Farmakologija I Toksikologija Skripta

FARMAKOLOGIJA SKRIPTA ZA STUDENTE MEDICINE

ANA BJELOVUK

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG (VEGETATIVNOG) NERVNOG SISTEMA

2

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Holinergički lijekovi / holinergički agonisti

Prema mehanizmu djelovanja djele se na dvije grupe: - HOLINERGIČKI LIJEKOVI S DIREKTNIM DJELOVANJEM na muskarinske i nikotinske holinergičke receptore. - ANTIHOLINESTERAZNE SUPSTANCE inhibišu enzim acetilholinesterazu i prouzrokuju nagomilavanje acetilholina na nivou receptora. HOLINERGIČKI LIJEKOVI SA DIREKTNIM DEJSTVOM / agonisti holinoceptora

SA INDIREKTNIM DEJSTVOM / antiholinesteraze

Muskarinski Estri Pilokarpin holina Muskarin

Reverzibilne Edrofonium Karbamati

Nikotinski Ganglijski blokatori

Mišićni relaksati

Ireverzibilne Organofosfati

Mehanizam djelovanja- Holinergičke supstance djeluju preko HOLINERGIČKIH RECEPTORA / HOLINOCEPTORA. Holinergički receptori su muskarinski i nikotinski. Muskarinski receptori nalaze se u svim efektornim ćelijama koje simulišu postganglijski neuroni parasimpatičkog i dio postganglijskih neurona simpatičkog nervnog sistema koji su holinergičkog tipa (npr. za znojne žljezde). Ovi receptori se dijele na: M1-, M2-, M3- receptore, opisani su M4- i M5- receptori. Nikotinski receptori se nalaze u autonomnim ganglijama (Nn-receptor), skeletnim mišićima (Nm-receptor) i srži nadbubrežne žljezde. Efekti holinergičkih supstancija na nikotinskim receptorima istovjetni su sa dejstvom nikotina.

EFEKTI AKTIVACIJE Ekscitacija; smanjena sprovodljivost K; formiranje IP3 i DAG, povećanje intracelularnog Ca Inhibicija; smanjena konc. cAMP-a; povećana sprovodljivost K

Nikotinski Nn

LOKALIZACIJA Nervne sestrukture ( corpus striatum, hipokampus) Simpatički postganglijski neuroni Miokard, glatki mišići, neke nervne strukture ( cerebelum), presinaptička mjesta Egzokrine žljezde, krvni sudovi (endotel glatkih mišića) Autonomni gangliji

Nikotinski Nm

Skeletni mišići i završna motorna ploča

Depolarizacija; povećano otvaranje Na-K-kanala

HOLINOCEPTORI Muskarinski M1

Muskarinski M2

Muskarinski M3

Ekscitacija; formiranje IP3 i DAG, povećanje intracelularnog Ca Depolarizacija; povećano otvaranje Na-K -kanala

HOLINERGIČKI LIJEKOVI SA DIREKTNIM DEJSTVOM ESTRI HOLINA Predstavnici - Estri holina su: acetilholin, metaholin i karbahol. Farmakološka dejstva - Acetilholin i metaholin stimulišu muskarinske receptore. Obe supstance se vrlo brzo razgrađuju pod dejstvom holinestreraze, pa im je terapijski značaj neznatan. Karbahol je otporan na djelovanje holinesteraze, te mu dejstva duže traju. Pored muskarinskih, karbahol snažno stimuliše i nikotinske receptore (koji se nalaze u autonomnim ganglijama i srži nadbubrežne žljezde).

3

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

U kardiovasklarnom sistemu ovi lijekovi prouzrokuju smanjenje periferne vaskularne rezistencije i usporenje srčanog rada (aktivacijom M2-receptora), vazodilataciju (koja nastaje tako što estri holina stimulišu sintezu vazodilatatorne supstance u endotelu krvnih sudova tzv. Endotelni faktor relaksacije (EDRF= Endothelium Derived Relaxing Factor) odn. azotni oksid (NO), koji zatim stimuliše enzim gvanilatnu ciklazu pod čijim dejstvom se pojačava sinteza cikličnog gvanozin-monofosfata (cGMP). Povećanje koncentracije c-GMP-a prouzrokuje relaksaciju glatkih mišića krvnih sudova (aktivacijom M3receptore). U respiratornom sistemu prouzrokuju kontrakciju bronhija-bronhokonstrikciju i pojačavaju sekreciju bronhijalnih sluznih žljezda. U oku prouzrokuju miozu, grč akomodacije i smanjenje intraokularnog pritiska (IOP). U gastrointestinalnom traktu prouzrokuju povećanje motorne aktivnosti crijeva-dijareju i povećavaju sekreciju svih žljezda koje su holinergički inervisane. U genitourinarnom traktu kontrahuju m. detrusor vesicae urinariae, a relaksiraju sfinkter mokraćne bešike i olakšavaju pražnjenje mokraćne bešike-inkontinencija. Stimulacijom nikotinskih receptora, holinergički lijekovi prouzrokuju hipertenziju (jer stimulišu simpatičke ganglije i pojačavaju oslobađanje kateholamina iz srži nadbubrežne žljezde) i pojačavaju kontraktilnost skeletnih mišića. Indikacije - glaukom - postoperativni ileus

PILOKARPIN I MUSKARIN Pilokarpin i muskarin su prirodni alkaloidi izolovani iz biljaka (Pilocarpus jaborandi) i gljive (Ammanita muscaria). Oba ova alkaloida su stimulansi muskarinskih receptora i prouzrokuju muskarinske efekte: sniženje IOP, miozu, pojačanje sekrecije pljuvačnih i bronhijalnih žljezda, hipotenziju i povećanje motiliteta gastrointestinalnog trakta... U terapijske svrhe se koristi samo pilokarpin, dok muskarin ima toksikološki i eksperimentalni značaj. Indikacije - glaukom (1% rastvor pilokarpina) - u terapiji trovanja atropinom i skopolaminom. TROVANJE GLJIVAMA Veliki broj gljiva iz roda Inocybe sadrže supstance koje aktiviraju muskarinske receptore, kao i Ammanita muscaria koja sadrži muskarin i prouzrokuju trovanje koje se manifestuje muskarinskim simptomima: nauzeja, povraćanje, dijareja, vazodilatacija (sa refleksnom tahikardijom), znojenje salivacija i bronhokonstrikcija. Svi ovi simptomi nastaju brzo, 15-30 min. poslje unošenja gljiva. Terapija trovanja: parenteralna primjena atropina (1-2 mg) jer on blokira muskarinske receptore i sve opisane efekte njihove stimulacije. Neke druge gljive, Ammanita phalloides, Ammanita virosa itd. prouzrokuju simptome trovanja koji se razvijaju sporije tek 6-12 sati poslje unošenja gljiva. Početni simptomi su: mučnina, povraćanje, bolovi u stomaku, a kasnije se razvijaju znaci oštećenja jetre i bubrega. Terapija trovanja (uzrokovana ovim gljivama): hemodijaliza.

HOLINERGIČKI LIJEKOVI SA INDIREKTNIM DEJSTVOM / ANTIHOLINESTERAZNE SUPSATNCE Antiholiesterazne supstance inhibišu enzim holinesterazu i prouzrokuju nagomilavanje acetilholina na mjestima na kojima se on oslobađa. Antiholinesterazne supstance se dijele u dvije grupe: - reverzibilne antiholinesteraze sa kratkim dejstvom su: fiziostigmin, neostigmin, piridostigmin i edrofonium. - ireverzibilne antiholinesteraze sa dugim dejstvom su: antiholinesterazni insekticidi i antiholinesterazni bojni otrovi. Antiholinesterazne supstance se mogu podjeliti u tri hemijske grupe: - kvatenerni-prosti alkoholi koji sadrže kvatenernu amonijumsku grupu ( pr. edrofonium). - karbamati koji sadrže kvatenernu ili tercijarnu amonijumsku grupu ( pr. neostigmin, fiziostigmin). - organofosfati ( pr. paraokson i sarin). 4

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Među pobrojanim antiholinesterazama samo je fiziostigmin prirodna supstanca koja sadrži tercijarni azot, pa zbog toga lako prodire u centralni nervni sistem. Sve ostale supstance dobijene su sintetskim putem. Najveći broj organofosfata su visoko liposolubilne tečnosti (izuzetak je ehotiofat) i svi dobro prodiru u centralni nervi sistem. Mehanizam djelovanja - Enzim holinesteraza razlaže odn. hidrolizuje acetilholin na acetilni ostatak i holin. Acetilni ostatak reaguje sa enzimom dajući acetilovani enzim (AE), koji se za nekoliko mikrosekundi hidrolizuje odn. od njega se odvaja acetilni ostatak, omogućavajući na taj način brzu regeneraciju enzima. Prema mehanizmu vezivanja za enzim, sve antiholinesteraze se mogu podjeliti u tri grupe: - KVATENERNI ALKOHOLI - se elektrostatičkim silama reverzibilno vezuju za aktivna mjesta enzima i tako spriječavaju prilaz acetilholina enzimu. Kompleks enzim-inhibitor se održava 2-10 min. - KARBAMATI - se kovalentno vezuju za enzim i nastaje karbamojilovani oblik enzima. Vrijeme hidrolize ovog kompleksa iznosi 30 min. do 6 sati. - ORGANOFOSFATI - se kovalentnim vezama vezuju za estarski dio holinesteraze gradeći pri tome stabilni spojfosforilisanu holinesterazu. Fosforilisani enzim doživljana proces “starenja”, a to znači još veću stabilnost nastalog kompleksa otrov-enzim. Ovako promjenjen enzim je vrlo stabilan, ne hidrolizuje se i ne djeluje više na acetilholin. Holinesterazna enzimska aktivnost ostaje trajno smanjena sve dok se ne sintetizuje dovoljna količina novog enzima u jetri ili dok se ne primjeni neki reaktivator fosforilisane holinesteraze (npr. pralidoksim).

FIZIOSTIGMIN I NEOSTIGMIN Fiziostigmin je alkaloid izolovan iz biljke Physostigma venenosum koji sadrži tercijarni azot, zbog čega lako prodire u centralni nervi sistem. Neostigmin je sintetsko jedinjenje koje sadrži kvatenerni azot, pa zbog toga ne prodire u centralni nervi sistem. Farmakološka dejstva - Fiziostigmin djeluje isključivo posredstvom acetilholina i prouzrokuje muskarinske efekte: miozu, smanjenje IOP, grč akomodacije, pojačanu sekreciju pljuvačke, bronhokonstrikciju, dijareju, inkontinenciju, pojačano znojenje... Neostigmin djelimično djeluje preko acetilholina i prouzrokuje muskarinske efekte, a djelimično djeluje direktno na nikotinske receptore i prouzrokuje fascikulaciju skeletnih mišića. Svi muskarinski efekti fiziostigmina i neostigmina mogu se blokirati atropinom. Nikotinski efekti neostigmina na završnu motornu ploču mogu se otkloniti mišićnim relaksantima (npr. d-tubokurarinom). Indikacije - glaukom (fiziostigmin u obliku kapi za oči 0.1 do 0.5%. Poslje ukapavanja nastaje: smanjenje IOP, mioza i kontrakcija cilijarnog mišića, pa je oko akomodirano na blizinu). - postoperativni ileus (neostigmin parenteralno 0.5 mg). - Myastenia gravis (neostigmin oralno i parenteralno). - trovanje tubokurarinom - terapija Alchajmerove bolesti. Kontraindikacije - bronhijalna astma, hipertireoidizam i peptički ulkus.

ORGANOFOSFORNE ANTIHOLINESTERAZE Organofosfati su ireverzibilni inhibitori holinesteraze. Predstavnici – su: izoflurofat i ehotiofat ( ponekad se koriste kao lijekovi), sve ostale supstance koriste se kao insekticidi u poljuprivredi: paraokson, paration, malation, fosfamidon, metrifonat. Mehanizam djelovanja – Organofosfati se kovalentnim vezama vezuju za estarski dio holinesteraze gradeći pri tome s tabilni spoj-fosforilisanu holinesterazu. Fosforilisani enzim doživljana proces “starenja”, a to znači još veću stabilnost nastalog kompleksa otrov-enzim. Ovako promjenjen enzim je vrlo stabilan, ne hidrolizuje se i ne djeluje više na acetilholin. Holinesterazna enzimska aktivnost ostaje trajno smanjena sve dok se ne sintetizuje dovoljna količina novog enzima u jetri ili dok se ne primjeni neki reaktivator fosforilisane holinesteraze (npr. pralidoksim). Organofosfati prvensteveno djeluju na nespecifičnu holinesterazu koja se nalazi u plazmi. Tek poslje većih doza organofosfati djeluju i na specifičnu holinesterazu koja se nalazi u nervnim tkivima i eritrocitima. Ovi otrovi fosforilišu i enzim neuropatska ciljna esteraza. Inhibicija ovog enzima prouzrokuje odloženu neurotoksičnost koja se manifestuje polineuropatijom, udruženom sa paralizom i degeneracijom aksona. 5

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

AKUTNO TROVANJE ORGANOFOSFATIMA Klinička slika trovanja organofosfatima sastoji se iz kombinacije perifernih i centralnih holinergičkih efekata izazvanih nagomilanim endogenim acetilholinom. Kao posljedica inhibicije holinesteraze izvan centralnog nervog sistema nastaju: -Periferni muskarinski efekti - bronhokonstrikcija i pojačana sekrecija bronhijalne sluzi, pojačano znojenje i salivacija, bradikardija, mioza i poremećaj vida, pojačan tonus i peristaltika u digestivnom traktu (crijevne kolike i dijareja) i inkontinencija. -Periferni nikotinski efekti - fascikulacija skeletnih mišića, tahikardija i hipertenzija. Kao posljedice inhibicije holinesteraze u centralnom nervnom sistemu nastaju: -Centralni holinergički efekti - nemir i nesanica, zbunjenost i ataksija, generalizovane konvulzije, cirkularni kolaps i depresija disanja koja je i neposredni uzrok smrti u ovom trovanju. Terapija akutnog trovanja: omogućiti prolaznost disajnih puteva i osigurati vještačko disanje, primjeniti atropin parenteralno (početna doza 2-4 mg, ponavlja se svakih 5 -10 min. do pojave atropinskih efekata: midrijaza, tahikardija do 120/min., suvoća usta, crvenilo lica). Ovim se efikasno otklanjaju periferni i centralni muskarinski simptomi. Fascikulacija i slabost skeletnih mišića se otklanjaju primjenom oksima (najbolje djeluju ako se primjene u prva 24 sata poslje izlaganja organofosfornom otrovu). Konvulzije se otklanjaju i.v. primjenom diazepama.

OKSIMI su reaktivatori fosforilisane holinesteraze. Oni kidaju vezu između enzima i organofosfata i time omogućavaju brzu regeneraciju enzima. Derivati oksima su: pralidoksim (PAM-2) i obidoksim.

ANTIHOLINESTERAZNI BOJNI OTROVI / nervni bojni otrovi ili “TRILONI” Predstavnici - su: sarin, soman, tabun i “VX”. Svi ovi otrovi mogu se unjeti vazduhom, hranom i vodom! Mehanizam djelovanja je kao kod antiholinesteraznih insekticida, razlika je u tome što su ovi otrovi 10-100 puta toksičniji i dejstvo im nastupa brže. Osnovna zaštita je primjena zaštitne gas-maske, zaštitnog ogrtača i rukavica. Prva pomoć u trovanju antiholinesteraznim bojnim otrovima je primjena zaštitne maske, održavanje vještačkog disanja i ubrizgavanje antidota ( kombinacija atropin i pralidoksim pomoću sirete ili autoinjektora). Liječenje trovanja sprovodi se primjenom atropina i pralidoksima, održavanjem disanja i i.v. primjenom diazepama. Morfin i aminofilin su kontraindikovani u trovanju organofosfatima, jer mogu produbiti depresiju disanja i ubrzati pojavu konvulzija.

6

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antiholinergički lijekovi / holinergički blokatori

Antiholinergički lijekovi kompetitivnim mehanizmom blokiraju holinergičke receptore i sva dejstva acetilholina. Antiholinergici se mogu podjeliti u tri grupe: - ANTIMUSKARINSKI LIJEKOVI blokiraju muskarinske holinergičke receptore. - GANGLIJSKI BLOKATORI blokiraju nikotinske holinergičke receptore u ganglijama i na taj način isključuju prenošenje nadražaja u autonomnim ganglijama. - RELAKSANTI blokiraju nikotinske holinergičke receptore u skeletnim mišićima. Antiholinergičku aktivnost ispoljavaju antihistaminici, neuroleptici i neki antiparkinsonici.

ANTIMUSKARINSKI LIJEKOVI / blokatori muskarinskih receptora Predstavnici - u ovu grupu lijekova spadaju: prirodni alkaloidi atropin i skoplolamin i polusintetske i sintetske zamjene za atropin i skopolamin.

ATROPIN I SKOPOLAMIN / alkaloidi beladone Atropin i skopolamin su alkaloidi izolovani iz biljaka Atropa belladonna (velebilje), Hyoscyamus niger (bunika) i Datura stramonium (tatula). Lako se resorbuju iz digestivnog trakta i drugih sluznica npr. sluznica nosa, pa u oftalmologiji nisu rijetka trovanja poslje ukapavanja atropina u oko. Mehanizam djelovanja - Atropin i skopolamin su blokatori muskarinskih receptora koji se nalaze u srcu, glatkim mišićima i žljezdama odn. oni su kompetitivni antagonisti acetilholina na muskarinskim receptorima, to znači da se povećanjem koncentracije acetilholina na nivou receptora može nadvladati atropinski blok. U terapijskim dozama, atropin i skopolamin nemaju dejstva na nikotinske receptore u ganglijama i skeletnim mišićima, ali ovo dejstvo je moguće poslje velikih doza atropina. Centralni efekti alkaloida beladone su rezultat blokade centralnih muskarinskih receptora. U terapijskim dozama skopolamin djeluje jače sedativno od atropina, ali u velikim dozama obe supstance prouzrokuju simptome nadražaja centralnog nervnog sistema. Specifični antagonisti M1- receptora su: pirenzepin i telenzepin. Specifični antagonsit M2- receptora su: galamin i metoktramin. Specifični antagonisti M3- receptora su: heksahidrozil-adifenidol. Antagonist M1-, M2- i M3- receptora je atropin. Farmakološka dejstva - Atropin i skopolamin ispoljavaju dejstva na: Glatki mišić - (izuzev krvnih sudova) prouzrokuju relaksaciju tj. djeluju spazmolitički. Oko - prouzrokuju midrijazu, paralizu akomodacije-cikloplegiju i povišenje IOP (blokadom M3-receptora). Gastrointestinalni trakt - prouzrokuju relaksaciju, smanjuju tonus i frekvenciju peristaltičkih talasa u glatkim mišićima želuca, tankog crijeva i nešto slabije kolona - opstipacija. Atropin prouzrokuje relaksaciju glatkih mišića žučnih puteva. Atropin relaksira m. detrusor vesicae urinariae i ispovremeno kontrahuje sfinkter pa prouzrokuje retenciju urina (blokadom M1- i M3-receptora). Respiratorni sistem - atropin i jače skopolamin uzrokuju bronhodilataciju (blokadom M3-receptora). Cirkulaciju - poslje malih doza atropin uzrokuje bradikardiju ( nastaje usljed stimulacije vagusnih jedara). Atropin i sopolamin ne djeluju na krvne sudove i ne mjenjaju arterijski krvni pritisak. Atropin u terapijskim dozama ne utiče na perifernu cirkulaciju, ali poslje velikih doza atropin prouzrokuje perifernu vazodilataciju i crvenilo kože (blokadom M3receptora). Egzokrine žljezde - najosjetljivije prema dejstvu atropina su pljuvačne, bronhijalne i znojne žljezde. Atropin i sopolamin blokiraju sekreciju svih žljezda koje su holinergički inervisane i nastaje: prestanak salivacije i sušenje usta, prestanak znojenja, smanjenje sekrecije sluzi u bronhijama, želucu i crijevima (blokadom M1- i M3-receptora). Centralni nervni sistem - prouzrokuju sedaciju sa osjećajem vrtoglavice i umora, a pri većim dozama (u stanjima intoksikacije) prouzrokuju razdraženje i delirijum praćen halucinacijama, depresiju disanja i komu.

7

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - trovanje gljivama i organofosfatima - spazmi u gastrointestinalnom traktu - kinetoze (otklanjaju povraćanje i vrtoglavicu. Tada se atropin i skopolamin uzimaju 1 sat prije putovanja). - primjena u oftalmologiji (u cilju olakšavanja oftalmoskopskog pregleda koristi je 1% rastvor atropina). - Morbus Parkinson - prijeanestetička primjena (u cilju blokiranja sekrecije sluzi u bronhijama i da se otkloni vagusna bradikardija). Kontraindikacije - atrofija prostate, glaukom i postoperativna retencija urina. Neželjeni efekti alkaloida beladone su: suvoća usta, poremećaj vida, tahikardija, opstipacija i retencija urina.

TROVANJE ATROPINOM I SKOPOLAMINOM / “ NAJEO SE BUNIKE” Glavni simptomi trovanja su: razdraženje i manično ponašanje, delirijum sa halucinacijama, suvoća i crvenilo kože, hipertermija, midrijaza i tahikardija. Terapija trovanja: fiziostigmin - farmakodinamski antagonist atropina (otklanja periferne i centralne simptome trovanja), hladni oblozi i benzodiazepini - diazepam (u cilju umirenja).

POLUSINTETSKA I SINTETSKA ZAMJENA ZA ATROPIN I SKOPOLAMIN Mnogi polusintetski i sintetski derivati spravljeni su sa ciljem da se dobiju supstance sa kraćim djelovanjem (npr. midrijatici), da se dobiju supstance sa selektivnim djelovanjem na periferiji (npr. gastrointestinalni spazmolitici) i da se dobiju supstance sa specifičnim antiparkisonskim djelovanjem. Predstavnici - u ovu grupu spadaju: midrijatici, spazmolitici i antiparkinsonski lijekovi.

MIDRIJATICI Predstavnici - su: homatropin, eukatropin, tropikamid i ciklopentolat. Homatropin (2% rastvor) - ima kraće midrijatičko djelovanje od atropina koje traje 1-2 dana. Eukatropin (2-5% rastvor) - prouzrokuje midrijazu koja traje oko 12 sati. Tropikamid (0.5-1% rastvor) - prouzrokuje midrijazu i cikloplegiju koja traje 15-20 min. Ciklopentolat (od 0.5% rastvor) - prouzrokuje snažnu midrijazu i cikloplegiju. Ovaj lijek ima prednost jer mu efekat brže nastaje, kraće traje i jačeg je intenziteta. Osobe sa tamno pigmentovanim očima su rezistentne na ciklopentolat kod njih je potrebno primjeniti 2% rastvor i ponavljati ukapavanje. Fenilefrin (adrenergički vazokonstriktor) prouzrokuje midrijazu bez cikloplegije.

ANTIHOLINERGIČKI SPAZMOLITICI Dobijeni su obradom atropina ili sintezom novih supstanci sa antiholinergičkim djelovanjem. Predstavnici - su: metil-atropin, skopolamin-butilbromid (Buscopan) i ipratropium-bromid. Metil-atropin i skopolamin-butilbromid koriste se kao spazmolitici za otklanjanje spazma u gastrointestinalnom traktu. Ipratroium-bromid se koristi u terapiji bronhijalne astme.

Darifenacin i solifenacin su sintetski antiholinergici. Darifenacin je selektivni inhibitor M3-receptora, solifenacin je antagonist muskarinskih receptora. Indikacija - učestalo mokrenje sa epizodama inkontinencije.

8

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

GANGLIJSKI BLOKATORI Postoje dva poznata mehanizma blokade ganglija: - blokadom nikotinskih holinergičkih receptora u ganglijama odn. blokadom dejstva acetilholina u ganglijama. Tako djeluju ganglijski blokatori: heksametonijum, mekamilamin i pentolinijum. - produženom depolarizacijom ganglijskih ćelija i konačno blokom ganglija. Na ovaj način djeluje nikotin. Farmakološka dejstva - Ganglijski blokatori kompetativnim mehanizmom onemogućavaju depolarizantno djelovanje acetilholina na ganglijske ćelije u simpatičkim i parasimpatičkim ganglijama. Blokadom simpatičkih ganglija - ganglijski blokatori prouzrokuju posturalnu hipotenziju (izraženija pri ustajanju) jer prekidaju prenos vazomotornih impulsa prema glatkim mišićima krvnih sudova. Blokadom parasimpatičkih ganglija - smanjuju tonus i motilitet glatkih mišića digestivnog trakta prouzrokuju opstipaciju i otežano mokrenje, midrijazu sa poremećajem akomodacije, inhibiraju sekreciju prljuvačke i znoja. Indikacije - za izazivanje kontrolisane posturalne hipotenzije - zaustavljanje hipertenzivne krize. Ganglijski blokatori su kvatenerne amonijumske baze koje se ne resorbuju iz digestivnog trakta pa se moraju aplikovati parenteralno. Izuzetak čini mekamilamin koji je sekundarni amin i dobro se resorbuje poslje oralne primjene.

NIKOTIN Nikotin je alkaloid iz duvana (Nicotiana tabacum). On djeluje na ganglijske nervne ćelije na dva načina: U PRVOJ FAZI - nikotin prouzrokuje depolarizaciju i stimulaciju neurona. U DRUGOJ FAZI - nikotin djeluje depresivno i konačno prouzrokuje blok ganglija tzv. “depolarizacijski blok”. Farmakološka dejstva - Manje doze nikotina (za vrijeme pušenja) prevashodno stimulišu ganglije. Kao rezultat stimulacije simpatičkih ganglija dolazi do oslobađanja kateholamina što se manifestuje: vazokonstrikcijom, tahikardijom, hipertenzijom i bljedilom kože. Kao rezultat stimulacije parasimpatičkih ganglija i nikotinskih receptora na neuromišićnoj spojnici javljaju se: bradikardija, hipersalivacija, pojačanje peristaltike sa dijarejom, nauzeja i povraćanje. Velike doze nikotina (poslje prve cigarete, prekomjernog pušenja itd.) mogu dovesti do TROVANJA NIKOTINOM. Klinički se manifestuje centralnim i perifernim efektima: vrtoglavicom, nauzejom, povraćanjem, prestankom sekrecije urina (rezultat stimulacije supraoptičkih jedara i pojačanog oslobađanja ADH), generalizovanim konvulzijama, paralizom skeletnih mišića, depresijom disanja i komom. Terapija trovanja: simptomatska.

PUŠENJE DUVANA Duvanski dim pored nikotina sadrži i katran, karcinogene (npr. benzopiren) i CO. Hronično nadražajno djelovanje dima u respiratornom traktu prouzrokuje bronhitis koji progradira do hroničnog opstruktivnog plućnog sindroma i karcinoma bronhija. Dugotrajno pušenje prouzrokuje patološke promjene na krvnim sudovima pr. trombangitis obliterans (na krvnim sudovima ekstremiteta i koronarnim krvnim sudovima). Prekomjerno pušenje prouzrokuje hipersekreciju hlorovodonične kiseline. Odvikavanje od pušenja - potrebna je lična motivacija oboljelog pušača, supstituciona terapija-nikotinski flasteri i nikotinske gume za žvakanje, obavezna psihološka podrška.

9

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Adrenergički lijekovi / simpatikomimetici

Adrenergički lijekovi djeluju direktno na adrenergičke receptore koji se nalaze u efektornim organima ili indirektno oslobađajući kateholamine iz adrenergičkih nerava. Adrenergički lijekovi se dijele na: - KATEHOLAMINI - ADRENERGIČKI VAZOKONSTRIKTORI - ADRENERGIČKI BRONHODILATATORI - ADRENERGIČKI STIMULANSI CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA Mehanizam djelovanja - Adrenergičke supstance djeluju preko ADRENERGIČKIH RECEPTORA/ ADRENOCEPTORA. Izuzetak je dopamin čija se dejstva ispoljavaju preko DOPAMINSKIH RECEPTORA, a samo malim dijelom preko adrenergičkih receptora. Receptori za adrenergičke supstance lokalizovani su u ćelijskoj membrani. Ovi receptori su prikopčani za G-protein. G-proteini adrenergičkih receptora su: - Gs - stimulantni G-protein adenilatne ciklaze - Gi - inhibitorni G-protein adenilatne ciklaze i - Gq - G-protein koji povezuje alfa-receptore za fosfolipazu C. Adrenergički receptori se dijele na: alfa- i beta-receptore. Alfa-receptori se mogu podjeliti na: alfa1- i alfa2-receptore. Postoje dva podtipa alfa1-receptora i to su: alfa1A- i alfa1B-receptor. Alfa1A-receptori lokalizovani su u prostati, a alfa1B-receptori u slezeni i jetri. Podjednako oba podtipa receptora se nalaze u srcu, bubrezima, vas deferensu, neokorteksu i hipokampusu. Dopaminski receptori se dijele u pet podtipova: D1,D2,D3,D4 i D5. Regulacija adrenoceptora - Broj i funkcija adrenoceptora na površini ćelije nisu fiksirani i statički i mogu se mjenjati pod dejstvom kateholamina, pod uticajem drugih hormona i lijekova. DESENZITIZACIJA / ili refraktarnost, tolerancija i tahifilaksija nastaje poslje dužeg izlaganja adrenoceptora dejstvu kateholamina i dr. adrenergičkih lijekova, pa tkivo ili organi postaju sve manje osjetljivi prema njima. Tri mehanizma učestvuju u nastajanju desenzitizacije: - sekvestracija receptora - kada receptori iščezavaju sa površine efektorne ćelije. - nishodna reculacija receptora - kada se smanjuje broj receptora pri dugotrajnom djelovanju agonista. - beta-adrenoceptorna kinaza (beta-ARK) - može otažati vezivanje beta-adrenoceptora sa Gs-proteinom. Neki od ovih procesa izuzetno brzo dovode do desenzitizacije za 5-15 min. izlaganja receptora agonistu, ali se ovako brzo svorena desenzitizacija brzo i gubi dovoljna je mala pauza od lijeka. U drugim slučajevima, poslje nishodne regulacije receptora, desenzitizacija se razvija poslje produženog izlaganja dejstvu agonista i duže se održava. Načini da se izbjegnu ili umanje efekti desenzitizacije su: proređivanje doze, uvođenje odmora od lijeka “drug holiday” i primjena glikokortikoida. RECEPTORI

LOKALIZACIJA

EFEKTI AKTIVACIJE

D1

-Dilatacija

D2

Glatki mišići renalne vaskularne mreže Presinaptički nervi završetci

D3

Mozak

Inhibicija adenilatne ciklaze.

D4

Mozak, kardiovaskularni sistem

Inhibicija adenilatne ciklaze.

Inhibicija; povećana konc. cAMP-a. Inhibicija ( presinaptički); smanjena sprovodljivost Ca. Inhibicija ( postsinaptički); povećana sprovodljivost K, smanjena konc. cAMP-a.

10

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

RECEPTORI Alfa1

LOKALIZACIJA

Alfa2

Presinaptički nervni završetci ( adrenergički i holinergički) Trombociti Lipociti Beta-ćelije pankreasa

Beta1

Beta2

Beta3

Glatki mišići krvnih sudova M.dilatator pupille Pilomotorni glatki mišić Postsinaptičke efektorne ćelije

EFEKTI AKTIVACIJE -Kontrakcija -Midrijaza -Piloerekcija

-Inhibicija oslobađanja neurotransmitera -Stimulacija agregacije -Inhibicija lipolize -Inhibicija sekrecije insulina -Stimulacija kontrakcije i Srce frekvenciju Justa glomerularne ćelije bubrega -Stimulišu oslobađanje renina. Lipociti -Stimulacija lipolize Glatki mišići uterusa, bronhija i -Relaksacija, vazodilatacija, krvnih sudova bronhodilatacija Jetra -Stimulacija glikogenolize Skeletni mičići -Relaksacija Beta-ćelije pankreasa -Stimulacija sekrecije insulina Lipociti -Stimulacija lipolize.

Ekscitacija; formiranje IP3 i DAG-a, povećanje intracelularnog Ca; smanjena sprovodljivost K. Inhibicija ( presinaptički); smanjena sprovodljivost Ca. Inhibicija ( postsinaptički); povećana sprovodljivost K; smanjena konc. cAMP-a. Ekscitacija; smanjena sprovodljivost K; povećana konc. cAMP-a.

Inhibicija;

KATEHOLAMINI Predstavnici - su: adrenalin, noradrenalin i dopamin. Sintetskim putem dobijen kateholamin je izoprenalin.

ADRENALIN I NORADRENALIN Noradrenalin i adrenalin djeluju na oba tipa adrenergičkih receptora, ipak noradrenalin djeluje više na alfa-receptore, dok adrenalin djeluje više na beta-receptore. Farmakološka dejstva Kardiovaskularni sistem - Efekti adrenalina i noradrenalina na srce zavise od stimulacije beta1-receptora. Noradrenalin prouzrokuje opštu vazokonstrikciju i povišenje perifernog vaskularnog otpora to uzrokuje hipertenziju i bradikardiju (kao rezultat aktivacije presoreceptora, ova bradikardija se može isključiti primjenom atropina). Adrenalin prouzrokuje tahikardiju, pojačava kontraktilnost, povećava razdražljivost miokarda i minutni volumen srca (MV). U većim dozama noradrenalin i adrenalin prouzrokuju povišenje dijastolog krvnog pritiska, povećanje periferne vaskularne rezistencije i povećanje krvotoka u skeletnim mišićima. Respiratorni sistem - Adrenalin prouzrokuje bronhodilataciju (stimulacijom beta2-receptora u bronhijama). Oko - Adrenalin i noradrenalin kontrahuju m. dilatator pupillae i prouzrokuju midrijazu. Alfa agonisti povećavaju oticanje očne vodice iz oka i snižavaju IOP, dok beta agonisti pojačavaju produkciju očne vodice i povećavaju IOP. Genitourinarni trakt - Uterus sadrži alfa-receptore i beta2-receptore. Aktivacija beta2-receptora prouzrokuje relaksaciju mišića uterusa (zato se beta2-agonisti u praksi koriste kao tokolitici). Za normalnu ejakulaciju je neophodna normalna aktivnost alfa-receptora koji se nalaze u ductus deferensu, vesiculae seminales i prostati. Metabolizam - Kateholamini prouzrokuju glikogenolizu i lipolizu posredstvom aktivacije beta-receptora. (glikogenoliza u jetri = povećava koncentraciju glukoze u krvi; glikogenoliza u mišićima = povećava koncentraciju mliječne kiseline u krvi; lipoliza = povećava koncentraciju slobodnih masnih kiselina u krvi). Aktivacijom beta2-receptora kateholamini (endogeni ili egzogeni) pojačavaju preuzimanje K u ćeliju i smanjenje ekstracelularnog K. Endokrine funkcije - Sekreciju insulina stimulišu beta-receptori, a inhibišu alfa2-receptori. Sekreciju renina stimulišu beta1-receptori, a inhibišu beta2-receptori. 11

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - bronhijalna astma (adrenalin subcutano ili u obliku aerosola) - plućni opstruktivni sindrom sa spastičkim bronhitisom i emfizemom pluća - alegijske reakcije i angioneurotički edem (adrenalin, antihistaminici i glikokortikoidi) - hipotenzija (spora i.v. infuzija noradrenalina) - lokalna vazokonstrikcija - Adams-Stokesov sindrom - glaukom (adrenalin 1-2% ili dipivefrin koji se u organizmu hidrolizuje u adrenalin).

DOPAMIN Dopamin je prekursor noradrenalina i adrenalina. Dopamin djeluje na alfa-, beta-adrenergičke receptore ( izaziva iste efekte kao noradrenalin i adrenalin) i dopaminske receptore. Farmakološka dejstva - Stimulacijom D1-receptora, dopamin prouzrokuje vazodilataciju renalnih, mezenteričnih, koronarnih i intracerebralnih krvnih sudova. Ovi efekti se mogu inhibirati blokatorima dopaminskih receptora u mozgu: haloperidolom i fenotiazinima. Dopamin na nivou hipofize ima ulogu prolaktin inhibitornog faktora (PIF). Indikacije - kod stanja gdje postoji istovremena hipotenzija i slaba renalna perfuzija, a to su: - traumatski - kardiogeni i - endotoksični šok (i.v. infuzija dopamina).

ADRENERGIČKI VAZOKONSTRIKTORI Predstavnici - Adrenergički vazokonstriktori su: efedrin, fenilefrin, metoksamin i nafazolin. Ovi lijekovi se koriste u cilju izazivanja lokalne vazokonstrikcije ili opšte vazokonstrikcije i povišenja arterijskog krvnog pritiska.

EFEDRIN Efedrin je izolovan iz kineste biljke Ephedra vulgaris. Djeluje indirektno oslobađajući kateholamine iz njihovih depoa, a manje direktno na adrenergičke receptore. Njegovo dejstvo blokiraju lijekovi koji prazne depoe kateholamina pr. reserpin. Farmakološka dejstva – Poslje oralne primjene efedrin prouzrokuje: vazokonstrikciju i hipertenziju, bronhodilataciju, midrijazu, stimulaciju centralnog nervnog sistema ( nesanicu, uznemirenost), pojačanje kontraktilnosti skeletnih mišića, glikogenolizu i lipolizu. Indikacije – rinitis ( 1-3% rastrov efedrina) - bronhijalna astma ( efedrin se primjenjuje izmedju napada). Neželjeni efekti – nesanica, tahikardija i retencija urina.

FENILEFRIN Fenilefrin djeluje direktno na alfa-receptore lokalizovane u glatkim mišićima krvnih sudova i uzrokuje snažnu vazokonstrikciju. Farmakološka dejstva - U obliku 0.5-1% rastvora fenilefrin se koristi za lokalnu vazokonstrikciju uzrokujući dekongestiju u sluznici nosa. Rijetko prouzrokuje sistemske efekte: hipertenzija, tahikardija i vrtoglavica. Fenilefrin je efikasan midrijatik. Indikacije – za izazivanje kratkotrajne midrijaze. Neželjeni efekti – ishemija i reaktivni edem (poslje duže upotrebe lijeka). 12

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

NAFAZOLIN Nafazolin je derivat imidazola (što ga razlikuje od drugih vazokonstriktora). Primjenjuje se u obliku kapi za nos (0.05-0.1%), kod djece može prouzrokovati: reaktivni edem sluznice nosa, aritmiju srca, pospanost, duboki san i komu.

ADRENERGIČKI BRONHODILATATORI / i drugi antiastmatici Dva osnovna cilja u terapiji astme su: - izazivanje bronhodilatacije i - suzbijanje procesa zapaljenja. Za izazivanje bronhodilatacije koriste se: - ADRENERGIČKI BETA-AGONISTI - TEOFILIN - ANTIMUSKARINSKI LIJEKOVI - STABILIZATORI MASTOCITA Za suzbijanje procesa zapaljenja koriste se: - GLIKOKORTIKOIDI

ADRENERGIČKI BETA-AGONISTI U terapiji astme koriste se sljedeći adrenergički beta-agonisti: - Agonisti beta2-receptora: salbutamol, terbutalin, fenoterol, formoterol i salmeterol. - Agonisti alfa- i beta-receptora: adrenalin (noradrenalin je pretežno alfa-agonist pa se ne koristi u terapiji astme). - Agonisti beta1- i beta2-receptora: izoprenalin. Svi kateholamini se u organizmu brzo inaktivišu pod dejstvom COMT-a, pa im dejstvo kratko traje, zato se koriste supstance koje nisu supstrat za COMT, a to su: REZORCINOLI predstavnici su: orciprenalin, terbutalin i fenoterol. SALIGENINI tipičan predstavnik: salbutamol. Farmakokinetika - Poslje oralne aplikacije kateholamini se u crijevima i jetri brzo inaktivišu (konjugovanjem sa sulfatom i glukuronidom), zato se moraju primjenjivati u obliku aerosola ili ubrizgavanjem. Poslje parenteralne primjene trajanje njihovog dejstva iznosi 90 min. do 3 sata. Kateholamini se lako inaktivišu pod dejstvom svjetlosti, toplote i vazduha. Tom prilikom se pretvaraju u neaktivne adrenohrome koji imaju crvenkastu boju (pa je sputum bolesnika koji inhaliraju kateholaminske bronhodilatatore crvenkasto prebojen). Preparati rezorcinola i saligenina se mogu unositi oralno. Mehanizam djelovanja - Stimulacija beta2receptora u bronhijama prouzrokuje: - bronhodilataciju - inhibiciju oslobađanja medijatora inflamacije i - stimulaciju mukocilijarnog klirensa. Ovi efekti su rezultat mehanizma koji pokreću beta-agonisti vezivanjem za beta2receptore čijom aktivacijom dolazi do stimulacije adenilatne ciklaze i pojačane produkcije cikličnog adenozin-monofosfata (cAMP-a). Stvoreni cAMP pomaže fosforilaciju i time pojačano deponovanje Ca u sarkoplazmatski retikulum. Ovim se smanjuje koncentracija slobodnog intacelularnog Ca neophodnog za kontrakciju i nastupa relaksacija glatkih mišića bronhija. 13

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Farmakološka dejstva - Adrenalin je snažan bronhodilatator (jer stimuliše beta2-receptore), ali djeluje i na alfareceptore pa poslje inhalacije prouzrokuje lokalnu vazokonstrikciju i smanjenje edema u bronhijama. Primjenjuje se u cilju zaustavljanja akutnog napada astme (zbog kratkotrajnog djelovanja ne koristi se u terapiji održavanja). Izoprenalin je snažan bronhodilatator (jer stimuliše beta2-receptore), ali istovremeno stimuliše i beta1-receptore i pruzrokuje tahikardiju kao neželjeni efekat. Orciprenalin, terbutalin i salbutamol su specifični agonisti beta2-receptora, ne prouzrokuju tahikardiju kao neželjeni efekt, njihovo djelovanje duže traje (do 6 sati). Koriste se u obliku aerosola, parenteralno i oralno. Primjenjuju se u terapiji održavanja u hiperreaktivnosti vazdušnih puteva. BETA-ADRENERGIČKI AGONISTI SA PRODUŽENIM DEJSTVOM su: formoterol, salmeterol i bambuterol. Formoterol selektivni beta2-agonist, djeluje i do 24 sata. Primjenjuju se kod bolesnika koji napade astme dobijaju noću. Salmeterol selektivni beta2-agonist, djeluje i do 12 sati i koriste se u obliku aerosola. Neželjeni efekti - tremor (nastaje zbog istovremene stimulacije beta2-receptora u bronhijama i skeletnim mišićima), palpitacija i tahikardija, rjeđe se javljaju: glavobolja, nauzeja, vrtoglavica, nervoza, povišenje arterijskog krvnog pritiska. Fluorirani ugljovodonici-freoni koji se koriste kao potiskivači lijeka u komercijalnim inhalatorima prouzrokuju osjetljivost miokarada prema endogenim kateholaminima. Prema adrenergičkim bronhodilatatorima se razvija TOLERANCIJA u toku prve dvije nedelje primjene lijeka. Uzrok tolerancije je nishodna regulacija adrenergičkih beta-receptora. Tolerancija se gubi po prestanku davanja lijeka tokom 1-2 nedelje (“drug holiday”) ili primjenom glikokortikoida i.v. NAČIN PRIMJENE - Adrenergički bronhodilatatori se primjenjuju kao: mjerni inhalatori (MDI- Metered Dose Inhalers), rastvori za nebulizaciju, tablete i sirupi za oralnu primjenu i rastvori za parenteralnu primjenu. Brzina nastupanja efekta je veća poslje inhalacije ili ubrizgavanja, nego poslje oralne primjene. Najmanje doze se koriste uz pomoć mjernih inhalatora, a najveće kad se lijek primjenjuje oralno.

METILKSANTINI / TEOFILIN Grupi metilksantina pripadaju: teofilin, teobromin i kofein koji su poznati kao sastojci čaja, kafe i kakao. Aminofilin je rastvor teofilina u etilendiaminu. Kofein, teofilin i teobromin se ne metabolišu u mokraćnu kiselinu pa nisu kontraindikovani kod gihta. Teofilin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Oko 60% resorbovanog teofilina vezuje se za proteine plazme. Mehanizam djelovanja - Metilksantini inhibišu enzim fosfodiesterazu (koja u ćeliji inaktiviše cAMP) i povećavaju količinu cAMP-a koji ima ulogu “drugog glasnika” pomaže fosforilaciju i time pojačano deponovanje Ca u sarkoplazmatski retikulum. Ovim se smanjuje koncentracija slobodnog intacelularnog Ca neophodnog za kontrakciju, pa usljed toga nastupa relaksacija glatkog mišića bronhija. (Kateholamini prouzrokuju isti efekt ali posredstvom stimulacije adenilatne ciklaze). Metiksantini blokiraju receptore za adenozin (A1-receptore) i time otklanjaju bronhokonstrikciju koju adenozin uzrokuje. Teofilin ima i antiinflamatorno djelovanje, inhibiše sintezu i sekreciju inflamatornih medijatora iz velikog broja ćelija, uključujući mastocite i bazofile. Kompetitivnim mehanizmom inhibiše oslobađanje leukotrijena i dejstvo PAF-a. Farmakološka dejstva Centralni nervni sistem -Teofilin i kofein su snažni stimulansi centralnog nervnog sistema. Stimulacijom kore velikog mozga smanjuju pospanost i povećavaju psihomotornu izdržljivost. U velikom dozama pojačavaju disanje (stimulacijom centra za disanje u produženoj moždini). Stimulacijom vazomotornog centra kofein prouzrokuje vazokonstrikciju i hipertenziju. Međutim, kofein istovremeno direktnim djelovanjem na krvne sudove prouzrokuje vazodilataciju i hipotenziju. (Ovaj periferni efekt je jače izražen od centralnog). Kardiovaskularni sistem - Na srcu metilksantini pojačavaju snagu srčane kontrakcije, ubrzavaju srčani rad, povećavaju minutni volumen i olakšavaju stvaranje ektopičnih impulsa. Poslje većih doza javljaju se ekstra sistole i ponekad se razvija i ventrikularna aritmija. Glatki mišići - Prouzrokuju relaksaciju glatkih mišića i bronhodilataciju. Bubrezi - Metilksantini pojačavaju krvotok u bubrezima i istovremeno spriječavaju tubularnu resorpciju Na i na daj način pojačavaju diurezu. Teofilin (aminofilin) je najjači diuretik. Gastointestinalni trakt - Pojačavaju sekreciju hlorovodonične kiseline i želudačnog soka (posebno kofein). Skeletni mišić - Teofilin snažno potencira izometrijsku kontrakciju skeletnog mišića.

14

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - bronhijalna astma i status asthmaticus (intravenskon infuzijom ili sporom injekcijom aminofilina) - hronična opstruktivna bolest pluća - apneja kod prijevremeno rođene djece - akutni edem pluća (aminofilin se primjenjuje umjesto morfija koji je ovde kontraindikovan, koriste se furosemid i kiseonik). Neželjeni efekti - hipotenzija, glavobolja, palpitacija i aritmija (ukoliko se intravensko aplikovanje aminofilina obavlja brzo), kod djece poslje velikih doza dolazi do prenadraženosti centralnog nervnog sistema sa konvulzijama, povraćanjem i vazomotornim kolapsom. Kontraindikacije - kod bolesnika sa peptičkim ulkusom (ne konzumirati kafu i čaj) i epilepsija (ne koristiti aminofilin).

DEJSTVO TEOFILINA

DEJSTVO ADENOZINA

Inhibicija bronhokonstrikcije u reakcijama preosjetljivosti. Povećano oslobađanje histamina i bronhokonstrikcija. Pojačanje srčane kontrakcije i ubrzanje srčanog rada.

Smanjenje snage srčane kontrakcije i usporenje frekvencije.

Povećanje lipolize u masnom tkivu.

Inhibicija lipolize u masnom tkivu.

Povećan protok krvi u bubrezima.

Smanjenje protoka krvi u bubrezima.

Povećanje oslobađanja renina.

Smanjenje oslobađanja renina.

Povećanje oslobađanja kateholamina.

Inhibicija oslobađanja kateholamina.

Stimulacija centralnog nervnog sistema.

Depresija centralnog nervnog sistema.

IPRATROPIUM-BROMID Ipratropium-bromid je kvatenerni amonijumski derivat atropina. Ipratropium je neselektivni blokator muskarinskih receptora ( u bronhijama se nalaze M1-,M2- i M3-receptori). Farmakokinetika - Kao kvatenerno amonijumsko jedinjenje, ipratropium je nerastvorljiv u lipidima i ne prolazi kroz hemato-encefalnu barijeru. (Dok atropin sadrži tercijarni azot i lako prodire u centralni nervni sistem). Poslje inhalacije ipratropiuma, oko 1% od date doze se resorbuje, dostignute koncentracije u krvi su male, skoro nemjerljive. Farmakološka dejstva - bronhodilatacija (koju postiže blokadom muskarinskih receptora u bronhijama). Indikacije - bronhijalna astma i - hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Ipratropium se može kombinovati sa adrenergičkim beta-agonistima. Na taj način se postiže brzo nastajnje bronhodilatacije (za šta su zaslužni beta-agonisti čiji efekat nastaje 5-15 min. poslje inhalacije) i njezino produženo trajanje (za šta je zaslušan ipratropium čiji efekt nastaje 30-90 min. poslje inhalacije). Tolerancija prema ipratropiumu nije zapažena. Neželjeni efekti - nema.

15

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

STABILIZATORI MASTOCITA Predstavnici - Stabilizatori mastocita koji se koriste u terapiji astme su: kromolin, nedokromil i ketotifen.

KROMOLIN I NEDOKROMIL Kromolin (natrijum-kromoglikat) je sintetski derivat kelina (alkaloid iz biljke). Mehanizam djelovanja - Kromolin i nedokromil spriječavaju antigenom izazavano oslobađanje histamina i drugih medijatora iz senzibilisanih mastocita, tako što blokiraju ulazak Ca u mastocite. Kromolin nema dejstvo na degranulaciju mastocita izazvanu IgG antitjelima, niti djeluje na bazofilne ćelije, što znači da je njihov efekt specifičan za tip ćelije i za tip antitjela. Kromolin spriječava i djelovanje direktnih histamino-liberatora. Nedokromil i kromoglikat inhibišu aktivaciju ćelije mjenjajući funkciju kasnih hloridnih kanala u ćelijskoj membrani. Indikacije - za hroničnu profilaksu tj. za spriječavanje napada bronhijalne astme poslje izlaganja dejstvu antigena ili poslje fizičkog napora. Ovi lijekovi ne otklanjaju dejstva već oslobođenih medijatora preosjetljivosti, pa se njima ne može zaustaviti već postojeći napad astme ( ne djeluju protiv akutnog napada astme)!!!! Kromolin se unosi inhalacijom u obliku suvog praška koji se pomoću Spinhalera raspršuje na sluznicu bronhija. Neželjeni efekti - iritacija sluznice ždrijela, kašalj, suvoća usta i ponekad pojačanje postojećeg bronhospazma. Mogući su: reverzibilni dermatitis, miozitis i gastroenteritis.

KETOTIFEN Ketotifen blokira histaminske H1-receptore, ima antiinflamatorno dejstvo u plućima, spriječava bronhokonstrikciju (izazvanu leukotrijenima i PAF-om) i smanjuje nagomilavanje trombocita i eozinofila u bronhijama (izazvano PAF-om). Indikacije - dugotrajna profilaksa alergijske astme u pedijatriji. Neželjeni efekti - sedacija, suvoća usta i vrtoglavica. Pod dejstvom ketotifena može se pojačati djelovanje sedativa, hipnotika, antihistaminika i alkohola.

GLIKOKORTIKOIDI Za terapiju astme koriste se: beklometazon, budesonid, triamcinolon i flunizolid. Koriste se u obliku aerosola, parenteralno i oralno. Farmakološka dejstva - prouzrokuju bronhodilataciju i olakšavaju disanje (inhibirajući proinflamatorno djelovanje leukotrijena i prostaglandina, kao i njihove bronhokonstriktorne efekte). Mehanizam djelovanja - Inhibiraju sintezu arahidonske kiseline iz fosfolipida membrane i stvaranje medijatora leukotrijena i prostaglandina koji učestvuju u procesu zapaljenja (tako što stimulišu sintezu proteina lipomodulina, koji je inhibitor enzima fosfolipaze A pod čijim dejstvom se iz fosfolipida membrane oslobađa arahidonske kiselina). Indikacije - inhalacijski kostikosteroidi su lijekovi prvog izbora kod tek dijagnostikovane bronhijalne astme.

ANTAGONISTI LEUKOTRIJENA Leukotrijeni (LT) nastaju iz arahidonske kiseline. LTB4 uzrokuje agregaciju neutrofila, degranulaciju i hemotaksiju. LTC4, LTD4, LTE4 aktiviraju proces zapaljenja i prouzrokuju kontrakciju glatkih mišića. Učestvuju u patogenezi astme djelujući proinflamatorno. Predstavnici – su: zileuton, zafirlukast i montelukast. Koriste se oralno.

16

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Postoje dva načina za prekidanje dejstva leukotrijena na bronhe: - inhibicija enzima 5-lipooksigenaze, a time i blokada sinteze leukotrijena. Ovako djeluje zileuton. - inhibicija vezivanja leukotrijena za receptor u ciljnom tkivu, a time i blokade dejstva leukotrijena. Blokatori receptora za LTD4 su: zafirlukast i montelukast. Indikacija - astma izazvana aspirinom.

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA ANTIASTMATIČKIH LIJEKOVA U terapijske svrhe antiasmatički lijekovi se koriste za: - zaustavljanje akutnog napada astme, - profilaksu novih napada astme i - prekidanje astmatičkog statusa. Primjena lijekova u terapiji astme se izvodi po principu pokretnih stepenica (escalator-like system), u kome izbor lijeka i doze zavise od težine slučaja. PRVI KORAK (u ushodnom pravcu) - Za brzo otklanjanje simptoma koriste se beta2-agonisti u obliku aerosola, isključivo po potrebi (prije fizičkog napora ili prije izlaganja poznatom alergenu). DRUGI KORAK - Za dugotrajnu prevenciju svakodnevno se upotrebljavaju inhalacioni kortikosteroidi. Umjesto njih može i kromoglikat ili nedokromil. Moguća je i svakodnevna primjena teofilina u obliku tablete sa sporim oslobađanjem. Može se dodati i beta2-agonist sa dugim dejstvom, ukoliko postoje napadi astme noću. TREĆI KORAK - Za dugotrajnu prevenciju svakodnevno se upotrebljavaju inhalacioni kortikosteroidi ili/i beta2-agonist sa dugim dejstvom (salmeterol ili formoterol). Uveče pred spavanje može se primjeniti teofilin u obliku tablete sa sporim oslobađanjem. ČETVRTI KORAK - Za dugotrajnu prevenciju svakodnevno se upotrebljavaju inhalacioni kortikosteroidi, a zatim beta2-agonist sa dugim dejstvom ili/i teofilin u obliku tablete sa sporim oslobađanjem.

SLIKA - Procesi razvijanja hiperaktivnosti bronhija i simptomi astme, kao i djelovanje lijekova na te procese.

AKUTNI TEŠKI NAPAD ASTME / Status asthmaticus Status asthmaticu najteži klinički oblik bolesti, kada napad traje duže od 24 sata, ne reaguje na primjenjen bronhodilatatore i pacijentu prijeti smrt usljed hipoksije. U terapiji status asthmaticus-a koriste se: - kiseonik (primjenjuje se pomoću nazalne kanile ili kiseoničke maske, cilj je da se PaO2 poveća iznad 8 kPa), - beta2-agonisti (ne mogu se inhalirati zbog dispnoje i primjenjuju se pomoću aparata za raspršivanje ili parenteralno), - glikokortikoidi primjenjuje se prednizolon i.v., važi pravilo što brže do prve doze kortikosteroida to bolje) i - teofilin odn. aminofilin (u ovliku spore i.v. infuzije). Ostali terapijski postupci: primjena antibiotika širokog spektra ako je sa napadom udružena i infekcija bronhija i mehanička ventilacija.

17

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ADRENERGIČKI STIMULANSI CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA Predstvanici - su: amfetamin i metamfetamin. Mehanizam djelovanja - Amfetamin i metamfetamin su snažni stimulansi centralnog nervnog sistema to čine oslobađanjem noradrenalina i dopamina iz njihovih depoa u kateholaminergičkim nervnim završecima. Farmakološka dejstva - Pojačana noradrenergička aktivnost u centralnom nervnom sistemu prouzrokuje: nesanicu, euforiju, povećanje psihomotorne aktivnosti i izdržljivosti, povećanje raspoloženja, inicijative i govorljivosti. Periferni efekti amfetamina se manifestuju: vazokonstrikcijom, povećanjem frekvencije srčanog rada, hipertenzijom i bronhodilatacijom. Metabolički efekti amfetamina se manifestuju: povećanjem potrošnje kiseonika, povećanjem konc. slobodnih masnih kiselina u plazmi, umjerenim povišenjem bazalnog metabolizma i smanjenjem apetita. Indikacije - narkolepsija - hiperkinezija kod djece - gojaznost ( samo ako su dijetske mjere bez uspjeha) i - za povećanje fizičke i psihičke izdržljivosti pri posebnim naporima. Neželjeni efekti - na kardiovaskularnom sistemu: glavobolja, anginozna bol, palpitacija, tahikardija, hipertenzija, aritmije, hiperpireksija, delirijum i kolaps. Opisani efekti mogu se vidjeti kod atletičara-doping. Opisani simptomi se mogu otkloniti: sedativima, adrenergičkim alfa- i beta-blokatorima. Zakiseljavanjem urina (uzimanjem vitamina C) ubrzava se eliminacija amfetamina iz organizma.

AMFETAMINSKI SINDROM Poslje većih doza amfetamin prouzrokuje psihičku sliku sa: hiperaktivnošću, anksioznošću, paranoidnim iluzijama (pogrešna interpretacija nečega što stvarno postoji), slušnim i taktilnim halucinacijama (subjektivno iskustvo postojanja nečega što u realnom spoljašnjem svijetu ne postoji). Svijest osobe je očuvana. Osoba pokazuje samoubilačke i ubilačke tendencije. Po prekidanju uzimanja amfetamina i njihovoj eliminaciji iz organizma simptomi se povlače bez posljedica. Amfetamin i metamfetamin mogu prouzrokovati ZAVISNOST koja je obično emocionalna ili fizička. Može se razviti i TOLERANCIJA .

Modafinil zamjena za amfetamin, ima manje neželjenih efekata. Indikovan je u terapiji narkolepsije i gojaznosti (supresija apetita).

18

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Adrenergički blokatori Adrenergički blokatori su lijekovi koji blokiraju adrenergičke alfa- i beta-receptore i na taj način isključuju djelovanje kateholamina. Dijele se u dvije grupe: - ALFA-BLOKATORI blokiraju adrenergičke alfa-receptore i - BETA-BLOKATORI kompetitivnim mehanizmom blokiraju adrenergičke beta1- i beta2-receptore.

ADRENERGIČKI ALFA-BLOKATORI Alfa blokatori se dijele na: - reverzibilne alfa-blokatore, tu spadaju: fentolamin, tolazolin, prazosin, labetalol i alkaloidi ražne glavnice. - ireverzibilne alfa-blokatore, tu spadaju: fenoksibenzamin.

RECEPTORI

LIJEKOVI

Alfa1 selektivni antagonisti

Prazosin, fenoksibenzamin, terazosin, doksazosin, indoramin i urapidil.

Alfa2 selektivni antagonisti

Johimbin, tolazolin.

Alfa1 i alfa2-antagonisti

Fentolamin.

Farmakološka dejstva - Adrenergički alfa-blokatori prouzrokuju smanjenje perifernog vaskularnog otpora i posturalnu hipotenziju praćenu refleksnom tahikardijom, relaksaciju m. dilatator pupille - miozu, smanjuju znojenje i otpor proticanju urina - inkontineciju i prouzrokuju zapušenost nosa. Indikacije - feohromocitom - M. Raynaud - urinarna opstrukcija i - benigna hipertrofija prostate (koriste se: prazosin, terazosin, doksazosin, tamsulosin, indoramin i urapidil). Neželjeni efekti - posturalna hipotenzija, tahikardija i zapušenost nosa (fenoskibenzamin). Prazosin, terazosin i doksazosin prouzrokuju “fenomen prve doze” koji se manifestuje: hipotenzijom, vrtoglavicom, nauzejom i povraćanjem.

FENTOLAMIN Fentolamin je derivat imidazola. Blokira alfa1- i alfa2-receptore. Blokadom alfa1-receptora prouzrokuje: smanjenje periferne vaskularne rezistencije, posturalnu hipotenziju. Blokadom presinaptičkih alfa2-receptora pojačava oslobađanje noradrenalina iz simpatičkih nerava, noradrenalin stimuliše beta-receptore u srcu i prouzrokuje: tahikardiju, pojačava kontraktilnost, povećava razdražljivost miokarda i minutni volumen srca (MV). Fentolamin je slab agonist za histaminske H1 i H2-receptore. Neželjeni efekti - hipotenzija, tahikardija, aritmija, dijareja i hiperaciditet.

19

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ADRENERGIČKI BETA-BLOKATORI Adrenergički beta-blokatori kompetitivnim mehanizmom blokiraju adrenergičke beta1- i beta2-receptore, što znači da se povećanjem doze agonista na nivou receptora može nadvladati djelovanje antagonista. Dijele se u dvije grupe: - kardioselektivni beta-blokatori, djeluju selektivno na beta1-receptore koji se nalaze u miokardu, tu spadaju: atenolol, esmolol, metoprolol (Presol), acebutolol, bisoprolol (Concor) i betaksolol. - neselektivni beta-blokatori, djeluju podjednako na beta1-receptore koji se nalaze u miokardu i na beta2-receptore koji se nalaze u bronhijama, tu spadaju: propranolol, nadolol, pindolol, timolol, karvedilol (Dilatrend), penbutolol i sotalol. RECEPTORI

LIJEKOVI

Beta1 selektivni antagonist

Atenolol, esmolol, metoprolol, acebutolol...

Beta 2 selektivni antagonist

Butoksamid.

Beta1 i beta2-antagonisti

Propranolol, timolol, nadolol, pindolol...

Farmakokinetika - Beta-bokatori se dobro resorbuju iz digestivnog trakta poslje oralne primjene. Propranolol poslje resorpcije podlježe metabolizmu prvog prolaza kroz jetru, zbog čega mu je biološka raspoloživost veoma niska (oko 30 %). Zbog toga se poslje parenteralne primjene lijeka postižu veće koncentracije u krvi nego poslje oralne primjene (u obliku tablete sa sporim oslobađanjem aktivne supstance). Farmakološka dejstva Kardiovaskularni sistem - Propranolol kod osobe u mirovanju prouzrokuje smanjenje frekvencije srčanog rada, smanjenje minutnog volumena srca (MV), umjerenu hipotenziju i produženje mehaničke sistole. Akutna primjena propranolola prouzrokuje: povišenje perifernog vaskularnog otpora (usljed aktivacije kompezacijskih simpatičkih refleksa i slobodnih alfa-receptora). Hronična primjena propranolola snižava hipertenziju. To postiže: -blokadom presinaptičkih beta-receptora, čime se smanjuje izlučivanje noradrenalina, -blokadom beta-receptora u justaglomerularnom aparatu, čime se smanjuje produkcija angiotenzina i - blokadom beta-receptora u srcu, čime se smanjuje minutni volumen srca. Propranolol smanjuje sinusnu frekvenciju i spontanu frekvenciju depolarizacije u ektopičnim fokusima, usporava prenos nadražaja u pretkomorama i AV-čvoru (ovim se smanjuje incidenca reinfarkta i produžava vrijeme preživljavanja poslje infarkta). Respiratosni sistem (bronhije) - Propranolol prouzrokije bronhokonstrikciju i povećava otpor protoku vazduha kroz bronhije. Kardioselektvni beta-blokatori u terapijskim dozama ne djeluju na bronhije. Oko - Beta-blokatori smanjuju produkciju očne vodice i snižavaju povišen IOP. Metabolizam - Beta-blokatori inhibišu lipolizu i glikogenolizu. Propranolol blokira oslobađanje insulina iz pankreasa koje je prouzrokovalo djelovanje beta-agonista. Kod zdravih osoba propranolol ne mjenja koncentraciju glukoze i insulina u krvi, međutim propranolol kod dijabetičara koji se liječe insulinom usporava uspostavljanje normalne glikemije što kod njih može izazvati produžene hipoglikemijske krize. (Kardioselektivni blokatori ne ispoljavaju neželjeno djelovanje u insulinskoj hipoglikemiji, jer se glikogenoliza odigrava posredstvom beta2-receptora). Hronična primjena beta-blokatora prouzrokuje povećanje koncentracije VLDL i sniženje koncentracije HDL, LDL se ne mjenja. Ovaj efekt ne nastaje poslje primjene beta-blokatora sa ISA aktivnošću (npr. pindolol). Indikacije - arterijska hipertenzija (u terapiji se koristi kombinacija beta-blokatora i diuretika. Smanjuju hipertenziju, a ne djeluju na normalan krvni pritisak. Antihipertenzivni efekat nastaje tek poslje 14 dana liječenja). - angina pektoris (u terapiji se koristi kombinacija kardioselektivnih beta-blokatora i organskih nitrata. Beta-blokatori povećavaju toleranciju prema naporu, smanjuju učestalost napada angine pektoris i frekvenciju srčanog rada, smanju potrebu za nitroglicerinom, smanjuju kontraktilnost miokarada i snižavaju hipertenziju). - srčane aritmije-supraventrikularne aritmije (sinusna tahikardija, paroksizmalana tahikardija, WPW sindrom). (Antiatirmijsko djelovanje ostvaruju: blokadom beta-receptora u srcu, smanjenjem razdražljivosti i automatizma, usporavanjem spontane dijastolne depolarizacije i depresijom sprovodljivosti, stabilizacijom ćelijske membrane i otkanjanjem ishemije). - akutni infarkt miokarda (u terapiji se koriste infuzija lidokaina u cilju otklanjanja aritmija, i.v. streptokinaza, hijaluronidaza u cilju održavanja prohodnosti kolateralnih krvnih sudova, nitroglicerol i natrijum-nitroprusid u cilju rasterećenja miokarda i beta-blokatori u cilju smanjenja frekvencije srčanog rada i smanjivanja kontraktilnosti miokarda). 20

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

- postinfarktna zaštita (primjenjuju se propranolol, timolol, metoprolol. Smanjuju smrtnost, poboljšavaju kvalitet života). - glaukom (koriste se timolol i betaksolol u obliku kapi. Neželjeni efekti prilikom ovakve primjene beta-blokatora su lokalni nadražaj, poremećaj sekrecije suza itd.). - tireotoksikoza - profilaksa migrene i liječenje esencijalnog tremora i - portna hipertenzija (propranolol smanjuje pritisak u sistemu v. porte i time smanjuje mogućnost krvarenja iz ezofagogastričnih variksa). Ostale indikacije su: hiperkinetički srčani sindrom, hipertofična opstruktivna kardiomiopatija, feohromocitom i anksiozna stanja. Neželjeni efekti OČEKIVANI NEŽELJENI EFEKTI su: bradikardija, osjećaj umora, astmatiformni napad, hladni ekstremiteti, srčana isuficijencija, poremećaj lipoproteina u plazmi [povećavaju konc. triglicerida i lipoproteina niske gustine (LDL) u krvi, a smanjuju konc. lipoproteina visoke gustine (HDL)] i sindrom obustave beta-blokade “ withdrawal syndrome“ (zato se terapija beta-blokatorima mora postepeno prekidati !!!). Svi navedeni neželjeni efekti mogu se otkloniti primjenom ANTIDOTA, a kao antidoti se koriste: atropin, izoprenalin, noradrenalin i glukagon ( efikasni u otklanjanju ekstremne bradikardije), može se koristiti i električna stimulacija ( pacing) ukoliko postoji asistolija, hemodijaliza itd. NEOČEKIVANI NEŽELJENI EFEKTI su: okulomotorni sindrom, pojava antinuklearnog faktora (ANF), kožne lezije i retroperitoneumska fibroza. Kontraindikacije - bradikardija, astma, AV-blok, srčana dekompenzacija i insulin zavisni dijabetes.

LABETALOL selektivno blokira alfa1- i beta-receptore. KARVEDILOL ( Dilatrend) Karvedilol blokira alfa1- i beta-receptore (djeluje 10 puta jače na beta-receptore). Indikacije - esencijalna hipertenzija i - srčana isuficijencija. Neželjeni efekti - zapušenos nosa, bolovi u ekstremitetima, sindrom sličan gripu, pojačanje kaudikacije i Morbus Raynaud. FAMAKOTERAPIJA GLAUKOMA Glavni simptom kod glaukoma je povišenje intraokularnog pritiska ( IOP), koji dovodi do oštećenja retine i optičkog nerva. Terapija glaukoma ima za cilj: - smanjiti sekreciju očne vodice ( humor aquosa) ili - pojačati njeno oticanje. LIJEKOVI MEHANIZAM DJELOVANJA Holinomimetici (pilokarpin, Kontrakcija cilijarnog mišića, otvaranje fiziostigmin, karbahol). trabekularne mreže i pojačano oticanje očne vodice. Alfa-agonisti ( adrenalin, Pojačano oticanje očne vodice. dipivefrin). Alfa2 selektivni agonist Smanjenje sekrecije očne vodice. ( apraklonidin). Beta-blokatori ( timolol, Smanjenje sekrecije očne vodice iz betaksolol, karteolol). cilijarnog epitela. Inhibitori karboanhidraze Smanjenje sekrecije očne vodice. ( acetazolamid).

21

NAČIN PRIMJENE Ukapavanje u oko.

Ukapavanje u oko. Ukapavanje u oko. Ukapavanje u oko. Oralno u obliku tablete.

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ADRENERGIČKI BETA-BLOKATORI SE MOGU RAZLIKOVATI U: - Selektivnosti za određeni podtip beta-receptora - Kardioselektivnost je relativna, ona postoji prilikom primjene terapijskih doza, ali se gubi poslje primjene velikih doza. - Parcijalnoj agonističkoj aktivnosti ili ISA-intrizička simpatikomimetska aktivnost - Neki adrenergički beta-blokatori (npr. alprenolol, pindolol itd.) istovremeno su i blokatori beta-receptora, ali i parcijarni agonisti za ove receptore. - Stabilizaciji ćelijske membrane - Neki adrenergički beta-blokatori (npr. alprenolol, propranolol) prouzrokuju stabilizaciju ćelijske membrane otežavajući ulazak Na u ćeliju i time mjenjaju 0-fazu akcionog potencijala miokarda i sprovodnog sistema srca. - Liposolubilnosti ili hidrosolubilnosti - Liposolubilni beta-blokatori podlježu metabolizmu prvog prolaza kroz jetru, pa im je biološka raspoloživost niska, poluvrijeme eliminacije im je kraće (2-6 sati) zbog toga se moraju primjenjivati više puta u toku dana. Lako prodiru kroz hematoencefalnu barijeru. Hidrosolubilni beta-blokatori izlučuju se preko bubrega, poluvrijeme eliminacije im je duže (7-20 sati), pa se mogu primjenjivati jedanput dnevno. Ne prodiru kroz hematoencefalnu barijeru.

LIPOSOLUBILNI BETA-BLOKATORI

HIDROSOLUBILNI BETA-BLOKATORI

Acebutolol

Atenolol

Alprenolol

Nadolol

Metoprolol

Sotalol

Oksprenolol Pindolol Proplanolol Timolol

Interakcije - Cimetidin inhibiše enzime jetre koji sudjeluju u metabolizmu prvog prolaza propranolola i labetalola, povećava njihovu biološku raspoloživost i koncentraciju u plazmi. Verapamil i digoksin djeluju sinergički sa beta-blokatorima i smanjuju brzinu sprovođenja impulsa u AV čvoru. Salicilati i indometacin smanjuju antihipertenzivne efekte beta1-blokatora jer inhibišu sintezu vazodilatatornih prostaglandina.

22

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Histamin, serotonin i njihovi antagonisti

Histamin i serotonin (5-hidroksitriptamin) su biološki aktivni amini, koji se zajedno sa endogenim peptidima, prostaglandinima i citokinima nazivaju autakoidi ili lokalni hormoni.

HISTAMIN Histamin nastaje dekarboksilacijom aminokiseline histidina u ćelijama digestivnog trakta i dr. ćelijama u organizmu. Histaminski depoi u organizmu su: - mastociti u tkivima i bazofilne ćelije u perifernoj krvi sadrže histamin u specifičnim granulama. U ovim granulama histamin je vezan sa heparinom, fizički je neaktivan i oslobađa se pod dejstvom histamino-liberatora ili u toku alergijske reakcije Ag-At. - mukoza gastrointestinalnog trakta sarži histamin koji nije deponovan u mastocitima i ne oslobađa se pod dejstvom histamino-liberatora. - hipotalamus i area postrema u mozgu sadrže depoe histamina koji se mogu isprazniti reserpinom. Mehanizam djelovanja – Histamin djeluje posredstvom HISTAMINSKIH RECEPTORA / H1, H2, H3 i H4 koji se nalaze na površini ćelijske membrane ili u ćeliji.

RECEPTORI

LOKALIZACIJA

EFEKTI AKTIVACIJE

H1

Postsinaptička mjesta. Endotel i glatke mišićne ćelije. Postsinaptička mjesta. Mukoza želuca, ćelije miokarda i imune ćelije.

Formiranje IP3 i DAG, povećanje intracelularnog Ca. Povećanje konc. cAMP-a.

Presinaptička mjesta. Mozak, mienterični pleksus i pluća. Na krvnim ćelijama koštane srži i leukocitima.

Inhibicija ( presinaptička); smanjena konc. cAMP-a. Smanjena konc. cAMP-a.

H2 H3 H4

Farmakološka dejstva Krvni sudovi - Histamin prouzrokuje vazodilataciju arteriola, kapilara i venula nastaje hipotenzija [koja se manifestuje crvenilom lica, glavoboljom (osjećaj navale krvi u glavu)] i tahikardija (koja je prouzrokovana oslobađanjem kateholamina iz srži nadbubrežne žljezde, uzrokovano hipotenzijom). Histamin oštećuje endotelne ćelije, povećava propustljivost zida kapilara i malih vena, što prouzrokuje lokani edem (urtika). Srce - Direktnim dejstvom na srce histamin povećava kontraktilnost srca i frekvenciju srčanog rada (aktivacijom H2receptora). Histamin smanjuje kontraktilnost atrijalnog mišića. Gastrointestinalni trakt - Histamin povećava kontrakciju glatkih mišića crijeva i motilitet - dijareja, pojačava sekreciju HCl u želucu aktivacijom H2-receptora koji se nalaze u parijetalnim ćelijama. Respiratorni trakt - Histamin prouzrokuje bronhokonstrikciju. Svi opisani efekti histamina na glatke mišiće mogu se blokirati H1-antihistaminicima. Trodjelna reakcija - Lokalno intradermalno ubrizgavanja histamina prouzrokuje trodjelnu reakciju: - lokalna vazodilatacija kapilara manifestuje se lokalnim crvenilom koje kasnije poplavi, a usljed edema i pobjeli. - vazodilatacija arteriola manifestuje se crvenim krugom oko prvobitne promjene i - povećana propustljivost endotela krvnih sudova manifestuje se lokalnim edemom koji je praćen svrabom ili bolom. Indikacije - za postavljanje dijagnoze ahlorhidrije (U fiziološkim uslovima histamin aplikovan potkožno prouzrokuje povećanje sekrecije HCl bez popratnih efekata na glatkim mišićima. Kod ahlorhidrije ni potkožno aplikovanje histamina neće prouzrokovati sekreciju HCl. Umjesto histamina u dijagnozi ahlorhidrije može se koristiti betazol-izomer histamina). Kontraindikacije - bronhijalna astma i hipotenzija. 23

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjeni efekti - hipotenzija, glavobolja, crvenilo kože i generalizovani svrab.

OSLOBAĐANJE HISTAMINA POD DEJSTVOM LIJEKOVA I TOKSINA / histamino-liberatori Lijekovi i toksini koji prouzrokuju degranulaciju mastocita i bazofila i oslobađanje histamina su: - supstance koje prouzrokuju opšte oštećenje tkiva: tripsin, pepton, zmijski i pčelinji otrov, - veliki molekuli: dekstran i konjski serum, - endotoksini i - lijekovi i supstancije sa baznim karakteristikama i to: amini (morfin, kodein, meperidin) ili diamini (tubokurarin, sukcinilholin, supstanca 48/80).

ANTAGONIZOVANJE DEJSTVA HISTAMINA Dejstva histamina oslobođenog u organizmu mogu se antagonizovati: - fiziološkim antagonistima kao što je adrenalin. Dejstva adrenalina na glatke mišiće suprotna su efektima histamina i ostvaruju se preko adrenergičkih receptora, što ima klinički značaj u terapiji anafilaktičkog šoka. - inhibicijom oslobađanja histamina pod dejstvom kromolina. Kromolin spriječava degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina, što ima klinički značaj u terapiji astme. - antihistaminicima ( lijekovi koji blokiraju histaminske H1- i H2-receptore).

ANTIHISTAMINSKI LIJEKOVI / antihistaminici ili blokatori histaminskih receptora Antihistaminici su lijekovi koji blokiraju histaminske receptore. U zavisnosti od vrste histaminskih receptora na koje djeluju, djele se u dvije grupe: - H1-ANTIHISTAMINICI su: dimenhidrinat, hlorfenamin (Sinopen), hlorpiramin, meklozin i feniramin. - H2-ANTIHISTAMINICI su: cimetidin, ranitidin (Ranisan) i famotidin. ( dalji tekst se odnosi samo na H1-antihistaminike) Mehanizam djelovanja - H1-antihistaminici blokiraju H1-receptore, ne djeluju na oslobađanje histamina i nemaju suprotno djelovanje prema histaminu, pa prema tome ne mogu korigovati promjenu (leziju) koja je već nastala pod dejstvom histamina. (Nasuprot antihistaminicima adrenalin ima sposobnost da koriguje nastalu promjenu uzrokovanu histaminom). H1-antihistaminici ispoljavaju sljedeća dejstva: antiholinergičko, antiserotoninsko, lokalno anestetičko i depresivno dejstvo na centralni nervni sistem. Farmakološka dejstva - H1-antihistaminici antagonizuju dejstva histamina koja se odigravaju preko H1-receptora (osim sekrecije HCl koja je pod kotrolom H2-receptora). Centralni nervni sistem - H1-antihistaminici prouzrokuju sedaciju, zaustavljanvljaju nauzeju i povraćanje (kod kinetoze). Kod djece se depresija centralnog nervnog sistema uzrokovana H1-antihistaminicima može nastaviti stimulacijom centralnog nervnog sistema sa generalizovanim konvulzijama. Indikacije - urtikarija - alergijski rinitis (sezonska kijavica) - alergija prema lijekovima - kinetoza (u terapiji se koriste kombinacija H1-antihistaminika npr. prometazin i skopolamin). - Manierov sindrom (terapija ista kao kod kinetoze) i - anafilaktička reakcija (u terapij se koriste adrenalin - koriguje lezije koje su već nastale pod dejstvom oslobođenog histamina, antihistaminici - blokiraju dejstva histamina koji bi se mogao dalje osloboditi i glikokortikoidi djelom spriječavaju oslobađanje histamina). Neželjeni efekti - sedacija i pospanost udruženi sa vrtoglavicom i osjećajem umora (efekti ostaju nezapaženi ako se terapija antihistaminicima primjenjuje prije spavanja). Usljed antiholinergičkog djelovanja antihistaminika, kao neželjeni efekti javljaju se: suvoća usta, poremećaj vida, retencija urina, opstipacija i palpitacija. Neprijatna sedacija koja se javlja poslje uzimanja H1-antihistaminika dovela je do uvođenja antihistaminika druge generacije, a to su: terfenadin i astemizol. Njihova prednost je u tome što ne prouzrokuju depresiju centralnog nervnog sistema, međutim sami, a naručito u 24

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

kombinaciji sa dr. lijekovima (npr. ketokonazolom ili eritromicinom koji su inhibitori enzima koji učestvuju u metabolizmu antihistaminika i prouzrokuju povećanje koncentracije antihistaminika u krvi) mogu prouzrokovati produženje Q-T intervala u ECG-u i pojavu teških i letalnih aritmija tzv. “ torsade de pointes”.

AKUTNO TROVANJE ANTIHISTAMINICIMA Akutno trovanje je najčešće kod djece. Manifestuje se: stimulacijom centralnog nervnog sistema sa generalizovanim konvulzijama, posturalnom hipotenzijom i dr. sistemskim efektima koji često liče na trovanje atropinom. Terapija trovanja: simptomatska.

SEROTONIN / 5-hidroksitriptamin Biosinteza 5-hidroksitriptamina započinje dekarboksilacijom aminokiseline 5-hidroksitriptofana. Parahlorfenilalanin (pCPA) blokira triptofan hidroksilazu, a time i biosintezu serotonina. Najveći dio serotonina prisutnog u mozgu je u nucleus raphe (talamus, hipotalamus, mezencefalon). 5-hidroksitriptamin se razgrađuje pod dejstvom MAO, produkt razgradnje je 5-hidroksiindol-sirćetna kiselina (5-HIAA) koja se izlučuje putem bubrega. Farmakološka dejstva - Najvažnija dejstva serotonina izražena su kod bolesnika sa karcinoidnim tumorom-argentafini karcinoid koji luči veliku količinu serotonina u krv. Nervni sistem - Serotonin remeti neurotransmisiju (stimuliše ili inhibira oslobađanje neurotransmitera), stimuliše senzorne nervne završetke (bol, svrab). Pluća - Serotonin prouzrikuje bronhokonstrikciju. Kardiovaskularni sistem - Serotonin prouzrikuje vazokonstrikciju krvnih sudova, agregaciju trombocita. Gastrointestinalni trakt - Serotonin prouzrokuje kontrakciju glatkih mišića crijeva (povećava tonus i pojačava peristaltiku). Dejstva serotonina odigravaju se posredstvom SEROTONINSKIH / 5-HIDROKSITRIPTAMINSKIH RECEPTORA odn. 5-HT-receptora. Postoji više podgrupa serotoninskih receptora od 5-HT1 do 5-HT7. 5-HT1-receptori su heterogeni i dijele se na: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C i 5-HT1D. 5-HT1B i 5-HT1D se nalaze na cerebralnim i meningealnim krvnim sudovima i posreduju u nastajanju vazokonstrikcije.

25

RECEPTORI

LOKALIZACIJA

EFEKAT AKTIVACIJE

5-HT1

Mozak i periferna tkiva.

5-HT2

Mozak i periferna tkiva.

5-HT3

Autonomnim i senzornim nervnim završetcima ( pr. aferentna vlakna vagusa).

Inhibicija; smanjena konc. c-AMP-a; povećana sprovodljivost K. Inhibira oslobađanje neurotransmitera i uzrokuje relaksaciju glatkih mišića. Ekscitacija; povećano formiranje IP3 i DAG; smanjena sprovodlljivost K. Oslobađa neurotransmitere, uzrokuje kontrakciju glatkih mišića i agregaciju trombocita. Ekscitacija; povećana sprovodljivost katjona.

5-HT4

Centralni nervni sistem, mienterični pleksus i glatki mišići.

Ekscitacija; smanjena sprovodljivost K.

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SEROTONINSKI AGONISTI Selektivni agonisti 5-HT1A-receptora su: antianksiozni lijekovi - buspiron, gepiron i ipsaperon. Selektivni agonisti 5-HT1B- i 5-HT1D-receptora su: sumatriptan, naratriptan, rizatriptan i zolmitriptan. Svi ovi lijekovi se koriste u terapiji akutnog napada migrene. Neselektivan agonist ili parcijalni agonist 5-HT-receptora je dietilamid lizerginska kiselina (LSD), međutim postoje dokazi da na presinaptičke serotonergičke receptore LSD djeluje antagonistički, prouzrokujući na taj način inhibiciju oslobađanja 5-HT-a.

SUMATRIPTAN Sumatriptan je agonist za 5-HT1D-receptora. Indikacije - akutni napad migrene. Kontraindikacije - ishemijska bolest srca i Prinzmetalova angina. Neželjeni efekti - osjećaj trnjenja u mišićima, vrtoglavica, slabost mišića, osjećaj toplote po tijelu, bolovi u mišićima, a kod 5% liječenih bolesnika i bol u grudima.

Deksfenfluramin prouzrokuje oslobađanje serotonina i istovremeno inhibiše njegovo preuzimanje. U niskim koncentracijama stimuliše serotoninske receptore. Deksfenfluramin smanjuje apetit i djeluje anoreksogeno. Anoreksogeni efekt deksfenfluramina potpuno blokira metergolin (derivat iz ražne glavnice). Neželjeni efekti - glavobolja i nesanica, fatalne i nefatalne plućne hipertenzije.

SEROTONINSKI ANTAGONISTI / blokatori serotoninskih receptora Serotoninski antagonisti kompetitivnim mehanizmom blokiraju serotoninske / 5-HT-receptore. Antagonisti serotoninskih receptora su: ciproheptanid, ketanserin, ritanserin, odansetron, alosetron i granisetron. Antiserotoninsku aktivnost ispoljavaju i fenoksibenzamin i fenotiazini. CIPROHEPTANID - Blokator 5-HT- i histaminskih H1-receptore. On blokira sve efekte serotonina i histamina na glatke mišiće. Indikacije - manifestacije karcinoidnog tumora na glatkim mišićima, - sindrom koji se javlja poslje gastrektomije ili “dumping syndrome” i - urtikarija na hladnoću (urticariae e figore). KETANSERIN - Blokator 5-HT2- i alfa1-receptora. Blokira agregaciju trombocita, koja se dešava posredstvom 5-HT2receptora i snižava hipertenziju. RITANSERIN - Blokira 5-HT2-receptore, smanjuje formiranje tromboksana. ODANSETRON - Blokira 5-HT3-receptore koji se nalaze u aferentnim vlaknima vagusa i area postremi velikog mozga. Djeluje antiemetički - otklanja nauzeju i povraćanje koji se javljaju poslje primjene citostatika. Isto dejstvo ima i granisetron. ALOSETRON - Blokira 5-HT3-receptore. Indikacija - iritabilni kolon kod žena.

26

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Alkaloidi iz ražne glavnice

Ražna glavnica (Secale cornutum) i gljiva koja se u njoj razvija (Claviceps purpurea) su bogate biološki aktivnim materijama. Jezgro koje se nalazi u svim alkaloidima iz ražne glavnice je tetraciklični ergolin (odn. lizerginska kiselina). Alkaloidi iz ražne glavnice se djele na: - PRIRODNE ALKALOIDE su: ergotamin, ergometrin i ergotoksin. (Imaju osobinu da prouzrokuju vazokonstrikciju). - HIDRIRANE ALKALOIDE su: dihidroergotamin. - SINTETSKE DERIVATE ALKALOIDA to su: bromokriptin i dietilamid lizerginska kiselina (LSD). Mehanizam djelovanja - Alkaloidi iz ražne glavnice djeluju na: alfa-adrenoceptore, dopaminske receptore i 5-HTreceptore. Oni djeluju agonistički, parcijalno agonistički i antagonistički na alfa- i 5-HT-receptore, kao i agonistički na dopaminske receptore u centralnom nervnom sistemu.

ALKALOID ILI DERIVAT Ergotamin

ALFA-RECEPTOR

DOPAMINSKI RECEPTOR

Snažan agonist

SEROTONINSKI RECEPTOR Agonist i parcijalni antagonist Antagonist i parcijalni antagonist Antagonist

Snažan agonist

Snažan antagonist

Ergometrin

Antagonist i parcijalni antagonist Agonist Agonist

Bromokriptin

Antagonist

LSD

Stimulacija uterusa +++ +++

+

Farmakološka dejstva Centralni nervni sistem - LSD djeluje halucinogeno. Bromokriptin djelujući direktno agonistički na dopaminske receptore koči sekreciju prolaktina. Ergotamin i ergometrin kao parcijalni agonisti 5-HT-receptore djeluju antimigratorno. Glatki mišići krvnih sudova - Ergotamin u terapijskim dozama prouzrokuje produženu vazokonstrikciju (koja se samo djelimično može antagonizovati alfa-blokatorima). Visoke doze ergotamina prouzrokuje snažni i produženi vazospazam (koji se može suzbiti jedino natrijum-nitroprusidom). Uterus - Alkaloidi iz ražne glavnice prouzrokuju kontrakciju glatkih mišića uterusa. U vrlo malim dozama prouzrokuju ritmičke kontrakcije sa relaksacijama, veće doze redovno proizrokuju produženu kontrakturu. Indikacije - migrena (za zaustavljanje napada migrene u fazi prodromalnih simptoma (aure) koristi se ergotamin parenteralno, oralno, sublingvalno, rektalno u obliku supozitorija i inhalacija. Ne smije se prekoračiti doza od 6 mg za svaki pojedinačni napad, jer se efekti ponovljenih doza adiraju sa efektima već primjenjenih doza). - postpartalna krvarenja - hiperprolaktinemija - dijagnoza Prinzmetalove (varijantne) angine pektoris (uz pomoć ergotamina može se dijagnostikovati Prinzmetalova angina jer ergotamin prouzrokuje koronarnu vazokonstrikciju kod osoba sklonih napadima varijantne angine pektoris) i - senilna cerebralna isuficijencija. Kontraindikacije - trudnoća i indukcija porođaja, vaskularna oboljenja ekstremiteta, koronarna bolest, oštećenje jetre i miokarda. Neželjeni efekti - nauzeja, povraćanje, dijareja i bolovi u abdomenu. Najteži neželjeni efekti koji nastaju poslje dugotrajne primjene alkaloida su: začepljenje arterija i retroperitonealna fibroza.

27

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

TROVANJE ALAKALOIDIMA RAŽNE GLAVNICE / ergotizam Trovanje nastaje poslje dugotrajne primjene alkaloida glavnice ili poslje ishrane hljebom koji je pravljen od ražnog brašna kontaminiranog glavnicom. Glavni simptomi trovanja su snažan grč glatkih mišića krvnih sudova koji se manifestuje ishemijom tkiva ili organa. Trerapija trovanja: spora i.v. infuzija natrijum-nitroprusida. FARMAKOTERAPIJA MIGRENE Migrena se na osnovu kliničkih simptoma može podjeliti na: BLAGU MIGRENU

UMJERENU MIGRENU

Liječi se blagim analgeticima: aspirin, ibuprofen i naproksen ili analgetičkim kombinacijama. Svi ovi lijekovi se daju 3 do 4 puta dnevno. Liječi se kombinovanim analgeticima, sumatriptanom per os ili subcutano i alkaloidima ražne glavnice: ergotamin per os ili sublingvalno i dihidroergotamin parenteralno.

JAKU MIGRENU ( više od 3 napada u toku jednog mjeseca).

Liječi se sumatriptanom per os ili subcutano i alakloidima ražne glavnice i antiemeticima ( ukoliko u toku napada postoje nauzeja i/ili povraćanje). Po zaustavljnju napada primjenjuje se profilaktičko liječenje: tricikličnim antidepresivima ( amitriptilin, nortriptilin), serotoninskim antagonistima ( ciproheptanid), beta-blokatorima ( propranolol, timolol, metoprolol) i inhibitorima MAO ( fenelzin).

PURINI KAO MEDIJATORI ATP - Na periferiji vrši ulogu kotransmitera u adrenergičkim nervnim završetcima. ATP se deponuje u vezikulama adrenergičkih i holinergičkih neurona, kada se poslje njihove stimulacije oslobađa i prouzrokuje relaksaciju glatkih mišića crijeva. U centralnom nervno sistemu ATP djeluje kao klasičan transmiter sa brzim dejstvom. Oslobođeni ATP brzo se razgrađuje u ADP i adenozin. ADP - Nalazi se u sekretornim vezikulama trombocita. Poslje aktivacije trombocita ADP se oslobađa i prouzrokuje pojačanje agregacije trombocita. ADENOZIN - Adenozin je nukleotid, nalazi se u citosolu svih ćelija u slobodnom stanju, a prenosi se posredstvom membranskih transmitera. Farmakološka dejstva - Adenozin prouzrokuje sljedeće efekte: - vazodilataciju i sniženje arterijskog krvnog pritiska (aktivacijom A2-receptora), - inhibira agregaciju trombocita (aktivacijom A2-receptora), - smanjuje snagu srčane kontrakcije (aktivacijim A1-receptora) i blokira AV sprovođenje u srcu-antiaritmijski efekt, - prouzrokuje bronhokonstrikciju (aktivacijom A1-receptora), - pojačava oslobađanje medijatora iz mastocita, - doprinosi nastajanju anginoznog bola, - inhibira oslobađanje dr. neurotransmitera na periferiji i u centralnom nervnom sistemu, što se manifestuje smanjenjem motorne aktivnosti, depresijom disanja, sedacijom i umirenjem i - djeluje neuroprotektivno tokom cerebralne ishemije, tako što inhibira oslobađanje glutamata. Mehanizam djelovanja - Adenozin inhibiše cAMP-om ulazak Ca u ćeliju, a povećava propustljivost membrane za K. Indikacije - paroksizmalna supraventrikularna tahikardija i - ventrikulrna tahikardija. Neželjeni efekti - crvenilo lica, osjećaj paljenja u grudima, glavobolja i nauzeja, hipotenzija i parestezija. Interakcije - Dipiridamol blokira preuzimanje adenozina i potencira njegovo djelovanje. Teofilin blokira adenozinske A1-receptore i inhibira djelovanje adenozina.

28

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FARMAKOLOGIJA CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA

29

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Najvažniji poremećaji afekta manifestuju se kao manija i depresija. U depresiji postoji deficit noradrenalina na adrenergičkim receptorima u centralnom nervnom sistemu. U maniji postoji višak noradrenalina na adrenergičkim receptorima u centralnom nervnom sistemu. Manija se karakteriše: hiperaktivnošću, nekontrolisanim mislima i govorom, kao i disforijom. U terapiji manije koriste se antipsihotici i litijum. Depresija se karakteriše: osjećajem beskrajne tuge, pesimističkom zabrinutošću, samooptuživanjem, samoubilačkim tendencijama, nesanicom, anoreksijom i psihičkim usporenjem. U terapiji depresije koriste se antidepresivi.

Antipsihotički lijekovi / antipsihotici

UVOD - Simptomi shizofrenije nastaju zbog pojačane sinteze i oslobađanja dopamina na presinapsama ili povećane osjetljivosti postsinaptičkih receptora odn. kod shizofrenije je izražena dopaminergička aktivnost u velikom mozgu. Glavni metabolit dopamina je homovanilinska kiselina (HVA). Antipsihotici su lijekovi koji se koriste u terapiji shizofrenije i drugih agitiranih psihoza. Antipsihotici se mogu podjeliti na sljedeće grupe: - DERIVATI FENOTIAZINA su: hlorpromazin, flufenazin, levopromazin, tioridazin i trifluperazin. - DERIVATI TIOKSANTENA su: hlorprotiksen, klopentiksol i flupentiksol. - DERIVATI BUTIROFENONA su: haloperidol, droperidol i penfluridol. - ATIPIČNI ANTIPSIHOTICI su: klozapin, olanzapin, risperidon, ziprazindon, molindon i pimozid. Mehanizam djelovanja (zajednički za sve grupe antipsihotika) - Antipsihotički lijekovi blokiraju stereoselektivno dopaminske odn. D2-receptore u centralnom nervnom sistemu. Zbog toga su nazvani i dopaminski antagonisti. Svi antipsihotici u početku liječenja prouzrokuju povećanje koncentracije homovanilinske kiseline (HVA) u likvoru, plazmi i urinu. Sa produženim liječenjem, poslje 2-3 nedelje, nivo HVA se smanjuje do normalnih, pa i ispod normalnih vrijednosti. (Oba efekta se objašnjavaju time što u samom početku blokade receptora nastaje pojačana sinteza i promet dopamina. Poslje dužeg liječenja količina dopamina je toliko povećana na nivou sinapse da pokreće mehanizam negativne povratne sprege čime se inhibira dalja sinteza dopamina i stvaranje njegovih metabolita).

FENOTIAZINI Predstavnici - su: hlorpromazin (tipičan predstavnik), flufenazin (Moditen ili Metoten), levopromazin, tioridazin i trifluperazin. Farmakološka dejstva - Najvažnija dejstva fenotiazina su: Antipsihotička dejstva - Fenotiazini prouzrokuju neuroleptički sindrom koji se manifestuje: emocionalnim umirenjem, psihomotornim usporenjem i indiferentnosti prema okolini. Istovremeno prigušuju paranoidne ideje, strah, agitiranost, a smanjuju intenzitet iluzija i halucinacija kod shizofrenije. Kod psihički zdravih osoba prouzrokuju diforiju i poremećaj intelektualnih funkcija. Diskinetička dejstva - Fenotiazini prouzrokuju distoničke poremećaje: akatizija-motorni nemir (nije anksioznost ili agitiranost) “pacijenta ne drži mjesto”, akutna distonija (bolni spazmi mišića jezika, lica, vrata i leđa) i ekstrapiramidni sindrom (bradikinezija, rigiditet, tremor). Antiadrenergička i antiholinergička dejstva - Fenotiazini prouzrokuju holinergičke efekte: suvoća usta, opstipacija, retencija urina, poremećaj vida i posturalnu hipotenziju koju prouzrokuje hlorpromazin blokadom alfa-adrenergičkih receptora. Antiemetičko dejstvo - Fenotiazini zaustavljaju nauzeju i povraćanje blokadom dopaminskih receptora u produženoj moždini. Termoregulatorno dejstvo - Fenotiazini blokiraju procese centralne termoregulacije, pa u predjelu umjerene klime prouzrokuju hipotermiju, a u tropskim predjelima hipertermiju. Endokrinološka dejstva - Fenotiazini prouzrokuju povećanje koncentracije prolaktina i izazivaju galaktoreju. 30

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - djele se na: Psihijatrijske indikacije - shizofrenija - shizoafektivni poremećaji - manične epizode bipolarnih afektivnih poremećaja - Tourett-ov sindrom i - poremećaji ponašanja u senilnoj demeciji kod Alchajmerove bolesti. Nepsihijatrijske indikacije - nauzeja (hyperemesis gravidarum, bolest zračenja, uremija) - pruritus ili svrab (neki fenotiazini npr. prometazin blokiraju H1-receptore) i - neuroleptanalgezija (koristi se droperidol i fentanil). Kontraindikacije - u terapiji apstinencijalnih sindroma i terapiji anksioznih stanja. Neželjeni efekti - ekstrapiramidni sindrom, tardivna diskinezija (manifestuje se oro-facijalnom diskinezijom, horeoatetozom i distonijom. Nastaje zbog ushodne regulacije dopaminskih receptora koja nastaje zbog njihove dugotrajne blokade fenotiazinima. Poželjno je daljnju terapiju nastaviti klozapinom.), somnolencija, letargija, ortostatska hipotenzija i krvne diskrazije - leukopenija, eozinofilija i agranulocitoza (agranulocitoza koja može biti fatalna, javlja se kod 2% liječenih bolesnika klozapinom. Zbog toga je obavezna nedeljna kontrola krvne slike kod bolesnika koji se liječe klozapinom). Interakcije - Fenotiazini djeluju aditivno sa svim lijekovima koji deprimiraju centralni nervni sistem kao što su opšti anestetici, hipnotici, sedativi, analgetici i etanol. Fenotiazini antagonizuju antihipertenzivno djelovanje gvanetidina, klonidina, betanidina itd.

TIOKSANTENI Predstavnici – su: hlorprotiksen, klopentiksol i flupentiksol. (sve drugo je isto kao kod fenotiazina).

BUTIROFENONI Predstavnici - su: haloperidol, droperidol i penfluridol. Farmakološka dejstva Antipsihotička dejstva - Butirofenoni prouzrokuju neuroleptički sindrom koji se manifestuje: emocionalnim umirenjem, psihomotornim usporenjem i indiferentnosti prema okolini. Antiemetičko dejatvo - Butirofenoni zaustavljaju nauzeju i povraćanje blokadom dopaminskih receptora u produženoj moždini. Indikacije - shizofrenija - manične epizode bipolarnih afektivnih poremećaja - organske psihoze i - neuroleptanalgezija. Neželjeni efekti - ekstrapiramidni sindrom, oštećenje jetre i depresija koštane srži. Interakcije - Butirofenoni djeluju aditivno sa svim lijekovima koji deprimiraju centralni nervni sistem kao što su opšti anestetici, hipnotici, sedativi, analgetici i etanol.

ATIPIČNI ANTIPSIHOTICI / ostali derivati sa raznovrsnom strukturom Predstavnici - su: klozapin (Leponex), olanzapin, risperidon, ziprazindon, molindon i pimozid. KLOZAPIN - Djeluje na D4-, 5-HT2- i alfa1- i H1-receptore jače nego na D1 i D2-receptore. RISPERIDON - Podjednako je aktivan na D2- i 5-HT2- receptorima. OLANZAPIN - Jače djeluje na 5-HT2-receptore nego na D1-, D2 i alfa-receptore. 31

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Od novih antipsihotika prednost ima klozapin. Klozapin postiže antipsihotičko djelovanje, a pri tome ne uzrokuje ekstrapiramidni neželjeni efekat. Koristi se kod bolesnika koji su duže liječeni fenotiazinima i kod kojih se razvila tardivna diskinezija. Neželjeni efekti (odnosi se na klozapin) - groznica, sedacija, leukopenija, dobijanje na težini-gojenje i konvulzije. Svi atipični antipsihotici kao neželjeni efekat mogu prouzrokovati hiperglikemiju (zbog oštećenja funkcije pankreasa usljed direktnog djelovanja lijekova ili zbog predhodnog povećanja tjelesne mase). Kontraindikacije - kod starijih bolesnika sa psihozom koja je povezana sa demencijom, jer povećavaju mortalitet kod ovih osoba.

32

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lijekovi za stabilizaciju raspoloženja Predstavnici - su: litijum, karbamazepin, valproinska kiselina i klonazepam.

LITIJUM Koristi se kao litijum-karbonat. Mehanizam djelovanja - Litijum djeluje na funkciju neurotransmitera - smanjuje aktivnost adrenergičkog sistema koji je inače pojačan u maniji, na način da ubrzava presinaptičku razgradnju kateholamina, inhibiše njihovo oslobađanje u sinapi i smanjuje osjetljivost postsinaptočkih receptora. Litijum mjenja funkciju jona Na, K, Mg i Ca (koji utiču na presinaptičku i postinaptičku regulaciju neurotransmisije) i mjenja permeabilnost ćelijske membrane. Ca i Mg su bitni za stabilnost ćelijske membrane, zamjena Ca ili Mg litijumom povećava se permeabilnost ćelijske membrane. U ekstracelularnoj tečnosti slično K i stimulacijom Na-K-pumpe uzrokuje izlazak Na iz ćelije. Litijum blokira metabolizam inozitol-fosfata kao posljedica smanjuje se sinteza IP3 i DAG i mobilizacija Ca iz intracelularnih smanjuje se sinteza IP3 i DAG i mobilizacija Ca iz intracelularnih depoa, nema aktivacije proteinske kinaze i produkcije proteina koji su od značaja za dugotrajnu stabilizaciju afekta.

SLIKA - Uticaj litijuma na metabolizam inozitol-trifosfata ( IP3).

Farmakokinetika - Litijum-karbonat se potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, dobro se raspoređuje po svim tjelesnim tečnostima, manja količina se deponuje u kostima i ne veže se za proteine plazme. Terapijska širina litijuma je mala !!! Farmakološka dejstva Antimanijsko djelovanje - Litijum smanjuje epizode manije kod bolesnika sa manično-depresivnom psihozom, takođe stabilizuje afektivne oscilacije koje postoje u psihozama. (Terapijski efekat nastaje poslje 7-14 dana liječenja). Indikacije - manične faze bipolarne psihoze (manično-depresivene) - shizoafektivni poremećaji i - alkoholizam ukoliko se u njemu smjenjuju manija i depresija. Neželjeni efekti - tremor, ataksija, dizartrija, depresija funkcije tiroideje, polidipsija i poliurija, nefrogeni diabetes insipidus. TROVANJE LITIJUMOM sreće se kod novorođenčadi majki-doilja koje se liječe litijum-karbonatom. Litijum lako prelazi u mlijeko u kojima dostiže koncentacije do ½ onih u plazmi. Znaci toksičnosti litijumom su: letargija, cijanoza, poremećaj refleksa i hepatomegalija. Terapija trovanja litijum-karbonatom: ispiranje želuca, laksantne soli i hemodijaliza. Interakcije - Oralni diuretici - tiazidi i nesteroidni antiinflamatorni lijekovi smanjuju renalni klirens litijuma za 25%.

KARBAMAZEPIN - je antiepileptik. Može se koristiti u profilaktičke svrhe, u terapiji maničnih stanja sam kao zamjena za litijum ili u kombinaciji sa litijumom. Karbamazepin ne uzrokuje krvne diskrazije kao neželjeni efekt kad se koristi u terapiji manije, međutim krvne diskrazije se javljaju kao neželjeni efekt kad se karbamazepin koristi kao antiepileptik.

VALPROINSKA KISELINA - je lijek prve linije u terapiji manije, može se koristiti i u profilaktičke svrhe. Kombinuje se sa litijumom.

KLONAZEPAM - je GABA-mimetički antikonvulziv. 33

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antidepresivni lijekovi

Antidepresivni lijekovi se koriste u terapiji depresivnih psihoza. Najvažniji antidepresivi su: - TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI - HETEROCIKLICI, ANTIDEPRESIVI DRUGE I TREĆE GENERACIJE - SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA - INHIBITORI MONO-AMINO-OKSIDAZE (MAO)

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI Predstavnici - su: amitriptilin, protriptilin, imipramin, hlorimipramin i doksepin. Mehanizam djelovanja - Antidepresivi blokiraju preuzimanje amina (kateholamina i serotonina) u nervne završetke u mozgu i produžavaju njihovo djelovanje na receptore. Ovaj proces je poznat kao prekidač aminske neurotransmisije (off switch). Isti efekt antidepresivi postižu i nishodnom regulacijom beta- i 5-HT2-receptora. Blokada preuzimanja kateholamina nastaje odmah po započinjanju terapije, ali se povoljni terapijski efekti mogu zapaziti tek poslje dvije do tri nedelje liječenja, što se podudara sa nishodnom regulacijom beta- i 5-HT2-receptora koju uzrokuju antidepresivi. Triciklični antidepresivi prevashodno inhibiraju preuzimanje noradrenalina, dok antidepresivi druge generacije pretežno inhibišu preuzimanje serotonina. Farmakološka dejstva - Kod bolesnika sa depresijom triciklični antidepresivi poboljšavaju raspoloženje, otklanjaju strah i smanjuju ili gase depresivne misli. Kod zdrave normalne osobe triciklični antidepresivi prouzrokuju sanjivost i antiholinergičke efekte (sušenje usta, opstipaciju, retenciju urina, poremećaj vida). Amitriptilin ima najjače izražena antiholinergička svojstva, dok trazodon prouzrokuje vrlo blaga. U kardiovaskularnom sistemu - Triciklični antidepresivi potenciraju djelovanje cirkulišućih kateholamina, što se manifestuje aritmijama, palpitacijom, tahikardijom i ortostatkom hipotenzijom. Indikacije - endogena depresija - enuresis nocturna (zahvaljujući antiholinergičkom djelovanju antidepresiva). - hronična bol - napadi paničnog straha - obsesivno-kompulsivni poremećaji i - bulimija (koristi se fluoksetin). Kontraindikacije - glaukom, adenom prostate, organska ili lijekovima izazvana depresija velikog mozga. Neželjeni efekti - sedacija, suvoća usta, opstipacija, paraliza akomodacije, retencija urina, dobijanje na tjelesnoj težinigojenje, paralitički ileus, palpitacija, tahikardija, ortostatska hipotenzija, konfuzija i hipomanija.

HETEROCIKLICI, DRUGA I TREĆA GENERACIJA ANTIDEPRESIVA Predstavnici - su: maprotilin, trazodon, bupropion, nefazodon i noviji antidepresivi mianserin. Mehanizam djelovanja - Lijekovi iz ove grupe imaju raznolik mehanizam djelovanja. Neki lijekovi iz ove grupe prouzrokuju nishodnu regulaciju aminskih receptora u centralnom nervnom sistemu, što dovodi do smanjivanja broja i aktivnosti ovih receptora. Drugi opet u noradrenergičkim putevima deprimiraju presinaptičke alfa2-receptore i postsinaptičke betaadrenergičke receptore.

34

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SLIKA - Moguća mjesta djelovanja antidepresivnih lijekova. Antidepresivi blokiraju preuzimanje amina (kateholamina i serotonina) u nervene završetke u mozgu i produžavaju njihovo djelovanje na receptore. Inhibicija enzima MAO povećava presinapričke depoe amina u mozgu. Blokada presinapričkih alfa2-receptora koči povratni inhibitorni mehanizam sinteze noradrenalina iz spresinapričkih adrenergičkih vlakana.

MIANSERIN Mianserin ispoljava antiserotoninska, antihistaminska i antidepresivna dejstva. Mehanizam djelovanja - Mianserin blokira presinaptičke alfa2-receptore i ovim mehanizmom povećava promet noradrenalina u mozgu. Mianserin prouzrokuje nishodnu regulaciju adrenergičkih i serotoninskih receptora u mozgu. Indikacije - endogena i reaktivna depresija i - involutivna melanholija (kasna depresija). Neželjeni efekti - pospanost, glavobolja, vrtoglavica, tremor, znojenje, salivacija i povraćanje.

MAPROTILIN - poslje velikih doza prouzrokuje konvulzije. TRAZODON - prouzrokuje prekomjernu sedaciju. SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA Predstavnici - su: fluoksetin (Prozac) i fluvoksamin. Selektivno inhibišu preuzimanje serotonina u presinaptičke nervne završetke, prouzrokuju nishodnu regulaciju 5-HTreceptora u centralnom nervnom sistemu. Indikacije - epizode velike depresije (Epizoda postoji ako postoje 4 od 8 klasičnih simptoma depresije: psihomotorna usporenost ili agitiranost, gubitak iteresovanja za svakodnevne životne sadržaje, osjećaj krivice, beznađa i bezvijednosti, usporeno mišljenje, otežana koncentracija, suicidne ideje, poremećaj apetita i poremećaj spavanja). Oni su postali lijekovi prvog izbora za terapiju teške depresije kod potencijalno suicidnih bolesnika. Neželjeni efekti - nauzeja, povraćanje, dijareja, nervoza, anksioznost, tremor. 35

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

INHIBITORI MONO-AMINO-OKSIDAZE (MAO) Mono-amino-oksidaza A (MAO-A) je enzim koji primarno razgrađuje noradrenalin, serotonin i tiramin. Mono-amino-oksidaza B (MAO-B) je enzim koji primarno razgrađuje dopamin. Prema tome u terapiji depresije pozitivan terapijski efekt imaju lijekovi koji selektivno blokiraju MAO-A enzim i time inhibiraju razgradnju noradrenalina i serotonina i povećavaju njihove depoe u mozgu. Predstavnici – Inhibitori MAO su: moklobemid i selegilin.

MOKLOBEMID Moklobemid je reverzibilni inhibitor MAO-A enzima, sa kratkim dejstvom. Moklobemid ne pokazuje interakciju sa tiraminom iz hrane (sir, kvasac, pivo) i ne uzrokuje hipertenzivnu reakciju kao neželjeni efekt odn. u žargonu nazvan “cheese effect”. Indikacije - depresivana stanja (“atipične depresije” sa izraženom anksioznošću, fobičnim karakteristikama i hipohondrijom). Neželjeni efekti - vrtoglavica, nauzeja, povraćanje, dijareja, sušenje usta, zamor i anksioznost. Kontraindikacije - konfuzna stanja u psihijatriji i preosjetljivost na moklobemid.

SELEGILIN Selegilin je antiparkinsonik, ali pokazuje i antidepresivno djelovanje. Selegilin je selektivni inhibitor MAO-B enzima, ali u dozi iznad 10 mg selektivnost se gubi i on djeluje i na MAO-A enzim. Prednost selegilina je u tome što ne pokazuje interakciju sa tiraminom iz hrane. Prema tome bolesnik koji se liječi selegilinom može bez opasnosti da jede sir. Nezgodna osobina selegilina je što u organizmu može biti transformisan u metabolit koji djeluje slično kao amfetamin. Indikacije - Morbus Parkinson.

PREDOZIRANJE I AKUTNO TROVANJE ANTIDEPRESIVIMA Simptomi predoziranja nastaju ako ljekar ili sam bolesnik (sa izraženom tendencijom ka samoubistvu) poveća dnevnu dozu do stepena kada se pojavljuju teži neželjeni efekti. PREDOZIRANJE ILI TROVANJE TRICIKLICIMA - manifestuje se: agitiranošću ili delirijumom, neuromišićnom prenadraženošću i grčevima, hipertermijom, paralizom crijeva i mokraćne bešike, poremećajima srčanog ritma, depresijom disanja i komom (ponekad sa metaboličkom acidozom). Terapija trovanja: lidokain, propranolol i fenitoin (u cilju otklanjanja aritmija), uspostaviti acido-baznu ravnotežu (i.v. primjenom natrijum-hidrokarbonata i K). PREDOZIRANJE HETEROCIKLICIMA - Predoziranje amoksapina se manifestuje: simptomom neurotoksičnosti i grčevima, a predoziranje maprotilina prouzrokuje simptome kardiotoksičnosti i grčeve. TROVANJE MAO-INHIBITORIMA - manifestuje se: agitiranošću ili delirijumom, neuromišićnom prenadraženošću, grčevima, hipertermijom i šokom. Terapija trovanja: simptomatska. PREDOZIRANJE SELEKTIVNIM INHIBITORIMA PREUZIMANJA SEROTONINA - Sami lijekovi iz ove grupe prouzrokuju manje neželjenih efekata nego triciklici i heterociklici. Međutim opasna farmakodinamska interakcija nastupa ako se fluoksetin primjeni u vrijeme kada se bolesnik već liječi MAO-inhibitorima, čime se dodatno povećava količina monoamina ( pr. serotonina) u mozgu i kod bolesnika se razvija SEROTONINSKI SINDROM. Sindrom se manifestuje: hipertermijom, rigiditetom skeletnih mišića, mioklonusom, neurološkim simptomima...

36

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Sedativi ( anksiolitici) i hipnotici

SEDATIVI / ANKSIOLOTICI smanjuju anksioznost i prouzrokuju umirenje, a da pri tome ne mjenjaju mentalne i motorne funkcije centralnog nervnog sistema. HIPNOTICI prouzrokuju pospanost, a zatim san i održavanje stanja sna. Sedativi i hipnotici se djele na: - BARBITURATE to su: fenobarbiton, tiopenton, metilfenobarbiton, ciklobarbiton i vinilbarbiton. - BENZODIAZEPINE to su: hlordiazepoksid je prvi lijek iz ove grupe od koga su izvedeni i sintetisani i dr. lijekovi, među kojima su najvažniji: diazepam (Bensedin), oksazepam, lorazepam, bromazepam (Lexilium), alprazolam (Xanax, Zaxan), midazolam, triazolam... - OSTALE SEDATIVE I HIPNOTIKE su: hloral-hidrat, glutetimid, bromidi itd.

ODNOS IZMEĐU DOZE I EFEKTA KOD BENZODIAZEPINA I BARBITURATA Sedacija

san ( hipnotički efekt)

opšta anestezija

koma

smrt

Kod barbiturata je odnos doze i efekta pravolinijski, a kod benzodiazepina se poslje postizanja hipnotičkog efekta linija zaobljuje odn. kod benzodiazepina čak i značajno povišenje doze poslje postizanja hipnotičkog efekta ne proizrokuje opštu anesteziju i komu. Benzodiazepini imaju širu granicu sigurnosti i koriste se za izazivanje sedacije i hipnotičkog efekta. Brabiturati se isključivo koriste kao antiepileptici i intravenski opšti anestetici.

SLIKA - Razlika u odnosu doze i efekta između barbiturata i benzodiazepina.

37

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Mehanozam djelovanja U presinaptičkim nervnim završetcima GABA se sintetiše iz glutamata pod dejstvom dekarboksilaze glutaminske kiseline (GAD). Depolarizacijom membrane presinaptičkog nervnog završetka oslobađa se Ca iz svojih depoa i prouzrokuje egzocitozu GABA u sinaptičku pukotinu. Na postinaptičkoj membrani se nalazi GABA-A receptorski kompleks, vezivanje GABA za ovaj receptor prouzrokuje otvaranje Cl-kanala i ulazak hloridnog jona iz ekstacelularnog prostora u intraneuronski prostor. Ovo prouzrokuje hiperpolarizaciju membrane odn. generisanje inhibitornog postsinaptičkog potencijala (IPSP) i inhibiciju električne aktivnosti neurona. Benzodiazepini i barbiturati se kao i GABA vežu za GABA-A receptorski kompleks, omogućavaju ulazak hloridnih jona i hiperpolarizaciju postsinaptičke membrane. Ovi lijekovi, dakle potenciraju i olakšavaju GABA-ergičku neurohumoralnu transmisiju u centralnom nervnom sistemu. Razlika između benzodiazepina i barbiturata je u tome što benzodiazepini povećavaju frekvenciju otvaranja Cl-kanala (odn. olakšavaju dejstvo GABA), a barbiturati povećavaju dužinu trajanja otvorenosti Cl-kanala (odn. potenciraju GABAergičku inhibiciju). U svom dejstvu barbiturati su manje selektivni od benzodiazepina jer deprimiraju i dejstva ekscitatornih transmitera.

SLIKA - Prikaz dejstva GABA na postsinaptičkim inhibitornim sinapsama.

LIGANDI KOJI SE VEZUJU NA BENZODIAZEPINSKE RECEPTORE Postoje tri tipa supstanci koje se vezuju za benzodiazepinski receptor, to su: - AGONISTI to su svi derivati benzodiazepina koji aktiviraju receptor i djeluju anksiolitički, sedativno i antikonvulzivno. - ANTAGONISTI predstavnik je flumazenil koji blokira dejstvo benzodiazepina, ali ne utiče na dejstva barbiturata, meprobamata i etanola. - INVERZNI AGONISTI predstavnici su beta-karbolini koji blokiraju dejstvo benzodiazepina, ali istovremeno sami po sebi prouzrokuju anksioznost i konvulzije. Farmakološka dejstva - Benzodiazepini ispoljavaju sljedeća dejstva: Anksiolitičko dejstvo - Benzodiazepini otklanjaju psihičku prenapregnutost, anksioznost i strah. U dozama koje djeluju anksiolitički, benzodiazepini prouzrokuju anterogradnu amneziju - nesposobnost bolesnika da se sjeti događaja koji su se zbili dok je bio pod dejstvom lijeka. Sedativno dejstvo - Relativno male doze benzodiazepina prouzrokuju sedaciju (umirenje). Poslje većih doza benzodiazepini prouzrokuju san. Svi sedativi i hipnotici djeluju na fazu spavanja na sljedeći način: - skraćuju latentno vrijeme uspavljivanja, - produžuju trajanje NON-REM faze spavanja (to je druga faza spavanja), - skraćuju trajanje REM faze spavanja i - skraćuju ukupno trajanje sporotalasnog spavanja. 38

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Naglo prekidanje unošenja hipnotičkih lijekova može prouzrokovati odbojno povećanje u trajanju i učestalosti REM faze spavanja (“rebound effect”). Anestetičko dejstvo - Veće doze barbiturata prouzrokuju opštu anesteziju. Neki benzodiazepini, posebno diazepam i midazolam se koriste kao intravenski anestetici. Svi benzodiazepini u terapijskim dozama prouzrokuju blagu relaksaciju skeletnih mišića. U dovoljno velikim dozama ovi lijekovi deprimiraju neuromišićne spojnice. Antikonvulzivno dejstvo - Benzodiazepini i barbiturati se koriste i u terapiji epilepsije (kasnije će biti opisano). Disanje i krvotok - Hipnotičke doze barbiturata ne djeluju na srce i krvotok. Velike doze barbiturata uzrokuju hipotenziju i smanjuju osjetljivost respiratornog centra prema ugljen-dioksidu, međutim ne djeluju na hemioreceptore koji reaguju na nedostatak kiseonika i održavaju disanje u hipoksičkim uslovima. U takvim stanjima terapijska primjena kiseonika je kontraindikovana, jer bi otklonila anoksički stimulus i zaustavila disanje. Farmakokinetika - Benzodiazepini se vezuju za proteine plazme u visokom procentu (85-95 %). Zajednički metabolit većeg broja benzodiazepina je nordiazepam (N-desmetildiazepam) koji je farmakološki aktivan. Lorazepam je jedini benzodiazepam koji se direktno konjuguje i ne stvara aktivne metabolite. Prema poluvremenu eliminacije benzodiazepini se klasifikuju na: - benzodiazepine sa kratkim poluvemenom eliminacije (6-20 sati), to su: oksazepam, lorazepam, alprazolam. - benzodiazepine sa srednjim poluvemenom eliminacije (20-40 sati), to su: diazepam, hlordiazepoksid. - benzodiazepini sa dugim poluvremenom eliminacije (preko 40 sati), to su: hlorazepat, prazepam. Dugo biološko poluvrijeme benzodiazepina može biti razlog nastajanju kumulacije pri dugotrajnom liječenju. Izraz ove kumulacije je prekomjerna pospanost. Fenobarbiton je snažan induktor mikrozomnih enzima jetre, čime ubrzava kako svoju sopstvenu biotransformaciju (autoindukcija), tako i biotransformaciju drugih lijekova (heteroindukcija). Alkalizovanje urina ubrzava eliminaciju fenobarbitona urinom. Indikacije - anksiozna stanja - panično-fobični sindrom, agorofobije (primjenjuje se alprazolam) - posttraumatski šok - nesanica - apstinencijalni sindrom (koji se javlja u toku liječenja zavisnosti od etanola i lijekova) - u terapiji epilepsije i zaustavljanja status epilepticus-a (za zaustavljanje konvulzija koristi se diazepam) - u preanestetičkoj pripremi bolesnika (u cilju izazivanja sedacije) i - neuroleptanalgezija (u cilju izazivanja mišićne relaksacije, kombinuju se diazepam, fentanil i droperidol).

FARMAKOTERAPIJA NESANICE U liječenju nesanice u početku se pribjegava nefarmakološkim mjerama: promjena stila života, promjena načina ishrane, fizička aktivnost itd. Ako neferamakološke mjere ne dovedu do poboljšanja onda se pribjegava primjeni lijekova odn. farmakoterapiji. Od lijekova se koriste: benzodiazepini sa kratkim biološkim poluvremenom (alprazolam, lorazepam i triazolam) koji imaju prednost jer osiguravaju hipnotički efekt, a ne mjenjaju kognitivnu sposobnost pacijenta u toku dana i noviji lijekovi kao što su zolpidem i zopiklon. Međutim, kod osoba sa izraženom anksioznošću u toku dana poželjna je primjena benzodiazepina sa dugim biološkim poluvremenom pr. diazepam. Novi lijekovi u terapiji nesanice su: buspiron, ipsapiron i gepiron. Buspiron djeluje na 5-HT1A-receptore i pokazuje i anksiolitičko dejstvo.

Kontraindikacije - psihoze, apsolutna kontraindikacija za primjenu benzodiazepina je Miastenia gravis. Neželjeni efekti - prekomjerna pospanost. Neželjeni efekti koji se javljaju u toku terapije nesnice su: osjećaj umora, poremećaj koordinacije mišića, poremećaj psihomotornih funkcija i konfuzija. Ovi efekti se viđaju samo ako se maksimalne koncentracije lijeka dostižu tokom dana, ako se lijek uzima uveče ovi neželjeni efekti prolaze ne zapaženo.

39

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Prema benzodiazepinima se razvija TOLERANCIJA, FIZIČKA I PSIHIČKA ZAVISNOST. Tolerancija je ukrštena i obuhvata sve benzodiazepine i alkohol. Fizička zavisnost od benzodiazepina se razvija ako se ovi lijekovi uzimaju duže vrijeme u velikim dozama. Dokaz o postojanju fizičke zavisnosti je pojava apstinencijalnog sindroma prilikom naglog prekida terapije benzodiazepinima. Apstinencijalni sindrom se manifestuje: nervozom, strahom, disforijom, razdražljivošću, nesanicom, gubitkom apetita, tremorom, grčevima mišića, parestezijom, tahikardijom, ortostatkom hipotenzijom, konfuzno delirantnim stanjem i vidnim halucinacijama. Razvoj fizičke zavisnosti je brži kod benzodiazepina sa kraćim dejstvom (lorazepam, alprazolam). Psihička zavisnost se razvija kod bolesnika koji pokazuju morbidan strah. U takvim stanjima bolesnici nastavljaju da uzimaju benzodiazepine iz straha da im se tegobe ne ponove. Terapija psihičke zavisnosti je postepeno oduzimanje lijeka. Interakcije - Posebno je opasna interakcija između benzodiazepina i etanola (alkohola), koja dovodi do depresije disanja i smrti. Razlog za ovo je dvostruk: alkohol i benzodiazepini su depresori centralnog nervnog sistema, pa su im dejstva aditivna, drugi razlog je što se oba lijeka metabolišu posredstvom istog mikrozomnog enzimskog sistema, inhibiraju jedan drugome metabolizam usljed čega dolazi do produženja njihovog farmakološkog dejstva. Uznemirena osoba pod dejstvom alkohola ne smije se smirivati benzodiazepinima i obrnuto osoba koja se liječi benzodiazepinima ne smije uzimati alkohol !!! Barbiturati su induktori mikrozomnih enzima jetre, npr. ubrzavaju metabolizam oralnih antikoagulantnih lijekova i dr. lijekova (st.200 u opštoj farmakologiji). Benzodiazepini djeluju aditivno sa opioidima, antikonvulzivima, fenotiazinima i antidepresivima (tricikličnim i MAOinhibitorima).

ANTAGONISTI BENZODIAZEPINA FLUMAZENIL (Anexate) Flumazenil blokira centralne efekte benzodiazepina, a da pri tome ne utiče na djestvo barbiturata, etanola, opioida i opštih anestetika. Poslje i.v. primjene flumazenil djeluje brzo, ali mu je biološko poluvrijeme veoma kratko (0.7 do 1.3 sata). Pošto većina benzodiazepina ima duže biološko poluvrijeme u praksi je neophodno da se terapijske doze flumazenila ponavljaju. Flumazenil se primjenjuje u obliku spore i.v. infuzije. Neželjeni efekti - uznemirenost, konfuznost, vrtoglavica i nauzeja.

40

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Opšti anestetici UVOD - Hirurška anestezija može biti: opšta anestezija i lokalna anestezija. U opštoj anesteziji bolesnik se dovodi u duboko besvjesno stanje u kojem postoji analgezija, arefleksija i atonija skeletnih mišića. U stanje opšte anestezije pacijen se dovodi kombinovanom primjenom više lijekova, gdje se koriste optimalne karakteristike svakog lijeka posebno, na taj način se uspostavja tzv. balansirana anestezija u kojoj su stvoreni optimalni uslovi za rad hirurga uz minimalnu opasnost po bolesnika. Opšta anestezija se postiže na dva načina: - udisanjem anestetičkih para i gasova (npr. halotana ili azotnog oksidula) tzv. inhalaciona anestezija i - intravenskim ubrizgavanjem lijekova (npr. tiopentona, ketamina) tzv. intravenska anestezija. U lokalnoj anesteziji se primjenom lijekova prouzrokuje neosjetljivost (odsustvo bola) samo u ograničenom dijelu tijela u kome se izvodi hirurški zahvat, pri tome je potpuno očuvana svijest bolesnika.

INHALACIONA OPŠTA ANESTEZIJA Za izvođenje opšte inhalacione anestezije koriste se: azotni oksidul, halotan, enfluran i izofluran. Po hemijskom sastavu sve isparljive tečnosti i gasovi mogu se podjeliti na: - halogenovane ugljovodonike predstavnik halotan i - anestetičke gasove predstavnik azotni oksidul (N2O). Koncentracija gasova u tečnosti direktno je proporcionalna parcijalnom pritisku gasa ( Henrijev zakon). Kada se postigne ravnoteža, parcijalni pritisak gasa u tečnoj i gasnoj fazi se izjednačava. FAKTORI KOJI REGULIŠU BRZINU RESORPCIJE GASA ILI PARE U PLUĆIMA su: - koncentracija anestetika u mješavini gasova koje bolesnik udiše - ukoliko je koncentracija anestetičkog sredstva veća u smješi udahnutih gasova utoliko je i resorpcija brža. - plućna ventilacija (učestalost i dubina disanja) - ukoliko je minutni volumen disanja veći, brže raste parcijalni pritisak anestetičkog sredstva u alveolama, pa se i brzina resorpcije povećava. FAKTORI KOJI REGULIŠU BRZINU RESORPCIJE GASA IZ ALVEOLA U KRV su: - veličina i stanje resorptivne površine odn. alveolarne membrane - rastvorljivost anestetičkog sredstva (gasa) u krvi odn. diobni koeficijent - diobni koeficijent predstavlja odnos između koncentracije anestetika u krvi i gasnoj smješi u trenutku kada je postignuta ravnoteža tj. kada su izjednačeni parcijalni pritisak anestetika u krvi i disajnoj smješi. Ukoliko je rastvorljivost anestetičkog sredstva u krvi veća, utoliko su potrebne veće količine anestetika da bi se povisio njegov parcijalni pritisak u krvi, a to znači da je nastajanje anestezije kod takvih sredstava sporije. - minutni volumen srca i plućna cirkulacija - što je veći minutni volumen srca to se brže anestetik “ispire” iz alveola, a time se brže postiže ravnoteža između zasićenja u krvi i disajnoj smješi. - parcijalni pritisak anestetičkog sredstva u arterijskoj i venskoj krvi - sa povećanjem parcijalnog pritiska anestetičkog sredstva u arterijskoj i venskoj krvi sve se više usporava brzina resorpcije. FAKTORI KOJI REGULIŠU BRZINU DIFUZIJE ANESTETIČKOG SREDSTVA IZ KRVI U TKIVA su: - regionalni krvotok u tkivu (zavisi od brzine krvotoka i vaskularizacije u tom tkivu ili organu) - diobni koeficijent rastvorljivosti između tkiva i krvi i - zapremina tkiva. Mehanizam djelovanja - Inhalacioni anestetici i većina intravenskih anstetika deprimiraju spontanu i evociranu aktivnost neurona. Oni se direktno vežu za GABA-A receptorski kompleks, omogućavaju ulazak hloridnih jona i hiperpolarizaciju postsinaptičke membrane. Ovi lijekovi, dakle potenciraju i olakšavaju GABA-ergičku neurohumoralnu transmisiju u centralnom nervnom sistemu. Inhalacioni anestetici prouzrokuju hiperpolarizaciju membrane aktivacijom K-kanala, isto tako smanjuju trajanje otvorenosti nikotinskog receptora, a time smanjuju ekscitaorno djelovanje acetilholina.

41

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Minimalna alveolarna anestetička koncentracija (MAC) je koncentracija lijeka u disajnoj smješi (ili parcijalni pritisak anestetika u disajnoj smješi) pri kojoj postoji nepokretljivos u 50% bolesnika izloženih bolesnoj draži. Kada je MAC za neko anestetičko sredstvo veći od 100%, kao što je za azotni oksidul, znači da takav anestetik ima najmanju anestetičku moć. Farmakološka dejstva - Dejstva inhalacionih anestetika su: Centralni nervni sistem - Svi inhalacioni anestetici povećavaju krvotok u mozgu jer smanjuju cerebralnu vaskularnu rezistenciju, takođe smanjuju i metabolizam mozga. Kardiovaskularni sistem - Inhalacioni anestetici snižavaju arterijski krvni pritisak smanjujući minutni volumen srca (ovako djeluju halotan i enfluran) ili smanjujući perifernu vaskularnu rezistenciju (ovako djeluje izofluran). Halotan prouzrokuje bradikardiju, povećava osjetljivost miokarda prema dejstvu kateholamina što se manifestuje pojavom aritmija. Izofluran prouzrokuje tahikardiju. Respiratorni sistem - Svi inhalacioni anestetici (osim azotnog oksidula) povećavaju frekvenciju respiracija i smanjuju osjetljivost respiratornog centra prema CO2 (djeluju kao depresori disanja). Deprimiraju funkciju mukocilijarnog aparata u bronhijama, što prouzrokuje nagomilavanje sluzi i razvoj respiratorne infekcije. Bubrezi - Inhalacioni anestetici smanjuju glomerularnu filtraciju i protok krvi kroz bubrege, istovremeno povećavaju renalnu vaskularnu rezistenciju. Jetra - Svi inhalacioni anestetici smanjuju protok krvi kroz jetru. Uterus - Halotan, izofluran i enfluran su snažni relaksanti uterusne muskulature. Azotni oksidul ne djeluje na mišiće uterusa.

TOK OPŠTE ANESTEZIJE Za nastajanje opšte anestezije najvažnija je blokada ascedentnog retikularnog aktivacionog sistema u moždanom stablu (formatio reticularis). Cilj svake anestezije je da se postigne gubitak svijesti, analgezija, arefleksija i relaksacija skeletnih mišića. Opšta anestezija je podjeljena u četiri stadijuma: PRVI STADIJUM (analgezija) - U ovom stadijumu postoji analgezija, međutim svijest i osjećaj dodira su još uvijek očuvani. DRUGI SRADIJUM (ekscitacija, delirijum) - Ovaj stadijum počinje sa gubitkom svijesti i završava se sa gašenjem refleksa konjuktive. Znaci su: prenadraženost, nepravilno disanje, povećan tonus skeletnih mišića, midrijaza i povraćanje. Premedikacijom se ovaj stadijum može skratiti ili izbjeći. U ovom stadijumu se ne izvodi hirurška intervencija. TREĆI STADIJUM (hirurška anestezija) - Prelazak u ovaj stadijum poznaje se po tome što disanje postaje pravilno i usporeno, konjuktivalni refleks se gasi, tonus skeletnih mišića se smanjuje, gasi se refleks gutanja i javljaju se kružni pokreti očnih jabučica. U ovom stadijumu se izvodi hirurška intervencija. ČETVRTI STADIJUM (medularna paraliza) tzv. neželjeni stadijum i nastaje samo ako se anestetik predozira. Počinje sa paralizom disanja.

ISPARLJIVI OPŠTI ANESTETICI HALOTAN (Fuotan) Halotan je isparljiva tečnost, ali nije zapaljiv. Uvođenje u anesteziju je brzo nikada ne prouzrokuje lokalni nadražajni efekt, a rijetko prouzrokuje postoperativnu nauzeju i povraćanje. Relaksacija skeletnih mišića nije dovoljna zato se halotan kombinuje sa mišićnim relaksantima. Neželjeni efekti (tri nedostatka halotana) - hipotenzija, depresija disanja i srčane aritmije. Komplikacije - maligna hiperpireksija i masivna nekroza jetre.

ENFLURAN Enfluran je bistra ne zapaljiva tečnost. Uvođenje u anesteziju je brzo, u toku cijelog toka anestezije zjenice su sužene, a disanje je deprimirano. Relaksacija skeletnih mišića je bolja nego kod halotana, sasvim dovoljna za abdominalnu hirurgiju. Neželjeni efekti - aritmije, postoperativno drhtanje, nauzeja, povraćanje. 42

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

IZOFLURAN Rastvorljivost izoflurana u krvi je manja nego kod enflurana, pa mu efekti brže nastaju i brže prestaju. Izofluran prouzrokuje dobru relaksaciju skeletnih mišića. Neželjeni efekti kao kod enflurana.

ANESTETIČKI GASOVI AZOTNI OKSIDUL / azotni suboksid, N2O Poznat i kao veseli gas ili gas smejavac je najmanje toksičan od svih do danas poznatih opštih anestetika. Ovaj gas je slab anestetik, čak i u najvećim koncentracijama (85% NO + 15% O), azotni oksidul ne može dovesti bolesnika u treći stadijum anestezije. Zbog toga se kombinuje zajedno sa halotanom. Udisanje nerazrjeđenog azotnog oksidula (dovoljno je nekoliko respiracija) prouzrokuje analgeziju koja se ranije koristila u stomatologiji.

TOKSIČNOST ISPARLJIVIH I GASOVITIH ANESTETIKA Hronična toksičnost se može ispoljiti na bolesnicima prilikom ponovljenih anestezija i na personalu iz operacionih sala. Manifestuje se kao: hepatotoksičnost ( češća kod gojaznih osoba), maligna hiperpireksija ( manifestuje se: pojačanim metabolizmom i rigiditetom skeletnih mišiča uz izrazitu hiperpireksiju. Terapija: i.v. dantrolen, hladne obloge, uspostavljanje normalne acidobazne i elektrolitne ravnoteže), nefrotoksičnost, mutagenost, karcinogenost, povećana incidenca pobačaja kod žena koje rade u sali i hematotoksičnost ( megaloblastna anemija).

INTRAVENSKA OPŠTA ANESTEZIJA Opšta intravenska anestezija se može izazvati intravenskim ubrizgavanjem lijekova, to su - benzodiazepini, etomidat, propofol, tiopenton-natrijum i ketamin. Prednosti intravenske opšte anestezije su: - laka je za izvođenje, - manje je neprijatna za bolesnika, - brzo nastaje, - nema opasnosti od eksplozije, - nema iritacije disajnih puteva i - nema komplikacija u toku buđenja. Glavni nedostatak ove vrste anestezije je u tome što se njom teško može upravljati. Najveća opasnost koja prijeti bolesniku u toku ove anestezije je deprsija disanja. Indikacije - kao uvodna (bazalna) opšta anestezija, koja se zatim nastavlja i produbljuje halotanom i N2O i - kao kratkotrajna opšta anestezija u kojoj se izvode manje hirurške intervencije i dijagnostičke procedure.

BENZODIAZEPINI Od benzodiazepina se koriste - midazolam, diazepam i lorazepam. Intravenski benzodiazepini se koriste kao uvodna (bazalna) anestezija i to za premedikaciju, intraoperativnu sedaciju i kao sastavni dio balansirane anestezije. Prednost ima midazolam koji je hidrosolubilan i njegovi rastvori ne prouzrokuju lokalnu iritaciju. Ovaj lijek pri fiziološkim pH postaje liposolubilan i lako prodire kroz hematoencefalnu barijeru. Neželjeni efekti (nedostaci) - produžuju postanestetički oporavak i prouzrokuju anterogradnu amneziju.

43

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ETOMIDAT Koristi se kao uvodna (bazalna) anestezija. Neželjeni efekti - pojava mioklonusa (za vrijeme njegovog ubrizgavanja) i supresija adrenokortikalne funkcije (nastaje zbog inhibitornog djelovanja etomidata na sintezu steroida).

PROPOFOL Uvođenje u anesteziju je sporo, ali je oporavak od anestezije brži i bolesnici po isteku anestezije mogu da hodaju. Propofol nikad ne prouzrokuje povraćanje i kumulativne efekte (npr. usporeno buđenje poslje produžene infuzije ovog lijeka). Farmakološka dejstva - za vrijeme uvođenje u anesteziju prouzrokuje hipotenziju (zbog smanjenja perifernog vasularnog otpora), prolaznu apneju, na mjestu ubrizgavanja se javlja bol i reakcija preosjetljivosti.

TIOPENTON-NATRIJUM Tiopenton-natrijum poslje intavenskog ubrizgavanja prouzrokuje kratkotrajnu opštu anesteziju. Razvoj opšte anestezije nakon i.v. ubrizgavanja tiopenton-natrijuma zavisi od: - brzine kojom se lijek ubrizgava - brzo ubrizgavanje prouzrokovaće i brz gubitak svijesti (razlog tome je što se brzo dotižu kritične koncentracije lijeka u centralnom nervnom sistemu), dok ubrizgavanje polako prouzrokuje samo pospanost bez gubitka svijesti (razlog toga je što lijek difunduje u tkiva, a najviše u masno tkivo te u centralnom nervnom sistemu ne dotiže aktivne koncentracije) i - količine ubrizganog lijeka. Farmakološka dejstva - Neposredno po i.v. ubrizgavanju tiopenton-natrijuma prvo nastupa gubitak svijesti, zatim se gase refleksi i na kraju relaksacija skeletnih mišića. Poslje brzog ubrizgavanja velikih doza tiopenton-natrijuma, nastupa paraliza respiratornog centra i zastoj disanja. Neželjeni efekti - depresija i zastoj disanja, srčane aritmije i nekroza tkiva (kod paravenskog ubrizgavanja tiopentona).

KETAMIN / cikloheksilamin Ketamin se najviše koristi u dječijoj hirurgiji u toku izvođenja bolnih dijagnostičkih procedura (npr. citoskopija, promjena zavoja na opekotinama). Mehanizam djelovanja - Ketamin blokira djelovanje glutaminske kiseline kao ekscitatornog neurotransmitera u centralnom nervnom sistemu to postiže djelujući na NMDA ( N-metil-d-aspartat) podtip receptora za glutamat. Farmakološka dejstva - Neposredno poslje i.v. ubrizgavanja ketamina bolesnik više ne reaguje na spoljašnje draži. Istovremeno postoji analgezija i anterogradna amnezija. Tonus skeletnih mišića je očuvan ponekad i povećan. Bolesnik ima često subjektivan osjećaj da je odvojen od svoje okoline. Ponekad čak osjeća da su mu ekstremiteti odvojeni od tijela, zato se ova anestezija naziva i disocijativna anestezija. Disanje je pravilno, arterijski krvni pritisak i frekvencija rada srca značajno su povećani. Neželjeni efekti – uzbuđenje i živahni, neprijatni snovi u toku buđenja.

NEUROLEPTANALGEZIJA I NEUROLEPTANESTEZIJA Neuroleptanalgezija je oblik anestezije koja se postiže parenteralnom primjenom analgetika - fentanil i neuroleptika droperidola, pri čemu se postiže dobra analgezija uz očuvanu svijet bolesnika. Kombinacija ova dva lijeka nalazi se u gotovom preparatu thalamonal.

44

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - u stanjima kada je opšta anestezija kontaindikovana (oštećenje jetre, oštećenje bubrega, ponovljena opšta anestezija u kratkom vremenskom periodu i duboka starost). - u toku izvođenja dijagnostičkih procedura (bronhoskopija, obrada opekotina, citoskopija). Nedostatak neuroleptanalgezije je depresija disanja. Neuroleptanestezija nastaje kada se u toku neurolepanalgezije dodato inhalira mješavine 65% azotnog oksidula i 35% kiseonika, svijest pacijenta je ugašena, pa se mogu izvesti i teži hirurški zahvati. Prednost ove vrste anestezije je: - produženje analgezije i u postoperativnom peiodu - odsustvo neželjenih toksičnih efekata na srcu, jetri i bubrezima i - odsustvo srčanih aritmija.

SVJESNA I DUBOKA SEDACIJA SVJESNA SEDACIJA / “conscious sedation” - se izvodi primjenom i.v. benzodiazepina, propofola i opioidnih analgetika. Ovim lijekovima se postiže amnezija, sedacija i analgezija uz očuvanu svijest. DUBOKA SEDACIJA / “deep sedation” - se izvodi primjenom tiopentona, ketamina, propofola i opioidnih analgetika i.v. U ovom stanju svijest je ugašena, bolesnika nije lako probuditi, ugašeni su reflesi i javlja se otežano disanje. Indikacije (za obe sedacije) - kateterizacija srca i arterija - kolo-rektoskopija i - repozicija zglobova.

PREANESTETIČKA MEDIKACIJA Za preanestetičku medikaciju koriste se (2 ili 3 lijeka): benzodiazepini, barbiturati, antihistaminici, fenotiazini, butirofenoni, opioidi, antiemetici, antiholinergici, antagonisti histaminskih H2-receptora, antacidi i gastrokinetici. Preanestetička medikacija ima za cilj da kod bolesnika: - smanji anksioznost - stvori amneziju za preoperativni period - otkloni preoperativnu bol ukoliko postoji - smanji potrebu za inhalacijskim anestetikom - smanji neželjene efekte, kao što su salivacija, bradikardija, kašalj, povraćanje poslje anestezije - smanji zapreminu i kiselost stomačnog sadržaja i - umanji stresne reakcije u perioperativnom periodu.

OPIOIDNA ANALGETIČKA ANESTEZIJA Opioidna analgetička anestezija izvodi se upotrebom velikih doza opioidnih analgetika i.v. - morfin ili fentanil. Našla je svoju primjenu u kardiohirurgiji. Nedostatak opioidne analgetičke anestezije je postoperativna depresija disanja (ona se prevenira vještačkom ventilacijom, primjenom naloksana itd.).

45

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lokalni anestetici Lokalni anestetici su lijekovi koji prouzrokuju neosjetljivost određenog dijela tijela pri potpuno očuvanoj svijesti. Dejastvo lokalnih anestetika je reverzibilne prirode. Vrste lokalne anestezije su: - POVRŠINSKA ANESTEZIJA - postiže se aplikacijom rastvora lokalnih anestetika na površinu sluznice (npr. oka, ždrijela, uha, traheje i urogenitalnog trakta). Kao anestetik koristi se: tetrakain, proksimetakain i benzokain. - INFILTRACIONA ANESTEZIJA - postiže se infiltrovanjem rastvora lokalnih anestetika u određeni anatomski predio tijela. Kao anestetik koristi se: prokain i lidokain. - REGIONALNA ANESTEZIJA - postiže se ubrizgavanjem rastvora lokalnog anestetika u neposrednu blizinu nervnog stabla ili nervnog pleksusa. Time se postiže lokalna anestezija čitavog predjela koji taj nerv ili pleksus inervišu. Kao anestetik koristi se: prokain i lidokain. - SPINALNA (SUBARAHNOIDALNA) ANESTEZIJA - postiže se ubrizgavanjem rastvora lokalnog anestetika u lumbalni subarahnoidalni prostor ispod završetka kičmene moždine. Na taj način se postiže anestezija u donjim dijelovima tijela. Kao anestetik koristi se: tetrakain i prokain. - EPIDURALNA ANESTEZIJA - postiže se ubrizgavanjem rastvora lokalnog anestetičkog sredstva u epiduralni prostor. Kao anestetik koristi se: bupivakain. Lokalni anesteici su slabe baze i koriste se u obliku svojih soli. Prema hemijskom sastavu lokalni anestetici se dijele na: - lokalni anestetici sa estarskom strukturom, to su: kokain, prokain, tetrakain i benzokain. - lokalni anestetici sa amidskom strukturom, to su: lidokain, mepivakain, bupivakain, etidokain i prilokain. Estarske veze se lako kidaju, pa dejstvo lokalnog anestetika estarskog tipa kratko traje. Anestetici amidnog tipa su postojaniji i dejstvo im duže traje. Ne postoji ukrštena preosjetljivost prema lokalnim anesteticima različitog hemijskog sastava. Mehanizam djelovanja - Lokalni anestetici su stabilizatori membrane, oni spriječavaju stvaranje i sprovođenje nervnih impulsa tako što se vežu za receptore u blizini intraćelijskog kraja Na-kanala, prouzrokujući vremenski zavisnu i voltažno zavisnu blokadu Na-kanala, a time spriječavaju ulazak Na iz ekstracelularnog prostora u ćeliju i nastajanje depolarizacije membrane. Povišenje koncentracije ekstracelularnog Ca djelimično antagonizuje dejstvo lokalnih anestetika. Povišenje ekstracelularne koncentracije K značajno pojačava dejstvo lokalnih anestetika. Slično djeluju i morski otrovi (npr. tetrodotoksin i saksitoksin) dobijeni iz unutrašnjih organa Fugu-ribe i morskih planktona, oni se vezuju za receptore u blizini ekstracelularnog dijela kanala i blokiraju Na-kanale, ulazak Na u ćeliju, depolarizaciju membrane i sprovođenje impulsa... Suprotno dejstvo imaju biološki otrovi (npr. batrahotoksin, akonitin, veratridin) i otrovi škorpiona koji se vezuju za receptore u Na-kanalu i time spriječavaju inaktivaciju Na-kanala i produžuju ulazak Na u ćeliju, ne prouzrokujući blok sprovođenja impulsa. Farmakokinetika - Da bi se usporila resorpcija i produžilo djelovanje, lokalnim anesteticima (najčešće prokainu, lidokainu i mepivakainu) se obično dodaje neki lokalni vazokonstriktor pr. adrenalin. Adrenalin pojačava i produžuje dejstvo lokalnih anestetika i do 50% , stimulacijom alfa-receptora sprečava oslobađanje supstance P koja je senzorni transmiter. Farmakološka dejstva DEJSTVO LOKALNIH ANESTETIKA NA TRANSMISIJU U RAZLIČITIM NERVNIM VLAKNIMA A vlakna (debela, imaju mijelinski omotač i brzinu sprovođenja do 120 m/s) - blokada ovih vlakana prouzrokuje: relaksaciju skeletnih mišića, gubitak propriocepcije, gubitak osjećaja za taktilne i toplotne draži i gašenje osjećaja za oštar bol. B vlakna (tanja, imaju mijalinski omotač i brzinu sprovođenja do 15 m/s) - blokadom ovih vlakana gase se vegetativne funkcije. C vlakna (najtanja, nemaju mijalinski omotač i sprovođenje je najsporije do 1 m/s) - blokada ovih vlakana prouzrokuje: autonomnu paralizu, gubitak osjećaja za tupu bol i smanjenje osjećaja za toplotne draži.

46

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lokalni anestetici prvo blokiraju mala nemijalinska vlakna, a tek zatim velika mijalinska vlakna. Tako se efekti lokalnih anestetika manifestuju gubitkom funkcija i to sljedećim redom: bol * toplota * dodir * propriocepcija * tonus skeletnih mišića. Najmanje osjetljiva vlakna se prva oporavljaju. SISTEMSKA DEJSTVA LOKALNIH ANESTETIKA Lokalni anestetici su blagi antihistaminici i antiholinergici. Kardiovaskularni sistem - Kokain blokira preuzimanje kateholamina u adrenergičke nervne završetke i prouzrokuje vazokonstrikciju i hipertenziju. Prokain prouzrokuje vazodilataciju. Svi antiaritmici imaju antiaritmijsko djelovanje (posebno lidokain). Centralni nervni sistem - Svi lokalni anestetici na početku djelovanja prouzrokuju similaciju centralnog nervnog sistema (koja se manifestuje: anksioznošću, tremorom, razdražljivošću i konvulzijama), a kasnije i depresiju centralnog nervnog sistema (koja se manifestuje: hipotenzijom, depresijom disanja, stuporom i komom).

POSEBNA DEJSTVA KOKAINA / AKUTNO TROVANJE KOKAINOM Tokom lokalne primjene kokaina, postoji mogućnost da se veća količina resorbuje kroz oštećenu sluznicu, tada se razvijaju simptomi akutnog trovanja kokainom. Trovanje se manifestuje simptomima stimulacije centralnog nervnog sistema: euforijom, govorljivošću, nemirom, uzbuđenjem, tremorom i toničko kloničkim konvulzijama. Prisotna je hipertenzija, tahikardija (jer kokain potencira efekte kateholamina), opšta vazokonstrikcija i bljedilo kože. Izražen simptom je hiperpireksija (koja nastaje zbog pojačane produkcije i smanjenog odavanja toplote). Terapija trovanja: simptomatska (alfa- i beta-blokatori, antikonvulzivi itd.). Neželjeni efekti – konvulzije, direktno oštećenje perifernog nervnog sistema (prouzrokuje hloroprokain), depresija predvodničke aktivnosti, razdražljivosti i sprovođenja (ovi efekti nastaju jer lokalni anestetici blokiraju Na-kanale u srcu), depresija kontraktilnosi miokarda sa hipotenzijom (izuzetak je kokain koji uzrokuje hipertenziju), bupivakain je kardiotoksičan (manifestuje se sporim idioventrikularnim ritmom sa proširenjem QRS kompleksa. Terapija: adrenalin, atropin i korekcija acidoze), methemoglobulinemija (prouzrokuju je veće doze prilokaina. Terapija: i.v. metilensko plavilo ili askorbinska kiselina), alergijske reakcije (prouzrokuju lokalni anestetici estarskog tipa koji prilikom metabolizma oslobađaju derivate para-aminobenzoeve kiseline koji su i odgovorni za alergijske reakcije). Kontraindikacije - oštećeno ili inflamatorno tkivo (jer se veće količine anestetika mogu resorbovati kroz ovako oštećeno tkivo i uzrokovati sistemske neželjene efekte).

NAČIN APLIKACIJE ANESTETIKA POVRŠINSKA ANESTEZIJA - rastvor lokalnog anestetika aplicira se na površinu sluznice: premazivanjem sluznice, raspršivanjem anestetika na sluznicu pomoću spreja ili ukapavanjem anestetika u oko. INFILTRACIONA ANESTEZIJA - rastvor lokalnog anestetičkog sredstva se ubrizgava u tkiva, vrši se infiltracija tkiva određene anatomske regije. U cilju pojačanja i produženja dejstva, anestetik se kombinuje sa lokalnim vazokonstriktorom. BLOK-ANESTEZIJA - rastvor lokalnog anestetičkog sredstva se ubrizgava u neposrednu blizinu nerva, dodaje mu se i vazokonstriktor. SPINALNA ANESTEZIJA - rastvor tetrakaina se ubrizgava u subarahnoidalni prostor. EPIDURALNA ANESTEZIJA - rastvor lokalnog anestetičkog sredstva se ubrizgava u epiduralni prostor.

47

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Relaksantni lijekovi Relaksantni lijekovi (relaksanti) prouzrokuju olabavljenje skeletne muskulature. Predstavnici - su: pankuronijum, vekuronijum, atrakurijum, cisatrakurijum i suksametonijum (suncinilholin). Tubokurarin je aktivni princip iz kurarea (otrov za strijele). Kurare blokira rekciju mišića na nervnu stimulaciju, ali ostavlja očuvanu rekaciju mišića na direktnu stimulaciju (tubokurarin se više ne koristi u medicini). Mehanizam djelovanja - Po mehanizmu djelovanja relaksantni lijekovi se mogu podjeliti na: - NEDEPOLARIZIRAJUĆE ILI KOMPETITIVNE RELAKSANTE - Oni priuzrokuju kompetitivnu blokadu nikotinskog holinergičkog receptora u nivou završne motorne ploče, onemogućavajući djelovanje fiziološki oslobođenog acetilholina. Poslje većih doza, relaksanti ulaze i u jonske kanale završne motorne ploče i prouzrokuju blokadu ovih kanala. Ovakvim mehanizmom djeluju: tubokurarin, pankuronijum, vekuronijum i atrakurijum. - DEPOLARIZIRAJUĆI RELAKSANTI - Oni proizrokuju depolarizaciju postsinaptičke membrane i time onemogućavaju neuromuskularno prenošenje. Dejstvo depolarizirajućih relaksanata se odvija u dvije faze: I faza (depolarizacijski blok) - nastaje djelovanjem sukcinilholina na nikotinske receptore, čime se otvaraju Na-kanali i nastaje depolarizacija završne motorne ploče, što prouzrokuje potpuno dezorganizovane kontrakcije skeletnih mišića i motornih jedinica (“fascikulacije”). Dejstvo sukcinilholina je u početku slično dejstvu acetilholina, razlika je što sukcinilholin djeluje duže u predjelu završne motorne ploče, usljed čega nastaje depolarizacijski blok i mlitava paraliza skeletnih mišića. Sukcinilholin se ne može inaktivirati acetilholinesterazom, već ona potencira dejstvo sukcinilholina. II faza (desenzibilizacijski blok) - poslje produženog izlaganja sukcinilholinu, depolarizacija završne motorne ploče se smanjuje odn. postepeno se razvija repolarizacija, ali fiziološki oslobođen acetilholin još ne može da djeluje sve dotle dok je sukcinilholin prisutan u predjelu završne motorne ploče. Baš zbog toga za membranu se kaže da je postala desenzibilisana na dejstvo acetilholina. Ovakvim mehanizmom djeluje suksametonijum (sukcinilholin).

SLIKA - Interakcija lijelova sa holinergičkim receptorima u nivou skeletnog mišića. Na vrhu: Acetilholin (agonist), otvara Na-kanale. Dole lijevo: Nedepolarizacijski blokatori vezuju se za receptor i spriječavaju otvaranje Na-kanala. Dole desno: sukcinilholin izaziva inicijalnu depolarizaciju (fascikulaciju), a zatim upornu depolarizaciju, nakon čega se mišić polako repolarizuje.

Farmakokinetika - Zbog svoje kvatenerne amonijumske strukture relaksantni lijekovi se ne resorbuju iz gastrointestinalnog trakta, pa se zbog toga isključivo primjenjuju intravenski. Ovi lijekovi se u rastvoru potpuno jonizuju i ne prolaze kroz membrane, usljed čega im je distribucija ograničena, uglavnom u krvi. Suksametonijum se za 5-10 min. pod dejstvom pseudoholinesteraze razgradi na holin i sukcinilnu kiselinu.

48

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Farmakološka dejstva Skeletni mišići - Relaksantni lijekovi zavisno od doze prouzrokuju slabost ili mlitavu paralizu skeletnih mišića. Ovaj efekt ne zahvata odjedanput sve mišiće, zahvaćenost mišića ide ovim redom: - očni mišići (što se manifestuje ptozom i diplopijom), - mišići za gutanje i govor (što se manifestuje dizartrijom i disfagijom), - mišići ekstremiteta, - mišići vrata, - mišići trupa i kičmenog stuba, - interkostalni mišići i dijafragma (što uzrokuje zastoj disanja). Oporavljanje nastupa obrnutim redom. Kardiovaskularni sistem - Tubokurarin prouzrokuje hipotenziju (koja je nastala zbog blokade simpatičkih ganglija od strane histamina, kojeg iz tkiva oslobađa tubokurarin). Centralni nervni sistem - Relaksantni lijekovi ne djeluju na centralni nervni sistem (zbog svoje kvatenerne strukture). Zato se relaksantni lijekovi mogu koristiti samo kod bolesnika koji su predhodno dovedeni u stanje opšte anestezije!!! Ostala dejstva - Sukcinilholin povećava koncentraciju K u krvi do te mjere da može doći do zastoja srca i prouzrokuje povećanje intragastričnog pritiska i IOP. Indikacije - balansirana anestezija (sa ciljem postizanja relaksacije skeletnih mišića za vrijeme opšte anestezije) - elektrokonvulzivna terapija u psihijatriji (relaksantni lijekovi se koriste u cilju sprječavanja traume tokom terapije elektrošokom) - endotrahealna intubacija, ezofagoskopija, bronhoskopija, laringoskopija i - ortopedske procedure (u cilju lakše korekcije dislokacije prelomljene kosti). Kontraindikacije - kontraindikacija za primjenu nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata je Myastenia gravis. Međutim bolesnici sa mijastenijom su relativno neosjetljivi na depolarizirajuće relaksante. Neželjeni efekti - bronhokonstrikcija.

ANTAGONISTI RELAKSANTNIH LIJEKOVA Farmakodinamski anatagonisti nedepolarizirajućih relaksanata su: neostigmin i edrofonijum (jer inhibišu enzim holinesterazu i prouzrokuju nagomilavanje acetilholina, koji kompetitivnim mehanizmom istiskuje nedepolarizirajući relaksanat iz veze sa nikotinskim receptorom). Parcijalni antagonisti nedepolarizirajućih relaksanata su: adrenalin, efedrin i aminofilin (oni oslobađaju acetilholin iz terminalnog završetka motornog neurona). Farmakodinamski antagonist sukcinilholina nije ni potreban, jer je njegovo dejstvo kratkotrajno, a ukoliko i nastane zastoj disanja dovoljno je primjeniti veštačku ventilaciju. Interakcije - Antibiotici (npr. streptomicin, kanamicin, gentamicin, amikacin i polimiksin B) i antiaritmici (npr. hinidin i lidokain) potenciraju djelovanje nedepolarizirajućih relaksanata.

CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOKSIN Klostridium botulinum toksin A (preparat Dysport) blokira oslobađanje acetilholina i prouzrokuje mlitavu paralizu skeletnih mišića. Indikacije - spasticitet ruke poslje moždanog udara - ekvinusni deformitet stopala kod djece sa cerebralnom paralizom (ali samo stariji od 2 godine!) - cervikalna distonija - blefarospazam i - hemifacijalni spazam. Kontraindikacije - Myastenia gravis, trudnoća i laktacija. Neželjeni efekti - paralize bližih i udaljenih grupa mišića, sindrom sličan gripu, ospe po tijelu i stvaranje antitjela protiv toksina.

49

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antiepileptički lijekovi

Antiepileptički lijekovi mogu se klasifikovati u pet hemijskih grupa: - BARBITURATI - fenobarbiton i metilfenobarbiton - HIDANTOINI - fenitoin - OKSAZOLIDINI - trimetadion i parametadion - SUKCINIMIDI - etosuksimid i fensuksimid - ACETILUREJE U terapiji epilepsije i status epileptikusa koriste se: benzodiazepini (diazepam, lorazepam, klonazepam), karbamazepin, natrijum-valproat i inhibitori ugljene anhidraze (acetazolamid i sultiam).

TIP EPILEPSIJE Fokalni ili parcijalni napadi

Generalizovani napadi Grand mal

Absence napadi Petit mal Mioklonički napadi Status epileptikus

KONVENCIONALNI LIJEKOVI Karbamazepin Fenitoin Valproat Vigabatrin Karbamazepin Fenobarbiton Fenitoin Valproat Etosuksimid Trimetadion Valproat Valproat

ANTIEPILEPTIČKI NOVIJI ANTIEPILEPTIČKI LIJEKOVI Gabapentin Lamotrigin Topiramat Tiagabin Lamotrigin Topiramat

Lamotrigin

Lamotrigin Topiramat

Diazepam i.v. Klonazepam Fenitoin Lorazepam

GABA-ergički mehanizmi - GABA je glavni inhibitorni neurotransmiter centralnog nervnog sistema (neokorteksa i hipokampusa). Ona djeluje preko dva tipa receptora: GABA-A i GABA-B. Gabaergički neuroni su bitni za supresiju lokalnih pražnjenja, kao i za spriječavanje zahvatanja susjednih neurona paroksizmalnim pražnjenjima, koja su uzrok epileptičkih napada. Vezivanjem GABA za GABA-A receptore prouzrokuje otvaranje Cl-kanala i ulazak hloridnih jona iz ekstacelularnog prostora u intraneuronski prostor. Ovo prouzrokuje hiperpolarizaciju membrane i inhibiciju električne aktivnosti neurona. Vezivanjem GABA za GABA-B receptore (kako presinaptički tako i postsinaptički), prouzrokuje otvaranje K-kanala, hiperpolarizaciju membrane i smanjenje električne aktivnosti neurona.

Mehanizam djelovanja - Tri osnovna mehanizma djelovanja antiepileptika su: - pojačanje GABA-ergičke inhibitorne transmisije - na ovaj način djeluju benzodiazepini i barbiturati. - smanjenje ekscitatorne (glutamatergičke) transmisije (bilo blokiranjem AMPA ili NMDA receptora za glutamat) - na ovaj način djeluju fenobarbiton, topiramat i remacemid. - modifikacija jonske provodljivosti (blokiraju Na-kanale i produžuju period refraktarnosti) - na ovaj način djeluju fenitoin, karbamazepin i lamotrigin.

50

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

LIJEKOVI U TERAPIJI FOKALNIH I GENERALIZOVANIH / GRAND MAL NAPADA Lijekovi koji se koriste u terapiji fokalnih i generalizovanih toničko-kloničkih epileptičkih napada su: fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton. Ako primjena ovih lijekova nije moguća onda se koriste: lamotrigin, gabapentin, topiramat i vigabatrin.

FENITOIN Fenitoin je derivat hidantoina. Mehanizam djelovanja - Fenitoin djeluje na način da: - potencira GABA-ergičku inhibitornu transmisiju tako što smanjuje preuzimanje GABA i indukuje proliferaciju GABA receptora. - blokira Na-kanale (odn. h-vratnice Na-kanala), smanjuje ulazak Na u ćeliju i inhibiše generisanje repetativnih akcionih potencijala u epileptičkom fokusu. - smanjuje ekscitatornu (glutamatergičku) transmisiju. Farmakokinetika - Poslje resorpcije 90% fenitoina se vezuje za proteine plazme. Lijekovi kao što su: sulfonamidi, acetilsalicilna kiselina, oralni antidijabetici i triciklični antidepresivi kompetitivnim mehanizmom istiskuju fenitoin iz spoja sa albuminom i na tak način prouzrokuju povećanje koncentracije slobodnog fenitoina u plazmi i pojavu neželjenih efekata lijeka. Indikacije - fokalni ili parcijalni epileptički napadi i - generalizovani toničko-klonički / grad mal napadi. Neželjeni efekti - diplopija, nistagmus, ataksija i hiperplazija gingiva. Poslje dugotrajne primjene mogu se javiti: periferna neuropatija, osteomalacija (usljed poremećaja u metabolizmu vitamina D), megaloblastna anemija (usljed sniženja koncentracije folata u organizmu) i reakcije preosjetljivosti (koje se manifestuju: ospom po koži, groznicom i limfadenopatijom). Fenitoin ne prouzrokuje sedaciju. Interakcije - Fenitoin je induktor mikrozomnih entima jetre, na taj način ubrzava sopstevni metabolizam (autoindukcija) i metabolizam drugih lijekova (heteroidukcija). Fenobarbiton i karbamazepin smanjuju koncentraciju fenitoina u krvi (tako što indukuju njegov metabolizam). Izonijazid inhibiše metabolizam fenitoina i povećava njegovu koncentraciju u krvi.

KARBAMAZEPIN Mehanizam djelovanja - Karbamazepin u terapijskim koncentracijama blokira Na-kanale, smanjuje ulazak Na u ćeliju i inhibiše generisanje repetativnih akcionih potencijala u epileptičkom fokusu. Farmakokinetika - Poslje resorpcije 70% karbamazepina se vezuje za proteine plazme. Karbamazepin je induktor mikrozomnih enzima jetre na taj način ubrzava sopstevni metabolizam (autoindukcija) - poslje jednomjesečnog uzimanja njegova brzina eliminacije dvostruko se povećava. Normalno početno poluvrijeme eliminacije i znosi 36 sati, a poslje produžene terapije smanjuje se na 20 sati. Zato je potrebno podešavati terapijske doze karbamazepina u toku prve nedelje liječenja. Takođe, karbamazepin je i heteroinduktor, ubrzava metabolizam fenitoina, valproinske kiseline i klonazepama smanjujući njihovu koncentraciju u krvi ispod aktivnog nivoa. Indikacije - fokalni ili parcijalni epileptički napadi - generalizovani toničko-klonički / grad mal napadi i - trigeminalna i glosofaringijalna neuralgija. Neželjeni efekti - krvne diskrazije (aplastična anemija i agranulocitoza), diplopija, ataksija, nesiguran hod, gastrointestinalne tegobe i pospanost.

51

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FENOBARBITON Mehanizam djelovanja i indikacije - kao kod fenitoina. Fenobarbiton je induktor mikrozomnih enzima jetre na taj način ubrzava sopstevni metabolizam (autoindukcija) ali i metabolizam drugih lijekova pr. kalciferola. Neželjeni efekti - izražena pospanost, ataksija, rahitis (kod djece), osteomalacija (kod odraslih) i megaloblastna anemija. PIRIMIDON u organizmu se preobraća u fenobarbiton, pa mu je farmakodinamsko dejstvo isto kao kod fenobarbitona.

VIGABATRIN Vigabatrin je gama-vinil-GABA. Mehanizam djelovanja - Vigabatrin potencira GABA-ergičku inhibitornu transmisiju tako što inhibibira GABAaminotransferazu (enzim koji razgrađuje GABA), povećava količinu GABA na sinapsama i smanjuje hiperekscitabilnost u epileptičkom fokusu. Indikacije - fokalni ili parcijalni epileptički napadi. Neželjeni efekti - pospanost, vrtoglavica, gojenje, rjeđe se javljaju agitiranost, konfuzija i psihoze.

GABAPENTIN Gabapentin je molekul GABA vezana za lipofilni cikloheksanski prsten, koji ima sposobnost da prodire kroz hematoencefalnu barijeru u mozak (sama molekul GABA nema tu sposobnost). Indikacije - fokalni ili parcijalni epileptički napadi.

LAMOTRIGIN Lamotrigin je antiepileptik širokog spektra djelovanja. Mehanizam djelovanja - blokira Na-kanale, smanjuje ulazak Na u ćeliju i inhibiše generisanje repetativnih akcionih potencijala u epileptičkom fokusu. Indikacije - fokalni ili parcijalni epileptički napadi (lamotrigin se primjenjuje kao dodatna terapija “add-therapy” uz druge antiepileptike ili kao monoterapija). Neželjeni efekti - somnolencija, diplopija, vrtoglavica, glavobolja, nauzeja i ospa po koži.

TOPIRAMAT Topiramat je novi antiepileptik. Mehanizam djelovanja - potencira GABA-ergičku inhibitornu transmisiju, - blokira Na-kanale, smanjuje ulazak Na u ćeliju i inhibiše generisanje repetativnih akcionih potencijala u epileptičkom fokusu, - smanjuje ekscitatornu (glutamatergičku) transmisiju na način da blokira AMPA receptora za glutamat. (AMPA ili amino-hidroki-metil-izoksazol-propionat).

52

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - fokalni ili parcijalni epileptički napadi - generalizovani toničko-klonički / grad mal napadi i - absence napadi / petit mal. Neželjeni efekti - somnolencija, vrtoglavica, kognitivna usporenost, konfuzije i parastezije, rjeđe se javlja akutna pojava miopije sa glaukomom i urolitijaza.

LIJEKOVI U TERAPIJI GENERALIZOVANIH ABSENCE NAPADA / PETIT MAL U terapiji generalizovanih absence napada (petit mal) koriste se: etosuksimid (i njemu sličan fensuksimid), natrijumvalproat i trimetadion.

ETOSUSKIMID Mehanizam djelovanja - U terapijskim koncentracijama etosuksimid blokira niskovoltažne Ca-kanale T-tipa. (Kalcijumske struje T-tipa osiguravaju “pacemaker” struju u talamičkim neuronima koji su odgovorni za generisanje ritmičkih kortikalnih pražnjenja u “absence” napadima). Indikacije - absence napadi ili petit mal epileptički napadi. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe (bol u želucu, nauzeja i povraćanje). Rjeđe se javljaju letargija, euforija, glavobolja, vrtoglavica, štucanje. Interakcije - Valproinska kiselina usporava klirens etosuskimida i povećava njegovu koncentraciju u krvi.

VALPROINSKA KISELINA I NATRIJUM-VALPROAT Mehanizam djelovanja - Valproinska kiselina potencira GABA-ergičku inhibitornu transmisiju tako što povećava koncentraciju GABA u centralnom nervnom sistemu ( inhibicijom enzima GABA-transaminaze pod čijim dejstvom se GABA razgrađuje u sukcinsemialdehid) i potencira djelovanje GABA na njene postsinaptičke receptore. Valproinska kiselina je aktivator K-kanala, povećava izlazak K iz ćelije i prouzrokuje hiperpolarizaciju membrane. Indikacije - absence napadi ili petit mal epileptički napadi i - mioklonički napadi. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe (nauzeja, povraćanje, gorušica), sedacija, tremor, gojenje i opadanje kose. Najteži neželjeni efekti su hepatotoksičnost i trombocitopenija. Kontraindikacije - trudnoća (trudnice liječene valproinskom kiselinom češće su rađale djecu sa kongenitalnim malformacijama: spina bifida, malformacije prstiju, kardiovaskularnog sistema i orofacijalne malformacije). Interakcije - Valproinska kiselina istiksuje fenitoin iz veze sa proteinima plazme, uz to ona inhibiše metabolizam fenitoina, fenobarbitona i karbamazepina i na taj način povećava njihovu koncentraciju u krvi.

OKSAZOLIDINI / TRIMETADION I PARAMETADION Indikacije - absence napadi ili petit mal epileptički napadi. Neželjeni efekti - fotofobija, agranulocitoza i aplastična anemija.

INHIBITORI UGLJENE ANHIDRAZE Predstavnici - su: acetazolamid i sultiam. 53

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Mehanizam djelovanja - Inhibitori ugljene anhidraze inhibišu aktivnost enzima ugljene anhidraze u mozgu i time pojačavaju nagomilavanje CO2 u glijarnim ćelijama i neuronima, čime se smanjuje prolazak natrijuma kroz membranu neurona i generisanje repetativnih akcionih potencijala. Neželjeni efekti - anoreksija i parestezija.

LIJEKOVI U TERAPIJI STATUS EPILEPTIKUSA Prema definiciji SZO status epileptikus je stanje koje se karakteriše pojavom tri ili više epileptičkih napada u toku 30 minuta, bez uspostavljanja svijesnog stanja između napada. U terapiji status epileptikusa koriste se: diazepam, fenitoin i lorazepam, ukoliko izostane povoljan efekt fenitoina koristi se i fenobarbiton. - Diazepam se primjenjuje intravenski!!! Doza za odrasle iznosi 20-30 mg. - Fenitoin i lorazepam se primjenjuju u kombinaciji. Fenitoin u dozi od 15 mg/kg, a lorazepam od 0,1 mg/kg u obliku spore intravenske infuzije. Prednosti ove kombinacije su što lorazepam djeluje već za nekoliko sekundi, a fenitoin ima produženi efekt. Infuzija fenitoina se može izvršiti samo u sonom rastvoru, ali ne i u rastvoru glukoze jer ga ona brzo precipitira. - Fenobarbiton se koristi intravenski u izuzetno visokim dozama 100-200-400 do 800 mg što nerjetko dovede bolesnika u barbituratnu komu u kojoj postoji depresija disanja. Ukoliko gore navedene procedure ne dovedu do pozitivnog efekta, bolesnik se dovodi u stanje opšte anestezije da bi se izbjegla mogućnost teškog oštećenja mozga za vrijeme napada.

OPŠTI PRINCIPI ANTIEPILEPTIČKE FARMAKOTERAPIJE - Nakon prvog epileptičkog napada nije opravdana primjena antiepileptičkih lijekova. - EEG promjena bez kliničke manifestacije nije indikator za primjenu antiepileptičkih lijekova. - Neophodno je što prije postaviti tačnu dijagnozu i odrediti tip epilepsije. - U kombinovanoj terapiji antiepileptičkim lijekovima treba paziti na farmakokinetiku lijekova. Prednost ima monoterapija nad politerapijom. - Liječenje treba uvjek početi sa najmanjom dozom lijeka, pa je postepeno povećavati do kontrole napada. Ovo pravilo ne važi kod status epileptikusa. - Primjenjivati što manje dnevnih doza lijeka, a to zavisi od biološke raspoloživosti lijeka. - Ako jedan antiepileptički lijek ne djeluje ili se na njega razvije rezistencija treba preći na drugi lijek. - Terapija treba da traje minimalno 3 godine ako je osoba bez napada. - Terapiju treba prekidati postepeno, ne naglo zbog mogućeg razvoja status epileptikusa. - Terapiju ne treba prekidati u toku trudnoće i laktacije, zbog mogućnosti razvoja status epileptikusa. - Ako predhodna medikamentozna terapija nema uspjeha, prelazi se na hiruršku terapiju. Najčešći uzroci neuspjeha u liječenju su netačna dijagnoza, nepravilan izbor lijeka, nepravilno doziranje, suviše brzo mjenjanje raznih lijekova, slaba saradnje bolesnika, odsustvo korišćenja kombinovane terapije gdje je to neophodno.

LIJEKOVI KOJI SE NE SMIJU UZIMATI ZA VRIJEME ANTIEPILEPTIČKE TERAPIJE Apsolutna kontraindikacija kod bolesnika sa epilepsijom je upotreba etil-alkohola i lijekova [aminofenazona i njegovih derivata (neopioidni analgetici), izoniazida (jer koči funkciju piridoksina i povećava nadražljivost centralnog nervnog sistema), peptidina i reserpina].

LIJEKOVI U TERAPIJI SPAZMA KOD DJECE Spazmi kod djece obično su udruženi sa mentalnom zaostalošću djeteta. U terapiji ovih spazama koriste se: kortikotropin i prednizon, rjeđe klonazepam i nitrazepam. Neželjeni efekti (kortikotropina i prednizona) - hipertenzija, kušingoidna gojaznost, gastrointestinalni poremećaji, osteoporoza i poremećaj ravnoteže elektrolita.

54

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lijekovi u terapiji parkinsonizma i drugih poremećaja pokreta UVOD - Bolesti bazalnih gangliona se manifestuju: - kao siromaštvo motorike sa rigiditetom mišića (npr. Parkinsonova bolest i parkinsonizam) i - kao pojava nevoljnih pokreta-diskinezije (npr. tremor, horeja, distonija i tikovi). Idiopatski (primarni) parkinsonizam je poznat pod imenom Parkinsonova bolest. Simptomatski (sekundarni) parkinsonizam može nastati poslje encefalitisa, traume glave, vaskularnih poremećaja, tumora mozga ili može biti izazvan otrovima (mangan, ugljen-monoksid, cijanid, metanol) ili lijekovima (antipsihotici, reserpin). Dijagnoza parkinsonizma obuhvata klasičan trijas simptoma - bradikinezija, rigiditet i statički tremor (kome se pridružuje gubitak posturalnih refleksa). Osnovno oštećenje u parkinsonizmu je progresivna degeneracija (gubitak) dopaminergičkih neurona u Pars compacta substantiae nigrae i nedostatak dopamina u nivou strijatuma (iz funkcije je izbačeno 70-80% nigrostrijatnog dopaminergičkog sistema). U mozgu parkinsoničara su snižene i koncentracije noradrenalina, razlog je gubitak neurona u locus coeruleus-u. Kao posljedica toga dolazi do intelektualnog propadnja bolesnika i razvoja depresije. Holinergička inervacija je intaktna. U parkinsonizmu slabi tonički inhibitorni uticaj nigrostrijatnih dopaminergičkih projekcija na strijatne holinergičke neurone, usljed čega se razvija njihova funkcionalna hiperaktivnost, a ona je uzrok karakterističnih poremećaja pokreta u parkinsonizmu. U fiziološkim uslovima dopaminergički neuroni substantiae nigrae inhibišu GABA aktivnost u strijatumu, a holinergički neuroni normalno djeluju ekscitatorno.

SLIKA - Poremećaji u neurohumoralnoj transmisiji u Parkinsonizmu i Huntingtono-ovoj horeji. Gornji dio slike: dopaminergički neuroni iz Supstantia nigra normalnu inhibišu GABA-ergičku aktivnost iz striatuma, dok holinergički neuroni normalno djeluju ekscitatorno. Srednji dio slike: u parkinsonizmu postoji selektivni gubitak dopaminergičkih neurona u Supstantia nigra. Donji dio slije: u Huntington-ovoj horeji propadaju holinergički neuroni i GABA-ergički neuroni. Iz ovog razloga dolazi do snažne prevage dopaminergičke aktivnosti.

Lijekovi koji se koriste u terapiji parkinsonizma su: levodopa ( l-dihidroksi-fenilalanin ili L-DOPA), levodopa + benzerazid, levodopa + karbidopa, antiholinergički lijekovi, amantadin, agonisti dopaminskih receptora i selegilin.

LEVODOLA / L-DOPA Dopamin poslje sistemske primjene ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Levo-DOPA kao prekursor dopamina, prodire u mozak gdje se pod dejstvom dekarboksilaze pretvara u dopamin. Samo mali procenat primljene doze L-DOPA, ulazi u mozak, a najveći dio primljene doze se dekarboksiliše u dopamin u perifernoj cirkulaciji i gastrointestinalnom traktu, a ovako stvoren dopamin ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Zbog toga se L-DOPA primjenjuje zajedno sa nekim od perifernih inhibitora DOPA-dekarboksilaze, koji smanjuju periferno metabolizovanje L-DOPA i veća količina L-DOPA ulazi u mozak. Na osnovu toga se dnevna doza levodope može smanjiti. Stvoreni dopamin reaguje preko dopaminskih receprota. L-DOPA se daje oralno.

55

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Poslje duže upotrebe lijeka dolazi do nishodne regulacije tj. smanjuje se broj i afinitet dopaminskih receptora, zbog povećane količine dopamina koji na njih djeluje. U praksi se ove fluktuacije terapijskog efekta manifestuju kao fenomen uključeno-isključeno (on-off fenomen). U periodu “isključeno“ nastaje akinezija koja traje nekoliko sati, da bi u periodu “uključeno“ nastalo poboljšanje motiliteta, ponekad sa diskinezijom. Ovaj fenomen se može izbjeći ako se L-DOPA primjenjuje u kraćem vremenskom intervalu, ali u manjim dozama ili se bolesniku daje kraći odmor od lijeka ( drug holidays) u toku nekoliko dana. ODMOR OD LIJEKA (drug holidays) je vrijeme koje se ostavlja bolesniku da provede bez primjene lijeka u cilju ponovnog uspostavljanja mehanizma preko kojih lijek djeluje. Liječenje levodopom se postepeno zaustavlja, jer nagli prestanak terapije dovodi bolesnika u akinetičko stanje (trajanje odmora varira od 3 do 21 dan). Odmor od lijeka nosi sa sobom rizik od aspiracione pneumonije, venske tromboze, plućne embolije i depresije. U praksi se levodopa kombinuje sa perifernim inhibitorima DOPA-dekarboksilaze, kao što su: karbidopa i benzerazid, i sa inhibitorima katehol-O-metiltransferaze (COMT), kao što je tolkapon. (COMT pretvara levodopu u 3-metil-DOPA (3OMD), čiji se nivo u krvi povećava kada je terapijski efekt levodope slab. 3OMD djeluje kompetitivno sa levodopom za aktivni prenosni mehanizam od koga zavisi transport levodope kroz crijevnu mukozu i hematoencefalnu barijeru). Tolkapon inhibiše COMT i time povećava biološku raspoloživost L-DOPA. Kombinacija levodope + tolkapona kod bolesnika produžuje fazu “uključeno“, a skraćuje fazu “isključeno“. Nedostatak tolkapona je njegova hepatotoksičnost i mogući smrtni ishod poslje njegove primjene.

SLIKA - Farmakološka strategija dopaminergičke terapije u Prkinsonovoj bolesti.

Neželjeni efekti - anoreksija, nauzeja i povraćanje, tahikardija, ekstrasistole, fibrilacija pretkomora, hipotenzija ili hipertenzija (ako sa levodopom bolesnik istrovremeno uzima i neki MAO-inhibitor). Poslje dužeg liječenja javljaju se diskinezije na licu ili na ekstremitetima ( horeatični pokreti, atetoza, distonija, mioklonus, tikovi), mentalni neželjeni efekti (depresija, anksioznost, nesanica, konfuznost, iluzije, halucinacije i euforija)... Kontraindikacije - psihoza, glaukom sa zatvorenim uglom, melanom (jer je L-DOPA prekursor melanina u koži), peptički ulkus (jer L-DOPA može izazvati krvarenje). 56

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Interakcije - Piridoksin ubrzava dekarboksilaciju L-DOPA u krvi i time manja količina L-DOPA ulazi u mozak. Kombinacija L-DOPA sa antihipertenzivima može uzrokovati posturalnu hipotenziju. Fenotiazini i butirofenoni blokiraju centralne dopaminske receptore i umanjuju efekte liječenje L-DOPA. Primjena L-DOPA sa MAO-inhibitorima prouzrokuje hipertenzivnu krizu. Reserpin prazni depoe dopamina i antagonizuje dejstvo L-DOPA.

ANTIHOLINERGIČKI LIJEKOVI U terapiji parkinsonizma od (sintetskih) antiholinergičkih lijekova koriste se: triheksifenidil, etilbenzatropin i biperiden. Svi ovi lijekovi mogu se kombinovati sa L-DOPA. Neželjeni efekti - sušenje usta, poremećaj vida, retencija urina, opstipacija itd.

AGONISTI DOPAMINSKIH RECEPTORA Lijekovi iz ove grupe mogu da zamjene L-DOPA u terapiji Parkinsonove bolesti. Predstavnici - su: bromokriptin, pergolid, kabergolin, pramipeksol i ropinirol. Svi ovi lijekovi imaju dugotrajnije dejstvo nego L-DOPA.

BROMOKRIPTIN Bromokriptin je polusintetski derivat alkaloida iz ražne glavnice. Mehanizam djelovanja - Bromokriptin je parcijalni agonist za presinaptičke dopaminske D2-receptore. Na taj način inhibira sekreciju prolaktina iz prednjeg režnja hipofize, smanjuje sekreciju somatotropnog hormona kod bolesnika od akromegalije i popravlja simptome parkinsonizma. Bromokriptin se primjenjuje kada L-DOPA više ne djeluje ili se zbog težih neželjenih efekata njena primjena mora obustaviti. Bromokriptin se primjenjuje oralno. Indikacije - akromegalija - parkinsonizam - galaktoreja udruženja sa amenorejom i - za prekidanje postpartalne laktacije. Neželjeni efekti - anoreksija, nauzeja, povraćanje, posturalna hipotenzija, vazospazmi u prstima, srčane aritmije, diskinezije, konfuzije, iluzije, halucinacije, glavobolja i eritromelalgija (bolni otok šake ili stopala sa artralgijom). Kontraindikacije - psihoza i sviježi infarkt miokarda.

KABERGOLIN je aktivna supstanca iz ražne glavnice, sa visokim afinitetom i selektivnošću za D2-receptore. Indikacija - hiperprolaktinemija.

PERGOLID je agonist za D1- i D2-receptore. ROPINIROL I PRAMIPEKSOL Indikovani u terapiji Parkinsonove bolesti. Neželjeni efekt - napad spavanja usljed uobičajnih dnevnih aktivnosti.

AMANTADIN Amantadin je poznati antivirotik. Mehanizam djelovanja - Amantadin potencira dopaminergičke funkcije u mozgu djelujući na sintezu, oslobađanje i preuzimanje dopamina. Na periferiji amantadin oslobađa kateholamine iz njihovih depoa. Indikacije - parkinsonizam, s tim da povoljno djeluje na tremor, bradikineziju i rigiditet. 57

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjeni efekti - depresija, nesanica, razdražljivost, halucinacije i konfuzije. Poslje većih doza razvijaju se toksične psihoze. Rjeđe se javljaju glavobolja, posturalna hipotenzija i retencija urina. Kontraindikacije - epilepsija i srčana isuficijencija.

SELEGILIN Selegilin je antiparkinsonik, ali pokazuje i antidepresivno djelovanje. Selegilin je selektivni inhibitor MAO-B enzima, ali u dozi iznad 10 mg selektivnost se gubi i on djeluje i na MAO-A enzim. Prednost selegilina je u tome što ne pokazuje interakciju sa tiraminom iz hrane. Prema tome bolesnik koji se liječi selegilinom može bez opasnosti da jede sir. Nezgodna osobina selegilina je što u organizmu može biti transformisan u metabolit koji djeluje slično kao amfetamin. Mehanizam djelovanja - Selegilin inhibiše intracerebralnu metaboličku degradaciju dopamina, na taj način se pojačava centralno djelovanje dopamina i terapijsko dejstvo L-DOPA. Indikacije - Morbus Parkinson. Selegilin se kao inhibitor MAO-B može kombinovati sa L-DOPA. Međutim vrlo je opasna kombinacija L-DOPA i ne selektivnih inhibitora MAO jer se može razviti hipertenzivna kriza.

DRUGI POREMEĆAJI POKRETA TREMOR Fiziološki (posturalni) tremot - Sreće se u fiziološkim uslovima, a mogu ga pojačati zamor, anksioznost, tireotoksikoza ili lijekovi (npr.triciklični antidepresivi, litijum, bronhodilatatori). Ostvaruje se posredstvom adrenergičkih beta-receptora. Terapija fiziološkog tremora: propranolol (smanjuje amplitudu ovog tremora). Esencijalni (porodični) tremor - Poremećaji pokreta se ostvaruju posredstvom beta1-receptora. Terapija esencijalnog tremora: metoprolol (selektivni beta1-blokator. Njegova primjena se preporučuje kod bolesnika sa tremorom, a koji boluju od bronhijalne astme) i propranolol (neselektivni beta1- i beta2-blokator). Intencioni tremor (tremor pred ciljem) - Može biti simptom neuroloških oboljenja ili manifestacija intoksikacije fenitoinom i alkoholom. Terapija tremora je terapija osnovne neurološke bolesti ili obustava primjene lijekova kojim je izazvan. Tremor u miru - Javlja se u sklopu parkinsonizma. Terapija ovog tremora su antiparkinsonici.

HANTINGTONOVA BOLEST Hantingtonova bolest je autozomno dominantno oboljenje, koje se karakteriše progresivnom demencijom i horejom, koja obično počinje u odrasloj dobi. Horeja nastaje usljed prekomjerne aktivnosti u dopaminergičkim nigrostrijatnim putevima. U terapiji Hantingtonove bolesti koriste se lijekovi koji koče dopaminergičku neurotransmisiju, bilo pražnjenjem depoa monoamina u centralnom nervnom sistemu - ovako djeluje reserpin, bilo blokadom dopaminskih receptora - ovako djeluju fenotiazini i butirofenoni. Nasuprot ovome dopaminergički agonisti (npr. L-DOPA) pogoršavaju horeju.

TIKOVI Tikovi su ponavljani neritmički, stereotipni pokreti. Hronični multipli tikovi (sindrom Gilles de la Tourette) mogu se popraviti haloperidolom.

58

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

LIJEKOVI U TERAPIJI SPASTICITETA Spastički sindrom skeletnih mišića može se ispoljiti kao: - povišen tonus skeletnih mišića, - pojačana proprioceptivna refleksna aktivnost, - pojačanje polisinaptičkih refleksa, - posturalni poremećaji i - poremećaji voljnih pokreta. Spastički sindrom je često udružen sa multiplom sklerozom, cerebralnom paralizom i apopleksijom. Spasticitet nastaje kao posljedica oštećenja gornjeg centralnog motorog neurona. U terapiji spasticiteta se koriste sljedeći lijekovi: diazepam, baklofen, dantrolen, progabid i glicin.

BAKLOFEN Baklofen je oralni GABA-mimetik. Mehanizam djelovanja – Baklofen je GABA-agonist, vezuje se za GABA-B-receptore ( kako presinaptički tako i postsinaptički), prouzrokuje otvaranje K-kanala, hiperpolarizaciju membrane. Ovim mehanizmom pojačava presinaptičku inhibiciju u kičmenoj moždini i mozgu, otežava ulazak Ca u ćeliju, a istovremeno smanjuje oslobađanje ekscitatornih transmitera. Baklofen smanjuje i oslobađanje supstance P u kičmenoj moždini a time i bol kod bolesnika sa spasticitetom. Neželjeni efekti – pospanost, poslje intratekalne primjene mogu se javiti somnolencija, respiratorna depresija i koma.

DANTROLEN Dantrolen ne djeluje na centralni nervni sistem. On smanjuje snagu mišićne kontrakcije tako što blokira oslobađanje Ca iz sarkoplazmatskog retikuluma. Osjetljivost glatkih mišića i srčanog mišića prema dantrolenu su neznatna. Indikacije - maligna hipertermija. Neželjeni efekti - opšta mišićna slabost, sedacija i hepatitis.

PROGABID I GLICIN Progabid je GABA-A i GABA-B agonist i prekursor GABA. Glicin je inhibitorni neurotransmiter, koji djeluje i poslje oralne primjene, a lako prolazi kroz hematoencefalnu barijeru.

ALCHAJMEROVA BOLEST Osnovna karakteristika Alchajmerove bolesti je atrofija cerebralne kore i gubitak kortikalnih i supkortikalnih holinergičkih neurona u nucleus basalis Meynert, kao i smanjenje acetilholina u kori mozga. Terapija Alchajmerove bolesti podrazumjeva primjenu antiholinesteraznih lijekova u cilju povećanja acetilholina u mozgu, a to su: takrin, donepezil, rivastigmin i galantamin. TAKRIN je centralni inhibitor holinesteraze. Kod bolesnika poboljšava memoriju. Neželeji efekti - gastrointestinalne tegobe (grčevi u stomaku, anoreksija, nauzeja, povraćanje i dijareja). DONEPEZIL je centralni inhibitor holinesteraze i slabo djeluje na holinesterazu u perifernim tkivima. Kod bolenika poboljšava kognitivne sposobnosti. Ima dugo biološko poluvrijeme pa se primjenjuje jedanput dnevno.

59

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lijekovi protiv bola / analgetici „ Sedare dolorem - divinum opus est“ - „ Smiriti bol - božansko je djelo”. Analgetici se dijele u dvije grupe: - OPIOIDI (NARKOTIČKI) ANALGETICI - ANTIPIRETIČKI (NEOPIOIDNI ILI NENARKOTIČKI) ANALGETICI.

OPIOIDNI / NARKOTIČKI ANALGETICI Predstavnici - su: alkaloidi opijuma i njihovi polusintetski derivati - morfin, kodein i diacetilmorfin (Heroin) i sintetski analgetici koji su zamjena za prirodne analgetike - petidin, metadon (Heptanon), pentazocin... Mehanizam djelovanja - Opioidi djeluju preko opioidnih receptora koji se nalaze samo u nervnim strukturama. Opioidni receptori klasifikovani su na: OP1 (delta)-receptor, OP2 (kapa)-receptor i OP3 (mi)-receptor. Opioidni receptori su vezani za G-proteine.

RECEPTORI OP1 (delta)

OP2 (kapa)

OP3 (mi)

LOKALIZACIJA Bulbus olfactorius neokorteks nucleus accumbens Neokorteks nucleus accumbens interpedunkularno jedro Kaudatus neokorteks hipokampus

EFEKTI AKTIVACIJE Analgazija, usporen motilitet GI trakta, regulišu kvalitet raspoloženja, ponašanje i utiču na KVS-em. Regulacija nociocepcije, diureze, ishrane i neuroendokrine sekrecije

ENDOGENI LIGANDI ENKEFALINI

DINORFINI

Analgezija, usporena peristaltika, regulišu ENDOMORFIN-1 raspoloženje, sekreciju hormona i ishranu, ENDOMORFIN-2 dovode do depresije disanja i utiču na KVS.

ENDOGENI OPIOIDI / “OPIOPEPTINI” su biološki aktivni peptidi koji se nalaze u centralnom nervnom sistemu i koji djeluju slično kao morfin. Poznate su tri porodice endogenih opioida enkefalini, endorfini i dinorfini. Svaka od ovih porodica potiče od polipeptidnog prekursora, koji se nazivaju: proenkefalin, prodinorfin i pro-opiomelanokortin. Iz pro-opiomelanokortina nastaju još i melano-stimulantni hormon (MSH) i adrenokortikotropni hormon (ACTH). Prekursori endogenih opioida su prisutni u centralnom nervnom sistemu i nekim perifernim tkivima (srži nadbubrežne žljezde, nervnim pleksusima želuca i crijeva). Proenkefalin i prodinorfin se nalaze u strukturama za modulaciju bola (lamina I i II kičmene moždine, periakveduktalna siva masa, spinalno trigeminusno jedro), strukturama koje sudjeluju u modulaciji afektivnog ponašanja (amigdala, hipokampus, locus coeruleus, moždana kora) i strukurama koje regulišu autonomni nervni sistem (produžena moždina). Pro-opiomelanokortin se nalazi u mozgu (nucleus arcuatus, nucleus tractus solitarii i nucleus comissurali). Organizam raspolaže sposobnošću da, kao reakciju na bol, oslobodi prirodne opioide. Opioidi regulišu neurotrensmisiju - presinaptičkim djelovanjem inhibišu oslobađanje acetilholina, noradrenalina, dopamina, serotonina i supstance P. Prema afinitetu za opioidne receptore, opioidi se mogu podjeliti na: - snažne opioidne agoniste - morfin, metadon, meperidin i fentanil - blage opioidne agoniste - kodein i propoksifen. Opioidi djeluju na opioidne receptore kao: agonisti, antagonisti i parcijalni agonisti. Morfin je agonist OP3-receptora, a slab agonist OP2- i OP1-receptora. Fentanil i metadon su agonisti OP3-receptora. Kodein je slab agonist OP1- i OP3-receptora. Pentazocin je agonist OP2-receptora, a parcijalni agonist OP3-receptora. Nalokson je antagonist svih opioidnih receptora. 60

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

PODJELA OPIOIDA PREMA JAČINI DEJSTVA Opioidi se po jačini analgetičkog dejstva mogu podjeliti u dvije grupe: - OPIOIDI SA SNAŽNIM DEJSTVOM - Ovde spadaju snažni agonisti opioidnih receptora: morfin, metadon, meperidin, fentanil, alfentanil i sufentanil. (Meperidin prouzrokuje analgetičko, antimuskarinsko dejstvo i tahikardiju). Podgrupa među opioidima sa snažnim dejstvom su MJEŠOVITI AGONISTI-ANTAGONISTI I PARCIJALNI AGONISTI ZA OPIOIDNE RECEPTORE - Ovde spadaju: butorfanol (parcijalni agonist OP3-receptora i antagonist OP1- i OP2-receptora), pentazocin, nalbufin i buprenorfin. - OPIOIDI SA BLAGIM DO UMJERENIM DEJSTVOM - Ovde spadaju: kodein, tramadol (Trodon je sintetski analog kodeina i blagi agonist za OP3-receptore), oksikodon, dihidrokodein, hidrokodon i propoksifen.

NEURALNI MEHANIZAM ANALGEZIJE Spinalno dejstvo opioida - Sva tri tipa opioidnih receptora su lokalizovani u dorzalnim rogovima kičmene moždine, na neuronima kičmene moždine (preko kojih se prenosi bol) i na primarnim aferentnim vlaknima (preko kojih se osjećaj bola prenosi do neurona). Opioidni agonisti inhibišu oslobađanje ekscitatornih neurotransmitera iz presinaptičkih završetaka primarnih aferentnih vlakana (posredstvom OP1-, OP2- i OP3-receptora) i direktno inhibišu neuron (neuron drugoga reda) za transmisiju bola u dorzalnom rogu kičmene moždine (posredstvom OP3-receptore) tako što povećaju sprovodljivost membrane za K što dovodi do hiperpolarizacije membrane odn. stavaranje inhibitornog postsinaptičkog potencijala (IPSP). Supraspinalno dejstvo opioida - Ispoljava se u centralnom nervnom sistemu, gdje opioidi prouzrokuju depresiju disanja nauzeju i povraćanje.

SLIKA - Spinalna mjesta opioidnog dejstva.

MORFIN Morfin je prirodni alkaloid iz opijuma. Opijum je sok dobijen zasjecanjem nezrele čaure maka (Papaver somniferum). Farmakokinetika - Morfin se dobro resorbuje iz potkožnog tkiva, mišića, gastrointestinalnog trakta. Poslje oralne primjene terapijski efekt je slabiji jer se veći dio resorbovanog morfina razgradi već pri prvom prolazu kroz jetru - morfin se konjuguje sa glukuronskom kiselinom (zato su oralne doze znatno veće od parenteralnih). Morfin slabo prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. 61

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Farmakološka dejstva Cnetralni nervni sistem - Morfin na pojedinim nivoima centralnog nervnog sistema djeluje depresivno, a na drugima ekscitatorno. Analgezija - Morfin otklanja najjače bolove, a da pri tome ne prouzrokuje opštu depresiju centralnog nervnog sistema, niti gubitak svijesti i ne mjenja prag za percepciju drugih čulnih utisaka (dodir, miris, sluh). Mehanizam analgetičkog djelovanja morfina obuhvata: - morfin povišava prag za percepciju bola - morfin mijenja tip emocionalne reakcije prema bolu - morfin djeluje sedativno. Bol i morfin su međusobno anatgonisti - što je jača bol to je potrebna veća doza morfina za njegovo suzbijanje, a kod osobe koja je dobila morfin nije moguće izazvati bol. Za suzbijanje bola najjača doza je od 10-20 mg, a ako su bolovi vrlo jaki kao kod infarkta miokarda, opekotina, trauma doza je i do 40 mg, ako i poslje ovako velikih doza bol naglo prestane, bolesnik može zapasti u akutno trovanje morfinom, jer nedostaje antagonističko djelovanje bola. Mioza - Morfin prouzrokuje miozu (zjenice dotižu veličinu čiodine glave) koja predstavlja patognomičan znak trovanja opioidima. Promjene ponašanja - Morfin prouzrokuje prijatno raspoloženje - euforiju, paralelno prouzrokuje i pospanost, apatiju, smanjenje fizičke aktivnosti i letargiju. Kod potpuno zdrave osobe, koja nema bolova niti drugih tegoba, morfin prouzrokuje neprijatno raspoloženje - disforiju. Disanje - Morfin smanjuje osjetljivost respiratornog centra prema CO2 i na taj način deprimira disanje. (Poslje velikih doza disanje dobije karakter Cheyne-Stockes-ovog disanja.) Istovremeno se povećava osjetljivost hemioreceptora u karotidnom sinusu i luku aorte, tako da se disanje održava zahvaljujući hipoksičnom stimulusu hemioreceptora. Aplikacija kiseonika u ovakvoj situaciji je kontraindikovana, jer bi otklonila hipoksički stimulus i prouzrokovala dalju depresiju disanja. Retencija CO2 izazvana depresijom disanja prouzrokuje vazodilataciju krvnih sudova mozga i blago povećanje intrakranijalnog pritiska. Zbog nastale hipoksije oslobađaju se kateholamini iz srži nadbubrežne žljezde i prouzrokuju hiperglikemiju. Refleks kašlja - Svi opioidi su snažni inhibitori refleksa kašlja. Nauzeja - Morfin prouzrokuje nauzeju i povraćanje time što stimuliše osjetljive hemioreceptorne zone i dopaminske receptore u produženoj moždini. Gastrointestinalni trakt - Svi opioidi povećavaju tonus glatkih mišića crijeva, deprimiraju peristaltičku aktivnost i prouzrokuju opstipaciju. Morfin povećava intrabilijarni pritisak time što prouzrokuje kontrakciju glatkih mišića žučnih puteva. Urinarni trakt - Morfin povećava tonus glatkih mišića urinarnog trakta i prouzrokuje retenciju urina. (Zbog ovog djelovanja u terapiji bubrežnih kolika morfin se nikad ne koristi sam, već u kombinaciji sa spazmoliticima). Morfin prouzrokuje blagu hipotenziju kombinovanim djelovanjem na centralne vazomotorne mehanizme i perifernim oslobađanjem histamina iz njegovih depoa. Odlobođeni histamin može prouzrokovati perifernu vazodilataciju u koži, osjećaj svraba i umjerenu bronhokonstrokciju. Indikacije - suzbijanje najjačih bolova (kod opekotina, trauma-fraktura, infarkta miokarda i malignih oboljenja) - bubrežne i žučne kolike (primjenjuje se morfin u kombinaciji sa spazmoliticima) - akutni edem pluća (u cilju poboljšanja dispnoje) - kod malignih oboljenja pluća (u cilju smirivanja upornog kašlja) - preanestetička priprema (u cilju psihičkog umirenja bolesnika. Morfin može biti primjenjen i intra operationem). Kontraindikacije - povišen intrakranijalni pritisak (poslje povrede glave odn. kraniotraume), bronhijalna astma, akutno trovanje etanolom, emfizem pluća, hronično plućno srce, hipotireoidizam i adisonizam, konvulzivna stanja, oštećenje funkcije jetre i bubrega i kombinacija čistih agonista (npr. morfina) i agonistaanatagonista (npr. pentazocina) (jer može smanjiti analgeziju i izazvati apstinencijalni sindrom). Neželjeni efekti - depresija disanja, nauzeja, povraćanje, opstipacija, retencija urina, svrab i urtikarija.

TROVANJE MORFINOM Trovanje morfinom može biti akutno i hronično. Akutno trovanje morfinom - prouzrokuje doza od 100 mg ili više. Simptomi trovanja su depresija disanja sa cijanozom, mioza i koma. Terapija akutnog trovanja: nalokson ili naltrekson, primjena kiseonika i infuzija tečnosti. 62

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Hronično trovanje morfinom (zavisnost od morfina ili morfinomanija) - poslje naglog prekidanja uzimanja morfina kod zavisne osobe se razvija apstinencijalni sindrom koji se manifestuje: nesanicom (najuporniji simptom), nemirom, razdražljivošću, midrijazom i dijarejom. Cijeli sindrom dostiže maksimum 48-72 sata od posljednjeg uzimanja morfina, a zatim postepeno slabi u toku dvije nedelje. Terapija morfinomanije sprovodi se u psihijatrijskim ustanovama i obuhvata primjenu: metadona, metadil-acetata, klonidina i psihoterapiju. Prema morfinu i drugim opioidnim analgeticima usljed produženog davanja pored fizičke i psihičke zavisnosti (ranije opisano) razvija se i TOLERANCIJA. U mehanizmu nastajanja tolerancije ulogu imaju dva faktora - nishodna regulacija opioidnih receptora (uzrokovana produženim djelovanjem opioidnih agonista na receptore) i smanjenje produkcije i oslobađanja enkefalina. Tolerancija je ukrštena, pa osoba koja je tolerantna prema morfinu, istovremeno je tolerantna i prema drugim opioidima. Tolerancija iščezava po prestanku davanja morfina, za isto ono vrijeme koliko joj treba i da se razvije (oko 14 dana). Interakcije - Primjena morfina zajedno sa nekim depresorom centralnog nervnog sistema (benzodiazepini, barbiturati, etanol itd.) dovela bi do adicije dvaju depresivnih efekata od kojih je naizraženija depresija disanja. Relativna kontraindikacija je primjena opioida sa MAO inhibitorima, jer kao rezultat interakcije nastaje hiperpireksija sa komom, a moguća je i hipertenzija.

NAČIN APLIKACIJE Opioidni analgetici se mogu primjeniti oralno i parenteralno, transdermalno (u obliku flastera sa opioidima-fentanil), intranazalno (način primjene butorfanola), bukalna transmukozna primjena (jedan od načina primjene fentanila), inhalaciono i rektalno.

RAZLIKA MEĐU POJEDINIM OPIOIDIMA Opioidi se međusobno razlikuju po: - ANALGETIČKOJ MOĆI - Morfin i metadon otklanjaju najjače bolove, istovremeno najveća opasnost je od nastajanje zavisnosti. Kodein ima slabu analgetičku moć ali i slabiju tendenciju ka razvoju zavisnosti. - DEPRESIJI DISANJA - Morfin i metadon uzrokuju depresiju disanja, dok meperidin rijetko uzrokuje depresiju disanja. - SEDACIJI - EKSCITACIJI - Morfin kod bolesnika rijetko prouzrokuje ekscitaciju, dok kodein rijetko proizrokuje sedaciju. - TRAJANJU DEJSTVA - Među opioidima metadon ima najduže analgetičko djelovanje.

OPIOIDNI ANTAGONISTI / blokatori opioidnih receptora Prestavnici - su: nalokson i naltrekson. Mehanizam djelovanja - Nalokson i naltrekson su kompetitivni antagonisti opioida na OP3-receptorima (sa visokim afinitetom se vezuju za OP3-receptore, dok se slabije vezuju za ostale opioidne receptore). Farmakološka dejstva - Kod zdrave osobe koja nije izložena dejstvu nekog opioida, nalokson i naltrekson ne prouzrokuju farmakološke efekte. Kod osoba koje su pod dejstvom nekog opioida, nalokson i naltrekson skoro trenutno (za 1-2 min.) prekidaju sve depresivne efekte opioida (odn. dolazi do normalizacije disanja i širine zjenica, osoba dolazi k svijesti, normalizije se crijevna peristaltika itd.). Kod osoba koje su zavisne od opioida (npr. heroina) nalokson i naltrekson trenutno prouzrokuju kompletan apstinencijalni sindrom. Prema opioidnim antagonistima se ne stvara tolerancija.

Indikacije - akutno trovanje opioidima (u terapiji trovanja primjenjuje se nalokson i.v. u dozi od 0,1-0,4 mg, zbog kratkog djelovanja naloksona neophodno je da se doze ponavljaju do postizanja punog terapijskog efekta) - otkrivanje zavisnosti od opioida i - šok ( hemoragični, endotoksični, šok usljed presjeka kičmene moždine).

63

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ANTIPIRETIČKI / NEOPIOIDNI ANALGETICI Neopioidni anagetici su svrstani u četiri grupe: - SALICILATI - PIRAZOLONI - PARACETAMOL I - NOVIJI ANTIINFLAMATORNI LIJEKOVI

SALICILATI Predstavnici - su: acetilsalicilna kiselina ( Aspirin, Acetisal, Acetisal pH8, Midol i Novandol), natrijum-salicilat i salicilamid. Mehanizam djelovanja – U toku procesa zapaljenja (induktori zapaljenja razni antigeni-virusu, bakterije, gljivice) pod dejstvom fosfolipaze iz fosfolipida ćelijske membrane se oslobađa arahidonska kiselina. Iz ove kiseline se pod dejstvom ciklooksigenaze (COX enzim) stvaraju trombokasan i prostaglandini, a pod dejstvom enzima lipooksigenaze stvaraju leukotrijeni koji imaju snažnu hemotaktičku aktivnost na eozinofile, neutrofile i makrofage, a povećavaju i permeabilnost krvnih sudova. (Inhibitori zapaljenja su glikokortikoidi). Acetilsalicilna kiselina i dr. nesteroidni antiinflamatorni lijekovi su neselektivni inhibitori COX enzima (odn. oba izooblika ovog enzima: COX1 i COX2), djeluju ireverzibilno i na taj način zaustavljaju biosintezu prostaglandina i drugih medijatora zapaljenja. Male doze acetilsalicilne kiseline (80-100-300 mg dnevno) inhibišu enzim COX u trombocitima i na taj način blokiraju biosinetu tromboksana (koji uzrokuje agregaciju trombocita), a istovremeno ne utiču na biosintezu prostaciklina. Farmakološka dejstva - Acetilsalicilna kiselina ispoljava: Antiinflamatorno djelovanje - Aspirin stišava ili potpuno zaustavlja proces zapaljenja u akutnoj reumatskoj groznici i reumatoidnom artritisu. Antipiretičko djelovanje - Aspirin snižava povišenu tjelesnu temperaturu, a skoro ne djeluje na normalnu. Snižavanje temperature nastaje zbog blokade centralnih efekata prosataglandina i interleukina-1 od strane aspirina (tako se termoregulacijska kontrola u hipotalamusu može podesi na niži nivo) i zbog pojačanog odavanja toplote posredstvom periferne vazodilatacije i profuznog znojenja. Analgetičko djelovanje - Acetisalicilna kiselina je efikasan lijek u smanjivanju bola blagog do umjerenog intenziteta (glavobolja, zubobolja, mijalgija, burzitis, artralgija itd.). Ona to čini na taj način da blokira sintezu prostaglandina (npr. PGE2 i PGF2-alfa) i drugih medijatora zapaljenja koji prouzrokuju hiperalgeziju. Antiagregacijsko djelovanje / inhibicija agregacije trombocita - Male doze acetilsalicilne kiseline (80-100-300 mg dnevno) inhibišu enzim COX u trombocitima i na taj način blokiraju biosintezu tromboksana koji uzrokuje agregaciju trombocita. Antitrombocitni efekt aspirina je ireverzibilan i traje 8-10 dana (što je krajnji životni vijek trombocita) odn. sve dotle dok se ne formiraju novi trombociti. Urikozurija - Velike doze salicilata povećavaju izlučivanje mokraćne kiseline - urikozurija, na taj način što blokiraju tubularnu resorpciju mokraćne kiseline. Male doze acetilsalicilne kiseline (one koje se koriste u analgeziji) imaju potpuno suprotan efekt. Indikacije - umjereni i blagi bolovi - hiperpireksija / hpertermija - akutna reumatska groznica i reumatoidni artritis (u terapiji se kombinuje aspirin i glikokortikoidi) - neinflamatorna stanja (u terapiji tromboembolijskih bolesti, u profilaksi karcinoma kolona, rektuma i Alzhajmerova bolest i u terapiji dijareje izazvane radijacijom). ( indikacije za antiagregacijsko djelovanje acetilsalicilne kiseline pročitati u sklopu antiagregacijskih lijekova st.109) Kontraindikacije - peptički ulkus, gastrointestinalna krvarenja, bronhijalna astma i postojeća preosjetljivost prema acetilsalicilnoj kiselini. Neželjeni efekti - nadražaj sluznice želuca (u kiseloj sredini želuca iz salicilata se oslobađa salicilna kiselina, koja djeluje lokalno nadražajno na sluznicu želuca. To je praćeno gorušicom, nauzejom i povraćanjem), krvarenje iz 64

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

gastrointestinalnog trakta (Acetilsalicilna kiselina i dr. nesteroidni antiinflamatorni lijekovi u gastrointestinalnom traktu, a posebno u želucu djeluju ulcerogeno - kako poslje oralne, tako i poslje parenteralne primjene. Uzrok tome je što aspirin i dr. NSAIL inhibišu aktivnost enzima COX1 u želudačnoj sluznici i biosintezu prostaglandina koji na sluznici želuca imaju zaštitnu ulogu. Veliku / najjaču ulcerogenu aktivnost imaju: aspirin, diklofenak, indometacin i ketoprofen. Malu / najslabiju ulcerogenu aktivnost imaju: azapropazon, sulindak, fenklofenak), napad bronhijalne astme, Rejov sindrom (Reye's syndrome razvija se nakon primjene acetilsalicilne kiseline kod djece mlađe od 14 godina koja boluju ili su bolovala od neke virusne infekcije pr. influenca, varičele), trovanje salicilatima / salicilizam (poslje uzimanja velikih doza salicilata pojavljuje se zujanje u ušima, vrtoglavica i povremena gluvoća, razvija se respiratorna i metabolička acidoza. Poslje početne stimulacije centralnog nervnog sistema, kasnije nastaje depresija. Terapija salicilizma: ispiranje želuca, održavanje diureze i infuzija natrijum-bikarbonata).

PIRAZOLONI Predstavnici - su: aminofenazon i metamizol (Analgin, Novalgetol, Baralgin). Farmakološka dejstva - Pirazolonski derivati djeluju analgetički, antipiretički i antiinflamatorno. Indikacije - reumatoidini artritis - spondilitis - osteoartritis - jaka bol (primjenjuje se kombinacija pirazolona i opioida). Neželjeni efekti - agranulocitoza. Nema opravdanog razloga za primjenu pirazolona!!! Aminofenazon u organizmu sa nitritima iz hrane (konzervirani mesni proizvodi) stvara dimetilnitrozamin, koji je poznati kancerogen. Zbog toga je kao zamjena za aminofenazon uveden propifenazon, koji ne stvara u organizmu kancerogene supstance.

PARACETAMOL (Febricet, Paracet) Farmakološka dejstva - Paracetamol ima analgetičko i antipiretičko djelovanje, a nema antiinflamatorno i urikozuričko djelovanje. Indikacije - umjereni i blagi bolovi i - hiperpireksija / hpertermija. Neželjeni efekti - hemolitička anemija (posebno česta kod osoba sa nedostatkom enzima glukozo-6-fosfat-dehidrogenaze) i trovanje paracetamolom. Pracetamol ne prouzrokuje Rejov sindrom.

TROVANJE PARACETAMOLOM Terapijske doze paracetamola mogu prouzrokovati poremećaje u aktivnosti jetrinih enzima, ali to je reverzibilan poremećaj. Međutim, nakon uzimanja toksičnih doza u toku kraćeg ili dužeg vremena dolazi do trovanja paracetamolom, koje se manifestuje u početku nauzejom, povraćanjem, dijarejom i bolom u abdomenu, a kasnije razvojem centrolobularne nekroze jetre. Terapija trovanja: peroralna ili parenteralna primjena acetilcisteina u roku od 8 do 10 sati poslje trovanja. Acetilcistein je antidot za paracetamol, ovaj lijek je donor sulfhidrilnih grupa (SH-grupa), a to omogućuje neutralizaciju toksičnih efekata metabolita paracetamola na jetru.

65

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

NOVIJI ANTIINFLAMATORNI LIJEKOVI / Nesteroidni antireumatici (NSAIL) Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi se grupišu u sedam različitih grupa: - salicilati - pirazoloni - derivati propionske kiseline - su: ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen i naproksen - derivati sirćetne i indolsirćetne kiseline - su: indometacin, diklofenak i sulindak - derivati mefenaminske kiseline - derivati oksikama - su: piroksikam i - derivat pirol-alkanoične kiseline - je tolmetin. Mehanizam djelovanja - Svi NSAIL istim mehanizmom kao i acetilsalicilna kiselina inhibišu biosintezu prostaglandina, koče proces zapaljenja smanjujući oslobađanje medijatora zapaljenja iz granulocita, bazofila i mastocita, reverzibilno blokiraju COX enzim u trombocitima (dok apirin to čini ireverzibilno) i smanjuju osjetljivost krvnih sudova prema bradikininu i histaminu. Prema mehanizmu djelovanja na enzim ciklooksigenazu (COX enzim) NSAIL se mogu podjeliti u dvije grupe: - COX NESELEKTIVNI INHIBITORI I - COX2 SELEKTIVNI INHIBITORI

COX2 SELEKTIVNI INHIBITORI / “KOKSIBI” Predstavnici - su: celekoksib, etorikoksib, valdekoksib i meloksikam. Indikacije - osteoartritis - reumatoidni artritis - gihtični artritis - ankilozirajući spondilitis - porodične adenomatozne polipoze - dismenoreja i - terapija svih koštano-mišićnih bolesti Neželjeni efekti - destabilizacija ateromatoznih plakova u krvnim sudovima i razvoj infarkta miokarda i apopleksije.

NESELEKTIVNI COX INHIBITORI Podjednako inhibišu COX1 i COX2 enzim. Predstavnici - su: salicilati, paracetamol, derivati sirćetne i indolsirćetne kiseline - indometacin i diklofenak, derivati propionske kiseline - ibuprofen, ketoprofen i derivati oksikama - piroksikam.

IBUPROFEN Ibuprofen je derivat propionske kiseline. Ibuprofen dejuje: analgetički, antipiretički i antiinflamatorno. Pripada grupi neselektivnih COX inhibitora. Indikacije - reumatoidni artritis i - osteoartritis. Neželjeni efekti - nadražaj sluznice želuca i alergijske reakcije (ospe po koži, svrab, zujanje u ušima, vrtoglavica, glavobolja). Kontraindikacije - trudnoća.

66

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

INDOMETACIN Indometacin je indolski derivat. Mehanizam djelovanja - Indometacin je neselektivni inhibitor enzima COX. Takođe, inhibiše i fosfolipazu A i C, smanjuje migraciju polimorfonukleara i smanjuje proliferaciju T i B ćelija. Indikacije - reumatoidni / ankilozirajući spondilitis - osteoartritis zglobova kuka i - urični artritis. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe (dijareja, povraćanje, bolovi u abdomenu i krvarenje iz crijeva), nepodnošljive glavobolje praćene vrtoglavicom, konfuzijom i depresijom, psihičke reakcije sa halucinacijama, trombocitopenija, leukopenija, aplastična anemija i agranulocitiza. Indometacin je izrazito toksičan. Kontraindikacije - trudnoća i laktacija, ne daje se djeci osim kod prevremeno rođene djece sa otvorenim ductus arteriosusom.

DIKLOFENAK Diklofenak-natrijum djeluje antiiflamatorno, analgetički i antipiretički. Pripada grupi neselektivnih COX inhibitora. Indikacije - reumatoidni artritis - ankilozirajući spondilitis - artroze i - spondiloartroze. Neželjeni efekti - gastrične tegobe (nauzeja, bol u želucu), glavobolja, vrtoglavica i alergijske reakcije. Kontraindikacije - peptički ulkus, trudoća, oštećenje jetre i bubrega. Diklofenak se koristi samo kod odraslih osoba.

PIROKSIKAM Piroksikam djeluje antiinflamatorno, antireumatički, analgetički i antipiretički. Pripada grupi neselektivnih COX inhibitora. Glavna prednost piroksikama nad ostalim NSAIL je njegovo dugo poluvrijeme eliminacije (oko 45 sati), što mu omogućava primjenu u jednoj jedinoj dnevnoj dozi. Indikacije - reumatoidni artritis - osteoartroza - ankilozirajući spondilitis i - akutni urički artritis. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe i povećanje vrijednosti serumskih transaminaza. Interakcije - Piroksikam se ne smije primjenjivati zajedno sa antikoagulantnim lijekovima jer može potencirati njihovo djelovanje.

OSNOVNI CILJEVI ANTIINFLAMATORNE TERAPIJE - da otkloni bol i - da uspori ili zaustavi oštećenje tkiva pod dejstvom zapaljenskog procesa.

67

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ANTIREUMATICI KOJI MODIFIKUJU TOK BOLESTI U terapiji reumatskih bolesti koriste se: - GLIKOKORTIKOIDNI HORMONI - NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LIJEKOVI I - OSTALI ANTIREUMATICI Lijekovi koji modifikuju ili usporavaju progresiju reumatoidnog artritisa su: hlorokin, zlato, penicilamin, imunosupresivni lijekovi i TNF-alfa blokatori.

HLOROKIN Hlorokin je primarno antimalarik. Mehanizam djelovanja - Hlorokin djeluje antiinflamatorno, produžena primjena hlorokina smanjuje titar reumatoidnog faktora u krvi. Hlorokin ispoljava i više biohemijskih efekata: smanjuje raktivnost T limfocita, smanjuje hemotaksu leukocita, stabilizuje lizozomsku membranu, inhibira sintezu DNK i RNK i inaktivira slobodne radikale. Povoljno dejstvo hlorokina nastaje tek poslje 4-12 nedelja liječenja.

Indikacije - reumatoidni artritis (kombinovana primjena hlorokina i NSAIL) i - lupus erithematodes. Neželjeni efekti - retinopatija. Kontraindikacije - hemolitička anemija.

ZLATO Preparati zlata su: aurotioglukoza, aurotiomalat i auranofin. Mehanizam djelovanja - Preparati zlata imaju antireumatičko djelovanje , oni postepeno smanjuju simptome i znakove zapaljenskog procesa udruženog sa reumatoidnim artritisom, ne djelujući na druge oblike zapaljenja. To ostvaruju tako što inhibišu funkciju mononulearnih fagocita i na taj način suprimiraju imunološku reaktivnost. Preparati zlata smanjuju koncentraciju reumatoidnog faktora i imunoglobulina. Farmakokinetika - Poslje oralne primjene preparati zlata se slabo resorbuju (oko 25%), preparati se mogu aplicirati i intramuskularno. U plazmi je zlato najvećim djelom vezano za proteine plazme (oko 95%). Zlato se najvećim djelom deponuje u sinovijalnim membranama, ali se koncentriše i u jetri, bubrezima, slezeni, nadbubrežnim žljezdama itd. zbog čega je proces eliminacije zlata veoma spor (oko 40% primjenjene doze se izluči za nedelju dana, a 80% za mjesec dana). Indikacije - brzo progradirajući oblik reumatoidnog artritisa (preparati zlata mogu usporiti napredovanje koštanih i zglobnih razaranja). Kontraindikacije - već potvrđena toksičnost prilikom predhodne primjene preparata zlata, trudnoća, poremećaj funkcije jetre i bubrega i krvne diskrazije. Neželjeni efekti - eritem, eksfolijativni dematitis, stomatitis, faringitis, traheitis, gastritis i glositis, sivoplavkasta pigmentacija kože (chrysiasis), oštećena funkcija bubrega, krvne dikrazije (trombocitopenija, leukopenija, aplastična anemija), encefalitis, periferni neuritis, hepatitis i infiltracija pluća.

68

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

PENICILAMIN Penicilamin pripada helirajućim agensima - helatima - jedinjenja koja stvaraju komplekse sa teškim metalima, sprječavajući vezivanje metala za fiziološke ligande. (Penicilamin gradi helate sa bakrom, živom, olovom i gvožđem.) Mehanizam djelovanja - U eksperimentalnim modelima penicilamin inhibiše sintezu DNK, kolagena i mukopolisaharida, smanjuje titar reumatoidnog faktora. Indikacije - reumatoidni artritis - oboljenja sa progresivnim erozivnim promjenama na koštano-zglobnom sistemu koji su slabo reagovali na NSAIL i preparate zlata (jer penicilamin može da uspori napredovanje koštanih i zglobnih razaranja) i - trovanja olovom, živom... Neželjeni efekti - osjećaj metalnog ukusa u ustima, anoreksija, nauzeja, povraćanje, proteinurija, leukopenija, trombocitopenija, aplastična anemija, autoimune bolesti (lupus erythematodes, myasthenija gravis, hemolitička anemija, tireoiditis). Kontraindikacije - trudnoća, bubrežna isuficijencija i bolesti hematopoetskih organa. Indikacije - Zlato se ne smije primjenjivati zajedno sa penicilaminom jer bi ovaj svojim kelirajućim djestvom otklonio iz organizma veći dio primjenjene doze zlata. Kontraindikovana je kombinacija penicilamina i citostatika.

TNF-ALFA BLOKATORI TNF-alfa (tumor necrosis factor alpha) zajedno sa citokinima ima glavnu ulogu u imunom odgovoru i razvoju inflamatornog procesa u reumatoidnom arstritisu. TNF-alfa djeluje preko receptora koji se nalaze na membrani ćelija. Lijekovi koji blokiraju funkciju TNF-alfa ili TNF-alfa blokatori su: adalimumab, infliksimab i etanercept.

ADALIMUMAB Adalimumab je rekombinantno humano anti-TNF monoklonsko antitjelo. Mehanizam djelovanja - Adalimumab se vezuje sa TNF-alfa gradeći kompleks, čime spriječava interakciju TNF-alfa sa ćelijskim receptorima p55 i p75, a kao rezulat toga je nishodna regulacija u funkciji makrofaga i T ćelija. Adalimumab se primjenjuje podkožno, klirens lijeka se smanjuje ako se primjeni zajedno sa metotreksatom. Indikacije - reumatoidni artritis (primjenjuje se kombinacija adalimumaba sa metotreksatom) - psoriaza - psoriatički artritis - ankilozirajući spondilitis i - juvenilni hronični artritis. Neželjeni efekti - rizik od infekcija (zavisnih od makrofaga) i aktiviranje latentne tuberkuloze.

INFLIKSIMAB Infliksimab je humano monoklonsko antitjelo (25% mišje i 75% humano), sa visokim afinitetom se veže za solubilni membranski TNF-alfa. Mehanizam djelovanja kao kod adalimumaba. Primjenjuje se u obliku intravenske infuzije i može se kombinovati sa metotreksatom. Indikacije - reumatoidni artritis - ulcerativni kolitis - psoriaza - psoriatički artritis - juvenilni hronični artritis - Wegenerova granulomatoz i - artritis džinovskih ćelija i sarkoidoza. 69

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjeni efekti - infekcije gornjeg respiratornog trakta, nauzeja, glavobolja, sinusitis, ospa po koži, aktivacija latentne tuberkuloze i sve vrste oportunističkih infekcija.

ETANERCEPT Etanercept je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dva rastvorljiva TNFp75 receptora, povezanih Fc djelom za humani imunoglobulin IgG1. Etanercept vezuje molekule TNF-alfa i inhibiše limfotoksin alfa. Primjenjuje se podkožno, zbog produženog biloškog poluvremena koristi se samo dva puta nedeljno. Indikacije - reumatoidni artritis (primjenjuje se kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom) - psoriatički artritis - ankilozirajući spondilitis - juvenilni hronični artritis - Wegenerova granulomatoza - artritis džinovskih ćelija - sarkoidoza i - sklerodermija. Neželjeni efekti - aktivacija latentne tuberkuloze i oportunističke infekcije.

70

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lijkovi protiv gihta UVOD - Giht je porodično metaboličko obolenje, koje se karakteriše napadima akutnog artritisa koji nastaje usljed deponovanja mono-natrijum-urata (soli mokraćne kiseline) u zglobovima i hrskavicama. Ovo stanje je udruženo ili praćeno sa stvaranjem uratnih kalkulusa u bubrezima i sa povišenom koncentracijom mokraćne kiseline u krvi. Mokraćna kiselina je završni produkt metabolizma purina. Osnovni patološki proces u gihtu je fagocitovanje uratnih kristala u sinoviocitima, a to prouzrokuje pojačano oslobađanje prostaglandina, lizozomnih enzima i interleukina koji hemotaksički privlače polimorfonuklearne leukocite u zglobovima, čime se postojeći zapaljenski proces pogoršava. U terapiji gihta koriste se: kolhicin, urikozurici, alopurinol i nesteroidni antireumatici.

KOLHICIN Kolhicin je alkaloid izolovan iz biljke jesenji šafran (Colchicum automnale). Mehanizam djelovanja - Kolhicin se vezuje za mikrotubularni protein tubulin, spriječava njegovu polimerizaciju, a time prouzrokuje inhibiciju migracije leukocita, fagocita i inhibiciju nastajanja leukotrijena B4. Farmakološka dejstva - Kolhicin otklanja bol i zapaljenje kod gihtičnog artritisa, a da pri tome ne mjenja metabolizam ili izlučivanje urata. Indikacije - akutni gihtični artritis i - za profilaksu rekurentnih napada gihta. Neželjeni efekti - nauzeja, povraćanje, bol u trbuhu, dijareja, opadanje kose, depresija kostne srži i periferni neuritis.

AKUTNO TROVANJE KOLHICINOM Trovanje kolhicinom klinički se manifestuje hematurijom, melenom, oligurijom i šokom. Terapija: simptomatska.

URIKOZURICI Predstavnici - su: probenecid i sulfinpirazon. Mehanizam djelovanja - Urikozurici kao i velike doze acetilsalicilne kiseline spriječavaju reapsorpciju mokraćne kiseline u proksimalnim tubulima bubrega. Na taj način pojačavaju izlučivanje mokraćne kiseline i time smanjuju depoe urata kod bolesnika sa uričnim tofima. (Napomena: male doze acetilsalicilne kiseine, one koje se koriste u analgetičke i antipiretičke svrhe, prouzrokuju retenciju mokraćne kiseline i ne treba ih koristiti u analgetičke svrhe kod gihta!!!) U toku njihove primjene, zbog opasnosi od stvaranja uratnih kalkulusa neophodno je uzimanje veće količine tečnosti radi povećanja zapremine urina. Indikacije - ako se akutni napadi gihta ponavljaju - ako postoje formirani tophi urici i - ako je koncentracija mokraćne kiseline u krvi izuzetno visoka. Neželjeni efekti - nadražaj digestivnog trakta, alergijski dermatitis sa ospom po koži.

71

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ALOPURINOL Mehanizam djelovanja - Alopurinol inhibiše enzim ksantin-oksidazu pomoću koje se ksantin i hipoksantin oksidišu u mokraćnu kiselinu. Time se smanjuje koncentracija mokraćne kiseline u krvi, smanjuje ukupan depo urata u organizmu bolesnika i povećava koncentracija dobro rastvorljivih ksantina i hipokasantina. Indikacije - hronični giht sa izraženim tofima - kod prekomjernog izlučivanja mokraćne kiseline urinom – masivna urikozurija !!! - kod visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi - u slučaju kada se urikozurici ne mogu primjeniti zbog neželjenih efekata - u slušaju pojave rekurentnih bubrežnih uratnih kalkulusa i - kod bubrežne isuficijencije. Neželjeni efekti - Na samom početku liječenja moguća je pojava akutnog napada gihta (da bi se to izbjeglo alopurinol se kombinuje sa kolhicinom), nauzeja, povraćanje, dijareja, periferni neuritis, nekrotizirajući vaskulitis, depresija koštane srži, aplastična anemija, oštećenje jetre i bubrega. Zbog vezivanja za očno sočivo alopurinol može prouzrokovati pojavu katarakte.

NESTEROIDNI ANTIREUMATICI - koji se koriste u terapiji gihta su: indometacin, fenilbutazon od novijih nesteroidnih antireumatika koristi se: ibuprofen. Oni inhibišu sintezu prostaglandina i fagocitozu uratnih kristala. Indometacin se koristi kao zamjena za kolhicin kad god je primjena kolhicina nemoguća zbog neželjenih efekata.

SLIKA - Mjesta djelovanja antiinflamatornih lijekova u gihtičnom zglobu.

72

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FARMAKOLOGIJA KARDIOVASKULARNOG SISTEMA

73

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Diuretici Diuretici su lijekovi koji spriječavaju tubularnu reapsorpciju Na i povećavaju zapreminu izlučene mokraće. Osmotski diuretici djeluju tako što za sebe vezuju veću količinu vode i tako povećavaju zapreminu izlučene mokraće. Prema hemijskom sastavu diuretici se mogu podjeliti na sljedeće grupe: - TIAZIDI - DIURETICI HENLEOVE PETLJE (diuretici sa snažnim i brzim djelovanjem) - DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM - OSMOTSKI DIURETICI - INHIBITORI KARBO-ANHIDRAZE - OSTALI DIURETICI Po jačini dejstva diuretici se mogu podjeliti na: - jake (npr. furosemid, etakrinska kiselina), - umjerene (npr. tiazidi) i - slabe (npr. spironolakton, triamteren i amilorid). Jaki i umjereni diuretici, pored toga što pojačano izlučuju Na, istovremeno prouzrokuju i gubitak K. Slabi diuretici štede K.

SLIKA - Sistem bubrežnih tubula i mjesta djelovanja diuretika.

TIAZIDI Predstavnici - su: hlorotiazid, hidrohlorotiazid i politiazid. Slično djetsvo imaju i sulfonamidi - hlortalidon, kinetazon, metolazon i indapamid. Farmakokinetika - Svi tiazidi se izlučuju preko bubrega istim mehanizmom (kompetitivnim) kojim se izlučuje i mokraćna kiselina, pa poslje njihove primjene nastupa smanjenje izlučivanja mokraćne kiseline i hiperurikemija. Indapamid se izlučuje preko bilijarnog sistema, pa se zbog toga može koristiti kod bolesnika sa renalnom isuficijencijom. Mehanizam djelovanja - Tiazidi smanjuju reapsorpciju Na u distalnim tubulima prouzrokujući natriurezu ili povećano izlučivanje Na, istovremeno prouzrokuju i gubitak K i povećavaju zapreminu izlučene mokraće (povećavaju izlučivanje tečnosti). 74

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SLIKA - Prikazuje mehanizam resorpcije Na i Cl transportnim sistemom Na⁺/2Cl⁻ (NCC) na nivou distalnih tubula.

Framkološka dejstva - Tiazidi ispoljavaju: Diuretičko dejstvo - Tiazidi prouzrokuju pojačano izlučivanje natrijum, hlora, kalijuma i vode, a da pri tome ne uzrokuju značajne promjene u acido-baznoj ravnoteži. Maksimalan kapacitet inhibicije reapsorpcije Na iznosi oko 10% od ukupne količine Na koja se filtrira kroz glomerule. Antihipertenzivno dejstvo - Antihipertenzivno dejstvo tiazida je rezultat njihovog diuretičkog djelovanja. Na osnovu toga tiazidi prouzrokuju smanjenje zapremine plazme i smanjenje osjetljivosti glatkih mišića krvnih sudova prema djelovanju vazokonstriktora. Diazoksid i indapamid, slično tiazidima imaju snažno antihipertenzivno dejstvo. U malim dozama indapamid prouzrokuje smanjenje perifernog vaskularnog otpora i hipotenziju. Ovaj efekt nastaje zbog toga što indapamid smanjuje ulazak Ca u ćeliju, a istovremeno smanjuje reaktinost glatkih mišića prema noradrenalinu i angiotenzinu. U velikim dozama indapamid ispoljava i diuretičko dejstvo. (Indikacije za indapamid su blaga i umjerena hipertenzija.) Antidiuretičko dejstvo - Ovo dejstvo je izraženo samo kod bolesnika sa insipidnim diabetesom. Indikacije - esencijalna hipertenzija - srčana isuficijencija (koriste se diuretici Henleove petlje u cilju smanjenja edema i plućne vaskularne kongestije.) - idiopatska hiperkalciurija (tiazidi smanjuju izlučivanje Ca urinom tako što povećavaju reapsorpciju Ca na nivou distalnih savijenih tubula. Ovaj efekt se može poništiti povećanim unošenjem natrijum-hlorida hranom, jer se time suprimira reapsorpcija u proksimalnim tubulima, pa nastaje povećano izlučivanje i Na i Ca.) - nefrolitijaza (oko 2/3 bubrežnih konkremenata sadrže kalcijum-fosfat ili kalcijum-oksalat. Tiazidni diuretici povećavaju reapsorpciju Ca u distalnim tubulima i time smanjuju koncentraciju Ca u urinu.) - nefrogeni diabetes insipidus (kod ove bolesti tiazidi djeluju antidiuretički, paralelno sa smanjenjem poliurije smanjuje se i polidipsija. Tiazidi povoljno djeluju i kod nefrogenog diabetesa insipidusa izazvanog litijumom.) - ostali edemi (nefrotički edem i edem usljed retencije Na nakon terapije steroidima.) Neželjeni efekti - gubitak K (manifestuje se anoreksijom, nauzejom, slabošću mišića, pospanošću, parestezijom i povećanom toksičnošću digoksina. Terapija: davanje kalijum-hlorida), hiperurikemija, poremećaj tolerancije ugljenihhidrata (kod bolesnika sa latentnim diabetesom to se manifestuje izrazitom hiperglikemijom, dok se kod bolesnika sa već postojećim diabetesom manifestuje izrazitim pogoršanjem bolesti. U takvom slučaju tiazidi se zamjene triamterenom.), hiperlipidemija (povećanje koncentracije holesterola i triglicerida u plazmi), alergijske reakcije i trombocitopenična purpura. Kontraindikacije - isuficijencija bubrega, aritmija (kod digitalizovanih bolesnika, tiazidi mogu izazvati simptome toksičnosti digoksina), diabetes melitus, giht, hipokaliemija i primjena kortikosteroida (koji prouzrokuju gubitak K). Tiazidi se primjenjuju oralno i to po šemi 5 dana se uzimaju i onda 2 dana pauze u cilju izbjegavanja neželjenih efekata.

DIURETICI HENLEOVE PETLJE / diuretici sa snažnim i brzim djelovanjem Predstavnici - su: furosemid (Lasix), etakrinska kiselina i bumetanid. Mehanizam djelovanja - Diuretici Henleove petlje smanjuju reapsorpciju Na i Cl u ascedentnom dijelu Henleove petlje i time prouzrokuju brz i snažan diuretički efekat. To postižu blokadom transportnog sistema Na⁺/K⁺/2Cl⁻ u ascedentnoj petlji. Istovremeno dolazi i do povećanog gubitka Mg i nešto manje Ca, pošto se Ca aktivno reapsoruje u distalnim tubulima, diuretici Henleove petlje obično ne prouzrokuju hipokalciemiju. Međutim, u poremećajima koji prouzrokuju hiperkaciemiju, izlučivanje Ca se može pojačati kombinovanom primjenom diuretika Henleove petlje i infuzije sonog rastvora (što je veoma korisno u akutnoj terapiji hiperkaciemije). 75

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Diuretici Henleove petlje indukuju sintezu prostaglandina u bubrezima. (Indometacin i dr. NSAIL koji djeluje suprotno, ometaju diuretičko dejstvo diuretika Henleove petlje.) Indikacije - akutni plućni edem - refraktarni edem - hiperkaciemija - trovanje jodidima, fluoridima i bromidima (koristi se furosemid koji na nivou Henleove pelje povećava reapsorpciju svih halida-jod, brom, hlor koji se inače i reapsorbuju preko Henleove petlje.) - akutna isuficijencija bubraga i - hiperkaliemija.

SLIKA - Prikazuje mehanizam resorpcije Na⁺, K⁺ i CL⁻ jona transportnim sistemom Na⁺/K⁺/2Cl⁻ na nivo tankog dijela ascedentnog kraka Henleove petlje i mjesto djelovanja diuretika Henleove petlje.

Neželjeni efekti - hipokaliemijska metabolička alkaloza (zato što diuretici Henleove petlje pojačavaju renalnu sekreciju K⁺ i H⁺), ototoksičnost (odn. gluvoća koja je reverzibilna nastaje ako se furosemid kombinuje sa aminoglikozidnim antibioticima), hiperurikemija, hipomagneziemija, alergijske reakcije i ostali neželjeni efekti ( dehidracija, hiponatriemija, hiperkalciemija). Kontraindikacije - preosjetljivost prema diureticima Henleove petlje (Napomena: lijekovi iz ove grupe su po hemijskom sastavu sulfonamidi, pa prema tome svaka preosjetljivost prema sulfinamidima znači istovremeno i preosjetljivost prema diureticima Henleove petlje.)

FUROSEMID Furosemid prouzrokuje diurezu koja brzo nastaje, ali kratko traje (oko 4 sata). Primarne indikacije za furosemid su hitni slučajevi - za brzo liječenje kongestivne srčane isuficijencije, za brzo otklanjanje opasnosti od plućnog edema, u terapiji hipertenzivnih kriza i kod edema udruženog sa hroničnom bubrežnom isuficijencijom. Furosemid se primjenjuje oralno ili parenteralno.

ETAKRINSKA KISELINA – nema ništa karakteristično.... BUMETANID Njegovo djelovanje nastupa brzo ali kratko traje. Primarne indikacije za bumetanid - kardijalni i bubrežni edem, - ciroza jetre, - akutni edem pluća, - retencija tečnosti i - izazvana nekim lijekovima. Neželjeni efekti - hipokaliemija, hiperurikemija i hipohloremička alkaloza. Kontraindikacije - hepatička koma, poremećaj ravnoteže elektrolita i anurija. Bumetanid se primjenjuje oralno ili parenteralno.

Kombinovana primjena tiazida i diuretika Henleove pretlje prouzrokuju sinergičke efekte. Kombinovana primjena furosemida i tiazida se koristi u terapiji refraktarnog edema. 76

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM Diuretici koji prouzrokuju pojačano izlučivanje Na, a pri tome štede K su: antagonisti aldosterona i triamteren.

ANTAGONISTI ALDOSTERONA Predstavnici – su: spironolakton i prorenon. ( ovi lijekovi su sintetski steroidi). Antagonizovanje dejstva aldosterona je moguće na tri načina: 1. način - direktnom blokadom aldosteronskih receptora. (ovako djeluju spironolakton i prorenon) 2. način - supresijom renina i smanjenjem stvaranja angiotenzina II. (ovako djeluju ACE-inhibitori) 3. način - direktnom inhibicijom transporta Na u tubulima bubrega. (ovako djeluju triamteren i amilorid)

Mehanizam djelovanja - Spironolakton pojačava izlučivanje Na, ali istovremeno zadržava K, to postiže direktnom blokadom aldosteronskih receptora (jer aldosteron ima suprotan efekt od spironolaktona). Diuretički efekt spironolaktona zavisi od količine aldosterona, pa kod hiperaldosteronizma sa edemom biće veoma snažan, dok u odsustvu aldosterona nema nikakvog efekta. Po jačini spironolakton je slab diuretik, u cilju pojačanja efekta može se kombinovati sa tiazidima. Spironolakton se primjenjuje oralno. Indikacije - stanja u kojima postoji primarni hiperaldosteronizam (Connov sindrom) ili sekundarni hiperaldosteronizam ( javlja se kod ciroze jetre, nefrotskog sindroma, u zastojnoj srčanoj isuficijenciji) i - ciroza jetre sa edemom. Neželjeni efekti - hiperkaliemija i hiperhloremijska metabolička acidoza (ovi neželjeni efekti se mogu izbjeći ukoliko se aldosteronski antagonisti kombinuju sa tiazidima), ginekomastija i impotencija. Kontraindikacije - primjena K za vrijeme terapije aldosteronskim anatagonistima i hronična isuficijencija bubrega.

TRIAMTEREN I AMILORID Triamteren i amilorid nisu aldosteronski antagonisti, ali prouzrokuju iste efekte kao oni. Triamteren i amilorid direktno inhibišu transport Na u tubulima bubrega i na taj način prouzrokuju umjereno povećanje u izlučivanju Na i značano smanjenje u izlučivanju K. Indikacije - edemi i - arterijska hipertenzija. Interakcije – Triamteren i amilorid se ne smiju primjenjivati sa spironolaktonom, jer tada može nastati visoka hiperkaliemija. Vrlo je racionalna kombinacija ovih lijekova sa nekim od natriuretičkih diuretika koji istovremeno prouzrokuju gubitak K, jer se postiže jači diuretički efekt.

OSMOTSKI DIURETICI Osmotski diuretici djeluju tako što za sebe vezuju veću količinu vode i tako povećavaju zapreminu izlučene mokraće. Predstavnici - su: manitol.

77

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Mehanizam djelovanja - Manitol djeluje na taj način što se ne reapsorbuje u tubulima, izlučuje se u nepromjenjenom obliku i sa sobom osmotskim mehanizmom povlači veću količinu tečnosti. Manitol se primjenjuje intravenski. Indikacije - trovanje barbituratima i salicilatima - povećan intrakranijalni pritisak (kod tumora mozga, edema mozga, traume glave itd.) - za smanjivanje intraokularnog pritiska (koristi se kombinacija ureje i manitola intravenski i glicerola oralno) i - za spriječavanje anurije (koja se razvija poslje hemolitičke reakcije, velikih trauma, hirurških zahvata i krvarenja).

INHIBITORI KARBO-ANHIDRAZE Predstavnici - su: acetazolamid (Diamox). Mehanizam djelovanja - Acetazolamid inhibiše enzim karbo-anhidrazu, otežava stvaranje slobodnih jona vodonima (H⁺ ) koji ima bitnu ulogu u procesu reapsorpcije elektrolita u tubulima. Iz tog razloga nastaje pojačanje diureze uz povećan gubitak bikarbonata i kalijuma. Karbo-anhidraza je značajna za sekreciju humora aqueusa, inhibicijom enzima acetazolamid smanjuje sekreciju humora aqueusa. Indikacije - u terapiji glaukoma - akutna visinska bolest (acetazolamid se primjenjuje profilaktički 24 sata prije početka penjanja) i - u terapiji epilepsije (jer inhibicijom enzima karbo-anhidraze u mozgu nastaje sedacija i kočenje motorne aktivnosti).

OSTALI DIURETICI Tu spadaju: amonijumski-hlorid (u početku prouzrokuje metaboličku acidozu. Na nivou bubrega se izlučuju povećane količine natijuma i hlora) i živini diuretici (narijum-mersalilat) pojačavaju izlučivanje natijuma i hlora).

INTERAKCIJE DIURETIKA / uopšteno Tiazidi umanjuju djelovanje oralnih antidijabetika, smanjuju klirens aminoglikozidnih antibiotika (gentamicin, amikacin) i povećavaju njihovu toksičnost. Antiinflamatorni lijekovi umanjuju natriuretičko i antihiperetnzivno djelovanje diuretika. Toksičnost digoksina se povećava ako se primjeni zajedno sa diureticima koji proizrokuju gubitak K. Glikokortikoidni hormoni ( sami po sebi prouzrokuju gubitak K) povećavaju toksičnost tiazida i diuretika Henleove petlje.

78

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

LIJEKOVI U TERAPIJI SRČANE ISUFICIJENCIJE Isuficijencija srca je stanje u kome oslabljeni srčani mišić nije u stanju da zadovolji potrebe cijelog organizma za kiseonikom. TERAPIJA HRONIČNE SRČANE ISUFICIJENCIJE 1. Smanjiti opterećenje srca - to se postiže kontrolom hipertenzije, ograničenjem aktivnosti i smanjenjem tjelesne mase. 2. Ograničiti unos Na - to se postiže neslanom dijetom. 3. Ograničiti unos vode. 4. Primjeniti diuretike - terapija se počinje sa tiazidima i po potrebi sa diureticima Henleove petlje ili diureticima koji štede K (npr. spironolakton) u cilju smanjenja zapremine ekstracelularne tečnosti i smanjenja ventrikularnog pritiska punjenja („preloade“). 5. Primjeniti ACE-inhibitore (npr. kaptopril, enalapril) i digoksin. U medicinskoj praksi se ACE-inhibitori koriste kao prvi lijek ukoliko postoji poremećaj funkcije lijeve komore, ali bez pojave edema. 6. Primjeniti beta-blokatore (npr. karvedilol, bisoprolol, metoprolol) - u cilju zaustavljanja efekata povišene adrenergičke aktivnosti kod bolesnika sa isuficijencijom. 7. Primjeniti vazodilatatore - zavisno od stanja pacijenta mogu se primjeniti dilatator arteriola (npr. hidralazin) ili dilatator vena i venula (npr. nitrovazodilatatori) ili dilatatori arteriola i vena (npr. ACE-inhibitori i blokatori angiotenziskih receptora). AKUTNA SRČANA ISUFICIJENCIJA / terapija Najčešći uzrok akutne srčane isuficijencije je akutni infarkt miokarda, mada se ona može razviti i kod bolesnika sa već postojećom hroničnom isuficijencijom. U kliničkoj slici dominiraju: - hipovolemija - terapija nadokanada tečnosti, - plućna kongestija - terapija diuretici sa snažnim djelovanjem (npr. furosemid), - periferna vazodilatacija sa smanjenim krvnim pritiskom - terapija dopamin, - nedostatak snage srca - terapija diuretici, nitrati i nitroprusid, - kardiogeni i postinfarktni šok - terapija dopamin, - infarkt desne komore i - mitralna regurgitacija sa ventrikularnim septalnim defektom.

Kardiotonički glikozidi Kardiotonički glikozidi (kardenolidi) potiču iz biljaka Digitalis. Predsravnici - su: digoksin (Dilacor) i njegov polusintetski derivat medigoksin (beta-metil-digoksin). Farmakokinetika - Digoksin se dobro resorbuje iz digestivnog trakta, ima malu terapijsku širinu i varijabilnu biološku raspoloživost (od 40-90%). Iz organizma u nepromjenjenom obliku se izlučuje preko bubrega urinom. Medigoksin se potpuno resorbuje iz digestivnog trakta, a zatim se u organizmu metabolizuje u digoksin. Mehanizam djelovanja - Kardiotonički glikozidi inhibišu membranske Na-K-ATP-aze (ovaj enzim reguliše razmjenu Na i K zbog čega se zove Na-pumpa). Na-K-ATP-aza je receptor za kardiotoničke glikozide koji se vezuju za alfa-podjedinicu enzima. Inhibicija Na-K-ATP-aze prouzrokuje blokadu transporta Na i K kroz membranu odn. smanjuje se izbacivanje Na iz ćelije, pa u unutrašnjosti ćelije raste koncentracija Na, a opada koncentracija K, ove promjene dovode do povećanja koncentracije Ca u ćeliji koji zatim djeluje na kontraktilne proteine miocita - zbog čega se za kardiotoničke glikozide kaže da imaju pozitivan inotropni efekt. ( Razlozi koji dovode do povećanja intracelularnog Ca su smanjena aktivnost Na-Ca razmjenjivača (uzrokovana povećanom koncentracijom Na u ćeliji) i smanjeno izbacivanje Ca iz ćelije. (Na-Ca razmjenjivač inače reguliše razmjenu ekstracelularnog Na za intracelularni Ca). 79

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ZNAČAJ PROMJENA U KONCENTRACIJI KALCIJUMA, KALIJUMA I MAGNEZIJUMA U PLAZMI Povećanje koncentracije ekstracelularnog kalcijuma značajno pojačava aktivnost kardiotoničkih glikozida na ritam i dinamiku srčanog rada. Kalcijum potencira neželjene efekte kardiotonika (ovaj tip interakcije sreće se i poslje primjene vitamina D ili parathormona odn. drugih lijekova koji mogu povećati koncentraciju Ca). Hipokaliemija potencira toksične efekte kardiotoničkih glikozida i razvoj aritmija. (Objašnjenje: gubitkom K gubi se kompeticija između K i glikozida za isti receptor Na-K-ATP-aze). Hiperkaliemija smanjuje vezivanje kardiotoničkih glikozida za enzim-receptor i stim se smanjuje i njihovo djelovanje. (Ovaj odnos ima značaja kod trovanja kardiotonicima). Dejstva magnezijuma su suprotna onome što prouzrokuje kalcijum. Farmakološka dejstva - Kardiotonički glikozidi utiču na: Kontraktilnost - Kardiotonički glikozidi pojačavaju snagu i efikasnost kontrakcije srčanog mišića, a to znači da omogućavaju veći rad srca bez istovremenog povećanja potrošnje kiseonika (pozitivno inotropno djelovanje), povećavaju MV i UV. Sprovodljivost - Kardiotonički glikozidi usporavaju sprovođenje nadražaja sa pretkomora na komore i smanjuju frekvenciju srčanog rada, na ECG ovaj efekt se vidi kao produženje P-Q intervala i kao različit stepen A-V bloka. Intraventrikularno sprovođenje se ne mjenja pod dejstvom kardiotonika. Refraktarnost - Kardiotonici produžuju period refraktarnosti u A-V čvoru i smanjuju broj talasa depolarizacije koji stižu do komora. Na taj način se smanjuje frekvencija komornih kontrakcija, a da se pri tome ritam i frekvencija rada pretkomora ne mjenjaju. Ovaj efekt je značajan kada kod bolesnika već postoji atrijalna tahikardija (lepršanje-flater ili treperenjefibrilacija). Automatizam - Na početku djelovanja kardiotonici prouzrokuju kratkotrajno produženje trajanja akcionog potencijala, poslje toga nastaje produženi period skraćenja trajanja akcionog potencijala (naručito njegove plato-faze). Zbog toga kardiotonici olakšavaju stvaranje ektopičnih žarišta i pojačavaju automatizam srca u svim njegovim djelovima. Najčešće povećani automatizam se ispoljava na Purkinjeovim vlaknima komora, što ima za posljedicu pojavu ektopičnih kontrakcija i dr. tipova aritmija. U zavisnosti od primjenjene doze kardiotonika red po kojem se aritmije razvijaju je sljedeći: - ventrikularne ektopične kontrakcije, - udvostručene kontrakcije ili bigeminija je poremećaj ritma u kome poslje svake normalne kontrakcije dolazi po jedna ektopična kontrakcija. Bigeminija je jedan od kliničkih znakova pune digitalizacije, - ventrikularna tahikardija i - ventrikularne fibrilacije. Najvažniji efekti kardiotoničkih glikozida na srcu manifestuju se kao pojačanje snage srčane kontrakcije i usporenje frekvencije srčanog rada.

Indikacije - srčana isuficijencija sa pretkomornom fibrilacijom (ali samo kada se predhodnom upotrebom diuretika i ACE inhibitora nisu postigli rezultati) i - atrijalna fibrilacija (cilj terapije je da se smanji frekvencija srčanog rada komora na 60-80/min. Ukoliko se to ne postigne primjenjuje se verapamil ili neki drugi blokator adrenergičkih receptora na srcu). Kontraindikacije APSOLUTNE KONTRAINDIKACIJE - aritmije. RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE - ventrikularna tahikardija (jer se pod dejstvom kardiotonika može preobraziti u ventrikularnu fibrilaciju), svjež infarkt miokarda, akutna srčana isuficijencija, predhodna digitalizacija, WPW sindrom sa fibrilacijom pretkomora i hipokaliemija. Nikad ne treba zaboraviti da je potpuno digitalizovani bolesnik već primio približno jednu trećinu letalne doze kardiotoničkih glikozida. Zbog izrazite toksičnosti digitalisa poslje dugotrajne primjene ovaj lijek ne bi trebalo upotrebljavati, sve dok se kod bolesnika održava sinusni ritam. Neželjeni efekti i toksičnost - intoksikacija kardiotonicima.

80

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

INTOKSIKACIJA / TROVANJE KARDIOTONICIMA Njačešći uzroci intoksikacije kardiotonicima je istovremena primjena diuretičkih lijekova koji prouzrokuju gubitak kalijuma. Trovanje se manifestuje: - kardijalnim znacima toksičnosti - porećaj srčanog ritma, poremećaj ritma u pretkomorama-sinusna bradikardija, ponekad kompletan S-A blok, poremećaj ritma u komorama-bigeminije ili trigeminije ili ventrikularna tahikardija ili ventrikularna fibrilacija i kompletan A-V blok. - ekstrakardijalni znaci toksičnosti - anoreksija, nauzeja, povraćanje, dijareja, bolovi u trbuhu, poremećaj vida (pojava bijelog ili žutog haloa oko predmeta), pospanost, glavobolja i toksične psihoze. Dijagnoza toksičnosti: određivanje koncentracije kardiotoničkih glikozida u krvi. Terapija intoksikacije: odma obustaviti primjenu kardiotonika i diuretika. Ako je prisutna bradikardija primjeniti atropin ili postaviti elektrostimulator (pacemaker). U terapiji aritmija koriste se fenitoin, lidokain i adrenergički beta-blokator. Što prije normalizovati elektrolite i acido-bazni status, primjeniti K oralno (ako postoji hipokaliemija ili normokaliemija). Interakcije - Hinidin (antimalarik) primjenjen sa digoksinom povećava koncentraciju digoksina u krvi dvostruko do četvorostruko, tako što istiskuje digoksin sa mjesta vezivanja u tkivima (smanjuje volumen distribucije digoksina i njegov klirens za 40-50%). Adrenergički beta-agonisti i sukcinilholin povećavaju vjerovatnoću pojave aritmija kod digitalizovanih bolesnika. Renalni klirens digoksina smanjuju: nifedipin, spironolakton, amilorid i triamteren. Kod digitalizovanih bolesnika sa parcialnim srčanim blokom propranolol može prouzrokovati zastoj srca.

SLIKA - Šematski dijagram srčane sarkomere sa ćelijskim komponentama koje učestvuju u procesu ekscitacija-kontrakcija i mjesta djelovanja nekoliko lijekova. Komponente uključene u proces ekscitacije-kontrakcije su Na⁺/K⁺-ATP-aza, Na⁺-Ca²⁺ razmjenjivač, voltašno zavisni Ca-kanali (L-tip) (Cav-L), SERCA ili Ca transporter u zidu sarkoplazmatskog retikuluma (SR), RyR-rijanodin receptor koji oslobađa Ca iz SR i mjesta interakcije Ca sa troponin-tropomiozin sistemom.

81

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antiaritmijski lijekovi Antiaritmijski lijekovi se koriste za prevenciju i liječenje poremećaja srčanog ritma. Sve aritmije nastaju zbog: - poremećaja u formiranju impulsa, - poremećaja u sprovođenju impulsa (blok grane) i - kombinacije prva dva poremećaja. Faktori koji mogu da prouzrokuju ili pogoršaju već postojeće aritmije su: ishemija, hipoksija, acidoza, alkaloza, izrazito povišenje koncentracije kateholamina u krvi, toksično djelovanje nekih lijekova (npr. kardiotonički glikozidi, antiaritmijski lijekovi), postojanje ožiljnog tkiva itd. Antiaritmici se dijele u četiri grupe: I grupa – STABILIZATORI MEMBRANE (blokiraju Na-kanale), djele se u tri podgrupe: podgrupa Ia - produžuju trajanje AP, tu spadaju: hinidin, prokain-amid i dizopiramid. podgrupa Ib - skraćuju trajanje AP, tu spadaju: lidokain, fenitoin, tokainid i meksiletin. podgrupa Ic - obično ne djeluju na trajanje AP, tu spadaju: flekainid i propafenon. II grupa - BETA-BLOKATORI tu spadaju: propranolol i dr. III grupa - LIJEKOVI KOJI PRODUŽUJU TRAJANJE AP, a time se produžuje i trajanje efektivnog refrektarnog perioda, tu spadaju: sotalol i bretilijum. IV grupa - ANTAGONISTI Ca U terapiji aritmija se koriste još adenozin, kalijum, magnezijum i kardiotonički glikozidi.

SLIKA - Prikaz AP jedne predvodbičke ćelije S-A čvora i jedne ćelije ventrikularne muskulature (srčane ćelije). U 0-fazi akcionog potencijala aktivira se brza Na-struja (Na ulazi u ćeliju). U 1-fazi aktivira se Cl-struja, u 2-fazi spora Ca-struja, a u fazi-3 repolarizacija K ulazi u ćeliju. Prisutna je razlika u fazi-4 između ćelija S-A čvora i sečanih ćelija: dok srčane ćelije pokazuju konstantan potencijal u fazi-4, dotle ćelije S-A čvorapokazuju fenomen spontane dijastolne depolarizacije ( isprekidana linija).

Mehanizam djelovanja - Cilj terapije aritmija je da se smanji ektopična predvodnička aktivnost i da se modifikuje sprovodljivost ili refraktarnost u kružnom kretanju impulsa (“reentrant circuits”). Antiaritmici smanjuju automatizam ektopičnih predvodnika, smanjuju sprovodljivost i razdražljivost više u depolarizovanom nego u normalno polarizovanom tkivu, a sve postižu blokadom ili stabilizacijom Na-kanala, blokadom adrenergičkih beta-receptora u srcu, produženjem efektivnog refraktarnog perioda i blokadom Ca-kanala.

82

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

STABILIZATORI MEMBRANE Ia podgrupa - blokiraju brze Na kanala od kojih zavisi 0-faza akcionog potencijala (brza depolarizacija) u srčanom mišiću, usporavaju sprovođenje nadražaja i produžavaju repolarizaciju.

SLIKA - Šematski prikaz efekta I grupe antiaritmika. Lijekovi iz produžuju ERP. Podgrupa Ia antiaritmika djeluje i na 3-fazu AP (usporavaju izlazak K iz ćelije), produžuju trajanje AP, a time se produžuje i trajanje efektivnog refraktarni period (ERP) u pretkomorama i komorama. Podgrupa Ib i Ic antiaritmika imaju slično ili isto dejstvo.

PROKAIN-AMID Farmakološka dejstva - Prokain-amid smanjuje automatizam (tako što redukuje brzinu spontane dijastolne depolarizacije) i povećava prag nadražljivosti srčanog mišića. Produžuje trajanje AP, a time se produžuje i efektivni refraktarni period u pretkomorama i komorama. Prokain-amid usporava sproviđenje nadražaja u pretkomorama, A-V čvoru i komorama. Indikacije - atrijalne i ventrikularne aritmije - ventrikularne aritmije udružene sa infarktom (poslje lidokaina, prokain-amid je lijek drugog izbora). Prokain-amid primjenjuje se oralno i parenteralno. Kontraindikacije - A-V blok trećeg stepena. Neželjeni efekti - sindrom sličan lupus erythematosus (koji se manifestuje artritisom i artralgijama), pleuritis, perikarditis, povećanje titra antinuklearnih antitjela, blokada simpatičkih gangliona i razvoj hipotenzije (javlja se poslje intravenske prmjene prokain-amida), ostali neželjeni efekti su anoreksija, nauzeja, ospe po koži, medikamentozna groznica i agranulocitiza.

Ib podgrupa - minimalno deprimiraju 0-fazu akcionog potencijala, usporavaju sprovođenje nadražaja i skraćuju repolarizaciju.

LIDOKAIN Lidokain je lokalni anestetik. Primjenjuje se intravenski u obliku spore intravenske infuzije ili spore injekcije (koncentracije lidokaina u krvi poslje injekcije se održavaju kratko svega 15-30 min., zato se injekcije moraju često ponavljati). Farmakološka dejstva - Lidokain deprimira automatizam Purkinjeovih vlakana u kojima skraćuje trajanje AP i skraćuje trajanje efektivnog refraktarnog perioda. Lidokain ne mjenja elektrofiziološke karakteristike normalnog srčanog tkiva, nasuprot tome deprimira električnu aktivnost depolarizovanog aritmogenog tkiva. Lidokain ne produžuje QRS kompleks i ne mjenja ni Q-T interval. Indikacije - za supresiju ventrikulatne tahikardije i fibrilacije poslje kardioverzije - za smanjenje učestalosti ventrikularne tahikardije poslje akutnog infarkta miokarda. U terapiji aritmija smiju se koristiti samo preparati lidokaina bez dodatka adrenalina. Neželjeni efekti - hipotenzija, parestezija, poremećaj sluha, konvulzije i depresija disanja. Inače lidokain je najmanje toksičan od svih antiaritmijskih lijekova. Kontraindikacije - A-V blok drugog i trećeg stepena. 83

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Ic podgrupa - snažno deprimiraju 0-fazu akcionog potencijala, jako usporavaju sprovođenje i minimalno djeluju na proces repolarizacije.

PROPAFENON Farmakokinetika - Propafenon se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (skoro 95%), ima malu biološku iskoristljivost (oko 12%) jer se lijek brzo razgrađuje već prilikom prvog prolaska kroz jetru. U plazmi je propafenon kompletno vezan za proteine plazme. Farmakološka dejstva - Propafenon u terapijskim dozama blokira Na kanale. Poslje primjene većih doza djeluje i na spore Ca-kanale usporavajući transport jona kroz oba tipa kanala, paralelno usporava izlazak K iz ćelije, pa se zbog svega toga produžava trajanje AP (pa propafenon liči na antiaritmike III grupe). Indikacije - terapija supraventrikularnih aritmija. Kontraindikacije - sindrom bolesnog sinusa, bradikardija, A-V blok visokog stepena, kardiogeni šok, srčana isuficijencija, hronična plućna opstruktivna bolest i poremećaji ravnoteže elektrolita u plazmi. Neželjeni efekti - najčešći neželjeni efekti metalni ukus u ustima i opstipacija, a najteži neželjeni efekti su pogoršanje već postojeće aritmije.

AJMALIN Ajmalin je prirodni alkaloid, u upotrebi je njegov polusintetski derivat propil-ajmalin. Ajmalin produžuje refraktarni period srčanog mišića, smanjuje brzinu depolarizacije i smanjuje snagu srčane kontrakcije.

ADRENERGIČKI BETA-BLOKATORI Najbolje antiaritmijsko djelovanje ima propranolol. Farmakološka dejstva - Propranolol blokadom beta receptora u srcu smanjuje razdražljivost, usporava fazu spontane dijastolne depolarizacije, usporava A-V sprovođenje (tako što povećava trajanje efektivnog refraktarnog perioda u A-V čvoru) i blokira efekt kateholamina da snižavaju prag nadražaja za pojavu fibrilacije. Indikacije - za terapiju supraventrikularnih tahikardija (atrijalna fibrilacija, atrijalni flater, paroksizmalna supraventrikularna tahikardija) samo ako se jave poslje napora ili poslje psihičkog uzbuđenja. Neželjeni efekti - bronhokonstrikcija, akutna srčana isuficijencija i rijetko hipoglikemija.

ESMOLOL je adrenergički beta-blokator sa izrazito kratkim djelovanjem koje traje samo dok se lijek infunduje. Ovaj lijek se primjenjuje za suzbijanje intraoperativnih i dr. akutnih aritmija.

LIJEKOVI KOJI PRODUŽUJU TRAJANJE AP SOTALOL Sotalol je neselektivni beta-blokator koji produžuje trajanje AP, a time se produžuje i trajanje efektivnog refraktarnog perioda. Ne djeluje na 0-fazu akcionog potencijala. Indikacije - supraventrikularne i ventrikularne tahikardije. Neželjeni efekti - prekomjerno produženje repolarizacije i pojavu torsade de pointes.

84

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SLIKA - Šematski prikaz efekta III grupe antiaritmika. Lijekovi iz ove grupe produžuju trajanje AP, utiču na 3-fazu AP (usporavaju izlazak K iz ćelije) i time produžuju trajanje ERP. III grupa antiaritmika ne djeluje na 0-fazu AP i ne utiče na 4-fazu odn. spontanu dijastolnu depolarizaciju.

PRODUŽENJE Q-T INTERVALA Veliki broj lijekova kao što su antihistaminici ( terfenadin, astemizol), cisaprid, neki fluorohinoloni, fenotiazini, triciklični antidepresivi, sotalol mogu produžiti Q-T interval u ECG-u i prouzrokovati teške, letalne aritmije kao što je tzv. “torsade de pointes”. Kod bolesnika sa isuficijencijom bubrega postoji veći rizik od pojave opasne aritmije kao što je torsade de pointes, jer se sotalol izlučuje u nepromjenjenom obliku preko bubrega.

BLOKATORI Ca KANALA Lijekovi iz ove grupe inhibišu AP u gornjim i srednjim dijelovima A-V čvora, koji su zavisni od sporog ulaska Ca u ćeliju. Oni istovremeno usporavaju sinusni automatizam, a time produžavaju fazu spontane dijastolne depolarizacije.

VERAPAMIL Verapamil blokira Ca-kanale u membrani i onemogućuje ulazak Ca u ćelije miokarda. Ovim mehanizmom verapamil produžuje fazu refraktarnosti u A-V čvoru, djeluje negativno hronotropno i negativno inotropno (čime smanjuje potrošnju kiseonika u miokardu). Verapamil nema značajnijeg uticaja na trajanje AP i brzinu sprovođenja nadražaja. Indikacije - supraventrikularna tahikardija (“reentrant tahikardija”). Kontraindikacije - isuficijencija miokarda, kardiogeni šok, hipotenzija i ekstremna bradikardija. Neželjeni efekti - hipotenzija.

OSTALI ANTIARITMICI ADENOZIN (sve opisano na st.28) MAGNEZIJUM - Indikovan kod digitalisnih aritmija ako je istoremeno prisutna hipomagneziemija i kod produženog Q-T intervala. KALIJUM - Povećanje koncentracije kalijuma u plazmi smanjuje brzinu sprovođenja nadražaja i skraćuje refraktarni period, ali istovremeno smanjuje automatizam. 85

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

(Dejstva K su jače izražena na Purkinjeovim vlaknima, što je i razlog da K prije izaziva intraventrikularni blok.) U kombinaciji sa glukozom i inzulinom, kalijum se koristi u terapiji postinfarktnih aritmija (Sodi-Pagliaresov rastvor).

SLIKA - Šematski prikaz egekta IV grupe antiaritmika i Ca zavisnim ćelijama u A-V čvoru. Lijekovi iz ove grupe blokiraju Ca-kanale ( u 2-fazi AP i tokom 4-faze AP), kao rezultat toga usporavaju sprovođenje u A-V čvoru i produžuju trajanje ERP. Istovremeno usporavaju sinusni automatizam, a time produžuju trajanje 4-faze spontanu dijastolnu depolarizaciju.

***

AMJODARON Amjodaron ispoljava kompleksno antiaritmijsko djelovanje i po tome se može svrstati u bilo koju od pomenutih grupa antiaritmika. Mehanizam djelovanja - Amjodaron blokira Na kanale, ali ima mali afinitet za aktivirane kanale, već djeluje skoro isključivo na one koji su u inkativnom stanju. Amjodaron je i blagi blokator Ca kanala i nekompetitivni inhibitor Ca kanala betareceptora u srcu, takođe snažno inhibiše nenormalni (povećani) automatizam i smanjuje potrošnju kiseonika prouzrokujući efekt sličan hipotireoidizmu (razlog za ovo je visok sadržaj joda u molekulu amjodarona). Farmakološka dejstva Kardijalni efekti - Amjodaron usporava sinusni ritam i artrioventrikularno sprovođenje, značajno produžuje Q-T interval, a blago produžuje QRS kompleks. Amjodaron produžuje refraktarni period u pretkomorama, A-V čvoru i komorama. On ispoljava i antianginozno djelovanje (tako što nekompetitivno blokira alfa- i beta-receptore i ulazak Ca u glatki mišić krvnih sudova. Indikacije - djeluje protiv supraventrikularnih i ventrikularnih aritmija. Amjodaron se primjenjuje intravenski u cilju zaustavljanja rekurentne ventrikularne tahikardije i fibrilacije. Neželjeni efekti - Kardijalni neželjeni efekti su: bradikardija i srčani blok. Ekstrakardijalni neželjeni efekti su: potencijalna plućna fibroza, žućkaste naslage u korneji (koje smanjuju oštrinu vida), žućkasto-braonksate naslage u koži, poremećaj funkcije tiroideje (hiper- ili hipofunkija), oštećenje funkcije jetre, opstipacija i neuološki efekti (parestezije, tremor, ataksija, glavobolja). Kontraindikacije - svi stepeni A-V bloka. Interakcije - Amjodaron skraćuje klirens varfarina, teofilina, hinidina, prokain-amida.

86

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antihipertenzivni lijekovi UVOD - Hipertenzija je povišenje arterijskog krvnog pritiska, prema SZO iznad normalne vrijednosti odn. 160/95 mmHg. Kod esencijalne hipertenzije nije poznad specifičan uzrok bolesti. Osnovna karakteristika bolesti je otežan protok krvi kroz arteriole, dok je minutni volumen najčešće normalan. Sa hipertenzijom je udruženo i nekoliko kardiovaskularnih bolesti: ateroskleroza, koronarna srčana bolest, aneurizma aorte, kongestivna srčana slabost, apopleksija, diabetes itd.

MJERE LIJEČENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE KONZERVATIVNE, OPŠTE MJERE - smanjiti unos soli, smanjiti tjelesnu masu, prestati pušiti, baviti se fizičkom aktivnošću, smanjiti ili prestati sa unošenjem alkohola i smanjiti unos zasićenih masti hranom. Povoljan rezultat mjerama.

nastaviti

sa

Nepovoljan rezultat konzervativne terapije, početi sa konzervativnim farmakoterapijom - diureticima.

Povoljan rezultat nastaviti sa primjenom diuretika.

Nepovoljan rezultat predhodne farmakoterapije, dodati drugi lijek odn. antiadrenergički lijek.

Povoljan rezultat nastaviti sa davanjem diuretika i Nepovoljan rezultat predhodne farmakoterapije, dodati treći lijek odn. vazodilatator. antiadrenergičkih lijekova.

U terapiji arterijske hipertenzije koristi se „VELIKA ČETVORKA“ - DIURETICI - povećavaju izlučivanje Na i smanjuju zapreminu plazme. - ANTIADRENERGIČKI LIJEKOVI - smanjuju periferni vaskularni otpor, smanjuju MV, povećavaju zadržavanje krvi u venama. - ANTIHIPERTENZIVNI VAZODILATATORI - uzrokuju vazodilataciju i smanjuju periferni vaskularni otpor. - ANTAGONISTI ANGIOTENZINA (ACE inhibitori) - uzrokuju vazodilataciju i smanjuju periferni vaskularni otpor.

DIURETICI U terapiji arterijske hipertenzije od diuretika koriste se tiazidi (npr. hidrohlorotiazid, indapamid) i diuretici Henleove petlje (npr. furosemid (Lasix). Mehanizam djelovanja - Kod normotenzivnih osoba tiazidi ne snižavaju arterijski krvni pritisak, a kod osoba sa hipertenzijom prouzrokuju hipotenziju ili smanjenje arterijskog krvnog pritiska za 10-15 mmHg. U početku liječenja tiazidi smanjuju zapreminu cirkulišuće plazme, smanjuju MV i prouzrokuju hipotenziju. Poslje 3-4 nedelje uzimanja tiazida, zapremina plazme i MV srca se vraćaju na kontrolne vrijednosti, ali hipotenzija se održava. Nastala hipotenzija je rezultat dilatacije arteriola, jer se gubitkom Na smanjuje i osjetljivost zida aretiola prema vazokonstriktorima. (npr. indapamid pored diuretičkog djetva ispoljava i direktno vazodilatatorno djelovanje.) Indikacije - Važi pravilo da se tiazidni diuretici (npr. hidrohlorotiazid) koriste kao prvi lijek u terapiji arterijske hipertenzije kod osoba starijih od 65 godina. Mogu se kombinovati sa diureticima koji štede K. Kombinacija tiazida sa drugim antihipertenzivima - U umjereno teškim ili teškim hipertenzijama diuretici se kombinuju sa adrenergičkim blokatorima ili sa vazodilatatorima (jer ovi lijekovi imaju tendenciju retencije Na). Diuretici Henleove petlje se moraju primjeniti ako bolesnik istovremeno uzima neke lijekove koji prouzrokuju zadržavanje Na, kod bolesnika sa isuficijencijom jetre ili bubrega i kod bolesnika sa smanjenom brzinom glomerularne filtracije. Diuretici koji štede K se koriste kada treba spriječiti prekomjeran gubitak kalijuma, posebno kod bolesnika koji uzimaju digoksin. Tiazidi povećavaju lučenje renina, pa se njihova kombinacija sa beta-blokatorima koji spriječavaju to lučenje može smatrati racionalnom. 87

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ANTIADRENERGIČKI LIJEKOVI CENTRALNI ANTIADRENERGICI Predstavnici - su: alfa-metil-DOPA i klonidin.

ALFA-METIL-DOPA Alfa-metil-DOPA je hemijski slična L-DOPA, aminokiselini koja je prekursor kateholamina. Mehanizam djelovanja - Alfa-metil-DOPA je inhibitor DOPA-dekarboksilaze (enzim koji katalizuje nastajanje dopamina iz L-DOPA) i time inhibira biosintezu kateholamina. Alfa-metil-DOPA smanjuje simpatičko pražnjenje iz vazomotornog centra moždanog stabla, a istovremeno ne ometa osjetljivost ovog centra prema baroreceptorskoj kontroli. To je razlog što nastala hipotenzija ne zavisi od položaja tijela tj. nije posturalnog tipa. Alfa-metil-DOPA lako prodire u centralni nervni sistem u kojem se dekarbosiliše pri čemu nastaju alfa-metil-dopamin i alfa-metil-noradrenalin. Obe ove supstance stimulišu centralne adrenocetore i time prouzrokuju hipotenziju. Farmakokinetika - Alfa-metil-DOPA dobro se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, ali se visok procenat od primjenjene doze (75%) razgradi već prilikom prvog prolaza kroz jetru. Tako da je biološka raspoloživost ovog lijeka vrlo mala (svega oko 25%). Farmakološka dejstva - U terapijskim dozama alfa-metil-DOPA prouzrokuje blagu do umjerenu hipotenziju, na način da smanjuje periferni vaskularni otpor, a da se pri tome frekvencija srčanog rada i MV ne mjenjaju. Svi kardiovaskularni refleksi ostaju očuvani, pa hipotenzija ne zavisi od polozaja tijela. Prednost alfa-metil-DOPA je što smanjuje renalnu vaskularnu rezistenciju, a ne mjenja protok krvi kroz bubrege niti glomerularnu filtraciju. Dejsvom na centralni nervni sistem alfa-metil-DOPA prouzrokuje psihomotorno umirenje, sa osjećajem umora i depresije. Indikacije - u terapiji blage do umjerene hipertenzije (primjenjuje se alfa-metil-DOPA u kombinaciji sa tiazidima). Neželjeni efekti - bradikardija, dijareja, vrtoglavica, sušenje usta, nemogućnost ejakulacije, sedacija, depresija i osjećaj umora. Rijeđe se javljaju medikamentozna groznica, reverzibilni poremećaji funkcije jetre i hemolitička anemija.

KLONIDIN Klonidin je imidazolski derivat. Mehanizam djelovanja - Klonidin je agonist alfa2-adrenergičkih receptora. Poslje intravenske injekcije, klonidin prouzrokuje hipertenziju (nastaje usljed direktne stimulacije alfa-receptora u arteriolama), a poslje toga nastaje produžena hipotenzija (nastaje stimulacijom alfa-receptora u produženoj moždini). Klonidin smajuje tonus simpatikusa, a povećava tonus parasimpatikusa, što se manifestuje hipotenzijom i bradikardijom. Klonidin se vezuje za alfa2-receptore na presinaptičkim membranama u centralnom nervnom sistemu, čime smanjuje oslobađanje noradrenalina. Klonidin se u mozgu vezuje za jedan imidazolski receptor, što doprinosi njegovom antihipertenzivnom djelovanju. Farmakološka dejstva - Klonidin prouzrokuje hipotenziju (koja ne zavisi od položaja tijela), smanjuje MV i frekvenciju srčanog rada, smanjuje renalnu vaskularnu rezistenciju čime se održava normalan protok krvi kroz bubrege. Indikacije - u terapiji hipertenzije (klonidin nije antihipertenziv prvog izbora !) Neželjeni efekti - opstipacija, sušenje usta i bradikardija, rjeđe se javljaju pospanost, depresija i nemogućnost ejakulacije. Primjena klonidina se mora sprovoditi stalno i prema strogo utvrđenoj šemi. Izostavljanje čak i jedne jedine doze može prouzrokovati sindrom obustave, koji se manifestuje brzim razvojem hipertenzije, prenadraženošću, nemirom, nesanicom i glavoboljom. ( Ne preporučuje se kombinacija klonidina sa beta-blokatorima, jer se tada lakše može javiti opisani apstinencijalni sindrom.) Triciklični antidepresivi kombinovani sa klonidinom, potpuno blokiraju njegovo antihipertenzivno djelovanje. Kontraindikacije – depresija. 88

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ADRENERGIČKI ALFA- I BETA-BLOKATORI Od adrenergičkih alfa-blokatora u terapiji arterijske hipertenzije (odn. antihipertenzivno djeluju) koriste se: prazosin, terazosin i doksazosin. Prazosin, terazosin i doksazosin blokadom alfa1-receptora u arteriolama (od kojih zavisi vaskularni otpor) i venulama (od kojih zavisi kapacitet) prouzrokuju ortostatsku hipotenziju (koja je izraženija u uspravnom nego u ležećem položaju). Selektivnom blokadom alfa1-receptora, ostaju potpuno slobodni alfa2-receptori na presinaptičkoj membrani na koje djeluje osloboženi noradrenalin, koji fenomenom negativne povratne sprege spriječava svoje sopstveno dalje oslobađanje, što se klinički manifestuje kao hipotenzija. Ako se primjene sami prazosin i terazosin prouzrokuju retenciju soli i vode, pa se zbog toga moraju primjeniti zajedno sa diuretikom. Indikacije - u terapiji svih oblika hipertenzije (mogu se kombinovati sa drugim antihipertenzivima i diureticima). Prazosin se primjenjuje oralno, uveče pred spavanja da bi se izbjegla posturalna hipotenzija i sinkopa. Neželjeni efekti - fenomen prve doze (manifestuje se hipotenzijom, vrtoglavicom, nauzejom i povraćanjem), palpitacija, glavobolja i osjećaj umora. Od adrenergičkih beta-blokatora u terapiji arterijske hipertenzije koriste se: propranolol, metoprolol, nadolol, atenolol, pindolol, acebutolol, labetalol (blokira alfa- i beta-receptore) i karvedilol (neselektivni beta-blokator). Svoje antihipertenzivno djelovanje ostvaruju na sljedeće načine: - deprimiraju rad srca i smanjuju minutni volumen (to ostvaruju blokadom beta1-receptora u srcu), - djeluju centralnim mehanizmima, čija je priroda nepoznata, - inhibišu renin-angiotenzin sistem i - blokiraju presinaptičke beta receptore, na taj način smanjuju oslobađanje noradrenalina iz adrenergičkih nervnih završetaka i smanjuju periferni vaskularni otpor. Indikacije - u terapiji srednje teških oblika hipertenzije (kada za to postiji potreba beta-blokatori se mogu kombinovati sa diureticima i vazodilatatorima pr. minoksidil). Neželjeni efekti - akutna srčana isuficijencija sa A-V blokom, bronhokonstrikicija i asmatiformni napadi, pri naglom prekidu terapije beta-blokatorima može se razviti sindrom obustave (koji se manifestuje nervozom, tahikardijom, anginoznim tegobama, pa čak i infarktom). Kontraindikacije - manifestna ili preteća isuficijencija srca, kompletan A-V blok, bronhijalna astma i periferna vaskularna oboljenja.

BLOKATORI ADRENERGIČKOG NEURONA Predstavnici - su: gvanetidin (tipičan predstavnik), gvanadrel i betanidin. Mehanizam djelovanja - Gvanetidin blokira oslobađanje noradrenalina iz granularnih vezikula presinaptičkih nervnih završetaka adrenergičkih neurona, na način da gvanetidin biva preuzet u adrenergičke nerve završetke (baš kao i noradrenalin) i poslje produžene primjene nagomilava se u istim granularnim vezikulama u kojim se deponuje i noradrenalin, pa adrenergički nervi završeci vremenom ne sadrže dovoljnu količinu noradrenalina u cilju održavanja vazomotornog tonusa. Funkcija centralnih kateholamina se ne mjenja jer gvanetidin kao polarno jedinjenje ne prodire u centralni nervni sistem. Farmakološka dejstva - Gvanetidin prouzrokuje ortostatku hipotenziju, prema ovom efektu se može razviti blaga tolerancija. Osjetljivost prema gvanetidinu se može ponovo uspostaviti primjenom tiazidnih diuretika. Gvanetidin snižava IOP kod osoba sa glaukomom. Indikacije - u terapiji najtežih oblika hipertenzije. Neželjeni efekti - pojačan motilitet gastrointestinalnog trakta sa dijarejom, bradikardija i nesvejstica itd. Kontraindikacije - postojeća ili prjeteća srčana isuficijencija i feohromocitom. 89

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Interakcije - Antidepresivni lijekovi, fenotiazinski neuroleptici, amfetamin i kokain vrše kompletnu inverziju dejstva gvanetidina.

RESERPIN - Reserpin prazni depoe kateholamina (odn. blokira pohranu kateholamina u presinaptičke vezikule) u adrenergičkim nervnim strukturama centralnog i perifernog nervnog sistema. Kao rezultat toga onemogućeni su adrenergički uticaji na glatku muskulaturu krvnih sudova, te nastupa sniženje atrerijskog krvnog pritiska. U terapiji hipertenzije reserpin se kombinuje sa hidrohlorotiazidom. Reserpin se primjenjuje oralno.

ANTIHIPERTENZIVNI VAZODILATATORI Kao vazodilatatori u terapiji arterijske hipertenzije koriste se: za oralnu upotrebu hidralazin i minoksidil, za parenteralnu upotrebu natrijum-nitroprusid i diazoksid i za oralnu i parenteralnu upotrebu Ca-antagonisti. Svi vazodilatatori koji se koriste u terapiji hipertenzije relaksiraju glatke mišiće arteriola i time smanjuju sistemsku vaskularnu rezistenciju. Natrijum-nitroprusid relaksira i vene. Antihipertenzivni vazodilatatori ne prouzrokuju ortostasku hipotenziju zbog očuvanih simpatičkih refleksa koji se toj hipotenziji suprotstavljaju.

HIDRALAZIN Hidralazin je inhibitor MAO. Mehanizam djelovanja - Hidralazin prouzrokuje vazodilataciju i hipotenziju direktnim dejstvom na glatku muskulaturu krvnih sudova, takođe značajno povećava MV srca. Indikacije - u terapiji srednje teških i teških oblika atrerijske hipertenzije (primjenjuje se u kombinaciji sa tiazidima). Neželjeni efekti - glavobolja, nauzeja, osjećaj slabosti, palpitacija i crvenilo lica. Poslje primjene većih doza kao neželjeni efekti javljaju se tahikardija i anginozan bol. Kontraindikacija - angina pektoris (osim ako se hidralazin kombinuje sa beta-blokatorima).

MINOKSIDIL Minoksidil je snažan dilatator artetiola, ali ne djeluje na vene. Indikacije - u terapiji najtežih oblika hipertenzije (minoksidil se kombinuje sa diureticima i beta-blokatorima) i - u terapiji ćelavosti (2% rastvor minoksidila). Neželjeni efekti - retencija soli i tečnosti (može se suzbiti primjenom diuretika sa minoksidilom), tahikardija i hipertrihoza (može se suzbiti primjenom beta-blokatora sa minoksidilom), hipertrihoza.

DIAZOKSID Diazoksid je tiazid po hemijskom sastavu ali ne djeluje diuretički. Diazoksid prouzrokuje vazodilataciju arteriola i smanjenje periferne vaskularne rezistencije. Indikacije - u terapiji hipertenzivnih kriza. Diazoksid se primjenjuje isključivo intravenski, a ne smije se primjeniti potkožno ili intramuskularno jer zbog jake alkalnosti može oštetiti tkiva. Neželjeni efekti - ekscesivna hipotenzija, hiperglikemija (jer diazoksid inhibiše oslobađanje insulina iz beta-ćelija pankreasa), ortostatska hipotenzija (zato se savjetuje duže ležanje nakon primjene diazoksida).

90

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

NATRIJUM-NITROPRUSID [ Na2Fe(CN5NO)] Natrijum-nitroprusid je snažan vazodilatator bilo direktnim dejstvom ili indirektno da on oslobađa azotni oksid (NO) koji onda stimuliše enzim gvanilat-ciklazu, čime se povećava sinteza i koncentracija cikličnog gvanozin-monofosfata (cGMP) koji zatim relaksira glatke mišiće krvnih sudova. Po jačini dejstva natrijum-nitroprusid sličan je nitroglicerolu. Natrijum-nitroprusid se primjenjuje u obliku spore intravenske infuzije. Farmakokinetika - U organizmu se natrijum-nitroprusid razgrađuje stvarajući pri tome cijanmethemoglobin i dajući slobodni cijanid, koji se u jetri pretvara u tiocijanat koji se izlučuje preko bubrega. Indikacije - hipertenzivne krize i - isuficijencija lijevog srca sa niskim MV. Neželjeni efekti - simptomi usljed nagomilavanja cijanida kod osoba sa defektom u metabolizovanju cijanida ili kod osoba sa isuficijnecijom bubrega (manifestuje se slabošću, dezorjentacijom, metaboličkom acidozom, aritmijama, mišićnim spazmima, psihozom, konvulzijama i hipotireoidizmom. Terapija: primjena natrijum-tiosulfata koji djeluje kao donor sumpora i primjena hidroksikobalamina koji vezuje slobodan cijanid i gradi netoksičan cijanokobalamin.)

KALCIJUMSKI ANTAGONISTI (više u poglavlju o vazodilatatorima) U terapiji arterijske hipertenzije koriste se: verapamil, diltiazem, amlodipin, nifedipin i dr. Prouzrokuju vazodilataciju krvnih sudova (perifernih arteriola) i snižavaju povišen arterijski krvni pritisak, tako što blokiraju Ca-kanale i spriječavaju ulazak Ca u ćelije, čime se smanjue intracelularna koncentracija Ca. Nifedipin je više selektivni vazodilatator nego kardiodepresor, nasuprot tome verapamil je jači kardiodepresor nego vazodilatator. Diltiazem djeluje blago kardiodepresivno, ali istovremeno i širi krvne sudove. Kod bolesnika sa hipertenzijom i ishemijskom bolešću srca primjena nifedipina i ostalih dihidropiridinskih derivata sa kratkim biološkim poluvremenom u obliku sa brzim djelovanjem nije preporučljivo zbog povećane stope smrtnosti. Neželjeni efekti - nifedipin sa brzim oslobađanjem može prouzrokovati crvenilo lica, glavobolju, vrtoglavicu i periferne edeme. Verapamil može prouzrokovati opstipaciju, verapamil i diltiazem prouzrokuju bradikardiju i sinoatrijalni zastoj srca. Svi Ca-antagonisti mogu prouzrokovati gastroezofagealni refluks. Kontraindikacije - poremećaji SA- ili AV-čvora i kod bolesnika sa zastojnom srčanom isuficijencijom.

ANTAGONISTI ANGIOTENZINA Antagonisti angiotenzina mogu se podjeliti u dvije velike grupe: - INHIBITORI ANGIOTENZIN-KONVERTUJUĆEG ENZIMA ili skraćeno ACE-INHIBITORI - blokiraju produkciju angiotenzina II. - ANGIOTENZIN II-RECEPTORNI ANTAGONISTI - blokiraju dejstvo angiotenzina II na njegovim receptorima.

INHIBITORI ANGIOTENZIN KONVERTUJUĆEG ENZIMA / ACE-inhibitori Predstavnici - su: kaptopril (Zorkaptil) (tipičan predstavnik), enalapril (Prilenap), lizinopril, kvinapril (Hemokvin), fosinopril i ramipril. Mehanizam djelovanja Renin se oslobađa iz kore bubrega ako se smanji pritisak u renalnim arterijama, ako je pojačana aktivnost simpatikusa i ako je povećana koncentracija Na u distalnim tubulima bubrega. Pod dejstvom renina oslobađa se angiotenzin I, a ovaj se pod dejstvom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) u plućima pretvara u angiotenzin II, koji se u nadbubrežnoj žljezdi pretvara u angiotenzin III. Angiotenzin II je snažan vazokonstriktor i prouzrokuje retenciju Na i povećava periferni vaskularni otpor. I angiotenzin II i angiotenzin III stimulišu oslobađanje aldosterona, a time zadržavanje vode i Na. Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitori) spriječavaju pretvaranja neaktivnog angiotenzina I u visokoaktivni angiotenzin II koji je snažan vazokonstriktor. Istovremeno zaustavljaju razgradnju bradikinina koji je snažan vazodilatator, tako što inhibišu enzim plazma-kinazu koja inhibiše bradikinin. Kao rezultat toga smanjuje se periferni 91

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

vaskularni otpor i povišeni arterijski krvni pritisak, dok se MV i frekvencija srčanog rada ne mjenjaju. ACE-inhibitori ne prouzrokuju refleksnu aktivaciju simpatikusa, pa se mogu pouzdano primjeniti i kod bolesnika sa ishemčnom bolesti srca.

KAPTOPRIL Framakokinetika - Kaptopril se poslje oralne primjene brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Biološka raspoloživost kaptoprila je izrazito visoka (oko 70%), međutim ona se smanjuje (na 30%) ako se kaptopril uzme sa hranom (zato se uzima 1-2 sata prije jela). Indikacije - esencijalna i renovaskularna hipertenzija - sistolna disfunkcija lijeve srčane komore ( srčana isuficijencija) - infarkt miokarda - diabetička nefropatija i - progresivna isuficijencija bubrega. Neželjeni efekti - prekomjerna hipotenzija, akutna renalna isuficijencija, suv kašalj, hiperkaliemija, angioneurotički edem, poremećaj ukusa, rjeđe prouzrokuje depresiju kostne srži, proteinuriju, pancitopenija (koja je reverzibilna), alergijske kožne promjene i medikamentozna groznica. Kontraindikacije - drugi i treći trimestar trudnoće (jer ACE-inhibitori mogu prouzrokovati malformaciju ploda koja se manifestuje pojavom patoloških otvora u međukomornoj pregradi srca, deformacijom kičmenog stuba, mogu proizrokovati fetalnu hipotenziju, isuficijenciju bubrega itd.) Interakcije - Kaptopril prouzrokuje hiperkalijemiju ako se primjeni sa diureticima koji štede K ili ako bolesnik nadokađuje izgubljeni K. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi smanjuju hipotenzivno djelovanje kaptoprila odn. ACE-inhibitora time što blokiraju bradikininsku vazodilataciju, u čijem nastajanju jednim dijelom učestvuju prostaglandini.

ANGIOTENZIN II - RECEPTORNI ANTAGONISTI (AT1-receptor) Antagonisti receptora za angiotenzin II ( AT-II) su: losartan i valsartan. Mehanizam djelovanja - Poznata su dva tipa receptora za angiotenzin II to su AT1- i AT2-receptor. Losartan i valsartan su blokatori AT1-receptora, čime inhibiraju periferne i centralne efekte angiotenzina II. Indikacije - hipertenzija (losartan se moze kombinovati sa hidrohlorotiazidom). Neželjeni efekti - ekstremna hipotenzija, hiperkaliemija i gastrointestinalne tegobe. Kontraindikacije - graviditet.

HIPERTENZIVNA KRIZA - Hipertenzivna kriza predstavlja naglo i vrlo veliko povišenje arterijskog krvnog pritiska, koje ugrožava život pacijenta. Terapija hipertenzivne krize: prvi lijek koji treba primjeniti je diuretik sa brzim djelovanjem furosemid parenteralno, a zatim se ordiniraju antihipertenzivni lijekovi - natrijum-nitroprusid, diazoksid, labetalol, hidralazin, alfa-metil-DOPA itd. Kada se postigne sniženje arterijskog krvnog pritiska terapija se nastavlja sublingvalnom ili oralnom primjenom kaptoprila, prazosina ili klonidina. PRVI LIJEK Diuretik

ZAMJENA U SLUČAJU NEUSPJEHA LIJEČENJA PRVIM LIJEKOM Antagonist kalcijuma

Beta-blokator

ACE-inhibitor

Antagonisti kalcijuma ACE-inhibitori

ACE-inhibitor, diuretik Beta-blokator

ZAMJENA U SLUČAJU NEUSPJEHA LIJEČENJA DRUGIM LIJEKOM Beta-blokator, ACE-inhibitor, alfa1-blokator,centralni adrenergički antagonist. Diuretik, antagonist Ca, alfa1blokator. Beta-blokator Diuretik, antagonist Ca.

92

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Vazodilatatori – lijekovi u terapiji poremećaja regionalnog krvotoka Lijekovi koji se koriste u terapiji poremećaja regionalnog krvotoka mogu se svrstati : - LIJEKOVI PROTIV ANGINE PEKTORIS (koronarni dilatatori) - LIJEKOVI KOJI SE KORISTE U TERAPIJI PERIFERNIH VASKULARNIH OBOLJENJA - LIJEKOVI KOJI SE KORISTE U TERAPIJI POREMEĆAJA CEREBRALNOG KRVOTOKA

LIJEKOVI PROTIV ANGINE PEKTORIS Angina pektoris se javlja usljed disproporcije između povećanih potreba miokarda za kiseonikom i propusne mogućnosti koronarnih arterija (zbog okluzivnih oboljenja), usljed toga nastaje ishemija miokarda praćena anginoznim bolom. U terapiji angine pektoris koriste se: - ORGANSKI NITRATI I NITRITI - ADRENERGIČKI BETA-BLOKATORI I - Ca-ANTAGONISTI TERAPIJSKI POSTUPCI U ANGINI PEKTORIS Medikamentozno liječenje - adrenergički beta-blokatori, organski nitrati, Ca-antagonisti. Liječenje potencirajućih faktora - hipertenzija, anemija, hipertireoidizam, zastojna srčana isuficinemcija. Smanjenje faktora rizika - prestanak pušenja, racionalna ishrana i umjerena fizička aktivnost. Hirurško premošćenje koronarnih arterija

SLIKA - Mehanizam relaksacije glatkih mišićnih ćelija pod dejstvom Ca-blokatora i nitrata. PDE-fosfodiesteraza; GC-cGMP; MLCK-miozin kinaza lakih lanaca. 93

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ORGANSKI NITRATI I NITRITI Predstavnici - su: ORGANSKI NITRATI - nitroglicerol (gliceril-trinitrat), izosorbid-dinitrat i izosorbid-mononitrat (Monizol). NITRITI - natrijum-nitrit i pentanol-nitrit (amil-nitrit). Farmakokinetika - Biotransformacija organskih nitrata odigrava se pod dejstvom glutation-nitratne reduktaze, pri čemu se liposolubilni nitrati pretvaraju u hidrosolubilne denitrirane metabolite koji imaju slabu farmakološku aktivnost. Ovaj proces je vrlo aktivan, tako da se znatna količina organskih nitrata metabolizuje još prilikom prvog prolaza kroz jetru, zbog čega im je biološka raspoloživost veoma mala (svega oko 10%). Poslje sublingvalne aplikacije dejstvo nitroglicerola nastupa već poslje jednog minuta, ali traje svega 30 do 60 minuta. Postoje i preparati nitroglicerola za transdermalnu aplikaciju (u obliku masti), iz kojih se aktivna supstancija postepeno resorbuje i osigurava produženo djelovanje. Mehanizam djelovanja - Organski nitrati i nitriti djeluju vazodilatatorno. Iz nitroglicerola se u glatkim mišićima oslobađa azotni oksid (NO), koji zatim aktivira enzim gvanilat-ciklazu čime se povećava sinteza i koncentracija cikličnog gvanozinmonofosfata (cGMP) koji onda učestvuje u procesu relaksacije glatkih mišića krvnih sudova. Organski nitrati slabije djeluju na arteriole nego na velike arterije i vene (vjerovatno zato što arteriole imaju manju sposobnost da oslobađaju NO iz organskog nitrata). TOLERANCIJA prema organskim nitratima i nitritima razvija se paralelno sa smanjivanjem broja sufhidrilnih grupa (SH-) u tkivima. Tolerancija se može izbjeći primjenom regeneratora (donora) sulfhidrilnih grupa tzv. acetilcisteina, odmorom od lijeka (tokom nekoliko dana) ili primjenom režima tzv. ekscentričnog doziranja (prema kojoj je potreban slobodan period od 8-16 sati između doza). NIKORANDIL - je supstancija novog tipa koja istovremeno oslobađa NO i otvara K-kanale. Farmakološka dejstva - Nitroglicerol prouzrokuje relaksaciju svih glatkih mišića, bez obzira na inervaciju, lokalizaciju i na uzrok spazma (prouzrokuje relaksaciju bronhija, glatkih mišića digestivnog trakta i bilijarnog sistema itd.). Nitoglicerol prouzrokuje vazodilataciju u svim segmentima vaskularnog sistema (od velikih vena do velikih arterija), nastala vazodilatacija je vidljiva na koži lica kao crvenilo, a praćena je subjektivnim osjećajem toplote. Meningijalna vazodilatacija manifestuje se glavoboljom, osjećajem punoće u glavi i vidljivom pulsacijom temporalne arterije. Terapijski je značajna postarteriolarna venska vazodilatacija, čime se povećava venski kapacitet i smanjuje predhodno opterećenje srca. Venska vazodilatacija je razlog javljanja ortostatske hipotenzije. Methemoglobinemija - Natrijum-nitrit i pentanol-nitrit preobraćaju hemoglobin u methemoglobin (koji sadrži željezo u feri obliku, pa gubi sposobnost prenošenja kiseonika) usljed toga se razvija hipoksija. Korigovanje methemoglobinemije vrši se intravenskim davanjem metilenskog plavila, koje ubrzava preobraćanje methemoglobina u hemoglobin. Namjerno izazivanje methemoglobinemije vrši se u toku terapije trovanja cijanidima i to primjenom natrijum-nitrita i pentanol-nitrita. Nitroglicerol otklanja bol u napadu angine pektoris time što prouzrokuje vensku dilataciju i zadržavanje krvi na periferiji, čime se smanjuje priliv krvi ka srcu i postiže se rasterećenje srca. Kod zdravih osoba nitroglicerol prouzrokuje dilataciju koronarnih krvnih sudova, međutim kod ateromatozno promjenjenih krvnih sudova vazodilatacija nije moguća. Nitroglicerol nema direktno dejstvo na kontraktilnost i frekvenciju rada srca, međutim zbog hipotenzije moguća je refleksna tahikardija. Nitroglicerol nadokanđuje organizmu endotelni faktor relaksacije (EDRF) odn. NO koji reguliše vazodilataciju. Indikacije - angina pektoris. Nitroglicerol se primjenjuje u obliku lingvalete (sublingvalno) u cilju zaustavljanja akutnog napada angine pektoris. U cilju profilakse mogućih napada primjenjuje se u obliku oralnih preparata sa sporim oslobađanjem (izosorbid-dinitrat i izosorbid-mononitrat) ili u obliku masti-transdermalna aplikacija (nitroglicerol). Glavni nedostatak preparata nitroglicerola sa sporim oslobađanjem je brzo nastajanje tolerancije. Neželjeni efekti - ortostatka hipotenzija, tahikardija i glavobolja. ZAMJENA ZA NITROGLICEROL - dipiridamol (Persantin), karbokromen, prenilamin, heksobendin. Dipiridamolski test - se koristi za farmakološku dijagnostiku angine pektoris. Dipiridamol fenomenom “koronarne krađe”, može prouzrokovati tipičan napad angine pektoris. 94

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FENOMEN KORONARNE KRAĐE Svi snažni dilatatori arteriola (dipiridamol i hidralazin) mogu smanjiti perfuziju ishemičkih predjela miokarda odn. oni „odvlače“ krv iz ishemijskih predjela miokarda i na taj način prouzrokuju fenomen „koronarne krađe“. Tako se dešava da se u srcu pod dejstvom arteriolarnih dilatatora snažno poveća protok krvi kroz sudove u kojima nema nikakve opstrukcije, ali se istovremeno smanjuje protok kroz predio srca koji vaskularizuje djelimično zapušena grana koronarne arterije. MOLSIDOMIN - Molsidomin je novi sintetski vazodilatator. Prema njemu se ne razvija tolerancija. Nasuprot nitratima, molsidomin ne prouzrokuje refleksnu aktivaciju simpatikusa i tahikardiju.

KALCIJUMSKI ANTAGONISTI / blokatori Ca-kanala Predstavnici - su: verapamil i njegivi analozi (galopamil, anipamil, tiapamil itd.), nifedipin i njegovi analozi [nikardipin, nimodipin, amlodipin (Norvasc)], diltiazem i njegovi analozi. Farmakokinetika - Biološka raspoloživost ovih lijekova je mala jer se svi oni metabolišu već prilikom prvog prolaza kroz jetru (međutim ako se primjene subligvalno zaobilaze jetru). Svi kalcijumski antagonisti se u visokom procentu vezuju za proteine plazme. Poluvrijeme eliminacije za većinu ovih lijekova je kratko, zato se pripremaju u retard-oblicima da se ne bi morali primjenjivati više puta dnevno (npr. amlodipin ima produženo vrijeme eliminacije, pa se za razliku od drugih kalcijumskih antagonista, primjenjuje samo jedanput dnevno). Mehanizam djelovanja Važan uslov za odvijanje procesa kontrakcije jeste povećanje koncentracije citoplazmatskog Ca, dok je za nastanak relaksacije neophodno smanjenje koncentracije Ca u citoplazmi. Glavni izvori kalcijuma za kontrakciju su: - ekstracelularni Ca koji u ćeliju ulazi kroz voltažne Ca-kanale i receptorske Ca-kanale (drugi glasnik fosfoinozitidi) i - intracelularni Ca iz sarkoplazmatskog retikuluma, mitohondrija i ćelijskih membrana. U unutrašnjosti ćelije Ca se vezuje za kontraktilni protein kalmodulin, koji aktivira miozinsku-kinazu poslje čega se aktiviraju miozin i aktin i nastaje kontrakcija.

Antagonisti kalcijuma se vezuju selektivno i stereospecifično za alfa-podjedinicu voltažno zavisnih Ca-kanala / L tipa (ovi kanali se nalaze u krvnim sudovima, miokadru i mozgu) na taj način blokiraju ulazak Ca kroz kanale u ćeliju usljed čega se smanjuje koncentracija slobodnog Ca u mioplazmi koji je inače neophodan za razvoj mišićne kontrakcije. Na osnovu toga kalcijumski antagonisti prouzrokuju vazodilataciju, smanjenje kontraktilnosti miokarda i usporavanje automatizma i sprovodljivosti u srcu. Antagonizovanje ovog bloka moguće je povećanjem koncentracije Ca ili primjenom adrenergičkih agonista koji povećavaju transmembranski prolaz kalcijuma. Farmakološka dejstva Antianginozno dejstvo (glatki mišići krvnih sudova) - Kalcijumski antagonisti prouzrokuju opštu vazodilataciju (posebno u arteriolarnoj mreži i koronarnim arterijama) usljed čega se smanjuje ukupan periferni vaskularni otpor i naknadno opterećenje srca (afterload). Kalcijumski antagonisti vrlo slabo djeluju na venski sistem, pa zbog toga praktički ne smanjuju predhodno opterećenje srca (preload). Srce - Antagonisti kalcijuma prouzrokuju depresiju kontraktilnosti miokarda, depresiju aktivnosti SA-čvora i depresiju sprovodnog sistema (AV-čvor). Hemodinamsko dejstvo – Svi kalcijumski antagonisti smanjuju koronarni vaskularni otpor i povećavaju koronarni protok. Svi kalcijumski antagonisti snižavaju povišen krvni pritisak. Dihidropiridinski derivati (nifedipin, nikardipin) proizrokuju izrazitu perifernu vazodilataciju, čime aktiviraju baroreceptorni refleks preko koga se povećava tonus simpatikusa i umanjuje kardiodepresivni efekt. Dihidropiridinski derivati jači su vazodilatatori nego verapamil, a verapamil je jači vazodilatator nego diltiazem.

95

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - angina pektoris (varijantna i stabilna) - blaga i umjerena arterijska hipertenzija - srčane aritmije (supraventrikularne aritmije) (koristi se verapamil i diltiazem) - cerebralni vazospazam (koristi se nimodipin) i - infarkt poslje subarahnoidalnog krvarenja. Neželjeni efekti - glavobolja, crvenilo lica, znojenje, zujanje u ušima, vrtoglavica, edem članaka, tahikardija, hipotenzija i pogoršanje ishemije miokarda (razlog fenomen koronarne krađe). Poslje intravenske primjene verapamila je moguća pojava ekstremne bradikardije, asistolije i pogoršanje već postojeće isuficijencije miokarda. Diltiazem i verapamil ponekad mogu prouzrokovati blok I i II stepena. Kontraindikacije - Verapamil je kontraindikovan u aritmijama udruženim sa A-V blokom i sindromom bolesnog sinusa, u srčanoj isuficijenciji i u kardiogenom šoku. Nifedipin i diltiazem su kontraindikovani u trudnoći. Preparati nifedipina i dr. dihidropiridina sa kratkim biološkim poluvremenom, pripremljeni u oblicima sa brzim oslobađanjem, su kontraindikovani u stanjima kada je hipertenzija udružena sa ishemijom miokarda ili sa hipertrofijom lijeve komore. Interakcije - Kalcijumski antagonisti se mogu kombinovati sa organskim nitratima. Kombinacija verapamila i betablokatora je opasna ako postoji A-V blok jer može nastati srčani zastoj.

AZOTNI OKSID (NO) Azotni okisd u živim tkivima nastaje iz L-arginina pod pejstvom enzima NO-sintaze. Stvoreni NO zatim reaguje sa hemgrupom u enzimu gvanilatna ciklaza čime se ovaj enzim aktivira i povećava sintezu cikličnog gvanozin-monofosfata. Reakcija između NO i gvanilatne ciklaze može se inhibisati metilenskim plavilom. (endotelni faktor relaksacije odn. endothelium-derived relaxing factor, EDRF je ustvari NO) Farmakološka dejstva Dejstvo na krvne sudove - NO djeluje vazodilatatorno i ima ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa. Smanjenje sinteze NO poslje oštećenja vaskularnog endotela, prouzrokuje povišenje vaskularnog tonusa i povišenje arterijskog krvnog pritiska. NO je onhibitor adhezije neutrofila za vaskularni endotel, na taj način štiti endotel od oštećenja koja na njemu mogu prouzrokovati ishemija i poremećaji funkcije uzrokovani reperfuzijom. Hipertenzija udružena sa graviditetom - Preeklampsija nastaje usljed kombinovanog nedostatka prostaciklina i NO. Usljed toga nastaju opšta vazokonstrikcija, povećanje arterijskog krvnog pritiska, povećanje propustljivosti kapilara, edemi, smanjenje volumena plazme, diseminovana intravaskularna koagulacija, smanjena perfuzija organa, smanjnje filtracije u glomerulima, proteinurija i usporavanje intrauterinog rasta ploda. Preporučuje se primjena dijete sa povećanim sadržajem L-arginina u cilju samanjenja incidencije preeklampsije. Ateroskleroza - Prisustvo aterosklerotičnih ploča u krvnim sudovima smanjuje stvaranje NO-a i smanjuje mogućnost vazodilatacije u kojoj posreduje endotel. NO djeluje i kao antioksidans i na taj način blokira oksidaciju lipoproteina niske gustine (LDL), pa tako spriječava hormiranje pjenastih ćelija u zidu krvnih sudova. Respiratorni poremećaji - NO se primjenjuje u obliku inhalacije za terapiju plućne hipertenzije i respiratornog-distres sidroma kod novorođenčadi. Inhalaciono unjet NO smanjuje pritisak u plućnoj arteriji i popravlja oksigenaciju krvi, relaksira glatke mišiće bronhija i djeluje bronhodilatatorno. Septički šok - U toku infekcije gram-negativnim bakterijama u njihovom ćelijskom zidu nalazi se lipopolisaharid (LPS) koji aktivira NO-sintazu i tako povećava sintezu NO-a. NO zatim prouzrokuje vrlo snažnu hipotenziju i septički šok. Hipotenzija u septičkom šoku može se popraviti samo inhibitorima NO-sintaze i metilenskim plavilom. Trombociti - NO je snažan inhibitor adhezije i agregacije trombocita. Transplantacija organa - NO u translapntiranom tkivu ima citoprotektivni efekt, inhibiše agregaciju trombocita i adheziju neutrofila za zid krvnih sudova, NO time usporava nastajnje ateroskleroze u presađenom tkivu ili organu. Međutim, poznato je da prekomjerne koncentracije NO-a mogu imati štetno dejstvo za vrijeme reakcije akutnog odbacivanja kalema. Centralni nervni sistem - NO u centralnom nervnom sistemu ima ulogu neurotransmitera i modulatora funkcije drugih neurotransmitera. NO potencira efekte ekscitatornih aminokiselina u mozgu, što može biti korisno za optimalan razvoj mozga. Visoke koncentracije NO-a prouzrokuju destrukciju fotoreceptornih ćelija u retini. Periferni nerni sistem - NO igra ulogu u erekciji penisa, prouzrokujući relaksaciju glatkog mišića kavernoznog tijela i omogućava njegovo punjenje krvlju. Impotencija je indikacija za primjenu donora NO-a. 96

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Inflamacija - U toku akutnog i hroničnog zapaljenja NO povećava propustljivost krvnih sudova i prouzrokuje pojavu edema, time značajno pogoršava zapaljenje. NO stimuliše sintezu inflamatornih prostaglandina time što aktivira enzim ciklooksigenazu II (COX2).

SILDENAFIL ( Viagra) Mehanizam djelovanja - Za vrijeme seksulane stimulacije NO se oslobađa iz nerava za corpus cavernosum. Oslobođeni NO stimuliše intracelularnu gvanilatnu ciklazu, prouzrokujući na taj način povećanje koncentracije cGMP, a on zatim prouzrokuje relaksaciju vaskularnih glatkih mišića i corpus cavernosuma čime se postiže njegovo punjenje i erekcija. Sintetisani cGMP se brzo razgrađuje pod dejstvom enzima fosfodiesteraze, a stim se prekida i erekcija. Sildenafil djeluje tako da inhibiše enzim fosfodiesterazu-5 (PDE5) koja je lokalizovana u corpus cavernosumu-u. Na taj način blokira ragradnju cGMP koji je predhodno stvoren pod dejstvom NO za vrijeme seksualne stimulacije time produžava perijod erekcije. Indikacije - poremećaji erekcije organskog ili psihogenog porijekla. Sildenafil se uzima oralno, 1 sat prije seksualne aktivnosti. Dozvoljena je upotreba samo jedne tablete dnevno! Neželjeni efekti - glavobolja, crvenilo kože, kongestija nosne sluznice, dispepsija i poremećaj viđenja boja. Kontraindikacije - stovremena primjena sildenafila i organskih nitrata ili nekih dr. lijekova koji su donori NO. Interakcije - Sildenafil ne pokazuje interakcije sa tolbutamidom, aspirinom, amlodipinom, varfarinom, antacidima i alkoholom. Sildenafil pojačava hipotenzivno djelovanje nitroglicerola, moguć je i letalan ishod poslje ove interakcije.

PENTOKSIFILIN (Trental) Pentoksifilin djeluje vazodilatatorno i mjenja reološke karakteristike krvi čime omogućuje lakše proticanje kroz sužene dijelove arterija. Indikacije - arterioskleoza, posttrombotički sindrom, diabetes, Morbus Raynaud, poremećaji cirkulacije u oku i dr. poremećaji periferne i centralne cirkulacije. Neželjeni efekti - palpitacija, vrtoglavica, hipotenzija, nesanica i gastrointestinalni poremećaji. Kontraindikacije - svijež infarkt miokarda, krvarenje i trudnoća.

97

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lijekovi u terapiji hiperlipoproteinemije i arterioskleroze Cilj farmakoterapije hiperlipoproteinemije je da se uspori razvoj arterioskleroze, snizi koncentracija LDL-holesterola i poveća koncentracija HDL-holesterola. U farmakoterapiji hiperlipoproteinemije koriste se: - STATINI - SMOLE ZA VEZIVANJE ŽUČNIH KISELINA - NIKOTINSKA KISELINA I - GEMFIBROZIL Lijekovi u terapiji hiperlipoproteinemije koriste se kod: muškaraca iznad 45 godina starosti i žena iznad 55 godina starosti (statini su prvi lijek u terapiji hiperlipoproteinemije kod postmenopauzalnih žena), bolesnika sa cerebrovaskularnim oboljenjima, osoba sa perifernim vaskularnim oboljenjima, sa hipertenzijom i diabetes melitusom tip 2, pušača i u stanjima poslje infarkta miokarda ili revaskularizacije.

STATINI (INHIBITORI REDUKTAZE) Predstavnici - su: lovastatin, fluvastatin, pravastatin, atorvastatin (Sortis) i simvastatin. Farmakokinetika - Katabolizam statina se odigrava posredstvom enzima P450 3A4. Lijekovi koji inhibišu ovaj enzim (npr. makrolidi, ciklosporin, ketokonazol itd. sok od grepfruta) povećavaju koncentraciju statina u krvi. Lijekovi koji povećavaju ekspresiju enzima P450 3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, barbiturati, grizeofulvin itd.) smanjuju koncentraciju statina u krvi. Mehanizam djelovanja - Satini su strukturni analozi i kompetitivni inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze (hidroki-metilglutaril-koenzim A) i mogu usporiti biosintezu holesterola. Statini indukuju povećanje broja LDL-receptora sa visokim afinitetom i time povećavaju brzinu katabolizma LDL-a, što konačno dovodi do sniženja LDL-a u plazmi, a paralelno nastupa umjereno sniženje triglicerida u plazmi i blago povišenje nivoa HDL holesterola. Statini pojačavaju sintezu azotnog oskida (NO) i inhibiraju vazokonstroktorne aktivnosti endotelina. Indikacije - hiperlipoproteinemija sa povišenim LDL-om - u terapiji heterozikotne porodočne hiperholesterolemije kod djece i - stanja poslje infarkta miokarda ili revaskularizacij.

SLIKA - Mjesta djelovanja inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Primjenom statina postiže se: - sekundarna prevencija infarkta miokarda i moždanog udara kod bolesnika sa arteriosklerozom, - zaštita kod bolesnika koji su već preležali akutni infarkt i moždani udar i - prevencija bolesti arterija kod osoba sa visokim rizikom zbog povišenog nivoa holesterola u serumu. Poznato je da se biosinteza holesterola odigrava po ritmu dan-noć. Sve inhibitore reduktaze zbog toga treba primjenjivati jedanput dnevno uveče. Neželjeni efekti - štećenja funkcije jetre i porast serumske aminotransferaze, generalizovani bol u skeletnim mišićima paraćen povišenjem aktivnosti kreatin kinaze u krvi-miopatija i rabdomioliza. Primjenu statina treba obustaviti ako bolesnik oboli od neke interkurentne bolestim ako doživi traumu, kao i za vrijeme hirurških zahvata. Kontraindikacije - trudnoća i laktacija.

98

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SMOLE ZA VEZIVANJE ŽUČNIH KISELINA Predstavnici - su: holestiramin i holestipol, to su sintetičke anijonse smole za razmjenu jona. Mehanizam djelovanja - Obe smole se uzimaju oralno i u crijevima vezuju žučne kiseline, odajući pri tom slobidni jon hlor zbog čega je spriječena reapsorpcija žučnih kiselina. Ovo dovodi do smanjenja žučnih kiselina u hepatocitima što ima za posljedicu ubrzavanje katabolizma endogenog holesterola. S obzirom da su žučne kiseline neophodne za reapsorpciju holesterola iz hrane, njihovim vezivanjem za statine još se više povećava nedostatak holesterola u jetri. Poremećena homeostaza holesterola se kompenzuje ubrzanom sintezom LDL-receptora na membrani hepatocita i pojačanjem aktivnosti enzima HMG-CoA reduktaze koji je ključan u sintezi holesterola. Sa povećanjem broja LDL-receptora povećava se preuzimanje LDL-holesterola iz cirkulacije, usljed čega se smanjuje koncentracija LDL-holesterola u plazmi. Indikacije - primarne hiperholesterolemije sa povišenom koncentracijom LDL-a - pruritus kod bolesnika sa holestazom i - u slučaju trovanja digitalisovim glikozidima. Neželjeni efekti - neprijatan ukus, nauzeja, bolovi u stomaku i opstipacija, hiperhloremička acidoza (nastaje zbog odavanja hlora, a uzrokuje je holestiramin), steatoreja sa otežanom reapsorpcijom liposolubilnih vitamina (A, D, E i K). Interakcije - Holestiramin ne traba kombinovati sa drugim lijekovima (npr. fenobarbiton, antikoagulansi, tiroksin i digoksin) jer ih vezuje za sebe umanjujući njihovu reapsorpciju i terapijski efekat, a ako je to neophodno daju se jedan sat prije ili četiri sata poslje uzimanja holestiramina.

NIKOTINSKA KISELINA (NIACIN) Nikotinska kiselina je hidrosolubilni vitamin koji se u organizmu pretvara u nikotinamid, koji se zatim ugrađuje u nikotinamid-dinukleotid (NAD). Mehanizam djelovanja - Niacin inhibiše sekreciju VLDL, a paralelno sa tim se smanjuje produkcija LDL-a i dolazi do smanjenja koncentracija VLDL i LDL u plazmi. Katabolizam HDL se smanjuje, usljed čega u plazmi raste koncentracija HDLholesterola. Niacin inhibiše holesterogenezu, ali nema uticaja na produkciju žuči. Niacin takođe smanjuje koncentraciju lipoproteina (Lp) u plazmi. Indikacije - porodična hiperholesterolemija i - dis-beta-lipoproteinemija. Niacin se može koristiti sam, ali se često kombinuje sa dr. lijekovima koji se koriste u hiperlipoproteinemijama (npr. smole za vezivanje žučnih kielina ili statinima). Neželjeni efekti - osjećaj toplote po koži i cijelom tijelu (ovaj efekt uzrokuju prostaglandini a posljedica je vazodilatacije kapilara kože, može se otkloniti primjenom aspirina), pruritus, ospa po koži, suvoća kože i acanthosis nigricans. Kontraindikacije - peptički ulkus.

GEMFIBROZIL Po hemijskom sasatavu gemfibrozil je derivat izobuterne kiseline. Mehanizam djelovanja - Gemfibrozil povećava aktivnost enzima lipoproteinske lipaze i lipolizu lipoproteinskih triglicerida. Smanjuje se nivo VLDL u plazmi, umjereno se smanjuje nivo LDL-a i umjereno se povećava nivo HDL-holesterola. Indikacije - hiperlipoproteinemija tipa II - izrazita hipertrigliceridemija i - porodična kombinovana hiperlipidemija sa dominantno povišenim VLDL i niskim HDL.

99

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjeni efekti - ospe po koži, gastrointestinalne tegobe, miopatija, hipokaliemija, povišenje aminotransferaze i alkalne fosfataze u krvi, leukopenija i smanjenje hematokrita. Kontraindikacije - kod osoba sa oštećenjima funkcije jetre i bubrega.

Gemfibrozilu hemijski slična jedinjenja su derivati fibrinske kiseline - klofibrat, fenofibrat (snižava koncentraciju LDL-a u krvi) i bezafibrat (snižava nivo VLDL i LDL-a).

KOMBINOVANA PRIMJENA LIJEKOVA U HIPERLIPOPROTEINEMIJI Važi pravilo da se kao prvi korak u snižavanju koncentracije LDL u plazmi, primjeni racionalna ishrana (odn. dijeta) koja treba da omogući smanjenje tjelesne mase. Tek poslje toga, ukoliko se ne postigne odgovarajući uspjeh, pribjegava se primjeni lijekova. Najčešće se kombinuju sljedeći lijekovi: 1. gemfibrozil + smole za vezivanje žučnih kiselina, 2. inhibitori reduktaze + smole za vezivanje žučnih kiselina, 3. niacin + smole za vezivanje žučnih kiselina, 4. niacin + inhibitori reduktaze 5. inhibitori reduktaze + ezetimib 6. smole za vezivanje žučnih kiselina + niacin + inhibitori reduktaze. Kombinovana primjena ovih lijekova je indikovana u sljedećim slučajevima: - ako VLDL ostaje značajno povišen za vrijeme primjene smole za vezivanje žučnih kiselina u terapiji hiperholesterolemije, - ako su LDL i VLDL istovremeno povišeni od samoga početka, - ako se nivo LDL i VLDL ne mogu normalizovati primjenom jednog jedinog lijeka i - ako je sa hiperlipidemijama istovremeno povišen i nivo lipoproteina.

INHIBITORI INTESTINALNE RESORPCIJE STEROLA Predstavnik - ezetimib. Mehanizam djelovanja - Ezetimib je selektivni inhibitor resorpcije holesterola i fitosterola iz crijeva. Ezetimib snižava nivo LDL-holesterola, ovaj efekt se povećava ako se ezetimib kombinuje sa inhibitorima reduktaze (jer ezetimib je sinergist sa inhibitorima reduktaze). Neželjeni efekti - oštećenje jetre.

100

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FARMAKOLOGIJA KRVI

101

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lijekovi koji djeluju na koagulaciju krvi UVOD - Dva najvažnija poremećaja hemostaze su krvarenje i tromboza. Inhibicija hemostaze prouzrokuje sponatno krvarenje, dok stimulacija hemostaze prouzrokuje stvaranje tromba. VIRCHOWA TRIJADA koja je bitna za nastajanje tromboze obuhvata - hiperkoagulabilnost + oštećenje krvnog suda + staza. Bijeli tromb - Bijeli tromb se stvara u aterijama na taj način što se trombociti iz cirkulacije priljubljuju uz zid krvnog suda. Ovako priljubljeni trombociti oslobađaju adenizon-difosfat (ADP) koji je snažan induktor agregacije trombocita. Na taj način se bijeli tromb sve više uvećava, staza postaje izraženija i favorizuje stvaranje fibrina i crvenog trombo oko bijelog tromba. Crveni tromb - Crveni tromb se stvara u venama sa niskim pritiskom i to inicijalnim priljubljivanjem trombocita za zid vena. Venska staza pojačava hemostazu, pa se u produžetku tromba stvara dug crveni rep, koji se sastoji od fibrinske mreže u koju su uhvaćeni eritrociti. Rep tromba se lako otkida i kao embolus dospjeva do plućnih arterija. Značajnu ulogu u trombogenezi imaju prostaglandini, među njima najvažniji tromboksan A2 koji se sintetiše u trombocitima i indukuje trombogenezu i prostaciklin koji se sintetiše u zidu krvnog suda i inhibiše trombogenezu. ANTIAGREGACIJSKI LIJEKOVI - inhibišu agregaciju trombocita i na taj način zaustavljaju stvaranje tromba. ANTIKOAGULANTNI LIJEKOVI - zaustavljaju proces koagulacije krvi i tako inhibišu stvaranje crvenog tromba. FIBRINOLITICI - prouzrokuju rastvaranje (lizu) već stvorenog tromba.

ANTIKOAGULANTNI LIJEKOVI Antikoagulantni lijekovi se dijele u dvije grupe: - INHIBITORI BIOSINTEZE PROTROMBINA I - HEPARIN

INHIBITORI BIOSINTEZE PROTROMBINA / Oralni antikoagulansi Predstavnici - su: derivati kumarina - acenokumarol, varfarin-natrijum, etil-biskumacetat... i derivati idandiona fenindion. Farmakokinetika - Inhibitori biosinteze protrombina se daju oralno. Njihova biološka raspoloživost je visoka (kod varfarina je 100%). Dejstvo inhibitora biosinteze protrombina razvija se postepeno, jer je potrebno da protekne izvjesno vrijeme (14 dana) do iščezavanja već postojećeg protrombina iz krvi. S druge strane, dejstvo ovih lijekova traje i po prestanku avanja (3-10 dana), jer je potrebno vrijeme da bi se uspostavila resinteza protrombina u jetri. Mehanizam djelovanja - Derivati kumarina i idandiona kompetitivnim mehanizmom antagonizuju djelovanje vitamina K, pa tako smanjuju u krvi nivo svih faktora koagulacije (II, VII, IX, X) čija sinteza zavisi od vitamina K. Varfarin lako prodire kroz placentu i može prouzrokovati ozbiljne hemoragije u fetusu i defekte u razvoju kostiju ploda. Indikacije - prevecija i liječenje venskih tromboza (u hitnim slučajevima liječenje se započinje heparinom i nastavlja oralnom primjenom kumarinskih derivata) - prevencija stvaranja tromba u fibrilaciji pretkomora - akutni infarkt miokarda i - prevencija ponovljenog infarkta. Profilaktička primjena oralnih antikoagulantnih lijekova je obavezna kod bolesnika sa vještačkim sršanim valvulama i to doživotno i kod hirurških bolesnika. Antikoagulantni lijekovi nemaju efekta u terapiji arterijskih tromboza, za čije liječenje se koriste lijekovi koji spriječavaju adhezivnost i agregaciju trombocita, kao što su acetisalicilna kiselina, dipiridamol...

102

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

KONTROLA DOZIRANJA Inhibitori sinteze protrombina primjenjuju se u većoj početnoj dozi da bi se što prije postigao pun efekt, a terapija se nastavlja sa dozom održavanja. Potrebne doze se određuju za svakog bolesnika individualno. Kao kriterijum za određivanjem doze služi mjerenje protrombinskog vremena. Antikoagulantna terapija je adekvatna kada je protrombinsko vrijeme 3-4,5 puta duže od kontrolnog protrombinskog vremena. Danas se odnos protrombinskog vremena (bolesnikovo protrombinsko vrijeme / kontrolno protrombinsko vrijeme) izražava tzv. internacionalnim normalizovanim odnosom protrombinskih vremena (INR). Na doziranje oralnih antikoagulantnih lijekova utiče količina vitamina K koja se dnevno unese hranom. Neke namirnice pr. zeleno povrće, luk, riba sadrže velike količine vitamina K, pa unošenje ovih namirnica u velikim količinama značajno smanjuje antikoagulantni efekt oralnih antikoagulantnih lijekova. Nasuprot tome, unošenje antibiotika širokog spektra značajno samnjuje količinu vitamina K u crijevima, te usljed toga nastupa potenciranje dejstva antikoagulantnih lijekova. Obustava terapije može se izvršiti naglo. Neželjeni efekti - krvarenje (u tom slučaju treba odma prekinuti sa antikoagulantnom terapijom i primjeniti transfuziju sviježe krvi ili plazme i vitamin K-fitonadion). Kontraindikacije - razna oboljenja sa mogućnošću krvarenja - peptički ulkus, ulcerozni kolitis, cerebralne hemoragije, bakterijski endokarditis, razna oboljenja krvi, oboljenja jetre itd. Terapju treba prekinuti nekoliko dana prije većih hirurških zahvata. Derivati kumarina i idandiona su kontraindikovani u prva tri mjeseca trudnoće jer su teratogeni (umjesto njih može se primjeniti heparin). Interakcije – LIJEKOVI KOJI PRODUŽUJU PROTROMBINSKO VRIJEME ond. pojačavaju antikoagulantni efekt oralnih antikoagulanata Amjodaron Cimetidin Metronidazol Flukonazol Fenilbutazon Sulfinpirazon Aspirin Cefalosporin treće generacije Heparin

LIJEKOVI KOJI SKRAĆUJU PROTROMBINSKO VRIJEME ond. smanjuju antikoagulantni efekt oralnih antikoagulanata Barbiturati Holestiramin Rifampicin Vitamin K Diuretici

LIJEKOVI KOJI NE MJENJAJU ANTIKOAGULANTNI EFEKT VARFARINA Benzodiazepini Fenotiazini Etanol Acetaminofen Indometacin Većina antibiotoka

HEPARIN Heparin je mješavina jako kiselih mukopolisaharida koji se zajedno sa histaminom i serotoninom, nalazi u granulama mastocita. Komercijalni preparati heparina, danas se dobijaju iz sluznice crijeva teladi i svinja, a rijeđe iz goveđih pluća. Mehanizam djelovanja - Heparin je najjača organska kiselina koja se sintetiše u živom organizmu. Rastvoren heparin nosi jak elektronegativan naboj koji je uzrok njegove interakcije sa proteinima tj. enzimima koji sudjeluju u procesu koagulacije. Djelovanje heparina zavisi od kofaktora plazme antitrombina III (koji inhibiše dejstvo trombina i još nekih proteaza faktora koagulacije). U prisustvu heparina dejstvo antitrombina III se hiljadu puta ubrzava. Pod dejstvom heparina smanjuje se lipemija koja nastaje poslje obroka bogatog mastima. Heparin to čini tako što oslobađa ili aktivira lipoproteinsku lipazu koja hidrolizuje trigliceride u slobodne masne kiseline koje prelaze u tkiva. Indikacije - u cilju postizanja akutnog antikoagulansnog efekta (prilikom velikih hirurških zahvata na srcu i za vrijeme hemodijalize bubreznih bolesnika) - u cilju postizanja hronične antikoagulantne terapije (primjenjuju se derivati kumarina). Hronična primjena heparina je opravdana samo kod postoperativne prevencije velikih tromboza i kao antikoagulantna terapija u trudnoći (prva tri mjeseca). Heparin se primjenjuje intravenski, dok se niskomoleksulske frakcije heparina - enoksaparin, dalteparin i danaproid primjenjuju potkožno. 103

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

KONTROLA DOZIRANJA Doziranje se kontroliše određivanjem vremena koagulacije (normalno vrijeme koagulacije je 5-7 minuta, a u toku davanja heparina treba da se održava oko 15 minuta) i određivanjem parcijalnog tromboplastinskog vremena (PTT). Neželjeni efekti - krvarenje, prolazna alopecija, dijareja, alergijske reakcije i prolazna trombocitopenija. Dugotrajna primjena heparina prouzrokuje osteoporozu i spontane frakture kostiju. Antagonist dejstvu heparina je protamin-sulfat. Kontraindikacije - kod bolesnika koji su preosjetljivi na heparin, hemofilija, trombocitopenija, hipertenzija, intrakranijalno krvarenje, bakterijski endokarditis, aktivna tuberkuloza, ulcerativne lezije gastroinestinalnog trakta, preteći abortus i karcinomi viscelarnih organa. Heparin se ne primjenjuje za vrijeme ili poslje hirurških zahvata na mozgu, kičmenoj moždini i oku.

DIREKTNI INHIBITORI TROMBINA Predstavnici - su: hirudin, bivalirudin, argatroban i melagatran. Mehanizam djelovanja - Svi lijekovi iz ove grupe djeluju antikoagulantno tako što se direkto vezuju za aktivno mjesto (katalitičko) na trombinu i na mjestu prepoznavanja supstrata, na taj način inhibiraju sve procese koagulacije koji se dešavaju nizvodno od trombina.

HIRUDIN Hirudin je aktivni antikoagulans koji luči pijavica ( Hirudo medicinalis). Mehanizam djelovanja - Hirudin je snažan i specifičan inhibitor trombina. Njegovo dejstvo je nezavisno od antitrombina III, što znači da može dostići i inaktivisati trombin koji se nalazi u trombu vezan za fibrin. Hirudin slabo djeluje na tromocite i na vrijeme krvarenja. Primjenjuje se parenteralno, a dejstvo mu se prati određivanjem parcijalnog tromboplastinskog vremena (PTT). Hirudin se danas dobija rekombinantnom tehnologijom i poznat je pod imenom lepirudin. Indikacije - kod bolesika sa trombozom koja se javlja u toku heparinske trombocitopenije (primjenjuje se lepirudin) i - perkutana koronarna angioplastika (primjenjuje se bivalirudin).

PARENTERALNI ANTIKOAGULANSI - heparin-Na, dalteparin-Na, enoksaparin-Na, antitrombin III. ORALNI ANTIKOAGULANSI - varfarin-Na.

FIBRINOLITICI I ANTIFIBRINOLITICI UVOD - U fiziološkim uslovima fibrinolitički sistem služi za rastvaranje sitnih fibrinskih naslaga koje nastaju u malim krvnim sudovima. Plazmin (fibrinolizin) je proteolitički enzim koji djeluje na fibrin i fibrinogen i rastvara ih. Plazminogen (profibrinolizin) je neaktivni prekursor plazmina i stalno je prisutan u plazmi. Fibrinolitici (trombolitici) mogu da otklone već stvoreni tromb, dok antikoagulansi mogu samo da spriječe njegovo nastajanje. Predstavnici - su: streptokinaza, urokinaza, alteplaza (tkivni aktivator plazminogena, t-PA) i anistreplaza (anizoloirani kompleks plazminogen-streptokinaza, APSAC).

104

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Slika - Šematski prikaz fibrinolitičkog sistema. Sa lijeve strane su prikazani fibrinolitici koji stimulišu pretvaranje plazminogena u aktivni plazmin. Sa lijeve strane us prikazani antifibrinolitici pr. aminokapronska kiselina koja inhibiše nastajenje plazmina.

STREPTOKINAZA Streptokinaza je protein koji se sintetiše u kulturi hemolitičkih streptokoka grupe C. Mehanizam djelovanja - Streptokinaza se vezuje sa proaktivatorom plazminogena i u tom kompleksnom obliku katalizuje pretvaranje neaktivnog plazminogena u aktivni plazmin. Stvoreni plazmin prouzrokuje fibrinolizu i rastvaranje tromba. Kod osobe koje su ranije preležale neku infekciju uzrokovanu beta-hemolitičkim streptokokom može doći do stvaranja antitjela prema streptokinazi povećanja antistreptokinaznog titra u krvi. Prisustvo ovih antitjela može dovesti do rezistencije na streptokinazu i odsustva njene aktivnosti. Indikacije - akutni infarkt miokarda (intavenska primjena streptokinaze u toku prvih 4-6 sati od početka akutnog infarkta smanjuje očekivani mortalitet za 25%) - duboke venske tromboze donjih ekstremiteta i karlice - plućne embolije - akutne tromboze perifernih arterija i - tromboze vještačkih srčanih valvula. Lokalno se streptokinaza koristi za - rastvaranje krvnih koaguluma - evakuaciju hemotoraksa i empijema i - za hiruršku obradu rane (debridman). Streptokinaza se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije, međutim u akutnim stanjima npr. plućna embolija može se ubrizgati direktno u plućnu arteriju ili kod infarkta miokarda može se ubrizgati direktno u koronarnu arteriju. KONTROLA LIJEČENJA Postignuti efekt liječenja se kontroliše određivanjem trombinskig vremena. Smatra se da je terapija adekvatna ako se trombinsko vrijeme, izraženo u sekundama, produži 2-4 puta u poređenju sa kontrolnim. Neželjeni efekti - krvarenja u gastrointestinalnom i urinarnom traktu. Streptokinaza ima svojstva antigena, pa njena ponovna primjena u toku sljedeće dvije godine može izazvati alergijske reakcije (koje se manifestuju bolovima u zglobovima, crvenilom lica, povraćanjem, groznicom, povišenjem temperature i anafilaktičkim šokom). Kao antidoti za streptokinazu mogu se koristiti antifibrinolitici - epsilon-aminokapronska kiselina i para-amino-metilbenzoeva kiselina (PAMBA). Kontraindikacije APSOLUTNE KONTRAINDIKACIJE - svježa krvarenja, cerebrovaskularni inzulti, hirurška intervencija ili trauma u predhodnih deset dana, invazivni dijagnostički postupci (punkcija, kateterizacija srca), arterijska hipertenzija i predhodno liječenje streptokinazom u protekla tri mjeseca. RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE - isuficijencija jetre i bubrega, endokarditis, starost bolesnika preko 75 godina i dijabetesna retinopatija. 105

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

UROKINAZA Urokinaza je prirodni aktivator fibrinolitičkog sistema, koji se kod čovjeka sitetiše u bubrezima i izlučuje urinom. Urokinaza direktno pretvara neaktivni plazminogen u aktivni plazmin. Za razliku od streptokinaze, urokinaza ima vrlo malu antigenu sposobnost. Urokinaza ima veći afinitet za plazminogen u trombu nego za plazminogen u cirkulaciji.

ALTEPLAZA (TKIVNI AKTIVATOR PLAZMINOGENA) Alteplaza (t-PA) je prirodni aktivator plazminogena koji je već vezan za fibrin, pa predominantno djeluje na tromb, a slabije u cirkulaciji. Prednost t-PA je što nema antigena svojstva i što rijetko dovodi do sistemske fibrinolize. Alteplaza je veoma skupa, dobija se rekombinantnom DNK-tehnikom. Indikacije - iste kao i kod streptokinaze.

ANISTREPLAZA Anistreplaza (APSAC) je kompleks plazminogen-streptokinaza. Ispoljava jači trombolitički efekt nego streptokinaza, anistreplaza se čvršće veže za tromb i bolje prodire u njega. Indikacije - iste kao i kod streptokinaze. Anistreplaza se primjenjuje intravenski u toku pet minuta, pa je pogodna za ranu fibrinolitičku terapiju akutnog infarkta miokarda koja se može započeti još u kući bolesnika. Fibrinolitički lijekovi smanjuju mortalitet kod akutnog infarkta miokarda, bitno je da se primjene što prije zajedno sa aspirinom, beta-blokatorima i ACE-inhibitorima.

INHIBITORI FIBRINOLIZE / ANTIFIBRINOLITICI Predstavnici - su: epsilon-amino-kapronska kiselina, para-amino-metilbenzoeva kiselina (PAMBA) i aprotinin. Epsilon-amino-kapronska kiselina i PAMBA su kompetitivni antagonsiti enzima koji aktiviraju plazminogen i na taj način inhibišu nastajanje plazmina. Indikacije - u stanjima sa izraženom fibrinolitičkom aktivnošću - traume ( hirurške i akcidentalne) - oštećenje tkiva koja su bogata plazminogenom (pluća) - u sekundarnoj fibrinolizi koja prati diseminovane intravaskularne koagulacije i - u karcinomu prostate i dr. karcinomima. Ove kiseline se koriste oralno i parenteralno.

APROTININ Aprotinin inhibiše fibrinolizu pod dejstvom slobodnog plazmina i inhibiše kompleks plazmin-streptokinaza kod bolesnika koji su predhodno primili streptokinazu kao trombolitički agens. Indikovan - kod bolesnika sa ekstrakorporalnom cirkulacijom za vrijeme operacije na otvorenom srcu i - kod bolesnika kod kojih se izvode operacije za ugrađivanje dijelova krvnog suda ( by pass). Neželjeni efekti - anafilaksija.

106

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ANTIAGREGACIJSKI (ANTITROMBOCITNI) LIJEKOVI UVOD - Agregacija trombocita zajedno sa poremećajima u koagulaciji krvi su glavni faktori u nastajanju ateroskleroze i tromboembolijskih oboljenja. Funkciju trombocita regulišu tri vrste supstancija: 1. supstance koje se stvaraju izvan trombocita i koje djeluju na receptore koji se nalaze na membrani trombocita. Takve supstance su - kateholamini, kolagen, trombin i prostaciklin. 2. supstance koje se stvaraju u samom trombocitu i koje djeluju na membranske receptore. Takve supstance su adenozin-difosfat (ADP), prostaglandini D 2 i E2 i serotonin. 3. supstance koje se stvaraju u trombocitu i koje djeluju u samom trombocitu. Takve supstance su - tromboksan A, cAMP, cGMP i joni kalcijuma. Predstavnici (antiagregacijskih ili antitrombocitnih lijekova) - su: actilsalicilna kiselina (inhibira metabolizam prostaglandina), tiklopin (inhibira agregaciju trombocita pod dejstvom ADP-a) i abciksimab i tirofiban (blokiraju receptore IIb/IIIa na trombocitima).

PROSTAGLANDINI I LEUKOTRIJENI Prostaglandini i leukotrijeni nazivaju se zbirnim imenom eikosanoidi, potiču od esencijalnih masnih kiselina, a najvažnija je arahidonska kiselina. Ona se unosi sa hranom u organizmu se esterifikuje i postaje komponenta fosfolipida ćelijske membrane. Stimulus (infekcija, ozljeda, operacijska trauma) prouzrokuje oštećenje ćelijske membrane, pod dejstvom fosfolipaze iz fosfolipida ćelijske membrane se oslobađa arahidonska kiselina iz koje pod dejstvom enzima ciklooksigenaze nastaju prostaglandini, a pod dejstvom lipooksigenaze nastaju leukotrijeni (LTB4, LTC4, LTD4 i LTE4). Dejstvo ciklooksigenaze se može inhibisati nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima (NAIL). Nastali prostaglandini se dalje metabolizuju u tromboksan i prostaciklin. Tromboksan i leukotrijeni (LTB4) prouzrokuju proces zapaljenja (npr. privlačenje i aktivaciju leukocita, povećavaju propustljivost krvnih sudova itd.) Trombokasan (stvara se u trombocitim) je vazokonstriktor i aktivator agregacije trombocita, a prostaciklin (stvara se u krvnim sudovima, plućima i bubrezima) je vazodilatator i inhibitor agregacije trombicita. Ishrana bogata omega-3 masnim kiselinama smanjuje količinu arahidonske kiseline u organizmu, čime se smanjuje sinteza tromboksana i prostaglandina.

SLIKA - Formiranje tromba na strani oštećenog krvnog suda. Trombocitni receptori su glikoproteini (GP) i označavaju se kao GP Ia koji vezuju kolagen (C), GP Ib receptor za koji se vezuje von Wilebrand-ov faktor (vWF) i GP IIb/IIIa za koji se vezuje fibrinogen i dr. makromolekule. Prostaciklin PGI2 oslobođen iz endotelnih ćelija je inhibitor agregacije trombocita. Supstance koje aktiviraju agregaciju trombocita, oslobođene iz tombocita su: ADP, tromboksan A2 (TXA2) i serotonin (5-HT).

107

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ACETILSALICILNA KISELINA Mehanizam djelovanja, farmakološko dejstvo i antipiretičke indikacije acetilsalicilne kiseline pročitati u sklopu poglavlja Lijekovi protiv bola / analgetici na st. 65). Indikacije - (za antiagregacijsko djelovanje acetilsalicilne kiseline) - u terapiji nestabilne angine pektoris (kombinuju se aspirin i klopidogrel) - u terapiji akutnog infarkta miokarda - u sekundarnoj preveciji infarkta miokarda - kod bolesnika sa aortokoronarnom zaobilaznicom (by pass) - stanja poslje koronarne angioplastike sa ili bez stenta (kombinuju se aspirin i abciksimab) - u preveciji cerebrovaskularnog inzulta poslje tranzitornog ishemičnog ataka (kombinuje se aspirin i dipiridamol) i - fibrilacija pretkomora, ukoliko su oralni antikoagulanti kontraindikovani.

KLOPIDOGREL I TIKLOPIDIN Mehanizam djelovanja - Klopidogrel (Plavix) i tiklopidin ireverzibilno inhibišu vezivanje ADP-a za njegove receptore na trombocitima i na taj način inhibiraju agregaciju trombocita. Indikacije - kod bolesnika kod kojih se postavlja koronarni stent i - kod bolesnika koji ne podnose aspirin. Neželjeni efekti - Tiklopidin prouzrokuje nauzeju, dispepsiju, dijareju, ponekad krvavljenje i leukopeniju. Klopidogrel (Plavix) može prouzrokovati smrtonosna krvarenja.

ABCIKSIMAB I TIROFIBAN Abciksimab i tirofiban su blokatori trombocitnih receptora za integrin (IIb/IIIa) i druge agregacijske supstance i na taj način spriječavaju agregaciju trombocita. U žargonu ljekara praktičara su poznati kao “superaspirini”. Abciksimab u kombinaciji sa aspirinom i heparinom se koristi u izvođenju angioplastike i arterektomije.

DIPIRIDAMOL - Dipiridamol je inhibitor fosfodiesteraze i tim mehanizmom povećava količinu cAMP-a u trombocitima, inhibišući njihovu agregaciju. U praksi se kombinuje dipiridamol sa acetilsalicilnom kiselinom i ova kombinacija je efikasna zaštita od tromboze (inhibicijom sinteze tromboksana acetilsalicilna kiselina omogućuje da prostaciklin svojim dejstvom povisi količinu cAMP-a, a dipiridamol to čini inhibicijom fosfodiesteraze - enzima koji razgrađuje cAMP-a).

SISTEMSKI HEMOSTATICI Sistemski hemostatici su lijekovi koji se mogu primjeniti parenteralno u cilju zaustavljanja krvarenja. Prestavnici - su: vitamin K, faktori iz plazme (faktor VIII, faktor IX), fibrinogen i dezmopresin.

VITAMIN K (VITAMIN KOAGULACIJE ) Vitamin K je liposolubilan vitamin, postoje dva oblika ovog vitamina: - vitamin K1 - FITONADION - u organizam se unosi hranom (npr. zeleno lisnato povrće) i - vitamin K2 - MENAHINON - sintetiše se u organizmu pod dejstvom crijevne bakterijske mikroflore. Farmakološka dejstva - Vitamin K stimuliše biosintezu protrombina i faktora koagulacije VII, IX i X u jetri. Indikacije - hemoragije ili preteće hemoragije usljed primjene kumarinskih i idandionskih antikoagulantnih lijekova - hemoragična bolest novorođenčadi i - hipoprotrombinemija usljed sindroma crijevne malapsorpcije. Kontraindikacije - kod bolesnika sa vještačkim srčanim valvulama koji su na produženoj antikoagulantnoj terapiji. 108

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjeni efekti - hiperbilirubinemija i kernikterus kod novorođenčadi. Nedostatak vitamina K uzrokuje hipoprotrombinemiju i krvarenje.

FAKTORI IZ PLAZME Nedostatak faktora koagulacije prouzrokuje krvarenje. Spontana krvarenja nastaju kada se aktivnost ovih faktora smanji na samo 5% od normalnih vrijednosti. FAKTOR VIII - Faktor VIII je pripremljen za terapijsku primjenu u dva oblika : kao krioprecipitat (priprema se od uzorka krvi dobijenog od individualnog davaoca) i kao liofilizovani koncentrat faktora VIII (priprema se od pomješanog uzorka krvi dobijenog od više davalaca, pa je opasnost od prenošenja hepatitisa i AIDS-a veća. Nedostatak faktora VIII naziva se hemofilija A ili klasična hemohilija. Indikacije - hemofilija i - von Willebrandova bolest. Arginin-vazopresin (dezmopresin-acetat) je lijek koji povećava aktivnost faktora VIII u plazmi bolesnika sa hemofilijom A. FAKTOR IX - Nedostatak faktora IX u plazmi naziva se hemofilija B ili Christmasova bolest.

FIBRINOGEN Fibrinogen spravljen od ljudske krvi, obično sadrži oko 15% antihemofilnog globulina. Indikacije - krvarenja koja su posljedica fibrinolitičkog sindroma poslje porođaja, poslje operacije na plućima, pankreasu i prostati, kao i poslje operacije karcinoma. Neželjeni efekti - anafilaktičke i alergijske reakcije.

LOKALNI HEMOSTATICI Lokalna hemostaza postiže se primjenom lijekova koji prouzrokuju koagulaciju krvi na mjestu aplikacije, ili služe kao matriks koji olakšava mehanizam koagulacije. Predstavnici - su: fibrinska pjena, gelatinski sunđer, oksidisana celuloza, trombin i ornipresin (ornitin-vazopresin). FIBRINSKA PJENA - Spravljena je od fibrina ljudske krvi, aplikuje se lokalno u cilju zaustavljanja sitnih krvarenja koja se šavovima i ligaturama ne mogu zaustaviti odn. za zaustavljanje parenhimatoznih krvarenja (koja nastaju prilikom operacije na jetri, plućima, bubregu i prostati). Prednost fibrinske pjene je što se s njom ne prenosi virus hepatitisa. GELATINSKI SUNĐER - Napravljen u obliku tampona od sterilne denaturisane gelatine. Koristi se lokalno za zaustavljanje parenhimatoznih krvarenja i prilikom neurohirurških operacija. (Poslje 2-3 nedelje gelatinski sunđer se spontano, potpuno resorbuje sa mjesta aplikacije). OKSIDISANA CELULOZA (Surgicel) - Napravljena je od oksidisane regenerisane celuloze u obliku sterilnih cjevčica. Poslje lokalne aplikacije oksidisana celuloza brzo zaustavlja krvarenje, a kasnije se potpuno resorbuje i ne ometa proces epitelizacije i zarašćivanje rane. Koristi se lokalno za zaustavljanje parenhimatoznih krvarenja (koja nastaju prilikom operacije na jetri, bubregu, prostati, slezeni i hemoroida). TROMBIN - Trombn je enzim iz krvi koji pretvara fibrinogen u fibrin. Spremljen je u obliku praška ili rastvora koji se smije aplikovati samo lokalno!!! Koristi se za zaustavljanje kapilarnih krvarenja u hirurgiji, urologiji, ginekologiji, otorinolaringologiji i stomatologiji. ORNIPRESIN (ornitin-vazopresin) - Ornipresin je snažan vazokonstriktor koji djeluje na periferne krvne sudove. Primjenjuje se lokalno ili se ubrizgava (infiltrira) u određeno tkivo u kome postoji krvarenje. Snažna vazokonstrikcija u infiltriranom tkivu prouzrokuje dugotrajnu ishemiju i prestanak krvarenja. Kontraindikacije za primjenu ovog preparata su koronarna isuficijencija i graviditet. 109

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

HEMIN (HEM) Hemin ili hem označava spoj gvožđa i protoporfirina IX, sastavni je dio hemoglobina, mioglobina, citohroma i dr. enzima. Hemin je slabo rastvorljiv u vodi, pa se zato koristi u obliku svoje soli sa argininom (hemin-arginat) koja je hidrosolubilna. Hemin-arginat ima antiporfirinogeno dejstvo. Indikacije - hepatična porfirija. Hemin se primjenjuje u obliku spore intravenske infuzije (preparat NORMOSANG). Neželjeni efekti - bol na mjestu infuzije, tromboflebitis, rastvor hemin-arginat ima boju mastila, pa istu boju ima i plazma. Predoziranje može prouzrokovati reverzibilnu isuficijenciju bubrega. Kontraindikacije - preosjetljivost na hemin-arginat. Primjena tokom trudnoće se mora procjeniti (risk-benefit ratio), a za vrijeme perioda dojenja treba prekinuti primjenu ovog lijeka.

110

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antianemijski lijekovi Predstavnici - su: gvožđe, vitamin B12 i folna kiselina. Nedostatak bilo koje od ovih supstanci prouzrokuje anemiju.

GVOŽĐE Gvožđe se u organizmu nalazi u obliku hemoglobina i feritina (oblik u kome se gvožđe deponuje u jetri, slezeni i koštanoj srži). Izvjesna količina gvožđa se nalazi u plazmi vezana za transferin. Male količine se nalaze u citohromnim enzimima i mioglobinu. Dnevne potrebe za gvožđem iznose oko 1 mg. Farmakokinetika - Gvožđe se normalno resorbuje u duodenumu i proksimalnom jejunumu. Resorpcija gvožđa se povećava ako su depoi gvožđa u organizmu smanjeni ili kada postoje povećane potrebe za gvožđem. Gvožđa najviše ima u proteinima iz mesa u obliku hemina (feri-oblik hema) i ovo gvožđe se može resorbovati, a da ne mora predhodno da se preobraća u elementarno gvožđe. Gvožđe iz povrća vezano za fitinsku kiselinu (u obliku fitata) da bi se resorbovalo preko sluznice crijeva mora se predhodno pretvoriti u fero-oblik. Resorpciju otežavaju helati koji se mogu naći u lumenu crijeva, otežana resorpcija se javlja i nakon resekcije želuca. Hlorovodonična kiselina (HCl) i vitamin C olakšavaju i ubrzavaju resorpciju jer održavaju gvožđe u fero-obliku. Gvožđe se transportuje kroz crijevnu mukozu aktivnim transportom. Resorbovano fero-gvožđe se još u mukozi pretvara u feri-oblik. Zajedno sa feri-gvožđem iz hemina, ovo gvožđe se može odmah transportovati iz sluznice u plazmu preko transferina, ili može biti preobraćeno u feritin i deponovano u ćelijama sluznice. (Ako su ukupni depoi gvožđa u organizmu visoki i zahtjevi za gvožđem mali, onda se novoresorbovano gvožđe preobraća u feritin još u crijevnom mukozi i ne transportuje se dalje. U suprotnom, kada su ukupni depoi gvožđa smanjeni ili kada su potrebe za gvožđem povećane, novo resorbovano gvožđe se odma transportuje iz mukoze u kostnu srž, gdje se koristi za produkciju hemoglobina.) Resorpciju gvožđa reguliše: - količina gvožđa u depoima (posebno količina feritina u crijevnoj mukozi) i - brzina eritropoeze. Kada u organizmu postoji nedostatak gvožđa povećana je količina transferina, a smanjena količina feritina, a to povećava resorpciju gvožđa. Ako postoji preopterećenje gvožđem, onda je smanjena količina transferina, a povećana količina feritina, a time se inhibiše dalja resorpcija gvožđa.

SLIKA - Apsorpcija transport i deponovanje željeza. 1.Crijevna mukoza aktivno transportuje, transportnim proteinom ( HPC1) feri-gvožđe iz hemina i transportnim proteinom (DMT1) feri-oblik gvožđa. Ovo željezo se može odmah aktivno transportovati u krv ( gdje se prenosi transferinom Tf) ili se vezati u kompleks sa apoferitinom (AF) i deponovati u obliku feritina (F). 2.Krvlju se gvožđe prenosi transferinom u koštanu srž i koristi se za sintezu hemoglobina (Hgb) ili u hepatocite gdje se deponuje u obliku feritina (3.). Transferin-gvožđe kompleks vezuje se za transferinske receptore (TfR) na hepatocitima ili eritroidnim ćelijama koštane srži i endocitozom ulazi u ćelije. Nakon oslobađanja gvožđa, koje se u hepatocitima vezuje za apoferitin i deponuje u obliku feritina, transferin se izbacuje u krv i koriti za transport novog gvožđa. 4. Makrofagi fagocituju stare eritrocite (RBC) i oslobođeno gvožđe se transportuje u krv ili se deponuje u obliku feritina. (FO -feroksidaze).

111

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Transport - Gvožđe (u feri-obliku) se transportuje u plazmi vezano za transferin. Transferin tako prenosi feri-gvožđe iz ćelija crijevne sluznice ili iz depoa u jetri i slezeni, do razvojnih eritroidnih ćelija u kostnoj srži. Deponovanje - Gvožđe u organizmu postoji u dva depoa: - prvi oblik je funkcionalni depo - tu je gvožđe deponovano u obliku hemoglobina i mioglobina, - drugi oblik je nefunkcionalni depo - tu je gvožđe deponovano u obliku feritina. Feritin je prisutan u obliku monomera apoferitin ili u obliku agregata - hemosiderin. Eliminacija - Iz organizma gvožđe se gubi eksfolijacijom ćelija mukoze crijeva-stolicom, a u tragovima se gubi preko žuči, mokraće i znoja. Dnevni gubici ne prelaze više od 1 mg gvožđa dnevno. Indikacije - liječenje i prevencija anemija uzrokovanih nedostatkom gvožđa (hipohromna mikrocitna anemija). Uzroci anemija izazvanih nedostatkom gvožđa su: - hronična krvarenja - trudnoća - period brzog rastenja kod djece - kod preveremeno rođene djece depoi gvožđa su vrlo mali - za vrijeme liječenja perniciozne anemije cijankobalaminom. Način primjene i doziranje - Preparati gvožđa se primjenju oralno i parenteralno (oralnoj primjeni treba dati prednost). Najpouzdaniji preparati za oralnu primjenu su - ferosulfat, feroglukonat i ferofumarat. Za parenteralnu primjenu (duboko intamuskularno ili u obliku spore intravenske infuzije) se koriste preparati - gvožđedeksran ili gvožđe-sorbitol. Parenteralno preparati gvožđa primjenjuju se kod bolesnika sa resekcijom želuca i crijeva, kod zapaljenskih procesa u crijevima, sindroma loše apsorcije, kao i zbog hroničnog krvarenja zbog prisutnih teleangiektazija. Doziranje na osnovu složenije formule - X= L x 476 x Hb (normalan) - Hb ( nađen) / Hb ( normalan) L - ukupna količina krvi (prosjek 5L) Kliničari se služe jednostavnijom formulom - X ( potrebna količina Fe) = 0,25 x [Hb ( normalan) - Hb ( nađen)] Pojava retikulocita u krvi prvi je znak uspjeha terapije. Retikulocitoza se javlja već poslje 3-7 dana od početka liječenja, a dostiže maksimum poslje 10-14 dana. Neželjeni efekti - Poslje oralne terapije gvožđem - nauzeja, povraćanje, grčevi u stomaku, dijareja i crna stolica. Ovi neželjeni efekti mogu se izbjeći ako se preparati gvožđa daju poslje jela. Poslje parenteralne terapije gvožđem - bol i zapaljenje na mjestu ubrizgavanja, braon prebojenost tkiva iznad mjesta ubrizgavanja, glavobolja, vrtoglavica, groznica, nauzeja, povraćanje, artralgija, urtikarija, bronhospazam, cirkulatroni kolaps i anafilaktički šok.

TROVANJE PREPARATIMA GVOŽĐA Akutno trovanje preparatima gvožđa - najčešće nastaje zadesnim uzimanjem većih količina gvožđa. Manifestuje se nekrotizirajućim gastroenteritisom sa krvarenjem i transuadcijom u lumenu crijeva. Poslje toga razvija se šok i metabolička acidoza, a kasnije i oštećenje jetre. Terapija trovanja : deferoksamin intramuslularno (1-2 mg), do nabavke ovog lijeka da je se mlijeko ili bjelance jajeta oralno jer i oni vezuju gvožđe. Poslje toga sprovodi se ispiranje želuca 1% rastvorom natrijum-hidrogen-karbonata (koji smanjuje rastvorljivost soli gvožđa, pa prema tome smanjuje njihovu resorpciju). Po završetku ispiranja želuca kroz istu sondu u želudac se ubacuje 5-10 g deferoksamina. U težim slučajevima, pored svega navedenog potrebna je i spora intravenska i nfuzija deferoksamina (15 mg/kg/čas). Hronično trovanje preparatima gvožđa - dešava se pri hroničnom dugotrajnom uzimanju preparata gvožđa, poslje ponovljenih transfuzija krvi i hemolize ili kao idiopatska hemohromatoza. Najvažniji sindrom ovog trovanja je hemohromatoza, tj. deponovanje hemosiderina u jetri i drugim tkivima. Terapija trovanja: primjena deferoksamina.

DEFEROKSAMIN - Deferoksamin je helat za gvožđe. To je hidrosolubilni molekul koji može heliranjem da veže jedan molekul trovalentnog gvožđa. Deferoksamin vezuje gvožđe iz hemosiderina, feritina i transferina, ali ne i iz hemoglobina. Vezivanjem gvožđa stvara se feroksamin jedino stabilno netoksično jedinjenje koje se lako izlučuje urinom. Poslje oralnog davanja deferoksamin se ne resorbuje, ali potpuno blokira resorpciju gvožđa iz crijeva. Indikacije za deferoksamin su akutno i hronično trovanje gvožđem.

112

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FOLNA KISELINA Folna kiselina se u velim količinama nalazi u namirnicama životinjskog i biljnog porijeka (kvasac, jetra, zeleno povrćenaručito španać). Hranom se dnevno unese 500-700 mikrograma folata. Normalno se u jetri deponuje 5-20 mg folata iz organizma se izlučuje urinom i stolicom. Pošto su depoi folata relativno veliki, a potrebe su male, deficijencija folne kiseline i megaloblastna anemija mogu se razviti tek 1-6 mjeseci po prestanku unošenja folne kiseline. Farmakološka dejstva - Folna kiselina je sama po sebi neaktivna, unjeta u organizam pretvara se u aktivni koenzim tetrahidrofolnu kiselinu koja ima ulogu u biosintezi aminokiselina, DNA i dijobi ćelija. Indikacije - nutritivna makrocitna anemija - megaloblastna anemija u trudnoći - megaloblastna anemija dječijeg doba i - makrocitna anemija uzrokovana primjenom nekih lijekova (npr. antikonvilzivnih lijekova, oralnih kontraceptiva, antimalarika itd.) Profilaktički folna kiselina se može primjeniti kod visoko rizičnih grupa npr. kod trudnica, kod alkoholičara, kod bolesnika sa hemolitičkom anemijom, oboljenjem jetre i nekim kožnim bolestima. Deficit folne kiseline nastaje kod kancera, leukemije, mijeloproliferativnih poremećaja, nekih hroničnih bolesti i tokom procesa hemodijalize. Kontraindikacije - perniciozna anemija.

FOLINSKA KISELINA Folinska kiselina (Citrovorum factor) u organizmu nastaje iz folne kiseline. ANTAGONISTI FOLNE KISELINE - su: aminopterin i ametopterin (metotreksat), koriste se kao antineoplazijski agensi. Oba ova lijeka kompetitivnim mehanizmom inhibišu pretvaranje folne u folinsku kiselinu (tako što inhibišu enzim folatnu reduktazu) i brzo prouzrokuju nedostatak folinske kiseline. Pri pojavi toksičnih neželjenih efekata antagonista folne kiseline mora se primjeniti folinska kiselina (neposredno poslje ili do četiri sata poslje pojave prvih simptoma predoziranja). Simptomi predoziranja ametopterinom (metotreksatom) su anoreksija, krvarenje u ustima, leukopenija, krvavi prolivi.

VITAMIN B12 Vitamin B12 se sastoji od prstena sličnog porfirinu sa centralnim atomom kobalta. Razni ligandi mogu biti kovalentno vezani za kobalt, formirajući različite kobalamine. Najpoznatiji kobalamini koji se koriste u terapiji su cijanokobalamin i hidroksikobalamin. Najveće količine vitamina B12 koje se koriste u terapiji dobijene su kao produkt fermentacije gljivice Steptomyces griseus. Čovjek nema sposobnost sinteze vitamina B12 u svom organizmu, već ga mora unjeti hranom (meso, jaja, jetra i prerađevine od mlijeka), pa ponekad se vitamin B12 naziva i ekstrizički faktor (jer se unosi iz spoljne sredine), za razliku od intrizičkog faktora koji se normalno luči u želucu. Farmakokinetika - Hranom se dnevno unese 5-30 mikrograma vitamina B12, a od toga se resorbuje 1-5 mikrograma. Do resorpcije dolazi tek poslje vezivanja vitamina B12 za intrizički faktor (to je glikoprotein koga luče parijetalne ćelije gastrične mukoze). Vezivanje se vrši u želucu i duodenumu, a stvoreni kompleks se resorbuje u distalnom ileumu. Poslje resorpcije, vitamin B12 se transportuje do svih ćelija, vezan za transkobalamin II. Višak vitamina B12 se transportuje u jetru gdje se deponuje. Farmakoločka dejstva - Postoje dva bitna enzimska procesa kod čovjeka za koje je poreban vitamin B12, to su: - pretvaranje metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA (kao posljedica nedostataka vitamina B12 dolazi do nagomilavanja metilamlonil-CoA i sinteze aberentnih masnih kiselina koje se ugrađuju u ćelijske membrane npr. nervnih ćelija- što je razlog za pojavu neuroločkih manifestacija deficita vitamina B12) i - konverzija 5-CH3-H4-folata i homocisteina u H4-folat i homocistein (u ovoj rekaciji se kobalamin i metilkobalamin pretvaraju jedan u drugi. Stanje u kome dolazi do nagomilavanja 5-CH3-H4-folata i nesposobnost formiranja folatnih kofaktora poznato je pod imenom “metilfolatna klopka”). 113

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Vitamin B12 i folna kiselina su bitni za sintezu DNA, dijobu ćelije, sazrijevanje i normalnu funkciju nastale ćelije. Nedostatak ovih supstanci prouzrokuje megaloblastnu anemiju (osnovni defekt je poremećena sinteza DNA, dok se sinteza RNA i proteina nastavlja. Iz ovog razloga poremećeno je sazrijevanje eritrocita u koštanoj srži, koštana srž je hipercelularna sa izrazito povećanim brojem velikih eritrocitnih prekursora-megaloblasta, a u perifernoj cirkulaciji nalaze se veliki eritrociti-makrociti), simptome od strane gastrointestinalnog trakta i neurološke poremećaje. Indikacije - megaloblastna anemija - perniciozna anemija (koja se razvija zbog poremećene sekrecije intrizičkog faktora od strane mukoznih ćelija želuca ili nakon parcijalne hirurške gastrektomije) - zapaljive bolesti crijeva - sindrom slijepe vijuge - riblja pantljičara u crijevima - hronični pankreatitis i - bolesti tireoideje. Vitamin B12 se primjenjuje parenteralno. Za parenteralnu primjenu koriste se cijanokobalamin i hidroksikobalamin. (Terapija se započinje unošenjem kobalamina svaki drugi dan u toku dvije nedelje da bi se popunili depoi, za terapiju održavanja kobalamini se unosi jednom mjesečno tokom čitavog života.) Hematološki odgovor na terapiju je brz, retikulocitoza se javlja već 2-3 dana od početka terapije. Neželjeni efekti - Čak i vrlo velike doze vitamina B12 ne prouzrokuju toksične neželjene efekte. Kontraindikacije - nedijagnostikovana anemija.

HEMATOPOETSKI FAKTORI RASTENJA Hematopoetski faktori rastenja su glikoproteinski hormoni koji regulišu proliferaciju i diferencijaciju hematopoetskih matičnih ćelija. Originalno ime za ove hormone je faktori stimulacije kolonija (CFS - colony stimulating factors). Najpoznatiji hematopoestki faktori rastenja - su: eritripoetin, granulocitni faktor stimulacije kolonija (G-CFS), monocitnomakrofagni faktor stimulacije kolonija (M-CFS), granulocitno-makrofagni faktor stimulacije kolonija (GM-CFS), inretleukin 11 (IL-11) i trombopoetin.

114

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FARMAKOLOGIJA RESPIRATORNOG TRAKTA

115

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antitusici, ekspektoransi i mukolitici LIJEKOVI PROTIV KAŠLJA / Antitusici Refleks kašlja je normalni odbrambeni refleks. Po pravilu uvijek se liječi samo neproduktivan, nadražajan kašalj koji remeti dnevne aktivnosti i otežava spavanje. Lijekovi protiv kašlja djeluju na dva načina: - centalno - povišenjem praga nadražaja neurona koji se nalaze u centru za kašalj u centralnom nervnom sistemu i - periferno - smanjivanjem nadražaja ili blokadom receptora za kašalj koji se nalaze u plućima. Na snovu mehanizma djelovanja antitusici se djele na: CENTRALNE I PERIFERNE ANTITUSIKE.

CENTRALNI ANTITUSICI Centralni antitusici smanjuju refleks kašlja centralnim mehanizmom djelovanja i mogu se podjeliti na: - CENTRALNE ANTITUSIKE SA OPIOIDNIM DJELOVANJEM - u koje spadaju: morfin, kodein, metadon i njihovi polusintetski derivati. - SINTETSKI CENTRALNI ANTITUSICI - u koje spadaju: butamirat, fedrilat, klofedanol i pipazetat.

KODEIN Kodein je alkaloid iz opijuma. Kodein djeluje antitusički i analgetički ali slabije od morfina. Kodein ne otežava ekspektoraciju jer ne dovodi do paralize treplji respiratornog epitela. Indikacije - akutni i hronični neprodiktivni kašalj koji prati oboljenja respiratornog trakta. Kontraindikacije - postojeća depresija disanja. Neželjeni efekti - pojava zavisnosti, bronhospazam, opstipacija, vrtoglavica, pospanost i depresija disanja. Kod djece su moguće konvulzije, respiratorna depresija, cijanoza i koma.

FOLKODIN Folkodin je derivat morfina, ali suzbija kašalj 2-3 puta jače od morfina i kodeina. Prednost folkodina nad morfinom i kodeinom je što folkodin ne prouzrokuje zavisnost, ne dovodi do hipertonije glatkig mišića digestivnog trakta i opstipacije i folkodin nema analgetičko dejstvo. Indikacije - nadražajan i neproduktivan kašalj koji prati oboljenja respiratornog trakta , alergije i tumore. Kontraindikacije - postojeća depresija disanja. Neželjeni efekti - muka, smanjenje pažnje i pospanost.

NOSKAPIN Noskapin je prirodni alkaloid iz opijuma. On suzbija kašalj isto kao kodein, ali prednost mu je što ne prouzrokuje euforiju, toleranciju i zavisnost. Noskapin ne prouzrokuje sedaciju, niti depresiju disanja. Indikacije - nadražajan i neproduktivan kašalj koji prati oboljenja respiratornog trakta. Kontraindikacije - postojeća depresija disanja. Neželjeni efekti - pospanost, glavobolja, vrtoglavica i ospe po koži. 116

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

BUTAMIRAT Butamirat ispoljava antitusičko (kao i kodein ali ne uzrokuje razvoj zavisnosti i sedaciju), spazmolitičko i sekretolitičko djelovanje. Indikacije - nadražajan i neproduktivan kašalj. Kontraindikacije - postojeća depresija disanja. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe (muka, dijareja), vrtoglavica i urtikarija.

PERIFERNI ANTITUSICI Predstavnici - su: pentoksiverin, prenoksidiazin, benzonatat i sluzave droge.

SLUZAVE DROGE Sluzave droge (Mucilaginosa) sadrže sluzave materije koje oblažu oboljelu ili otečenu sluznicu ždrijela, na taj način štite sluznicu od mehaničkih, termičkih i hemijskih nadražaja koji mogu prouzrokovati kašalj. Najpoznatije sluzave droge su: - korjen bijelog sljeza (Radix Althaeae) - list bijelog sljeza (Folium Althaeae) - cijet crnog sljeza (Flos Malvae) i - gomolj kaćuna (Tuber Salep). Sve ove droge primjenjuju se u obliku infuza, sirupa, macerata. Ako kašalj potiče iznad laringsa onda se za olakšavanje kašlja mogu koristiti sluzave droge. Ako kašalj potiče ispod larinksa, onda se mogu primjeniti inhalacije vodene pare, uz eventualni dodatak droga sa etarskim uljima (npr. nana). Nadražajni kašalj kod bolesnika sa bronhijalnim karcinomom može zahtjevati primjenu rastvora lidokaina uz pomoć nebulizatora.

LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA PROCESE KOJI POKREĆU MUKUS / Mukokinetici, ekspektoransi UVOD - Cilijarni epitel traheobronhalnog stabla se kupa u mukoidnoj tečnosti koju luče peharaste ćelije i bronhijalne žljezde. Tečni bronhijalni sekret je podjeljen u dva sloja: - soni ili dublji sloj je vodenaste konzistencije i uglavnom sadrži elektrolite u njemu se cilije slobodno kreću i - gelni ili površinski sloj je gušći i njegova osnovna funkcija je da na svoju površinu prihvata sve strane materije koje dospjevaju u bronhije. Mehanizam djelovanja mukokinetika - Mukokinetici djeluju tako što razvodnjavaju hiperviskozni sekret u bronhijama i djeluju na pokretljivost mukusa na način da: - povećavaju debljinu sonog sloja mukocilijarnog pokrivača, - mjenjaju konzistenciju gelnog sloja, - smanjuju adhezivnost gelnog sloja i - poboljšavaju aktivnost cilija.

LIJEKOVI KOJI POVEĆAVAJU DEBLJINU SONOG SLOJA MUKOCILIJARNOG POKRIVAČA Predstavnici - su: voda, ipekakuana, jodidi, bromheksin i saponinske droge.

VODA - Koristi se inhalacijom vodenih para (unesena para ulazi u gelni sloj i čini ga manje viskoznim) i unošenje većih količina vode oralno.

117

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

IPEKAKUANA - Korjen brazilske biljke ipekakuane sadrži alkaloid emetin, koji ima lokalno nadražajno djelovanje. Ako se unese oralno u većim količinama ipekakuana prouzrokuje muku i povraćanje, dok manje doze prouzrokuju samo blagi nadražaj vagusnih završetaka u želucu, a time se refleksno poveća sekrecija bronhijalnih žljezda. Ipekakuana se koristi u obliku infuza, kod bolesnika koji ne podnose jodide.

JODIDI (KALIJUM-JODID I NATRIJUM-JODID) - Jodidi povećavaju zapreminu, a smanjuju viskoznost sekreta bronhijalnih, nosnih, pljuvačnih i suznih žljezda, direktnim draženjem žljezda jodidima. Neželjeni efekti - metalni ukus u ustima, otok parotidnih žljezda i pojava akni po koži. Kontraindikacije - hipertireoza, tuberkuloza i postojanje preosjetljivosti na jod.

BROMHEKSIN (Bisolvon, Bisolvon F) - Bromheksin je sintetski mukolitik, djeluje tako što razvodnjava bronhijalnu sluz i olakšava ekspektoraciju. Indikacije - traheobronhitis - hronični opstruktivni bronhitis sa emfizemom - pneumokinoze i - kod iskašljavanja kontrastnih sredstava iz bronhija. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe i povišenje serumskih transaminaza. Kontraindikacije - ulkus želuca.

SAPONINSKE DROGE - Najpoznatije saponinske droge su: korjen sapunjače (Radix Saponariae), korjen jagorčevine (Radix Primulae) i slatki korjen (Radix Glycyrhizae). Aktivni principi saponinskih droga su saponini. Oni djeluju nadražajno na sluznicu želuca i tako refleksnim mehanizmom pojačavaju sekreciju bronhijalnih žljezda. Takođe, u ždrijelu prouzrokuju osjećaj grebanja, a time pokreću refleks kašlja. Saponinske droge se primjenjuju u obliku dekokta ili u obliku komercijalnih fabričkih preparata.

LIJEKOVI KOJI MJENJAJU KONZISTENCIJU GELNOG SLOJA MUKOCILIJARNOG POKRIVAČA / Mukolitici Zadebljanje i povećanje viskoziteta gelnog sloja nastaje zbog inkorporacije produkata zapaljenja u mukocilijarni pokrivač, što onemogućava ushodno kretanje gelnog sloja. Ako se antibiotskom terapijom koja ima za cilj da suzbije zapaljenje ne postigne poboljšanje, onda se primjenjuju mukolitici. Najpoznatiji mukolitici su: - MUKOLITICI KOJI KIDAJU DISULFIDNE VEZE / TIOLI - u koje spadaju - karboksicistein i acetilcistein. - PROTEOLITIČKI ENZIMI - u koje spadaju - tripsin, himotripsin, elastaza i deoksiribonukleaza.

MUKOLITICI KOJI KIDAJU DISULFIDNE VEZE Svi lijekovi iz ove grupe sadrže u svom molekulu sulfhidrilne grupe, pomoću kojih raskidaju disulfidne mostove u mukoproteinima, prouzrokujući na taj način njihovu depolimerizaciju, čime smanjuju viskoznost mukusa i olakšavaju njegovo kretanje.

KARBOKSICISTEIN Kidanjem disulfidnih veza mukopolisaharida, karboksicistein omekšava mukus i olakšava njegovo kretanje. Mukolitičko dejstvo karboksicisteina ispoljava se na nivou respiratornog, gastrointestinalnog trakta, ženskog genitourinarnog trakta itd. Indikacije - sva oboljenja respiratornog trakta u kojima postoji obilan viskozni mukus u bronhijama - sinusitis i - otitis. Kontraindikacije - ulkusna bolest, ulcerozna oboljenja digestivnog trakta, akutni glomerulonefritis i cistitis.

118

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjena dejstva - gastrointestinalne tegobe (muka, anoreksija, dijareja, krvarenje), glavobolja, palpitacija i alergijske manifestacije.

ACETILCISTEIN (Fluimucil) Acetilcistein pored što raskida disulfidne veze u mukoproteinima, on depolimerizuje i DNA iz raspalih leukocita koji su dospjeli u mukus u toku procesa zapaljenja, čime smanjuje viskoznost mukusa i olakšava njegovo kretanje. Indikacije - sva oboljenja respiratornog trakta u kojima postoji obilan viskozni mukus u bronhijama - mukoviscidoza - njega traheostome - pripremanje bolesnika za bronhoskopiju i bronhografiju - trovanje paracetamolom (acetilcistein je antidot u trovanju paracetamolom). Može se primjeniti u obliku aerosola, oralno i parenteralno. Neželjeni efekti - bronhospazam, stomatitis, muka, rinoreja i nadražaj sluznice gastrointestinalnog trakta.

LIJEKOVI KOJI SMANJUJU ADHEZIVNOST GELNOG SLOJA MUKOCILIJARNOG POKRIVAČA Smanjivanje adhezivnosti gelnog sloja za sluznicu bronhija postiže se primjenom - površinski antivnih materija / surfektanata (registrovan surfektant je kolfosceril palmitat). Surfektanti se mogu podjeliti na: - PRIRODNI SURFEKTANT - se dobija ekstrakcijom lipida iz alveola ili amnionske tečnosti u toku carskog reza. - MODIFIKOVANI PRIRODNI SURFEKTANT - SINTETSKI SURFEKTANT I - KOMBINACIJA PRIRODNOG I SINTETSKIH SURFEKTANATA.

LIJEKOVI KOJI POBOLJŠAVAJU AKTIVNOST CILIJA Zapaljenje sluznice bronhija prouzrokuje ne samo povećanje sekrecije već i oštećenje funkcije cilijarnog aparata. Najpoznatiji lijekovi koji povećavaju aktivnost cilija su simpatikomimetici (adrenergici) - izoprenalin, adrenalin, terbutalin i karbuterol... Pouzdano se zna da neki lijekovi npr. kromolin usporavaju aktivnost cilija, a time usporavaju i mukocilijarni transport.

*** Lijekovi koji prouzrokuju kontrakciju bronhija (bronhokonstrikciju) su: acetilholin i dr. holinergici, histamin, adrenergički beta-blokatori, alfa-adrenergički agonisti, leukotrijeni (LTC4, LTD4 i LTE4), prostaglandini ( D2 i F2-alfa) i faktor aktivacije trombocita (PAF). Lijekovi koji uzrokuju relaksaciju bronhija (bronhodilatacija) su: atropin i dr. antimuskarinski lijekovi, H1-antihistaminici, adrenergički beta-agonisti, teofilin i antileukotrijeni.

119

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FARMAKOLOGIJA DIGESTIVNOG TRAKTA

120

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Farmakoterapija peptičkog ulkusa U nastajanju peptičkog ulkusa učestvuju hlorovodonična kiselina, pepsin, Helicobacter pylori, salicilati i nesteroidni antiinflamatorni lijekovi. U farmakoterapiji peptičkog ulkusa koriste se: - ANTACIDI - to su slabe baze, koje poslje oralnog unošenja neutrališu izlučenu hlorovodoničnu kiselinu u želucu. - GASTRIČNI ANTISEKRETORNI LIJEKOVI - koji smanjuju ili potrpuno zaustavljaju sekreciju hlorovodonične kiseline u želucu. - LIJEKOVI KOJI ŠTITE ŽELUDAČNU SLUZNICU / Mukoprotektivi Kad god se dokaže prisustvo Helicobacter pylori, u farmakoterapiji ulkusa se koriste i antimikrobni lijekovi.

ANTACIDI Antacidni lijekovi su slabe baze, koje poslje oralnog unošenja neutrališu izlučenu hlorovodoničnu kiselinu u želucu. Oni smanjuju aciditet u želucu i peptičku aktivnost (poznato je da aktivnost pepsina prestaje u rastvorima čiji je pH iznad 5), na taj način antacidi smanjuju ili odstranjuju bol u želucu. Prema mehanizmu djelovanja mogu se podjeliti na: - ANTACIDE KOJI POTPUNO NEUTRALIŠU ŽELUDAČNI SOK - to su: kalcijum-karbonat, magnezijum-oksid, magnezijumkarbonat i natrijum-hidrogenkarbonat. - ANTACIDI KOD KOJIH pH ŽELUDAČNOG SOKA NIKAD NE PRELAZI TAČKU NEUTRALIZACIJE - to su: aluminijum-hidroksid, aluminijum-fosfat i magnezijum-trisilikat. Neutrališuća moć tečnih preparata antacida je bolja nego kod tableta. Neželjeni efekti - dijareja (prouzrokuju soli magnezijuma), opstipacija (prouzokuje aliminijum-hidroksid) i sistemska alkaloza. Aluminijum-hidroksid + Magnezijum-hidroksid + Magnezijum-karbonat = GASTAL Hidrotalcit = RUPURUT Aluminijum-magnezijum-silikat-hidrat = GELUSIL-LAC

GASTRIČNI ANTISEKRETORNI LIJEKOVI Lijekovi iz ove grupe smanjuju ili potpuno zaustavljaju sektreciju hlorovodonične kiseline u želucu. Predstavnici (antisekretorni lijekovi ) - su: inhibitori protonske pumpe, H2-antihistaminici, antimuskarinski lijekovi i oktreotid.

INHIBOTORI PROTONSKE PUMPE Parijetalne ćelije želuca luče HCl pomoću membranske pumpe koja razmjenjuje jone vodonika za jone kalijuma (H⁺/K⁺ATP-aze tzv. protonska pumpa). Predstavnici - su: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol (Controloc), rabeprazol i ezomeprazol. Mehanizam djelovanja - Lijekovi iz ove grupe inhibiraju protonsku pumpu i na taj način inhibiraju sekreciju HCl. Sve ove supstance su pro-lijekovi. One su potpuno neaktivne u neutralnoj sredini, ali pri pH ispod 5 prelaze u aktivni oblik koji se koncentriše u parijetalnim ćelijama u kojima ispoljava svoje dejstvo. Indikacije - gastrični i duodenalni ulkus - Zollinger-Ellisonov sindrom - multiple endokrine neoplazije sa povišenim aciditetom i - sistemska mastocitoza. Neželjeni efekti - nastaju kao rezltat dugotrajne supresije sekrecije HCl i bakterijske kolonizacije želuca.

121

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

H2-ANTIHISTAMINICI Blokatori H2-receptora koji se koriste u terapiji ulkusa su: cimetidin, ranitidin (Ranisan), famotidin i nizatidin. Svi lijekovi iz ove grupe smanjuju bazalnu sekreciju HCl stimulisanu hranom i noćnu sekreciju HCl, tako što blokiraju H2receptore na sluznici želuca. Indikacije - gastrični i duodenalni ulkus - Zollinger-Ellisonov sindrom i - sistemska mastocitoza. Lijekovi iz ove grupe ubrzavaju zarašćivanje duodenalnog i gastričnog ulkusa i spriječavaju ponovnu pojavu bolesti. Kod 20% slučajeva gastričnog ulkusa postoji refraktarnost na dejstvo H2-blokatora. Ovo je posebno izraženo kod starijih čiraša i teških pušača. U slučaju pojave refraktarnosti u terapiju ulkusa uključuje se novi lijek ili se prelazi na inhibitore protonske pumpe. Neželjeni efekti - Cimetidin može prouzrokovati konfuzije kod starijih bolesnika, reverzibilne ginekomastije, povišenje prolaktina u serumu i glavobolju. Interakcije - Kombinovana primjena H2-antihistaminika i antacida je skupa i nema značajnijeg efekta od njihove pojedinačne primjene. H2-antihistaminici se ne kombinuju sa inhibitorima protonske pumpe jer smanjuju efikasnost inhibitora. Cimetidin usporava mikrozomalni enzimski metabolizam varfarina, teofilina, diazepama i fenitoina, povećavajući njihovu koncentraciju u plazmi.

ANTIMUSKARINSKI LIJEKOVI Od antimuskarinskih lijekova u terapiji ulkusne bolesti primjenjuje se: pirenzepin. Pirenzepin je blokator M1-receptora. Danas se veoma rijetko koriste u terapiji ulkusne bolesi i to obično u kombinaciji sa H2-antihistaminicima i to samo kad postoji refraktarnost na djelovanje H2-antihistaminika ili uporno održavanje noćnih bolova kod bolesnika.

OKREOTID (Sandostatin) Okreotid je sintetski analog somatostatina. On inhibiše sekreciju peptidnih hormona i istovremeno inhibiše gastričnu i pankreasnu sekreciju. Indikacije - gastrinomi - insulinomi - glukagonomi i - karcinoidi. Okreitid se primjenjuje potkožno, terapija se prekida postepeno , jer se poslje naglog prekidanja javlja odbojni fenomen (rebound phenomenon) u kome je sekrecija HCl i dr. materija izrazito pojačana. Neželjeni efekti - gubitak apetita, muka, povraćanje, grčevi u stomaku, opstipacija ili dijareja, pojava kamena u žučnoj kesi i smanjenje tolerancije glukoze.

U terapiji spazma u gastrointestainalnom traktu koriste se antiholinergički spazmolitici - skopolamin-butilbromid (Buscopan).

122

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SLIKA - Farmakološka i hormonska kontrola sekrecije jona vodonika u gastričnoj parijetalnoj ćeliji. Gastrični antisekretorni lijekovi blokiraju tri agonistička mjesta za sekreciju HCl na kojima djeluju histamin (Ach), histamin i gastrin. Zajednički put za dejstvo svih ovih agonista je protonska pumpa.

LIJEKOVI KOJI ŠTITE SLUZNICU ŽELUCA / Mukoprotektivi Predstavnici - kao mukoprotektivi u terapiji peptičkog ulkusa koriste se: sukralfat, preparati koloidalnog bizmuta, mizoprostol i karbenoksolon.

SUKRALFAT Sukralfat je sukroza-aluminijum-sulfat, supstanca koja se u kiseloj sredini sa pH ispod 4 polimerizuje stvarajući ljepljivi i gusti žuto-bijeli gel. Mehanizam djelovanja - Sukralfat snažno prijanja uz epitelne ćelije-sluznicu i osnovu samog ulkusnog kratera, na ovaj način povržina ulkusa je zaštićena od kiseline, pepsina i žuči. Indikacije - terapija duodenalnog i gastričnog ulkusa. Uzima se prije svakog obroka i neposredno prije spavanja. Sukralfat za svoje dejstvo zahtjeva kiseli pH tako da ga ne treba uzimati zajedno sa antacidima, H2-antagonistima i inhibitorima protonske pumpe. Neželjeni efekti - opstipacija i suvoća usta. 123

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

PREPARATI KOLOIDNOG BIZMUTA Predstavnik - bizmut-subsalicilat. Bizmut-subsalicilat stvara zaštitini sloj na površini ulkusa, stimuliše sintezu prostaglandina E2 i inhibiše rastenje Helycobacter pylori, na taj način pomaže zacjeljivanje duodenalnog ulkusa. Primjenjuje se u obliku tableta koje se žvaću ili u obliku suspenzije.

MIZOPROSTOL Mizoprostol je metilni analog prostaglandina E1. Najvažniji mehanizam djelovanja prostaglandina je inhibicija gastrične sekrecije. Indikacije - kod bolesnika koji se liječe nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima (u cilju sprečavanja stavranja ulkusa u želucu). Neželjeni efekti - dijareja. Kontraindikacije - trudnoća (jer mizoprostol djeluje stimulativno na mišiće uterusa).

KARBENOKSOLON Karbenoksolon je sintetski derivat glicirizinske kiseline, koja je aktivni princip iz biljke slatki korjen (Glycyrhiza glabra). Karbenoksolon povećava sekreciju viskoznog mukusa u želucu i duodenumu i na taj način ubrzava zacjeljivanje gastričnog i duodenalnog ulkusa. Nedostatak karbenoksolona je što ispoljava izvjesne efekte slične dejstvu aldosterona (hipertenzija, retencija tečnosti, i hopokaliemija). Istovremena primjena sprironolaktona u cilju otklanjanja aldosteronskih efekata, paralelno otklanja i korisne efekte karbenoksolona.

Primjenom kombinovane terapije od tri antibakterijska lijeka, postiže se eradikacija Helycobacter pylori u toku nekoliko nedelja. Najčešće se koriste sljedeće kombinacije: - omeprazol, amoksicilin i metronidazol. - omeprazol, amoksicilin i klaritromicin. - tetracilklin, metronidazol i helati bizmuta. Nedostaci ove kombinovane terapije su što je skupa i što je se bolesnici teško pridržavaju.

124

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Prokinetici i digestivi PROKINETICI UVOD - Hipomotilitet želuca je prateća komponenta više gastrointestinalnih poremećaja. Uzrok hipomotiliteta želuca je nepozant, ali je često posljedica dijabetičke neuropatije. Simptomi hipomotiliteta želuca su: nauzeja, povraćanje, gorušica i osjećaj punoće želuca. Često je hipomotilitet praćen i gastroezofagusnim refluksom, zbog čega nastaju i ulceracije u ezofagusu. Prokinetici su lijekovi koji popravljaju hipomotilitet želuca i pomažu njegovo pražnjenje. Predstavnici - su: metoklopramid, cisaprid, domperidon i tegaserod.

METOKLOPRAMID Mehanizam djelovanja - Metoklopramid je blokator D2-receptora. Većina prokinetika, uključujući metoklopramid i cisaprid primarno djeluju kao antagonisti serotoniskih 5-HT4-receptora. Metoklopramid smanjuje relaksaciju gornjeg dijela želuca, pojačava kontrakciju u antralnom dijelu želuca, pilorus i duodenum su relaksirani, dok je tonus ezofagusnog sfinktera pojačan, na taj način metoklopramid ubrzava pražnjenje želudačnog sadržaja i smanjuje refluks u ezofagus. Istovremeno se pojačava i peristaltika u jejunumu, usljed čega se skraćuje prolazno vrijeme između duodenuma i ileocekalne valvule. Metoklopramid ne djeluje na sekreciju u želucu i ne mjenja motilitet kolona. Indikacije - usporeno pražnjenje želuca - dijabetička gastropareza - gastroezofagusni refluks (metoklopramid se primenjuje 30 min. prije obroka i pred spavanje) - nauzeja i povraćanje i - otklanjanje spazma pilorusa prilikom rengenološkog pregleda želuca i crijeva. Metoklopramid se primjenjuje oralno ili parenteralno. Neželjeni efekti - umor, pospanost, glavobolja, urtikarija i pojava ekstrapiramidnog sindroma. Kontraindikacije - krvarenje u gastrointestinalnom traktu, feohromocitom i epilepsija.

CISAPRID Mehanizam djelovanja - Cisaprid je antagonist serotoninskih 5-HT4- i 5-HT2-receptora (u ileumu). Cisaprid povećava motilitet kolona, a na želucu i tankom crijevu prouzrokuje iste efekte kao i metoklopramid. Indikacije - gastroezofagusni refluks - gastropareza - dispepsija - postoperativni ileus i - hronična opstipacija. Neželjeni efekti - abdominalni grčevi i dijareja, produženje Q-T intervala u ECG i srčane aritmije (razvija se ako se cisaprid kombinuje sa nekim od inhibitora enzima citohrom P450 CYP3A4 kao što su ketokonazol, flukonazol, makrolidni antibiotici itd.)

TEGASEROD Mehanizam djelovanja - Tegaserod je parcijalni agonist 5-HT4-receptora koji se nalaze na holinergičkim neuronima u crijevu. Svojim prokinetičkim djestvom tegaserod smanjuje nadimanje, učestalo pražnjenje crijeva i abdominalne bolove. Tageserod ubrzava pražnjenje želuca i tranzit sadržaja kolona. 125

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - terapija sindroma iritabilnog kolona i - terapija idiopatske hronične opstipacije. Neželjeni efekti - dijareja i dehidratacija. Kontraindikacije - oštećenje funkcija bubrega i jetre, sumlja na opstrukciju kolona, disfunkcija Odijevog sfinktera i dijareja.

DIGESTIVI Digestivi su lijekovi koji pomažu proces varenja hrane u gastrointestinalnom traktu. Predstavnici - su: hlorovodonična kiselina, enzimi želuca i pankreasa i žučne kiseline. Sva ova jedinjenja primjenjuju se kao supstituciona terapija odn. onda kada postoji njihov nedostatak.

HLOROVODONIČNA KISELINA - Primjenjuje se kao razblaženi rastvor HCl (10% Acidum hydrochloricum dilutum) i betain-hidrohlorid koji se unosi kao tableta koja u kontaktu sa vodom u želucu oslobađa HCl. Indikacija - gastrična ahlorhidrija. Gastrin i pentagastrin (sintetski peptid) - stimulišu sekreciju HCl i pepsina, na taj način što oslobađaju histamin. Pepsin je proteolitički enzim. Patološko stanje u kome je udružen nedostatak pepsina i hlorovodonične kiseline naziva se gastrična ahilija. Liječi se kombinovanom primjenom pepsina i betain-hidrohlorida.

EKSTRAKT PANKREASA (Pankreatin) Smanjena sekrecija enzima pankreasa može biti posljedica hroničnog pankreatitisa (kod alkoholičara), resekcije pankreasa, karcinoma pankreasa i cistična fibroza kod djece. Liječenje ovih poremećaja podrazumjeva nadoknadu pankreasnih enzima u te svrhe se koristi pankreatin. Pnakreatin se dobija ekstrakcijom iz svinjskog pankreasa, to je smješa tri enzima: lipaze, amilaze i proteaze (tripsina). Nedostatak supstitucijske terapije pankreatinom je ireverzibilna inaktivacija pankreasne lipaze u želucu pod dejstvom HCl. U cilju neutralizacije HCl i zaštite pankreasne lipaze u praksi se pankreatin kombinuje sa natrijum-hidrogenkarbonatom. Indikacije - malapsorpcija kod hronične isuficijencije pankreasa. Terapijski efekt se procjenjuje određivanjem sadržaja masti u stolici. Steatoreja iščezava tek poslje 3-4 nedelje liječenja. U toku terapije pankreatinom ne smiju se primjeniti antacidi koji sadrže magnezijum i kalcijum jer oni sa slobodnim masnim kiselinama stvaraju sapune, a time se steatoreja pogoršava.

ŽUČNE KISELINE Najvažnije žučne kiseline u žuči čovjeka su holna i henodeoksiholna kiselina. Žučne soli su konjugati žučnih kiselina sa glicinom i taurinom. Komericijalni preparati žuči ne sadrže prirodne žučne soli već polusintetske derivate pr. dehidroholnu kiselinu. Dehidroholna kiselina ima holeretičko djelovanje (stimuliše jetru da luči veću količinu žuči) i hidroholeretičko djelovanje (povećava zapreminu izlučene žuči). Indikacije - stanja kada postoji neodstatak žuči u crijevima (npr. žučne fistule) i - poslje operacije žučnih puteva (u cilju povećanja hidroholereze). Kontraindikacije - opstruktivni ikterus.

126

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Laksantni lijekovi Laksantni lijekovi ubrzavaju peristaltiku crijeva i olakšavaju pražnjenje crijevnog sadržaja. Laksantni lijekovi djeluju (mehanizam djelovanja): - draženjem sluznice crijeva, - povećanjem zapremine crijevnog sadržaja i - omekšavanjem stolice. Na osnovu mehanizma djelovanja laksantni lijekovi se dijele na: - NADRAŽAJNI / IRITANTNI LAKSATIVI - LAKSATIVI KOJI DJELUJU ZAPREMINOM I - LAKSATIVI - OMEKŠIVAČI STOLICE.

NADRAŽAJNI / IRITANTNI LAKSATIVI Predstavnici - su: ricinusovo ulje, antrahinonske droge i bisakodil (Dulcolax ili Panlax). Lijekovi iz ove grupe draže Auerbahov pleksus u zidu crijeva i na taj način ubrzavaju crijevnu peristaltiku.

RICINUSOVO ULJE (Oleum Ricini) - Ovo ulje samo po sebi ne djeluje laksantno, međutim ono se u gornjim partijama crijeva hidrolizuje pod dejstvom crijevne lipaze, oslobađajući ricinolsku kiselinu koja djeluje laksantno. Indikacije - sva stanja gdje je potrebno potpuno pražnjenje crijeva (trovanje lijekovima i hranom, preoperativna priprema bolesnika, poslje upotrebe nekih lijekova protiv crijevnih parazita). Neželjeni efekti - grčevi u crijevima.

ANTRAHINONSKE DROGE (Folia Sennae, Cortex Frangulae, Aloe) - Ove droge sadrže glikozide, koji se u gastrointestinalnom traktu sporo razlažu, pri čemu se oslobađaju emodini koji se resorbuju u tankom crijevu. Jedan dio emodina dospjeva do kolona (debelog crijeva) gdje djeluju nadražajno, pojačavaju peristaltiku i refleks defekacije i djelimično se izluče preko kolona. Indikacije - hronična opstipacija. Neželjeni efekti - grčevi u crijevima, hiperemija i nadražaj svih organa male karlice. Kontraindikacije - trudnoća, menstruacija, hemoroidi i ulcerozni kolitis.

LAKSATIVI KOJI DJELUJU ZAPREMINOM Predstavnici - su: biljna vlakna, agar i sona laksantna sredstva.

BILJNA VLAKNA / DIJETNA VLAKNA (Dietary fiber) Pod biljnim vlaknima podrazumjeva se dio zida biljne ćelije koji ne podlježe varenju i sastoji se od lignina i polisaharida (npr. celuloza, hemiceluloza, pektin, gume i sluzi). Najpoznatiji izvori biljnih vlakana su mekinje, žitarice, voće i povrće. Mehanizam djelovanja - Biljna vlakna imaju hidrofine karakteristike - upijaju vodu i spriječavaju prekomjernu resorpciju vode iz kolona, osiguravaju meku stolicu, stimulišu razmnožavanje crijevnih bakerija i na taj način povećavaju zapreminu crijevnog sadržaja. Povećanje zapremine crijevnog sadržaja usljed prsustva nesvarljivih biljnih vlakana u ishrani je fiziološki stimulus za nastajanje peristaltike. Što je više biljnih vlakana, to je i rastezanje crijeva veće, pa je i peristaltika jača. Biljna vlakna imaju i metaboličke karakteristike - usporavaju pražnjenje želuca, usporavaju resorpciju glukoze iz crijeva i smanjuju postprandijalnu hiperglikemiju (što je značajno u terapiji diabetesa). Biljna vlakna vezuju žučne kiseline i povećavaju njihovu eliminaciju sa stolicom, to pokreće sintezu žučnih kiselina iz holesterolskih prekursora, čime se snižava koncentracija holesterola u krvi. Istovremeno se snižava i koncentracija lipoproteina niske gustine (LDL) u krvi.

127

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - opstipacija (kod starijih osoba, kod žena poslje porođaja i kod postoperativnih bolesnika) - divertikulitis - hemoroidi i analne fistule - iritabilni kolon i - diabetes mellitus (jer biljna vlakna smanjuju resorpciju glukoze iz hrane). Preparati biljnih vlakana se uzimaju ujutro i uveče sa 1-2 čaše vode da bi se osiguralo povećanje zapremine unesenog lijeka. Neželjeni efekti - crijevna opstrukcija, akutni abdomen, kod stenoze, ulceracije i fibroze crijeva. Preparati biljnih vlakan mogu vezati salicilate, glikozide digitalisa i kumarinske derivate.

AGAR Agar je isušena sluz dobijena iskuvavanjem raznih vrsta crijevnih algi. U crijevima u dodiru sa vodom, agar bubri i na taj način povećava svoju zapreminu, što rasteže crijeva i prouzrokuje peristaltiku. Agar se primjenjuje u kombinaciji sa drugim laksantnim preparatima.

SONA LAKSANTNA SREDSTVA U sona laksantna sredstva spadaju - magnezijum-sulfat, natrijum-sulfat i magneziju-hidroksid. Ova sredstva se ne resorbuju iz digestivnog trakta, osmotski zadržavaju veliku količinu vode u crijevima, osiguravaju meku stolicu, povećavaju zapreminu crijevnog sadržaja i stimulišu peristaltiku. Indikacije - sva stanja gdje je potrebno potpuno pražnjenje crijeva (trovanje lijekovima i hranom, preoperativna priprema bolesnika, poslje upotrebe nekih lijekova protiv crijevnih parazita). Kontraindikacije (za primjenu magnezijumovih soli) - isuficijencija bubrega.

LAKSATIVI - OMEKŠIVAČI STOLICE Lijekovi iz ove grupe ne pojačavaju peristaltiku već se samo mješaju sa crijevnim sadržajem, čime omekšavaju stolicu i olakšavaju defekaciju. Predstavnici - su: tečni parafin, dioktil-Na-sulfosukcinat i glicerol.

TEČNI PARAFIN (Paraffinum liquidum) - Tečni parafin je mineralno ulje koje se ne resorbuje iz crijeva. On se mješa sa crijevnim sadršajem i tako omekšava stolicu i olakšava kliženje crijevnog sadržaja. Tečni parafin otežava resorpciju liposolubilnih vitamina, Ca i fosfata. Indikacije - hronična opstipacija i hemoroidi.

DIOKTIL-Na-SULFOSUKCINAT - Dioktil-Na-sulfosukcinat je anijonski detergens, djeluje kao i tečni parafin. GLICEROL - Glicerol (u obliku supozitorija ili mikroklizme) djeluje nadražajno na sluznicu rektuma i time podstiče refleks defekacije i ispoljava dejstvo kao i tečni parafin.

LAKTULOZA (Portalak, Duphalac) U crijevima amonijak nastaje iz unesenih proteina pod dejstvom bakterijskih ureaza. U fiziološkim stanjima amonijak portalnim krvotokom dospjeva u jetru, gdje se pretvara u ureju. Međutim, u patološkim stanjima (npr. oštećenja funkcije jetre) amonijak zaostaje u cirkulaciji i prouzrokuje neuropsihijatrijske poremećaje. Tri najvažnije mjere za liječenje hepatične encefalopatije su: - restrikcija proteina u ishrani, - zaustavljanje gastrointestinalnih krvarenja i - smanjenje broja bakterija u crijevima za koje se zna da produkuju amonijak (to se postiže primjenom neomicina ili/i laktuloze). 128

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Laktuloza vrši detoksikaciju amonijaka kod portalno-sistemske encefalopatije. Mehanizam djelovanja - Laktuloza prolazi nepromjenjena i neresorbovana sve do kolona, gdje se pod dejstvom crijevnih bakterija hirolizuje u mliječnu kiselinu, sirćetnu kiselinu i mravlju kiselinu. Ove kiseline stimulišu motilitet-peristaltiku kolona i time prouzrokuju laksantni efekt, a istovremeno inhibišu rastenje koliformnih bakterija i smanjuju produkciju amonijaka. Indikacije - terapija i prevencija hepatične encefalopatije i hepatične kome (kod bolesnika sa cirozom jetre iportokavalnim šantom). Primjenjuje se oralno u obliku sirupa. Neželjeni efekti - nadimanje, rastezanje želuca, flatulencija, podrigivanje, nauzeja i povraćanje. Kontraindikacije - kod akutnog abdomena, apendicitisa i mehaničke crijevne opstrukcije.

FARMAKOTERAPIJA OPSTIPACIJE Lakasantni lijekovi koriste se u terapiji akutne opstipacije (izazvane lijekovima koji koče peristaltiku), kod osoba koje boluju od hemoroida, pražnjenje crijeva pred razne dijagnostičke i rendgenske preglede i u stanjima kada je potrebno omogućiti defekaciju bez napora (npr. kod srčanih bolesnika). Primjena laksantnih lijekova u terapiji hronične (habitualne) opstipacije opravdana je samo ukoliko se ona ne može regulisati higijensko-dijetetskim mjerama (unošenje hrane sa dosta nesvarljivih voluminoznih ostataka - crni hljeb, mekinje, voće, povrće) i unošenjem veće količine tečnosti. Nekontrolisana upotreba laksantnih lijekova prouzrokuje “iscrpljivanje” fizioloških mehanizama za pokretanje refleksa defekacije. Na taj način stvara se navika i postoji potreba za unošenjem sve većih količina laksantnih lijekova , stvara se začarani krug (circulus vitiosus). Neželjeni efekti laksantnih lijekova su bolovi u abdomenu (u obliku čupanja), oštećenje kolona i hipokaliemija. Kontraindikacije za primjenu laksantnih sredstava su mehanički ileus, apendicitis i akutna oboljenja gastrointestinalnog trakta. Antrahinonske droge se ne smiju primjeniti za vrijeme trudnoće i menstruacije.

129

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antidijarealni lijekovi, lijekovi u terapiji gojaznosti i stimulansi apetita ANTIDIJAREALNI LIJEKOVI Antidijarealni lijekovi ne djeluju na uzrok bolesti, već samo zaustavljaju dijareju kao simptom bolesti zato se koriste tek po postavljanju tačne dijagnoze bolesti. Kao antidijarealni lijekovi koriste se: - OPIJUM I OPIOIDI (Tinctura opii) - Zbog opasnosti od stvaranja zavisnosti, danas se više ne koriste. - DIFENOKSILAT - Difenoksilat je takođe opioid. Indikaovan je u terapiji hronične dijareje i u gotovim preparatima difenoksilat je u kombinaciji sa atropinom, čime se smanjuje opasnost od stvaranja zavisnosti. - LOPERAMID - Loperamid je opioid. Indikovan u terapiji hiperperistaltike / dijareje različitog porjekla. - BIZMUT-POLISILIKAT - Bizmut-polisilikat djeluje adsorptivno, za sebe veže toksine i produkte putrefakcije koji nastaju pod dejstvom bakterija, istovremeno oblaže sluznicu crijeva i štiti je od nadražajnih supstanci. Indikovan u terapiji dijareje različitog porjekla (u toku ulkusne bolesti, dispepsije itd.). - BIOLOŠKI PREPARATI - To su: liofilizirana kultura Lactobacillus bifidus-a i spore jednog soja Bacillus subtilis-a. Ove bakterije se poslje unošenja razmnožavaju u crijevima i djeluju antagonistički protiv patogenih bakterija, uzročnika dijareje. Bacillus subtilis u crijevima produkuje enzime i omogućava razgradnju hrane, djeluje antibiotski protiv Proteusa i nekih patogenih stafilokoka. Biološki preparati su indikovani kod dijareje odojčadi, male djece i odraslig osoba, kod kolitisa, superinfekcija uzrokovane antibioticima širokog spektra itd.

ORALNA REHIDRATACIJA U TERAPIJI DIJAREJE Za oralnu rehidrataciju koristi se rastvori koji sadrži natrijum-hlorid + kalijum-hlorid + natrijum-hidrokarbonat + glukozu. Za rehidrataciju djece ovaj rastvor tereba da sarži 50-60 mmol natrijuma i 70-100 mmol/L glukoze. Ovaj rastvor omogućava optimalnu korekciju deficita vode i elektrolita kod djece i odraslih osoba sa dehidracijom usljed dijareje. Oralna rehidratacija se izvodi davanjem ovog rastvora kašikom ili kašičicom na svakih 3-5 minuta. Oralna rehidratacija kod odraslih osoba može se uspješno sprovoditi povećanim unošenjem tečnosti u obliku čajeva, voćnih sokova i slanih supa, na taj način organizam nadokanađuje glukozu, natrijum i kalijum. Indikovan je u terapiji svih akutnih infektivnih proliva, uključujući i koleru.

LIJEKOVI U TERAPIJI CROHN-OVE BOLESTI I ULCERATIVNOG KOLITISA U terapiji Crohn-ove bolesti i ulcerativnog kolitisa koriste se sljedeći lijekovi - 5-amino-salicilna kiselina (5-ASA), sulfasalazin, kortikosteroidi, azatioprin, merkaptopurin i infliksimab. 5-amino-salicilna kiselina - djeluje antiinflamatorno u kolonu, tako što inhibiše produkciju leukotrijena i prostaglandina koji djeluju inflamatorno. 5-amino-salicilna kiselina se ne može unositi oralno, zbog toga je u terapiju uveden sulfasalazin, koji poslje oralne primjene u kolonu oslobađa 5-ASA. Neželjeni efekti sulfasalazina su nauzeja, bolovi u trbuhu, glavobolja i inhibicija resorpcije folata. Noviji derivati 5-ASA su olsalazin i balsalazin. Od imunosupresiva u terapiji inflamatornih oboljenja kolona primjenjujuse hidrokortizon i prednizon. Infliksimab je monoklonsko antitjelo, djeluje protiv TNF-alfa (koji je u osnovi granulomatoznih zapaljenskih procesa Crohnove bolesti i nalazi se u povećanoj količini u stolici oboljelog).

STIMULANSI APETITA Amara (gorka sredstva) se koriste za pojačanje apetita. U te svrhe se koriste gorke droge kao što su: - osušeni vršni dijelovi pelena u cvatu (Absinthii summitas), - osušen podanak iđirota (Calami rhizoma), - osušeni korjen lincure (Gentianae radix) i - osušeni nadzemni dijelovi kičice (Centaurii herba). 130

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Gorke droge svojim gorkim okusom refleksno prouzrokuju pojačanje sekrecije želudačnog soka i pojačavaju apetit. Koriste se u obliku alkoholnog ekstrakta (Tinctura amara) ili u obliku vodenih elstrakata (infuzi, dekokti).

LIJEKOVI U TERAPIJI GOJAZNOSTI Glavni terapijski principi u terapiji gojaznosti su smanjenje unošenja hrane i povećanje fizičke aktivnosti. Ukoliko je neophodno primjenjuju se lijekovi kojima se postiže smanjivanje količine unesene hrane, povećana potrošnja energije i povećana lipoliza. Predstavnici - su: orlistat i sibutramin.

ORLISTAT Orlistat je inhibitor pankreasne lipaze i time spriječava razgradnju masti iz hrane do slobodnih masnih kiselina i glicerola, čime se stolicom izbacuju veće količine masti. Neželjeni efekti - pojava tečne i masne stolice, incontinentio alvi, abdominalni i rektalni bolovi, glavobolja, anksioznost i osjećaj umora. Primjena ovog lijeka je odobrena samo kod osoba između 18 i 75 godina starosti, liječenje smije trajati 3 ili 6 mjeseci.

SIBUTRAMIN Sibutramin je inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina i serotonina u centru u mozgu koji reguliše uzimanje hrane, na taj način povećava osjećaj sitosti, paralelno dolazi do smanjenja tjelesne mase, povećava se potrošnja energije, smanjuju se nivoi LDL i triglicerida u krvi, povećava se koncentracija HDL. Neželjeni efekti - opstipacija, sušenje usta, nesanica, nauzeja, tahikardija, hipertenzija, parestezije, glavobolja, znojenje i poremećaji ukusa. Kontraindikacije - djeca, adolescenti do 18 godina i kod osoba starijih od 65 godina.

DEPRESORI APETITA (Anoreksici) Lijekovi koji deprimiraju apetit čime se smanjuje unošenje hrane i dolazi do gubitka tjelesne mase. Predstavnici - su: amfetamin, fentermin, fenmetrazin, mazindol, fenfluramin i deksfenfluramin.

131

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Emetički i antiemetički lijekovi UVOD - Povraćanje je refleksna, odbrambena reakcija organizmana na djelovanje egzogenih i endogenih agenasa, kojom se ostvaruje izbacivanje želudačnog sadržaja. Povraćanju predhodi nauzeja, a nauzeja i povraćanje su praćeni salivacijom, tahikardijom, bljedilom i dispnojom.

EMETIČKI LIJEKOVI Predstavnici - su: apomorfin, ipekakuana i iritantne soli.

APOMORFIN - Apomorfin je derivat morfina. On prouzrokuje povraćanje stimulacijom dopaminskih receptora u area postrema, djeluje depresivno na centralni nervni sistem. Apomorfin nikada ne treba davati bolesniku koji je bez svijesti. IPEKAKUANA - Ipekakuana je brazilska biljka čiji aktivni princip emetin djeluje nadražajno na sluznicu želuca i time prouzrokuje povraćanje. U terapijske svrhe se može koristiti čisti emetin ( koji se koristi i u terapiji amebijaze) ili sirup od ipekakuane. IRITANTNE SOLI (bakar-sulfat, kalijum-antimonil-tartarat, cink-sulfat i cink-acetat) - Unesene oralno, iritantne soli draže sluznicu želuca i prouzrokuju povraćanje. Indikacije (uopšteno) - trovanja. Kontraindikacije (uopšteno) - ako je prošlo više od 30 minuta od oralnog unošenja korozivnih otrova (baza i kiselina), kod trovanja naftnim derivatima i organskim rastvaračima (zbog opasnosti od aspiracije povraćenog sadržaja) konvulzije, koma i delirijum.

ANTIEMETIČKI LIJEKOVI Kao antiemetički lijekovi koriste se: - antidopaminski lijekovi, - antagonisti 5-HT3-receptora, - antimuskarinski lijekovi, - H1-antihistaminici i - kanabinoidi. Kao dodatak ovim lijekovima primjenjuju se kortikosteroidi, piridoksin i neki benzodiazepini.

ANTIDOPAMINSKI LIJEKOVI Od antidopaminskih lijekova ili blokatora dopamisnkih receptora, kao antiemetici koriste se: metoklopramid, donperidon, butirofenoni i fenotiazini.

METOKLOPRAMID - Metoklopramid ispoljava antiemetičko dejstvo, tako što blokira D2-receptore u area postrema i dopaminske receptore u digestivnom traktu. Na taj način povećava tonus donjeg ezofagusnog sfinktera, ubrzava pražnjenje želuca, povećava motilitet crijeva i spriječava regurgitaciju želudačnog sadržaja, a time i povraćanje. Indikacije - u prevenciji i terapiji povraćanja izazvanog citostaticima !!! - povraćanje poslje zračenja - Hyperemesis gravidarum - povraćanje kod migrene i - povraćanja različite geneze. Kontraindikacije - povraćanja u kinetozama i povraćanja u poremećajima labirinta. Metoklopramid lako prolazi hematoencefalnu barijeru i kod djece i osoba mlađih od 30 godina, poslje većih doza prouzrokuje ekstrapiramidne poremećaje. 132

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

DONPERIDON - Donperidon ispoljava antiemetičko dejstvo, tako što blokira D2-receptore u area postremi. On ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru ( area postrema ili hematoencefalna triger zona nema hematoencefalnu barijeru).

BUTIROFENONI - Od butirofenona sa antiemetičkim djelovanjem su haloperidol i droperidol (neuroleptici). Oni blokiraju dopaminske receptore u area postrema i time zaustavljaju povraćanje. Indikacije - postoperativna povraćanja - povraćanja u akušerstvu i - povraćanja izazvana citostaticima.

FENOTIAZINI - Svi fenotiazini djeluju antiemetički, ali se u te svrhe koriste hlorpromazin, prohlorperazin i tietilperazin. Svi oni blokiraju dopaminske receptore u area postrema. Indikacije - postoperativna povraćanja - povraćanja izazvana citostaticima i - povraćanja poslje zračenja.

ANTAGONISTI 5-HT3-RECEPTORA Od antagonista 5-HT3-receptora kao antiemetici koriste se: ondansetron, tropisetron i granisetron. Svi lijekovi iz ove grupe blokiraju specifične 5-HT3-receptore i na taj način suzbijaju povraćanje.

ODANSETRON - Odansetron zaustavlja povraćanje na taj način što blokira 5-HT3-receptore u aferentnim vlaknima vagusa i u area postrema velikog mozga. Indikacije - u terapiji povraćanja izazvana cisplatinom i - povraćanje poslje zračenja (X-zračenja). Neželjeni efekti - opstipacija, glavobolja, osjećaj toplote i crvenilo kože. Odansetron ne prouzrokuje ekstrapiramidne neželjene efekte.

ANTIMUSKARINSKI LIJEKOVI Od antimuskarinskih lijekova kao antiemetici koriste se: atropin, skopolamin, benzatropin i triheksifenidil. Svi ovi lijekovi djeluju antiemetički tako što blokiraju muskarinske receptore u mozgu (odn. hemioreceptornoj zoni za \povraćanje, n. tractus solitarii, n. ambiguus i n.vestibularis). Indikacije - povraćanja u kinetozama i povraćanja u poremećajima labirinta.

H1-ANTIHISTAMINICI Od H1-antihistaminika koji se koriste kao antiemetici su: difenhidramin, buklizin, ciklizin, meklizin i prometazin. Svi ovi lijekovi blokiraju histaminske i muskarinske receptore u mozgu koji učestvuju u regulaciji povraćanja ( odn. jedra vagusa, n.tractus solitarii, vestubularna jedra). Indikacije - povraćanja u kinetozama - Morbus Meniere - Hyperemesis gravidarum i - uremija.

133

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

KANABINOIDI Kanabinoidi su jedinjenja nastala preradom indijske konoplje (Canabis sativa). Aktivan princip iz konoplje je tetrahidrokanabinol (THC). Tetrahidrokanabinol djeluje antiemetički (mehanizam nepoznat) i prouzrokuje centralne efekte (euforiju i nekontrolisani smijeh i govorljivost, a kasnije stanje opšte relaksacije i san). Indikacije - povraćanja uzrokovana primjenom nekih lijekova (npr. cisplatin, L-DOPA, bromokriptin, digitalisovi glikozidi) - povraćanje kod migrene - povraćanja različite geneze i - glaukom (jer snižava intraokularni pritisak) Neželjeni efekti - suvoća usta, somnolencija, disforija, smanjenje koncentracije, poremećaj koordinacije skeletnih mišića i poremećaj vida. Osušeni djelovi indijske konoplje (npr. lišče) poznati su pod imenom marihuana, dok je hašiš smola koja se dobija ekstrakcijom iz biljke.

PIRIDOKSIN (Vitamin B6) se empirijski koristi u terapiji povraćanja kod Morbus Meniere i Hyperemesis gravidarum.

134

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FARMAKOLOGIJA HORMONA

135

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Insulin i oralni antidijabetici INSULIN UVOD - Endokrini dio pankreasa kod čovjeka sadrži Langenhansova ostrvca u kojima se nalaze četiri vrste ćelija koje sintetišu hormone: - A ( alfa) ćelije - sintetišu glukagon - B ( beta) ćelije - sintetišu insulin, C-peptid, proinsulin i amilin - D ( delta) ćelije - sintetišu somatostatin i - F ( PP) ćelije - sintetišu pankreasni polipeptid (PP). Najčešća bolest endokrinog pankreasa je diabetes mellitus. Diabetes mellitus se klasifikuje u četiri kategorije: - INSULIN-ZAVISNI DIABETES (tip1, IDDM) - Najčešće se javlja kod mlađih osoba. Pankreasne B-ćelije ne reaguju na insulinogene stimuluse, pa u cirkulaciji nema insulina, glukagon i glukoza u krvi su povišeni i ukoliko se bolest ne liječi razvija se ketoza. Zbog toga je neophodna primjena egzogenog insulina. - INSULIN-NEZAVISNI DIABETES (tip2, NIDDM) - Ovaj tip diabetesa se najčešće javlja kod odraslih, gojaznih osoba. Karakteriše se rezistencijom tkiva prema insulinu, B-ćelije pankreasa produkuju insulin ali u nedovoljnoj količini da bi se savladala rezistencija i da bi se smanjila koncentracija glukoze u krvi. Prisutni su i poremećaji u metabolizmu masti, povećana je koncentracija slobodnih masnih kiselina i triglicerida, a smanjen nivo HDL-a u krvi. - OSTALI TIPOVI DIABETESA (tip3) - Ovaj tip diabetesa mogu izazvati lijekovi (npr. glikokortikoidi). Prisutna je hiperglikemija koja nije pankreasnog porijekla. - GESTACIONI DIABETES (tip4) - Je svaki poremećaj glikemije zabilježen prvobitno za vrijeme graviditeta. Za vrijeme graviditeta placenta i hormoni placente stvaraju rezistenciju prema insulinu koja je najizraženija u posljednjem trimestru trudnoće. Hemijski sastav - Insulin je protein koji sadrži 51 aminokiselinu, koje su poredane u dva lanca (lanac A i lanac B) međusobno spojeni disulfidnim vezama. Goveđi insulin se razlikuje od humanog u tri aminokiseline, dok se svinjski razlikuje od humanog u jednoj aminokiselini. Za čovjeka goveđi insulin ima jače antigeno dejstvo od svinjskog insulina. Humani insulini, u masovnoj produkciji, dobijaju se rekombinantnom DNA tehnikom. Ovako dobijen tip insulina naziva se Humulin. U B-ćelijama pankreasa prvo se sintetiše prekursor insulina - proinsulin koji se zatim deponuje u granule u Goldžijevom aparatu. U ovim granulama se proinsulin hidrolizuje u insulin i C-peptid (proinsulin i C-peptid su biološki inaktivni). Regulacija sekrecije insulina - Glavni regulator oslobađanja insulina iz žljezda je koncentracija glukoze u krvi. Povećanje glikemije povećava oslobađanje insulina, a smanjenje glikemije smanjuje oslobađanje insulina (dnevno se pri normalnoj ishrani oslobodi oko 50 internacionalnih jedinica insulina). Oslobađanje insulina pojačavaju pored glukoze i leucin, arginin, glukagon, derivati sulfoniluereje, ketonska tijela, gastrin, sekretin, izoprenalin i alfa-adrenergički blokatori. Oslobađanje insulina inhibišu noradrenalin, adrenalin i diazoksid. Određivanjem C-peptida u krvi indirektno se može procjeniti količina endogeno oslobođenog insulina u krvi (ovo određivanje je od značaja kod bolesnika koji se dugo liječe insulinom i kod kojih su se razvila antitjela prema insulinu). Dva najvažnija organa za eliminaciju insulina iz cirkulacije su jetra i bubrezi. Klirens endogenog insulina preko jetre iznosi 60%, a preko bubrega 35-40%. Potpuno su suprotni odnosi sa egzogenim insulinom. Mehanizam djelovanja - Svoja dejstva insulin ispoljava preko insulinskih receptora koji se nalaze na membranama u većini tkiva. Insulinski receptor se sastoji iz dva heterodimera, alfa-podjedinice postavljene ekstracelularno i za koju se vezuje insulin i beta-podjedinice koja premošćuje membranu i ulazi u unutrašnjost ćelije i koja je vezana za tirozin-kinazu. Kad se insulin veže za alfa-podjedinicu, dolazi do aktivacije tirozin-kinaze na beta-podjedinici, fosforilacije proteina u unutrašnjosti ćelije i na kraju do internalizacije kompleksa insulin-receptor i njegove razgradnje pod dejstvom lizozoma. Neki hormoni (npr. hidrokortizon) smanjuju afinitet ovih receptora za insulin, dok neki drugi hormoni (npr. hormon rasta) blago povećavaju ovaj afinitet. Gustinu insulinskih receptora reguliše koncentracija insulina u krvi. Povećana koncentracija insulina u krvi (gojaznost, insulinom) prouzrokuje nishodnu regulaciju ovih receptora, čime se tkiva štite od prekomjernog djelovanja insulina.

136

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SLIKA - Regulacija sekrecije insulina. Hiperglikemija povećava nivo intracelularnog ATP-a, on zatim zatvara ATP-zavisne K-kanale. Ovim se smanjuje izlazak K iz ćelije, a to prouzrokuje depolarizaciju B-ćelija i otvaranje voltažnih Ca-kanala. Povećanje intracelularnog Ca okida sekreciju insulina.

Farmakološka dejstva Jetra - U jetri insulin inhibiše glikogenolizu, pretvaranje masnih kiselina i aminokiselina u ketokiseline i inhibiše pretvaranje aminokiselina u glukozu. Insulin u jetri ispoljava i anabolička svojstva - stimuliše deponovanje glukoze u obliku glikogena i pojačava sintezu triglicerida i lipoproteina vrlo niske gustine (LDL). Mišići - U mišićima insulin pojačava sintezu proteina (povećanjem transporta aminokiselina i povećanjem sinteze proteina u ribozomima) i sintezu glikogena (povećanjem transporta glukoze, indukcijom glukogen-sintaze i inhibicijom fosforilaze). Masno tkivo - U adipoznom tkivu insulin pojačava deponovanje triglicerida, na taj način što indukuje i aktivira lipoproteinsku lipazu (pri čemu dolazi do stvaranja triglicerida iz lipoproteina), pojačava transport glukoze u ćelije i inhibiše intracelularnu lipazu. Krv - Insulin prouzrokuje sljedeće promjene u krvi: - smanjuje glikemiju - to postiže povećanim preuzimanjem glukoze u mišićno i masno tkivo i smanjenim oslobađanjem glukoze iz jetre, na taj način što insulin indukuje enzime glikolize (npr. fosfofruktokinazu, piruvat-kinazu, glukokinazu), a istovremeno inhibira enzime glukoneogeneze (piruvat-karboksilaza, glukozo-6-fosfataza itd.). - povećava koncentraciju laktata i piruvata - usljed povećanog korišćenja glukoze. - smanjuje koncentraciju neorganskih fosfata - usljed povećane fosforilacije glukoze, pri čemu se fosfat više troši. - smanjuje koncentraciju kalijuma - smanjenje kalijuma je rezultat povećanog deponovanja glikogena u jetri, sa kojim se deponuje i kalijum. Na nivou razičitih tkiva postoje transportni molekuli, poznati pod imenom GLUT koji olakšavaju kretanje glukoze kroz membrane. Ovi transportni molekuli mogu imati ulogu u etiologiji i u manifestacijama diabetesa.

137

TRANSPORTER GLUT1

TKIVA U KOJIMA SU PRISUTNI Sva tkiva posebno eritrociti i mozak

GLUT2 GLUT3

B-ćelije pankreasa, jetra, bubreg i crijeva Mozak, bubreg i placenta

GLUT4

Mišići i adipozno tkivo

GLUT5

Crijeva i bubreg

FUNKCIJE Osnovno preuzimanje glukoze i transpor kroz krvno-moždanu barijeru Regulacija oslobađanja insulina, ostali aspekti homeostaze glukoze Preuzimanje glukoze u neurone i druga tkiva Preuzimanje glukoze koja zavisi od insulina Resorpcija fruktoze iz crijeva

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Nedostatak insulina u krvi prouzrokuje diabetes mellitus. Ovo stanje je praćeno hiperglikemijom i glikozurijom, polidipsijom, polifagijom, poliurijom i gubitkom tjelesne mase. Povećana količina insulina u krvi je praćeno hipoglikemijom. Hipoglikemija prouzrokuje povećanje koncentracije kateholamina u krvi, povećanje koncentracije glukagona u krvi, povećanje koncentracije hormona rasta i povećanje koncentracije kortizola. Kateholamini, glukagon i hormon rasta zatim povećavaju glikemiju i koncentraciju slobodnih masnih kiselina u krvi, dok kortizol ubrzava glikoneogenezu. Insulinska hipoglikemija se manifestuje: nepravilnim disanjem, proširenim zjenicama, pojačanim znojenjem, tremorom, normalnim ili povišenim arterijskim krvnim pritiskom, acetonski zadah izostaje, glukoze i acetona nema u urinu. Metabolička acidoza nastaje onda kad brzina stvaranja ketonskih tijela prevaziđe brzinu njihovog iskorišćavanja u organizmu. Dijabetička (keto)acidoza se manifestuje: pravilnim, dubokim disanjem (Kusmaulovo disanje), izraženim acetonskim zadahom, normalnim ili suženim zjenicama, sniženim arterijskim krvnim pritiskom, prisutne su velike količine glukoze i acetona u urinu, tremor i pojačano znojenje nisu prisutni. Ako se ova acidoza ne koriguje insulinom nastaje gubitak vode i elektrolita, sa dodatnim nagomilavanjem jona H, što dovodi do teške diabetičke acidoze i kome. HIPERINZULINIZAM Hiperinsulinizam može nastati kod bolesnika sa diabetesom koji se uredno liječe insulinom, ukoliko bolesnik ne jede na vrijeme ili poslje većeg fizičkog napora ili prekoračenja doze insulina, kod tumora pankreasa odn. insulinoma. Simptomi hiperinsulinizma se javljaju kada koncentracija glukoze u krvi spadne na 50 mg/ 100 ml. Hipoglikemija u hiperinsulinizmu se manifestuje: osjećajem gladi i slabosti, znojenjem, tahikardijom, parestezijom, tremorom, glavoboljom, mentalnim i motornim poremećajima. Svi ovi simptomi prestaju za 10-15 min. poslje intravenske injekcije 50%-tnog rastvora glukoze, kad nije moguća intravenska primjena glukoze može se primjeniti glukagon intramuskularno ili podkožno. Ako je bolesnik pri svijesti koristi se oralno voćni sok, kocka šećera ili manji obrok. Indikacije - diabetes mellitus. Kontraindikacije - adrenokortikalna isuficijencija. Neželjeni efekti - hipoglikemija, alergija na insulin (je posljedica stvaranja antitjela na insulin - IgA, IgD, IgE, IgG i IgM. Manifestuje se urtikarijom, svrabom, otokom i eritemom na mjestu ubrizgavanja. U ovom slučaju neophodno je prijeći na primjenu monokomponentnih insulina), rezistencija na insulin (razvija se kod pojave visokog titra antiinsulinskih IgG antitjela. U ovom slučaju neophodno je prijeći na primjenu monokomponentnih insulina), lipodistrofija (na mjestu ubrizgavanja insulina je povećana resorpcija masti, lipodistrofija se može izbjeći promjenom mjesta ubrizgavanja).

PREPARATI INSULINA Preparati insulina se razlikuju po dužini djelovanja: - INSULINI SA KRATKIM DEJSTVIM / semilente insulini - njihovo djelovanje traje oko 6 sati, - INSULINI SA DUGIM DEJSTVOM / lente insulini - njihovo djelovanje traje 16-18 sati i - INSULINI SA ULTRADUGIM DEJSTVOM / ultralente insulini - njihovo djelovanje taje preko 36 sati. Standardni preparati insulina sadrže mješavinu od 70% goveđeg i 30% svinjskog insulina. Postoje i čisti „monokomponentni“ insulini koji sadrže samo goveđi ili samo svinjski insulin. Preparati insulina se mogu aplikovati potkožno (svi preparati insulina), intravenski i intramuskularno (samo semilente insulini) i u obliku aerosola na sluznicu nosa.

ORALNI ANTIDIJABETICI Predstavnici - su: derivati sulfonilureje, derivati bigvanida, inhibitori alfa-glukozidaze i senzibilizatori na dejstvo insulina.

DERIVATI SULFONILUREJE Derivati sulfonilureje dijele se u dvije generacije: - prva generacija - hlorpropamid (Diabinese) i tolbutamid. - druga generacija - glibenklamid (Daonil), glipizid, glimeprid (Amaryl), gliklazid (Glioral) i glikvidon. 138

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Mehanizam djelovanja - Derivati sulfonilureje djeluju na tri načina: 1. oslobađaju insulin iz B-ćelija pankreasa - derivati sulfonilureje se vezuju za receptor koji je povezan sa K-kanalom u membrani B-ćelija i time spriječavaju izlazak K iz ćelije usljed toka dolazi do depolarizacije B-ćelija i otvaranja voltažnih Cakanala pa Ca ulazi u ćeliju, sa povećanjem koncentracije intracelularnog Ca dolazi do oslobađanja predhodno već formiranog insulina. Derivati sulfonilureje ne stimulišu sintezu insulina, čak je mogu i smanjiti, oni potenciraju oslobađanje insulina pod dejstvom glukoze. 2. snižavaju koncentraciju glukagona u serumu i 3. potenciraju dejstva insulina u njegovim ciljnim organima. Neželjeni efekti (uopšteno) - ospa po koži, crvenilo lica, hipoglikemija, prolazna leukopenija i trombocitopenija. Kontraindikacije (uopšteno) - isuficijencija jetre i bubrega. Prilikom dugotrajnog liječenja diabetesa tip2 derivatima sulfonilureje može doći do razvoja TAHIFILAKSIJE tj. slabljenja njihovog terapijskog efekta.

DERIVATI BIGVANIDA Jedini od derivata bigvanida koji se koristi u terapiji diabetesa je metformin (nazvan i “euglikemik”). Mehanizam djelovanja - Metformin direktno stimuliše glikolizu u tkivima, što se manifestuje odvlačenjem glukoze iz krvi. On smanjuje glikoneogenezu u jetri, usporava resorpciju glukoze iz gastrointestinalnog trakta i snižava nivo glukagona u plazmi. Indikacije - kod bolesnika sa refraktarnom gojaznošću kod kojih se hiperglikemija održava zbog “sindroma insulinske rezistencije” - kada su derivati sulfonilureje terapijski neefikasni. Neželjeni efekti - anoreksija, nauzeja, povraćanje, bolovi u stomaku i dijareja. Kontraindikacije - oboljenja jetre i bubrega, alkoholizam i hronična kardiopulmonalna disfunkcija.

INHIBITORI ALFA-GLUKOZIDAZE Predstavnici - su: akarboza i miglitol. Mehanizam djelovanja - Akarboza (oligosaharid) i miglitol vezuju se 1000 puta jače za crijevne disaharidaze (npr. alfaglukozidaze), nego što to čine prirodni ugljiko hidrati (npr. maltoza, saharoza, skrob) time kompetitivno inhibiraju alfaglukozidaze i na taj način uporavaju resorpciju većine ugljenih hidrata, ograničavaju postprandijalno povišenje glikemije, čime se postiže ušteda u insulinu. Indikacije - prevencija diabetesa tip2 kod predijabetičkih osoba. Neželjeni efekti - flatulencija, dijareja i hipoglikemija (ako se akarboza kombinuje sa insulinom ili dr. oralnim antidijabeticima).

SENZIBILIZATORI NA DEJSTVO INSULINA U senzibilizatore stadaju - ciglitazon, englitazon, troglitazon… Svi oni povećavaju osjetljivost ciljanih organa prema insulinu, povećavaju preuzimanje glukoze i ubrzavaju njenu oksidaciju kako u mišićima tako i u adipoznom tkivu (ne povećavaju oslobađanje insulina). Indikacije - u terapiji dijabetičara sa stečenom insulinskom rezistencijom i - u terapiji insulin-nezavisnog diabetesa (tip2, NIDDM).

139

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

MEGLUTINIDI KAO INSULINSKI SEKRETAGOGI Meglutinidi su nova klasa insulinskih sekretagoga. Predstavnici - su: repaglinid i nateglinid. Oni djeluju tako što regulišu metabolizam kalijuma (izlazak K iz ćelije kroz K-kanale) i indirektno utiču na oslobađanje insulina iz B-ćelija pankreasa. Dejstvo repaglinida nastupa brzo i traje 4-5 sati, indikovan za smanjenje hiperglikemije, zbog čega se uzima neposredno prije početka svakog obroka. Repaglinid se može kombinovati sa derivatima bigvanida, a nateglinid se koristi zajedno sa metforminom.

HIPERGLIKEMIJSKI AGENSI Hiperglikemija se može izazvati : - davanjem glukoze intravenski, - glukagonom, - adrenalinom, - aloksanom, - streptozotocinom i diazoksidom.

140

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Glikokortikoidi i mineralokortikoidi UVOD - Prirodni adrenokortikalni hormonu su steroidne molekule koje sintetiše i luči kora nadbubrežne žljezde. Prirodni adrenokortikalni hormoni su: - glikokortikoidi (kortizol) - mineralokortikoidi (aldosteron) i - androgeni. Adrenokortikotropin (ACTH) iz hipofize reguliše sekreciju glikokortikoida, dok se mineralokortikoidi luče pod uticajem angiotenzina. Androgeni iz nadbubrežne žljezde u tkivima mogu biti pretvoreni u estrogene (ovo je glavni izvor estrogena kod žena u menopauzi). HIPOTALAMUS - HIPOFIZA - NADBUBREŽNA ŽLJEZDA Stimulus kao što je stres, prouzrojuje lučenje faktora koji oslobađa kotrikotropin (CRF - Cotrikotropin-Releasing-Factor) iz hipotalamusa. Faktor zatim portalnim krvotokom dospjeva do prednjeg režnja hipofize i prouzrokuje oslobađanje adrenokortikotropina (ACTH). Pod uticajem ACTH iz kore nadbubrežne žljezde se oslobađa kortizol. Istovremeno izlučeni kortizol mehanizmom negativne povratne sprege spriječava dalje oslobađanje ACTH. Inhibicija sekrecije ACTH nastaje naručito poslje velikih doza glikokortikoida.

GLIKOKORTIKOIDI Prirodni glikokortikoid kod čovjeka - kortizol (hidrokortizon). On se sintetiše iz holesterola u (zona fasciculata i zona glomerulosa) nadbubrežnoj žljezdi pod uticajem adrenokortikotropina (ACTH). Sekrecija kortizola pokazuje cirkadijalni ritam, najmanje se luči oko ponoći, za vrijeme spavanja, a najviše ujutro oko 8 sati (odn. maksimalna sekrecija je ujutro oko 4 sata i postepeno opada do 16h). Sintetski glikokortikoidi - su: prednizon (Pronison), prednizolon, metil-prednizolon, triamcinolon, beta-metazon (Beloderm) i deksametazon. Svi oni korieste se oralno, parenteralno (intravenski), lokalno i inhalacijski. Samo za lokalnu primjenju - koriste se: fluocinolon, flumetazon i fluokortolon. Samo za inhalaciju u obliku aerosola - koriste se: beklometazon, budesonid i flunizolid. Sinetski glikokortikoidi se dobijaju sintezom iz holne kiseline, a ova se dobija iz goveđe žuči. Farmakokinetika - Glikokortikoidi su lipofilne supstance, koje se dobro resorbuju poslje oralne primjene. Zbog njihovog brzog metabolizma već prilikom prvog prolaza kroz jetru, njihova biološka raspoloživost se smanjuje na 70-80%. Za produženo djelovanje glikokortikoida koriste se njihovi teško rastvorljivi estri koji se aplikuju intramuslularno. U plazmi se kortizol vezuje za proteine plazme ( do 95%). Mehanizam djelovanja - Glikokortikoidi po ulasku u tkiva, pocesom difuzije prolaze kroz ćelijske membrane i u unutrašnjosti ćelije vezuju se za glikokortikoidni receptor koji se nalazi na proteinima tzv. “heatshock protein”. Zatim se hormon-receptor kompleks transportuje u jedro u kome reaguju sa “glikokortikoidnim elementima” na različitim genima da bi izazvali krajnji efekat hormona. Farmakološka dejstva - Glikokortikoidi djeluju antitiflamatorno, antialergijski i imunosupresivno. Glikokortikoidi inhibišu rane fenomene zapaljenja - edem, deponovanje fibrina, dilataciju kapilara, migraciju leukocita u pordručije zapaljenja, fagocitozu (inhibišu funkciju leukocita i tkivnih makrofaga, stabilizuju lizozomne membrane i otežavaju oslobađanje vazoaktivnih „kinina“ i destruktivnih enzima itd.) i kasne manifestacije zapaljenja - proliferaciju kapilara, proliferaciju fibroblasta, deponovanje kolagena i cikatrizaciju. Glikokortikoidi smanjuju ekspesiju enzima ciklooksigenaze 2 (COX2) u ćelijama koje su zahvaćene zapaljenjem. U malim fiziološkim dozama glikokortikoidi ne utiču na imunološke reakcije (ne inhibišu stvaranje antitjela i rekaciju antigen-antitjelo), već spriječavaju inflamatorne reakcije ćelije na ozljedu. Međutim, velike doze glikokortikoida spriječavaju razvoj antitjela, inhibišu razvoj kasne preosjetljivosti i inhibišu odbacivanje presađenog tkiva ili organa djeluju imunosupresivno. Glikokortikoidi povećavajui broj neutrofila u cirkulaciji, a istovremeno smanjuju broj limfocita (T i B), monocita, eozinofila i bazofila.

141

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Glikokortikoidi djeluju antiastmatički, inhibišući metabolizam arahidonske kiseline (na taj način što stimulišu sintezu proteina lipomodulina koji onda inhibiše enzim fosfolipazu A pod čijim dejstvom se iz fosfolipida membrane oslobađa arahidonska kiselina) i iz nje sintezu prostaglandina i leukotrijena koji djeluju bronhokonstriktorno. Glikokortikoidi antagonizuju dejstva vitamina D na resorpciju Ca iz digestivnog trakta, zbog čega poslje duže primjene mogu prouzrokovati osteoporozu. Veće doze glikokortikoida stimulišu sekreciju HCl, što može dovesti do stvaranja novih ili aktiviranja starih peptičkih ulkusa. Glikokortikoidi prouzrokuju nadražaj centralnog nervnog sistema (koji se manifestuje euforijom, konvulzijama itd.). Metaboličko dejstvo - Glikokortikoidi stimulišu glikogenezu u jetri (zbog pojačane aktivnosti glikogen-sintetaze i pojačane produkcije glukoze iz proteina), povećavaju preuzimanje aminokiselina u jetri i bubrezima, a u masnom tkivu inhibišu preuzimanje glukoze i pojačavaju lipolizu (povećava se nivo glukoze u krvi što stimuliše oslobađanje insulina i lipogenezu ipak kao konačan efekat ). Kataboličko dejstvo - Glikokortikoidi prouzrokuju kataboličke efekte u limfoidnom i vezivnom tkivu, u mišićima (smanjuju mišićnu masu), u masnom tkivu (pojačavaju lipolizu) i u kostima (prouzrokuju osteoporozu kod odraslih, zaostajanje u rastenju kod djece). Metabolizam elektrolita i vode - Glikokortikoidi poslje duže primjene, mogu prouzrokovati retenciju Na, pojačano izlučivanje K i hipokaliemijsku alkalozu. Indikacije - Morbus Addisoni (kombinovana primjena mineralokortikoida i glikokortikoida) - alergijske bolesti - angioneurotički edem, astma, alergija prema lijekovima, ujedi insekata, kontaktni dermatitis, serumska bolest, alergijski rinitis, urtikarija - zapaljenja kostiju i zglobova - artritis, burzitis, tenosinovitis - oboljenja bubrega - nefrotski sindrom - neurološki poremećaji - edem mozga, Multipla skleroza - gastrointestinalna oboljenja - zapaljenska bolest crijeva-kolona, regionalni enetritis, subacutna hepatična nekroza, ulcerativni kolitis, netropski sprue - hematološka oboljenja - stečena hemolitička anemija, akutna alergijska purpura, leukemija, autoimuna hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenična purpura, multipli mijelom - hiperkalciemija - karcinomi, sarkoidoza - kolagensko-vaskularna obolenja - arteritis džinovskih ćelija, lupus erythematosus, polimiozitis, reumatoidni artritis, polimialgija, sindromi oboljenja vezivnog tkiva, temporalni arteritis - kožne bolesti - dermatoze, lichen simplex chronicus, mycosis fungoides, pemphigus, kseroza, seboroični dermatitis, atopijski dermatitis - bolesti tireoideje - maligni egzoftalmus, subacutni tireoiditis - očne bolesti - akutni uveitis, alergijski konjuktivitis, optički neuritis, horioiditis - plućne bolesti - bronhijalna astma, aspiraciona pneumonija, distres-sindrom kod djece, sarkoidoza - transplantacija organa - imunosupresija u cilju spriječavanja odbacivanja kalema. Doze glikokortikoida koje po efektu odgovaraju količini od 20 mg kortizola mogu se smatrati granicama fizioloških doza. Praksa je da se za postizanje terapijskih efekata primjenjuju veće doze, a da se zatim postignuti efekat održava sa najmanjim dozama koje će spriječiti dalje pogoršanje bolesti. Poželjno je da se za vrijeme liječenja uzima hrana koja sadrži dosta kalijuma, a manje natrijuma, da bi se izbjegao poremećaj elektrolitnog balansa, da se unose veće količine proteina. Poznavanjem cirkadijalnog ritma fiziološke sekrecije kortizola, uveden je i poseban način primjene glikokortikoida, svaki dan ili svaki drugi dan po jednu terapijsku dozu ujutru (u vrijeme kada je fiziološka koncentracija kortizola u krvi najviša). Neželjeni efekti - Duže liječenje većim dozama glikokortikoida prouzrokuje - supresiju nadbubrežne žljezde (posebno izraženo ako se terapija naglo prekine, a nastaje kao posljedica inhibitornog djelovanja glikokortikoida na sekreciju ACTH. Prvi simptom je adinamija. Ovo se može izbjeći ukoliko se terapija postepeno prekida), Jatrogeni Cushingov sindrom (simptomi su: okruglo, podbulo lice, hiperglikemija i diabetes, akne, nesanica, osteoporoza, pojačan apetit i povećanje tjelesne mase i pojačana maljavost naručito kod žena), pojavu peptičkog ulkusa, bakterijske i mikotičke infekcije, psihoze, kataraktu, glaukom, usporavanje rasta kod djece, hipokalijemiju i hipohloremičku alkalozu sa povišenim arterijskim krvnim pritiskom, strije, atrofiju kože, teleangiektazije i purpuru. Kontraindikacije - peptički ulkus, diabetes mellitus, srčana isuficijencija sa hipertireoidizmom, infekcije, psihoze, osteoporoza, glaukom i herpes simplex infekcije. Interakcije - Lijekovi koji indukuju mikrozomne enzime jetre (npr. barbiturati, rifampicin, fenitoin itd.) istovremeno ubrzavaju i metabolizam glikokortikoida. Eritomicin i estrogeni usporavaju metabolizam glikokortikoida i produžavaju njihovo poluvrijeme eliminacije iz plazme i biološko poluvrijeme. 142

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Doze oralnih antidijabetika i oralnih antikoagulantnih lijekova treba povećati ako se kod takvih bolesnika primjene glikokortikoidi jer oni smanjuju antidijabetičku i antikoagulantnu aktivnost ovih lijekova. Antacidi smanjuju resorpciju glikokortikoida iz digestivnog trakta.

MINERALOKORTIKOIDI Najpoznatiji mineralokortikoidi - su: aldosteron, dezoksikortikosteron-acetat (DOCA) i fludrokortizon (dobijen sintetskim putem). Hipovolemija i hipotenzija pojačavaju sekreciju renina iz justaglomerularnog aparata. Renin djeluje na alfaglobulin (angiotenzinogen) iz cirkulacije, oslobađajući angiotenzin I, a ovaj se pod dejstvom posebnog enzima pretvara u angiotenzin II. Ova supstanca je najjača do danas poznati stimulus sekrecije aldosterona. Sekreciju aldosterona reguliše volumen cirkulišuće tečnosti. Farmakološka dejstva - Mineralokortikoidi pomažu reapsorpciju Na iz tubula bubrega, a pojačavaju izlučivanje K. Veće doze mineralokortikoida prouzrokuju hipernatriemiju, hiokaliemiju, metaboličku alkalozu, povećanje zapremine plazme hipervolemiju i hipertenziju. Indikacije - isuficijencija nadbubrežne žljezde.

ANTAGONISTI ALDOSTERONA - su: spironolakton i prorenon ( više o njima na st. 77) ANTAGONISTI GLIKOKORTIKOIDA - su: metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, mifepriston, mitotan i trilostan. (njihova primejna je ograničena na eksperimentalnu medicinu).

143

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Hormonski (oralni ) kontraceptivi i postkoitalna kontracepcija Hormonska (oralna) kontracepcija se sprovodi na dva načina: - primjenom preparata u kojima su kombinovani estrogeni i gestageni ili - kontinuiranom primjenom samo gestagena. Svi ovi preparati se primjenjuju oralno. Mehanizam djelovanja - Hormonski kontraceptivi inhibišu ovulaciju, tako što inhibišu sekreciju gonadotropnih hormona hipofize - prvenstveno FSH. Oni mjenjaju konzistenciju cervikalnog mukusa, mjenjaju sekreciju i motilitet Fallopievih tuba. Farmakološka dejstva - Hormonski kontraceptivi djeluju na: Ovarijum - Hronična primjena hormonskih kontraceptiva deprimira funkciju ovarijuma - razvoj folikula je minimalan, potpuno iščezava corpora lutea i edem strome, ovarijumi se značajno smanjuju. Ovi efekti se povlače po prestanku uzimanja hormonskih kontraceptiva. Uterus - Hronična primjena hormonskih kontraceptiva prouzrokuje hipertrofiju cerviksa i formiranje polipa na njemu. Cervikalni mukus postaje manje gust i manje obilan. Dojke - Dolazi do povećanja dojki, a kod doilja nastaje smanjenje laktacije. Centralni nervni sistem - Estrogenska komponenta kontraceptiva povećava razdražljivost mozga, dok progestin ima suprotne efekte. Endokrine funkcije - Kontraceptivi spriječavaju sekreciju gonadotropnih hormona. Estrogenska komponenta kontraceptiva povećava u plazmi koncentraciju alfa2-globulina (proteina) koji vezuje kortizol i proteina koji vezuju tiroksin (u plazmi se povećava koncentracija T4 (tiroksin hormona). Kontraceptivi menjeju sistem angiotenzi-aldosteron - povećava se reninska aktivnost u plazmi i sekrecija aldosterona. Krv - Hormonski kontraceptivi povećavaju koncentraciju faktora VII, VIII, IX i X, a smanjuju koncentraciju antitrombina III. Jetru - Estrogeni smanjuju oticanje žuči, povećavaju incidencu holelitijaze i sintezu alfaglobulina i fibrinogena. Metabolizam lipida - Estrogeni povećavaju trigliceride u serumu, slobodni i esterifikovani holesterol, povećavaju koncentraciju fosfolipida i HDL-a , a smanjuju LDL. Progestini ova dejstva antagonizuju. Metabolizam ugljenih hidrata - Hormonski kontraceptivi povećavaju brzinu resorpcije ugljenih hidrata iz digestivnog trakta i povećavaju bazalne vrijednosti insulina. Kardiovaskularni sistem - Hormonski kontraceptivi povećavaju sistolni i dijastolni pritisak, ubrzavaju frekvenciju srčanog rada i povećavaju MV. Kožu - Hormonski kontraceptivi povećavaju pigmentaciju kože (kloazma). Kombinacije estrogena i gestagena uzimaju se od petog dana ciklusa (računato od prvog dana menstruacije), pa sve do dvadesetčetvrtog dana. Tri do četiri dana po prestanku davanja ovih preparata javlja se karakteristično krvarenje (withdrawal bleeding). Gestageni (samo oni) se primjenjuju kontinuirano u toku ciklusa. Neželjeni efekti BLAGI NEŽELJENI EFEKTI - nauzeja, mastalgija (bolna osjetljivost dojki), krvarenje u toku uzimanja lijeka, glavobolja ili učestali napadi migrene i promjene serumskih proteina. Nekada se javlja izostanak withdrawal bleeding. UMJERENI NEŽELJENI EFEKTI - hirzutizam, povećanje tjelesne mase, pigmentacija, egzacerbacija akni, krvarenje u toku liječenja, dilatacija uretera, infekcije vagine sa bakteriurijom i amenoreja. TEŠKI NEŽELJENI EFEKTI - tromboembolijske komplikacije, infarkt miokarda, apopleksija, holestatska žutica i pojava depresije. Kontraindikacije - kod žena koje već imaju tromboflebitis i tromboembolijske komplikacije, cerebrovaskularne poremećaje i karcinom dojke ili karcinom genitalnih organa. Povoljni efekti hormonskih kontraceptiva - Pored kontracepcije, kontraceptivi smanjuju rizik od nastajanja ovarijalnih cista, karcinoma ovarija i endometrijuma, smanjuju incidencu zapaljivih oboljenja karlice i ektopični graviditet...

144

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

KONTRACEPCIJA POMOĆU PROGESTINA Za kontracepciju se mogu koristiti male doze samih progestina, oralno ili implantacijom pod kožu. Posebno su pogodni za žene koje ne podnose preparate sa estrogenima. Progestinska kontracepcija je veoma efikasna, međutim postoji visoka incidenca nenormalnih krvarenja.

POSTKOITALNA KONTRACEPCIJA Postkoitalna kontracepcija (contraception morning after) podrazumjeva primjenu samih estrogena ili kombinacije estrogena i progestina, najkasnije 72 sata poslje koitusa, efikasnost kontracepcije iznosi 99%. Za postkoitalnu kontracepciju koriste se - konjugovani estrogeni, etinil-estradiol, dietilstilbestrol i norgestrel. Neželjeni efekti - povraćanje (zato se postkoitalni kontraceptivi kombinuju sa antiemetikom), glavobolja, vrtoglavica, bolna osjetljivost dojki, bolovi u trbuhu i grčevi u ekstremitetima.

145

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Uterotonici i tokolitici, bisfosfonati STIMULATORI KONTRAKTILNOSTI UTERUSA / Uterotonici Predstavnici (uterotonici) - su: oksitocin, alkaloidi ražne glavnice i prostaglandini. Indikacije - indukcija ili ubrzavanje porođaja (koristi se spora intravenska infuzija oksitocina) - zaustavljanje postpartalnih krvarenja koja nastaju poslje atonije uterusa (koriste se ergometrin ili ergotamin nakon izbacivanja posteljice i poslje provjere da kod porodilje ne postoji multipli graviditet) - izazivanje kontrakcije uterusa poslje sectio caesarea ili drugih hirurških zahvata na uterusu i - izazivanje terapijski indikovanog abortusa (koriste se prostaglandini). Neželjeni efekti (oksitocina) - cjepanje cerviksa i ruptura uterusa kod porodilje i asfiksija kod djeteta.

INHIBITORI KONTRAKTILNOSTI UTERUSA / Tokolitici Predstavnici (tokolitici) - su: beta2-adrenergički agonisti, magnezijum-sulfat, kalcijumski antagonisti, antagonisti oksitocina i etanol. Indikacije - odgađanje ili spriječavanje prevremenog porođaja i - uporavanje ili zaustavljanje porođaja da bi se preduzele neke druge terapijske mjere. BETA2-ADRENERGIČKI AGONISTI - Kao tokolitici koriste se: terbutalin, fenoterol, salbutamol i ritodrin (Pre-par). Oni prouzrokuju relaksaciju uterusa. MAGNEZIJUM-SULFAT - Magnezijm-sulfat primjenjuje se intravenski u cilju spriječavanja prevremenog porođaja ako se porodilja nalazi u preeklampsiji ili ako postoji kontaindikacija za primjenu beta-agonista. KALCIJUMSKI ANTAGONISTI - Prouzrokuju relaksaciju miometrijuma. ANTAGONISTI OKSITOCINA - Predstavnik je atosiban. On blokira efekte oksitocina i inhibiše kontrakcije uterusa koje nastaju prije roka porođaja. ETANOL - Etanol se koristi u obliku spore intravenske infuzije kao 10% rastvor. Primjenjuje se kad postoje kontraindikacije za primjenu beta-agonista (npr. infark miokarda).

BISFOSFONATI Bisfosfonati su analozi pirofosfata. Predstavnici - su: etidronat, pamidronat, alendronat, rizedronat i tiludronat. Svi oni inhibišu resorpciju kosti i smanjuju ili inhibišu funkciju osteoklasta. Svi ovi lijekovi povećavaju gustinu kosti i smanjuju broj fraktura za sljedećih 5 godina. Indikacije - Morbus Paget - postmenopauzalna osteoporoza - hiperkaciemija u malignim oboljenjima i - sindrom ektopične kalcifikacije.

146

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI

147

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Principi antimikrobnog djelovanja lijekova Hemioterapijski ili antimikrobni lijekovi su supstance koje spriječavaju razvoj patogenih bakterija i drugih mikroorganizama u organizmu čovjeka, a da pri tome ne oštećuju sam organizam. Antibakterijski spekar djelovanja - Svaki hemioterapijski lijek djeluje na određenu vrstu mikroorganizama, dok na druge vrste djeluje slabo ili uopšte ne djeluje, pa kažemo da ima karakterističan “spekar antibakterijskog djelovanja”. Na osnovu toga, razlikuju se: - antibiotici sa uskim antibakterijskim spektrom (npr. penicilini i aminoglikozidi) i - antibiotici sa širokim antibakterijskim spektrom (npr. tetraciklini i hloramfenikol). U zavisnosti od vrste mikroorganizma na koji djeluju, antiinfektivni (antimikrobni) lijekovi se dijele na: - ANTIBAKTERIJSKI LIJEKOVI - ANTIVIRUSNI LIJEKOVI - ANTIGLJIVIČNI LIJEKOVI - ANTIPROTOZOALNI LIJEKOVI I - ANTIHELMINTICI. Prema načinu dejstva na bakterije, antibakterijski lijekovi se dijele na: - bakteriostatike - su lijekovi koji inhibišu rast i razmnožavanje bakterija, to su: tetraciklini, hloramfenikol, eritromicin, klindamicin, linkomicin, fuzidinska kiselina, sulfonamidi, trimetoprim, etambutol... - baktericide - su lijekovi koji ubijaju bakterije, to su: penicilini i cefalosporini, aminoglikozidi (streptomicin, gentamicin, kanamicin, neomicin itd.), polipeptidi (polimiksin B, bacitracin itd.), rifampicin, izoniazid, trimetroprim-sulfonamid.

broj bakterija 10⁸

bez antimikrobnog lijeka

10⁵

bakteriostatik baktericid

10² 1

3 vrijeme

5

7

Kultura bakterija je započeta sa brojem 10⁵. Ako u kulturi nema antimikrobnog lijeka, bakterije normalno rastu i razmnožavaju se (gornja linija). Ako se u kulturi nalazi bakteriostatik, onda je razmnožavanje bakterija zaustavljeno, ali ni jedna bakterija nije ubijena (srednja linija). Ako se u kulturi nalazi baktericid, onda će 99,9% bakterija biti ubijeno (donja linija). Mehanizam djelovanja - Postoje četri poznata mehanizma djelovanja antibiotoka: 1. Inhibicija sinteze ćelijskog zida. 2. Inhibicija funkcije ćelijske citoplazmatske membrane ili aktivnog transporta kroz ćelijsku membranu. 3. Inhibicija sinteze proteina. 4. Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina. INHIBICIJA SINTEZE ĆELIJSKOG ZIDA (na ovaj način djeluju - penicilini, cefalosporini, bacitracin, cikloserin, vankomicin) Bakterijske ćelije u svom ćelijskom zidu sarže jedan kompleks “peptidoglikan” koji mu pruža rigidnost i deblji je kod grampozitivnih nego kod gram-negativnih bakterija. Prvi korak u dejstvu lijeka je njegovo vezivanje za ćelijski receptor tzv. “proteinini za vezivanje penicilina” (PBP ili Penicillin-Binding Protein). Preko svakog receptora se odvija poseban mehanizam djelovanja. 148

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Poslje vezivanja lijeka za receptor, nastupa inhibicija reakcije transpeptidacije i prekida se sinteza peptidoglikana ćelijskog zida. Sljedeći korak u djelovanju lijeka je inaktivacija inhibitora autolitičkih enzima u zidu bakterijske ćelije, poslje čega nastupa smrt i liza bakterije. Svi penicilini i cefalosporini su selektivni inhibitori sinteze ćelijskog zida. INHIBICIJA FUNKCIJE ĆELIJSKE CITOPLAZMATSKE MEMBRANE (na ovaj način djeluju - amfotericin B, nistatin i polimiksin) Pomenuti antibiotici, remete integritet membrane, ona postaje propustljiva za makromolekule i jone koji izlaze iz ćelije, što uzrokuje oštećenja i smrt ćelije. INHIBICIJA SINTEZE PROTEINA (na ovaj način djeluju - aminiglikozidi, hloramfenikol, eritromicini, linkomicini, tetraciklini) Bakterije imaju 70S ribozome, dok ćelije sisara imaju 80S ribozome, što objašnjava djelovanje antibiotika na ribozome bakterija, ali ne i na ribozome ćelija sisara. Aminoglikozidi - Prvi korak u dejstvu aminoglikozida je njihovo vezivanje za specifični receptorski protein na 30S podjedinicu bakterijskog 70S ribozoma. Zatim, aminoglikozid blokira aktivnost “inicijalnog kompleksa“ za formiranje peptida, pa se informacija koju nosi mRNK pogrešno očitava na “mjestu za raspoznavanje“ u ribozomu, a kao rezultat toga pogrešna aminokiselina se ubacuje u peptid. I posljednji korak, pod djestvom aminoglikozida dolazi do pucanja polizoma na monozome (koji nisu sposobni da sintetišu protein), što na kraju dovodi do smrti bakterijske ćelije. Tetraciklini - Tetraciklini se vezuju za 30S podjedinicu na bakterijskim ribozomima. Oni spriječavaju uvođenje novih aminokiselina u početni peptidni lanac i na taj način inhibišu sintezu proteina. Ovo dejstvo je bakteriostatsko i traje samo dok je bakterija izložena dejstvu lijeka. Hloramfenikol - Hloramfenikol se vezuje za 50S podjedinicu bakterijskih ribozoma. Na tom mjestu hloramfenikol spriječava uvođenje novih aminokiselina u početni peptidni lanac, tako što inhibiše dejstvo enzima peptidil-transferaze, a kao posljedica toga dolazi do inhibicije sinteze proteina. INHIBICIJA SINTEZE NUKLEINSKIH KISELINA (na ovaj način djeluju - hinoloni, sulfonamidi, trimetoprim, rifampicin, pirimetamin) Rezistencija bakterija prema antibioticima - Mehanizmi pomoću kojih mikroorganizmi ispoljavaju rezistenciju prema antibioticima su: - produkcija enzima koji razaraju lijekove (npr. stafilokok koji produkuje beta-laktamazu koja razara penicilin) - promjena permeabilnosti ćelijskog zida - promjena u strukturi mjesta vezivanja lijeka - promjena metaboličkih puteva - razvoj alternativnog enzima bakterije Ukrštena rezistencija - Bakterije koje su rezistentne prema određenom lijeku obično su rezistentne i prema drugim hemijski vrlo slobodnim lijekovima sa kojima nisu dolazile u dodir. Multipla rezistencija - Neke bakterije su postale rezistentne prema svim antibioticima koji se koriste u savremenoj farmakoterapiji infekcija (multirezistentne bakterije su neki sojevi stafilokoka, enterokota, Mycobacterium tuberculosis). Rezistencija se može spriječiti: - izbjegavanjem nepotrebne upotrebe lijekova u profilaktičke svrhe, - pravilnim doziranjem lijeka i ograničenjem trajanja terapije i - kombinovanom terapijom, kad za ovakvu primjenu postoje indikacije.

OPŠTI PRIMCIPI ANTIINFEKTIVNE TERAPIJE Indikacije - Primjena atibiotika je indikovana samo ako se pouzdano zna da je u pitanju bakterijska infekcija (potrebno je uraditi i antibiogram). Izbor lijeka - Izbor lijeka zavisi od uzročnika, stanja bolesnika (alegija, funkcija jetre i bubrega, trudnoća), karakteristika samog lijeka (njegova antimikrobna aktivnost, farmakokinetika i toksičnost). Doziranje - Suviše male ili nedovoljne doze lijeka ne koriste bolesniku, a doprinose razvoju rezistentnih mikroorganizama. Da bi liječenje bilo uspješno, neophodno je da se na mjestu infekcije postigne aktivna koncentracija lijeka, koja mora odgovarati bar minimalnoj inhibitornoj koncentraciji određenoj in vitro. Trajanje terapje - Terapija mora da traje dovoljno dugo i ne smije se prekidati prije nego što iščeznu svi znaci akutne infekcije. Nepotrebno produžavanje terapije podstiče razvoj rezistentnih klica i nosi opasnost od superinfekcije.

149

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Profilaktička primjena antibiotika - Opravdana je ako se jedan efikasan i netoksičan antibiotik koristi za prevenciju infekcije ili se koristi za eradikaciju neposredno ili kratko vrijeme poslje njenog utvrđivanja. Najraširenija je hemioprofilaksa postoperativnih infekcija. Ona se sprovodi kad god osoba sa srčanim lezijama treba da bude izložena nekoj stomatološkoj proceduri. Empirijska antimikrobna terapija je tip terapije kada se lijek primjenjuje prije nego se ustanovi uzročnik oboljenja i njegova osjetljivosti prema antibakterijskim lijekovima (antibogram). Lijek se primjenjuje protiv predpostavljenog izazivača bolesti.

KOMBINOVANJE ANTIBIOTIKA Istovremena primjena dva antibiotika može imati za rezultat: - indiferentno djelovanje - kada je efekt kombinacije jednak efektu aktivnog lijeka u kombinaciji. - aditivno djelovanje - kada je efekt kombinacije jednak zbiru dejstva oba lijeka u kombinaciji. - sinergičko djelovanje - kada je efekt kombinacije veći (jači) od zbira dejstva oba lijeka u kombinaciji. - antagonističko djelovanje - kada jedan lijek antagonizuje dejstvo drugog u kombinaciji. Razlikuju se tri mehanizma u sinergičkom djelovanju antibakterijskih lijekova: 1. Blokiranje različitih procesa u metabolizmu bakterija (npr. kombinacija sulfonamida + trimetoprima = kotrimoksazol. Njihova kombinacija djeluje baktericidno). 2. Inhibicija enzima koji inaktiviše lijek (npr. kombinacija amoksicilina + klavulanska kiselina). 3. Olakšavanje ulaska lijeka u ćeliju (npr. kombinacija aminoglikozida + penicilina). Mehanizam antagonizma među antibioticima - klasičan primjer je istovremena primjena bakteriostatskih i baktericidnih antibiotika. KORISNE KOMBINACIJE ANTIBIOTIKA - su: - liječenje mješovitih bakterijskih infekcija. - kombinovanje u cilju postizanja sinergizma (npr. kombinacija penicilina i gentamicina). - kombinovanje u cilju spriječavanja razvoja rezistencije ( pr. kombinovana terapija tuberkuloze). - kombinacije u cilju smanjenja toksičnosti (npr. kombinacija amfotericina B koji je nefrotoksičan i flucitozina koji smanjuje nefrotoksično djelovanje amfotericina B). - kombinacija u cilju spriječavanja enzimske inaktivacije antibiotika (npr. je istovremena primjena klavulanske kiseline i sulbaktama sa penicilinima).

SUPERINFEKCIJE Sve osobe koje primaju terapijske doze antibiotika doživaljavaju promjene u normalnoj mikroflori digestivnog, respiratornog i genitourinarnog trakta. Razlog nastajanja superinfekcija je otklanjanje inhibitornog uticaja normalne flore, na razvoj i razmnožavanje rezistentnih, patogenih sojeva mikroorganizama. Najčešći izazivači superinfekcija su: Enterobacterie, Pseudomonas, Candida albicans, Proteus itd. Superinfekcije su najrjeđe poslje primjene penicilina G, češće su poslje primjene tetracikina i hloramfenikola, a najčešće poslje kombinacije široko-spektralnih antibiotika (npr. cefalosporina III generacije).

KONCEPT REZERVNIH ANTIBIOTIKA SZO predložila je koncept “rezervnih antibiotika“ - prema ovom prjedlogu izvjestan broj najnovijih antibiotika treba čuvati kao „rezervu“ za slučaj pojave teških intrahospitalnih infekcija. U listu rezervnih antibiotika su uvršteni: - cegalosprini III generacije (cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim), - ureidopenicilini (azlocilin, mezlocilin, piperacilin), - karbapenemi (imipenem + cilastatin), - monobaktami (aztreonam), - aminoglikozidi (amikacin), - makrolidi (azitromicin), - linkozamini (klindamicin), - fluorohinoloni (ciprofloksacin, ofloksacin, penfloksacin) i - vankomicin. 150

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Penicilini i cefalosporini (beta-laktamski antibiotici) Svi beta-laktamski antibiotici imaju beta-laktamski prsten koji je nosilac njihove antibakterijske aktivnosti. Beta-laktamski antibiotici su: - PENICILINI - CEFALOSPORINI - MONOBAKTAMI I - KARBAPENEMI.

PENICILINI Prirodni penicilin prvobitno je izolovan iz pljesni Penicillium notatum, danas se penicilin dobija iz pljesni Penicillium chrysogenum. Od svih prirodnih penicilina najvažniji je benzilpenicilin ( penicilin G) iz koga se izvodi veliki broj polusintetskih penicilina. Nosilac antibakterijske aktivnosti penicilina je beta-laktamski prsten. On se razgrađuje pod dejstvom enzima penicilinaze (beta-laktamaze) na peniciloinsku kiselinu, koja je izgulila antibakterijsku aktivnost, ali je zadržala antigenske determinante penicilina. Mehanizam djelovanja - Penicilini i dr. beta-laktamski antibiotici djeluju protiv bakterija tako što inhibiraju sintezu ćelijskog zida. Prvi korak u dejstvu penicilina je njihovo vezivanje za receptore tzv. “proteinini za vezivanje penicilina” (PBP ili Penicillin-Binding Pritein) na bakterijskoj ćeliji. Različiti receptori mogu imati različite afinitete za neki lijek, a preko svakog receptora se odvija poseban mehanizam djelovanja. Poslje vezivanja lijeka za receptor, nastupa inhibicija reakcije transpeptidacije i prekida se sinteza peptidoglikana ćelijskog zida. Sljedeći korak u djelovanju lijeka je inaktivacija inhibitora autolitičkih enzima u zidu bakterijske ćelije, poslje čega nastupa smrt i liza bakterije. Penicilini i cefalosporini djeluju baktericidno samo ako se u bakterijama odigrava sinteza peptidoglikana odn. ako se bakterije aktivno razmnožavaju (ako su metabolički aktivne). Rezistencija - Postoje četiri mehanizma rezistencije prema penicilinima: 1. Inaktivacija antibiotika pod dejstvom beta-laktamaze, 2. Modifikacija ciljanog proteina za koji se vezuje penicilin (PBP) - u ovom slučaju mikroorganizmi produkuju PBP koji ima mali afinitet za vezivanje beta-laktamskih antibiotika, pa ih nije moguće inhibisati ni visokom koncentracijom antibiotika (npr. rezistencija stafilokoka prema meticilinu ili rezistencija pneumokona i enterokoka prema penicilinu), 3. Poremećeno prodiranje lijeka do ciljanog proteina (PBP) - u ovom slučaju postoji neprobojnost spoljašnje membrane ćelijskog zida kod gram-negativnih bakterija i 4. Prisustvo efluks-pumpe koja izbacuje antibiotik iz ćelije - efluks-pumpa postoji kod gram-negativnih ćelija. KLASIFIKACIJA PENICILINA Penicilini se mogu svrstati u nekoliko grupa: 1. BENZILPENICILIN I SRODNI PENICILINI - za parenteralnu primjenu - benzilpenicilin (Penicilin G) - za oralnu primjenu - fenoksimetilpenicilin (Penicilin V) - depo penicilini za intramuskularnu primjenu - prokain-benzil penicilin, benzatin-benzilpenicilin i benzilpenicilin + prokain-benzilpenicilin ( Jugocillin). 2. PENICILINI OTPORNI PREMA PENICILINAZI / ANTISTAFILOKOKNI PENICILINI - dikloksacilin, kloksacilin, nafcilin, oksacilin i meticilin. 3. PENICILINI PROŠIRENOG SPEKTRA DEJSTVA / ŠIROKO-SPEKTRALNI PENICILINI - aminopenicilini (ampicilin i amoksicilin), karboksipenicilini (karbenicilin, tikarcilin i karboksipenicilin) i ureidopenicilini (piperacilin, mezlocilin i azlocilin).

BENZILPENICILIN I SRODNI PENICILINI Predstavnici - su: benzilpenicilin (Penicilin G), fenoksimetilpenicilin (Penicilin V) i depo penicilini. Depo penicilini su kombinacija benzilpenicilina sa organskim bazama ( prokainom i benzatinom). 151

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Benzilpenicilin se odlikuje jakim baktericidnim dejstvom i minimalnom toksičnošću. Antibakterijski spektar djelovanja- Benzilpenicilin je uskospektralni penicilin i prema njemu su osjetljive: Gram-pozitivne koke (Streptococcus pyogenes, Enterococcus, Diplococcus pneumoniae), Gram-negativne koke (Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae), Gram-pozitivni bacili (Bacillus anthracis, Clostridium perfringens, C. tetani i Erysipelothrix), spirohete (Treponema pallidum, Borrelia vincenti) i aktinomicete. Farmakokinetika - Svi penicilini su u prometu u obliku rastvorljivih natrijumovih i kalijumovih soli. Poslje parenteralne aplikacije svi penicilini se kompletno resorbuju. Poslje intramuskularne primjene česte su lokalne iritacije. Poslje oralne primjene da bi se smanjila mogućnost vezivanja penicilina za proteine hrane, potrebno je da se oralni penicilini primjenjuju jedan sat prije ili jedan sat poslje obroka. Penicilin G se eleminiše preko bubrega, 90% tubularnom sekrecijom i 10% glomerularnom filtracijom. Tubularna sekrecija penicilina se može parcijalno blokirati probenecidom i na taj način se postižu veće koncentracije lijeka u krvi i likvoru. Penicilin se izlučuje i mlijekom i sputumom. Biološko poluvrijeme penicilina G u krvi je 30-60 minuta. Indikacije - pneumokokne infekcije (pneumonija, meningitis) - streptokokne infekcije (faringitis, šarlah, pneumonija, artritis, meningitis, endokarditis) - infekcije anaerobama - stafilokokne infekcije - meningokokne infekcije - gonokokne infekcije (zbog velikog procenta rezistencije, danas se koristi ceftriakson) - sifilis - aktinomikoza - difterija - infekcije klostridijama - infekcije listerijama - lajamska bolest - erizipeloid i - bolest pacovskog ujeda (rat-bite fever). U terapiji akutnih infekcija koristi se kombinacija benzilpenicilina + prokain-benzilpenicilin u odnosu 1:3. Benzatin-penicilin G aplikovan intramuskularno se koristi u profilaksi recidiva reumatske groznice. Penicilin G ima tri nedostatka - slabu aktivnost protiv Gram-negativnih bakterija, brzo ga razara HCl u želucu i razaraju ga beta-laktamaze.

PENICILINI OTPORNI PREMA PENICILINAZI / ANTISTAFILOKOKNI PENICILINI Predstavnici - su: dikloksacilin, kloksacilin, nafcilin, oksacilin i meticilin. Antibakterijski spektar djelovanja - Penicilini iz ove grupe jako djeluju na stafilokoke koje stvaraju penicilinazu, zato se i označavaju kao antistafilokokni penicilini. Indikacije - infekcije izazvane stafilokokama koje su rezistentne prema benzilpenicilinu - u terapiji blagih i lokalizovanih stafilokoknih infekcija (koriste se oksacilin, kloksacilin i dikloksacilin oralno) - u terapiji sistemskih stafilokoknih infekcija (oksacilin i nafcilin). Neželjeni efekti - Oksacilin i njegovi derivati indukuju pojačano stvaranje penicilinaze (od strane bakterijskih ćelija) i neopravdana primjena ovih antibiotika može dovesti do porasta vrlo rezistentnih stafilokoka tzv. “meticilin-rezistentne stafilokoke”. Nastala rezistencija je ukrštena među svim članovima grupe. Meticilin je nefrotoksičan i više se ne koristi.

PENICILINI PROŠIRENOG SPEKTRA DEJSTVA / ŠIROKO-SPEKTRALNI PENICILINI Predstavnici - su: aminopenicilini (ampicilin i amoksicilin), karboksipenicilini (karbenicilin, tikarcilin i karboksipenicilin) i ureidopenicilini (piperacilin, mezlocilin i azlocilin).

152

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antibakterijski spektar djelovanja - Penicilini iz ove grupe su antibakterijski lijekovi sa širokim spektrom djelovanja, djeluju na Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije. Karboksipenicilini su nazvani “antipseudomonasni penicilini“ jer djeluju protiv Pseudomonas aeruginosa (moguć je razvoj rezistencije pa ih je potrebno kombinovati sa aminiglikozidima) i Enterobacteriae. Ureidopenicilini djeluju protiv Klebsiella pneumoniae. Farmakokinetika - Poslje oralne primjene dobro se resorbuju iz digestivnog trakta i mali procenat resorbovanog lijeka se veže za proteine plazme. Osjetljivi su na beta-laktamazu. Ampicilin i amoksicilin su acidorezistentni, pa se mogu primjeniti oralno, tada se iz digestivnog trakta resorbuje 50% od aplikovanog ampicilina ili 90% od aplikovanog amoksicilina. Zbog toga, oralni oblik amoksicilina ima prednost nad oralnim oblikom ampicilina, jer se istom dozom amoksicilina u krvi postiže dvostruko veća koncentracija nego poslje primjene ampicilina. Natrijumove soli ampicilina su hidrosolubilne i mogu se primjeniti parenteralno. Postoje preparati pro-droge ili prekursori ampicilina - pivampicilin, metampicilin i talampicilin, koji se u organizmu preobraćaju u aktivni ampicilin. Indikacije (za ampicilin i amoksicilin) - urinarne infekcije - sinuzitis - otitis media i - infekcije donjeg dijela respiratornog trakta. Neželjena dejstva (za ampicilin i amoksicilin) - dijareja, gastroenteritis, superinfekcije, makulopapulozna ospa.

INHIBITORI BETA-LAKTAMAZA / „SAMOUBILAČKI INHIBITORI” Predstavnici - su: klavulanska kiselina, tazobaktam i sulbaktam. Oni inhibišu beta-laktamaze i na taj način pojačavaju djelovanje onih antibiotika koji mogu biti hidrolizovani pod dejstvom ovih enzima, ali u toku tog procesa i same bivaju razorene zato nose naziv “samoubilački inhibitori“. Pripremljeni preparati su: Amoksicilin + Klavulanska kiselina = Amoksiklav (Panklav) Ampicilin + Sulbaktam = Sultamicilin Piperacilin + Tazobaktam = Tazocin

MONOBAKTAMI I KARBAPENEMI Predstavnici - su: monobaktama - aztreonam i karbapenema - imipenem.

AZTREONAM Aztreonam je rezistentan na djelovanje beta-alktamaza i sam po sebi ne indukuje produkciju ovog enzima. On inhibiše sintezu ćelijskog zida, vezujući se za PBP3 tip proteina u membrani bakterijske ćelije. Antibakterijski spektar djelovanja - Aztreonam djeluje na Gram-negativne bacile (Pseudomonas i Serratia). Bolesnici koji su alergični na penicilin dobro podnose aztreonam.

IMIPENEM Uvršten je u listu rezervnih antibiotika. Antibakterijski spektar djelovanja - Imipenem je antibiotik sa širokim spektrom djelovanja, djeluje protiv Gram-negativnih bacila, Gram-pozitivnih bakterija i anaeroba. Imipenem se inaktiviše pod dejstvom enzima dehidropeptidaze u tubulima bubrega, zato se koristi u kombinaciji sa cilastatinom koji je inhibitor renalne dehidropeptidaze. 153

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - intrahospitalne infekcije uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na druge antibiotike. (npr. Pesudomonas brzo razvije rezistenciju na imipenem, zato se protiv ove bak. imipenem kombinuje sa aminoglikozidima). Imipenem se primjenjuje intravenski. Neželjeni efekti - nauzeja, povraćanje, dijareja, ospe po koži i bol na mjestu ubrizgavanja. Visoke doze imipenema prouzrokuju konvulzije. Bolesnici alergični na penicilin su istovremeno alergični i na imipenem.

TOKSIČNI I NEŽELJENI EFEKTI PENICILINA (uopšteno) ALERGIJA NA PENICILIN - Penicilini prouzrokuju oko 50% svih alergijskih rekacija na lijekove. One nastaju češće poslje parenteralne primjene nego poslje oralnog unošenja penicilina. Po vremenu i načinu ispoljavanja, alergijske reakcije na penicilin se djele na rane i kasne. Rane alergijske reakcije na penicilin - javljaju se u roku od jednog sata poslje primjene lijeka. One se ispoljavaju kao anafilaktički šok i edem glotisa ili mozga i mogu ugroziti život bolesnika. Anafilaksija prema penicilinu ( penicilinski šok) liječi se hitnom primjenom lijekova i to sljedećim redom: I - adrenalin intramuskularno (doza kod odraslih 1 mg, kod djece 10 mikrograma/kg) u prekoj potrebi intravenski. Ove injekcije se ponavljaju na svakih 10-20 minuta, a obično je dovoljno 4-5 puta. II - antihistaminik (difenhidramin, hlorpiramin, prometazin) intravenski, a zatim isti preparat nastaviti davati oralno u toku 24-48 sati. III - aminofilin intravenski ukoliko kliničkom slikom dominira bronhospazam (doza od 250 do 500 mg). IV - kortikosteroid intramuskularno, njihovo dejstvo nastupa tek poslje 45 minuta. Kasne alergijske reakcije na penicilin - javljaju se kasnije od jednog sata poslje primjene lijeka. One se ispoljavaju promjenama na koži - kao što su crvenilo, svrab, makulopapulozna ospa i urtikarija. Ove reakcije nikad ne ugrožavaju život bolesnika. Antigena svojstva penicilina pripisuju se peniciloinskoj kiselini (koja nastaje prilikom enzimske razgradnje beta-laktamskog prstena). Senzibilizacija može nastati i prilikom unošenja namirnica koje sadrže tragove penicilina (npr. mlijeko i mliječni proizvodi). Između pojedinih penicilina postoji ukrštena alergija!!! TOKSIČNOST - Svi peniciline draže centralni nervni sistem i povećavaju razdražljivost neurona i pojavu konvulzija. Tetapija penicilinskih konvulzija: diazepam intravenski. Lokalna toksičnost penicilina nakon njihove parenteralne primjene (intravenski ili intramuskularno) ispoljava se: lokalnim nadražajem, lokalnim bolom, tromboflebitisom i degeneracijom slučajno zahvaćenog nerva. Velike doze penicilina poslje oralne primjene prouzrokuju neželjene efekte od strane gastrointestinalnog trakta (nauzeja, povraćanje, dijareja i razvoj rezistentnih patogenih sojeva mikroorganizama u digestivnom traktu što se manifestuje enteritisom).

CEFALOSPORINI Cefalosporini su polusintetski derivati amino-cefalosporinske kiseline, koja se dobija iz prirodnog cefalosporina C. Osnovu amono-cefalosporinske kiseline čini beta-alktamski prsten koji je nosilac antibakterijskog djelovanja cefalosporina. Antibakterijski spektar djelovanja - Cefalosporini djeluju baktericidno na Gram-pozitivne bakterije, stafilokoke koje produkuju penicilinazu i Gram-negativne bakterije (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis i Haemophillus influenzae). Mehanizam djelovanja - kao kod penicilina. Rezistencija - Postoji pet mehanizma rezistencije prema cefalosporinima: 1. Inaktivacija antibiotika pod dejstvom beta-laktamaze, 2. Nedostatak ciljanog proteina (PBP) za koji se vezuje lijek, 3. Poremećeno prodiranje lijeka do ciljanog proteina (PBP), 4. Sinteza alternativnog enzima (posebnog tipa beta-laktamaza) od strane Gram-negativnih bacila (npr. Enterobacter, Serratia, Pseudomonas) i 5. Izostajanje aktivacije autolitičkih enzima u zidu bakterije.

154

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

KLASIFIKACIJA CEFALOSPORINA Cefalosporini se mogu svrstati u četiri „generacije”: 1. CEFALOSPORINI PRVE GENERACIJE - cefazolin, cefaleksin, cefalotin, cefapirin i cefadroksil. 2. CEFALOSPORINI DRUGE GENERACIJE - cefaklor, cefuroksim, cefamandol..., cefprozil i njima strukturno slični cefamicini cefoksitin, cefmetazol i cefotetan. 3. CEFALOSPORINI TREĆE GENERACIJE - cefotaksim, ceftazidim, cefriakson (Longacef), cefiksim, ceftibuten i cefpodoksim. 4. CEFALOSPORINI ČETVRTE GENERACIJE - cefepim.

CEFALOSPORINI “PRVE“ GENERACIJE Predstavnici - su: cefazolin, cefaleksin, cefalotin, cefapirin i cefadroksil. Svi cefalosporini prve generacije lako se inaktivišu pod dejstvom bakterija koje stvaraju beta-laktamazu. Indikacije - terapija infekcija kože i mekih tkiva izazvanih s Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes i - profilaksa infekcija nakon hirurške intervencije (ugrađivanja raznih proteza) (koristi se cefazolin). Cefazolin je alternativa antistafilokoknom penicilinu, kod bolesnika koji su alergični na penicilin. Nijedan od lijekova iz ove grupe ne djeluje protiv anaeroba. Cefalosporini prve generacije ne prodiru u centralni nervni sistem.

CEFALOSPORINI “DRUGE“ GENERACIJE Predstavnici - su: cefaklor, cefuroksim, cefamandol..., cefprozil i njima strukturno slični cefamicini - cefoksitin, cefmetazol i cefotetan. Indikacije - terapija infekcija u abdomenu, karlici i na nogama dijabetičara uzrokovane Gram-pozitivnim bakterijama ( koriste se cefoksitin i cefotetan). Cefalosporini druge generacije djeluju protiv anaeroba, ali ni jedan član ove generacije ne djeluje protiv Enterococcus i Pseudomonas aeruginosa.

CEFALOSPORINI “TREĆE“ GENERACIJE Predstavnici - su: cefotaksim, ceftazidim, cefriakson ( Longacef), cefiksim, ceftibuten..., cefpodoksim. Cefalosporini treće generacije otporni su na dejstvo beta-laktanaze i imaju sposobnost prodiranja u centralni nervni sistem. Indikacije - terapija svih oblika gonoreje u teških oblika lajamske bolesti (koristi se cefriakson) - terapija pseudomonasnog meningitisa ( koristi se ceftazidim) - terapija pneumonije stečene u životnoj sredini, a izazvane Haemophillus influenzae i S. aureus - u terapiji teških infekcija čiji su uzročnici Gram-negativne bakterije (koriste se cefalosporini treće generacije sami ili u kombinaciji sa aminoglikozidima).

CEFALOSPORINI “ČETVRTE“ GENERACIJE Predstavnici - su: cefepim. Cefepim je otporan na djestvo beta-laktamaza i djeluje protiv Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae i dr. Gram-negativnih bakterija. Indikacije - u empirijskoj terapiji nozokomijalnih infekcija kada se pretpostavlja da postoji izrazita rezistencija prema antibioticima. Farmakokinetika (uopšteno) - Cefalosporini se praktično ne resorbuju iz digestivnog trakta i zato se aplikuju samo parenteralno. Izuzetak su cefaleksin, cefadroksil, cefaklor, cefiksim koji su acidorezistentni i dobro se resorbuju iz digestivnog trakta, naručito kada se unesu na prazan želudac. 155

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Cefalosporini se izlučuju putem bubrega i mala količina putem žuči (jedino je koncentracija cefalotina u žuči dovoljna za liječenje infekcije žučnih puteva). Neželjeni efeki (uopšteno) - alergijske reakcije (u 5-10% osoba postoji ukrštena alergija sa penicilinima), nefrotoksičnost (ispoljavaju cefaloridin i cefalotin), lokalno nadražajne reakcije - bol, iritacija na mjestu ubrizgavanja, tromboflebitisi (poslje ponavljanih intravenskih injekcija), gastrointestinalne tegobe sa učestalim dijarejama (poslje oralne primjene) i superinfekcije.

OSTALI INHIBITORI SINTEZE ĆELIJSKOG ZIDA Predstavnici - su: vankomicin, teikoplanin, fosfomicin, bacitracin i cikloserin.

VANKOMICIN Vankomicin je antibiotik dobijen iz Streptomyces orientalis, po hemijskom sastavu je glikopeptid. Antibakterijski spektar djelovanja - Vankomicin djeluje baktericidno na Gram-pozitivne bakterije (izrazito efikasan protiv stafilokoka, MRSA, Corynebacteriae). Vankomicin bakteriostatski djeluje na Enterococcus, a u kombinaciji sa aminoglikozidima djeluje baktericidno. Danas se zna da postoje sojevi Enterococcus faecium i Enterococcus faecalis koji su rezistentni prema vankomicinu, a takvi sojevi su nažalost rezistentni i prema svim drugim antibioticima, a to znači da su infekcije ovim bakterijama medicinski neizlječive. Ne postoji ukrštena rezistencija izmežu vankomicina i dugog antibiotika. Vankomicin se može primjeniti oralno i intravenski. Mehanizam djelovanja - Vankomicin inhibiše sintezu mukopeptida u ćelijskom zidu bakterija. Indikacije - sepsa ili endokarditis izazvan stafilokokama - terapija enterokoknog endokarditisa (koristi se kombinacija vankomicina i aminoglikozida) - terapija meningitisa izazvanog sojem pneumokoka koji je rezistentan prema penicilinu (koristi se kombinacija vankomicina i ceftriaksona) i - terapija enterokolitisa izazvanog Clostridium difficile (koristi se vankomicin oralno) . Neželjeni efekti - flebitis, ototoksičnost, nefrotoksičnost i “red man syndrome”- difuzno crvenolo po cijelom tijelu (ovo se može izbjeći sporim ubrizgavanjem lijeka, čak i do 1 sata).

TEIKOPLANIN Teikoplanin je glikopeptidni antibiotik, koji je po mehaničkom djelovanju sličan vankomicinu. Teikoplanin se može aplikovati intramuskularno i intravenski. Njegovo biološko poluvrijeme je dugo (oko 45 do 70 sati), što omogućuje da se primjeni jednom dnevno.

FOSFOMICIN Fosfomicin inhibiše vrlo rani stadijum u sintezi ćelijskog zida bakterije. Antibakterijski spektar djelovanja - Fosfomicin djeluje na Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije. Može se primjeniti oralno i parenteralno. Indikacije - u terapiji nekomplikovane infekcije donjeg urinarnog trakta kod žena. Fosfomicin je siguran i smije se koristiti u toku trudnoće.

156

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Aminiglikozidni antibiotici Aminoglikozidi su amino-šećeri sa glikozidnom vezom. Predstavnici - su: streptomicin, gentamicin, amikacin, neomicin, kanamicin i sisomicin. Svi ovi antibiotici imaju bazni karakter i u terapiji se koriste u obliku soli (najčešće sulfata). Mehanizam djelovanja - Aminoglikozidi su baktericidni antibiotici, a to postižu ireverzibilnom inhibicijom sinteze proteina. Prvi korak u dejstvu aminoglikozida je njihovo vezivanje za specifični receptorski protein na 30S subjedinici bakterijskog 70S ribozoma. Zatim, aminoglikozid blokira aktivnost “inicijalnog kompleksa“ za formiranje peptida, pa se informacija koju nosi mRNK pogrešno očitava na “mjestu za raspoznavanje“ u ribozomu (ometa pravilno prepisivanje genetskog koda), a kao rezultat toga pogrešna aminokiselina se ubacuje u peptid i zbog toga je stvoreni protein nefunkcionalan. I posljednji korak, pod djestvom aminoglikozida dolazi do pucanja polizoma na monozome (koji nisu sposobni da sintetišu protein), što na kraju dovodi do smrti bakterijske ćelije.

SLIKA - Mehanizam djelovanja aminoglikozida.

Rezistencija - Postoje tri mehanizma rezistencije prema aminoglikozidima: 1. Poremećeno prodiranje lijeka u unutrašnjost ćelije 2. Nedostatak receptora na 30S podjedinici ribozoma za koji se vezuje lijek 3. Sinteza enzima od strane mikroorganizama koji vrše adenilaciju, acetilaciju ili fosforilaciju aminoglikozida.

STREPTOMICIN Streptomicin je izolova iz kultura Streptomyces griseus (iz kojih se dobija i vitamin B 12). Antibakterijski spektar djelovanja - Streptomicin djeluje baktericidno na Gram-negativne bakterije i na Mycobacterium tuberculosis. Indikacije - tuberkuloza (koristi se kombinacija streptomicina i dr. antituberkulotika) - endocarditis lenta (koristi se kombinacija streptomicina i penicilina) - terapija maleusa - terapija bruceloze - (koristi se kombinacija streptomicina i tetraciklina) - terapija kuge i - terapija tularemije. Streptomicin se aplikuje intramuskularno. 157

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjena dejstva - neurotoksično-ototoksično dejstvo - reverzibilno oštećenje n.vestibularisa (što se manifestuje poremećajem ravnoteže, vrtoglavicom i nistagmusom) i ireverzibilno oštećenje n. cochlearisa ( što dovodi do poremećaja sluha i potpune i trajne gluvoće), nefrotoksičnost, alergijske reakcije (manifestuju se ospama po koži, povišenom temperaturom i povraćanjem), lokalna nadražajna reakcija. Kontraindikacije - postojeće oštećenje sluha, alergija na streptomicin, isuficijencija bubrega i trudnoća (intrauterino oštećenje n. vestibulocochlearisa !!!).

GENTAMICIN Gentamicin izolova iz jedne vrste aktinomiceta (Mikromonospora purpurae). Antibakterijski spektar djelovanja - Gentamicin djeluje protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija. Gentamicin djeluje sinergički sa beta-laktamskim antibioticima i ova kombinacija djeluje protiv Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella i Serratia. Gentamicin (kao i dr. aminoglikozidi) ne djeluje protiv anaeroba. Indikacije - terapija sepse ili pneumonije izazvane Gram-negativnim bakterijama ( koristi se gentamicin intramuskularno ili intravenski, a kod imunokompromitovanih osoba se kombinuje sa penicilinom ili nekim cefalosporinom) - terapija endokarditisa izazvanog Streptococcus viridans ili Enterococcom ( koristi se kombinacija gentamicina i penicilina G) - terapija inficiranih opekotina ili rana ( koristi se gentamicin u obliku solucije, krema ili masti) i - infekcije u oftalmologiji. Neželjene efekte - ototoksičnost i nefrotoksičnost. Kontraindikacije - trudnoća. Gentamicin se ne smije miješati u istom rastvoru sa karbenicilinom, penicilinima, cefalosporinima i heparinom, jer svi ovi lijekovi smanjuju aktivnost gentamicina.

AMIKACIN Amikacin je polusitetski derivat kanamicina, ali je od njega manje toksičan. Antibakterijski spektar djelovanja - Amikacin je efikasan protiv Gram-negativnih crijevnih bakterija (Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Serratia itd.) i multirezistentnih sojeva Mycobacterium tuberculosis. Indikacije - koristi se u terapiji infekcija koje su izazvane bakterijama koje su već postale rezistentne na gentamicin. Neželjeni efekti- nefrotoksičnost i ototoksičnost.

KANAMICIN Indikacije - tuberkuloza (kamanicin se kombinuje sa drugim antituberkuloticima). Danas se kanamicin koristi oralno i lokalno.

NEOMICIN Neomicin u kombinaciji sa deksametazonom koristi se lokalno kao kapi za oči i uši.

NETILMICIN Netilmicin je polusintetski aminoglikozid. Aktivan je protiv bakterija koje su postale rezistentne na gentamicin. 158

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SPEKTINOMICIN Spektinomicin je srodan aminoglikozidima. Indikacije - terapija gonoreje kod osoba koje su preosjetljive na penicilin ili kada je gonokok rezistentan na penicilin. Spektinomicin se primjenjuje intramuskularno. Neželjeni efekti - lokalna nadražajna reakcija (bol) i nefrotoksičnost.

PRIMJENA AMINOGLIKOZIDA U JEDNOJ DOZI DNEVNO Terapijske doze aminoglikozida najčešće se primjenjuju na 8 do 12 sati u toku dana. Cilj ovakvog liječenja je da se u krvi bolesnika održavaju koncentracije antibiotika iznad minimalnih inhibitornih u toku cijelog dana (npr. za beta-laktamske antibiotike važno je vrijeme za koje antibiotik djeluje da bi se postigla smrt bakterije, prema tome efekt je nezavisan od koncentracije čim se u krvi dostignu koncentracije iznad minimalnih inhibitornih). Nasuprot ovome, kod aminoglikozida važna je koncentracija lijeka u krvi, a to znači što viša koncentracija lijeka - to će veći broj bakterija biti ubijen. Prema tome, aminoglikozidi imaju značajan postantibiotski efekt - antibakterijski efekt lijeka perzistira i u vrijeme kada se u krvi ne nalaze mjerljive količine antibiotika. Aminoglikozid može imati bolju efikasnost kada se primjeni u jednoj velikoj dozi dnevno nego ako se primjenjuje u obliku više manjih doza dnevno.

159

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Lijekovi u terapiji tuberkuloze / Antituberkulotici UVOD - Mikobakterije su intracelularni organizmi (prisutni i u makrofagima), sporo rastu, postoje i kao latentni ili “uspavani“ oblici sve to ih čini veoma rezistenznim prema antibioticima. Zato se u liječenju tuberkuloze koristi kombinovana terapija. Kao antituberkulotici koriste se: - LIJEKOVI PRVE LINIJE U TERAPIJI TUBERKULOZE - izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol i streptomicin. - LIJEKOVI DRUGE LINIJE / ALTERNATIVNI ANTITUBERKULOTICI - etionamid, amikacin i fluorohinoloni (ciprofloksacin, ofloksacin) - REZERVNI ANTITUBERKULOTICI - kapreomicin, cikloserin, para-aminosalicilna kiselina (PAS), viomicin i rifabutin.

LIJEKOVI PRVE LINIJE U TERAPIJI TUBERKULOZE Predstavnici - su: izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol i streptomicin.

IZONIAZID Izoniazid je hemijski sličan piridoksinu (vitaminu B6), oni su strukturni analozi i mogu djelovati kompetitivno za neke procese u organizmu. Antibakterijski spektar djelovanja - Izoniazid djeluje baktericidno na ektsracelularne i intracelularne mikobakterije. Rezistencija 1. Mutacija gena koji kodira sintezu mikobakterijske kataleze (gubitak katalaze prouzrokuje nemogućnost da izoniazid reaguje sa svojim ciljanim proteinom). Ne postoji ukrštena rezistencija između izoniazida, rifampicina i etambutola. Mehanizam djelovanja - Izoniazid inhibiše sintezu mikolinskih kiselina koje su komponente zida mikobakterijske ćelije. Farmakokinetika - Izoniazid se lako resorbuje iz digestivnog trakta, zato se primjenjuje oralno. Metabolizovanje odn. acetilovanje izoniazida je pod genetskom kontrolom. U populaciji postoje farmakogenetske razlike u acetilovanju izoniazida. Tako se razlikuju osobe čiji organizam brzo i osobe čiji organizam sporo acetiluje izoniazid odn. spori i brzi acetilatori. Kod sporih acetilatora sintetiše se manja količina enzima koji su odgovorni za acetilovanje (inaktivaciju) izoniazida u organizmu. Kod takvih osoba biološko poluvrijeme elinimacije izoniazida je produženo (oko 3 sata). Brzi acetilatori, brzo acetiluju (inaktivišu) izoniazid, pa je i biološko poluvrijeme eliminacije skraćeno (oko 90 min.). Da bi se kod brzih acetilatora postigla ista terapijska koncentracija izoniazida u krvi kao i kod sporih acetilatora, potrebno je da prime veću dozu izoniazida. Indikacije - terapija manifestnih oblika tuberkuloze (koristi se kombinacija izoniazida i streptomicina, etambutola, rifampicina) - prevencija aktivne tuberkuloze kod osoba koje su već inficirane sa Mycobacterium tuberculosis sa pozitivnim tuberkulinskim testom (koristi se izoniazid kao monoterapija). Neželjeni efekti - hepatotoksičnost (manifestuje se multilobularnom nekrozom i žuticom), neurotoksičnos - nadražaj centralnog nervnog sistema (manifestuje se nesanicom, nemirom i konvulzijama), a kasnije nastupa periferni neuritis. Neurotoksični efekti izoniazida se mogu spriječiti istovremenom primjenom piridoksina (vitamin B6). Kod osoba sa nedostatkom enzima glukozo-6-fosfat dehidrogenaze, izoniazid može prouzrokovati hemolizu. Kontraindikacije - bolesnici sa latentnom epilepsijom, alergija na izoniazid, kod oboljenja jetre i bubrega, kod neuritisa i psihoze. Interakcije - Izoniazid umanjuje metabolizam fenitoina, čime se povećavaju njegove koncentracije u krvi i toksičnost. 160

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ETAMBUTOL Antibakterijski spektar djelovanja - Etambutol djeluje bakterostatki na Mycobacterium tuberculosis i mikobakterije koje su postale rezistentne prema izoniazidu i streptomicinu. Prema etambutolu se brzo razvije rezistencija, zato se etambutol uvijek primjenjuje u kombinaciji sa drugim antituberkuloticima. Mehanizam djelovanja - Etambutol inhibiše sintezu arabino-galaktana koji je komponenta ćelijskog zida mikobakterija. Znatan dio etambutola u krvi se zadržava u eritrocitima!!! Indikacije - terapija različitih oblika tuberkuloze (koristi se kombinacija etambutola sa izoniazidom ili rifampicinom). Neželjeni efekti - prolazno oštećenje vida (manifestuje se smanjenom oštrinom vida, suženjem vidnog polja, poremećajem percepcije zelene i crvene boje i pojavom skotoma), perifeni neuritis, alergijske reakcije i povećana koncentracija urata u krvi usljed smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline.

RIFAMPICIN Rifampicin je polusintetski derivat prirodnog antibiotika rifamicina. Anibakterijski spektar djelovanja - Rifampicin djeluje bakteriostatski na Gram-pozitivne bakterije (Mycobacterium tuberculosis) i neke viruse. Mehanizam djelovanja - Rifampicin selektivno inhibiše RNK-polimeraze i time blokira početno stvaranje lanca RNK. Indikacije - terapija tuberkuloze (rimfampicin se kombinuje sa izoniazidom, etambutolom) - terapija lepre (koristi se kombinacija rifampicina i nekog sulfona) - eliminacija meningokoka kod kliconoša (koristi se rifampicin oralno) - eradikacija stafilokoka koje kliconoše nose u faringsu (koristi se kombinacija rifampicina i trimoksazola) - osteomijelitis - endokarditis i - terapija meningitisa izazvanog sojem pneumokoka koje su rezistentne prema penicilinima (koristi se kombinacija rifampicina i ceftriaksona ili vankomicina). Neželjeni efekti - poremećaj funkcije jetre (manifestuje se prolaznim porastom transaminaza u krvi), trombocitopenija, prolazna leukopenija i anemija, alergijske reakcije na koži, crveno-narandžasta obojenost urina i znoja (ovo su bezopasne pojave). Interakcije - Rifampicin ubrzava eliminaciju antikoagulantnih i kontraceptivnih lijekova (tako što indukuje mikrozomne enzime jetre npr. citohrom P450). Primjena rifampicina sa ketokonazolom, ciklosporinom ili hloramfenikolom znatno smanjuje koncentraciju ovih lijekova u plazmi. Rifampicin povećava eliminaciju metadona u urinu, pa može izazvati sindrom „metadonske apstinencije“.

PIRAZINAMID Pirazimanod je hemijski srodan nikotinamidu i visoko je specifičan agens protiv Mycobacterium tuberculosis. Indikacije - terapija tuberkuloze (pirazinamid se po svim šemama liječenja koristi prva dva mjeseca u kombinaciji sa dr. antituberkuloticima). Neželjeni efekti - poremećaj funkcije jetre i povećana koncentracija urata u krvi usljed smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline.

161

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

LIJEKOVI DRUGE LINIJE / ALTRERNATIVNI ANTITUBERKULOTICI Predstavnici - su: etionamid, amikacin i fluorohinoloni (ciprofloksacin, ofloksacin). Alternativni antituberkulotici se koriste samo: - kada postoji rezistencija prema antituberkuloticima prve linije, - u slučaju terapijskog neuspjeha sa lijekovima prve linije i - kada postoje kliničke mogućnosti za praćenje težih neželjenih efekata alternativnih antituberkulotika.

ETIONAMID Etionamid je hemijski srodan izoniazidu. Mehanizam djelovanja - Etionamid inhibiše sintezu mikolinskih kiselina koje su komponente zida mikobakterijske ćelije. Antibakterijski spektar djelovanja - U zavisnosti do koncentracije, etionamid djeluje bakteriostatski ili baktericidno protiv cijelog roda mikobakterija, uključujući i Mycobacterium tuberculosis. Rezistencija se razvija ako se etionamid primjenjuje kao monoterapija. Nema unakrsnih rezistencija sa drugim antituberkuloticima. Indikacije - terapija tuberkuloze (etionamid se primjenjuje oralno u kombinovanoj terapiji sa dr. antituberkuloticima). Neželjeni efekti - anoreksija, muka, povraćanje i dijareja, mentalne smetnje (depresija, nemir, pospanost...) i neurološki ispadi sa parestezijama (ove smetnje se mogu spriječiti profilaktičkom primjenom piridoksina).

AMIKACIN Indikacije - terapija tuberkuloze kada je izazivač postao rezistentan prema streptomicinu i dr. antituberkuloticima (amikacin se kombinuje sa dr. antituberkuloticima). Amikacin se primjenjuje intramuskularno ili intravenski, svakog dana u toku 5 dana u sedmicu, u toku prva dva mjeseca terapije. Ne postoji ukrštena rezistencija između streptomicina i amikacina, ali postojeća rezistencija prema kapreomicinu i kanamicinu ukazuje na mogućnost rezistencije prema amikacinu. ( više o amikacinu na st. 158)

CIPROFLOKSACIN I OFLOKSACIN Ciprofloksacin i ofloksacin su fluorohinoloni. Antibakterijski spektar djelovanja - Ciprofloksacin i ofloksacin djeluju protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, Mycobacterium tuberculosis i atipičnih mikobakterija. Indikacije - prevencija bolesti kod osoba za koje se zna da su bili u kontaktu sa oboljelom osobom kod koje je pouzdano utvrđen višestruko rezistentni izazivač (koristi se kombinacija fluorohinolona i pirazinamida). Ciprofloksacin i ofloksacin se primjenjuju oralno.

REZERVNI ANTITUBERKULOTICI Predstavnici - su: kapreomicin, cikloserin, para-aminosalicilna kiselina (PAS), viomicin i rifabutin (ansamicin).

KAPREOMICIN - Kapreomicin je prirodni antibiotik dobijen iz Streptomices capreolus. Primjenjuje se intramuskularno.

162

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjeni efekti - nefrotoksičnost sa retencijom azota i ototoksičnost. Postoji ukrštena rezistencija između kapreomicina, viomicina i kanamicina.

CIKLOSERIN - Cikloserin je hemijski analog D-alaninu. Primjenjuje se oralno. Neželjeni efekti - neurotoksičnost sa psihotičkim reakcijama.

PARA-AMINOSALICILNA KISELINA (PAS) - PAS je strukturno slična para-amino-benzoevoj kiselini (PABA) i sulfonamidima. PAS djeluje na Mycobacterium tuberculosis, ne djeluje na atipične mikobakterije i dr. bakterije. Koristi se oralno u visokim dozama ukoliko postoji rezistencija uzročnika prema izoniazidu i streptomicinu. Neželjeni efekti - gastrointestinalni simptomi (anoreksija, nauzeja, dijareja, epigastrični bol, peptičke ulceracije i krvarenje).

RIFABUTIN (Ansamicin) - Rifabutin je derivat rifamicina, sa snažnim inhibitornim dejstvom protiv Mycobacterium avium-intracellulare. Neželjeni efekti - ospe, gatrointestinalni poremećaji i neutropenija.

LIJEKOVU U TERAPIJI MYCOBACTERIUM AVIUM KOMPLEKSA - MAC Diseminovani Mycobacterium avium kompleks nastaje kod 15-40% bolesnika sa HIV-infekcijom. U trepiji MAC-a koriste se: rifabutin, makrolidni antibiotici (klaritromicin i azitromicin), fluorohinoloni (ciproflokasacin, fleroksacin i sparfloksacin), izoniazid i pirazinamid. Terapija MAC-infenkcije kod HIV-om inficiranih osoba mora trajati cijeli život.

***

LIJEKOVI PROTIV LEPRE Utročnik lepre je Mycobacterium lepre. U trepiji lepre kosite se: dapson i drugi sulfonski derivati, rifampicin i klofazimin.

DAPSON Dapson djeluje tako što inhibiše sintezu folata. Indikacije - terapija lepre - terapija pneumonije izazvane Pneumocystisom kod osoba oboljelih od AIDS-a. Neželjeni efekti - hemoliza (kod osoba sa nedostatkom glukozo-6-fosfat-dehidrogenaze), methemoglobinemija, gastrointestinalne tegobe, groznica, ospe, pruritus i erythema nodosum leprosum.

Acedapson je depo-oblik dapsona. Jedna intramuskularna injekcija ovoga lijeka održava inhibitorne nivoe dapsona u krvi u toku tri mjeseca.

KLOFAZIMIN Indikacije - terapija lepre (samo u slučajevima kada postoji rezistencija Mycobacterie lepre prema dapsonu ili ako bolesnik ne podnosi sulfone). - terapija infekcija izazvanih Mycobacerium avium intracellulare kod osoba oboljelih od AIDS-a. Neželjeni efekti - tamnocrvenilo ili mrka obojenost kože i gastrointestinalne tegobe.

163

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Hloramfenikol i tetraciklini HLORAMFENIKOL Hloramfenikol prvi put izolovan iz kultura Streptomyces venezuelae, danas se dobija sintetskim putem. Antibakterijski spektar djelovanja - Hloramfenikol je antibiotik širokog spekra djelovanja, djeluje bakteriostatski na bakterije (Salmonele, Haemophilus influenze, Neisseria meningitidis i neke sojeve Bacteroides) i rikecije. Hloramfenikol ne djeluje protiv hlamidija. Mehanizam djelovanja - Hloramfenikol je inhibitor sinteze proteina u bakterijama. Hloramfenikol se vezuje za 50S podjedinicu bakterijskih ribozoma. Na tom mjestu hloramfenikol spriječava uvođenje novih aminokiselina u početni peptidni lanac, tako što inhibiše dejstvo enzima peptidil-transferaze, a kao posljedica toga dolazi do inhibicije sinteze proteina. Hloramfenikol inhibiše sintezu proteina u mitohondrijama ćelija koštane srži sisara. Rezistencija - Ne postoji unakrsna rezistencija između hloramfenikola i drugih antibiotika, ali plazmidi (RTF - Resistence Transfer Factor) mogu prenjeti multiplu rezistenciju sa jedne bakterije na drugu (tada je bakterija rezistentna prema hloramfenikolu, tetraciklinima, streptomicinu itd.). Rezistencija prema hloramfenikolu koja nastaje posredstvom plazmida je izazvana dejstvom enzima hloramfenikol-acetil-transferaze koji produkuju bakterijske ćelije i koji razara hloramfenikol. Indikacije - terapija infekcija izazvanih rikecijama (npr. Rocky Mauntain Fever) - kod djece mlađe od 8 godina - bakterijski meningitis izazvan meningokokom ili pneumokokom koji su rezistentni prema penicilinima i - terapija infekcija u oftalmologiji (hloramfenikol se primjenjuje lokalno u obliku masti i kremova). Neželjeni efekti - oštećenje kostne srži koje nastaje nekoliko nedelja poslje prestanka davanja lijeka - (ispoljava se kao prolazna supresija eritropoeza ili kao progresivna aplazija kostne srži koja se završava smrću) manifestuje se kao aplastična anemija, agranulocitoza i trombocitopenija. Kod novorođene djece hloramfenikol može prouzrokovati “sidrom sive bebe” (uzrok ove pojave je kumulacija hloramfenikola usljed nerazvijenosti (enzimskog sistema) jetre. Manifestuje se povraćanjem, cijanozom, depresijom disanja i cirkulatornim kolapsom). Zbog potencijalne toksičnosti, bakterijske rezistencije i raspoloživosti drugih efikasnih lijekova, hloramfenikol se ne treba primjenjivati u infekcijama koje se mogu dobro i bezbolno liječiti drugim antimikrobnim lijekovima. Interakcije - Hloramfenikol inhibiše mikrozomne enzime jetre koji učestvuju u biotransformaciji fenitoina, tolbutamina, hlorpropamida i kumarinskih derivata, na taj način hloramfenikol pojačava i produžava djelovanje pobrojanih lijekova. Hloramfenikol se ne smije kombinovati sa penicilinima i aminoglikozidima jer može antagonizovati njihovo baktericidno dejstvo.

TETRACIKLINI Antibakterijski spektar djelovanja - Tetraciklini su antibiotici širokog spektra djelovanja, djeluju bakteriostatski na Grampozitivne i Gram-negativne bakterije, rikecije, mikoplazme, hlamidije, spirohete, leptospire i amebe. Mehanizam djelovanja - Tetraciklini se vezuju za 30S podjedinicu na bakterijskim ribozomima. Oni spriječavaju uvođenje novih aminokiselina u početni peptidni lanac i na taj način inhibišu sintezu proteina. Ovo dejstvo je bakteriostatsko i traje samo dok je bakterija izložena dejstvu lijeka. Rezistencija 1. Smanjena permeabilnost ćelijskog zida. 2. Produkcija enzima koji inaktiviraju tetracikline. 3. Prisustvo efluks-pumpe (proteinske-pumpe) koja aktivnim transportom izbacuje antibiotik iz ćelije. 4. Produkcija proteina koji otežavaju vezivanje tetraciklina sa ribozomima.

164

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Farmakokinetika - Svi tetraciklini su kristalne supstance, slabo rastvorljive u vodi. U terapiji se koriste u obliku hlorida, čiji se rastvori aplikuju parenteralno. Poslje oralne primjene tetraciklini se ne resorbuju u potpunosti. Razlog za to je slaba rastvorljivost tetraciklina u alkalnoj sredini digestivnog trakta i stvaranje nerastvorljivih helata sa dvovalentnim katjonima. Mlijeko (koje sadrži Ca²⁺), antacidi i preparati gvožđa otežavaju resorpciju tetraciklina i smanjuju njihovu aktivnost. U većoj koncentraciji tetraciklini se nagomilavaju u kostima i zubima najviše u periodu rasta i razvoja. Svi tetraciklini prelaze u krvotok ploda i amnionsku tečnost. Indikacije - terapija infekcija uzrokovane hlamidijama, rikecijama, spirohetama, protozoama (Entamoeba histolytica i Plasmodium falciparum), Gram-pozitivnim i Gram-negativnim bakterijama, Mycoplasm-om penumoniae i - terapija želudačnog i duodenalnog ulkusa. Svi preparati tetraciklina primjenjuju se oralno. Neželjeni efekti - muka, povraćanje i dijareja (poslje oralne primjene tetraciklina), hepatotoksičnost (poslje parenteralne primjene). Tetraciklini modifikuju normalnu floru digestivnog trakta, time omogućuju prekomjeran rast i razmnožavanje rezistentnih koliformnih bacila (Proteus, Pseudomonas, Candida albicans, Clostridium difficile itd.), što ima za posljedicu pruritus ani, oralnu i vaginalnu kandidijazu, enterokolitis i pesudomembranozni kolitis. Tetraciklini se selektivno nakupljaju u kostima i zubima i mogu prouzrokovati žutu obojenost zuba, displaziju gleđi, deformitete i zastoj u rastenju. Kontraindikacije - Tetraciklini su kontraindikovani kod djece mlađe od 8 godina, u trudnoći. Za vrijeme upotrebe tetraciklina treba izbjegavati intenzivno sunčanje zbog fotosenzibilizacije (nastajanje edema, eritema i hiperpigmentacija na izloženim djelovima). Zbog heliranja sa kalcijumom, preparate tetraciklina ne treba primjenjivati sa mijekom ili sa miječnim prozvodima (npr. jogurt). Od preparata tetraciklina danas se koriste samo - tetraciklin i doksiciklin (Dovicin, Vibramicin). Prednost doksiciklina nad ostalim tetraciklina je u tome što hrana ne utiče na njegovu resorpciju.

165

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Makrolidi, klindamicin, oksazolidinoni, fuzidinska kiselina i antibiotici za lokalnu upotrebu MAKROLIDI Predstavnici - su: eritromicin i njegovi polusintetski derivati - klaritromicin, azitromicin i roksitromicin.

ERITROMICIN Eritromicin je makrolidni antibiotik. Antibakterijski spektar djelovanja - Eritromicin djeluje bakteriostatski na Gram-pozitivne bakterije ( pneumokok, streptokok, stafilokok i korinebakterije), Mycoplasma, Chlamydia trachomatis, Legionella, Campylobacter ( Helicobacter) i Mycobacterium. Mehanizam djelovanja - Eritromicin se vezuje za 50S podjedinicu bakterijskih ribozoma. Na tom mjestu eritromicin spriječava uvođenje novih aminokiselina u početni peptidni lanac, a kao posljedica toga dolazi do inhibicije sinteze proteina. Eritromicin i linkomicin ometa vezivanje hloramfenikola koji mogu djelovati kompetitivno za isto mjesto vezivanja na ribozomu. Rezistencija - Poznata su tri mehanizma rezistencije mikroorganizama prema makrolidima: 1. Smanjena permeabilnost membrane ćelijskog zida (ova rezistencija je prisutna kod Staphylococcus epidermidis). 2. Prisustvo konstitutivnog enzima metilaze koji smanjuje vezivanje lijeka za osjetljivo mjesto. 3. Inaktivacija makrolida enzimom esteraza (ova rezistencija je prisutna kod enterobacterija). Postoji ukrštena rezistencija među makrolidnim antiboticima i između eritromicina i linkomicina. Farmakokinetika - Sam eritromicin je baza koju razara kiseli želudačni sok (pa se mora primjenjivati sa posebnim zaštitnim omotačima), zato se u terapijske svrhe eritromicin koristi u obliku estera i soli koje su acidorezistentne i dobro se resorbuju iz digestivnog trakta, primjenjuju se oralno i parenteralno. (U obliku gluceptata ili laktobionata, eritromicin se može primjeniti intravenski). Indikacije - terapija infekcija izazvane korinebakterijama - terapija okularnih, respiratornih, genitalnih i neonatalnih infekcija izazvane klamidijama - terapija pneumonije izazvane Legyonella-ma i Mycoplasma-ma - kao zamjena za penicilin u trepiji streptokoknih i pneumokoknih infekcija i - profilaktički kod osoba sa valvularnim manama prije stomatoloških intervencija. Neželjeni efekti - anoreksija, nauzeja, povraćanje, dijareja, akutni holestatski hepatitis i alergijske reakcije. Interakcije - Eritromicin inhibiše citohrom P450 i na taj način potencira djelovanje oralnih antikoagulantnih lijekova i digoksina.

KLARITROMICIN - Antibakterijski spektar djelovanja klaritromicina je isti kao kod eritromicina stim da on djeluje i protiv Mycobacterium avium kompleksa, Mycobacterium lepre i Toxoplasma gondii. Za razliku od eritromicina klaritromicin je acidorezistentan i bolje se resorbuje iz digestivnog trakta.

AZITROMICIN - Azitromicin je po djelovanju identičan klaritromicinu. On ne pokazuje interakciju sa lijekovima kao što to čine eritromicin i klaritromicin.

ROKSITROMICIN - Antibakterijski spektar djelovanja - Gram-pozitivne bakterije, Legionella, Chlamydia, Mycoplasme i anaerobe. Indikacije - terapija infekcija respiratornog, genitalnog, urinarnog sistema, kože i mekih tkiva. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe i alergijske reakcije (ospa, groznica). Kao i azitromicin i roksitromicin se nalazi u makrofagima gdje ga ima u 30 puta većim količinama nego u plazmi!!! 166

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

KETOLIDI Predstavnik - je telitromicin. Mehanizam djelovanja - Ketolidi inhibišu rad/ funkciju “efflux-pumpe”. Indikacije (=za telitromicin) - osobe starije od 18 godina - akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa izazvanog sa Streptococcus pneumoniae, Hemophylus influenzae, Moraxella catarrhalis - akutni bakterijski sinuzitis izazvan Streptococcus pneumoniae, Hemophylus influenzae, Moraxella catarrhalis i Staphylococcus aureus i - pneumonija izazvana sa umjereno rezistentnim pneumokokama, hemofilusom i mikoplazmom. Neželjeni efekti - produžuje Q-T interval u ECG-u. Kontraindikacije - Telitromicin se ne primjenjuje sa lijekovima za koje se zna da produžuju Q-T iterval, u stanjima hipokalijemije, bradikardije i za vrijeme primjene antiaritmika klase I. Interakcije - Telitromicin inhibiše enzim CYP450 i na taj način potencira djelovanje statina, digoksina, rifampicina, karbamazepina, ciklosporina itd.

LINKOZAMINI Predsatvnici - su: linkomicin (prirodni antibiotik, koji je toksičan i danas se ne koristi) i klindamicin (hlorovani derivat linkomicina). Antibakterijski spektar djelovanja - Klindamicin djeluje protiv streptokoka, stafilokoka, pneumokoka, Bacteroides i anaeroba. Mehanizam djelovanja - Klindamicin se vezuje za 50S podjedinicu bakterijskih ribozoma. Na tom mjestu klindamicin spriječava uvođenje novih aminokiselina u početni peptidni lanac, a kao posljedica toga dolazi do inhibicije sinteze proteina. Klindamicin, eritromicin i hloramfenikol mogu djelovati kompetitivno za isto mjesto vezivanja. Indikacije - terapija anaerobnih infekcija izazvane Bacteroides fragilis (ovakav tip infekcija sreće se kod penetrantnih rana u abdomenu ili poslje septičkog abortusa i u aspiracionoj pneumonij) i - terapija stafilokoknih infekcija kostiju-osteomijelitis (klindamicin se koristi kao rezervni lijek). Klindamicin se primjenjuje oralno i parenteralno ( intravenski). Neželjeni efekti - gastrointestinalne smetnje (nauzeja, povraćanje, dijareja...), hepatotoksičnost (sa ili bez ikterusa i sa neutropenijom) i pseudomembranozni kolitis (terapija: obustava primjene klindamicina i započeti liječenje oralnom primjenom vankomicina ili metronidazola).

OKSAZOLIDINONI Predstavnik - je linezolid. Antibakterijski spektar djelovanja - Linezolid djeluje protiv Gram-pozitivnih bakterija (stafilokok, streptokok, enterokok, korinebakterija itd.) i Listeria monocytogenes. Mehanizam djelovanja - Linezolid se vezuje za 23S podjedinicu bakterijskih ribozoma i inhibiše sintezu proteina. Ne postoji ukrštena rezistencija sa dr. lijekovima. Indikacije - terapija infekcija izazvanih polirezistentnim bakterijama (meticiln-rezistentni Staphylococcus aureus, penicilin-rezistentni pneumokok, vankomicin-rezistentni enterokok). Linezolid se primjenjuje oralno i intravenski. Neželjeni efekti - trombocitopenija i neutropenija. 167

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FUZIDINSKA KISELINA Fuzidinska kiselina je antibiotik steroidne strukture. Antibakterijski spektar djelovanja - Fuzidinska kiselina djeluje bakteriostatski na veliki broj mikroorganizama. Zbog brzog razvoja rezistencije bakterija obično se kombinuje sa eritromicinom. Indikacije - terapija stafilokoknih infekcija (sepsa, pneumonija, osteomijelitis). Primjenjuje se oralno i parenteralno. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe i lokalno nadrazajno djelovanje (poslje parenteralne primjene).

ANTIBIOTICI ZA LOKALNU PRIMJENU Antibiotici koji se koriste lokalno za liječenje površinskih infekcija na koži i sluznicama su: polimiksin, bacitracin i neomicin. Svi ovi antibiotici pokazuju izvjestan stepen toksičnosti, zato se ne upotrebljavaju u liječenju sistemskih inf.

POLIMIKSIN Predstavnici - u trepiji se koriste polimiksin B i polimiksin E (kolistin). Antibakterijski spektar djelovanja - polimiksini djeluju baktericidno na Pseudomonas aeruginosa i dr. Gram-negativne bakterije. Mehanizam djelovanja - Polimiksini inhibiraju funkciju ćelijske citoplazmatske membrane. Oni remete integritet membrane, ona postaje propustljiva za makromolekule i jone koji izlaze iz ćelije, što uzrokuje oštećenja i smrt ćelije. Indikacije - terapija infekcija kože, oka i uha (polimiksini se primjenjuju lokalno u obliku rastvora ili masti) i - terapija crijevnih infekcija (polimiksin se primjenjuje oralno, ne resorbuje se iz digestivnog trakta). Prenteralno se ne primjenjuju zbog neurotoksičnog i nefrotoksičnog djelovanja.

BACITRACIN Bacitracin je izolovan iz kultura Bacilus subtilis. Antimikrobni spektar djelovanja - Bacitracin djeluje protiv Gram-pozitivnih bakterija. Obično se kombinuje sa neomicinom koji djeluje i na Gram-negativne bakterije. Mehanizam djelovanja - Bacitacin remeti integritet ćelijskog zida (inhibišući sintezu mureina) i citoplazmatske membrane. Bacitracin kao i polimiksin, djeluje na bakterije koje miruju i koje su metabolički aktivne. Indikacije - terapija infekcije kože i sluznica (bacitracin se primjenjuje lokalno u obliku rastvora ili masti). Parenteralno se ne primjenjuje zbog nefrotoksičnog djelovanja.

NEOMICIN Neomicin (srodan streptomicinu) koristi se u obliku neomicin-sulfata (koji se dobro rastvara). Antibakterijski spektar djelovanja - Neomicin djeluje na Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije. Indikacije - terapija površinskih infekcija kože i sluznica - opekotine, rane, ulceracije, inficirane dermatoze... (primjenjuje se neomicin lokano u kombinaciji sa bacitracinom i nekim kortikosteroidom) - enterokolitis (primjenjuje se neomicin oralno) i - teška oboljenja jetre-ciroza, hepatička koma. Neželjeni efekti - oštećenje sluha (poslje oralne primjene neomicina). 168

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Sulfonamidi, trimetoprim i fluorohinoloni SULFONAMIDI Predstavnici - su: oralni sulfonamidi koji se resorbuju - sulfizoksazol, sulfametoksazol, sulfadiazin i sulfadoksin; oralni sulfonamidi koji se ne resorbuju - sulfasalazin sulfonamidi za lokalnu primjenu - sulfacetamid-natrijum, mefenid-acetat i srebro-sulfadiazin. Antibakterijski spektar djelovanja - Sulfonamidi djeluju bakteriostatski na Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije, crijevne bakterije (Echerihia coli, Klebsiella, Salmonella, Shigela i Enterobacter), protozoe, Nocardia i Chlamydia trachomatis. Sulfonamidi ne djeluju na rikecije, već stimulišu njihov rast. Rezistencija - Poznata su tri mehanizma rezistencije bakterija prema sulfonamidima: 1. Prekomjerna sinteza PABA od strane bakterijske ćelije. 2. Smanjenje afiniteta enzima za sulfonamide. 3. Smanjena propustljivost zida bakterijske ćelije za sulfonamide. Mehanizam djelovanja - Sulfanamidi reverzibilno blokiraju sintezu folne kiseline (otuda naziv antifolati). Oni su strukturni analozi paraaminobenzoeve kiseline ili PABA (PABA je neophodna za sintezu folne kiseline kod bakterijske ćelije). Sulfonamidi kompetitivnim mehanizmom istiskuju PABA sa mjesta vezivanja u bakterijama, a na tim mjestima se sami vezuju i prouzrokuju bakteriostatski efekat odn. kao posljedica njihovog djelovanja dolazi do stvaranja nefunkcionalnih analoga folne kiseline, blokira se produkcija purina i sinteza nukleinskih kiselina. Bakteriostatsko dejstvo sulfonamida pogađa bakterije koje same stvaraju folnu kiselinu (bakterije posjeduju enzime za sintezu folata), dok su bakterije koje koriste gotovu folnu kiselinu neosjetljive prema sulfonamidima. Ćelije čovjeka takođe koriste gotovu folnu kiselinu (kao vitamin) i neosjetljive su na dejstvo sulfomanida. Dejstvo sulfonamidi antagonizuju derivati PABA - prokain i benzokain. Nekrotično tkivo i gnoj koji sadrži veliku količinu PABA, takođe ometaju bakteriostatsko dejstvo sulfonamida. Indikacije - terapija pneumonije izazvana Pneumocystis carinii (koristi se fiksna kombinacija trimetoprima i sulfametoksazola) - terapija infekcija urinarnog trakta (koriste se sulfizoksazol ili sulfametoksazol) - terapija infekcija respiratornog trakta (pneumonija, sinusitisa, bronhitisa), dizenterije i otitis medije (koriste se sulfizoksazol ili sulfametoksazol) - terapija akutne toksoplazmoze (koristi se kombinacija sulfadiazina, pirimetamina i folinske kiseline) - terapija malarije (koristi se kombinacija sulfadoksina i pirimetamina) - inflamatorne bolesti crijeva - ulcerativni kolitis, enteritis (koristi se sulfasalazin) - terapija bakterijskog konjuktivitisa i kao dodatna terapija trahoma (koristi se sulfacetamid-natrijum lokalno u obliku solucije ili masti) i - prevencija bakterijske infekcije kod opekotina (koristi se mefenid-acetat ili srebro-sulfadiazin lokalno). Neželjeni efekti - alergijske reakcije (svi sulhonamidi su unakrsno alergeni i postoji unakrsna alergija sa lijekovima koji su hemijski slični sulfonamidima pr. tiazidi, furosemid, sulfonilureja itd.), groznica, ospe po koži, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, fotosenzibilizacija, stomatitis, nauzeja, povraćanje, dijareja, konjuktivitis, artritis, poliarteritis nodosa, poremećaji hematopoeze (anemija, granulocitopenija i trombocitopenija), hepatitis, Steven-Jonson-ov sindrom, psihotičke reakcije i poremećaji urinarnog trakta-kristalurija i hematurija. Sulfonamidi se ne smiju kombinovati sa metenaminom jer sa njima reaguju i stvaraju precipitate u urinu. Ako se primjene pred kraj trudnoće, sulfonamidi povećavaju rizik od nastajanja kernikterusa kod novorođenčeta.

SULFASALAZIN Sulfasalazin je konjugat 5-aminosalicilne kiseline (5-ASA) i sulfapiridina. Mehanizam djelovanja - Poslje oralne primjene 70% date doze dospjeva u kolon, tu se pod dejstvom crijevne bakterijske flore koje sadrže intracelularnu reduktazu, cijepa na sulfapiridin i 5-aminoisalicilnu kiselinu. 169

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Nastala 5-aminosalicilna kiselina (5-ASA) u kolonu ispoljava antiinflamatorno djelovanje tako što blokira enzim lipooksigenazu i inhibira sintezu leukotrijena koji učestvuju u procesu zapaljenja. Sulfapiridin se resorbuje iz kolona i putem urina eliminiše iz organizma. Indikacije - terapija ulcerativnog kolitisa - terapija Crohnove bolesti - terapija reumatoidnog artritisa i - terapija proktokolitisa. Sulfasalazin primjenjuje se oralno u obliku tableta i u obliku klizmi. Umjesto 5-ASA, moguća je i primjena 4-aminosalicilne kiseline (4-ASA), koja je poznata i kao paraaminosalicilna kiselina (PAS). Indikovana je u terapiji distalnog proktokolitisa i primjenjuje se u obliku klizme.

TRIMETOPRIM I KOTRIMOKSAZOL Trimenoprim inhibiše enzim dihidrofolat-reduktazu i pretvaranje folne (dihidrofolne) u aktivnu folinsku (tetrahidrofolnu) kiselinu koja je neophodna za sintezu purina i nukleinskih kiselina. Kotrimoksazol (Bactrim) je kombinacija trimetoprim-a + sulfametoksazol-a u odnosu 1:5. Sulfametoksatol ometa sintezu folne kiseline iz PABA. Kada se koriste pojedinačno trimetoprim i sulfametoksazol djeluju bakteriostatski, međutim kada se kombinuju (kao kotrimoksazol) onda djeluju baktericidno. Farmakokinetika - Trimetoprim je liposolubilniji, ima veći volumen distribucije od sulfametoksazola (zato se u kombinaciji koriste u odnosu 1:5) i kao slaba baza koncentriše se u kiseloj prostatičnoj i vaginalnoj tečnosti. Zbog toga trimetoprim ima jače antibakterijsko djelovanje u prostati i vagini nego dr. antibakterijski lijekovi. Indikacije - terapija akutnih urinarnih infekcija (koristi se trimetoprim oralno) - terapija pneumonije izazvane Pneumocystis carinii (koristi se kotrimoksazol) - terapija enteritisa izazvanog Shigella-ma (koristi se kotrimoksazol) - terapija sistemskih salmoneloza (koristi se kotrimoksazol) i - terapia prostatitisa (koristi se kotrimoksazol). Neželjeni efekti trimetoprima - megaloblastna anemija, leukopenija, granulocitopenija (može se spriječiti primjenom folinske kiseline) i kotrimoksazola - nauzeja, povraćanje, medikamentna groznica, vaskulitis, oštećenje bubrega i centralni poremećaji.

FLUOROHINOLONI Predstavnici - su: ciprofloksacin (Ciprocinal), fleroksacin i ofloksacin. Najnoviji predstavnci su: sparfloksacin, klinafloksacin i trovafloksacin. Antibakterijski spektar djelovanja - Fluorohinoloni djeluju protiv Gram-pozitivnih, Gram-negativnih bakterija (Enterobacter, Pseudomonas, Neisseria, Hemophilus i Campylobacter) i intracelularnih bakteija (Legionella, Chlamydia, Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium kompleks). Fluorohinoloni ne djeluju protiv anaeroba. Mehanizam djelovanja - Fluorohinoloni inhibišu DNA-girazu i tako zaustavljaju sintezu bakterijske DNA. Farmakokinetika - Poslje oralne primjene fluorohinoloni se dobro resorbuju iz digestivnog trakta (biološka raspoloživost iznosi 80-95%). Oralnu resorpciju fluorohinolona ometaju dvovalentni katijoni i oni koji se nalaze u antacidima. Koncentracija fluorohinolona u prostati, bubrezima, neutrofilima, makrofagima su veće od onih u serumu. Indikacije - terapija infekcije urinarnog trakta izazvane Pseudomonas-om (koriste se norfloksaci i ofloksacin) - otitis externa - respiratorne infekcije izazvane Pseudomonas-om 170

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

- osteomijelitis izazvan Gram-negativnim bakterijama - eradikacija kliconoštva kod Salmonella typhi - gonoreja (koriste se norfloksacin i ofloksacin) - bakterijski prostatitis (koristi se norfloksacin) - antrax - cervicitis i uretritis izazvan Chlamydia-ma (koristi se ofloksacin) - legioneloza - bakterijska dijareja izazvana toksinima E. coli, Salmonella-ma, Shigella-ma i Campylobacter-om i - infekcije mekih tkiva, kostiju i zglobova. Neželjeni efekti - nauzeja, povraćanje i dijareja, glavobolja, vrtoglavica, nesanica, ospe po koži, oštećenje jetre fotosenzibilizacija, artropatija (koja je reverzibilna) i produženje Q-T intervala u ECG-u. Kontraindikacije - Primjena fluorohinoloka je kontraindikovana kod osobe mlađe od 18 godina (jer fluorohinoloni oštećuju zglobnu hrskavicu), trudnica i dojilja, osoba sa hopokalijemijom, bolesnika koji su liječeni antiaritmicima ili koji već primaju lijekove za koje se zna da produžuju Q-T interval (npr. eritromicin, triciklični antidepresivi). Interakcije - Fluorohinoloni primjenjeni sa teofilinom, povećavaju njegovu koncentraciju u krvi i pojavu simptoma njegove toksičnosti.

UROANTISEPTICI Predstavnici - su: nitrofurantoin, metenamin-mandelat i hinoloni. Kao uroantiseptici koriste se i mnogi antibiotici koji se izlučuju preko bubrega i koncentrišu u urinu.

NITROFURANTOIN Antibakterijski spektar djelovanja - Nitrofurantoin djeluje baktericidno na Gram-pozitivne (Enterococcus) i Gramnegativne bakterije (Escherichia coli). Proteus i Pseudomonas su rezistentni prema nitrofurantoinu. Indikacije - terapija hronične infekcije mokraćnih puteva. Nitrofurantoin se primjenjuje oralno, poslje jela da bi se smanjio nadražaj želuca. Neželjeni efekti - nauzeja, povraćanje, periferni neuritis senzornih i motornih živaca i alergijske reakcije.

METENAMIN-MANDELAT Metenamin-mandelat u kiseloj mokraći oslobađa formaldehid koji zatim djeluje na bakterije u urinu. Indikacije - terapija hroničnih urinarnih infekcija. Istrovremeno sa metenaminom daju se i veće doze vitamina C (da bi se postigao potreban stepen kiselosti u urinu). Kontraindikovano je kombinovanje metenamina sa sulfonamidima jer oni sa oslobođenim formaldehidom stvaraju nerastvorljiva jedinjenja koja se talože u urinu.

HINOLONI Predstavnici - su: nalidiksinska kiselina, pipemidna kiselina i oksolonska kiselina.

NALIDIKSINSKA KISELINA Nalidiksinska kiselina djeluje baktericidno na Gram-negativne bakterije. Pseudomonas je rezistentan na nalidiksinsku kiselinu. Indikacije - terapija i profilaksa recidiva urinarnih infekcija. 171

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe, nadražaj centralnog nervnog sistema, leukopenija, poremećaj funkcije bubrega i povišenje transaminaza u krvi. Kontraindikacije - Nalidiksinska kiselina se ne koristi u prvom tromjesečiju trudnoće i u prvom mjesecu života.

PIPEMIDNA KISELINA Pipenidna kiselina djeluje baktericidno protiv Gram-negativnih bakterija i Pseudomonas-a. Indikacije - cistitis, uretritis i pijelonefritis. Pipemidna kiselina se primjenjuje oralno.

Neželjeni efekti - muka, povraćanje, dijareja, alergijske reakcije i fotosenzibilizacije. Kontraindikacije - Pipemidna kiselina se ne koristi kod osoba sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega, kod trudnica i male djece.

172

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antigljivični lijekovi Antigljivični lijekovi se mogu podjeliti na: - SISTEMSKE ANTIGLJIVIČNE LIJEKOVE - koriste se za terapiju sistemskih gljivičnih infekcija, primjenjuju se oralno ili parenteralno. - LOKALNI ANTIGLJIVIČNI LIJEKOVI - koriste se lokalno u obliku masti, kremova i solucija za terapiju gljivičnih infekcija lokalizovanih na koži i sluznicama.

SISTEMSKI ANTIGLJIVIČNI LIJEKOVI Sistemski antigljivični lijekovi mogu se podjeliti na: - SISTEMSKE ANTIGLJIVIČNE LIJEKOVE ZA SISTEMSKE INFEKCIJE - to su: amfotericin B, flucitozin i derivati azola. - SISTEMSKE ANTIGLJIVIČNE INFEKCIJE ZA MUKOKUTANE INFEKCIJE - to su: terbinafin i grizeofulvin.

AMFOTERICIN B Antigljivični spektar djelovanja - Amfotericin B inhibiše rast patogenih gljivica (Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Candida albicans, Blastomyces dermatitidis i Spporothrix schenckii). Amfotericin B ne djeluje na bakterije. Rezistencija - Rezistencija gljivica prema amfotericinu B nastaje nastaje uljed smanjene količine ergosterola u membrani gljivice ili modifikacije njegove funkcije. Mehanizam djelovanja - U sastavu membrane patogenih gljivica nalazi se ergosterol, dok se u membrani bakterija i humanih ćelija nalazi holesterol. Ovim se objašnjava selektivno fungicidno djelovanje amfotericina B. Amfotericin B se vezuje za ergosterol u membrani patogenih gljivica i mjenja permeabilnost ćelijske membrane gljivica, što na kraju prouzrokuje smrt gljivice. Međutim, malim djelom amfotericin B reaguje i sa holesterolom u membrani humanih ćelija, čime se objašnjava njegova izrazita toksičnost. Farmakokinetika - Amfotericin B se poslje oralne primjene slabo resorbuje iz digestivnog trakta, pa tako djeluje samo na patogene gljivice koje se nalaze u crijevima. Amfotericin B je nerastvorljiv u vodi, pa se za intravensku terapiju koriste koloidni preparati amfotericina. Više od 90% amfotericina se vezuje za proteine plazme, ravnomjerno se raspodjeljuje po organizmu, ali mali procenat (2-3%) prelazi u likvor, pa je kod intrakranijalnih gljivičnih infekcija neophodno da se aplikuje u obliku intratekalne injekcije. Indikacije - terapija sistemskih gljivičnih infekcija - sistemska kandidijaza (koristi se kombinacija amfotericina B u obliku spore intravenske infuzije i flucitozina) - terapija gljivičnih meningitisa izazvanih Candidom ili Cryptococcus-om (koristi se kombinacija amfotericina B u obliku intratekalne injekcije i flucitozina) - terapija ulcus corneae (koristi se amfotericin B lokano u obliku rastvora) - terapija kokcidomikoze i ekstrakutane sporotrihoze - terapija aspergiloze i kriptokokoze (koristi se kombinacija amfotericina B i derivata azola) i - terapija cistitisa izazvanog kandidom (koristi se amfotericin B lokalno kao rastvor za ispiranje bešike). Neželjeni efekti - Terapijske doze amfotericina B prouzrokuju oštećenje bubrega i jetre uz prateću anemiju, pojava stanja slična šoku sa hipotenzijom, poremećajima ravnoteže elektrolita i neurološkim poremećajima. Poslje intravenske primjene amfotericin može prouzrokovati groznicu, glavobolju i povraćanje. Da bi se izbjegli neželjeni efekti amfotericin B je pripremljen u lipozomalnom obliku kao lipozomalni amfotericin B. U ovom preparatu amfotericin je vezan za lipide sa afinitetom koji se nalazi između njegovog afiniteta za ergosterol u membrani gljivica i holesterol u membrani ćelija čovjeka. Lipidni nosač služi kao rezervoar za amfotericin B i time se smanjuje nespecifično vezivanje lijeka za ćelijske membrane bolesnika. Ovim se smanjuje toksičnost lijeka, a njegova efikasnost ostaje ista. Neke gljive sadrže lipaze i time doprinose oslobađanju amfotericina na mjestu infekcije. 173

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FLUCITOZIN Flucitozin (5-fluorocitozin) je sintetski antimikotik. Antigljivični spektar djelovanja - Flucitozin djeluje protiv Candida, Cryptococcus neoformans, Torulopsis i nekih sojeva Aspergillusa. Mehanizam djelovanja - Gljivične ćelije preuzimaju flucitozin pomoću enzima citozin-permeaze. U ćeliji se lijek preobrati u fluorouracil, a zatim u dva aktivna metabolita koji inhibišu sintezu gljivične DNA i RNA. Ćelije čovjeka nemaju sposobnost da preobrate flucitozin u aktivne metabolite. Flucitozin i amfotericin B djeluju sinergički. Indikacije - terapija meningitisa izazvanog Cryprococcus-om (koristi se kombinacija flucitozina i amfotericina B) - terapija sistemske kandidijaze i - terapija hromoblastomikoze (koristi se kombinacija flucitozina i intrakonazola). Neželjeni efekti - anemija, leukopenija, trombocitopenija (hematopoetski neželjeni efekti se mogu smanjiti primjenom uracila) i toksični enterokolitis.

DERIVATI AZOLA Derivati azola su sintetski antimikotički lijekovi, koji se mogu klasifikovati na: - IMIDAZOLE - to su: ketokonazol, mikonazol i klotrimazol. - TRIAZOLE - to su: intrakonazol, flukonazol i vorikonazol. Antigljivični spektar djelovanja - Derivati azola djeluju protiv Candida, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces i Sporothrix. Mehanizam djelovanja - Derivati azola inhibišu gljivični enzim P450 i redukuju sintezi ergosterola. Specifičnost njihovog dejstva se ogleda u tome što derivati azola imaju veći afinitet za gljivični enzim P450, nego za isti enzim kod čovjeka. Derivati imidazola su toksičniji i češće prouzrokuju interakciju sa drugim lijekovima od derivata triazola, jer pokazuju manju specifičnost dejstva. Ketokonazol kao imidazolski derivat pokazuje manju specifičnost svog djelovanja, što ima za rezultar dvije posljedice: - poremećaj biosinteze nadbubrežnih i gonadnih steroidnih hormona, što se manifestuje endokrinim poremećajima (ginekomastijom, neplodnošću i nepravilnošću menstruacije), a rezulat je inhibicije humanog citohroma P450 ketokonazolom (npr. povišenje ciklosporina u krvi). - promjene u metabolizmu dr. lijekova uzrokovane djelovanjem ketokonazola. Indikacije - sistemska kandidijaza (koristi se flukonazol) - terapija i profilaksa kriptokoknog meningitisa (lijek izbora u terapiji je flukonazol) - dermatofitoza i onihomikoza (koristi se intrakonazol) - terapija aspergiloze (koristi se intrakonazol !!!) - terapija endemskih mikoza - blastomikoza i histoplazmoza (koristi se intrakonazol) - terapija kokcidomikoze (koristi se ketokonazol) i - mukokutana kandidijaza (koristi se ketokonazol). Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe i povišenje vrijednosti enzima jetre sa hepatitisom. Vorikonazol proizrokuje još i prolazni poremećaj vida (koji se manifestuje zamagljenjem vida, promjenama u vidljivosti boja). Intrerakcije - H2-antihistaminici (npr. cimetidin) i antacidni lijekovi smanjuju resorpciju ketokonazola. Biološka raspoloživost intrakonazola se značajno smanjuje ako se uzima istovremeno sa rifampicinom.

TERBINAFIN Mehanizam djelovanja - Terbinafin se vezuje za keratin oboljele kože i sa njim gradi barijeru za dalje širenje gljivične infekcije uz to na patogene gljivice djeluje fungicidno. On blokira biosintezu ergosterola, tako što inhibiše gljivični enzim skvalen-epoksidazu. 174

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Indikacije - terapija dermatomikoza i - terapija onihomikoza. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe i glavobolja. Terbinafin ne djeluje na enzim P450 kod čovjeka, pa prema tome ne prouzrokuje interakcije sa drugim lijekovima.

GRIZEOFULVIN Grizeofulvin je antibiotik izolovan iz Penicilium griseofulvum. Antigljivični spektar djelovanja - Grizeofulvin djeluje fungiostatski (inhibiše rast dermatofita) na Epydermophyton, Microsporium i Trichophyton. I ako je antibiotik, grizeofulvin ne djeluje protiv bakterija. Mehanizam djelovanja - Grizeofulvin se vezuje za keratin oboljele kože i sa njim gradi barijeru za dalje širenje mikoza u noktima i kosi. Na nivou gljivice ometa funkciju mikrotubula i sintezu nukleinskih kiselina i na taj način inhibiše njihov rast. Inhibitorni efekti grizeofulvina se mogu antagonizovati purinima. Indikacije - terapija dermatomikoza kože, kose i - terapiji onihomikoza izazvane Trichophyton rubrum-om. Neželjeni efekti - glavobolja i blage dijareje, rijetko prouzrokuje poremećaj centralnog nervnog sistema, prolaznu leukopeniju, oštećenje jetre i pojačanu sintezu porfirina. Kontraindikacije RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE - rana trudnoća, poremećaj metabolizma porfirina i teža oboljenja jetre i bubrega. Interakcije - Grizeofolvin indukuje mikrozomne enzime u jetri, pa prema tome prouzrokuje intreakciju sa drugim lijekovima i alkoholom. Grizeofulvin povećava metabolizam varfarina. Fenobarbiton smanjuje resorpciju grizeofulvina iz crijeva.

LOKALNI ANTIGLJIVIČNI LIJEKOVI Predstavnici - su: nistatin, mikonazol, klotrimazol, ekonazol, tolnaftat i natamicin.

NISTATIN Nistatin je antibiotik. Antigljivični spektar djelovanja - Nistatin snažno djeluje na gljivicu Monilia albicans (Candida). Mehanizam djelovanja - Nistatin se vezuje za ergosterol u membrani patogenih gljivica i povećava permeabilnost ćelijske membrane čime se iz ćelije gubi kalijum i dr. metaboliti , što na kraju prouzrokuje smrt gljivice. Indikacije - terapija enteritisa izazvanog Moniliama (koristi se nistatin oralno, nije toksičan). U trepiji sistemske kandidijaze se ne koristi, jer se ne resorbuje iz digestivnog trakta, a parenteralna primjena nistatina nije moguća zbog slabe rastvorljivosti ovog antibiotika. - terapija kandidijaze ili monilijaze u usnoj šupljini ili vagini (nistatin se koristi lokalno u obliku krema i vaginalete). Neželjeni efekti - nauzeja i dijareja (nastaju poslje oralne primjene nistatina).

175

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

MIKONAZOL Indikacije - terapija dermatofitoza (mikonazol se koristi lokalno u obliku 2% krema) i - terapija vaginalne kandidijaze (mikonazol se koristi lokalno u obliku vaginaleta). Neželjeni efekti - tromboflebitis, povraćanje, anemija, trombocitopenija, leukopenija, hiponatrijemija i hiperlipidemija.

EKONAZOL Ekonazol je derivat mikonazola koji vrlo lako prodire u stratum corneum kože. Primjenjuje se u obliku 1% krema i vaginaleta. Neželjeni efekti - lokalno crvenilo, svrab i osjećaj peckanja na koži.

SLIKA - Mjesta djelovanja antigljivičnih ljekova. Osim flucitozina, svi prikazani antigljivični lijekovi djeluju na membranu ili zid gljivične čelije.

176

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antivirusni lijekovi Antivirusni lijekovi se mogu podjeliti na: 1. LIJEKOVI PROTIV HERPES SIMPLEX VIRUSA I VARICELLA- ZOSTER VIRUSA - aciklovir, valaciklovir i famciklovir. 2. LIJEKOVI PROTIV CITOMEGALOVIRUSA - ganciklovir, cidofovir i foskarnet. 3. ANTIVIRUSNI LIJEKOVI 4. LIJEKOVI PROTIV INFLUENCE - amantadin i rimantadin, zanamivir, ribavirin i interferoni. 5. LIJEKOVI PROTIV VIRUSNOG HEPATITISA B I C - lamivudin, adefovir, interferon alfa, peginterferon alfa i ribavirin.

LIJEKOVI PROTIV HERPES SIMPLES VIRUSA I VARICELLA-ZOSTER VIRUSA Predstavnici - su: aciklovir, valaciklovir i famciklovir.

ACIKLOVIR Antivirusni spektar djelovanja - Aciklovir djeluje protiv herpes simpleks virusa 1 i 2 (HSV1 i 2) i varicella-zoster virusa. Citomegalovirus i Epstein-Barr virus su otporni na dejstvo aciklovira. Rezistencija - Rezistencija virusa prema acikloviru: 1. Postoje sojevi virusa koji nemaju enzim timidin-kinazu, međutim ovi sojevi su osjetljivi na djelovanje foskarneta. Mehanizam djelovanja - Aciklovir ulazi u ćeliju inficiranu virusom u njoj se pod dejstvom enzima timidin-kinaze fosforiliše u aciklovir-trifosfat. Istovremeno, ćelijski enzimi (GMP-kinaza i fosfataze) preobraćaju aciklovir-monofosfat u aciklovi-trifosfat. U inficiranoj ćeliji je 40-100 puta veća koncentracija aciklovir-trifosfata nego u neinficiranoj ćeliji. Nastali aciklovir-trifosfat se inkorporiše u virusnu DNA prouzrokujući ireverzibilnu inaktivaciju DNA-polimeraze, inhibiciju sinteze virusne DNA i replikacije virusa. (Enzim timidin-kinaza nalazi se samo u ćelijama inficiranim virusom, što objašnjava zašto aciklovir ne djeluje na ćelije koje nisu inficirane virusom.) Indikacije - terapija primarnih infekcija i recidiva labijalnog i genitalnog herpesa (koristi se aciklovir oralno) i - terapija herpes simplex encephalitisa (koristi se aciklovir intravenski). Neželjeni efekti - nauzeja, dijareja, glavobolja i isuficijencija bubrega ( nastaje poslje intravenske primjene aciklovira. Ona se može izbjeći adekvatnom hidracijom i sporom infuzijom lijeka). Nema dokaza da aciklovir djeluje teratogeno.

VALACIKLOVIR Valaciklovir je valil-estar aciklovira i poslje oralne primjene u organizmu se preobraća u aciklovir (postiže se 3 puta veća koncentracija u krvi, nego polje primjene aciklovira). Mehanizam, indikacije i neželjeni efekti - kao kod aciklovira.

LIJEKOVI PROTIV CITOMEGALOVIRUSA Predstavnici - su: ganciklovir, cidofovir i foskarnet.

GANCIKLOVIR Antivirusni spektar djelovanja - Ganciklovir djeluje protiv citomegalovirusa (100 puta jače od iste aktivnosti aciklovira), varicella-zoster virusa i Epstein-Barr virusa. Mehanizam djelovanja - Ganciklovir ulazi u ćeliju inficiranu citomegalovirusom u njoj se fosforiliše u ganciklovir-trifosfat. 177

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Nastali ganciklovir-trifosfat se inkorporiše (ugradi) u virusnu DNA prouzrokujući tako ireverzibilnu inaktivaciju DNApolimeraze, inhibiciju sinteze virusne DNA i replikacije virusa. Indikacije - terapija rinitisa izazvanog CMV - terapija pneumonije izazvane CMV i - terapija gastrointestinalnih lezija (u sva tri slučaja koristi se ganciklovir intravenski). Neželjeni efekti - leukopenija, trombocitopenija, neutropenija, poremećaji funkcije bubrega i konvulzije.

VALGANCIKLOVIR - Valganciklovir je prekursor ili pro-lijek koji se unjet u organizam pod dejstvom crijevnih i jetrinih esteraza preobraća u ganciklovir. Indikacije - terapija retinitisa izazvanog CMV kod bolesnika sa AIDS-om.

Antimalarijski lijekovi

Humanu malariju prouzrokuju četiri vrste intracelularne protozoe iz roda Plasmodium, a to su: P. falciparum, P. vivax, P. ovale i P. malariae. Ove protozoe se reprodukuju aseksualno u čovjeku, a seksualno u ženki komarca iz roda Anopheles. Izazivač malarije se nalazi u komarcu u obliku sporozoita. Poslje ujeda komarca sporozoit dospjeva u krv čovjeka, a zatim ulazi u eritrocite u kojima se razvija u šizonte. Dijobom šizonta i prskanjem eritrocita oslobađaju se merozoiti. Prskanje eritrocita se vremenski podudara sa napadom malarije. Merozoiti zatim ponovo ulaze u eritrocite i ciklus razvoja parazita se obnavlja. Jednim dijelom merozoiti se razvijaju u gametocite, a ovi zatim poslje ujeda komarca dospjevaju u njegov organizam u kome se razvijaju u infektivne sporozoite. P. vivax i P. ovale imaju jedan „uspavani“ hepatični stadijum (hipnozoit) koji je u stanju da prouzrokuje recidive infekcije. P. falciparum prouzrokuje malignu malariju, najopasniji oblik malarije kod čovjeka. Antimalarijski lijekovi koji djeluju protiv aseksulanih eritrocitnih oblika parazita malarije su: artemisin, hlorokin, hinin, hinidin i mefloksin. Antimalarijski lijekovi koji sporije i slabije djeluju na isti razvojni oblik uzročnika malarije i uvjek se koriste u kombinaciji su: pirimetamin, sulfonamidi, sulfoni i tetraciklini. Primakin je jedini antimalarijski lijek koji se koristi u cilju eradikacije tkivnih oblika plazmodija za koji se zna da prouzrokuju recidive. KLASIFIKACIJA ANTIMALARIJSKIH LIJEKOVA Antimalarijski lijekovi se na osnovu toga na koji stadijum parazita djeluju, mogu klasifikovati u sljedeće grupe: 1. Tkivni šizontocidi su lijekovi koji inhibišu razvoj uspavanih oblika parazita u jetri. Tako djeluje hlorokin. 2. Krvni šizontocidi su lijekovi koji djeluju na parazite u eritrocitima ( šizonte). Tako djeluje hinin. 3. Gametocidi su lijekovi koji ubijaju gametocite i spriječavaju njihovo prenošenje na komarce.

LIJEK Hlorokin Meflokin Doksiciklin Hlorokin + progvanil Primakin

PRIMJENA Koristi se kada osoba putuje u regije bez rezistentnog P. falciparum Regije u kojima postoji hlorokin-rezistentni P. falciparum Regije u kojma postoji P. falciparum, rezistentan prema većem broju lijekova Alternativni režim za zamjenu meflokina Terminalna profilaksa P. vivax i P. ovale infekcija

DOZIRANJE 500 mg nedeljno 250 mg nedeljno 100 mg dnevno 500 mg hlorokina nedeljno + 200 mg progvanila dnevno 15 mg dnevno u toku 14 dana poslje putovanja

178

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Amebicidni lijekovi UVOD - Amebijaza se može ispoljiti kao: - teška crijevna amebijaza (dizenterija), - blaga do umjerena simptomatska crijevna infekcija, - asimptomatska infekcija crijeva i - kao apsces u jetri (ameboma). Lijekovi koji djeluju na Entamoeba histolytica dijele se u dvije grupe: - TKIVNI AMEBICIDI - su lijekovi koji eleminišu emtamemu iz zida crijeva, jetre i dr. ekstraintestinalnih tkiva, to su: metronidazol, emetin (i dehidroemetin) i hlorokin. - LUMINALNI AMEBICIDI - su lijekovi koji primarno djeluju na entamebe u lumenu crijeva, oni nemaju dejstva na ekstrainestinalne amebe, to su: diloksanid-furoat, jodokinol i neki antibiotici (tetraciklini, eritromicin, paromomicin).

TKIVNI AMEBICIDI Tkivni amebicidi su su lijekovi koji eleminišu entamebu iz zida crijeva, jetre i dr. ekstraintestinalnih tkiva, ali ne djeluju na entamebu u lumenu crijeva. Predstavnici - su: metronidazol, emetin (i dehidroemetin) i hlorokin.

METRONIDAZOL Metronidazol je derivat nitroimidazola. Ostali derivati nitroimidazola su: tinidazol, nimorazol, sekondizol i ornidazol. Dejstva - Metronidazol ubija trofozoite Entamoeba histolytica i eleminiše ih iz zida crijeva, apscesa jetre i dr. ekstraintestinalnih tkiva. Međutim, metronidazol ne djeluje na ciste entamebe. Metronidazol djeluje protiv protozoa (Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Balantidum coli). Metronidazol djeluje baktericidno na anaerobne bakterije (Bacteroides, B. fragilis i Fusobacterium) i klostridije (Clostridium difficile). Farmakokinetika - Poslje oralne primjene metronidazol se dobro resorbuje iz digestivnog trakta, dobro prodire u sva tjelesna tkiva i tečnosti. Koncentracija metronidazola u likvoru, pljuvački, žuči i mlijeku žene dojilje ista je kao u serumu !!! Iz organizma se eleminiše putem urina i fecesom. Urin od lijeka dobija crvenkasto-mrku boju, ali to nema kliničkog značaja. Mehanizam djelovanja - U prisustvu anaerobnih bakterija i osjetljivih protozoa metronidazol se hemijski redukuje, produk redukcije ubija osjetljive protozoe i djeluje baktericidno na anaerobne bakterije. Indikacije - terapija tkivne amebijaze - Chronova bolest - terapija infekcija izazvanih protozoama (Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Balantidum coli) - dijareje u toku primjene antibiotika izazvane Clostridium difficile - nespecifični vaginitis izazvan sa Gardnerella vaginalis - terapija bakterijske vaginoze i - bakterijemija izazvana B. fragilis. Metronidazol se primjenjuje oralno (postoji više terapijskih šema za primjenu metronidazola npr. 3 puta dnevno u toku 7 dana, kod trihomonijaze potrebno je liječiti oba seksualna partnera). Kontraindikacije APSOLUTNE KONTRAINDIKACIJE - preosjetljivost na metronidazol i prva tri mjeseca trudnoće. RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE - trudnoća, krvne diskrazije, aktivna neurološka oboljenja (epilepsija, neuropatija) i period laktacije. Neželjeni efekti - gastrointestinalne tegobe (metalni ukus u ustima, anoreksija, dijareja), stomatitis, urtikarija, prolazna leukopenija, nepodnošljivost alkohola i neurološke smetnje (glavobolja, vrtoglavica, parestezija).

179

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

EMETIN I DEHIDROEMETIN Emetin prvobitno izolovan iz biljke Ipekakuana, danas se dobija sintetskim putem. Dejstva - Emetin (i dehidroemetin) ubija trofozoite Entamoeba histolytica i eleminiše ih iz tkiva. Mehanizam djelovanja - Emetin i dehidroemetin ireverzibilno blokiraju sintezu proteina time što inhibišu kretanje ribozoma duž mRNA, a blokada sinteze DNA nastaje sekundarno. Emetin je blokator adrenetgičkih i holinergičkih receptora. Indikacije - terapija teških intestinalnih oblika amebne dizenterije i - terapija infekcija izazvanih sa Balatidum coli, Fasciola hepatica i Paragonimus westermani. Emetin i dehidroemetin primjenjuju se parenteralno. Neželjeni efekti - bol na mjestu primjene injekcije, gastrointestinalne tegobe (nauzeja, povraćanje i dijareja), kardiovaskularni neželjeni efekti (tahikardija, aritmija, prekordijalni bol, dispneja, hipotenzija i srčana isuficijencija), opšta slabost skeletnih mišića sa bolom, tremorom i ukočenošću. Kontraindikacije - oštećenja srca i bubrega, nedavno preležani polineuritis, ne primjenjuju se kod djece i trudnica.

LUMINALNI AMEBICIDI Luminalni amebicidi su lijekovi koji primarno djeluju na entamebe u lumenu crijeva, oni nemaju dejstva na ekstrainestinalne amebe. Predstavnici - su: diloksanid-furoat, jodokinol i neki antibiotici (tetraciklini, eritromicin, paromomicin).

DILOKSANID Diloksanid-furoat djeluje direktno amebicidno, mehanizam djelovanja nepoznat. Farmakokinetika - Poslje oralne primjene diloksanid-furoat se cijepa na diloksanid i furoinsku kiselinu. Sam diloksanid se resorbuje iz crijeva (oko 90 %) i iz organizma eleminiše urinom, a neresorbovani dio ostaje u crijevima i tu ispoljava antiamebno djelovanje. Indikacije - terapija asimptomatskih infekcija amebama i - terapija blage intestinalne amebijaze. Neželjeni efekti - flatulencija, nauzeja, grčevi u stomaku, suvoća usta, dijareja, pruritus i urtikarija. Kontraindikacije - trudnoća i infekcije amebom kod djece ispod dvije godine starosti.

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA AMEBICIDA

KLINIČKI OBLICI AMEBIJAZE Asimptomatska intestinalna amebijaza

LIJEKOVI PRVOG IZBORA Diloksanid-furoat ili jodokinolili paromomicin

ALTERNATIVNI LIJEKOVI

Teška intestinalna amebijaza / amebna dizenterija Blaga intestinalna amebijaza

Kombinacija metronidazola + diloksanid-furoat uz adekvatan unos tečnosti i elektrolita.

Kombinacija diloksanid-furoat + tetraciklin. Kasnije hlorokin.

Apsces jetre, amebom i dr. ekstraintestinalni oblici

Kombinacija metronidazola Dehidroemetin, poslje toga (10 dana) + diloksanid-furoat. hlorokin + diloksanid. I poslje nastaviti liječenje hlorokinom (da bi se razorili trofozoiti u jetri).

180

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antiparazitni lijekovi Antiparazitni lijekovi se djele u četiri grupe: - INSEKTICIDNI I PEDIKULOCIDNI LIJEKOVI - LIJEKOVI PROTIV ŠUGE - lijekovi iz ovih grupa se primjenjuju lokalno. - FUNGICIDNI LIJEKOVI / Antimikotici - LIJEKOVI PROTIV CRIJEVNIH PARAZITA / Antihelmintici - lijekovi koji se primjenjuju oralno.

INSEKTICIDNI I PEDIKULOCIDNI LIJEKOVI Lijekovi iz ove grupe su otrovni za razne insekte (vaši, bube, stjenice, muve, komarce, pčele itd.). Predstavnici - su: heksahlorocikloheksan (lindan), hlorfenotan (DDT), malation i permetrin.

HEKSAHLOROCIKLOHEKSAN (Lindan) Lindan djeluje protiv Pediculosis corporis, Pediculosis capitis et pubis. Lindan je liposolubilno jedinjenje koje se lako resorbuje kroz hitinsku opnu parazita. Indikacije - terapija šuge. Primjenjuje se u obliku masti, krema i šampona u koncentraciji od 1%, nanosi se na cijelo tijelo ili kapilicijum. Liječenje se sprovodi kod svih članova porodice istovremeno. Neželjeni efekti - lokalno nadražajno djelovanje lindana na sluznice, oči itd. Sistemski neželjeni efekti kao posljedica povećane resorpcije lindana preko kože su nervoza, razdražljivos, nesanica, vertigo, ambliopija i konvulzije.

MALATION - Malation je orfanofosforni inhibitor holinesteraze. Malation djeluje protiv Pediculosis capitis (ubija kako odrasle vaši, tako i njihova jajašca). Primjenjuje se u obliku 0,5%-tnog losiona koji se nanosi na suvu kosu i ostavi da stoji 30 min. poslje se kosa opere šamponom. Oprez kod trudnica, dojilja i male djece!!!

PERMETRIN - Permetrin je neurotoksični otrov, djeluje protiv Pediculus humanus, Phthirius pubis i Sarcoptes scabiei. Pripremljen je u obliku 1%-tnog krema (koji se aplikuje na dio tijela zahvaćen pedikulozom, ostavi da djeluje 10 min i zatim ispere) ili 5%-tnog krema u terapiji šuge (tada se nanosi na cijelo tijelo, ostavi da djeluje 8-12 sati i zatim ispere). Nežejeni efekti - bockanje, pečenje po koži i pruritus.

LIJEKOVI PROTIV ŠUGE Predstavnici (lijekovi protiv šuge) - su: benzil-benzoat, heksahlorocikloheksan, krotamiton i sumpor.

BENZIL-BENZOAT - Benzil-benzoat djeluje toksično na Ascarus scabiei, uzročnika skabijesa, a relativno je netoksičan za čovjeka. Pripremljen je u obliku 25%-tne emulzije, nanosi se na cijelu površinu kože jedanput dnevno tokom 3 dana, a četvrtog dana pacijent se okupa. Liječenje se sprovodi kod svih članova porodice istovremeno, rublje se mora iskuvati i ispeglati vrelom parom.

KROTAMITON - Krotamiton djeluje kao skabicid, antibakterijski i antimikotski. Pripremljen je u obliku 10%-tne kreme ili losiona. Kontraindikacije - krotamiton se ne smije aplikovati na oštećenu kožu (zahvaćenu zapaljenjem) i kožu odojčeta. Neželjeni efekti - alergijska senzibilizacija.

181

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SUMPOR - Preparati sumpora djeluju keratolitički, rastvaraju opnu parazita i njihovih jaja. Pripremljen je u obliku sumporne masti 25%-tne i alkalnih sulfida (mesulfen). Alkalni sulfidi uništavaju slobodni dio dlake, pa se koriste i kao depilatorna sredstva (“hemijska depilacija”). Neželjene osobine sumpornih preparata je što prljaju rublje i imaju vrlo neprijatan miris.

LIJEKOVI PROTIV CRIJEVNIH PARAZITA / Antihelmintici Antihelmintici su lijekovi koji se koriste za eradikaciju ili za smanjivanje broja parazita u crijevima i u tkivima. Predstavnici - su: albendazol, mebendazol, niklosamid, pirantel-pamoat, piperazin, prazikvantel itd.

ALBENDAZOL Dejstva - Albendazol je široko-spektralni oralni antihelmentik, djeluje protiv nematoda (valjkastih crva) - Kutane larve migrans i viscelarne larve migrans; cestoda (trakastih crva) - Cysticercosis i Echinococcus granulosus i Echinococcus multilocularis (kao lijek prvog izbora). Djeluje i protiv Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Trichuris trichura, Enterobius vermicularis i Trichinella spiralis (kao lijek drugog izbora ili alternativni lijek). Mehanizam djelovanja - Albendazol blokira preuzimanje glukoze u larvama i odraslim stadijumima osjetljivih parazita, a time prazni depoe glikogena i smanjuje sintezu ATP-a. Kao rezultat toga dolazi do imobilizacije parazita i njegove smrti. Albendazol djeluje larvacidno kod Necator americanus i ovocidno kod Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale i Trichuris trichura. Indikacije - terapija akskarijaze, trihurijaze, ankilostomijaze - terpija infekcije nekatorom i enterobijusom - terapija strongiloidijaze - terapija ehinokokoze i - terapija neurocisticerkoze. Neželjeni efekti - epigastrična bol, dijareja, vrtoglavica, nauzeja, glavobolja i nesanica. Poslje tromjesečnog liječenja npr. u terapiji ehinokokusa, javljaju se povišenje transaminaza u krvi, gastrointestinalne tegobe, alopecija, leukopenija, pruritus i ospa po koži. Kontraindikacije - kontraindikovana je primjena kod djece mlađe od 2 godine starosti, u trudnoći i kod osoba sa cirozom jetre.

MEBENDAZOL Dejstva - Mebendazol je široko-spektralni oralni antihelmentik, djeluje protiv nematoda (valjkastih crva) - Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Trichuris trichura, Enterobius vermicularis i Trichinella spiralis (kao lijek prvog izbora). Mehanizam djelovanja - Mebendazol inhibiše mikrotubularnu sintezu kod nematoda i ometa preuzimanje glukoze, zbog čega intestinalni paraziti postaju imobilisani i ugibaju. Mebendazol ubija i jaja Ascaris-a, Trichuris-a i Ancylostome. Indikacije - terapija enterobijaze - terapija akskarijaze, trihurijaze, ankilostomijaze - terapija ehinokokoze (albendazol je lijek prvog izbora, a mebendazol daje promjenjive rezultate) i - terapija trihineloze, strongiloidijaze, filarijaze itd. Neželjeni efekti - Terapijske doze prouzrojuju nauzeju, povraćanje i dijareju, rjeđe glavobolju i vrtoglavicu. Veće doze mebendazola prouzrokuju ospe po koži, pruritus, eozinofiliju, neutropeniju, bol u mišićima, groznicu i akutni bol u predjelu ciste. Kontraindikacije - Mebendazol je kontraindikovan u prvom trimestru trudnoće, u isuficijenciji jetre, kod djece mlađe od 2 godine.

182

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

NIKLOSAMID Dejstva - Niklosamid djeluje protiv cestoda (trakastih crva) - Taenia saginata, Diphyllobothrium latum i Taenia solium (kao lijek prvog izbora) i Hymenolepis nana (kao lijek drugog izbora ili alternativna terapija). Mehanizam djelovanja - Niklosamid inhibiše oksidativnu fosforilaciju i aktivira ATP-azu, na taj način ubija skoleks i segmente cestode, ali ne djeluje na jajašca. Kada je parazit mrtav, skoleks se odvaja od zida crijeva i stolicom izbacuje iz organizma. Indikacije - terapija tenijaze (svinjske, goveđe ili riblje) i - terapija dječije pantljičare-Hymenolepis nana. Neželjeni efekti - glavobolja, ospe po koži, pruritus ani, vertigo i urtikarija. Kontraindikacije - dan prije uzimanja lijeka i dan poslje uzimanja lijeka ne smije se konzumirati alkoholno piće.

PIRANTEL-PAMOAT Dejstva - Pirantel-pamoat je široko-spektralni oralni antihelmentik, djeluje protiv nematoda (valjkastih crva) - Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus i Enterobius vermicularis (kao lijek prvog izbora). Mehanizam djelovanja - Pirantel-pamoat prouzrokuje depolarizacijski blok neuromišićnog prenošenja. Kod parazita nastaje spastična neuromišićna paraliza, pa se parazit lako može odstraniti iz crijeva normalnom peristaltičkom aktivnošću. Efikasan je protiv zrelih i nezrelih formi osjetljivih helminata u intestinalnom traktu, ali ne i protiv migratornih stadijuma u tkivima. Perantel-pamoat ne djeluje vermicidno i ovicidno. On inhibiše acetilholinesterazu. Indikacije - terapija enterobijaze - terapija akskarijaze i ankilostomijaze. Neželjeni efekti - povraćanje, dijareja, grčevi u stomaku, vrtoglavica, pospanost, glavobolja, nesanica, groznica i ospe po koži. Kontraindikacije - ne postoje, oprez kod bolesnika sa isuficijencijom jetre.

PRAZIKVANTEL Dejstvo - Prazikvantel je pogodan za masovno liječenje višestrukih infekcija. Djeluje protiv trematoda (metilja) - svih vrsta Schistosoma i protiv većine cestoda (trakastih crva) - Taenia saginata, Diphyllobothrium latum, Taenia solium i Hymenolepis nana (kao lijek prvog izbora). Mehanizam djelovanja - Prazikvantel povećava propustljivost ćelijske membrane parazita za Ca, usljed čega nastaj snažna kontrakcija, a zatim paraliza muskulature parazita, vakuolizacija, smrt i dezintegracija parazita. Prazikvantel djeluje protiv odraslih i protiv nezrelih stadijuma parazita. Indikacije - terapija šistozomijaze (prazikvantel je lijek prvog izbora) - terapija neurocisticerkoze (prazikvantel je lijek prvog izbora) - klonorhijaza i opistorhijaza - plućna paragonimijaza - difilobotrijaza i tenijaza i - terapija dječije pantljičare. Primjenjuje se oralno, tablete ne žvakati jer su izuzetno gorke što može prouzrokovati regurgitaciju!!! Neželjeni efekti - glavobolja, vrtoglavica, pospanost, umor, povraćanje, abdominalni bol, pruritus, atralgija, mijalgija i groznica. Neželjeni efekti u terapiji neurocisticerkoze su: meningizmi, povraćanje, mentalne promjene i konvulzije. Kontraindikacije - očna cisticerkoza, spinalna neurocisticerkoza, trudnoća, i djeca mlađa od 4 godine. 183

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

FARMAKOLOGIJA VITAMINA

184

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Vitamini kao lijekovi UVOD - Uzroci hipovitaminoze su: - slaba i neadekvatna ishrana - poremećaj resorpcije vitamina iz digestivnog trakta i - povećane potrebe za vitaminima (period rasta i trudnoća). Opravdana i racionalna je svaka primjena vitamina kojoj je cilj: - da se osiguraju dnevne potrebe u vitaminima - da se otklone hipovitaminoze i - da se liječe izvjesna patološka stanja u kojima se vitamini mogu smatrati korisnim lijekovima. (navedeno se odnosi samo na vitamin K i vitamin D, sve ostalo može se smatrati vitaminomanijom)

VITAMIN A (Retinol) Vitamin A ima ulogu u adaptaciji oka na tamu i u održavanju integriteta epitelnih struktura u organizmu. Prirodni izvori - Vitamin A se nalazi u maslacu, jajima, jetri i mesu, karotidnim pigmentima (koji su prekursori vitamina A) koji se nalaze u ranom voću i povrću. Vitamin A je liposolubilan, pa kao takav se deponuje u organizmu. Hipovitaminoza - Hipovitaminoza A se manifestuje kao: - kokošije sljepilo, - kseroftalmija (površina rožnjače i konjuktiva je suha i smrežurana), - keratomalacija (zamućenje i omekšanje rožnjače), - “guščija koža“ sa hiperkeratozom, - hepatomegalija i - respiratorne infekcije. Toksičnost - Toksičnost vitamina A se manifestuje: - hiperostozom i poremećajem rastenja kostiju, - oštećenjem jetre, - opadanjem kose i perutanjem kože, - osjećajem zamora i anoreksijom. Visoke doze vitamina A djeluju teratogeno. Derivati vitamina A - su: trans-retinoinska kiselina (tretinoin) i cis-retinoinska kiselina (izotretinoin) koristi se u terapiji acne vulgaris. Neželjeni efekti (retinoinske kiseline) - eritem , suvoća kože, nadražaj sluznice oka, nosa i usta. Prilikom terapije retinoinskom kiselinom potrebno je izbjegavati direktno izlaganje sunčevoj svijetlosti, jer u njenom prisustvu retinoinska kiselina djeluje tumorogeno!!! Cis-retinoinska kiselina djeluje teratogeno (tako žene u generativnom dobu mogu uzimati ovaj lijek samo ako su mjesec dana prije početka terapije, za vrijeme terapije i dva mjeseca poslje terapije istovremeno zaštićene kontraceptivnim lijekovima).

VITAMIN D Vitamin D je liposolubilan i kao takav se ne rastvara u vodi, ali se rastvara u alkoholu, hloroformu i eteru te u biljnim uljima. Nije stabilan u kristalnom stanju pa ga često nalazimo u uljnim otopinama koje su stabilne. Razlikuju se dva oblika vitamina D - Ergokalciferol (vitamin D2), njegov provitamin (odn. prekursor iz kojeg nastaje) je ergosterol i nalazi se u biljkama i drugi oblik holekarciferol (vitamin D3), njegov provitamin je 7-dehidroholesterol, derivat holesterola i nalazi se u animalnim i biljnim tkivima.

185

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Prirodni izvori - Vitamin D se u tijelu može sintetisati u koži, ali se u organizam unosi i hranom. Najviše ga ima u ribljem ulju i mesu, mlijeku i mliječnim prizvodima, žumanjku i gljivama. Dejstva - Primarna uloga vitamina D je da održava homeostazu i konstantne koncentracije kalcijuma i fosfata u plazmi, to postiže olakšavajući resorpciju Ca i fosfata iz crijeva, smanjujući njihovu eliminaciju urinom i ubrzavajući njihovu mobilizaciju iz kostiju. Metabolizam - Unjet u organizam oralno ili parenteralno vitamin D se dobro resorbuje i u jetri hidroksilacijom prelazi u aktivni hidroksi oblik vitamina D 3-kalciferol (25-OH-D3). U bubrezima kalciferol takođe procesom hidroksilacije prelazi u biološki aktivniji dihidroksi oblik-kalcitriol (1,25-OH-D3). Indikacije (za kalcitriol) - renalna osteodistrofija kod bolesnika sa hroničnim nefritisom - idiopatski hipoparatireoidizam i - isuficijencija jetre. Hipovitaminoza - U nedostatku vitamina D smanjuje se resorpcija kalcijuma i fosfata iz digestivnog trakta, dolazi do hipokalciemije i hipofosfatemije. Usljed toga se povećano luči paratireoidni hormon (PTH) koji prouzrokuje opštu demijelinizaciju (ond. povećava se mobilizacija kalcijuma iz kosti) i kao posljedica toga dolazi do: - rahitisa kod djece - osteomalacije kod odraslih i - pojave bolova u kostima i spontanih fraktura. Hipervitaminoza - Velike doze vitamina D prouzrokuju demijelinizaciju kosti (djeluju slično kao i PTH), usljed toga dolazi do hiperkalciemije i stavranja kalcifikata u bubrezima i pankreasu.

VITAMIN C (Askorbinska kiselina) Vitamin C je hidrosolubilni vitamin, dobro se resorbuje iz digestivnog trakta i ne deponuje se u organizmu. Prirodni izvori - Vitamina C ima u voću i povrću, namirnicama životinjskog porjekla (nema ga u mlijeku). Kuvanje i prisustvo kiseonika brzo razaraju vitamin C. Smrznuto i konzervirano voće i povrće sadrže promjenjive količine vitamina C. Koze proizvode svoj vlastiti vitamin C...  Dejstva - Vitamin C je neophodan za pretvaranje folne u folinsku kiselinu, biosintezu kortikosteroida i kolagena. Postoje pouzdani dokazi koji ukazuju na povoljno djelovanje vitamina C kod: modrica, fragilnosti krvnih sudova, bronhitisa, prehlade, glaukoma, bakterijskih infekcija, zacjeljivanja rana itd. Hipovitaminoza - Hipovitaminoza C ili skorbut se manifestuje: fragilnim (lomljivim) krvnim sudovima, kapilarnim krvarenjem (petehije), krvarenjem iz desni i poremećajem funkcije vezivnog tkiva. Velike doze vitamina C (3 g dnevno) koriste se za zakiseljavanje urina kad za to postoje opravdane indikacije.

VITAMIN B1 ( Tiamin) Vitamin B1 je hidrosolubilan vitamin i ima važnu ulogu u metabolizmu ugljikohidrata, jer u obliku tiamin-pirofosfata ima ulogu u dekarboksilaciji alfa-ketokiselina (npr. piruvat). Prirodni izvori - Vitamina B1 ima u kvascu, pšeničnim klicama, crnom hljebu i svinjskom mesu. Više od polovine vitamina B1 se uništi kuhanjem. Hipovitaminoza B1 - Hipovitaminoza B1 se manifestuje kao: - beriberi bolest (lako se razvija kod alkoholičara, manifestuje se: srčanom slabošću i perifernim neuritisom) - Wernicke-ove encefalopatije - sindrom Korsakoff i - alkoholne polineuropatije. Tokom metabolizma ugljikohidrata tiamin se troši, zbog toga kod bolesnika sa hipovitaminozom tiamina, ovaj vitamin se može primjeniti samo sa glukozom ili neposredno poslje glukoze. 186

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

VITAMIN B6 Vitamin B6 u organizmu postoji u tri oblika - piridoksin, piridoksal i piridokasmin. Piridoksal-fosfat djeluje kao koenzim u reakcijama dekarboksilacije aminokiselina i reakciji transaminacije između amino- i ketokiselina. Prirodni izvori - banane, leguminoze, piletina, mahunarke, žumanjce, tamnozeleno lisnato povrće, krompir, suve šljive, suvo grožđe itd. Hipovitaminoza - Hipovitaminoze B6 može nastati poslje primjene nekih lijekova (izoniazid, cikloserin, inhibitori MAO) i poslje primjene deokipiridoksina koji je kompetitivni antagonist piridoksina. Klinički se manifestuje: - dermatitisom - konvulzijama i - hipohromnom mikrocitnom anemijom sa hiperferemijom i hemosiderozom.

OPŠTI PRINCIPI PRIMJENE VITAMINA U TERAPIJI Na osnovu preporuke SZO, racionalne indikacije za primjenu vitamina su: - hipovitaminoze ukoliko su pouzdano dokazane, - specifična stanja ili bolesti koje otežavaju resorpciju vitamina (npr. sindom malapsorpcije), - u toku ili poslje primjene nekih lijekova koji djelovanjem otežavaju korišćenje vitamina, - alkoholizam (indikacija za primjenu vitamina B1), - retrolentalna fibroplazija i - primjena u trudnoći i laktaciji (smatra se opravdana primjena gvožđa i preparata kalcijuma).

ANTIVITAMINI - su supstance koje su strukturno slične vitaminima, ali prouzrokuju simptome hipovitaminoze. Naipoznatiji antivitamini su:

187

VITAMIN Tiamin

ANTIVITAMIN Piritiamin i oksitiamin

Piridoksin

Deoksipiridoksin

Askorbinska kiselina

Gluko-askorbinska kiselina

Vitamin K

Kumarini i idandioni

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Principi toksikologije Toksikologija je posebna nauka koja se bavi proučavanjem otrova i trovanja.

PRINCIPI LIJEČENJA TROVANJA Uzročnici akutnog trovanja se mogu podjeliti na: - one za koje postoje specifični antagonisti i antidoti i - one za koje nisu poznati antagonisti i antidoti (kod njih se liječenje sprovodi simptomatskom terapijom). Liječenje akutnog trovanja se mora sprovoditi brzo i neophodna je hospitalizacija otrovane osobe!!! U liječenju akutnog trovanja osnovni principi su: 1. održavanje vitalnih funkcij ako su ugrožene, 2. održavati koncentraciju otrova u kritičnim tkivima što je moguće nižom, a to se postiže spriječavanjem resorpcije i ubrzavanjem eliminacije otrova i 3. antagonizovanje farmakoloških i toksikoloških efekata otrova u raznim efektornim organima.

PRIMJENA ANTIDOTA I ANTAGONISTA Antidot je supstanca koja različitim mehanizmima, antagonizuje djelovanje otrova. Antidoti se klasifikuju na: - HEMIJSKI ANTIDOTI - su supstance koje se vezuju za otrov i tako ga neutrališu i - FIZIČKI ANTIDOTI - su supstance koje antagonizuju djelovanje otrova, zbog čega se nazivaju i antagonisti. Zavisno od mehanizma djelovanja antidoti se mogu podjeliti: 1. Antidoti koji se vezuju sa otrovom i na taj način ga čine bezopasnim - npr. helirajuća jedinjenja sa metalima stvaraju farmakološki neaktivne komplekse - helate. Najpoznatiji antidoti koji djeluju ovim mehanizmom su: OTROV

ANTIDOT

Živa, arsen

Helirajuća jedinjenja ( helati)-dimerkaprol

Olovo, uran, plutonijum

Dimerkaprol (BAL), kalcijum-dinatrijum-edetat (EDTA)

Gvožđe

Deferoksamin

Bakar

Penicilamin

Organofosfati ( insekticidi, bojni otrovi)

Oksimi ( obidoksim, pralidoksim)

Botulinus toksin

Botulinus antitoksin

Heparin

Protamin-sulfat

Cijanidi

Methemoglobin ( svoren pomoću natrijum-nitrita)

2. Antidoti koji djeluju kompetitivno sa otrovom za specifične receptore - Antidot se vezuje za specifični receptor i tako onemogućuje vezivanje otrova za taj isti receptor. Najpoznatiji antidoti koji djeluju na ovaj način su: OTROV

ANTIDOT

Opioidi ( morfin i dr.)

Nalokson

Muskarin (ili gljive koje ga sadrže)

Atropin

Tubokurarin

Neostigmin

Ugljen-dioksid

Kiseonik

Kumarinski antikoagulansi

Vitamin K 188

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

3. Antidoti koji ubrzavaju eliminaciju otrova - Najpoznatiji antidoti iz ove grupe su: OTROV

ANTIDOT

Bromidi

Hloridi

Stroncijum, radijum

Kalcijumove soli

4. Antidoti koji ubrzavaju pretvaranje otrova u neotrovna jedinjenja - npr. je trovanje cijanidima, kao antidot se koristi natrijum-nitrit koji neutrališe cijanid stvaranjem methemoglobina (koji sadrži gvožđe u oksidisanom - feri obliku za koji se lako veže cijanid, a u cilju da se onemogući vezivanje cijanida za citohrom-oksidazu koja je odgovorna za ćelijsko disanje, međutim da bi se cijanid eliminisao iz organizma kao antidot je potrebno primjeniti natrijum-tiosulfat (koji je donor sumpora). Pod dejstvom enzima transsulfuraze iz tiosulfata (S-) i cijanida (CN-) se stvara tiocijanat (SCN-) koji je netoksičan i lako se izlučuje preko bubrega. 5. Antidoti koji blokiraju nastajanje još toksičnijih metabolita od samog otrova - npr. ovog mehanizma je etanol (antidot) koji spriječava pretvaranje metanola (otrova) u još toksičnije jedinjenje, tako što u jetri dejluje kompetitivno za iste enzime koji učestvuju u transformaciji metanola u toksičnije jedinjenje. OTROV

ANTIDOT

Metanol

Etanol

Etilen-glikol ( antifriz)

Etanol

Fluoroacetat

Acetat

6. Antidoti koji ponovo uspostavljaju otrovima oštećenu funkciju - Najpoznatiji antidoti koji djeluju na ovaj način su: OTROVI

ANTIDOTI

Kardiotonički glikozidi

Kalcijumove soli

Metotreksat (i dr. antagonisti folne kiseline)

Folinska kiselina

5-fluorouracil

Timidin

6-merkaptopurin

Purini

Agensi koji prouzrokuju methemoglobinemiju

Metilensko plavilo, vitamin C

SIMPTOMATSKA TERAPIJA Simptomatska terapija ima za cilj održavanje po život važnih vitalnih funkcija (vještačko disanje, borba protiv šoka, popravljanje poremećaja acido-bazne ravnoteže, primjena antikonvulziva, borba protiv bola, održavanje diureze, borba protiv infekcija, adekvatna ishrana i dr). ODSTRANJIVANJE OTROVA IZ ORGANIZMA Odstranjivanje otrova iz organizma se postiže: - Ispiranjem želuca - Ispiranje želuca se vrši toplom vodom (38⁰C) uz pomoć želudačne sonde. Kroz sondu se u želudac ubacuje 300 ml vode, a zatim se ta ista zapremina tečnosti brizgalicom izvlači iz želuca i koristi se kao uzorak za hemijsku analizu. Cijeli postupak se ponavlja 10-12 puta, sve dok se iz želuca ne izvuče potpuno bistra voda. - Primjena laksantnih lijekova - Primjena laksativa je opravdana u svim vrstama trovanja, osim u trovanju kaustičnim otrovima. - Izazivanje povraćanja - Sprovodi se uvjek, povraćanje se može izazvati mehanički - draženjem sluznice mekog nepca (prstom, špatulom itd.) ili primjenom emetičkih lijekova (npr. apomorfin, bakar-sulfat). Kontraindikacije za izazivanje povraćanja - su: stanja bez svijesti, trovanje korozivnim otrovima, trovanje strihninom i trovanje destilatima nafte.

189

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

- Uklanjanje otrova sa kože i vidljivih sluznica - Postiže se kupanjem bolesnika hladnom ili mlakom vodom (nikako toplom vodom jer ona prouzrokuje vazodilataciju i može povećati resorpciju otrova sa kože). Kontaminacija očiju otrovom zahtjeva hitno ispiranje očiju hladnom vodom ili izotoničnim rastvorom NaCl. - Forsiranom diurezom - Mjera koja se obavlja samo u specijalističkim ustanovama. - Hemodijalizom i zamjenom krvi.

KAUSTICI I KOROZIVI Predstvanici (ove grupe otrova ) - su: jake baze i jake kiseline. Jake baze i jake kiseline djeluju kaustično i korozivno, tako što precipitiraju proteine na površini kože i sluznicama. Unjete oralno jake baze ili kiseline zbog kaustičnog djelovanja prouzrokuju jaku bol u ustima, farinksu i stomaku, šok, a kasnije i znake perforacije jednjaka i želuca. Oko usta, na koži vide se znaci opekotina. Terapija: HITNO!!! što prije sprovesti unošenje veće zapremine mlijeka ili vode u cilju razblaživanja progutane kiseline ili baze. Sprovoditi borbu protiv šoka i bola. Primjenjuju se i kortikosteroidi u cilju spriječavanja nastajanja fibroze oštećenih dijelova sluznice. Neutralizacija jake kiseline vrši se blagom bazom (npr. magnezijum-oksidom), mlijekom, sapunicom, bjelancem jajeta razmućenim u vodi. Neutralizacija jake baze vrši se blagom kiselinom, vočnim sokovima ili razblaženim sirćetom.

190

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

OPŠTA FARMAKOLOGIJA

191

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Predmet farmakologija MEDICINSKA FARMAKOLOGIJA / FARMAKOLOGIJA U UŽEM SMISLU je nauka o supstancama koje se primenjuju za spriječavanje, dijagnostikovanje i liječenje bolesti. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA se bavi praktičnom primjenom lijekova u liječenju bolesti. TOKSIKOLOGIJA je grana farmakologije koja proučava neželjene efekte hemijskih supstancija na sisteme živog organizma. Dve osnovne grane farmakologije su: - farmakodinamika - proučava djelovanje lijeka na organizam i njegove funkcionalne sisteme. - farmakokinetika - proučava djelovanje organizma na lijek, njegove hemijske promjene i sudbinu u organizmu. „Lijek je farmakološki aktivna prirodna i sintetička supstanca, pripravljena u prikladnom obliku i određenoj količini za neposrednu primjenu u terapijske, profilaktičke i dijagnostičke svrhe.“ Zakon o stavljanju lijekova u promet definiše lijek - „Lijek je proizvod za koji je naučnim putem utvrđeno da se primjenjivan na ljudima, životinjama u određenim količinama i na određeni način, može upotrebljavati radi otkrivanja, suzbijanja i liječenja bolesti.“ Prema ovoj definiciji lijekovima se smatraju: - gotovi lijekovi koji su proizvedeni industrijskim i labaratorijskim putem i stavljaju se u promet pod nazivom odabranim od strane proizvođača, - ljekovite supstance biljnog i životinjskog porijekla od kojih se spravljaju lijekovi, - magistralni lijekovi koji se izrađuju u apotekama na osnovu recepta ljekara ili veterinara, - krv, derivati krvi i zamjenici za plazmu i - zavojni materijal i druga pomoćna lijekovita sredstva. Prema definiciji Farmakopeje - “Lijekovi su supstance ili smješe supstancija koje služe za spriječavanje, odstranjivanje, olakšavanje, ublažavanje, liječenje i izlječenje bolesti ili simptoma bolesti i štetnih pojava u čovječijem ili životinjskom organizmu.“ Sa stanovišta farmakologije pojam lijeka je istovjetan sa pojmom otrova. Još je Paracelsus govorio “da su sve supstance otrovi…, samo je količina ta koja ih čini ljekovitim ili otrovnim.” Razlika između lijeka i otrova je prema tome samo kvantitativna (svaka supstanca je otrovna ako se primjeni u dovoljno velikoj dozi). Ipak, svaki lijek može biti otrov, ali svaki otrov ne mora da bude lijek.

PRIRODA LIJEKA Da bi lijek reagovao hemijski sa odgovarajućim receptorom, on mora imati odgovarajuću veličinu, električni naboj, oblik i hemijski sastav. Fizička priroda lijeka - Lijekovi mogu biti u čvrstom, tečnom (npr. halotan) i gasovitom obliku (npr. azotni oksidul). U hemijskom pogledu lijekovi mogu biti ugljeni hidrati, proteini, lipidi, slabe baze i slabe kiseline. Veličina lijeka - Molekulska masa (veličina) lijekova iznosi između 100 i 1000. Vezivanje lijekova za proteine - Ciljna mjesta za vezivanje lijekova u organizmu su: enzimi, receptori, jonski kanali i transportni molekuli (nosači). Veza izmeću lijeka i receptora - Lijekovi se vezuju za receptore pomoću hemijskih veza: kovalentne, elekro-statičke i hidrofobne. Lijekovi se najčešće vezuju za receptor elektro-statičkim vezama. Hidrofobne veze su savim slaba i pomoću njih liposolubilni lijekovi reaguju sa lipidima ćelijske membrane (odn. sa unutrašnjim zidovima receptorskih “džepova”). Visoko selektivni lijekovi se vezuju slabim vezama jer se ovde odigrava pecizno podešavanje lijeka prema receptoru. Oblik lijeka - Oblik molekule lijeka treba da bude takav da se sa receptorom veže po principu ključ-brava.

192

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Farmakokinetika (transport, resorpcija, raspodjela, bitransformacija i eliminacija lijeka) TRANSPORT LIJEKA KROZ TJELESNU MEMBRANU I MEHANIZAM TRANSPORTA Ćelijske membrane se sastoje od proteina i lipida (fosfolipida). Proteini čine spoljašnji i unutrašnji dio membrane, dok lipidi zauzimaju srednji dio. Lipidni sloj membrane je na različitim mjestima isprekidan malim kanalićima (porama) ispunjenim vodom, koji membrani daju sitasta svojstva. Kroz ove kanaliće mogu da prođu u unutrašnjost ćelije samo neutralne hidrosolubilne (polarne) molekul molekulske mase 100-200 Da. Izvan pora membrana je propustljiva samo za liposolubilne molekule. Tjelesne membrane (npr. epitel sluznice, endotel kapilara) se ponašaju kao selektivne barijere za prolazak lijeka. Većina lijekova su slabe organske baze ili kiseline koje se u tjelesnim tečnostima nalaze razložene u jone ( anjone i katjone). Jonizovane, polarne molekule su rastvorljive u vodi (hidrosolubilne), velike su molekulske mase, reaguju sa pozitivno ili negativno naelektrisanim grupama proteina membrane, sve te osobine otežavaju njihov prolazak kroz membranu. Lijekovi koji se jonizuju ( molekule u disociranom obliku - kao polarne hidrosolubilne supstance) prolaze kroz membranu samo u nedisociranom obliku - kao nepolarne liposolubilne supstance. Prolazak ovih jedinjenja kroz membranu zavisi od stepena disocijacije, a stepen disocijacije zavisi od prirode samog jedninjenja i pH sredine u kojoj se lijek nalazi. Prema tome, što je veći procenat nedisociranih molekula lijeka, veća količina lijeka prolazi kroz membranu. (Slabe organske kiseline se u baznoj sredini nalaze u jonizovanom obliku, a baze u nejonizovanom obliku. Izuzetak čine lijekovi koji u svom molekulu sadrže kvatenerni azot. Ovi lijekovi se u rastvoru potpuno jonizuju bez obzira na pH sredine i ostaju stalno u obliku katjona.)

MEHANIZAM TRANSPORTA Transport lijeka kroz tjelesnu membranu može biti: - PASIVAN TRANSPORT - Pasivnim transportom lijek se transportuje kroz membranu bez utroška energije, niz koncentracijoni (hemijski) gradijant odn. sa mjesta gdje je koncentracija lijeka veća ka mjestu gdje je koncentracija lijeka manja. Ukoliko je razlika koncentracija veća, utoliko je difuzija molekula lijeka brža. Oblici pasivnog transporta su: - prosta difuzija - Prostom difuzijom lijek se transportuje kroz membranu iz sredine sa većom u sredinu sa manjom koncentracijom lijeka (na ovaj način se transportuju liposolubilne materije). - olakšana difuzija - Olakšanom difuzijom lijek se transpotruje pomoću proteinskog nosača ćelijske membrane, koji promjenom svoje konformacije transportuju molekulu lijeka iz sredine sa većom u sredinu sa manjom koncentracijom lijeka. U toku ovog transporta ne dolazi do utroška energije. Brzina olakšane difuzije zavisi od količine supstance i količine transportnog proteina (ovaj oblik transpora može dostići svoj maksimum ukoliko su svi proteinski nosači zasićeni). Olakšanom difuzijom se transportuje glukoza, aminokiseline i hidrosolubilne molekule. - filtracija - Filtracijom se lijek transportuje kroz membrane (npr. endotel kapilara) koje imaju pore srazmjerno velikog promjera da molekule lijeka mogu da prođu (pokretačka sila u mehanizmu ovog transpotra je filtracioni pritisak). - AKTIVAN TRANSPORT - Aktivnim transportom lijek se transportije kroz membranu nasuprot koncentracijonom (hemijskom) gradijantu, ond. molekula se transportuje iz sredine sa manjom koncentracijom u sredinu sa većom koncentracijom lijeka, pomoću proteinskog nosača i uz utrošak energije. (Energija za odvijanje aktivnog transporta dobija se hidrolizom ATP-a u ADP. Proteinski nosači rade kao pumpe i kao enzimi (ATP-aza). Najbolje je proučena Na-K-pumpa koja nasuprot koncentracijonom gradijantu, aktivno ispumpava Na iz ćelije, a upumpava K u ćeliju.) Nerastvorljive supstance i makromolekuli (koloidi, skrob, polisaharidi, masti) ne mogu se transportovati kroz membarnu ni jednim od navedenih tipova transporta, pa se unošenje i izlučivanje makromolekula obavlja: endocitozom i egzocitozom. - ENDOCITOZA - je proces unošenja makromolekula u ćeliju, tako što se one adsorbuju na površini ćelijske membrane, koja se na tom mjestu uvlači u citoplazmu dok se na kraju ne izdvoji u mali mejhurić (vezikulu) u unutrašnjosti ćelije. - EGZOCITOZA - je izbacivanje materija iz ćelije u ekstracelularnu sredinu. 193

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

RESORPCIJA LIJEKA Pod resorpcijom se podrazumjeva prelazak lijeka iz spoljne sredine ili lokalno ograničenog mjesta u unutrašnjosti tijela u krvotok ili limfni sistem. Ukoliko se lijek aplicira direktno u krvotok (intravenski), proces resorpcije izostaje. Brzina i stepen resorpcije zavise od: 1. Osobina resorptivne površine - veličine resorptivne površine, građe membrana kroz koje molekuli lijeka treba da prođu, bogatstva vaskularne mreže i brzine proticanja krvi na mjestu resorpcije. 2. Osobina samoga lijeka - veličine molekule, rastvorljivosti u lipidima, stepena jonizacije, oblika u kojem je primjenjen, koncentracije aktivne supstance i vremena (dužine) kontakta lijeka sa resorptivnom površinom. 3. Opšteg stanja organizma - konstitucije, uzrasta, groznice. 4. Spoljašnjih faktora - temperatura okoline, unošenja hrane, zračenje...

RESORPCIJA IZ DIGESTIVNOG TRAKTA Oralna sluznica - Resorpcija lijeka počinje već u usnoj šupljini, međutim zbog kratktorajnog zadržavanja lijeka u ustima resorpcija sa oralne sluznice je neznatna. Ako se lijek aplikuje sublingvalno, omogućuje se dugotrajniji kontakt lijeka sa sluznicom, lijek se brže i potpunije resorbuje, a zaobilazi se i metabolizam prvog prolaza kroz jetru (npr. sublingvalna aplikacija gliceriltrinitrata u napadu pektoralne angine ili salbutamola u napadu bronhijalne astme). Želudac - Epitel želudačne sluznice se ponaša kao lipidna membrana kroz koju prolaze samo nepolarne, liposolubilne supstance. Slabe organske kiseline (npr. acetilsalicilna kiselina) u kiseloj sredini želuca su u nedisociranom obliku i zato se resorbuju, dok su bazne supstance u kiseloj sredini želuca većim dijelom jonizovane i zato se slabo resorbuju. Brzina i stepen resorpcije lijeka iz želuca zavisi od: - promjene aciditeta, (pH) želudačnog soka - neki lijekovi su nepostojani u kiseloj sredini želuca, zato se unose u obliku acidorezistentnih kapsula ili dražeja. - vrijemena pražnjenja želuca i količine i vrste hrane u želucu - lijek se kratko zadržava u želucu ako se uzme na prazan želudac. Hiperaciditet želudačnog soka i spazam pilorusa usporavaju pražnjenje želuca. Tanko crijevo - Većina lijekova se resorbije iz tankog crijeva procesom difuzije, samo se makromolekuli (npr. proteini, masti, bakterijski toksini itd.) resorbuju procesom endocitoze. Brzina i stepen resorpcije lijeka iz tankog crijeva zavisi od: - veličine resorptivne površine crijevne sluznice - resorptivna površina crijevne sluznice je velika (oko 200 m) - optimalanog pH crijevne sredine - bogatstva vaskularne mreže - crijevna sluznica je dobro vaskularizovana - motiliteta crijeva - stalna peristaltička aktivnost omogućuje mješanje aktivne supstance lijeka sa crijevnim sadržajem i njen produženi kontakt sa sluznicom crijeva. Prekomjerna peristaltika ubrzava pasažu crijevnog sadržaja izazivajući dijareju, u tom slučaju lijek se izbaci iz crijeva prije nego što se resorbuje. Atonija crijeva otežava resorpciju. - osobina samog lijeka - samo liposolubilne supstance sa minimalnim stepenom rastvorljivosti u vodi odn.u tankom sloju sluzi koja oblaže sluznicu, mogu se resorbovati kroz sluznicu. Resorpciju lijeka iz tankog crijeva smanjuju: - sva oboljenja koja dovode do slabljenja krvotoka u crijevnoj sluznici (npr. isuficijencija srca, venska staza, stanje šoka), - prisustvo dvovalentnih i trovalentnih jona koji u lumenu crijeva sa lijekom stvaraju nerastvorljive komplekse i - materije koje se ne resorbuju iz crijeva u stanju su da fizički adsorbuju aktivne supstance i tako spriječe njihovu resorpciju (npr. suspenzija medicinskog uglja u akutnom oralnom trovanju alkaloidima). Debelo crijevo - Resorpcija iz debelog crijeva lijekova unjetih u obliku klizme ili čepića slična je resorpciji iz tankog crijeva. Razlika je u tome što dio lijeka koji se resorbuje sa sluznice rektuma dospjeva spletom donjih i srednjih hemoroidalnih vena u donju šuplju venu, zaobilazeći jetru.

RESORPCIJA IZ PLUĆA Putem pluća, inhalacijom u organizam dospjevaju gasovi, pare i rastvori ljekovitih supstanci raspršeni u obliku aerosola (npr. bronhodilatatori, lokalni anestetici itd.). Inhalacija se izvodi uz pomoć inhalatora, atomizera, nebulizatora itd. Koncentracija supstanci u alveolarnom vazduhu može se regulisati promjenom učestalosti i dubine disanja, kao i vremena udisanja supstancija. Resorpcija iz pluća se odvija kroz tanku alveolarnu membranu koju čine epitel plućnih alveola i endotel kapilara. Brzina difuzije gasova i para kroz zid plućnih alveola zavisi od razlike koncentracije u alveolarnom vazduhu i krvi i od rastvorljivosti gasa u krvi. Brzina i stepen resorpcije lijeka iz pluća zavisi od: - veličine resorptivne površine - resorptivna površina plućnih alveola je velika (oko 70 m²) - bogatstva vaskularne mreže - pluća su dobro vaskularizovana - fizičke karakteristike aerosola odn. veličine inhalacijone čestice - čestice koje su veće od 10-15 mikrometara skoro se u potpunosti zadržavaju u nosu i ustima. Čestice između 5-10 194

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

mikrometara uglavnom se zaustavljaju u gornjim partijama disajnog stabla, a samo one između 1-5 mikrometara dostižu do periferije pluća gdje se vrši resorpcija lijeka. - opšteg stanje organizma - kod pušača i bolesnika sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, prodiranje aerosola u pluća je otežano zbog postojanja suženja bronhija.

RESORPCIJA IZ TKIVA Poslje injekcije vodenih rastvora u potkožno tkivo, lijek prvo difunduje kroz osnovnu međućelijsku supstancu, a zatim kroz endotel kapilara u krvotok. Endotel kapilara predstvalja lipidnu membranu sa velikim intercelularnim porama, kroz nju prolaze svi hidrosolunilni i liposolubilni lijekovi. Veliki molekuli resorbuju se iz tkiva limfnim putem. Brzina i stepen resorpcije lijeka iz tkiva zavisi od: - bogatstva vaskularne mreže - bogata kapilarna mreža i intenzivan krvotok na mjestu davanja injekcije omogućuju bržu i potpuniju resorpciju lijekova. Resorpcija lijekova iz mišićnog tkiva je brža nego iz potkožnog tkiva, jer su mišići više prožeti krvlju. Resorpcija lijeka iz potkožnog tkiva može se ubrzati: - primjenom preparata hijaluronidaze - Hijaluronidaza je enzim koja reverzibilno depolimerizuje međućelijsku supstancu i tako smanjuje viskoznost potkožnog tkiva, olakšava difuziju lijeka u međućelijskom prostoru i omogućuje da lijek stupi u kontakt sa većim brojem kapilara. Resorpcija lijeka iz potkožnog tkiva može se usporiti: - kod svih oboljenja koja dovode do slabljenja krvotoka u potkožnom tkivu (npr. stanje šoka, hipotermija). - dodavanje rastvorima za injekciju supstancija koje prouzrokuju lokalnu vazokonstrikciju (npr. adrenalin) ili supstancija koje teško difunduju (npr. protamin, želatin). Na taj način se produžuje efekt lijekova koji imaju kratkotrajno djelovanje. - primjenom aktivne supstance u obliku suspenzije ili uljanog rastvora (u ovom slučaju aktivna supstanca prvo mora da difuzijom dospije iz ulja u tkivnu tečnost i da se potom resorbuje). Ovako primjenjen lijek na mjestu ubrizgavanja stvara aktivni terapijski depo, koji obezbjeđuje postepenu resorpciju aktivne supstance i njen produženi efekt.

RESORPCIJA KROZ KOŽU Resorpcija kroz kožu se odvija kroz stratum corneum i epidermis, direktno u krvotok ili kroz folikule dlake i lojne žljezde. Spoljašnji sloj kože predstavlja lipidnu membranu koja propušta samo liposolubilne supstance. Hidrosolubilne supstance i makromolekuli se malo ili uopšte ne resorbuju, a glavna barijera za prodiranje ovih supstancija u kožu je orožali sloj epitela. Brzina i stepen resorpcije lijeka kroz kožu zavisi od: - osobina samoga lijeka - oblika u kojem je primjenjen, koncentracije aktivne supstance. - osobina resorptivne površine - veličine resorptivne površine, bogatstva vaskularne mreže i brzine proticanja krvi na mjestu resorpcije. Mehaničke mjere (masaža, utrljavanje masti) pojačavaju lokalni krvotok i olakšavaju resorpciju lijeka. - vremena (dužine) kontakta lijeka sa resorptivnom površinom - resorpcija je velika ako se lijek primjeni u vidu okluzivnog zavoja koji doprinosi održavanju vlažnosti epiderma i dugotrajnom kontaktu lijeka sa kožom. - opšteg stanja organizma - patološke promjene kože (npr. ekcem, psorijaza ili povrede kože) olakšavaju resorpciju lijeka, jer je dermis propustljiv za mnoge rastvorene supstancije. Ljekoviti flasteri - Ljekoviti flasteri sadrže aktivnu supstancu, koja se postepeno oslobađa a zatim resorbuje preko kože. Najpoznatiji lijekovi koji se koriste u obliku ljekovitih flastera su nitroglicerol, skopolamin i fentanil. Flasteri se zaljepe na kožu na pogodno mjesto (flaster sa nistroglicerolom se zaljepi na kožu prekordijalnog predjela, flasteri sa skopolaminom se zaljepe na kožu iza uva - efikasni protiv simptoma u kinetozi i flasteri sa fentanilom - efikasni u suzbijanju jakih bolova). Ovakav način primjene lijeka ima prednost, jer ljekovita supstanca poslje resorpcije zaobilazi metabolizam prvog prolaza kroz jetru i time se produžuje njeno terapijsko djelovanje. DRUGA MESTA RESORPCIJE - su: konjuktiva oka, sluznica nosa, epitel mokraćne bešike i dr. sluznice ponašaju se kao tipične lipidne membrane. Na ove sluznice se aplikuju lijekovi koji treba da djeluju lokalno (antiseptici, vazokonstriktori, lokalni anestetici). Primjena liposolubilnih supstanci u većoj koncentraciji ili kada je oštećena sluznica može dovesti do resorpcije lijeka sa mjesta primjena i prouzrokovati neželjene sistemske efekte.

195

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

RASPODJELA LIJEKA U ORGANIZMU Poslje resorpcije ili intravenske injekcije lijekovi se najprije raspodjeljuju u krvi, a zatim dospjevaju u tkiva i organe na koje djeluju.

RASPODJELA U KRVI U krvnoj plazmi lijekovi se nalaze djelom u slobodnom obliku rastvoreni u tečnosti plazme i djelom vezani za proteine plazme (albumine). Slobodni molekuli lijeka difunduju iz krvi kroz kapilarnu membranu u tkivo i predstavljaju efikasnu koncentraciju lijeka u krvi i tkivu. Dio lijeka koji je vezan za proteine plazme predstavlja neku vrstu depoa iz kojeg se lijek postepeno oslobađa, čim se u plazmi smanji koncentracija njegovog slobodnog oblika, nastala usljed prelaska lijeka u tkiva ili zbog njegove razgradnje i izlučivanja. Na osnovu toga, razgradnja i izlučivanje lijekova koji su vezani za proteine plazme je usporena, a njihovo djelovanje produženo. Molekuli lijeka vezani za albumine plazme mogu se iz tog kompleksa (albumin-lijek) potisnuti primjenom drugog lijeka koji ima veći afinitet za ista mjesta vezivanja na albuminu. Usljed toga se u plazmi naglo povećava koncentracija slobodnih molekula lijeka, što može biti praćeno pojavom neželjenih efekata (npr. fenilbutazon koji potiskuje dikumarol iz veze sa albuminom plazme, time raste koncentracija aktivnog dikumarola u plazmi što za posljedicu ima sniženje protrombina u krvi i krvarenja u koži i sluznicama). Takođe, lijekovi mogu potisnuti endogene supstance iz veze sa proteinima plazme (npr. sulfonamidi potiskuju bilirubin sa mjesta vezivanja na albumina, što je praćeno pojavom žutice u novorođenčeta i nagomilavanjem bilirubina u jedrima mozga - kernicterus).

RASPODJELA U TKIVIMA Slobodni molekuli lijeka difunduju iz plazme u tkivnu tečnost sve dotle dok se ne izjednače koncenracije lijeka sa jedne i druge strane kapilarnog zida. Difuzija lijeka iz krvi u tkiva i organe zavisi od: - osobina samog lijeka - veličine molekule, rastvorljivosti u lipidima, stepena jonizacije, hemijskog afiniteta itd. - osobina tkiva i organa - građa membrane, pH sredine, vaskularizacije tkiva itd. Raspodjela lijeka u određenon dijelu tijela zavisi više od brzine krvotoka u tom dijelu tijela, nego od brzine difuzije lijeka kroz kapilarnu membranu. Prema tome, u početnoj fazi raspodjele visoka koncentracija lijeka se najprije postiže u organima koji su dobro vaskularizoavni (npr. mozak čini manje od 9% tjelesne mase, a prima oko 75% krvi koju srce izbaci u jednoj minutu). Ponekad, prije uspostavljanja raspodjelne ravnoteže, dolazi do preraspodjele lijeka, pri čemu znatne količine lijeka prelaze iz dobro vaskularizovanih organa u tkiva čija je snabdjevenost krvlju mala. Lijek će se nagomilati samo u onim tkivima i organima koja imaju specifične receptore na koje djeluje određeni lijek, ta mjesta nagomilavanja lijeka se označavaju kao depoi lijeka u organizmu. Zadržavanje lijeka u depoima zavisi od afiniteta lijeka i brzine kojom se nedeponovani dio lijeka izlučuje iz organizma. U drugim tkivima i organima lijek se zadržava u farmakološki neaktivnom stanju.

RASPODJELA U MOZGU Krvno-moždana barijera (koju grade zidovi kapilara i produžeci glija ćelija) se ponašaju kao selektivne barijere za prodiranje lijeka iz krvi u moždano tkivo. Liposolubilne supstance lako difunduju kroz ovu membranu i brzo se raspodjeljuju u mozgu zahvaljujući bogatoj vaskularizaciji ovog organa, dok hidrosolubilne supstance u mozak prodiru aktivnim transportom. Barijera koju čini endotel kapilara i epitel horoidnog pleksusa, spriječava prelazak hidrosolubilnih jedinjenja iz krvi u cerebrospinalnu tečnost. Liposolubilna jedinjenja napuštaju mozak i likvor difuzijom kroz zid kapilara. Hidorsolubilna jedinjenja prelaze iz mozga u cerebrospinalni likvor, a iz likvora se eleminišu u venski sistem na dva načina: filtracijom kroz arahnoidalne čupice ili aktivnim transpotom u horoidnom pleksusu.

TKIVA PLODA Placenta nije efikasna kao barijera pa gotovo svaki lijek unjet u organizam majke dospjeva u znatnoj količini u krvotok i tkiva ploda.

196

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

BIOLOŠKA ISKORISTLJIVOST / Bioavailability Biološka iskoristljivost ili biološka raspoloživost definiše se kao onaj dio lijeka odn. procenat od date doze lijeka koji poslje unošenja dospjeva u sistemsku cirkulaciju. Vrijednosti biološke iskoristljivosti variraju od 0% do 100%. Biološka iskoristljivost nekog lijeka zavisi od: - načina aplikacije lijeka - lijek aplikovan intravenski ima biološku iskoristljivost 100%. - farmaceutskog oblika lijeka - nije svejedno da li se lijek daje u obliku rastvora ili nerastvoren u obliku tablete, tada je resorpcija lijeka sporija. - brzine i stepena resorpcije lijeka sa mjesta aplikacije i - brzine metabolizma lijeka - poslje oralne aplikacije lijeka i njegove resorpcije iz tankog crijeva lijek prolazi kroz sistem v. porte i dospjeva u jetru, gdje se veći dio unjetog lijeka metaboliše već pri prvom prolazu kroz jetru i izluči putem žuči, a mali dio resorbovane količine dospjeva u sistemsku cirkulaciju i ispoljava terapijsko dejstvo.

VOLUMEN DISTRIBUCIJE Volumen distribucije, nije realan volumen, definiše se kao volumen tečnosti koji bi bio potreban kad bi se lijek ravnomjerno raspodjeljivao po svim dijelovima tijela, što obično nije slučaj. Volumen distribucije označava odnos između količine lijeka u organizmu i koncentracije lijeka u krvi ili plazmi i izražava se formulom: D Vd = Cp Vd - volumen distribucije D - količina lijeka u organizmu Cp - koncentracija lijeka u plazmi Ako je volumen distribucije (Vd) za lijek oko 5L to znači da je lijek raspodjeljen samo u cirkulatornom sistemu. Ako je volumen distribucije (Vd) za lijek oko 10L do 20L to znači da je lijek raspodjeljen i u ekstracelularnoj tečnosti. Ako je volumen distribucije (Vd) za lijek oko 25L do 30L to znači da je lijek raspodjeljen i u intracelularnoj tečnosti. Ako je volumen distribucije (Vd) za lijek oko 40L to znači da je lijek raspodjeljen u ukupnoj tečnosti organizma. Ako je volumen distribucije veći i od zapremine tjelesne tečnosti i od ukupne tjelesne mase bolesnika, to znači da se lijek selektivno nagomilava u nekom tkivu na periferiji.

BIOTRANSFORMACIJA / METABOLIZAM LIJEKOVA Biotransformacija je proces u toku kojeg dolazi do biohemijskih promjena u molekuli lijeka i nastajanja jednog ili više njegovih metabolita. Glavni organ za biotransformaciju lijekova je jetra. Mikrozomni enzimi koji učestvuju u biotransformaciji lijekova su: NADPH-citohrom P450 reduktaza i citohrom P450 (CYP ili samo P450). Enzim P450 postoji u više izo-oblika, najvažniji je CYP3A4 (ovaj izo-oblik enzima odgovoran je za metabolizam više od 50% svih klinički propisanih lijekova). Enzimi odgovorni za metabolizam lijekova lokalizovani su u membranama endoplazmatskog retikuluma u citoplazmi hepatocita. Ovi enzimi mogu se diferencijalnom centrifugom tkiva jetre izdvojiti kao mikrozomne frakcije, zbog čega se i nazivaju mikrozomni enzimi. Sok od grejpfruta pokazuje interakciju sa lijekovima koji se metabolizuju posredstvom enzima CYP3A4 (npr. statini, antidepresivi, benzodiazepini, varfarin, amjodaron, amlodipin, antiaritmici itd.) i prouzrokuje povećanje njihove koncentracije u plazmi. Biotransformacija lijeka se odvija u dvije faze: - FAZA I - U ovoj fazi nastaju strukturne promjene u molekuli lijeka. Od lijeka se u prvoj fazi može stvoriti metabolit sa smanjenom aktivnošću ili neaktivan metabolit. - FAZA II - U ovoj fazi lijek ili njegov metabolit se konjuguju (vezuju) sa normalnim sastojcima tijela (npr. glukuronskom kiselinom, aminokiselinama itd.), izvor energije u ovim reakcijama je adenozin-trifosfat. Nastali konjugati su biološki neaktivni, hidrosolubilni su i kao takvi se iz organizma izlučuju urinom ili putem žuči. Liposolubilni lijek ne bi mogao da se izluči iz organizma, a da predhodno u toku biotransformacije ne bude pretvoren u neko hidrosolubilno jedinjenje. 197

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Strukturne promjene u molekuli lijeka tokom procesa bitransformacije nastaju na dva načina: - jednostavnim hemijskim REAKCIJAMA RAZLAGANJA - složenim sintetičkim REAKCIJAMA KONJUGACIJE

REAKCIJE RAZLAGANJA Rekacije razlaganja - su: oksidacija, redukcija i hidroliza. Oksidacija - U toku reakcija oksidacije dolazi do hidroksilacije supstrata (lijeka) i uvođenja jednog atoma kiseonika u molekul supstrata. Oksidativne reakcije katalizuje enzim citohrom P450. Ove reakcije nisu specifične za određeni lijek. Redukcija - U toku ovih rekacija lijekovi koji sadrže nitro ( NO2-) grupu (npr. hloramfenikol) ili azo ( N-N-) grupu redukuju se u odgovarajuće amine. Ovu reakciju katalizuju reduktaze. Hidroliza - U toku ovih reakcija dolazi do hidrolize (razlaganja) estera, amida i endogenih supstrata (npr. acetilholin). Amidi se sporije hidrolizuju od estera.

REAKCIJE KONJUGACIJE Reakcije konjugacije - su: stvaranje glukuronida, stvaranje sulfata, metilacija, acetilovanje, konjugacija sa aminokiselinama i konjugacija sa glutationom. Stvaranje glukuronida - U toku ove reakcije dolazi do konjugacije (vezivanja) supstrata sa glukuronskom kiselinom. Reakciju katalizuje enzim glukuronil-transferaza koja se nalazi u mikrozomima jetre. Stvaranje sulfata - U toku ovih rekacija dolazi do ugrađivanja aktivne sulfatne grupe u molekulu supstrata. Rekacija se odigrava u jetri, katalizovana je od strane enzima sulfotransferaze koja se nalaze u citoplazmi hepatocita. Ova reakcija ima ulogu u nastajanju nekih endogenih jedinjenja npr. heparina i inaktivaciji steroidnih hormona. Metilacija - U ovoj rekaciji se vrši prenos aktivne metilne grupe S-adenozilmetionina na molekulu supstrata. Rekaciju katalizuje enzim metiltransferaza. Ova reakcija ima ulogu u biotransformaciji mnogih lijekova i endogenih jedinjenje npr. kateholamina, histamina, nikotina, derivata morfina i dr. Acetilovanje - U toku ovog procesa prvo dolazi do stvaranja acetil-CoA. Zatim se acetilni ostatak CoA prenosi posredstvom enzima acetiltransferaze na molekulu supstrata. Reakcija se odvija u ćelijama retikuloendotelnog sistema u jetri i u parenhimnim ćelijama jetre i drugih organa. Ova reakcija ima ulogu u inaktivaciji izoniazida, sulfonamida, prokain-amida. Konjugacija sa aminokiselinama - U toku ovog procesa dolazi do konjugacije aminokiseline sa molekulom supstrata (npr. ovih rekacija je vezivanje glicina sa benzoevom kiselinom pri čemu nastaje hipurna kiselina). Konjugacija sa glutationom - U toku ove rakcije glutation reaguje sa toksičnim metabolitima (npr. eposkidima) nakon čega nastaju netoksični metaboliti koji se izlučuju urinom.

METABOLIZAM PRVOG PROLAZA Svako metabolizovanje lijeka prije nego što on dospje u opštu cirkulaciju naziva se “metabolizam prvog prolaza”. O metabolozmu prvog prolaza se govori kada se lijek u visokom procentu metabolizuje još prilikom njegovog prvog prolaza kroz jetru, znači neposredno poslje resorpcije. Lijekovi koji podlježu metabolizmu prvog prolaza - su: cimetidin, diltiazem, lidokain, nifedipin, nitroglicerol, prednizon, propranolol, salbutamol i dr.

FAKTORI KOJI UTIČU NA METABOLIZAM LIJEKA Faktori koji utiču na proces biotransformacije lijekova su: - Vrsta - labaratorijske životinje brže metabolišu lijekove nego čovjek. - Individualne razlike - u jedinki iste vrste postoje individualne razlike u brzini biotransformacije lijekova. - Genetski faktori - npr. fenotip sporog acetilovanja izoniazida ( st. 160). - Fiziološki faktori - npr. uzrast. - Patološka stanja - oboljenja jetre i poremećaj krvotoka u jetri usporavaju metabolizam lijekova i produžuju njihovo poluvrijeme eliminacije, što dovodi do neželjenih efekata (hepatotoksični efekti). Zbog toga u oboljenjima jetrinog parenhima treba izbjegavati sve lijekove čiji je primarni način eliminacije biotransformacija u jetri. - Faktori iz čovjekove okoline - Lijekovi i toksične supstance unjete iz spoljašnje sredine - Neki lijekovi djeluju kao induktori biosinteze mikrozomnih enzima i na taj način pojačavaju metaboličku aktivnost jetre. Ovi enzimski induktori ubrzavaju svoj sopstveni metabolizam 198

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

(autoindukcija) i mikrozomni metabolizam drugih jedinjenja (heteroindukcija). Indukcija enzima je reverzibilna i povlači se u toku nekoliko dana po prestanku davanja induktora. U slučaju istovremene primjene dva lijeka od kojih jedan djeluje kao induktor, dejstvo drugog lijeka brzo slabi, jer se njegova koncentracija u krvi i tkivima brzo smanjuje ispod aktivnog nivoa. Neki lijekovi mogu djelovati kao inhibitori metabolizma drugih lijekova. Inhibicija metabolizma nastaje kada dva ili više supstrata konkurišu za isto mjesto vezivanja u mikrozomnom enzimskom sistemu. Ako jedan lijek posjeduje veći afinitet za mikrozomni enzimski sistem i ako je prisutan u jetri u dovoljnoj koncentraciji, on je u stanju da potisne drugi lijek sa mjesta vezivanja i tako inhibiše njegovo razlaganje. Usljed toga je koncentracija istisnutog lijeka u plazmi povećana, dejstvo pojačano i produženo i mogu nastupiti neželjena dejstva lijeka (npr. interakcija između etanola i benzodiazepina).

INDUKTORI

LIJEKOVI ČIJI JE METABOLIZAM POJAČAN

Fenobarbiton i dr. barbiturati

Barbiturati, hloramfenikol, hlorpromazin, kortizol, kumarinski antikoagulansi, fenitoin, estradiol, hinin, fenilbutazon...

Fenitoin

Kortizol, deksametazon, teofilin

Grizeofulvin

Varfarin

Rifampicin

Kumarinski antikoagulansi, glikokortikoidi, metadon, oralni kontraceptivi, propranolol, hinidin

INHIBITORI

LIJEKOVI ČIJI JE METABOLIZAM INHIBIRAN ILI USPOREN

Alopurinol, hloramfenikol, izoniazid

Dikumarol, tolbutamid

Cimetidin

Diazepam, varfarin

Dikumarol

Fenitoin

Disulfiram

Etanol, fenitoin, varfarin

Etanol

Diazepam, metanol

Ketokonazol

Ciklosporin, astemizol, terfenadin

Fenilbutazon

Fenitoin, tolbutamid

FARMAKOLOŠKI ZNAČAJ BIOTRANSFORMACIJE U toku biotransformacije lijekova dolazi do: - Gubitka farmakološke aktivnosti - inaktivacije - u toku metabolizma lijek se preobraća u jedan ili više neaktivnih metabolita i detoksikacije - u toku metabolizma toksične supstance se prevode u netoksične. - Aktivacije neaktivne supstance ili prekursora u aktivnu supstancu - U toku biotransformacije jedan aktivan ili neaktivan lijek, može se pretvoriti u drugi aktivan lijek (npr. oksidativna demetilacija kodeina u morfin). Letalna sinteza je metabolički proces u toku kojeg se neaktivna supstanca pretvara u otrov. - Prelaska liposolubilnih lijekova u hidrosolubilne.

IZLUČIVANJE LIJEKOVA Procesom izlučivanja iz organizma se eliminišu lijekovi u nepromjenjenom obliku ili u vidu svojih metabolita. Glavni ekskretorni organi u ovom procesu su bubrezi, dr. putevi izlučivanja lijeka iz organizma su: pluća, jetra, sluznica crijeva, feces i mlijeko majke. 199

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

IZLUČIVANJE PUTEM BUBREGA Filtracija - Filtracija lijeka se odvija kroz porozne zidove glomerularnih kapilara. Na ovaj način iz organizma se izlučuju slobodni oblici lijeka koji su rastvoreni u plazmi, dok lijekovi vezani za proteine plazme ne prolaze kroz endotel glomerularnih kapilara. U slučaju oboljenja bubrega, glomerularna filtracija je otežana, izlučivanje lijeka je usporeno i postoji opasnost od kumulacije lijeka u organizmu. Tubularna resorpcija - Tubularna resorpcija lijeka se odvija kroz epitel bubrežnih kanalića koji se ponaša kao lipidna barijera. Kroz ovu membranu procesom proste difuzije iz lumena kanalica prelaze u krv samo liposolubilni molekuli, to znači da bi proces izlučivanja liposolubilnih jedinjenja trajao cijeli život, zbog toga se liposolubilni molekuli biotransformacijom preobraćaju u hidrosolubilna jedinjenja. Jonizovani i hidrosolubilni molekuli se ne reapsorbuju u bubrežnim tubulima, već se brzo izlučuju urinom. Organske baze i kiseline se izlučuju u urinu samo u jonizovanom obliku tj. hidrosolubilnom obliku. Njihovo izlučivanje zavisi od pH urina, koji određuje stepen jonizacije. Alkalni urin ubrzava izlučivanje slabih kiselina (npr. salicilata, barbiturata), kiseli urin ubrzava izlučivanje slabih baza (npr. amfetamina, amitriptilina, nikotina itd.). Izlučivanje lijeka se može ubrzati i unošenjem alkalnih ili kiselih supstancija koje mjenjaju pH urina. Tubularna sekrecija - Tubularna sekrecija je aktivan proces kojim se iz krvi u lumen bubrežnih kanalića izlučuju jonizovane kiseline i baze, uključujući i lijekove koji su u plazmi vezani za proteine plazme. Izlučivanje lijekova tubularnom sekrecijom zavisi od brzine krvotoka u bubregu.

IZLUČIVANJE PUTEM PLUĆA Putem pluća se dijelom izlučuju isparljive liposolubilne supstance (npr. alkohol), anestetički gasovi i pare.

IZLUČIVANJE PUTEM JETRE Putem jetre u žučne kanaliće se pored žučnih kiselina i bilirubina, izlučuju i lijekovi (npr. morfin, ampicilin i dr.) u obliku rastvorljivih glukuronida koji se ne reapsorbuju iz žučnih kanalića. Putem žuči lijekovi dospjevaju u tanko crijevo, odakle se dijelom reapsorbuju u krv (hepatoenteralni ciklus), na osnovu toga je njihovo izlučivanje usporeno, a njihova perzistencija u organizmu dugotrajna. Izlučivanje preko sluznice crijeva dokazano je samo za teške metale... Neutralni molekuli (npr. alkohol) prisutni su u mlijeki majke u jednakoj koncentraciji kao u plazmi. Slabe kiseline (npr. penicilin) su prisutne u mlijeku ( pH 6,6-7,0) u manjoj koncentraciji nego u krvi, suprotno tome bazna jedinjenja se koncetrišu u mlijeku.

KLIRENSI UKUPAN (TOTALNI KLIRENS) - je zbir svih klirensa i označava zapreminu plazme koja se u jedinici vremena očisti od lijeka, kako biotransformacijom tako i svim putevima izlučivanja (bubreg, jetra, pluća, koža, feces, mlijeko majke i pljuvačka). Klirens lijeka izražava se kao odnos između brzine eliminacije lijeka svim putevima izlučivanja i koncentracije lijeka u plazmi. Brzina eliminacije Klirens = Koncentracija lijeka u plazmi

BUBREŽNI (RENALNI) KLIRENS - je dio zapremine plazme koji se u jedinici vremenu očisti od nepromjenjenog lijeka putem izlučivanja preko bubrega. Količina lijeka izlučenog u minuti C= Koncentracija lijeka u plazmi

200

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

U kliničkoj praksi se najčešće određuje klirens inulina. Klirens inulina jednak je glomerularnoj filtraciji (lijek koji nije vezan za proteine plazme i koji se izlučuje putem bubrega proseom filtracije, imaće klirens jednak klirensu inulina odn. brzini glomerularne filtracije). Upoređivanjem klirensa inulina (Cin) sa klirensom određenog lijeka (Cf) dobija se odnos: - ako je Cf/Cin = 1 to znači da se lijek izlučuje samo glomerularnom filtracijom i da se ne resorbuje u tubulima. - ako je Cf/Cin < 1 to znači da se lijek ne izlučuje u dovoljnoj mjeri ili se poslje filtracije reapsorbuje u bubrežnim tubulima. - ako je Cf/Cin > 1 to znači da se lijek izlučuje aktivno tubularnom sekrecijom. HEPATIČKI (METABOLIČKI) KLIRENS - je dio zapremine plazme koji se u jedinici vremenu očisti od nepromjenjenog lijeka putem izlučivanja preko jetre.

KINETIKA ELIMINACIJE Lijekovi se eliminišu brzinom koja je u svakom trenutku proporcionalna koncentraciji lijeka u krvi (koncentracija lijeka u krvi zavisi od njegove biotransformacije odn. aktivnosti metaboličkih enzima i brzine izlučivanja). Lijek se eliminiše po kinetici prvog reda, za određeno vrijeme uvjek se eliminiše 50% od postojeće koncentracije lijeka u krvi (odn. ako se u prvom satu eliminiše 50% lijeka prisutnog u organizmu, tada će se u drugom satu eleminisati takođe 50 % od količine koja je na kraju prvog sata zaostala u organizmu. U ovom slučaju se za 4 sata koncentracija smanjuje uvjek za 50%, ta vrijednost predstavlja T/2). Kriva eliminacije ima eksponencijalan karakter. Ukoliko je veća koncentracija lijeka u plazmi, utoliko je veća i brzina njegove eliminacije (npr. neposredno poslje intravenske injekcije koncentracija lijeka u krvi je najveća, pa je i brzina eliminacije najveća). Sa smanjenjem koncentracije lijeka u krvi smanjuje se i brzina eliminacije. U nekim slučajevima (npr. eliminacija etanola, fenitoina, salicilatia), lijek se eliminiše po kinetici nultog reda, eliminacija se odvija konstantnom brzinom, nezavisno od koncentracije lijeka u krvi. Pri tome se u svakoj jedinici vremena eliminiše ista (apsolutna) količina lijeka. Brzina eliminacije ne prati eksponencijalnu krivu već ima linearan karakter.

SLIKA - Kinetika eliminacije lijeka poslje njegove intravenske primjene.

POLUVRIJEME ELIMINACIJE ( T1/2 ili T/2) - izraz je brzine eliminacije lijeka, to je vrijeme za koje se početna koncentracija lijeka u plazmi smanji za 50%. Lijekovi sa dugim T/2 se duže zadržavaju u organizmu, usljed deponovanja i vezivanja za sastojke tkiva, odakle se sporo oslobađaju. Zato koncentracija slobodnih molekula lijeka u krvi, često dostigne neaktivan nivo prije nego što se lijek eliminiše iz organizma. Parametar T/2 koristi se: - za utvrđivanje vremeskog razmaka između unošenja pojedinačnih doza lijeka u toku dana odn. za utvrđivanje doznog intervala u režimu liječenja. - kao pokazatelj postizanja ravnotežnog stanja (steady state). RAVNOTEŽNO STANJE (steady state) (održavanje konstantne terapijske koncentracije lijeka u krvi) se potiže kada su izjednačene količine lijeka koje se unose i količine lijeka koje se izlučuju. U praksi se ravnotežno stanje postiže poslje 3-5 doza odn. potrebno je da proteknu četiri T/2. Ukoliko se lijek aplikuje češće odn. brže nego što se izlučuje dolazi do kumulacije lijeka u organizmu. Ukoliko se lijek unosi u intervalima dužim od vremena eliminacije, terapijska koncentracija lijeka brzo opada ispod minimalne aktivne koncentracije i efekt lijeka prestaje (zaključak : brzina ulaksa lijeka u organizam treba da odgovara brzini eliminacije lijeka iz organizma). 201

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Farmakodinamika - dejstvo lijekova na organizam VRESTE DEJSTVA Prema mjestu aplikacije lijekova, njihova dejstva mogu da budu: - LOKALNA DEJSTVA - nastaju poslje i na mjestu primjene lijeka (npr. na koži i sluznicama). - SISTEMSKA DEJSTVA - nastaju poslje resorpcije i raspodjele lijeka u organizmu. - PRIMARNO DEJSTVO lijeka - manifestuje se samo na određenom tkivu ili organu i vezano je za osnovne farmakodinamske karakteristike lijeka (npr. antibiotici primarno djeluju na određenu vrstu mikroorganizama koji su prema njima osjetljivi). - SEKUNDARNO DEJSTVO lijeka - nastaje kao posljedica sekundarnog dejstva lijeka (npr. kardiotonički glikozidi primarno pojačavaju snagu srčanog mišića, a sekundarno kao posljedica tog dejstva nastaje pojačana diureza koja doprinosi rasterećenju oslabljenog miokarda ili npr. diuretici primarno pojačavaju diurezu, a sekundarno dolazi do smanjenja arterijskog pritiska). - SPECIFIČNOST I SELEKTIVNOST DEJSTVA - Ne postoji lijek koji bi prouzrokovao samo jedan jedini, a samim tim ultimativno specifičan efekt. Najčešće lijekovi djeluju selektivno, a ne specifično, to znači da imaju veći afinitet za jedan tip receptora nego za drugi odn. djeluju samo na jednu vrstu ćelija, dok na druge ćelije i strukture djeluju slabije ili uopšte ne djeluju. Prema svom specifičnom dejstvu lijekovi su razvrstani u farmakodinamske grupe. - GLAVNA DEJSTVA lijeka - su terapijski korisna dejstva koja se javljaju pri malim dozama lijeka. - NEŽELJENA DEJSTVA lijeka - su svaka štetna i nenamjerno izazvana reakcija na lijek koji se koristi u uobičajnoj dozi za profilaktičke, dijagnostičke i terapijske svrhe.

VRSTE TERAPIJE - KAUZELNA ILI ETIOLOŠKA TERAPIJA - dejstvo lijeka je usmjereno na sam uzrok (uzročnika) bolesti. Primjer takve terapije je hemioterapija - primjena antimikrobnih lijekova u liječenju sistemskih infekcija. - SIMPTOMATSKA TERAPIJA - dejstvo lijeka je usmjereno na simptome i znakove bolesti i ne utiče na osnovni poremećaj u bolesti. - SUPSTITUCIONA TERAPIJA - podrazumjeva unošenje supstancija koje organizmu nedostaju ili su prisutne u nedovoljnoj količini.

MJESTO I MEHANIZMI DJELOVANJA LIJEKOVA Lijekovi se u organizmu vezuju za aktivna mejsta - proteine koji se nalaze na ili u ćeliji, a to su: - RECEPTORI - JONSKI KANALI - ENZIMI - TRANSPORTNI MOLEKULI (prenosioci) Osnovna uloga receptora (uopšteno): - receptori određuju kvantitativne odnose između koncentracije lijeka i njegovih farmakoloških efekata, - receptroti su bitni za selektivnost dejstva lijekova i - receptori posreduju u djelovanju farmakoloških antagonista.

RECEPTORI Receptori su strukturno specifična mjesta na površini ćelije (ili su samoj ćeliji) za koja se vezuju molekuli lijeka. Receptori su selektivni, pa je za djelovanje lijeka na receptor potrebna kompatibilnost u veličini, obliku i naboju molekula lijeka. U hemijskom pogledu receptori mogu biti proteini (npr. receptori za hormone) i nukleinske kiseline (npr. receptori za citostatike). Najpoznatiji receptori su: regulatorni proteini (preko kojih djeluju neurotransmiteri, hormoni itd.), transportni proteini (npr. Na-K-ATP-aza), strukturni proteini i enzimi.

202

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Funkcije receptora su: - raspoznavanje ekstracelularnih supstancija odn. vezivanje odgovarajuće biološki ativne supstance ili lijeka (liganda) - ova funkcija receptora se odigrava preko domena vezivanja i - prenošenje informacija (odn. transmembranskog signala) sa lijeka (liganda) na intracelularne mehanizme - ova funkcija receptora se odigrava preko efektornog domena. INTERAKCIJA LIJEK-RECEPTOR - Sposobnost lijeka da se veže za receptor naziva se afinitet. Vezivanjem lijeka za receptor nastaje kompleks lijek-receptor, rezultat interakcije je generisanje stimulusa, čime se pokreće niz procesa u ćeliji koji na kraju dovode do farmakološkog efekta. Pod farmakološkim efektom lijeka podrazumjevamo sve mjerljive promjene u funkciji ćelija i organa koje nastaju usljed međusobnog dejsta lijeka i receptora. Lijek djelovanjem na receptor, može biti: - agonist - Za lijek kažemo da je agonist onda kada interakcija lijek-receptor generiše stimulus, koji prouzrokuje odgovarajući farmakološki efekt. Agonisti se mogu podjeliti na pune i parcijalne agoniste. Parcijalni agonisti prouzrokuju manji farmakološki efekt od punih agonista, u situaciji kada su svi receptori zauzeti. Lijekovi koji se koriste kao kompetitivni antagonisti su ustvari slabi parcijalni agonisti i često se nazivaju i agonisti-antagonisti, jer istovremeno djeluju kao agonisti, a u isto vrijeme spriječavaju dejstvo “punog“ agonista. - antagonist - Za lijek kažemo da je antagonist onda kada interakcija lijek-receptor ne generiše stimulus, pa zbog toga izostaje pojava farmakološkog efekta, zato se agonisti često nazivaju i blokatorima. U ovom slučaju receptor je zauzet, pa je time onemogućeno djelovanje agonista. - mimetik - Mimetici su lijekovi koji imitiraju dejstvo endogenih susptancija (npr. adrenalina, acetilholina, serotonina) u organizmu, tako što se vezuju za njihove receptore u organizmu.

PRENOŠENJE TRANSMEMBRANSKIH SIGNALA - Poznato je pet mehanizama transmembranskog prenošenja signala i isto toliko receptora koji učestvuju u ovim mehanizmima: 1. Intracelularni receptori za liposolubilne lijekove - Ovi receptori nalaze se u jedru ćelije (to su specifične sekvence DNA), njihovom aktivacijom stimuliše se transkripcija gena u jedru i sinteza proteina. Preko ovih receptora djeluju samo liposolubilni lijekovi koji lako prolaze kroz lipidnu membransku barijeru, to su: glikokotrikoidi, mineralokortikoidi, polni hormoni, vitamin D i hormoni tireoideje. Efekt lijeka ili hormona koji djeluju preko intracelularnih receptor (genetskih receptora) se ispoljava poslje latentnog perioda od 30 minuta do nekoliko sati, što odgovara vremenu koje je potrebno za sintezu novih proteina. Dejstvo lijekova poslje aktivacije receptora se može održati satima ili danima čak i poslje potpune eliminacije lijeka iz organizma. 2. Transmembranski receptrorni proteini - Lijek se vezuje za ekstracelularni domen transmembranskog receptornog proteina i time aktivira enzimsku aktivnost sa intracelularne strane receptora. 3. Transmembranski receptori koji stimulišu tirozin kinazu - Ovi receptori su polipeptidi sa ekstracelularnim domenom za koji se veže ligand i prouzrokuje aktivaciju enzima tirozin kinaze ( ili dr. enzima npr. gvanilat ciklaze) koji je vezan za intracelularni domen receptora. Ligandi koji djeluju preko ovih receptora su: insulin, epidermalni faktor rastenja (EGF), trombocitni faktor rastenja (PDGF), atrijalni natriuretički faktor (ANF) i faktor rastenja beta (TGF-beta).

SLIKA - Mehanizmi transmembranskog prenošenja signala.

203

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

4. Jonski kanali - Prenošenje transmembranskih signala preko jonskih kanala vrši se povećanjem transmembranske sprovodljivosti za neki jon, a time se mjenja električni potencijal membrane. Na ovaj način djeluju: acetilholin, gamaamino-buterna kiselina (GABA), glicin i ekscitatorne aminokiseline (aspartat, glutamat i dr.). 5. G-proteini i intracelularni “drugi glasnici” - U ovom mehanizmu lijek je “prvi glasnik” koji samo ostavlja poruku na nivou membrane, a izvršitelj te poruke je “drugi glasnik” koji se malazi u unutrašnjosti ćelije. Čitav proces prenošenja signala prolazi kroz tri faze: - I FAZA - lijek (ligand) se vezuje za receptor koji se nalazi na površini ćelijske membrane. - II FAZA - vezivanjem lijeka za receptor, aktivira se G-protein koji se nalazi sa citoplazmatske strane membrane. - III FAZA - aktivirani G-protein mjenja aktivnost jednog efektornog enzima (npr. adenilatna ciklaza) ili jonskog kanala, što prouzrokuje povećanje intracelularne koncentracije drugog glasnika (npr. cAMP). Na ovaj način djeluju: kateholamini, adrenokortikotropni hormon (ACTH), glukagon, FSH i LH, serotonin, vazopresin, acetilholin (muskarinski receptori) i dr.

INTERNALIZACIJA RECEPTORA Internalizacija receptora je proces u kome stvoreni kompleks lijek-receptor na površini ćelije, procesom endocitoze ulazi u unutračnjost ćelije. Poslje internalizacije svoje dejstvo lijek ispoljava u jedru ćelije. Mehanizam internalizacije receptora se odigrava pri djelovanju faktora rastenja nervnih ćelija (NGF - Nerve Growth Factor), pri djelovanju beta-agonista na eritrocite i u toku aktivacije lipoproteinskih receptora (npr. receptora za LDL).

DRUGI GLASNICI Najpoznatiji drugi glasnici - su: ciklični adenozin-monogosfat ( AMP), ciklični gvanozin-monofosfat (cGMP), joni kalcijuma i fosfoinozitidi. Ciklični AMP - Nakon vezivanja lijeka (agonista) za receptor, u membrani ćelije dolazi do aktivacije Gs-proteina, a zatim i enzima adenilatne ciklaze. Pod dejstvom ovog enzima pojačava se sinteza cAMP, koji zatim stimuliše cAMP-zavisne proteinske kinaze (koje katalizuju prenos fosfata sa ATP na odgovarajući supstratni protein). Ciklični adenozin-monofosfat posreduje u djelovanju vazopresina, parathormona (u homeostazi Ca), kateholamina (u procesu glikogenolize, lipolize i održavanju snage srčane kontrakcije), serotonina, FSH, LH i dr. cAMP razgrađuje enzim fosfodiesteraza (aktivnost fosfodiesteraze inhibišu teofilin i kofein).

SLIKA - Signalni put cAMP-a kao drugog glasnika. 204

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Ciklični gvanozin-monofosfat - Nakon vezivanja lijeka (agonista) za receptor, u membrani ćelije dolazi do aktivacije enzima gvanilatne ciklaze. Pod dejstvom ovog enzima pojačava se sinteza cGMP, koji zatim stimuliše cGMP-zavisne proteinske kinaze. Povećanje koncentracije c-GMP-a prouzrokuje relaksaciju glatkih mišića krvnih sudova. Ciklični gvanozin-monofosfat posreduje u djelovanju organskih nitrata, endotelnog faktora relaksacije (EDRF to je ustvari NO) i atrijalnog natriuretičkog faktora (ANF). Kalcijum i fosfoinozitidi - Nakon vezivanja lijeka (agonista) za receptor, u membrani ćelije dolazi do aktivacije Gs-proteina, a zatim i enzima membranske fosfolipaze C (PLC). Pod dejstvom ovog enzima dolazi do hidrolize fosfatidil-inozitolbigosfar (PIP2) na inozitol-trifosfat ( IP3) i diacil-glicerol (DAG). IP3 je hidrosolubilan i difunduje u citoplazmu u kojoj oslobađa kalcijum iz intracelularnih depoa. Oslobođeni Ca se vezuje za protein kalmodulin, koji reguliše aktivnost Cazavisne proteinske kinaze i dr. enzima. DAG aktivira proteinsku kinazu C (poznato je da ovaj enzim cjepa arahidonsku kiselinu na leukotrijene i prostaglandine). IP3 se razgrađuje defosforilacijom, a DAG se pretvara u fosfolipide ili se deaciluje u arahidonsku kiselinu. Ca se otklanja iz citoplazme pod dejstvom Ca-pumpe. Kalcijum i fosfoinozitidi posreduju u djelovanju litijuma, kateholamina (alfa1-receptora), serotonina (5-HT2-receptora), acetilholina (muskarinskih receptora), angiotenzina i dr.

REGULACIJA RECEPTORA Receptori podlježu regulatornoj kontroli (promjene u broju, lokaciji i osjetljivosti receptora) i homeostatkoj kontroli. Promjene se mogu zadržati kratko vrijeme (nekoliko minuta) i duže vrijeme (nekoliko dana). NISHODNA REGULACIJA - Nishodna regulacija odn. smanjenje broja i afiniteta receptora za neki lijek, prouzrokivano je produženim djelovanjem agonista na receptorima. USHODNA REGULACIJA - Ushodna regulacija odn. povećanje broja i afiniteta receptora za neki lijek, prouzrokovano je produženim djelovanjem antagonista na receptorima. U oba slučaja, da bi se ponovo uspostavilo normalno djelovanje lijeka na receptor, potrebno je uvođenje kratkotrajnog odmora od lijeka (drug holiday) ili primjena glikokortikoidnih hormona.

JONSKI KANALI Mnogi lijekovi moduliraju funkciju membranskih jonskih kanala i tim mehanizmom ispoljavaju svoje terapijsko djelovanje. Granica između intra i ekstracelularne tečnosti je ćelijska membrana koja sadrži veliki broj josnkih kanala. Ekstracelularna tečnost bogata je Na i Ca, a intracelularna tečnost K. Zatvoreni jonski kanali su nepropustljivi za jone, njihovim otvaranjem kretanje jona određuje koncentracijoni gradijan, pa zbog toga Na i Ca ulaze u ćeliju, a K izlazi iz ćelije. Jonski kanali se mogu klasifikovati na: brze kanale (Na-kanali) i spore kanale (Ca-kanali). NATRIJUMSKI KANALI - Brzi natrijumski kanali se nalaze u svim eksitabilnim ćelijama i tkivima. Otvaranje i zatvaranje Nakanal zavisi od voltažom kontrolisanih “vratanaca“. Spoljašnja m-vratanca otvaraju se brzo kao reakcija na brzu depolarizaciju membrane. Unutrašnja h-vratanca se sporo zatvaraju. Jon Na može proći samo ako su m-vratanca otvorena, a h-vratanca još nisu zatvorena. Ulaskom Na u ćeliju nastaje depolarizacija membrane. Blokatori Na-kanal su: tetrodotoksin i saksitoksin (blokiraju spoljašnja m-vratanca Na-kanal) i lokalni anestetici i antiaritmijski lijekovi (blokiraju unutrašnja h-vratanca Na-kanal). Aktivatori Na-kanal su: otrov škorpiona (on produžuje vrijeme za koje je kanal otvoren i omogućuje nekontrolisani ulazak Na u ćeliju). KALCIJUMSKI KANALI - Kalcijumski kanali nalaze se u svakoj živoj ćeliji. Joni Ca koji prolaze kalcijumske kanale imaju ulogu „drugih glasnika”. Oni učestvuju u mnogim procesima: ekscitacija i kontrakcija, eksitacija i sekrecija, širenje impulsa itd. Poznata su tri tipa Ca-kanal L, T i N tip. L i T tip Ca-kanal su lokalizovani na membrani srčanih ćelija, a N tip Ca-kanal u nervnim završetcima. Blokatori Ca-kanala su: kadmijum i lijekovi verapamil, nifedipin i diltiazem ( oni blokiraju L tip Ca-kanala). T tip Ca-kanal može se blokirati niklom i tetrametinom. KALIJUMSKI KANALI - Otvaranje K-kanal je voltažno kontrolisano. Aktivacijom K-kanal, jona K napuštaju ćeliju, nastaje repolarizacija ili hiperpolarizacija membrane i relaksacija glatkih mišića. 205

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Blokatori K-kanal su: cenzijum, barijum (oni blokiraju kanal sa njegove spoljašnje strane) i tertraetil-amonijum i 4-aminopiridin (oni blokiraju unutrašnju stranu kanal). Aktivatori K-kanal su: vazodilatatori (nikoradil, pinacidil i kromakalim), lijekovi u terapiji hipertenzije, angine pektoris i srčane isuficijencije. HLORIDNI KANALI - Aktivacijom Cl-kanala, joni hlora ulaze iz ekstracelularnog prostora u intracelularni prostor i nastaje inhibitorni postsinaptički potencijal (IPSP). Hloridni kanal je zajednički supstrat za GABA receptore i benzodiazepinske receptore. Aktivatori Cl-kanala su: anksiolitici, sedativi i antikonvulzivi.

ENZIMI Mnogi lijekovi se vezuju za enzime koji su prisutni u organizmu, inhibišu njihovu funkciju i tim mehanizmom ispoljavaju svoje terapijsko djelovanje. Na ovaj način djeluju neostigmin (on se vezuje za enzim holinesterazu i inhibiše njegovu aktivnost), inhibitori monoamino-oksidaze (MAO) i dr.

TRANSPORTNI MOLEKULI Transportni molekuli (proteinski nosači) učestvuju u transportu molekula kroz ćelijsku membranu (npr. amino kiselina, glukoze, prekursora za neurotransmitere itd.). Lijekovi koji blokiraju ove transporne sisteme i na taj način ispoljavaju svoje terapisko djelovanje su triciklični antidepresivi, diuretici Henleove petlje, reserpin i kardiotonički glikozidi.

ODNOS IZMEĐU DOZE I EFEKTA U idealnim uslovima in vitro, odnos između doze (koncentracije) i efekta lijeka je proporcionalan, sa povećanjem doze povećava se i efekt lijeka. Stupnjeviti odnos doze i efekta - Stupnjeviti odnos doze i efekta postoji kada se intenzitet farmakološkog efekta pojačava proporcionalno sa povećanjem doze (koncentracije). Progresivno povećanje efekta je sve manje dok se ne postigne maksimalni efekt. Svako dalje povećanje doza ne prouzrokuje bilo kakav efekt. Primjenom metode sa radioligandima, koji okupiraju specifični receptro je potvrđeno da stupnjeviti odnos doze i efekta nastaje usljed stupnjevitog vezivanja sve većeg i većeg broja receptora. Stupnjeviti odnos se ispituje na jednoj jedinki (ili jednom organu). Kvantalni odnos doze i efekta - Kvantalni odnos između doze i efekta postoji kada se sa povećanjem doze povećava i broj bioloških jedinki koje reaguju na lijek. Kvantalni odnos se ispituje na većem broju životinja (jedinki) i jedna određena doza lijeka nema uvijek isti efekt kod svih životinja iako su one iste vrste, starosti i težine. U kvantalnom odnosu reakcija prema lijeku (terapijska, toksična, letalna) se odigrava po pravilu “sve ili ništa”.

SLIKA - Stupnjeviti odnos doze i efekta. Slika A se dobija kada se na apscisi nanesu rastuće doze po aritmičkom redu. Slika B prikazuje sigmoidnu krivu koja se dobija na osnovu istih podataka, ali su doze na apscisi nanesene na logaritamskoj skali. Na ordinati je nanesen efekt u procentima od maksimalno mogućeg (od 100%). (Emax je maksimalan efekt) 206

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

SREDNJA EFEKTIVNA DOZA (ED50) je ona količina lijeka koja kod 50% eksperimentalnih životinja proizrokuje određeni farmakološki efekt. SREDNJA TOKSIČNA DOZA (TD50) je ona količina lijeka koja kod 50% eksperimentalnih životinja prouzrokuje teške neželjene efekte i simptome trovanja. SREDNJA LETALNA DOZA (LD50) je ona količina lijeka koja kod 50% eksperimentalnih životinja prouzrokuje smrt. TERAPIJSKI INDEKS (TI) je količnik između srednje letalne i srednje efektivne doze. (TI=LD50:ED50). Ukoliko je vrijednost TI za lijek veća, utoliko je više vjerovatno da će lijek prouzrokovati manje neželjenih i toksičnih efekata. Terapijski su korisni oni lijekovi čiji je TI 10 i više. FAKTOR SIGURNOSTI je raspon između maksimalne terapijske doze (ED99) i minimalne letalne doze (LD1). Što je raspon ovih doza veći tj. ukoliko je faktor sigurnosti lijeka veći, manje su mogućnosti da se prilikom terapijske primjene lijeka dosegnu toksične i letalne doze. TERAPIJSKA ŠIRINA je razlika između toksične doze nekog lijeka i njegove srednje terapijske doze.

FARMAKODINAMSKI PARAMETRI Svaka dozno-efektna linija (bez obzira kako grafički prikazana) prikazuje četiri farmakodinamska parametra: 1. JAČINA DEJSTVA (“potency“) izraz je afiniteta lijeka za receptor i procjenjuje se na osnovu položaja dozno-efektne krive na doznoj skali (apsici). Što je dozno-efektna linija više pomjerena u lijevo, tj. što je bliža ordinati, utoliko je jačina dejstva lijeka veća, to znači da će lijek djelovati i u maloj dozi. 2. MAKSIMALNA EFIKASNOST predstavlja tzv. unutrašju aktivnost lijeka („intrinsic activity“), zavisi od karakteristika samog lijeka i stepena njegovog vezivanja za receptor. Na dozno-efektnoj liniji maksimalna efikasnost se procjenjuje po njenom gornjem platou. Od dva lijeka slična po dejstvu bolji je onaj čija je maksimalna efikasnost veća (npr. razlika između kodeina i morfina - oba ova lijeka su analetici ali je maksimalna efikasnost morfina veća nego kod kodeina). 3. BIOLOŠKA VARIJABILNOST - Bolesnici se mogu razlikovati po veličini biološkog odgovora na istu dozi lijeka, pa tako razlikujemo normoreaktivne, hiperreaktivne i hiporeaktivne osobe. Posljedica hiporeaktivnosti su tolerancija i tahifileksija. Osjetljivost prema lijeku zavisi od vezivanja lijeka za receptor, od afiniteta lijeka za receptor i od broja vezanih receptora. (npr. prisustvo agonista na nivou receptora dovodi do nishodne regulacije receptora tj. smanjenja broja receptora i njihove osjetljivosti prema lijeku ili duže prisustvo antagonista na receptorima dovodi do ushodne regulacije receptora tj. povećanja broja receptora i njihove osjetljivosti prema lijeku). 4. NAGIB KRIVE izraz je mehanizma djelovanja lijeka. Strmina krive pokazuje doze ili raspon doza koje se smiju primjeniti u cilju postizanja terapijskog efekta.

SLIKA - Krive prikazuju odnos doze i efekta lijekova sa različitom jačinom i maksimalnim efikasnostima. Strelicama su peikazana četiri farmakodinamska parametra: jačina dejstva (potency), maksimalna efikasnost, varijabilnost i nagib krive. Najveću jačinu dejstva ima lijek A, ali veću maksimalnu efikasnost imaju lijekovi B i C. Lijekoci B i C imaju istu maksimalnu efikasnost, ali različitu jačinu djetsva.

207

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

ODNOS IZMEĐU EFEKTA LIJEKA I VREMENA NJEGOVOG TRAJANJA Brzina nastupanja dejstva lijeka zavisi od načina njegove primjene i od njegovih farmakokinetičkih katakteristika. Poslje paranetralne primjene, dejstvo lijeka nastupa odmah, dok poslje oralne primjene uvjek protekne kraće ili duže vrijeme od resorpcije do raspodjele lijeka. Maksimalan efekt lijeka se podudara sa vremenom kada lijek na mjestu dejstva dostigne maksimalnu koncentraciju. Najbrže maksimalni efekti lijeka nastaju poslje intravenske primjene lijeka. Maksimalna koncentracija lijeka se dotiže u trenutku kada je završeno ubrizgavanje lijeka. Povećanjem doze povećava se maksimalni efekt lijeka, ali se ne mjenja vrijeme njegovog nastupanja. Dužina trajanja dejstva lijeka zavisi od brzine eliminacije lijeka iz organizma. Trajanje dejstva lijeka se može produžiti: - sporom intravenskom infuzijom lijeka, - primjenom depo-preparata ili retard-preparata koji omogućuju da se lijek iz preparata postepeno oslobađa i da duže traje, - izazivanjem lokalne vazokonstrikcije na mjestu aplikacije lijeka (npr. dodavanjem adrenalina rastvorima lijeka), - hemijskom modifikacijom lijeka u cilju dobijanja derivata sa drukčijom farmakokinetikom, tako da se lijek duže zadržava u organizmu i - povećanjem terapijske doze, što je obično praćeno neželjenim efektima.

DOZE I DOZIRANJE LIJEKOVA Doza je određena količina lijeka koja se daje čovjeku ili životinji u cilju liječenja bolesti ili zaštite od bolesti. Vrste doza su: - Fiziološka doza (neefektivna doza) je mala količina lijeka, koja i ako je prisutna u organizmu, ne prouzrokuje bilo kakve vidljive (ili mjerljive) efekte. - Terapijska doza (efektivna doza) je količina lijeka koja prouzrokuje koristan terapijski efekt. - Toksična doza je količina lijeka koja prouzrokuje teške neželjene efekte i simptome trovanja. Toksična doza je veća od maksimalne terapijske doze. - Letalna doza je količina lijeka koja prouzrokuje smrt. - Dnevna doza je količina lijeka koja se bolesniku daje u toku jednoga dana. Ona se djeli u više pojedinačnih doza. - Pojedinačna doza je količina lijeka koja se daje odjednom. Pojedinačna doza može biti: - puna doza - udarna doza je veća pojedinačna doza lijeka kojom se započinje terapija sa ciljem bržeg postizanja optimalne terapijkse koncentracije lijeka, dalje se liječenje nastavlja dozom održavanja. - doza održavanja je količina lijeka kojom se održava već postignuti terapijski efekt tj. održava optimalna terapijska koncentracija. Raspon terapijskih doza se kreće od: - Minimalna terapijska doza (ED1) je najmanja doza lijeka koja prouzrokuje vidljive terapijske efekte. - Srednja terapijska doza (ED50) je doza kojom se postižu optimalni terapijski efekti kod normorekativnih bolesnika prosječne tjelesne mase. - Maksimalna terapijska doza (ED100) je najveća doza lijeka koja je terapijski korisna, a nije štetna. Terapijske doze se izražavaju u težinskim, masenim jedinicama (g/kg, mg/kg), internacionalnim jedinicama (i.j.) i u koncentracijama (%) za lijekove koji se koriste za lokalnu spoljašnju upotrebu. Za neke lijekove (npr. injekcioni opšti anestetici) za postizanje odreženog efekta ne postoji unaprijed tačno određena doza, već se doziranje vrši „prema postignutom efektu”. Faktori koji utiču na dejstvo i doziranje lijekova su: 1. Individualna osjetljivost 2. Tjelesna težina (masa) 3. Tjelesna površina 4. Dob i fizičko stanje (npr. trudnoća, patološka stanja i bolesti)

208

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

KUMULACIJA LIJEKA, TOLERANCIJA I DESENZITIZACIJA RECEPTORA KUMULACIJA je postepeno povećanje koncentracije lijeka u krvi i tkivima prilikom ponovljene primjene lijeka. Kumulacija nije specifučno svojstvo samog lijeka, već je posljedica određenog načina doziranja. Kumulacija nastaje kad se lijek primjenjuje u kratkim razmacima koji su nedovoljni za potpunu eliminaciju unjete doze lijeka. Kao rezultat toga, svaka nova doza zatiče u organizmu zaostali dio predhodne doze. Koncentracija lijeka u organizmu zato stalno raste i pored nepromjenjene doze lijeka. Uporedo sa povećanjem koncentracije, povećava se i količina lijeka koja se eliminiše u toku doznog intervala, jer je brzina eliminacije proporcionalna koncentraciji lijeka u organizmu. TOLERANCIJA je stanje smanjene osjetljivoti organizma prema dejstvu lijeka, zbog čega je potrebno da se doza lijeka stalno povećava kako bi se postigao isti efekt kao i na početku primjene. Ukrštena tolerancija je stanje smanjene osjetljivosti organizma prema farmakološki srodnim lijekovima (npr. tolerancija prema opioidima). Uzroci tolerancije mogu biti: nishodna regulacija receptora na koje lijek djeluje, stvaranje antitjela (npr. tolerancija prema insulinu) i dr. Stepen i trajanje tolerancije su različiti kod različitih lijekova. Tolerancija se ne razvija prema svim efektima lijeka podjednako (npr. kod osoba koje su tolerantne prema morfinu, ovaj lijek i dalje prouzrokuje miozu i opstipaciju). Tolerantne osobe reaguju na toksične i letalne doze, samo su one znatno veće nego u normalnih, netolerantnih osoba. Tolerancija je reverzibilna pojava, jer ako tolerantna osoba određeno vrijeme ne dobije lijek normalna osjetljivost prema lijeku se ponovo uspostavlja. Tahifilaksija je akutni oblik tolerancije i ona se razvija već poslje nekoliko doza lijeka ponovljenih u kratkom veremenskom periodu. DESENZITIZACIJA RECEPTORA je pojava kod koje efekt lijeka postepeno slabi već poslje nekoliko sekundi ili minuta od dostizanja početnog visokog nivoa (npr. kontrakcija, povećanje konc. cAMP-a) i ako je lijek i dalje prisutan na nivou receptora. Ova pojava je reverzibilna, već 15 min. poslje uklanjanja lijeka sa receptora ponovna primjena istog lijeka prouzrokovaće isti efekt kao i ranije. (Treba napraviti razliku između nishodne regulacije receptora koja je uzrokovana dugotrajnijem izlaganju receptora dejstvu agonista.)

UZAJAMNA DEJSTVA LIJEKOVA / kombinovana terapija Istovremena primjena više lijekova može dovesti do pojačavanja njihovog dejstva (sinergizam) ili slabljenja njihovog dejstva (antagonizam). SINERGIZAM je pojava kada dva lijeka djeluju u istom smislu i jedan drugome pojačavaju dejstva. Takvi lijekovi se nazivaju sinergisti, a ako je njihov terapijski efekt jednak zbiru njihovih pojedinačnih efekata onda govorimo o aditivnom sinergizmu. Aditivni sinergizam je čest kod lijekova koji imaju isti ili sličan terapijski efekt, a različita neželjena djelovanja (koja se ne sabiraju). Ako je zajednički efekt sinergista veći od zbira njihovih pojedinačnih efekata, onda govorimo o potenciranju dejstva ili supraaditivom sinergizmu. Ovaj tip sinergizma sreće se kod lijekova od kojih je jedan sam po sebi neaktivan i potencira efekt drugog, aktivnog lijeka. ANTAGONIZAM je pojava kada je zajednički efekt dva lijeka manji od zbira njihovih pojedinačnih efekata. Razlikuje se: - Kompetitivni antagonizam - Kod ovog antagonizma dejstvo specifičnih antagonista se zasniva na principu kompeticije (konkurencije) sa agonistom za isti receptor. Karakteristika ove vrste antagonizma je to što se anatagonist reverzibilno vezuje za receptor i stoga se može potisnuti iz veze sa receporom ako se poveća koncentracija agonista (npr. kompetitivni antagonizam d-tubokurarina i acetilholina za acetilholinske receptore na motornoj ploči). - Nekompetitivni antagonizam - Kod ovog antagonizma, antagonist se čvrsto vezuje za receptor (ireverzibilno), pa agonist ne može da ga potisne, čak i kada je prisutan u velikoj koncentraciji. Na ćelijskom nivou razlikuju se: - Funkcionalni antagonizam - Funkcionalni antagonizam nastaje kad dva agonista djeluju narazličite receptore u istom organu, prouzrokujući suprotne efekte (npr. antagonističko djelovanje salbutamola i histamina na glatke mišiće bronhija). - Fiziološki antagonizam - Fiziološki antagonizam nastaje kada dva agonista djeluju na isti organ u suprotnom smislu, ali preko receptora koji su različiti i međusobno prostorno odvojeni (npr. glikokortikoidi prouzrokuju povišenje glikemije, dok je insulin smanjuje). - Hemijski antagonizam - Hemijski antagonizam nastaje kada dva lijeka (ili lijek i otrov) u organizmu međusobno hemijski reaguju, pri čemu nastaje neaktivno jedinjenje. Na ovoj vrsti antagonizma se zasniva inaktivacija jona teških metala helatnim supstancijama. 209

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antagonizam je od značaja: - u terapiji pojedinih vrsta trovanja i - u kombinovanoj terapiji koja ima za cilj spriječavanje neželjenih efekata glavnog lijeka. Kvantitativna mjera za antagonizam je indeks pA2 (po Schildu). KOMBINOVANA TERAPIJA se provodi istovremenim, ali odvojenim davanjem lijekova koje lijekar odabira prema sopstvenom nahođenju, podešavajući doze i dozne intervale prema individualnim potrebama bolesnika. Ova terapija je opravdana ako se njom postiže terapijski efekt koji se ne može postići samo jednim lijekom, čak i kad se ovaj primjeni u maksimalnoj terapijskoj dozi. Postoje gotovi preparati koji sadrže određenu kombinaciju lijekova (npr. kombinacija sulfametoksazola i trimetoprima). Takva (fiksna) kombinacija je opravdana kad se dokaže da svaka komponenta u kombinaciji doprinosi terapijskom dejstvu i da kombinacija u cjelini daje bolji rezultat liječenja nego pojedinačne komponente.

PRIMJENA LIJEKOVA U GRAVIDITETU I KOD STARIJIH OSOBA LIJEKOVI U GRAVIDITETU Važi pravilo da primjena lijekova u graviditetu treba da bude ograničena jer većina lijekova prolazi kroz placentu u krvotok ploda gdje ispoljavaju svoj embriotoksični i teratogeni efekt. U prva tri mjeseca trudnoće treba izbjegavati primjenu svih lijekova, jer u tom periodu lijekovi djeluju teratogeno i mogu prouzrokovati kongenitalne malformacije ploda (npr. anomalije u razvoju skeleta i drugih organa). U toku drugog i trećeg trimestra trudnoće lijekovi mogu usporiti razvoj fetusa i rastenje ploda ili mogu djelovati toksično na razne organe ploda. Lijekovi primjenjeni neposredno pred porođaj ili u toku samog porođaja mogu promjeniti tok porođaja i ugroziti vitalnost novorođenčeta neposredno poslje porođaja. U periodu laktacije treba izbjegavati lijekove koji se izlučuju u mlijeku i mogu biti štetni za dijete. Ako se već primjenjuju lijekovi, onda se mogu koristiti samo lijekovi za koje je pouzdano utvrđeno da ne prouzrokuju neželjene efekte na plodu ili kod majke, takođe potencijalna koritst za majku mora da bude mnogo veća od moguće opasnosti za fetus. Primjenjuju se minimalne terapijske doze, a trajanje liječenja je što kraće. Trudnicama nikada ne treba propisivati nove tek registrovane lijekove. Postoje patološka stanja kod trudnica kada se lijekovi moraju primjeniti, a to su: - teške infekcije (liječe se penicilinima i cefalosporinima), - tuberkuloza (liječi se kombinacijom antituberkulotika npr. izoniazid, rifampicin, etambutol), - hiperemesis gravidarum (liječi se primjenom antihistaminika i fenitiazinskih lijekova), - antikoagulantna terapija (sprovodi se primjenom heparina), - opasnost od prevermenog porođaja (otklanja se tokoliticima npr. beta2-agonistima) i - diabetes melitus (liječi se insulinom). TABELA - Lijekovi iz raznih farmakoterapijskih grupa koje ne bi trebalo propisivati trudnicama.

LIJEKOVI

FETOTOKSIČNI EFEKTI

Citostatici (svi!!!) Antibiotici Aminoglikozidi Hloramfenikol Sulfonamidi Tetraciklini Kardiovaskularni lijekovi ACE inhibitori Kalcijumski antagonisti Tiazidni diuretici beta-blokatori Analgetici Aspirin

Izrazito toksični za fetus, teratogeni efekti i pobačaji

Opioidni analgetici Anestetici i antiepileptici Lokalni anestetici Opšti anestetici

Oštećenje sluha i ravnoteže Oštećenje KVS, depresija kostne srži i smrt Neonatalna hemoliza i kernikterus Oštećenje dentina i otežano rastenje zuba Poremećaj funkcije bubrega Usporen porođaj Trombocitopenija novorođenčeta Bradikardija, hipoglikemija novorođenčeta, usporen rast Rizik od krvarenja, zatvaranje ducutus arteriosusa, plućna hipertenzija, usporavanje i slabljenje porođajnih trudova Depresija disanja, apstinencijalni sindrom kod novorođenčeta Depresija disanja, hipotonija skeletnih mišića Depresija disanja 210

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Antiepileptici Hormoni Antitireoidni hormoni Androgeni Stilbestrol Gestageni Kortikosteroidi

Raznovrsni teratogeni efekti Gušavost i hipofunkcija tireoideje Virilizacija fetusa Karcinomi kod djevojčica Virilizacija fetusa i mogući teratogeni efekti Supresija funkcije kore nadbubrežne žljezde fetusa, sterilnost kod dječaka

Psihotropni lijekovi Benzodiazepini Antidepresivi Alkohol Pušenje duvana

Hipotonija mišića fetusa, depresija disanja Tahikardija, spazmi mišića Fetalni alkoholni sindrom Usporeno rastenje fetusa in utero

Potencijalno teratogeni lijekovi se mogu podjeliti u četiri grupe: - lijekovi za koje je dokazano da ne prouzrokuju bilo kakav neželjeni i teratogeni efekt na plodu, - lijekovi za koje je dokazano da kod eksperimentalnih životinja ne prouzrokuju teratogenezu, ali nema dokaza da je to slučaj i kod trudnica, - lijekovi za koje je pouzdano dokazano da djeluju teratogeno na eksperimentalnim životinjama, ali nema dokaza da se to dešava i kod trudnica i - lijekovi koji su sigurno teratogeni za eksperimentalne životinje, ali ima podataka da djeluju teratogeno i na humani fetus.

LIJEKOVI KOD STARIJIH OSOBA Faktori koji regulišu gerijatrijsku farmakoterapiju su: - promjena u farmakokinetici lijekova u starijem životnom dobu i - promjena u receptornoj osjetljivosti kod starijih osoba. FARMAKOKINETIKA LIJEKOVA U STARIJOJ DOBI U starijoj životnoj dobi mijenja se odnos između slobodnog i vezanog lijeka: - starije osobe imaju smanjenu čistu tjelesnu masu (bez masti) u odnosu na ukupnu tjelesnu masu, - smanjuje se količina serumskih proteina i mogućnost vezivanja kiselih lijekova za proteine, - u krvi se povećava koncentracija alfa-kiselog-glikoproteina koji vezuje mnoge bazne lijekove. Metabolizam velikog broja lijekova je u starijoj dobi usporen i najveće promjene se dešavaju u metaboličkim reakcijama faze I. Lijekovi kod kojih je u starijoj životnoj dobi smanjen metabolizam u jetri su: alprazolam, barbiturati, hlordiazepoksid, diazepam, flurazepam, imipramin, meperidin, fenilbutazon, propranolol, hinidin, teofilin i tolbutamid. Lijekovi kod kojih se u starijoj životnoj dobi ne mjenja metabolizam u jetri su: etanol, izoniazid, lidokain, lorazepam, oksazepam, prazosin, salicilati i varfarin. Eliminacija lijekova preko bubrega u starijoj životnoj dobi je usporena zbog smanjenja kapaciteta fizioloških funkcija bubrega, smanjuje se keratinski klirens, a kao posljedica toga produžuje se poluvrijeme eliminacije kod mnogih lijekova (npr. biološko poluvrijeme eliminacije digoksina je produženo za 50%), sa mogućnošću pojave kumulacije i težih neželjenih efekata. Lijekovi čija je eliminacija preko bubrega značajno smanjena su: amikacin, ampicilin, ceftriakson, cimetidin, digoksin, doksicilin, fenobarbiton, furosemid, gentamicin, hidrohlorotiazid, litijum, pankuronijum, penicilin, prokainamid, ranitidin, sotalol i tetraciklin. PREPORUKE SZO ZA PRIMJENU LIJEKOVA KOD STARIJIH OSOBA Prema ovim preporukama osobama starije životne dobi ne treba davati sljedeće lijekove: - fenilbutazon (zbog opasnosti od aplastične anemije), - pentazocin (zbog izazivanja konfuznih stanja), - hlorpropamid (zbog toga što prouzrokuje dugotrajnu hipoglikemiju) i - nitrofurantoin (zbog toga što prouzrokuje periferne neuropatije). Kod sljedećih lijekova je neophodno smanjiti terapijsku dozu: - aminoglikozidi (zbog ototoksičnosti i nefrotoksičnosti), - digoksin (zbog usporene eliminacije prouzrokuje aritmije, poremećaj vida, gastrointestinalne tegobe), - tiroksin (zbog kardiotoksičnosti i mogućeg infarkta), - vitamin D (zbog nefrotoksičnosti) i - metoklopramid (zbog izazivanja konfuznih stanja). 211

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

NAJČEŠĆE PROPISIVANI LIJEKOVI KOD STARIJIH OSOBA Lijekovi koji se najčešće propisuju osobama starije životne dobi su: - organski nistrati - antihipertenzivni lijekovi - kad se počne sa liječenjem hipertenzije kod starijih osoba, važi pravilo “go low, go slow” ili “počni sa malom dozama, a zatim ih postepeno povećaj”. - antibiotici (antibakterijski lijekovi) - važno je znati da je poluvrijeme eliminacije nekih antibiotika kod starijih osoba zanatno produženo (npr. aminoglikozidi, beta-laktamski antibiotici). - sedativi i hipnotici - biološko poluvrijeme benzodiazepina i barbiturata se produžavaju za 50-150% između 60 i 70 godine kada su smanjene funkcije bubrega, a istovremeno prisutna neka oštećenja jetre. - diuretici - bronhodilatatori Neželjeni efekti lijekova kod starijih osoba - mentalna konfuzija (poslje primjene antipsihotika, tricikličnih antidepresiva), padovi i frakture (poslje nagle hipotenzije izazvane antihipertenzivnim lijekovima npr. tiazidima), hronična opstipacija (uzrokovano fizičkom neaktivnošću, neadekvatnom ishranom i primjenom nekih lijekova npr. kodein, verapamil, antidepresiva), krvavljenje iz želuca (poslje primjene NSAIL-a) i oštećenje kostne srži.

NEŽELJENA DEJSTVA LIJEKOVA Neželjena dejstva lijekova su svi oni efekti koji nisu terapijski, a koji se javljaju poslje primjene lijeka u terapijskim dozama i na uobičajan način. Mogu se podjeliti na: - očekivane (poznate) neželjene efekte koji su navedeni u uputstvu za primjenu lijeka i - neočekivani (nepoznati) neželjene efekte otkrivaju se nakon dolaska lijeka na tržište ( u IV fazi kliničkog ispitivanja). Radi praktične primjene, neželjena dejstva lijeka se dijele na tri tipa: TIP A (djelovanje lijeka) - Neželjena dejstva koja su posljedica poznatih farmakodinamskih karakteristika lijeka (poznata su i iz predkliničkih i kliničkih ispitivanja lijeka). Ona zavise od primjenjene doze lijeka (znači da se mogu spriječiti ili ublažiti promjenom doze lijeka). Mogu se predvidjeti, reprodukovati na eksperimentalnim životinjama. Rijetko izazivaju fatalan ishod. (npr. oralni antikoagulansi kao neželjeno dejstvo prouzrokuju krvarenja ili oralni antidijabetici prouzokuju hipoglikemiju itd.) TIP B (reakcije pacijenta) - Neželjena dejstva koja nisu posljedica poznatih farmakodinamskih karakteristika lijeka. Ova neželjena dejstva ne zavise od primjenjene doze lijeka. Ne mogu se predvidjeti, nepoznata su, neočekivana i rijetka (1:100 000). Pojavljuju se najvjerovatnije zbog imunoloških reakcija i genetskih promjena (zavise od osobnosti organizma). Imaju za posljedicu veliki broj smrtnih ishoda i četo uzrokuju povlačenje lijeka (npr. hloramfenikol kao neželjeno dejstvo prouzrokuje aplastičnu anemiju ili penicilini prouzrokuju anafilaksiju i dr.). TIP C (statički efekti) - Neželjena dejstva koja se javljaju poslje dugotrajne primjene lijeka. Nekada se teško može utvrditi veza između neželjenog dejstva i primjenjenog lijeka (npr. nesteroidni antiinflamatorni lijekovi prouzrokuju ulkus želuca idr.) U posebnu grupu treba svrstati najteža neželjena dejstva lijeka, kao što su: - mutagenost - sposobnost supstance da prouzrokuje promjene na nivou genotipa, a nastaje kao rezultat interakcije između lijeka i nukleinskih kiselina ili proteina u ćeliji. - karcinogenost - spospobnost supstance da prouzrokuje razvoj malignih tumora, a nastaje kao rezultat interakcije između lijeka i nukleinskih kiselina ili proteina u ćeliji. Javlja se poslje dugotrajne primjene lijeka. - teratogenost - sposobnost supstance da prouzrokuje poremećaj u razvoju ploda i nakaznost. Za njeno nastajanje nije potrebna interakcija lijeka sa genetskim materijalom (npr. primjena talidomina). Predklinička ispitivanje lijekova na teratogenezu su od značaja za njihovu primjenu u toku trudnoće. FAKTORI KOJI UTIČU NA POJAVU NEŽELJENIH DEJSTVA LIJEKOVA 1. Faktori koji potiču od pacijenta Unutrašnji faktori: - životna dob (neonatus, odojče, starije osobe), - genetski poremećaji (nedostatak enzima npr. glukozo-6-fosfat-dehidrogenaze ili strukturne promjene enzima), - ranija pojava neželjenih dejstava (alergija, atopija), - disfunkcija organa (oboljenje jetre i bubrega) i - individualne navike (alkoholičari, pušači, zavisnici od supstanci). Spoljašnji faktori: - spoljašnja sredina (sunce), - ksenobiotici (npr. herbicidi) i - malnutricija. 212

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

2. Faktori koji potiču od samog lijeka - interakcija između lijekova. 3. Faktori koji potiču od ljekara koji propisuje lijekove ( jatrogene bolesti). Jatrogene bolesti su sva patološka stanja koja potiču od osobe koja sprovodi terapiju odn. ljekara. Uzroci jatrogenih bolesti su: nepravilan izbor lijeka ili kombinacije lijekova, nepravilan način primjene lijeka, neodgovarajuća doza lijeka (relativno ili apsolutno predoziranje lijeka) i neodgovarajuća dužina primjene lijeka. Apsolutno predoziranje nastaje kada se usljed grube profesionalne greške primjeni veća doza od maksimalno dozvoljene terapijske (nezananje, nepažnja). Relativno predoziranje nastaje kada se primjeni terapijska doza, ali zbog specifičnosti organizma bolesnika (npr. djeca, starije osobe, disfunkcije organa) ta doza postaje prevelika. Neželjeni efekti lijekova se mogu manifestovati na (raznim tkivima i organima): - centralnom nervnom sistemu kao neurološki i psihijatrijski poremećaji, - čulima kao oštećenje vida, smanjenje sluha, poremećaj ravnoteže, - endokrinim žljezdama kao hipotireoidizam, impotencija, dijabetes, - kostnoj srži kao anemija, leukopenija, trombocitopenija, - jetri kao žutica, nekroza, holestaza, - srcu kao tahikardija, bradikardija, aritmija, - plućima kao asmatički napadi, dispnoja i fibroza, - bubrezima kao anurija, hematurija i poremećaj protoka kroz bubrege, - koži kao svrab, ospe, koprivnjača, - gastrointestinalnom traktu kao muka, povraćanje, dijareja, opstipacija, krvarenje, promjene tonusa glatkih mišića i dr. MJERE ZA SPRIJEČAVANJE NEŽELJENIH DEJSTAVA I JATROGENIH OŠTEĆENJA Jatrogena oštećenja i neželjeni efekti se mogu izbjeći : - ukoliko ljekar propiše lijek samo onda kad za to postoji jasna indikacija, - ako ljekar pita bolesnika da li je alergičan na neki lijek, - dobijanjem informacije od pacijenta da li koristi ili je koristio neke lijekove ili preparate ranije, - ako ljekar zna za postojanje disfunkcija organa pacijenta (oboljenje jetre ili bubrega).

ALERGIJKSE (HIPERSENZITIVNE) REAKCIJE Prema klasifikaciji Gell i Coombs-a reakcije preosjetljivosti djele se na četiri tipa, od kojih su tipovi 1, 2 i 3 rane reakcije preosjetljivosti, posredovane antitjelima, dok je tip 4 kasna reakcija preosjetljivosti, posredovana ćelijama. Rane reakcije preosjetljivosti nastaju nekoliko minuta od izlaganja antigenu (lijeku). TIP 1 U ovom tipu alergijske reakcije dolazi do vezivanja antigena (alergena) za antitjela klase IgE vezana za površinu mastocita i bazofila, što uzrokuje degranulaciju mastocita i bazofila i oslobađanja vazoaktivnih supstanci (histamina, leukotrijena). Klinički ove rakcije mogu biti lokalizovane (urtikarija, rinitis, konjuktivitis) ili generalizovane (anafilaktički šok). Ovaj tip alergijske reakcije javlja se poslje primjene penicilina, jodnih kontrastnih sredstava i lokalnih anestetika. TIP 2 U ovom tipu alergijske reakcije, stvaraju se antitjela klase IgG i IgM, koja reaguju sa antigenima koji su ispoljeni ili adsorbovani na površini ćelije. Nastali kompleks Ag-At aktivira efektorne sisteme (komplement, ćelije ubice) izazivajući lizu ćelija (hemolizu). Može da se javi poslje transfuzije krvi, primjene penicilina i sulfonamida. TIP 3 (stvaranje imunih kompleksa, Arthus-ov fenomen) U ovom tipu alergijske reakcije dolazi do prekomjernog stvaranja imunskih kompleksa (Ag-IgG). Ovi kompleksi nastaju interakcijom antitjela sa solubilnim (rastvorljivim) antigenima kojih ima u suvišku. Ukoliko nastali kompleksi ne budu uklonjeni uobičajnim mehanizmima (fagocitozom i rastvaranjem u prisustvu komplementa), oni cirkulišu (izazivajući generalizovana oboljenja - serumsku bolest) ili se talože u blizini unjetog antigena (izazivajući lokalno zapaljenje - Arthusov fenomen) dovodeći do aktivacije komplementa, propustljivosti krvnih sudova i nakupljanja neutrofila. Kliničke manifestacije serumske bolesti su povišena temperatura, limfadenopatija, urtikarija, svrab, otok i bolovi u zglobovima. Serumska bolest je prvi put opisana poslje primjene ksenogenog seruma (serum za pasivnu imunizaciju), a može se javiti i polje primjene penicilina, streptomicina, sulfonamida i peptidnih hormona. Kliničke manifestacije Arthus-ovog fenomena rezultat su taloženje kompleksa Ag-At na endotel krvnih sudova (što dovodi do stvaranja tromba, eksudacije tečnosti bogate neutrofilima u okolno tkivo) i pojave edema, krvarenja... TIP 4 U ovu grupu alergijskih rekacija svrstanvaju se tzv. reakcije kasne (pozne) preosjetljivosti, koje nastaju 2 do 4 dana poslje izlaganja bolesnika lijeku na koji je preosjetljiv. U ovoj rekaciji učestvuju T limfociti koji reaguju sa antigenom na mjestu 213

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

gdje je vezan, oslobađaju citokina koji dovode do nakupljanja mononuklearnig ćelija i razvoja lokalne inflamatorne reakcije (granuloma). Ovaj tip alergijske rekacije razvija se poslje primjene antibiotika, lokalnih anestetika i sreće se kod tuberkulinske preosjetljivosti. Učestalos alergije na lijek zavisi od: - antigenih svojstava jedinjenja, - učestalosti, načina i trajanja primjene i - individualne dispozicije. Senzibilizaciju organizma izazivaju lijekovi (alergija prema jednom lijeku ili alergija prema hemijski i imunološki srodnim lijekovima tzv. grupna alergija npr. alegija na peniciline), metaboliti lijeka, pomoćne farmaceutske materije, hrana u kojoj se nalaze tragovi lijeka (npr. penicilini u mlijeku, hinin u osvježavajućim pićima itd.). Nasljeđem se prenosi sposobnost lakog stvaranja antitjela, ali ne i alergija na određeni lijek. Senzibilizacija organizma je moguća pri svakom načinu aplikacije lijeka, ali je najintenzivnija prilikom lokalne primjene lijeka na koži i sluznicama. Poslje parenteralne primjene alergijske reakcije su češće nego poslje oralne primjene. Jedinjenja sa dugotrajnim dejstvom (depo-preparati) lakše prouzrokuju senzibilizaciju nego jedinjenja koja se brzo eleminišu. Dugotrajna primjena lijeka češće prouzrokuje alergijske reakcije nego kratkotrajna primjena.

ZAVISNOST OD LIJEKOVA Prema definiciji SZO zavisnost od lijekova je “posebno duševno i fizičko stanje koje nastaje interakcijom između živog organizma i sredstva koje stvara zavisnost, a karakterišu ga psihički procesi koji uvjek obuhvataju prinudu za povremenim ili redovnim uzimanjem lijeka koji stvara zavisnost... Osoba može biti zavisna od jednog ili više lijekova koji izazivaju zavisnost...“ (Zavisnost postoji onda kada se stvori neodoljiva potreba ili želja da se lijek unese.) Tri karakteristike zavisnosti su: - psihička zavisnost - nastaje zato što lijek izaziva prijatno raspoloženje - euforiju i osjećaj zadovoljstva, - fizička zavisnost - je promjenjeno stanje organizma, koje se poslje prestanka uzimanja lijeka koji prouzrokuje zavisnost manifestuje apstinencijalnim sindromom i - tolerancija - tolerancija prema jednom lijeku istovremeno znači toleranciju prema svim lijekovima iz iste grupe tzv. unakrsna tolerancija.

TIPOVI ZAVISNOSTI Postoji devet tipova zavisnosti: - opioidni tip, - alkoholno-barbituratni tip, - kokainski tip, - amfetaminski tip - kanabis tip, - halucinogeni tip, - khat tip, - isparljivi rastvarači i - duvanski tip. OPIOIDNI TIP - Ovaj tip zavisnosti prouzrokuju opioidi. U ovom tipu zavisnosti podjednako su izražene sve tri karakteristike zvisnosti: psifička zavisnosti, fizička zavisnost i tolerancija. ALKOHOLNO-BARBITURATNI TIP - Ovaj tip zavisnosti prouzrokuju alkohol i barbiturati ili benzodiazepini . U ovom tipu zavisnosti psihička zavisnost i fizička zavisnost su promjenjive i kreću se od jedva prisutne do veoma izražene. Pri naglom prestanku uzimanja barbiturata fizička zavisnost se manifestuje: strahom, trzajima skeletnih mišića, tremorom, nesanicom, vrtoglavicom, povraćanjem i konvulzijama. Alkoholni apstinencijalni sindrom je sličan barbituratnom pa se tako apstinencijalni sindrom kod alkoholne zavisnosti može prekinuti davanjem barbiturata i obrnuto, a manifestuje se mukom, tremorom, znojenjem i delirium trimense. Tolerancija prema alkoholu i barbituratima je slabo izražena. U posljednje vrijeme usmjerena je pažnja na fenomen zavisnosti od terapijske doze benzodiazepina, koja se razvija poslje višemjesečnog unošenja diazepama do 30 mg dnevno. Naglim prestankom unošenja benzodiazepina razvija se apstinecijalni sindrom koji se manifestuje gubitkom tjelesne mase, promjenom u percepciji, parestezijom i glavoboljom.

214

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

KOKAINSKI TIP - U ovom tipu zavisnosti postoji izražena psihička zavisnost različitog stepena, uz slabo izraženu fizičku zavisnost i odsustvo tolerancije. AMFETAMINSKI TIP - U ovom tipu zavisnosti izražene su psihička zavisnost i tolerancija (naručito prema euforičkom efektu), fizička zavisnost je odsutna. Amfetamin i njegovi derivati (MDMA ili 3,4-metilen-dioksi-metamfetamin ili Ecstasy) se primjenjuje intravenski i upočetku njihove primjene osoba doživi veći stepen budnosti i euforiju, kasnije se ovo nastvalja stanjem koje je slično paranoji ili shizofreniji, praćeno halucinacijama i iluzijama (npr. da razni insekti mile pod bolesnikovom kožom). Apstinencijalni sindrom se manifestuje pospanošću, pojačanim apetitom i mentalnom depresijom. Sindrom traje nekoliko dana po prestanku unošenja lijeka. KANABIS TIP - Canabis sativa je indijska konoplja. Osušeno lišće ove biljke poznato je pod imenom marihuana, a smola koja se dobija ekskrecijom iz biljke zove se hašiš. Aktivni princip u indiskoj konoplji je tetrahidrokanabinol (THC) liposolubilna supstanca koja se lako resorbuje preko sluznice bronhija. Resorbovani THC u početku prouzrokuje euforiju, govorljivost, smijeh i subjektivni osjećaj relaksacije, kasnije se pojavljuju gubitak osjećaja za vrijeme, znakovi depersonalizacije itd. (THC ispoljava sedativno, antikonvulzivno, antinauzeozno i antiemetičko djelovanje.) Kod ovog tipa zavisnosti psihička zavisnost je slabo izražena, tolerancija je umjereno izražena, a fizička zavisnost ne postoji. Terapija (svih gore navedenih tipva zavisnosti): psihoterapija. HALUCINOGENI TIP - Kod halucinogenog tipa zavisnosti postoji izražena psihička zavisnost, fizičke zavisnosti nema, a tolerancija je različita među različitim halucinogenima. Najpoznatiji halucinogeni su: dietilamid lizerginska kiselina (LSD), fenciklidin, meskalin, psilocibin i dr.

215

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

Principi farmakoterapije INTERAKCIJA MEĐU LIJEKOVIMA Interakcija među lijekovima postoji kada se istovremeno kod istog bolenika primjenjuje više lijekova. O interakciji se govori onda kada jedan lijek može promjeniti intenzitet farmakoloških efekata drugog lijeka. Pravilo fatmakoterapije važi da kombinovanje lijekova treba izbjegavati, osim kada je korisnost kombinacije apsolutno dokazana. Mjesta na kojima se odigrava interakcija među lijekovima mogu biti: 1. Izvan organizma pacijenta - interakcija se dešava prilikom dodavanja lijeka u infuzionu tečnost ili mješanjem dva lijeka u istoj brizgalici. 2. U organizmu pacijenta - poslje oralne primjene interakcija je moguća: - u krvi - interakcija među lijekovima nastaje zbog kompeticije na mjestima za vezivanje na proteinima plazme, - u jetri - interakcija među lijekovima dovodi do inhibicije ili indukcije mikrozomnih enzima koji ucestvuju u metabolizmu lijekova koji čine kombinaciju, - u bubrezima - lijekovi jedan drugome mogu usporiti ili ubrzati eliminaciju i - na receprorima - interakcija lijekova na receptorima manifestuje se kao sinergizam ili antagonizam. Mehanizam interakcije među lijekovima može biti: - FARMACEUTSKI (fizičko-hemijski ili interakcija in vitro) - interakcija se odigrava izvan organizma bolesnika - FARMAKOKINETIČKI - interakcija se odigrava u organizmu bolesnika i - FARMAKODINAMSKI - interakcija se odigrava u organizmu bolesnika.

INTERAKCIJE LIJEKOVA IN VITRO / farmaceutski mehanizam interakcije Interakcije lijekova in vitro odigravaju se van bolesnikovog organizma, najčešće se dešavaju prilikom dodavanja lijekova infuzijskim tešnostima ili mješanjem dva lijeka (ili više) u istoj brizgalici. Zbog fizičke i hemijske inkopatibilnosti između lijeka i infuzijske tešnosti dolazi do interakcije koja dovodi do promjena koje se mogu vidjeti golim okom (npr. precipitacija, zamućenje rastvora ili promjena boje rastvora) ili se promjene ne vide. Rezultat interakcije može biti poništavanje terapijske aktivnosti lijeka (razblaženje lijeka u velikoj zapremini infuzione tečnosti) ili pojačanje njegove toksičnosti. Ovaj tip interakcije zavisi od pH sredine, dužine vremena kontakta, svijetlosti i elektrolita koji se nalaze u infuzijskim tešnostima.

FARMAKOKINETIČKE INTERAKCIJE Farmakokinetičke interakcije nastaju kada dva lijeka (iz kombinacije) mogu jedan drugome promjeniti farmakokinetičke karakteristike (resorpciju, raspodjelu, metabolizovanje i eliminaciju) u tolikoj mjeri da se poslje toga mjenja koncentracija lijeka na mjestu djelovanja, a time se bitno smanjuje i farmakoterapijsko dejstvo. Interakcije lijekova u toku njihove resorpcije - Pasivna difuzija lijekova kroz sluznicu gastrointestinalnog trakta zavisi od pH sredine u kojoj se vrši resorpcija. Salicilati se brže resorbuju pri niskim pH vrijednostima, jer se tada više lijeka nalazi u difuzibilnom nejonizovanom i lipofilnom obliku, suprotno tome istovremena primjena salicilata i alkalnih lijekova pomjera pH prema višim vrijednostima, što će usporiti resorpciju salicilata. Lijekovi koji u svojoj molekuli sadrže dvovalentne i trovalentne jone (npr. Ca, Al, Mg i Fe) stvaraju nerastvorljive komplekse sa dr. lijekovima (npr. tetraciklinima) i na taj način otežavaju resorpciju tetraciklina i smanjuju njegovu biološku raspoloživost. Ove interakcije se mogu izbjeći ako vremenski razmak između primjene tetraciklina i lijekova sa dvovalentnim i trovalentnim jonima iznosi minimalno 2 sata. (dr. pr. ove interakcije je interakcija između hinolona i lijekova koji sadrže Al). Resorpcija lijeka aplikovanog subcutano ili preko sluznica se može usporiti istovremenom primjenom nekog vazokonstriktora, na taj način se pojačava i produžuje djelovanje lijeka (npr. kombinacija lokalnih anestetika i nekog vazokonstriktora). Interakcije lijekova u toku njihove raspodjele - Mnogi lijekovi se u plazmi vezuju za proteine plazme odn. albumine. Promjene u raspodjeli lijekova nastupaju ako dva lijeka konkurišu za isto mjesto vezivanja na proteinima. Zavisno od afiniteta, jedan lijek može istisnuti drugi iz veze sa proteinom, pri čemu raste koncentracija istisnutog lijeka u plazmi što 216

FARMAKOLOGIJA

(Skripta za studente medicine)

pojačava njegov terapijski efekt ali i povećava mogućnost pojave neželjenih efekata (npr. istiskivanje antikoagulantnog lijeka varfarina iz veze sa proteinom plazme fenilbutazonom što prouzrokuje hiperprotrombinemiju i smrtonosna krvarenja). Kiseli lijekovi kao što su fenilbutazon, sulfonamidi, salicilati, barbiturati, penicilini, nalidiksinska kiselina i rengenska kontrasna sredstva, mogu sa mjesta vezivanja za proteine istisnuti druge već vezane lijekove. Interakcije lijekova u toku njihovog metabolizovanja u jetri - U toku ove interakcije lijek jedan drugome mogu ubrzati metabolizam (induktor metabolizma) ili usporiti metabolizam (inhibitor metabolizma). Interakcija lijekova u toku njihovog izlučivanja preko bubrega - Slabo kiseli lijekovi (npr. fenobarbiton, salicilati, nalidinska kiselina i neki sulfonamidi) se brže izlučuju pri višim vrijednostima pH urina odn. u alkalnom urinu. Slabo bazni lijekovi ili slabe baze (npr. morfin, prokain, antihistaminici i petidin) brže se izlučuju u mokraći sa niskim pH odn. kiselom urinu. Suština ovog procesa je da kiseli urin potencira jonizaciju alkalnih lijekova, dok alkalni urin potencira jonizaciju kiselih lijekova. Svako pojačanje jonizovanja otežava resorpciju i ubrzava eliminaciju lijekova. Namjerno mjenjanje pH urina vrši se davanjem velikih doza vitamina C (zakiseljavanje) ili natrijum-hidrogenkarbonata (alkalizacija).

FARMAKODINAMSKE INTERAKCIJE Farmakodinamska interakcija lijekova se odigrava na mjestu djelovanja lijekova, najčešće na receptorima na koje ti lijekovi djeluju. Rezultat ove interakcije je umanjenje (antagonizam) ili pojačanje dejstva (sinergizam) lijeka od koga se očekuje terapijski efekt. Istovremena primjena bakteriostatskih i baktericidnih lijekova može se manifestovati kao antagonizam odn. umanjenje njihove antibakterijske aktivnosti i smatra se profesionalnom greškom. Međutim, međusobno kombinovanje samo bakteriostatskih ili samo katericidnih lijekova manifestuje se kao sinergizam odn. pojačanje njihove antibakterijske aktivnosti. Interakcija lijekova je moguća i kada oni djeluju na sasvim različite receptore tzv. fiziološki antagonizam (opisan na st. 209). U farmakodinamskoj interakciji moguće je da jedan lijek iz kombinacije djeluje sasvim drukčijim mehanizmom i na drugom mjestu, ali da pri tome prouzrokuje efekt kojim se može promjeniti dejstvo prvog lijeka (npr. istovremena primjena kardiotoničkih glikozida i diuretika).

****

Ukupno 77,189 riječi na 217 strana.

217