-50%)

F l{iperbilirubinemii de origine medicamentoasi

1. Medicarmente care induc hiperhilirubinemie pnin imhiharea diferiteEor etape

ale

metabolizirii bilirubinei la nivelu! hepatocitului

lorile

2. Medicamente care induc icter hepatic sau colestatic prin fenomene de hepatotoxicitate

nii

sau colestazl (cel mai adesea intrahepaticI)

9i

rarea dupE dnpE

a) icter hepatic - hepatotoxicitate dependent6 de doz[ (acetaminofen/FaracetamoVTylenol, salicilali, tetracicline)

i75

- hepatotoxicitate la doze terapeutice/idiosincrazie (izomazida, halotan, o-metilDoPA,

rifampicina) b) icter colestatic

- colestazi dependentii de doz[ (steroizi anabolizan[i/metil-iestosteron,

estrogeni,

azatioprinl)

-

hepatitb colestaticd idiosincrazici (fenotiazine-clorpromazina-, eritromicina,

clindamicinI, antitiroidiene/carbirnazol)

I

f*".br."ilf t-,'*"u )

I

ft.P*.r.'-) @l l'eritromlcina,isonlezlda tiegr!=t-, @l

l-aciofravaspldlcl

I

l-Rr.tnplclna I

ll

o

= € E

.E

'l-* o

Ssnge

CAPTAqE

Bilirubin. i ncconiugeta

CON.'I.,GARE

Billrublna

I

t\

i\

\

Bilirubina

+

ncconiugata

po! tangvin a[ hegat@i!ului

SECRETIE

-

coniugata

h.'EPATODIf

tsl!lrublna

po{ bi,iar

ai hepatocltulu;

Fig. 11.3. E{iperbilirubinexnii de cauzd medicamerstoas6 3. Medicannente care induc hemofizl - (t-rnerilDoPA L Dozarea bilirubinei Dozarea bilirubinei se poate rea\iza folosind tehnica spectrofotomretricd sau cea crornatograf,icI.

o Metoda cu reactiv Van den Bergh (reactiv diazobenzensulfonic)- tehnica spectrofotometricE - rezultate fals crescute: hipercarotenemia qi hiperlipemie ($-carotenui 9i iipidele interfer[ cu absorblia dati de produsul de condensare al bilirubinei -

cu reactivul de culoare) rezultate fals scEzute: expunerea probelor la soare (se distruge bilirubina)

o Metoda cromatogralici (tehnica HPLC) presupune deproteinizarea preaiabilS a seruiui. rezultate fals scEzute in cazul hiperbilirubinerniilor conjugate cronice (deoarece se pierde bilirubina conjugati legati covalent de albumin[ prin deproteinizarea serului)

-

)

Comparafie lntre diferltele tipuri de icter

TABEL 11.6. I

Icter hemoli.tic

Icter

Hiperbilirubinenie

Hiperb iliru bin

Absenla bilirubinuriei

Preienla bilirubinuriei (wrini

Icter colestatic em

berea",

ie ruixtd

H iperb il iru binemi e conj ugatd

Prezenla bilirubinuriei ,,precunt Coca-Cola"

OPA,

Semne de hemolizd Si

de )geni,

a

- transaminaze cre scute tntr-un grad mai ntare decdl FA

hematopoezei - Ht<38Vo, Hb
qi inainte de

-LDH1, l,DH2 crescwte

-FA crescutd (<3xLSN) tardiv

-

Licina,

stim.ul.are

colesterol

seric

normal -

cre$terea

bilirubinei totale

-

colesterol seric normal

- FA crescutd (3xLSN) intr-m

grad mai nxare

decdt ffa.nsamirnzele - colesterolul seric crescut

saw

scdzut

fecale nedecolorate

- fecale

norntocronxe

sau

hipocronte {hipocrom.e ln caz de colestazd intrahepaticd)

- fecal.e ltipocrome sau ac rome

; gra.se ( steatoree )

-se asociazd cu

pntrit

intens

datoritd cottc. serice crescute a sdrurilor biliare

)Observafii e lcteru! fiziologic al nou-ndscutului

se datoreazX unui grad sporit de hernolizi gi mai ales imaturitS{ii enzimatice a ficatului (activiutea UDP-glucuronil transferazei ajunge la nivelul ei normal ?n 3-4 s6pt6mdni de la nagtere). e Nou nbscufii nu prezintd urobilinogen urinar (deorece nu prezint6 fiord bacterian6 intestinatr[ qi sunt necesare cdteva luni pentru ca intestinul sE se colonizeze cu bacteriile saprofite).

c Prezenla bilirubinei in fecaXe (in mod normal, la adultul sbnEtos, bilirubina este absenti in fecale) este posibilS la adultul care a u!-rnat un tratarnent cu antibiotice (care au distrus flora bacterian6 saprofit[ care producea p-glucuronidaza irnplicat[ in metabolizarea bilirubinei in lumenui tubului digestiv). o Valoriie bilirubinerniei norrnale sunt mai mici

tra fernei decdt la b[rbafi deoarece: testosteronul scade activitatea [IDP-giucuronil transferazei estrogenii gi progesteronul cresc activitaiea UDP-glucuroni[ transferazei. Din aceleagi cauze sindrornui Gilbefi este subdiagnosticat la femei.

-

c Existi situagii de icter prehepatic cu hiperbilirubinemie mixt6: cdnd este depSgiti capacitatea de transport activ a bilirubinei conjugate pe la poiul biliar al hepatocitului. Transportul activ al bilirubinei conjugate este etapa limitant[ de vitezi pentru intregul proces de rnetabolizare gi

grafic[. ehnica

mul

secre{ie al bilirubinei (deoarece necesitE consum de ATP, capacitatea de transport are disponibilit6li mici 9i nu poate regte foarte rnuit in condilii de suprasolicitare, spre deosebire de capacitatea de conjugare a bilirubinei care poate cregte de 5-i0 ori fa{n de norrnal).

9i

rubinei

o Urina din

ra)

icterutr mecanic este mai inchisd

la culoare dec6t cea din icterul hepatic din

urm[toarele cauze:

-

rlui. cronice n5 prin

cretterea bilirubinei conjugate este mai mare in cazul icterului mecanic decdt in cazul icterului heaptic

- in icterui mecanic

predomind bilirubina conjugatE-diglucuronid care este mai hidrosolubill fafa de bilirubina conjugatE-monogtruconid care este predominatl in icterul heptic ai care este mai putin hidrosolubild gi proportie mai micb prin urin6.

c

-l va

'satd

I

in consecint[ se eliminl intr-o

Sclderea intensiti{ii colorlrii urinei intr-un icter mecanic prin calcul biliar poate avea

urmtrtoarele semnifi caf ii: rnigrarea calculuXui exacerblri gi atenudri ale coloniei bacteriene care se dezvoltipe calcul

-

i7"l

-

coafectare hepaticd- datoritl suferintei hepatice cregte forrna monoglucuronid a bilirubinei conjugate, care fiind mai pulin hidrosolubiii se elimini intr-o propo4ie mai

micl prin urintr decdt fonma diglucuronid. o Scatmele decolorate dintr-o laepatiti viralE acut[ indici instalarea unei colestaze intrahepatice.

I|

A.

H

CJ

sau in orice tip de hiperbilirubinemie conjugatii nu existii riscul de dezvoltare a icterului nuclear deoarece bilirubina conjugat5, fiind hidrosolubil5 nu se acurnuleazi in sistemul nervos care este bogat in lipide(este al 2-lea tesut, dup tesutul adipos,

pr

ca bogdtie in lipide).

H:

o in icterul mecanic

de

CJ

o in icterul

colestatic bilirubinuria persistii doar in tirnpul gi scurt timp dupS obstrucfie, disp6rdnd apoi in ciuda persisten{ei hiperbilirubinemiei. Acest fenornen se explic6 prin forn'rarea unor conjugati proteici prin legarea covalentd a bilirubinei conjugate de albun'dnd (se formeazi leglturi covalente ?ntre resful de acid glucuronic gi o grupare -NHz reactivE din molecula de albumind). Acegti conjugali proteici au un clearance foarte lent, netrecdnd de

filtrui renal. e Icterul postoperator se poate datora unui fenornen de bilirubinostazbizolatd

firi colestazi.

INDICATORI DE SEVERXTATE

A. Hipoalbuminemria indic6 in gemerai o hoal6 laepa$ici r*!ai veche de 3 sEptErn6mi (albuminele au trp de 2-3 s[pt[rn6rri]. Totugi ink-o boal5 hepatic6 rapid progresiv6, concentra{ia serio[ de albunnin6 poate fi scdzutd prin catabolisrnul ei accelerat chiar dac6 durata afecliunii hepatice este mrai micd de 3 s[ptim6ni. Majoritatea hepatopatiilon sronice se asociaz[ cn o sc[dene a alhuroinelor serice

?n paralel cu

o

a

globulinelor (unul dintre mecanismele cregterii gtrobulinelor este reprezeniat de scbderea funcqiei de frltrare a ficatului; degradarea

B.

anticorpilor are

troc

cnegtere

in macrofagele dln sistemul reticuloendotelial hepatic).

Timpul de protnombinE este cel nnai bun indicator de severitate qi um sernn Elrecoce im bolile hepatice acute (factorii coagultrrii sintetiza{i in ficat 6u tirz scurt, fVII are cel rnai SCrlrt t172= 4-6h). TP prelungit indicd o disfunclie hepatic6 severd. TF reflectl activitatea factorilor coagulEx'ii IH, I, V, VH, X gi disponihilitatea vrtarninei K. Pentru ca TF si aibe o valoare normall trebuie indeplinite simultan doud condiiii: func1ia proteosinteticd a ficatului sd fie normralS 9i vitarnina K s[ fie sE ajungE intr-o cantitate suficienti la ficat prin aport alimentar, absorb(ie gi transport sangvin adecvate. Cauze de TP prelungit: hepatopatii cronice, coagulare intravasculard diseminatE (CID), rnedicarnente care afecteaz6 cascada coagulErii, hipovitarninoza K din icterul obstructiv, steatoree, tratament cu antibiotice care modificl flora intestiriaiE (flora intestinald sintetizeazd vitarnina K).

biodisponibil[, adic6

Administrarea de vit K parenteral normalizeazd TP in 18-22[ h cu ercepiia hepatopatiilor cronice (in care pe ldng6 deficitul de absorblie a vit K datorat deficitului de shruri biliare, rurai existi gi un deficit de sintez6 hepaticl al factorilor coaguhrii).

Indicatorii de severitate reflecti gradul de insuficienli hepato-celular[ gi evidenliazLprezerga aga nunaitului,,sindrorn biologic" hepatopriv.

Al{i indicatori de insuficien{5

trepato-celulard mai sunt: colesterolul liber seric, colesterolul

esierificat seric, arnoniemia.

178

H el

R (d

B o al d:

P

b A

r

la nai ice. de SE

)os!

INDICATORI IMT]NOLOGICI A. Imunoglobuline: Hepatopatiile cronice/ciroza postnecrotiefi: existd o gamapatie policlonalS, cu cregterea IgG. Ciroza alcoolic[: cre$terea at6t a IgG, cdt qi a IgA (la electroforeza proteineior serice apare o punte B-y, deoarece IgA rnigreazb la.ionc{iunea p-globulinelor cu 1-globulinele, mascfuid demarcalia dintre cele doui fractruni de glob';line).

Cirazr biliarE prinnitivE:

creqterea trgM

Hipergarnaglobulinemia din cirozele hepatice are urrn6toarele cauze: :fie,

-

lrin (se

din

-

qi digera) hipen'eactivitatea celulelor B (bolile hepatice cronice se asociaz6 in general cu o hipofuncfie a celuletror T manifestatd prin sedderea num[rului de celule T, sclderea responsivitElii la mitogeni qi anergie relativ[ cutanatS, ?n timp ce responsivitatea celulelor B este frecvemt crescuti) producerea crescut6 de autoanticorpi (datori6 eliberlrii de material antigenic din

-

hepatocitele lezate) sinteza de anticorpi indrepta{i impotriva propriilor anticorpi (ex. factorul reumatoid)

'

de

tant

aparilia gunturilor sangvine (in aceastS situalie antigenele alirnentare a.jung ?n circulalia sistemicd fdr6 a mai trece prin vecinitatea celulele Kupffer, care le-ar capta

in general o fuziune a benzilor p gi y de la

hiar

Hiperganragobulinernia care survine detennintr electroforeza proteineior serice.

rice terii

Raportul concentra{iilor lgA"/transferini este adesea foarte crescut (deoarece scade sinteza de transf,erind in sindrornul hepatopriv).

riv5,

area

emn curt,

.TP atea

lou6 i fie ntar, inata

terul

B. Autoanticorpi:

in

hepatopatiiie cronice

e Ae antlmitocomdriali- in

antimitocondriali;

in

ciroza

ciroza bitriarb primitivd (existd 5 tipuri de anticorpi biliari primitivl se intilnesc autoanticorpii tip Ml care sunt

direcgiona{i impotniva antigenelor epiteliatre din duetele biliare).

Frezenla Ac antimitocondriali poate fr un marker preclinic care sE preceadd instalarea cirozei biliare prirnitive.

Ac antimitocondriali existl gi la aproximativ un sfert din bolnavii cu hepatit[ cronici activl gi cirozf, postnecroticE, deasemenea la cei cu colagenoze, tiroiditE, miastenia gravis, boala Adisson, anernie hemolitic6 autoimunS; sunt prezenli foarte rar in boala obstructivd

flora

extrahepaticd, prezenia lor sugerdnd deci o boalS parenchimatoasd hepaticS.

eptia

o Anticorpi care a;lar in hepatita autoimuni: Anticorpi ANA- sunt anticopi antinucleari

torat

nilor

zenla

Anticorpi LKM (anti-liver kidney microsome)- sunt anticorpi hepatici/renali, orientali impotriva CYP2D6 Anticorpi SMA (anti-smooth muscle)

sunt anticorpi antifibr6 muscular[ netedi

Anticorpi LMP (anti- liver membrane protein) - sunt anticorpi

antiproteinf,

membranl hepatocitari

Anticorpi ALC-I ;rolul

-

anti-microzomi

sau

proteind citosolicd hepaticd

LC-l

tip

I

(anti- liver cytosolic protein type 1)- sunt anticorpi antio enzimtr hepatospecificl de 58 kD, mai precis

(este

forrnirninotrasnferaza ciclodezaminaza)

Anticorpi antiactini 179

Anticorpi pANC.A, (anti- atypical perinuclear antineutrophilic

cytoplasmic

antibodies)- sun indreptali irnpotriva anticorpilor perinucleari citoplasmici antineutrofilici atipici Anticorpi SLA (anti-soluble liver antigen)- sunt anticorpi anti- antigen solubil al ficatului; sunt identici cu anticorpii anti antigen ficat-pancreas ( LP sau anti-liver pancreas antigen)

Anticorpi ASGPR (anti-asialoglycoprotein receptor)- anticorpi indreptati irnpotriva unei proteine membranare hepatospecifice cu rol de receptor, care are un nivel inalt de exprinnare in hepatocitele periportale; posibil responsabild pentru initierea cascadei de evenimente din hepatita autoirmun[ tip I OBS. Autoanticorpii sunt prezenli in numeorase hepatopatii (ex, LKM-I in hepatiia C), 9i ?n consecinlE, prezeflla lor nu irnplicl diagnosticul de hepatiE autoirnunE. Exist6, deasemenea, evideu{e slabe cE autoanticorpii arjuca un rol in patogenie (Krawitt, 204q.

in hepatitele indurse medicarnentos Anticorpi anticalcireticulinE- calcireticulina este principala proteind care leag6 ionii

o Autoanticorpi care apan

de Ca2+ giZrO+ din reticuiul endoplasmic; apar in hepatitl indus[ de halotan

OBS. Anticolpii SMA, ANA gi i,KM, care apar in general in hepatita autoimun6, pot s6 apar6 gi in hepatita indusd medicarnentos.

INDICATORI/]VIARKERI TUI!{ORALI

A.

dntigenul carcinoernhrionar (AgCE)- cregte in afecfiunile metastatice (ex. rnetastazi hepatic6 fu cazul unei tumori prirnare gastrice, pancreatice saul intestinale). N{ai poate fi crescut in60-9AVo din cazuriie de cancer colorectal. - Valori norrnale la adult: 0-3 ng/ml (nefumfltor); 0-5 ng/m! (fum[tor) - Valori inai man de 20 ng/ml sunt de obicei asociate cu afectilrnile rnetastatice, degi valorile rnai mici de 20 ng/ml nu exclud metastazele. - AgCE este un antigen oncofetal care este produs in cantitili mari in cursul vielii fetale (in tubui digestiv, ficat qi pancreas) 9i eliberat in circulalia fetaid ?ncepdnd at a-12-a

-

shptdrndnl de gestatie. Dupi nagtere sinteza lui este supresatd.

AgCE este prezent

in

celulele canceroase derivate at6t

din iesuturi cu

origine

endoderrnalS (intestin, pancreas, ficat, plSmdni), c6t gi din iesuturi cu origine ectodermicE, dan este mai abundent in prirneie. S-a sugerat cE principalul sediu al cataboliz6rii lui este

ficatul. - Nu este un marker tumoral specific deoarece valori patologice crescute mai pot sI aparE gi ?n urmltoarele situalii:

- emfizern pulmonal

- rnastozl chistic6

- cirozd hepatic[ alcoolicl

- afectiuni inflamatorii

intestinale (ex. rectocolita ulcero-hemoragicE, ulcer peptic, pancreatiti cronic5, etc) - colecistitii - insuficienla renal[ - furn6tori instr in afecgiunile benigne valorile nu sunt mai rnari de 4 ori limita superioarl a nornnalului. Deasernenea exist6 posibilitatea valorilor nomale sau mai ncici de 2,5 ng/rnl in cazul pacien$lor cu cancer, deci dozarea AgCE nu poate fi folositi drept un test screening.

-

180

B.

o-fetoproteina (AFP) qi u-antitripsina- cresc

in

carcinomul hepatic priman

qi

hepatoblastom - AFP este un autigen oncofetal sintetizat in ficat, tub digestiv gi eliberat in serul fetului incepdnd cu a-6-a sdptSmdnd de viaf6 fetalS. DupS na$tere concentralia sericl a AFF incepe sI scadE, astfel incet la aduit valorile normale sunt mai mici de 20-40 ng/rnl. - AFP este cel mai util rnarker tumoral penhu evaiuarea gi rnanagernentul ciinic al pacienlilor cu carcinorn irepatic prirrar sau cancer testicular gi ovarian cu punct de plecare in celulele germinale. - lnrcN din cazurile de hepatom valorile AFF sunt rnai mari de 400 ng/ml. - Valori patologlce crescute pot sd rnai apar6 gi in urm6toarele afecliuni: - afecliuni hepatice benigne (hepatita viralE, hepatit5 cronic[ activd), fins6 nu depIgesc pragul de 400 ng/ml (spre deosebire de afecliunile hepatice rnaligne) - tirozineroie ereditar6 - ataxie teleangiectazici - oarcinorn pancreatic, gastric, colonic

-

gravide

la care fbtul prezinttr defecte de tub neurai, spina bifida

sau

anencefalie

Antigenul C.4. 19.9 (Cancer Amfigem 19.9)- nu este un marker tumoral specific. Antigenul CA 19.9 este o glicoproteind asociattr cu antigenele Lewis ale grupelor sangvine 19.9 este secretat de cdtre ceiutrele tractului biliar gi pancreatic Valori serice norrnale 0-37 tti/l Poate fi crescut in hemocrornatoza primarf,, boli hepatice, pancreatiti, boli autoirnune Este in general folosit penku diagnosticul cancerelor gastrointestinale, pancreatic,

CA

hepatobiliar.

FICATUL $I ALCOOLISMUL o Etanolul este metabolizat hepatic cu ajutorul a trei enzinee: 1. alcooldehidrogenaza citoplasmaticE (AfiI{)- are trei izoenzirne ADI{I, ADH2 qi ADH3. ADH are gi localizlri extrahepatice, ex. stomacul, dar este cetr rnai activd in ficat. in funcfie de predonrinanla individual5 a acestor izoenzime, exisfd o variabilitate interindividual5 mare a ratei de eliminare a alcoolului. 2. MEOS (rnicrosornai ethanoi oxidation system)- este un sistem enzirnatic dependent de cit P4s0 (CYP2E1).

Etanolul exerciti un efect de up-regtrlation asupra CYP2El, ceea ce are drept efect o metabolizare

mai rapidb nu nurnai

a

alcoolului, dar

qi a unor

in

medicamente (ex.

acetamiuofen/paracetamol, haloalcani, nitrozamine, etc.). cantl acetaminofenului, metabolitul rezultat este toxic. Aceasta explicl de ce abuzul cronic de alcool potenfeaz[ toxicitatea acetaminofenului: paciengii alcoolici put6nd dezvolta hepatite toxice chiar fatale, dup6 ingestia unor doze terapeutice standard de acetarninofen. Metabolizarea alcoolului prin intermediul MEOS nu duce ia fornarea de ATP, ci la pierdere de energie sub formd de cdldurS.

3. catalaza peroxizornali Frodusul comun al acliunii celor trei enzirne este acetaldehida.

181

r

Principalele alteriri biochinnice care sunt induse la nivelul ficatului in intoxicagia alcoolicE sunt: tr. forrnarea de acetaldehid[ ?n urma metabolizirii alcooiuiui; acetaldehida are urrndtoarele efecte nocive: a) fomarea de neoantigene (neoAg) in urma reac{iilor de condensare cu gruplrile amino libere ale proteinelor 'o) stirnularea procesului de fibrozare a parenchimului hepatic c) inhibarea secre{iei de proteine 9i de VLDL d) alterarea fluiditalii mennbranei celuale gi rnitocondriale, f,ornnarea de rnegamitocondrii e) inhibarea p- oxiddrii acizilor gragi f) deplefia apirtrrii antioxidante (ex. depiefia glutationuiui mitocondrial) Acetaldehid dehidrogenaza (enzima care degradeazS acetaldehida) suferi un proces de downregulation in condifiile unui abuz de alcooi, ceea ce reprezintl un f,actor agravant al acumulErii de acetaldehidd.

2. acumularea de acetil-SCoA, care neputfuid lua catrea ciclulili Krebs, este deviat cltre forrnarea de corpi cetonici; are ioc o cetogenezl accetrerat6 care are drept consecin{[ instatrarea unei cesoacidoze; acidul p-hidroxibutinc sintetizat intr-un ritm crescut tinde sE fie elirninat renal, in dauna acidului uric (competilioneazl cu acesta penm.r acelaqi r'rxecanism secretor

tubuiar), astfel inc6t apare o hiperunicemfie secundanl 3. acurnularea de echivalen{i reducdtori NADH + H+ rezultati in un'na ietetabotrizbrii alcooiului sub ac{iunea alcoondehidrogenazei gi aidehidoxidazei; acegti ecirivalenti reducftori au urueltoarele efecte: a) favorizeaz6 deplasarea reac{iei caializate de cStre LDH in sensul formdrii de acid lactic, ?n consecinlS se acurnuleaz6 acest rnetalrolit intemnediar gi apare acidoza lactictr; in schirnh scade gluconeogenza din piruvat qi survine o predispoziiie cltre crize hipogficemice

b) inhibe

funciionarea cicluXui acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs)

9i secundar scade

producerea de ATP; apare o epuizare a rezervelor energetice celulare gi deprimarea futuror proceselor ATP-dependente c) favorizeazl neolipogeneza (sinteza de TG din cornpugi nelipidici) interferdnd cu sinteza de glicerol-fosfat in doud puncte: transf,orrrarea 1,3-difosfogliceratului in gliceradehid-3-fosfat gi

transfonnarea dihidroxiacetonfosfatului

iE

glicerol-fosfat; glicerol-fosaftul este ulterior

?ncorporat in TG, iar acestea in VLDL; datoritl blocErii secre[iei acetaidehidl, are loc o incErcare grasd a ficatuir.li (steatoza hepatic6)

i82

de WDL de

c6tre

l&

ACIDOZA LACTICA

r-ilPocHCEMtE

t|

u*n

\/

gtucoza-x


1

-, "i-

,3-difosioglicerat

---r

I

glice radehid-3-fosf at

1

I

di-l-{O-acetonfosfat e NADH + ALCOOL u:11

re

ia at 0r

ui IU

-_

++

l-jt

CH3CHO+

NADI-I + H+ C|-{3COOH

I

+

glicerol-fosfat

Cl-lsCOSCoA

/ I\ lllcerooerczl il \ ilieccel-Emrr t*t / / I \ ./ I \ acidbeta-hidroxibutiric \-l A neoAs I RAnOZa / \.)'( ' neoAg Ranoza ,/ \ f xpdap \ .{ { // \\ prffine, / \ t

t.efect

I

"'"* ..\inhibmor \nhibitor

\'q,r

deprinnare. Foi\ l'-: DL \ sinteza de \ ATP, \

/

\

// CE?@ACIDOZA

I

I

I TG

(vLDL)

\\

hIiPEnUR|CEMIE

{ in Ce

EPU;ZAEEA NEZEHV=LOA ENERGEFICE CELULAR€ FICAT GRAS

de

Fig. 11.4. Principalele alteriri biochimice hepatice din alcooHsm

or ile qi

or xe

o Alte modilictrri ale analizelor de laborator in hepatita alcoolici

- leucocitoz[ cu neutrofilie - anernie moderati ugor rnacrocitarE, via inhibarea eritropoiezei din miduva osos5 hernatogend - trombocitozl - cre$terea transarninazelor

- cre$terea fosfatazei alcaline (cregteri peste 500 u/l sugereazl o boali biliarl obstructivl sau un proces infiltrativ)

- cre$terea T-glutamiiu'anspeptidazei - hipoalburninernie (prira sclderea sintezei hepatice 9i datoritl malnutriiiei asociate ingestiei cronice de alcool) - teste specifice: testul Ash, testul CDT (caftohydrate deficient transferin)

o Ferneile sunt mai susceptibile decdt b6rbaiii la a dezvolta reactii adverse la alcool (probabil datoritd unei activitEli mai reduse a alcool dehidrogenazei gastrice)

c Cantitatea rninimd de aicool ingeratE ziinic pentnr a dezvolta ciroz6 este de 40 g la blrbat, respectiv 20 gla femeie, timp de 8 ani, pento'u virste mai mari de 15-20 ani (Obs. I mi alcool cantAre$te

0.79il.

o Malnutrilia proteic6 asociat6 ingestiei crescute de alcool cregte riscul de dezyoltare al cirozei alcoolice.

x83

}tE PATITA AUTOIIVITINA

o l{epatita autoimun[ este o afecliune necrotico-inflamatorie de etiologie necunoscut6 caracteizatd de: - autoanticolpi circulanli (pot fi absenli in l0-307o din cazuri) - hipergamaglobulinemie - raspuns terapeutic la imunosupresoare

- modificlri histologice caracteristice unei hepatite cronice toate aceste caracteristici fiind prezente in absen{a cauzelor virale, toxice, metabolice qi genetice.

TABEL 1I.7 Parametri Autoanticorpi caracteristici

AUi

autoanticorpi posibil prezenli

de

autoint-tun6

Heoatita autoiwattd tiv I SMA- marker serologfu prfuccipal ANA- marker serologic principa! An,tiactind pANCA In cazul tn care SMA Si AN.A. sunl absenli, se pol doza autoanticorpii urmdtori: SIA- surzt cei ma.i specffici autoanticotpi

Hepatita awtobnund fio 2 LKM tip I LKM tip 3 +/- LC-l +/- STA

din H, tr l, dar se gdsesc doar tn 10-30?o cazuri Susceptibilitate geneticd (HLA)

ASGP-R Serotip HL.A DR3 (evolulie mai severd)

DR 81*0301 Serotip HLA DR4 (dacd sunt -

IILA

DR3

negativi)- evolutrie mai bldndd - DR

8t*0405

ilebut

El

- DR B1*15

Serotip HlA. DQBI -

Femei in otoportie de 7594 La orice vdrstd

Sex

Serotip HLA, DR - DR Bt*07

DO 81*06

Femei tn proportie de 95%

Predominant adultul tdndr

in

copildrie

Si

o Diagnostic diferenfial, Se realizeazd diagnostic diferenlial cu hepatita indusI medicamentos, care poate fi asociatd deasernenea cu autoanticorpi circulanfi. Spre deosebire de hepatita

autoimun[, in hepatita indusd rnedicarcentos, autoanticorpii dispar dupl intreruperea administrErii rnedicamentului, in paralel av6nd loc ameliorarea clinic[ gi norrnalizarea pararnetriior biochimici gi histologici.

c AIte modificdri ale analizelor de laborator in hepatita autoirnnn6 - cre$terea globulinelor, in particular y-globulinelor gi IgG (care sunt de 1.2-3xLSN)

-

uneori sunt prezenfi anticorpi- antimitocondriali

HEPATITA INDUSA MEDICAMENTOS

o in

func1ie de mecanismui patogen implicat, existd

medicamentos:

1)

hepatita

trei tipuri de

hepatitE indus6

toxici

2) hepatiti prin mecanism idisosincrazic metabolic 3) hepatite prin mecanism idiosincrazic imunologic Hepatocitele, datoriti capacitiiii lor de a metaboliza medicamente, formeaz[ cantitItri rninore de cornpuqi de condensare sau aduc{i de tipul proteinl- medicament, care sunt de obicei tolerati 184

imuni. Reactiile de hipersensibilitate au loc c6nd aceastii toleranfi imunl este blocat5, gi aceasta necesiti factori patogeni suplimentari (ex. stare pro-inflamatorie). Hepatita alergici indusl rnediamentos implic[ de obicei un mecanims de hipersensibiiitate tip tV (via limfocite CD4+, CDS+ citotoxice, ca gi NK -natural killer-). Mai rar, apar autoanticorpi anti-medicament. Cu toate acestea, autoanticorpi impotriva cornponentelor celulare pot sE apar6 cdnd procesul de sensibilizare evolueazl c6tre o reactie autoimuni.

a Terrnenul de hepatit[ indusl nnedicarnentos ar fi'ebui sd fie rezervat doar cazurilor in care Ieziunile hepatice au fost docurnentate histologic (necroz6, in general fErd f,rbrozd), deoarece parametrii biochimici folosili pentru a detecta leziunile hepatice pot fi alterali gi ca urmare a unui rdspuns adaptativ la rnedicalie.

I

o in general hepatita este indusE dup6 cdteva luni de tratarnent, dar existE gi situalii in care poate apare doar dupd cdteva zile, sau din conh'I dupE cdliva ani de la inceputul tratarnentului.

I

c Asocierea dinfre leziuni hepatocelulare gi colestazl (hepatita colestaticE) este foarte sugestiv[ penhu o reacfie indus[ rnedicamentos. o Medicamente care pot induce hepatitE (lista nu este completE)

-

_l

-

hepatita ca reactie adversd &ecventS: acetaminofen, antiinflamatoare nesteroidiene (ibuprofen, naproxen), amiodarona, steroizi anabolizanti/androgeni, anticoncep{ionale, carbamazepina, clorpromazina, antivirale (zidovudina), antibiotice (eritrornicina, izoniazida, nfampicina, nitrofurantoin), antrfungice (ketoconazol), halotan, antrhipertensive (hidralazina, metildopa, iniribitoare ale enzimei de conversie- enalapril, captopril-), citostatice (metotrexat, 5-rrrercaptoprlrina), statine, alopurinol, fenitoin, antidepresive ( amitriptilina, acid valproic) hepatita ca reaclie adversd rarS: metformin, clindamici.nE

I

lI

e Teste de laborator alterate - hiperbilirubinemie -

indicatori de citolizl hepatic6 (ex. transaminaze crescute) indicatori de colestaz[ (ex. fosfataza alcalinl qi y-glutamiltransferaza crescute) indicatori de excretie alteragi ( ex, hiperbilirubinemie) autoanticorpi (ex" anticorpi SMA, ANA, LKN{, anticalcireticuiini)

rSr

a

a

a

o Farametrii biochimici tind sI se normalizeze dupl intreruperea administrErii medicamentului iretr-un interval variabil, in fuactie de gravitatea leziunilor hepatice.

BOLILE HEPATICE DE DEPOZIT tsHEMOCR.GMATOZA

- Flemocrornatoza poate fi primar5 sau secundar6 (ex. llemocromatoza secundar[ hepatitei alcoolice)

- Hemocromatoza primar6 esrc o afeciiune autozomal recesivd care asociazd o patologicd de fier in ficat.

7Ao/o

acurnulare

ditpacienli prezinti HLA-A3.

- Mecanismul biochimic: cregte absorbfia fierului deoarece cregte sinteza unei proteine membranare din celulele mucoasei intestinului sublire: IBP (iron-binding protein) parenchirnatoase gi produce alter[ri structurale qi funclionale ale organelor respective: - ficat: ciroz6 hepaticl, uneori chiar carcinorn hepatocelutrar; scade sinteza hepatic6 de transferini gi astfel scade capacitatea plasmatic[ totalI de legare a fierului. - pancreas: diabet zaharat

- Consecin{e: fierul se depoziteaz6 in organele .e

ii

185

-

- inimtr: cardiomiopatie restrictivl - piele: tentd bronzatd apielii datoritI stirnuldrii sintezei de rnelaninE - articulatii: artriti degenerativl Diagnosticul de certitudine implici determinarea indicelui de fier (Iron Index) prin biopsie hepatic6. pg Fe hepatic/g greutate uscat[ Xndice de fier = 56 x vdrsta

Valori ale indicelui de fier mai mari de 2 indicd hemocrornatozd @oala genetic6). Exist6 9i o supra?ncdrcare cu fier dobdnditE, boalE care se nume$te hemosiderozd gi care este cauzat5 in principal iatrogen (transfuzii excesive). in hemosideroz[ acumularea fierului se produce ?n principal la nivelul macrofagelor (ex. celule Kupffer), spre deosebire de hemocromatozS, in care depozitarea fier.rlui se realizeazd predominant ?n celulele parenchirnatoase (ex. irepatocite).

> BOALA WIT.SON (DEGENERESCENTA r{EpATCIr.ENTrCUr,ARA)

- Boala Wilson este o af,ec{iune cu transmitere autozornal recesivd. - Mecanisrnul biochimic: existi un deficit de excre{ie biliar6 a cuprului - Consecinie: cuprul acumutrat in ficat produce o irepatitb care evolueazd spre cirozd; astfel sinteza de cemloplasrnind scade, in paralel cu sclderea cuprului seric total, in contrast cu cre$terea cuprului ionic iiber; cuprul depus in nucleii lenticulari produce degenerescen{a acestora gi drept ur:{nare spasticitate, tremor, disartrie. de certitudine irnplicd dazarea cuprului hepatic; valori rnai mari de 250 pg

- Diagnosticul

Cu/g greutate uscatl indicl boala Wilson.

CAZ CLINIC Femeie ?n v8rst6 de 53 de ani, fhr[ istoric de hepatotopatie, cunoscr.lt5 cu diabet zaharattip 2 qi hipertensiune arteriali sub tratament cu Metforrnin gi Enalaprii de 3 ani, dezvolt?i icter progresiv, astenie, scldere in greutate, dureri in hipocondrul drept gi epigastm. Pacienta neag6 expunerea la hepatotoxice (ex. alcooi). o Anatrizele de laborator indic6: GO? 804 u/l (Normal: 0-37 u/i) GPT 829 u/l(Nomal O-42u/.) Bilirubina sericd 6.9 mg/dl (Normal0-n.4 mg/dl) y-globulinele 27.3% cu cre$terea selectivi a IgG Prezen{a autoamticorpi

ANA, SLA, SMA

Antigen carcinoembrionar- normal Antigen CA 19.9: 523 \ilrnl (Normal 0-37 un) F{ernoieucograma, creatininemie, ureea sericl, electrolilii, enzirirele pancreatice, siderernia, ceruloplasmina, feritina- normale Testele serologice pentru hepatita virall (A, B, C, CMV, EBU- negative Teste genetice: prezentra HLA DR. Bl *0401 HLA DR B1*tr5

r

o

9i

Ecografia abdominal[, CT, endoscopia- normale

Histologie biopsie hepatici: necrozl de

tip piece rneal, fibroztr

periportalS, infiltrat

inflamator lirnfo-leucocitar intreruperea Metforminului gi Enalaprilutrui a condus la normalizarea func{iei hepatice in 3 slpttrmini, iar dupd 6 iuni IgG au revenit la normal, anticorpii SMA qi ANA au dispIrut,

i86

persist6nd totugi anticorpii SLA. A do'*a biopsie efectuat6 dup[ 5 luni de la intreruperea traiamentutrui indic6 persisten{a fibrozei in ciuda vindec6di clinice, ftrE sernne cle necrozh, cu aparilia cdlorva focare de regenerare i-iepaticS. )DSIE

?xrnpsAR.r

i) Alegegi diagnosticui cel *rai proirabil ri.in iisia r-irx:Xtoar-e gi motivaii alegerea: - hepatita indusd rreaica:rrer.Itos - hepatitS ar.ltoimr;nd tip - cirozS :ii,ar6 pr:r:ll:;vd

iqio in ce in rtE

ain rcite).

i

- ci.roz6 posii*.ecrotlcE - hepatitd indr+.s[ medicamentos - cencer hepalc'r,i.iiar

asocia.'iE.

2) De ce este indica!5 ecografia

cu heraiit6 autoimun5.

abdomlnaiE

ln

caziil s*spi:ciuLeii de hepatitEr

indusE

meCica:nentos? 3) Ce sernnifica.jie aie CA 19.9 crescrz'i?

R,{spex--sun: L,\

Diagnosiicui pozitiv cel ;::ai p:'oba'oii este aceia

ie

hepa:rtE lndusE. rnedicamentos dezvoiiat6

,le o hepatitE au"toi:irunE laieni[.

ttozd;

al, in rduce 5o pg

Reveni.rea iar ronttai a parar:etrilor bioc"h,l:;iici (irciusiv ,iiispariila a';itoanticorpiior SI4A, A\rA) q: cispa.::ii;la sirc?tomeior c;-r.p5. lnrire:r;r:erea \tnelfoi:i:iru:lui. cu tes;e seroiogice :loru:.atre. gi absenqa expunerii la alie diverse hepra16i"*1.* (ex. arlcool) sugereaz6 diagaosticrli de hepatitE indusd nledica-mentos.

Seurre cere si-igereazB cE pacienta s*ierea gi ce

p2gi icier ::eaSE

o he-rati""i:

autoirc'r-'r;E silea{i.oas5. r,osib!.|

rii fer.oir:e:e ior he'raio';oxlce s u.nt ui:n5 toarele prezor.i1a f,i-hrozer la d.a'ta clag::rosticErii gl uersrs'ie::ia. 'i:b:oze;- la 6 i-uni dupl ?ncetarea aclnainlstrErii merlicane.:itetroi susoecla.te a i; helatoioxice, in ciucia arneiior6.rii necrozei pi apariiie: 'rlror focare i'e :ieger.erare l,epa:icE. (il'nroza n'ui e asociatE !n ger,eral cu

pi:einergSloare riecia::

gE

:

hepatita i::C'"is6 n:,eilcaflrealos, c.eqi existE silcai:i la,ie c6nd a fost ciescris}). Drezexlla aLi'ioaat;;ccfl:.i1ol' SLA ,cu persisien;a ior i"tipE intrer'*perea medica:,-rirentelor (anticorpil SLA :'u au iost Cescngi p6.ri ?x prezenr,t 0a prr"iand sE. fie asociaii uiiei irepatite indilse ;neiican:er:'los sar:e sE rnir.:eze o hepar;.itf, aurosri:.,nilnE) Nu se poaie nTrec'tze sub'rip;i de hepatirE autoirn-an6 deoarece au'roantico:uii Str-A po:l sE apar in au:beie tlpuri (c.egi r:lui: ffiai ra;rl it I{AI tip 2, gi n:al f::ecveirt in F'iA}-'ii-5:, l}. Degl St4A qi ANA surrt specifioi he,,.a"titel a",.Ioir*une tip i, t:: caml nrezent este mai pro'babil cE apari;ia lor se expiicE ?ri contex;rii hepati:ei induse nedioa.ile;f,tos, Ci:r i-qoment ce s-a'ri *-egativat
-

de la

ir-,.irerriperea i:atainen:*;lui. Sunt descnse peste

20 rle

anecticamren'le

(ex. oxifenisatin,

metild,opa, nitr:of'*irantoin, diciofenac, inie;lfelon, peri:iolifia, r:inocicLina, atoryastat.in) care po{ mima o hepati.lE a,+toilnunE, cu apariila iranzitorie de autoa:.-.ticorpi. ile asemeiea, pacieiria prezintE. aitt Hi-A )R. B1*04CIi {ca::acteristic eentru F{A{ tip l), c6t gi Hn-A DRBI'r15 (caractenstic penrra; HAi tip 2). Ciroza biiiar6 prir:itivB se asociaz6 cu autoanticorpi anrinti';ocoaddaii, iar ciroza posinecrotic6 (deqi asociat5. cu cregterea selectivE a {gG) apare cel alaa ai.esea- dupE o h.epatiffi vtra16, iar dateie histoiogi.ce nu s-ar ameiiola la. intreruperea n'iecica;i.ei. Cancerul hepatobilar ar p"dtoa. fi asociai cu CA 19.9, dar;resf;i anatrizelor gi ecografra, CT,

histolgia excfu.rd diagnosticui. -r;!+*^a I rllll ct

e?n3

2) ?n camt une: heparite induse medicamentos, ecograf,ia abiiominalE

exctrude ai'ce cau-ze de

icter: colesitaza extrahepatic[ pnn litiazd biliarE, compresi'ome extnnsec[ a cdilor bilare, etc.

spEmt, 187

3) CA 19.9 poate fi crescut qi in alte afecliuni dec6t cele de naturl canceroasi, spre exemplu, diabet zaharat, hepatopatii alcoolice sau non-alcoolice, boli autoimune, etc. Pacienta fiind diabetici qi prezent6nd deasemenea o hepatopatie, cre$terea CA 19.9 este justificati. PrescudEri

AFP: c-fetoproteina AG: acizi gragi AgCE: antigenul carcinoembrionar AGPN: acizi grasi polinesaturali BC: bilirubind conjugatd CE: colesterol esterificat CMV- citomegalovirus EtsV- virusul Ebstein Barr

FA: fosfataza alcalinS

HAI- hepatitE autoimun6 o2-MG: o2-macroglobulina PFA: proteine de fazd acutb RFA: reactanli de faz6 acutl Tf: transferina

188

GR.TLE

COMPE,trMNNT'SNMPT,6J L Bilirubina seric6 este mai mieE la fer*el Cec6t ia b6rbaii deoarece: A. lxasa muscular6 este mai inlcE. ?r cazul ferneiior B. riunul degradS,rii trren:ogio'blrrei este rnal crescu,t la bErbali C. testosteroriul scade activitatea L.:DP-glucuLroniL trans.lerazei, ial r'sirogenii pi flrogesteronBJl cresc activitatea UDF-glucuiro*il transferazei fuvoriz8nd astfbi eiimirarea

biii:ubiner prin hriE D. liestosteronul cregte activ,itatea {.;DF-giilcuronii tra;r"sferazei, tar esTogenii gi progesteronul scarii aciivitatea tjDP-giric'*;ionii tra-nsferazei sc6z6,nd astfel con.celi;:aiia sedc5 a bili.r* nrnei conj'ru gaie E. estrogenii scad actrviiatea $-giucuroi:ida.zei 2. In iegat;r6 cu rou-nEsci.liii, es'ie fa.is6 ui--:m6toa.rea afim:alie: A. exist6 urobllinogen urinar B. inteseiaui gl:os lirr prezrrr.tr fiorE ir,tes:lnariE, eezrrc,it:area ei necestrAns cdieva iuni C. icterul llzlologic al nou-nXsculiior este asociat c,J ciegterea biliru'ninei neconjugate il,. icterul no:-risc;qiLol esle asociai c': ::scrl ce kerr,icrer*s (icie: rr-tclear:) E. acEivitatea "L}DP-giucuroril ransferazei esiie rui sci-z;+"E. cecA: ia adr:it 3.UrurE;oarea afi*r.aile ?n legEi';r6 cu f;nc_iiiie fica,uir;i este fa1s5.: A. .f.icatui este sediui principai d gluconeogenezei. drn trac",at, ai:-ri::oacizi gi gilceroi 3. flcatui esre sedir:! sintezei i-CAT {iecr,tin-colesteioi-acii-irarsierazei)

C. fica,frrl trarsforn:E i.Dl- i:r VLIL D. f;catui este sedlui 2S-ridroxiii.ii vita,r-linei D E. ficatui este ir,,plical in ca.taboii,zarea. chrlornicrodio:r rezl,iuali

4. Ic:erui hei:atocei,rlar esfe asociat

c,u

unirEtoanele sernne taracl:rice:

A. l:en:.atocrit scEzut ts. activiiatea. fosfataze. alcaline cresci'iLt5 peste 3 ori C. absenta billru'uinuriei

D.

urobiLinogex-'1.

iiinia

superioaid a r:.omral.ului

udnar scAzut

E. coJ.estei'oi seric nofiisal sau scdz;t 5. F{epatita lndusS meiircamentos:

A.

cu auioanticorai circ,;ianii duraE ?rtrer.;perea medicallel h,epalotoxice C. este produs6 doar ?u caz de su'pradczaie a medicaa*entului hepatotoxic D. se asociaz6 lrecvenr cu ilbrozE ia' examer'utr histoiogic ai biopsiel hepatlce E. poate s* a.par[ la un inten al var;cbii (c0teva zile sau ch:ar ani) de ia incepaitui ad,rninistreui naediarneniului poten{ia! hepaiotoxic nu. se asociaz6 niciociiatd

B. este ireversibilE, persisitdnd

6. Afir::a1ia^;nco:ec:E este:

A. {n ciroza. aicooiic[ suni crescute at6t tgG c6t qi a ngA . B. in hepatopadiie cronice valoarea tlansai:r.inazelor se coreleaza ci-i severitatea boiii C.Timpul de protrona'oin[ este cel inai bun in
189

I

GRILE COMPLEMENT SIMPLU

l. Bilirubina seric[ este mai micl

la femei decdt la blrba{i deoarece: A. masa muscularl este mai mici in cazul femeilor B. ritmul degradlrii hemoglobinei este nnai crescut la b5rba{i C. testosteronul scade activitatea UDP-glucuronil transferazei, iar estrogenii gi progesteronul cresc activitatea UDP-glucuronil transferazei favoriz6nd astfei eliminarea bilirubinei prin bil6 D. testosteronul cregte activitatea UDP-glucuronil transferazei, iar estrogenii gi

progesteronul scad activitatea UDP-giucuronil transf,erazei scdzAnd astfel concentralia seric6 a

bilirubinei conjugate E. estrogenii scad activitatea p-glucuronidazei 2. in legaturl cl.l nou-nSscugii, este falsd urrndtoarea afirmalie: A. existd urobilinogen urinar B. intestinul gros nu prezint6 florb intestinalE, dezvoitarea ei necesii6nd cdteva luni C. icterul fiziologic al nou-ndsculilor este asociat cu cre$terea bilirubinei necoe'rjugate D. icterul nou-n6sculilor este asociat cu riscui de kermicterus (icter nuclear) E. activitatea UDP-glucuronil transferazei este mai schzutd decAt la adult 3.Urm6toarea afirmalie in legiturE cu funcliile flcarului este falsS: A. ficatul este sediul principal atr gluconeogenezei din lactat, aminoacizi gi glicerol ts. ficatul este sediul sintezei LCAT (lecitin-colesterol-acil-transferazei) C. ficatul transform[ LDL in VLDL D. ficatul este sediul 25-hidroxil6rii vitaminei D E. iicatul este implicat in cataboiizarea chilornicronilor reziduali

4. Icterui hepatocelular este asociat cu urmitoarele semne paraclinice: A. hematocrit sc6zut B. activitatea fosfatazei alcaline crescut5 peste 3 ori limita superioartr a normalului C. absenfa bilirubinuriei D. urobilinogen urinar scdzut E. colesterol seric normal sau scdzut 5. Flepatita indus6 medicamentos: A. nu se asociazd niciodatii cu autoanticorpi circulanli B. este ireversibilS, persisithnd dupd intreruperea medicaliei hepatotoxice C. este produsl doar in caz de supradozare a medicamentului hepatotoxic D. se asociazb frecvent cu fibroz6 la examenul histologic atr biopsiei hepatice E. poate sf, apar6 la un intervai variabil (cdteva zile sau chiar ani) de la inceputul administririi mediamentului potenJial hepatotoxic 6. Afinnalia incorectE este:

A. In ciroza alcoolicd sunt crescute atAt IgG c6t gi a IgA . B. in hepatopatiile cronice valoarea transarninazelor se coreleaza cu severitatea bolii C.Timpul de protrombin[ este cel mai bun indicator de severitate gi un semn precoce in bolile hepatice acute D. In ciroza biliar6 primitivl IgM au valori mari E. Ac antinucleari (ANA) sunt prezenti in hepatita autoimunl

i89

7. Afirma{ia corect6 este:

A. AIfr fetoproteina

are

valori cvescute in cancerul testicular, primar hepatic qi in alte afectiuni

B. Hipoalbuminernia indicf,, in general, o boal6 hepaticd recentl C. Majoritatea hepatopatiilor cronice se asociazl cu o sc6dere a globulinelor serice D. Transarninazele cu o valoare peste 2000 UI/l reflect5 o boall severl hepaticl E. in hepatopatiile cronice, indicatorii de colestazd cu valori mari reflecti prezenta obligatorie a unei afec{iuni biliare 8. Afirmafia incorecti despre indicatorii irnunologici in bolile hepatice este: A. in hepatopatiile cronice lcirozapostnecroticd existE o gamapatie policlonalS, cu creqterea IgG. B. In ciroza alcoolic6 sunt crescute atit IgG cat $i a IgA . C. in ciroza biliar6 primitiv6 au valori mari IgG

D. Ac antimitocondriali sunt prezenfi in ciroza biliard E. Ac antinucleari (ANA) sunt prezen(i in hepatita autoirnunb tip

1

COMPLEMENT GRUPAT (A-1,2,3;B-7,3;C-2.4; D4; E- mare false szu toate adevErate) 1. Boala Wilson (degenerescenia hepato-lenticularE) se caracterizeazl prin: 1.

Afectarea excreliei biliare de cupru

2. incorporarea nonnai5 a ouprunui radioactiv ira apoceruloplasnrind 3. Depozite de cupru la nivelul corneei 4. Concentnatie crescutd piasuraticd de cerutroplasrnin6 2. Urmltoarele rezutrtate ale analizelor de laborator pot sE fie prezente ia un pacient cu hepatiti alcoolicS: 1.

hiperuricemie

2. cetoacidozd 3. acidozh lactici 4. Raport De Ritis GOT/GPI > 2

3. Un pacient cu tbc urmeaz[ o schemd de tratarnent tuberculostatic. Fiind rnonitorizat pentru eventualele reaclii adverse, se depisteaz6 la scurt timp de la inceputul tratarnentuiui o

i

hiperbilirubinernie senrnificativ[,

pe care nu o

prezentase inainte

de

inceperea

tuberculostaticelor 9i care s-a ientificat a fi produsl de c5tre izoniazidh. Verificarea schemei de tratarnent confinnd folosirea corectA a dozelor terapeutice fbr[ supradozare. Mecanisrraele posibile ale hiperbilirubinemiei in cazul acestui pacient sunt: f . inhibarea secretiei bilirubinei conjugate pe la polul biliar al hepatocitului 2. inhibarea captirii bilirubinei neconjugate la polul sangvin al hepatocitului 3. hepatotoxicitate la doze terapeutice 4. colestazd idiosincrazicl

nAsptIxSuRI GRTLE COMPLEMENT SIMPLU 1.L

I

2.8 3.C 4.8 5.8 6,8 7. A,

a,c

COMPLEMENT GRUPAT (A-1,2,3; B-1,3; C2,4; D-4; E- toate folse sau toqte adevdrate)

t.B 2.E 3.8

I 190

I

cAP.12. FICATUL GRAS NONALCOOLIC (NAFLD, NON-ALCOHOLIC FATTY

]t

LIVERDISEASE) CARACTERISTICI -are 3 forme: steatoz[ sinnpl6, steatohepatitii non-alcoolic[ (NASH) gi ciroz6; in timp, pacien[ii cu cirozi NAFLD pot dezvolta carcinom hepatocelular. -este prezent la75% dintre subiectii obezi -este cea mai frecventl cauzd a bolii cronice hepatice, in thrile dezvoltate. -are diagnostic de excludere; Se exclud:

-

ficatul gras alcooiic pe baza anarnnezei gi a anatrizelor de laborator; consumul de alcool trebuie sI fie absent sau sd fie <20 g pe zi la femei gi <30 g pe zi ia bErbafi; -boala cronic6 hepaticS virald (cu virus B, C etc); -boala Wilson (boal5 recisiv5, autosomalb caracterizat6 de valori rnici ale ceruioplasrninei plasrnatice gi inelul Kayser-Fleisher dat de depunerile de cupru pe comee); -hepatitele autoimune pebaza titrului seric al autoanticorpiior n-KMl (liver kidney microsornal antibodies) Si ASMA (anti-smooth muscle antibodies); -are diagnostic de probabilitate bazat pe rnetode imagistice (ecografia hepatic6, computer 9atit6

)entlu

triui

o

3perea

nei de ismele

tomografi a, rezonanta magneticb); -este, de obicei, o boal[ asirnptornaticd, sau simptornele sunt nespecifice, durere abdominai5, obosealtr; -apare de obicei la subieciii supraponderali sau obezi, atat la copii cat gi la adulli; -este suspectati la copiii gi adolescen{ii cil vdrsta rmai rnare de 3 ani, care au o circumf,erin{[ a taliei mare, rnai ales in cazul in care antecedentele hederocolaterale sunt de NAFLD; -nu are semne specifice; de obicei este prezent6 hepatornegalia gi la 30% dinhe pacien{i este prezentl acanthosis nigncans ( o pigrnentare neagr[ a pliurilor pielii, la axile gi git, sernn de

rezisten{[ la insulind); -are ca metode de screening valoarea transaminazeior qi ecografia hepatic6 fbcuti la pacient a jeun; acumularea de grdsirne in ficat face ca ficatul s[ apar6 hiperecogen ("luminos"), in comparat'e cu rinichii; -este consideratd o afecliune asociai5 sindromului metabolic la copii; severitatea obezittrlii gi rezistenta la insulin6 par a fi factori predictivi pentru fibroza avansat6 Rezistenla ia insulin6 este principalul trigger care conduce ia NAFLD gi se asociaz[ cu: -concentralii crescute de acizi gragi liberi (in urrna lipolizei viscerale) care intr[ in

ficat, -concentra{ii ridicate de adipocitokine proinflamatorii (ex. TNF-o qi IL-6), care accenfi;eazA. rezistenta la insulinE, -hipoadiponectineneia (se cunosc efectele antiinflamatoare gi de cre$tere a sensibilitifii la insulin6 ale adiponectinei) -sclderea beta oxidlrii acizilor gragi liberi in ficat -cregterea lipogenezei de novo in ficat -sciderea exportului de WDL (lipoproteine cu densitate foarte joasl) din ficat

NAFLD, trigiiceridele stocate in frcat provin din: -acizii gragi derivali din lipoliza lesutului adipos, deoarece rezisten(a la insulini in [esutul adipos se manifestl prin lipoliz[ intens[ ( in loc de lipogenez[); aceast6 caie asigur[ 60% din ?n

TG hepatice -lipogeneza de novo; concentralia mare de insulind (insulinernia este rnare la subiectul cu rezisten{[ la insulinl) activeazd f,actorii de transcriere SREBP-1c (sterol regulatory element

l9l

lc) li ChREBP (carbohydrate responsive element-binding protein), crescand astfel sinteza de acizi gragi; aceasticale asigur[ 30%dinTG hepatice -lipidele dietetice gi aceast[ cale asiguri 10% din TG hepatice. -are diagnostic cert doar in urma examenutrui histopatologic. -prima form[, steatoza, consti in acumularea de TG (lipide neutre-iipid droplets) in hepatocit; este forma reversibilE a NAFLD -a doua forrn6, steatohepatita (NASFI) se caracterizeaz\, in plus, prin inftramatie, necroz6, vacuoliz6ri celulare gi poate evolua spre cirozE (in 2A % dintre cazuri); NASH este prezentE la 20 o/o subiecli cu NAFLD; adul{ii cu steatohepatitl au NASHI, in care infiltratul inflamator este reprezentat de polirnorfonucleare, fibroza este de obicei pericelular5, iar corpii Malory sunt prezen{i; copiii cu steatohepatitl au NASH2, in care infiltratul inflamator este reprezentat de mononucleare, fibroza este de obicei periportaXd, iar corpii Malory sunt rari -ciroza din NAFLD poate evolua spre cancer hepatic -inflarnafia, lipoapoptoza gi stresul oxidativ sunt rdspunzdtoare de dezvoltarea NASH

binding protein

Concentra{ia de acizi graqi liberi (AGL) in plasm5 este crescut6 la pacienlii cu NASH gi se coreleazd cu severitatea bolii. Studiiie in viho indicE faptul cI AGL mononesaturali, paknitoleic (C16:A9), ;i oleic (C18:A9) sunt mai pulin toxici dec6t AGL saf.ra{i, ca pairnitatul gi stearatul. Aceastd diferen|E de toxicitate intre AGL satura{i gi nesaturafi pare a {i Xegatd de capacitatea AGL nesaturafi de a fi incorporali mai ugor in trigliceride neutre dec6t AGL saturaii.

Activit5{ile enzimelor pXasrnatice, alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), fosfataza alcalini gi 1-glutamii u'anspeptidaza sunt crescute gi au fost propuse ca markeri principali ai acumulSrii de grlsirne Ia nivel hepatic . Raporlul AST la ALT este de obicei mai pu{in de

1.

Pentnr a estima gradul steatozei gi fibrozei hepatice gi riscui de progresie a bolii hepatice se folosesc teste funclionale hepatice gi teste de fibrozS, enarkeni serici gi metode imagistice. Fibroza este favorizatil de prezen{a diabetului zaharat, de vdrsta inaintatE, de valorile crescute pentru HOMA-IR (marker de rezisten{d la insulinS, care se calclleazd dupl formula [insulinemie (Ui/I-) * gtricernie (mg/dl-) ]/ 405, de modificdri ale raportului AST

/ ALT , de valoarea IMC, precum gi scdderea numfuului de

trombocite. Cateva exemple de calcul pentru a estima fibroza hepaticd: Sconel de fibroz6 (scor Angulo): -1.575 + 0.037 x varsta (ani) +0.094 x IMC (kg/m2) +1.13

x tolerant6 sc6zut6 la glucoz[/diabet (da: l, nu = 0) + 0.99 x ASTiALT 0.013 x nr trornbocite ("109/L) - 0.66 ,, albumin (g/dl). Dacd la subieclii s6nitogi acest rnarker este injur de -6, la cei cu fibrozl valoarea tinde cltre 0, sau chiar se pozitiv eazd.

-

Scorui Bard este un sistem de scor pe puncte coropus din: IMC (un punct), raportul AST / ALT mai mare de 0,8 (dou6 puncte) gi diabet zaharat (un punot). Un scor calculat de 2 puncte sau mai mare este de prediclie a fibrozei avansate. Efectele benefice ale acizilor gragi Omega-3 in NAFLD se explicd prin fapttil c[ aceqti acizi polinesaturafi stirnuleaz5 factorii de transcriere FPARu (peroxisome proliferator-activated receptor alfa) qi PPARI (peroxisome proliferator-activated receptor gama) gi scad factorul de transcriere SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein lc) 1,92

Stimularea PPARo are ca efect cregterea beta oxid6rii acizitror gragi gi scEderea exprirnlrii genelor proinfl amatorii,

Stimularea PPARI are ca efect cre$terea beta oxid5rii aclu;ilor gragi gi cre$terea sensibiiit5lii la

insulinl (PPART

cregte transcrierea genei adiponectinei, care cre$te sensibilitatea la

insulinl).

tNrnnsARr coMENTATE * De ce se acurnuleaz6 triglicerice in hepatocite, in NAF{,D? Mecanismul patogentc central este rezistenla la insulinS. in NAFLD, la nivel hepatic, preluarea crescuti de acizi graqi liberi din sdnge gi lipogeneza sunt rnult mai intense decat oxidarea acizilor gragi liberi. ln plus, secrefia sc5zutd de trigticeride hepatice determin6 aournutrarea de grlsime intracelular.

* Valoarea transaminazelor ALT, AST in hepatita alcoolicd versus NASH? in ficatul gras non-alcoolic transaminazele sunt normale sau crescute pan6 la maxin'l i0ori (mai ales la persoanele cu sdm. metabolic,obeze). Absenla cilozei, un raport AST/ALT mai rnare de 2 sugereazd hepatita alcoolic5, in timp ce un raport mrai rnic de

I

este prezent in NASH.

*Ce valori are fosfataza alcalin5 ALF in NASH? Fosfataza alcalinE (AI-P) este nornal[ sau poate fi crescutd (mai pugin de 2-3 ori ) in NASH.

* Care sunt modific6rile din metabolismul fierutrui in NAF{-D? Valoarea crescutd a feritinei serice gi a sidererniei, o saturalie scEzut6 a transferinei sau ambele pot prezente ?n NASH. Feritina seric6 ntare poate sernnala prezenla hernocromatozei (necesit6 suplirnentar teste genetice), iar elirninarea fremlui din diet6 are efecte benefice.

fi

*Ce diferenfi este intre steatozi (ficarul gras) NASH din NAX'LD 9i NASH, existE, inflama{ie gi un stres oxidativ crescut intrahepatic.

?n

*Cornentafi analizele celor doub fete in varstE de l2 ani: Subiecti: greutate 68 kg, inaltirne 156 cm, IM:C 27 ,9 kglmZ, circurnferinla taliei 93 crn, AST I9UUI-, colesteroi total tri5mg/dl, triglicenide 75 mg/dl, LDL 72 mg/dl, FIDL 28mg/dl, glicemia 80 mg/di, fibrinogen 349 mgldl, PCR. 0,6 rng/dl, scor de fibroza -2,2 , HOMA-IR 5,22Vo, ecografic, nu s-a descris ficat gras non alcoolic Subiect2: greutate 8l kg, inaltime tr56 crn, trMC 33,28 kghn2, circumferin{a taiiei 103 crn, AST 15UyL, colesterol total 119mgldl, trigliceride 104 mg/dl, LDL 68,2 mg/dl, HDL 30 mg/dt, glicenda 88 mg/dl, fibrinogen 343 rng/dl, PCR 0,6 mg/dl, scor de fibroza -0,tr , HOMA-IR l0,9%o, ecografic se descrie ficat gras non-alcoolic. Pentru IMC trebuie calculate percentilele pe h6r[ile de IMC pentru copii in varst5 de 1.2 ani, dar valoriie vor f,r mult peste norrnal (obezitate), circumferinla taliei este foarte mare, au rezisten{tr la insulind (HOMA-IR peste 2.5-3%), au sdm inflamator, glicernia la limitE, au dislipidemie(HDl rnic). Cea cu NAFLD are rezistenld foarte mare la insulinX 9i circumferinla taliei foarte rnare. *Consurnul de lichide indulcite afecteazd sln6tatea? Consurnul regulat de biuturi induicite a fost asociat cu un risc raai mare de {icat gras, in special la supraponderali gi obezi, ?n tirnp ce consurnul de api rninerali, nu s-a asociat cu ficatul gras.

CONCLUZIE Obezitatea, hipertrigticeridemia, activitatea crescuti a transaminazelor ridicl mult suspiciunea de NASH. Hepatologul, in urma consultului clinic, pe baza analizeTor, a metodelor imagistice gi a biopsiei hepatice pune diagnosticul cert de NAFLD.

r93

Lci

Stimularea PFARo are ca efect cre$terea beta oxid6rii acizilor gragi gi sciderea exprirnirii geneior proinfl amatorii.

Stirnularea PPARy are ca efect cre$terea beta oxidErii acizilor gragi gi cre$terea sensibilitilii la insulinl (PPARy cregte transcrierea genei adiponectinei, care crefte sensibilitatea la insulinl).

tNrnrsARr coMENTATE ); tu aa

fii aq

* De ce se acumuleazl triglicerice in hepatocite, in NAFLD? Mecanisnaul patogenic central este rezistenla la insulin6. in N,AfLO, la nivel hepatic, preluarea crescut6 de acizi graqi liberi din sdnge gi lipogeneza sunt mult mai intense decat oxidarea acizilor gragi liberi. In plus, secrefia scEzuti de trigliceride hepatice determinl acurnularea de grisime intracelular.

* Vaioarea transaminazelor ALT, AST in hepatita alsoolicl ?n 3e

F, rrl

ie

iL

versus NASII? ficatul gras non-alcoolic transarninazele sunt norrnatre sau crescute pan6 tra maxirn i0ori (rnai

ales la persoanele cu sdrn. rneiabolic,obeze). Absenla cirozei, un raport AST/ALT mai mare de 2 xrgereazd hepatita alc,colic6, ?n tirnp ce un raport rnai mic de tr este prezent in NASF{.

*Ce valori are fosfataza alcalinS AI-P in NASI{? Fosfataza alcalin6 (ALF) este nonnaiE sau poate fi crescutE (mai pu{in de 2-3 ori ) in NASH.

* Care sunt nnodiGclriie din metabolisrnul fieruiui iri NAFLD? Vatroarea crescutd a feritinei serice gi a sideremiei. o saturafie sc6zuti. a transferinei sau ambele

ca Je

SE

rte

Ce

t3

nr o

:t lu

fi

prezente in NASH. Feritina sericb mare poate semnala prezenla hernocromatozei (necesit5 suptrimentar teste genetice), iar elirninarea fierului din dietl are efecte benefice.

pot LA

*Ce diferenfa este intre steatozE (ficatul gras) NASH din NAFLD 9i in NASU, exist6 in{lama}ie gi un shes oxidativ crescl}t intrahepatic. *Comentafi analizele celor dou6 fete in varsti de 12 ani: Subiectl: greutate 68 kg, inaltime 156 cm, \MC 27,9 kgktr2, circurnferin{a taliei 93 crn, AST |9UVL, colesterol total 115mg/dl, trigliceride 75 rngldl, LDL 72 mg/dl, HDL 2Smg/di, glicernia 80 rng/dl, fibrinogen 349 rng/dl, PCR 0,5 mg/dl, scor de fibroza -2,2 , HOMA-IR 5,227o, ecografic, nu s-a descris ficat gras non alcoolic Subiect2: greutate 8l kg, inaltime 156 cm, IMC 33,28 kg/rn2, circurnferinta taliei 103 cm, AST 15UYL, colesterol totai ligmg/dl, trigliceride 104 urg/dl, LDI-68,2 rng/dl, HDL 30 mg/dl, glicernia 88 mg/dl, fibrinogen 343 mg/dl, PCR 0,6 mg/dl, scor de fibroza -0,1 , HOMA-IR lO,9Vo, ecografic se descrie ficat gras non-alcoolic. Pentru trMC trebuie calculate percentilele pe h64ile de IMC pentru copii in varsti de 12 ani, dar valorile vor t'i mult peste normai (obezitate), circunnferinta tatriei este foarte rnare, au rezisten!f, la insulin[ (HOMA-IR peste 2.5-30/o], au sdm inflamator, glicemia la limit5, au dislipidernie(HDL mic). Cea cu NAFLD are rezisteniS foarte mare la insulinE gi circumferin{a taliei foarte mare.

xConsurnul de lichide indulcite afecteazb sEnltatea? Consumui regulat de b6uturi indulcite a fost asociat cu un risc mai mare de ficat gras, in special la supraponderali gi obezi, in tirnp ce constrrnul de apf, rnineralE, nu s-a asociat cu ficatul gras.

CONCLUZIE zi

:d Je

Obezitatea, hipertrigliceridemia, activitatea crescuti a transaminazelor ridici mult suspiciunea de NASH. Hepatologul, in urma consultului clinic, pe baza analizelor, a rnetodelor imagistice 9i a biopsiei hepatice pune diagnosticul cert de NAFLD.

193

GRILE lAlegefi afirmafia incorecti:

a) are trei forme steatoza (flrcat gras), steatohepatita (NASH) gi ciroza hepaticd b) aspectui ultrasonografic (ecografia hepatici) al ficatuXui, a jeun, comparativ cu al rinichiului asigur[ cert diagnosticul

c)

se

asociazi cu sindromul metabolic la copil

2.Facefi asocierile (cele rrai potrivite) intre afirnnafiile x,y,z despre formele NAFLD cele imediat urmdtoare orp,r despre aspectutr anatomopatologic al ficatului: x) arhitectura ficatului este complet rnodificatii

li

y)necroz6, edem, vacuoliz[ri z) prezenla de lipid droplets (depozite mici de trigliceride)

o)ficat gras p) NASH r) ciroza

Rlspusurile corecte la asociere sunt a)x-o, y-p, z-r b)x-r, y-o, z-p c)z-o, y-p, x-r

3.Alegeti afirmafia falsi despre markerii subelinici de aterosclerozd la copilul obez: a)O valoare mare a indicelui intimi medie carotidian (CIMT) este prezentl b) O valoare rnicE a dilatirii mediate de flux (F'MD) este prezenti c)aceqti markeri sunt modificati ireversibil 4.Tinand cont ci,

Xa

eopilul obez,

se coreleazE pozitiv cu circumferinla taliei, proteina C reactiv[, raportul apots/apoAl,leptina, TAD, si negativ cu adiponectina, iar

CIMT

HOMA-IR, peptidul C,

FMD se coreleazl pozitiv cu adiponectina gi negativ cu circumferinla taliei, HOMA-IR, peptidul C, raportul apoB/apoAl, TAD Se poate spune ci la procesul de ateroscleroz[ par-ticipi urmEtoarele procese: a) inflamatia

b) c)

rezistenta la insulin[

dislipidemia

nAsptnqsuRr lac,2c,3ab,4abc

194

L

BIBLIOGRAFIE 1. ***, lnwering sugar-sweetened beverage intake by children linked to more favorabl.e HDL-C changes , http://now.tufts.edu/news-releases/lowering-sugar-sweetened-

2.

beverage-intake-children-linked-more-favorable-hdl-c-changes, Sept 2015.

Alpert and Thygesen, et al., Myocardial Infarction Redefined, JACC vol.36, no.3, -969, September 2000 Andersou TJ., Meredi& I.T., Yeung A.c., Frei B., Selwyn A.P., Ganz P., The Effea of Cholesterol-loweing and Antbxidatt Therapy on Endothelilut-Dependent Coronany Vasonption,T*p New Engiand J.Med.,vol.332, no.S, p.488492,Feb. ?5, 1985

p.9 59

3. 4.

Anggard

5.

p.1199-1205, May 14, i994 Assy N., Nutritional recontmendations

8. 9. i0. 11. 12.

vo1.343,

for patients with non-alcoholic fatty liver

5 -6, 241' 7. Bardin T., Biologie du liqwid synovial dans RFL, f6vrier 1998, hors serie Bays H.8., Jones P.H., Bnown V., Jacobson T.A., Nqtiorul Lipid,A,ssociation Annual Swmmnry of Clinical l-ipidology 2Al5,Iovrnalof Clinical tr-ipidology 8, S1-536, 2015. Becker KI-, Binezikian JF, Brernaer WJ, F{ung W, Kahn CR, Frinciples and Practice of Endocrinology and luletabolism, Lippincott Willianas &Wilkins, 200tr Bhayana V.(ernail:[email protected]), Cardiac Troponin: A Marker of Myocardial htjury for The Next Mylenium Eishop fuX.L., Duben-Von Laufen J.i.., Fody 8.F' Clinical chentistry-Frinciples, procedure s, correlations, by J.B.tr-ippillcott Cornpany, i985 BojincS M., $uteanu $., Antiinflamatoarele nesteroidiene COX-? selective Si COX-2 specifice, Medicina rnodernE, vol.VII, no. I 1, 2000 Brownlee M., The pathobiology of diabetic complications. A unifying

di s e a s e s.

6. 7-

8., Nitric Oxide:Mediator, Murderer, and Medicine, The l-ancet, World J Gastroenterol.,

AugT :17 (29):337

mechanism. Diabetes; 54,p. 1615- 1524, 20CI5

13. Carroll MF, Temte JX-: Proteinuria in adults: a diagnostic approach, Pharnily Physician, 52:1,333-1340, 2000

in

Arnencan

de laborator (ghid

14.

Clriva A., Investigalia elech'oforeticd

15.

Ed.Universitar6 Caroi Davila, Bucure gti, 2008 Cucuianu M, Rus F{G, Nicuiescu D, Voinea A: Biochirnie-aplicalii clinice, Ed. Dacia,

diagnosticul

de

inte rp r etare ),

Chrj-Napoca, 199X 1,6.

Dept of Medicine, University of T'exas Houston Medical Sctrool (Prof. H.Taegtmeyer)

and Texas Heart Institute (D.H. de Villalobos), Metabolic Support

for

tlrc

Fostischaemic Hean,The Lancet, vo1.345, p.1552-1554, June 17, 1995 17.

Di Minno NMD, Russolillo A, Lupoli R, Ambrosino P, Di lvlinno A, Tarantino G, Amega-3 fatty acids for the treatment of non-alcoholic fatry liver disease, World J Gastroenterol, , Novernber 7; 18(4tr): 5839-5847,24n.

18. 19.

24. 21. 22.

DiruV.,Gilc*Iv[,]uluwtimemoleculaefindoogawd, Spitalul,atIIi,m.i,pag.ll-19,19*i Doyle K., Kids witlt better lipid levels conswtte fewer sugary drinks, Heaith , Sep 10,

2015, www.rnedscape.org. Dutta A, Dutta SK: Vitamin E and its role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: a review, J Am Coll Nutr, 22(4):258-68, 2003 Edward L, Krawitt MD: Autoirnrnune hepatitis, N Engl J Med, 354:54-66, 2006 Elder D.J.E., Paraskeva C., COX-2 Inhibitors for Col.orectal Cancer, Nature

Medicine, vol.4, no.4, p.392-393, April 1998 Etxagibel A, Julid MR, Brotons A, Company MM, Dolz C: Drug-induced hepatitis anti-SI-A antibody: case report the presence superirnposed .Iournal of Medical Case Reports 2:25,2008

on

of

a

195

I

MARTLENA

cilcA

BocDANA

vincolrcr

ELEMENTE DE BIOCHIMIE CLINIGA Editie revizuitd ,

_\l suex.x'esw'

se&\spe Editura

unlr"."*

,,Carol Davila"

Bucuregti,2015

GRILE

ISBN : 978-973-708-852-9