Manual Oncologie

Lucian Miron Mihai Marinca

ONCOLOGIE GENERALĂ Ediţia a II-a

Editura Gr. T. Popa 2012

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României MIRON, LUCIAN Oncologie generală / Lucian Miron, Mihai Marinca. – Ed. a 2-a, rev. şi adăugită. - Iaşi : Editura Gr.T. Popa, 2012 Bibliogr. ISBN 978-606-544-092-0 I. Marinca, Mihai 616-006.6(075.8)

Editura „Gr. T. Popa” Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi Str. Universităţii nr. 16 Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorilor şi Editurii „Gr.T. Popa" Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea autorilor sau a editurii. Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi str. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 301678

AUTORI CONF. DR. LUCIAN MIRON Disciplina de Oncologie-Radioterapie, Facultatea de Medicină Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi Medic primar Oncologie Medicală Doctor în Ştiinţe Medicale ASIST. DR. MIHAI MARINCA Disciplina de Oncologie-Radioterapie, Facultatea de Medicină Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi Medic specialist Oncologie Medicală Doctor în Ştiinţe Medicale ASIST. DRD. BOGDAN GAFTON Disciplina de Oncologie-Radioterapie, Facultatea de Medicină Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi Medic specialist Oncologie Medicală Doctorand în Ştiinţe Medicale

CUPRINS

1. Celula neoplazică. Fenotipul malign ................................................

1

2. Principii de biologie tumorală ..........................................................

10

3. Carcinogeneza ..................................................................................

28

4. Invazia locală şi metastazarea ..........................................................

45

5. Rolul sistemului imun în cancer ......................................................

60

6. Epidemiologia cancerelor umane .....................................................

73

7. Etiopatogenia cancerului. Factori de risc ..........................................

87

8. Profilaxia cancerului ......................................................................... 103 9. Screening-ul neoplaziilor .................................................................. 116 10. Diagnostic. Stadializare. Markerii tumorali ...................................... 131 11. Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne ............................. 147 12. Sindroamele paraneoplazice ............................................................. 158 13. Factori prognostici şi predictivi în oncologie ................................... 178 14. Principiile chirurgiei oncologice ....................................................... 191 15. Principiile şi indicaţiile radioterapiei ................................................ 207 16. Principiile şi indicaţiile chimioterapiei antineoplazice ..................... 224 17. Terapiile biologice ............................................................................ 254 18. Principii de tratament şi îngrijire paliativă a pacientului cu cancer ..................................................................... 276 19. Monitorizarea pacientului oncologic ................................................ 286

INTRODUCERE Omenirea se găseşte în faţa unei probleme critice de sănătate publică: în următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială. Dimensiunea acestei probleme în societatea modernă este doar parţial reflectată de statisticile de mortalitate şi morbiditate. Cuvântul cancer precipită reacţii emoţionale negative şi şoc, şi multe persoane (inclusiv profesioniştii din sănătate) îl găsesc dificil de utilizat, preferând să utilizeze eufemisme precum neoplasm, masă tumorală sau malignitate. Creşterea incidenţei globale a cancerelor este datorată atât frecvenţei crescute a tumorilor asociate stilului de viaţă în ţările sărace (ex. cancerele de col uterin şi hepatocarcinoame) dar şi în Occident (ex. cancerele mamare, de plămân, colon şi prostată), cât şi absenţei prevenţiei primare şi secundare, indisponibilităţii sau folosirii inadecvate a resurselor de diagnostic şi tratament. Astfel, se estimează că spre anul 2020 incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în ţările puţin dezvoltate, deşi va rămâne stabilă sau chiar va scădea uşor în cele industrializate. Presupunând o creştere constantă a incidenţei şi o mortalitate anuală de 1% la nivel global, la momentul respectiv ar putea exista anual 26,4 milioane de noi pacienţi, 17,1 milioane de decese şi 80 de milioane de persoane cu cancer în viaţă după cinci ani de la diagnostic. Către anul 2020, se estimează că mortalitatea prin cancer o va depăşi pe cea prin bolile cardio-vasculare, dublându-se până în anul 2030. Actual, cancerul omoară mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria la un loc, fiind responsabil de 12,5% din toate decesele pretutindeni în lume (7,9 decese la 100.000 locuitori în anul 2007, dintre care 72% în ţările mediu şi în curs de dezvoltare, unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu până la 50% mai reduse decât cele înregistrate în ţările dezvoltate). Un concept frecvent enunţat, deşi nu în totalitate exact, este acela că problema cancerului ar fi aproape exclusiv legată de costuri. Cancerul este într-adevăr o boală „scumpă”, care reclamă resurse importante pentru depistare, prevenţie, diagnostic, tratament şi urmărire, iar acest concept se bazează pe diferenţele de incidenţă, mortalitate, curabilitate şi supravieţuire între ţările cu resurse reduse, medii şi foarte crescute. De exemplu, în Europa şi Statele Unite, o femeie prezintă 70% şanse de supravieţuire după un cancer de col uterin, în timp ce acestea sunt de numai 58% în Tailanda, 42% în India sau 21% în Africa sudsahariană; în ţările cu resurse limitate, doar 41% din femeile diagnosticate cu cancer de col uterin au şansa accesului la un tratament adecvat. Cu toate acestea, din ce în ce mai multe persoane sunt vindecate actual de cancer. De exemplu, în 1940, una din patru persoane supravieţuia după 5 ani de la tratament, pentru ca în prezent supravieţuirea să crească la 40-50% (cu alte cuvinte, peste 100.000 de pacienţi astăzi în viaţă ar fi murit de cancer în mai puţin de 5 ani în anii ’40). Când speranţa de viaţă în populaţie este normală, rata de supravieţuire relativă la 5 ani este de circa de 64% pentru toate cancerele luate împreună.

Aceste progrese se datorează unor tehnici de diagnostic mai bune şi unor mijloace noi de tratament, dintre care multe au apărut odată cu creşterea volumului de cunoştinţe asupra biologiei celulei maligne. Oncologia (gr. ονκος [onkos] = masă, tumoră; logos = ştiinţă) este ramura medicinei care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor maligne (bolii canceroase). Este o specialitate tânără, dinamică şi progresistă care abandonează rapid legăturile cu dogmele trecutului, cancerul fiind considerat o entitate din ce în ce mai complexă pe măsura înţelegerii unor aspecte biologice fundamentale. În ciuda faptului că este patologia cea mai extensiv studiată din toate timpurile şi a progreselor spectaculoase în descifrarea mecanismelor sale celulare şi moleculare, patologia transformării maligne rămâne însă incomplet elucidată. Oncologul este un clinician care se ocupă de managementul pacienţilor pe toată durata timpului său de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologiei medicale, radioterapiei sau chirurgiei oncologice, şi va continua să-şi reînnoiască permanent cunoştinţele pentru beneficiul optim al pacienţilor cu cancer, luând în considerare necesităţile medicale, psihologice şi sociale ale acestora şi ale familiilor acestora. Oncologul medical este un medic specializat în evaluarea şi investigarea pacienţilor cu cancer, în administrarea şi evaluarea rezultatelor tratamentelor sistemice active (incluzând chimioterapia, terapiile endocrine şi cele biologice ţintite), şi ale celor suportive, simptomatice şi paliative (conform definiţiei Royal College of Physicians, UK). Volumul de cunoştinţe derivate din studiul cancerului creşte foarte rapid în comparaţie cu oricare altă disciplină medicală, schimbând dramatic orizontul posibilităţilor terapeutice. Siguranţa administrării şi eficacitatea tratamentelor sistemice antineoplazice reclamă de la oncologi o înţelegere aprofundată a biologiei tumorale, a interacţiunilor dintre tumoră şi pacient, precum şi a celor medicamentoase, pentru a putea anticipa, adapta şi monitoriza atât efectele benefice cât şi cele adverse ale medicaţiei, ceea ce îi constrânge la o necesitate de informare permanentă. Cu toate acestea (sau tocmai din aceste motive) munca în domeniul oncologiei este o carieră promiţătoare, devenind în mod special satisfăcătoare datorită posibilităţii de a ajuta oamenii într-o perioadă critică a existenţei lor. Lucrarea actuală este şi un omagiu adus învăţătorilor noştri din trecut şi colegilor din prezent, fără de care munca în domeniul oncologiei ar avea valoare limitată, iar progresul ar fi dificil. Iaşi, februarie 2012 Autorii

CAPITOLUL 1 CELULA NEOPLAZICĂ. FENOTIPUL MALIGN La începutul secolului XXI, cancerul continuă să rămână o problemă globală de sănătate. În întreaga lume, cancerul reprezintă principală cauză de deces, după bolile cardio-vasculare. INSERT 1.1. INCIDENŢA CANCERULUI O persoană din trei a fost, este sau va fi diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii. În anul 2000 au fost înregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancer pe an, 6,5 milioane de decese anuale prin cancer şi peste 25 de milioane de persoane cu cancer în viaţă. Luând în considerare o creştere anuală a incidenţei şi mortalităţii de 1%, se apreciază că în anul 2030 vor fi 25.4 milioane de cazuri noi, 16.4 milioane de decese anual şi 75 milioane persoane cu cancer în viaţă. În România, conform datelor agenţiei internaţionale GLOBOCAN, în 2005 au fost înregistrate 59.899 de cazuri noi (275,6%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo), şi 41.502 decese prin cancer (199,37%ooo) faţă de 36.519 (160,66%ooo) în 1994.

Circa 50% dintre cancere survin în ţările cu nivel economic mediu şi scăzut, în care declararea cazurilor de cancer nu este efectuată cu regularitate. Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate din populaţie ar putea fi diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment al vieţii [1].

I.

Ce este cancerul ?

În termeni descriptivi, cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a desemna un mare grup de boli (mai mult de 200) cu caracteristici comune, care pot apare la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de debut, posibilităţi de detectare precoce şi diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere, potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni terapeutice, evoluţie şi complicaţii. Dificultatea utilizării acestui termen rezidă astfel în încărcătura sa complexă de semnificaţii, inevitabil negative. Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează local şi poate disemina la distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman, determinând o varietate enormă de aspecte clinice. Pentru anatomopatolog cancerul evocă un ţesut de neoformaţie, cu caracteristici morfologice particulare, ce infiltrează structurile normale din care ia naştere. Pentru biolog, cancerul reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de defecte moleculare similare în funcţionarea celulară, rezultând defecte comune prin alterări ale genelor celulare. Datorită acestor sensuri multiple, o definiţie ideală, comprehensivă, a cancerului este în continuare dificil de formulat [2].

1

Celula neoplazică. Fenotipul m align

II. Trăsături definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign Ca şi condiţie patologică şi fiziopatologică, noţiunea de tumoră malignă pune problema definirii criteriilor ce caracterizează orice proliferare anormală, indiferent de ţesutul de origine. Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată în 1951 de oncologul britanic R. A. Willis: „O masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar după încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa faţă de stimulii fiziologici de creştere), deşi tumorile rămân totuşi dependente de organismul-gazdă prin nutriţie şi aport sangvin. Tabel 1.1. Caracteristici celulare în cancerele umane (fenotipul malign) [2,3] Instabilitatea genomică şi susceptibilitate crescută la mutaţii spontane Proliferarea intensificată (şi frecvent autonomă, prin semnalizare proliferativă susţinută şi insensibilitatea la supresorii creşterii) şi diferenţiere alterată Imortalizarea (replicare nelimitată, prin absenţa senescenţei şi apoptoză insuficientă) Inducţia angiogenezei Invazia locală, în diferite straturi celulare şi alte ţesuturi (cu perturbarea arhitecturii celulare) Metastazarea în ganglionii limfatici regionali şi în organe/ţesuturi la distanţă Reprogramarea metabolismului energetic Eludarea distrugerii imune şi promovarea creşterii tumorale de către răspunsul inflamator

Progresele explozive în domeniul biologiei celulare şi moleculare au condus la ideea că – la nivel biologic şi molecular – cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară. Comună tuturor cancerelor este capacitatea acestor alterări de a induce la nivel celular fenotipul malign, ale cărui trăsături includ: • tendinţa de a se manifesta similar cu celula progenitorie stem (capacitate de autoreînnoire, diferenţiere, organogenicitate, diviziune asimetrică); • răspuns accentuat la factorii stimulatori ai creşterii; • rezistenţa relativă la stimulii inhibitori ai creşterii; • capacitate de diviziune nelimitată; • capacitate de a creşte în organe diverse, într-un micromediu foarte diferit faţă de cel de provenienţă; • creştere rapidă a ratei mutaţiilor, care permit generarea rapidă a unor noi variante de celule-fiice; • nerespectarea barierelor tisulare, fapt care permite invazia în ţesuturile înconjurătoare şi organe, vase de sânge şi limfatice; • capacitate de a atrage şi sintetiza o reţea vasculară proprie (angiogeneza); • capacitate de a minimaliza un răspuns imun şi/sau evita distrugerea de către celulele efectorii ale sistemului imun. 2

ONCOLOGIE GENERALĂ Aceste criterii sunt larg utilizate în cercetarea experimentală şi dezvoltarea preclinică a terapiilor antineoplazice, fiecare dintre aceste trăsături devenind o potenţială „ţintă” terapeutică. Aceste proprietăţi pot fi dobândite treptat, devenind mai evidente în stadii variate ale progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este specifică cancerului, şi sunt exprimate în proporţii diferite în tumori diferite. Majoritatea acestor procese pot fi de asemenea identificate individual în boli non-neoplazice, iar unele pot fi exprimate în cursul răspunsurilor normale (fiziologice) adaptative, având un corespondent în ţesutul normal, cum ar fi: • Alterarea mecanismelor de control al creşterii este un fenomen central în formarea de cicatrici cheloide, sau în tumori benigne (ex. fibrom uterin). • Fenomenul precoce de implantare a embrionului în peretele uterin şi dezvoltarea placentei sunt similare invaziei tumorale locale. • Motilitatea celulară permite celulelor neurale să migreze de la nivelul crestei neurale de origine pentru a forma sistemul nervos. • Migrarea la distanţă prin circulaţia în vasele sangvine şi limfatice, extravazarea şi colonizarea neutrofilelor, monocitelor şi limfocitelor în diverse leziuni este unul dintre evenimentele critice ale inflamaţiei, oferind un model de metastazare. Numai asocierea dintre proliferarea celulară necontrolată, alterarea diferenţierii şi metabolismelor, instabilitatea genomică şi invazivitatea locală – şi eventual metastazarea – defineşte în ansamblu cancerul. Fiecare localizare neoplazică prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi. În acelaşi timp, în lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale, cancerul poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control al celulei, care acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a diferenţierii. Celulele tumorale prezintă numeroase defecte la nivelul căilor de semnalizare (transducţie), ce comandă în mod normal întreruperea proliferării, repararea defectelor genetice şi iniţierea apoptozei atunci când alterările celulare devin periculoase pentru organism. Celulele neoplazice, considerate imature funcţional, nu mai răspund la semnalele biologice într-o manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile micromediului în care supravieţuiesc, rezultatul fiind autonomia celulară. O tentativă de definiţie completă ar putea fi următoarea: Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare, care reprezintă o creştere anormală de celule cauzată de modificări în expresia a multiple gene, conducând la dereglarea balanţei dintre proliferarea şi moartea celulară, evoluând în final spre o populaţie de celule cu defecte genetice, care invadează ţesuturile şi metastazează în sedii la distanţă, cauzând o morbiditate semnificativă şi – în absenţa tratamentului – moartea gazdei [3]. 3

Celula neoplazică. Fenotipul m align

III. Elemente descriptive ale cancerului Cancerul caracterizat de alterări în expresia a multiple gene, care conduc la dereglarea programului normal de diviziune celulară şi diferenţiere, cu un dezechilibru între replicarea şi moartea celulară care favorizează creşterea unei populaţii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici ce diferenţiază o tumoră malignă de una benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a disemina în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi ţesuturi la distanţă în organism. Carcinogeneza desemnează procesul de transformare a unei celule normale din organism într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial. Pe măsură ce tumora evoluează, populaţia celulară care proliferează exprimă o heterogenitate crescândă în caracteristici cum ar fi: antigenicitatea, invazivitatea, potenţialul metastatic, rata de proliferare celulară, statusul de diferenţiere şi răspunsul la agenţii citotoxici. Neoplasmele maligne au trăsături morfologice particulare, care permit anatomopatologului sau biologului să le caracterizeze ca anormale. Cancerele cu origini diferite prezintă caracteristici distincte. De exemplu, factorii majori implicaţi în producerea lor la nivelul ţestului de origine sunt diferiţi: radiaţiile ultraviolete (RUV) pentru cancerele cutanate, fumul de ţigară pentru cancerul bronho-pulmonar. Sunt de asemenea diferenţe în mecanismul molecular implicat în carcinogeneza fiecărui tip de cancer, în modalitatea de diseminare de la nivelul tumorii primare etc. Tratamentul va fi aplicat diferenţiat; de exemplu, rezecţia chirurgicală a tumorii maligne este posibilă mai frecvent pentru cancerele de piele decât pentru tumorile pulmonare.

Tumorile sunt clasificate şi denumite în funcţie de ţesutul din care se formează (localizare), comportament, histologie şi grad de stimulare a celulelor normale (diferenţiere), tipurile principale fiind: • carcinoame (derivate din epiteliile de înveliş), cele mai frecvente (85-90%); de exemplu, cancerele cu originea în ţesutul glandular (mamar, colo-rectal, prostată etc.) sunt denumite adenocarcinoame. • sarcoame (derivate din ţesuturile conjunctive, muşchi, oase) • limfoame şi leucemii (derivate din ţesuturile hematopoietice) • astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele ţesutului nervos) Perspectiva iniţială, mai generală, asupra neoplaziilor, prezintă astfel nivele de complexitate care pot deveni insurmontabile [4,5].

IV. Proprietăţi caracteristice celulei maligne Se desemnează sub termenul de transformare celulară malignă ansamblul de evenimente care fac ca celula normală să treacă la un status malign. Acesta se poate manifesta în principal prin diverse modificări: • morfologice (pierderea asemănărilor cu ţesutul de origine) • biochimice (dereglarea proliferării şi a apoptozei) • biologice (dobândirea unui fenotip transformat) • imunologice (inducerea in vitro de tumori la animale imunocompetente) 4

ONCOLOGIE GENERALĂ Celulele maligne prezintă următoarele trăsături: 1. Provin dintr-o singură celulă care conţin o acumulare de mutaţii cu rol iniţiator, cu alte cuvinte cancerul are origine şi dezvoltare clonală. Majoritatea tipurilor celulare maligne par să aibă originea într-o singură celulă anormală, care a acumulat o serie de mutaţii cu rol iniţiator; se acceptă în general că este suficientă transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale organismului. Clona neoplazică în formare continuă să acumuleze alterări genetice şi epigenetice ce conduc la modificări fenotipice, este supusă selecţiei, pentru ca, în final, teritoriul tisular respectiv să devină un cancer. Unele cancere provin din clone maligne multiple, fie ca efect al aşa-numitei „cancerizări în câmp”, în care mai multe celule ale ţesutului sunt expuse la acţiunea unui carcinogen (ex. mucoasa căilor aeriene la fumători), fie ca rezultat al defectelor moştenite la nivelul anumitor gene [6]. INSERT 1.2. EVALUAREA CLONALITĂŢII TUMORILOR MALIGNE Originea clonală a unei tumori poate fi confirmată prin studiul mutaţiilor oncogenelor specifice, al mutaţiilor genelor supresor tumorale, sau al unor markeri genetici (anomalii cromosomiale). De exemplu, clonalitatea poate fi evaluată la femeile heterozigote pentru markeri genetici localizaţi pe cromosomul X, cum ar fi gena glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei (G6PD), iduronat-2-sulfatazei sau gliceratkinazei. Cea mai frecventă metodă pentru a determina clonalitatea tumorală implică analiza tipului de metilare adiacentă locusului înalt polimorfic al genei receptorului androgenic (HUMARA). Frecvenţa polimorfismului HUMARA în populaţia generală este mai mare de 90%, astfel încât devine uşor de stabilit clonalitatea dacă toate celulele într-o tumoră exprimă aceleaşi alele. Pentru neoplaziile cu anomalii cromosomiale specifice (deleţii, translocaţii), cum ar fi cromosomul Philadelphia în leucemia mieloidă cronică (LMC), analiza cariotipică poate fi utilizată pentru a investiga clonalitatea. De asemenea, rearanjarea genelor receptorului imunoglobulinic şi a genei receptorului celulei T poate servi ca marker de clonalitate a limfoamelor maligne B şi T.

2. Sunt instabile genetic datorită defectelor în repararea leziunilor ADN, conducând la heterogenitatea populaţiei celulare de la nivelul tumorii. Celulele maligne produc clone active care devin din ce în ce mai puţin responsive la mecanismele de control ale proliferării şi prezintă o capacitate crescută de a supravieţui în mediu străin, precum în cazul metastazelor.

3. Pot fi identificate prin morfologia lor anormală, de obicei diferită de celula corespondentă normală a ţesutului de origine. Celulele tind să fie variabile ca dimensiuni şi formă, au nuclei mari, cu nucleoli mai mulţi şi proeminenţi, şi cromatină cu un aspect mai „hipercromatic”; citoplasma este mai redusă cantitativ decât în celula normală, raportul nucleu/citoplasmă fiind frecvent supraunitar.

4. Tind să fie mai puţin diferenţiate decât ţesuturile înconjurătoare, cu care pot prezenta unele asemănări, dar pot fi şi nediferenţiate, făcând dificilă identificarea ţesutului de origine. 5. Sunt dezorganizate în relaţie cu celelalte celule şi pierd capacitatea de aşi îndeplini funcţiile normale, dar câştigă funcţii diferite – capacitate de migrare, sinteză de molecule biologic active (enzime, hormoni etc.) care amplifică activităţi organice specifice. 5

Celula neoplazică. Fenotipul m align 6. Pierd capacitatea de recunoaştere şi aderenţă la celulele aceluiaşi ţesut, permiţând migrarea spre alte sedii ale organismului. Faptul că sunt capabile să crească fără să fie ataşate de un substrat exprimă independenţa celulelor maligne de ancorarea la ţesutul similar.

7. Pierd sau îşi alterează markeri şi receptori de pe suprafaţa membranei, modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către sistemul imun, care nu le percepe ca anormale (non-self). 8. Devin nemuritoare ca urmare a alterării susceptibilităţii la apoptoză (moartea celulară programată) prin pierderea funcţiilor genelor supresor. Apoptoza are rolul de a limita numărul diviziunilor pe care le suferă o celulă normală, prevenind replicarea ulterioară a unor eventuale defecte genetice/structurale.

9. Prezintă un potenţial replicativ nelimitat. Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului de diviziuni (finit) după care devin senescente. Acest mecanism de control implică regiunile terminale de la capetele cromozomilor numite telomere, care se scurtează cu ocazia fiecărei diviziuni. În celula malignă, acest mecanism lipseşte, ducând la menţinerea lungimii telomerelor.

10. Numărul total şi procentul de celule care proliferează (fracţia sau rata de proliferare) într-o tumoră este mult mai crescut decât cel al celulelor normale cu aceeaşi origine tisulară. Numărul de celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale; astfel, frecvent se pot identifica ≥20 mitoze la 1000 de celule maligne, în timp ce în ţesutul benign sau normal, numărul mitozelor este <1 la 1000 de celule. Volumul tumoral de dedublare în timp este variabil şi reflectă tipul tumoral, vascularizaţia, pierderile celulare şi influenţele hormonale şi de micromediu.

11. Se divid în manieră întâmplătoare, dezorganizată, rezultând celule cu leziuni genetice şi alterări structurale şi funcţionale. Mitozele anomale şi aspectul de „celule gigante” cu pleiomorfism crescut şi/sau nuclei multipli sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.

12. Pierd inhibiţia de contact. Această proprietate face ca – în cultură – celulele normale să îşi blocheze diviziunea dacă ajung să formeze un strat confluent monocelular, chiar dacă mediul de cultură conţine toţi factorii de creştere şi substanţele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare.

13. Proliferează independent de substrat. Celulele normale din ţesuturile de cultură nu se pot divide dacă nu prezintă un ancoraj la un substrat solid. Celulele neoplazice pot creşte independent într-un mediu de cultură semisolid, fără a necesita un substrat de aderenţă. Mai mult, majoritatea clonelor celulare maligne sunt capabile, spre deosebire de cele normale, să supravieţuiască în hipo-/anoxie, ceea ce le permite proliferarea chiar în condiţii de deficit de nutrimente, şi se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după ce au consumat factorii nutritivi din mediul de cultură. Creşterea celulară malignă poate fi însă stimulată de hormoni specifici (ex. estrogenii în cancerul mamar, testosteronul în cancerul de prostată), factori de creştere (ex. factorul de creştere epidermal [EGF]), sau enzime (ex. ciclinkinaze, cicline).

14. Invadează frecvent ţesuturile normale, depăşind membrana bazală [7,8].

6

ONCOLOGIE GENERALĂ

V. Tumori maligne vs. benigne Termenii de „neoplasm” sau „neoplazie” (lat. neo=nou, plasio=creştere) sunt utilizaţi curent ca sinonime celui de tumoră malignă. Este foarte important de reţinut această diferenţiere între cele două tipuri de bază ale tumorilor: benign şi malign – crucială în stabilirea tratamentului şi prognosticului unui pacient – care se poate face pe baza următoarelor trăsături: 1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur. Tumorile benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit încapsulate, fără invazia ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, prin efectul de masă, cu consecinţe negative asupra funcţiei acestora şi putând chiar pune în pericol viaţa prin compresiunea nervilor, vaselor de sânge sau prin secreţia unor substanţe biologic active, precum hormonii, care modifică mecanismele homeostatice normale. 2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine spre ganglionii limfatici şi spre alte ţesuturi ale corpului uman, sau pe calea seroaselor în marile cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi nu metastazează. Tabel 1.2. Diferenţe între tumorile benigne şi cele maligne TUMORI BENIGNE

TUMORI MALIGNE

Diferenţiate histologic

Nediferenţiate (anaplazice)

Mitoze rare

Mitoze frecvente

Creştere lentă

Creştere rapidă

Circumscrise şi încapsulate

Infiltrative şi neîncapsulate

Neinvazive şi compresive

Invazive şi distructive

Non-metastazante

Metastazante

3. Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile în care iau naştere. Iniţial, unele tumori maligne (în particular cele cu creştere mai lentă şi mai puţin invazive, cu alte cuvinte „bine diferenţiate”) se aseamănă structural şi funcţional cu ţesutul de origine, pentru ca ulterior, pe măsura progresiei procesului malign – prin invazie şi metastazare – să piardă aceste similitudini. Dezvoltarea unei populaţii de celule maligne (mai puţin diferenţiate) într-o populaţie de celule normale (diferenţiate) este numită uneori dediferenţiere. Termenul nu este probabil corect, deoarece implică ca o celulă deja bine diferenţiată dă revină în cursul procesului de carcinogeneză la un statut de nediferenţiat. Este mai probabil ca originea celulei maligne să fie într-un progenitor comun tisular numit celulă stem (suşă) care prezintă capacitatea de autoreînnoire şi este blocată (sau deturnată) într-o etapă precoce de diferenţiere.

4. Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezintă o rată rapidă de creştere (săptămâni-luni), spre deosebire de cele benigne care prezintă o creştere lentă pe parcursul a mai multor ani.

7

Celula neoplazică. Fenotipul m align 5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii nutritive a gazdei, ducând în cele din urmă la decesul acesteia. Aceste tumori comprimă şi invadează ţesuturile vecine, metastazează în organele vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromiterea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caşexia, hemoragia şi infecţiile. Confirmarea diagnosticului de tumoră malignă se obţine pe baza examenului anatomopatologic macroscopic şi microscopic, completat (dacă este cazul) prin investigaţii de imunohistochimie sau microscopie electronică [9,10,11].

VI. Istoric Cancerul nu este o boală modernă, cu certitudine există de mii de ani, deşi astăzi este mult mai frecventă decât în trecut. Cea mai veche descriere a cancerelor umane se referă la opt cazuri de tumori mamare descrise în papirusul egiptean Edwin Smith (cca. 3000-1500 ÎHr) iar la mumiile egiptene au fost diagnosticate cancere ovariene şi nazofaringiene. Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost depistat pe cranul unei femei datând din epoca bronzului (1900-1600 ÎHr). Scheletele mumificate ale incaşilor peruvieni, datând de circa 2400 ani, conţin leziuni sugestive de melanom malign. În codul lui Hammurabi (Mesopotamia antică) se specifica: „[...] dacă un doctor a tratat o rană gravă cu un instrument de bronz şi bolnavul a murit, să i se taie mâinile. […] un doctor dă dovadă de înţelepciune dacă lasă cancerul în pace”. Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab) menţionat în scrierile lui Hippocrate din Kos (460-375 Î.Hr.), ca şi din latinescul cancrum utilizat de către Galen din Pergam (129199), care împărţea tumorile în forme ulcerate (karkinos) şi forme solide (karkinomas). După căderea Imperiului Roman, concepţiile lui Hipocrate şi Galen sunt preluate de şcolile bizantine, persane şi arabe. Aetius din Amideea (medicul împăratului bizantin Iustinian) lasă o descriere excelentă a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie cancerele cutanate şi melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali al-Husayn, cărturar persan mai cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumentală numită „Al-Qānūm” („Canon”), codificare finală a principiilor medicinei greco-arabe care sumează toate cunoştinţele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice. Aspecte de anatomie patologică ale cancerelor (esofagiene, gastrice, rectale, pancreatice) sunt descrise de către G. Morgagni, ilustru reprezentant al şcolii italiene de la Padova (sec. XIV). Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de către M. Malpighi (1628-1694) deschizând o perioadă nouă în cercetarea cancerului. Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de către Peyriche la Academia din Lyon, sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer?” Cancerul, ca boală degenerativă, este descris şi în lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), „Recherches sur la nature et guerison des cancers”. În 1851, W. Marsden fondează la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice), cu două obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer şi cercetarea cancerului. Procesul metastazării este abordat de o pleiadă de medici din secolul XIX precum J. Muller, Th. Schwann şi Henle. În 1881, Billroth efectuează cu succes prima gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar în 1884 Godle extirpa o tumoră cerebrală. Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen şi ale soţilor Curie, ce au condus la naşterea radiodiagnosticului şi radioterapiei, şi cu cercetările lui Beatson, ce efectuează prima ovarectomie ca metodă de hormonoterapie în cancerul mamar (1895). R. Virchow (1821-1902) a formulat concepţiile moderne asupra histogenezei cancerului.

8

ONCOLOGIE GENERALĂ După 1900 sunt puse bazele reţelei sanitare oncologice şi este fundamentat sistemul oncologic modern. Conceptul lui W. Halsted privind radicalitatea intervenţiilor chirurgicale a dominat chirurgia în prima jumătate a secolului XX; radioterapia se dezvoltă după 1920, iar chimioterapia după 1945. După anul 2000, odată cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nouă eră în cercetarea cancerului prin descoperirea metodelor de măsurare a expresiei a mii de gene tumorale şi normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin metoda microarray este cunoscută ca semnătura expresiei genice sau profilul molecular al tumorii respective. În ultima decadă, progresele majore în genetica, biologia şi capacitatea de a caracteriza cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunităţi pentru ameliorarea tratamentelor şi accelerarea dezvoltării noilor terapii moleculare ţintite – mult mai selective şi mai puţin toxice decât chimioterapia convenţională – deschizând drumul medicinei individualizate [13].

Rezumat • Cancerul este o boală mondială, componentă foarte importantă a patologiei umane, şi una din cauzele majore de deces după bolile cardio-vasculare. • Cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară. • În ciuda aspectelor clinico-patologice foarte diverse, toate cancerele prezintă mai multe trăsături similare, fapt care sugerează că leziunile moleculare ce conduc la transformarea malignă şi progresie sunt rezultatul unor alterări genetice comune, dar nu identice; în consecinţă, cancerul reprezintă o boală a expresiei anormale a genelor.

Bibliografie 1. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-16. 2. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer, 2007: 1-23. 3. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007:3-16. 4. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 45-214. 5. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition. New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1-249. 6. Pecorino L. Molecular biology of cancer – mechanisms, targets and therapeutics. New York: Oxford University Press, 2005: 1-20. 7. Melstedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 1-22. 8. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 3-12. 9. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 9-15. 10. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20. 11. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 37-47. 12. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancérologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 293-303. 13. Nery R. Cancer: An enigma in biology and society. London-Sydney: Croom Helm, 1986: 1-5.

9

Principii de biologie t um orală

CAPITOLUL 2 PRINCIPII DE BIOLOGIE TUMORALĂ Cauzele care conduc la apariţia cancerelor sunt numeroase şi variate, incluzând factori de mediu (factori exogeni, 75% din cazuri) pe de o parte, şi vârsta, predispoziţia genică, statusul hormonal şi imunologic (factori endogeni, 25% din cazuri), pe de altă parte. Prin perturbarea unui spectru larg de căi de semnal fiziologice, aceşti factori determină, sau contribuie la, transformarea celulelor normale în celule maligne.

I.

Bazele genetice ale transformării maligne

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de alterări ale codului ADN, numit carcinogeneză. Aceste alterări, care se produc în majoritate în cursul vieţii individului, la nivelul celulelor somatice pot fi genetice – sub formă de mutaţii (modificarea secvenţei ADN), deleţii (pierderea unei secvenţe), sau amplificări (cópii multiple ale aceleiaşi secvenţe) – sau epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, care rezultă în activarea sau supresia unor gene în regiunea afectată) [1]. Acidul deoxiribonucleic (ADN) conţine informaţia genetică codificată necesară pentru realizarea caracterelor specifice unui organism, a cărei unitate fundamentală este gena – segment de ADN care determină un caracter fenotipic („o genă → o proteină → un caracter”). Modificarea structurii unei gene normale (mutaţia), produce o variantă genică (alelă), a cărei funcţie poate rămâne normală, sau se poate modifica (deseori cu repercusiuni patologice).

Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă malignă sunt necesare în medie 6 mutaţii. Rata medie a mutaţiilor este de aproximativ 10-6 per genă şi per celulă. Probabilitatea ca oricare celulă din cele 1014 ale unui organism uman să sufere succesiv cele şase mutaţii este de aproximativ 1014 x 10-36 (adică 10-22). Apariţia cancerului (chiar în aceste condiţii) este explicată prin 2 mecanisme: • Unele categorii de mutaţii stimulează proliferarea celulară, determinând o populaţie numeroasă de celule-ţintă pentru mutaţiile următoare; • Alte categorii de mutaţii afectează stabilitatea întregului genom, determinând astfel creşterea ratei globale a mutaţiilor. În cazul deficienţei/absenţei reparării ADN şi/sau apoptozei, mutaţiile somatice (dobândite) se vor transmite celulelor-fiice – conducând la formarea unei clone celulare modificate – însă nu sunt ereditare, deoarece nu afectează de obicei celulele germinale. Dacă acest eveniment se produce totuşi, mutaţiile respective se vor transmite de la o generaţie la alta, având ca rezultat agregarea familială a unor cancere specifice. Indiferent dacă mutaţiile survin (spontan) la un individ sau (ereditar) la mai multe persoane dintr-o familie, cancerul este considerat o boală cu mecanism genetic prin excelenţă, deoarece iniţierea şi dezvoltarea unei tumori implică producerea în cascadă a unor mutaţii multiple în diferite gene care controlează proliferarea, repararea ADN, ciclul mitotic şi moartea celulară. 10

ONCOLOGIE GENERALĂ Majoritatea cancerelor sunt monoclonale (o tumoră este formată de expansiunea clonală a unui singur precursor celular care a suferit mutaţii la nivelul acestor gene-cheie, care pot fi separate în cel puţin două categorii majore: oncogenele şi genele supresoare ale creşterii tumorale [2].

A. Oncogenele Oncogenele celulare (c-onc) codifică factori de creştere, de diferenţiere şi de transcripţie. Aceste gene joacă un rol esenţial în stimularea proliferării celulare necontrolate, promovând creşterea autonomă, continuă, a celulelor maligne (în absenţa semnalelor mitogenice normale). Oncogenele apar prin activarea protooncogenelor (corespondentele lor celulare normale), ca rezultat al unor mutaţii cu câştig de funcţie. Produşii de sinteză ai oncogenelor (oncoproteine) sunt asemănători ca structură şi funcţie cu cei normali (protooncoproteine), care pot funcţiona ca liganzi sau receptori pentru factorii de creştere, molecule de semnal al transducţiei, factori de transcripţie şi/sau componente ale ciclului celular. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin mai multe mecanisme: • mutaţii punctiforme (ex. genele familiei Ras) Protooncogena Ras codifică o proteină G membranară responsabilă pentru transducţia semnalului celular. Produşii genei Ras rămân activaţi în absenţa unui semnal adecvat din partea factorului de creştere corespunzător; mutaţiile genei Ras sunt implicate în 30% dintre cancere (inclusiv melanomul malign, cancerul bronho-pulmonar sau de pancreas).

• translocaţii cromozomiale (ex. t(9,22) – cromosomul Philadelphia) Au fost descrise peste 40 de asemenea translocaţii cu potenţial activator al unor oncogene, în special în limfoame şi leucemii.

• amplificare genică (ex. genele familiilor Myc şi Erb) Acest fenomen are ca rezultat producerea mai multor cópii ale unor oncogene normale structural.

• inserţie virală Acest proces (denumit şi mutageneză inserţională) este implicat în cazul carcinogenezei biologice, prin retrovirusuri oncogene (ex. HTLV1).

În prezent, sunt cunoscute peste 100 oncogene, clasificate în mai multe categorii în funcţie de nivelul celular la care acţionează proteinele pe care le codifică: • factori de creştere celulari (ex. PDGF); • receptori ai factorilor de creştere (ex. EGFR, Ret); • componente ale căilor de semnalizare intracelulară (ex. Ras, Abl); • proteine nucleare (în special factori de transcripţie) (ex. Myc); • proteine implicate în controlul ciclului celular (ex. MDM2). Oncogenele se transmit autosomal dominant, ca atare mutaţia (activarea) unei singure alele a protooncogenei respective este suficientă pentru a modifica fenotipul celular. Întrucât sunt gene dominante, majoritatea mutaţiilor responsabile de activitatea oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutaţiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionului [3,4]. 11

Principii de biologie t um orală

B. Genele supresoare de tumori (gatekeeper) În condiţii normale, genele supresoare de tumori (GST, mai corect genele supresoare ale creşterii tumorale, denumite şi gene gatekeeper [eng. portar]) determină inhibarea proliferării celulare. În urma alterării ambelor cópii alelice (inactivare alelică, necesară deoarece aceste gene sunt transmise autosomal recesiv), versiunile mutante ale GST din celulele maligne sunt inactive, rezultând absenţa uneia sau mai multor proteine normale inhibitorii ale creşterii celulare sau promotoare ale apoptozei. În general, prima mutaţie este moştenită, iar cea de-a doua apare ca urmare a acţiunii unui factor exogen (teoria „celor două lovituri” a lui Knudson) dar este posibil şi ca ambele mutaţii să se datoreze unor influenţe externe. Studiile de citogenetică au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a GST: • recombinări somatice – prima dovadă a existenţei acestui fenomen • deleţii • pierderea unei cópii funcţionale a unei GST, adică pierderea heterozigozităţii (loss of heterozygosity, LOH) – mecanismul cel mai frecvent • pierderea unui cromozom, asociată cu duplicarea cromozomului restant. GST codifică proteine cu funcţii extrem de diverse: receptori membranari (ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1), proteine nucleare (ex. p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1) etc. INSERT 2.1. GENELE SUPRESOARE DE TUMORI. GENELE DE STABILITATE Genele gatekeeper (ex. APC, VHL, TP53, NF1, PTEN) codifică proteine implicate direct în controlul creşterii celulare (ex. inhibă mitoza, sau promovează apoptoza), funcţia lor fiind critică pentru supresia tumorală. Mutaţiile germinale ale oricăreia dintre acestea determină producerea unor boli genetice cu transmitere dominantă, ce asociază un risc crescut de dezvoltare a cancerului (ex. sindromul Li-Fraumeni). Genele caretaker codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii genomului, care controlează procese cum ar fi: condensarea cromozomială, activitatea centromerilor, kinetocorilor sau punctelor de control ce previn separarea prematură a cromatidelor până când cromozomii sunt corect aliniaţi la nivelul fusului de diviziune. Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la scara întregului genom, inclusiv la nivelul protooncogenelor şi/sau al GST, şi determină fenomenul numit instabilitate cromozomială/genomică. Între genele gatekeeper şi genele caretaker nu există o delimitare precisă. Astfel, genele BRCA1 şi 2 sunt gene gatekeeper prin activitatea de control al transcripţiei, dar şi caretaker prin intervenţia în calea de reparare a rupturilor ADN bicatenare. De asemenea, gena supresor APC poate fi implicată şi în controlul stabilităţii genomice.

Există trei categorii majore de anomalii cromozomiale (citogenetice) care pot fi întâlnite în cancer ca o consecinţă a instabilităţii genomice, caracteristică tuturor cancerelor: anomalii numerice, anomalii structurale şi amplificări genice. Indiferent de categoria din care fac parte, acestea induc activarea persistentă a căilor semnalelor de transducţie a creşterii, supresia morţii celulare programate (apoptoza), senescenţa, şi alterarea punctelor-cheie de control al ciclului celular, conferind celulei maligne supravieţuire pe termen lung sau imortalitate [4,5]. 12

ONCOLOGIE GENERALĂ

C. Genele de stabilitate (de reparare a ADN, caretaker) Genele de stabilitate codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii genomului (denumite şi gene caretaker [eng. îngrijitor). Alterările acestora conduc la creşterea frecvenţei mutaţiilor la scala întregului genom, inclusiv a protooncogenelor şi GST, precum şi la apariţia instabilităţii cromosomiale. Toate căile de reparare a leziunilor ADN sunt implicate în apariţia cancerelor, dar consecinţele afectării fiecăreia sunt diverse. În funcţie de severitate, leziunile ADN pot fi letale (determină apoptoza) sau non-letale (pot determina alterări funcţionale, dar se şi transmit celulelor-fiică). Repararea leziunilor non-letale ale ADN reprezintă o barieră importantă împotriva mutaţiilor determinate de carcinogeni şi prin mecanismele endogene. Genomul celular este vulnerabil la influenţele unei largi categorii de factori exogeni şi endogeni. Actual, sunt recunoscute peste 100 de forme distincte de leziuni ADN, de la modificarea bazelor la rupturile intracatenare. Mutaţiile şi alterările celulare identificate în celulele maligne reprezintă numai o fracţie din totalul celor care survin în cursul vieţii umane, deoarece marea majoritate sunt înlăturate sau reparate prin unul dintre multiplele mecanisme de reparare a ADN.

Genele de stabilitate afectează indirect proliferarea sau supravieţuirea celulară, prin influenţarea capacităţii organismului de a repara leziuni non-letale în alte gene, incluzând protooncogenele, GST şi genele care reglează apoptoza. Pentru a menţine integritatea genomică, celulele utilizează sistemele de reparare ale ADN şi punctele de control ale ciclului celular (cell cycle checkpoints), care asigură repararea rupturilor lanţurilor de ADN înainte ca celula să progreseze în ciclul celular, pentru a preveni carcinogeneza. Căile majore de reparare a leziunilor ADN sunt: • repararea prin excizia nucleotidelor (nucleotide excision repair, NER) • repararea prin excizia bazelor (base excision repair, BER) • repararea erorilor de împerechere (mismatch repair, MMR) Unul dintre cele mai importante sisteme de reparare, cel al MMR, intervine după replicare şi este responsabil pentru menţinerea stabilităţii genice. Acesta elimină mutaţiile unice la nivelul bazelor purinice şi pirimidinice, precum şi leziunile prin inserţii/deleţii care pot surveni în cursul replicării ADN prin câştigul sau pierderea unităţilor din interiorul secvenţelor repetitive de ADN numite microsateliţi (microsatellite instability, MSI).

• sinteza de ADN translezională • recombinarea secvenţelor terminale omologe/neomologe în cazul rupturilor dublu catenare (DSB). Mutaţiile funcţionale ale genelor de reparare a ADN accelerează acumularea mutaţiilor la nivelul GST şi protooncogenelor. Defectele apărute în majoritatea acestor căi de reparare determină predispoziţia la cancer (numită şi fenotip mutator; genele implicate în repararea ADN sunt numite şi gene mutator). Cu unele excepţii, sunt necesare mutaţii în ambele alele ale acestor gene mutator pentru a induce instabilitatea genomică – adică capacitatea de a achiziţiona (sau incapacitatea de a repara) mutaţii, în absenţa unor factori cauzatori ai acestora. În acest sens, se poate considera că genele mutator fac parte dintre GST [6]. 13

Principii de biologie t um orală Ex. Gena ATM (ataxia-telangiectasia mutated, crs. 11) este implicată în detecţia leziunilor ADN, cu rol important în progresia celulei în ciclul celular. Rupturile dublu-catenare multiple duc la creşterea ratei de rearanjament cromozomial, cu sindrom ataxie-telangiectazie (ataxie cerebeloasă progresivă, creşterea incidenţei unor malignităţi [limfoame, leucemii], dar şi la ameliorarea răspunsului la radioterapie.

D. Genele arhitecturale (landscaper) Un al patrulea grup de gene ale căror mutaţii conduc la creşterea semnificativă a susceptibilităţii pentru dezvoltarea unui cancer este cel al genelor landscaper (eng. peisagist) care determină relaţiile cu micromediul tumoral (stroma) şi pot fi de asemenea considerate ca făcând parte dintre GST. Cascada biochimică stromală constă din proteine de semnal care apar la nivelul matricei extracelulare, şi joacă un rol foarte important în reglarea a numeroase aspecte ale vieţii celulare. Creşterea unei celule depinde atât de interacţiunile intercelulare, cât şi de cele dintre aceasta şi proteinele matricei extracelulare; aceasta se realizează fie prin contact direct, fie prin intermediul moleculelor implicate în transducţia semnalului biologic. Anomaliile celulelor stromale şi membranelor biologice – care apar datorită defectelor în unele gene landscaper – pot perturba creşterea celulară în epitelii, conducând astfel la apariţia diverselor carcinoame. Ex.: Proteinele membranare cu GM mare (glicoproteinele, proteoglicanii) au rol structural, dar sunt şi asociate transducţiei. În matricea extracelulară există enzime proteolitice cu rol în degradarea (clearing) moleculelor din spaţiul intercelular, ce nu mai sunt necesare celulelor. În anumite condiţii, celule specifice, precum cele ale sistemului imun, pot penetra matricea extracelulară şi emite semnale care induc proliferarea celulară anormală şi fenotipul malign.

Prin supravegherea micromediului stromal, produşii codificaţi de către genele landscaper (proteine ale matricei extracelulare, markeri celulari de suprafaţă, molecule de adeziune, factori de creştere) contribuie la controlul proliferării şi diferenţierii celulare [6].

E. Genele de reglare (genele microARN, miR, oncomics) Genele microARN (miR) codifică molecule mici de ARN necodant (de circa 22 nucleotide) cu rol în reglarea posttranscripţională a expresiei genice. miR se cuplează pe bază de complementaritate a secvenţei cu regiunile netranslate 3’ ale moleculelor ARNm inducând degradarea acestuia sau inhibarea translaţiei. Genele miR pot fi atât GST cât şi oncogene, în funcţie de genele lor ţintă, aceeaşi genă miR putând funcţiona, în ţesuturi diferite, în ambele ipostaze. Ex.: miR+221 şi miR-222 reglează expresia oncogenei c-Kit în eritroblaşti, acţionând ca GST; aceleaşi ARNmi pot controla activitatea unor GST (PTEN, TIMP3) în diverse tumori solide.

Rolul genelor ARNmi constă în: • Reducerea nivelelor proteinelor codificate de unele GST • Creşterea nivelului proteinelor codificate de unele oncogene • Alterarea activităţii unor componente implicate în reglarea mecanismelor epigenetice. Ex.: miR-29 (crs. 7q32) reglează direct ADN-metiltransferazele DNMT-3A şi -3H, pierderea sa având ca rezultat final metilarea promotorilor ca mecanism de inactivare a unor GST.

14

ONCOLOGIE GENERALĂ

II. Evenimente epigenetice implicate în transformarea malignă Termenul de epigenetic se referă la orice informaţie care influenţează reglarea expresiei genelor şi a unor procese intracelulare critice, modificând informaţia genetică în genom (fără însă a codifica secvenţa însăşi a ADN), şi care poate fi transmisă în succesiunea generaţiilor de celule, odată cu diviziunea celulară. „Moştenirea” epigenetică pare să joace un rol esenţial în reglarea a numeroase procese celulare (creşterea, metabolismul, diferenţierea etc.), şi de asemenea a modalităţii în care celulele răspund la agresiunea diverşilor agenţi citotoxici (inclusiv chimioterapicele sau radiaţiile ionizante). Reglarea epigenetică implică cel puţin trei mecanisme interconectate: 1. hipermetilarea ADN 2. modificările post-translaţionale ale histonelor 3. alterările cromatinei de la distanţă (ex. modificările proteinelor specifice care se leagă de secvenţele insulatorii) Modificarea covalentă a ADN, în care un grup metil se transferă de la S-adenozid-metionină la poziţia 5 a citozinei prin intermediul unei familii de citozin-ADN-5-metiltransferaze (DNMT), este cea mai bine studiată alterare epigenetică în cancer. De exemplu, a devenit evident că anumite GST pot fi inactivate nu numai prin modificări structurale, ci şi prin hipermetilarea secvenţei promotoare a genei, fără modificări în secvenţa bazelor din structura ADN.

III. Ciclul celular în cancer Numărul imens (1016) de celule ale organismului trebuie să se replice şi să se diferenţieze aproape perfect, de fiecare dată, adică să asigure cópiile fidele a celor peste 40.000 de gene şi 3 milioane de baze ADN (faza S) şi să distribuie cromozomii egal în celulele-fiice (mitoza). Secvenţa stadiilor prin care o celulă se divide este numită ciclul celular (Fig. 1). În cursul progresiei extrem de bine reglate şi ordonate a acestor faze are loc replicarea complexului genomic, iniţiată biochimic de stimuli endo- şi exogeni şi modulată de mecanisme de control atât interne cât şi externe: Fazele ciclului celular sunt: 0. Faza G0 (gap 0 sau repaus) – durată variabilă (uneori foarte lungă) Celulele acumulează ATP şi cresc în dimensiuni, fiind programate să întreprindă funcţii specializate, dar majoritatea nu se divid (G0). După stimulare prin semnale interne/externe, celula poate intra în ciclul celular propriu-zis, format din secvenţele G1, S, G2 şi M (~24 ore).

1. Faza G1 (gap 1 sau interfază) – durata ~ 8-10 ore Are loc sinteza de proteine, ARN şi enzime necesare pentru sinteza ADN, în faza tardivă G1 are loc accelerarea sintezei de ARN şi de enzime necesare pentru sinteza ADN;.

2. Faza S (sinteza ADN) – durata ~ 5-6 ore Conţinutul de ADN celular se dublează.

3. Faza G2 (gap 2) durata ~ 3-4 ore Sinteza ADN se opreşte, dar continuă sinteza de proteine şi ARN, precum şi a precursorilor microtubulari ai fusului celular.

15

Principii de biologie t um orală 4. Faza M (mitoza) – durata 1-2 ore Sinteza de proteine şi ARN scade brusc, iar materialul genetic este împărţit între două celulefiică. După completarea mitozei, noile celule intră fie în faza G0, fie în faza G1.

Figura 1. Reprezentare schematică a reglării fazelor ciclului celular (adaptat după Nguyen LQ, 1998)

Reglarea ciclului celular În mod normal, celulele au un control precis asupra duplicării ADN, ce asigură diviziuni celulare corecte şi protecţie împotriva pierderii informaţiei genetice. Procesul diviziunii celulare în cancer este foarte asemănător cu cel normal, dar în multe cazuri se pierd mecanismele de control al ciclului celular, ceea ce duce la anomalii ale creşterii celulare (tumori, defecte de dezvoltare) sau la apoptoză. Trecerea celulei prin diferitele faze ale ciclului celular este activată, coordonată şi reglată de un set de proteine numite cicline şi de asociaţia acestora cu enzime specifice, numite kinaze ciclin-dependente (cdk). De asemenea, există 2 clase majore de factori care reglează ciclul celular în sens negativ, prin inhibarea activităţii complexelor ciclină-cdk (c/cdk): familiile Cip/Kip şi INK4/ARF [8]. Influenţa reciprocă între activarea şi dezactivarea complexelor c/cdk la diverse nivele ale ciclului celular este cheia progresiei şi reglării acestuia, fiecare fază oferind situsuri de control specifice (Fig. 1). Zonele critice de suprapunere a acestor complexe biochimice – numite puncte de control (cell cycle checkpoint) – monitorizează progresia ordonată a ciclului celular. INSERT 2.2. PUNCTELE DE CONTROL ALE CICLULUI CELULAR Punctul de control G1 (de restricţie) întârzie sau blochează ciclul celular ca răspuns la lezarea ADN, pentru ca aceasta să nu se replice în cursul fazei S. Punctul de control G2 blochează ciclul celular înaintea mitozei, ca răspuns la lezarea / nereplicarea ADN, pentru a asigura completarea optimă a fazei S. Punctul de control M (metafaza) blochează segregarea cromozomială, ca răspuns la lipsa alinierii fusului mitotic.

16

ONCOLOGIE GENERALĂ Când apare o leziune a ADN, celula nu poate depăşi punctul de control, iar ciclul celular este blocat până la corectarea defectului respectiv, sau eliminarea celulei deficiente înainte ca mutaţia să fie transmisă la descendenţii acesteia. Punctele de control ale ciclului celular sunt deci proteine care acţionează ca senzori la leziunile ADN, ca semnale de transducţie sau ca efectori. Perturbarea funcţiei lor – în special pierderea cel puţin unuia din mecanismele esenţiale de reglare a ciclului celular (p16INK4a, ciclina D, cdk4, Rb) – va propaga mutaţii ce pot induce carcinogeneza, reprezentând paradigma transformării maligne [9]. În majoritatea cancerelor, deşi sunt implicate mutaţii la nivelul a numeroase gene, sunt activate sau inactivate inadecvat relativ puţine căi de semnal biologic. Studii recente pe celulele maligne în cultură, asociate cu analiza genetică, au demonstrat în cancerele umane survin modificări la nivelul a cel puţin cinci căi de semnal care controlează în principal: funcţia proteinfosfatazei 2A (PP2A); menţinerea lungimii telomerelor; activarea oncogenei Ras; inactivarea genei supresor Rb; inactivarea genei supresor p53 [6].

În acest context, trăsăturile importante ale ciclului celular malign sunt: • instabilitatea genomică cu acumularea mutaţiilor în gene multiple; • proliferarea necontrolată în absenţa necesităţilor fiziologice; • scurtarea fazei G1, durata normală a fazelor S şi M; • eşecul mecanismelor de control de a bloca ciclul celular; • lipsa declanşării apoptozei în prezenţa leziunilor ADN [1].

IV. Celulele stem maligne Există dovezi că dezvoltarea tumorală (potenţialul replicativ nelimitat) poate rezulta ca urmare a selectării şi expansiunii clonale a unora dintre celulele stem de organ, ale căror procese biologice sunt comparabile cu cele ale celulelor stem somatice, dar care au dobândit un comportament agresiv ca urmare a mutaţiilor procarcinogene. Originea celulelor stem maligne este în continuare subiect de dezbatere; acestea ar putea proveni din fuziunea a mai multe celule cu mutaţii, prin transferul orizontal de gene (fagocitoză urmată de încorporarea genomului) de la donorul apoptotic la o celulă-acceptor. Celulele stem prezintă capacitate de: • Autoreînnoire – celulele stem somatice se reînnoiesc într-o manieră mai regulată faţă de cele maligne. • Diferenţiere – celulele stem somatice se diferenţiază în celule mature, în timp ce celulele stem tumorale se diferenţiază anormal. • Organogeneză – celulele stem somatice generează ţesuturi normale, iar cele maligne ţesuturi anormale. Limitarea tisulară specific-indusă este reglată de micromediul tumoral, însă celulele stem derivate din măduvă prezintă o plasticitate semnificativă, care contribuie la formarea stromei şi endoteliilor. • Diviziune asimetrică – celula stem formează două celule-fiice (o nouă celulă stem, şi un progenitor capacitat către diferenţiere, ce nu se poate autoreînnoi sau prolifera [10].

17

Principii de biologie t um orală

V. Modificări esenţiale pentru transformarea malignă Cancerul poate fi definit ca o dezordine celulară caracterizată de acumularea progresivă a unei mase de celule care vor invada structurile locale, ţesuturile şi organele organismului-gazdă. Acestea apar ca rezultat al reproducerii celulare excesive şi necompensate de o pierdere celulară adecvată, deşi celulele maligne mor cu o rată mai rapidă decât cele normale. Dezechilibrul proliferativ rezultat – datorită anomaliilor genetice ale celulelor tumorale, dar şi incapacităţii organismului-gazdă de a depista şi distruge asemenea celule – se autoamplifică.

A. Instabilitatea genomică Repararea mutaţiilor ADN, răspunsul celular la lezarea ADN şi calea p53 sunt critice în menţinerea stabilităţii genice. Defectele acestor mecanisme determină o creştere a ratelor de mutaţii genice, care va conduce la dezvoltarea cancerului. Capacitatea de a suferi mutaţii spontane joacă un rol esenţial atât în iniţierea, dar şi în desfăşurarea carcinogenezei, deoarece elimină progresiv mecanismele de reparare a agresiunilor genetice (prezente în celula normală) şi, implicit, determină modificări ale funcţiilor oncogenelor şi GST. Mai mult, instabilitatea genomică va determina ulterior achiziţionarea altor proprietăţi ale fenotipului malign, şi de asemenea va permite adaptarea celulei neoplazice la mecanismele de apărare ale gazdei, şi rezistenţa ei la tratament. Instabilitatea genomică poate avea loc la două nivele: • macrosomal (modificări ale cariotipului, desemnate generic ca aneuploidie); • microsomal (secvenţa ADN, copiere, fidelitatea reparării). La nivelul unei tumori maligne pot fi identificate diferite categorii de anomalii: • modificarea secvenţei nucleotidelor • amplificare genică – regiuni care conţin mai multe gene (frecvent oncogene) pot fi multiplicate, ajungând să conţină mii de cópii ale acelor gene Amplificarea genică este identificată în numeroase cancere şi se poate constitui în adevărate „semnături” genetice pentru unele dintre acestea (ex. amplificarea N-myc în neuroblastoame); în unele cazuri, are semnificaţie prognostică. Amplificarea poate apare ca eveniment tardiv în cadrul dezvoltării fenotipului de instabilitate a microsateliţilor (MSI) sau de instabilitate cromozomială (CIN). În funcţie de mărime, poate sau nu să fie vizualizată prin tehnici citogenetice, cu aspect variabil: fragmente de ADN extracromozomial (double minute, DM), colorare omogenă a unor porţiuni cromozomiale (homogeously stained regions, HSR) etc.

• inversiuni sau translocaţii cromozomiale – pot fi echilibrate (fără pierdere sau câştig de material genetic) sau neechilibrate • alterarea numărului de cromozomi (afectarea ploidiei genomice) – în ambele sensuri (pierdere/câştig) [3,4,8].

B. Independenţa (autonomia) faţă de semnalele de creştere Celulele normale necesită prezenţa unor semnale externe mitogene din partea unor factori de creştere pentru a se divide. La nivel celular, cancerul reprezintă înainte de toate pierderea funcţiilor de reglare; celulele maligne nu răspund de manieră adecvată la necesităţile şi variaţiile mediului în care trăiesc. 18

ONCOLOGIE GENERALĂ Alterările în secvenţa ADN (mutaţiile) scurtcircuitează căile normale de creştere conducând la creşterea necontrolată; celulele maligne sunt independente de semnalele mediate de factorii de creştere normali, îşi produc propriile semnale stimulatorii şi/sau le eludează pe cele inhibitorii, şi dereglează mecanismele moleculare care procesează aceste semnale în interiorul celulei însăşi. Aceste strategii sunt orchestrate de numeroase oncogene în celula malignă, care: • poate sintetiza factori de creştere (stimulare autocrină) – ex. PDGF, TGFα • poate supraexprima receptori pentru factorii de creştere etc. – ex. EGFR • poate prezenta activări ale creşterii independente de ligand sau receptor • poate conţine căi intracelulare de semnal activate intrinsec [10]. „Căile cancerului” Proliferarea, diferenţierea şi supravieţuirea celulelor normale sunt reglate de un număr relativ limitat de căi de semnal biologic, parţial interconectate. Acestea transmit şi integrează semnale de la factorii de creştere, hormoni, interacţiuni intercelulare şi celulă-matrice extracelulară, şi se pot transforma prin dereglare (activare inadecvată / inactivare) în „căi ale cancerului” (generice, sau specifice anumitor localizări). S-a demonstrat implicarea cauzală a mai mult de 250 gene diferite în cancerul uman (dar mult mai multe gene reglează o mare varietate de mecanisme conexe). O „cale a cancerului” poate fi definită ca un sistem reglator a cărui activare sau inactivare printr-o mutaţie genetică sau fenomen epigenetic este esenţială pentru dezvoltarea unui cancer uman. Exemple de astfel de căi sunt: 1. calea MAPK: Ras, Raf, MEK, ERK şi MAPK (oncogene) Calea Ras-Raf-kinaza mitogenică extracelulară (MEK)-kinaza extracelulară de semnal (ERK) este supraactivată într-o multitudine de cancere (tiroidă, ficat, pancreas, colo-rectal, ovar, sân, prostată, rinichi, bronho-pulmonar, LAM, melanom). Odată ce ligandul extracelular (TGFα, EGF, VEGF, PDGFα) se leagă de receptor, calea de semnal este activată prin autofosforilare şi reglează proliferarea, diferenţierea, supravieţuirea, angiogeneza, metastazarea, aderarea.

2. calea PI3K: PI3K, Akt (oncogene) şi PTEN, CTMP (GST) Calea fosfo-inozitol-3-kinază (PI3K)–Akt–mammalian target of rapamycin (mTOR) joacă un rol central în diferite funcţii celulare. Akt funcţionează ca un nod spre care converg semnalele ce implică tirozinkinaze cum ar fi HER2, VEGFR, PDGFR, IGF1, promovând la rândul său progresia în ciclul celular, sinteza proteinelor, motilitatea, neovascularizaţia, supravieţuirea prin activarea transcripţiei şi/sau inhibarea proteinelor proapoptotice (p53, Bax, caspaza-9).

3. calea TP53: Mdm2, Hdm2 (oncogene) şi p53, ATM, Bax (GST) Proteina p53 este în centrul reţelei biologice implicate în activări/inactivări la nivel celular. Ca şi calea de semnal PI3K-Akt-mTOR, este implicată în majoritatea cancerelor umane.

4. calea Rb1: ciclina D1, cdk4 (MYC) (oncogene) şi p16, p15, p57 (GST) Este implicată în majoritatea cancerelor umane.

5. calea TGFß: SMAD2, SMAD4, RUNX (GST) Este implicată în unele carcinoame, leucemii, sarcoamele de părţi moi.

6. calea Jak/STAT: STAT3, STAT5 (oncogene) şi STAT1, SOCS1 (GST) Este implicată în anumite carcinoame, leucemii şi limfoame.

19

Principii de biologie t um orală 7. calea NFκB: Rel (oncogenă) şi CYLD (GST) Este implicată în leucemii şi unele carcinoame.

8. calea WNT: WNT1, ßcatenin (oncogene) şi APC, AXIN (GST) Este implicată în cancerele de colon, mamare, gastrice, hepatice.

9. calea SHH: SHH, SMO, GLI1 (oncogene) şi PTCH1/2, SUFU (GST) Este implicată în cancerele cutanate, cerebrale, bronho-pulmonare.

10. calea NOTCH: NOTCH1 (GST) Este implicată în limfoamele T şi unele carcinoame [5, 11].

Factorii de creştere Factorii de creştere sunt obişnuit definiţi ca substanţe biochimice ce stimulează proliferarea celulară şi, frecvent, promovează diferenţierea celulelor-ţintă. Receptorii factorilor de creştere sunt proteine codificate de către diverse protooncogene, cu 3 domenii: unul de legare (extern), unul lipofil (transmembranar), şi unul tirozinkinazic (citoplasmatic). În mod normal, tirozinkinaza este activată tranzitor prin legarea de liganzii specifici, fenomen urmat de dimerizarea rapidă şi autofosforilarea receptorului, şi apoi recrutarea şi/sau activarea a numeroase enzime care sunt o parte componentă a cascadei de semnal biologic. Proliferarea celulelor normale parcurge următoarele etape: • legarea unui ligand (factor de creştere, componentă a matricei extracelulare, moleculă de adeziune, sau moleculă de interacţiune) de un receptor specific localizat la nivelul membranei celulare (obligatorie doar în celula normală) • activarea limitată şi tranzitorie a complexului ligand-receptor, ce activează la rândul său un semnal biologic, prin sinteza unei proteine la nivelul feţei interne a membranei celulare • transducţia semnalului în citosol, prin intermediul mesagerilor secunzi sau a moleculelor de semnal ce activează direct transcripţia Transducţia semnalului la nivel celular se face pe calea: (a) mişcării ionilor (canale ionice), cu conversia ulterioară a modificării de potenţial în semnal biologic; (b) cuplării ligand-receptor, care determină fosforilarea proteinelor (cu modificări subsecvente în conformaţia şi/sau activitatea enzimatică) prin intermediul tirozinkinazelor şi/sau serin-tirozinkinazelor.

• inducţia/activarea unor factori reglatori nucleari ce iniţiază transcripţia ADN • intrarea şi progresia celulei în ciclul celular, având ca rezultat diviziunea. În ciuda stimulării autocrine a celulelor transformate, prin sinteza în exces de factori de creştere celulari, s-a demonstrat că aceasta nu este suficientă de una singură pentru malignizare. Proliferarea extensivă poate însă să contribuie la instalarea fenotipului malign prin creşterea ratei mutaţiilor spontane sau induse în populaţia celulară respectivă. Pe de altă parte, celulele maligne pot dezvolta frecvent auto-suficienţă în privinţa necesităţii de factori de creştere, prin dobândirea capacităţii de a-i sintetiza. Mai mult, versiunea oncogenică (prin mutaţii, rearanjări genice şi supraexpresie) a receptorilor corespunzători anumitor factori de creştere se asociază cu dimerizarea constitutivă şi activarea lor fără legarea de ligand, cu furnizarea continuă de semnale mitogene către nucleu [10,11]. 20

ONCOLOGIE GENERALĂ

C. Insensibilitatea la semnalele antiproliferative Pentru a menţine homeostazia, celulele normale răspund la semnalele inhibitorii ale creşterii (majoritatea celulelor organismului nu sunt în starea de diviziune activă), care determină: • tranziţia celulei în afara ciclului celular, spre compartimentul quiescent (G0), semnalele antiproliferative fiind dirijate prin intermediul proteinei Rb. • diferenţierea celulară, mecanism complex coordonat de proteinele Myc şi Max, asociate factorilor de transcripţie Mad; dacă Myc este supraexprimată, echilibrul este perturbat şi complexele Myc/Max blochează diferenţierea. Mutaţiile dobândite de către celulele maligne interferă căile de semnal inhibitor (codificate de către GST), fiind implicate în insensibilitatea acestora la semnale antiproliferative [12]. De exemplu, factorul transformant al creşterii (TGFß) induce inhibiţia proliferării celulare, efectul său fiind mediat de către stimularea cdk inhibitorii a p27.

D. Sustragerea de la fenomenul apoptozei În ţesuturile normale, proliferarea celulară este limitată de diferenţierea terminală şi contrabalansată de pierderea celulară, frecvent pe calea apoptozei (moartea celulară programată). Longevitatea patologică („imortalitatea”) celulei maligne este consecinţa blocării apoptozei, perturbarea homeostaziei tisulare putând contribui semnificativ la carcinogeneză. INSERT 2.3. CONTROLUL PROLIFERĂRII CELULARE Apoptoza este un fenomen biologic (evolutiv, bine conservat şi reglat) de control celular al autodistrugerii, adesea ca răspuns la leziuni severe ale ADN, ce nu pot fi reparate (spre deosebire de necroză, o formă a morţii celulare consecutivă unor leziuni celulare acute). Poate fi declanşată şi de proliferarea celulară inadecvată, de condiţii diverse de stres (precum denutriţia) sau de către celulele citotoxice imune. O altă modalitate de limitare a proliferării celulare este senescenţa replicativă. Celulele supravieţuiesc, dar îşi pot inactiva ireversibil ciclul celular în cursul fenomenului de diferenţiere terminală, după un număr mare de cicluri replicative, sau, mai rapid, ca răspuns la semnalele „inadecvate” de proliferare.

Apoptoza poate fi indusă prin 2 căi de semnalizare biologică: calea extrinsecă şi cea intrinsecă, care converg într-o „cascadă” de evenimente finale ce implică proteazele numite caspaze (cystein-containing aspartate-specific proteases). În centrul mecanismului căii intrinseci, utilizată pentru a răspunde leziunilor ADN induse de agenţi citotoxici/radiaţii, este mitocondria. Echilibrul dintre proteinele pro- şi antiapoptotice (genele Bak, Bax, Bad, p53, respectiv B-cell leukemia/lymphoma: Bcl-2, BclxL, Bclm) reglează permeabilizarea membranei mitocondriale (mitochondrial outer membrane permeabilisation, MOMP), eliberarea citocromului c şi formarea unui complex multiproteic (apoptosom), care va activa ulterior caspazele (prin intermediul proteinei adaptoare Apaf-1). Calea extrinsecă este iniţiată de receptori celulari de suprafaţă („receptori ai morţii celulare”) activaţi de citokine-ligand (atât receptorul, cât şi ligandul făcând parte din superfamilia factorilor de necroză tumorală, TNF), sau de proteinele de suprafaţă ale celulelor citotoxice imune (ligandul Fas, FasL); este obişnuit utilizată de limfocitele T (LyT) şi celulele natural killer (NK) ca răspuns la semnalele intrinseci de stres celular (inclusiv leziunile ADN), radicalii activi de oxigen, infecţiile virale şi activarea oncogenelor [10,13].

21

Principii de biologie t um orală Eliberarea de citocrom c din mitocondrii şi/sau (respectiv) asocierea domeniului intracelular al „receptorilor morţii celulare” cu proteinele complexului DISC (death-inducing signalling complex), induc activarea unei căi executorii distincte – calea caspazelor. Cele 14 caspaze cunoscute actual la mamifere (dintre care 12 au fost identificate la om), sunt de două tipuri: caspazele iniţiator (caspazele 2, 8, 9, 12) clivează proformele inactive ale caspazelor efector (3, 6, 7). Odată activate, acestea din urmă clivează alte proteine de substrat în interiorul celulei, executând procesul ireversibil al apoptozei. Proteinele inhibitorii ale apoptozei sunt de obicei inhibitori direcţi ai caspazelor (IAP), cum ar fi, de exemplu, survivin, care acţionează la nivelul apoptosomului) [6].

Căile de reglare ale apoptozei Numeroase, chiar dacă nu toate celulele maligne sunt caracterizate de defecte la nivelul căilor de reglare ale apoptozei, precum: • proteina p53 • factorul nuclear kappa-B (NF-κB) • sistemul ubicuitin-proteasomic • calea PI3K/Akt INSERT 2.4. CALEA p53 DE REGLARE A APOPTOZEI Dobândirea de mutaţii la nivelul genei TP53, care codifică proteina (sau calea) p53, este întâlnită în majoritatea cancerelor umane (≥50%). Stresul celular poate induce apoptoza; în majoritatea cazurilor, activarea TP53 este implicată când survin leziuni duble la nivelul ADN, şi induce transcripţia unor proteine-semnal de tip NOXA sau PUMA, creşterea Bax şi inhibarea Bcl-2. Mecanismul precis poate diferi în funcţie de tipul celular şi tipul de stres celular. Ca factor transcripţional, proteina p53 controlează mecanismele de reparare ale ADN, trecerea celulei prin fazele ciclului celular, inducţia (dar şi sensibilitatea) la apoptoză via căi distincte de răspuns la evenimente genotoxice, şi într-o manieră specifică în funcţie de tipul celular afectat: - activarea unor gene atât ale căii intrinseci (calea receptorilor morţii celulare) cât şi extrinseci (prin inducerea transcripţiei factorilor pro-apoptotici şi inhibiţia factorilor anti-apoptotici (membrii familiei Bcl-2). - activarea genelor sistemului redox (pe calea inducerii/facilitării deschiderii porilor mitocondriali). - reglarea negativă a semnalelor PI3K prin activarea genei supresor PTEN (care protejează p53 de acţiunea inhibitorie a MDM2).

E. Potenţial replicativ nelimitat Celulele normale prezintă un program autonom de control („ceas biologic”) al numărului de diviziuni celulare prin scurtarea – cu ocazia fiecărei mitoze – a regiunilor terminale de la capătul cromozomilor, numite telomere. Telomerele sunt compuse din secvenţe de 1000-5000 de hexameri (TTAGGG) repetitivi legaţi de proteine specifice – factorii de legare ai telomerelor 1 şi 2 (telomere-binding factor, TBF).

Diferenţierea este direct corelată cu mortalitatea celulară; după un număr finit, prestabilit, de diviziuni, toate celulele somatice vor intra într-o stare de nondiviziune terminală (senescenţă replicativă), exprimând modificări ale expresiei proteinelor ce reglează ciclul celular (ex. lezarea căii de inducere a genei c-fos).

22

ONCOLOGIE GENERALĂ În contrast cu celulele diferenţiate normale, telomerele celulelor stem (dar şi ale celor maligne!) sunt înlocuite de enzima numită telomerază, a cărei producţie este conservată sau activată. Telomeraza este o reverstranscriptază (ADN-polimerază) specializată care poate promova carcinogeneza printr-un mecanism independent de lungimea telomerelor: utilizează configuraţia ARN (AAUCCC) pentru a adăuga noi secvenţe repetitive TTAGGG la capătul 3’ cromozomial, menţinând astfel lungimea telomerelor. Activitatea telomerazei este inhibată în celulele normale, însă a fost detectată în mai mult de 90% din tumorile umane.

Alterarea reglării mecanismelor de scurtare a telomerelor determină potenţialul replicativ nelimitat (şi „imortalitatea”) celulei respective. Mai mult, menţinerea reactivităţii telomerelor în aceste condiţii creează un potenţial crescut de recombinare şi fuziune cromozomială, care (dacă senescenţa replicativă nu se declanşează) poate contribui la fenomenul de instabilitate genetică în cancer. Inducţia senescenţei replicative poate fi mediată de activatorii Rb1 şi p53. Celula proliferantă acumulează gradual inhibitori ai cdk p21, p57, şi mai ales p16INK, care altfel ar induce blocarea ciclului celular prin intermediul Rb1. Astfel, defectele Rb1, TP53 şi inhibitorilor cdk în celulele maligne pot preveni, de asemenea, fenomenul de senescenţă [12,13].

F. Creşterea tumorală La eucariote se pot identifica 4 populaţii distincte de celule normale, o parte dintre acestea alcătuind un compartiment (redus) de celule „nemuritoare”: 1. celulele germinale sunt capabile de autoreproducere indefinită, posibil ca rezultat a trecerii prin meioză. 2. celulele stem prezintă două funcţii esenţiale: producerea de celule destinate diferenţierii şi de celule care se autoreînnoiesc; spre deosebire de celulele maligne, acestea prezintă un potenţial replicativ limitat, cu un număr mare, însă finit, de cicluri reproductive. 3. celulele parţial diferenţiate au o capacitate replicativă limitată; toţi descendenţii lor devin celule deplin diferenţiate, non-reproductive, cu anumite funcţii specializate. 4. celulele specializate mature (provenite din proliferarea celor parţial difrenţiate) nu se pot reproduce [13]. Rata de creştere (timpul de dedublare, TD) a unei tumori depinde de: • componenta proliferativă (growth fraction) – fracţia de celule care au suferit diviziunea, sau se divid activ; dacă fracţia de creştere se apropie de 1 şi rata morţii celulare este redusă, TD se apropie de timpul de ciclu celular (24h). • numărul total de celule tumorale – determinat arbitrar prin măsurarea tumorii; este important deoarece este un indicator al stadiului tumoral. • timpul ciclului celular – intervalul mediu necesar unei celule ce a completat mitoza ca să crească, să se redividă şi să treacă din nou prin mitoză. • rata intrinsecă a pierderii celulare (cell loss) – dificil de măsurat in vivo. 23

Principii de biologie t um orală Tabel 2.1. Timpul de dedublare pentru unele tumori umane (după Ghilezan N, 1992) Timpul de dedublare (săptămâni)

Localizare

Tipul tumorii

Cancer bronho-pulmonar

- adenocarcinom

21

- carcinom epidermoid

12

- carcinom microcelular (small cell) Cancer de sân

14

- metastaze pulmonare

11

Cancer testicular

4

Limfoame Cancer colo-rectal

4

- tumoră primară

4 - tumoră primară

90

- metastaze pulmonare

14

Fracţia de creştere scade pe măsură ce tumora devine mai mare şi ulterior, datorită restricţiilor de spaţiu, nutritive şi de vascularizaţie tumorală se produce aspectul „de platou”; prezumtiv, fracţia de creştere ar trebui să crească din nou după terapiile care reduc volumul tumoral (citoreducţie). Creşterea unei tumori poate fi determinată prin măsurarea variaţiei volumului tumoral în timp. Creşterea exponenţială a celulelor tumorale apare atunci când multiplicarea interesează un procent mai mare de celule decât distrugerea (prin apoptoză sau alte tipuri de pierderi) şi presupune ca timpul necesar pentru ca tumora să-şi dubleze volumul (TD) să fie constant: TD = (GF x Tc) – q GF, coeficientul de creştere (growth fraction); Tc, durata ciclului celular; q, pierderea celulară (cell loss).

Aceasta conduce la falsa impresie că rata de creştere tumorală este tot mai mare în timp; o creştere a diametrului unei tumori de la 0,5 la 1 cm este dificil de detectat, în timp ce una de la 5 la 10 cm este mult mai evidentă. Ambele exemple necesită însă 3 timpi de dedublare şi, în cazul în care creşterea este exponenţială, aceştia se vor realiza în aceeaşi perioadă de timp.

Studiul creşterii tumorilor umane este limitat de mai multe considerente tehnice, medicale şi etice (cum ar fi necesitatea iniţierii cât mai precoce a terapiei sau dificultatea măsurării precise a dimensiunilor tumorale), însă sunt disponibile date consistente (din studiul a peste 780 de tumori umane) din care rezultă că: • există o largă variaţie în rata de creştere tumorală, chiar între tumorile de acelaşi tip histologic şi cu aceeaşi origine; • tumorile pediatrice şi cele chimiosensibile ale adultului (limfoame, tumori germinale) au tendinţa să crească mai repede decât tumorile non-responsive (colo-rectale, pulmonare); • TD mediu pentru metastazele pulmonare este cuprins între 2 şi 3 luni; • la acelaşi pacient, metastazele de cancer bronho-pulmonar, colo-rectal sau renal tind să crească mai repede decât tumorile primare [14]. În faza de dormanţă (carcinom in situ) ce durează mai mulţi ani, creşterea este lentă, tumora atinge un diametru de doar câţiva milimetri (1 milion [106] celule, corespunzând unei mase de 1 mg). Odată ce apare neovascularizaţia, creşterea este mult mai rapidă, iar după câteva luni sau ani, în funcţie de tipul tumoral, se atinge pragul de detecţie clinică şi imagistică, de circa 1 cm diametru (1 miliard [109] celule, corespunzând unei mase de 1 g). În decursul următorilor ani, o tumoră netratată poate atinge pragul letal, adică 1012 celule sau 1 kg greutate. În condiţiile în care se presupune că tumorile provin dintr-o singură celulă (teoria monoclonală), rezultă că tumora de 1 g este rezultatul a aproximativ 30 de timpi de dedublare, în timp ce aceeaşi tumoră va cântări circa 1 kg după alţi aproximativ 10-15 timpi de dedublare.

24

ONCOLOGIE GENERALĂ Din aceste motive perioada în care tumora poate fi detectată (perioada clinică), reprezintă numai un interval scurt şi tardiv din întreaga evoluţie a tumorii. Acesta variază în funcţie de mai mulţi factori, inclusiv localizarea cancerului: tumorile superficiale (sân, adenopatii periferice) pot fi detectate clinic începând de la dimensiuni mici (1 cm); tumorile organelor interne sunt însă susceptibile să rămână nediagnosticate până la atingerea unor dimensiuni notabile. Perioada preclinică lungă din evoluţia tumorii permite (uneori) celulelor tumorale să metastazeze înaintea stabilirii diagnosticului clinic al tumorii primare, astfel încât detecţia precoce poate determina reducerea metastazării, dar nu o previne. Curbele de creştere tumorală sunt reprezentări grafice ale creşterii tumorale în funcţie de timp, a căror origine sunt studiile experimentale şi clinice, şi sunt clasificate în două tipuri: 1. curbele exponenţiale (caracteristice leucemiilor şi limfoamelor) – ritmul de creştere este constant în unitatea de timp, indiferent de numărul total al celulelor (proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi indiferent de volumul tumorii); 2. curbele gompertziene (caracteristice tumorilor solide) – prezintă o primă porţiune exponenţială, urmată de o aplatizare („platou”) ce corespunde scăderii ritmului de creştere pe măsura creşterii volumului tumoral. Reducerea vitezei de creştere în cazul tumorilor mari este datorată probabil intensificării morţii celulare şi atenuării multiplicării celulare pe măsură ce aportul nutriţional tumoral se deteriorează, şi creşte toxicitatea cumulativă a produşilor de catabolism. De asemenea, tumora conţine o proporţie importantă de celule non-maligne (macrofage, limfocite, fibroblaşti), a căror proliferare şi migrare vor influenţa modificările volumului tumoral. Creşterea tumorală poate fi mai lentă în etapele iniţiale ale dezvoltării şi datorită faptului că populaţia redusă numeric a celulelor tumorale trebuie să depăşească mecanismele (imune etc.) de apărare ale gazdei, şi va lua amploare numai o dată cu intervenţia neoangiogenezei. Figura 2. Caracteristica creşterii tumorale: cinetica exponenţială (leucemii şi limfoame) şi cinetica de tip Gompertz (tumori solide).

Indiferent de tipul lor, toate curbele de creştere prezintă două caracteristici: • specificitatea este dată de faptul că fiecare tip de tumoră prezintă o creştere bine definită şi specifică; în cadrul aceluiaşi sistem tumoral pot exista variaţii (ex.: ritmul de creştere mai rapid al tumorilor nediferenţiate faţă de cele bine diferenţiate, sau al metastazelor faţă de tumora primară). • regularitatea este expresia ritmului ordonat de creştere, ce poate fi constant sau scade progresiv (conform modelului exponenţial sau gompertzian) [15].

25

Principii de biologie t um orală

G. Dezvoltarea unei angiogeneze susţinute Dezvoltarea ţesuturilor normale depinde de asigurarea unui aport nutritiv prin vasele de sânge; arhitectura vasculară (variabilă la adult) este stabilită în mare măsură în cursul embriogenezei, însă poate fi ulterior modificată în anumite condiţii fiziologice (ex. sarcina) sau patologice (ex. procesul de cicatrizare). Prin alterarea echilibrului dintre factorii proangiogenici şi antiangiogenetici din micromediul tumoral, celulele maligne pot induce neoangiogeneza, creşterea unei noi vascularizaţii care (deşi deficitară din punct de vedere structural şi funcţional), face ca tumora să poată supravieţui şi eventual expansiona (invazia locală şi la distanţă). În absenţa acestei capacităţi, chiar în prezenţa anomaliilor genetice care dereglează creşterea şi supravieţuirea individuală a celulelor, o tumoră avasculară nu poate creşte mai mult de 1-2 mm în diametru. Deoarece angiogeneza este un eveniment critic pentru creşterea şi diseminarea tumorală, aceasta este foarte bine controlată (vezi cap. „Invazia şi metastazarea”) [10,12]. Bazele moleculare ale angiogenezei nu sunt clarificate în totalitate, dar implică creşterea producţiei de factori proangiogenici şi pierderea celor inhibitori. Declanşarea acestui proces survine odată cu creşterea masei tumorale şi apariţia fenomenului de anoxie tisulară, cu sinteza factorului proangiogenic indus de hipoxie (hypoxia-inducible factor, HIF-1) şi a factorului de creştere vascular endotelial (VEGF). De asemenea, este redus nivelul unor molecule inhibitorii produse de celulele tumorale (trombospodina-1), sau de către organism, ca răspuns la tumoră (ex. angiostatin [derivat din clivarea proteolitică a plasminogenului], endostatin, tumstatin [derivaţi din colagen]).

H. Capacitate de invazie şi metastazare Invazia şi metastazarea sunt markerii biologici şi clinici ai tumorilor maligne, reprezentând şi sursa majoră de morbiditate şi mortalitate datorate cancerului. Pentru invada matricea extracelulară, a migra de la nivelul tumorii primare, a intra în circulaţia sangvină/limfatică şi a forma – cu specificitate de migrare (homing) – colonii secundare, celulele tumorale trebuie să parcurgă o serie de etape („cascada metastatică”). Metastazarea apare ca rezultat al unor multiple anomalii ce survin în numeroase celule ale tumorii primare , şi le conferă o predispoziţie de metastazare care a fost numită „semnătura metastatică” (completă numai în anumite subclone celulare). Aceasta implică, în afară de caracteristicile intrinseci ale celulelor tumorale, şi caracteristicile micromediului, cum ar fi componentele stromei, prezenţa celulelor imune infiltrative şi angiogeneza. Mutaţiile vor altera activitatea enzimelor şi moleculelor implicate în fenomenul de invazie locală, ca şi în relaţia celulă-celulă şi adeziunea extracelulară. Metastazarea este un proces biologic ineficient: în ciuda deversării zilnice în circulaţie a milioane de celule de la nivelul tumorii primare, metastazele devin clinic evidente numai la unii pacienţi, şi de obicei în număr relativ redus. Totuşi, diseminarea la distanţă rămâne principala cauză de deces în cancer, astfel încât descifrarea completă a mecanismelor metastazării este foarte importantă pentru tratarea eficace a cancerului.

26

ONCOLOGIE GENERALĂ Rezumat • Dezvoltarea cancerului reprezintă un proces multistadial caracterizat prin acumularea unor modificări celulare genetice (mutaţii, deleţii, amplificări), dar şi epigenetice (alterarea metilării ADN), proces denumit carcinogeneză. • Instabilitatea genomică predispune la dezvoltarea fenotipului malign; poate avea loc atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi la nivel microsomal (secvenţa ADN, copiere, fidelitatea reparării). • Perturbarea controlului ciclului celular este una din „emblemele” cancerului. Mutaţiile genelor supresor sau de reparare a ADN pot rezulta într-un fenotip mutator, ce permite acumularea accelerată a unor mutaţii esenţiale în alte gene, care vor conduce la rândul lor la fenotipul malign. • Creşterea şi moartea celulară, metabolismul, diferenţierea, locomoţia, şi invazia sunt controlate de căile de semnal intracelular, iniţiate de liganzi ce se leagă de receptori pe care îi activează, modificând activitatea unor proteine, factori de transcripţie, structura citoscheletului celular etc. • Modificările oncogenice contribuie la pierderea apoptozei sau senescenţei replicative şi la instalarea creşterii necontrolate prin activarea semnalelor stimulatorii şi a căilor de transducţie, alterarea punctelor de control a ciclului celular, dereglarea nivelelor factorilor de transcripţie ADN. Alte modificări genetice sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv şi metastazant.

Bibliografie 1. Lyman GH, ed. Oxford American Handbook of oncology. New York: Oxford University Press, 2009: 10-17. 2. Lacave R et al, ed. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 30-41. 3. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers - An advanced student’s textbook. New York: Springer 2007: 71-192. 4. Covic M et al, ed. Genetica medicală, ed. II. Iaşi: Polirom, 2011: 585-618. 5. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer 2007: 285 -354. 6. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotran’s Pathologic basis of disease. 7th edition. New York: Elsevier Saunders, 2004: 269-343. 7. Stephens FO et al, ed. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-16. 8. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2007: 257-278. 9. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition. New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1-249. 10. Mellstedt H, Schrijvers D, Bafaloukaos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 1-75. 11. DeVita VT Jr, et al, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 103-116. 12. Pecorino L. Molecular biology of cancer – mechanisms, targets, and therapeutics. New York: Oxford University Press, 2005: 21-156. 13. Abeloff MD et al., ed. Abeloff’s Clinical oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20. 14. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 37-47. 15. Miron L. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 9-132. 16. Samuels Z, Bardelli A, Lopez-Otin C. The cancer genome. In: DeVita VT Jr, et al, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology. 9th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2011:2-22.

27

Carcinogeneza

CAPITOLUL 3 CARCINOGENEZA Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controlează şi reglează diviziunea celulară, determinând apariţia unor generaţii de celule cu modificări fenotipice progresive, care se multiplică continuu şi anarhic. Ca urmare, una dintre problemele esenţiale ale oncologiei este elucidarea mecanismelor prin care celula normală este transformată în celulă malignă, scăpată de sub controlul proliferării normale şi a limitării teritoriale. Carcinogeneza este definită ca procesul multistadial prin care o celulă normală dobândeşte proprietăţi ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al interacţiunilor multiple între factori exogeni şi endogeni (genetici, hormonali, imunologici, metabolici). Carcinogeneza este cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea clonogenă (stem), în malignă. Carcinogenul poate fi definit ca un agent a cărui administrare la animalele de experienţă determină o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, faţă de animalele neexpuse. Studiile epidemiologice au demonstrat că apariţia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor agenţi carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociaţi în măsură mai mare sau mai mică cu acţiunea factorilor endogeni. Principiile carcinogenezei • carcinogeneza este un proces multistadial, în fiecare etapă a sa având loc numeroase evenimente genetice • există o largă variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea de carcinogeni • expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe (epitelii) mari care vor fi predispuse la carcinogeneză în sedii multiple, având ca rezultat posibilitatea apariţiei unor cancere multiple (teoria „carcinogenezei în câmp” – descrisă iniţial în 1950, pentru cancerele sferei ORL) [1].

I.

Carcinogeneza fizică

Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane. Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete şi altele, componente ale mediului înconjurător), şi azbestul.

A. Radiaţiile ionizante După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în: • electromagnetice: radiaţiile X şi γ • corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β) Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei electromagnetice.

• corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni

Prin interacţiunea cu nucleii atomilor cărora le cedează energia, aceste radiaţii produc protoni de recul, particule alfa şi fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia.

28

ONCOLOGIE GENERALĂ Mecanismele carcinogenezei radice Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate astfel în oncogene (mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare genică) sau prin deleţia unor gene supresor tumorale (GST). Radiaţiile sunt eficace în a determina deleţii şi translocaţii cromosomiale (mai puţin mutaţii punctiforme). Aceste mecanisme, deşi promiţătoare ca posibilitate de explicare a cancerelor induse de radiaţii, nu a fost demonstrat în malignităţile umane radioinduse. Printre mecanismele de apărare împotriva acţiunii carcinogenice a radiaţiilor se numără şi cele ale reparării leziunilor ADN, cel mai bine cunoscut fiind excizia nucleotidelor lezate (Nucleotide Excision Repair, NER). Absorbţia energiei radiaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul electronilor puşi în mişcare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton şi generarea de perechi de baze. Electronii rezultaţi pot provoca leziuni ale ADN printr-o interacţiune directă şi/sau una indirectă (producţia aberantă a radicalilor de O2, prin hidroliza apei). Leziunile ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand break, SSB/ DSB). Rupturile situate faţă în faţă sau cele separate de numai câteva baze perechi nu sunt reparabile, astfel încât DSB devin cauza principală a efectelor biologice ale radiaţiilor. Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia, inversiunea secvenţelor ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea secvenţelor de ADN (mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei sau reparării ADN, inducând instabilitate genică, iar aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsecvente. Aceasta are ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare tumoral. Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor şi/sau inactivarea GST [2].

Cancerele induse de radiaţii ionizante Experimentele pe animale ca şi cele (istorice) pe subiecţi umani au arătat că expunerile la radiaţii ionizante în doze suficiente poate determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea diferitelor ţesuturi este variată, dar riscul de cancerizare este prezent în toate cazurile; intensitatea este independentă de doză (efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de latenţă între iradiere şi momentul apariţiei malignităţii; pentru tumorile solide, aceasta este mai lungă (până la 40 de ani postiradiere), în timp ce leucemiile prezintă cele mai scurte intervale de latenţă. În unele boli genetice (sindromul ataxie-telangiectazie, cancer mamar familial, retinoblastomul ereditar, sindromul carcinomului bazocelular nevoid), mutaţiile unei GST se asociază cu creşterea susceptibilităţii la cancere în zonele iradiate. Mutaţiile induse de radiaţii pot fi punctiforme, însă frecvent sunt rearanjări sau deleţii (chiar lipsa unei gene în întregime). În locusuri heterozigote autosomale, pierderea unei alele în întregime are ca rezultat pierderea heterozigozităţii (loss of heterozigosity, LOH) la acel locus, eveniment care survine într-un procent ridicat în cazul radiaţiilor ionizante şi ultraviolete. 29

Carcinogeneza

B. Radiaţiile ultraviolete Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor ultraviolete (RUV), care determină leziuni ale ADN. La grupările etnice cu pigmentare melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este redusă datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV. Studiile epidemiologice evidenţiază o relaţie puternică de cauzalitate între expunerea la RUV (în special de tip B) şi incidenţa crescută a epitelioamelor cutanate, în special pentru carcinoamele bazocelulare (incidenţă de 5-6 ori mai crescută comparativ cu cele spinocelulare). Spre deosebire de carcinogeneza indusă de radiaţii ionizante, cea indusă de RUV necesită expuneri multiple. Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de undă (risc maxim pentru λ=190-320nm), doza administrată, durata şi intensitatea expunerii, şi de anumiţi factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată care filtrează radiaţiile. RUV nu au energie suficientă pentru a produce ionizarea ţesuturilor. Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacţie, sub forma dimerizării pirimidinelor (tip CC-TT); mutaţiile la nivelul genei p53, prezente în numeroase tumori cutanate, au ca şi consecinţă deficitul de reparare a acestor dimeri. De asemenea, se recunoaşte şi un efect imunosupresor al RUV prin distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen [APC] din stratul dermic profund) [3].

C. Alte forme de radiaţie Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate prin hipertermie cronică (Khangri cancer) în Kaşmir, apărut în zona de eritem produs prin aplicarea unui vas cu cărbuni pentru încălzirea corpului. Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de leucemii la persoanele expuse profesional.

D. Expunerea la fibre minerale. Rolul azbestului Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign, dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale, fiecare cu structură unică, compoziţie şi reactivitate chimică diferite. Cele două subgrupe distincte principale de fibre sunt chrisotil (serpentinate, lungi) şi amfiboli (scurte, drepte). După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa pleurei (prin mecanisme încă neclare) iniţiază carcinogeneza. Sunt cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale ADN (inclusiv mutaţii tip DSB şi deleţii ale crs. 1p, 3p, 6q, 9q, 13q, 15 şi 22q), perturbă mitoza şi segregarea cromozomilor (ex. pierderea unei cópii a crs. 22), determinând aneuploidie. În consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol crucial în controlul ciclului celular şi apoptozei, fie activarea de protooncogene (fos, jun, met, fra-1); acestea stimulează proliferarea celulelor mezoteliale prin mecanisme auto-/paracrine ce implică supraproducţia factorilor de creştere tisulari: factor de necroză tumorală alfa (TNFα), factor de creştere epidermal (EGF), plachetar (PDGF), hepatocitic (HGF), keratinocitic (KGF) etc. 30

ONCOLOGIE GENERALĂ Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive (având ca suport ionii de fier din structura chimică a fibrelor de azbest), care eliberează radicali liberi de oxigen (RLO) reactivi. Pe lângă efectul direct al acestora (stresul oxidativ), există şi unul indirect, ca rezultat a fagocitozei fibrelor de azbest şi eliberării de citokine, cu inducerea unui răspuns inflamator. Inflamaţia poate la rândul său facilita creşterea, selecţia clonală şi expansiunea celulelor cu mutaţii, precum şi angiogeneza [4].

II. Carcinogeneza biologică Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi bacterii sau paraziţi) reprezintă 28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate, dar mai puţin de 8% în cele dezvoltate (Tabel 3.1). Tabel 3.1. Agenţi biologici evaluaţi de către International Agency for Research on Cancer (IARC) Working Group pentru potenţialul lor carcinogen (raport special, 2009) Agent infecţios

Cancere cert induse (dovezi suficiente)

Virus Epstein-Barr (EBV)

Carcinom nazofaringian; Carcinom gastric, Proliferare celulară, inhibiţia Limfom Burkitt, LMNH, carcinom limfom-like apoptozei, instabilitate BH, limfom nazofaringian genomică, migrare celulară cu celule T/NK.

Virusul hepatitei B (HBV)

CHC

Colangiocarcinom; LMNH

Inflamaţie, ciroză hepatică, hepatită cronică

Virus hepatitei C (HCV)

CHC; LMNH

Colangiocarcinom

Inflamaţie, ciroză hepatică, fibroză hepatică

Virusul herpetic al sarcomului Kaposi (KSHV) Virusul imunodeficienţei umane tip 1 (HIV1)

SK LMNH

Boala Castelman multicentrică

SK, carcinom cervical, de anus, de conjunctivă; LMNH, BH

Carcinoame de vulvă, vagin, penis, cancere cutanate non-melanice, CHC

Proliferare celulară, inhibiţia apoptozei, instabilitate genomică, migrare celulară Imunosupresie (acţiune indirectă)

Virusul uman papiloma tip 16 (HPV16)

Carcinoame de col uterin, Carcinom de laringe vulvă, vagin, penis, anus, cavitate orală

Virusul uman limfotropic pentru celulele T (HTLV1)

Leucemia şi limfoame cu celule T

Imortalizare, inhibiţia apoptozei şi a răspunsului la lezarea ADN, instabilitate genomică Imortalizare şi transformare a celulelor T

Helicobacter pylori

Carcinom gastric; Limfom gastric tip MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)

Inflamaţie, stres oxidativ, turn-over celular accelerat, hiperexpresie genică, metilare, mutaţii

Clonorchis sinensis Colangiocarcinom Opistorchis viverinii Schistosoma haematobium

Carcinom de vezică urinară

Alte cancere (dovezi incerte)

Mecanisme / evenimente

Inflamaţie, stres oxidativ, proliferare celulară Inflamaţie, stres oxidativ

LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; SK, sarcom Kaposi; CHC, carcinom hepatocelular; limfom MALT, limfom cu celule B de joasă malignitate al ţesutului limfoid asociat mucoaselor

31

Carcinogeneza Propusă ca şi concept de către Amedee Borell, şi demonstrată încă din 1909 de W. Ellerman şi O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare), carcinogeneza virală a fost ulterior confirmată epidemiologic ca mecanism valabil atât în cazul neoplaziilor hematologice, cât şi al tumorilor solide. Virusurile umane cu proprietăţi oncogene alcătuiesc un grup foarte heterogen, cu câteva trăsături comune precum prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (ADN sau ARN), producerea unor infecţii permanente în formă latentă clinic, capacitatea de a imortaliza celulele-gazdă prin integrarea în genomul acestora. Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN (sau oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri oncogene) [5].

A. Virusuri ADN oncogenice Virusurile ADN determină de regulă infecţii cu caracter litic, integrarea genomului viral în cel al gazdei rezultând în declanşarea proliferării celulare. Oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fără a exista corespondente celulare ale acestora, şi vor determina transcripţia unor proteine ce interferă cu funcţiile normale ale celulei (ex. antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane: papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV), virusurile hepatitice B şi C (HBV, HCV) şi virusul Epstein-Barr (EBV). Papiloma virusurile umane Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism genital, dintre care subtipurile HPV mucosotropic genus alfa de „risc crescut” – 16, 18, 31, 33, 45 (şi mai puţin constant HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82) – se asociază cu neoplazia intraepitelială (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv de col uterin. Un fragment de ADN viral al HPV (în majoritatea cazurilor integrat în genomul gazdei) este evidenţiat prin PCR în 90% dintre cancerele cervicale; riscul de malignitate este maxim pentru subtipurile HPV-16 şi 18, identificate în proporţii variind între 5% (persoane sănătoase) şi 68% până la 83% (paciente cu cancere epidermoide, respectiv adenocarcinoame cervicale invazive). Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar diferitele subtipuri au specificitate pentru diferite localizări. Această capacitate a HPV de a prolifera într-un situs anatomic particular poate reflecta o interacţiune specifică între factorii genetici reglatori şi cei virali implicaţi în transcripţie. Majoritatea infecţiilor HPV rămân asimptomatice şi sunt eliminate din tractusul genital în interval de 1-2 ani. Persistenţa virusului în keratinocite este necesară pentru transformarea malignă, însă toate tipurile histologice de cancer cervical se pot asocia cu infecţia HPV. Identificarea concomitentă a mai multe subtipuri de HPV nu conferă riscuri suplimentare; totuşi, infecţia HPV persistentă şi încărcătura virală crescută cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin. 32

ONCOLOGIE GENERALĂ INSERT 3.1. CARCINOGENEZA: ROLUL INFECŢIEI CU HPV Genomul HPV constă într-un lanţ ADN circular bicatenar, alcătuit din circa 8000 de perechi de baze (40-50% guanină/citozină), putând fi împărţit în 2 regiuni distincte: - Regiunea activă ORF (Open Reading Frame) – are la rândul său 2 subunităţi: - iniţială, de unde începe transcripţia (E, early) - conţine 7 gene numerotate E1E7, ce codifică proteinele virale necesare replicării ADN, reglării transcripţiei şi transformării celulare. - tardivă, a replicării (L, late) - conţine 2 gene numerotate L1 şi L2, care codifică proteinele capsidei virale. - Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau URR (Upstream Regulatory Region) – se găseşte între ORF-E şi ORF-L şi conţine originea replicării ADN (ori), promotorul genelor E6/E7, şi importante elemente reglatoare ale transcripţiei. Principalele gene transformante ale HPV-16 sunt E6 şi E7, care joacă un rol central în imortalizarea keratinocitelor: - proteina E6 se combină cu o proteinligază celulară, ubiquitina E6AP, complexul rezultat (E6/E6AP) acţionând ca o ubiquitin-ligază specifică ce mediază degradarea genei supresor p53; astfel, semiviaţa biologică a proteinei p53 este redusă in vitro de la câteva ore la 20 de minute, în celulele imortalizate de către E6. - proteina E7 acţionează prin intermediul genei supresor Rb; în mod normal, forma hipofosforilată (activă) a Rb previne iniţierea fazei S a ciclului celular, însă legarea E7 de aceasta o inactivează, permiţând intrarea celulei în faza S şi oncogeneza. De asemenea, gena E5 este incorporată în genomul celular şi pare să acţioneze în cooperare cu factorul de creştere derivat din plachete, subtip beta (PDGF-ß) pentru a scădea necesarul de factori de creştere al keratinocitelor infectate.

Virusul Epstein-Barr Virusul Epstein-Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor numită Gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de 172 kilobaze (Kb) conţinând peste 100 gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane descoperite, descris iniţial de către chirurgul D. P. Burkitt (1958) la copiii cu limfoame din Africa de Est. Există unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazofaringian, însă infecţia cu EBV nu determină direct cancerul. În întreaga lume, peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte, iar în unele ţări endemice ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. În perioada infecţiei latente, EBV exprimă şase gene localizate în nucleu (EBNA), care contribuie la dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză. Induce proliferarea şi imortalizarea limfocitelor B, care îşi pierd capacitatea de diferenţiere terminală, şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia tumorală. Este descrisă şi o alterare cromosomială constantă, care implică genele imunoglobulinelor localizate pe crs. 14; acestea sunt translocate la nivelul secvenţelor adiacente sau în interiorul locusului c-myc de pe crs. 8. Dovezi similare sugerează o asociere între infecţia EBV şi inducerea unor limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unor subtipuri de boală Hodgkin la indivizi imunodeprimaţi, deşi rolul exact al EBV rămâne să fie precizat. 33

Carcinogeneza Virusurile hepatitice B şi C Virusul hepatitei B (HBV) şi virusul hepatitei C (HVC) infectează peste 300 de milioane şi respectiv 170 de milioane de persoane pretutindeni în lume, mai ales în Asia şi Africa. Dovezi epidemiologice susţin legătura între infecţia cronică cu HBV, ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular (hepatocarcinomul, CHC): • Genomul HBV poate fi identificat în majoritatea CHC la pacienţii din zonele geografice endemice (Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China şi Filipine); geografic, ratele crescute de purtători HBV (Ag HBs) coincid cu incidenţa crescută a CHC. • CHC survine obişnuit după decade de la infecţia cronică hepatică cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare. Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect. Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN celular şi potenţialul funcţiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este în relaţie cu expresia unei gene a HBV, numită gena X, ce codifică o proteină mică cu rol reglator implicată în transducerea semnalului şi activarea transcripţiei. Gena X poate activa transcripţional un spectru larg de alte gene – incluzând EGF şi protooncogenele celulare c-myc, c-fos şi c-jun. Proteina X HBV se leagă de gena supresor p53 şi inhibă transcripţia acesteia şi, consecutiv, apoptoza; de asemenea, se leagă de componentele complexului de reparare a ADN.

Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice cu HBV. În cursul procesului infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea hepatocitelor favorizează acumularea de leziuni genetice care pot conduce la transformarea malignă.

B. Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice Elucidarea mecanismelor cancerogenezei virale a fost iniţiată prin studiul retrovirusurilor oncogene. Aceste virusuri alcătuiesc un grup vast caracterizat prin activarea reverstranscriptazei (ADN-polimeraza), enzimă implicată în transcrierea copiei lanţului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN ce se integrează apoi în mod semirandomizat în genomul celulei infectate, unde va persista pe toată durata vieţii gazdei. Retrovirusurile includ trei familii: Oncoviridae (HTLV-1 şi 2), Lentiviridae şi Spumaviridae. Retrovirusurile nu determină de regulă moartea gazdei (HIV este o excepţie), şi numai rareori o transformă tumoral. Mecanismele posibile de oncogeneză sunt: 1. directe, în cazul virusurilor acut transformante – clasa I (ex. virusul sarcomului aviar Rous) – care posedă oncogene proprii (v-onc) al căror transfer (transducţie) produce rapid cancerizarea celulei infectate. De regulă, oncogena înlocuieşte una sau mai multe gene virale esenţiale, astfel că aceste virusuri au o replicare deficitară; în acest scop, ele necesită infectare simultană cu un virus helper, cu replicare competentă, care să suplinească funcţia lipsă.

34

ONCOLOGIE GENERALĂ 2. indirecte (cis), la virusurile lent transformante, cu perioadă de latenţă mare (ani) – clasa a II-a (ex. HIV, HTLV) – care se inseră aproape de o protooncogenă celulară pe care o activează; stimularea segmentului LTR (Long Terminal Repeats) viral promovează transcrierea oncogenei c-onc corespunzătoare, ceea ce face ca expresia directă a acestei gene la persoanele infectate să fie de 15-100 ori mai mare decât nivelul său normal. Acest mecanism oncogenic, numit şi mutageneză inserţională (promotor/enhancer insertion), nu afectează celulele din culturi tisulare. 3. de transactivare, valabil pentru infecţia celulelor T cu Human T-cell Leukemia Virus (HTLV-1, 2). Activarea transcripţiei virale este realizată de proteina Tax, care concomitent interferează transcripţia unor factori celulari şi determină supresia genei IL-2 şi a receptorilor pentru IL-2, ducând la o stimulare autocrină, necontrolată a celulei. Singurele retrovirusuri cu acţiune carcinogenă certă la om cunoscute sunt: • HTLV-1, identificat în limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukină-2 (IL-2) şi la pacienţii cu leucemii şi limfoame T ale adultului. Virusul se transmite vertical şi orizontal prin alăptare, transfuzii de sânge şi contact sexual. Leucemia acută cu celule T a adultului (ATL) este endemică în sudul Japoniei, insulele Fuji şi Caraibe, unde infecţia interesează 5-10% din populaţie, însă numai 25-30% din indivizii infectaţi fac leucemie, perioada de latenţă fiind de 10-40 de ani de la infecţia primară.

• HTLV-2, ce infectează la om LyT (preferenţial CD8+) şi LyB. Se presupune a fi implicat în etiologia leucemiei cu celule păroase (hairy cell leukemia). Prezintă analogie structurală cu HTLV-1 în proporţie de 60%, cele 2 tipuri de genom viral codificând o proteină virală core similară (p24) şi având acelaşi mecanism de activare genică.

Trebuie remarcat că HIV este, de asemenea, un retrovirus lent transformant (lentivirus) care infectează LyT CD4+, prezentând similitudini structurale cu HTLV, însă determină apariţia de neoplazii (sarcom Kaposi sau limfoame maligne non-Hodgkin) prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA, şi nu ca urmare a acţiunii directe a virusului, deşi pot fi observate şi unele efecte de transformare celulară. În concluzie, este încă dificil a se afirma cu certitudine că infecţia cu virusuri ARN este clar asociată cu anumite tipuri de cancer.

Indiferent de tipul virusului, capacitatea sa oncogenică este dată de posibilitatea integrării materialului genetic viral în genomul celular. Cu

toate acestea, chiar şi în cazurile în care infecţia virală pare să fie un factor predispozant, aceasta este de obicei insuficientă pentru a determina apariţia unui cancer prin ea însăşi. Alţi factori ce contribuie la apariţia cancerului includ stimularea mitogenică specifică a celulei, supresia răspunsului imun şi posibil factori genetici.

Mai mult, oncogeneza umană nu este (în general) carcinogen-eficientă; dintre numeroasele celule infectate, foarte puţine vor achiziţiona în final fenotipul malign [5].

35

Carcinogeneza

III. Carcinogeneza chimică Carcinogenii chimici afectează ADN celular şi induc mutageneza în anumite condiţii. Deşi faptul că un organism expus la factori chimici complecşi poate dezvolta cancer a fost descoperit din secolul XVIII, abia 75 de ani mai târziu au putut fi obţinute modele animale pentru studiul carcinogenezei. Prima observaţie ce a permis asocierea unei substanţe chimice cu un cancer a fost făcută de John Hill (1761), care a sesizat dezvoltarea „polipilor” nazali şi o frecvenţă crescută a cancerului nazal la cei ce prizau tutun excesiv. În 1779, sir Percival Pott comunica o incidenţă crescută a cancerului de scrot la persoanele care în copilărie au fost coşari. 100 de ani mai târziu, von Volkmann în Germania şi Bell în Scoţia au observat cancere de piele la muncitorii a căror tegumente au venit în contact cu tanin sau ulei de parafină. În 1895, Rehn a raportat dezvoltarea cancerelor de vezică urinară la muncitorii din industria coloranţilor din Germania. Yamagiwa şi Ichikawa (1915) au indus cancere de piele la iepuri prin aplicaţii repetate de gudron pe urechile acestora. Această observaţie şi altele similare au dus la căutarea agentului activ din praful de cărbune, astfel fiind identificate hidrocarburile policiclice aromatice (HAP). De-a lungul a 2 secole, au fost identificate sute de substanţe chimice cu potenţial carcinogen. Unele sunt produse sintetice industriale (ex. ardere incompletă a combustibililor fosili), altele fiind identificate în plante şi microorganisme. De asemenea, au fost implicate multe substanţe chimice şi hormonale (inclusiv unele medicamente).

Mecanismele de acţiune ale carcinogenilor chimici Carcinogenii descoperiţi până în prezent au o mare varietate de structuri chimice, fără similitudini aparente. Marea majoritate trebuie iniţial descompuşi chimic pentru ca, ulterior, metaboliţii lor activi să reacţioneze cu ADN, ARN, proteinele celulare. Mai mult, cele mai multe xenobiotice (substanţe chimice nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate renal ca atare (direct). Rolul normal al enzimelor ce acţionează în carcinogeneza chimică este de a converti componentele străine, lipofile, care s-ar acumula în organism, în forme hidrofile rapid excretabile. Enzimele implicate în metabolismul xenobioticelor se comportă însă ca o „sabie cu două tăişuri”. Astfel, deşi activarea metabolică este esenţială pentru epurarea componentele toxice, metaboliţii generaţi sunt uneori înalt reactivi, şi determină leziuni celulare. Metabolizarea xenobioticelor comportă în general 2 etape: 1. Etapa de activare (oxidare). Prin intermediul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P450 (CYP450) au loc o serie de reacţii chimice numite „de fază 1” în cursul cărora iau naştere produşi activi intermediari (ex. epoxizii) ce vor realiza legături covalente cu ADN celular. CYP450 este o superfamilie de mono-/ciclooxigenaze (200 gene) cu profiluri de inducţie – dar şi de inhibiţie – caracteristice; deşi sunt în principiu implicate în mecanismele de protecţie faţă de xenobiotice (detoxifiere), pot induce activarea procarcinogenilor (amine aromatice heterociclice, aminazo-coloranţi, HAP, N-nitrozamine, oleofine halogenate) la specii intens electronofile. Aceste enzime sunt grupate în 17 familii identificate pe baza secvenţei de aminoacizi omologi umanizaţi; familiile CYP1, 2 şi 3 sunt implicate în vasta majoritate a reacţiilor de metabolizare a xenobioticelor, dar şi în sinteza endogenă, izoformele CYP3A4 şi 5 fiind responsabile de circa 5% din reacţiile metabolice umane. Mai frecvent implicate în activarea carcinogenică sunt CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6 şi 3A4.

36

ONCOLOGIE GENERALĂ 2. Etapa de metabolizare (conjugare). Compuşii rezultaţi din transformarea substanţelor oxidate anterior în derivaţi glucuronid şi sulfat, sau din conjugarea cu acid mercaptopuric, sunt apoi rapid eliminaţi. Nivelul tisular al enzimelor implicate este controlat prin mecanisme genetice, distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectând atât aceste nivele, cât şi ce al expunerii la carcinogenii chimici. La om există o puternică variabilitate individuală a activităţii acestor enzime, ceea ce indică un polimorfism genetic al metabolismului manifestat prin faptul că numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la agresiunea xenobiotică vor dezvolta o neoplazie. Susceptibilitatea individuală pentru diverse cancere a fost corelată cu unele particularităţi metabolice. Un bun exemplu în acest sens este relaţia dintre degradarea debrisoquinei – medicament utilizat în anii ’60 în SUA ca antihipertensiv – şi riscul de cancer bronhopulmonar. Indivizii cu o metabolizare lentă a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului CYP450) prezintă o predispoziţie de 6 ori mai redusă faţă de cei cu metabolizare rapidă. Un exemplu asemănător a fost descris şi în cancerele de sân şi colo-rectale, la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapidă a arilaminei. INSERT 3.2. CARCINOGENEZA: ROLUL FUMATULUI Fumatul reprezintă un model de carcinogeneză chimică (dar şi fizică). Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului, şi în principal fumatului de ţigarete. Acesta se corelează în special cu neoplasmul bronho-pulmonar (NBP), dar şi cu alte tipuri de cancer (de cavitate bucală, faringe, laringe, esofag, vezică urinară). Mai mult de 3000 de substanţe chimice au fost identificate în fumul de ţigară, dintre care cel puţin 30 sunt cunoscute ca şi carcinogene pe animale, mai mult de 20 fiind foarte puternic asociate cu dezvoltarea NBP. De exemplu, nitrozaminele tabacospecifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanonă) şi HAP determină mutaţii prin formarea de legături covalente (adducţi) cu ADN, prin intermediul a 2 sisteme enzimatice: CYP450 şi glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450 activează sau sintetizează carcinogeni, în timp ce GST detoxifică carcinogenii intermediari care protejează împotriva formării de adducţi. În mod normal, aceşti adducţi sunt reparaţi, sau dacă mutaţiile ADN sunt severe determină declanşarea apoptozei. Expunerea cronică la componentele fumului de ţigară induce mutaţii critice la nivelul p53 sau RAS, ce conduc la iniţierea sau promoţia bolii neoplazice. Fumul de ţigară induce leziuni oxidative şi polimorfism al 8-oxoguanin-ADN-N-glicozilazei-1 (OGG1); reducerea activităţii enzimatice a OGG1 este asociată cu creşterea riscului de NBP. Deşi se acceptă că fumul de ţigară determină NBP, nu toţi fumătorii dezvoltă această neoplazie. Studiile epidemiologice au demonstrat că fumătorii prezintă un risc de 14 ori mai crescut faţă de nefumători, dar numai circa 11% din marii fumători vor dezvolta NBP în decursul vieţii. Ca rezultat, unii cercetători au sugerat existenţa unei predispoziţii genetice ce implică relaţia dintre riscul de cancer şi variantele polimorfice ale genelor implicate în metabolizarea componentelor fumului de ţigară şi în căile de reparare a leziunilor ADN (inclusiv CYP450, GST şi OGG1), dar rezultatele acestor studii nu sunt concludente.

O excepţie de la modelul de activare metabolică expus mai sus o reprezintă agenţii alchilanţi – substanţe citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care eliberează în mediul solubil un radical alchil, electrofil per se, şi ca atare capabil de a reacţiona covalent cu ADN fără a necesita metabolizare intracelulară. 37

Carcinogeneza Deşi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN, sau acelaşi agent poate produce mai multe tipuri de legături, tipul leziunilor ADN este în general destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicaţi. Natura mutaţiilor reflectă specificitatea chimică a carcinogenilor şi, în acelaşi timp, o anumită genă poate prezenta mutaţii diferite în funcţie de carcinogenii implicaţi în producerea unor tumori specifice. Principalul sediu de legare al xenobioticelor se află la nivelul poziţiei O6 al guaninei, situs implicat în împerecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicării ADN. Un alt situs de legare preferenţial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei, ceea ce determină distorsiuni în orientarea spaţială a catenelor ADN [6].

Carcinogeneza chimică – proces multistadial Carcinogeneza umană este un proces multistadial (atât la nivel genetic, cât şi fenotipic), de durată, ce reflectă alterările genomice conducând la transformarea progresivă a celulei normale într-o celulă malignă. Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi; repararea ADN poate corecta sau introduce o bază alterată în genom, iar proliferarea celulară este necesară pentru „fixarea” leziunii. Figura 1. Demonstrarea experimentală a secvenţialităţii stadiilor de iniţiere şi promoţie în carcinogeneza cutanată la şoarece (Pitot) * iniţiator - hidrocarburi policiclice; promotor - ulei de croton.

În urma experimentelor pe pielea de şoarece, ficatul de şobolan sau alte modele biologice, s-a ajuns la concluzia că intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului şi apariţia tumorii poate fi împărţit în cel puţin 3 etape distincte: Iniţierea (stadiul I, consecutiv administrării directe a carcinogenului chimic), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete” dar permanente ale ADN celular, sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante pentru iniţiere: metabolizarea carcinogenului, repararea ADN şi proliferarea celulară. 38

ONCOLOGIE GENERALĂ Dată fiind abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau intern (hormoni, particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare, pentru „fixarea” leziunii fiind necesară însă minim o mitoză. Agenţii iniţiatori nu pot determina de unii singuri malignizarea, însă unii pot juca şi rol de promotor, fiind consideraţi carcinogeni „compleţi” (ex. fumul de ţigară). Deşi procesul este ireversibil, nu toate celulele iniţiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, şi multe vor intra în apoptoză. O celulă iniţiată nu este o celulă tumorală deoarece nu a dobândit, încă, autonomie în ceea ce priveşte creşterea. Alterarea ADN poate rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă nu va fi promovată de evenimentele ulterioare (Fig. 1). Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea creşterii şi diferenţierii, sau, cu alte cuvinte, procesul prin care este stimulată apariţia de celule tumorale în ţesuturile ce au fost expuse în prealabil la un agent iniţiator. În general, promoţia poate fi privită ca o expansiune clonală a celulei iniţiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobândeşte un avantaj selectiv de creştere. Spre deosebire de iniţiere, promoţia implică o serie de modificări celulare şi tisulare ce au loc în cursul perioadei de latenţă tumorală şi care au ca rezultat apariţia unei celule autonome. Agenţii promotori sunt complet lipsiţi de activitate cancerigenă sau mutagenă, dar când sunt administraţi în asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic. Promotorii tumorali determină creşterea, dar nu şi diferenţierea celulară, rezultând proliferări preneoplazice (papiloame, polipi etc.). Multe dintre aceste leziuni vor regresa, dar câteva celule pot dobândi mutaţii adiţionale critice şi vor evolua către malignitate. Spre deosebire de iniţiatori, majoritatea promotorilor nu realizează legături covalente cu ADN şi, în general, nu determină mutaţii şi nu manifestă genotoxicitate în administrarea pe termen scurt. Trebuie amintit că hormonii, şi în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere. Promotorii celulari: • nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni (determină geneza tumorală şi reducerea perioadei de latenţă a acesteia, dar numai după expunerea celulei la un agent iniţiator) • cresc numărul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate • îşi mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolică Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi promovate achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală, angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor maligne agresive. Deşi majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, în această etapă a dezvoltării lor pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin acumularea independentă a unor mutaţii multiple în diferite celule. 39

Carcinogeneza Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular reprezintă emblemele progresiei, însă neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul tumoral) şi cele epigenetice sunt de asemenea componente importante, întrucât modulează extensia proliferării celulare, invazivitatea şi potenţialul metastatic. Instabilitatea poate surveni atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi microsomal (secvenţierea ADN, copierea, fidelitatea reparării). Moştenirea sau dobândirea de mutaţii ale genelor p53, Rb sau genelor de reparare a ADN pot creşte rata mutaţiilor altor gene (rezultând un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea de mutaţii esenţiale. Substanţele chimice care lezează ADN şi acţionează ca iniţiatori pot accelera progresia tumorală prin creşterea probabilităţii de apariţie a acestor mutaţii-cheie. Unele modificări oncogenice contribuie la instalarea creşterii necontrolate şi pierderea apoptozei şi senescenţei. Alte modificări genetice (în afara celor enumerate mai sus) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv, angiogenic şi/sau metastazant; aceste procese (precis controlate când survin în mod fiziologic) includ cascade multifazice ce implică dereglarea unor căi de reglare pozitive şi negative [7,8]. Tabel 3.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei INIŢIEREA

PROMOŢIA

PROGRESIA

Ireversibilă, aditivă („cu memorie”) Originea într-o celulă stem Necesită diviziune celulară pentru „fixarea” leziunilor Apariţie spontană posibilă

Reversibilă, non-aditivă

Iniţial reversibilă şi influenţată de factorii de mediu, apoi ireversibilă Modificări morfologice distincte

Fără răspuns sau prag maxim Manifestarea leziunilor depinde de condiţiile ulterioare de promoţie

Dependentă de administrarea substanţei promotor Dependentă de factori promotori exo-/endogeni Prag măsurabil, dar efect dependent de doza agenţilor iniţiatori şi/sau promotori Leziunea promovată este identificabilă

Tumori benigne sau maligne

IV. Cancerul – boală cu mecanisme genetice şi epigenetice Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de alterări genetice (mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN, deleţii - pierderea unei secţiuni a ADN, amplificări - cópii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în activarea sau supresia unor gene în regiune). Câteva dintre principiile fundamentale descifrate până în prezent, referitor la bazele moleculare ale cancerului, merită reţinute: 1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei; acestea pot fi dobândite după expunerea la acţiunea factorilor de mediu, sau sunt moştenite pe linie germinală. Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat de factorii exogeni sau endogeni (genetici, hormonali, imunologici) concretizat în produşi de metabolism celular. Nu toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele putând fi spontane şi stocastice.

40

ONCOLOGIE GENERALĂ 2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile (monoclonalitate). Recent, studierea celulei stem a adus contribuţii importante la înţelegerea carcinogenezei. Celulele stem normale sunt nediferenţiate şi prezintă capacitate de autoreînnoire, producând în acelaşi timp progenitori diferenţiaţi. Continuă să prolifereze perioade lungi de timp şi pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeneză pentru unele cancere, dacă atât celula malignă cât şi cea stem utilizează acelaşi program molecular de autoreînnoire. Se presupune că celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate în dirijarea procesului de carcinogeneză în organul respectiv. De altfel, cancerul este mai susceptibil să se dezvolte în celulele cu potenţial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, având o şansă mai mare de acumulare a mutaţiilor [9,10].

V. Teoriile clasice şi actuale ale carcinogenezei În decursul timpului s-a încercat explicarea mecanismelor de producere a cancerului prin diferite teorii şi ipoteze, ce pot fi grupate în mai multe categorii: Teoria celulară În conformitate cu dictonul lui R. Virchow (1821-1902) „omnis cellula e cellule”, celulele tumorale provin din transformarea celor normale. S-a demonstrat că mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulei de a scăpa de sub controlul creşterii dar şi de cea de a preveni apoptoza. Moartea celulară programată (apoptoza) este evocată în multe organisme vii ca mecanism de control care previne creşterea celulară excesivă.

Corpul uman prezintă circa 1016 celule în diviziune de-a lungul vieţii, iar riscul de a suferi transformarea malignă apare la 1 din 1017 diviziuni celulare; riscul individual de cancer este deci de circa 10%, iar tumorile maligne ar fi derivate mai ales din celulele cu diviziune rapidă. Teoriile biochimice Înainte de descoperirea oncogenelor, în carcinogeneză au fost incriminate modificările căilor metabolice. O. H. Warburg (1930) a sugerat că metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este înlocuit de glicoliză, proliferarea excesivă reflectând capacitatea acestora de a metaboliza independent de oxigen. Ulterior, s-a demonstrat că oxigenul şi glucoza sunt de fapt substratul limitativ al creşterii celulare, deci glicoliza anaerobă nu este cauza, ci consecinţa proliferării accelerate, care nu poate fi susţinută prin reorganizarea microvascularizaţiei. Teoria metabolismului anaerob a lui Warburg s-a relansat odată cu demonstrarea declanşării precoce a conversiei la glicoliza anaerobă, care creşte pe măsură ce celulele se malignizează şi devin mai agresive.

Simplificarea modelului enzimatic al celulei maligne a fost atribuită regresiunii ţesuturilor tumorale în stadiile precoce ale dezvoltării embrionare: clinic, ideea dediferenţierii regresive în carcinogeneză este susţinută de posibilitatea apariţiei oncoproteinelor fetale în cursul bolii maligne. Teoria deleţiei proteice este o extensie a teoriei dediferenţierii, ca model epigenetic al cancerului. Un număr de activităţi enzimatice implicate în sinteza acizilor nucleici şi în catabolism au fost identificate ca alterate în celulele maligne. Aceste concepte au fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului expresiei genice şi identificarea de „semnături genetice” pentru anumitor cancere, 20 de ani mai târziu [11]. 41

Carcinogeneza Teoria noxelor Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu, prin mecanisme descrise în cadrul carcinogenezei fizice şi chimice. Metabolismul oxidativ conduce invariabil la leziuni ADN (prin oxidarea directă a bazelor, inducerea rupturilor dublu-catenare sau prin medierea configuraţiei microsateliţilor ADN). Teoriile somatice Cancerele ar reprezenta o categorie largă de boli genetice ale celulelor somatice. Iniţierea dezvoltării şi progresiei tumorale apare prin acumularea mutaţiilor genice când o celulă normală suferă leziuni genetice permanente. Teoria virală Este exemplificată de declanşarea cancerogenezei prin integrarea unui genom viral în ADN-ul gazdei (inserţie mutaţională), determinând fie supresia genelor proprii, fie activarea anormală a unor protooncogene. Astfel, tumorile ar putea surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaţiei în genele lor celulare. Deşi importantă ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica toate aspectele cancerogenezei. Teoria mutaţiei genice Presupune că un cancer s-ar datora anomaliilor genelor ce reglează creşterea şi diferenţierea celulară, sau căile de semnal coordonatoare ale proliferării şi supravieţuirii celulare. Modificările pot fi ereditare, sau apar în timpul vieţii sub acţiunea factorilor cancerigeni exo-/endogeni. Argumente în favoarea acestei teorii sunt: • prezenţa constantă a multiple anomalii cromozomiale în celulele maligne din anumite tipuri de tumori, cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul bolii neoplazice; • asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (ex. sindromul Down, sindromul Klinefelter, hemopatii maligne cu anomalii cromosomiale); • corelaţia directă dintre intensitatea acţiunii factorilor mutageni şi capacitatea lor de a induce carcinogeneza (ex. radiaţiile ionizante) [11]. Teoriile reglatorii La nivel celular, cancerul reprezintă mai întâi o pierdere a funcţiilor de reglare; celulele tumorale nu mai răspund de manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile mediului în care supravieţuiesc. Teoria diferenţierii aberante Originea cancerului este secundară unor tulburări funcţionale, fără modificări genetice şi structurale (teoria epigenetică). Teoria selecţiei clonale Cancerizarea rezultă prin selecţia darwiniană a unei populaţii celulare autonome şi agresive, care devine preponderentă în timp. Cancerul este o boală poligenică, progresia tumorală fiind rezultatul unor combinaţii infinite şi continui de alterări genetice şi epigenetice care converg spre instalarea fenotipului malign. 42

ONCOLOGIE GENERALĂ Astfel s-ar explica multe aspecte ale evoluţiei cancerelor, dar este ignorat rolul important al mutaţiilor. Selecţia clonală este în realitate un proces evolutiv care promovează creşterea celulelor (pre)canceroase cele mai potente ca proliferare şi supravieţuire, conferite de mutaţiile şi modificările în expresia genelor. Este unanim acceptat că 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori exogeni, însă nu se poate afirma că un singur factor ar putea determina cancerul. Carcinogeneza este iniţiată de una sau mai multe leziuni ale genomului (3-12 mutaţii, în funcţie de tipul tumoral). Astfel, cauzalitatea cancerului este multifactorială, iar transformările ulterioare multiple şi complexe.

Concluzii Procesul transformării maligne a celulei poate fi rezumat prin două mari teorii: cea mutagenică şi cea non-mutagenică (epigenetică). Teoria mutagenică Această teorie consideră mutaţia somatică ca modalitate primordială de alterare a informaţiei genetice. Rolul modificărilor mutagenice în carcinogeneză este confirmat prin numeroase observaţii, descoperirea oncogenelor şi mecanismelor de activare ale acestora ilustrând cel mai bine această teorie. Teoria non-mutagenică (epigenetică) Transformarea malignă poate fi o consecinţă a diferenţierii anormale a celulei, datorată modificării expresiei unor gene, însă fără modificarea structurii ADN. În prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare malignă sunt admise ambele teorii: teoria mutagenică explică în mod satisfăcător fenomenele biologice caracteristice etapei de iniţiere, în timp ce teoria non-mutagenică concordă cel mai bine cu etapa de promoţie [12].

Rezumat • Carcinogeneza umană este un proces multistadial atât la nivel fenotipic cât şi genotipic, care reflectă acumularea unui număr de alterări genetice ce conduc la transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă malignă. • Acest proces de durată poate fi arbitrar împărţit în mai multe etape: iniţierea tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi progresia tumorală. • Cancerul este o boală cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterările genetice pot lua forma mutaţiilor, deleţiilor sau amplificărilor ADN, dar pot fi întâlnite şi rearanjări cromozomiale sau alterarea numărului de cromozomi. • În acelaşi timp, cancerul este o boală a alterării expresiei genice, incluzând o arie complexă de evenimente epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în activarea/supresia unor gene din regiunea respectivă). • Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 ani şi este influenţată atât de factori de mediu, cât şi de factori genetici (ereditari sau nu), metabolici, hormonali sau imunologici.

43

Carcinogeneza

Bibliografie 1. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition. New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 123-142. 2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 1-24. 3. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 147-244. 4. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32. 5. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 139-152. 6. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 226-236. 7. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition. Oxford University Press, 2006: 37-54. 8. Meestedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of principles of translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 31-45. 9. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 384-394. 10. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer, 2007: 71-112. 11. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 3-16. 12. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 7-28.

44

CAPITOLUL 4 INVAZIA LOCALĂ ŞI METASTAZAREA Invazia locală, dar mai ales metastazarea, sunt trăsăturile biologice esenţiale ale fenotipului malign, responsabile pentru majoritatea eşecurilor terapeutice şi 90% dintre decesele prin cancer.

I.

Invazia locală

Organismul mamiferelor este alcătuit dintr-o serie de compartimente tisulare separate unele de altele prin matricea extracelulară (MEC), formată la rândul ei din membrana bazală (MB) şi stroma interstiţială. MB este o barieră biologică foarte eficace, fiind alcătuită din două porţiuni: • colagenică – colagen de tip IV, rareori de tip V • non-colagenică – fibronectină, laminină, proteoglicani (lanţuri de glicozaminoglicani [cel mai frecvent heparan] legaţi la un nucleu protidic). Primul pas în procesul invaziei locale şi metastazării este interesarea MEC, proces activ având ca rezultat pătrunderea celulelor maligne prin MB şi infiltrarea structurilor adiacente. Achiziţionarea fenotipului invaziv reclamă modificări în controlul genelor care controlează adeziunea intercelulară şi degradarea MEC. Conform ipotezei celor trei etape, secvenţa evenimentelor biochimice din cursul invaziei locale este următoarea: 1. Modificarea adeziunii celulare – detaşarea celulelor din conglomeratul tumoral („loosing up”) şi ataşarea (ancorarea) de componentele MEC; 2. Degradarea MEC prin distrugerea proteolitică a MB; 3. Migrarea celulelor maligne în stromă.

A. Adeziunea Celulele maligne trebuie să interacţioneze cu componentele MEC (colagen, glicoproteine şi proteoglicani) în diferite etape ale cascadei metastatice. Fenomenele de ataşare se manifestă în principal la nivelul MB, dar şi în timpul circulaţiei celulelor tumorale în vasele de sânge şi al extravazării acestora. Interacţiunile intercelulare alcătuiesc reţele care mediază funcţiile intracelulare. Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor structuri numite molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM), familie de proteine care mediază recunoaşterea homeotipică (celule de acelaşi tip) şi heterotipică (diferite tipuri celulare). Dintre CAM exprimate la suprafaţa celulei normale, ce se regăsesc şi pe suprafaţa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt: • Receptorii pentru laminină În contrast cu celulele normale, în cele intens invazive receptorii pentru laminină sunt amplificaţi şi distribuiţi pe întreaga suprafaţă celulară. Numeroase celule maligne (cancer de colon, sân) conţin un număr mare de receptori proteici de înaltă afinitate pentru laminină (neocupaţi).

45

Invazia locală şi m etastazarea • Integrinele Sunt exprimate şi de către celulele normale, având rol în alinierea CAM de la suprafaţa celulei (ex. fibronectină, vitronectină, laminină, colagen) cu componentele citoscheletului (ex. talină, actină), ceea ce duce la modificarea formei celulei. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima nivele crescute de integrine normale, şi produc altele, ce nu sunt prezente şi în ţesuturile nonneoplazice. Ca şi în cazul receptorilor de laminină, pare să existe o corelaţie între expresia anumitor integrine (ex. integrinele α4ß1 în melanom) şi capacitatea celulelor de a metastaza.

• Caderinele Sunt o familie de CAM calciu-dependente, împărţită în trei subclase: caderine E (epiteliale), N (neurale) şi P (placentare). Caderinele interacţionează cu citoscheletul celular via catenine (leagă celulele prin interacţiuni proteină-proteină: un capăt – pe domeniul intracelular – la catenină, şi celălalt la actina din citoschelet). Cateninele se leagă de asemenea de factorii de transcripţie şi induc expresia genelor în nucleu. Adeziunile intercelulare sunt mediate de Ecaderinele exprimate la nivelul joncţiunilor intercelulare; modificările în expresia acestora permite celulelor să se detaşeze din tumoră şi să înceapă migrarea către sistemul vascular sau limfatic. Reducerea expresiei E-caderinelor este adesea observată în cancerele agresive, ca rezultat al mecanismelor epigenetice de inactivare, degradării proteasomilor, clivajului proteolitic sau mutaţiilor. Celulele tratate cu anticorpi care blochează funcţia caderinelor devin invazive în geluri de colagen, ceea ce indică o creştere a potenţialului metastatic [1,3,5].

B. Distrugerea proteolitică a membranei bazale Membrana bazală (MB) este o barieră fizică între celulele epiteliale şi stromă. Componentele non-colagenice (glicoproteine, proteoglicani) sunt liganzi pentru integrine, permiţând controlul orientării şi semnalizării din interiorul spre exteriorul celulei. Celulele epiteliale şi stromale produc o mixtură din aceste componente care formează o reţea densă funcţională în jurul celulelor epiteliale. Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unică a celulelor tumorale, fiind utilizată şi în unele procese normale – cum ar fi implantarea trofoblastului, morfogeneza embrionară, remodelarea tisulară (cicatrizarea) sau angiogeneza – dar este limitată ca durată şi ca intensitate şi este controlată la mai multe nivele. Celulele tumorale traversează această barieră modificând expresia receptorilor lor de suprafaţă, astfel încât să poată adera de componentele MB. De exemplu, va creşte expresia integrinelor care se leagă de laminină şi colagenul de tip IV. Creşterea expresiei moleculei CD4 permite legarea de hialuronan, un proteoglican din structura MB, fenomen observat în mai multe cancere umane, inclusiv cel de colon metastatic. De asemenea, în carcinomul de colon slab diferenţiat apare reducerea expresiei de laminină.

După ataşarea celulelor tumorale la MB, acestea eliberează enzime hidrolitice (proteaze specifice) ce vor degrada MEC (inclusiv glicoproteinele de adeziune) şi stroma. Liza MB are loc într-o porţiune localizată foarte aproape de zona de adeziune celulară, unde cantitatea de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a inhibitorilor proteazici prezenţi în matrice şi ser. Sistemele enzimatice implicate în proteoliză sunt direcţionate spre cele două componente diferite ale MB – porţiunea colagenică şi cea non-colagenică – şi se pot împărţi în: • metaloproteinaze matriciale (Matrix MetalloProteinases, MMP); • proteaze serice (serin-proteaze); • cistein-proteaze şi endoglicozidaze; • aspartaze şi treoninaze [5]. 46

ONCOLOGIE GENERALĂ INSERT 4.1. PROTEAZE SPECIFICE IMPLICATE ÎN LIZA MEMBRANEI BAZALE Metaloproteinazele (MMP). Sunt o familie de proteine transmembranare capabile să distrugă în anumite condiţii MEC şi MB. În funcţie de substratul pe care acţionează, există 3 subgrupe majore de MMP: colagenazele (degradează colagenul fibrilar); stromelizinele (degradează proteoglicanii şi glicoproteinele); gelatinazele (sunt active în mod particular asupra colagenului denaturat [gelatina]). Sinteza şi activitatea acestor proteinaze zinc-dependente în ţesuturile normale este foarte strict reglată, la mai multe nivele, de către substanţe biologic activi (factori de creştere, hormoni, oncogene sau promotori tumorali), şi în special de inhibitorii naturali ai proteazelor (Tumor Inhibitory MetalloProteinases, TIMP1 şi 2 – identificaţi la nivelul celulelor endoteliale) sau inhibitorii activatorilor de plasminogen (PAI-1); aceştia pot funcţiona ca proteine supresoare ale invaziei tumorale şi metastazării. Creşterea activării acestor enzime (MMP sunt sintetizate în stare latentă, şi necesită un clivaj proteolitic pentru activare) sau expresiei lor în MEC stimulează motilitatea celulară, degradează componentele structurale ale MEC, generând o paletă largă de peptide bioactive (ex. forme active de proteoglicani – heparină, hialuronat, condroitinsulfat), dar şi factori de creştere (ex. VEGF) sau chemokine extracelulare, intervenind astfel şi în proliferarea celulară sau neoangiogeneză. Proteazele serice. Participă la invazia locală prin acţiunea asupra componentei non-colagenice a MB. Tumorile maligne (mai ales sarcoame de părţi moi [fibrosarcoame], melanoame, cancere bronho-pulmonare şi mamare) determină activarea factorilor plasmatici, printre care şi cele 2 forme de activatori ai plasminogenului: de tip urokinază (uPA, descoperiţi în urina umană) şi tisulari (tPA, extraşi din ţesuturile umane). Cistein-proteazele şi endoglicozidazele. Cistein-proteazele sunt reprezentate de catepsinele B, L şi D (enzime lizozomale). Endoglicozidazele sunt enzime active asupra proteoglicanilor din structura MEC, a căror acţiune a fost evidenţiată, în mod particular, în celulele de melanom. Prin intermediul acestor enzime, la punctul de contact cu celula malignă se produce o degradare localizată a MB, într-un interval de 2 până la 8 ore după adeziune [5,6].

C. Locomoţia celulelor maligne în stromă Mobilizarea celulelor maligne în stromă, prin breşa provocată la nivelul MB, este un proces de mare importanţă pentru invazia locală, însă capacitatea lor de locomoţie va juca un rol esenţial şi în ceea ce priveşte migrarea lor ulterioară la distanţă. Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei. Acesta serveşte ca organit de direcţionare a mişcării celulei şi ca senzor de chemotaxie. Inducţia pseudopodului este direcţionată şi reglată de suprafaţa celulei şi implică mobilizarea coordonată a elementelor citoscheletului ce interacţionează cu suprafaţa internă a MB. Celula malignă trebuie să-şi adapteze forma la „textura” tisulară adiacentă şi să genereze o forţă de propulsie necesară pătrunderii şi migrării locale. Aceste două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intră în alcătuirea citoscheletului: • actină (filamente lungi care au proprietăţi contractile) • vinculină (plăci care leagă filamentele de actină în punctele de contact) În culturi de celulele epiteliale colice s-a demonstrat că pierderea organizării fibrelor de actină marchează tranziţia de la forme tumorale non-invazive spre cele invazive, maligne. Variantele celulare înalt metastazante îşi pierd punctele de adeziune determinate de plăcile de vinculină.

47

Invazia locală şi m etastazarea Locomoţia celulelor tumorale se produce şi prin intermediul unor factori diferiţi ca origine, care joacă rolul de chemoatractanţi. Chemotaxia (chemotactismul) semnifică mobilizarea celulară direcţionată prin factori solubili, spre deosebire de haptotaxie, ce presupune şi intervenţia unor factori insolubili (laminina, fibronectina), sau chemokinezie, care indică o motilitate întâmplătoare. Aceste proprietăţi sunt mediate printr-o varietate de factori derivaţi din tumoră şi din ţesuturile gazdei, precum: fragmente de colagen, fragmente de complement, factori de creştere tumorală (FGF, PDGF, TGFβ, IFNα şi β, autotaxina etc.), fragmente sau molecule intacte din MEC (fibronectină, laminină, colagen). Celulele maligne sunt capabile să sintetizeze diverşi factori de autostimulare a locomoţiei (autocrine motility factors, AMF), sinteză care implică activarea fosfolipazelor C şi A2 şi este controlată de produsul oncogenei H-ras. În cursul etapelor invaziei locale (ataşare, proteoliză şi locomoţie) se selectează o populaţie de celule cu fenotip invaziv, capabile să reacţioneze prin adeziune la colagenul de tip IV, fibronectină şi laminină, şi să migreze intens ca răspuns la gradientele de laminină şi fibronectină solubile şi insolubile [7,8].

II. Angiogeneza Angiogeneza este un proces biologic normal, care începe în timpul vieţii fetale susţinând creşterea ţesuturilor. În condiţii normale, angiogeneza este iniţiată în anumite procese fiziologice (ovulaţie, ciclul menstrual, sarcină, dezvoltarea placentei, vindecarea plăgilor) sau patologice (inflamaţie, retinopatie). În aceste condiţii, angiogeneza este înalt reglată, fiind activată numai pentru perioade foarte scurte de timp şi apoi oprită. Dar angiogeneza joacă un rol esenţial şi în creşterea tumorală şi metastazare. Proliferarea şi supravieţuirea celulelor tumorale, ca şi a celor normale, este dependentă de un aport corespunzător de oxigen şi factori nutritivi, precum şi de eliminarea cataboliţilor toxici. După o fază de creştere „avasculară” (până la circa 2 mm diametru), în care MB rămâne intactă şi nutriţia celulelor maligne s-a făcut prin difuziune simplă, tumora are nevoie de propriile vase de sânge pentru nutriţie şi dezvoltare, dar şi (ulterior) pentru iniţierea cascadei metastatice. Când celulele tumorale sunt localizate la o distanţă mai mare de 200 µm de un capilar, există posibilitatea ca acestea să moară; această teorie explică de ce, în tumorile solide de mari dimensiuni, centrul formaţiunii este adesea necrotic.

Angiogeneza este un proces multistadial, secvenţial, ce porneşte de la celulele endoteliale ale microcirculaţiei (studii recente, de exemplu în cancerul mamar, au condus chiar la ideea că o creştere a densităţii microvascularizaţiei în ariile de angiogeneză tumorală constituie un factor important de prognostic negativ). Implică 2 elemente distincte: proliferarea celulară endotelială şi supravieţuirea vaselor de neoformaţie, şi necesită trei etape: • Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale; • Proliferarea celulelor endoteliale; • Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB. 48

ONCOLOGIE GENERALĂ Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele vasculare tumorale proprii) sunt asemănătoare cu cele ale procesului normal, însă necontrolate şi activate aleator. Angiogeneza este indusă şi mediată printr-o varietate de molecule – descrise iniţial (1995) de către J. Folkman sub numele generic de factori angiogenici tumorali (TAF) – eliberate atât de către tumoră, cât şi de celulele gazdei (epiteliale, endoteliale, mezoteliale, leucocite). Printre aceste molecule se regăsesc membri ai familiei factorilor de creştere (fibroblastici [FGF], epidermali [EGF], transformanţi [TGFα/β], insulinici [IGF], derivaţi din trombocite [PDGF], sau ai endoteliului vascular [VEGF]), factori de permeabilitate vasculară (VPF), angiogenina, angiotropina, factorul de necroză tumorală (TNF), fibrina, IL8, nicotinamidele etc. INSERT 4.2. FACTORI DE CREŞTERE ŞI RECEPTORI IMPLICAŢI ÎN ANGIOGENEZĂ Factorii de creştere vasculari endoteliali (VEGF) şi derivaţi din trombocite (PDGF) sunt produşi de celulele tumorale, şi joacă un rol esenţial în angiogeneză. Familia VEGF cuprinde 5 membri, notaţi de la A la E. VEGF-A (alfa) este cel mai bine studiat, şi care pare a fi cel mai puternic stimulator al angiogenezei, inductor al proliferării celulelor endoteliale şi inhibitor al apoptozei.; acţionează, în principal, în fazele iniţiale ale angiogenezei. Familia receptorilor pentru VEGF (VEGFR) are 3 componenţi. VEGFR-1 este exprimat pe celulele endoteliale (generează semnale proangiogenice), macrofage (promovează inflamaţia, deci şi metastazarea, rolul său proinflamator fiind incriminat şi în alte procese patologice – de exemplu poliartrita reumatoidă) şi celulele tumorale (stimulează supravieţuirea acestora). VEGFR-2 (receptorul predominant) este implicat în proliferarea şi migrarea celulară, inducând semnale de supravieţuire a celulelor endoteliale şi a mugurilor vasculari; blocarea sa induce apoptoza celulelor endoteliale. VEGFR-3 induce semnale ce stimulează proliferarea şi creşterea vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica metastazarea ganglionară (locală) şi la distanţă. Familia receptorilor pentru PDGF este alcătuită din 2 membri, notaţi alfa şi beta. PDGFR-β iniţiază proliferarea pericitelor şi migrarea lor către vasele nou formate, şi induce semnale de maturare, întreţinere şi supravieţuire a acestora. Inhibarea angiogenezei poate fi realizată atât extra-, cât şi intracelular. Au fost sintetizaţi receptori solubili care se pot lega direct de factorul de creştere, sau anticorpi monoclonali care se leagă de domeniul extracelular al receptorului său, blocând interacţiunea factorului de creştere respectiv (şi eventual al altora) cu receptorul acestora. De asemenea, inhibitorii TKR se leagă de domeniul intracelular al receptorilor, blocând transducţia semnalului; avantajul acestora este că acţiunea lor nu depinde de factorul de creştere cu care interacţionează receptorul Inhibiţia semnalelor de supravieţuire induse de VEGF blochează creşterea tumorii, iar blocarea PDGFR-β amplifică apoptoza celulelor endoteliale. În modele animale, blocarea simultană a VEGFR-2 şi PDGFR-β a rezultat în regresia semnificativă a neovascularizaţiei şi reducerea dimensiunilor tumorale [1,9].

Angiogeneza este un proces complex, coordonat prin echilibrul de factori pro- şi anti-angiogenici; în condiţii normale, predomină fenotipul anti-angiogenic. Hipoxia reprezintă principalul stimul al switch-ului angiogenic. În condiţii hipoxice, proteina hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) nu mai este degradată, inducând expresia crescută a anumitor gene: CXCR4 (promovează metastazarea organ-specifică), LOX (gena lisinoxidază indusă de hipoxie), c-met, VEGF etc. De asemenea, gena von Hippel-Lindau (VHL), responsabilă în mod normal de supresia expresiei genice induse de hipoxie, prezintă adesea mutaţii la nivelul celulele tumorale. Alţi determinanţi ai neoangiogenezei sunt: pH-ul scăzut, inflamaţia (sinteza de ciclooxigenază-2 [COX2], prostaglandine), hipoglicemia. 49

Invazia locală şi m etastazarea În condiţii hipoxice, pentru a iniţia şi regla angiogeneza, tumora produce mai mulţi factori de creştere (VEGF, bFGF, PDGF, TGFβ-1, PlGF, angiopoietin-2), ce interacţionează cu receptori tirozinkinazici (TKR) de pe suprafaţa a multiple tipuri celulare, incluzând celulele endoteliale şi pericitele (celule din peretele vascular, diferite de celulele endoteliale şi musculare, având în principal rol de susţinere; contribuie şi la supravieţuirea celulelor endoteliale, prin semnale de contact şi paracrine). De obicei, mai mulţi factori de creştere se pot lega la acelaşi TKR. Datorită acestei complexităţi, angiogeneza poate fi inhibată pe multiple căi, însă, pe de altă parte, nu este suficientă inhibarea unei singure astfel de căi de semnal biologic pentru a stopa formarea de noi vase. Etapele angiogenezei Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară Seria de evenimente ce alcătuiesc neoangiogeneza debutează cu vasodilataţia şi creşterea permeabilităţii vasculare, ca răspuns la eliberarea de oxid nitric (NO). Supraexpresia VEGF (stimulată de NO) creşte permeabilitatea vasculară prin intermediul redistribuirii moleculelor PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule) şi a caderinelor VE (vasculo-endoteliale). Acest fenomen permite extravazarea proteinelor plasmatice în spaţiul extracelular şi determină formarea unei matrice necesare „înmuguririi” celulelor endoteliale. Degradarea membranei bazale Pentru a putea migra, celulele endoteliale trebuie să piardă contactul cu celulele suportive (pericitele), iar matricea extracelulară înconjurătoare trebuie lizată, cu ajutorul unor enzime specifice, printre care şi metaloproteinazele (MMP). Angiopoietina-1 amplifică expresia genelor MMP-2, -3 şi -9 şi inhibă TIMP-2. Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor După liza MEC, celulele endoteliale proliferează sub forma unei coloane care pătrunde în spaţiul extravascular. Aceşti muguri endoteliali se dezvoltă iniţial ca nişte corzi fără lumen, formarea acestuia fiind un proces încă neclar. Formarea lumenului poate fi inhibată, natural, de către trombospondina-1. Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară Celulele vaselor de sânge mature necesită formarea unei noi MB şi prezenţa de celule suportive (pericite în vasele mici, celule musculare netede în celelalte) pentru ca noul vas să se stabilizeze şi proliferarea endotelială să fie inhibată. Acest proces este mai puţin exprimat în angiogeneza tumorală, ceea ce explică structura anormală a vaselor şi formarea de reţele anarhice. Faza finală a angiogenezei, şi anume fuziunea vaselor de sânge (pentru a crea circuite închise) nu este înţeleasă, mai ales că unele vase de sânge se termină totuşi „în deget de mănuşă” (dead ended). Prezenţa de celule endoteliale aberante şi pericite anormale (slab ataşate, uneori absente), şi neregularităţile MB, contribuie la formarea de vase dezorganizate, dilatate şi tortuoase. Ţesutul tumoral poate forma un exces de capilare cu flux sangvin lent, uneori intermitent, ce pot avea în componenţă şi celule tumorale. 50

ONCOLOGIE GENERALĂ INSERT 4.3. „CASCADA” ANGIOGENEZEI 1. Celulele hipoxice sau ţesuturile lezate (inclusiv de tumori) produc şi eliberează factori de creştere angiogenici (proteine) care difuzează în ţesuturile de vecinătate. 2. Factorii de creştere angiogenici (ex. VEGF) se leagă de receptorii localizaţi pe celulele endoteliale ale vaselor de sânge preexistente în vecinătate. 3. Formarea complexului ligand-receptor determină activarea celulelor endoteliale, transmiterea semnalelor de la suprafaţa celulei la nucleu, şi iniţierea sintezei de noi molecule, inclusiv enzime. 4. Enzimele dizolvă mici orificii în MB a tuturor vaselor de sânge de vecinătate. 5. Celulele endoteliale încep să se dividă (proliferează) şi migrează, prin fantele din MB, spre ţesutul tumoral. 6. Moleculele de adeziune specializate (CAM) şi integrinele (avb3, avb5) servesc ca şi „crampoane” pe care se dezvoltă mugurii vasculari, împinşi astfel înainte. 7. Alte enzime (MMP) produse local dizolvă ţesuturile din faţa mugurilor vasculari. Pe măsură ce vasele se extind, ţesutul este remodelat în jurul lor. 8. „Mugurii” endoteliali sunt remodelaţi pentru a forma un tub vascular. 9. Tubii vasculari individuali se interconectează, formând anse vasculare prin care începe să circule sângele. 10. Vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de către celule specializate (celule musculare netede, pericite) ce oferă un suport structural. Începe circulaţia sangvină propriu-zisă prin vase [3].

Vascularizaţia tumorală (anormală din punct de vedere structural şi funcţional) este rezultatul dereglării expresiei factorilor de creştere proangiogenici şi a celor inhibitori (Tabel 4.1), al recrutării de progenitori celulari ai angiogenezei din măduva hematogenă, şi al „memoriei vasculare” a celulelor tumorale. Tabel 4.1. Factori pro- şi antiangiogenici FACTORI PROANGIOGENICI

FACTORI ANTIANGIOGENICI

Vascular endothelial growth factor (VEGF)

Trombospondina-1 (TSP-1)

Basic fibroblast growth factor (bFGF)

Angiostatin

Acidic fibroblast growth factor (aFGF)

Endostatin

Platelet-derived growth factor (PDGF)

Angiopoietina-2 (Ang-2)

Hepatocyte growth factor (HGF)

Interferon-α,- γ (IFN-α, IFN-γ)

Epidermal growth factor (EGF)

Interleukina-12 (IL-12)

Transforming growth factor α, β (TGF-α, -β)

Fibronectina

Tumor necrosis factor α (TNF-α)

Tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)

Placental growth factor (PGF)

Plasminogen activating inhibitor 1 (PAI-1)

Angiopoietina-1 (Ang-1)

Acidul retinoic

Interleukina-8 (IL-8)

Dopamina

Micromediul tumoral este caracterizat de hipertensiune interstiţială (datorată hiperpermeabilităţii vasculare), vasele tumorale fiind ineficiente în menţinerea gradientului dintre presiunea intravasculară şi cea interstiţială; împreună cu compresiunea vasculară dată de tumoră, lipsa acestui gradient poate împiedica fluxul fluidelor şi macromoleculelor. 51

Invazia locală şi m etastazarea În aceste condiţii, celulele tumorale devin hipoxice, ceea ce induce rezistenţă atât la chimio-, cât şi la radioterapie. Hipoxia creşte capacitatea celulei maligne de a supravieţui perioade de timp suficiente pentru a intra în circulaţie – şi deci potenţialul metastatic – prin creşterea rezistenţei la apoptoză, datorată: pierderii funcţiei p53, scăderii expresiei moleculelor proapoptotice, şi respectiv creşterii expresiei celor antiapoptotice (familia Bcl2) şi a factorului de hipoxie tisulară (HIF).

În schimb, terapia antiangiogenică poate normaliza vascularizaţia tumorală (ameliorând accesul O2 şi agenţilor antineoplazici la celulele tumorale), concept ce poate explica efectul sinergic al terapiei antiangiogenice şi citostatice. Terapia antiangiogenică ilustrează perfect progresele terapeutice substanţiale ce pot rezulta din cunoştinţele fundamentale despre cancer. Descoperirea căilor de semnal angiogenic şi a modurilor de reglare a acestora a permis obţinerea de noi agenţi antineoplazici (bevacizumab, sorafenib, sunitinib) cu mecanisme de acţiune diferite faţă de chimioterapia „clasică”.

Celula malignă poate dezvolta însă mecanisme de rezistenţă şi la terapiile antiangiogenice, prin supraexpresia factorilor proangiogenici sau activarea unor căi alternative, mutaţia p53 (conferă rezistenţă la hipoxie, amplificând instabilitatea genică), „mimarea” structurii vasculare sau inducerea de mutaţii în celulele endoteliale. Dezvoltarea conceptului de normalizare a vascularizaţiei ilustrează faptul că oncologia (şi de altfel medicina, în general) rămâne, încă, o disciplină empirică, şi ipoteze chiar aparent simpliste pot conduce la terapii eficiente.

III. Metastazarea Metastazarea poate fi definită ca procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, fluide) ale organismului, sau transferul bolii maligne de la un organ la altul, fără ca între acestea să existe contact anatomic. Actual, metastazarea este considerată o afecţiune distinctă, comună majorităţii cancerelor umane, care transformă o tumoră de organ într-o boală a întregului organism (sistemică). Circa 30% dintre pacienţii cu cancer au metastaze aparente clinic, şi (teoretic) 60% prezintă micrometastaze la momentul diagnosticului. Doar jumătate dintre pacienţii fără metastaze evaluabile pot fi vindecaţi prin terapii loco-regionale (chirurgie, radioterapie); din acest motiv, tratamentul oncologic activ trebuie să includă de cele mai multe ori intervenţii sistemice (chimioterapie, terapii moleculare, hormonoterapie) [1].

Metastazarea este un proces multistadial, dinamic şi complex, constând dintr-o serie de procese biologice subtile, interconectate, rezultate din interacţiunile gazdei cu tumora. Fiecare pas în secvenţa metastatică („cascada metastatică”) este subiectul unor influenţe multiple, toate fiind indispensabile celulei maligne pentru a supravieţui variaţiilor de mediu (prin dobândirea de noi mutaţii), şi permiţându-i să invadeze ţesuturi vecine, să parcurgă sistemul circulator, să extravazeze în ţesuturi noi, să dezvolte un sistem vascular propriu care să îi susţină creşterea, şi uneori să permită metastazei să dea naştere la noi metastaze. Teoretic, toate neoplasmele prezintă capacitatea de a produce metastaze, dar această trăsătură esenţială a fenotipului malign are o variabilitate considerabilă. 52

ONCOLOGIE GENERALĂ Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient, fapt demonstrat de observaţiile clinice şi experimentale. Etapa cea mai importantă pentru o diseminare eficace este supravieţuirea celulelor maligne în circulaţia sangvină/limfatică. Relativ puţine celule (0,1%) ajung la organul-ţintă, dacă rezistă sechestrării şi distrucţiei circulatorii, dar şi altor interacţiuni potenţial letale cu organismul.

Celule maligne se pot răspândi la distanţă de-a lungul planurilor tisulare sau în cavităţi, dar căile majore de metastazare sunt vasele de sânge şi/sau limfatice. Diferite tipuri de tumori prezintă particularităţi specifice de diseminare. Ex. Cancerul ovarian diseminează cu predilecţie pe seroasa peritoneală, în timp ce sarcomul de părţi moi metastazează aproape numai visceral (plămân). Cancerele sferei ORL sau cele de col uterin diseminează spre ganglionii limfatici regionali şi doar rareori spre sedii la distanţă. Cancerul mamar sau melanomul malign pot să disemineze (chiar precoce) în ambele sensuri.

Înţelegerea bazelor moleculare ale metastazării reprezintă un moment crucial pentru dezvoltarea şi utilizarea clinică a unor noi mijloace terapeutice destinate prevenirii metastazării şi, implicit, potenţialei vindecări a pacienţilor [2]. Bazele genetice ale metastazării Ipoteza conform căreia ar fi necesară doar mutaţia unei singure gene pentru configurarea fenotipului metastazant a fost repede combătută prin identificarea (anii ’70) a unui număr crescut de oncogene implicate în invazie şi metastazare (ras, erbB2, myc, hst, mdm2, VEGF, Mts1, Mta1, Tiam1, mos, raf, src, fes etc.) După alţi 10 ani au fost descoperite şi GST (p53, Rb1, NME1, KiSS1, KAT1, caderina E, MKK4), sugerând că anomaliile celulare din cancer survin şi prin scăderea intensităţii semnalelor ce se opun proliferării şi invaziei, fiind mai degrabă rezultatul instabilităţii genetice globale decât al unui semnal de proliferare intens.

Datele actuale sugerează că expresia genelor care contribuie la buna funcţionare a cascadei metastatice este reglată de oncogene şi GST diferite, într-o manieră dependentă de particularităţile ţesutului în care are loc metastazarea [14]. Etapele metastazării sangvine şi limfatice Motilitatea şi invazia ţesutului-gazdă Funcţionalitatea ţesuturilor normale implică ca celulele componente să adere la membranele bazale şi/sau între ele, şi să comunice prin semnale care asigură menţinerea homeostaziei. Diminuarea adeziunii celulelor tumorale le permite să devină mobile şi invazive, proprietăţi fundamentale pentru penetrarea MB şi stromei extracelulare, intrarea în vasele sangvine sau limfatice, şi metastazare. Celulele maligne se pot mobiliza atât datorită presiunii proliferării, cât şi prin chemotaxie sau emiterea de pseudopode. Intravazarea În stroma interstiţială, celulele tumorale ajung în vecinătatea vaselor limfatice şi sangvine mici (capilare, venule) ale gazdei, sau în vasele de neovascularizaţie cu pereţi defectuoşi. Intrarea în sistemul circulator (intravazarea) – ca şi ieşirea în alte ţesuturi decât cel de origine (extravazarea) – reprezintă etape critice în procesul metastazării. Intravazarea are mai multe etape: ataşarea celulei de faţa stromală a vasului, degradarea MB vasculare (foarte subţire/absentă în vasele limfatice), retractarea celulelor endoteliale (1-4 ore de la adeziune) şi depăşirea lor (migrarea transendotelială). 53

Invazia locală şi m etastazarea Deşi rolul celulelor tumorale circulante (CTC) este mult discutat în prezent, identificarea lor în sânge (citemia malignă) nu este sinonimă cu metastazarea şi are o valoare neclară ca factor prognostic pentru metastazele clinic aparente. Supravieţuirea în circulaţie (citemia malignă) După ce au penetrat în vase, celulele maligne trebuie să facă faţă barierelor fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi imunologice (celulare/umorale) din circulaţie, mediu ostil în care peste 80% vor fi distruse. Distrucţia în timpul citemiei poate fi atribuită atât unor caracteristici ale celulei tumorale (deformabilitate, agregabilitate de suprafaţă, molecule de adeziune), cât şi unor factori din mediu-gazdă (turbulenţe sangvine, celule NK, macrofage, trombocite). Trecerea prin patul capilar implică noi solicitări datorită forţelor de fricţiune şi oxidului nitric (NO) produs de celulele endoteliale. În mod special, NO determină efecte multiple ce pot influenţa soarta metastazării: vasodilataţie, agregare plachetară şi efecte citotoxice asupra macrofagelor. Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule care le „identifică” ca self faţă de sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori de coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de creştere tisular, fibrină) şi circulă sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare homeotipică) sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică). Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de fibrină cu rol protector, vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaţii a organului-ţintă. Rezistenţa la anoikis (moartea indusă prin pierderea adeziunii celulare) este importantă atât în timpul invaziei locale, cât şi în intravazare şi circulaţie. Deşi în anoikis sunt implicaţi şi o varietate de receptori tirozinkinazici, celulele maligne rezistă cel mai probabil prin formarea de agregate homeo- şi heterotipice [10].

În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi sub forma unor emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape în aproape (permeaţia limfatică). Caracteristica acestui sistem circulator este prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie le urmează (teoretic) dispoziţia anatomică, în sensul drenării limfei. Deşi au fost consideraţi iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminării tumorale, s-a evidenţiat ulterior că există mai multe posibilităţi evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor limfatici: • distrugerea celulelor maligne de către celulele imunocompetente • colonizarea malignă a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), şi eventual trecerea ulterioară a celulelor tumorale în circulaţia sangvină • depăşirea primei (primelor) staţii ganglionare regionale, cu colonizarea unor ganglioni situaţi la nivele superioare Ganglionii regionali suferă reacţii importante în cursul evoluţiei tumorii; iniţial, apare hiperplazia histiocitară (histiocitoza sinusală), asociată cu apariţia celulelor dendritice şi a macrofagelor foliculare care proliferează în centrii germinativi. Există corelaţii între modificările ganglionare şi prognosticul neoplaziei; astfel, predominanţa limfocitară şi hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta prezenţa unei activităţi imunogene mai eficiente, cu prognostic mai bun decât în cazul ganglionilor cu depleţie limfocitară.

54

ONCOLOGIE GENERALĂ Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale potenţialului de diseminare la distanţă. Problema limfadenectomiei regionale la momentul chirurgiei tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Actual, se consideră că limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling) în cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic, însă oferă un bun element prognostic şi poate servi la individualizarea terapiilor antineoplazice [11]. Blocarea (arestul) în circulaţie Celulele tumorale se ataşează foarte ferm de peretele intern vascular dacă există leziuni discrete ale acestuia şi/sau prin mecanisme similare cu acelea utilizate de leucocite în cursul inflamaţiei. Interacţiunea dintre celulele maligne circulante şi endoteliul vascular implică mai multe tipuri de molecule de adeziune, exprimate sau nu sub acţiunea IL-1, TNF (similar procesului inflamator) şi a altor stimuli. Astfel, s-a elaborat teoria conform căreia celula endotelială poate selecta anumite variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor sale de suprafaţă, cum ar fi: • selectine (L-, E- şi P-selectine – ultimele exprimate pe celulele endoteliale şi în cursul inflamaţiei, permiţând legarea monocitelor, macrofagelor şi LyT) • membri specifici ai superfamiliei imunoglobulinelor (ex. L-CAM, N-CAM) • integrine (α5β1, α6β1, β4) • lectine (substanţe asemănătoare celor vegetale, legate de structuri glucidice bine definite ce reglează aglutinarea trombocitelor) • proteine-receptor bogate în carbohidraţi (ex. CD44) • receptori chemochimici • galactozil-galactina 3. Extravazarea Modalităţile de migraţie extravasculară a celulelor tumorale au fost prezentate în mai multe etape ale metastazării şi au loc şi acum după acelaşi scenariu. Celulele tumorale „arestate” în circulaţia sangvină pot supravieţui până la 2-3 săptămâni. După blocarea în sistemul capilar al unor organe la distanţă, celulele maligne vor parcurge în sens invers etapele intravazării: aderenţa la endoteliu, retracţia celulelor endoteliale, distrugerea laminei bazale vasculare şi a MB, şi locomoţia în parenchimul organului-gazdă. Extravazarea (părăsirea sistemului circulator) se face fie prin mijloace fizice („ruperea” capilarelor) fie, mai ales, prin expresia unor enzime sau molecule de semnal invaziv. Celulele tumorale înalt metastazante eliberează o baterie de enzime proteolitice (colagenaze de tip I şi III, stromelizină, elastază, heparinază, catepsină D şi activatori de plasminogen). De asemenea, după retracţia celulelor endoteliale, expresia altor integrine favorizează invazia în ţesuturile înconjurătoare. Mecanismele de retracţie a celulelor endoteliale şi cele de degradare a MB sunt similare cu cele descrise în cadrul invaziei locale. 55

Invazia locală şi m etastazarea Creşterea în organe la distanţă Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ permite creşterea celulelor maligne în sediile metastatice – etapa cascadei metastatice cu cel mai mare impact în practica medicală. În funcţie de noile semnale biologice primite, celulele metastazate îşi pot relua creşterea (şi chiar, teoretic, da naştere la noi metastaze), sau trec în stadiul de dormanţă. În orice caz, numeroşi pacienţi vor prezenta o perioadă de latenţă clinică lungă, înainte ca metastazele la distanţă să se dezvolte [3]. INSERT 4.4. „CASCADA” METASTATICĂ 1. Proliferarea tumorală necontrolată 2. Detaşarea celulelor din tumora primară 3. Invazia matricei extracelulare 4. Ataşarea (ancorarea) la MB 5. Distrugerea proteolitică a MB 6. Migrarea celulelor maligne prin breşa MB în stromă 7. Angiogeneza 8. Intravazarea – pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice (metastazare limfatică şi hematogenă) 9. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie 10. Extravazarea – ieşirea celulelor tumorale din sistemul circulator şi oprirea lor în organe aflate la distanţă 11. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare 12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament 13. Generalizarea metastazelor [1,2,3].

Diseminarea în cavităţi şi pe suprafeţe anatomice (prin contiguitate) Însămânţarea cavităţilor şi suprafeţelor organismului pot apare ori de câte ori celulele maligne penetrează într-un „câmp natural” deschis. Cel mai frecvent, acesta este cavitatea peritoneală (ex. cancer ovarian), dar poate fi afectat orice alt spaţiu (pleural, pericardic, subarahnoidian, articular). Nodulii tumorali rămân însă limitaţi la suprafaţa seroaselor, fără a penetra în viscere. O neoplazie particulară, carcinomul apendicular mucosecretant, poate disemina pe întreaga suprafaţă peritoneală, ca o masă neoplazică de aspect gelatinos numită pseudomixoma peritoneii [4,14]. Metastazarea secundară Etapa finală a cascadei metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală în sedii secundare. Celulele care au colonizat cu succes aceste sedii sunt subiectul unui stres (din partea micromediului) similar cu cel suferit la nivelul tumorii primare, dar trebuie să se adapteze obstacolelor din noul teren. Acestea sunt însă capabile să metastazeze şi în alte organe, capacitatea lor intrinsecă de colonizare permiţându-le să reia diseminarea spre sedii terţiare. 56

ONCOLOGIE GENERALĂ În cursul procesului de metastazare, interacţiunea dintre celulele diseminate şi organismul-gazdă este continuă. Semnalele biologice ale căilor auto-, para- sau endocrine, singure sau asociate, stimulează sau inhibă celulele tumorale în sens proliferativ, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre reglatori. Prezenţa factorilor tisulari inhibitori sau stimulatori ai creşterii metastatice (dintre care puţini sunt cunoscuţi actual) este corelată cu organul specific de metastazare. Astfel, a fost identificat un factor stromal ce stimulează creşterea celulelor prostatice în os; au fost izolaţi, de asemenea, o serie de inhibitori tisulari (TGFβ, monostatina, amfiregulina, produsul genei nm23 [antimetastatică], WDNM-1, -2). Factorii autocrini şi paracrini ce controlează repararea leziunilor tisulare (TGFα, factorul de creştere al hepatocitelor [HGF], factorul de creştere a celulelor epiteliului de colon) sunt implicaţi în stimularea proliferării în sediile secundare.

Celule tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară prin fenomenul angiogenezei, apoi reintră în circulaţie, determinând metastaze secundare („metastazele metastazelor”) [12,13]. Teoriile metastazării De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea distribuirii metastazelor în organe: Teoria specificităţii de organ („seed and soil”) În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin cancer mamar, semnalând că metastazele cele mai numeroase se întâlneau în ficat, pulmon, os, creier şi suprarenale, fiind însă absente în alte organe ca rinichii, cordul, splina şi muşchii. Paget stipula că distribuţia metastazelor nu este întâmplătoare, ci favorizată de anumite particularităţi ale organelor [1,3,4]. Teoria hemodinamică (anatomică) În 1929, J. Ewing combătea teoria specificităţii de organ, sugerând că specificul circulaţiei dintre tumora primară şi sediul de metastazare, ca rezultat al structurii anatomice a sistemului vascular, este suficient pentru a explica distribuţia metastazelor (teoria hemodinamică). Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi atribuite particularităţilor mecanice şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în relaţie clară cu tipul de cancer. Direcţia de diseminare a celulelor tumorale poate fi influenţată de anatomia vaselor şi de microvascularizaţia de organ, dar extravazarea în parenchim şi creşterea secundară este dictată de o multitudine de factori, inclusiv cei specifici de organ. Date recente susţin că metastazarea este un proces înalt selectiv (şi nu adaptativ) în ce priveşte angiogeneza, motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea în patul capilar şi extravazarea celulelor maligne în parenchimul organului-ţintă. Introducerea şunturilor peritoneo-venoase pentru paliaţia ascitei maligne a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afectează metastazarea. În ciuda intrării în circulaţie a milioane de celule tumorale, autopsia nu a relevat o creştere a frecvenţei metastazelor pulmonare. Rezultatele acreditează ipoteza „seed and soil” promovată de Paget.

În prezent, se presupune că există o modulare specifică de organ a fenotipului metastatic individual al celulelor tumorale [3,4].

57

Invazia locală şi m etastazarea

IV. Micromediul tumoral Proliferarea tumorală necontrolată este rezultatul proceselor de carcinogeneză care se desfăşoară în cursul etapei premaligne (iniţierea şi promoţia) şi maligne (progresia tumorală). Micromediul creează forţe externe care o limitează pe aceasta din urmă, incluzând bariere fizice (componentele MEC), biochimice, fiziologice (limitarea difuzării O2 şi nutrimentelor, modificările pH-ului etc.), şi imune. Celulele maligne răspund la această presiune de selecţie prin modificări ale expresiei genelor implicate în transportul glucozei, angiogeneză, metabolism anaerob, rezistenţă la apoptoză, invazie şi metastazare, devenind astfel capabile să se adapteze şi să supravieţuiască [4]. Nişa premetastatică Precondiţionarea ţesuturilor reprezintă o etapă-cheie, care ghidează formarea metastazelor către organele specifice. Date recente au sugerat că formarea unei „nişe premetastatice” este esenţială pentru colonizare şi creşterea celulelor tumorale extravazate. Factorul-cheie în acest proces nu a fost încă identificat, dar a fost demonstrat rolul altora, precum TNFα, TNFß, VEGFα. De exemplu, factori secretaţi de tumora primară pot stimula mobilizarea de celule derivate din măduva osoasă, care după intrarea în circulaţie vor „ocupa” sediile viitoarelor metastaze, unde cresc angiogeneza (exprimă VEGFR-1, c-kit, CD133, CD134). Inhibarea VEGFR-1 ar putea astfel preveni formarea nişei premetastatice şi progresia subsecventă a leziunilor secundare. S-a înregistrat şi creşterea expresiei de fibronectină de către fibroblaştii şi celulele fibroblastlike rezidente în sediile premetastatice. Metaloproteinazele stromale (MMP-2 şi MMP-9) joacă de asemenea roluri multiple în acest proces. De exemplu, VEGFR-1 realizează inducţia premetastatică a expresiei MMP-9 în celulele endoteliale şi macrofagele pulmonare, ceea ce pare să facă micromediul din plămân mai compliant pentru invazia celulelor metastatice [13].

Celulele dormante Persistenţa în organism (sânge, limfă, ţesuturi) a unor celule maligne singulare (sau micrometastaze) care nu prezintă o progresie aparentă este cunoscută sub numele de dormanţă. Celulele dormante (frecvent observate în cancere mamare, prostatice sau melanom malign) pot rezida în plămân, ficat, măduva osoasă, şi rezultă din ineficacitatea procesului metastatic (desfăşurat doar până la etapa de extravazare). Incompatibilitatea celulă tumorală–micromediu, sau capacitatea insuficientă de angiogeneză, determină arestul în ciclul celular şi dormanţa. Genele şi căile de semnal care controlează fenomenul de dormanţă nu sunt cunoscute, dar reprezintă un potenţial „mecanism supresor metastatic”. Experimentele in vitro au demonstrat că stimulii angiogenici, nivelele scăzute de factori de creştere şi citokinele joacă un rol important în fenomenul de dormanţă [3].

Izolarea şi reimplantarea acestor celule la animale de experienţă a generat apariţia de noi tumori, ceea ce demonstrează că sunt viabile. Prezenţa celulelor dormante se asociază cu un prognostic nefavorabil pe termen lung, deoarece acestea sunt în general rezistente la tratamentele oncologice active, şi explică apariţia metastazelor la intervale foarte lungi de timp de la vindecarea aparentă. De exemplu, la unele paciente cu cancer de sân pot fi detectate celule maligne circulante (în stare de dormanţă) chiar şi după 20 de la mastectomie! 58

ONCOLOGIE GENERALĂ Rezumat • Boala metastatică determină decesul majorităţii pacienţilor cu cancer. • Fenomenul metastazării transformă cancerul dintr-o boală de organ într-una sistemică. • Mutaţiile genetice, micromediul tumoral şi interacţiunile cu celulele gazdei dirijează diseminarea metastatică a celulelor tumorale. • Tumorile primare prezintă celule stem care recapitulează embriogeneza, expresia modificărilor lor genetice crescând potenţialul metastatic al tumorii. • Metastazarea este un proces complex, selectiv şi ineficient, care poate fi divizat în patru etape (invazia, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi extravazarea), şi implică supravieţuirea (redusă) a celulelor tumorale la numeroase evenimente letale, proliferarea în ţesuturi străine şi angiogeneza. • Specificitatea metastazelor este determinată atât de fluxul sangvin, cât şi de factorii specifici de organ (formarea unei nişe premetastatice este esenţială pentru creşterea celulelor maligne extravazate). • Terapiile sistemice antimetastatice ar trebui să poată anihila numeroase căi biologice care controlează proliferarea, invazia şi angiogeneza.

Bibliografie 1. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 117-134. 2. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 244-72. 3. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 33-48. 4. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 78-92. 5. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotran’s Pathologic basis of disease, 7th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281. 6. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition. New York: Oxford University Press, 2009: 3-15. 7. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 205-230. 8. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 53-60. 9. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 81-88. 10. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-16. 11. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer, 2007: 193-218. 12. Pecorino L, ed. Molecular biology of cancer – Mechanisms, targets and therapeutics. New York: Oxford University Press, 2005: 157-180. 13. Ruddon RW. Cancer biology, 4th edition. New York, Oxford University Press, 2007: 207-256. 14. Weber GF, ed. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 369-388. 15. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 37-47.

59

Rolul sistem ului im un în cancer

CAPITOLUL 5 ROLUL SISTEMULUI IMUN ÎN CANCER Sistemul imun (SI) este o reţea anatomică şi funcţională complexă de celule şi ţesuturi care operează sincron pentru a preveni / neutraliza agresiunile biologice asupra organismului. Istoric, interesul în imunologia cancerului se bazează pe percepţia activităţii SI ca o armă potenţială împotriva celulelor neoplazice. Termenul de „glonţ magic”, utilizat ulterior pentru a descrie numeroase viziuni asupra terapiei cancerului, a fost de fapt introdus de P. Ehrlich, la sfârşitul secolului XIX, ca o referire la anticorpi, care pot anihilează atât microbii cât şi celulele tumorale. Teoria supravegherii imune a tumorilor, enunţată iniţial de Ehrlich (1909), şi reluată de F. Burnet (1957) şi L. Thomas (1959), recunoaşte rolul major al SI în controlul apariţiei şi proliferării tumorilor. Această teorie poate explica creşterea frecvenţei tumorilor în paralel cu diminuarea eficacităţii apărării imune odată cu vârsta. Descoperirea de tumori la necropsia unor pacienţii aparent asimptomatici sugerează controlul spontan al acestora de către SI. Totuşi, teoria supravegherii imune a fost dificil de demonstrat experimental, devenind una dintre cele mai controversate în imunologia tumorală. În timp ce modelul funcţionează pentru tumorile induse viral, puţine dovezi sprijină eficacitatea controlului imun al altor cancere; modele murine experimentale evidenţiază atât rolul rezistenţei naturale, cât şi al celei adaptative, în controlul dezvoltării şi progresiei tumorale, pe baza unei relaţii complexe între imunitatea dobândită şi cea înnăscută. Teoria supravegherii imune a fost extinsă ulterior la conceptul de imunoeditare pentru ca unii autori (R. Schreiber) să susţină în prezent „ipoteza celor 3 E”: eliminare – echilibru – evadare. Conform acesteia, celulele transformate malign sunt în general recunoscute şi îndepărtate de către cele imune; în paralel (sau secvenţial), o parte dintre acestea persistă ani de zile, însă fără a-şi continua proliferarea, în faza de echilibru inactiv, pentru ca, la un moment dat, una/unele dintre ele să acumuleze suficiente mutaţii pentru a „scăpa” eliminării de către SI şi a da naştere unui cancer. Interacţiunea dintre tumoră şi organismul-gazdă implică SI la niveluri variate şi poate determina consecinţe diferite: • protejarea gazdei prin supravegherea imună • perturbarea funcţiilor SI • favorizarea dezvoltării tumorii datorită inflamaţiei cronice Mai mult, tumorile pot recruta celulele SI pentru a-şi stimula propria progresie. Conceptul central al terapiei imune a cancerului se bazează deci pe o teorie duală: deşi au aceeaşi origine, celula tumorală exprimă un profil antigenic distinct faţă de cea normală şi ar putea fi astfel recunoscută de către SI; participarea acestuia poate favoriza însă progresia tumorală [1,2].

60

ONCOLOGIE GENERALĂ

I.

Imunogenicitatea tumorală

Celulele tumorale diferă de celulele normale, atât prin compoziţia antigenică cât şi prin comportamentul biologic. Instabilitatea genică, una din „emblemele” de bază ale fenotipului malign, poate determina apariţia de antigene (Ag) specifice tumorale. În prezent, există numeroase argumente ce susţin faptul că celulele maligne pot fi recunoscute ca anormale (non-self) de către SI al gazdei, generând răspunsuri imune (RI) antitumorale. Argumente epidemiologice • În cursul diferitelor situaţii clinice asociate unor deficite imunitare de tip celular, frecvenţa cancerelor observate este crescută. INSERT 5.1. DEFICITE ALE IMUNITĂŢII CELULARE ASOCIATE CU DIVERSE CANCERE Deficite imune primare ereditare Sindromul ataxie-telangiectazie (anomalii cantitative/calitative ale limfocitului T [LyT] ca urmare a hipoplaziei timice) – pacienţi foarte sensibili la radiaţiile ionizante şi cu o incidenţă crescută a limfoamelor şi leucemiilor cu celule T. Sindromul Wiskott-Aldrich (în relaţie cu factorul IX al coagulării, consecutiv mutaţiei genei WASP) – eczeme, trombopenie şi infecţii repetate (anergia LyT); risc crescut de limfoame şi leucemii. Sindromul Down (trisomia 21) – macroglosie, hipotonie, otită medie, reflux gastroesofagian, afectare cardiacă congenitală (DSV), apnee în somn, disfuncţii tiroidiene, epilepsie. involuţie timică precoce (cel mai frecvent dintre toate deficitele funcţionale ale LyT); risc crescut pentru leucemii şi cancer testicular. Deficite imune dobândite Sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) – risc crescut pentru sarcom Kaposi, LMNH, limfom Burkitt, paralel cu intensitatea imunodepresiei (LyT CD4+<200/mm3). Terapii imunosupresoare de lungă durată (corticosteroizi, ciclosporină, azatioprină) pentru menţinerea allogrefelor de organ, boli autoimune etc. – incidenţă crescută a limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de col uterin, cancerelor cutanate (5-6%). Fenomenul grefă-contra-gazdă (graft versus host disease), apărut după allogrefe de măduvă fără depleţia LyT – asociat cu risc mai scăzut de recidivă leucemică faţă de allogrefele cu depleţie de celule imune; LyT citotoxice şi celulele NK ale donorului par să exercite un efect antileucemic. Regresia spontană a tumorilor asociată unui RI parţial sau complet – reacţii imune citotoxice la 1-2% din pacienţii cu cancer renal sau melanom malign.

Argumente experimentale • Tumorile chimio-induse (metilcolantren) grefate se dezvoltă mai rapid la şoarecii singenici (cu acelaşi fond genetic) „naivi”, faţă de cei care fuseseră în prealabil purtători de asemenea tumori. Imunizarea şoarecilor cu tumori iradiate i-a protejat parţial contra dezvoltării aceloraşi tumori transplantate, în comparaţie cu şoarecii neimunizaţi. • Şoarecii genodeficienţi (knockout mice) pentru gena RAG-2 (Recombinase Activator Gene 2, necesară în rearanjamentele genelor imunoglobulinelor şi receptorului celulelor T) au în consecinţă un deficit de LyT, LyB şi celule NK mature, şi o frecvenţă crescută a tumorilor spontane şi chimio-induse. 61

Rolul sistem ului im un în cancer • Existenţa infiltratului limfocitar intra- şi peritumoral în tumorile primare a fost propus ca un indicator de prognostic favorabil: limfocitele infiltrative tumoral (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) prezintă o capacitate citotoxică de circa 100 de ori mai mare faţă de limfocitele ucigaşe activate de citokine (lymphokine-activated killer cells, LAK). Analizele ultrastructurale au arătat că celulele tumorale recunoscute de TIL prezintă în scurt timp necroză şi/sau apoptoză, în timp ce restul nu sunt afectate. • Celulele maligne exprimă Ag „de rejet”, codate de oncogene; aceste celule transformate sunt eliminate la şoarecii cu SI indemn. • Exprimarea de nivele crescute de Ag MHC de clasă I – sau inducerea expresiei acestora prin administrarea de interferon γ (IFNγ) – semnifică o reducere a tumorigenicităţii, deoarece Ag asociate tumorii (tumor-associated antigens, TAA) sunt prezentate SI, astfel încât RI antitumoral este crescut. • Identificarea unor clone de celule T citotoxice (CTL) la pacienţii cu cancer este posibilă, iar reactivarea TIL cu celule tumorale autologe determină stimularea proliferării şi a citotoxicităţii acestora [2]. Bazele moleculare ale recunoaşterii imune Antigenele asociate tumorilor Fenotipul celulei maligne este conferit de totalitatea antigenelor tumorale. Studii pe modele animale cu tumori induse chimic şi viral au relevat faptul că tumorile sunt capabile să inducă RI antitumorale spontane eficace. Tehnicile disponibile actual (clonarea moleculară, cromatografia în gaz–spectroscopia de masă [GCMS] etc.) au permis identificarea unui număr din ce în ce mai mare de molecule asociate unei mari varietăţi de cancere, care pot fi ţinta unui răspuns terapeutic imun (în cazul în care ajung pe suprafaţa celulei), şi sunt colectiv numite antigene asociate tumorilor (tumor-associated antigens, TAA). Exemple de proteine care pot servi ca TAA includ: oncoproteina Her2/neu (erbB2), antigenul prostatic specific (PSA) şi familia de antigene asociate melanomului (MAGE). Proteine virale precum cele ale virusului papiloma (HPV-E6 şi -E7), asociate cancerelor de col uterin, pot de asemenea servi ca TAA.

Unele dintre acestea sunt proteine normale, dar exprimate la un nivel crescut anormal; altele sintetizate în celulele tumorale într-o densitate mai mare faţă de celulele normale, ca rezultat al unor evenimente unice genetice şi moleculare asociate procesului carcinogenezei, şi se numesc antigene specifice tumorale (tumor-specific antigens, TSA) (Tabel 5.1). TSA pot apare pe baza expresiei produşilor genelor alterate, ca de exemplu proteinele mutate p53 şi Ras (asociate cu o varietate de carcinoame) şi proteina de fuziune Bcr-Abl (asociată cu leucemia mieloidă cronică).

Fiind exprimate într-o densitate mai mare pe celulele tumorale faţă de celulele normale, TSA sunt ţinte posibile pentru imunoterapie. De asemenea, aceste Ag pot fi utilizate pentru a produce anticorpi monoclonali specifici care se pot lega şi distruge celulele tumorale [3].

62

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 5.1. Exemple de antigene tumorale umane recunoscute de către sistemul imun Antigene specifice tumorilor (TSA): - gene mutate:

K-ras, N-ras, cdk4, ßcaderine, cdc21, MUM1-3, ELF 2,

- translocaţii:

Bcr-Abl

caspaza-8, KIAao205 - receptori de antigene: Antigene tip „tumoră germinală”:

imunoglobuline antiidiotip MAGE-A1/-A2/-A3/-A4/-A6/-A10/-A12, BADGE, NY-ESO1

Antigene de diferenţiere melanocitară: TRP-1/-2, Gp100, Melan-A, tirozinaza, MSHR Antigene suprimate în tumori:

telomeraza, G250, Muc1, Her-2/neu, ACE, Prame

Antigene virale:

HPV, HBV, HCV, EBV, HTLV1

II. Răspunsuri imune antitumorale specifice Imunitatea adaptativă poate fi divizată în 2 elemente-cheie, ambele implicând celulele T helper (LyTh CD4+): • RI mediat celular (numit şi răspuns Th1) Implică producerea de IFNγ, cu stimularea capacităţii bactericide a macrofagelor, şi inducerea producţiei de anticorpi (Ac) opsonizanţi („de înveliş”) de către celulele B (LyB).

• RI mediat umoral (răspuns Th2) Implică eliberarea de interleukină 4 (IL-4) cu activarea consecutivă a LyB, care vor produce imunoglobuline sau Ac neutralizanţi („ucigaşi”).

Relaţia celulei tumorale cu expresia complexului major de histocompatibilitate (Major Histocompatibility Complex, MHC) şi cu SI al gazdei este complexă. Sistemul MHC – molecule prezente la suprafaţa celulelor care servesc ca liganzi pentru receptorii celulei T (TCR) – este un component critic pentru iniţierea RI adaptativ, deoarece, spre deosebire de imunoglobuline, TCR nu recunosc un Ag în starea sa nativă, ci numai în asociaţie cu moleculele MHC self [3,4].

A. Efectorii imunologici implicaţi în răspunsul antitumoral Imunitatea mediată umoral: celulele B şi anticorpii În cadrul RI adaptativ Ag sunt recunoscute de două seturi distincte de receptori limfocitari: imunoglobuline (Ig), ce servesc ca receptori antigenici pentru LyB, şi receptorii antigen-specifici ai LyT (TCR). Celulele B îşi au originea în măduvă; când sunt stimulate de antigen (fie direct, fie indirect), LyB sunt activate specific – prin interacţiunile cu LyTh – şi se diferenţiază în plasmocite formatoare de Ig (Ac), ce pot recunoaşte Ag native. Anticorpii sunt compuşi dintr-o regiune variabilă, care se leagă la antigen, şi una constantă (Fc), care determină izotipul imunoglobulinei ce se fixează de diferite tipuri de receptori (RFc) (ex. RFc „activatoare” pentru IgG – RFcγ IIB).

Teoretic, orice substanţă administrată ca Ag determină un răspuns sub forma producţiei de Ac. Toate LyB exprimă iniţial IgG şi IgM pe suprafaţa lor, acestea acţionând ca Ag legate de receptor. După stimularea antigenică, primul anticorp produs este IgM. Pe modele tumorale murine s-a demonstrat că Ac reprezintă efectorii majori implicaţi în rejetul tumorilor (apoptoză), însă interacţiunile AgAc pot avea şi efect contrar (proliferarea celulară) [1,3,5]. 63

Rolul sistem ului im un în cancer Imunitatea mediată celular: celulele T Peptidele MHC alcătuiesc complexul Human Leucocyte Antigen (HLA), format din 6 locusuri grupate în două categorii: HLA-A, -B şi -C (antigene MHC de clasă I, recunoscute de către celulele T citotoxice – LyTc CD8+), şi respectiv HLA-DP, -DQ şi -DR (antigene MHC de clasă II, recunoscute de LyTh CD4+). Celulele T sunt produse pornind de la progenitorul hematopoietic din măduvă, care suferă o diferenţiere în timus înainte de a fi eliberat ca celulă T matură. Aproximativ 95% dintre LyT produse vor fi sechestrate şi vor muri în timus. Acest proces strict de selecţie face ca celulele T să fie capabile să recunoască molecula MHC self şi abrogă posibilitatea de reactivitate autoimună [4]. INSERT 5.2. CATEGORIILE MAJORE DE LyT IMPLICATE ÎN RĂSPUNSUL IMUN Celulele T citotoxice – exprimă pe suprafaţa celulară molecule CD8 (LyTc CD8+) Peptidele produse prin degradarea via proteasom a proteinelor citosolice, apoi transportate la nivelul reticulului endoplasmatic prin intermediul unui transportor (TAP), se leagă la moleculele MHC de clasă I. Recunoaşterea acestor complexe la suprafaţa celulei tumorale de către LyTc poate conduce la liza celulei tumorale prin mecanisme diverse: eliberarea de enzime şi citokine (perforine şi granenzime); exocitoza granulelor cu inducerea unui semnal de moarte celulară; interacţiunea dintre molecula FasL (exprimată de LyTc) şi molecula Fas de pe celula tumorală (antrenează apoptoza pe calea caspazelor). Celulele T helper – exprimă pe suprafaţa celulară molecule CD4 (LyTh CD4+) LyTh răspund la stimularea antigenică prin eliberarea de citokine ce susţin activarea LyTc şi producţia de anticorpi. Antigenele sunt recunoscute prin intermediul TCR, care, spre deosebire de Ig de la suprafaţa celulelor B sau receptorul BCR, este fixat de membrana celulară. Legarea acestuia este asociată cu transmiterea unui semnal către nucleu; răspunsul celulei, poate fi, conform programului genetic, de activitate citotoxică sau eliberare de citokine. Celulele T reglatorii (LyTreg) Reprezintă o populaţie de LyT heterogenă, „educată” la nivelul timusului, şi înalt specializată pentru funcţia supresivă. Aceste celule fac legătura între mecanismul central şi cel periferic ale toleranţei pentru self, în sensul selecţiei negative intratimice a celulelor T autoreactive, pe de o parte, şi al controlului acestora în periferie pe de altă parte. Celulele LyTreg servesc ca reglatori negativi ai imunităţii mediate celular, jucând un rol important în reglarea autoimunităţii. Celulele T cu memorie Sunt subpopulaţii de LyTh şi LyTc care supravieţuiesc momentului agresiunii şi îşi menţin memoria antigenică. Deşi sunt generate consecutiv expunerii iniţiale la Ag, acestea pot rămâne dormante perioade lungi de timp; pot fi însă rapid activate după o modificare antigenică subsecventă, şi contribuie astfel la promptitudinea RI secundare [6].

Răspunsuri mixte În numeroase neoplazii se poate observa un RI mixt, atât umoral cât şi celular. În anumite cazuri, anticorpii şi LyTc cooperează pentru eliminarea tumorilor. Fixându-se pe celula tumorală, anticorpii pot permite o opsonizare mai bună a acesteia de către celulele dendritice (DC), ameliorând astfel prezentarea Ag tumorale şi inducţia LyTc antitumorale. 64

ONCOLOGIE GENERALĂ

III. Imunitatea naturală antitumorală A. Celulele ucigaşe native (natural killer, NK) La mamifere există o altă populaţie celulară cu activitate citotoxică asupra celulelor tumorale, ce aparţine clasei limfocitare şi are ca markeri CD3–, CD16+ (FcγRIII), CD56+, NK1.1+. Depleţia acestui tip de celule favorizează apariţia metastazelor, fapt ce sugerează rolul lor important în răspunsul anti-tumoral. Deoarece capacitatea lor de a ucide celulele tumorale nu este dependentă de o imunizare anterioară, au fost considerate efectori ai RI înnăscut, fiind numite celule ucigaşe native (natural killer, NK). Celulele NK produc un număr mare de citokine (IFNγ, G[M]-CSF, IL-1, TGFβ) şi sunt particular eficace în lizarea celulelor tumorale, prin aceleaşi mecanisme ca şi LyTc, însă fără a exprima moleculele MHC de clasă I. Celulele NK pot fi activate fie prin recunoaşterea directă a tumorii, fie prin intermediul receptorului Fc, fie prin acţiunea citokinelor produse de LyT specifice tumoral şi de macrofage. De interes deosebit sunt celulele NK activate cu IL-2, numite celule ucigaşe activate de citokine (lymphokine-activated killer cells, LAK), obţinute prin cultura in vitro a limfocitelor periferice sau a limfocitelor infiltrative tumoral (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) extrase din neoplasme tratate cu doze crescute de IL-2 [7].

B. Celulele prezentatoare de antigen (antigen presenting cells, APC) Pentru ca SI să poată reacţiona cu celulele străine organismului (non-self), antigenele (Ag) trebuie prezentate într-o manieră în care să poată fi „observate” de către acesta, ceea ce presupune procesarea şi prezentarea Ag către celulele imune sub forma unor fragmente mai mici, ca părţi ale unui complex împreună cu moleculele sistemului MHC de clasă I (exprimate pe toate celulele) şi MHC de clasă II (exprimate numai pe macrofage, celulele dendritice, LyB, uneori şi alte tipuri celulare). Celulele „profesioniste” ca prezentatoare de Ag (antigenpresenting cells, APC) sunt macrofagele şi celulele dendritice interdigitate. Celulele dendritice Celulele dendritice (DC, celulele Langerhans) sunt cele mai importante APC ale SI. Sunt iniţial imature, însă după capturarea Ag migrează în ganglionii limfatici şi/sau în alte ţesuturi limfoide, unde suferă un proces de maturare (în sensul supraexpresiei moleculelor MHC de clasa I şi II, împreună cu moleculele costimulatorii) şi dobândesc astfel capacitatea de a prezenta Ag celulelor T CD4+ (helper), pe care le activează [8]. DC pot fi clasificate în două categorii: - DC convenţionale – caracterizate prin capacitatea de a reacţiona rapid la alterările homeostaziei; exprimă receptorii Tol-like (TLR) în urma unui proces de activare/ maturare prin secreţia citokinelor proinflamatorii, inclusiv IL-12, TNF, IL-6, IL-1, interferoni tip I etc. - DC plasmocitoide – izolate experimental din tumorile umane; migrează rapid, pe cale hematogenă, spre zonele inflamate/infectate; produc un efect imunosupresiv prin capacitatea de a induce expresia unor enzime cu rol imunosupresiv (ex. indolamin-2,3-deoxigenază, IDO) şi activează sinteza de IL-10 de către LyT, prin expresia ligandului co-stimulant (ICOS-L).

65

Rolul sistem ului im un în cancer Macrofagele Macrofagele sunt mediatori potenţial importanţi ai imunităţii anti-tumorale. Odată activate, pot liza preferenţial celulele tumorale, dar nu şi pe cele normale (in vitro). Ca şi NK, macrofagele exprimă receptori Fcγ şi pot fi direcţionate împotriva celulelor tumorale opsonizate cu anticorpi tip IgG, exercitând o citotoxicitate anti-tumorală (inhibiţia sintezei ARN şi declanşarea apoptozei). Există, probabil mai multe mecanisme prin care macrofagele ucid celulele-ţintă, ce sunt esenţial aceleaşi cu cele implicate în bolile infecţioase (ex. mecanisme de tip antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC], eliberarea de enzime lizozomale, citokine [TNFα], radicali liberi de oxigen, oxid nitric). Ex. TNF ucide celulele tumorale fie prin efectul citotoxic direct, fie prin cel antiangiogenic – acţionează selectiv asupra neovascularizaţiei tumorale, determinând tromboză vasculară şi necroză ischemică (reacţie Schwartzman-like). Unii factori angiogenici tumorali (ex. VEGF) potenţează răspunsul celulelor endoteliale la TNF. INSERT 5.3. ROLUL ANTINEOPLAZIC AL IMUNITĂŢII CELULARE - SUMAR În concluzie, imunitatea celulară este principalul mecanism de apărare anti-tumoral (rolurile celor dependente de anticorpi, sau celor mediate de sistemul complement, fiind minore); celulele tumorale pot fi distruse printr-o varietate de reacţii: - activarea LyTc CD8+, mediată de MHC de clasă I – cea mai importantă - activarea celulelor NK de către IL-2 - activarea macrofagelor de către IFNγ pentru a produce TNFα şi compuşi oxigen reactivi precum oxidul nitric, ce determină distrugerea celulelor ţintă. - producţia de Ac anti-TAA, cu opsonizarea celulelor tumorale şi interacţiunea acestora cu NK (în ADCC); roluri adiţionale sunt jucate de LyB şi citokine. - inducerea de răspunsuri de stres (care pot de asemenea activa SI) prin hipoxie şi leziuni tisulare, în tumorile mari [9].

IV. Factorii limitativi ai imunogenicităţii tumorale Una dintre întrebările fundamentale ale imunologiei este următoarea: „Dacă s-a demonstrat faptul că tumorile sunt imunogenice, de ce SI al gazdei nu iniţiază spontan RI terapeutice?” Au fost comunicate cazuri de regresie spontană a tumorii după episoade febrile/infecţioase. Totuşi, această reacţie nu este o regulă şi, fără tratament, tumora tinde să progreseze, existând mai multe explicaţii pentru faptul că tumorile nu pot genera RI, sau, uneori, chiar le inhibă. Tabel 5.2 . Mecanisme principale de evaziune tumorală Inhibarea expresiei moleculelor MHC Inhibiţia mediată de RI (TGFß, IL-10) Răspunsuri tip Th2 dominante Disfuncţia APC (ex. ca rezultat al activării VEGFR) Activarea unor subpopulaţii celulare imunosupresoare (LyT CD4+, CD25+) via contact direct / factori secretanţi (ex. IL-10 şi TGFß)

Există dovezi clare conform cărora SI natural are un rol minor în carcinogeneză, comparativ cu cel propus iniţial prin teoria supravegherii imune/imunoeditării. 66

ONCOLOGIE GENERALĂ

A. Toleranţa şi anergia imunologică În anumite circumstanţe, prezentarea Ag poate să nu aibă ca rezultat un RI, indivizii respectivi devenind areactivi la modificările antigenice. În inducerea acestui fenomen, numit toleranţă imună, sunt implicaţi doi parteneri: celula malignă şi micromediul tumoral. A fost demonstrată cu certitudine (pe modele tumorale murine şi tumori umane) capacitatea celulelor maligne de a induce toleranţă la Ag tumorale, aceasta părând să reprezinte cea mai importantă strategie de autoprotecţie faţă de SI al gazdei, prin mai multe mecanisme: • Procesul selecţiei timice (numit şi toleranţă centrală) • Prezentarea antigenelor în absenţa altor semnale secundare (co-stimulante), face LyT incapabile să reacţioneze la Ag specifice (toleranţa periferică) Unele citokine (IL-10, TGFß) pot juca un rol supresiv, ca şi alţi factori de micromediu inflamator (NO) ce promovează toleranţa periferice a LyT.

B. Mecanismele legate de celula tumorală Toleranţa tumorilor faţă de Ag tumorale operează predominant la nivelul LyT. Producţia de citokine imunosupresoare Activarea sau inhibiţia LyT depinde de prezenţa/absenţa anumitor citokine în micromediul lor imediat. Tumorile voluminoase asociază anomalii sistemice ale funcţiei imunologice, prin producerea a numeroase citokine imunosupresive (TGFß, IL-10, VEGF), cu efecte precum: • inhibiţia creşterii şi diferenţierii LyT • inducţia anergiei LyT • blocarea producţiei de activatori ai citokinelor • inhibarea prezentării Ag • transformarea RI derivat din citokine ale LyTh1 (IL-2, IFNγ) în cel obişnuit, mediat de LyTh2 (IL-6, IL-10), care la rândul său inhibă răspunsul Th1. Citokinele îşi exercită efectul antitumoral prin: - restaurarea hematopoiezei normale - creşterea apărării imune - stimularea acţiunii antineoplazice a celulelor preexpuse la Ag tumorale (functionally primed) - expansiunea clonală a celulelor maligne prin inducţia diferenţierii.

Inhibarea expresiei moleculelor MHC Celulele tumorale inhibă expresia moleculelor MHC de clasă I pe suprafaţa lor, prin modificarea secvenţei proteinelor (afectând folding-ul sau stabilitatea), sau prin defectele mecanismelor de procesare a Ag (inhibarea proteinelor tumoralasociate – TAP1 şi 2). Absenţa expresiei moleculelor MHC de clasă I împiedică recunoaşterea celulelor tumorale de către LyT. Totuşi, tumorile MHC-deficiente pot fi mai susceptibile la liza de către celulele NK. Pierderea parţială/completă a moleculelor MHC, asociate sau nu APC, reprezintă unul din mecanismele de evadare tumorală faţă de LyT CD8+. S-a insistat asupra heterogenicităţii expresiei moleculelor MHC de clasă I şi a Ag tumorale la nivelul metastazelor sincrone la acelaşi pacient, chiar în cadrul aceleiaşi tumori. 67

Rolul sistem ului im un în cancer Pierderea sau reducerea expresiei antigenelor asociate tumorale (TAA) În studii pe modele animale de tumori, după vaccinarea cu un singur TAA, în circumstanţe diferite, au fost înregistrate recidive datorită variantelor tumorale care nu mai exprimă Ag-ţintă (sau exprimă variante modificate ale acestora). Acest mecanism de evaziune este datorat instabilităţii genice a tumorilor, de unde şi necesitatea identificării de vaccinuri antitumorale care să ţintească Ag esenţiale pentru supravieţuirea tumorii. Inhibarea apoptozei Celulele tumorale dezvoltă frecvent rezistenţă la apoptoză indusă de celulele SI. Unul dintre cele mai simple mecanisme este supraexpresia produsului genelor antiapoptotice, precum Bcl-2 şi v-Rel. Mai mult, celulele tumorale care exprimă ligandul Fas pot induce apoptoza limfocitelor tumoral-specifice. Astfel, interacţiunea moleculei Fas-ligand (FasL) de pe suprafaţa LyTc CD8+ cu molecula Fas de pe suprafaţa celulelor tumorale le distruge pe acestea din urmă via activarea căii caspazelor. S-a demonstrat pe diferite modele tumorale că supraexpresia c-Flip, o proteină inhibitorie a căii caspazelor, protejează celulele tumorale de apoptoza Fas-indusă mediată de LyTc CD8+. Tumorile care supraexprimă c-Flip in vivo prezintă un avantaj selectiv de creştere, confirmând rolul acestei molecule în inhibarea activităţii citotoxice a LyTc CD8+.

Ca regulă generală, când LyTc CD8+ recunosc un complex antigenic pe celula tumorală induc fenomenul de liză a acesteia. În anumite cazuri, pe suprafaţa membranei celulei tumorale sunt însă exprimate molecule proapoptotice (FasL, B7H1) ce vor elabora un semnal letal contra LyTc CD8+. B7H1 este exprimat preferenţial în ţesuturile maligne, iar expresia FasL este crescută în anumite tumori umane, dar aceste date rămân controversate. Rolul celulelor T reglatorii În ultimii 10 ani, s-a demonstrat rolul central al celulele T reglatoare (LyTreg) în menţinerea statusului de toleranţă, ca şi în inhibarea RI la patogeni; recent, acestea au fost identificate ca ţinte potenţiale în terapia cancerului. Răspunsurile la vaccinurile anti-tumorale sunt eficace când LyTreg sunt depletizate. Mai multe studii clinice au stabilit că LyTreg sunt crescute în sângele periferic şi în micromediul tumoral la pacienţii cu cancer, servind ca reglatori negativi ai imunităţii mediate celular (pot inhiba răspunsul LyTc; mecanismul exact nu este însă cunoscut. Supresia se realizează prin modularea APC, prin contact celular direct cu LyT efectoare sau eliberarea de citokine inhibitorii (IL-10, TGFß). Absenţa co-stimulării Unele dovezi experimentale confirmă că SI nu este alertat de simpla prezenţă a Ag, ci necesită activarea unui al doilea sistem de stimulare (numit co-stimulare) prin intermediul moleculelor exprimate de către APC. Legătura TCR cu Ag nu este suficientă pentru activarea LyT. Al doilea semnal este furnizat de molecule co-stimulatorii exprimate pe APC pentru moleculele CD28 de pe suprafaţa LyT, după anumite evenimente (infecţii bacteriene/virale, leziuni tisulare, inflamaţii). Când tumorile exprimă mai ales Ag de tip „self” şi nu sunt asociate cu injurii tisulare sau inflamaţie semnificativă, RI nu sunt evocate. Mai mult, prezentarea TAA de către LyT nu este observată în absenţa unei co-stimulări, ceea ce le face anergice la Ag specifice.

68

ONCOLOGIE GENERALĂ Cele mai frecvente molecule co-stimulatorii sunt familia B7 (CD80, CD86), ligandul CD40L, molecule de adeziune intercelulară (ICAM) şi de adeziune celulară vasculară (VCAM) şi Ag asociaţi funcţiei limfocitare (LFA). Direcţia de dezvoltare a RI: activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4, Ag4 asociat LyT – stare nespecifică de inactivare) sau imunotoleranţă (inactivare Ag-specifică) depinde de natura legării TCR cu diferite molecule co-stimulatorii. Anergia poate fi reversată în anumite circumstanţe dacă Ag imunizant este administrat împreună cu un adjuvant imunologic adecvat, cum ar fi factorii de stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice (GM-CSF), extracte de perete bacterian sau DC maturate încărcate cu Ag [2,7,9].

C. Mecanisme ale micromediului tumoral Fenomenul de toleranţă sistemică la Ag tumorale debutează la nivelul micromediului tumoral, unde mai multe molecule inhibitorii (ex. specii reactive de oxigen, prostaglandine, NO) joacă un rol inhibitor asupra răspunsurilor LyT, promovează apoptoza, cresc vascularizaţia şi împiedică activitatea LyTc: • radicalii liberi de oxigen (RLO) şi/sau oxidul nitric pot inhiba funcţia LyT prin activarea arginazei, asociind inhibiţia lanţului δ al TCR (componentă a complexului de semnalizare) şi consecutiv non-responsivitatea generalizată a LyT la pacienţii cu cancer. • indolamin-2,3-dioxigenaza (IDO) – produsă de către DC plasmocitoide (în tumoră sau la nivelul ganglionilor limfatici) – inhibă răspunsul LyT prin catabolizarea triptofanului. • TGFß – proteină cu efecte fiziologice pleiotropice, produsă de o varietate de celule (inclusiv cele tumorale) – blochează ciclul celular în faza G1, fiind un inhibitor puternic al proliferării celulare. • calea de semnal STAT3 (activată constitutiv în numeroase tumori) implică tirozinfosforilarea, cu activarea transcripţiei a numeroase gene; fiind activată de mai mulţi receptori tirozinkinazici (EGFR, HER2/neu, src, c-met) şi liganzi (IL-10, VEGF, IL-6 şi, posibil, IL-23), inhibă producţia citokinelor proinflamatorii (cu efecte imunosupresive) şi induce în plus eliberarea de factori inhibitori pentru mai multe tipuri celulare din micromediul tumoral (DC, NK, granulocite), inducând un „micromediu dormant” [10,11].

V. Rolul pro- vs. anticarcinogen al răspunsului imun Implicarea SI în cancerogeneză este susţinută de multiple date experimentale şi clinice, însă (deşi activarea adecvată a celulelor T conduce în unele cazuri la regresia tumorală) rolul său în controlul dezvoltării tumorale rămâne neclar. Înţelegerea paradoxului creat de potenţialul atât pro-, cât şi anticarcinogenic al SI reprezintă una dintre cele mai importante frontiere actuale ale imunologiei cancerului. Capacitatea RI (dobândit) de a creşte carcinogeneza a devenit evidentă odată cu observaţia clinică conform căreia inflamaţia cronică poate conduce la cancer. 69

Rolul sistem ului im un în cancer Unul dintre cele mai bune exemple este infecţia cu virus hepatitic C (VHC), cronicizată la majoritatea pacienţilor, care este asociată cu dezvoltarea carcinomului hepatocelular, cu o rată de 1% pe an. Spre deosebire de alţi agenţi infecţioşi procarcinogeni (ex. HPV), genomul VHC nu prezintă oncogene proprii (v-onc), sau gene care pot inactiva GST. De aici, dovada că răspunsul inflamator cronic este responsabil pentru geneza cancerului hepatocelular. Similar, răspunsul inflamator asociat cu infecţia gastrică cu H. pylori pare să joace un rol central în geneza cancerelor de stomac. Alte dovezi în favoarea efectului procarcinogenic a inflamaţiei cronice provin din faptul că medicaţia antiinflamatorie (inhibitorii COX2) poate determina scăderea incidenţei cancerelor de colon. Pe modele animale, inducerea inflamaţiei cronice la nivelul colonului şi ficatului este asociată cu creşterea incidenţei cancerului în aceste organe.

Astfel, dacă inflamaţia acută ar putea avea un efect anticarcinogenic, inflamaţia cronică este implicată la mai multe niveluri în carcinogeneză şi progresia tumorală. Leziunile tisulare secundare unei infecţii/inflamaţii cronice creează un micromediu local care poate induce direct transformarea celulară, şi susţine o creştere celulară necontrolate. Inflamaţia cronică poate induce o stare de imunosupresie – care va bloca RI faţă de celulele transformate) – prin mecanism direct (acţiunea celulelor imune) sau indirect (produşi sintetizaţi inclusiv de celulele tumorale: citokine, chemokine, prostaglandine, RLO/NO). Trecerea de la micromediul inflamator acut, benefic, la unul cronic, nociv este un proces gradual care depinde de localizarea şi tipul tumorii, vascularizaţie, terenul genetic, durata expunerii la carcinogen; dacă se realizează un echilibru, aceasta va favoriza supravegherea imună [5]. Tabel 5.3. Dovezi privind rolul dual pro- şi anticarcinogen al RI PROCARCINOGEN

ANTICARCINOGEN Modele clinice

- Inflamaţia cronică creşte riscul de cancer (HBV, HCV → cancer hepatic;

- Infiltratul limfocitar peritumoral se corelează cu răspuns clinic favorabil (cancer de colon, ovar)

H. pylori → cancer gastric). - Medicaţia AINS scade riscul de cancer.

- Activarea RI adaptative antitumorale inhibă

creşterea tumorală. Modele tumorale murine IKK KO în macrofage şi PMN → incidenţă crescută / progresie mai rapidă în cancerele de colon Creşterea incidenţei cancerelor induse de carcinogeni la şoarecii imunodeficienţi

- MyD88 KO scad incidenţa cancerelor de colon la şoarecii Min şi a cancerelor hepatice induse de carcinogeni. - Eliminarea imunităţii tumorale → scade carcinogeneza cutanată asociată HPV indusă prin E6/7 la şoarecele transgenic.

STIMULAREA INIŢIERII ŞI PROGRESIEI

STIMULAREA RĂSPUNSULUI INFLAMATOR

Carcinogeneză

Imunosupraveghere / Imunoeditare

Promoţie tumorală

Imunitate antitumorală

Creştere tumorală şi diseminare

Distrucţie tumorală

ANTITUMORAL

Modificat după Abeloff MD [2]

70

ONCOLOGIE GENERALĂ În ultimul timp s-au acumulat dovezi conform cărora anumite tipuri de răspuns al LyT (Th1) pot fi potenţial anticarcinogenice. Acestea sunt caracterizate de producţia de IFNγ de către LyT CD4+, dar şi de inducţia răspunsului LyT CD8+; IFNγ activează şi componente ale imunităţii dobândite (macrofagele), care vor distruge celulele tumorale. Răspunsurile Th1 sunt induse de semnalele STAT1 şi sunt semnificativ stimulate de IL-12 (produsă de macrofage sau DC), care activează şi celulele NK, contribuind la atacul distructiv asupra tumorii. Recent, a fost descrisă o familie distinctă de citokine IL-12 (numită IL-23), ce modulează răspunsurile NK-dependente, precum şi cele adaptative de tip Th1, şi promovează creşterea unei subpopulaţii specifice de celule T helper, numită Th17.

Manipularea terapeutică a căii STAT ar putea (teoretic) să convertească RI procarcinogen în mecanisme anticarcinogenice [12].

VI. Principii de imunoterapie antitumorală Progresele recente în înţelegerea aspectelor esenţiale ale imunologiei celulare şi a interacţiunilor imune tumoră-gazdă au condus spre dezvoltarea unor terapii imune capabile să medieze rejetul celulelor canceroase metastatice la om. Acestea includ atât modalităţi de abord nespecifice, cum ar fi cele care implică imunizarea directă a pacienţilor cu o varietate de imunogeni, dar şi modalităţi de transfer adaptativ al celulelor efectorii activate [8]. Actual, sunt investigate trei direcţii principale ale imunoterapiei: • Stimulare nespecifică a reacţiilor imune (stimularea celulelor efectorii şi/sau inhibarea celulelor reglatoare) • Imunizare activă pentru a ameliora reacţiile anti-tumorale (vaccinurile antineoplazice) • Transfer pasiv de celule imune antitumorale activate (imunoterapia adoptivă) Detaliile sunt prezentate în capitolul 17, „Terapiile biologice în cancer”. Rezumat • Sistemul imun este un component major a micromediului tumoral, cu care tumora are un schimb permanent de semnale biologice. • Identificarea de antigene care sunt fie exprimate specific, fie supraexprimate pe celulele tumorale, oferă oportunitatea de a explora terapii imune pentru o mare varietate de tipuri tumorale. • Răspunsul imun, în special cel mediat de celulele T şi NK şi cel al sistemului imun înnăscut, poate fi un mecanism eficace de apărare antitumorală. • Tumora malignă poate dezvolta fenomenul de „toleranţă” mai ales în cursul invaziei prin barierele tisulare şi al metastazării, dar şi prin inducţia unor mecanisme de rezistenţă care împiedică sistemul imun să o elimine. • Tumorile pot altera activitatea sistemului imun (care poate astfel chiar să coopereze la creşterea şi dezvoltarea tumorală) deoarece căile oncogenice nu numai că activează creşterea celulei tumorale, metabolismul şi activitatea antiapoptotică, dar mediază şi interacţiunile cu sistemul imun.

71

Rolul sistem ului im un în cancer

Bibliografie 1. Dunn GP et al. The immunobiology of cancer: Immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004; 21: 137-148. 2. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 77-93. 3. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 48-60. 4. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 105-125. 5. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 191-202. 6. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 254-68. 7. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotran’s Pathologic basis of disease, 7th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2004: 328-332. 8. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 39-45. 9. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 431-452. 10. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 384-394. 11. Weber GF, ed. Molecular basis of cancer. New York: Springer, 2007: 389-412. 12. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 400429.

72

CAPITOLUL 6 EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE Epidemiologia este ştiinţa care studiază frecvenţa, distribuţia (în funcţie de sex, vârstă, profesie, spaţiu, timp etc.), precum şi determinanţii bolilor (cauze, factori de risc individuali şi colectivi, condiţii de răspândire) în populaţia umană. Din punct de vedere practic epidemiologia studiază bolile în relaţie cu populaţia şi scopul său este prevenţia sau controlul bolilor sau problemelor de sănătate. Informaţiile obţinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica cauzele şi mecanismele unor boli, a evalua consistenţa ipotezelor etiologice dezvoltate clinic/experimental, a stabili riscurile de cancer, a furniza date pentru dezvoltarea şi evaluarea procedurilor preventive, programelor de screening şi a măsurilor de sănătate publică. Epidemiologia s-a dezvoltat iniţial ca domeniu în legătură cu bolile infecţioase, şi abia ulterior al bolilor cronice. Deşi epidemiologia cancerului nu este o ştiinţă nouă, a ajuns la maturitate doar în a doua jumătate a secolului XX, când bolile infecţioase (ex. tuberculoza) au înregistrat un declin de incidenţă şi mortalitate, iar dezvoltarea de noi mijloace de comunicare şi statistice, ca şi centralizarea evidenţelor globale, a făcut posibil studiul incidenţei şi mortalităţii prin cancer. Primele constatări epidemiologice au aparţinut clinicienilor. De exemplu, B.Ramazzini (1713) observă frecvenţa crescută a cancerului mamar la călugăriţe, legând-o de celibat; medicul englez P. Pott (1775) subliniază apariţia mai frecventă a cancerului scrotului la tinerii hornari, iar R. Stern (1844) publică un raport referitor la cancerul uterin şi mamar în Verona, arătând relaţia dintre starea maritală şi boală. Odată cu dezvoltarea industriei şi lărgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multe asocieri între diverşi factori de mediu şi cancer.

Cercetarea epidemiologică include mai multe aspecte: • Demonstrarea variaţiilor incidenţei geografice şi temporale; • Corelarea incidenţei în diferite comunităţi cu prevalenţa agenţilor de mediu şi factorii sociali; • Compararea grupurilor de persoane cu şi fără cancer; • Înlăturarea agenţilor suspecţi (prevenţia primară) şi observarea rezultatelor; • Observaţii cantitative care testează aplicabilitatea la om a modelelor şi mecanismelor prin care este produsă boala. Schematic, după obiectivul principal, epidemiologia este divizată în 3 categorii: 1. descriptivă – studiul distribuţiei cancerelor în populaţie) 2. analitică – studiul relaţiilor cauzale a unor factori de mediu cu cancerele 3. experimentală – verificarea ipotezelor identificate prin primele două modalităţi de studiu, prin: − experimente pe modele animale − studii terapeutice − observaţie clinică − acţiuni de sănătate publică 73

Epidem iologia cancerelor um ane

I.

Elemente de epidemiologie descriptivă

Epidemiologia descriptivă urmăreşte identificarea proceselor epidemiologice, şi ulterior măsurarea şi descrierea acestora. În acest scop se înregistrează cazurile, se reconstituie evoluţia fenomenului epidemiologic până la depistare şi se stabilesc criteriile de distribuţie ale bolii în colectivitatea implicată; raportarea se referă la indicatori de sănătate care permit aprecierea statusului de sănătate a populaţiilor. Obiectivele epidemiologiei descriptive oncologice au constat iniţial din studiul numărului de persoane afectate de cancer (incidenţă, morbiditate şi mortalitate). Mai recent, obiectivele de studiu ale epidemiologiei au inclus date de eficienţă a tratamentului, de supravieţuire, precum şi diverse modele de evidenţă şi de urmărire a acestor pacienţi. Investigaţiile statistice se bazează pe registrele naţionale, regionale şi instituţionale de cancer. Sunt urmărite trei categorii de informaţii diferite: numărul persoanelor afectate de boală, lungimea perioadei de timp studiate (în general, un an) şi caracteristicile populaţiei studiate. Aceste informaţii permit obţinerea unor nivele (procente) cu o dimensiune dinamică (unitatea de timp). În studiile descriptive este esenţială monitorizarea tendinţelor în frecvenţa bolii, care poate fi cuantificată cu ajutorul a diferiţi indicatori; în principal, sunt utilizate incidenţa, prevalenţa şi mortalitatea. Indicatori de morbiditate: Incidenţa Incidenţa măsoară probabilitatea dezvoltării bolii (riscul de cancer) şi compară ratele acesteia între populaţii; este cel mai bun indicator al frecvenţei cancerului, foarte sensibil în practica diagnostică şi/sau depistare.

Figura 1. Ratele de incidenţă standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice (excepţie: cancerele cutanate non-melanice), bărbaţi (GLOBOCAN 2009) [11]

74

ONCOLOGIE GENERALĂ

Figura 2. Ratele de incidenţă standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice (excepţie: cancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2009) [11]

Incidenţa reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de boală într-o anumită perioadă de timp (de obicei 1 an), şi este exprimată uzual ca număr de cazuri la 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte rare), incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 de persoane. Incidenţa =

Număr de cazuri noi de cancer într-o populaţie Populaţia totală în acel moment* / interval de timp

× 100.000

* în general, numărul de cazuri noi se împarte la numărul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv

Indicatori de morbiditate: Prevalenţa În mod curent, prevalenţa reflectă răspândirea unei boli într-o populaţie şi este utilizată pentru a planifica distribuţia resurselor şi serviciilor de sănătate (creşte odată cu incidenţa şi cu durata bolii în comunitate, şi descreşte cu mortalitatea şi cu ratele de vindecare. Cancerele cu mortalitate redusă, şi cele în care metodele terapeutice actuale permit o prelungire importantă a supravieţuirii, prezintă o prevalenţă mare, care însă asociază costuri de îngrijire crescute. Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane cu cancer (cazuri noi şi preexistente) aflate în viaţă la un moment dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică), şi se exprimă ca număr de cazuri la 100.000 de persoane. Prevalenţa =

Număr total de cazuri de cancer într-o populaţie Populaţia totală în acel moment* / interval de timp

× 100.000

* în general, numărul de cazuri se împarte la numărul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv

Mai simplu, valoarea prevalenţei unui cancer poate fi aproximată înmulţind incidenţa cancerului respectiv cu durata medie a bolii.

75

Epidem iologia cancerelor um ane Indici de mortalitate Informaţiile cu privire la mortalitate sunt obţinute în general de la serviciile de evidenţă a populaţiei, având ca sursă certificatele de deces completate de medic. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese prin cancer la 100.000 de persoane pe an. Mortalitatea =

Număr total de decese prin cancer într-o populaţie Populaţia totală în acel moment* / interval de timp

× 100.000

* în general, numărul de decese se împarte la numărul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv

Figura 3. Rate de mortalitate standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice (excepţie: cancerele cutanate non-melanice), bărbaţi (GLOBOCAN 2009) [11]

Figura 4. Rate de mortalitate standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice (excepţie: cancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2009) [11]

76

ONCOLOGIE GENERALĂ Creşterea constantă a numărului de decese prin cancere în numeroase ţări este dependentă de o serie de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice), diagnostici (facilităţi adecvate) şi terapeutici (tratamentul oncologic disponibil). De exemplu, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescută la sexul masculin decât la cel feminin, datorită diferenţelor în localizarea anatomică a cancerelor: la bărbaţi există o incidenţă mai crescută a cancerelor cu curabilitate scăzută (plămân, prostată, esofag, stomac) în timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (sân, uter) au un prognostic mai bun.

Calcularea nivelelor de mortalitate este foarte utilă mai ales în cazul cancerelor de prognostic nefavorabil, cât şi pentru evaluarea impactului real al strategiilor de prevenţie şi depistare. Incidenţa este însă un parametru mai fidel privind evoluţia în timp a numărului de cazuri de cancer într-un anumit teritoriu. În localizările rapid letale, incidenţa şi mortalitatea au valori similare. Mortalitatea prematură (definită ca decesele survenite înaintea vârstei de 65 ani în termeni de ani de viaţă potenţiali-pierduţi – AVPP) este un indicator pertinent pentru evaluarea eficienţei acţiunilor de prevenţie şi costurilor socio-economice. Compararea indicatorilor de morbiditate/mortalitate: nivelele standardizate Nivelele de incidenţă, prevalenţă şi/sau mortalitate pot fi totale (nivele brute; reprezintă numărul real de cazuri observat în fiecare an în populaţie) sau apreciate în subgrupele unei populaţii, de exemplu pe clase de vârstă sau categorii socio-profesionale (nivele specifice). Nivelele brute nu pot fi utilizate pentru a compara indicatorii epidemiologici între diferite populaţii, deoarece, acestea nu ţin cont de diferenţele de structură de vârstă ale populaţiilor respective. Pentru a elimina acest efect legat de vârstă se utilizează cel mai frecvent nivele standardizate prin raportarea la o anumită populaţie de referinţă (standard) (metoda directă) sau prin calcularea raportului între numărul de cazuri observat şi cel aşteptat în populaţia studiată (metoda indirectă). Indiferent de metoda utilizată, standardizarea se face ţinând cont de structura pe grupe de vârstă a populaţiei, şi permite compararea cu mai multă precizie a indicatorilor de morbiditate şi mortalitate prin cancere între ţări în care speranţa de viaţă poate varia cu 20-30 ani faţă de populaţia de referinţă. Dacă se iau în considerare incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ, ignorând alte diferenţe clinice şi biologice, cancerele se pot împărţi în trei categorii: 1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente; patru localizări sunt mai importante în termeni de incidenţă şi mortalitate: cancerele bronho-pulmonare, colo-rectale, mamare şi de prostată. 2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca şi „cei patru mari”, include: cancerele cutanate (rareori letale, cu excepţia melanomului malign), de stomac, ficat, vezică urinară, pancreas, rinichi, esofag, col uterin şi ovar. 3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezintă însă probleme de sănătate semnificative la grupe specifice de vârstă şi în anumite regiuni: cancerele de părţi moi, cerebrale, testiculare şi osoase. De exemplu, cancerul de testicul reprezintă 2-3% din totalul neoplaziilor, dar este cea mai frecventă neoplazie a adultului tânăr de sex masculin cu vârste între 15-35 de ani.

77

Epidem iologia cancerelor um ane Supravieţuirea Informaţiile referitoare la supravieţuire sunt indispensabile pentru o interpretare corectă a observaţiilor asupra variaţiilor indicatorilor de morbiditate/mortalitate; de asemenea, permit estimarea prevalenţei unui anumit cancer. Supravieţuirea specifică nu înregistrează decât decesele atribuite afecţiunii studiate (cancerului), cele de alte cauze, ca şi cazurile pierdute din evidenţă, fiind considerate ca cenzurate. Calculul supravieţuirii specifice poate fi efectuat cu ajutorul metodelor actuariale sau metoda Kaplan-Meier. Supravieţuirea la 5 ani a fost utilizată mult timp ca obiectiv-cheie pentru evaluarea eficacităţii tratamentului, şi rămâne un criteriu global valabil, ce poate fi nuanţat în funcţie de situaţie. Un pacient este considerat vindecat când riscul său de deces este acelaşi cu al populaţiei fără cancer de aceeaşi vârstă şi sex, astfel încât supravieţuirea la 5 ani poate fi utilizată chiar ca obiectiv-surogat al vindecării în cancere. Supravieţuirea relativă poate fi calculată ca raport între duratele de viaţă ale pacienţilor cu cancer şi populaţiei generale. Poate fi mai mare decât 1 (>100%), adică probabilitatea de deces va fi mai redusă şi supravieţuirea va fi mai bună în grupul de pacienţi decât în populaţia de referinţă, sau mai mică de 1 (<100%). Sisteme de supraveghere a cancerului. Surse de date Necesitatea obţinerii unor date precise despre pacienţii cu cancer şi certificarea diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvoltarea sistemelor de evidenţă bazate pe registre spitaliceşti şi populaţionale de cancer. Registrul teritorial de cancer Registrele de cancer reprezintă un sistem complex de colectare, înregistrare şi prelucrare a datelor legate de incidenţa şi mortalitatea prin cancer dintr-un anumit teritoriu sau spital (registre populaţionale, respectiv spitaliceşti). Obiectivele registrului de cancer sunt: • cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice pe sexe, grupe de vârstă şi mediu socio-economic; • evidenţierea schimbărilor de incidenţă şi a tendinţelor evolutive a cancerului; • determinarea supravieţuirii (confruntarea deceselor cu cazurile noi raportate) Un caz raportabil în cadrul unui registru de cancer îl constituie orice neoplazie primară nou-diagnosticată pentru care prin metode clinice şi/sau de laborator s-a stabilit diagnosticul de tumoră borderline, cancer in situ sau invaziv/malign, conform Clasificării Internaţionale a Maladiilor – Oncologie, ed. III (CIM-0-3) a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS); în plus, sunt incluse toate tumorile intracraniene/intraspinale, indiferent de comportament (benign/incert/malign). Mortalitatea prin cancer ţn România este urmărită pe baza certificatelor de deces. Înregistrarea pe baze populaţionale a datelor bolnavilor de cancer şi înfiinţarea Registrului Naţional de Cancer sunt stabilite prin Ordinul MS nr. 2027/2007, ce defineşte modalităţile de restructurare şi reorganizare în vederea alinierii la standardele European Network of Cancer Registries (ENCR) şi International Agency for Cancer Research (IARC). Acest ordin prevede înfiinţarea Registrelor Regionale de Cancer, grupate în 8 regiuni (Bucureşti-Ilfov, Nord-Est, Sud-Est, Sud, Sud-Vest, Vest, Nord-Vest, Centru), supervizate de un Comitet Naţional Coordonator.

78

ONCOLOGIE GENERALĂ

II. Riscul de cancer Probabilitatea ca un individ să dezvolte cancer sau să moară de cancer la o vârstă dată este utilizată pentru a descrie riscul de cancer în populaţia generală. Este exprimată ca „procente-vârstă” sau „o persoană din X”. Ex.: riscul de a dezvolta cancer bronho-pulmonar în SUA la bărbaţi este de 7,7%, ceea ce este echivalent cu 1 din 13 bărbaţi în perioada de viaţă estimată.

Rata de risc este cumulativă, ceea ce permite calcularea sa în funcţie de vârstă, reprezentând suma ratelor specifice pentru fiecare an de viaţă (în practică, aprecierea se face pe intervale de 5 ani), de la naştere până la vârsta de 74 ani. Ex.: rata cumulativă de cancer mamar la femeile americane peste 74 ani este de 9 la 100.000; aceasta înseamnă că o femeie născută în SUA are o şansă de 1/11 de a dezvolta un cancer mamar înainte de 75 ani. Ratele cumulative între 0-74 ani pentru toate formele de cancer, la bărbaţi şi respectiv la femei, sunt cuprinse între 10 şi 12% în India, şi 35 şi 40% în Canada.

În general, una din trei persoane prezintă riscul de a dezvolta un cancer (excluzând pe cele cutanate) înaintea vârstei de 75 de ani în ţările dezvoltate. Studiile descriptive realizează o simplă descriere a frecvenţei de apariţie a bolii neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana, locul şi timpul.

A. Caracteristici de persoană (variaţii individuale) Vârsta Vârsta reprezintă cel mai important factor pentru riscul de cancer. Deşi cancerul poate apare în orice moment al vieţii, este considerat o boală a vârstnicului. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă cresc constant de-a lungul vieţii, relaţia fiind explicată prin cumularea efectului carcinogenic al expunerii la diferite substanţe exogene. Creşterea speranţei de viaţă creşte deci şansa unei „lovituri” care să lezeze structura genetică, iniţiind carcinogeneza. Nu toate cancerele exemplifică însă această caracteristică; cancerele testiculare cunosc un vârf de incidenţă între 20-34 de ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente între 3-4 ani. Cancerele pediatrice prezintă un profil de incidenţă specific: leucemii/limfoame pe primul loc, urmate de tumori cerebrale şi cancere specifice: neuro-, retino-, hepato- sau nefroblastom (tumora Wilms), rabdomiosarcom. Incidenţa cancerelor la vârstnici creşte adesea mai lent decât la tineri, dar există diferenţe geografice (ex.: incidenţa postmenopauză a cancerului mamar creşte continuu în Europa, însă este în descreştere în SUA, Canada sau Japonia.

Sexul Una dintre trăsăturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenţei în funcţie de sex: ratele de incidenţă şi mortalitate specifice vârstei sunt mai mari la sexul masculin decât la cel feminin. Cu excepţia unor variaţii explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, acest fapt nu poate fi atribuit decât participării unor factori biologici încă obscuri. În afară de cel ovarian şi mamar, cancerul de colon, vezică urinară, tiroidă şi melanomul malign sunt mai frecvente la femei, iar incidenţa cancerului bronho-pulmonar a crescut cu 73% în ultimii 30 de ani, probabil din cauza adoptării de către femei a fumatului, în multe regiuni ale lumii. Cancerul ocular, de glande salivare şi colon drept au frecvenţe aproximativ egală la ambele sexe, în timp ce cancerele de prostată, bronho-pulmonare sau de sferă ORL sunt cele mai frecvente localizări la bărbaţi. În termeni de mortalitate, cancerul bronhopulmonar rămâne cel mai frecvent la ambele sexe, urmat de cel colo-rectal, mamar şi gastric.

79

Epidem iologia cancerelor um ane Rasa şi etnicitatea Diferenţele mari observaţie în incidenţa cancerelor şi ratele de deces în funcţie de rasă şi etnicitate reflectă mai degrabă influenţa factorilor socio-economici şi culturali, decât diferenţe în susceptibilitatea genetică. În cadrul aceleaşi rase, incidenţa cancerului variază considerabil de la o regiune geografică la alta, sugerând rolul preponderent a factorilor exogeni în etiologia cancerelor. Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa albă decât la cea neagră, şi mai mult decât dublă decât cea a populaţiilor hispanice şi asiatico-pacifice. Pe de altă parte, afroamericanii au rate de incidenţă mai ridicate pentru unele cancere (ex. prostată, esofag, laringe, pancreas, mielom multiplu), şi cea mai înaltă mortalitate prin cancere de pe glob. Mortalitatea prin cancer gastric şi hepatic este mult mai crescută în Japonia, în timp ce cancerele mamare sau colo-rectale sunt mult mai rare decât în restul lumii; emigranţii japonezi în California au prezentat însă (după a doua generaţie) un profil de incidenţă asemănător cu cel al nativilor. Astfel, riscul de cancer de colon şi mamar se dublează, şi ratele de deces devin mai mari decât la populaţia albă, reflectând participarea unor factori din dietă şi activitatea fizică.

B. Caracteristici de loc (variaţii geografice) Fiecare tumoră malignă are distribuţia sa geografică particulară. Unele cancere sunt distribuite în mod egal în întreaga lume, în timp ce altele prezintă incidenţe crescute în unele regiuni şi scăzute în altele. De exemplu, cancerele bronho-pulmonare sunt frecvente la bărbaţii albi din America de Nord (109%ooo pe an) şi foarte rare în India (15,7%ooo). Cancerul de stomac este frecvent în Japonia (79,6%ooo) şi rar în India (8,9%ooo). Cancerul de sân are o incidenţă crescută la femeile albe din Europa şi SUA (82,7%ooo), medie în Danemarca (63,1%ooo) şi scăzută în Japonia (22%ooo). Mai mult decât oricare altul, cancerul esofagian este caracterizat printr-o enormă variaţie a incidenţei în întreaga lume (ex. de la 200%ooo femei şi 165%ooo bărbaţi în regiunile caspice ale Iranului, până la 0,2%ooo femei şi 1,2%ooo bărbaţi în judeţul Cluj, România).

În general, se apreciază că numărul de persoane care mor anual prin cancer pretutindeni în lume va creşte de la 7,6 milioane în 2007 la peste 16 milioane în 2050, datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de către ţările mai puţin dezvoltate a „stilului de viaţă occidental”, inclusiv fumatul, consumul de grăsimi saturate şi alimente caloric-dense, şi reducerii activităţii fizice.

C. Caracteristici de timp (variaţii temporale) Ratele de incidenţă şi mortalitate printr-o anumită localizare neoplazică variază în timp, pe termen lung. Mortalitatea prin cancer bronho-pulmonar a crescut cel mai mult în ultimele decenii (+185% la bărbat şi +239% la femei, plecând însă de la cifre mult mai joase). Mortalitatea prin cancer colo-rectal a rămas stabilă la sexul masculin şi este în scădere uşoară (în unele ţări) la sexul feminin; de asemenea, cea prin cancer mamar nu s-a modificat foarte mult (10% dintre decese la femei), deşi o discretă scădere (5%) a fost semnalată începând din anii ’90. Decesele prin cancer cervical au scăzut considerabil (cu >50% dacă depistarea precoce este bine aplicată), ca şi cele prin cancer gastric (la ambele sexe). Alte forme de cancer a căror incidenţă a crescut semnificativ sunt cele de prostată, vezică urinară, ORL, melanom malign şi limfoamele (mai ales non-Hodgkin). Deşi în unele cazuri poate fi implicată precizia crescută a metodologiei de diagnosticare, există totuşi şi o reală componentă etiologică. Mortalitatea prin cancer gastric a început să scadă semnificativ din anii ’90, prezumtiv datorită metodelor mai bune de conservare a alimentelor. Frecvenţa cancerelor joncţiunii gastro-esofagiene a continuat, totuşi, să crească constant în ultimii ani, probabil datorită obezităţii şi creşterii incidenţei RGE.

80

ONCOLOGIE GENERALĂ Actual, din ce în ce mai multe persoane diagnosticate cu cancer sunt vindecate. Luând în calcul o speranţă de viaţă normală, rata de supravieţuire relativă este de circa 64% pentru toate cancerele luate împreună. De exemplu, în 1940, unul din patru pacienţi (25%) supravieţuia la 5 ani după tratament; în 1990, acest procent a crescut la 40%. Acest câştig de supravieţuire (de la 1 din 3, la 4 din 10 persoane) înseamnă că aproape 100.000 de pacienţi dintre cei astăzi în viaţă ar fi murit de cancer în mai puţin de 5 ani dacă ar fi trăit în anii ’40. Acest progres este datorat apariţiei unor tehnici de diagnostic mai bune, dar şi a unor mijloace noi de tratament, dintre care multe au fost posibile doar odată cu acumularea cunoştinţelor despre biologia celulei maligne.

III. Elemente de epidemiologie analitică Observaţia că incidenţa cancerelor este diferită în lume, că suferă modificări în timp şi că emigranţii din ţările cu risc redus de cancer ating riscul de cancer al ţării de imigrare au contribuit la ideea conform căreia cancerele apar ca o consecinţă la acţiunea combinată a diferiţi factori de mediu – fizici, chimici, biologici, ocupaţionali, comportamentali, socio-culturali etc. Morbiditatea importantă se asociată cu mortalitate crescută, cancerul prezentând un impact economic enorm. Se apreciază că circa 40% din cancere ar putea fi prevenite prin modificarea factorilor de risc. Epidemiologia analitică contribuie la descoperirea şi cunoaşterea factorilor implicaţi în etiologia cancerului, la depistarea şi cuantificarea factorilor de risc, la ameliorarea înţelegerii mecanismelor carcinogenezei, precum şi la evaluarea măsurilor preventive şi a modalităţilor de tratament. Culegerea datelor epidemiologice se poate face prin: 1. Anchete epidemiologice retrospective – au fost capabile să demonstreze, de exemplu, creşterea reală a frecvenţei cancerului bronho-pulmonar şi a celui mamar, respectiv scăderea incidenţei cancerului gastric. Rezultatele studiilor retrospective trebuie privite însă cu reţinere, deoarece elementele urmărite sunt înregistrate neuniform şi nestandardizat, şi pot determina erori semnificative de interpretare a rolului şi importanţei anumitor factori pentru afecţiunea studiată. 2. Anchete epidemiologice prospective – au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariţie a cancerului, pe diferite localizări, în funcţie de factori de risc diverşi; de fapt, depistarea în masă (screening) şi diagnosticul precoce se rezumă la identificarea şi precizarea grupelor de populaţie cu risc crescut. Deşi primele studii epidemiologice au fost iniţiate înainte de secolul XX, epidemiologia analitică a cunoscut o dezvoltare rapidă abia după al doilea război mondial. În 1950, trei studii caz-control au demonstrat indubitabil asociaţia dintre fumat şi incidenţa cancerelor bronho-pulmonare. 81

Epidem iologia cancerelor um ane În prezent, factorii de risc potenţiali pentru diferite cancere sunt studiaţi de către instituţii individuale, grupuri de experţi, grupuri de lucru interdisciplinare şi/sau multinaţionale coordonate de International Agency for Research on Cancer (IARC), U.S. National Cancer Institute (NCI) sau alte organizaţii similare.

Epidemiologia analitică se bazează pe studii de tip caz-control şi de cohortă. De asemenea, studiile moleculare şi genetice includ elemente atât de tip cazcontrol cât şi de cohortă pentru a dezvolta înţelegerea rolului variaţiilor genetice şi mutaţiilor în dezvoltarea cancerelor. Studiile de tip caz-control examinează în paralel date (chestionare, istoric medical, specimene biologice) colectate atât de la persoane diagnosticate deja cu cancer („caz”), cât şi de la persoane cu caracteristici demografice similare, dar fără boală („control”); pot fi atât retro-, cât şi prospective. Studiile de cohortă sunt în general prospective, şi necesită observarea unei populaţii fără boală, definite prin caracteristici (sau expuneri), care survin înainte de apariţia neoplaziei de cercetat, pentru perioada de timp necesară (teoretic) apariţiei bolii în acea cohortă.

Riscul relativ este raportul dintre frecvenţele bolii în populaţia neexpusă şi în cea expusă la factorul studiat; este supraunitar când riscul creşte cu expunerea. Riscul atribuabil este diferenţa dintre frecvenţele bolii în populaţia expusă şi în cea neexpusă. Rezultatele studiilor pot fi falsificate prin erori metodologice, de „preferinţă” (bias) sau datorită caracteristicilor neuniforme ale lotului studiat. Criteriile pozitive privind asocierea epidemiologică a unui anumit cancer cu o cauză posibilă sunt următoarele: • Există studii asupra unor factori potenţial protectori faţă de efectul agentului cancerigen (având în vedere faptul că evidenţe privind experimente cu agenţi cancerigeni pe om nu pot exista). • Puterea asocierii (cuantificarea riscului relativ) este suficient de mare. • Există o asociere temporală (expunerea a precedat boala). • Gradientul de risc este pozitiv (există o relaţie directă între creşterea riscului şi creşterea nivelului expunerii). • Pe baza pe cunoştinţelor clinice şi experimentale actuale, există atât un sens biologic, cât şi unul epidemiologic al asocierii respective. • Specificitatea asocierii este satisfăcătoare (cancerul studiat se datorează clar cauzei/cauzelor respective).

IV. Tendinţe actuale de evoluţie a cancerelor în lume Evoluţia cancerelor în Europa Există diferenţe importante în incidenţa şi mortalitatea generală şi specifică de organ prin cancere în Europa, unde survin circa 1/3 din cazurile noi de cancer din lume şi circa 1/4 dintre decese. Circa 60% din cancere sunt în ţările cu nivel mediu şi scăzut economic, mai ales deoarece în aceste regiuni declararea cazurilor nu este suficient de strictă. În 2006, în Europa s-au estimat 3.191.600 cazuri noi de cancer (excluzând cancerele cutanate non-melanice) şi 1.703.000 decese prin cancer. 82

ONCOLOGIE GENERALĂ Cele mai frecvente forme sunt: cancerul de sân (430.000 cazuri, 13,5% din toate cancerele), colo-rectal (412.900, 12,9%), bronho-pulmonar (386.800, 12,1%) şi prostatic. Cancerul bronho-pulmonar a fost cea mai importantă cauză de deces prin cancer (334.800 decese, 19,7% din total), urmat de cel colo-rectal (207.400 decese), mamar (131.900) şi gastric (118.200). În Europa anului 2015 sunt estimate 1.405.000 decese prin cancer. Ratele de mortalitate sunt mai crescute pentru un număr de ţări din centrul şi estul Europei în ciuda ratelor de incidenţă scăzute, fapt ce reflectă distribuţia predominantă în aceste regiuni a unor cancere mai agresive, precum şi diagnosticul în general mai tardiv. Deşi majoritatea datelor despre tendinţele de mortalitate publicate în ultimii 30 de ani indică că o tendinţă de scădere a mortalităţii în majoritatea ţărilor Uniunii Europene (UE), începând din anii ’80, situaţia este mai puţin favorabilă în majoritate ţărilor est-europene. Tendinţe epidemiologice europene în ultimii ani: • Cancerul de prostată a înlocuit cancerul bronho-pulmonar de pe primul loc la bărbaţi, urmat de cancerul colo-rectal pe locul al treilea. • La femei, cancerul mamar reprezintă cel mai frecvent cancer, urmat de cel colo-rectal şi uterin.

Figura 5. Numărul total de cazuri de cancer (la toate vârstele), în Europa Occidentală (GLOBOCAN 2009) [11]

83

Epidem iologia cancerelor um ane

Figura 6. Numărul total de cazuri de cancer (la toate vârstele), în Europa Centrală şi de Est (GLOBOCAN 2009) [11]

Epidemiologia cancerului în România Incidenţa şi prevalenţa cancerului în România se află în general sub media europeană, cu excepţia cancerului de col uterin, pentru care România se află pe primele locuri (30 de cazuri noi la 100.000 de femei), situaţie explicată prin deficienţele programului naţional de screening.

Numărul de pacienţi cu cancer înregistraţi în România la sfârşitul anului 2005 a fost de 354.572 (prevalenţă 1,6%ooo), dintre care 4.467 erau copii cu vârste mai mici de 14 ani. În fiecare an sunt depistate aproximativ 60.000 de cazuri noi de cancer, din care 165 apar la vârste sub 14 ani. În ultimele decenii, România a înregistrat modificări profunde şi în structura mortalităţii prin cancer (38.000 decese anual, adică 13-14% din total), care a crescut rapid, ocupând locul doi după bolile cardiovasculare (200,96%ooo, şi respectiv 762,07%ooo).

Principalele localizări ale bolii neoplazice la toate grupele de vârstă, la sexul masculin (49,8% din totalul cazurilor noi diagnosticate), sunt plămânul, colonul şi rectul, stomacul şi prostata; la sexul feminin (51,2% din toate cazurile noi diagnosticate), principalele localizări sunt sânul, colul uterin, colonul şi rectul, şi plămânul. Primele cauze de mortalitate prin cancer la sexul masculin au fost: cancerul bronho-pulmonar, gastric, colo-rectal, prostatic şi hepatic, iar la sexul feminin cancerul mamar, colo-rectal, uterin, cervical şi gastric. 84

ONCOLOGIE GENERALĂ În ultimii ani mortalitatea prin neoplazii în ţara noastră este într-o continuă creştere, mai pregnantă în mediul urban, datorită: • scăderii mortalităţii generale; • creşterii duratei medii de viaţă a populaţiei; • ameliorării calităţii diagnosticului, precizării cauzelor de deces şi acurateţei raportărilor statistice; • creşterii reale a incidenţei şi mortalităţii prin cancer datorită schimbării continue a condiţiilor de viaţă şi muncă.

Male

Female

Figura 7. Numărul total de cazuri de cancer (la toate vârstele) în România (GLOBOCAN 2009) [11]

Lung ORL Intestine Stomach Prostate

Figura 8. Evoluţia cancerelor cu cea mai mare mortalitate la sexul masculin în România (GLOBOCAN 2009) [11]

85

Epidem iologia cancerelor um ane

Breast Uterus Intestine Cervix uteri Lung Stomach

Figura 9. Evoluţia cancerelor cu cea mai mare mortalitate la sexul feminin în România (GLOBOCAN 2009) [11]

Rezumat • Epidemiologia a contribuit la cunoaşterea diferenţelor regionale ale evoluţiei cancerelor şi tendinţelor acestora în lumea întreagă, ajutând la identificarea factorilor de risc în relaţie cu mediul şi stilul de viaţă, care pot explica parţial diferenţele de incidenţă a cancerelor. • Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea unor factori etiologici, furnizând dovezi esenţiale privind implicarea factorilor de mediu. • Studiile epidemiologice au furnizat informaţii remarcabile cu privire la dinamica evoluţiei cancerelor în diferite populaţii ale lumii, care au contribuit la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani.

Bibliografie 1. Scrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention. Geneva: Informa Healthcare, 2008: 1-28. 2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 1-24. 3. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Edtura Egal, 2000: 16-26. 4. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:245-282. 5. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2009:169-187. 6. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 343-360. 7. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancérologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 293-303. 8. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 1755. 9. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 17-48. 10. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006:287-300. 11. ***. GLOBOCAN, International Agency for Research on Cancer (IARC) Database. Accesată 30.03.2009, website http://www-dep.iarc.fr/

86

CAPITOLUL 7 ETIOPATOGENIA CANCERULUI. FACTORI DE RISC Cauzalitatea majorităţii cancerelor umane rămâne nedefinită, totuşi studiile epidemiologice, experimentale şi clinice au condus la identificarea unui număr crescut de dovezi care sugerează contribuţia unor factori extraconstituţionali sau de mediu, asociaţi în special cu „stilul de viaţă” individual, care participă la etiologia neoplaziilor. Aceste elemente sunt numite factori de risc, definiţi în literatura epidemiologică ca „evenimente sau caracteristici bine definite, care au fost asociate cu creşterea subsecventă a ratelor de apariţie a unei boli”; astfel, termenul este limitat la pacienţii care nu prezintă boala. Opinia că unii agenţi din mediul înconjurător sunt cauza principală a cancerelor umane a fost derivată din următoarele observaţii epidemiologice: - Deşi incidenţa mondială a cancerului este constantă la nivelul fiecărei ţări, incidenţa unor tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori. De asemenea, există diferenţe considerabile între incidenţele unei anumite tumori în populaţia unei singure ţări. - Incidenţa cancerelor într-o populaţie se poate schimba rapid. De exemplu, după dor una sau două generaţii, populaţiile de emigranţi vor avea aceleaşi incidenţe ale anumitor cancere ca şi populaţia nativă, deşi acestea erau net diferite în mediul iniţial.

În funcţie de natura lor, factorii de risc pentru cancer se pot împărţi în: • exogeni, din mediul înconjurător (90% din cancerele umane) • endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrini, metabolici. În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie, factorii de risc sunt: • modificabili: comportamentali, de mediu • nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici Tabel 7.1. Aprecierea procentuală a numărului total de decese atribuite cancerului, în funcţie de agentul cauzal al acestuia (Harvard Center for Cancer Prevention) Factor de risc Fumatul

Procent de decese 30%

Alimentaţia (dieta) şi obezitatea

30%

Modul de viaţă sedentar

5%

Factori ocupaţionali

5%

Istoricul familial de cancer

5%

Virusuri şi alţi agenţi biologici

5%

Factori perinatali şi ai creşterii

5%

Factori reproductivi

3%

Factori geofizici

3%

Statusul socio-economic

3%

Alcoolul

3%

Poluarea mediului

2%

Radiaţii ionizante şi ultraviolete

2%

Medicamente şi proceduri medicale (iatrogeni)

1%

Sare, alţi aditivi şi contaminanţi alimentari

1%

87

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc În principiu, termenii „agent carcinogen” şi „factor de risc exogen” sunt utilizaţi ca sinonime, „riscul” derivând din expunerea repetată/prelungită la carcinogen. Majoritatea cancerelor umane (80-90%) sunt determinate de factori exogeni, deşi amplitudinea contribuţiei fiecărui carcinogen uman rămâne de stabilit. Nici un cancer nu are însă o cauză unică (cu posibila excepţie a celui bronhopulmonar, a cărui etiologie este în relaţie cu fumatul în 80% din cazuri). Analiza extensivă a cauzelor cunoscute ale cancerelor, efectuată în urmă cu mai mult de două decade în urmă (1981) de către R. Doll şi R. Peto, a relevat că 50% până la 70% dintre cancerele umane ar putea fi prevenite prin îndepărtarea factorilor de risc.

I.

Factorii exogeni

Factorii de risc exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii: • ai „stilului de viaţă” (6 factori confirmaţi, 45% din cancere): − fumatul, consumul de alcool, dieta, obezitatea, sedentarismul, factori reproductivi • de mediu ambiental (4 factori confirmaţi, 4% din cancere): − aflatoxina, erionitul, radiaţiile solare (RUV), radonul • ocupaţionali (35 factori confirmaţi, 4% din cancere): − 4-aminofenil, benzen, benzidină, clorură de vinil, etilenoxid, gazul azot iperita, gaze de coxificare, coloranţi, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom, nichel, beriliu; azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, praf de rumeguş, etc. • biologici (9 factori confirmaţi, 4% din cancere): virusuri (HVB/HVC, EBV, HPV-16/-18/-33, HTLV-1/-2 etc.), bacterii (Helicobacter pylori), paraziţi (Opistorchis viverinii, Schistosoma haematobium) • iatrogeni (18 factori confirmaţi, 2% din cancere): − citostatice (melfalan, clorambucil, ciclofosfamidă etc.) − imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina) − preparate hormonale (estrogenii, contraceptivele orale, tamoxifen) − alte medicamente (metoxipsoralen, analgezice mixte) − radioterapia şi alte surse de radiaţii ionizante.

A. Factori de risc ai „stilului de viaţă” Fumatul Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane (prin cancer, afecţiuni cardiovasculare etc.), fiind de aşteptat ca acest număr să se dubleze spre anul 2020. Dintre decesele de cauză neoplazică, peste 30% sunt prin tumori determinate de fumat (25-35% din mortalitatea masculină şi 5-10% din cea feminină). Prevalenţa fumatului variază semnificativ cu sexul, vârsta, etnicitatea, statusul socio-economic şi nivelul de educaţie. În Europa, aproximativ 30% din populaţia adultă (38% dintre bărbaţi, şi 23% dintre femei) fumează regulat. Frecvenţa fumatului la persoanele de vârstă tânără este de circa 27-30%, iar indivizii cu vârste peste 65 de ani prezintă cea mai redusă prevalenţă dintre adulţi.

88

ONCOLOGIE GENERALĂ Cancerele asociate puternic cu consumul de tutun sunt: bronho-pulmonar, orofaringian, laringian, esofagian, de vezică urinară (relaţie directă), precum şi cele pancreatice, renale şi gastrice. Cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloidă acută, cancerul de col uterin, colo-rectal şi hepatic. INSERT 7.1. IMPLICAREA FUMATULUI ÎN DEZVOLTAREA CANCERULUI Relaţia cauzală fumat-carcinogeneză a fost stabilită abia în 1964, fumul de ţigară fiind implicat prin următoarele argumente în dezvoltarea cancerului laringian şi a celui bronho-pulmonar: - Creşterea spectaculoasă a incidenţei şi deceselor prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin (începând din anii ’70), în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului de către femei. - Existenţa unei relaţii doză-răspuns între fumatul de ţigarete şi riscul de a dezvolta cancer bronho-pulmonar la ambele sexe (de 11-22 ori mai mare faţă de nefumători, mai crescut la mari fumători şi cu valoare intermediară la fumătorii moderaţi). - Existenţa unei relaţii directe, puternice, între fumatul de ţigarete şi mortalitatea prin cancer pulmonar, crescută suplimentar prin urbanizare şi prezenţa unor factori profesionali (munca în minele de uraniu, expunerea la azbest etc.). - Descreşterea semnificativă a riscului şi a mortalităţii prin cancer bronho-pulmonar prin abandonarea fumatului. - Frecvenţa mult mai mare la fumători a modificărilor mucoasei bronşice (displazie) care preced (teoretic) dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar, şi existenţa unei relaţii doză-răspuns pentru aceste modificări (studii necroptice). - Apariţia cancerului bronho-pulmonar la animale de experienţă (câini, hamsteri) prin inhalarea cronică a fumului de ţigară, sau instilarea intratraheală a diferitelor fracţiuni ale acestuia. - Transformarea malignă a celulelor normale în urma expunerii acestora la diverşi constituenţi din tutun şi fumul de ţigară, ca şi la extrasele condensate din acestea, (studii pe celule în cultură). - Izolarea din condensarea fumului de ţigară a unor carcinogeni chimici compleţi şi a unor co-carcinogeni (promotori tumorali) cu activitate certă în apariţia cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel, cadmiu, poloniu).

Fumatul pasiv implică de asemenea o creştere relativă a riscului de cancer. Dieta (alimentaţia) Se apreciază că dieta, inactivitatea fizică şi obezitatea sunt responsabile de 30% dintre cancere (până la 40% dintre toate cancerele în ţările vestice). Deficienţele alimentare sunt implicate în etiologia cancerelor mai ales în regiunile în curs de dezvoltare, unde există un dezechilibru între activitatea fizică şi aportul energetic, în timp ce consumul crescut de zahăr si grăsimi este principalul factor incriminat în ţările dezvoltate.

Există numeroase date în favoarea ideii că dieta este implicată în etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări. Ex. Consumul crescut de peşte afumat şi carne conservată prin fum (Japonia) a fost incriminat în producerea cancerului de stomac şi esofag.

89

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză, în circumstanţe cum sunt cele ce urmează: • asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni: substanţe chimice conţinute de alimente sau care apar în procesul de prelucrare / conservare a acestora. Ex. Datele epidemiologice sugerează că un consum crescut de grăsimi, proteine, sare şi o dietă săracă în fibre vegetale (SUA, Europa vestică) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de colon. Incidenţa cancerului mamar este de asemenea crescută în ţările unde există un consum crescut de grăsimi saturate (SUA, Scandinavia). De asemenea, incidenţa cancerului mamar la descendenţii emigranţilor japonezi în SUA devine la fel de mare ca şi la populaţia americană autohtonă şi mult mai mare faţă de locuitorii din Japonia, fapt ce sugerează un rol important al dietei. Prepararea alimentelor poate determina apariţia de substanţe cu potenţial carcinogen. Astfel, benzpirenul şi alte hidrocarburi policiclice aromatice pot rezulta după procesul de prelucrare termică (piroliza) a alimentelor. Legume precum ţelina, andivele, varza, spanacul, gulia, conţin mari cantităţi de nitraţi, mai ales dacă sunt conservate pentru mai mult de două zile, dacă sunt preparate termic sau dacă sunt combinate cu proteine, rezultând nitrozamine cu potenţial carcinogenic. O serie de substanţe precum conservanţii sau cele utilizate pentru a le conferi culoare, gust, aromă sau o anumită consistenţă alimentelor pot determina efecte potenţial mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar îndepărtate de pe piaţă. De exemplu, un conţinut crescut de zaharină determină cancer vezical la şoareci, însă nu există dovezi epidemiologice clare privind implicarea zaharinei în etiologia cancerelor umane.

• favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor (concentraţie ridicată în unele alimente sau în apa potabilă) în nitrozamine. Ex. Conţinutul de nitriţi sau nitraţi (nitraţii pot fi reduşi în nitriţi în tractusul gastro-intestinal prin intervenţia Helicobacter pylori) al alimentelor, şi în special al cărnii, reprezintă un alt subiect controversat. Faptul că nitriţii se pot combina cu aminele secundare, pentru a forma nitrozamine în tractul gastrointestinal, reprezintă un argument esenţial pentru diminuarea consumului de nitriţi ca aditivi alimentari.

• modificarea efectelor carcinogenilor (posibil rol protector): conţinut bogat în − fibre vegetale − vitamine (C, E, A, coenzima Q10) − substanţe antioxidante (melatonină, seleniu, zinc) Ex. Un consum crescut de legume şi fructe cu conţinut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc scăzut pentru cancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile şi pentru cancerele de stomac şi alte cancere epiteliale (plămân, faringe, laringe, esofag, sân). Un număr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în reducerea riscului de cancer de colon, explicabil prin două teorii: (1) sinteza de donori de grupări metil, mediată de folat, utilizaţi pentru metilarea ADN şi reglarea expresiei genice; (2) conversia uracil la tiamină, facilitată de folat, mecanism implicat în repararea ADN. Administrarea de seleniu şi vitamină E este capabilă să reducă riscul de apariţie a cancerului de prostată. Modificarea alimentaţiei implicând modulatori estrogenici (ex. fitoestrogenii) poate oferi strategii eficace de prevenţie a cancerelor mediate de mecanisme endocrine (cum ar fi cancerul mamar sau cel de prostată).

90

ONCOLOGIE GENERALĂ INSERT 7.2. ASOCIEREA ALIMENT SPECIFIC – SEDIU NEOPLAZIC Substanţele din alimente au fost asociate cu cancere în următoarele sedii: - consum crescut de grăsimi: colon, prostată, endometru, sân. - amine policiclice (carne prăjită): stomac, colo-rectal, pancreas, sân. - conţinut caloric crescut: sân, endometru, colon, prostată, colecist. - proteine animale (în special carnea roşie): sân, endometru, colon. - alcool (în particular la fumători): cavitate orală, faringe, laringe, esofag, ficat. - sare, alimente afumate: esofag, stomac. - nitraţii şi aditivii alimentari: intestin.

Sedentarismul şi obezitatea Activitatea fizică optimă (minimum 30 minute pe zi) este relevantă în prevenţia primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân. Revizuind datele tuturor studiilor epidemiologice din ultimele trei decade, The International Agency for Research on Cancer (IARC) a ajuns la concluzia că obezitatea are o legătură cauzală cu forme variate de cancer. Actual se consideră că obezitatea determină decesul a 1 din 7 bărbaţi şi 1 din 5 femei în SUA, iar în Uniunea Europeană este asociată cu 4% din cancerele la bărbat şi 7% din cele la femei. Asociaţia dintre obezitate şi variate cancere este complexă, mecanismele fiziopatologice – perturbări endocrine (ex. rezistenţa la insulină), modificări metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. – rămânând însă puţin înţelese. Câştigul ponderal creşte riscul relativ de a dezvolta cancer mamar la femeile în postmenopauză cu 1,08 pentru fiecare 5 kg, în timp ce creşterea indicelui de masă corporală (IMC) cu o unitate creşte acest risc cu 3%. În SUA, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din cancerele mamare la postmenopauză şi la 50% din decesele de această cauză. Alte cancere în relaţie cu obezitatea sunt: • cancerul de endometru – risc x 5 la femeile cu un câştig ponderal ≥20 kg după vârsta de 18 ani, sau la cele obeze. • cancerul de colon – incidenţă crescută atât la bărbaţii cât şi la femeile obeze; interacţiunea cu sedentarismul şi obezitatea este mediată de hiperinsulinemie şi rezistenţa la insulină, via factor de creştere insulin-like (IGF), creşterea nivelului plasmatic al glucozei şi diabetul zaharat de tip II fiind de asemenea recunoscuţi ca factori de risc. • carcinomul renal – mecanism încă neexplicat, mai ales la femei. • adenocarcinom esofagian – prin creşterea prevalenţei bolii de reflux gastroesofagian (BRGE) şi a esofagului Barett (leziune metaplazică precursoare); unele studii indică şi o contribuţie a obezităţii independentă de BRGE. • cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul hepatocelular, cancerul gastric cardial (datorat şi metaplaziei Barett), cancerul ovarian şi de col uterin (date limitate), limfoamele – risc mai redus; sunt necesare însă studii suplimentare pentru a defini complet relaţia acestor neoplazii cu obezitatea. 91

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Alcoolul Consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai mare la adult şi în descreştere la vârstnici; de asemenea, bărbaţii consumă băuturi alcoolice mai frecvent şi în cantităţi mai mari. În Europa, limita recomandată a consumului de etanol este de 20g la bărbaţi şi 10g la femei (1 drink = 10g). Enzimele implicate în metabolizarea etanolului sunt alcooldehidrogenaza (ADH – oxidează etanolul la acetaldehidă) şi aldehiddehidrogenaza (ALDH – metabolizează acetaldehida la acetat). Homozigoţii ALDH2 sunt, de obicei, abstinenţi, deoarece absenţa enzimei determină eritem facial important, disconfort fizic şi reacţii toxice severe la consumul de alcool. Heterozigoţii nu au aceste efecte adverse, dar au risc crescut pentru neoplazii alcool-induse.

Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc pentru cancer, în relaţie cauzală cu tumorile sferei ORL, esofagului, ficatului; unele studii semnalează asocierea pozitivă între alcool şi riscul de cancer de sân. La un consum zilnic de 50g de alcool pur, există un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, faţă de femeile neconsumatoare, şi de 1,4 pentru cancerele de colon şi rect. Nu pare să existe nici o relaţie cu cancerele de stomac, pancreas sau plămân.

Alcoolul – chiar pur – nu este carcinogen per se, şi pare să-şi exercite efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca în ciroza hepatică) sau prin facilitarea absorbţiei şi asimilării carcinogenilor în ţesuturile expuse (acţiune de „solvent”, sinergică cu fumatul, în cancerele sferei ORL sau esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implică conţinutul de N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.

B. Factori de risc ambientali (de mediu) Poluarea atmosferică, a apelor şi solului Ipoteza conform căreia aerul atmosferic, apa potabilă sau solul conţin potenţiali carcinogeni se bazează şi pe unele date epidemiologice, inclusiv relaţia liniară între doza de carcinogen şi numărul cazurilor de cancer. Totuşi, incidenţa totală a cancerelor în zonele industrializate nu este mai mare, variaţiile între mediul rural şi cel urban tinzând să dispară în condiţiile în care ceilalţi factori de mediu sunt asemănători. Deşi conţine carcinogeni umani de clasa I (benzpiren, benzen, dioxid de azot, hidrocarburi aromatice policiclice, formaldehidă, 1-3-butadienă etc.), poluarea atmosferică joacă un rol minim, intervenind în etiologia a mai puţin de 1% dintre cancere (risc de cancer bronho-pulmonar de 5-7%). Contaminarea apei de băut cu arsen şi alţi compuşi anorganici reprezintă un factor de risc al cancerelor de piele, plămân, vezică urinară, având un mecanism sinergic cu fumul de ţigară. Conform OMS, concentraţia maximă de arsen admisă este de 10 µg/l, deşi în zone cum ar fi estul Ungariei concentraţia este în jur de 500 µg/l.

Clorinarea apei a fost încriminată în creşterea incidenţei cancerului de vezică urinară (produşi toxici rezultaţi din reacţiile clorului cu materii organice, a căror concentraţie este dependentă de sezon, temperatură, zona geografică, conţinutul de materii organice şi metodele de depozitare a apei). 92

ONCOLOGIE GENERALĂ Radiaţiile ultraviolete Radiaţiile ultraviolete (RUV) cu λ = 190-320 nm au fost încriminate pentru prima dată de către dermatologul W.Dubrewith (1907) în producerea cancerelor cutanate. Deoarece RUV prezintă energie joasă şi penetranţă redusă (0,5-1 cm), sunt absorbite la nivelul pielii (prima ţintă pentru carcinogeneză) în funcţie de lungimea de undă, durata şi intensitatea expunerii, şi factori genetici (grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată). Argumentele ce susţin asocierea între RUV şi cancerele cutanate sunt: • apar predominant în regiunile expuse la lumina solară: cap, gât, braţe, mâini şi buze la femei, torace la bărbaţi • sunt relativ rare la rasa neagră (pigmentul cutanat protejează pielea de RUV) • incidenţa cancerelor şi nivelul de expunere la raze solare sunt direct corelate • pot fi induse prin expunerea repetată la RUV a animalelor de experienţă • afecţiunile datorate incapacităţii de reparare a leziunilor ADN determinate de RUV (ex. boala ereditară numită xeroderma pigmentosum) sunt asociate cu o frecvenţă crescută a cancerelor cutanate. Cel mai frecvent, RUV determină carcinoame bazocelulare (invazive local, dar aproape niciodată metastatice) şi mai rar carcinoame spinocelulare (agresive, cu metastazare mai frecventă) şi melanoame malign (rapid metastazante). Relaţia între riscul de cancer cutanat şi expunerea la RUV este în general liniară, dar devine mai complexă în cazul melanomului. Astfel, la copii, expunerea intermitentă, cu arsuri severe, reprezintă cel mai important factor de risc exogen, în timp ce o expunere cronică poate avea efect protectiv. În plus, în geneza şi prevenţia melanoamelor sunt implicaţi factori endogeni cum ar fi tipul de piele, culoarea părului, numărul de nevi pigmentari normali sau atipici.

Studii recente au arătat că RUV-B pot reduce riscul de cancer de colon, mamar şi prostată, efect explicabil prin rolul lor în sinteza la nivel cutanat a vitaminei D3 (80-90% din necesar); aceasta are un important rol reglator în proliferarea şi diferenţierea celulară, apoptoză, în invazia tumorală şi angiogeneză. Recent s-a descoperit că o varietate de celule (normale, dar şi maligne) localizate în colon, prostată, şi sân, sunt dependente de vitamina D, având capacitatea de a sintetiza 1,25(OH)2D3 din 25(OH) D3. La afro-americanii obezi, cu nivel circulant scăzut de vitamina D au fost observate rate înalte ale mortalităţii prin cancer. Radonul Radonul este una dintre cauzele bine stabilite ale cancerelor bronho-pulmonare (9% în Europa). Apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 (238U) prezent în sol, şi ca gaz radioactiv ubicuitar în atmosferă. Creşterea incidenţei cancerelor pulmonare la minerii din exploatări de uraniu (Germania, Cehia) a fost observată încă de acum 60 de ani, fiind ulterior semnalată şi la cei din exploatări de zinc, fier şi fluor (mai ales la fumători); riscul există însă chiar şi în zonele rezidenţiale, durata expunerii putând fi considerabil mai lungă în condiţii de ventilaţie scăzută. Se apreciază că o expunere de peste 100 Bq/m2 determină o creştere cu 8-11% a riscului de cancer pulmonar. Concentraţiile medii rezidenţiale în Europa sunt de 59 Bq/m2, cu o variaţie largă, în funcţie de concentraţia de 238U în sol, de la 7 Bq/m2 în Cipru la 140 Bq/m2 în Cehia.

93

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Aflatoxina Aflatoxina (în particular forma B), micotoxină produsă de Aspergillus flavus şi A. parasiticus – fungi care contaminează orezul stocat în condiţii improprii – a demonstrat un potenţial carcinogenic la nivel hepatic (co-carcinogen cu HVB). Azbestul Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural şi a cancerului bronho-pulmonar; acţionează sinergic cu fumul de ţigară. Expunerea la azbest poate apare în vecinătatea minelor sau din alte surse – instalaţii, reparaţii, demolări (azbociment) sau descompunerea a diverşi produşi ce conţin azbest. Expunerea rezidenţială este cu mult mai redusă şi de durată mai scurtă decât în situaţia poluării profesionale. Meta-analiza studiilor epidemiologice efectuate, majoritatea privind expuneri casnice foarte crescute, a apreciat rate de risc de 8,1 pentru mezoteliom şi de 1,1 pentru cancerul pulmonar.

Câmpurile electromagnetice Expunerea la câmpurile electromagnetice poate fi rezultatul vecinătăţii cu reţele electrice de înaltă tensiune, aparatura electro-casnică, medicală şi industrială, antenele de radio şi televiziune, telefoanele mobile. Radiaţia electromagnetică pot fi de frecvenţă joasă (ELF/SLF/VLF/LF, 1Hz-300kHz), medie (MF, 300kHz-3MHz), înaltă (HF, 3-50MHz), radiofrecvenţă (VHF/UHF, 50MHz-1GHz) şi microunde (SHF/EHF, 1-300 GHz), după care urmează radiaţiile infraroşii (RIR), vizibile (lumina), ultraviolete (RUV), X şi gamma (>1019 Hz).

Câmpurile electromagnetice sunt considerate un potenţial carcinogen uman datorită asocierii cu leucemia acută infantilă; totuşi, numai 1% dintre copii din Europa sunt expuşi la câmpuri electromagnetice, la un nivel mediu de 0,01-0,2 μTHz. Studii recente continuă să exploreze posibila asociere între telefonia mobilă (semnale de radiofrecvenţă de 800-2000 MHz, cu potenţial ionizant şi efect termic slab – maxim 0,1ºC) şi riscul de apariţie a tumorilor cerebrale, dar nivelul de evidenţă actual nu susţine această ipoteză.

C. Factori de risc asociaţi locului de muncă (ocupaţionali) Substanţele rezultate din procese chimice industriale sunt cunoscute/suspectate ca având un rol etiologic în dezvoltarea anumitor cancere; factorul ocupaţional ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale) pot fi prevenite prin adoptarea de măsuri adecvate de prevenţie primară şi educaţie a celor implicaţi (a se vedea capitolul „Profilaxia cancerului”). O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de sânge şi alte lichide biologice infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au un risc crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea pot determina ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular. De asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a riscului la o varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere, aceste tumori pot fi incluse în categoria cancerelor ocupaţionale la personalul din domeniul sanitar. 94

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 7.2.

Factori de risc şi cancere ocupaţionale

Agent

Ocupaţie

Sediu tumoral

4-aminodifenil

industria chimică

vezică urinară

Arsenic

mineri (aur)

bronşii, ficat, vezică

Azbest

construcţii, materiale ignifuge bronşii, pleură, peritoneu bronşii, laringe

Azot-iperită

gaze toxice

Benzen

fabrici de lipici

măduvă osoasă (leucemii)

Bis-clorometil-eter

răşini schimbătoare de ioni

bronşii (small cell)

Clorură de vinil

mase plastice (PVC)

ficat (angiosarcom)

Crom

placaj, carton, metalurgie

bronşii

Dioxină

hârtie, celuloză, incineratoare bronşii, LMNH

Formaldehidă

fixator tisular, sterilizare

nazofaringe

Hidrocarburi policiclice aromatice

cărbune, gudron, vaselină

piele, bronşii, vezică urinară

Naftilamină

coloranţi, gaze de sondă

vezică urinară

Pesticide, erbicide organo-clorurate

silvi-/agricultură, grădinărit

bronşii, ovar, prostată, colon,

Praf de lemn

cherestea, tâmplărie

nazofaringe (adenocarcinom)

Radiaţii X

radiologi

piele

faringe; leucemii, LMNH, MM laringe, bronşii, BH Radiaţiile ultraviolete (UV)

marinari, fermieri

piele

Radiu, mezothoriu

reclame fluorescente

os (osteosarcom), piele

Radon

mineri (uraniu, fluoraţi)

bronşii

LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; MM, mielom multiplu.

D. Factorii biologici Cancerele datorate factorilor biologici (infecţioşi) reprezintă 28% din cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în restul lumii. Cancerul nu este o boală infecţioasă în adevăratul sens al cuvântului, însă unele cancere sunt asociate cu infecţii (predominant virale, dar şi de alte etiologii). Sunt cunoscute asocierile existente între infecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV) şi limfomul Burkitt sau cancerul de rinofaringe, între virusurile hepatitice B/C şi cancerele de ficat, între HTLV-1 şi leucemie sau între virusurile Papilloma (HPV) şi cancerul cervical. Mai multe neoplazii (sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale, boala Hodgkin) sunt asociate cu infecţia cu HIV, survenind frecvent la bolnavii aflaţi în stadiul SIDA. Dintre infecţiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori şi riscul crescut de cancer gastric. Infestările cu anumiţi paraziţi par să fie capabile să iniţieze o serie de evenimente celulare care culminează cu dezvoltarea unei neoplazii. Cele mai cunoscute asocieri sunt cele dintre cancerul de vezică urinară şi Schistosoma haematobium, sau între cancerul de colecist/căi biliare (colangiocarcinom) şi Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus sau O. viverinii (frecvente în China). Alte infestări schistosomiale (S. mansoni şi S. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal, fără ca această relaţie să fie însă clar demonstrată. 95

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Virusurile oncogenice Virusurile implicate în carcinogeneză se împart în două mari grupe: • virusuri ADN (oncodnavirusuri): HVB, HPV, unele virusuri herpetice (al căror prototip este EBV) • virusuri ARN (retrovirusuri oncogene): HVC, virusurile leucemiei umane cu celule T (HTLV-1 şi -2). Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatitei epidemice (HBV), membru a familiei Hepadnaviridae, principal factor cancerigen pentru ficat (75-90% dintre cazurile de hepatocarcinom). Papilloma virusurile umane (HPV) prezintă un rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile ano-genitale. Două subtipuri ale HPV (16 şi 18) au fost asociate puternic cu cancerul cervical (70% din cazuri), alte tulpini (HPV-31, -33, -45, -52 etc.) fiind însă de asemenea implicate în apariţia acestuia (până la 85-90% dintre cazuri au etiologie virală). Infecţia cu HPV-16 a fost identificată şi în peste 25% dintre cancerele peniene şi vulvare. Dovezile privind rolului etiopatogenic al HPV în etiologia cancerului de col uterin includ identificarea unei porţiuni de ADN viral al HPV (integrat în genomul gazdei) în circa 90% din aceste tumori, şi expresia în celulele maligne a două gene de transcripţie virală (E6 şi E7); mai mult, s-a demonstrat că inocularea unui retrovirus recombinant purtător al acestor două gene poate induce leziuni premaligne (displazie cervicală).

E. Cancere induse iatrogen Radiaţiile ionizante Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele umane. Bombardamentele atomice de la Hiroshima şi Nagasaki (1945) au demonstrat că radiaţiile ionizante sunt „carcinogeni universali” (induc cancere în majoritatea ţesuturilor). În urma accidentului nuclear de la Cernobîl (1986) s-a observat o creştere (minoră) a incidenţei leucemiei şi cancerului tiroidian.

Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor ionizante depinde de tipul de radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi câmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu caracteristicile intrinseci ale organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.). Experienţa actuală privind cancerele produse de radiaţii este ilustrată prin cazuri datorate expunerii profesionale sau accidentale, dar mai ales prin cele survenite după expuneri medicale, în contextul: • radiologiei diagnostice/intervenţionale – explorările repetate pot induce (rar) leucemii, cancere de piele sau alte tumori solide; unele substanţe de contrast (Thorotrast® – emite particule α) asociază un risc crescut de cancer hepatic. • radioterapiei (radiaţii X, γ, electroni etc.) pentru afecţiuni oncologice (mai ales la vârste tinere: limfoame, sarcoame etc.) şi non-oncologice (spondilită anchilopoietică, mastită algică postpartum, hipertrofie timică sau micoze ale scalpului la copil) – induce, tardiv, neoplazii secundare în teritoriul iradiat: leucemii şi limfoame, cancere de tract digestiv (stomac, rect), vezică urinară, vagin, sân, plămân, glande salivare, cavitate bucală, nazofaringe, tiroidă, creier, os, piele etc. 96

ONCOLOGIE GENERALĂ Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenţă lungă (până la 2530 de ani) între expunerea la radiaţii şi apariţia tumorii, interval ce depinde însă de momentul iradierii, de tipul de radiaţii şi de mărimea suprafeţei iradiate. Tumorile solide şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală devin evidente în primii 2-3 ani după naştere, în timp ce perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi peste 20 ani pentru tumorile solide. Datele actuale (creşterea mai rapidă şi evidentă a incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide după iradierea prenatală) sugerează că riscul variază invers proporţional cu vârsta în momentul iradierii.

Terapii medicamentoase Un număr de substanţe chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, deşi redus, în etiopatogenia cancerelor. Cancerele secundare (metacrone) survin rar, şi după o lungă perioadă de latenţă, în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a estimat că 3-12% din copiii chimiotrataţi vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare faţă de persoanele fără un asemenea tratament. Chiar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile, pacienţii trebuie informaţi întotdeauna asupra acestora înainte de a lua o decizie (consimţământ informat). Medicaţiile potenţial carcinogene includ, în principal (Tabel 7.3): • citostatice citotoxice − agenţii alchilanţi (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.) − derivaţii de platină (cisplatin) şi antraciclinele (doxorubicin, epirubicin) au efecte mutagenice la animalele de experienţă, dar nedemonstrate la om • preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale − steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen • substanţe imunosupresive − ciclosporina, azatioprina (în transplantul de organe, afecţiuni autoimune) Un efect carcinogen a fost demonstrat şi pentru terapia PUVA (metoxipsoralen în asociaţie cu lumină ultravioletă – utilizată pentru eczeme, psoriazis, vitiligo şi mycosis fungoides), care poate induce carcinoame scuamoase cutanate. Mai mulţi autori indică faptul că abuzul de analgezice conţinând fenacetină determină necroză papilară renală; s-a sugerat că aceasta este în legătură cu dezvoltarea ulterioară a carcinomului renal într-un număr de cazuri. Studiile epidemiologice au urmărit stabilirea unei relaţii între chemoprevenţia prin vitamine şi antioxidanţi şi incidenţa neoplaziilor. În unele studii, incidenţa neoplaziilor a fost chiar mai mare în grupul ce utiliza vitamine sau suplimente nutritive (β-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel încât se recomandă ca suplimentele vitaminice să utilizate cu prudenţă în chemoprevenţie. Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) implică probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa 25% dintre pacienţii chimiotrataţi ce dezvoltă un al doilea cancer pot prezenta şi un sindrom de susceptibilitate genetică (Li-Fraumeni, neurofibromatoza etc.). Malignitatea asociată cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame şi sarcoame de părţi moi) pare să fie retinoblastomul. 97

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Tabel 7.3. Carcinogeni umani cunoscuţi Clasă farmacologică

Medicament

Neoplazii induse

Chimioterapice

Agenţii alchilanţi (ciclofosfamidă,

Leucemie şi limfom, vezică

clorambucil, busulfan, melfalan,

urinară, alte tumori solide

lomustin [CCNU], procarbazină, mecloretamină [nitrogen muştar]) Cisplatin Antracicline (doxorubicin, epirubicin) Streptozotocin Hormoni sau precursori

Dietilstilbestrol

Col uterin, vagin

Terapia de substituţie hormonală

Sân, uter

Contraceptive orale

Ficat, uter

Tamoxifen

Uter

Progesteron Imunosupresoare Analgezice

Steroizi androgenici (oximetolon)

Ficat

Azatioprina

Limfom, ficat, piele, sarcom

Ciclosporina A

Limfom, piele, sarcom Kaposi

Fenacetina

Urotelii

Fenazopiridină HCl Antiepileptice

Fenitoin

Antibiotice

Cloramfenicol, metronidazol

Diverse

Cloroform , rezerpină, fier-dextran, fenoxibenzamină, lindan etc.

II. Factorii endogeni Factorii endogeni sunt reprezentaţi de terenul genetic, statusul imunologic şi factorii endocrini. Factorii genetici şi epigenetici Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de cancer provine dintr-o singură celulă, care suferă mutaţii ce conduc în final la fenotipul malign, acesta conferind un avantaj de creştere şi supravieţuire faţă de celulele normale. Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici, ereditari sau nu (modificările genetice germinale/somatice), dar şi de mecanisme epigenetice. Factorii genetici sunt reprezentaţi de: 1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de mediu care, rămase nereparate, permit modificarea funcţiilor celulare). 2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă de agregare familială. Sunt necesare mutaţii multiple (uneori moştenite, sau mai frecvent survenind după expunerea la variaţi agenţi cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene celulare (dar nu într-o anumită ordine) pentru a da naştere unui cancer; riscul de a dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în vârstă. 98

ONCOLOGIE GENERALĂ Terenul genetic (ereditatea) intervine în etiologia cancerelor umane în circa 510% din cazuri, în aproximativ 50 de tipuri tumorale putând fi distinse forme ereditare sau cu predispoziţie genetică. Astfel, pentru unele cancere există dovezi concludente ale participării factorului familial, iar altele survin la indivizi cu anumite defecte genetice ce îi fac susceptibili la agenţi carcinogeni. Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare şi oferă posibilitatea strategiilor de screening/prevenţie (sfat genetic). Singurele cancere cu adevărat ereditare sunt cele caracteristice vârstei copilăriei, la care a fost identificată localizarea cromozomială a genelor cu mutaţii, a căror transmitere conduce la apariţia tumorii la descendenţi: neuroblastomul (tumoră cerebrală) şi nefroblastomul (tumoră renală embrionară, tumora Wilms) – transmitere autosomal dominantă în 20-40% din cazuri; retinoblastomul (tumoră oculară) – transmitere autosomal dominantă în circa 40% din cazuri. Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă (cu rată de penetranţă de 80% la membrii familiei), considerată o afecţiune premalignă, este polipoza adenomatoasă familială (PAF); cancerele colo-rectale pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi, care prezintă o predispoziţie marcată şi pentru dezvoltarea de sarcoame de părţi moi şi os. Cancerul de sân a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purtătorii de mutaţii ale genelor BRCA1 şi 2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu alte neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de părţi moi, tumori cerebrale, leucemii). Sindromul Li-Fraumeni constă în asocierea familială a unor cancere de sân, tumori cerebrale, sarcoame de părţi moi, leucemii – legate de deleţia genei supresor p53 (17q21–q22), numită „gardianul genomului” datorită rolului în semnalarea defectelor ADN şi inducerea apoptozei. Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II (MEN II), implicând moştenirea unei gene mutate numită RET care conduce la un risc crescut de cancer tiroidian de tip medular.

Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea genelor) se referă la alterări ale funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea secvenţei ADN), contribuind la creşterea necontrolată. Susceptibilitatea pentru un cancer este modificată şi de variabilitatea (polimorfismul) genelor implicate în metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN şi supresia tumorală. Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate în metabolismul unor substanţe xenobiotice precum pesticidele şi solvenţii.

Factorii imunologici Răspunsul imun poate inhiba sau, dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului (vezi capitolul 5, „Rolul sistemului imun în cancer”). Frecvenţa anumitor tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular, care poate fi: • primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom WiskottAldrich etc.) – asociază în special hemopatii maligne; sindromul Down (trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară, deoarece asociază o incidenţă redusă a tuturor neoplaziilor, cu excepţia leucemiei şi cancerului testicular. • dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele imunosupresoare) – este mai frecvent, şi asociază incidenţa crescută a unor neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate); rolul acestor deficite este atestat de frecvenţa ridicată a tumorilor şi/sau prezenţa localizărilor multiple, de exemplu în cazurile cu SIDA sau la persoanele în vârstă. 99

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Factorii endocrini şi reproductivi Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorilor hormono-sensibile (care exprimă receptori hormonali – sân, prostată, endometru). Estrogenii Sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi endometrial. Rolul terapiei de substituţie hormonală (TSH), utilizată extensiv pentru tratarea simptomelor postmenopauzale şi profilaxia osteoporozei, este controversat în prezent. Astfel, riscul asociat utilizării estrogenilor pe termen scurt (mai puţin de 9 ani) ar fi minim, crescând însă de 1,5-2 ori după tratamente continui timp de 15-20 ani. Există o asociere evidentă între terapia estrogenică „netamponată” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial, însă unele date sugerează că tratamentul ciclic – preparate estrogenice în doze reduse, urmate de progestine – la femeile în postmenopauză, nu ar creşte acest risc. Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice includ vârsta în momentul menarhăi, la prima sarcină şi la menopauză; aceste date sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi prolactinei în apariţia cancerului mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai îndelungată a organului-ţintă la acţiunea hormonilor). Producţia hormonală creşte treptat în apropierea menarhăi şi va începe să descrească după prima sarcină, ceea ce probează un efect protector al sarcinii. Mai multe studii epidemiologice au indicat că utilizarea contraceptivelor orale nu influenţează semnificativ riscul de cancer mamar. Totuşi, se menţionează o uşoară creştere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat contraceptive timp îndelungat înaintea vârstei de 25 de ani / primei sarcini, sau continuă să le utilizeze la vârste de peste 45 ani, precum şi femeile cu menarhă precoce şi cele cu istoric familial de cancer mamar. Administrarea de dietilstilbestrol (DES) în cursul perioadei precoce a sarcinii (cu intenţia de a preveni avortul spontan) se asociază cu un risc de aproximativ 1,5 ori mai mare pentru dezvoltarea de cancere mamare, sau adenocarcinoame vaginale la descendente. Medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a scădea riscul de dezvoltare a cancerului mamar, însă reprezintă un risc crescut pentru carcinoamele endometriale. Testosteronii Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de prostată. De asemenea, incidenţa crescută a tumorilor germinale testiculare la rasa neagră a fost asociată cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame în timpul sarcinii. Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării intrauterine, sau în primele 3 luni după naştere) este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a criptorhidiei (orhiopexie în primii 2 ani după naştere, sau orhiectomie ulterior) determină scăderea acestui risc într-o mică măsură. 100

ONCOLOGIE GENERALĂ Factorul metabolic O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă este acumularea mutaţiilor şi scăderea capacităţi de reparare a ADN; o alta, mai puţin probabilă, dar nu mai puţin importantă, este cea legată de leziuni celulare endogene, produse de substanţele oxidante acumulate prin procesele catabolice. Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice, nitrozamine, quinone, aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a căror concentraţie variază cu dieta, activitatea fizică, activitatea metabolică. Dintre RLO (apă oxigenată [H2O2], superoxid [O2–], hidroxil [OH–], ozonid [O3−], peroxid [O22−], dioxigenil [O2+] etc.), radicalii OH– sunt cel mai frecvent implicaţi în lezarea ADN şi mutageneză, însă au o semiviaţă scurtă. Anionul superoxid (O2–), produs prin peroxidarea lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juca un rol mutagen şi prezintă o semiviaţă mai lungă decât radicalii OH–.

Unele condiţii fiziopatologice pot creşte riscul de dezvoltare a unui cancer. În particular, inflamaţia cronică implică mai mulţi factori procarcinogeni, cum ar fi creşterea sintezei de RLO de către celulele inflamatorii, sau a celei de proteaze, citokine şi factori de creştere de către alte tipuri de celule. În acest context, se discută riscul de cancer legat de procesele de reparare şi regenerare tisulară (ex. procesul de remodelare din ciroza hepatică sau din rinichiul polichistic). Celulele prezintă mecanisme multiple de a se proteja faţă de leziunile oxidative, inclusiv enzimele superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation S-transferaza. Totuşi, s-a apreciat că genomul uman suferă aproximativ 10.000 de „leziuni oxidative” pe zi; unele dintre acestea pot persista, ca şi defectele mecanismelor de reparare a ADN, şi se vor acumula în timp. O dietă cu restricţii calorice şi/sau proteice poate încetini leziunile oxidative ale ADN şi reduce rata formării neoplasmelor la rozătoare, rezultate similare fiind obţinute prin suplimentarea dietei acestora cu antioxidanţi (vitamina E, vitamina C) şi carotenoizi (ß-caroten), de unde şi ipoteza conform căreia un anumit tip de dietă ar putea scădea şi riscul de cancere umane. Rezumat • În general, numărul de persoane care mor prin cancer pretutindeni în lume va creşte continuu, datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de către ţările mai puţin dezvoltate a “stilului de viaţă occidental”. • Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul „stil de viaţă” sunt implicaţi în etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane – de aici ipoteza că acestea ar putea fi prevenite. • În cazul a numeroase cancere, factorii exogeni şi endogeni interacţionează atât de strâns, încât contribuţia fiecăruia este dificil de individualizat. În unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determină mutaţii caracteristice; în altele, absenţa acestor „markeri genetici” şi dovezilor epidemiologice conduc către preponderenţa proceselor endogene. • Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerelor umane (30% din toate neoplaziile; rolul alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial, iar infecţiile sunt de asemenea componente importante ale acestui risc (10-15%).

101

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc

Bibliografie 1. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention. Geneva: Informa Healthcare 2008: 31-37. 2. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-16. 3. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York, Springer 2007: 5-10. 4. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 1755. 5. Pecorino L. Molecular biology of cancer: Mechanisms, targets and therapeutics. New York: Oxford University Press, 2005: 1-20. 6. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2008: 239-244. 7. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 27-40. 8. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 125-138. 9. Nagy V, ed. Principii de cancerologie. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 24-36. 10. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 293-303. 11. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.

102

CAPITOLUL 8 PROFILAXIA CANCERULUI Conform datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), din totalul mondial de 58 de milioane de decese în anul 2005, cancerul a determinat 7,6 milioane (13%). Se estimează că acest număr va continua să crească până la 9 milioane în 2015 şi 11,4 milioane în 2030, cancerul devenind prima cauză de deces şi, prin morbiditatea semnificativă asociată, o uriaşă problemă economică. Prevenţia cancerului semnifică totalitatea metodelor de prevenire a apariţiei, evoluţiei şi complicaţiilor bolii şi este un concept în continuă schimbare în ultimii ani, datorită progreselor biologiei tumorale şi noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice şi epigenetice implicate în carcinogeneză. Se apreciază că 40% dintre cancere ar putea fi prevenite prin intermediul mai multor factori de risc (FR) modificabili (radiaţii UV, fumat, dietă, infecţii etc.). Abordarea preventivă a unui cancer necesită luarea în considerare a cauzelor acestuia, a particularităţilor sale epidemiologice, ca şi a modului în care tumora progresează, pornind de la un stadiu precoce, neinvaziv, indolent, la formele local invazive şi metastatice. Nivelele de prevenţie identificate corespund diferitelor faze ale istoriei naturale a bolii neoplazice (la fel ca şi în cazul altor afecţiuni): 1. Prevenţia primară (profilaxie, sau prevenţie „completă”) se adresează persoanelor fără tumori sau leziuni premaligne, dar cu unul sau mai mulţi FR modificabili pentru acestea; scopul principal al prevenţiei primare este reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi îndepărtarea acestor FR, sau eventual prevenirea (imunizare, chemoprevenţie) acţiunii lor. 2. Prevenţia secundară presupune identificarea (şi tratarea) unor leziuni premaligne (depistare precoce, sau screening) sau unor cancere în stadii iniţiale, fără expresie clinică sau cu simptomatologie minimă (diagnostic precoce), a căror eradicare ar putea suprima evoluţia invazivă şi/sau metastatică a bolii. Scopul screening-ului este, de asemenea, scăderea morbidităţii şi/sau a mortalităţii prin cancer într-o populaţie. Acţiunea de depistare se poate face prin prevenţie individuală (în cadrul căreia medicul de familie joacă un rol foarte important), sau prin control colectiv („depistarea de masă”) ce implică intervenţia guvernamentală – este mai eficace pentru că exclude, în parte, opţiunea individuală şi implică o modificare a comportamentelor. Eficienţa acţiunilor de informare a publicului se bazează pe puterea de convingere a instanţelor implicate în asistenţa şi politica sanitară (fumat, alimentaţie).

3. Prevenţia terţiară se adresează pacienţilor cu cancere manifeste, fiind definită uzual ca acţiune ce urmăreşte prevenirea recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice, dar şi diminuarea frecvenţei şi/sau severităţii sechelelor post-terapeutice sau complicaţiilor, şi reducerea nivelelor de mortalitate a bolii. Practic, în oncologie, termenul este similar cu terapia activă a neoplaziei (chirurgie, chimio-/radio- şi/sau hormonoterapie etc.) 103

Profilaxia cancerul ui Epidemiologia descriptivă permite conturarea unui „tablou” al cancerelor şi formularea unor ipoteze etiologice (diferenţe de expunere la factorii de mediu, variabilitate genetică etc.). Aceste ipoteze pot fi testate în studii epidemiologice analitice (de tip caz-control şi cohortă), pentru a cuantifica asocierea eventuală dintre un cancer şi factorul (factorii) săi de risc. Studiile epidemiologice au devenit instrumente de evaluare a impactului a numeroase cancere pretutindeni în lume, având ca finalitate propunerea de acţiuni de prevenţie şi depistare, sau noi modalităţi de supraveghere a pacienţilor cu cancer. Rezultatele studiilor actuale confirmă marea variabilitate în supravieţuirea pacienţilor cu cancer, datorate mai ales diferenţelor în screening, timpul până la diagnostic şi calitatea tratamentelor. Toate aceste date susţin necesitatea unor programe naţionale comprehensive, ale căror obiective să se extindă de la prevenţia primară şi screening la tratamentul activ sau suportiv al neoplaziilor, incluzând reabilitarea fizică şi socio-economică a pacienţilor.

I.

Clasificarea factorilor de risc

Principali FR care modulează dezvoltarea cancerelor pot fi clasificaţi ca: • FR modificabili – comportamentali sau ambientali (de mediu) − la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată, expunerea solară, obezitatea, absenţa exerciţiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi reproductivă şi/sau unele infecţii virale/bacteriene sau infestaţii parazitare − la nivel colectiv: expunerea la agenţi cancerigeni la locul de muncă sau în mediul general (substanţe chimice, radiaţii ionizante sau ultraviolete, câmpuri electromagnetice etc.) • FR nemodificabili (în stadiul actual al cunoştinţelor medicale) − genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dobândite; ereditatea) − constituţionali (sexul, rasa, înaintarea în vârstă) − biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen) Tabel 8.1. Proporţiile deceselor prin cancer ce pot fi atribuite diferiţilor factori de risc Factori sau clase de factori de risc

Procentul deceselor prin cancer (estimare)

Tutun Alcool Dietă (inclusiv obezitate)

25 – 40% 2 – 4% 10 – 70%

Comportament reproductiv şi sexual

1 – 13%

Ocupaţie

1 – 8%

Poluare Factori iatrogeni (medicamente) Factori geofizici

1 – 5% 0,5 – 3% 2 – 4%

Efectele acestor FR asupra carcinogenezei umane, foarte frecvent cumulative şi sinergice, sunt în relaţie directă cu durata şi extensia cantitativă a expunerii. 104

ONCOLOGIE GENERALĂ Susceptibilitatea individuală Susceptibilitatea la FR poate fi definită ca: • Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR, comparativ cu cele neexpuse. • Factorul de hazard care induce acelaşi nivel de răspuns carcinogen la grupuri populaţionale sau experimentale diferite, expuse la acelaşi FR. • Perioada de timp în care se dezvoltă efectul (neoplazia) în diferite grupuri expuse în mod egal la aceiaşi FR. În acest caz, un subgrup populaţional este mai susceptibil decât altul, dacă debutul este semnificativ mai precoce în primul subgrup faţă de al doilea. Factorii care influenţează riscul individual de cancer includ: • Variabilitatea individuală a expresiei enzimelor ce metabolizează substanţele chimice implicate în carcinogeneză. • Lezarea ADN şi a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care afectează capacitatea de a induce apoptoza şi de a reduce rata mutaţiilor. • Prezenţa unor modificări specifice, moştenite, ale genelor ce codifică diverse proteine reglatorii implicate în creşterea, diferenţierea şi senescenţa celulară. • Susceptibilitatea „dobândită” ca o consecinţă a unor evenimente patologice cunoscute a creşte riscul de cancer – diverse infecţii (EBV, HPV, HVB etc.), antecedente neoplazice, boli inflamatorii cronice (colita ulceroasă).

II. Metodologia profilaxiei Studiile epidemiologice au demonstrat că aşa-numitul „stil de viaţă” al fiecărui individ este implicat în până la 80% din totalitatea cancerelor. Scopul prevenţiei primare este reducerea incidenţei cancerelor (teoretic, cu un procent similar) prin controlul sau îndepărtarea FR respectivi, sau prin creşterea rezistenţei individuale la aceştia (imunizare sau chemoprevenţie). Prima etapă în prevenţia primară este identificarea expunerilor relevante şi evaluarea impactului acestora asupra riscului de boală, atât la nivel individual cât şi populaţional. Odată stabilită legătura sa cauzală cu neoplazia respectivă, este importantă identificarea unor metode de a reduce/elimina această expunere. Datele asupra FR derivă din: - Studii epidemiologice observaţionale, pentru a identifica FR şi/sau relaţia între expunerea la aceşti factori şi cancerele specifice, utilizând variate metode statistice. - Studii experimentale (pe animale sau modele biologice in vitro), pentru a evalua potenţialul carcinogenic al unui FR. - Studii de genetică moleculară, pentru a identifica factorii genetici sau biologici care pot modula dezvoltarea cancerului. - Studii randomizate controlate, pentru a testa dacă îndepărtarea FR modificabili sugeraţi sau cunoscuţi actual pot determina reducerea incidenţei şi mortalităţii cancerelor. În plus, înaintea implementării, o strategie de prevenţie primară trebuie evaluată prin studii intervenţionale, care să răspundă la două întrebări fundamentale: este atins obiectivul primar al profilaxiei (reducerea expunerii), şi dacă da, conduce aceasta şi la o reducere a riscului de cancer în populaţia vizată?

105

Profilaxia cancerul ui Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie a zonei geografice respective (strategii populaţionale) ca şi spre subpopulaţiile sau indivizii cu risc crescut (strategii de grup sau individuale). • Strategiile individuale sau de grup sunt orientate spre protecţia indivizilor mai susceptibili la FR. În general, campaniile de prevenţie primară ţintesc populaţiile de risc (ex. pacienţii cu transplant de organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice, ceea ce implică necesitatea de a reduce expunerea acestora la radiaţiile solare). Deşi pot aduce mari beneficii, aceste strategii au deseori un impact minor asupra reducerii frecvenţei absolute a bolii (în populaţia generală), datorită faptului că indivizii/subgrupurile cu risc crescut reprezintă adesea doar o fracţiune redusă din întreaga populaţie. • Strategiile populaţionale nu necesită identificarea indivizilor cu risc crescut, având astfel avantaje mai mari la nivel global. Deoarece implică evaluarea unor grupuri populaţionale mari, această strategie poate necesita însă fonduri substanţiale (în mare majoritate din surse publice), aducând beneficii relativ puţine în comparaţie cu costurile sociale şi economice. Acţiunile de prevenţie urmăresc reducerea mortalităţii prin neoplazii, via reducerea incidenţei acestora, şi în acest sens reprezintă o componentă esenţială care trebuie integrată în orice plan regional/naţional de control al cancerului, făcând necesară implicarea activă a mai multor factori de decizie.

Organizaţiile guvernamentale

Guvernele au obligaţia de a promova un stil de viaţă sănătos şi de a reduce riscul de carcinogeneză prin dezvoltarea de programe naţionale de control al cancerelor, susţinând prevenţia cancerului prin măsuri legislative care să: • protejeze mediul înconjurător împotriva deversării de agenţi carcinogeni • restricţioneze temporo-spaţial consumul de substanţe toxice şi expunerea la carcinogeni în locurile publice şi la locul de muncă (ex. limitarea/interzicerea fumatului), precum şi publicitatea pentru astfel de factori carcinogeni (ex. interzicerea reclamelor la ţigări); de asemenea, să crească gradul de alertă a consumatorului, prin diseminarea informaţiilor ştiinţifice • regleze manipularea şi utilizarea substanţelor carcinogene şi drogurilor • creeze măsuri financiare şi facilităţi fiscale pentru a promova un mod de viaţă sănătos (ex. consumul de fructe şi vegetale) şi pentru a descuraja comportamentele de risc (ex. consumul de alcool şi tutun) • reglementeze dezvoltarea de programe de screening pentru cancere cum ar fi cele cervicale, mamare, prostatice sau colo-rectale, cu condiţia existenţei infrastructurii, dar şi a culturii preventive, precum şi a unor posibilităţi adecvate de diagnostic şi de tratament subsecvent al pacientului.

Organizaţiile ştiinţifice şi corpul medical

Oamenii de ştiinţă şi medicii trebuie implicaţi în crearea unui fond de cunoştinţe de bază asupra riscului carcinogenic şi evaluării măsurilor preventive, care urmează a fi avizate şi utilizate de către organizaţiile guvernamentale, în cadrul strategiilor de prevenţie. 106

ONCOLOGIE GENERALĂ Profesioniştii din domeniul sanitar vor participa activ la identificarea şi îndepărtarea factorilor de risc exogeni şi comportamentali; aceştia trebuie să cunoască beneficiile şi riscurile prevenţiei primare şi secundare, întrucât joacă un rol important în informarea pacienţilor şi promovarea strategiilor preventive (ex. programe de screening, campanii anti-fumat).

Societatea civilă

Fiecare individ trebuie să acţioneze responsabil pentru prevenirea cancerelor. INSERT 8.1. „CODUL ANTICANCER” AL ORGANIZAŢIEI EUROPE AGAINST CANCER 1. Nu fumaţi. Dacă sunteţi fumător(fumătoare), întrerupeţi fumatul cât mai repede. Dacă nu puteţi opri fumatul, nu fumaţi în prezenţa nefumătorilor. 2. Evitaţi obezitatea. 3. Întreprindeţi activitate fizică în fiecare zi. 4. Creşteţi consumul zilnic de legume, fructe proaspete; mâncaţi frecvent cereale; limitaţi consumul de alimente conţinând grăsimi din sursă animală. Dacă consumaţi alcool (bere, vin, băuturi tari) limitaţi consumul la două băuturi pe zi dacă sunt sunteţi bărbat şi una pe zi dacă sunteţi femeie; mâncaţi de cel puţin cinci ori pe zi. 5. Evitaţi expunerea excesivă la radiaţiile solare (important în special la copii şi adolescenţi. Indivizii care au tendinţa de a se arde la soare mai curând decât a se bronza vor întreprinde măsuri active de protecţie pe tot parcursul vieţii. 6. Aplicaţi cu stricteţe măsurile de protecţie şi reglementările de evitare a expunerii la substanţele carcinogene cunoscute. Urmaţi toate măsurile de igienă şi securitate privind substanţele care ar putea cauza cancere. 7. Consultaţi un medic dacă remarcaţi prezenţa unui nodul, unei plăgi care nu se vindecă (inclusiv la nivelul cavităţii orale), unui nev pigmentar care îşi schimbă forma/dimensiunile/culoarea, oricărei hemoragii anormale. 8. Consultaţi un medic în prezenţa unor simptome precum: persistenţa unei tuse, unei modificări a vocii (disfonie), unei tulburări de tranzit intestinal sau urinar, a unei pierderi ponderale susţinute inexplicabile. 9. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului colo-rectal, în cadrul unor programe cu asigurarea procedurilor de calitate. 10. Participaţi la programele de vaccinare împotriva hepatitei B. În particular pentru femei: 11. După începerea vieţii sexuale, efectuaţi regulat (cel puţin anual) un control ginecologic, cu efectuarea de frotiuri cito-vaginale Babeş-Papanicolau. Participaţi la campaniile de depistare în masă a cancerului de col uterin; după vârsta de 25 ani trebuie să participaţi obligatoriu la screening-ul cancerului cervical, conform European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Screening. 12. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului mamar, conform European Guidelines for Quality Assurance in Mamography Screening.

Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă hipolipidică dar bogată în fibre vegetale, să evite consumul neraţional de medicamente şi examenele radiologice prea dese, precum şi expunerea excesivă la soare. Femeile ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări, dar şi sugestiile de a avea măcar o sarcină la vârstă tânără (sub 30 ani) şi de a nu întreţine relaţii sexuale cu parteneri multipli. 107

Profilaxia cancerul ui

III. Cauzele de cancer evitabile prin profilaxie Factorii majori de risc care pot fi evitaţi aparţin de patru mari categorii: fumatul, infecţiile, substanţele chimice (inclusiv hormonii) şi alimentaţia. Fumatul Mortalitatea şi morbiditatea indusă de fumat (nu numai prin cancer) este uriaşă. Se apreciază că peste 500 milioane de fumători trăiesc actual cu boli datorate fumatului, printr-o varietate largă de leziuni moleculare şi la nivelul unui număr mare de organe-ţintă. Fumatul determină instabilitate genică şi facilitează carcinogeneza la diferite nivele (iniţiere, promoţie, progresie), reprezentând de departe cel mai important carcinogen la care este expus organismul uman. Fumatul contribuie la etiologia unei multitudini de cancere. În afară de cancerele bronho-pulmonare, de sferă ORL (75%) şi vezică urinară (50%), fumatul este implicat şi în cancerele de esofag (50%), pancreas (25%), col uterin (20%), rinichi (15%) şi măduvă osoasă (10%); afectează inclusiv evoluţia ulterioară a cancerelor diagnosticate în stadii precoce, rezecabile. Au fost dezvoltate intervenţii care să reducă amploarea fenomenului fumatului, incluzând: • creşterea accesului la terapiile de sistare a fumatului – forme diverse de preparate ce conţin nicotină (gumă, patch, inhalatoare, spray nazal) şi terapii comportamentale şi-au demonstrat eficacitatea, la costuri reduse. • diseminarea informaţiilor privind riscurile fumatului pentru sănătate • restricţiile privind fumatul în locurile publice şi la locul de muncă • anunţuri şi avertismente, mesaje penetrante imprimate pe pachetele de ţigări • legislaţie şi regulamente care limitează accesul tinerilor la produsele din tutun şi expunerea acestora la fumul de ţigară. • campanii anti-fumat (inclusiv conferinţe ştiinţifice, grupuri de suport, sfaturi din partea personalului medical, promovarea mijloacelor farmacologice de combatere a addicţiei la nicotină). Infecţiile Numărul dovezilor privind implicarea factorului infecţios în etiologia cancerelor au crescut spectaculos în ultimii 15 ani. Au fost întreprinse eforturi considerabile, utilizând componente variate ca ţinte moleculare, pentru a dezvolta vaccinuri în scopul prevenirii infecţiilor cu agenţi infecţioşi oncogeni specifici (HPV, HBV) sau al creşterii răspunsului imun faţă de epitopi specifici. În prezent, numeroase ţări – între care şi România – desfăşoară campanii de vaccinare anti-HPV la fetele şi femeile tinere. Totuşi, dat fiind costul actual al vaccinărilor, raportul cost/beneficiu al acestor strategii de prevenţie este încă nefavorabil, în special pentru că eventualele beneficii ale vaccinării vor deveni evidente doar după o lungă durată de timp, eficacitatea acesteia în prevenţia cancerului de col uterin fiind deocamdată incertă. 108

ONCOLOGIE GENERALĂ Alimentaţia Se estimează că nutriţia, lipsa activităţii fizice şi obezitatea sunt responsabile pentru 30% din cancere. În ţările cu statut economic precar, la carcinogeneză contribuie deficienţele alimentare, în timp ce dezechilibrul dintre activitatea fizică şi aportul energetic, expunerea la carcinogeni şi creşterea cantităţii de zaharuri şi grăsimi din dietă sunt implicate etiologic în ţările dezvoltate. Un număr de studii susţin ipoteza că dietele hipercalorice, cu conţinut crescut de grăsimi şi conţinut scăzut de fructe şi legume cresc riscul de cancer de colon, dar şi de alte neoplazii. De asemenea, un număr de ingrediente alimentare cu rol potenţial carcinogen pot acţiona în stadii variate ale iniţierii şi promoţiei. Pe de altă parte, restricţia calorică şi efortul fizic au demonstrat scăderea riscului de apariţie a cancerelor pielii, pancreasului şi colonului.

Aceste informaţii, precum şi alte date suplimentare, privind de exemplu rolul constituenţilor naturali alimentari şi vitaminelor, au condus la ideea conform căreia modificarea dietei ar putea fi o modalitate de a preveni cancerul. INSERT 8.2. RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE PENTRU PREVENŢIA CANCERULUI 1. Activitate fizică constantă (18-27 ore/săptămână); poate fi definită şi în termeni de echivalente metabolice (Metabolic Equivalent of Task, MET), concept fiziologic care exprimă raportul între consumul energetic în timpul unei activităţi fizice şi rata metabolismului bazal. 2. Menţinerea indexului de masă corporală (IMC) la valori între 18,5-25; fluctuaţiile greutăţii corporale nu trebuie să depăşească 5 kg. 3. Consumul a 400-800g/zi de vegetale crude sau uşor preparate şi două fructe; consumul a 600-800g/zi de cereale integrale, rădăcinoase, seminţe. 4. Evitarea cărnii roşii şi zahărului rafinat; înlocuirea sării cu alte condimente. 5. Limitarea consumului de grăsimi la 15% din aportul energetic, şi preferarea grăsimilor polinesaturate.

Elemente de dietă şi „stil de viaţă” care ar reduce riscul de cancer sunt: • conţinutul bogat în fibre vegetale din legume, fructe proaspete şi cereale integrale (cancer de colon), sau în soia (mai ales seminţele) (cancer mamar) • conţinut crescut în calciu (cancer de colon), seleniu (cancer de prostată), vitaminele A, C şi E (cancer oral, bronho-pulmonar, colo-rectal, mamar, de faringe, esofag, pancreas şi vezică urinară) Suplimentarea cu o doză zilnică modestă de vitamina A (25.000UI/zi) poate scădea apariţia cancerelor cutanate epidermoide pe leziuni de keratoză actinică. O doză zilnică redusă de calciu poate scădea prevalenţa polipilor colonici maligni cu 20%; de asemenea, administrarea zilnică de doze reduse (325 mg/zi) de aspirină reduce riscul de cancer de colon.

• legumele bogate în indol, numite şi crucifere (ex. varză, conopidă, broccoli), scad riscul de cancer de colon, dar ar putea creşte riscul de cancer gastric • exerciţiul fizic regulat (cancer de colon); obezitatea este asociată cu un risc crescut de cancer mamar la femeile cu vârste de peste 40 de ani. Căile de semnal asociat insulin-like growth factor (IGF) ar juca un rol în numeroase aspecte ale modificării unui „stil de viaţă” caracterizat de un index metabolic bazal crescut.

În ciuda acestor date, problema rolului specific pe care unele componente ale dietei l-ar putea avea în prevenţia cancerelor rămâne subiect de dezbatere. 109

Profilaxia cancerul ui Recomandarea generală de a reduce cantitatea totală de calorii şi de grăsimi ingerată este, în orice caz, favorabilă pentru profilaxia bolilor cardio-vasculare, chiar dacă această strategie nu influenţează clar incidenţa cancerelor. Medicamentele Un număr de substanţe chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol în etiologia cancerelor, însă acest rol este foarte redus şi riscul este în general depăşit de beneficiile tratamentului. Pacienţii trebuie totuşi informaţi despre aceste riscuri, decizia lor (consimţământul informat) în privinţa tratamentului (ex. citostatice citotoxice) fiind foarte importantă. Aceste medicaţii includ: • Majoritatea citostaticelor (mai ales din clasa agenţilor alchilanţi) – o a doua malignitate hematologică (ex. leucemie), dar şi tumori solide. • Hormonii – cancer mamar (anticoncepţionale orale, terapii de substituţie hormonală) şi cancer endometrial (estrogeni, tamoxifen). Reducerea utilizării terapiei de substituţie hormonală şi a contraceptivelor orale implică scăderea ratei de incidenţă a cancerului mamar. Două studii au raportat o legătură între scăderea recentă a incidenţei cancerului mamar şi reducerea utilizării terapiei de substituţie hormonală la femeile aflate la menopauză. De asemenea, în 2007, rezultatele unui studiu amplu au arătat scăderea ratelor incidenţei cancerului mamar cu 13% din 2001 până în 2003, din această cauză. In toate studiile, scăderea incidenţei s-a produs însă doar la femeile cu vârsta peste 50 de ani şi a fost semnificativă în cazul tumorilor cu receptori pentru estrogeni pozitivi, adică acel tip de tumoră a cărei creştere poate fi stimulată prin folosirea adiţională de hormoni estrogeni.

• Substanţele imunosupresive – limfoame, cancere cutanate (ciclosporina), hepatocarcinoame şi tumori mezenchimale (azatioprina). • Dietilstilbestrol (cancer vaginal), săruri de arsenic (cancere de piele, ficat, tub digestiv, plămân, vezică urinară, rinichi, sistem limfo-hematopoietic), metoxipsoralen în asociaţie cu lumina ultravioletă (carcinoamele scuamoase cutanate), fenacetina (tumori uroteliale) etc. Au fost dezvoltate mai multe strategii pentru a limita expunerea la carcinogenii din medicamente: • Precauţii în procesul de producţie pentru a limita expunerea muncitorilor la componentele active. • Reglementări de manipulare a substanţelor citotoxice de către personalul medical şi sanitar mediu. • Informarea şi educarea pacienţilor şi medicilor despre riscurile medicaţiilor (potenţial) carcinogene. • Respectarea cu stricteţe a indicaţiilor terapeutice şi prescrierea riguroasă a medicamentelor; evaluarea, urmărirea şi tratarea efectelor secundare; prescrierea de medicaţii alternative. Riscul carcinogenic al medicamentelor depinde de doză, calea de administrare şi durata de expunere; pacienţii pot răspunde diferenţiat la expuneri similare, în funcţie de vârstă, sex, particularităţi genetice, status nutriţional, starea generală de sănătate etc. 110

ONCOLOGIE GENERALĂ Factorii de risc ocupaţionali Expunerea la carcinogenii ocupaţionali este o cauză bine stabilită pentru unele cancere, care ar putea fi prevenite dacă se aplică regulile de protecţia muncii. Cei mai cunoscuţi dintre aceşti carcinogeni sunt anilina (colorant implicat în geneza cancerelor de vezică urinară, piele, laringe, cavitate nazală, ficat, precum în sarcoame de părţi moi, leucemii, limfoame) şi azbestul (utilizat în trecut ca material de construcţie, determină mezotelioame maligne pleurale, peritoneale, şi cancere bronho-pulmonare). Alţi carcinogeni ocupaţionali dovediţi sunt dioxina, radonul, fumatul, formaldehida, siliciul, aditivii alimentari, coloranţii, erbicidele şi pesticidele, sângele infectat, câmpurile electro-magnetice etc. În anumite circumstanţe este dificil de probat că un anumit factor de la locul de muncă are rol cauzal pentru dezvoltarea cancerului. The International Agency for Research on Cancer (IARC) a evaluat expunerea potenţială la agenţii exogeni, stabilind clasificarea lor în carcinogeni sau noncarcinogeni umani (pe baza datelor chimice şi fizice), această încadrare în una dintre cele 5 grupe de mai jos fiind actualizată periodic: • Grupa 1: carcinogeni umani definiţi (101) • Grupa 2A: carcinogeni umani probabili (69) • Grupa 2B: carcinogeni umani posibili (245) • Grupa 3: neclasificabili ca şi carcinogeni umani (516) • Grupa 4: probabil non-carcinogeni umani (1). Reglementarea expunerii la factorii ocupaţionali este o strategie eficace ce poate fi implementată prin înlocuirea carcinogenilor în diverse materiale şi procese, obligativitatea purtării echipamentelor de protecţie, şi/sau monitorizarea clinicobiologică periodică a muncitorilor.

IV. Chemoprevenţia Observaţia că anumite substanţe (unele dintre ele constituenţi naturali ai dietei) ar scădea sau bloca carcinogeneza la animale au condus la ideea conform căreia administrarea anumitor substanţe chimice ar putea fie preveni, fie încetini progresia cancerului; acestea sunt testate in vitro şi pe animalele de experienţă, iar studii clinice la om sunt în curs. Teoretic, blocarea fazelor de iniţiere, promoţie sau progresie tumorală ar putea fi obţinută cu agenţi ce scad activarea metabolică a xenobioticelor, ameliorează detoxifierea acestora sau previn legarea carcinogenilor de ţintele lor celulare. Aceşti agenţi pot include: suplimente de dietă, vitamine, hormoni/antihormoni, şi alţi agenţi sintetici utilizaţi în scop terapeutic (aspirină, oltipraz etc). Chemoprevenţia cancerului poate fi definită ca orice intervenţie farmacologică cu nutrienţi specifici sau diferite categorii de substanţe chimice în scopul de a inhiba/reversa carcinogeneza, a reduce incidenţa anumitor cancere sau preveni dezvoltarea unei tumori invazive sau a metastazelor. În unele situaţii, agenţii de chemoprevenţie sunt de asemenea utilizaţi în cancere deja manifeste, în asociere cu chimioterapia sau chirurgia. 111

Profilaxia cancerul ui Chemoprevenţia cancerului se bazează pe două concepte fundamentale, derivate din studiile experimentale şi epidemiologice: 1. Carcinogeneza este un proces biologic „cronic”, multistadial, caracterizat prin acumularea şi evoluţia alterărilor genetice, epigenetice şi fenotipice pe parcursul unei perioade lungi de timp (10 până la 20 de ani).. 2. Expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe mari de epiteliu; leziuni similare, însă în etape diferite de dezvoltare, predispun întreaga regiune anatomică la dezvoltarea unor cancere multiple independente (conceptul „carcinogenezei în câmp”, descris iniţial în 1950 în cancerele sferei ORL). Aceste modificări pot fi detectate la nivel macroscopic (leucoplakie orală, polipi colonici), microscopic (metaplazie, displazie) şi/sau genetic şi molecular (pierdere sau amplificare genică, hiper- sau hipoexpresie de receptori membranari). Studii recente au depistat alterări genetice profunde în ţesuturi normale histologic la indivizi cu risc crescut de cancerizare (ex. marii fumători), aducând dovezi puternice în favoarea cancerizării în câmp.

Clasificarea agenţilor de chemoprevenţie În prezent, sunt utilizate – mai mult sau mai puţin curent – şapte clase de agenţi de chemoprevenţie (clasificare inexactă, deoarece unii aparţin mai multor clase, având mecanism mixt de acţiune): 1. Antimutageni şi blocanţi de carcinogeni: acid elagic, izocianaţi organici, compuşi organo-sulfuraţi, oltipraz, dihidroepiandrosteron (DHEA) etc. O parte dintre aceşti compuşi sunt organici (conţinuţi, de exemplu, în plantele crucifere), alţii sunt semisintetici sau sintetici. Mecanismul de acţiune implică proprietăţile lor antioxidante, inhibarea activităţii CYP450-2E1, inhibarea formării de adducţi cu ADN etc.

2. Agenţi antiproliferativi: retinoizi, ß-caroten Retinoizii sunt analogi sintetici sau naturali de vitamina A, substanţă liposolubilă care joacă un rol cheie în reglarea diferenţierii şi proliferării epiteliilor şi ţesutului conjunctiv normal, dar şi a ţesuturilor neoplazice. Activitatea retinoizilor este intens studiată datorită capacităţii lor de a reversa/încetini in vitro creşterea celulelor preneoplazice şi neoplazice (cancerele de sferă ORL, plămân, col uterin, prostată, vezică urinară, sân, piele, leucemia acută promielocitară).

3. Agenţii hormonali şi antihormonali: - contraceptive orale Scad riscul de cancere endometriale şi ovariene.

- modulatori selectivi de receptor estrogen (SERM), blocanţi estrogenici puri (tamoxifen, raloxifen) Scad riscul de apariţie a cancerului mamar controlateral.

- inhibitorii de aromatază (anastrazol, exemestan, letrozol) Pot preveni cancerul mamar la femeile în postmenopauză.

- antiandrogeni (finasterid) Inhibă enzima testosteron-5α-reductaza, scăzând astfel producţia de dihidrotestosteron (DHT) şi prevenind hiperplazia stromei prostatei.

- analogii de hormoni tropi hipofizari (GnRH) (goserelin, buserelin) Inhibă ovulaţia şi reduc producţia de hormoni steroizi; ar putea reduce riscul de cancer de sân, ovar şi endometru.

112

ONCOLOGIE GENERALĂ 4. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): aspirina, piroxicam, celecoxib, sulindac Ciclooxigenaza-2 (COX2) este supraexprimată în polipii colonici, dar şi în leziunile hiperplazice de sân, carcinomul ductal in situ şi cancerele mamare invazive. Inhibitorii de COX2 sunt studiaţi, singuri sau în asociere cu alte substanţe, în chemoprevenţia cancerului de colon la persoanele cu istoric de polipoză adenomatoasă familială (PAF).

5. Inhibitorii histon-deacetilazei (HDI): benzamide, valproat, vorinostat etc. Histon-acetilarea reprezintă un moment important al organizării structurii spaţiale a ADN şi a expresiei genice, determinat de către două clase de enzime: histon-acetiltransferaza (HAT) şi histon-deacetilaza (HDAC). Alterarea procesului de acetilare a histonelor a fost implicată în dezvoltarea mai multor neoplazii (gastrice, colo-rectale, hepatice, glioblastoame multiforme, leucemii, sindroame mielodisplazice). S-a demonstrat că HDI determină re-exprimarea genelor inactivate prin procesul de acetilare şi induc blocajul creşterii celulare, diferenţierii şi apoptozei pe celulele de cancer de colon în cultură.

6. Statinele: atorvastatin, simvastatin Sunt o clasă de substanţe utilizate mai ales în cardiologie, pentru a reduce nivelele lipidice via inhibiţia 3-OH-3-metilglutaril-coenzimă A (HMG-CoA) reductazei. S-a demonstrat însă, pe celule în cultură, că inhibiţia acestei enzime reduce şi proliferarea celulară şi induce apoptoza. Utilizarea statinelor a fost asociată cu reducerea cu 47% a riscului de cancer colo-rectal.

7. Antioxidanţii: compuşi organo-sulfuraţi, unele vitamine (A - retinol, C, E) şi minerale (seleniu, zinc, cupru, fier, magneziu), ß-caroten, acid elagic, oltipraz, anumiţi agenţi antiinflamatori etc. Un număr de agenţi discutaţi deja mai sus prezintă capacitatea de a „curăţa” radicalii oxidativi (RLO) cu potenţial mutagen, acţionând ca antioxidanţi. Retinoizii (derivaţii naturali/sintetici de vitamină A) şi ß-carotenul (un membru a clasei carotenoizilor) sunt cei mai bine studiaţi agenţi în chemoprevenţia umană, dar şi alte substanţe au dovedit activitate împotriva RLO. De exemplu, unii micronutrienţi minerali sunt cofactori esenţiali pentru enzimele antioxidante. Vitamina C inhibă nitrozilarea aminelor secundare implicate etiologic în cancerele de stomac, esofag şi nazofaringe. Dietele bogate în vitamina E ar putea contribui la scăderea riscului de cancer de colon, mai ales la femeile cu vârste mai mici de 65 de ani. Până în prezent, studiile intervenţionale prospective nu au confirmat însă aceste date. Tabel 2. Clasificarea chimică şi farmacologică a principalilor agenţi de chemoprevenţie Antimutageni şi agenţi blocanţi: N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz, fenacetil izocianat, acid elagic, DHEA, fluasteron Antiproliferative: Retinoizi/carotenoizi: ß-caroten, acid13-cis-retinoic, vitaminaA, all-trans-N-(OH-fenil)-retinamid(4HPR) Antihormoni: finasterid, tamoxifen Antiinflamatoare: aspirina, carbenoxolon, curcumin, ibuprofen, piroxicam, sulindac Inhibitori de proteinkinaze C: carbenoxolon, tamoxifen, acid 18-ß-glicerrhetinic, 4HPR Alţii: calciu Antioxidanţi: Antiinflamatoare (a se vedea mai sus) Antioxidanţi: N-acetil-L-cisteină, ß-caroten, curcumin, acid elagic, acid fumaric Enzime metabolice de fază II (a se vedea antimutagenii şi agenţii blocanţi) Thioli: N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz. Alţii: Retinol, vitamina C, vitamina E

113

Profilaxia cancerul ui Cele mai importante rezultate publicate în studiile de chemoprevenţie implică: • Cancerele sferei ORL Cercetarea chemoprevenţiei cancerelor epidermoide de sferă ORL a folosit în primul rând micronutrimentele. Retinoizii şi ß-carotenul par să prezinte efecte preventive asupra leziunilor premaligne de cavitate orală sau căi aero-digestive, dar studiile randomizate fie nu au demonstrat o eficacitate semnificativă, fie au ridicat probleme semnificative cu privire la efectele secundare; din aceste motive, nu sunt utilizaţi în practica clinică curentă.

• Cancerele bronho-pulmonare Unii cercetători au demonstrat o reducere a metaplaziei epiteliului bronşic la marii fumători şi diminuarea recidivelor în cancerul bronho-pulmonar după administrarea de carotenoizi. În alte studii, administrarea de beta-caroten (30 mg/zi) plus retinol (25.000 UI/zi) la muncitorii expuşi la azbest şi fumători nu a demonstrat avantaje, unele date sugerând chiar un risc crescut de carcinogeneză pulmonară pentru această combinaţie. Chemoprevenţia cu retinoizi şi carotenoizi la fumători rămâne un subiect controversat.

• Cancerul mamar Chemoprevenţia cu tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani, a fost asociată cu reducerea riscului de cancer mamar primar (controlateral) cu 47% la pacientele cu cancer mamar în antecedente, şi cu 49% la femeile sănătoase de peste 35 ani din grupa de risc crescut. Potenţialul retinoizilor în prevenirea tumorilor receptor estrogen (RE)-negative prezintă implicaţii clinice importante în managementul cancerului mamar.

• Cancerele cutanate Datele actuale sugerează rolul acizilor trans-retinoici (ATRA) administraţi topic în reversarea leziunile cutanate premaligne (ex. keratoza actinică, care prezintă o rată de transformare de 5%). Seleniul şi beta-carotenul sunt evaluate în prevenţia cancerelor cutanate secundare.

• Cancerele de col uterin Rezultatele studiilor randomizate privind reducerea gradului de displazie cervicală după administrarea de retinoizi (10-30 mg/zi) nu sunt concludente.

• Cancerul colo-rectal Numărul de polipi la pacienţii cu PAF s-a redus după administrarea de celecoxib, fără o reducere consecutivă a mortalităţii; beta-carotenul nu a redus incidenţa adenoamelor colonice. A fost evidenţiat şi rolul protector al calciului şi vitaminei D asupra mucoasei digestive, cu reducerea riscului de cancer colo-rectal. Folaţii, vitamina B6 (piridoxina) şi vitamina B12 par a reprezenta un important factor de reducere a riscului cancerului de colon şi, posibil, al altor cancere (ex. sân, pancreas). O meta-analiză recentă a arătat că folaţii din alimente (dar nu şi cei din suplimentele nutritive) asociază scăderea riscului de cancer colo-rectal.

• Cancerul de prostată Dovezi recente sugerează că stresul oxidativ ar putea juca un rol în etiologia cancerului de prostată. Mai mulţi antioxidanţi alimentari (lycopen, vitamina E, seleniu) sunt în curs de cercetare în chemoprevenţia cancerului de prostată. Utilizarea sosului de roşii (ce conţine lycopen şi alte fitochimicale), dar nu şi de lycopen singur, este susţinută de rezultatele studiilor pe animale indicând inhibarea carcinogenezei prostatice.

Studiile clinice privind efectele de chemoprevenţie ale unor substanţe chimice au obţinut rezultate contradictorii. În acelaşi timp, în paralel cu continuarea acestor cercetări, cea mai prudentă atitudine (şi singura susţinută de date clinice certe) referitor la utilizarea acestor agenţi pentru prevenţia cancerelor este de a se recomanda consumul alimentelor bogate în microelemente şi fibre vegetale (legume, fructe şi cereale). 114

ONCOLOGIE GENERALĂ Rezumat • Scopul principal al epidemiologiei este furnizarea de informaţii necesare unei prevenţii eficace. Pentru cancerele asociate „stilului de viaţă”, factorii de risc, deşi cunoscuţi, nu sunt întotdeauna suficient de bine caracterizaţi pentru a permite măsuri preventive eficace la nivel populaţional. Educaţia publicului larg, asociată cu eforturi susţinute de profilaxie primară şi screening, sunt însă măsuri recomandate chiar şi în cazurile când cauza cancerului nu este bine cunoscută (până la 66% din cazuri). • Datele actuale susţin necesitatea unor programe naţionale comprehensive care să se extindă de la prevenţia primară şi screening la tratamentul bolii canceroase, reabilitare şi terapie suportivă. Este necesar un sistem fiabil de supraveghere a cancerelor, care să furnizeze date de incidenţă şi mortalitate studiate pe o perioadă de lungă durată pentru aceeaşi regiune. • Profilaxia cancerului este bazată pe înţelegerea etiologiei şi patogenezei neoplaziilor specifice de organ. • Prevenţia primară activă a cancerelor a determinat rezultate convingătoare în cancerul mamar (chemoprevenţia cu tamoxifen şi raloxifen), de col uterin (vaccinarea anti-HPV) şi carcinomul hepatocelular (vaccinarea anti-HVB). • Chemoprevenţia a demonstrat, de asemenea, unele rezultate în: keratoza actinică (diclofenac), leucoplakia orală şi neoplaziile intraepiteliale cervicale (retinoizi), polipii adenomatoşi colonici (calciu, aspirina, celecoxib), displazia gastrică (terapia anti-H. pylori, antioxidanţii).

Bibliografie 1. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395. 2. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 609-625. 3. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505. 4. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 301-316. 5. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală – Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 204- 219. 6. Schultz WA. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer 2007: 403-426. 7. Schrijvers D, Senn H-J, Mellsted H, Zakotnik B. eds. ESMO Handbook of Cancer prevention. Geneva: Informa Health Care, 2008: 19-30.

115

Screening-ul neoplazi ilor

CAPITOLUL 9 SCREENING-UL NEOPLAZIILOR Începând din secolul XX, a existat o preocupare constantă pentru identificarea mijloacelor de prevenţie a cancerului. În acelaşi timp, a fost recunoscută şi importanţa particulară a precocităţii diagnosticului şi instituirii tratamentului în ameliorarea supravieţuirii pacienţilor cu cancer. Se apreciază că circa 1/3 dintre cancere ar putea fi vindecate dacă ar fi identificate precoce. Screening-ul cancerului (engl. to screen = a căuta) este oarecum sinonim cu prevenţia secundară, şi presupune depistarea unor leziuni preneoplazice (sau a unui cancer) într-o populaţie asimptomatică, într-un stadiu mai precoce de boală decât în absenţa acestor intervenţii. Se realizează prin aplicarea sistematică, repetată, la nivelul unei întregi populaţii aparent sănătoase, a unor teste clinice, imagistice şi/sau biologice, ale căror rezultate pot fi normale, pot indica leziuni premaligne (displazii) sau chiar diagnostica un cancer in situ sau invaziv [1,2]. Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele: • Prevenţia (trebuie să fie prioritară!) impune evitarea factorilor de risc pentru cancer, măsuri educative pentru populaţie, intervenţii active în mediu sau la locul de muncă etc. • Diagnosticarea precoce ar permite vindecarea în majoritatea localizărilor neoplazice, prin strategii terapeutice corecte; impune educarea populaţiei pentru recunoaşterea semnelor precoce ale bolii, instruirea oncologică corespunzătoare a medicilor, indiferent de specialitate, precum şi acţiuni de screening pentru anumite localizări neoplazice şi categorii de pacienţi. • Tratamentul are ca principale obiective vindecarea pacientului, prelungirea supravieţuirii, sau asigurarea calităţii vieţii sale – în funcţie de stadiul bolii, vârstă, comorbidităţi, şi alţi factori clinici şi paraclinici individuali. Corespunzător fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele de prevenţie: primară, secundară şi terţiară. 1. Prevenţia primară are ca scop principal reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi, eventual, suprimarea unor factori de risc extrem de diverşi, incluzând stilul de viaţă, obiceiuri alimentare, factori de mediu, profesionali, hormonali şi genetici, cu pondere diferită de la un individ la altul şi de la o neoplazie la alta (vezi capitolul 8, „Profilaxia cancerului”). 2. Prevenţia secundară presupune identificarea şi tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă. Prevenţia secundară detectează boala după debutul patogenezei sale şi include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (căutarea unor leziuni premaligne), şi pe de altă parte diagnosticul precoce (diagnosticul bolii în faza asimptomatică sau cu simptome minime, inclus parţial şi în prevenţia terţiară). 116

ONCOLOGIE GENERALĂ 3. Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca prevenţia recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă, sau ca şi tratamentul cancerelor deja avansate (invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice şi scăderea mortalităte. Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a supravieţuirii. Unii autori includ în termenul de prevenţie terţiară şi măsurile de reabilitare care pot conduce la ameliorarea calităţii vieţii.

Experţii OMS promovează menţinerea calităţii vieţii pacienţilor ca obiectiv al prevenţiei suferinţei (combaterea durerii, a manifestărilor şi complicaţiilor bolii, şi a efectelor secundare ale tratamentului oncologic), concepute ca „nivelul 4” al prevenţiei cancerului („prevenţia cuaternară”).

I.

Principiile screening-ului în cancere

Din punct de vedere practic, activitatea de screening al unui cancer corespunde în general fie prevenţiei secundare (leziune premalignă) fie celei terţiare (cancer invaziv asimptomatic). Conceptul de screening se bazează deci pe două ipoteze: • Prevenţia secundară este posibilă datorită faptului că neoplaziile evoluează după un model liniar pluristadial, de la o celulă iniţiată (cu anomalii ADN) la cancerul invaziv; astfel, în general, intervalul dintre apariţia displaziei şi cea a carcinomului in situ ar fi de 5-6 ani, iar cel până la invazia membranei bazale (cancer invaziv) de alţi 7-10 ani. Acest model presupune existenţa unei faze preclinice iniţiale: astfel, cu cât această fază este mai lungă, cu atât posibilitatea de depistare este mai mare. • Prevenţia terţiară este posibilă deoarece în cursul evoluţiei cancerelor există o fază localizată, de durată suficient de lungă pentru a permite diagnosticarea precoce şi un tratament mai eficace; astfel, de exemplu, şansele de vindecare a cancerului de col uterin sunt de 80-100% în stadiul I, scăzând însă la 1015% în stadiul IV. Acest concept este discutabil pentru unele cancere, al căror diagnostic coincide practic cu descoperirea metastazelor [3].

II. Condiţiile de depistare În acţiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie avute în vedere 3 categorii de condiţii, care privesc caracteristicile cancerului, testele de screening disponibile, şi evaluarea programelor de screening.

A. Caracteristicile unui cancer propus pentru screening Deşi majoritatea cancerelor prezintă un prognostic mai bun atunci când sunt diagnosticate precoce în istoria lor naturală, această observaţie nu este suficientă pentru a justifica screening-ul pentru orice cancer la o populaţie asimptomatică. Mai mult, din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului datorită, în principal, absenţei unor teste eficiente. 117

Screening-ul neoplazi ilor Cum se poate decide dacă un anumit cancer trebuie, sau poate fi, depistat printro activitate de screening? În 1968, J. Wilson şi G. Jungner au publicat 10 criterii pentru un program de screening eficace, adoptate ulterior de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) şi revizuite în anul 2003: 1. Neoplazia căutată trebuie să reprezinte o problemă importantă de sănătate publică (prin incidenţă şi consecinţe) la populaţia vizată. Mortalitatea este cea mai frecventă şi mai serioasă consecinţă a unei boli (mai ales în neoplazii), eficienţa screening-ului măsurându-se în general în termenii beneficiului în aniviaţă salvaţi. Dacă boala are o evoluţie lentă, sau survine numai la populaţia vârstnică, rata de mortalitate este o măsură mai puţin relevantă a gravităţii sale.

2. Etapele istoriei naturale a cancerului respectiv trebuie să fie bine studiate şi clar identificate. 3. Neoplazia trebuie să aibă o perioadă de latenţă asimptomatică (preclinică) recognoscibilă, sau un stadiu simptomatic de boală precoce detectabil. Oportunitatea de „fereastră” pentru depistarea precoce implică testarea populaţiei la risc la intervale de timp mai scurte decât perioada preclinică detectabilă (PPD) a bolii.

4. Trebuie să existe un tratament acceptabil şi eficace pentru pacienţii cu boală precoce, iar rezultatele acestui tratament trebuie să le depăşească pe cele obţinute în boala avansată. Depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere în cancerele de sân, col uterin, colon, melanom malign, şi mai puţin adecvată pentru cancerele de plămân, prostată, tiroidă, vezică urinară, stomac, uter, ovar, sferă ORL, testicul, limfoame maligne.

5. Trebuie să fie disponibile teste sau metode de examinare corespunzătoare inclusiv pentru leziunile premaligne sau borderline 6. Testul sau examinarea utilizată trebuie să fie acceptabile atât pentru populaţie (sigure, non-invazive) cât şi pentru profesioniştii din domeniul sanitar implicaţi în activitatea de screening (simple, reproductibile). 7. Trebuie să existe o strategie unitară de screening (metodologie, vârstă de debut, intervale de testare) al populaţiei vizate. 8. Trebuie să fie alocate resurse umane/financiare adecvate la nivel naţional. Sunt necesare facilităţi diagnostice (şi de tratament) şi o compensare a timpului şi volumului de muncă depus. Pentru a se respecta calitatea metodelor/testelor de depistare, medicii trebuie să fie informaţi asupra condiţiilor de aplicare, precum şi a performanţelor şi limitelor acestora.

9. Riscurile şi incovenientele derivate din activitatea de screening, atât cele fizice cât şi cele psihologice, trebuie să fie depăşite de beneficiile testării. 10. Costurile screening-ului, atât cele sociale cât şi cele financiare (incluzând însă şi costurile diagnosticului cert de boală şi tratamentului pacienţilor diagnosticaţi) trebuie să fie cât mai reduse. Mai exact, costurile depistării precoce a unor pacienţi oncologici ar trebui echilibrate din punct de vedere economic în relaţie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale, în cazul în care pacienţii respectivi ar fi diagnosticaţi după apariţia simptomelor (în stadii mai avansate de boală) [3].

118

ONCOLOGIE GENERALĂ INSERT 9.1. CONDIŢIILE DE SCREENING ALE UNUI CANCER Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută; Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa preclinică); Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă; Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente; Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile iniţiale).

Recomandările şi programele de screening trebuie să fie bazate pe dovezi ştiinţifice solide (rezultate ale unor studii clinice randomizate) şi să fie fezabile atât din punct de vedere practic, cât şi economic: • să permită o rată crescută de participare din partea populaţiei eligibile. • trebuie să fie cost-eficiente, regiunea geografică implicată trebuind să poată asigura resurse suficiente pentru a aplica recomandările optime de screening (şi inclusiv pentru urmărirea, diagnosticul şi tratamentul cazurilor depistate). • trebuie să fie monitorizate extern şi evaluate regulat. • modul de organizare a programelor de screening trebuie să fie sensibil la necesităţilor logistice, ale pacienţilor, dar şi la cele ale profesioniştilor din domeniul sanitar implicaţi în activitatea de depistare [4].

B. Validitatea testelor de screening Posibilitatea de depistare precoce presupune existenţa unor teste evaluate prin intermediul următoarelor proprietăţi (Tabel 9.1): • acceptabilitate de către pacient Gradul de invazivitate a unui test, şi în general orice disconfort este un obstacol major în repetarea examinării.

• sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi „adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi bolnavi. Se consideră că un test are sensibilitate bună când numărul de „adevăraţi pozitivi” este mare, şi respectiv „falşii negativi” sunt puţini, într-o populaţie care are boala ce ar trebui depistată.

• specificitate − semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie fără boală. Într-o populaţie, indivizii sănătoşi al căror test este negativ reprezintă „adevăraţii negativi”, iar cei cu teste pozitive reprezintă „falşi pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o bună specificitate când nivelul de „adevăraţi negativi” este crescut, şi acela de „falşi pozitivi” este scăzut, într-o populaţie fără boală. În practică, ameliorarea sensibilităţii unui anumit test este de obicei obţinută în detrimentul specificităţii testului respectiv, şi invers.

• valoare predictivă (pozitivă sau negativă) – reprezintă estimarea procentului de indivizi bolnavi dintre cei cu teste pozitive (respectiv fără boală şi cu teste negative). În timp ce sensibilitatea şi specificitatea sunt fixe, deoarece evaluează o populaţie de bolnavi sau sănătoşi, valorile predictive depind de prevalenţa bolii în populaţia supusă investigaţiei.

• randament − depistarea trebuie să atingă un raport satisfăcător între numărul leziunilor descoperite şi cel al pacienţilor examinaţi. • fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat [4]. 119

Screening-ul neoplazi ilor Tabel 9.1. Parametrii standard de performanţă a unui test de screening Status de boala preclinică Prezent Absent Depistare pozitivă Depistare negativ

Total

Sensibilitate = A / AB

B

SP

Specificitate = A / BN

C

D

SN

Valoare predictivă pozitivă = A / SP

AB

BN

A

Valoare predictivă negativă = D / SN

A, adevăraţi pozitivi; B, falşi pozitivi; C, falşi negativi; D, adevăraţi negativi. AB, adevăraţi bolnavi; BN, indivizi fără boală; SP, bolnavi cu depistare pozitivă; SN, bolnavi cu depistare negativă.

INSERT 9.2. CARACTERISTICILE UNUI TEST DE SCREENING „IDEAL” Sensibilitate şi specificitate crescută; Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate; „Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar); Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane); Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin cancer.

Factori de eroare în programe de depistare Evaluarea ameliorării supravieţuirii prin intermediul programelor de depistare precoce trebuie să ţină cont de mai multe tipuri de erori, printre care cele: • legate de timpul de avans-diagnostic (lead-time bias) • legate de viteza creşterii tumorale (length bias) • de selecţie a subiecţilor (selection bias) • de supradiagnostic (overdiagnosis bias) Timpul de avans-diagnostic Pacienţii diagnosticaţi cu cancer în urma unui test de screening par să trăiască mai mult decât cei diagnosticaţi în faza simptomatică a bolii. În unele cazuri, această aparentă creştere a supravieţuirii se datorează pur şi simplu depistării mai precoce a cancerului (devansării diagnosticului) decât posibilităţii de a aplica un tratament mai eficace pentru stadiile iniţiale ale neoplaziei respective. Interval de detecţie

Naştere

Deces Detecţie prin screening

Simptome Supravieţuire ”normală” Supravieţuire după screening

Figura 1. Influenţa timpului de „avans–diagnostic”

Dacă decesul survine la acelaşi moment în timp la care ar fi survenit oricum, atunci depistarea nu face decât să crească timpul în care pacienţii şi medicii cunosc diagnosticul de cancer (pacientul trăieşte aceeaşi perioadă de timp, ştiind însă că are cancer!), mortalitatea generală rămânând de fapt neschimbată. 120

ONCOLOGIE GENERALĂ Viteza creşterii tumorale Influenţa vitezei de creştere tumorală se reflectă în tendinţa testelor de screening disponibile actual de a depista precoce mai ales cancerele mai puţin agresive, cu creştere lentă şi deci cu un prognostic oricum mai favorabil; acestea nu sunt însă reprezentative pentru toate cancerele ce survin în populaţia studiată. Pe de altă parte, cancerele diagnosticate în faza clinică (între acţiunile de screening sau în afara acestora) sunt cele susceptibile de evoluţie rapidă şi mortalitate ridicată. Selecţia subiecţilor Indivizii care participă voluntar la screening sunt în general diferiţi de cei care nu aderă la aceste acţiuni, şi aceste diferenţe pot afecta rezultatele în termenii eficacităţii testării, ai tratamentului şi ai supravieţuirii pacienţilor. Compararea celor două populaţii relevă că subiecţii complianţi la screening sunt mai grijulii şi mai conştiincioşi cu privire la starea lor de sănătate, mai atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de alarmă, au de obicei acces la o îngrijire medicală mai bună şi sunt mult mai complianţi la tratament. Creşterea incidenţei cancerelor (supradiagnosticarea) Una dintre consecinţele ”negative” ale screening-ului este supradiagnosticarea, concept teoretic şi statistic care reprezintă depistarea unui cancer ce nu va progresa – în cursul vieţii subiectului – către stadiul simptomatic (ex. cancerul de prostată), dar va fi astfel diagnosticat şi tratat în aceeaşi manieră şi urgenţă ca un cancer agresiv. Consecinţele pot fi serioase, incluzând toxicitatea secundară a terapiei (imediată şi tardivă), costurile inutile etc. La aceşti pacienţi, beneficiul real al screening-ului în termenii calităţii vieţii rămâne incert, deşi se poate presupune o evoluţie favorabilă în termenii supravieţuirii [5].

C. Evaluarea eficacităţii programelor de screening Rezultatele pozitive ale depistării precoce se translează în: • reducerea nivelelor de mortalitate • ameliorarea calităţii vieţii supravieţuirilor Cancerele diagnosticate în stadii localizate necesită tratamente mai puţin agresive, mutilante şi costisitoare faţă de tumorile avansate, diagnosticate tardiv.

• identificarea leziunilor premaligne (tratabile profilactic) sau tumorilor in situ (operabile conservator), cu scăderea incidenţei cancerelor invazive. Tabel 9.2. Teste de screening frecvent utilizate (în cadrul unor programe naţionale) Neoplazie Cancer mamar

Test de screening Autoexaminare şi examen obiectiv medical al sânilor Mamografie [echografie mamară] [examen IRM al sânilor]

Cancer de prostată

Tuşeu rectal Ecografie transrectală (TRUS) Dozarea antigenului prostatic specific (PSA)

Cancere colo-rectale

[Identificarea de hemoragii oculte în materiile fecale (Hemoccult®)] Colonoscopie [recto-sigmoidoscopie]

Cancer de col uterin

Frotiu citodiagnostic cervico-vaginal (testul Babeş-Papanicolau)

121

Screening-ul neoplazi ilor Depistarea precoce poate fi efectuată ca: • depistare de masă (screening polivalent populaţional), care poate fi inclusă într-o evaluare generală a stării de sănătate; comportă obligatoriu un examen clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări (sân, col uterin, prostată). • depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultaţii motivate; prezintă dezavantajul imposibilităţii desfăşurării de metode şi teste caracteristice unei acţiuni sistematizate, şi rezultatele nu trebuie generalizate. Metode de optimizare a testelor de screening Unele metode de maximalizare a beneficiului programelor de screening sunt: • aplicarea optimă a testelor de depistare; sensibilitatea unui test clinic depinde de priceperea cu care acesta este efectuat (manualitate, experienţă). • focalizarea programelor de screening pe grupele de mare risc (ex.: bărbaţi în vârstă de 50-60 ani, fumători, pentru cancerele bronho-pulmonare; femei cu antecedente familiale, pentru cancerele mamare). • stabilirea unui interval optim între testări, în funcţie de istoria naturală a neoplaziei respective. • identificarea dificultăţilor şi pregătirea acţiunii de screening, ce presupune o bună informare a publicului (prin mass-media sau prin campanii naţionale); participarea slabă a populaţiei-ţintă este datorată: − fricii de boală sau de o eventuală intervenţie chirurgicală consecutivă diagnosticării acesteia − blocajelor psihologice şi comportamentale faţă de anumite examinări (palparea sânilor, examen ginecologic, tuşeu rectal, radiografii etc.) − obstacolelor socio-economice (populaţia din medii defavorizate este mai puţin accesibilă, în condiţiile în care reprezintă adesea grupul cu riscul cel mai crescut). Progresele în acest domeniu sunt încă insuficiente deoarece informaţia nu a fost bine adaptată, fiind bazată numai pe noţiunea de risc, în loc să fie focalizată pe valorizarea individului; mesajul mass-media nu este bazat pe aspectul educativ, util publicului, ci spre subiectele de senzaţie, considerate mai spectaculoase [6].

III. Tehnicile şi rezultatele depistării precoce în unele cancere Cancerul de sân Cancerul mamar este principala cauză oncologică de deces la sexul feminin. Detecţia sa precoce este esenţială deoarece este capabilă să modifice progresia naturală a bolii şi, mai mult, permite intervenţii chirurgicale conservatorii. Procedurile actuale de screening în cancerul mamar includ: 1. Autoexaminarea sânilor Este cea mai simplă, dar şi cea mai controversată metodă. Mai multe studii sugerează că femeile care îşi autoexaminează atent sânii pot descoperi tumori de mici dimensiuni. Problema majoră este aceea că autoexaminarea este practicată corect de numai 2-3% dintre femei, chiar după un instructaj corespunzător. 122

ONCOLOGIE GENERALĂ Factorii cu impact negativ asupra autoexaminării sânilor includ: teama de boală, subiectivismul, natura intimă a gestului, disconfortul produs, frica de amputaţia sânului. Instruirea în vederea autoexaminării trebuie să prevadă aceste obstacole şi să familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi medicul de familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se vor identifica modificările de ansamblu ale sânului (simetrie, formă, dimensiuni etc., în relaţie cu reperele anatomice normale – marginile coastelor, aria glandulară, şanţul submamar şi vârful axilei), şi de asemenea modificările tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraţie, retracţie, secreţii anormale). Se va insista asupra principiilor şi tehnicii execuţiei (bilateralitatea, examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenţierea anomaliilor ţesuturilor subjacente şi regiunilor ganglionare) şi a necesităţii de a se aloca un timp adecvat acestui examen. 2. Examenul clinic al sânilor Examinarea de către personalul medical antrenat are un rol important în cancerul mamar datorită eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabilă şi fezabilă cu condiţia ca regulile inspecţiei şi palpării să fie bine cunoscute şi corect aplicate. Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta din inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale (axilară, supraclaviculară). Examinarea clinică corectă şi atentă poate depista între 14 şi 21% dintre tumori, datele actuale pledând pentru impactul său pozitiv asupra mortalităţii prin cancer mamar.

3. Examenul mamografic Examinarea sânului cu raze X este o metodă de screening bine stabilită, cu o fiabilitate şi eficacitate excelentă, capabilă să depisteze cancere mamare oculte, cu circa 2 ani înainte de a deveni simptomatice sau detectabile la palpare. Mamografia poate diagnostica un cancer în 85-90% din cazurile când acesta este prezent, şi are o specificitate de 91-95% la femeile sănătoase. Aceasta înseamnă că examinarea va rata 10-15% dintre tumorile mamare, în timp ce 5-9% dintre femeile ce efectuează o mamografie vor avea un rezultat pozitiv fără a avea în realitate un cancer mamar.

Atât sensibilitatea cât şi specificitatea mamografiei cresc direct proporţional cu vârsta pacientei, pentru că sânul capătă un caracter mai fluid (radiotransparent) pe măsură ce se încarcă cu grăsime şi ţesutul glandular se atrofiază. Screeningul mamografic al femeilor cu vârste cuprinse între 30-35 şi 50 de ani a fost mult timp controversat, datorită aspectului radiologic de „sân dens” la femeile tinere. La acestea, ecografia mamară poate de multe ori oferi date mai complete decât mamografia, deşi sensibilitatea şi specificitatea sa sunt net inferioare. Deşi majoritatea studiilor au confirmat reducerea mortalităţii prin cancer mamar cu circa 15% la grupa de vârstă de 40-49 de ani prin mamografia de screening, acestea au identificat şi o rată crescută de rezultate mamografice fals-pozitive (20-50%) ce au condus la mai multe proceduri invazive şi au crescut gradul de anxietate la acest grup de femei (care nu au prezentat cancer mamar). Mai mult, în trecut, repetarea exagerată a mamografiei la femeile tinere a fost acuzată a predispune la cancer (datorită expunerii la radiaţii); tehnicile actuale (mamografia digitală) fac această suspiciune nejustificată.

123

Screening-ul neoplazi ilor 4. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM) Examenul IRM al sânilor este o metodă sensibilă (75%) în depistarea cancerelor mamare oculte, în curs de evaluare (ca metodă de screening) la femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare să prezinte o specificitate de 95%, în special la femeile purtătoare de mutaţii BRCA, la care poate depista de două ori mai multe cancere decât mamografia (deşi unele cancere care sunt depistate prin mamografie nu sunt identificabile pe IRM). Datorită limitelor de accesibilitate şi costului crescut, examenul IRM al sânilor nu este un instrument de screening uzual la femeile cu risc mediu de cancer mamar. În prezent, examenul IRM şi mamografia sunt privite ca metode complementare de screening (cu o sensibilitate combinată de circa 95%) la femeile tinere cu risc crescut. În acest context, ghidurile American Cancer Society (ACS) recomandă efectuarea anuală a IRM la femeile care: • au mutaţii la nivelul genelor BRCA-1, sau BRCA-2 (în special subgrupul cu aspect de „sân dens” mamografic) • au rude de gradul I cu mutaţii BRCA-1 sau -2, dar care nu au fost testate • au un risc cu 20-25% mai mare de a dezvolta un cancer de sân, folosind modelele standard de stabilire a riscului • au efectuat radioterapie la nivelul toracelui, între vârstele de 10-30 ani (ex. pentru boala Hodgkin) • sunt purtătoare sau au o rudă purtătoare a unei mutaţii a genelor TP53 sau PTEN (sindroamele Li-Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba). De asemenea, IRM ar putea detecta precoce un proces neoplazic la nivelul sânului controlateral (la pacientele cu cancer mamar în antecedente), care scapă examenului fizic sau mamografiei. Într-un alt studiu, IRM a fost superioară mamografiei în detecţia carcinomului ductal in situ, în mod special a tumorilor mai agresive din punct de vedere biologic [7]. Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca periodicitatea examenelor să fie următoarea: • în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 20-40 de ani: autoexaminare lunară, examen clinic anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani. • în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi mamografie anual. Nu există o limită superioară de vârstă pentru practicarea mamografiei. Beneficiile scontate prin aplicarea măsurilor de depistare precoce în cancerul mamar sunt cel puţin trei: • creşterea probabilităţii de vindecare; Screening-ul determină creşterea probabilităţii de vindecare în special la femeile cu vârste de peste 50 ani, 40% din cancerele mamare putând fi identificate mamografic în acest subgrup.

• liniştirea pacientelor (confort psihic); • un posibil beneficiu în termeni economici, prin depistarea bolii în stadiile ce necesită proceduri terapeutice şi îngrijiri postoperatorii limitate, cu costuri minime pentru sistemul sanitar. 124

ONCOLOGIE GENERALĂ Cancerul de col uterin Rolul depistării precoce este bine stabilit în cancerul de col uterin, mortalitatea prin acest tip de cancer scăzând cu circa 70% în ultimii 30 de ani în ţările cu programe de screening eficiente. Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a frotiului citologic cervico-vaginal Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniţiată la maximum 3 ani după debutul activităţii sexuale, dar nu mai târziu de vârsta de 21 ani, şi se va efectua la fiecare 2 ani (prin citologie cervicală convenţională sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani. Ulterior, femeile care au avut trei frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare dintre aceste două metode, opţional asociată cu testarea ADN pentru HPV. Persoanele cu anumiţi factori de risc (infecţie cu HIV, imunosupresie, expunerea in utero la dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie – neoplazie intraepitelială cervicală [CIN] – de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie screenate la intervale mai reduse. Nu există date actuale care să demonstreze utilitatea unor controale mai frecvente. Vârsta maximă pentru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar definită. Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual după sistemul Bethesda. Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmărite periodic, până la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri loco-regionale ablative/excizionale. Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin rămâne aceea legată de atragerea unui număr cât mai mare de femei în acţiunea de screening, mai cu seamă din categoria celor cu factori de risc crescut [8]. Cancerele colo-rectale În cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă cea de-a doua cauză de deces prin neoplazii la ambele sexe, absenţa unor semne clinice specifice conducând frecvent la diagnosticarea în faze avansate/metastatice. Cunoaşterea distribuţiei topografice tumorală este utilă în alegerea opţiunii de screening, 75% din CCR fiind situate deasupra unghiului splenic, 60% deasupra joncţiunii recto-sigmoidiene (vizibile prin sigmoidoscopie), şi doar 10% dintre tumori fiind accesibile la tuşeul rectal. Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale: • persoanele cu istoric personal şi/sau familial de CCR; • persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoasă familială [PAF], cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic [HNPCC]), care în absenţa tratamentului chirurgical profilactic prezintă un risc foarte crescut de cancer; • persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn), mai ales dacă au fost diagnosticate la vârste tinere; • persoanele cu polipi adenomatoşi şi viloşi sporadici; polipii viloşi se pot transforma malign în 1/3 din cazuri. 125

Screening-ul neoplazi ilor Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ: • evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing, FOBT) • [recto-/sigmoido-/]colonoscopia • colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală) • examinarea digitală rectală (tuşeul rectal) • irigoscopia cu bariu în dublu contrast • testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazată pe preferinţa pacientului, categoria de risc, contraindicaţiile medicale, cooperarea pacientului şi resursele disponibile. Cele mai larg acceptate sunt FOBT şi/sau colonoscopia, însă fiecare opţiune prezintă avantaje şi dezavantaje care pot varia în funcţie de localizarea leziunii, factori individuali ce ţin de pacient, şi experienţa practică. Se poate utiliza FOBT cu guaiac (Hemoccult, metoda clasică), însă actual sunt disponibile teste de generaţie nouă (Hemoccult-sensa) sau imunohistochimice (Heme-select, utilizând anticorpi mono-/policlonali care detectează porţiunea de globină intactă din hemoglobina umană), care par să aibă o mai bună sensibilitate, fără ca aceasta să fie în dauna specificităţii.

Practicarea anuală a FOBT a demonstrat reducerea riscului de CCR cu 16% şi o reducere a mortalităţii, dar determină şi mai multe rezultate fals-pozitive faţă de testarea bianuală. De asemenea, testul înregistrează şi o proporţie mare de rezultate fals-negative, întrucât aproape toţi polipii de colon şi peste 50% din cancerele colo-rectale nu sângerează. Mai ales la grupele de risc crescut, FOBT trebuie asociat altor teste de screening cum ar fi tuşeul rectal sau examenul baritat cu insuflare de aer (beneficii limitate), dar mai ales sigmoido-/colonoscopia. De asemenea, este posibilă identificarea mutaţiilor ADN specific asociate carcinogenezei (ex. mutaţiile protooncogenei K-ras) în celulele descuamate în materiile fecale, prin reacţii de polimerizare în lanţ (PCR). Colonografia computerizată (colonoscopia virtuală) este o nouă tehnologie considerată extrem de promiţătoare, dar nu a fost încă studiată ca tehnică de screening în populaţie.

În Uniunea Europeană se preconizează actual ca programele de screening implementate să utilizeze testele de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale, şi colonoscopia ca metodă de urmărire a cazurilor pozitive. Alte metode de screening (teste imunologice, recto- şi/sau sigmoidoscopia flexibilă nu sunt recomandate în prezent pentru screening-ul populaţional [9]. La persoane fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vârsta de 50 ani, prin examen rectal anual, FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 10 ani. La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame colo-rectale, diagnosticate înainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniţiat mai precoce, constând în tuşeu rectal şi FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 5 ani. La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boală inflamatorie intestinală) screening-ul se va începe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o vârstă cu circa 5-10 ani mai mică decât cea la care a fost diagnosticată cel mai recent o rudă de gradul I, prin FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 1-2 ani; consultaţia poate include şi consiliere genetică (la cei cu sindroame genetice). 126

ONCOLOGIE GENERALĂ Cancerul de prostată Cancerul de prostată (CP) este foarte frecvent (11%), şi a doua cauză de deces prin cancer (9%) la sexul masculin (2,6 milioane cazuri noi pe an în Europa). Screening-ul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA), tuşeu rectal (TR) şi ecografie endorectală (TRUS). PSA este o serinprotează sintetizată de epiteliul prostatic şi secretată în lichidul seminal. Nivelul PSA seric poate fi crescut şi în inflamaţii/infecţii ale prostatei, retenţie urinară, hiperplazia benignă de prostată (adenom periuretral, HBP) şi după tuşeu prostatic. Pragul optim de la care se recomandă efectuarea biopsiei este controversat: utilizând valoarea-limită „standard” – de 4,1 ng/ml – a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori; dacă se utilizează fracţiunea liberă (free PSA) sau se adaugă şi TR, se pot diagnostica 50-60% dintre CP. Actual se consideră că, la o valoare serică a PSA total de 0-2 g/l, probabilitatea de a avea CP este de 1%; dacǎ PSA >10µg/l, această probabilitate creşte până la 50%.

La bărbaţii de rasă albă, cu istoric familial de CP negativ şi o speranţă de viaţă >10 ani, depistarea precoce va începe de la vârsta de 50 ani, prin dozarea anuală a PSA, TR şi/sau TRUS. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o rudă de gradul I cu CP, vârsta de iniţiere a supravegherii este de 40-45 ani, prin examinări anuale ale PSA, TR şi TRUS. Puncţia-biopsie prostatică după creşterea PSA sau identificarea de modificări la TR (noduli sau induraţia prostatei) a condus la diagnostic în 15-25% din cazuri, comparativ cu 5% la bărbaţii cu vârste similare fără modificări la TR. Totuşi, eficacitatea şi metodologia screening-ului este departe de a fi clar definită: circa 20% dintre bărbaţii cu CP pot fi diagnosticaţi prin TR singur, 45% vor avea TR normal, dar valori ale PSA crescute, şi restul vor prezenta anomalii ale ambelor teste. Triplul screening (PSA+TR+TRUS) are însă o sensibilitate şi specificitate de peste 90%. Mai mult, screening-ul pentru CP nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii specifice de boală (obiectivul esenţial al oricărei acţiuni de screening). Dozarea PSA la bărbatul sănătos a condus la creşterea incidenţei CP (supradiagnostic), însă efectul screening-ului şi intervenţiei terapeutice precoce asupra mortalităţii prin CP rămâne incert [2]. Cancerele cutanate şi melanomul malign Biologia particulară a melanomului malign (MM) implică existenţa unei lungi perioade premaligne/preclinice (mai ales în tumori superficiale – 70% din MM), caracterizată de modificări ce pot fi uşor recunoscute de un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca şi prognosticul bun după excizia chirurgicală (în stadii localizate), sunt argumente puternice în favoarea acţiunii de depistare precoce în MM, care prezintă un impact favorabil asupra mortalităţii prin această boală. Recomandările actuale de screening în MM stipulează o examinare completă a tegumentelor şi mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente familiale, leziuni precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri intense şi prelungite la soare) examinarea va fi efectuată mai frecvent (anual). Până în prezent un singur studiu clinic a evidenţiat valoarea autoexaminării ca metodă de depistare precoce. Pentru alte cancere cutanate (spino-/bazocelulare), experţii nu au căzut până în prezent de acord asupra unui ghid de screening. 127

Screening-ul neoplazi ilor Tabel 9.3. Caracteristicile MM şi leziunilor cutanate benigne (nevi pigmentari etc.) Mărimea:

Melanom malign

Leziuni benigne

peste 1 cm, cu creştere în dimensiuni

sub 1 cm, cu dimensiuni stabile

Culoarea:

variabilă, aspect de frunză de toamnă

cafenie, palidă (cu înaintarea în vârstă)

Suprafaţa:

dură, rugoasă, supradenivelată, ulcerată

netedă, aspect moale, catifelat

Conturul:

neregulat

rotund, ovalar

Pielea din jur: prelungiri pigmentare, aspect eritematos

limita netă, halou alb

Senzaţie:

prurit, apăsare

absente

Localizarea:

în special torace posterior, scalp

întreg corpul (zone expuse la soare)

Precursori:

nevi displazici, nevi congenitali, nevi păroşi giganţi, leziuni actinice, aspect de predispoziţie la „arsuri de soare”

exces de expunere la soare a pielii de tinereţe şi istoric familial de leziuni şi imagini simetrice

Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai importantă decât aspectul acestora la un moment dat, elementele esenţiale ale screening-ului MM au fost sintetizate în „regula ABCDE”. INSERT 9.3. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL MM: REGULA „ABCDE” A – asymmetry – formă asimetrică, suprafaţă neregulată, cruste, ulceraţii, sângerări B – border – margini neregulate C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate D – dimension – diametru > 1 cm, creştere recentă > 5 mm E – elevation – supradenivelare > 1 mm

Cancerul testicular Recomandările de screening al cancerului testicular prevăd ca toţi bărbaţii cu vârste > 15 ani (şi în special între 25-35 de ani) să practice autoexaminarea testiculară în fiecare lună, în timpul sau imediat după un duş cald, urmărindu-se eventualele modificări sau noduli la nivelul scrotului, testiculului, epididimului şi cordonului spermatic; în aceste cazuri, trebuie consultat un medic specialist. Raritatea bolii pune în discuţie valoarea altor proceduri mai agresive (precum biopsia testiculară) în practica clinică [10]. Cancerul bronho-pulmonar Cancerul bronho-pulmonar (CBP) este actual cea mai frecventă neoplazie la nivel mondial. Teoretic, prevenţia primară (neiniţierea/abandonarea fumatului) poate conduce la eliminarea CBP; deşi eficiente, aceste măsuri prezintă însă probleme semnificative de implementare.

La marii fumători (>10 pachete-an), de la vârste peste 45 de ani, este raţională efectuarea unei radiografii toracice anual, în absenţa altor investigaţii/markeri specifici. Cu toate acestea nu există date care să susţină că o asemenea conduită ar putea determina o reducere a mortalităţii prin CBP. Deşi screening-ul nu este recomandat la indivizii asimptomatici, chiar cu risc crescut (fumat, antecedente patologice sau expunere ocupaţională), aceştia pot solicita să fie supuşi unor investigaţii în scop de diagnosticare precoce a CBP, de către o echipă multidisciplinară, inclusiv prin utilizarea computer tomografiei (CT) spirale de mare rezoluţie [11].

128

ONCOLOGIE GENERALĂ Cancerul ovarian Cancerul ovarian (CO) este o neoplazie frecventă, ale cărei rate de supravieţuire sunt determinate de stadiul bolii la momentul diagnosticului (circa 80% din CO fiind diagnosticate în stadii avansate, cu prognostic nefavorabil), până în prezent nu sunt disponibile metode de screening populaţional pentru această neoplazie. Tehnicile imagistice, incluzând ecografia abdominală/endovaginală, au fost studiate extensiv, ca şi markerul seric CA125 (inclusiv rata sa de modificare în timp). Nici una din aceste metode, singure sau în asociaţie, nu este suficient de specifică pentru a servi ca test de screening, chiar şi la o populaţie selecţionată în funcţie de vârstă. Studii recente, utilizând proteomica serică pentru screening-ul CO, au obţinut însă rezultate promiţătoare în acest sens.

Ca prevenţie primară, majoritatea experţilor recomandă ovarectomia profilactică după vârsta de 35 de ani la femeile cu risc familial crescut de CO (deleţii ale genelor BRCA1/2, sindrom Lynch etc.), care au născut deja sau nu doresc copii. Cancerul gastric Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizată în Europa, deoarece nu mai este o afecţiune frecventă în aceste zone. Screening-ul prin studii radiologice şi endoscopice este utilizat însă în Japonia la persoanele cu risc crescut, dovedind un beneficiu în depistarea neoplaziei gastrice în stadii curabile.

Cancerul hepatic La persoanele cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroză hepatică, purtători de virus hepatitic tip B/C) se recomandă o supraveghere periodică a valorilor AFP, însă această abordare nu este larg acceptată ca test de screening şi nu modifică supravieţuirea.

Cancerul de tiroidă La persoanele cu istoric de iradiere a regiunii cervicale în copilărie/tinereţe (ex. pentru boală Hodgkin) trebuie întreprinse controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomandă scintigrafia tiroidiană sistematică în scop de screening.

Rezumat • Screening-ul (depistarea precoce) oferă cel mai mare potenţial de reducere a deceselor prin cancer (în special de sân, col uterin, colon şi rect), însă nu poate fi aplicat eficient tuturor subiecţilor şi în orice neoplazie. • Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaţiile cu risc crescut, vârstele cele mai expuse, localizările tumorale cele mai frecvente şi accesibile la examene de depistare simple şi puţin costisitoare. • Metodele de screening disponibile actual includ: examenul clinic (cancer de piele, col uterin, cavitate orală), citologia (cancer de col uterin), mamografia (cancer mamar), testul de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale, sigmoido-/colonoscopia (cancer colo-rectal), dozarea de markeri tumorali (ex. PSA pentru cancerul de prostată). Nu a fost încă identificată o metodă eficace de screening în cancerul bronho-pulmonar. • Eforturile de prevenţie trebuie dirijate spre cancerele pentru care există şi mijloace terapeutice mai eficace, ducând la o creştere a supravieţuirii. • Este esenţial ca personalul sanitar (şi în primul rând medicii de familie) să-şi ajute pacienţii să înţeleagă importanţa depistării precoce şi să contribuie prin educaţie sanitară la acţiunile de prevenţie primară.

129

Screening-ul neoplazi ilor

Bibliografie 1. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395. 2. Miron L, Bild E, Miron I, Curescu S. Elemente de nursing în cancer. Iaşi: Editura Gr.T.Popa 2006:34-43. 3. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zaktnik B, eds. ESMO Handbook of cancer prevention. Geneva: Informa Healthcare, 2008: 111-150. 4. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 659-663. 5. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505. 6. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 317-340. 7. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, eds. Disease of the breast, 4th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, 2010: 87-116. 8. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu 2007: 70-78. 9. Schultz WA. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer 2007: 403-426. 10. Kaplan RM. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12(suppl.1):3. 11. Goldie SJ, Kuntz KM. A potential error in evaluating cancer screening: a comparison of 2 approaches for modeling underlying disease progression. Med Decis Making 2003;23:232.

130

CAPITOLUL 10 DIAGNOSTIC. STADIALIZARE. MARKERII TUMORALI Plecând de la o singură celulă, transformarea malignă parcurge mai multe etape, dintre care cele mai multe nu prezintă o expresie clinică (perioada de latenţă sau asimptomatică). Deşi cea mai mare parte a creşterii tumorale (circa două treimi) este clinic inaparentă, la un moment dat, aceasta determină semne şi simptome care conduc la suspiciunea diagnostică.

I.

Diagnosticul de malignitate

Diagnosticul este procesul prin care se stabileşte certitudinea prezenţei bolii, element de bază ce permite tratamentul şi evaluarea prognostică a pacienţilor. Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator, studiile imagistice pe localizări, diagnosticul anatomo-patologic, stadializarea şi evaluarea factorilor prognostici reprezintă etapele (teoretic consecutive) ale procesului diagnostic în oncologie. În clinica oncologică, importanţa diagnosticului are o dimensiune particulară: orice eroare/întârziere în stabilirea acestuia prezintă repercusiuni nefavorabile pentru pacienţi; în majoritatea cazurilor, viaţa acestora depinde de precocitatea diagnosticului şi de corectitudinea acestuia. Aceste deziderate sunt condiţionate atât de comportamentul bolnavului, cât şi de gradul de instruire a medicului. Pe de o parte, pacientul trebuie să fie conştient că prezenţa unor simptome „de alarmă” (ex. tulburări funcţionale, sângerări, noduli), nu trebuie ignorate, iar medicul trebuie să aibă cunoştinţe suficiente pentru a suspecta existenţa unui proces neoplazic şi poartă direct responsabilitatea de a declanşa procedurile utile unui diagnostic cât mai precoce [1,2].

A. Principiile diagnosticului în oncologie Diagnosticul de cancer trebuie să îndeplinească următoarele condiţii esenţiale: • precocitate; • certitudine; • formulare completă. Precocitatea diagnosticului de cancer Conceptul de „precocitate” diagnostică (deşi propriu şi altor boli) se datorează evoluţiei aparent stadiale a neoplaziilor, în cursul căreia există o fază localizată, suficient de lungă pentru a permite diagnosticul şi tratamentul precoce, potenţial curativ (rezecţia chirurgicală radicală, asociată sau nu altor metode terapeutice – radio-, chimio-, hormonoterapie etc.). Medicul poate influenţa prognosticul pacientului prin stabilirea cât mai rapidă a diagnosticului de neoplazie (dacă este posibil, în perioada preclinică, sau cel puţin într-un stadiu iniţial al bolii, la apariţia primelor simptome), ceea ce oferă cea mai bună şansă de vindecare în marea majoritate a tumorilor solide. Ex.: Şansele de vindecare ale unui cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%, în timp ce în stadiul IVA (extensie la vezică şi rect) supravieţuirea este de doar 10-15%.

131

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali Certitudinea diagnosticului de cancer Tratamentele specifice cancerului (chirurgia, chimioterapia, radioterapia) sunt agresive şi însoţite de numeroase efecte secundare de ordin funcţional, estetic şi psihologic. Administrarea unor astfel de secvenţe terapeutice unor pacienţi pentru care nu există confirmarea histologică a bolii maligne, şi care în realitate prezintă o altă entitate patologică, implică riscuri şi consecinţe severe de ordin medical şi juridic. Din contra, la pacienţii diagnosticaţi cu leziuni benigne, care în realitate sunt cancere şi nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua să evolueze până la stadiile tardive. În consecinţă, diagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză (antecedente, date despre debutul şi evoluţia bolii), susţinut de mijloacele de explorare imagistică (radiografii, ecografii, computer tomografie, imagistică în rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de examenul histopatologic. Diagnosticul definitiv de tumoră malignă (respectiv benignă) va depinde deci de examinarea macro- şi microscopică (şi eventual imunohistochimică etc.) a unui specimen de ţesut (tumoră, adenopatie, metastază). Excepţiile de la această regulă sunt reprezentate de unele tumori solide cu localizări dificil de abordat bioptic/chirurgical şi/sau în stadii avansate, necesitând iniţierea rapidă a terapiei. În aceste situaţii se impune cel puţin practicarea unei puncţii aspirative cu ac subţire (fine needle aspiration biopsy, FNAB); dacă examenul citologic evidenţiază celule cu caractere certe de malignitate, coroborate cu elementele sugestive furnizate de examenul clinic şi paraclinic, se poate decide tratamentul antineoplazic.

Formularea completă a diagnosticului În oncologie, nu este suficientă stabilirea cu certitudine a prezenţei bolii pentru luarea unei decizii terapeutice corecte. Evaluarea extensiei bolii (stadializarea) este o etapă obligatorie a diagnosticului, fiind de asemenea necesară precizarea tipului histologic şi altor factori cu valoare prognostică: statusul ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime (melanom malign, cancere de tub digestiv, vezică urinară, uter etc.), gradul de diferenţiere tumorală (G), markerii tumorali etc. De asemenea, identificarea complicaţiilor bolii, a antecedentelor patologice şi a comorbidităţilor pacientului prezintă o mare importanţă în decizia terapeutică.

B. Etapele diagnosticului de cancer În faţa suspiciunii clinice de cancer, etapele ulterioare ale diagnosticului sunt: • susţinerea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie (examene imagistice, şi respectiv anatomo-patologice); • aprecierea extensiei reale (stadializarea) şi a agresivităţii bolii; • evaluarea statusului şi reactivităţii pacientului (funcţionalitatea diferitelor aparate şi sisteme); • încadrarea cazului într-o grupă prognostică; • formularea unei strategii terapeutice; • stabilirea principiilor de monitorizare, a frecvenţei controalelor periodice, diagnosticarea unor posibile recidive şi revenirea la tratament. 132

ONCOLOGIE GENERALĂ Diagnosticul clinic Un simptom este, în mare, o senzaţie sau un eveniment patologic raportat de către pacient. Un semn este un element clinic ce poate fi observat, măsurat sau demonstrat de o altă persoană.

Nu există semne sau simptome patognomonice, sau cel puţin particulare unei anumite neoplazii. Semnele şi simptomele „oncologice” pot rezulta ca urmare a două categorii de efecte ale cancerului: • locale, ale formaţiunii în sine (tumoră, adenopatie, metastază) • generale, ale bolii neoplazice – afectează întregul organism (sistemice) [1,2]. Simptomele şi semnele (de suspiciune) prin care o tumoră malignă se poate manifesta iniţial pot fi clasificate şi ca directe sau indirecte. Semnele de suspiciune locale 1. Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care poate fi tumora primară, o adenopatie regională sau o metastază. Sunt frecvent primele care apar, dar şi cele mai sugestive; pot fi depistate întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică). Principalele semne directe sunt: un nodul (tumoră, induraţie, tumefacţie); o ulceraţie/plagă fără tendinţă de vindecare; o leziune cutanată ce creşte rapid în dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează [2,3]. Palparea tumorii primare este o circumstanţă de diagnostic relativ rară, cu excepţia tumorilor în stadiile avansate sau a organelor accesibile examenului clinic: sânul, testiculul, părţile moi ale trunchiului sau extremităţilor, sistemul osos, tegumentele şi mucoasele. Adenopatia regională tumorală reprezintă cel mai frecvent semn direct, întâlnit la 60-70% dintre pacienţii cu cancer, reprezentând motivul principal de prezentare la medic. De exemplu, limfoamele maligne, cancerele de sferă ORL, melanomul malign sau cancerul mamar sunt frecvent diagnosticate pornind de la apariţia unei adenopatii periferice.

Un element important – care trebuie bine cunoscut de către medici şi pacienţi – este caracterul indolor, în stadiile iniţiale, al leziunii maligne (tumora primară şi adenopatii, indiferent de sediu), aceasta fiind una din cauzele principale de întârziere a diagnosticului, alături de frica pacienţilor de a fi diagnosticaţi cu cancer şi de speranţa de (auto)vindecare. 2. Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe şi au caracter funcţional. Se pot manifesta prin: secreţii anormale (seroase, hemoragice, purulente) la nivelul mamelonului, vaginului, foselor nazale, rectului, cavităţii bucale etc.; semne de compresiune (ex. sindromul de compresiune a venei cave inferioare, hipertensiunea intracraniană, sindroamele de paralizie a unor nervi cranieni, pareze/paralizii, nevralgii rebele, limfedem, tulburări de tranzit intestinal, diverse tulburări sfincteriene, icter mecanic, disfagie, disfonie, dispnee, polakiurie, nicturie etc.) [3]. Dinte acestea, hemoragiile (ex. metroragii postmenopauză, hemoragii digestive, hematurie, hemoptizii, epistaxis) sunt „patognomonice”, neliniştind pacientul şi determinându-l să se prezinte la consultaţie.

133

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali Semnele şi simptomele de suspiciune sistemice Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer sunt: senzaţia generală de rău, astenia, oboseala, stările febrile/subfebrile prelungite, transpiraţiile profuze, anorexia şi scăderea în greutate. În limfoamele maligne, aşa-numitele „simptome tip B” (febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală, prurit) sunt expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o mare varietate de semne şi simptome sistemice se pot datora unui sindrom paraneoplazic, în funcţie de organul/sistemul afectat de către acesta. Pierderea ponderală importantă şi/sau rapidă (frecvent asociată cu anorexia – senzaţia de saţietate prematură / lipsa apetitului – mai ales în cancerele bronho-pulmonare, esofagiene, pancreatice) este prezentă la circa 2/3 din pacienţii oncologici în diferite stadii ale evoluţiei bolii, şi, deşi în general survine tardiv, în multe cazuri este primul simptom ce determină prezentarea la medic. O pierdere involuntară mai mare de 5% din greutatea iniţială în decurs de 6 luni este şi un indicator prognostic pentru evoluţia cancerului.

Dintre toate acestea, American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome numite „de alarmă” care (deşi nu sunt nici caracteristice unei anumite neoplazii, şi nici nu apar neapărat în stadiile iniţiale ale evoluţiei acesteia) trebuie să ridice suspiciunea de apariţie/progresie a unui cancer (mai ales dacă sunt progresive sau repetitive) şi să declanşeze investigaţii diagnostice centrate pe simptom (ex. durerile osoase într-un cancer mamar vor indica efectuarea scintigrafiei). INSERT 10.1. CELE 7 SEMNE ŞI SIMPTOME „DE ALARMĂ” ALE CANCERULUI 1. noduli sau induraţii palpabile la nivelul părţilor moi; 2. plăgi care nu se vindecă, tumefacţii care nu dispar; 3. modificări ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.); 4. modificări ale tranzitului intestinal sau urinar; 5. pierderi de sânge (hemoragii) non-fiziologice; 6. tulburări progresive/permanente de deglutiţie/alimemtaţie (disfagie); 7. persistenţa disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumător

Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic şi metodic. Deşi este necesară o anamneză minuţioasă, indiferent de acuzele pacientului, se vor evalua toate aparatele şi sistemele, inclusiv tegumentele şi mucoasele, statusul psihic şi neurologic etc. Iniţial se consemnează curba termică, tensiunea arterială, diureza, tranzitul intestinal, curba ponderală, înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală (pentru calcularea corectă a dozei de citostatic), şi se va preciza statusul de performanţă (starea generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea ECOG/OMS (Tabel 10.1). Pentru fiecare localizare oncologică abordabilă, examenul local se va orienta asupra leziunilor primare şi va urma anumite reguli particulare de execuţie, respectând etapele clasice: inspecţia, palparea, percuţia şi (rar) auscultaţia. Examenul local (al leziunii tumorale) va urmări realizarea condiţiei unei „ţinte” terapeutice, măsurabile (aprecierea celor două diametre maxime), ce va fi urmărită în vederea evaluării răspunsului la tratament [4]. 134

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 10.1. Indicii de performanţă conform scalelor Karnofsky şi OMS (ECOG, Zubrod) Indicele Karnofsky

Indicele ECOG/OMS/Zubrod

100% = normal; fără simptome, fără semne de boală

0 = activitate normală, capabil de

90% = capabil de activitate normală şi muncă activă,

performante fizice similare perioadei

dar cu semne minore de boală

dinainte de îmbolnăvire, fără restricţii

80% = activitate normală, cu efort; unele semne de

1 = simptome uşoare, activitatea

boală prezente

fizică restricţionată la cea sedentară:

70% = capabil să se îngrijească singur, incapabil de

casnică, de birou

activitate normală, cu semne tolerabile de boală 60% = ambulator; reclamă asistenţă ocazională

2 = activitate de autoîngrijire posibilă,

în activităţile zilnice şi în îngrijirea proprie

< 50% din perioada activă a zilei în pat

50% = necesită frecvent asistenţă medicală 40% = invalid; necesită îngrijiri speciale şi asistenţă

3 = simptome severe, > 50% din

permanentă 30% = invaliditate severă; este indicată spitalizarea,

perioada activă a zilei în pat, incapabil de activitate fizică

totuşi decesul nu este iminent 20% = foarte bolnav; necesită spitalizare şi tratament

4 = simptome extrem de severe, nu se

de susţinere activ 10% = muribund (proces fatal cu evoluţie rapidă)

poate îngriji, petrece întreaga perioada activă a zilei în pat

0% = decedat

5 = decedat

Examenul clinic este finalizat prin formularea unui (sau mai multor) diagnostice clinice de supoziţie (diagnostic diferenţial) care au rolul de a orienta explorările ulterioare.

II. Stadializarea cancerelor Stadializarea (aprecierea extensiei anatomice loco-regionale şi la distanţă a unui cancer) urmăreşte: • precizarea localizării şi dimensiunilor tumorii (proliferarea) • relaţia tumorii cu ţesuturile şi organele învecinate (invazia locală) • interesarea ganglionară loco-regională (adenopatii) • interesarea altor organe la distanţă (metastazare pe cale limfatică, hematogenă sau prin contiguitate). Clasificarea corectă pe stadii (uzual, de la I la IV) a unui cancer este esenţială, deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor prognostic (supravieţuire) şi predictiv (decizia terapeutică, rezultatele terapiei). Un sistem de clasificare stadială bazat pe extensia anatomică a bolii este util pentru a crea grupe de boală cu similitudini clinice. Actual sunt disponibile mai multe metode de stadializare, dar se recomandă a fi utilizate numai cele relevante. 135

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

A. Metode de stadializare Stadializarea defineşte extensia unei tumori, creşterea şi progresia acesteia la un moment dat în timp; în acest scop sunt utilizate trei metode diferite: Stadializarea clinico-imagistică Reprezintă aprecierea extensiei şi progresiei bolii bazată pe examinarea fizică şi datele de laborator, explorări imagistice şi/sau evaluare endoscopică. Anamneza şi examenul obiectiv pot furniza informaţii asupra localizării şi dimensiunii unei tumori palpabile, ca şi asupra posibilei diseminări în ganglionii limfatici regionali şi/sau în alte organe la distanţă. În unele neoplazii (ex. cancerul testicular), valorile anumitor teste de laborator (markeri tumorali) sunt incluse între criteriile de stadializare a bolii neoplazice. Studiile imagistice cu radiaţii X (radiografii, computer tomografie), ecografia, imagistica în rezonanţă magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) – sau mai rar scintigrafia, urografia, arteriografia, limfografia etc. – pot preciza prezenţa, localizarea, dimensiunea tumorii, precum şi rapoartele acesteia cu organele din jur şi la distanţă. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu explorările imagistice pentru efectuarea de prelevări tisulare ghidate din organele profunde, greu accesibile, în vederea certificării malignităţii. În sfârşit, odată ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica joacă un rol important în urmărirea şi identificarea eventualei recidive tumorale locale, regionale şi/sau la distanţă; anomaliile identificate fiind în general foarte sugestive în contextul neoplaziei preexistente, nu necesită biopsierea obligatorie a fiecărei leziuni. Totuşi, o anumită explorare imagistică nu trebuie în general recomandată de rutină, ci numai în funcţie de acuzele pacientului. Evaluarea endoscopică (rinoscopie, cistoscopie, histeroscopie, rectosigmoido-/ colonoscopie, endoscopie digestivă superioară, etc.) oferă, pe lângă vizualizarea directă a formaţiunii tumorale, avantajul posibilităţii de biopsiere a acesteia [6]. Stadializarea chirurgicală Reprezintă explorarea directă a extensiei bolii prin diverse proceduri/intervenţii chirurgicale. Protocolul operator va trebui să descrie atât tipul de intervenţie, cât şi mărimea tumorii, invazia de organ, vas, trunchi nervos etc., observaţii despre ganglionii limfatici, ca şi opinia chirurgului privind radicalitatea intervenţiei (dacă rezecţia nu este completă, trebuie precizată dimensiunea tumorii restante). Stadializarea patologică Se realizează prin intermediul procedurilor de biopsie/rezecţie chirurgicală şi subsecvent a examenului histologic, imunohistochimic etc. Buletinele histopatologice trebuie să includă informaţii despre aspectul şi dimensiunile tumorii, limitele de siguranţă oncologică (marginile de rezecţie ale piesei operatorii libere, distanţa de la tumoră la marginile cele mai apropiate), tipul histologic, gradul de diferenţiere, agresivitatea neoplaziei (profunzimea invaziei, afectarea ganglionilor limfatici, diseminarea la distanţă), precum şi alte caracteristici cu rol prognostic/predictiv specifice fiecărui tip tumoral. 136

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. Tipuri de stadializare În decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare, a căror perfecţionare continuă şi astăzi. Clasificarea TNM (utilizată pentru majoritatea tumorilor solide) se bazează pe descripţia tumorii primare (Tumor, T0-T4), diseminării la ganglionii regionali (Node, N0-3) şi a diseminării la distanţă (Metastasis, M0-1). Sisteme de stadializare complementare (sau diferite) sunt utilizate pentru sarcoame, tumorile sistemului nervos central, cancerele colo-rectale (Dukes sau Astler-Coller), melanoame (Clark), limfoame (Ann Arbor, Cotswolds), leucemii (Rai, Binet), mielomul multiplu (Durie-Salmon, sau International Multiple Myeloma Staging System), cancerele ginecologice (International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO). Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de Pierre Denoix (Franţa, 1943-1952), pentru ca în 1950 să fie adoptat în definirea generală a extensiei anatomice a tumorilor maligne; acest sistem de stadializare a devenit cel mai important factor prognostic în managementul cancerului. Sistemul TNM a fost reevaluat periodic (cea mai recentă revizie, a şaptea, apărând în 2009), pentru a încorpora noile evidenţe şi a corecta deficienţele identificate în practica clinică. Procesul de revizie însuşi a fost modificat în sensul colectării sistematice a datelor din literatură şi al dezvoltării unei reţele de comitete naţionale, asigurând consensul între cele 2 mari organizaţii ce administrează sistemul TNM: American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [6,7].

Orice localizare neoplazică poate, teoretic, beneficia de două tipuri (sau etape) de stadializare TNM: Stadializarea clinică Clasificarea clinică (preterapeutică, cTNM) se bazează pe evidenţe rezultate în urma examenului clinic şi explorărilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale asupra localizării, dimensiunilor şi extensiei tumorii primare, adenopatiilor şi/sau metastazelor decelabile prin aceste metode („vizibile”, macroscopice). Stadializarea patologică Clasificarea patologică (postintervenţională, histo-/anatomo-patologică, pTNM) este bazată pe datele achiziţionate înaintea tratamentului (cTNM), suplimentate sau modificate în funcţie de datele obţinute prin biopsierea/rezecţia chirurgicală a formaţiunii(lor) tumorale şi examinarea microscopică a acesteia(acestora).

C. Scopurile stadializării Furnizarea unei descrieri precise a extensiei macro- şi microscopice a bolii maligne poate servi următoarelor obiective: • completează diagnosticul de boală • furnizează informaţii asupra evoluţiei (naturale) a tumorii (rol prognostic) • asistă clinicianul în decizia şi planificarea terapeutică şi ajută la anticiparea şi evaluarea rezultatelor tratamentului (rol predictiv) • înlesneşte schimbul de informaţii (dintre centrele de tratament) asupra unor gupe de pacienţi similari, dar trataţi cu metode diferite, şi contribuie astfel la cercetarea oncologică şi comunicarea rezultatelor acesteia [8,9]. 137

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

D. Grupe de stadializare (gruparea pe stadii) Utilitatea clasificării tumorilor în diverse grupe derivă din observaţia în practică a unei supravieţuiri mai crescute în cazul bolii localizate, faţă de cea extinsă. Prin această clasificare se urmăreşte în primul rând o descriere cât mai precisă a extensiei bolii, dar stabilirea stadiului bolii este necesară atât pentru definirea ratei de creştere şi extensie tumorală cât şi a relaţiei gazdă-tumoră. Stadializarea TNM joacă un rol important în studiile de eficacitate a metodelor terapeutice oncologice, în evaluarea eficacităţii programelor de combatere a cancerului ca şi în studiile epidemiologice şi de istorie naturală. În clasificarea TNM intervin mai mulţi factori, cum ar fi sediul anatomic (inclusiv rapoartele acestuia cu organele din jur), particularităţile de extensie clinică (vascularizaţie, drenaj limfatic), tipul histologic (clasificarea TNM se aplică numai carcinoamelor!) Din cele 4 categorii T, 3 categorii N şi 2 categorii M rezultă 24 de combinaţii care sunt sintetizate în cadrul stadiilor TNM. Deşi criteriile exacte variază cu fiecare localizare de organ, tumorile invazive pot fi în general clasificate (didactic) în patru stadii, carcinomul in situ fiind catalogat ca stadiu 0. Stadiul I (ex. T0N0M0): tumora primară este limitată la organul de origine (cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionară sau vasculară. Tumora poate fi uzual extirpată chirurgical; supravieţuirea pe termen lung este 70-90%. Stadiul II (ex. T1-2N1M0): tumora primară a invadat ţesuturile din jur şi ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii („staţia I” ganglionară). Tumora este operabilă, dar datorită extensiei locale nu poate fi întotdeauna complet rezecată, păstrează un risc crescut de metastazare la distanţă, iar supravieţuirea este de 45-55%. Stadiul III (ex. T3N2M0): tumora primară este de mari dimensiuni, invadează structurile profunde. Adenopatiile regionale sunt mai mari de 3 cm în diametru şi/sau fixate la structurile înconjurătoare. Tumora nu este de obicei rezecabilă în totalitate, iar supravieţuirea pe termen lung este de 15-25%. Stadiul IV (ex. T4N3M1): tumora primară este extinsă (>5-10 cm în diametru); invazia în ţesuturile subjacente, ganglionii limfatici şi uneori organele din jur este prezentă, şi există o evidenţă a metastazelor la distanţă de tumora primară. Supravieţuirea este de mai puţin de 5% [9].

E. Principii de stadializare Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli generale, care se aplică tuturor localizărilor tumorale: 1. Toate cazurile trebuie să fie confirmate microscopic (histologic, sau cel puţin citologic); cazurile nedemonstrate astfel trebuie raportate separat. 2. Pentru fiecare localizare tumorală trebuie descrise, dacă este posibil, cele două clasificări: clinică (cTNM) şi anatomo-patologică (pTNM). Odată stabilite, stadializarea şi clasificarea TNM trebuie să rămână nemodificate în toate înregistrările medicale referitoare la pacientul respectiv. 138

ONCOLOGIE GENERALĂ 3. Gruparea pe stadii se face după desemnarea categoriilor cT, cN şi cM şi/sau pT, pN şi pM. Stadiul clinic este esenţial în alegerea şi evaluarea tratamentului în timp ce stadiul patologic furnizează cele mai precise date pentru evaluarea prognosticului şi eventual alegerea terapiei adjuvante. 4. Dacă există dubii privind încadrarea un caz anume în categoria T, N sau M, se va alege categoria cea mai joasă (adică forma mai puţin avansată). 5. În cazul tumorilor multiple simultane în acelaşi organ, se va atribui cea mai înaltă categorie dintre acestea pentru T, iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu de clasificare T. În cazul tumorile bilaterale în organe pereche (ovar, sâni), sau bilobate (tiroidă, ficat), fiecare trebuie clasificată independent. 6. Definirea categoriilor TNM şi stadializarea pot fi restrânse sau extinse în scopuri clinice sau de cercetare, atâta timp cât nu sunt schimbate definiţiile de bază recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M poate fi divizată în subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.) [6,7]. Pentru clasificarea TNM sunt folosite următoarele notaţii: • T – tumora primară − Tx – tumora primară nu poate fi evaluată; − T0 – nu există dovada existenţei tumorii primare; − Tis – carcinom in situ; − T1, T2, T3, T4 – stadii consecutive de creştere şi invazie a tumorii primare. • N – ganglionii regionali − Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi; − N0 – nu există metastaze ganglionare regionale; − N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade. Notă: extensia tumorii primare în primele staţii de drenaj limfatic este numită adenopatie regională; interesarea oricărui alt ganglion se consideră însă metastază la distanţă.

• M – metastazele la distanţă − Mx – metastazele nu pot fi evaluate; − M0 – nu există metastaze; − M1 – metastaze la distanţă prezente. Notă: Categoriile M1 pot fi adnotate după cum urmează: pulmon – PUL; măduva osoasă – MAR; os – OSS; pleură – PLE; ficat – HEP; peritoneu – PER; creier – BRA; suprarenale – ADR; ganglioni limfatici – LYM; piele – SKI; alte – OTH.

Rolul şi semnificaţia stadializării TNM În practică, stadializarea implică 3 momente separate: evaluarea, clasificarea şi înregistrarea datelor asupra extensiei anatomice a neoplaziei. Evaluarea implică colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic, investigaţiile endoscopice şi/sau imagistice şi a datelor de evaluare histologică. Clasificarea impune analiza informaţiei şi reconcilierea datelor conflictuale. Înregistrarea datelor trebuie să ţină cont de regulile TNM, ceea ce încurajează un abord multimodal şi disciplinat al evaluării pacienţilor. 139

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali Stadializarea este un instrument principal (deşi nu unicul) în decizia terapeutică, în primul rând referitor la intenţia curativă sau paliativă a tratamentului; astfel, se exclude expunerea inutilă a pacienţilor la morbiditatea secundară unor acte terapeutice ce nu oferă şanse reale de vindecare. În al doilea rând, stadializarea clinică este un element de decizie în alegerea secvenţei terapeutice (tratament local/sistemic, adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.). Pe lângă rolul său predictiv, stadiul bolii este şi un important factor prognostic în aproape toate tipurile de cancer. Procesul de stadializare reprezintă un mijloc de a rezuma statusul pacienţilor, ceea ce facilitează abordul multidisciplinar prin dezvoltarea unui limbaj de comunicare (medic-medic, medic-pacient) şi de învăţare, cu condiţia asigurării unei utilizări uniforme a sistemului TNM. Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate prevenţiei şi terapiei cancerului, alături de evaluarea şi ameliorarea programelor de control ale cancerului [8,9,10].

III. Diagnosticul biologic Examinările paraclinice non-invazive vor fi selecţionate în ordinea informaţiilor pe care le aduc: examinările „uzuale” (hemoleucograma, VSH, fibrinogen, etc.), markerii tumorali (ex.: AFP, CEA, HCG, CA125, CA15.3, CA19.9, NSE, fosfataza acidă, PSA etc.), explorările radiologice „de rutină” (radiografia, ecografia) şi „speciale” (CT, IRM, PET), examinări endoscopice şi izotopice.

A. Biomarkerii tumorali Markerii tumorali, numiţi în anumite circumstanţe antigene asociate cancerului, sunt substanţe – prezente în mod normal în organism, sintetizate de tumora însăşi sau produse de gazdă ca răspuns la agresiunea tumorală – care pot fi măsurate în sânge sau secreţii şi utilizate în principal pentru monitorizarea evoluţiei bolii (rolul prognostic) şi a răspunsului la tratament (rolul predictiv), dar şi pentru a asista în determinarea prezenţei tumorii [8,9]. INSERT 10.2. DEFINIŢIA MARKERILOR TUMORALI Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca răspuns farmacologic la o intervenţie terapeutică [11].

Primul marker tumoral recunoscut ca atare a fost proteina Bence-Jones (1847). Descoperirea rolului hormonilor ca markeri tumorali datează din 1930, când Zondek a pus în evidenţă prezenţa gonadotrofinei corionice umane în urina unei femei cu coriocarcinom placentar. În 1938, E.R. şi A.B. Gutman au evidenţiat prezenţa unei fosfataze acide în ţesuturile pacienţilor cu cancere de prostată. Descoperirea alfa-fetoproteinei (AFP) şi antigenului carcinoembrionar (CEA) în anii ’60 a condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea şi introducerea termenului de oncoproteine fetale, deoarece aceşti doi markeri sunt produşi atât de ţesutul fetal cât şi de tumori. În anii ’70 dezvoltarea tehnicilor imunohistochimice, de immunoadsorbed assay (ELISA), şi descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la creşterea acurateţei detectării şi măsurării de noi markeri, cum ar fi antigenele de suprafaţă celulare (ex. CA125, CA15.3).

140

ONCOLOGIE GENERALĂ Recent, studiile genetice ce au identificat oncogene şi gene supresor tumorale, şi dezvoltarea tehnicilor moleculare (recombinarea ADN, reacţia de polimerizare în lanţ a polimerazei [RTPCR], secvenţierea automată etc.) au contribui la înţelegerea utilizării markerilor tumorali la nivel molecular. Noile metode de genomică şi proteomică precum microarray, matrix assisted laser desorption/ionisation – time of flight (MALDI-TOF), mass spectroscopy vor contribui nu numai la descoperirea de noi markeri dar şi a noi metode de cuantificare a acestora [12].

Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dată în 1975 de Heberman, care a definit caracterele ideale ale unei astfel de substanţe: • aplicare facilă: dozaj simplu, reproductibilitate a rezultatelor, cost redus • detectabilitate (existenţa unei metode de dozaj): permite evidenţierea unei diferenţe cantitative semnificative între subiecţii normali şi cei cu neoplazii • sensibilitate: permite recunoaşterea tuturor pacienţilor cu neoplazii (există un număr redus de „fals negativi”) • specificitate: permite excluderea cazurilor negative şi indică localizarea primară (specificitate de organ) • corelare cu masa de celule tumorale: permite „cuantificarea” eficienţei terapiei, monitorizarea bolii reziduale (dozări repetate) şi detecţia precoce a recidivei sau metastazării. Astfel, deşi se poate vorbi de o adevărată revoluţie a markerilor tumorali în ultimele decade, şi în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorală, utilitatea clinică a markerilor este dezamăgitoare [11].

B. Caracteristicile markerului tumoral ideal Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt: • să prezintă o acurateţe de 100% în diferenţierea dintre celulele normale ale organismului şi cele maligne; • din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie să dea nici un rezultat fals pozitiv şi/sau fals negativ, cu alte cuvinte să posede o valoare predictivă pozitivă şi o valoare predictivă negativă egale cu 100%; • să posede capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile microscopice; • să aibă valoare prognostică (să permită anticiparea evoluţiei naturale a bolii) şi predictivă (să indice capacitatea de răspuns a pacientului la tratament); • să prezinte specificitate de organ; • să fie eliberat de către celulele maligne într-un mediu uşor accesibil precum serul sau urina (fără să necesite o prelucrare laborioasă); • să aibă un preţ de cost accesibil. Aşa cum s-a arătat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri pe care acesta trebuie să-i prezinte, precum: 1. Sensibilitatea – desemnează raportul dintre numărul de pacienţi cu rezultat pozitiv şi numărul de pacienţi la care a fost efectuat testul (acest număr cuprinde pe cei cu rezultate adevărat pozitive şi cele fals negative); număr de rezultate adevărat pozitive Sensibilitate =  × 100 număr de rezultate (adevărat pozitive + fals negative)

141

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali 2. Specificitatea - reprezintă raportul dintre numărul de subiecţi sănătoşi, cu rezultat negativ, şi numărul de subiecţi sănătoşi la care s-a efectuat testul pentru markeri (rezultatele cu adevărat negative plus rezultatele fals pozitive). număr rezultate adevărat negative Specificitate =  × 100 număr de rezultate (adevărat negative + fals pozitive)

Valoarea predictivă pozitivă reprezintă probabilitatea prezenţei bolii maligne la cei cu teste pozitive. Valoarea predictivă negativă reprezintă probabilitatea ca valori negative ale testului să corespundă absenţei tumorii. Aceste caracteristici sunt importante pentru că permit o alegere optimă a testelor disponibile, în funcţie de patologie. De exemplu, pentru a se susţine (din punct de vedere biologic) un diagnostic clinic se procedează la alegerea unui marker cu sensibilitate ridicată. Pentru un diagnostic de excludere, se preferă un test cu specificitate crescută [13]. INSERT 10.3. LIMITELE MARKERILOR TUMORALI În practică se atrage atenţia asupra prezenţei anumitor limite în impactul clinic şi utilizarea markerilor tumorali: – absenţa specificităţii absolute (asociaţi frecvent şi cu patologii non-neoplazice) – absenţa unui paralelism real între valoarea serică şi volumul masei tumorale Nici o moleculă cunoscută actual nu are toate caracteristicile unui marker tumoral ideal.

C. Clasificarea markerilor tumorali Markerii tumorali serici pot fi împărţiţi în numeroase clase în funcţie de natura lor biochimică; evident, această listă (Tabel 10.2) nu poate fi exhaustivă, pentru că permanent sunt propuşi noi markeri pentru practica clinică. Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici “clasici” Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare): 1. Proteine oncofetale: - alfa-fetoproteina (AFP): hepatom, teratoame, adenocarcinoame; - antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale, embrionare, adenocarcinoame mamare, digestive, plămân, ficat, vezică, genitale; - proteina S-100 – tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom; - factorul VIII – hemangiom, sarcom Kaposi; - alfa-1/beta-1-antitripsină – hepatom; - gonadotropina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul. 2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică: - tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom, sân; - tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine; - mioglobuline – sarcoame; - SP1 – placenta; - transferina – hepatom; - antigenul specific prostatic (PSA) − cancer de prostată; - beta2-microglobuline – mielom, limfoame; - surfactant – cancer bronşiolo-alveolar.

142

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici “clasici” (continuare) 3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom. 4. Enzime specifice de ţesut: - fosfataza acidă prostatică; - neuron-specific-enolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom,; - izoenzima Reagan (fosfataza alcalină placentară – PLAP) – cancer de sân, ovar, seminom; - gamma-glutamil-transpeptidaza (γGTP) – metastaze hepatice, obstrucţii biliare. Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate): - CA.15-3 – sân, plămân, ficat, ovar; - CA.19-9 – adenocarcinoame digestive; - CA.72-4 (TAG-72) – stomac, colon, plămân, sân, ovar, prostată; - CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas; - NKI/C3 sau MIB-5 – melanom. Oncogene şi produşii lor finali: 1. Factori de creştere: - sis cu omologul lanţului β PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian, leucemia mieloidă cronică; - int-2 cu EGF (Epidermal Growth Factor) – în tumori mamare la şoarece. 2. Receptori celulari: - erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom; - erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative; - HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar; - frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline. 3. Proteinkinaze: - src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous; - abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică; - mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney. 4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la: - H-ras cu treoninkinaza – sarcoame, carcinoame, leucemii; - K-ras – limfoame, leucemii, carcinoame; - N-ras – neuroblastom.

D. Rolul markerilor tumorali serici Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului. Prin urmare, este necesară dezvoltarea unor metode fiabile şi simple pentru a identifica tumorile în stadiile incipiente, ceea ce reprezintă fundamentul cercetării markerilor tumorali biologici. Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante: • depistarea precoce (screening) (ex. PSA în cancerul de prostată, calcitonina în carcinomul medular tiroidian forma familială) • diagnostic – foarte rar (ex. AFP în hepatocarcinom, HCG în coriocarcinom) • stadializare (ex. AFP, HCG şi LDH în tumorile germinale testiculare) − selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali tisulari, în stadiile precoce • prognostic şi predicţia răspunsului la tratament, supravegherea eficacităţii terapeutice, monitorizarea clinică a evoluţiei bolii • măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale (nouă abordare a farmacologiei clinice) [11]. 143

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

E. Cinetica markerilor tumorali Adeseori, cinetica concentraţiilor markerilor tumorali este mai importantă decât valoarea absolută. Prin urmare, o creştere rapidă a concentraţiilor serice, într-un anumit interval de timp, poate avea valoare clinică superioară unei valori unice, chiar mult crescute. În anumite situaţii creşterea unui concentraţiei unui marker poate diferenţia o patologie benignă, caracterizată de augmentări tranzitorii şi limitate, de boala malignă, caracterizată de o creştere rapidă sau lentă, dar în orice caz persistentă, a concentraţiei markerului respectiv. Valoarea prognostică a unui marker depinde şi de componenţa antigenică a celulelor tumorale. De exemplu, anumite metastaze ale aceleiaşi tumori primare nu secretă antigenele tumorale datorită pierderii unor caracteristici iniţiale. Prin urmare, expresia markerilor tumorali depinde de producţia, secreţia, eliberarea sau timpul de înjumătăţire al antigenelor tumorale, vascularizaţia tumorii etc.

F. Interferenţe în dozarea markerilor serici Dozarea anumitor markeri poate fi influenţată de anumiţi factori, precum: • disfuncţii hepatice şi renale care modifică formarea urinei sau bilei; • momentul chirurgical (eliberare acută în timpul manipulării chirurgicale) sau chimio- şi/sau radioterapia (liză celulară); • anumite medicamente (ex. antiandrogenii pot inhiba sinteza de PSA în cancerul de prostată); • anumite manevre medicale (tuşeul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea tranzitorie a markerului prin microleziuni ale organului respectiv; • dificultăţi tehnice (ex. existenţa în ser a anticorpilor împotriva reactivilor specifici utilizaţi la dozare, proasta conservare a eşantioanelor).

IV. Abordarea „-omică” Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului), transcriptomica (studiului ARNm) şi proteomica (studiul tuturor proteinelor organismului). Dintre acestea, transcriptomica (determinarea profilului expresiei genetice) este cea mai utilă în practică. Această abordare implică măsurarea multiplelor specii de ARNm, prin două tehnici: microarray (cipuri genetice) sau reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex. Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la pacienţii care sunt diagnosticaţi cu neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături genetice” pentru câteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat, două profiluri fiind incluse în practica clinică în această neoplazie [11,13]. MammaPrint® este un profil alcătuit din 70 gene cunoscute ca factori predictori la pacientele cu cancer mamar fără interesare ganglionară (N0), cu vârste sub 55 ani. OncotypeDX® măsoară expresia a 21 gene (16 în relaţie cu neoplazia şi 5 de control) în ţesuturile tumorale fixate la parafină sau formaldehidă. În prezent, principalul rol al testului este reprezentat de predicţia recurenţei la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0 şi RE+ tratate cu tamoxifen în adjuvanţă.

144

ONCOLOGIE GENERALĂ În concluzie, markerii tumorali sunt cel mai utili în urmărirea postoperatorie şi monitorizarea tratamentului la pacienţii cu boală avansată. Totuşi, atunci când utilizăm markerii tumorali, trebuie amintite anumite aspecte particulare: • Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în ser la toţi pacienţii, chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în anumite situaţii trebuie utilizaţi şi markeri „de linia a doua”. • Decizia de schimbare/reintroducere a terapiei nu va fi bazată numai pe modificarea singulară a valorii unui marker tumoral, ci şi pe o nouă determinare, precum şi criterii clinice şi/sau imagistice suplimentare. • Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după introducerea unei noi metode terapeutice (datorită apoptozei sau necrozei induse de terapie şi nu progresiei bolii). • Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali. Aceste creşteri pot fi trecătoare sau persistente, dar sunt rareori de magnitudinea celor observate în contextul bolii maligne.

• Impactul determinat de măsurarea seriată a markerilor tumorali (precum şi intervalele de dozare) în ceea ce priveşte rezultatul terapiei nu este clar, însă această abordare rămâne un standard în multe neoplazii. • Mulţi dintre markerii disponibili în prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilităţii clinice. Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în cancerul de pancreas, SCC în carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi calcitonina în tumorile neuroendocrine şi citokeratinele specifice în diferite tipuri de carcinoame [11,14]. Rezumat • Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator şi imagistice, diagnosticul histologic de certitudine, stadializarea şi evaluarea factorilor prognostici compun procesul diagnostic în oncologie. • Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), susţinut de mijloacele de explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic. • În oncologie, diagnosticul trebuie să fie precoce (semne „de alarmă”), cert (histologie) şi complet (caracteristicile bolii neoplazice, comorbidităţi). • Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica oncologică, prin anticiparea evoluţiei bolii şi/sau selectarea metodelor de tratament. În ciuda deficienţelor inerente, sistemul TNM realizează o legătură esenţială între cercetarea ştiinţifică şi practica medicală. • Markerii tumorali sunt substanţe cu concentraţii crescute în unele cancere, care pot fi măsurate în sânge sau secreţii şi utilizate pentru a diferenţia o tumoră de ţesutul normal sau pentru a urmări evoluţia bolii. • Deoarece sunt în esenţă nespecifici, diagnosticul sau decizia de schimbare a protocolului terapeutic nu vor fi niciodată bazate numai pe modificarea singulară a valorii unui marker tumoral.

145

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

Bibliografie

1. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007:37-47. 2. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Egal, 2000:132-147. 3. Stephens FO, Aigner KR. Basics of oncology. Heidelberg-New York: Springer, 2009:49-64. 4. Casciato DA, ed. Manual of Clinical Oncology. 6th edition. Philadelphia: WoltersKluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2009:3-19. 5. Geraghty J.G., Wobst A. Cancer diagnosis. In: Pollock RE, ed. UICC Manual of Clinical Oncology. 7th edition. New York: Wiley-Liss, 1999:201-214. 6. Daniil C, ed. Metode si tehnici uzuale în roengendiodiagnostic. Iasi: Polirom, 1999. 7. Sobin LH, Wittekind C.H, ed. International Union Against Cancer (UICC) – TNM Classification of Malignant Tumors. 6th edition. New York: John Willey & Sons, 2002:1-15. 8. AJCC Cancer Staging Handbook, 6th edition. New York: Springer-Verlag, 2002: 1-26. 9. Mackillop WJ, et al. The role of cancer staging in evidence-based medicine. In Pollock RE, ed. UICC Manual of Clinical Oncology. 8th edition. New York: Willey-Liss, 2008:215-223. 10. Gospodarowicz MK, Grome PA, O’Sullivan B, et al. Staging of cancer. EJC 2007;5(5):7-14. 11. Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In: Schmoll HJ et al, eds. ESMO Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Geneva: Informa, 2009:13-20. 12. Hayes DF. Evaluation of tumor markers. In Chang AE et al, eds. Oncology – An evidencebased approach. New York: Springer, 2006:106-111. 13. Martin PM, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides humaines. In: Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 355-380. 14. Liotta LA. Genomics and proteomics. In: DeVita, VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, et al, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2008:13-34. 15. Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In: Abeloff MD et al, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008:277-282.

146

CAPITOLUL 11 CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ A TUMORILOR MALIGNE Histopatologia este studiul anomaliilor structurale şi funcţionale ale ţesuturilor exprimate ca boli ale celulelor, organelor sau sistemelor; citopatologia este studiul acestor anomalii la nivelul celulelor recoltate prin biopsie cu ac fin sau prin aspirare/periaj, sau eliminate spontan în fluidele corpului (ex. urină, lichid de ascită, LCR).

I.

Noţiuni de patologie tumorală

Histopatologia clinică integrează datele clinice, macro- şi (sub)microscopice, şi – uneori – din studii genetice, pentru a formula un diagnostic corect, complet şi individualizat al bolii la fiecare pacient. Toate tumorile benigne şi maligne prezintă două componente de bază: a) celulele neoplazice proliferante care constituie parenchimul tumoral şi b) stroma cu rol de susţinere şi nutriţie, formată din ţesutul conjunctiv şi respectiv vasele de sânge. Deşi parenchimul celular reprezintă compartimentul proliferant al neoplasmelor şi în consecinţă determină comportamentul lor patologic, creşterea şi evoluţia tumorală este critic dependentă de stroma acestora [1]. Histopatologia Examinarea histopatologică a unei probe de ţesut biopsiat/rezecat chirurgical reprezintă piatra de temelie a diagnosticului oncologic. Actual, posibilităţile acestei metode au fost ameliorate prin utilizarea ghidurilor şi protocoalelor standardizate pentru analiza patologică a majorităţii tipurilor de tumori, a unei palete largi de coloraţii suplimentare faţă de cea de rutină cu hematoxilin-eozină (H&E), sau a tehnicilor de procesare rapidă a ţesuturilor (ce pot oferi un diagnostic de certitudine în 1-24 ore). De asemenea, imunohistochimia şi patologia moleculară sunt folosite pe scară din ce în ce mai largă pentru clasificarea detaliată a tumorilor. Citopatologia Cel mai important avantaj al citologiei este minimalizarea invazivităţii, păstrând confortul pacientului, iar cea mai importantă aplicaţie clinică este în detecţia precoce a cancerului de col uterin (dar şi al celui de vezică urinară, bronhopulmonar sau endometru); în plus, în anumite situaţii, citopatologia este cea mai fezabilă tehnică de diagnostic a recurenţei tumorale, de exemplu la nivelul tractului urinar. Virtual, orice organ este accesibil aspiraţiei cu ac fin, ce poate fi efectuată şi sub ghidaj radiologic sau ecografic. În plus, este posibilă obţinerea rapidă a unui diagnostic, şi rata de detecţie a neoplaziilor creşte atunci când citologia se asociază biopsiei (de exemplu, în cancerul bronho-pulmonar).

147

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne Comparativ cu examinarea unui ţesut, dezavantajele principale sunt posibilitatea limitată de încadrare histologică şi clasificare în detaliu a tumorii, precum şi de diferenţiere a cancerului in situ de cel invaziv. Majoritatea probelor citologice (frotiuri sau blocuri celulare – cele din urmă oferind avantajul posibilităţii efectuării coloraţiilor imunohistochimice) sunt colorate fie prin metoda May-Grunwald-Giemsa, fie prin tehnica Papanicolau. Criteriile citologice care permit histopatologului să afirme diagnosticul, sau cel puţin să suspecteze prezenţa cancerului, sunt următoarele: – Morfologia celulelor canceroase prezintă o mare variabilitate şi este diferită (dimensiune, formă) faţă de corespondentul celular normal. – Nucleul celulelor maligne este frecvent mai mare decât cel al celulelor normale, cu cromatina mai aparentă (hipercromatic) şi nucleoli mai mari; raportul nucleo-citoplasmatic este aproape unitar, sau chiar supraunitar. – Numărul celulelor aflate în mitoză este frecvent mai mare în populaţia malignă decât în celulele benigne sau normale (20 mitoze per 1000 de celule vs. 1 la 1000 de celule), cu posibila excepţie a ţesuturilor cu rată crescută de creştere (măduvă osoasă şi celulele din criptele mucoasei gastro-intestinale). – Mitozele anormale, aspectul de „celule gigante, monstruoase” cu trăsături polimorfice (variabilitate în formă şi mărime) sau nucleii multipli reprezintă aspecte mai frecvent întâlnite în ţesutul malign. – Prezenţa invaziei ţesutului normal de către neoplasm reprezintă o trăsătură certă de malignitate, indicând şi posibilitatea crescută de metastazare [2].

Imunohistochimia

Ţinta imunohistochimiei (IHC) este detectarea antigenelor (Ag) celulare/tisulare specifice prin aplicarea unor anticorpi (Ac) marcaţi care pot fi vizualizaţi prin microscopie optică sau cu fluorescenţă. În ultimii 20 de ani, acest domeniu s-a dezvoltat rapid şi a devenit de o mare importanţă în practica zilnică, în mod particular din momentul în care această metodă a devenit disponibilă pe scară largă pentru ţesuturile fixate cu formalină şi incluse în parafină. Majoritatea histopatologilor folosesc o abordare în trepte, începând cu un set de markeri generici incluzând citokeratine (diferenţiere epitelială), markeri melanocitici, CD45 (antigen comun leucocitar – diferenţiere hematopoietică) şi vimentină (diferenţiere mezenchimală). Ulterior, se acordă atenţie unor Ac specifici aleşi pe baza rezultatelor anterioare. Imunohistochimia prezintă o aplicaţie importantă în diagnosticul tumorilor prin stabilirea liniei de diferenţiere în tumorile anaplazice şi a originii metastazelor cu punct de plecare neprecizat (Tabel 11.1). De exemplu, factorul de transcripţie tiroidian (TTF1) este exprimat de celulele normale ale plămânului şi tiroidei, dar şi de celulele tumorale derivate din aceste organe. IHC este importantă şi în evaluarea prognosticului şi a predicţiei răspunsului la terapie (ex. statusul receptorilor estrogenici în cancerul mamar); mai mult, având în prezent la dispoziţie terapia moleculară ţintită, determinarea prezenţei unei proteine prin IHC poate modifica secvenţa terapeutică – un exemplu deja clasic fiind evaluarea expresiei Her2/neu în acelaşi cancer mamar.

148

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 11.1. Exemple de markeri tumorali utilizaţi în imunohistochimie Antigen detectabil

Neoplazia asociată

Alfa-fetoproteina (AFP)

Tumori germinale, carcinom hepatocelular

Calretinina

Mezoteliom, tumori stromale, corticosuprarenaliene, sarcoame sinoviale

Antigenul carcinoembrionar (CEA)

Tumori de intestin, pancreas, col uterin, plămân, ovar, sân, tract urinar

CD34

Hemangiopericitom, lipom pleomorfic, tumori gastro-intestinale stromale (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans

CD99

Sarcom Ewing, PNET (tumori neuroendocrine primitive), tumori fibroase solitare/ hemangiopericitom, sarcom sinovial, limfoame, leucemii, tumori stromale

CD117 (c-Kit)

GIST, mastocitoză, seminoame

Cromogranina

Tumori neuroendocrine (neuroblastice, cu celule Merkel, tumori carcinoide, feocromocitom, carcinom microcelular)

Citokeratinele (CK)

Carcinoame, unele sarcoame

Desmina

Sarcoame (muşchi neted sau striat, sarcom stromal endometrial)

Antigenul de membrană epitelială (EMA)

Carcinoame, meningioame, unele sarcoame

Factorul VIII, CD31, CD 34, FL1

Sarcoame (vasculare)

Proteina acidă glială fibrilară (GFAP)

Glioame (astrocitoame, ependimoame)

GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein 15) Cancer de sân, ovar, glandă salivară Hormoni

Glande endocrine, tumori intestinale, pancreatice

Gonadotropina corionică umană (hCG)

Celule germinale şi trofoblastice, carcinoame

Neuron specific enolaza (NSE)

Tumori neuroendocrine, carcinom bronhopulmonar microcelular, sân

Antigenul prostatic specific (PSA)

Cancer de prostată

Proteina S100

Melanom, sarcoame

Tiroglobulină

Cancer de tiroidă

Vimentină

Sarcoame, tumori renale, endometriale, pulmonare, limfoame, leucemii, melanoame.

Avantajul acestei metode constă în sensibilitatea şi specificitatea ridicată, corelaţia cu parametrii morfologici clasici, posibilitatea utilizării retrospective şi adaptării la preparate cito-/histologice disponibile şi la microscopia electronică. Contribuţiile majore ale imunohistochimiei la diagnosticul histopatologic sunt reprezentate de: • Identificarea originii tisulare a unor tumori nediferenţiate, şi stabilirea unei conduite terapeutice; • Identificarea unor factori prognostici şi predictivi moleculari (Ki-67, p53, Her-2/neu); • Identificarea unor ţinte moleculare (erbB2, CD20), etapă obligatorie în indicarea unei terapii moleculare ţintite; • Evidenţierea unor factori infecţioşi asociaţi cancerului, cu valoare prognostică/predictivă relevantă (ex. virusul HPV) [3]. 149

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne

Patologie moleculară

Determinarea prezenţei anomaliilor genetice (ADN şi/sau ARN) în ţesuturile tumorale, metodă cunoscută şi sub numele de diagnostic molecular, devine din ce în ce mai indispensabilă în oncologie. Metodele disponibile actual pot fi clasificate în două categorii: care folosesc secţiuni tisulare (ex. hibridizare in situ) şi care folosesc extracte de acizi nucleici (ex. RT-PCR, microarray). Hibridizarea in situ (FISH, CISH) a devenit o tehnică folosită de rutină în detecţia amplificărilor genetice, precum Her2/neu în cancerul mamar, sau translocaţii cromosomiale, precum t(8;14) în limfomul Burkitt. Acizii nucleici extraşi pot fi utilizaţi în determinarea unor alterări genetice specifice, cum ar fi mutaţiile BRAF în tumorile melanocitice/spitzoide, sau în determinarea unor alterări genomice de ansamblu şi a profilului expresiei ARN. Această tehnică este folosită, în principal, în cercetare, dar capătă din ce în ce mai multă importanţă şi în practica clinică.

II. Nomenclatura tumorilor maligne În practica clinică, pentru tumorile maligne (cancere) se folosesc (ca sinonime) şi termenii de neoplazie sau neoplasm (gr. neos, nou şi plaseo, formaţiune), justificaţi de dezvoltarea unui ţesut cu caractere noi. INSERT 11.1. NOMENCLATURA TUMORILOR MALIGNE Tumorile maligne de origine mezenchimală sunt desemnate cu termenul de sarcom (gr. sarcos, carne, muşchi şi -oma, tumefacţie, umflătură), cuvânt introdus de Galen (131-201 e.n.); au un aspect „cărnos”, întrucât parenchimul tumoral este mult dezvoltat în comparaţie cu stroma conjunctivă. Tumorile dezvoltate din epitelii sunt desemnate cu termenul de carcinom (gr. karkinos, cancer) cu excepţia şcolii franceze ce utilizează termenul de epiteliom. Termenul de blastom (gr. blastos, germene) a fost folosit pentru a desemna toate tumorile maligne nediferenţiate, dar astăzi este utilizat doar pentru denumirea unor neoplazii pediatrice (neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, nefroblastom), şi unor tumori ale sistemului nervos central (glioblastom).

Cele mai multe tumori benigne sunt denumite după criteriul histogenetic la care se adăuga sufixul „-om“ (osteom, fibrom, adenom). În cazul tumorilor maligne de origine mezenchimală, la denumirea ţesutului de origine se asociază sufixul „-sarcom” (fibrosarcom, condrosarcom); în alte cazuri, la denumirea tipului tumoral se asociază şi cuvântul „malign” (hemangiopericitom malign, limfom malign). Alteori, la termenul de sarcom se adaugă cel care desemnează tipul celulelor proliferate (sarcom histiocitar). Pe de altă parte, denumirile tumorilor maligne epiteliale (carcinoame) sunt variate şi inconstant bazate pe criteriul histogenetic, şi mai frecvent pe criterii clinice, macroscopice şi/sau histologice (carcinom epidermoid, tranziţional, adenocarcinom). În legătură cu cancerele sunt utilizaţi frecvent termeni ca hiperplazie, displazie, metaplazie şi anaplazie, şi de asemenea carcinom in situ sau microinvaziv, care reflectă şi stadiile comune ale dezvoltării unei neoplazii. 150

ONCOLOGIE GENERALĂ Hiperplazia este o proliferare celulară excesivă indusă de stimuli cunoscuţi, însă este un proces controlat, care încetează după dispariţia stimulilor declanşatori. Poate fi fiziologică (sarcină, alăptare, efort), compensatorie (procese reparatorii în plăgi, fracturi osoase etc.) sau patologică (când creşterea celulară depăşeşte limitele fiziologice). Deşi modificările neoplazice pot eventual surveni într-un ţesut hiperplazic, aceasta nu este considerată o leziune premalignă propriu-zisă. Metaplazia reprezintă înlocuirea unui ţesut normal cu altul, ectopic, care poate constitui o leziune preneoplazică (ex. esofagul Barrett). Displazia semnifică o modificare în mărimea, forma şi organizarea celulelor şi ţesuturilor, ca urmare a perturbării creşterii şi diferenţierii datorită unor factori iritativi, inflamatori sau hormonali. Displazia este anormală, dar nu este echivalentă cu malignitatea. Deoarece hiper-, meta- şi displazia preced adesea cu luni şi ani dezvoltarea cancerului, recunoaşterea şi tratamentul lor adecvat contribuie la prevenirea neoplasmelor (profilaxie secundară). De exemplu, frotiul citovaginal Papanicolau permite diferenţierea celulelor normale de cele displazice şi neoplazice, fiind o metodă preţioasă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin. Diferenţierea se referă la caracterele prin care celulele neoplazice se aseamănă cu celulele normale, atât morfologic cât şi funcţional; prezenţa şi nivelul de abatere a celulelor neoplazice de la tipologia ţesuturilor de origine este reflectată de noţiunea morfologică de grad de diferenţiere („grading” tumoral), element prognostic extrem de semnificativ. Absenţa diferenţierii (pierderea completă a organizării structurale şi funcţionale a celulelor şi ţesuturilor, uneori cu monstruozităţi celulare foarte evidente la microscopul optic, întâlnită în mod particular în unele procese tumorale maligne) se numeşte anaplazie. În general, celulele anaplazice au aspecte nediferenţiate sau primitive, prezintă atipii şi nu îşi mai dezvoltă structurile specializate caracteristice ţesutului de origine [4]. Carcinomul in situ este prima formă histologică demonstrabilă de cancer, în care celulele maligne – indiferent de numărul acestora (dimensiunea tumorii) – sunt aglomerate la suprafaţa epiteliului, membrana bazală fiind însă intactă. În cazul carcinomului microinvaziv, deşi acesta este de asemenea un stadiu precoce, celule tumorale au trecut (prin membrana bazală) în ţesuturile din vecinătate, ceea ce semnifică începerea creşterii tumorale propriu-zise. Se recomandă ca în terminologia utilizată să se precizeze aspectul diferenţiat sau nediferenţiat al tumorii, în raport cu ţesutul de origine. De asemenea, descrierea histoarhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular, papilar etc.) are importanţă practică deosebită. Neoplaziile constând în proliferări simultane cu mai multe origini vor fi descrise ca tumori mixte, iar pentru cele dezvoltate din celule omnipotente se utilizează termenul de tumori disembrioplazice; acestea au o nomenclatură diferită în funcţie de structura histologică sau gradul de diferenţiere. În literatură se întâlnesc frecvent tumori benigne sau maligne cunoscute sub numele proprii ale celor ce le-au descris iniţial (tumora Grawitz, tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc.) [5]. 151

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne

III. Clasificarea tumorilor În domeniul oncologiei au fost elaborate multiple clasificări ale tumorilor, pe criterii topografice (localizare anatomică), clinice (extensie, evolutivitate), histo-/citologice (aspect macro-/microscopic, grad de diferenţiere etc.), etiopatogenice, embrio- şi/sau histogenetice. Multe din aceste criterii conduc însă la categorii limitate, fără valoare practică. În clasificarea internaţională a bolilor (ICD-O), fiecare localizare a cancerului are două numere de cod (anatomoclinic şi histopatologic) care trebuie precizate în diagnostic, pentru o mai bună comunicare şi urmărire epidemiologică.

A. Clasificarea topografică Localizarea tumorii este prima etapă a clasificării unei tumori, însă încadrarea acestora doar pe criterii topografice este improprie, sau în orice caz insuficientă deoarece: a) o masă tumorală poate fi metastaza sau extensia unui cancer cu originea în ţesuturile vecine; b) toate organele sunt constituite din mai multe ţesuturi diferite; c) mai multe tipuri tumorale, adesea cu proprietăţi biologice, evoluţie clinică şi opţiuni terapeutice diferite, se pot dezvolta în acelaşi ţesut; d) ţesutul de origine (mai frecvent decât organul de care aparţine acesta) imprimă comportamentul biologic al unei tumori. Totuşi, organul afectat are o anumită influenţă, în ansamblul său, asupra naturii diferitelor tipuri tumorale. Frecvenţa diferitelor forme anatomo-patologice este de asemenea caracteristică atât organului, cât şi tipului tisular în cauză (de exemplu, epiteliul mucoaselor căilor aero-digestive superioare dă naştere preponderent [80%] la carcinoame epidermoide, deşi la acest nivel pot exista şi adenocarcinoame, melanoame sau limfoame). Această noţiune de frecvenţă relativă poate orienta explorările şi în cadrul diagnosticului unei localizări secundare, atunci când tumora primară rămâne necunoscută [6,7].

B. Clasificarea clinică În funcţie de extensia tumorală (anatomo-patologică)

Extensia macroscopică (clinică)

Este adaptată fiecărui organ. Se utilizează clasificarea pe stadii sau, când este posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul „Stadializarea cancerului”) [8].

Extensia microscopică (histologică)

• tumori neinvazive (intraepiteliale, carcinoame in situ) – se aplică tumorilor fără invazia membranei bazale (exemplul clasic este cel al colului uterin); • tumori microinvazive, cu invazie incipientă dincolo de membrana bazală – se aplică carcinoamelor cu invazie limitată a corionului; • tumori invazive (franc invazive) – sunt cancerele cu invazie evidentă dincolo de membrana bazală, în ţesuturile învecinate.

152

ONCOLOGIE GENERALĂ În funcţie de evolutivitate (biologică) În funcţie de caracterele evolutive tumorale, tumorile se pot grupa în două mari categorii: benigne şi maligne. Caracterul specific de malignitate al unei tumori este dat fără îndoială de capacitatea sa de a forma metastaze. INSERT 11.2. DIFERENŢE BENIGN – MALIGN Tumorile benigne sunt bine diferenţiate, cu creştere lentă, neinvazive, încapsulate, rar recidivante, fără să determine metastaze, şi rareori letale. Tumorile maligne sunt puţin diferenţiate, cu creştere rapidă, neîncapsulate, invazive, recidivante şi metastazante, fiind responsabile de tulburări din ce în ce mai importante ce culminează cu decesul gazdei.

Deşi este de interes major, practic şi teoretic, în realitate, această distincţie este artificială, nici unul din caracterele enunţate nefiind absolute şi suficiente pentru a caracteriza o tumoră ca fiind benignă sau malignă. Uneori, trebuie să se admită că nu se poate întotdeauna separa cu certitudine o tumoră benignă de una malignă câtă vreme există şi forme ce nu se pot încadra strict într-una din cele două categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate „de graniţă” sau cu potenţial scăzut de malignitate (tumori borderline). De asemenea, toate tumorile maligne prezintă (teoretic) o etapă de prognostic favorabil în cazul în care diagnosticul coincide cu debutul evoluţiei acestora (cancerele in situ). Aceste anomalii (frecvent depistate în practică doar la nivelul colului uterin sau vezicii urinare), posedă caracteristicile celulare de malignitate dar sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia locală şi la distanţă [6].

C. Clasificarea cito-/histologică Macroscopie Tumorile situate la nivelul învelişurilor ecto- sau endodermice pot prezenta forme vegetante, ulcerate, infiltrative sau mixte (ulcero-vegetante sau ulceroinfiltrative). Tumorile viscerelor şi ale organelor parenchimatoase pot fi de aspect nodular, chistic, cavitar, schiros, encefaloid, masiv (compact). Microscopie Elementele de microscopie optică şi electronică completează cu precizie criteriile clasificărilor anterioare, stabilind tipul şi subtipul tumoral, gradul de diferenţiere şi/sau alte particularităţi morfologice ale ţesutului sau celulei neoplazice. Aceste precizări sunt utile atât pentru aprecierea prognostică cât şi a răspunsului la tratament. Diferenţierea tumorală În general, rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor de diferenţiere şi, de aceea, majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede decât cele benigne. Noţiunea de diferenţiere adaugă parametrilor sus-menţionaţi un element de prognostic important, fundamental în aprecierea riscului de metastazare; cel mai frecvent este evaluată prin grading-ul tumoral (G), măsură semicantitativă a diferenţierii tisulare a tumorii comparativ cu aceea a ţesuturilor normale din care provine, ca rezultat al unui scor al anumitor trăsături histologice. 153

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne Clasificarea OMS cuprinde 4 grade de diferenţiere a tumorilor: • G1 – bine diferenţiate (foarte similare ţesutului de origine, cu rate de creştere mai lente, evoluţie preponderent locală şi risc redus de metastazare) • G2 – moderat diferenţiate • G3 – puţin diferenţiate • G4 – nediferenţiate (anaplazice, complet diferite de ţesutul de origine, agresive) Absenţa diferenţierii (anaplazia) este marcată de un număr de modificări morfologice: – pleomorfism marcat (variaţii de mărime, formă şi configuraţie, pattern de colorare): prezent atât la nivel celular, cât şi nuclear. – morfologie nucleară anormală: ADN abundent, coloraţie intensă, în negru (hipercromatic), disproporţionat de mare pentru celulă, raportul nucleu/citoplasmă se apropie de 1:1 (faţă de valoarea normală de 1:4 sau 1:6). – mitoze multiple şi atipice: alături de numărul de nuclei pleomorfici, cel al figurilor mitotice (indicând celulele aflate în diviziune) oferă indicaţii adiţionale în privinţa potenţialului agresiv al tumorilor; totuşi, prezenţa mitozelor nu indică obligatoriu faptul că o tumoră este malignă sau că ţesutul este neoplazic, mult mai importantă fiind atipia unor astfel de mitoze. – infiltratul limfocitar: uneori înconjură tumorile maligne, fiind expresia reacţiei naturale de apărare a organismului; interpretarea calitativă şi cantitativă a semnificaţiei acestui parametru este însă controversată. – pierderea polarităţii celulare: orientarea celulelor anaplazice este perturbată profund [9,10].

Recapitulând, histopatologul poate indica agresivitatea comportamentului unei neoplazii analizând: • prezenţa sau absenţa celulelor tumorale detaşate de tumora primară • infiltrarea ţesutului înconjurător • gradul de pleomorfism nuclear • numărul de mitoze • reacţia limfocitică Atunci când se observă diferite grade de diferenţiere pe aceeaşi probă, cel mai probabil, tumora va avea o evoluţie clinico-biologică conformă cu cel mai mare grad identificat (componenta tisulară cea mai puţin diferenţiată). Deşi în general îl include, stadializarea tumorală este independentă de grading, fiind mult mai obiectivă în stabilirea extensiei locale a bolii şi la distanţă [10].

D. Clasificarea etio-patogenică Clasificarea tumorilor pe baze etiologice şi patogenetice nu este aplicabilă în stadiul actual al cunoştinţelor medicale.

E. Clasificarea histogenetică Histologia este criteriul fundamental în clasificarea tumorilor şi reprezintă elementul de bază pentru majoritatea clasificărilor actuale. Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului, şi se admit în general două mari categorii: tumorile solide şi hemopatiile maligne. Histogeneza neoplaziilor este stabilită în funcţie de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate în raport cu originea lor tisulară (care le conferă, până la un punct, forma histopatologică). 154

ONCOLOGIE GENERALĂ Trebuie făcută însă distincţia între clasificarea histogenetică şi cea histologică: prima raportează morfologia tumorii la ţesutul din care tumora îşi are originea, în timp ce cea de-a doua rezultă din gradul de similitudine a tumorii cu acesta. Clasificarea histogenetică a tumorilor maligne se bazează pe originea embrionară a organelor de origine, din cele trei straturi germinale: Endoderm → tract gastrointestinal, plămâni; Mezoderm → sistem hematopoietic; sistem genito-urinar; cord; ţesut conjunctiv; muşchi neted visceral; pleură, peritoneu, pericard, endoteliu vascular; os, cartilaj, muşchi striat. Ectoderm → piele; glanda mamară; SNC, celule Schwann, glande suprarenale etc.

Astfel, apar patru categorii de neoplasme (detaliate în Tabelul 2): • ectoderm şi endoderm: tumorile epiteliale (carcinoamele); • neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi cele ale sistemului APUD; • mezoderm: tumorile sistemului hematopoietic, sarcoame osoase/de părţi moi. Pentru alte situaţii, absenţa completă a unei filogenii dintr-un ţesut normal obligă la clasificări particulare. Tabel 11.2. Clasificarea histogenetică a tumorilor Ţesutul de origine

Tumorile maligne

Ţesut epitelial

Carcinom

Epiteliu scuamos

Carcinom scuamos

Epiteliu glandular

Adenocarcinom

Epiteliu tranziţional

Carcinom tranziţional

Celula epitelială Ţesut conjunctiv

Carcinom nediferenţiat Sarcom

Ţesut adipos

Liposarcom

Ţesut conjunctiv

Fibrosarcom

Ţesut muscular striat

Rabdomiosarcom

Ţesut muscular neted

Leiomiosarcom

Ţesut sinovial

Sinoviosarcom

Endoteliu vascular

Hemangiosarcom, sarcom Kaposi,

Vase limfatice

Limfangiosarcom

Pleură

Mezoteliom

Celula Schwann

Schwannom malign

Ţesut ganglionar

Ganglioblastom, ganglioneuroblastom

hemangiopericitom malign

Structuri paraganglionare

Paragangliom malign

Cartilaj

Condrosarcom

Os

Osteosarcom

Ţesut mezenchimal

Mezenchimom malign

Ţesuturi hematopoietice

Leucemii limfo- şi mielocitare (acute sau cronice) Boala Hodgkin, limfoame maligne non-Hodgkin Hemopatii plasmocitare (mielom multiplu, boala lanţurilor grele, macroglobulinemia Waldenstrom etc.)

155

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne Tabel 11.2. Clasificarea histogenetică a tumorilor (continuare) Ţesut germinal

Tumori maligne germinale seminomatoase sau non-seminomatoase

Ţesut nervos

Tumori maligne nervoase

Astrocit

Astrocitom, glioblastom multiform

Ependimocit

Ependimom, ependimoblastom

Oligodendrocit

Oligodendrogliom

Fibroblaşti arahnoidieni

Meningiom

Celula nervoasă

Ganglioneurom, neuroblastom

Celula granulară externă

Meduloblastom

Epiteliu choroid

Carcinom choroidian

Parenchim pineal

Pineacitom malign

Resturi notocord

Chordoma

Celule MSR

Feocromocitom

Tumori mixte

Carcinosarcom

Ţesut embrionar

Teratom matur (chist dermoid) sau imatur, teratocarcinom

Variante particulare 1. coristoame = ţesuturi normale cu localizare ectopică (ex: suprarenala situată sub capsula rinichiului, pancreas situat în intestinul subţire). 2. hamartoame = o dereglare a diferenţierii cu proliferarea excesivă a ţesutului, la nivelul în care se găseşte în mod normal (ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar).

IV. Utilitatea practică a stabilirii patologiei tumorale Diagnostic şi tratament Histopatologii au devenit parteneri ai clinicienilor în echipele multidisciplinare, (într-o poziţie unică, deoarece secţiunile din ţesuturi pot fi conservate şi revăzute ulterior), având un rol important în alegerea tratamentului, anticiparea şi evaluarea rezultatelor acestuia. În anumite situaţii, cazurile se discută în grupuri de experţi [11]. Patologia clinică urmăreşte diagnosticarea şi clasificarea bolii unui pacient pe baza analizei celulelor sau ţesuturilor, recurgând în general la o evaluare în etape a acestora. Atunci când un histopatolog evaluează o biopsie tumorală, trebuie să stabilească originea formaţiunii respective: reactivă (inflamatorie) sau tumorală. Dacă aceasta este tumorală, trebuie făcută distincţia între ţesutul benign şi cel malign, şi ulterior trebuie stabilită linia de diferenţiere, cu stabilirea cu acurateţe a subtipului, pentru a ghida tratamentul. În cele mai multe cazuri, examinarea în coloraţie standard H&E este suficientă (de exemplu în diagnosticarea unui carcinom scuamocelular sau adenocarcinom); totuşi, 20% dintre cazuri necesită tehnici adiţionale. În anumite situaţii, atunci când aceste proceduri sunt relevante pentru diagnostic sau terapia ţintită, este necesară testarea moleculară sau a expresiei unor proteine (ex. analiza mutaţiilor c-Kit în tumorile stromale gastro-intestinale). 156

ONCOLOGIE GENERALĂ Screening şi prevenţie În această situaţie, rolul cito-/histopatologiei este definirea şi diagnosticarea leziunilor precursoare (premaligne), care pot fi eradicate înainte de evoluţia către neoplazie. Cele mai cunoscute (şi eficiente) exemple sunt detecţia precoce a cancerului de col uterin (prin citopatologie) şi evaluarea regulată a biopsiilor endo-/colonoscopice la pacienţi cu esofag Barrett, şi respectiv cu boli intestinale inflamatorii cronice. Prognostic Alegerea celei mai bune metode de tratament al unui cancer depinde de factori care ţin de pacient (vârstă, comorbidităţi, suport familial, consideraţii sociale şi emoţionale), de facilităţile de tratament, dar şi de factori care ţin de tumoră, dintre care cei trei mai importanţi sunt determinaţi de histopatologi: tipul histologic, grading-ul tumoral şi stadializarea tumorii (TNM). Rezumat •

Examenul histopatologic reprezintă baza diagnosticului în cancer.

•

Studiul histologic al tumorilor maligne are ca obiective: stabilirea diagnosticul de malignitate, identificarea variantelor histopatologice, determinarea extensiei bolii şi a probabilităţii sale de metastazare, şi evaluarea răspunsului la tratament.

•

Clasificarea histologică a tumorilor maligne se bazează pe originea lor embriologică.

•

Imunohistochimia şi tehnicile moleculare sunt un instrument important, permiţând o mai mare precizie în diagnosticul, clasificarea şi stabilirea prognosticului neoplaziilor.

Bibliografie 1. Kumar V et al. Neoplasia - Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, ed. Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281. 2. Diaconu I, Reiga L, Ghilezan N, Olinici CD. Noţiuni teoretice şi practice de imunohistochimie. Radiologie & Oncologie Medicală 2006;12(1):27-32. 3. Schmoll HJ, Vant’Veer L, Vermorken J, Schrijvers D, eds. ESMO Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare 2009:21-29. 4. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Berlin: Springer-Verlag 2009: 3-16. 5. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 126-131. 6. Coza O. Noţiuni de imunohistochimie. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară I. Haţeganu, 2007: 61-69. 7. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Student’s Textbook, New York: Springer 2007: 1-23. 8. Rosenthal N. Molecular tools in cancer research. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20. 9. Thannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The Basic Science of Oncology, 4th edition. New York: McGraw Hill, 2005: 1-249. 10. Pecolino L. Molecular Biology of Cancer-mechanisms,targets and therapeutics. Oxford: Oxford University Press, 2005: 1-20. 11. Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In: DeVita VT Jr , Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman and Rosenberg’s Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, 2008: 3-12.

157

Sindroam ele paraneoplazice

CAPITOLUL 12 SINDROAMELE PARANEOPLAZICE Sindroamele paraneoplazice (gr. syn, acelaşi; dromos, cale, para, alături) sunt un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu evoluţia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice (mecanice) directe ale formaţiunii(lor) tumorale (tumoră primară, adenopatii sau metastaze). În ciuda frecvenţei lor relativ reduse, recunoaşterea sindroamelor paraneoplazice (SP) este importantă deoarece [1]: • pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor permiţând diagnosticul neoplaziei într-un stadiu iniţial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii); • pot evolua în paralel cu boala neoplazică, tratamentul eficace al malignităţii putând conduce la dispariţia simptomatologiei paraneoplazice; totuşi, multe SP (în special cele cu etiologie imună sau neurologică) nu se rezolvă predictibil după tratamentul neoplaziei; • pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmări evoluţia cancerului sub tratament sau pentru a detecta mai precoce o recidivă a acestuia; • pot mima boala metastatică, descurajând astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer în realitate localizat; • pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer (metastaze, infecţii) contribuind la întârzierea tratamentului; • pot reprezenta uneori o problemă clinică semnificativă, chiar potenţial letală.

I.

Etiologie şi patogeneză

Sindroamele paraneoplazice pot avea următoarele mecanisme: • Producerea şi eliberarea de către tumoră (sau de către gazdă, ca reacţie la prezenţa tumorii) a unor substanţe (în general proteine sau polipeptide) biologic active: precursori hormonali, factori de creştere, citokine, proteine fetale (CEA, AFP), imunoglobuline, enzime; • Producţia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi; • Inducerea unor fenomene autoimune sau producerea de complexe imune şi supresie imunologică; • Realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permiţând reacţii antigenice neadecvate; • Cauze necunoscute. Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obţine certitudinea, este necesară demonstrarea a cel puţin trei dintre următoarele condiţii: 1. existenţa concomitentă a unei neoplazii active, indiferent de stadiu; 2. scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după îndepărtarea sau tratamentul activ al tumorii respective; 158

ONCOLOGIE GENERALĂ 3. existenţa unui gradient arterio-venos al concentraţiei serice de mediator de-a lungul patului tumoral şi concentraţia sa crescută în tumoră; 4. sinteza şi secreţia mediatorului sau precursorului său de către ţesutul tumoral in vitro; 5. existenţa unei corelaţii temporale între variaţia dimensiunilor tumorii şi cea a nivelelor serice ale mediatorului [2]. În general, SP trebuie diferenţiate de: • o afecţiune propriu-zisă (simultană, dar independentă) a glandei sau organului aparent implicat; • invazia/compresiunea directă a unor structuri anatomice de către tumora primară, adenopatii sau metastazele sale; • distrucţii determinate de tumoră sau produşii săi de secreţie; • anomalii vasculare sau hemodinamice; • infecţii sau tulburări intercurente ale echilibrului hidro-electrolitic; • toxicitatea terapiei antineoplazice (radio-, chimioterapia etc.) [3].

II. Manifestările sindroamelor paraneoplazice A. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice Cancerele pot determina sindroame endocrine sau asociate eliberării de hormoni „ectopici” prin sinteza şi eliberarea de citokine, proteine, hormoni sau precursori de către tumoră sau, rareori, prin metabolizarea steroizilor la forme biologic active care determină SP. În general, tratamentul neoplaziei poate determina rezoluţia SP (Tabel 12.1). Studiile pe culturi celulare au evidenţiat secreţia in vitro a mai multor hormoni de către celulele tumorale, susţinând ipoteza unei diferenţieri glandulare a clonei celulare maligne.

Manifestările determinate de hipersecreţia hormonală a anumitor cancere ale glandelor endocrine (cum ar fi hipoglicemia, în cursul evoluţiei unui insulinom) trebuie excluse, conform definiţiei SP. Tabel 12.1. Sindroame endocrine (frecvent) paraneoplazice Sindrom

Hormon

Neoplazii (frecvente)

Sindrom Schwartz-Bartter

ADH

Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (70%)

Sindrom Cushing ACTH (evoluţie rapidă, melanodermie)

Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (50%)

Hipoglicemie

NSILA

Tumori mezenchimatoase (40-60%) abdominale (2/3) sau toracice (1/3)

Pubertate precoce (numai la băieţi)

HCG

Hepatoblastom

Ginecomastie (moderată, uni-/bilaterală)

HCG/HCS Carcinom bronho-pulmonar

Galactoree (rar paraneoplazică)

PRL

Carcinom bronho-pulmonar, renal

ADH, hormon antidiuretic; ACTH, hormon adreno-corticotrop; NSILA, non-suppressive insulin-like activity; HCG, gonatrotropină corionică umană;.HCS, hormon corionic somatotrop; PRL, prolactină.

159

Sindroam ele paraneoplazice Sindromul Schwartz-Bartter (secreţia inadecvată de hormon antidiuretic [ADH]) Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreţiei paraneoplazice inadecvate de ADH (SIADH). ADH (arginin-vasopresina) este un polipeptid (9 aminoacizi) secretat de hipotalamus, cu rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice (valori normale 286-294 mOsm/l). În practică, acest sindrom este cu mult mai frecvent decât numărul de cazuri citate în literatură, însă majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici, hiponatremia fiind descoperită la evaluarea biochimică de rutină. Criteriile de diagnostic ale SIADH sunt: • sodiu seric redus < 135mEq/l (hiponatremie de diluţie, constantă); • osmolaritate plasmatică < 280mOsm/l; • osmolaritate urinară > 100mOsm/l; • natriureză crescută (Na+u > 20mEq/l). Clinic, se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mentală, delir); crizele comiţiale pot completa tabloul clinic atunci când sodiul plasmatic scade drastic (Na+ < 120mEq/l), culminând prin comă, datorită edemului cerebral. Diagnosticul diferenţial al SIADH include: hiponatremia de laborator (erori de măsurare); hiponatremia asociată cu depleţia volemică (vărsături, sechestrare de lichide, diaree şi transpiraţii excesive); natriureza crescută asociată cu depleţie volemică (diuretice, corticoizi, pierdere nefrogenă de sare, deficite minerale, diureză osmotică, alcaloză metabolică, acidoză tubulară renală); hiponatremia asociată expansiunii volemice cu natriureză normală (insuficienţa renală acută sau cronică). Principala malignitate asociată cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar (CBP) microcelular (small cell), deşi a fost descris şi în alte malignităţi, cum ar fi CBP non-microcelulare, cancerele sferei ORL, pancreatice sau duodenale, sarcoamele Ewing, timoame. În unele cazuri rare, chimioterapia poate evidenţia, contribui la, sau agrava acest sindrom. Tratamentul simptomatic se bazează în primul rând pe restricţie hidrică; în caz de eşec, se recurge la diuretice de ansă (furosemid) [1,2]. Sindromul Cushing (secreţia ectopică de hormon adrenocorticotrop [ACTH]) Frecvenţa sa este de asemenea subestimată, deoarece sindromul este frust în 95% din cazuri. Apare cu frecvenţă egală la bărbaţi şi la femei, la vârste de 4060 ani (mai tardiv decât boala Cushing propriu-zisă). În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluţie clinică rapidă (HTA, anomalii SNC cu psihoză, intoleranţă la glucoză, distribuţie anormală a ţesutului adipos, catabolism proteic, striuri cutanate, atrofie musculară proximală, echimoze). Simptomele frecvente în boala Cushing pituitar-dependentă (obezitatea facio-tronculară, osteoporoza, prezenţa vergeturilor), sunt adesea absente în sindromul paraneoplazic. În unele cazuri SP este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolică, hipokaliemia, kaliureza crescută, diabet precoce şi intens. 160

ONCOLOGIE GENERALĂ Distincţia dintre adenomul pituitar cu producţie de ACTH şi adenomul primar suprarenalian este prima problemă diagnostică. Diagnosticul se bazează pe bilanţul hormonal: hipersecreţia de mineralo- şi glucocorticoizi (cortizolemie, 17-OH-steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17cetosteroizi urinari) şi creşterea nivelelor de ACTH. Măsurarea secreţiei de cortizol liber urinar pe 24 ore reprezintă standardul de aur pentru verificarea existenţei unei hipercortizolemii endogene. Tehnicile de radioimunodiagnostic (RIA) au permis identificarea specifică şi rapidă a ACTH biologic activ, fracţiune diferită de molecula de ACTH normal, cu greutate moleculară înaltă (big ACTH), provenită din degradarea enzimatică a precursorului ACTH numit proopiomelanocortină (POMC). Aproape toate neoplaziile produc cantităţi crescute de POMC. Sindromul Cushing clinic se observă însă doar în acele tumori cu histologie distinctă, care sunt capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH biologic activ, cum ar fi cancerele bronho-pulmonare (50%, în special cele cu celule mici), cele timice (15%) şi cele pancreatice (10-15%). Evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu cea a cancerului: când acesta este vindecabil (şi uneori chiar în formele metastatice), tratamentul antineoplazic antrenează dispariţia completă, clinică şi biologică a secreţiei hormonale şi sindromului clinic. Tratamentul sindromului ACTH ectopic include tratamentul anomaliilor metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbidităţii clinice. Tratamentul chirurgical (adrenalectomia laparoscopică) este tratamentul de elecţie la pacienţii în stadii localizate de boală asociate cu sindromul Cushing determinând o paliaţie eficace a simptomelor. Terapia medicală pentru producţia ectopică de ACTH implică controlul excesului de glucocorticoizi şi simptomele determinate de acesta (metopironă, ketoconazol, aminoglutetimid, octreotid, bromocriptină). Valorile ACTH sunt de un interes limitat în urmărirea pacienţilor (creşterea valorilor este inconstantă în prezenţa recidivei) [1]. Hipercalcemia Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic! Dacă se respectă definiţia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerată paraneoplazică doar dacă survine într-un cancer, prin secreţia unui analog al parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-rP), cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapare în cazul recidivei. Hipercalcemia tumorală se diferenţiază de cea datorată hiperparatiroidiei (adenom) prin patru elemente principale: • alcaloza metabolică; • diminuarea nivelului seric de 1,25-(OH)2-vitamina D (vitamina D3); • diminuarea osteocalcinei serice; • nivele normale/scăzute de PTH (măsurate prin RIA) în contrast cu creşterea cAMP; dozarea PTH-rP ar facilita diagnosticul diferenţial. 161

Sindroam ele paraneoplazice Alţi factori osteolitici cunoscuţi sunt prostaglandinele (PGE-1, PGE-2), factorul de creştere tumoral (TGF), vitamina D3, interleukinele (IL-1β, IL-6). Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales în hemopatii maligne, carcinoame epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere ovariene, mamare, tiroidiene şi de prostată. Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important reprezentat de introducerea bisfosfonaţilor de generaţia I, II şi III (clodronat; pamidronat, zoledronat; ibandronat), care administraţi singuri sau în asociaţie cu calcitonina oferă cel mai eficient tratament al hipercalcemiei în situaţiile clinice de urgenţă; tratamentul cu octreotid este de asemenea eficace. Hipocalcemia Deşi tumorile asociate cu metastaze osoase osteoblastice precum (mamare, prostatice, renale, bronho-pulmonare) conduc de asemenea la hipocalcemie prin depunerea calciului în oase, aceasta nu este paraneoplazică în situaţiile descrise. Hipocalcemia paraneoplazică poate avea mecanisme multiple (malnutriţie cu deficit subsecvent de vitamina D, hipomagneziemie, tratamentele citostatice, sepsis, dezechilibrele hormonului paratiroidian). În neoplazii, hipoglicemia apare ca o manifestare clinică rară, diagnosticul este mai frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25-2,65 mmol/l; se poate asocia frecvent cu hipomagneziemie). Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienţă cardiacă, hipotensiune arterială, manifestări EKG (creşterea intervalului ST). Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată şi cu fenomenul de liză tumorală care survine uneori după tratamentul hemopatiilor maligne (limfomul Burkitt, leucemia cu celule T şi diferite alte malignităţi cu celule B) sau al tumorilor cu celule germinale, şi prezintă un tablou de azotemie, acidoză, hiperpotasemie, hiperfosfatemie şi hiperuricemie). Terapia sindromului se face cu soluţii perfuzabile (dextroză în soluţii saline 4-6l/zi) şi alopurinol. Osteomalacia Osteomalacia este asociată foarte rar cu tumori benigne şi maligne: la tineri, apare la 90% din tumorile capului şi gâtului şi la 50% din tumorile osului; la adulţi se întâlneşte în: mielom, neurofibromatoză şi cancer al prostatei. Se datorează factorilor osteolitici tumorali circulanţi şi se caracterizează prin hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatică, nivele scăzute de vitamina D3. Terapia definitivă constă din excizia tumorii (dacă este posibilă), care conduce la vindecare clinică şi biochimică. În restul cazurilor este necesară administrarea orală a unor doze crescute de vitamina D şi fosfaţi. Hipoglicemia Insulinoamele (tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice) determină hipoglicemie, însă aceasta nu este considerată un SP adevărat. De obicei survine (sub forma sindromului Doege-Potler) la cei cu tumori de origine mezenchimală, în 80% din tumorile voluminoase retroperitoneale (40% din pacienţi), intratoracice (30%) şi mai rar intraperitoneale (29%). 162

ONCOLOGIE GENERALĂ Aceste tumori secretă un factor de creştere insulin-like II (IGF-II); creşterea raportului plasmatic IGF-II/IGF-I determină hipoglicemie, asociată cu o scădere a insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic şi a proinsulinei. Alte cauze ale hipoglicemiei paraneoplazice sunt hipermetabolismul glucozei, producţia unor hormoni ectopici insulinici, producţia de inhibitori ai sintezei hepatice de glucoză şi, rareori, producţia de insulină ectopică. Simptomatologia clinică este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune, transpiraţii, tremurături), dar fără modificările neurologice şi psihice. Tratamentul este paliativ (perfuzie de glucoză în urgenţă) şi chirurgical, deşi efectul pe termen lung al debulking-ului nu este cunoscut. Dacă tratamentul chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea intramusculară sau subcutană de glucagon cu acţiune lungă, doze crescute de corticoizi sau analogi de somatostatină (octreotid).

B. Sindroame paraneoplazice neurologice SP neurologice sunt numeroase, variate şi se întâlnesc în 4-14% din cancere. Pot afecta orice structură nervoasă (periferică sau centrală) (Tabel 12.2). Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscută, fiind discutate mecanisme autoimune şi/sau infecţii virale. Însuşi caracterul paraneoplazic al manifestărilor neurologice în sensul strict al definiţiei este adesea discutabil, pentru diagnostic avându-se în vedere criteriile definiţiei SP: 1. frecvenţa asociaţiei sindrom-neoplazie (dificil de apreciat); 2. excluderea altor cauze: localizările metastatice (responsabile de >75% din semnele neurologice la neoplazici), complicaţii iatrogene (ex. după chimio- şi/sau radioterapie), infecţioase (leucoencefalopatia multifocală progresivă, considerată înainte de 1965 un SP, este astăzi definită ca encefalită virală), metabolice şi carenţiale, boli non-oncologice (diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroză); 3. paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regresează decât rar după terapia neoplaziei datorită caracterului definitiv al leziunilor; 4. evidenţierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) în ser şi LCR al pacienţilor cu encefalomielită (foarte specifici). Tabel 12.2. Sindroame neurologice (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente) Comentarii

Pseudomiastenia (Eaton-Lambert)

CBP cu celule mici

blocaj neuromuscular ameliorat prin guanină

Neuropatia senzitivă subacută (Denny-Brown)

CBP cu celule mici

rar asociată cu alte afecţiuni SNC

Encefalomielita subacută

CBP cu celule mici

sindroame neurologice multifocale

Degenerescenţa cerebeloasă subacută

Cancere de ovar, sân, uter

sindroame cerebeloase bilaterale survenite rapid

Retinopatie paraneoplazică

CBP cu celule mici

cecitatea, rapid instalată, precede apariţia cancerului

periferic

163

Sindroam ele paraneoplazice Manifestările neurologice se pot clasifica în: • Neuropatii senzitive subacute, encefalomieloneurite – mai frecvent asociate cu CBP microcelulare, pot afecta sedii multiple ale SNC şi SNP. • Encefalita limbică – majoritatea cazurilor în CBP microcelulare; perturbări de memorie, agitaţie, convulsii (diagnostic diferenţial: encefalita herpetică). • Neuropatia autonomă – tulburări urinare/intestinale, hipotensiune posturală. • Degenerarea cerebeloasă progresivă – dificultate progresivă la mers, diplopie, vertij. • Pierderea de vedere paraneoplazică – hiperpigmentare retiniană asociată cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subţire. • Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculară şi mioclonus focal, descrisă iniţial la copii cu neuroblastom. • Tulburări de neuron motor periferic – în boala Hodgkin (BH) şi limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH). • Neuropatii senzitivo-motorii periferice – pierderea progresivă a sensibilităţii distale la nivelul membrelor inferioare (CBP microcelulare, carcinom renal, de prostată, endometru, şi limfoame). • Dezordini ale joncţiunii neuro-musculare – sindromul pseudomiastenic Eaton-Lambert, frecvent în CBP microcelulare. • Sindroame asociate cu rigiditate musculară – neuromiotonia paraneoplazică (contracturi spontane şi continue cu origine periferică). • Sindroame dermatomiozitice – asociate cu cancere mamare la femei, şi cu CBP şi cancere gastro-intestinale la bărbaţi. • Tulburări de mişcare – sindroame predominant hiperkinetice, coree (CBP microcelulare, carcinom renal, LLC, BH). Neuropatia senzitivă Denny-Brown Este o formă rară de encefalomielită paraneoplazică (cauzată de atingerea ganglionilor şi cordoanelor posterioare medulare), cu prezenţa de autoanticorpi antineuronali (anti-HU) în serul pacienţilor, şi reprezintă un SP autentic. Tabloul clinic este marcat de tulburări senzitive progresive la nivelul membrelor inferioare cu caracter pseudotabetic (sensibilitate superficială perturbată, cu topografie metamerică, reflexe osteotendinoase [ROT] abolite), care tind să se stabilizeze în decurs de câteva luni. Sindromul este asociat frecvent unui CBP cu celule mici. Corticoterapia este ineficace, tratamentul fiind exclusiv simptomatic (antalgice majore, sedative, terapie de suport). Sindromul pseudomiastenic Eaton-Lambert Este un sindrom rar ce se datorează unui bloc neuromuscular presinaptic cu mecanism autoimun, frecvent paraneoplazic (în special în CBP cu celule mici). Se manifestă pe un fond de astenie generală, prin dureri musculare predominant la nivelul porţiunii proximale a membrelor, ptoză palpebrală, diplopie şi tulburări de deglutiţie. Semnele neurologice constă în abolirea ROT, parestezii distale şi peribucale, tulburări vegetative şi uscăciunea gurii. 164

ONCOLOGIE GENERALĂ Evoluţia sa este dominată de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuromuscular poate dispărea. Tratamentul esenţial este reprezentat de guanidină. Degenerescenţa cerebeloasă subacută Degenerescenţa cerebeloasă subacută apare datorită pierderii celulelor Purkinje din cortexul cerebelos şi se manifestă prin pierderea acuităţii vizuale, vertij, ataxie tronculară. Este asociată cu adenocarcinomul glandei mamare, mai rar cu cancerele endometriale sau de ovar, şi excepţional cu CBP microcelular (dar în acest caz există frecvent semne de encefalită sau neuropatii periferice).

C. Sindroamele paraneoplazice dermatologice Sunt cele mai autentice SP; apariţia lor precoce permite descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce, limitat de boală. Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia şi unele boli buloase, este însă discutabil. Biopsia cutanată este utilă pentru a exclude prezenţa unei infiltraţii tumorale sau a unei etiologii non-maligne. Evoluţia este paralelă cu aceea a neoplaziei, simptomatologia diminuând odată cu tratamentul curativ al procesului tumoral şi reapărând în caz de recidivă sau metastază. Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze în cursul procesului neoplazic rămân puţin cunoscute, putând fi în relaţie cu un produs de secreţie a tumorii (hormoni, enzime), martor al unei reacţii imune legate de prezenţa tumorii, de origine carenţială, sau în relaţie cu o tulburare neuro-vasculară. Acanthosis nigricans Acanthosis nigricans (AN) apare aproape numai la adulţi şi aspectul său clinic este foarte caracteristic: hiperpigmentare cutanată (culoare gri murdară) sub forma unor pete confluente în placarde, rugoase, ce apar progresiv şi simetric în axile, pliurile mari, gât, ombilic, şanţul submamar. Uneori se asociază şi leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale şi mucoaselor, sau o keratodermită palmo-plantară cu pahidermatoglifie. Deşi nespecifică (hiperplazia epidermului), biopsia este utilă pentru a exclude o infiltraţie tumorală. Trebuie făcută diferenţa între bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent, distiroidie), AN familială, benignă (înainte de adolescenţă), sau pseudo-acanthosis nigricans survenită la obezi sau după administrarea de corticoizi sau androgeni, şi AN malignă, cel mai frecvent asociată unui neoplasm gastric (64%) sau CBP (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent apărând în acelaşi timp cu tumora primară (61%), şi pare să constituie un element prognostic peiorativ. Frecvent se poate asocia dermatoglifia exofitică (îngroşare a dermului, „sindromul palmelor mozaicate”); izolată, aceasta este frecventă în carcinoamele scuamoase ale limbii şi mai rar, în carcinomul gastric şi pulmonar. Keratoza seboreică eruptivă Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trélat) este asociată cu cancerele gastro-intestinale în 43% din cazuri, dar se poate întâlni şi în cancere cutanate (acrocordoame asociate cu cancerele şi polipii colici), în asociere cu AN. 165

Sindroam ele paraneoplazice Ihtioza paraneoplazică (IP) Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemănător cu acel al ihtiozelor vulgare congenitale: piele uscată, cu eroziuni şi acoperită cu descuamaţii fine, localizată particular la nivelul pliurilor mari de flexie (diagnostic diferenţial cu ihtioza vulgară, care survine de altfel înainte de 20 ani), asociind frecvent hiperkeratoză palmo-plantară. Trebuie diferenţiată şi de sindromul de ihtioză întâlnit în SIDA, pielea uscată din caşexia neoplazică, pelagră, lepră sau sarcoidoză (mai rare). În general precede apariţia clinică a tumorii, iar formele localizate sunt rare. Neoplaziile asociate frecvent sunt BH (70%), mai rar LMNH. Acrokeratoza paraneoplazică Bazex (AB) Survine la bărbaţi de rasă albă, la vârste > 50 de ani. Caracterul său obligatoriu paraneoplazic permite diagnosticul cancerului (în 90% din cazuri un CBP epidermoid) într-un stadiu precoce (precede descoperirea tumorii la 60% din pacienţi), iar evoluţia AB este constant paralelă cu cea a bolii neoplazice. Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore, nepruriginoase ce apar pe extremităţile membrelor bilateral, rădăcina nasului, a pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi; localizarea ungveală (onicoliza şi koilonikia) este frecventă. Histologia nu este specifică dar permite eliminarea altor afecţiuni dermatologice (psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoză). Evoluţia spontană este cronică, cu progresia lentă a leziunilor. Sindroamele pemfigus-like Sunt afecţiuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizează prin eroziuni ale mucoaselor, erupţii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele trunchiului şi ale extremităţilor (frecvent la nivelul palmelor) conferind aspectul de lichen plan sau eritem multiform. Histologic, se remarcă o vacuolizare epidermoidă la interfaţa epiderm-derm, acantoză, keratoacantoză şi detaşarea celulară intradermică. Pemfigusul paraneoplazic se asociază cu: BH, LMNH, timoame, sarcoame, leucemie limfatică cronică (LLC) şi, rar, tumori benigne. Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Acanthosis nigricans

Cancere gastrice (60%) şi carcinoame intestinale

hiperkeratoză şi pete hiperpigmentare în axile/pliuri

Sindromul Bazex

Carcinoame scuamoase de sferă ORL leziuni papulo-pruriginoase predominant pe palme/plante

Dermatomiozita

Carcinoame gastro-intestinale şi alte carcinoame

papule Gottron, rash heliotrop şi miopatie proximală

Erythema gyratum repens

Carcinoame mamare, CBP

pete eritematoase sub forma unor„seminţe de lemn”

Amiloidoza cutanată

Mielom multiplu

purpura periorbitală, noduli albicioşi subcutanaţi

Hipertrichosis lanuginosa dobândită

CBP, cancere de colon

peri lungi, albi, crescuţi în urechi şi pe faţă

166

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice (continuare) Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Melanoza generalizată

Limfoame, hepatoame, metastaze hepatice de melanom

pete pigmentare cenuşii

Semnul Leser-Trélat

Limfoame, cancere gastro-intestinale

debutul rapid al unui număr mare de veruci seboreice

Sindromul Torre

Cancere viscerale

excepţional; tumori multiple sebacee benigne/maligne

Sindromul Sweet

Hemopatii maligne (85%),mielom multiplu IgA secretant

papule roşii, dureroase pe faţă/membre/gât, febră

Sindromul Trousseau

Cancer pancreatic, CBP

tromboflebită migratorie şi vasculită

Sindromul Weber-Christian

Adenocarcinom pancreatic

noduli subcutanaţi pe faţa de extensie a membrelor, cu ramolisment sau fistulizare

Sindromul unghiilor galbene CBP

coloraţie galbenă a unghiilor, limfedem al membrelor inferioare, leziuni pulmonare

Pemfigus paraneoplazic

vezicule dureroase (mucoase)

Limfoame

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemie hairy cell, carcinoame

papule/noduli eritematoşi în ţesutul adipos

D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi sindroamele carcinoide (în general foarte rare, dar întotdeauna paraneoplazice). Ansamblul acestor sindroame sunt prezentate în tabelul următor: Tabel 13.4. Sindroame cardiovasculare (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Tromboflebite Sindromul Trousseau

CBP (26%) Cancer pancreatic (17%)

multiple şi recidivante

Sindromul carcinoid

Tumori carcinoide digestive (95%) (intestin subţire)

atingere cardiacă

Sindromul Raynaud

Adenocarcinom bronho-pulmonar

atingere cardiacă (stângă)

Endocardita marastică sau trombozantă nebacteriană

Cancer gastric, pancreatic

Hipotensiunea ortostatică

Carcinoame intratoracice

rar

Hipertensiunea arterială

CBP Cancer renal Tumora Wilms

HTA şi hipokaliemie hiperproducţie de renină regresie după cura neoplaziei

Sindromul carcinoid Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor (descris iniţial de Bjorck şi Thorson în 1952) este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi. Survine în 95% din cazuri în tumori carcinoide digestive (în special de intestin subţire, şi mai ales în prezenţa metastazelor hepatice), rareori în alte tumori carcinoide (plămân – în special CBP microcelular; stomac), carcinomul medular tiroidian şi anumite teratoame ovariene. Se pare că numai carcinoidele bronşice şi ovariene determină un sindrom carcinoid în absenţa metastazelor. 167

Sindroam ele paraneoplazice Tabloul clinic asociază fenomene diverse, dintre care rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii, paroxistice ale feţei şi gâtului) şi diareea sunt cele mai frecvente; diareea este cronică şi de tip motor, imperioasă şi independentă de bufeuri. Atingerea cardiacă este tardivă, prin insuficienţă valvulară (tricuspidiană, inima stângă), alte simptome mai rare fiind eritemul cronic, telangiectazia feţei, bronhospasmul, tulburările psihice, manifestările articulare (foarte rar). Diagnosticul este confirmat de prezenţa nivelelor crescute de acid 5-OH-indol acetic (5-HIAA) urinar, metabolitul principal al serotoninei, precum şi a celor serice de serotonină (5-HT3) şi cromogranină A (ChgA). Prognosticul depinde de evoluţia tumorii primare şi de atingerea cardiacă (mortalitate 50% la 3 ani); în absenţa acesteia, evoluţia este lentă, cu supravieţuiri de 80% la 5 ani şi de 36% la 15 ani. Tromboflebitele paraneoplazice (TP) În anumite circumstanţe, reprezintă una dintre manifestările foarte sugestive pentru cancer, a cărui descoperire o preced în 50% din cazuri. Survin după vârsta de 50 de ani, fără cauze favorizante cunoscute; Pot fi superficiale şi profunde, şi/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau). Patogenia rămâne incertă, dar pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o tromboflebită trebuie eliminat o influenţă tumoral direct (compresie extrinsecă, invazie venoasă) şi alte circumstanţe (radioterapia, CID). Originea cea mai frecventă este CBP (26%) sau cancerul pancreatic (17%), mai rar cel de colon, prostată, uter şi hemopatiile maligne. Terapia face apel la anticoagulante (deşi eficacitatea acestora este inconstantă), în timp ce tratamentul neoplaziei determină prevenirea eventualelor recidive.

E. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare Interesul pentru evidenţierea SP osteo-articulare (reumatologice) derivă din faptul că, survenind precoce, pot releva o tumoră ocultă. Cele mai importante sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger şi hipercalcemia paraneoplazică (Tabel 13.5). Tabel 13.5. Sindroame osteo-articulare (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie Bamberger)

CBP non-microcelular

periostoza (Rx) este indispensabilă pentru diagnostic

Hipercalcemia

CBP, cancere de sferă ORL DD: MTS osoase, adenom paratiroidian

Algodistrofia

CBP, cancere de sferă ORL rezistenţă la tratamentele uzuale

Fasceita palmară

Cancer de ovar, pancreas, colon

inflamaţia mâinilor, retracţia flexorilor palmari

Sindromul Weber-Christian Artropatia amiloidă

Cancer de pancreas Mielom multiplu

artrită, noduli subcutanaţi, febră, osteomalacie vitamino-rezistentă

Osteomalacia hipofosforemică

Cancer de prostată, tumori mezenchimatoase maligne

hipofosforemie

168

ONCOLOGIE GENERALĂ Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger Osteoartropatia hipertrofică pneumică (OHP) este frecventă şi caracteristică, afectând sexul masculin (85%), după vârstele de 40 de ani (75%); caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociază în 80% din cazuri cu un CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid. În forma sa clinic completă, OHP asociază: • manifestări articulare polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute şi cronice (simulează o poliartrită reumatoidă); • un sindrom morfologic disacromelic: hipocratism digital (uneori absent la debut, este constant după o perioadă de evoluţie), hipertrofie pseudoacromegaloidă a extremităţilor; • tulburări vasomotorii, hiperplazie cutanată (frecvent) • periostoză (evidenţierea sa radiologică, deşi nu este întotdeauna evidentă, este considerată indispensabilă pentru diagnostic): aspect radiografic de manşon osos fin la nivelul corticalei, de care îl separă un lizereu clar. După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce hipocratismul digital persistă mai mult timp. Diagnosticul diferenţial se face cu hipocratismul digital simplu (fără artralgii şi periostoză) secundar unor afecţiuni benigne bronho-pulmonare cronice, cardiopatiilor cianogene sau reumatismului inflamator cronic.

F. Sindroamele paraneoplazice hematologice Manifestările hematologice survenite în cursul patologiei neoplazice sunt mai curând datorate efectului direct al tumorii şi al metastazelor, infecţiei, sau toxicităţii medicamentoase, decât unui adevărat sindrom paraneoplazic. SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar în unele tumori solide (2%). Cele mai caracteristice SP hematologice „adevărate” sunt: anemia hemolitică autoimună (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată (CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele (Tabel 13.6). Anemia Cea mai frecventă formă de SP la pacienţii cu cancer este anemia normocitară, normocromă din bolile cronice (secundară invaziei medulare, chimio- şi/sau radioterapiei), caracterizată prin nivele scăzute de fier, feritină normală sau crescută şi nivele serice reduse de eritropoietină. O cauză rară de anemie la pacienţii cu cancer este aplazia medulară, asociată cu o varietate de malignităţi limfoide, inclusiv leucemia limfatică cronică (LLC). Mecanismul anemiei hemolitice autoimune (AHAI) rămâne necunoscut; se pare că imunoglobulinele monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaţa lor nu sunt responsabile de hemoliză. Aceasta, în principal cu sediu splenic, determină o anemie periferică cronică cu reticuloză şi splenomegalie, cu test Coombs direct pozitiv. AHAI este rareori asociată tumorilor solide de ovar, tract gastrointestinal, mamare şi renale. 169

Sindroam ele paraneoplazice Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei, putând reapărea odată cu recidiva tumorală. Corticoterapia pare să fie mai puţin eficace în AHAI asociată carcinoamelor faţă de cea idiopatică asociată limfoamelor. Testul Coombs poate vira la negativitate odată cu controlul tumorii. Tabel 13.6. Sindroame hematologice (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

A. Anomalii de linie roşie Anemii hemolitice autoimune (AHAI)

Limfoproliferări B

Eritroblastopenie

Timom 50%

Anemie hemolitică microangiopatică

Adenocarcinoame (gastric 55%)

Poliglobulie

Hemangioblastom cerebelos, hemangiocarcinom, carcinom primitiv renal

B. Anomalii de linie albă Hiperleucocitoza

Cancere de stomac, CBP, pancreas, sân, melanom; BH, LMNH

Neutropenie

CBP

Hipereozinofilie

Adenocarcinoame, hemopatii maligne

C. Anomalii de hemostază Trombocitemie

Carcinoame, leucemii, limfoame

Trombocitopenie

LMNH, CBP, cancer de sân, rect, testicul

Anomalii de coagulare

CBP (26%), pancreas (17%)

Coagulare intravasculară diseminată (CID)

Leucemia acută promielocitară, cancer de prostată, pancreas, CBP

Anticoagulante circulante

Hemopatii, uneori tumori solide

Eritrocitoza (poliglobulia) Eritrocitoza este caracterizată de creşterea masei eritrocitare secundară celei a nivelului eritropoietinei serice. În cadrul patologiei neoplazice, mai mulţi factori concură la hipersecreţia de eritropoietină, printre care: hipoxia locală, secreţia unui factor stimulator (hypoxia-inducible factor, HIF) sau chiar a eritropoietinei de către tumoră, modificarea tumorală a metabolismului eritropoietinei. Uneori se identifică prezenţa de nivele crescute de eritropoietină fără poliglobulie. Tabloul clinico-biologic este reprezentat de creşterea masei eritrocitare, în absenţa splenomegaliei, trombocitozei sau reacţiei leucocitare (spre deosebire de policitemia vera). Cea mai frecventă tumoră solidă care conduce la eritrocitoză este carcinomul renal, care asociază frecvent nivele crescute de eritropoietină, mai rar fiind asociată cu hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producţia eritropoietină), tumora Wilms, sarcom uterin, tumori adrenale, feocromocitom, tumori ovariene virilizante şi CBP. Eritrocitoza paraneoplazică necesită rareori alt tratament specific decât controlul neoplasmului asociat (duce la regresia policitemiei în peste 95% din cazuri), şi ocazional flebotomia, atunci când este necesar. 170

ONCOLOGIE GENERALĂ Granulocitoza Granulocitoza (creşterea valorilor globulelor albe >15*109/L, fără infecţie sau leucemie) este frecventă în neoplazii (BH, LMNH şi diverse tumori solide, inclusiv cancerul gastric, plămân, pancreas, tumori cerebrale şi melanomul malign). Granulocitoza paraneoplazică constă din neutrofile mature, în contrast cu leucemia mieloidă cronică în care se observă forme imature cu bazofile, eozinofilie şi creşterea nivelelor de fosfatază alcalină. Mecanismul frecvent al granulocitozei paraneoplazice este producţia tumorală de factori de creştere. Granulocitopenia Granulocitopenia este tipic secundară chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrării tumorale a măduvei osoase. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al granulopoiezei interferând acţiunea factorilor de creştere; rareori, apar anticorpi antigranulocite la pacienţii cu BH. Terapia de elecţie a granulocitopeniei severe este stimularea directă a măduvei hematogene cu factori stimulatori ai creşterii coloniilor granulocitare (G-CSF) şi granulocitar-macrofagice (GM-CSF). Eozinofilia şi bazofilia Hipereozinofilia paraneoplazică se poate observa rareori în adenocarcinoame în stadiul metastatic (mai ales pulmonare, intestinale, de pancreas, corp uterin) şi în hemopatii maligne (unele leucemii, BH, LMNH şi mycosis fungoides). Incidenţa reală a eozinofiliei nu este cunoscută. Aceasta nu relevă practic neoplazia (survenind când volumul tumoral este crescut) şi reprezintă în general un factor de prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza unele peptide specifice (GM-CSF, IL-3 sau IL-5) care acţionează ca „eozinopoietine”. Nivelele foarte crescute de eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu cele din sindromul Löffler (infiltrate pulmonare cu tuse şi febră). Tratarea neoplaziei de bază poate normaliza valorile eozinofilelor; pe de altă parte, eozinofilia poate apărea sau se poate accentua după radioterapie (datorită fenomenului de liză tumorală). Bazofilia este asociată cu leucemia mieloidă cronică (LMC) şi o varietate de boli mieloproliferative; nu determină simptome. Trombocitoza Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne (mai ales Hodgkin), a CBP, cancerelor gastrice, de colon, ovar, sân, retinoblastoame şi uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare (ex.: cancerul esofagian). Orice trombocitoză inexplicabilă trebuie să conducă la căutarea unui cancer! Trombocitozele paraneoplazice sunt moderate (Tr ~ 300.000/mm3); apariţia lor se datorează unui factor de creştere megacariocitar secretat de către tumoră (trombopoietina sau IL-6), care poate fi sau nu asociat proliferării altor elemente din măduva osoasă. Tromboza şi/sau hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic, şi tratamentul nu este în general indicat.

171

Sindroam ele paraneoplazice Trombocitopenia Trombocitopenia la pacienţii cu cancer este tipic secundară terapiei oncologice, infiltrării măduvei osoase sau sindromului de coagulare diseminată (CID). Un sindrom similar cu purpura trombocitopenică idiopatică (PTI) este frecvent observat în neoplaziile limfoide (LLC, BH, LMNH), şi mult mai rar în tumori solide precum cancerele mamare, gastro-intestinale şi CBP. Trebuie excluse alte cauze de trombocitopenie (tratamentul cu heparine, diuretice tiazidice etc.). Tipic pentru PTI, pacienţii prezintă megacariocite crescute în măduva osoasă şi nu răspund la transfuzia de concentrat plachetar. Clinic, prezintă sângerări, peteşii, echimoze şi purpură, care răspund bine la tratamentul cu doze crescute de prednison şi/sau splenectomie. Coagulopatiile Coagularea intravasculară diseminată (CID) poate apare în cursul tuturor afecţiunilor maligne, dar este mai frecvent întâlnită în leucemia acută (în special cea promielocitară, LAM3), cancerul de prostată, pancreas sau CBP, alte cauze neoplazice de CID fiind mai rare. Trebuie căutaţi alţi factori asociaţi (infecţii, accidente transfuzionale); CID este în mod particular asociată intervenţiilor chirurgicale asupra prostatei, indiferent de indicaţia acestora. Tabloul clinico-biologic este variabil: a) manifestări hemoragice acute (în cursul leucemiei acute, chirurgiei prostatei) sau b) forme cronice, simptomatice (trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea coagulării). Terapia se bazează pe tratamentele de substituţie (plasmă proaspătă, concentrate leuco-plachetare) şi heparinoterapie (1000 UI/h) cu controlul timpilor de coagulare la fiecare 8 ore.

G. Sindroamele paraneoplazice digestive Sunt cele mai frecvente SP întâlnite în practica curentă. Tulburările de gust, anorexia şi caşexia Anomaliile de gust, anorexia, scăderea ponderală, caşexia sunt frecvent prezente la pacienţii cu cancer. Caracterul paraneoplazic al acestor simptome/sindroame este evident, deoarece apar înaintea descoperirii neoplaziei şi dispar odată cu exereza tumorii, însă acestea pot rezulta şi ca urmare a acţiunii tumorale directe. Tulburările de gust sunt în general reprezentate de aversiunea faţă de carne sau alte alimente proteice. Anumite date experimentale sugerează faptul că malnutriţia singură (a cărei consecinţă fiziologică constă în reducerea metabolismului bazal şi a consumului caloric) nu poate explica caşexia (în realitate un complex de manifestări clinicobiologice denumit sindromul anorexie-caşexie) la pacienţii oncologici, reglarea senzaţiei de foame/saţietate, gustului şi metabolismelor prin substanţe biologic active eliberate de tumoră şi intestin implicând mecanisme complexe, ce sunt perturbate la aceşti pacienţi. Tratamentul cel mai eficace rămâne cel etiologic, reprezentat de cura neoplaziei primare. 172

ONCOLOGIE GENERALĂ Sindroamele de malabsorbţie Survin frecvent în cancer, dar sunt rar paraneoplazice, având în general cauze: a) iatrogene: chirurgie digestivă, radio-/chimioterapie, sau b) tumorale (directe): insuficienţă biliară (cancer hepatic, biliar, compresiuni tumorale ale căilor biliare), hiposecreţie gastrică (cancer gastric, de pancreas exocrin), infiltraţie intestinală (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale abdominale, carcinomatoză peritoneală). Adevăratele SP de malabsorbţie pot surveni în cancerele renale pielo-caliceale, CBP, cancere prostatice, pancreatice şi limfoame. Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate în: – amiloidoza pancreatică – sindromul carcinoid (vezi subcapitolul „D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare”) – sindromul Zollinger-Ellison: diminuarea pH-ului intestinal în prezenţa unui ulcer duodenal (datorat secreţiei autonome de gastrină) dar şi a unui cancer pancreatic (gastrinom), intestinal sau a metastazelor hepatice; tratamentul presupune exereza chirurgicală a gastrinomului (când este posibil), medicaţie antisecretorie şi chimioterapie pentru neoplazia subjacentă.

Anomalia histologică cea mai frecventă este o atrofie vilozitară parţială (mai rar totală), uneori asociată cu leziuni ale submucoasei. Gravitatea malabsorbţiei nu este corelată cu severitatea atingerii histologice. Mecanismele fiziopatologice nu sunt cunoscute. Tratamentul cuprinde, pe lângă cura neoplaziei şi administrarea de vitamine, oligoelemente şi substanţe nutritive. Tabel 13.7. Sindroame digestive (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Sindrom Zollinger-Ellison

Gastrinom pancreatic

ulcere multiple, sediu atipic, evoluţie severă şi recidivantă; frecvent malign

Sindromul carcinoid

Tumoră carcinoidă digestivă >95% (intestin subţire)

Metastaze hepatice, diaree cronică motorie, atingere cardiacă (determină prognosticul), 5-HIAA urinar, 5-HT3 şi ChgA serice crescute

H. Sindroamele paraneoplazice renale Afectarea renală paraneoplazică este rară la pacienţii cu cancer. Mai frecvent, se datorează acţiunii tumorale directe (obstrucţie de căi urinare, invazie renală), dezechilibrelor electrolitice (calciu, potasiu), metabolice (acid uric) şi volemice legate de tumoră sau de tratamentele oncologice. Afecţiuni glomerulare SP sunt reprezentate în special de leziuni glomerulare, manifestate cel mai frecvent printr-un sindrom nefrotic (proteinurie >3g/24h) care precede de obicei descoperirea neoplaziei (trebuie obligatoriu suspectată şi căutată în prezenţa unui sindrom nefrotic ce survine la vârste de 50-60 ani, mai avansate decât cele de apariţie a sindroamelor nefrotice idiopatice). Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat decât după eliminarea altor cauze, cum ar fi sindromul nefrotic non-neoplazic, metastazele, tulburările venoase renale. 173

Sindroam ele paraneoplazice Nefropatiile membranoase sunt evident asociate cu neoplaziile pulmonare (mai ales microcelulare), de colon, stomac, uroteliale, mamare, ovariene şi uterine, dar şi BH sau LMNH. Deşi majoritatea cazurilor sunt totuşi idiopatice, mai ales vârstnicii cu cancer asociază nefropatii glomerulare cu frecvenţă de circa 22%. Leziunile glomerulare din tumorile solide (80-90%) se prezintă clinic ca o glomerulonefrită extramembranoasă caracterizată prin îngroşarea membranei bazale şi evidenţierea (prin imunofluorescenţă directă, IFD) a depozitelor granulomatoase extramembranoase de IgG şi complement (C3’). În alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi de scleroză focală sau de glomerulonefrită membrano-proliferativă, aspecte histologice mai rar întâlnite fiind nefroza lipidică şi glomerulonefrita membrano-proliferativă. Sindromul nefrotic se poate rezolva după tratamentul cu succes a malignităţii de bază; proteinuria tinde să reapară când boala recidivează şi se remite odată cu reluarea tratamentului. Tratamentul curativ a BH este urmat de asemenea de remisiunea bolii renale (poate exista un paralelism între activitatea limfomului şi gradul de proteinurie), iar rezecţia chirurgicală a tumorilor solide poate duce la rezoluţia hematuriei. Monitorizarea atentă pentru dezvoltarea trombozei (mai ales a celei de venă renală) este necesară, mai ales în pierderile proteice severe. Alte manifestări paraneoplazice nefrologice sunt amiloidoza renală (mielom multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu şi calciu (leucemiile monocitare şi mielo-monocitare), obstrucţiile intrarenale prin mucoproteine (în cancerele pancreatice), sau diabetul insipid nefrogen (leiomiosarcom).

I. Manifestări paraneoplazice generale SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: scădere ponderală şi caşexie, febră, amiloidoză, prurit, transpiraţii (Tabel 13.8). Sindromul anorexie-caşexie (SAC) Frecvenţa SAC este inegală; sindromul sistemic paraneoplazic nu trebuie confundat cu cel determinat de acţiunea directă a tumorii sau de toxicitatea tratamentelor (vezi subcapitolul „G. Sindroamele paraneoplazice digestive”). Acest sindrom pare datorat modificărilor metabolice/răspunsului inflamator al tumorii, determinate de efectul direct al citokinelor (IL-1 şi TNFα [caşexina]), altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de fază acută; este accentuat de procedurile chirurgicale sau de radioterapie. SAC este dificil de tratat – şi chiar de ameliorat – deoarece nu survine (doar) ca rezultat al privării nutritive, ci şi al: • creşterii consumului energetic, sintezei de proteine de fază acută (datorită consumului proteinelor musculare), proteolizei, lipolizei (secreţia de către tumoră a factorilor inductor al lipolizei – PIF, de mobilizare lipidică – FML, etc.) şi turn-over-ului glucozei (glicogenoliză şi creşterea corpilor cetonici) • disfuncţiei autonome (gastropareză, sindrom pseudo-obstructiv, diaree sau constipaţie). Neoplaziile care asociază frecvent SAC, în stadii avansate, includ cancerul pancreatic (80%), cel esofagian sau cele ale sferei ORL. 174

ONCOLOGIE GENERALĂ Febra Febra este un simptom frecvent la pacienţii cu cancer, însă cauza este adesea infecţioasă sau medicamentoasă. Febra paraneoplazică este definită ca o creştere a temperaturii corporale (~3839ºC) fără o cauză aparentă, în cursul unei neoplazii evolutive; apare uneori cu orar „fix” (în special după-amiaza). Fiziopatologia presupune posibilitatea intervenţiei unor substanţe pirogene eliberate de celulele tumorale, leucocite şi alte celule (în special celulele Küpffer în hepatoame sau metastaze hepatice). Cancerele cel mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH (existenţa febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, în unele cazuri şi cancerele viscerale (gastrice şi hepatice primitive sau secundare); în mod particular, febra cu aceste caracteristici poate apărea în mixoamele atriale. Tratamentul este etiologic, febra paraneoplazică fiind rebelă la tratamentele antitermice şi antiinfecţioase; dispare rapid după tratarea neoplaziei, reapărând în cazul recidivelor (remisiunile cele mai spectaculoase sunt observate după tratamentul BH şi al tumorilor renale). Tabel 13.8. Manifestări generale paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Febră

BH, LMNH, leucemii acute Sarcoame osteogenice, carcinom renal

Amiloidoză

BH, LMNH, mielom multiplu, boala Waldeström Carcinom renal, de col uterin, de căi biliare

Sindromul POEMS

Mielom multiplu Plasmocitom solitar (50%)

Prurit

BH, LMNH, leucemii Tumori cerebrale, abdominale

Amiloidoza Amiloidoza reprezintă acumularea în ţesuturi a amiloidului (proteine de compoziţie variabilă în funcţie de etiologie). Amiloidoza recunoaşte numeroase cauze non-neoplazice (TBC, sifilis, infecţii cronice, colagenoze), în doar 15% din cazuri putând surveni în cursul evoluţiei unor neoplazii (Tabel 8). Tabloul clinic este marcat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată, noduli subcutanaţi, macroglosie, alopecie, neuropatie periferică şi diverse tulburări neuro-vegetative. Diagnosticul este bazat pe punerea în evidenţă a depozitelor de amiloid (coloraţie în roşu de Congo) pe biopsiile de mucoasă rectală şi/sau mucoasă gingivală. Apariţia unei amiloidoze în cursul unei neoplazii influenţează prognosticul acesteia. Tratamentul ameliorează în mod inconstant tabloul clinic, încetinind (probabil) evoluţia leziunilor. 175

Sindroam ele paraneoplazice Sindromul POEMS (sindromul Crow-Fukase) Sindromul POEMS defineşte asocierea dintre neuropatie (poliradiculonevrită cronică predominantă la nivelul membrelor inferioare cu progresie simetrică şi ascendentă, care domină tabloul clinic), organomegalie (afectează ficatul, splina şi ganglionii limfatici), modificări cutanate (hiperpigmentare, infiltrare difuză tegumentară, hipocratism digital şi angioame cutanate); alte manifestări posibile sunt: febra, transpiraţiile, sindromul Raynaud şi ischemia arterială. Tabloul hematologic asociază frecvent AHAI, hiperleucocitoză şi trombocitoză (uneori poliglobulie). Imunoglobulina monoclonală este întotdeauna prezentă. Acest sindrom este asociat unei proliferări plasmocitare monoclonale cu leziuni osoase frecvent osteocondensante (plasmocitom solitar sau mielom multiplu). Tratamentul este în principal etiologic (radioterapia în plasmocitomul solitar, chimioterapia în mielomul multiplu), asociind corticoizi în caz de neuropatie.

III. Concluzii practice Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate, prezentarea de mai sus nefiind nici pe departe exhaustivă. Cel mai frecvent, apariţia unui SP este independentă de stadiul evolutiv al bolii. Din punct de vedere practic, este de multe ori dificilă afirmarea caracterului paraneoplazic al unui anumit sindrom, dar unele dintre acestea sunt întotdeauna sau foarte frecvent paraneoplazice (Tabel 13.9). Tabel 13.9. Sindroamele paraneoplazice cele mai frecvente în tumorile solide Sindrom paraneoplazic

Neoplazie (frecventă)

Acrokeratoza Bazex

Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)

Erithema gyratum repens (Gammel)

Cancere gastrice (41%)

Eritemul necrotic migrator

Cancere de vezică urinară, limfoame

Sindromul Eaton-Lambert

CBP cu celule mici

Neuropatia senzitivă subacută (Denny-Brown)

CBP cu celule mici

Encefalomielita subacută

CBP cu celule mici

Degenerescenţa cerebeloasă subacută

CBP cu celule mici

Osteoartropatia hipertrofică pneumică

CBP epidermoid (80%)

Sindromul carcinoid

Carcinoid digestiv (>95% intestin subţire)

Sindromul Zollinger-Ellison

Gastrinom pancreatic

Sindromul POEMS (Crow-Fukase)

Proliferare plasmocitară malignă:

O modalitate practică de stabilire a diagnosticului de SP este următoarea: • se reiau criteriile de definiţie ale SP: - prezenţa unui cancer; - simptome fără legătură cu acţiunea directă (invazie, obstrucţie, anomalii vasculare) a tumorii sau a metastazelor; Este singurul criteriu indispensabil pentru diagnosticul SP!

- absenţa unei alte cauze non-neoplazice; - paralelism evolutiv. 176

ONCOLOGIE GENERALĂ •

se atribuie fiecăruia câte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic: - dacă sunt prezente toate cele patru criterii de mai sus (scor maxim), diagnosticul de SP este cert; - dacă sunt prezente trei criterii (scor 3), diagnosticul este probabil (în absenţa criteriului de acţiune directă a tumorii); Un sindrom asociat unui cancer poate fi considerat ca fiind paraneoplazic chiar şi în absenţa paralelismului evolutiv sindrom-tumoră (ex. sindroamele neurologice, amiloidoza), dacă se exclud ca şi etiologie efectul direct al tumorii sau alte cauze non-maligne concomitente.

- dacă sunt prezente unul sau două criterii (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi considerată ca posibilă; - dacă toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazică este improbabilă. Rezumat • Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate; frecvent, apariţia unui asemenea sindrom este independentă de stadiul evolutiv al bolii; din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al unui sindrom. • Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezintă un interes practic major deoarece permit: depistarea unui cancer într-un stadiu precoce, deci curabil; urmărirea evoluţiei bolii sub tratament; detectarea eventualelor recidive. • În cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al acestor sindroame paraneoplazice reprezintă cea mai bună alternativă.

Bibliografie 1. Boziadyis M, Liberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic syndromes. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: principles & practice of oncology. 8th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 2343-2362. 2. Miron L. Sindroamele paraneoplazice. In: Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 9-132. 3. Gherman G. Paraneoplaziile. Cluj-Napoca: Editura Dacia, 1986. 4. Căinap C. Sindroamele paraneoplazice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală, ediţia II. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 89-97. 5. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. Les syndromes paraneoplasiques (1ére et 2éme partie). Bull Cancer 1993;80: 280-293,177-191. 6. Richardson GE, Johansson BE. Paraneoplastic sindrom in lung cancer. Oppinion Oncol 1992, 4: 323-333. 7. Galuşca B. Sindroamele endocrine paraneoplazice. In: Zbranca E, ed. Endocrinologie - Ghid de diagnostic si tratament. Iasi: Editura Polirom, 2007: 433-438. 8. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Belin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 55-58.

177

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică

CAPITOLUL 13 FACTORI PROGNOSTICI ŞI PREDICTIVI ÎN ONCOLOGIE Practica clinică oncologică este bazată pe triada prevenţie, diagnostic, terapie, care depinde în mare măsură de anticiparea rezultatelor, adică de prognostic. Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast, ce implică analiza complexă a unor parametri (variabile) clinici, biologici, terapeutici susceptibili să influenţeze evoluţia bolii, decizia terapeutică sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezintă un moment important în practica curentă – după stabilirea diagnosticului cert de malignitate şi a extensiei bolii (stadializare), studiul factorilor prognostici fiind integrat şi în cercetarea ştiinţifică. Un factor (test) prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a pacientului sau a bolii, disponibilă la momentul diagnosticului (sau al iniţierii terapiei), care se corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea generală, şi în general istoria naturală a bolii. Practic, aceste variabile sunt utilizate pentru a estima şansa de recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recurenţă a bolii. Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o anumită terapie (cu alte cuvinte, exprimă posibilitatea de răspuns la acel tratament). INSERT 13.1. ROLUL FACTORILOR PROGNOSTICI ŞI PREDICTIVI ÎN ONCOLOGIE stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor şi de anticipare a răspunsului lor la tratament; identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară care să beneficieze de o anumită terapie („individualizarea” tratamentului); interpretarea critică a studiilor clinice, prin identificarea unor factori ce pot influenţa rezultatele finale în termenii răspunsului terapeutic şi supravieţuirii; compararea eficacităţii a două tratamente între grupuri de pacienţi cu risc similar de recurenţă sau deces; diminuarea efectelor secundare, prin aplicarea unor tratamente oncologice minimale la pacienţii cu prognostic favorabil.

Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în managementul pacientului oncologic, însă în multe neoplazii există variabile care pot fi în acelaşi timp factori prognostici şi predictivi. Un exemplu de factor prognostic „pur” (non-predictiv), în cancerele mamare, este numărul de ganglioni limfatici axilari invadaţi; un număr mare de ganglioni invadaţi este asociat cu o supravieţuire mai redusă şi va dicta în mare măsură alegerea opţiunilor terapeutice, dar are un impact minim asupra răspunsului la tratament. Un exemplu de factor cu rol în principal predictiv, dar şi prognostic, este prezenţa receptorilor estrogenici şi progesteronici la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al răspunsului său la terapia hormonală, dar şi al agresivităţii sale biologice. De asemenea, în aceste tumori (şi, mai recent, în cancerele gastrice) s-a demonstrat că supraexpresia Her2/neu (receptorul factorului de creştere epidermal) are semnificaţie prognostică nefavorabilă, dar este şi predictivă pentru răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai Her2/neu.

178

ONCOLOGIE GENERALĂ

I.

Clasificarea factorilor prognostici

Un factor (marker) prognostic ar trebui să fie accesibil, măsurabil printr-o metodă standardizată, reproductibil şi independent de alţi factori.

Există factori prognostici comuni majorităţii pacienţilor şi/sau neoplaziilor (ex. vârsta, statusul de performanţă, extensia anatomică, gradul de diferenţiere tumorală etc.), reprezentativi pentru anumite tipuri de tumori (ex. histologia, localizarea, gradul de rezecabilitate) sau absolut specifici unei singure (sau unui grup restrâns de) leziuni maligne (ex. majoritatea markerilor tumorali, tipul de imunoglobulină secretată în mielomul malign etc.). În managementul pacienţilor cu cancer, este necesară determinarea repetată a prognosticului, în multiple situaţii, pe tot parcursul evoluţiei bolii (ex. recidivă, metastaze). Unii factori generali, precum stadiul bolii sau gradul de diferenţiere tumorală, pot avea o importanţă variabilă în funcţie de tipul histologic sau sediul tumorii. Teoretic, rezultatele unei terapii vor fi întotdeauna mai bune la pacienţii cu factori prognostici favorabili. Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscuţi, şi ierarhizaţi ca putere de a influenţa supravieţuirea. În plan practic, diversitatea factorilor prognostici face însă dificilă stabilirea ponderii, a gradului de in- sau interdependenţă a factorilor prognostici. Trebuie făcută distincţia între factorii prognostici identificabili la momentul primului contact cu pacientul (sexul, vârsta, factorii de risc etc.), cei relevaţi prin explorarea chirurgicală (dimensiuni, stadiul clinic, limitele de rezecabilitate etc.) sau prin examenul histopatologic al tumorii (invazia vasculară, numărul ganglionilor invadaţi etc.), şi factorii care se vor verifica la finalul terapiei (modificările clinice şi/sau histologice după chimio-/radioterapie, răspunsul la tratament etc.). Rezultă astfel o constelaţie variabilă şi heterogenă de factori prognostici care caracterizează fiecare neoplazie. Grupul larg al factorilor prognostici include mai multe categorii: • factori asociaţi bolii neoplazice (tumorii); • factori legaţi de organismul pacientului (gazdă); • factori în relaţie cu terapia (iatrogeni). Fiecare din aceste categorii poate fi subdivizată în mai multe subgrupe, deşi nici o clasificare nu poate fi definitivă. Nici unul din factorii prognostici menţionaţi nu influenţează tratamentul independent, ci numai în contextul unor interacţiuni concomitente, anulându-şi reciproc efectele sau prin sumarea lor, acţionând direct sau indirect.

A. Factori prognostici în relaţie cu tumora Factorii în relaţie cu prezenţa tumorii (Tabel 13.1) includ histologia, stadiul sau biologia tumorală. Dacă histologia şi stadializarea formează baza clasificărilor actuale, progresele medicinei moleculare au condus la redefinirea a numeroase cancere şi la crearea în cadrul acestora a mai multe subtipuri, în funcţie de caracteristicile moleculare şi genetice tumorale. 179

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică Tabel 13.1. Exemple de factori prognostici în relaţie cu tumora Histopatologie Clasificarea morfologică (ex. adenocarcinom, carcinom epidermoid, sarcom

)

Gradul histologic (G) Caracteristici moleculare tumorale; pattern-ul expresiei genice Pattern de creştere tumorală (ex. papilar vs. solid, cribriform vs. tubular vs. solid) Pattern de invazie (ex. perineurală, în vasele mici etc.) Extensie anatomică Volum/dimensiune tumorală Stadiul TNM Formaţiune unică versus multifocală Numărul sediilor regionale sau la distanţă invadate Markerii tumorali (ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.) Biologie tumorală Markeri tumorali (ex. Her-2/neu, CD20

etc.)

Indici de proliferare (ex. Ki67 (MiB-1), faza S etc.) Markeri moleculari (ex. p53, K-ras, Bcl-2, c-kit etc.) Simptome asociate prezenţei tumorii Paloare (anemie), scădere ponderală, alterarea statusului de performanţă etc.

Tipul histologic Varietatea morfologică reprezintă cu siguranţă unul din factorii prognostici cei mai importanţi pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic şi localizare. Anumite tipuri tumorale prezintă un prognostic negativ (neoplasm bronho-pulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular). Totuşi, în unele neoplazii ponderea prognostică a histotipului este minoră, fiind devansată de alţi factori, precum gradul de diferenţiere tumorală (ex. sarcoame de părţi moi ale adultului, carcinoame mamare, de tub digestiv). Gradul de diferenţiere histologică (G) În unele localizări, în ciuda diversităţii histopatologice, elementul prognostic principal îl reprezintă gradul de diferenţiere tumorală (G); în general, tumorile bine diferenţiate au un prognostic mai bun decât cele nediferenţiate. Relevanţa sa prognostică poate să-şi asume însă o valoare diferită, de la o neoplazie la alta. Astfel, de exemplu, în cancerele mamare stadiul I cu axilă negativă, analizele multifactoriale au indicat că G este un factor prognostic independent şi un element de decizie terapeutică, ca şi în sarcoamele de părţi moi. Mai mult, au fost identificate caracteristici histo- sau citologice a căror grupare în grade prezintă o valoare prognostică. Astfel, în cancerele mamare, grading-ul Scarff-Bloom-Richardson (ce reuneşte gradul de diferenţiere, gradul de activitate mitotică şi pleomorfismul nuclear celular) sau scorul histologic Gleason (suma gradelor primelor două pattern-uri glandulare tumorale ca frecvenţă) din cancerele de prostată sunt factori de mare importanţă prognostică.

180

ONCOLOGIE GENERALĂ Markerii tumorali Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul progresiv al bolii şi poartă o semnificaţie prognostică peiorativă (de exemplu în coriocarcinom, cancerul de testicul, limfoame maligne etc.). Trebuie însă subliniat că valoarea prognostică a majorităţii markerilor tumorali este inconstantă şi nedemonstrată. După modul de dozare şi implicaţiile lor funcţionale, markerii tumorali pot fi clasificaţi ca serici şi moleculari (tisulari). Anumiţi markeri tumorali serici (ex. albumina, lactatdehidrogenaza [LDH], β2-microglobulina [β2m], interleukina-6 [IL-6], antigenul carcinoembrionar [ACE], gonadotropina corionică umană [HCG], alfa-fetoproteina [AFP] etc.), se corelează cu prognosticul unor neoplazii solide şi hemopatii maligne. În prezent, utilitatea clinică a markerilor tumorali moleculari în stabilirea prognosticului este limitată, dar pot fi utilizaţi în stabilirea conduitei terapeutice (ex. expresia receptorilor estrogenici şi progesteronici [RE, RP], şi a Her2/neu). Principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt: - imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu; - LDH, AFP şi HCG în cancerele testiculare germinale nonseminomatoase; - antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatice; - catepsina D (endoglicozidaza) în cancerele mamare; - RE şi RP, mai ales la pacientele cu cancere mamare în postmenopauză; - procentul de celule în faza S (de sinteză a ADN) şi conţinutul de ADN al celulelor (ploidia) pot fi evaluate prin citometrie de flux (flow citometry) în numeroase tipuri de tumori;

Interesul prognostic al dozării expresiei cantitative/calitative a unor oncogene celulare (c-erb, c-myc, c-raf etc.) sau a produşilor acestora (ex. receptorii factorilor epidermali de creştere, EGFR) este în curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Amplificarea genică şi supraexpresia acestei proteine sunt asociate cu un prognostic nefavorabil în cancerul mamar; pe de altă parte, date experimentale relativ recente sugerează că expresia joasă a proteinei c-erbB2 este, de asemenea, un puternic factor prognostic negativ în cancerele mamare care nu exprimă receptori estrogenici. Clasificarea TNM

Dimensiunea tumorii

Invazia masivă a tumorii primare reprezintă un factor de prognostic negativ, însă interesarea tumorală a unui număr mare de ganglioni limfatici şi prezenţa bolii metastatice sunt mult mai sugestive în acest sens.

Extensia ganglionară

Reprezintă un factor prognostic de mare importanţă. Astfel, în cancerul mamar, prezenţa metastazelor ganglionare este semnificativ corelată cu diseminarea metastatică la distanţă – mai ales în premenopauză – tratamentele adjuvante (chimio-/radio-/hormonoterapie) fiind administrate sau nu în funcţie de acest parametru. Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieţuirea la 5 ani este de 52% când ganglionii limfatici sunt negativi, de 36% când sunt microscopic pozitivi şi de doar 13% când sunt clinic invadaţi. 181

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică

Diseminarea la distanţă

Descoperirea metastazelor la momentul bilanţului preterapeutic (circa 30% din toate cazurile) reprezintă un factor prognostic nefavorabil, care poate anula semnificaţia majorităţii celorlalţi, traducându-se în absenţa posibilităţii de vindecare. Totuşi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, tumori germinale testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice. În funcţie de localizarea lor, metastazele nu au întotdeauna aceeaşi semnificaţie. Astfel (în cancerul mamar, de exemplu), metastazele cutanate şi osoase sunt hormono-responsive şi prezintă un prognostic mai bun faţă de cele viscerale (pulmon, ficat, creier). Numărul metastazelor agravează prognosticul, ca şi descoperirea unei a doua neoplazii – deşi aceasta nu semnifică neapărat o localizare metastatică (ex. cancerul mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).

B. Factori prognostici în relaţie cu pacientul Factorii în relaţie cu pacientul (gazda) pot prezenta un impact semnificativ asupra rezultatelor finale ale tratamentului. Aceştia includ factori demografici (vârsta, sexul, apartenenţa rasială), comorbidităţile, statusul mental şi social, complianţa la terapie etc. (Tabel 13.2). Istoricul prealabil de cancer (şi tratament oncologic) plasează supravieţuitorii la risc pentru alte evenimente similare. Tabel 13.2. Factori prognostici în relaţie cu pacientul (gazda) Status de performanţă (scala Karnofsky, ECOG/OMS) Demografici

Vârsta Sexul Nivel de educaţie Status socio-economic Religie

Comorbidităţi

Status pe aparate şi organe (respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.) Boli coexistente Greutate Deficienţe imune moştenite, dobândite Infecţii Status mental

Complianţă

Reacţie socială la boală Obiceiuri, droguri, alcool, fumat Credinţa în terapii complementare/alternative

Statusul de performanţă Starea generală a pacientului este unul dintre cele mai importante elemente prognostice. Există cel puţin două scale de apreciere a stării generale (numită, în oncologie, status de performanţă): scala Karnofsky şi cea OMS/Zubrod/ECOG. Statusul de performanţă s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales în neoplaziile diagnosticate în stadii local avansate sau diseminate, de exemplu în limfoamele non-hodgkiniene sau carcinoamele bronho-pulmonare, ce necesită tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe câmpuri largi sau pe zone critice), însă pacienţii cu un status de performanţă alterat prezintă un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament. 182

ONCOLOGIE GENERALĂ Prezenţa simptomelor şi comorbidităţile Prezenţa unor simptome de boală este dovada afectării unor organe uneori vitale, în unele cazuri existând semne de importanţă prognostică, precum febra, transpiraţiile şi pierderea ponderală („sindromul B”) în limfoame. Comorbidităţile afectează negativ în primul rând posibilităţile de tratament, dar şi prognosticul anumitor tumori (ex. diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie cu insulino-rezistenţă). Anemia este în primul rând un factor predictiv al răspunsului la radioterapie (cancer de col uterin sau de sferă ORL), dar poate fi şi un factor prognostic independent (de exemplu, în cancerele renale). Activitatea fizică Pacienţii cu activitate fizică susţinută au un prognostic mai bun, având de obicei o stare generală de sănătate mai bună. Statusul nutriţional Un indice de masă corporală (IMC) mare se asociază cu un prognostic negativ în anumite tipuri de tumori (ex. cancerul mamar, colorectal). Statusul imun La pacienţii cu deficienţă imună datorată infecţiei HIV, prognosticul limfomului Hodgkin şi a cancerelor pulmonare, laringiene şi de prostată este negativ, comparativ cu pacienţii cu un sistem imun competent. Vârsta Influenţa vârstei asupra prognosticului neoplaziilor este mai mică decât este obişnuit presupus, în practică vârstele avansate fiind, de fapt, mai frecvent asociate cu alte boli cronice, care limitează posibilitatea administrării unui tratament agresiv. Totuşi, pentru numeroase cancere (ex. leucemiile acute, limfoamele maligne non-Hodgkin etc.) vârsta înaintată constituie un factor de prognostic negativ independent faţă de alte variabile; în altele (ex. cancerele bronho-pulmonare sau cele mamare receptor-negative fără ganglioni axilari invadaţi), prognosticul pare să varieze invers proporţional cu vârsta. Sexul Exceptând tumorile sex-dependente (ovar, uter, prostată, testicul), majoritatea celorlalte neoplazii demonstrează de asemenea un comportament diferenţiat în funcţie de sex. În linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare să fie mai puţin sever faţă de bărbat; fac excepţie anumite localizări ca stomacul sau căile biliare, unde semnificaţia prognostică este inversă. În alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoamele pulmonare sau pancreatice, nu se observă o diferenţă substanţială între sexe. Sarcina La o pacientă cu cancer mamar, prezenţa sarcinii poate influenţa negativ prognosticul prin limitarea posibilităţilor terapeutice optime, mai ales când neoplazia este diagnosticată în ultimul trimestru sau în perioada de alăptare. Sarcina determină o influenţă nefavorabilă asupra evoluţiei cancerelor avansate de col uterin şi a melanoamelor maligne. 183

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică Fumatul Pacienţii diagnosticaţi cu neoplasm bronho-pulmonar în stadii incipiente care nu au fumat niciodată prezintă o supravieţuire semnificativ mai bună decât cea a fumătorilor; fumatul a ≥20 pachete-an (PA) se asociază cu un prognostic negativ. Nu în cele din urmă, fumatul se asociază cu un status de performanţă precar şi cu deprecierea calităţii vieţii. Continuarea fumatului după diagnosticarea unei neoplazii induce scăderea eficienţei tuturor tipurilor de tratament antineoplazic (chirurgie, radioterapie, chimioterapie, etc.) şi creşte riscul complicaţiilor acestora, fiind un important predictor al recidivei, supravieţuirii specifice bolii şi supravieţuirii generale, dar şi al riscului de dezvoltare a unei a doua neoplazii. Statutul socio-economic Un statut socio-economic precar se corelează de obicei cu un prognostic negativ, reprezentând frecvent o cauză de întârziere a diagnosticului, şi implicit a accesului la tratament. Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural Factorii psihologici condiţionează acceptarea tratamentului şi complianţa pacientului la programul terapeutic, cooperarea cu medicul curant depinzând adesea de calitatea dialogului medic-pacient.

Nivelul socio-cultural şi de educaţie condiţionează gradul de înţelegere a necesităţii terapiei propuse şi a urmăririi pacienţilor, putând fi o barieră la mai multe nivele în aplicarea unor tratamente. C. Factorii în relaţie cu tratamentul (iatrogeni)

Prima secvenţă terapeutică Corectitudinea primei secvenţe terapeutice (respectarea principiul oncologic al triadei indicaţie, oportunitate, intenţie curativă) prezintă o mare importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor. Un protocol terapeutic neadecvat sau incomplet poate determina nu numai creşterea posibilităţilor de recidivă, dar împiedică posibilitatea ulterioară de a administra tratamentul optim. Aplicarea principiului depistării sau diagnosticului precoce poate influenţa semnificativ prognosticul, însă trebuie amintit că anumite cancere cu evoluţie lentă îşi conservă un bun prognostic chiar şi după un diagnostic tardiv, în timp ce altele, chiar descoperite precoce, au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare). Tratamentele anterioare În linii generale, terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare, şi posibil o toxicitate crescută. Acest factor include implicit şi corectitudinea tratamentelor precedente (doze, interval de timp, experienţa echipei terapeutice).

184

ONCOLOGIE GENERALĂ Abordarea multidisciplinară, experienţa medicală şi dotarea tehnică Abordarea multidisciplinară are un aport esenţial pentru definirea secvenţelor terapeutice cele mai eficace şi pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat. Experienţa dobândită de o echipă medicală care a tratat un număr mare de neoplasme (de un anumit tip) poate conferi o competenţă care influenţează prognosticul. Capacitatea de a lua o anamneză detaliată, de a executa un examen clinic competent, instrucţia adecvată a medicului curant conduc la o mai bună respectare a protocolului de tratament propus şi facilitează urmărirea periodică (supravegherea) pacientului. Dacă un centru de tratament oncologic nu dispune de dotările necesare pentru un abord diagnostic şi terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic nefavorabil este crescută. Condiţiile terapeutice Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat. Astfel, în actul chirurgical calitatea exerezei în ţesutul sănătos, intenţia curativă sau paliativă, acurateţea examenului histopatologic al piesei de exereză sunt factori prognostici determinanţi. În radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regională depinde de factori precum tipul histologic (radiosensibilitate tisulară), calitatea planului terapeutic, doza şi fracţionarea acesteia. Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul de administrare, protocoalele utilizate, toleranţa la citostatice sunt factori ce condiţionează rezultatele terapeutice. Posibilităţile de control a rezultatelor Controlul rezultatelor (al răspunsului la tratament) şi urmărirea pacienţilor pe termen lung constituie premiza diagnosticului şi tratamentului precoce ale unei recidive, devenind un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic respectiv (accesibilitatea la instituţiile sanitare în funcţie de teritoriul geografic, nivelul cultural şi posibilităţile economice ale pacientului). Tabel 13.3. Factorii în relaţie cu tratamentul Timpul de la debutul simptomelor până la tratament Prima secvenţă de tratament Răspunsul la prima linie de tratament Intervalul liber de boală (simptom) Intervalul până la recidivă (chimioresponsivă vs. chimiorefractară) Experienţa echipei de tratament pluridisciplinar Dotarea centrului de tratament

În concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea independente şi de complexitate variabilă în funcţie de tipul de neoplazie. Aplicarea modelelor de analiză multifactorială a permis identificarea unor aşa numite grupe de risc. 185

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică

DECIZIA TERAPEUTICĂ Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele: 1. Prevenţia (trebuie să fie prioritară!): • întreruperea fumatului (responsabil de circa 30% din decesele prin cancer) • evitarea excesului alimentar de grăsimi, aport crescut de fibre • reducerea consumului de alcool • evitarea expunerii excesive la ultraviolete şi alte radiaţii • evitarea expunerii la toxice (azbest, coloranţi de anilină, benzen, etc.) 2. Diagnosticarea precoce Asociată cu o strategie terapeutică corectă, permite vindecarea în majoritatea localizărilor. Aceasta impune, însă, educarea populaţiei pentru cunoaşterea semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologică corespunzătoare a medicului de familie şi a specialistului de organ, precum şi acţiuni de screening pentru anumite localizări neoplazice şi categorii de pacienţi. 3. Terapia oncologică – urmăreşte în principal unul sau mai multe dintre următoarele obiective: • vindecarea • prelungirea supravieţuirii • asigurarea calităţii vieţii. Asigurarea asistenţei medicale a pacientului cu cancer se face prin reţeaua oncologică, structurată pe 3 nivele: 1. Primară – medicul de familie are obligaţia de a efectua o consultaţie cu scop profilactic gratuită, anual; suspiciunea diagnostică va fi confirmată în reţeaua de asistenţă oncologică prin examen histopatologic. 2. De specialitate – specialistul de organ, chirurgul, oncologul medical şi/sau radioterapeutul vor acţiona în conformitate cu recomandările Comisiei de diagnostic şi tratament oncologic. 3. De înaltă specializare – institut/centru oncologic comprehensiv. Managementul general al pacientului oncologic presupune următoarele etape: • stabilirea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie • stabilirea extensiei bolii (stadializarea) • bilanţul preterapeutic şi încadrarea prognostică • decizia şi strategia terapeutică. În terapia cancerului, deciziile sunt luate după evaluarea pacientului şi tumorii utilizând numeroase metode, care includ frecvent proceduri tehnice sofisticate. Pentru majoritatea cancerelor, extensia anatomică a bolii reprezintă probabil cel mai important factor în determinarea prognosticului şi pentru evaluarea şi compararea diferitelor regimuri terapeutice. Pentru anumite tipuri de cancer, determinările biochimice, moleculare, genetice, imunohistochimice sau imunologice au devenit elemente importante (şi chiar de rutină, în ultimii ani) în caracterizarea tumorilor şi comportamentului acestora. 186

ONCOLOGIE GENERALĂ Decizia terapeutică necesită competenţă, experienţă şi informare permanentă. Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli (Tabel 13.4). Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer necesită o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice. Tabel 13.4. Factori de decizie în alegerea tratamentului Neoplazie Gradul de certitudine diagnostică Varietatea histologică Stadiul clinic şi patologic Viteza de creştere tumorală Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC) Răspunsul tumoral efectiv preconizat la chimio-, hormono- şi/sau radioterapie Pacient Vârsta (<15 ani, >65-70 ani) Statusul funcţional Statusul psihologic, gradul de cunoaştere şi acceptare a diagnosticului şi prognosticului Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase) Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat) Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile Tratament Sensibilitatea generală a neoplaziei la chimio-, hormono- şi/sau radioterapie Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de citostatice Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea secundară severă Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul: - CHT primară/paliativă în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată - CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare - CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut etc.

În formularea strategiei terapeutică sunt utilizate trei nivele de decizie: • decizia a trata sau nu • precizarea intenţiei terapeutice, dacă tratamentul este radical sau paliativ • aspectele specifice ale strategiei terapeutice privind tratamentul local sau sistemic şi introducerea tratamentului suportiv.

I.

A trata sau a nu trata

Nu fiecare pacient diagnosticat cu cancer va beneficia de un tratament „activ” (chirurgie, radioterapie, chimioterapie) cu intenţie curativă. De exemplu, tratamentul activ loco-regional în unele cancere local-avansate (ex. radioterapia într-un cancer bronho-pulmonar local-avansat) nu va avea un impact asupra supravieţuirii pacientului.

Decizia propriu-zisă de a trata pacientul se va baza nu numai pe statusul clinic, cât şi pe disponibilitatea facilităţilor terapeutice şi răspunsul emoţional al pacienţilor şi familiilor acestora.

187

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică Pentru a propune obiective corecte în boala neoplazică, terapeutul trebuie să: • cunoască istoria naturală şi responsivitatea cancerului la terapia propusă; • aibă cunoştinţe despre principiile şi utilizarea practică a fiecărei modalităţi terapeutice posibil eficace în cancerul respectiv; • fie familiarizat cu teoria şi practica utilizării chimio- şi/sau a radioterapiei; • fie informat cu privire la strategia terapeutică şi particularităţile de răspuns al cancerului tratat; • obţină datele esenţiale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de performanţă, comorbidităţile asociate şi chiar situaţia socio-economică a pacientului; • ţină cont de opţiunile pacientului, să aplice tratamentul unui pacient informat şi responsabilizat referitor la efectele secundare ale terapiei.

II. Precizarea scopurilor terapeutice Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implică numeroşi profesionişti şi o varietate de funcţiuni interconectate. Tratamentul trebuie să aibă totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile. Este important pentru terapeut să ştie ce tip de tratament administrat pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravieţuire mai lungă şi o calitate a vieţii mai bună. Aceste informaţii ajută în alegerea programului terapeutic şi acceptarea acestuia de către un pacient informat cu privire la scopul (realist!) al terapiei, la posibilităţile şi efectele sale secundare, la faptul că se ţine cont de dorinţele sale, ceea ce ar contribui la evitarea neplăcerilor şi anxietăţii. Scopul terapiei, definit la momentul bilanţului preterapeutic, poate fi: 1. Curativ – când pacientul prezintă o probabilitate crescută de supravieţuire pe termen lung comparabilă cu supravieţuirea unui subiect normal după terapia adecvată, oncologii trebuie să fie capabili să cântărească riscurile complicaţiilor acute şi cronice cu scopul de eradica boala malignă. În acest context, unele efecte secundare, deşi indezirabile, sunt acceptabile. 2. Paliativ – în absenţa speranţei de vindecare, de supravieţuire pe termen lung; tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor bolii sau a unor condiţii independente care provoacă disconfort, scopul rezonabil al terapiei fiind de a permite pacientului să supravieţuiască cât mai mult, cu o calitate a vieţii convenabilă. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore, însă, uneori, în paliaţia tumorilor solide este necesară utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obţine controlul tumorii şi chiar o supravieţuire mai lungă. 3. Suportiv – pacienţii cu o stare generală afectată (status de performanţă depreciat, alterări ale funcţiei unor organe vitale) datorită bolii de bază sau comorbidităţilor trebuie să beneficieze de un tratament simptomatic eficient, însă nu sunt în general eligibili pentru terapia oncologică activă. 188

ONCOLOGIE GENERALĂ

III. Aspectele specifice ale strategiei terapeutice Componentele unui plan terapeutic se bazează pe următoarele întrebări: • Trebuie tratat cancerul respectiv? Dacă da, scopul terapiei este vindecarea, prelungirea supravieţuirii sau paliaţia simptomelor? • Cât de agresivă trebuie să fie terapia pentru atingerea obiectivului propus? • Care vor fi modalităţile terapeutice utilizate şi în ce secvenţă? • Cum şi când va fi evaluată eficacitatea tratamentului? • Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei şi întreruperii terapiei? Abordul raţional al pacientului cu cancer este unul pluridisciplinar. Deşi pacientul reprezintă arbitrul final, familia şi medicii trebuie să participe la, şi să comunice permanent în cursul procesului decizional terapeutic. În prezenţa neoplaziei netratate în prealabil, înalt chimio-/radiosensibilă (chiar dacă nu întotdeauna potenţial curabilă), tratamentul iniţial ales trebuie să aibă intenţie curativă. În cazurile pretratate, la pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi asociate, cu speranţă de viaţă limitată, terapia aleasă trebuie să ofere o paliaţie consistentă (un bun control al simptomelor), fără efecte secundare debilitante. Deşi vindecarea este posibilă pentru câteva neoplazii, intenţia chimioterapiei şi noilor terapii moleculare rămâne paliativă în marea majoritate a cazurilor. Supraevaluarea rolului acestora, administrarea lor în „cure” nenumărate sau „la cerere” reflectă de obicei cedarea oncologului medical în faţa presiunii pacientului şi a anturajului, şi reprezintă frecvent un pericol. De exemplu, în cazul chimioterapiei adjuvante, majoritatea pacienţilor vor accepta toxicitatea secundară ca preţ al unei posibile vindecări a cancerului, deşi această atitudine depinde totuşi şi de severitatea şi durata simptomelor, afectarea funcţională sau percepţia bolii în faza acută. Când chimioterapia este administrată cu intenţie paliativă, atât pacienţii, cât şi terapeuţii sunt însă mai puţin dispuşi să tolereze efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar în această situaţie se pot obţine însă ameliorări obiective, asociate celor subiective.

Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variază, fiind necesară o evaluare continuă a oportunităţii continuării programului terapeutic. În asemenea situaţii, se va ţine cont de dorinţa pacientului şi de condiţiile economice, psihologice şi sociale ale acestuia, decizia fiind bazată şi pe experienţa medicului oncolog. În circa 50% dintre cazurile nevindecabile, decizia de întrerupere a terapiei active este la fel de importantă ca şi selectarea tratamentului iniţial.

Rezumat • Factorii prognostici sunt în relaţie cu tumora, pacientul şi tratamentul. • Importanţa factorilor prognostici în relaţie cu decizia terapeutică este majoră; unii au intrat în practica clinică curentă, alţii sunt utilizaţi doar în studii clinice. • În oncologie, studiul factorilor prognostici încadrează pacienţii în diverse subgrupe terapeutice, unele cu potenţial curativ şi altele unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar. • Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli, îngrijirea optimă a pacientului necesitând o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice şi urmăririi rezultatelor acestora.

189

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică

Bibliografie 1. Schrijvers D. Prognostic factors. In: Schmoll HJ, Van’t Veer L, Vermorken J, Schrijvers D, ed. European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. New York: Informa Healthcare, 2009:49-55. 2. Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannock IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:1-4. 3. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive factors. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010:443- 457. 4. Hahn WC, Weinberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002; 347: 1593-1603. 5. Boyer MJ, Tannock IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In: Tannock IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:34975. 6. Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:1-8. 7. Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:44-49. 8. Coza O. Urmărirea bolnavului oncologic. Examinarea rezultatelor terapeutice. In: Nagy V, ed. Principii de oncologie general. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 155-166. 9. Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:3-37. 10. Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, ed. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317. 11. Bădulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazică. Bucureşti: Editura Medicală, 1999. 12. Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 73-90. 13. Miron L. Factorii prognostici în oncologie. In: Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal 2000: 205-215. 14. Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91. 15. Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer şi alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:75-88. 16. Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:177-183. 17. Tannock IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward. Eur J Cancer 2003;1(6):93-101. 18. Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J Cancer 2003;1(6):55-65. 19. American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679. 20. Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:VII-IX.

190

CAPITOLUL 14 PRINCIPIILE CHIRURGIEI ONCOLOGICE Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până relativ recent, singurul cu şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al cancerelor a evoluat considerabil în ultimele decade de la o terapie curativă unică la o secvenţă esenţială în panoplia terapiilor oncologice. Prima excizie a unei tumori este menţionată în papirusul Edwin Smith (circa 1600 Î.Ch., dar se crede a fi bazată pe o menţiune din anul 3000 Î.Ch.). Înainte de introducerea asepsiei şi anesteziei, chirurgia a fost rezervată pentru tratamentul abceselor şi traumatismelor. Cele câteva intervenţii practicate în tumori erau în general amputaţii. Modalităţi mai moderne de abord chirurgical au fost descrise începând cu secolul XIX: de exemplu, în 1809 a fost excizată cu succes o tumoră ovariană de foarte mari dimensiuni, iar în 1890 William Halsted a dezvoltat mastectomia radicală, care a devenit prima procedură chirurgicală utilizată frecvent în cancer.

În ultimele decade ale secolului XX, progresele tehnice şi mai buna înţelegere a diseminării tumorale au schimbat rapid terapia chirurgicală a cancerului. Odată cu introducerea şi dezvoltarea radioterapiei, tratamentelor sistemice, radiologiei intervenţionale, endoscopiei terapeutice şi altor metode de tratament, chirurgul a devenit o parte componentă a unei echipe pluridisciplinare implicate atât în tratamentul marii majorităţi a tumorilor solide, cât şi în cercetarea clinică, trebuind să fie antrenat atât în procedurile tehnice oncologice necesare pentru diagnosticul şi rezecţia tumorilor, cât şi în domeniul geneticii, biologiei moleculare şi imunologiei tumorale. Chirurgul continuă să joace un rol central în prevenţia, diagnosticul, terapia, paliaţia şi reabilitarea pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical continuă să ofere singura speranţă de vindecare la majoritatea pacienţilor cu tumori solide maligne. De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliaţie optimă la pacienţii cu boală malignă avansată. Se apreciază că mai mult de 90% dintre pacienţii cu cancer au urmat sau vor urma o procedură chirurgicală pentru diagnostic, tratament sau managementul complicaţiilor bolii. În lumina acestor date, chirurgia prezintă patru roluri în managementul pacienţilor cu cancer: • profilactic: tratarea unor leziuni cu înalt potenţial de transformare malignă; • diagnostic: stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii şi tipului histologic; • de stadializare: determinarea extensiei reale a bolii; • terapeutic: - cu intenţie de radicalitate oncologică (curativă), în boala localizată sau cu extensie loco-regională, recidive tumorale sau oligometastaze; - în scop citoreductiv, în formele avansate; - în scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii; - cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic; - în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă. 191

Principiile chirurgiei oncologice Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele în puseu evolutiv, în care trebuie aplicate metode terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii maligne, intervenţia chirurgicală urmând să fie realizată ulterior [1,2].

I.

Rolul profilactic al chirurgiei

Chirurgia prezintă un rol bine definit în prevenirea cancerului la anumiţi pacienţi selectaţi (Tabel 14.1). Astfel, într-un număr de condiţii dobândite sau moştenite chirurgia poate preveni cancerul iar chirurgul trebuie să fie educaţi în spiritul recunoaşterii leziunilor cu risc crescut de evolutivitate către malignitate. Mai puţin de 5% dintre pacienţi prezintă o componentă genetică (moştenită) a cancerului lor, înţelegerea acestui mod de dezvoltare conducând la indicaţiile actuale ale chirurgiei profilactice, care se bazează pe testarea genetică, ancheta familială şi dorinţa pacientului. Tabel 14.1. Indicaţii potenţiale ale chirurgiei profilactice Intervenţie chirurgicală

Indicaţie

Mastectomie bilaterală

Mutaţii BRCA1, BRCA2 Cancer mamar familial Cancer mamar unilateral la femei cu vârste < 40 ani

Ovarectomie bilaterală

Mutaţii BRCA1, BRCA2 Cancer ovarian familial

Proctocolectomie totală

Mutaţii FAP sau APC HNPCC (mutaţii germinale)

Tiroidectomie

Sindromul MEN2 (oncogena RET)

Tehnici chirurgicale profilactice Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este benefică în următoarele situaţii: • Pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de colon non-polipozic (Hereditary Non-Poliposic Colorectal Cancer, HNPCC – sindromul Lynch II) necesită colectomia profilactică. Colectomia totală prin procedura pouch este actual acceptată în practică pentru a preveni dezvoltarea inevitabilă a carcinoamelor colorectale după diagnosticul de polipoză adenomatoasă familială colică (PAF) (peste 100 de adenoame); pacienţii cu colită ulcerativă a întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani, ce prezintă displazie de mucoasă, ar putea de asemenea beneficia de această intervenţie. • La pacienţii cu esofag Barett, în special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezecţia esofagiană profilactică. • La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz (cu mutaţii ale genei CDH1), poate fi recomandată gastrectomia totală profilactică. Pacienţii trebuie preveniţi asupra complicaţiilor gastrectomiei totale (diaree, dumping, pierdere ponderală şi dificultăţi de nutriţie).

192

ONCOLOGIE GENERALĂ • Pacienţii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2 (sindrom endocrin autosomal dominant) şi rudele acestora, prezintă un risc crescut de carcinom tiroidian medular (şi de asemenea de feocromocitom şi hiperplazie paratiroidiană), ce poate fi prevenit prin tiroidectomie totală profilactică la pacienţii cu mutaţia oncogenei RET la vârste de mai mult de 5 ani. • Chirurgia profilactică (ovarectomie sau mastectomie bilaterală) reduce riscul de cancer mamar şi ovarian la femeile cu mutaţii moştenite ale genelor BRCA1 şi 2 (BReast CAncer), risc care poate ajunge în cursul vieţii la 84% pentru cancerul mamar şi la 46% pentru cele ovariene şi de trompă uterină. Salpingo-ovarectomia bilaterală (eventual laparoscopică) reduce riscul de cancer mamar (cu 51%) şi ovarian (cu 79%) la femeile cu mutaţii BRCA sau cu risc familial crescut, având în vedere şi absenţa unei strategii eficace de screening pentru cancerul ovarian în prezent. Pacientele cu cancer mamar cu tumori care prezintă mutaţii ale genei BRCA1 pot necesita mastectomie profilactică bilaterală (eventual cu reconstrucţie ulterioară a glandelor mamare).

• Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic. Orhiopexia (coborârea chirurgicală a testiculului în scrot) este în general recomandată în primul sau al doilea an de viaţă; totuşi, această procedură nu va aboli complet riscul de cancer testicular. Orhiectomia este de asemenea agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpabil, necoborât [3].

II. Rolul diagnostic al chirurgiei Obţinerea diagnosticului histologic este esenţială în managementul unui cancer. În acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major şi constă din obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic, singurul care conferă certitudinea diagnostică de malignitate. Tehnici chirurgicale diagnostice Există patru tehnici utilizate curent în prezent prin care se pot obţine ţesuturi suspecte pentru examenul histopatologic.

Puncţia aspirativă (fine needle aspiration biopsy, FNAB)

Puncţia aspirativă cu ac fin este cea mai simplă metodă diagnostică. Acest procedeu nu necesită întotdeauna intervenţia unui chirurg sau anestezie locală, presupunând aspirarea de celule şi fragmente tisulare prin intermediul unui ac cu lumen fin (calibru de la 22 la 25G), eventual ghidat imagistic în aria suspectă. Această tehnică poate fi utilă în puncţia unui nodul tiroidian, mamar, pulmonar, unei formaţiuni tumorale de părţi moi, sau a unui ganglion limfatic. De exemplu, FNAB ghidată computer tomografic a unei leziuni pulmonare mici prezintă o sensibilitate de 82% şi o specificitate de 100%. Alte metode de recoltare a celulelor suspecte sunt raclarea, periajul sau lavajul (de la nivel cutanat, cervical, bronşic etc.) Diagnosticul este bazat pe trăsăturile citologice, incluzând coeziunea celulară, morfologia nucleară şi citoplasmatică şi numărul de celule atipice; permite obţinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul în citometrie de flux. 193

Principiile chirurgiei oncologice Avantajele FNAB sunt: • absenţa cicatricii • absenţa necesităţii anesteziei • toleranţa bună a pacienţilor • timpul rapid de obţinere a rezultatului. Dezavantajele FNAB includ: • cantitatea mică de celule obţinută • absenţa informaţiilor cu privire la histoarhitectonie (nu poate distinge între carcinomul in situ şi tumorile invazive), subtip histologic şi grading tumoral • imposibilitatea identificării anumitor markeri imunohistochimici, receptori şi molecule de suprafaţă • marja largă de eroare (examenul histologic detaliat este de obicei necesar). Analiza citologică a materialului poate reprezenta o tentativă diagnostică rapidă, accesibilă, ieftină şi nu împiedică efectuarea unei biopsii excizionale în cazurile cu rezultat negativ. Deşi anomaliile celulare şi malignitatea pot fi apreciate, examenul citologic nu este suficient pentru diagnosticul definitiv al neoplasmului primar, cu excepţia posibilă a maselor tumorale bronşice (periaj/lavaj), pancreatice sau de tub digestiv (puncţie cu ac fin). De asemenea, datorită posibilităţii de rezultate fals pozitive, citologia nu este considerată suficientă pentru decizia în favoarea unei rezecţii chirurgicale majore (ex. mastectomie). În aceste situaţii se impune obţinerea de material tumoral mai consistent în vedere histologiei definitive. Examenul citologic prezintă o valoare diagnostică dacă rezultatul său este pozitiv, dar nu exclude prezenţa malignităţii în cazul unui rezultat negativ.

Puncţia-biopsie (core-needle biopsy, CNB)

Este tehnica prin se extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special cu lumen mai mare (14-16G), prevăzut cu dispozitiv de tăiere (core-cutting, ex. Bioptry®, Vim-Silverman®, TruCut®, High Speed Drill®) care permite evaluarea histoarhitectoniei tumorale, fiind suficient pentru diagnosticul histopatologic a majorităţii tumorilor solide. Puncţia poate fi efectuată percutan (prin palparea unei mase tumorale/adenopatii, sau prin ghidaj imagistic), sau endoscopic (la nivelul cavităţilor). Această tehnică de prelevare tisulară este, de asemenea, cost-eficientă şi poate fi de obicei practicată doar cu anestezie locală. Core biopsy se poate utiliza pentru diagnosticul tumorilor suspecte ale sânului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficatului, osului şi ţesuturilor moi, vezicii urinare, cavităţii peritoneale. Permite obţinerea unui diagnostic histologic complet (tipul histologic, gradul de diferenţiere, examene imunohistochimice şi moleculare etc.), precum şi diagnosticul diferenţial, dar şi planificarea terapeutică (terapie neoadjuvantă, sau rezecţie chirurgicală cu/fără terapie adjuvantă). Pentru tumorile de părţi moi de dimensiuni mari şi leziunile osoase, CNB va fi prima metodă considerată pentru obţinerea diagnosticului. Sângerarea este cea mai frecventă complicaţie, procedura nefiind recomandată la pacienţii cu tumori intens vascularizate, coagulopatii, şi la nivelul organelor cavitare şi al SNC. 194

ONCOLOGIE GENERALĂ

Biopsia incizională

Implică prelevarea chirurgicală a unui fragment dintr-o tumoră mare în scop pur diagnostic, utilizând în general anestezia locală; este efectuată de obicei când puncţia aspirativă sau core biopsy sunt non-diagnostice sau tehnic nefezabile. În practică, este utilizată cel mai frecvent în cadrul examenului extemporaneu, pentru a se putea stabili extensia rezecţiei chirurgicale (în funcţie de caracterul benign/malign, sau chiar histologia formaţiunii tumorale). Biopsia incizională este particular utilă pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi, al sarcoamelor osoase şi al tumorilor voluminoase şi nerezecabile, sau când tratamentul chirurgical iniţial nu este preferat. Exemplul tipic este biopsia unei mase tumorale pancreatice pentru care puncţiile biopsie nu au fost relevante sau cea a unei mase tumorale retroperitoneale care poate fi un limfom. Se vor lua măsuri de precauţie speciale pentru evitarea contaminării ţesuturilor înconjurătoare în momentul prelevării biopsiei. Incizia trebuie efectuată astfel încât o intervenţie chirurgicală ulterioară să ridice „în bloc” cicatricea restantă, datorită riscului de diseminare tumorală de-a lungul traiectului incizional; hemostaza este frecvent necesară. Biopsia incizională suferă acelaşi dezavantaj ca şi puncţia aspirativă cu ac fin sau puncţiile bioptice: porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru întreg ţesutul implicat, astfel încât biopsia nu exclude prezenţa cancerului în masa tumorală restantă.

Biopsia excizională

Presupune îndepărtarea completă a întregului ţesut suspect, astfel încât marginile de rezecţie să fie situate în ţesut sănătos (este echivalentă rezecţiei chirurgicale radicale, cu viză curativă, ca procedeu terapeutic pentru tumori mici). Este de preferat celei incizionale, când este posibilă, fiind metoda optimă pentru diagnosticul definitiv, din cele 4 descrise. Biopsia excizională se realizează în sala de operaţie şi oferă material suficient pentru diagnosticul histopatologic şi evaluarea markerilor tisulari, dacă este cazul. Circumstanţele acestei proceduri fac necesară utilizarea anesteziei locale sau generale. Precauţiile în ceea ce priveşte orientarea inciziei, neviolarea planurilor tisulare şi hemostaza sunt aceleaşi ca la biopsia incizională. Când sunt biopsiate mai multe leziuni la acelaşi pacient se va utiliza instrumentar chirurgical separat, pentru a se evita contaminarea încrucişată cu celule maligne între sediile lezionale. Dezavantajele includ: prezenţa cicatricii postoperatorii, necesitatea anesteziei şi necesitatea potenţială a reexciziei marginilor, limitarea la formaţiuni tumorale mici (ex. ganglioni limfatici), şi faptul că implică planuri mai profunde de disecţie, ce necesită margini largi de excizie. Este important ca excizia să fie orientată în trei dimensiuni (prin marcarea cu tuş/fire a piesei de rezecţie) pentru ca histopatologul să poată aprecia pozitivitatea marginilor de rezecţie, dacă reexcizia chirurgicală este necesară. Este un tratament pentru tumorile nonmaligne şi implică un traumatism minim pentru pacienţii cu cancer. 195

Principiile chirurgiei oncologice Alegerea procedeului diagnostic este dictată de: • condiţiile anatomice; • biologia tumorii; • necesităţile examenului anatomo-patologic. Următoarele principii stau la baza tuturor biopsiilor chirurgicale: • Localizarea optimă a sediului biopsiei este vitală, plasarea sa defectuoasă putând compromite procedura chirurgicală ulterioară deoarece intervenţia definitivă va trebui să includă locul biopsiei incizionale sau excizionale (cicatricea). Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obţine o sutură optimă. • Ţesutul extirpat trebuie să fie reprezentativ pentru întreaga leziune, ceea ce implică şi prelevarea mai multor mostre atunci când se impune. • În abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice, necrotice sau cert infectate. • Manipularea atentă a formaţiunii tumorale este importantă pentru evitarea contaminării ţesuturilor sănătoase (pensarea pediculilor vasculari, schimbarea câmpurilor), se va evita zdrobirea sau fragmentarea fragmentului bioptic. • Fragmentele bioptice trebuie să includă o zonă de ţesut sănătos peritumoral, margini negative sau ţesutul de la baza leziunii (în cazul biopsierii unor leziuni polipoide sau vegetante). • Biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilităţii de implantare directă a celulelor maligne eliberate din ţesutul tumoral. • Se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleaşi leziuni; prima prelevare bioptică trebuie să obţină o cantitate optimă de material tisular adecvat. • Drenajul cu tuburi a plăgii de biopsie trebuie evitat pe cât posibil, iar efectuarea acestuia prin contraincizie este interzisă. Chirurgia poate juca de asemenea un rol diagnostic şi pentru alte formaţiuni suspecte, la pacienţii cu cancer (biopsierea unor leziuni non-canceroase) [1,4].

III. Rolul chirurgiei în stadializare (bilanţ preterapeutic) Definirea precisă a extensiei reale a bolii constituie a doua etapă obligatorie, după cea de diagnostic al malignităţii. Stadializarea realizează o clasificare a extensiei anatomice a unui cancer la un individ, grupând în acelaşi timp pacienţii pe categorii în funcţie de aceasta. Stadializarea este esenţială pentru tratament şi necesită cunoştinţe temeinice atât de anatomie, cât şi de imagistică sau biologie tumorală. Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului şi pentru stadializarea bolii neoplazice şi se pot realiza în neoplaziile viscerelor toracice sau abdomino-pelvine, atât prin tehnicile clasice (ex. biopsie in-/excizională, toracotomie, laparotomie) cât şi prin cele minim-invazive (toracoscopie, laparoscopie etc.).

196

ONCOLOGIE GENERALĂ Tehnici chirurgicale de stadializare Actul chirurgical deţine un rol important în stadializarea bolii neoplazice:

Limfadenectomia selectivă

• Biopsierea ganglionilor loco-regionali Se efectuează de rutină în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară, având o intenţie în primul rând prognostică. De exemplu, statusul ganglionilor axilari în cancerul mamar reprezintă cel mai important factor prognostic (împreună cu stadiul tumorii primare), la femeile în premenopauză. • Biopsia ganglionului-santinelă Biopsia ganglionului-santinelă este utilizată actual în stadializarea cancerelor mamare şi melanomul malign, datorită morbidităţii subsecvente mai reduse, şi este în curs de studiu şi în alte neoplazii, inclusiv cancerul gastric şi cel de colon [1,2,5]. Principiul care stă la baza acestei proceduri se bazează ideea că un cancer va metastaza către unul sau mai mulţi ganglioni numiţi „santinelă”, ce reprezintă prima staţie în bazinul de drenaj regional; acesta(aceştia) va(vor) fi definit(ţi) prin evidenţierea distribuţiei anatomice a vaselor limfatice, în urma injectării unui colorant vital (blue-dye) şi/sau a unui radioizotop (99Tc) în dermul adiacent tumorii. Se poate aprecia dacă ganglionul limfatic marcat astfel este invadat tumoral prin excizia şi examinarea sa de către histopatolog [6]. • Laparotomia exploratorie Laparotomia exploratorie face parte dintre protocoalele de stadializare ale cancerelor eso-gastrice, pancreatice, hepato-biliare, ginecologice, urologice, pentru identificarea şi inventarierea leziunilor ganglionare/metastatice. Exemplul cel mai bun îl reprezintă cancerul ovarian, unde chirurgia iniţială (ca mijloc de stadializare) este structurată în timpi bine codificaţi, incluzând recoltarea de biopsii multiple de pe faţa abdominală a diafragmului şi din spaţiile parieto-colice. Biopsierea ganglionilor celiaci este utilă în stadializarea cancerului esofagian şi implicit în stabilirea oportunităţii esofagectomiei. De asemenea, laparotomia exploratorie face parte din bilanţul limfoamelor şi permite marcarea zonelor care trebuie iradiate. Leziunile < 1 cm pot fi identificate, biopsiate şi chiar tratate laparoscopic, prin diverse tehnici ablative. Asocierea ecografiei Doppler permite identificarea intraoperatorie a structurilor vascularizate (mai probabil maligne). Un alt beneficiu al laparoscopiei este faptul că poate utiliza ultrasonografia intraoperatorie (via laparoscop), ce permite depistarea şi biopsia (stadializarea) leziunilor din organele solide (ex. ficatul), imposibilă anterior. Sunt necesare precauţii având în vedere posibilitatea de recidivă chiar la sediul de intrare a laparoscopului, în cazul ascitei sau carcinomatozei peritoneale. Progresele imagisticii (CT, IRM, PET) şi a FNAB ghidate preoperatorii au condus la tendinţa actuală de a evita efectuarea unor proceduri chirurgicale nonnecesare la pacienţii cu cancer. 197

Principiile chirurgiei oncologice

IV. Rolul terapeutic al chirurgiei Decizia asupra modalităţii şi intenţiei abordului chirurgical va fi luată după evaluarea caracteristicilor asociate tumorii şi pacientului. Chirurgia joacă un rol important în obţinerea vindecării când cancerul este localizat la nivelul organului de origine, rămânând metoda principală de tratament a majorităţii tumorilor solide. Din nefericire, circa 70% din pacienţi se prezintă cu micrometastaze la diagnostic, afectarea ganglionară loco-regională fiind un factor de risc pentru boala metastatică. În aceste situaţii, chirurgia nu mai poate obţine singură vindecarea, fiind necesară asocierea altor proceduri terapeutice (adjuvante, paliative etc.). Ca atare, rolul chirurgiei în oncologie (singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante) poate fi împărţit în şase arii: • Chirurgia curativă (definitivă) – radicală sau conservatorie • Chirurgia de reducere a volumului tumoral (citoreducţie) • Chirurgia metastazelor (metastazectomie) cu intenţie curativă • Chirurgia urgenţelor oncologice • Chirurgia paliativă (a tumorii primare/adenopatiilor/metastazelor) • Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare Chirurgia curativă (definitivă)

Operabilitatea

Operabilitatea rezultă din determinarea riscului operator versus beneficiul aşteptat după chirurgia oncologică. Un pacient este operabil când condiţia sa fizică şi capacitatea funcţională permit intervenţia cu un risc vital moderat sau nul. Operabilitatea este apreciată de către chirurg şi anestezist după un bilanţ al stării generale şi comorbidităţilor pacientului. Datorită progreselor înregistrate în anestezie, îngrijirea postoperatorie şi procedurile reconstructive, intervenţii chirurgicale extinse pot fi practicate actual chiar şi la pacienţi vârstnici sau cu multiple afecţiuni asociate.

Rezecabilitatea

Noţiunea de rezecabilitate defineşte capacitatea tehnică de a realiza o exereză cu intenţie radicală. În anumite situaţii, o exereză radicală nu este indicată în prima linie de tratament, dacă intervenţia comportă un risc vital sau probabilitatea unei recidive locale precoce: cancerul de sân în puseu inflamator şi/sau cu noduli de permeaţie, cancerul bronho-pulmonar cu sindrom Pancoast-Tobias, adenopatiile fixate la marile vase, carcinomatoza peritoneală, cancerele cu sediu pelvin fixate la perete sau invadând plexul sacrat, tumorile de trunchi cerebral etc.

Radicalitatea

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este obţinerea unui control local optim al leziunii, definit ca eliminarea procesului neoplazic cu margini de rezecţie în ţesut sănătos (rezecţia “R0”), realizând un micromediu în care posibilitatea de recidivă tumorală este minimă (eliminarea celulelor hipoxice chimio- şi radiorezistente) şi conservând, dacă este posibil, funcţia organului afectat. 198

ONCOLOGIE GENERALĂ Termenul de „chirurgie radicală” se bazează pe principiul exerezei extinse a unui organ în întregime şi a ganglionilor loco-regionali, având în vedere conceptul evoluţiei centrifuge, ordonate a bolii maligne, în etape succesive, ce îi conferă posibilitatea teoretică de a fi controlată prin excizii largi, care trebuie să includă căile limfatice aferente (chirurgie de organ şi de teritoriu limfatic). Radicalitatea este inoportună în situaţiile în care (în ciuda unei mutilări severe) intervenţia chirurgicală nu asigură vindecarea; în particular, fiind o metodă terapeutică prin excelenţă loco-regională, chirurgia radicală nu poate preveni dezvoltarea unor metastaze la distanţă deja existente. Principiul radicalităţii s-a impus treptat, de manieră empirică, ca urmare a multiplelor observaţii (datând chiar din antichitate) referitoare la apariţia recidivelor locale în patul operator, în cazurile în care exereza tumorii nu este totală (efectuată în ţesut sănătos), fără efracţia tumorii. Acest concept, preconizat iniţial de către W. Halsted în cancerul mamar (deoarece determina controlul local a tumorii la 90% dintre paciente, deşi supravieţuirea generală nu era ameliorată în toate cazurile) a fost ulterior larg acceptat şi extins – ca procedură standard – la majoritatea tumorilor solide.

Marginile de siguranţă oncologică definesc distanţa dintre ţesutul canceros şi tranşa de secţiune. Lărgimea adecvată a acestor margini poate fi variabilă, în funcţie de sediul şi histologia tumorii şi de specificul diseminării locale a acesteia. În majoritatea cazurilor, o margine de cel puţin 1 cm este suficientă. De exemplu, margini de rezecţie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de colon primare, în timp ce pentru cancerele rectale acestea se pot situa la 2 cm distal, iar în unele melanoame maligne (în funcţie de stadiu) se acceptă margini de siguranţă de doar 0.5 mm. În practică, obţinerea acestor margini depinde însă şi de experienţa echipei operatorii. Calitatea exerezei (negativitate marinilor de siguranţă) este controlată prin examenul histopatologic al piesei operatorii, incluzând secţiunile “la gheaţă” în cazul în care există dubii. Prezenţa invaziei tumorale în tranşele de rezecţie reprezintă un factor de risc pentru recidiva locală şi justifică indicarea unei reintervenţii mai largi şi/sau a chimio- sau radioterapiei postoperatorii. Pe baza extensiei extirpării tumorii maligne, rezecţiile sunt clasificate (ca parte a stadializării TNM) în următoarele tipuri: • R0 – margini de rezecţie microscopic negative – reprezintă dezideratul oricărei intervenţii cu rol curativ; • R1 – margini de rezecţie macroscopic negative, dar microscopic pozitive; • R2 – margini de rezecţie macroscopic pozitive. În afară de obţinerea marginilor de rezecţie negative, principiul radicalităţii poate presupune şi rezecţia în bloc a traiectului unei biopsii anterioare, rezecţia organelor adiacente invadate, limfadenectomia regională completă sau rezecţia oligometastazelor (1-3 leziuni, rezecabile complet), în funcţie de caz. Recidiva locală şi/sau însămânţarea tumorală în cursul actului operator pot fi teoretic minimalizate şi prin manipularea cu grijă a tumorii, verificarea disecţiei în ţesut sănătos şi ligatura precoce a pediculilor vasculari la originea acestora. 199

Principiile chirurgiei oncologice

Intervenţiile chirurgicale lărgite (extinse)

Conform concepţiei halstediene, au fost preconizate intervenţii chirurgicale lărgite, cu intenţia de a creşte controlul local şi de a ameliora supravieţuirea. În cancerele avansate sau recidivate (dar extirpabile în limite de ţesut sănătos), exereza chirurgicală poate fi extinsă la organele vecine, cu sechele variabile în funcţie de sacrificiile anatomice; intenţia acestor intervenţii rămâne curativă, cu condiţia absenţei metastazelor la distanţă. Progresele tehnicilor chirurgicale au făcut posibile intervenţii radicale lărgite care uneori pot oferi o şansă de vindecare, imposibilă prin alte mijloace terapeutice. Un exemplu este exenteraţia pelvină, ce constă în extirparea organelor pelvine (vezică, uter, rect) şi a întregului ţesut moale pelvin. Tranzitul intestinal este restabilit prin colostomie; continuitatea tractului urinar va fi asigurat prin anastomoza ureterelor la nivel intestinal (ileon sau sigmoid) sau tegumentar. Cu toate acestea, în cancerele avansate, supravieţuirea la 5 ani fără recidive după intervenţiile chirurgicale extinse (supraradicale), nu o depăşeşte pe aceea a intervenţiilor radicale obişnuite, adică 20-25% (legea „tot sau nimic”). Astfel, treptat, aceste exereze largi au fost înlocuite de intervenţii limitate cu păstrarea (cel puţin minimală) a anatomiei şi funcţiei organului respectiv. Trebuie făcută distincţia între aceste intervenţii „eroice”, rezecţia cu margini de siguranţă negative, exereza largă cu intenţie curativă (macroscopic completă, R1) şi exereza paliativă care lasă pe loc ţesut tumoral nerezecabil. În realitate, prezenţa bolii microscopice decide evoluţia pacientului.

Chirurgia conservatorie

Conceptul de tratament pluridisciplinar a influenţat modul de abord chirurgical în numeroase cancere. Utilizarea radio- şi/sau chimioterapiei adjuvante au condus la proceduri mai puţin radicale cu ameliorarea calităţii vieţii. Intervenţiile conservatorii (ex. sectorectomie, gastrectomie parţială, lobectomie etc.) utilizează tehnici chirurgicale care asigură atât controlul loco-regional, cât şi conservarea anatomică sau funcţională a organului. Alegerea unei intervenţii conservatorii va ţine cont (pe lângă obţinerea limitelor de siguranţă oncologice) de posibilităţile altor modalităţi terapeutice disponibile după actul chirurgical, susceptibile să amelioreze supravieţuirile pe termen lung. urmează criterii precise, susţinute de rezultatele unor studii comparative cu chirurgia radicală, care au demonstrat că: • supravieţuirea fără recidivă şi supravieţuirea globală sunt echivalente la acelaşi stadiu de boală; • chirurgia conservatorie obţine un control loco-regional echivalent; • conservarea organului (sau funcţiei sale) are un impact real asupra imaginii corporale, confortului şi calităţii vieţii pacienţilor; • în cazul recidivei locale, reintervenţia (radicală, de această dată) este de obicei posibilă, cu rezultate echivalente.

200

ONCOLOGIE GENERALĂ Intervenţiile limitate sau „conservatorii” se bazează pe o mai bună cunoaştere a evoluţiei naturale a bolii şi factorilor prognostici. De exemplu, operaţia Halsted a fost mai întâi înlocuită de mastectomiile radicale tip Patey sau Madden (cu conservarea muşchiului mic pectoral) şi, mai recent, de intervenţii chirurgicale conservatorii (tumorectomie, sectorectomie) cu rezultate de supravieţuire identice pe termen lung (10-20 ani), dacă se respectă indicaţiile operatorii; amputaţia abdomino-perineală (pentru cancerul rectal) este în declin faţă de tehnicile conservatoare (fără colostomie), lobectomia este preferată în locul pneumectomiei în cancerele bronho-pulmonare rezecabile etc.

Chirurgul care se angajează în tratamentul unei tumori solide va trebui să aibă în vedere următoarele etape de decizie, care vor fi discutate ulterior în cadrul unei comisii multidisciplinare: • identificarea pacienţilor care pot fi vindecaţi numai prin tratament local; • alegerea şi planificarea unui tratament local care să reprezinte opţiunea cea mai echilibrată între rata de vindecare şi impactul morbidităţii postoperatorii; • posibilitatea de administrare şi eficacitatea unui tratament adjuvant care să amelioreze controlul local, diminuând invazivitatea şi riscul de metastazare. Chirurgia ganglionilor regionali Ganglionii loco-regionali reprezintă cel mai frecvent sediu de diseminare al tumorilor solide. Deoarece invazia ganglionară reprezintă un important factor prognostic în stadializare (categoria „N”), excizia acestora (limfadenectomia) este frecvent efectuată la momentul rezecţiei tumorii primare. Din punct de vedere clinic, adenopatiile care au depăşit 2 cm în diametru, mai ales la un pacient suspectat de cancer, sunt considerate pozitive. Cu toate acestea, ganglionii limfatici pot fi sediul unor micrometastaze („cuiburi” de celule neoplazice cu dimensiuni milimetrice) care nu determină mărirea lor de volum (adenopatie clinic decelabilă), însă au practic aceeaşi semnificaţie prognostică – boală local avansată. Din acest motiv, se diferenţiază evidarea ganglionară de necesitate (extirparea ganglionilor regionali clinic invadaţi), cu rol curativ, de evidarea ganglionară de principiu (extirparea ganglionilor regionali deşi aceştia nu prezintă semne evidente de invazie), cu rol prognostic. Când boala malignă este considerată localizată, scopul rezecţiei chirurgicale este curativ şi radical: îndepărtarea completă a tumorii locale şi ganglionilor loco-regionali, deoarece, pe lângă informaţiile de stadializare pe care le oferă (rol diagnostic şi prognostic), limfadenectomia loco-regională poate aparent determina şi un control local crescut al cancerului (rol terapeutic). Un exemplu în acest sens este melanomul malign extins la ganglionii loco-regionali; este bine documentat faptul că înlăturarea acestora poate determina un beneficiu de supravieţuire pe termen lung de 20-40%, în funcţie de extensia ganglionară. În orice caz, prezenţa invaziei tumorale a ganglionilor regionali (documentată histopatologic) reprezintă o indicaţie majoră pentru radio- şi/sau chimioterapia sistemică adjuvantă. Există controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia tumorilor solide, care privesc atât momentul, cât mai ales extensia acestei proceduri. 201

Principiile chirurgiei oncologice În unele tumori, diseminarea ganglionară apare într-o manieră predictibilă. În asemenea situaţii, ganglionii regionali sunt rezecaţi de-a lungul tumorii primare prin tehnica disecţiei “en bloc” (preconizată de Halsted în cancerul mamar). Această tehnică, ce a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologică în trecut, a rămas actual cea mai frecvent utilizată în cancerele cu diseminare predominant limfatică, mai ales când se decelează clinic interesarea ganglionilor de către tumoră; este cel mai bine dezvoltată în cancerele de cap-gât şi ale tubului digestiv superior. Cu cât limfadenectomia este mai extinsă, cu atât este posibilă o stadializare mai precisă, dar cu preţul unei morbidităţi crescute. În alte tumori solide, disecţia ganglionară radicală nu are totuşi un caracter atât de extensiv. Un bun exemplu în acest sens este cancerul mamar, în care limfodisecţia nu depăşeşte nivelul II al axilei decât în anumite cazuri la risc. În cazul în care afectarea ganglionară limfatică este uneori inaparentă, dar are un risc prognostic important (ex. melanom, cancere mamare şi ale sferei ORL) sau în care această afectare este mai puţin probabilă (ex. carcinoame bazocelulare) pot fi utilizate diferite metode pentru depistarea invaziei patologice înaintea disecţiei ganglionare extensive. Acestea sunt fie bioptice (FNAB, biopsie in-/excizională), fie bazate pe conceptul limfadenectomiei selective: • Sampling ganglionar – implică disecţia a 4-5 ganglioni regionali aleşi aleator (ex. cancerul de corp uterin) • Biopsia ganglionului-santinelă (vezi „Rolul chirurgiei în stadializare”) – bazată pe supoziţia că diseminarea ganglionară are loc în manieră ordonată. Introducerea acestui concept a ameliorat spectaculos stadializarea ganglionilor limfatici regionali în unele cancere, păstrând totodată o calitate a vieţii optimă şi reducând atât riscurile imediate, cât şi cele tardive ale intervenţiilor mai largi – având în vedere că excizia iniţială a ganglionilor regionali este mai importantă pentru stadializare decât pentru efectul terapeutic. Condiţiile optime pentru acest tip de intervenţie sunt îndeplinite când ganglionii limfatici sunt situaţi adiacent de tumora primară, sau când există o cale de drenaj limfatic ce poate fi extirpată fără afectarea organelor vitale. Chirurgia citoreductivă (debulking surgery) Rezecţia chirurgicală parţială a tumorilor voluminoase (ex. cancerul de ovar, unele tumori ale copilului şi fazele avansate ale unor neoplazii) poate ameliora capacitatea altor terapii de a combate boala reziduală nerezecabilă la pacienţi selectaţi. Chirurgia citoreductivă nu urmăreşte eradicarea tumorii, ci reducerea optimă a volumului tumoral, pentru a obţine statusul de „boală minimă reziduală” (absenţa tumorilor restante macroscopic evidente). Definiţia citoreducţiei optime s-a schimbat în timp, trecând de la „absenţa nodulilor tumorali cu diametru > 2 cm” la „absenţa nodulilor tumorali cu diametru > 1 cm”.

Entuziasmul pentru chirurgia citoreductivă nu trebuie să conducă în nici o circumstanţă la utilizarea sa inadecvată pentru controlul bolii voluminoase: cu excepţia unor rare situaţii de paliaţie, chirurgia citoreductivă nu are un rol la pacienţii pentru care nu există alte terapii eficace ulterioare. 202

ONCOLOGIE GENERALĂ Chirurgia paliativă Chirurgia paliativă urmăreşte asigurarea calităţii vieţii pacientului, permiţând ameliorarea stării generale, simptomelor (durere, hemoragii, infecţii, sindroame ocluzive) sau complicaţiile şi tulburările funcţionale determinate de neoplazie. în absenţa şansei de vindecare a acesteia. Deşi în unele situaţii (ex. ocluzia intestinală) se poate obţine o prelungire a supravieţuirii, aceasta nu reprezintă un scop în sine pentru nici o intervenţie cu scop paliativ. Exemple de simptome sau complicaţii care pot fi paliate chirurgical sunt: • Sindroamele ocluzive – colostomia, gastro-entero-anastomoza etc. • Icterul – coledoco-/colecisto-enterostomie, bypass bilio-enteric, drenaj extern • Ulceraţia, hemoragia şi/sau suprainfecţia – cistectomia (tumori vezicale); mastectomia simplă „de toaletă” (tumori mamare) – se pot practica şi în prezenţa metastazelor la distanţă; • Ascita – montarea de şunturi peritoneo-venoase (Leveen) • Durerea – citoreducţia tumorilor voluminoase (ex. sarcoame de părţi moi, tumori intraabdominale); fixarea profilactică a metastazelor osoase medulare şi stabilizarea fracturilor patologice ; amputaţia toracică sau pelvină (tumori dureroase ale extremităţilor); abordul neurochirurgical al durerii (inclusiv cordotomia), splanchnectomia toracoscopică pentru durerea intratabilă secundară cancerului pancreatic. • Hemoragiile digestive – o varietate de tehnici endoscopice şi de radiologie intervenţională (ex. scleroterapia, coagularea laser etc.) Chirurgia metastazelor (metastazectomia) Atunci când se decelează prezenţa unei singure sau a unui număr mic (2-3) de leziuni metastatice (oligometastaze), rezecţia lor chirurgicală (mai ales când este susţinută de chimioterapia sistemică) poate rezulta în supravieţuiri prelungite cu 25-30% – sau chiar o şansă de vindecare – la unii pacienţi selectaţi cu anumite cancere (ex. metastaze hepatice în cancerul colorectal, metastaze pulmonare în sarcoamele de os sau părţi moi, metastaze cerebrale în melanomul malign etc.). Localizarea metastazei(lor) şi sechelele funcţionale (mai ales în cazul leziunilor cerebrale) vor fi luate în considerare în decizia terapeutică. Ca principiu general, pacienţii cu un singur sediu metastatic, care poate fi rezecat fără o morbiditate semnificativă, trebuie supuşi metastazectomiei. Acest tip de intervenţie este recomandabil mai ales la pacienţii cu status de performanţă bun, cu boală metastatică rezecabilă, limitată care nu a răspuns favorabil la tratamentul sistemic sau despre care se ştie că este refractară la tratament (ex. melanomul malign), sau care a survenit după o perioadă lungă de timp (minim 12 luni) de la terapia eficientă a tumorii primare. Chirurgia urgenţelor oncologice Intervenţia chirurgicală este necesară în multe situaţii de urgenţă la pacienţii oncologici: hemoragii, perforaţii, abcese, obstrucţia sau comprimarea organelor vitale, insuficienţă respiratorie etc. 203

Principiile chirurgiei oncologice Deşi nu orice simptomatologie survenită acut la un pacient cu cancer reprezintă o urgenţă oncologică, fiecare categorie de urgenţă reală în aceste cazuri este unică şi reclamă un abord terapeutic individualizat. Pacientul oncologic (mai ales chimiotratat) este frecvent neutropenic şi trombocitopenic, cu risc crescut de hemoragie sau sepsis. Invazia directă sau liza tumorală post-tratament sistemic pot determina perforaţii de organ (de exemplu, perforaţia tractului digestiv după terapia eficace a limfoamelor intestinale). Chirurgia decompresivă după invazia tumorii la nivelul SNC reprezintă o altă procedură chirurgicală de urgenţă care poate conduce la conservarea funcţiilor cerebro-medulare. Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare Calitatea vieţii este un obiectiv important în îngrijirea pacienţilor cu cancer. Tehnicile chirurgicale de reconstrucţie au progresat, astfel încât pot fi actual propuse şi pacienţilor cu cancer ce au suferit mutilări şi amputări datorită evoluţiei tumorii, dar mai ales datorită terapiei definitive a acesteia. Astfel, chirurgia reparatorie a devenit o parte integrantă a chirurgiei oncologice. Capacitatea de reconstrucţie a defectelor anatomice poate ameliora substanţial funcţia şi aparenţa cosmetică. Restaurarea unei funcţii pierdute (mai ales la extremităţi) poate fi adesea realizată prin abord chirurgical (ex. protetica pentru amputaţii, liza contracturilor sau transpoziţii musculare pentru restaurarea funcţiei musculare lezate chirurgical sau prin radioterapie). Diversele plastii utilizează lambouri cutanate sau marele epiplon. Reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţiile cervicofaciale în chirurgia ORL, reconstrucţiile osoase sunt alte exemple ale acestui domeniu. Accesul vascular. Montarea unor catetere centrale (în special pe căile vasculare venoase) a devenit o procedură frecventă la pacienţii cu cancer, oferind un acces venos permanent pentru administrarea chimioterapiei şi recoltarea probelor de sânge. În ultimul timp au evoluat şi tehnicile de implantare, dar şi design-ul cateterelor, ceea ce le face extrem de atractive ca instrument în managementul pacientului oncologic [4,5,7].

V. Locul chirurgiei în strategia terapeutică. Pluridisciplinaritatea Chirurgia este o modalitate esenţială de tratament a cancerului, care la începutul secolului reprezenta încă singurul mijloc de vindecare a pacienţilor cu tumori benigne şi maligne. Astăzi, rolul chirurgiei rămâne considerabil (încă din 1983, un studiu cuantifica procentul de vindecări a cancerelor la 5 ani prin chirurgie singură la 60%), însă elaborarea strategiei terapeutice globale se face împreună cu specialiştii de radio-/chimioterapie, şi eventual alte specialităţi de organ. Morbiditatea actelor chirurgicale s-a redus considerabil datorită progreselor mijloacelor diagnostice şi terapeutice, deşi uneori numai o intervenţie mutilantă poate asigura controlul local sau chiar vindecarea pentru tumorile voluminoase. Chirurgia cancerelor poate fi curativă, paliativă, diagnostică (exploratorie), reconstructivă şi hormonosupresivă. 204

ONCOLOGIE GENERALĂ Datorită multiplelor implicaţii ale profilaxiei, diagnosticului şi tratamentului cancerelor, chirurgia oncologică se constituie ca o specialitate distinctă de chirurgia generală, necesitând cunoştinţe suplimentare, care trebuie permanent actualizate şi integrate în cadrul unui program pluridisciplinar. Gestul chirurgical necesită o precizare iniţială a unei strategii globale, urmat ulterior de o supraveghere oncologică riguroasă. În multe situaţii, chirurgul se găseşte însă în situaţia de a decide şi acţiona singur, fie datorită caracterului imprevizibil al unei tumori descoperite intraoperator (situaţia intervenţiilor efectuate în urgenţă), fie datorită indicaţiei efective a chirurgiei ca modalitate consacrată de tratament a cancerului. Cu toate acestea, conceptele noi în ceea ce priveşte istoria naturală a formelor majore de cancer, principiile şi posibilităţile chirurgiei, radio-, chimio-, hormono- şi imunoterapiei tind permanent să impună noi strategii, care le înlocuiesc pe cele considerate clasice şi cu care chirurgul ce tratează cancerul trebuie să fie familiarizat. Tumori considerate anterior fie incurabile, fie cu risc crescut de recidivă după chirurgie, beneficiază azi de avantajele tratamentului multimodal. Deoarece 70% dintre pacienţii cu cancer prezintă la momentul diagnosticului micrometastaze şi/sau extensie loco-regională ce face ineficace actul chirurgical izolat, acesta nu trebuie să rămână singura modalitate terapeutică ci trebuie integrat într-o strategie multimodală, cu asocierea tratamentelor adjuvante. Orice tratament chirurgical al unei formaţiuni tumorale trebuie însoţit de un examen histopatologic, existenţa unui astfel de compartiment experimentat în diagnosticul tumorilor maligne fiind fundamentală. Chirurgul trebuie să cunoască metodologia prelevării bioptice (atât a tumorii, cât şi a ganglionilor din staţiile anatomice loco-regionale), precum şi o serie de indici de agresivitate tumorală semnalaţi în buletinul histopatologic. Prezenţa invaziei tumorale în vase (emboli tumorali), absenţa marginilor de rezecţie tumorală indemne, prezenţa metastazelor ganglionare etc. sunt indicatori cerţi că tratamentul oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecţie chirurgicală, chiar dacă aceasta a fost executată în cele mai bune condiţii de „securitate oncologică”. Intervenţiile asupra tumorilor situate în ţesuturi nemodificate de alte tratamente anterioare sunt de preferat, deoarece recunoaşterea planurilor anatomice şi a limitelor macroscopice ale neoplaziei este mai puţin dificilă la nivelul tuturor compartimentelor, iar procesele de cicatrizare şi evoluţia postoperatorie sunt optime. Cu toate acestea, în funcţie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomică şi tipul histologic, gestul chirurgical poate să nu fie primul în succesiunea modalităţilor terapeutice preconizate. În multe situaţii (ex. cancerele mamare, esofagiene, ale sferei ORL etc.), tumorile local avansate trebuie „convertite” la rezecabilitate, radio-/chimioterapia neoadjuvantă putând ameliora considerabil rezultatele pe termen lung.

205

Principiile chirurgiei oncologice La nivel european, ghidul pentru formarea unui chirurg oncolog presupune: • o pregătire de nivel tehnic crescut care să permită abilităţile necesare pentru managementul complex al majorităţii cancerelor; • cunoştinţe care să permită înţelegerea biologiei tumorale, mecanismelor necesare diseminării bolii şi altor principii oncologice de bază; • înţelegerea principiilor, scopurilor şi limitelor diferitelor forme de radioterapie; • familiarizarea cu aplicaţiile teoretice şi practice ale chimioterapiei citotoxice; • evaluarea critică a rezultatelor studiilor clinice şi noilor tehnologii, şi aplicarea acestora în cercetarea şi tratamentul cancerului; • implicarea, ca membru a echipei de tratament, în fiecare pas al procesului de decizie şi planificare terapeutică la pacienţii cu cancer [8]. Rezumat • Chirurgia este o modalitate esenţială de tratament loco-regional a tumorilor solide, parte integrată a terapiei multidisciplinare a majorităţii pacienţilor. • Abordul chirurgical poate fi utilizat în managementul pacienţilor cu cancer cu patru scopuri: a) diagnostic, b) stadializare, c) intenţie curativă şi d) paliaţie. Există şi un rol profilactic al chirurgiei: de exemplu la pacienţii cu poliposis coli (cancerul de colon), mutaţii ale genei BRCA1 (cancerul mamar), unele sindroame de neoplazie endocrină multiplă (MEN) (cancerul tiroidian). • În general, scopul chirurgiei cu intenţie curativă include rezecţia completă a neoplaziei (margini negative), dar şi stadializarea intraoperatorie adecvată a tumorii primare şi ganglionilor regionali, în funcţie de tipul tumoral.

Bibliografie 1. Rosenberg SA. Principles of surgical oncology. In DeVita,Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 283-293. 2. Rancea CA. Principiile chirurgiei oncologice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Iuliu Haţeganu, 2007: 98-105. 3. Ajithkumar T, Barett A, Hatcher H, Cook N, eds. Oxford Desk references in oncology. Oxford: Oxford University Press 2011:38-40. 4. Kuo EY, Finkelstein SE, Aft R. Principles and practice of surgery in cancer therapy. In Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:1-14. 5. Sabel SM, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In Chang AE et al, eds. Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:58-72. 6. Niederhuber JE. Surgical interventions in cancer. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 407-416. 7. Miron L. Principiile tratamentului chirurgical oncologic. In Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2002: 226-236. 8. Cassidy J. Surgical oncology. In Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of Oncology , 3rd edition. Oxford: Oxford University Press, 2009: 63-78. 9. De Samblanx H, Schrijvers D. Monoclonal antibodies. In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. European Society for Medical Oncology Handbook of principles of translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 115-120.

206

CAPITOLUL 15 PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE RADIOTERAPIEI Radioterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea radiaţiilor ionizante în scopuri terapeutice, în principal la pacienţii cu cancer, dar şi în unele afecţiuni non-maligne. Ca şi chirurgia, RT este o metodă terapeutică majoră în oncologie, care are ca obiectiv asigurarea controlului tumoral loco-regional, în timp ce chimio-, hormonoterapia sau alte tratamente sistemice se adresează bolii diseminate (celule maligne circulante şi/sau metastaze propriu-zise). Deşi RT poate fi utilizată ca metodă terapeutică unică în anumite circumstanţe, cel mai frecvent reprezintă o parte a tratamentului multidisciplinar al pacienţilor oncologici, în diverse secvenţe de asociere cu chirurgia şi/sau chimioterapia. INSERT 15.1. SCOPURILE RADIOTERAPIEI Radioterapia poate fi indicată în scop curativ sau paliativ. Aproximativ 60% dintre pacienţii oncologici beneficiază de RT în timpul bolii, 40-50% fiind curabili prin această metodă (în condiţiile în care tratamentul sistemic este ineficace, în acest sens, în majoritatea tumorilor solide), datorită relaţiei strânse între supravieţuire şi controlul local al bolii; deşi nu întotdeauna acesta din urmă conduce la vindecare, se pot obţine supravieţuiri pe termen lung la un număr important de pacienţi. Radioterapia cu viză curativă poate fi neoadjuvantă (utilizată fie anterior unei intervenţii chirurgicale radicale, fie în cazul unor tumori iniţial nerezecabile, pentru a permite rezecţia chirurgicală radicală, fie în cazul unor tumori rezecabile per primam, pentru a permite o intervenţie conservatoare), adjuvantă (utilizată după intervenţia chirurgicală radicală, în cazul unui risc crescut de recidivă locoregională) sau exclusivă, „definitivă” (utilizată pentru tumori de volum mic, radiosensibile sau inoperabile). Radioterapia cu viză paliativă poate fi utilizată eficient în scop antalgic (ex. în metastazele osoase), decompresiv (ex. metastaze cerebrale sau medulare), pentru restaurarea funcţiei unor organe cavitare (dezobstrucţie), în scop hemostatic etc.

I.

Istoric

Prima menţiune asupra utilizării radiaţiilor în scop terapeutic datează din 1896, aproape imediat după descoperirea radiaţiilor X. În 1895, Wilhelm Röntgen (1845-1923) anunţa descoperirea unui nou tip de radiaţii, care ar fi permis „fotografierea invizibilului”. Acestea (denumite ulterior Röntgen sau X) au fost primele radiaţii aplicate în practica clinică (mai întâi în diagnostic şi apoi în terapie). Astfel, la doar câteva luni după descrierea radiaţiilor X (1896), Emil Grubbe a propus folosirea lor în tratamentul cancerului şi a iradiat o pacientă cu cancer mamar recidivat. Radioterapia a fost, astfel, cea de-a doua metodă de tratament a tumorilor maligne, după chirurgie. În primele sale decade de dezvoltare, rezultatele au fost modeste şi marcate de numeroase efecte secundare severe, în special cutanate. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat însă să joace un rol semnificativ în tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice. Ameliorarea rezultatelor RT şi diminuarea efectelor sale secundare s-a produs treptat, după descoperirea tubului Coolidge în 1920 şi mai ales după apariţia instalaţiilor de radioterapie cu radiaţii de mare intensitate (aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare) după 1950, şi prin progresele rapide ulterioare ale tehnicilor de iradiere şi acumularea datelor asupra fracţionării şi calculului dozei în volumele tumorale ţintă.

207

Radioterapia INSERT 15.2. REPERE ISTORICE ÎN RADIOTERAPIE 1895

Descoperirea radiaţiilor X de către Wilhelm Röntgen;

1898

Descoperirea radiumului şi a poloniului de către Marie Curie;

1899

Tratarea cu succes a cancerelor de piele utilizând radiaţiile X;

1915

Tratarea cancerelor de col uterin utilizând implante de radium;

1922

Tratarea curativă a cancerului laringian utilizând radiaţii X;

1928

Definirea unităţii de expunere la radiaţii (roentgen);

1934

Principiile fracţionării dozei;

1950... Teleterapia cu cobalt radioactiv (energie de 1 MeV); 1960... Producţia radiaţiilor X de megavoltaj cu ajutorul acceleratorului liniar; 1990... RTE conformaţională tridimensională (3D-CRT); 2000... RTE cu modularea intensităţii (IMRT) şi RTE ghidată imagistic (IGRT).

II. Bazele fizico-chimice ale acţiunii radiaţiilor Radiaţiile ionizante sunt fluxuri de particule în mişcare, care au o energie suficient de mare pentru ca, în urma interacţiunii cu materia, să inducă ionizarea atomilor şi a moleculelor din care este compusă aceasta, determinând astfel efecte biologice (atât asupra ţesuturilor sănătoase cât şi a celor tumorale). Tipuri de radiaţii ionizante Radiaţile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii: electromagnetice şi corpusculare.

Radiaţiile electromagnetice (fotonii)

Sunt asemănătoare ca proprietăţi; în funcţie de modul de obţinere, se împart în: • radiaţii X – produse artificial, în instalaţii speciale (aparate Röntgen, acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane) • radiaţii gamma (γ) – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale (izotopi: Cobalt-60 [60Co], Cesiu-137 [137Cs] etc.), în cursul procesului de dezintegrare.

Radiaţiile corpusculare Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutroni şi particule grele încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente precum carbon, neon, argon). Electronii sunt singurii care se folosesc în practica de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din lume. Fasciculele de electroni îşi cedează energia rapid, de la pătrunderea în ţesut. Au o profunzime de penetrare relativ redusă (dependentă de energia fasciculului), şi determină ionizări rare, astfel încât sunt utilizate pentru tratamentul leziunilor relativ superficiale. Orice accelerator liniar modern poate produce unul sau două nivele de energie pentru fotoni, şi mai multe pentru electroni. Protonii, neutronii, particulele grele încărcate au un transfer liniar de energie (eng. linear energy transfer, LET: măsoară rata pierderii de energie pe unitatea de lungime a traiectoriei) mare, astfel încât determină ionizări frecvente. 208

ONCOLOGIE GENERALĂ

III. Bazele biologice ale radioterapiei A. Interacţiunea radiaţiilor cu materia În cadrul radioterapiei (RT), radiaţia este administrată în celule sub formă fie de fotoni (ex. raze X sau γ), fie de particule (ex. protoni, neutroni, electroni). Radiaţiile X reprezintă tipul de radiaţie cel mai utilizat actual în radioterapie, astfel încât în cele ce urmează ne vom referi în special la acţiunile biologice ale acestora, care însă pot fi extrapolate la toate tipurile de radiaţii ionizante. INSERT 15.3. INTERACŢIUNEA RADIAŢIILOR X CU MATERIA Radiaţiile X interacţionează cu materia în cadrul mai multor procese diferite. Probabilitatea fiecărui tip de interacţiune depinde de compoziţia materiei şi de energia radiaţiilor X utilizate. Aceste interacţiuni pot determina ca înlăturarea unor fotoni (radiaţii X) din fasciculul în mişcare rapidă, determinând un efect de atenuare care în termeni fizici înseamnă scăderea intensităţii depozitării dozei. Sunt descrise 5 posibile tipuri de interacţiuni ale radiaţiilor X cu materia: 1) schimbarea coerentă a direcţiei fasciculului, 2) efectul fotoelectric, 3) efectul Compton, 4) producerea de perechi de baze/nucleotide, 5) fotodezintegrarea.

B. Mecanisme şi consecinţe biologice ale acţiunii radiaţiilor ionizante În oricare dintre formele sale de administrare, RT reprezintă radiaţie ionizantă deoarece energia transferată ţesuturilor este suficientă pentru a determina smulgerea unui (sau mai multor) electroni din câmpul orbital al nucleului unui atom, rezultând electron(i) liber(i) şi un atom (moleculă) ionizat(ă) (încărcată electric). Ambele sunt specii reactive, instabile, agresive, ce vor forma legături chimice cu diverşi atomi sau molecule (inclusiv ADN) (mecanism direct) şi/sau vor genera radicali liberi care vor ataca ADN sau alte structuri-cheie celulare (mecanism indirect), determinând leziuni radioinduse letale: rupturi ADN unisau bicatenare, alterări ale permeabilităţii membranei celulare, ale reticulului endoplasmatic sau ale ribozomilor. 1. Deoarece lungimea ADN este relativ redusă (numai 1-4 nm), lezarea sa directă reprezintă un eveniment relativ rar, indus mai ales de către protoni şi neutroni (radiaţii cu LET înalt), concretizat prin rupturi simple, unicatenare (eng. single strand breaks, SSB) sau duble, bicatenare (eng. double strand breaks, DSB) ale lanţurilor de ADN. 2. Mecanismul indirect de lezare a ADN (indus de radiaţiile X, cu LET redus) este mai frecvent, deoarece 80% din compoziţia celulei este reprezentată de apă. Ionizarea acesteia determină reacţii în lanţ finalizate cu producerea unor intermediari multiplu-reactivi şi apariţia de radicali liberi de oxigen (RLO: hidroxil, anion superoxid, hidrogen peroxid, electroni hidrataţi etc.). Aceste specii înalt reactive au o semiviaţă suficient de lungă ca să interacţioneze cu ADN cromozomial, dar şi cu ARN sau proteinele şi lipidele intracelulare. Cele mai frecvente efecte celulare nocive ale RLO sunt: lezarea ADN; oxidarea acizilor graşi polinesaturaţi la lipide (lipid-peroxidare); oxidarea aminoacizilor la proteine; inactivarea unor enzime specifice prin oxidarea co-factorilor. 209

Radioterapia INSERT 15.4. MECANISMELE DE REPARARE A ADN Mecanismele directe şi indirecte de lezare a ADN determină fie pierderea unei baze sau a unui întreg nucleotid, fie ruperea completă a uneia/ambelor catene de ADN (SSB/DSB). Dacă primele sunt relativ uşor de reparat, utilizând ca matrice catena ADN complementară, DSB conduc de obicei la moartea celulei, dacă nu sunt corect şi prompt reparate. În plus faţă de controlul exercitat la iniţierea replicării ADN de către exonucleaza ADN-polimerază 3’→5’, celulele eucariote pot utiliza 5 mecanisme majore de reparare: recombinarea omologă (eng. Homologous Recombination Repair, HRR); alipirea terminaţiilor non-omologe (eng. Non-Homologous End Joining, NHEJ); excizia nucleotidelor (eng. Nucleotide Excision Repair, NER); excizia bazelor (eng. Base Excision Repair, BER); şi repararea neconcordanţelor de replicare (eng. Mismatch Repair, MMR). Mecanismele MMR, NER şi BER sunt procese de reparare prin excizie, care depind de catena complementară de ADN pentru a le coordona în înlocuirea bazei(lor) îndepărtate. Ca atare, sunt utilizate mai ales în repararea leziunilor monocatenare. • Calea MMR repară neconcordanţele şi „buclele” apărute în urma unor inserţii sau deleţii; defectele acestei căi au fost considerate la originea cancerelor de colon ereditare non-polipozice (eng. Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC). • Calea BER recunoaşte şi îndepărtează bazele incorecte/lezate prin 2 mecanisme distincte (eng. Single Nucleotide Repair, SNR, şi Long-Patch Repair, LPR) – dependente de membrii unei familii de ADN N-glicozilaze – care au ca rezultat formarea unui situs apurinic/apirimidinic (abazic), reparat ulterior prin MMR. • Calea NER este principala modalitate de reparare a leziunilor ADN voluminoase (bulky), inclusiv cele induse de radiaţiile UV. Recunoaşterea structurilor chimice şi biologice anormale, excizarea defectului (ca parte a unui oligonucleotid format din circa 30 de baze) şi replicarea secvenţei normale implică heterodimeri ce au în componenţă până la 20 de proteine specifice. Aberaţiile cromozomiale (şi distrugerea subsecventă a celulei) rezultă prin defectul mecanismelor de reparare ale DSB. În celulele eucariote, aceste mecanisme sunt reprezentate în general de primele două procese citate mai sus: • Calea HRR este un mecanism predominant la organismele inferioare, dar prezent şi la mamifere, ce necesită participarea unei catene ADN complementare intacte (fie prin copierea unei alte molecule de ADN bicatenar [reformare dependentă de sinteza catenei: eng. Synthesis-Dependent Strand Annealing, SDSA], fie prin asociere simplă [reformare monocatenară: eng. Single-Strand Annealing, SSA]); este utilizat primar în faza S/G2 a ciclului celular şi este considerat fără erori. • Calea NHEJ mediază modificarea directă şi alipirea termino-terminală a capetelor DSB, independent de catena complementară; este utilizat în principal în faza G1 a ciclului celular (mai ales la mamifere), însă generează erori şi contribuie la formarea leziunilor mutagene.

În concluzie, în afara rupturilor catenare ale ADN, acţiunea radiaţiilor la nivel celular determină şi modificări ale glucidelor şi legăturilor ADN-proteină şi ADN-ADN; în plus, iradierea perturbă funcţii celulare importante, cum ar fi apoptoza, semnalele de transducţie şi sistemul lipid-peroxidazelor. Dacă leziunile ADN induse de radiaţii sunt reparate cu succes, procesul de proliferare se reia. În caz contrar, celulele sunt distruse prin trei mecanisme: 1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă (p53-dependentă) sau extrinsecă. 2. Blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţierea terminală. 3. Determinarea de mitoze aberante, rezultând în „catastrofa mitotică” (moartea celulară mitotică). 210

ONCOLOGIE GENERALĂ

C. Radiosensibilitatea Radiosensibilitatea unui ţesut este proporţională cu numărul celulelor aflate în fazele active ale ciclului de diviziune (în particular faza G2). Din acest motiv, radioterapia acţionează mai eficace împotriva tumorilor cu creştere rapidă, de dimensiuni reduse şi bine oxigenate, dar şi asupra ţesuturilor sănătoase cu rată crescută de multiplicare (ex. piele, mucoasă gastro-intestinală, folicul pilos). Radiosensibilizarea se referă la creşterea răspunsului clinic a unei tumori prin administrarea unor combinaţii de agenţi (radiosensibilizatori) concomitent cu RT. Aproape toate citostaticele citotoxice – dar nu şi noii agenţi moleculari (terapia biologică ţintită) sau hormonoterapicele – prezintă această capacitate. Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt antraciclinele, sărurile de platină, posibil taxanii şi gemcitabina. Chimioterapia (CHT) se poate asocia cu RT în două modalităţi (secvenţială şi concomitentă), şi poate creşte eficacitatea acesteia prin 3 tipuri de efecte: • radiopotenţializare – împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de RT şi reducerea selectării de clone rezistente; aceste mecanisme de interacţiune independente de moartea celulară (eng. cell-kill independent) – aditive şi/sau sinergice, sau diferite – urmăresc reducerea apariţiei celulelor rezistente la fiecare modalitate terapeutică aplicată separat, teoretic fără creşterea paralelă a efectelor toxice ale acestora asupra ţesuturilor normale. • radiosensibilizare – creşterea indicelui terapeutic al RT prin ameliorarea sensibilităţii celulelor hipoxice (cunoscute ca fiind radiorezistente) prin CHT, fracţionare, oxigenare tisulară; • cooperare spaţială – în puncte de atac diferite, local sau la distanţă (controlul heterotopic: citostaticul distruge celulele tumorale din afara volumului iradiat), şi respectiv în acelaşi situs, concomitent (controlul idiotopic: radiaţiile sterilizează celulele tumorale din focarele „sanctuar”, unde citostaticul nu ajunge în cantitate suficientă). Mecanismul prin care chimioterapia (CHT) ar induce sensibilizarea la RT este încorporarea pirimidinelor halogenate în ADN tumoral, ceea ce ar împiedica repararea injuriilor induse de RT. Studiile experimentale au indicat că numai substituţii succesive la nivelul ADN pot induce acest tip de injurii, astfel că radiosensibilizarea este optimă atunci când agentul sistemic este administrat concomitent cu RT şi/sau timp de mai multe cicluri înaintea RT. Localizări neoplazice în care asocierea CHT-RT a obţinut rezultate promiţătoare sunt cancerele de col uterin, de sferă ORL, rectale şi anale, gastrice, pancreatice, esofagiene, de vezică urinară, bronho-pulmonare microcelulare (stadii limitate la torace) şi non-microcelulare local avansate. Administrarea concomitentă a CHT-RT se asociază însă şi cu efecte toxice secundare asupra ţesuturilor normale, mai multe studii demonstrând creşterea morbidităţii fără un beneficiu clinic evident în alte localizări neoplazice.

211

Radioterapia

IV. Tipuri de radioterapie În tratamentul tumorilor benigne şi maligne sunt utilizate numeroase tipuri de radiaţii. În practica clinică, iradierea externă cu fotoni sau electroni este cea mai frecventă formă de radioterapie.

A. Radioterapia externă (RTE, teleterapia) Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată la o distanţă oarecare de acesta (exterioară bolnavului), administrată ca: • radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică (40-50, respectiv 50-150 kilo-electron volţi, keV), produse de aparate de tip Chaoul; • radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie (150-500keV), produse de aparate Röntgen clasice; • radioterapie de megavoltaj: 1. telegammaterapie (60Co, 137Cs) – radiaţii γ de energie înaltă (1,17-1,20 megaelectron-volţi, MeV); 2. accelerator liniar (LINAC) – radiaţii X (4-40 MeV); electroni (6-30MeV). 3. ciclotron – radiaţii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu etc.). Aplicaţii clinice În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Deoarece cea mai mare parte a energiei lor este cedată la o profunzime mică, fasciculele de electroni şi cele de fotoni cu energie joasă (50-150keV) sau medie (125-500keV) se utilizează în cazul formaţiunilor tumorale localizate superficial (1-6 cm): cancere de piele sau de mucoase, cancere mamare după lumpectomie, adenopatiile loco-regionale superficiale. Controlul profunzimii prin reglarea energiei fasciculului permite diminuarea efectelor secundare (ex. evitarea iradierii măduvei spinării). Principalul tip de radiaţie utilizat în tratamentul tumorilor profunde este reprezentat de fasciculele de fotoni cu energie înaltă (>1MeV), al căror avantaj major este acela că, pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetranţa sa este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mică (skin sparing). Dispozitive de producere a radiaţiilor Radioterapia de contact, superficială şi de ortovoltaj Utilizarea energiilor de ordinul keV este în scădere în ultimii 20 de ani, puţine unităţi de RT menţinând actual în activitate dispozitivele cu radiaţii X superficiale sau de ortovoltaj. Telegammaterapia Cobaltroanele (aparate ce produc radiaţii γ generate prin descompunerea izotopului 60Co) sunt primele dispozitive de RT care au generat energii de megavoltaj (~1,2 MeV), revoluţionând practica RT; simple ca design şi foarte robuste, au fost utilizate timp de decade. Cobaltroanele sunt înlocuite în prezent de acceleratoarele liniare de particule, datorită dificultăţilor legate de depozitarea deşeurilor radioactive şi necesitatea recalculării dozei pe măsura epuizării sursei (în funcţie de timpul de înjumătăţire al radioizotopului). Actual, 60Co mai este utilizat pentru paliaţia leziunilor cerebrale mici (radiochirurgia stereotaxică, gamma-knife) şi în brahiterapie.

212

ONCOLOGIE GENERALĂ Acceleratorul liniar de particule (LINAC) Principalul mijloc terapeutic în RT modernă, acest dispozitiv complex se bazează pe principul accelerării multiple, succesive (în trei etape) a electronilor emişi de un filament conductor electric, în cavităţi rezonante, prin intermediul microundelor cu frecvenţe de ~3000MHz (efect termoelectric). Acceleraţi astfel până aproape de viteza luminii, electronii pot fi utilizaţi ca atare pentru iradiere superficială sau semiprofundă, sau pot fi convertiţi în fotoni X, prin direcţionarea lor către o „ţintă” de tungsten. Electronii acceleraţi (încărcaţi negativ) vor fi respinşi de către electronii orbitali ai „ţintei”, schimbarea direcţiei (deflecţia) determinând (prin efectul de frânare a radiaţiei, ger. Bremsstrahlung) şi o pierdere de energie; aceasta va fi convertită (conform legii lui Newton) într-o altă formă de energie – radiaţia (fotonii) X. În ambele cazuri, fascicolul de radiaţii va fi uniformizat (eng. flattened) prin intermediul unui filtru şi modelat cu ajutorul mai multor tipuri de colimatori (wedges, compensatori, blocuri de plumb) plasaţi între LINAC şi pacient, delimitarea exactă a câmpului de iradiere având scopul (principal) de a evita în cât mai mare măsură afectarea ţesuturilor normale. Radioterapia conformaţională (eng. 3D conformal radiation therapy, 3D-CRT) Deoarece structurile de interes (formaţiunile tumorale) sunt volume mai mult sau mai puţin neregulate, pentru includerea lor cât mai completă în câmpul de iradiere (şi excluderea maximală a ţesuturilor normale) au fost imaginate diferite moduri de alterare a formei fasciculului de radiaţii. Iniţial au fost utilizate blocuri de plumb adaptate manual conformaţiei pacientului, planul de tratament (relativ rudimentar) şi dozimetria (calculul distribuţiei dozelor în volumul iradiat) extrapolând imagini bidimensionale (2D) la volume tridimensionale (3D). Apariţia tehnologiei CT a permis realizarea unui plan terapeutic 3D foarte precis; mai mult, fasciculul de radiaţii poate fi conformat (sub control computerizat) prin secţiuni în serie de 0,5cm lăţime, utilizând un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimator multi-lamă (eng. multi-leaf collimator, MLC). Progresele tehnice moderne fac astfel posibilă ameliorarea controlului tumorii prin administrarea de doze mari în volumul-ţintă fără a afecta suplimentar organele la risc, deci fără o creştere a morbidităţii (optimizarea indexului terapeutic). Radioterapia cu intensitate modulată (eng. intensity-modulated radiation therapy, IMRT) Tehnica IMRT este o variantă ameliorată a 3D-CRT, care permite o modulare a fluctuenţei (intensităţii) dozei în volumul-ţintă iradiat utilizând multiple fascicule cu intensităţi diferite. În centrul metodei IMRT este colimatorul multilamelar (MLC) şi conceptul planning-ului invers, ce presupune realizarea computerizată a planului de iradiere pornind de la informaţiile anatomice existente referitor la fiecare structură/organ de interes, pentru a obţine o distribuţie heterogenă a dozei, adaptată la configuraţiile neregulate ale tumorii şi organelor normale. Radioterapia cu particule grele Fascicule de protoni şi ioni grei prezintă caracteristici dozimetrice (peak Bragg – depozitarea energiei cu o rată constantă pe tot parcursul fasciculului, cu un maxim la sfârşitul distanţei, adică în volumul-ţintă) care pot fi exploatate pentru un tratament de precizie cu intensitate modulată („dose painting”). În afara unei serii de detalii tehnice încă nestandardizate, cel mai important dezavantaj al acestei sofisticate forme de iradiere este costul extrem de crescut. Radiochirurgia stereotactică (eng. stereotactic radiosurgery, SRS) Unele tumori de mici dimensiuni (< 3cm, şi în număr ≤3) pot fi „excizate” cu precizie utilizând fascicule de radiaţii de energie foarte mare. Actual sunt disponibile 2 modalităţi de administrare a SRS: a) sistemele gamma-knife (radioizotopi 60Co ce emit radiaţii γ orientate în manieră hemisferică sau alte variante geometrice, fasciculele de iradiere fiind concentrate într-un punct central; b) un accelerator liniar care generează radiaţii X şi care se poate roti sau mişca în jurul unui punct central. SRS a câştigat popularitate în tratamentul tumorilor SNC (atât maligne cât şi benigne) precum şi al altor boli neurologice (ex. nevralgia trigeminală). Utilizarea sa în alte tumori (cum ar fi cele ale sferei ORL) este uzual limitată la necesitatea administrării unui „supliment” (eng. boost) după radioterapia convenţională, sau la terapia de salvare în caz de recidivă.

213

Radioterapia Radioterapia ghidată imagistic (eng. image-guided radiation therapy, IGRT) Noile mijloace imagistice (CT spirală, IRM spectroscopică) permit trasarea dinamică, cu precizie, a ţintei de iradiere, compensând incertitudinea determinată de mişcările fiziologice ale organelor (ex. respiratory gating în tumorile pulmonare – sincronizarea fiecărei fracţiuni de iradiere cu mişcările toracice, pentru a administra fasciculul în aceeaşi poziţie a ţintei care se mişcă cu respiraţia, pe distanţe variind între 1 şi 7cm!).

B. Brahiterapia (curieterapie) Brahiterapia (gr. brachys, distanţă scurtă) este o formă de radioterapie în care sursele de iradiere sunt plasate în interiorul sau în imediata vecinătate a tumorii. În funcţie de modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de brahiterapie: • endocavitară/endoluminală: sursele sunt amplasate în diferite cavităţi sau lumene ale organismului (ex. vagin, uter, trahee, esofag), prin intermediul unor dispozitive special concepute, denumite aplicatoare. • interstiţială: sursele (cel mai frecvent Iridiu-192, 192Ir) sunt ace rigide sau fire flexibile implantate direct în ţesutul tumoral (ex. prostată, sân, sarcoame, tumori ale cavităţii bucale) aranjate după diverse sisteme (ex. Paris [mai avantajos în ceea ce priveşte distribuţia dozei], Manchester). • de contact sau de suprafaţă: sursele (montate într-un mulaj) se aplică direct pe leziune (ex. neoplazii cutanate). Aplicaţii clinice Sursele (radionuclizii) frecvent utilizate în brahiterapie emit prin dezintegrare radiaţii γ cu energii cuprinse între 20-30keV (Palladium-103, 103Pd; Iod-125, 125I), 0,38 MeV (192Ir), 0,661,17MeV (137Cs, 60Co) şi 3,54 MeV (Ruthenium-106, 106Ru).

Implantele radioactive pot fi permanente (ex. în brahiterapia interstiţială cu 125I a cancerului de prostată) sau temporare (brahiterapia endocavitară/interstiţială); sunt administrate ca metodă unică sau în asociere cu radioterapia externă. Avantajul brahiterapiei constă în scăderea rapidă a dozei de radiaţii în profunzime (proporţional cu pătratul distanţei de la sursă), astfel încât pot fi administrate doze mai crescute în tumoră decât prin radioterapia externă, protejând în acelaşi timp organele învecinate. Dezavantajele includ disconfortul creat de sursele plasate în corpul pacientului, şi faptul că doza administrată în tumoră este relativ heterogenă.

C. Radioterapia metabolică (radioterapia izotopică sistemică) Utilizează izotopi radioactivi, administraţi intravenos sau prin ingestie orală, pentru terapia tumorilor care prezintă afinitate selectivă de legare a acestora. Dezintegrarea subsecventă a acestor izotopi (şi eliberarea de radiaţii) determină efectele clinice terapeutice scontate. Aplicaţii clinice Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ administrarea orală de Iod-131 (131I) în cancerele tiroidiene diferenţiate şi a hipertiroidii, administrarea intravenoasă de Stronţiu-89 (89Sr) pentru metastazele osoase din cancerul de prostată, sau cea de Fosfor-32 (32P) în policitemia vera. 214

ONCOLOGIE GENERALĂ INSERT 15.5. ETAPELE PRESCRIERII ŞI PLANIFICĂRII RADIOTERAPIEI Evaluare: 1. Evaluarea clinică şi a extensiei tumorale (stadializarea TNM); 2. Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale bolii; 3. Definirea scopurilor terapiei (curativ versus paliativ); 4. Alegerea modalităţii terapeutice adecvate (radioterapie singură sau în asociere concomitentă/secvenţială cu chirurgia, chimioterapia sau ambele); 5. Determinarea dozei optime de iradiere şi a volumului tisular care va fi tratat în funcţie de: localizarea anatomică, tipul histologic, stadiul tumoral (inclusiv gradul potenţial de afectare ganglionară) şi alte caracteristici tumorale, precum şi de structurile anatomice normale radiosensibile prezente în regiunea care va fi iradiată. Planificare: 1. Descrierea modalităţii de administrare a tratamentului; 2. Stabilirea poziţiei de tratament şi a metodei de imobilizare a pacientului; 3. Achiziţia computerizată a imaginilor volumului-ţintă tumoral (VT) şi a datelor despre pacient; 4. Delimitarea la simulator a volumelor-ţintă (VT clinic, VT brut, volumul planificat, volumul tratat); 5. Alegerea tehnicii de iradiere şi setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry); 6. Calcularea şi trasarea izodozelor (de către fizicienii medicali). Administrare: 1. Prescrierea dozei; 2. Implementarea planului pe masa de tratament; 3. Verificări: efectuarea de imagini de control, suprapunerea câmpurilor (simulatoraparat de radioterapie), dozimetrie clinică pentru determinarea distribuţiei reale a dozei în volumul-ţintă. 4. Asigurarea reproductibilităţii administrării zilnice a tratamentului. 5. Monitorizarea săptămânală a tratamentului: evaluarea condiţiei generale a pacienţilor, evaluarea toleranţei la terapie (efectele secundare acute), a răspunsului tumoral şi a statusului ţesuturilor normale iradiate; 6. Înregistrarea şi raportarea tratamentului administrat; 7. Asigurarea şi controlul calităţii pe tot parcursul procesului; 8. Evaluarea supravieţuirii generale şi/sau fără semne de boală şi a apariţiei recidivei loco-regionale; urmărirea efectelor secundare tardive.

V. Scopurile şi rezultatele radioterapiei A. Indicaţia şi intenţia terapeutică Utilizarea clinică a radioterapiei este un proces complex care implică numeroşi profesionişti şi o varietate de funcţiuni interconectate, ale cărui beneficii potenţiale şi riscuri posibile trebuie să fie întotdeauna reciproc echilibrate. Radioterapia este un tratament indicat pentru controlul loco-regional al bolii neoplazice (sau simptomelor acesteia), al cărui scop trebuie definit de la bun început, ca fiind: 215

Radioterapia • Curativ – pentru a maximaliza şansa de control tumoral, fără a determina efecte secundare inacceptabile (un anumit grad de toxicitate, deşi indezirabil, poate fi totuşi asumat). RT este frecvent utilizată cu intenţie curativă pentru tumorile maligne localizate; decizia de a utiliza fie chirurgia, fie RT, sau ambele, implică factori care depind de tumoră (ex. rezecabilă fără un compromis serios al funcţiei de organ?) şi de pacient (ex. bun candidat pentru intervenţia chirurgicală?). RT poate contribui la vindecarea pacienţilor şi când este utilizată ca adjuvanţă, atunci când riscul de recidivă după chirurgia curativă (radicală sau conservatorie) este crescut (tumori mari, cu invazie ganglionară).

• Paliativ – în absenţa speranţei de vindecare sau supravieţuire pe termen lung, tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor sau a unor condiţii independente care pot afecta calitatea vieţii sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului (ex. metastaze osoase dureroase şi/sau cu risc de fractură). În tratamentul paliativ nu sunt acceptate efecte secundare majore. Uneori, în paliaţia tumorilor solide sunt necesare doze crescute de iradiere (75-80% din cele curative) pentru ameliorarea simptomelor (ex. hemoragii la nivelul colului uterin, limfoame, mielom multiplu) sau obţinerea controlului tumorii/citoreducţiei şi unei supravieţuiri mai lungi, însă acestea din urmă nu reprezintă scopul principal al terapiei.

A. Locul radioterapiei în tratamentul multimodal al cancerului Radioterapia singură Cele mai frecvente indicaţii ale RT ca tratament unic (în anumite situaţii clinice şi stadii de boală) sunt: boala Hodgkin, cancerele laringelui, de col uterin, de prostată, rectale/anale, cutanate (cu excepţia melanomului malign), tumorile testiculare seminomatoase. Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) Avantajele teoretice ale RT preoperatorii sunt: • sterilizarea celulelor tumorale de la periferia tumorii, cele mai susceptibile de a fi dislocate/însămânţate local şi/sau diseminate la distanţă cu ocazia intervenţiei chirurgicale. • reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite o rezecţie radicală iniţial imposibilă, sau o rezecţie mai conservatoare, cu prezervarea funcţiei de organ. Dezavantajele RT preoperatorii sunt: • modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic şi aprecierea mai dificilă a factorilor prognostici, deoarece pacientul este iradiat înaintea unei stadializări posibile la momentul explorării chirurgicale. • întârzierea intervenţiei chirurgicale, cu riscul ca o leziune tumorală nedetectată iniţial şi aflată în afara câmpurilor de iradiere să evolueze. • creşterea riscului complicaţiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizării plăgilor, fibroza, limforagie postradică (este demonstrat însă că o doză preoperatorie de 40-45Gy nu împiedică mult gestul chirurgical, deşi poate implica întârzierea cicatrizării); dacă intervalul de timp între RT şi chirurgie depăşeşte 2 luni, modificările vasculare (fibroza postradică) sunt definitive. 216

ONCOLOGIE GENERALĂ Radioterapia postoperatorie (adjuvantă) Avantajele teoretice ale RT postoperatorii sunt: • indicaţie mai precisă, în funcţie de datele obţinute în urma explorării chirurgicale şi morfopatologice (exclude unui grup de pacienţi ce nu ar prezenta un beneficiu datorită absenţei radiosensibilităţii tumorii, sau chiar a indicaţiei de RT postoperatorie în sine); • volum tumoral de iradiat mai bine definit prin descrierea chirurgicală şi uneori de către unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice); • se poate administra după cicatrizarea plăgii. Dezavantajele RT postoperatorii sunt: • absenţa efectului asupra însămânţării celulelor maligne cu ocazia gestului chirurgical; • alterarea vascularizaţiei tumorale şi creşterea riscului de radiorezistenţă; • creşterea riscului complicaţiilor postradioterapie pelvină şi abdominală (alterări sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaţiei venoase şi limfatice; tulburări de tranzit/ocluzie intestinală pe bridă). Radioterapia intraoperatorie Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea după expunerea chirurgicală (cu abdomenul deschis, pe masa de operaţie) a unor tumori profunde. Necesită un echipament particular (sală de operaţie apropiată de sala de iradiere, condiţii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anestezişti, radioterapeuţi), iar indicaţiile sale rămân încă experimentale pentru cancerele de stomac şi rect. Radio-chimioterapia Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi: • secvenţială (creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic): neoplasm mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, tumori pediatrice, limfoame etc. • concomitentă (creşte radiosensibilitatea tumorală): cancerul anal, cancerul vezical, localizările neoplazice din sfera ORL şi sarcoamele de părţi moi.

B. Evaluarea răspunsului la terapie (radio-sensibilitate/curabilitate) Eficacitatea distrugerii celulare induse de radiaţii nu este în relaţie directă cu rata de regresie tumorală datorită heterogenicităţii cinetice a subpopulaţiilor tumorale. Ca atare, diminuarea (sau nu) a diametrelor tumorale în timpul sau după terminarea RT nu este întotdeauna un indicator fidel al răspunsului. Termenul de radiosensibilitate semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la RT. Radioresponsivitatea desemnează efectul de regresie clinică rapidă a tumorii după doze moderate de RT; aceasta poate fi în funcţie de radiosensibilitatea celulelor, dar şi de cinetica tumorală (existenţa relaţiei dintre rata de proliferare şi răspunsul ţesuturilor tumorale la radioterapie). Radiocurabilitatea presupune existenţa unei relaţii tumoră-ţesut normal care să permită aplicarea unor doze curative de RT fără a determina leziuni importante ale ţesuturilor normale (ex. boala Hodgkin şi seminoamele testiculare faţă de cancerele de laringe, col uterin, sân sau prostată). 217

Radioterapia Doza necesară pentru controlul clinic al unei tumori este considerată cea care va obţine în 90% din cazuri sterilizarea definitivă a tumorii. Aceasta este stabilită de către medicul radioterapeut în funcţie de mai mulţi factori, dintre care cei mai importanţi sunt: • Tipul histologic, gradul de diferenţiere (G): determină radiosensibilitatea intrinsecă a ţesuturilor – diversele tipuri histologice tumorale răspund în general în mod diferit la RT, iar cu cât tumora este mai nediferenţiată cu atât doza utilă necesară va fi mai scăzută, şi invers – ceea ce va modifica implicit dozele de iradiere administrate cu intenţie curativă (Tabel 15.1); • Aspectul macroscopic: leziunile vegetante răspund la doze mai reduse decât tumorile infiltrative sau ulcerate; • Volumul tumoral, nivelul de oxigenare tisulară: cu cât formaţiunea este mai voluminoasă (şi/sau respectiv mai slab oxigenată), cu atât doza tumoricidă necesară este mai mare, chiar pentru tumori cu aceeaşi origine histologică; • Organele critice: prezenţa în apropierea tumorii a unor organe mai sensibile la acţiunea radiaţiilor decât aceasta limitează dozele aplicate. INSERT 15.6. UNITĂŢI DE MĂSURĂ ÎN RADIOTERAPIE Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se apreciază prin calculul dozei absorbite, care reprezintă cantitatea de energie absorbită de unitatea de masă, şi este măsurată în unitatea denumită Gray (1Gy=1Joule/Kg sau 2x1014 ionizări/gram apă). Vechea unitate de măsură denumită rad este echivalentă cu 1 centigray (cGy).

Tabel 15.1. Doze de iradiere necesare pentru sterilizarea în 90% din cazuri a tumorilor Tip histologic

Doza medie de control tumoral (Gy

Leucemii acute

15-25

Boala Hodgkin

25-35

Seminoame

25-35

Limfoame maligne non-Hodgkin

35-45

Carcinoame bronho-pulmonare microcelulare, sarcoame Ewing

50-60

Carcinoame epidermoide cutanate, de sferă ORL, genitale, uroteliale etc.

50-75

Carcinoame bronho-pulmonare non-microcelulare

65-70

Adenocarcinoame (endometru, sân, tub digestiv, glande endocrine)

50-80

Sarcoame de părţi moi şi osteosarcoame

55-80

Glioblastoame

60-80

Melanoame maligne

60-85

Din nefericire, rezultatele RT în termenii controlului local pe termen lung sunt uneori dezamăgitoare, chiar în ciuda unei reputaţii de relativă radiosensibilitate a neoplaziei respective (ex. tumorile cerebrale, cancerul esofagian, cancerul pulmonar microcelular). Pe de altă parte, se pot obţine ocazional sterilizări locale şi în tumorile considerate radiorezistente (adenocarcinoamele digestive, cancerele bronşice non-microcelulare, glioblastoamele, sarcoamele adultului, melanomul, tumorile testiculare nonseminomatoase), chiar şi atunci când iradierea este administrată în scop paliativ. 218

ONCOLOGIE GENERALĂ

C. Efectele secundare ale radioterapiei Ţesuturile organismului sunt structuri complexe alcătuite din mai multe tipuri de celule interdependente din punct de vedere funcţional, al căror număr este menţinut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care reglează moartea şi regenerarea celulară. Sensibilitatea unui ţesut la iradiere depinde de histoarhitectonie, cinetica celulară şi gradul său de diferenţiere. În funcţie de aceşti parametri, ţesuturile se clasifică în trei categorii: • Ţesuturi de clasă I – leziunile lor produc moartea sau sechele severe; • Ţesuturi de clasă II – asociate cu morbiditate moderată; • Ţesuturi de clasă III – leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime. Probabilitatea de distrugere a unui ţesut (normal sau tumoral) creşte odată cu doza aplicată, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui ţesut şi efectele secundare variază în funcţie de tipurile celulare din care este format acesta. Celulele tumorale radiosensibile sunt (teoretic) distruse la doze mai mici decât cele normale, datorită ratei de multiplicare crescute şi ineficienţei mijloacelor de reparare celulară. Toleranţa la iradiere a ţesuturilor normale se defineşte ca doza de radiaţie care determină o probabilitate acceptabilă a complicaţiilor terapiei, şi depinde de proprietăţile cinetice ale celulelor (refacere rapidă sau lentă). Rezultatele RT depind de indexul terapeutic (diferenţa dintre efectul letal al radiaţiei la nivelul tumorii şi toleranţa tisulară normală, adică diferenţa dintre probabilitatea de control a tumorii şi complicaţiile terapiei). Cronologic, în funcţie de momentul în care acestea devin manifeste, efectele secundare ale RT au fost împărţite în: acute (în timpul tratamentului şi în prima lună ulterior), subacute (1-6 luni după tratament) sau tardive (luni-ani). Efectele secundare acute Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament, în special prin afectarea ţesuturilor cu multiplicare rapidă: epiderm şi fanere (radiodermită, alopecie), mucoasa oro-faringiană (mucozită) sau cea digestivă (diaree, dureri abdominale, vărsături), măduva hematopoietică (anemie, neutropenie, trombopenie sau pancitopenie) (Tabel 15.2). Deşi în prezent, prin utilizarea noilor mijloace de RT, reacţiile acute cutanate şi mucoase sunt mai rare şi mai puţin severe, în multe cazuri vindecarea lor este incompletă, fiind urmate de sechele permanente. Două efecte secundare (relativ frecvente) ale RT nu survin conform modelului asociat distrucţiei celulare: greţurile şi astenia. Exemple: Radio-dermita/mucozita. Apar ca urmare a distrugerii celulelor din stratul bazal al epidermului şi/sau mucoasei aero-digestive, începând din săptămâna a doua de iradiere. Se manifestă clinic prin eritem, edem, ulceraţii acoperite de membrane (care determină durere), şi chiar necroză (rar, în cazul unor erori medicale), interferând de obicei cu activitatea şi nutriţia pacientului. Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecţii fungice (Candida albicans) sau bacteriene. Tratamentul acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei igiene corespunzătoare a pielii şi mucoaselor iradiate. Alopecia. Apare întotdeauna la nivelul zonei iradiate, de obicei în timpul primelor săptămâni de iradiere, şi este definitivă.

219

Radioterapia Inflamaţia glandelor salivare. În timpul terapiei pot apărea sialadenite sau parotidite radice, care se remit în câteva zile (însă se pot solda cu xerostomie). Pot fi tratate cu aspirină sau antiinflamatoare nesteroidiene. Disgeuzia. Tulburările sau pierderea completă/parţială a percepţiei gustului alimentelor apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună de la încetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative. Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy, mai ales în cazul asocierii chimioterapiei. Debutează la două săptămâni de la debutul iradierii, prin dureri retrosternale, pirozis, disfagie progresivă. Opţiunile terapeutice sunt limitate şi constă în administrare de sucralfat, blocante H2, omeprazol, antiacide şi metoclopramid. Tabel 15.2. Efectele secundare acute ale radioterapiei şi tratamentul acestora Ţesut normal

Efecte acute

Simptome şi semne

Tratament

Piele/fanere

Eritem

eritem

talc

Descuamare uscată/ umedă

prurit

steroizi topici

durere

antibiotice topice (suprainfecţii) igiena orală

Epilare Mucoasa oro-

Mucozită

odinofagie, disfagie

faringiană

Disgeuzie

hipersecreţie

xilocaină gel, analgezice

halitoză (suprainfecţii)

antibiotice

Esofag Plămân

Esofagită Pneumonită

disfagie

xilocaină, analgezice

odinofagie

antibiotice

tuse

observaţie

dispnee

oxigenoterapie şi corticosteroizi

durere pleurală

în cazuri grave

Intestin

Gastroenterită

greţuri, vărsături

antiemetice, dieta

crampe, diaree

antidiareice, dieta

Vezica urinară

Cistită

disurie, polakiurie

analgezice locale

Rect

Proctită

tenesme

anticonstipante analgezice

Măduvă osoasă (Pan)citopenie

astenie

transfuzii

hemoragii

reducerea timpului şi volumului

neutropenie febrilă

de iradiere

Efectele secundare subacute şi tardive Efectele intermediare şi tardive survin la câteva săptămâni (în general în primele 3 luni) şi respectiv după 6 luni până la 15-20 de ani după iradiere – în relaţie cu doza totală de radiaţii primită, modul de fracţionare şi volumul tisular iradiat – şi sunt în general permanente. Se datorează distrugerii celulelor funcţionale cu multiplicare lentă, patogenia acestor modificări pornind de la alterările stromei conjunctivo-vasculare, urmate de perturbări trofice şi scăderea numărului celulelor parenchimatoase (funcţionale), care vor fi înlocuite cu ţesut conjunctiv fibros. Urmează unor reacţii acute/subacute specifice fiecărui organ sau ţesut, uneori lipsite de simptomatologie clinică, şi se manifestă prin necroză, fibroză, ulceraţie, formare de fistule sau insuficienţe de organ (Tabel 15.3). Tratamentele disponibile pentru complicaţiile tardive postradice sunt puţin eficace. 220

ONCOLOGIE GENERALĂ Sechelele pe termen lung după RT sunt mai severe la copil şi se manifestă prin tulburări de creştere care au la bază modificări osoase, cartilaginoase, endocrine şi ale sistemului nervos central. O clasă particulară de efecte tardive sunt cele mutagene, teratogene şi/sau cancerigene, RT fiind încriminată în producerea unor cancere secundare ce survin după un interval liber lung (10-15 ani) de la iradiere: leucemii acute, mielodisplazii, limfoame, sarcoame sau alte tumori solide. Exemple: Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei parotide, şi se manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente. Tratamentul constă în prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de „salivă artificială” (Salivart®, Xero-LubeMoi-stir®) şi substanţelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin, pilocarpină). Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă, care apare după trei luni de la terminarea tratamentului, datorită tulburărilor de vascularizaţie ale osului iradiat. Se manifestă prin durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se precizează imagistic. Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se manifestă prin trismus de diferite grade. Nu există un tratament eficient, dar exerciţiile de întindere a masticatorilor pot preveni această complicaţie. Pneumonita de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră, tuse cu expectoraţie, dispnee şi hemoptizie), în absenţa unui proces infecţios (ce se poate însă supraasocia ulterior). Apare la 1-3 luni după RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui întreg plămân sau doze de peste 40 Gy aplicate în volume mai mici, şi este accentuată în cazul asocierii concomitente a chimioterapiei. Tratamentul constă în administrarea de corticosteroizi şi antibiotice pentru prevenirea suprainfecţiei bacteriene. Stricturile esofagiene. Reprezintă remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută, ce apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adresează cazurilor severe şi constă în dilatarea endoscopică, cu sau fără stent. Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat, devenind manifestă clinic după 1-2 ani de evoluţie. Simptomatologia este proporţională cu extinderea fibrozei, fiind minimă dacă aceasta afectează mai puţin de 50% din parenchimul unui pulmon. Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind evitarea suprainfecţiilor. Tabel 15.3. Efectele intermediare şi tardive ale radioterapiei. Organe critice (la risc) Ţesut normal

Efecte tardive

Ochi (cristalin)

Cataractă

Doza maximă tolerată (Gy) 10

Plămân

Pneumonită/ fibroză

17

Rinichi

Nefrită

25

Ficat

Hepatită

30

Glande salivare

Xerostomie

32

Cord

Pericardită

40

Intestin subţire

Stricturi

45

Măduva spinării

Paralizie

50

Creier

Necroză

50

Ochi (retină)

Retinopatie

50

Esofag

Strictură

55

Mandibulă

Osteoradionecroză

60

221

Radioterapia Asocierea radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitentă) creşte întotdeauna riscul complicaţiilor precoce şi tardive. De asemenea, efectele secundare ale RT (în particular cele digestive) apar cu o frecvenţă mai mare dacă pacientul a suferit una sau mai multe intervenţii chirurgicale anterioare.

VI. Organizarea serviciilor de radioterapie Serviciile de radioterapie sunt centre specializate, care au în structură saloane cu paturi, cabinete pentru consultaţii clinice şi spaţii special amenajate în care sunt amplasate aparatele de radioterapie. Aceste instalaţii sunt montate în încăperi construite în funcţie de caracteristicile surselor de radiaţii, astfel încât acestea să nu se poată răspândii în afara lor. Sunt considerate zone controlate, aflate sub incidenţa unor legi speciale şi sub supravegherea autorităţilor de control în domeniul energiei nucleare. În aceste incinte nu pot lucra decât medici radioterapeuţi, fizicieni medicali şi asistenţi operatori special pregătiţi în domeniul radioterapiei şi radioprotecţiei. Personalul este considerat expus profesional la radiaţii ionizante, iar doza de radiaţie la care este expus este măsurată lunar cu ajutorul unor fotodozimetre individuale, pentru a se putea evita depăşirea limitelor admise. De asemenea, personalul acestor laboratoare va fi rotat periodic pentru a limita riscul de expunere la radiaţii, iar timpul de lucru legal va fi mai redus decât pentru alte categorii de personal medical sau sanitar mediu. Rezumat • Radioterapia (RT) este disciplina specializată în utilizarea radiaţiilor în scopuri terapeutice, ca modalitate de control loco-regional al cancerului (şi altor boli non-maligne). • Principiul de bază al RT este administrarea unei doză tumoricide de radiaţii într-un volum-ţintă foarte bine precizat, protejând ţesuturile normale adiacente tumorii. • RT este utilizată la mai mult de 50% din pacienţii cu cancer, fie ca tratament definitiv sau (neo)adjuvant, în asociere cu chimioterapia sau/şi chirurgia, în scop curativ, pentru conservarea organului, sau ca paliaţie a unor simptome. • Leziunile directe/indirecte ale ADN, în special rupturile dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma dominantă de distrugere celulară indusă de radiaţii. • Efectele secundare ale tratamentului (în special cele tardive) pot fi severe şi necesită o supraveghere atentă pe termen lung. • Brahiterapia şi noile modalităţi tehnice (RT conformaţională, IMRT, IGRT, RT cu protoni) permit utilizarea unor doze mari de radiaţii cu protecţia crescută a ţesuturilor sănătoase, cu efecte radiobiologice şi clinice pozitive. • Procesul de planificare a tratamentului şi controlul calităţii sunt esenţiale pentru siguranţa şi eficacitatea RT.

222

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie

1. Kacso G. Principiile şi indicaţiile radioterapiei. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţieganu, 2007: 106-117. 2. Bradley JD, Roti RJ, Mutic S. Principles and practice of radiation therapy. In Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 15-29. 3. Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 41-57. 4. Sharma RA, Vallis KA, McKenna G. Basics of radiation therapy. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 417-448. 5. Bild E. Principiile şi locul radioterapiei în tratamentul cancerelor. In Bild E, Miron L, ed. Oncologie generală. Curs pentru studenţi. Iaşi: Editura Gr. T. Popa: 190-222. 6. Koontz BF, Willett CT. Principles of radiation oncology. In Lymann GH, ed. Oxford American Handbook of Oncology. 2nd edition. Oxford: Oxford University Press, 2009: 79-97. 7. Lawrence TS, Ten Haken RK, Giaccia A. Principles of radiation oncology. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 307-337. 8. Hill RP, Bristow RG. The scientific basis of radiotherapy. In Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, ed. The basic science of oncology. 4th edition, New York: McGraw-Hill Medical Publishing Divison, 2005: 261-288. 9. Lee SP. Radiation oncology. In Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 35-45. 10. Hansen EK, Roach M III. Handbook of evidence-based radiation oncology. San Francisco: Springer, 2007: 1-472. 11. Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. In Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagan LD, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. New York: CMP Medica, 2007: 11-22. 12. Pollock J. Basic principles of radiation oncology. In Abraham J, Gulley JL, Allegra CJ, ed. The Bethesda Handbook of clinical oncology. 3rd edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 554-558.

223

Chim ioterapia. Hormonoterapia

CAPITOLUL 16 PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE CHIMIOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE Tratamentele sistemice, ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din întregul organism, includ actual citostaticele citotoxice (chimioterapia), agenţii hormonali (hormonoterapia), agenţii moleculari ţintiţi (terapiile biologice), citokinele şi vaccinurile tumorale (imunoterapia). Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazează pe utilizarea unor substanţe care interferă metabolismul şi ciclul celular, determinând moartea celulei. INSERT 16.1. ÎNCEPUTURILE CHIMIOTERAPIEI Termenul a fost introdus la începutul secolului XX de către Erlich, care observă că unele coloraţii histologice se concentrau selectiv în microorganisme, şi avansează ideea că această proprietate ar putea fi utilă terapeutic ca toxină antibacteriană. Iniţial, în oncologie, chimioterapia a fost tratamentul de elecţie al metastazelor. Prima clasă de chimioterapice, agenţii alchilanţi, a apărut consecutiv observaţiei că gazul toxic azot iperită (utilizat ca armă de luptă în primul război mondial) determină modificări ale ţesutului limfoid şi scăderea globulelor albe, ca şi alte efecte. În 1942, la Universitatea Yale, Goodman şi Gilmandar au introdus nitrogen muştarul (un derivat de azot iperită) în tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkiniene avansate . Răspunsul spectaculos al acestora, şi dezvoltarea antifolaţilor de către Sidney Faber în tratamentul leucemiei la copil la mijlocul anilor 1940 au deschis era chimioterapiei „moderne”.

Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să metastazeze şi în final să ucidă gazda. Majoritatea citostaticelor îşi exercită efectele asupra proliferării celulare şi creşterii tumorale. Chimioterapia cancerului se bazează pe principiul toxicităţii selective, conform căruia o substanţă anti-tumorală ucide selectiv celulele maligne, fără a afecta celulele normale, însă acest principiu nu este respectat în totalitate de nici unul dintre citostaticele citotoxice disponibile până în prezent. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a majorităţii celulelor normale şi canceroase, citostaticele îşi exercită efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de diviziune, inclusiv măduva osoasă, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristică esenţială a chimioterapiei clasice este de fapt absenţa specificităţii absolute asupra celulei maligne [1].

I.

Clasificarea citostaticelor

Agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi după următoarele criterii: • proprietăţile chimice sau mecanismul de acţiune; • sursa (ex. produse naturale sau de sinteză); • mecanismul diviziunii celulare. 224

ONCOLOGIE GENERALĂ

A. Clasificarea citostaticelor după sursă şi mecanismul de acţiune În funcţie de modul de obţinere, de mecanismul de acţiune şi de structura lor biochimică, agenţii chimioterapici sunt împărţiţi în mai multe clase. Agenţi alchilanţi Aceşti compuşi organici acţionează prin eliberarea de componente electronofile ce se vor lega covalent de sedii nucleofile, inclusiv de bazele ADN, şi formează astfel monoadducţi sau punţi (crosslinks) între două catene/puncte ale unei catene de ADN, blocând procesul de replicare ADN. Alchilanţii (Tabel 16.1) acţionează asupra celulelor aflate în toate fazele ciclului celular, inclusiv în G0. Antimetaboliţi Sunt analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN, ce acţionează prin competiţie cu aceşti metaboliţi normali pentru un sediu catalitic sau regulator al unor enzime-cheie, sau prin substituirea lor şi încorporarea în ADN sau ARN, în faza de sinteză (S) a ciclului celular (Tabel 16.1). Antibiotice şi intercalante Antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme şi acţionează prin: a) intercalarea între bazele ADN perechi, împiedicând replicarea şi/sau transcrierea ADN; b) formarea de radicali liberi de oxigen ulterior peroxidării lipidelor membranare; şi c) inhibarea topoizomerazelor (enzime cu rol în menţinerea configuraţiei spaţiale a ADN în cursul replicării) cu care realizează un complex clivabil cu perturbarea transcrierii şi replicării ADN (Tabel 16.1). Produşi naturali vegetali Includ antimitoticele (acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea de proteinele microtubulilor, împiedicând diviziunea celulară în faza M a ciclului celular) şi antitopoizomerazele I (acţionează la nivelul unei singure catene de ADN) şi II (derivaţii din epipodofilotoxine, dar şi antraciclinele) (Tabel 16.1). Enzime, retinoizi şi alţi compuşi Acestea sunt reprezentate, de exemplu, de L-asparaginază (care degradează Lasparagina din sânge împiedicând astfel proliferarea limfoblaştilor), retinoizi (ex. bexaroten, isotretinoin) şi alţi compuşi cu mecanisme de acţiune diverse (mitotan – inhibitor steroidian adrenocortical, procarbazină etc.) (Tabel 16.1). Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie [4,6] 1. Agenţi alchilanţi - Nitrogen muştari

Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin

- Oxazofosforine

Ciclofosfamida, Ifosfamida

- Derivaţi de etile-amine

Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa)

- Alchilsulfonaţi

Busulfan

- Triazene

Dacarbazină (DTIC), Temozolomid

- Derivaţi de nitrozuree

Carmustin, Lomustin, Streptozotocin

- Săruri metalice

Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

225

Chim ioterapia. Hormonoterapia Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie [4,6] (continuare) 2. Antimetaboliţi - Antagonişti de acid folic

Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol

- Analogi purinici

6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin

- Analogi adenozinici

Cladribină, Pentostatin

- Analogi pirimidinici

Citozinarabinozin, 5-Azacitidină

- Fluoropirimidine

5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridină, Gemcitabină

- Uree substituită

Hidroxiuree

3. Antineoplazice de origine vegetală (produşi naturali) A) Antibiotice antineoplazice - Antibiotice ce interferă cu transcripţia

Dactinomicina (Actinomicina D)

- Antracicline şi analogii antraciclinelor

Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron

- Antibiotice cu acţiune parţial alchilantă

Mitomicina C

- Antibiotice radiomimetice

Bleomicina

Idarubicin,

B) Compuşi cu acţiune pe microtubulii fusului de diviziune - Inhibitorii mitotici - alcaloizi de Vinca

Vincristină, Vinblastină, Vindesină, Vinorelbină, Vinzolidină

- Eribulin, Ixabepilone - Stabilizatori ai polimerilor microtubulari - taxani

Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel

C) Inhibitori de topoizomerază - Inhibitori de topoizomerază I - derivaţi de Camptothecin

Irinotecan, Topotecan

- Inhibitori de topoizomerază II - derivaţi din epipodofilotoxină

Etoposid, Teniposid

4. Enzime, retinoizi şi agenţi anti-tumorali diverşi - L-Asparaginază; Isotretionoin, Bexaroten; Hexametilmelamină; Mitotan (Op’-DDP); Procarbazină

B. Clasificarea citostaticelor în raport cu acţiunea în ciclul celular Agenţii chimioterapici pot fi grupaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor aflate sau nu în ciclul celular (nu în G0); dacă celulele sunt în cursul parcurgerii ciclului celular, activitatea lor este mai crescută în anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii, totuşi această clasificare (în 3 clase) poate fi utilă pentru înţelegerea activităţii lor: • Clasa I: ciclo-nespecifice (ciclo-independente) (ex. agenţii alchilanţi) – acţionează în toate fazele ciclului celular, inclusiv pe celulele care nu sunt în diviziune (faza G0). • Clasa II: ciclo-specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai dacă celulele sunt în cursul parcurgerii fazelor active ale ciclului mitotic, dar induc leziuni celulare indiferent de punctul din ciclu în care se găseşte celula la momentul respectiv (ex. antibioticele antitumorale, cu excepţia bleomicinei). • Clasa III: ciclo-specifice, fazo-specifice – eficacitatea lor depinde de starea proliferativă a celulei (nu şi în faza G0), şi în plus sunt eficace numai dacă sunt prezente într-o anumită fază a ciclului celular (ex. G1 [L-asparaginaza], S [antimetaboliţii], G2 [bleomicina] sau M [alcaloizii de Vinca, taxanii]). 226

ONCOLOGIE GENERALĂ Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I şi II) există o curbă doză-răspuns liniară: cu cât este mai mare cantitatea de citostatic administrată, cu atât creşte fracţia de celule distrusă. Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa III), creşterea dozei peste anumite limite nu va ameliora efectul antitumoral, dar expunerea prelungită poate creşte eficacitatea (un număr mai mare de celule va intra, în timp, în faza în care sunt sensibile la citostaticul respectiv). Astfel, din punct de vedere al practicii clinice, în tumorile rapid proliferative este justificată utilizarea chimioterapicelor ciclo- şi fazo-dependente, în timp ce în cele lent proliferative este mai avantajoasă utilizarea citostaticelor ciclo-nespecifice [5].

II. Principiile biologice ale chimioterapiei antineoplazice Celulele aflate în diviziune (atât cele normale, cât şi cele maligne) parcurg mai multe etape (faze) până la apariţia celulelor-fiică. Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datorează în principal faptului că tumorile maligne tind să se dividă mai rapid decât ţesuturile normale şi prezintă o fracţie mai mare de celule aflate în fazele active ale ciclului celular (G1, S, G0 şi M). Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniţial definite de H.E. Skipper în 1967, utilizând celulele murine de leucemie L1210 (o leucemie cu un procentaj crescut de celule ce sintetizează ADN). Experimentele sale clasice au stabilit un set de reguli privind acţiunea citostaticelor, numite legile lui Skipper: • toate celulele unei populaţii tumorale se găsesc în ciclul celular şi sunt egal sensibile la citostaticul citotoxic; • accesibilitatea citostaticului şi sensibilitatea celulelor sunt independente de localizarea lor în organism şi de factorii locali ai gazdei, cum ar fi aportul sangvin sau fibroza micromediului; • sensibilitatea celulară nu se schimbă în cursul chimioterapiei. Deşi aceste postulate sunt rareori valabile în cazul tumorilor solide, au contribuit la impunerea unor concepte importante pentru chimioterapia actuală: 1. Legea fundamentală a chimioterapiei presupune o corelaţie inversă între volumul tumoral şi curabilitatea prin acţiunea substanţelor citostatice citotoxice, care este dependentă de cinetica creşterii tumorale (mai eficace în tumorile cu fracţie de creştere crescută). Spre deosebire de leucemii, tumorile solide nu sunt caracterizate printr-o curbă de creştere de tip logaritmic, ci gompertzian (de aspect grafic sigmoid, faza iniţială de creştere exponenţială corespunzând tumorilor de dimensiuni mici). Coeficientul de creştere variază cu volumul tumoral, fiind maxim la 37% din valoarea maximă posibilă a acestuia (situat în partea exponenţială a curbei), când eficacitatea chimioterapiei este mai mare. Această situaţie survine în fazele iniţiale şi cele subclinice de dezvoltare a unei tumori, în leziunile reziduale după chirurgie şi în micrometastaze, justificând chimioterapia adjuvantă şi neoadjuvantă. Coeficientul de creştere diminuă pe măsură ce tumora creşte în volum, şi chimioterapia devine tot mai puţin eficace. Fracţia de celule distruse (log-cell kill) va fi astfel mai mare pentru tumorile mici, decât pentru cele de mari dimensiuni. 227

Chim ioterapia. Hormonoterapia 2. Citostaticele acţionează printr-o cinetică celulară de ordinul I (moarte celulară logaritmică, log-cell kill). Aceasta presupune că o anumită doză de citostatic determină la fiecare administrare distrugerea aceleiaşi fracţii (şi nu a aceluiaşi număr) de celule tumorale. Cu alte cuvinte, procentul de celule ucise de o anumită doză de citostatic este constant, independent de creşterea tumorală. Astfel, un citostatic care are capacitatea de a omorî 99% din celulele tumorale (ceea ce înseamnă uciderea unui număr cu logaritm 2-4), omoară această fracţie de celule indiferent de mărimea tumorii. De exemplu, dacă volumul tumoral poate fi aproximat (de exemplu, o tumoră de 1 cm/1g – mărimea minimă diagnosticabilă – conţine circa 109 celule), şi se cunoaşte eficienţa teoretică a citostaticului (ce procent de celule ar fi distrus la fiecare ciclu de chimioterapie), devine posibil a se calcula câte cicluri de chimioterapie sunt necesare pentru distrugerea tuturor celulelor tumorale.

3. Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul iniţial de celule şi nu este niciodată de 100% (ipoteza Goldie-Coldman). Un important corolar al creşterii tumorale este dezvoltarea rezistenţei la medicaţie (ca urmare a mutaţiilor spontane ce survin odată cu proliferarea celulară), independentă de rezistenţa datorată heterogenicităţii cineticii tumorale descrisă anterior. De exemplu, dacă tumora de 1g exemplificată mai sus conţine 109 celule, şi dacă 10-5 este rata de mutaţie per genă, atunci o asemenea tumoră ar conţine 104 clone celulare rezistente la orice citostatic administrat.

4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de celule tumorale letal pentru gazda tumorii [1,3].

III. Doza şi ritmul de administrare Intensitatea dozei Studiile experimentale au stabilit că acţiunea log-kill este mai mare pentru regimurile de chimioterapie cu o intensitate superioară a dozei (creşterea dozei administrate într-un interval standard de timp). De asemenea, „umărul” curbei doză-răspuns (porţiunea convexă) este adesea mai ridicat pentru tumorile cu o fracţie de creştere mai mare. Aceste observaţii subliniază unul din principiile fundamentale ale chimioterapiei: administrarea dozelor maxime posibile, în intervale cât mai scurte posibil de timp. Astfel, pentru cancerele sensibile la chimioterapie, factorul ce limitează capacitatea de vindecare în condiţii cinetice favorabile (creştere rapidă) este intensitatea dozei. Acest concept a fost definit, în anii ’80, de către W. Hryniuk, ca fiind nivelul de citostatic administrat în unitatea de timp, exprimat în mg/m2/săptămână, în funcţie de calea de administrare; şi este o funcţie a mărimii nivelului dozei, fiind influenţată atât de doza cât şi de intervalul de timp dintre administrări. Conceptul de intensitate a dozei stă la baza terapiilor cu doze foarte mari de chimioterapice (high dose) asociate cu transplantul autolog de măduvă osoasă hematogenă. 228

ONCOLOGIE GENERALĂ Posibilitatea aplicării relaţiei doză-răspuns la majoritatea citostaticelor rămâne însă un subiect controversat. Deşi în practica clinică există tendinţa de a reduce toxicitatea citostaticelor prin diminuarea dozelor sau creşterea intervalelor dintre ciclurile de tratament, se cunoaşte că o reducere (chiar minimă) a dozelor determină o reducere substanţială a distrugerii celulelor tumorale, dar acest fapt nu este dovedit în toate neoplaziile, chiar dacă au o rată de proliferare înaltă. Densitatea dozei În contrast, densitatea dozei se referă la nivelul total de medicament administrat pe o perioadă de timp variabilă. Această strategie, ca şi utilizarea (secvenţială sau concomitentă) a citostaticelor fără rezistenţă încrucişată, sunt derivate logice ale ipotezei Norton-Simon, opusă modelului log-cell kill (presupunând existenţa concomitentă în orice tumoră a două populaţii celulare, una sensibilă, cu creştere rapidă, şi o alta rezistentă, cu creştere lentă, chimioterapia determină o rată de regresie a volumului tumoral proporţională cu rata de creştere a unei tumori netratate de aceeaşi dimensiune). Teoretic, densitatea dozei poate inhiba reluarea creşterii tumorale între cicluri şi limitează apariţia populaţiilor celulare rezistente la chimioterapie. Practic, densităţi mari de doză se obţin în regimurile chimioterapice în care se doreşte şi atingerea unei intensităţi a dozei, prin reducerea intervalului dintre doze. Acest deziderat a devenit posibil, fără a implica şi o creştere semnificativă a toxicităţii, prin disponibilitatea factorilor de creştere hematopoietici. Regimurile doză-dense au fost testate cu un beneficiu potenţial în chimioterapia cancerelor mamare (ex. administrarea săptămânală de paclitaxel). De asemenea, studiile preclinice au demonstrat că administrarea frecventă in vivo de doze mici de chimioterapie, aşa-numita terapie metronomică, determină afectarea endoteliului vaselor tumorale şi inhibarea angiogenezei, rezultând un index terapeutic mai bun şi o reducere semnificativă a efectelor secundare [4].

IV. Toxicitatea Chimioterapia este un tratament sistemic, care determină un număr mare de efecte secundare variate asupra organismului, toxicitate inerentă datorită insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limitează atât doza, cât şi ritmul de administrare al citostaticelor, şi le pot compromite eficacitatea. Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate în trei categorii, în funcţie de momentul de debut: • efecte toxice imediate, care pot surveni în decurs de 30 de minute de la iniţierea chimioterapiei; • efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul terapiei citotoxice; • efecte toxice pe termen lung, care survin după mai mult de 7 zile de la administrarea citostaticului şi sunt adesea cumulative. 229

Chim ioterapia. Hormonoterapia

A. Toxicitatea acută Toxicitatea hematologică Mielosupresia asociată chimioterapiei a reprezentat efectul secundar limitant major al toleranţei la tratament. Cu excepţia bleomicinei, asparaginazei sau vincristinei, marea majoritate a citostaticelor sunt mielosupresive. Consecinţele mielosupresiei (anemia, neutropenia, trombocitopenia) sunt reducerea dozelor de citostatice sau creşterea intervalelor de administrare a chimioterapiei, cu efect negativ asupra calităţii vieţii pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constată apariţia leucopeniei cu neutropenie, mai rar a trombopeniei şi anemiei. Mielosupresia comportă un risc vital în cazul instalării trombopeniei <1000 celule/mm3 (hemoragii), neutropeniei <500 celule/mm3 (neutropenie febrilă şi şoc septic) sau aplaziei medulare propriu-zise. Neutropenia este definită ca valoare absolută a neutrofilelor <1500/mm3 (VAN, determinată prin înmulţirea valorilor globulelor albe cu procentajul polimorfonuclearelor) , situaţie în care pacientul prezintă risc de a dezvolta infecţii a căror severitate este în relaţie cu gradul şi durata granulocitopeniei. Riscul este crescut mai ales când VAN scad sub 500 celule/mm3, în aceste circumstanţe putând surveni infecţii cu germeni oportunişti, frecvent endogeni. Factorii de creştere hematopoietici eritrocitari (eritropoietine), granulocitari (GCSF) şi macrofagici (GM-CSF) sunt larg utilizaţi, în scop preventiv, împreună cu tratamentul citostatic, pentru a accelera producerea de eritrocite şi respectiv neutrofile şi a reduce astfel simptomele sindromului anemic şi riscul de infecţii . Prognosticul aplaziei medulare poate fi ameliorat, în unele cazuri, prin: (i) utilizarea precoce, empirică, de antibiotice cu spectru larg pentru neutropenia febrilă, (ii) utilizarea factorilor de creştere hematopoietici, şi (iii) administrarea de sânge integral sau derivate (concentrat leuco-plachetar, masă eritrocitară). Toxicitatea mucoasă Este manifestată mai frecvent ca stomatită (după metotrexat, 5-fluorouracil etc.), şi mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagită. Stomatita este un termen în general folosit pentru afecţiunile inflamatorii, erozive şi ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic, însă abordarea de bază este în primul rând profilactică. Toxicitatea digestivă Atât emeza, cât şi tulburările de tranzit intestinal sunt alte forme clinice de manifestare ale toxicităţii acute la nivelul mucoasei tractului digestiv. Greţurile şi vărsăturile (emeza) sunt adesea asociate chimioterapiei. Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca să creeze disconfort, mergând până la refuzul tratamentului. Scopul terapiei antiemetice este să prevină cele 3 tipuri de emeză provocate de chimioterapie: • acute: debut la 24 ore după chimioterapie; • tardive: debut la 24 ore după chimioterapie; • anticipative: debut cu ore şi zile înainte de chimioterapie. 230

ONCOLOGIE GENERALĂ Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenţialul emetogen al citostaticelor din protocolul utilizat. Clasificarea citostaticelor în funcţie de potenţialul emetogen include 3 grupe: - a) risc emetogen crescut (emeză la >75% dintre pacienţi): cisplatin, ifosfamidă, carmustin, ciclofosfamidă (doză >1500mg/m2), dacarbazină; - b) risc emetogen moderat (emeză la >50-75% dintre pacienţi): citarabină, carboplatin, oxaliplatin, ifosfamidă, doxorubicin, ciclofosfamidă; - c) risc emetogen redus (emeză la 25-50% dintre pacienţi): topotecan, irinotecan, procarbazină, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat), şi fără potenţial emetogen: bleomicină, busulfan, vincristină, hidroxiuree. Această încadrare este utilă pentru a stabili un regim antiemetic la pacienţii care primesc chimioterapie pentru prima oară sau în tratamente subsecvente [6,7]. Diareea (definită prin creşterea frecvenţei actelor de defecaţie şi/sau a fluidităţii materiilor fecale, manifestată în cazuri foarte severe ca incontinenţă fecală) şi, mai rar, constipaţia, sunt alte forme de toxicitate digestivă postchimioterapie. Principalele cauze ale diareii în cancerul avansat sunt numeroase, dar chimioterapicele ca 5-fluorouracil, mitomicina C, metotrexat, doxorubicina, citozin-arabinozida, etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea în pericol administrarea şi rezultatele terapiei. Reacţiile de hipersensibilizare şi anafilactice Anumite citostatice pot induce reacţii de hipersensibilizare cu/fără răspuns anafilactic, de obicei cu debut imediat, motiv pentru care trebuie administrate de un personal sanitar mediu antrenat, în permanent contact cu oncologul medical, de preferinţă în timpul zilei. Anamneza este importantă, însă un istoric prealabil de alergie nu este obligatoriu predictiv pentru reacţia alergică la chimioterapie. Citostatice ca paclitaxel sau asparaginaza, dar şi unii anticorpi monoclonali (ibritumomab tiuxetan) au riscul cel mai crescut de reacţii de hipersensibilizare. Antraciclinele, bleomicina, cisplatin, carboplatin, docetaxel, melfalan, sau anticorpii monoclonali umanizaţi (trastuzumab, rituximab) prezintă un risc scăzut/moderat de apariţie a unor reacţii alergice la momentul administrării sau ulterior acesteia. Toxicitatea cutanată Administrată în doze terapeutice, medicaţia antineoplazică determină în mod excepţional efecte toxice la nivelul pielii. Reacţiile de fotosensibilizare reprezintă aspectul unor injurii chimice a tegumentelor şi se manifestă prin eritem, vezicule, hiperpigmentare şi descuamare. Pot surveni după administrarea de dacarbazină, 5-FU, metotrexat, vinorelbină, procarbazină; bleomicina poate fi asociată cu hiperpigmentare cutanată, ca şi busulfan. Alopecia (totală după antracicline sau etoposid, parţială după taxani etc., dar reversibilă) rămâne un motiv de suferinţă mai puţin fizică, cât mai curând psihologică, în special pentru femei. 231

Chim ioterapia. Hormonoterapia Sindromul mână-picior (eritrodisestezia palmo-plantară, EPP) a fost semnalat în trecut după perfuzia continuă cu 5-fluorouracil, dar apare relativ frecvent şi după citostatice mai noi, cum ar fi capecitabina, doxorubicina clasică sau liposomală. EPP este o reacţie toxică medicamentoasă care debutează ca o erupţie cutanată descuamativă a palmelor şi suprafeţei plantare a tălpilor, asociată cu parestezii, putând ajunge în situaţii severe până la eroziuni şi ulceraţii profunde cu impotenţă funcţională totală. Toxicităţi cutanate mai rar observate după administrarea de doxorubicină liposomală includ: rash, ulceraţii, dermatită, depigmentare, eritem multiform, psoriazis, urticarie şi necroză.

Extravazarea citostaticului (în special doxorubicină, actinomicină D, melfalan, paclitaxel) la locul administrării determină necroză atonă, a cărei severitate şi extensie depinde de cantitatea extravazată, dar necesită de cele mai multe ori grefă cutanată. Toxicitatea vasculară Tromboembolismul este o complicaţie frecventă la pacienţii cu cancer. Riscul crescut de tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular cu efect procoagulant, responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare extrinsecă. De la manifestarea cea mai frecventă (tromboza venoasă acută, TVA) până la cele mai severe (tromboza venoasă profundă, TVP, şi embolia pulmonară, EP), boala tromboembolică reprezintă o problemă asociată în primul rând bolii neoplazice, dar şi administrării chimioterapiei (risc de TVP de 2-30%). Alţi factori particular favorizanţi la pacientul oncologic sunt: repausul la pat prelungit, utilizarea cateterelor centrale intravenoase sau intra-arteriale, intervenţiile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%), hormonoterapia. Astfel, numeroşi agenţi chimioterapici determină frecvent flebită chimică şi TVA: mecloretamina, antraciclinele, nitrozureele, mitomicina C, 5-fluorouracil, dacarbazina şi epipodofilotoxinele; L-asparaginaza inhibă sinteza proteică (inclusiv a factorilor de coagulare sau a antitrombinei III), determinând fie hemoragie fie tromboză, în special la pacienţii cu tulburări ale hemostazei. Tratamentul empiric cu heparine scade riscul de tromboză, fără a induce un risc de hemoragie suplimentar, în absenţa altor factori de risc; nu este necesară monitorizarea timpilor de sângerare şi de coagulare în cursul tratamentului. Toxicitatea specifică de agent Pentru diferiţi agenţi, calea de detoxifiere şi eliminare (hepatică, renală) sau o afinitate particulară pentru un anumit ţesut determină o toxicitate (în general cronică) dependentă de doza-cumulativă (totală) de citostatic: - hepatică (metotrexat în doze mari); - renală (cisplatin, metotrexat în doze mari); - cardiacă (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm coronarian); - pulmonară (bleomicin); - neurologică (vincristină, cisplatin, oxaliplatin, taxani); - otică (cisplatin) etc. 232

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 16.2. Efectele secundare ale chimioterapiei Efecte secundare imediate Durerea la locul perfuziei Durerea venoasă Senzaţia de rece de-a lungul venei Eritem cutanat de-a lungul şi adiacent venei Eritem facial Eritem generalizat Hipotensiune Reacţii de hipersensibilizare Anafilaxia Gust şi miros anormal Efecte secundare pe termen scurt Anorexia Greaţa şi vărsăturile Stomatita, mucozita Posibila recidivă a reacţiilor cutanate la radioterapie Durere la nivelul tumorii sau a articulaţiilor vecine Senzaţie de rău Sindrom gripal incluzând febra Cistita chimică Hematuria Urina roşi/ urina verde Constipaţia Diareea Efecte secundare pe termen lung (cumulative) Supresia măduvei osoase hematogene Alopecia Reacţiile cutanate: rash, inflamaţie, pigmentare, fotosensibilitate Modificări ale unghiilor Fibroza pulmonară Tromboflebita Insuficienţa cardiacă congestivă Disfuncţia hepatică Toxicitatea renală Tulburările sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale Probleme neurologice: neuropatia periferică, astenia musculară, diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.

Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, în general, diminuate prin limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicităţii tardive este cunoscut (ex. doxorubicina are o doză-prag pe viaţă de 450 mg/m2, în timp ce pentru epirubicină aceasta este dublă) [6,7,8]. 233

Chim ioterapia. Hormonoterapia

B. Toxicitatea tardivă Carcinogeneza secundară (apariţia celui de-al doilea cancer) Leucemia mieloidă acută poate apare după chimio-radioterapie concomitentă, sau ca urmare a chimioterapiei cu agenţi alchilanţi (ex. mielomul multiplu); administrarea de epipodofilotoxine (etoposid) a fost asociată de asemenea cu apariţia leucemiei acute non-limfocitare, refractare chiar şi la un tratament intensiv. Acest eveniment advers este mai evident, după intervale de timp variabile (5-30 ani) la supravieţuitorii unui cancer diagnosticat la vârste tinere (ex. limfoame, tumori germinale). De exemplu, incidenţa maximă a leucemiei acute la pacienţii vindecaţi de boală Hodgkin se regăseşte la 5-7 ani după tratament, cu un risc actuarial de 6-12% în decurs de 15 ani. Prezenţa unui sindrom anemic cronic la aceşti pacienţi trebuie să atragă atenţia asupra posibilităţii evoluţiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii.

Toxicitatea cardiacă Este frecvent cronică (alterări cronice ale fibrei miocardice, asociate cu insuficienţă cardiacă congestivă) şi, mai rar, acută (injurii directe, cu disritmii). Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, epirubicin, daunorubicin), a căror patogeneză este parţial mediată de radicalii liberi, prin perturbarea funcţiilor mitocondriale. Toxicitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncţie cardiacă acută, particular supraventriculară, sau tahiaritmii (administrarea în bolus), inclusiv la pacienţi asimptomatici. Aritmiile pot fi asociate cu alte modificări ECG, inclusiv modificări ale segmentului ST, microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventriculară şi atrială. Aceste efecte acute pot surveni la peste 40% dintre pacienţii ce primesc doxorubicin şi sunt frecvent tranzitorii. Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este în relaţie cu doza totală cumulativă de antracicline, astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie clinic semnificativă este de 7% la doze de 550 mg/m2, de 15% la 600 mg/m2 şi de 30-40% la 700 mg/m2 de doxorubicin. Alţi factori de risc includ iradierea mediastinală (reduce dozele-prag totale acceptabile şi poate, de asemenea, accelera procesul de aterogeneză, conducând prematur la cardiopatie ischemică cronică dureroasă) şi vârsta avansată.

Dozele foarte mari de ciclofosfamidă şi ifosfamid utilizate în protocoalele de transplant pot contribui la cardiomiopatia dilatativă; 5-fluorouracil este asociat cu apariţia durerilor precordiale prin mecanism coronarotoxic (spasm) [7,8]. Disfuncţia gonadică Unele citostatice (în special alchilanţii) determină (mai ales la bărbaţi) alterarea funcţiilor de reproducere, cu: • azoospermie (frecvenţă până la 100% din cazuri, uneori reversibilă după terminarea terapiei; impune prelevarea şi conservarea prealabilă a spermei la pacienţii tineri); • amenoree secundară (survine la 3-4 luni după chimioterapie; recuperarea este variabilă şi depinde de vârsta la care a fost început tratamentul citostatic – la femeia tânără, poate ajunge la peste 50% din cazuri). Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copii născuţi din părinţii cu neoplasme vindecate cu chimioterapie. 234

ONCOLOGIE GENERALĂ Toxicitatea pulmonară Toxicitatea la nivelul aparatului respirator este datorată leziunilor (directe sau indirecte) atât endoteliale, cât şi epiteliale (pneumocitare), datorate agenţilor citotoxici (bleomicina, mitomicina C, busulfan, derivaţii de nitrozuree). Prezentarea clinică se poate încadra în 3 categorii majore: pneumonita/fibroza pulmonară (cea mai frecventă), pneumonita de hipersensibilizare şi edemul pulmonar non-cardiogen, însă acestea nu sunt reciproc exclusive. Toxicitatea neurologică Se manifestă prin alterări ale conştienţei, disfuncţii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferică datorată inflamaţiei, leziunilor sau degenerării fibrelor neurale. Cauza cea mai frecventă de neurotoxicitate la pacienţii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel, procarbazină, doze mari de metotrexat, ifosfamidă, citarabină, agenţi biologici (interferoni, interleukină-2, thalidomidă). Toxicitatea neurologică periferică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca, ce pot determina manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaţii de platină determină o neurotoxicitate periferică importantă, de tip cumulativ. Manifestările neurologice de tip central (manifestări convulsive) observate după vincristină sunt rare. Administrarea de 5-fluorouracil şi citarabină în doze crescute poate fi responsabilă de sindroame cerebeloase uneori ireversibile. Administrarea intratecală de metotrexat poate fi responsabilă (după administrări repetate) de arahnoidită, iar administrarea i.v. de metotrexat simultan cu radioterapia determină uneori atrofie corticală cu dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă.

Toxicitatea endocrinologică După tratamentul cancerului pot surveni disfuncţii endocrine. De exemplu, menopauza precoce poate apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer mamar şi poate fi considerată un semn de eficacitate a chimioterapiei. Riscul este în relaţie cu vârsta, mai mare la femeile cu vârste peste 30 ani la momentul tratamentului.

V. Chimiorezistenţa Rezistenţa la citostatice reprezintă obstacolul major al succesului terapeutic, şi unul din motivele majore ale discordanţei observate între chimiosensibilitatea modelelor experimentale şi eşecurile clinice. Chimiorezistenţa poate fi: a) temporară (conjuncturală) – celulele nu posedă mecanisme proprii de rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge ţinta celulară [8]. b) permanentă – celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenţă (condiţionare genetică), care poate fi: • intrinsecă (de novo, constituţională, primară, naturală) – se referă la rezistenţa (non-responsivitatea) iniţială (înainte de orice tratament) a unei tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign) • secundară (câştigată) – cel mai secundară unor mutaţii apărute în urma expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de succes. 235

Chim ioterapia. Hormonoterapia

A. Mecanismele rezistenţei la citostatice Există trei categorii de bază (cinetică, biochimică, farmacologică) ale rezistenţei la chimioterapie, ale cărei mecanisme generale sunt prezentate în Tabelul 16.3. Tabel 16.3. Mecanismele generale ale rezistenţei la citostatice Mecanisme celulare şi biochimice Descreşterea acumulării de citostatic: descreşterea influxului sau creşterea efluxului; perturbarea circulaţiei intra-celulare a citostaticului Scăderea activării metabolice, sau creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor intermediari Creşterea reparării leziunilor ADN, proteinelor şi membranelor induse de citostatice Alterarea (cantitativă şi calitativă) a ţintelor citostaticelor Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliţi Alterarea expresiei genelor: mutaţii ADN, amplificări, deleţii; alterarea transcripţiei, translaţiei sau procesării post-transcripţie; alterarea stabilităţii macromoleculelor Mecanisme relevate numai in vivo Existenţa barierelor farmacologice şi anatomice (sanctuarele tumorale) Interacţiuni gazdă-citostatic: creşterea inactivării sau scăderea activării citostaticului în ţesuturile normale; creşterea relativă a sensibilităţii la citostatice a ţesuturilor normale (toxicitate) Interacţiuni gazdă-tumoră

Rezistenţa temporară (conjuncturală)

Sanctuarele farmacologice (SNC, testicul)

Se consideră că bariera hemato-encefalică (BHE), precum şi aşa-numita „barieră hemato-testiculară” delimitează sanctuare farmacologice. BHE este constituită de peretele endotelial continuu al capilarelor cerebrale, caracterizat de joncţiuni intercelulare foarte strânse, şi prezintă o permeabilitate selectivă, dependentă de energie, în timp ce capilarele sistemice permit difuzarea oricărei molecule cu greutatea moleculară (GM) <30kDA. Mai mult, glicoproteina P (Pgp-170, cunoscută şi ca proteina multidrog rezistenţei, MDR1) este exprimată în celulele endoteliale din BHE. Pentru a difuza pasiv prin BHE, citostaticele trebuie să aibă GM <200 kDa, să fie neionizabile şi liposolubile. De exemplu, doxorubicina nu difuzează întrucât are GM crescută, este hidrosolubilă şi legată de proteinele plasmatice în proporţie de 50-90%; etoposid este lipofil, dar cu molecula prea voluminoasă şi de asemenea legat de proteinele plasmatice, în timp ce nitrozureele, busulfan, ciclofosfamida, cisplatin difuzează mai uşor prin BHE. BHE nu este eficientă decât în mică măsură în cazul metastazelor cerebrale macroscopice (sau a tumorilor cerebrale primitive). S-a demonstrat că atunci când metastazele cerebrale sunt sincrone cu boala sistemică, rata de răspuns este aceeaşi pentru metastazele SNC şi sediile extracerebrale. Excepţia o reprezintă metastazele cerebrale ale sarcoamelor de părţi moi în care citostaticul de elecţie, doxorubicina, este reputată pentru accesul cerebral redus. Pe de altă parte, BHE este reală în cazul metastazelor cerebrale microscopice, chimioterapia sistemică nefiind eficace pentru reducerea apariţiei metastazelor cerebrale clinic manifeste; aceasta justifică iradierile craniene profilactice [7,8].

Rezistenţa datorată fenomenului de cinetică celulară Tumorile voluminoase sunt în general refractare la chimioterapie, în principal datorită modificării cineticii celulare (scăderea fracţiei de proliferare, creşterea numărului de celule în faza G0, reducerea vascularizaţiei). 236

ONCOLOGIE GENERALĂ Rezistenţa permanentă Poate fi primară (de la prima expunere la citostatic) sau secundară (celulele maligne sunt iniţial sensibile la citostatic, chimiorezistenţa instalându-se ulterior).

Rezistenţa primară (generală)

• Heterogeneitatea celulelor tumorale În diferitele subpopulaţii de celule tumorale pot apare mutaţii spontane înaintea expunerii la chimioterapie. Unele dintre aceste subpopulaţii sunt rezistente nativ la medicaţie, iar proliferarea acestora poate deveni predominantă după ce chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile. Ipoteza Goldie-Coldman presupune că dezvoltarea rezistenţei la drog survine invariabil, ca urmare a mutaţiilor spontane care apar în cursul proliferării celulare, independent de rezistenţa moştenită (nativă), datorită instabilităţii genice şi heterogenicităţii celulare a unei tumori anumite. Aceste mutaţii care conferă rezistenţă la chimioterapie ar apărea atunci când numărul de celule ajunge la 103-106, număr substanţial mai mic decât limita detectabilităţii clinice (109 celule, pentru o tumoră de 1 cm3). Probabilitatea ca o tumoră să conţină subpopulaţii celulare iniţial rezistente ar varia deci direct proporţional cu dimensiunea acesteia şi cu rata de mutaţii inerente. Astfel, dacă o tumoră se dezvoltă dintr-o singură celulă chimiosensibilă va avea 90% şanse de a fi curabilă la o populaţie de 105 celule, dar aproape nici o şansă de vindecare când aceasta atinge 107 celule. Deci, o tumoră de 1cm3 ar trebui să fie virtual incurabile, cel puţin prin monoterapie. Modelul Goldie-Coldman sugerează că şansele maxime de vindecare pot apare când toate citostaticele active disponibile sunt administrate simultan (practic imposibil!). Consecinţa logică a acestei teorii este aceea că cea mai bună strategie terapeutică în cancer este iniţierea tratamentului în stadii tumorale cât mai precoce, înainte ca celulele maligne să-şi dobândească capacitatea de chimiorezistenţă [8,9].

Rezistenţa secundară (specifică)

Numeroşi agenţi (în special antimetaboliţii) pot determina modificări mutaţionale unice specifice acelui agent, şi în consecinţă o rezistenţă particulară la acesta. În alte situaţii însă, o modificare mutaţională după expunerea la un singur drog poate conduce la rezistenţă şi faţă de altele, aparent fără relaţie cu expunerea iniţială. • Enzimele catabolice Expunerea la drog poate induce producţia enzimelor catabolice care determină rezistenţa la drog. Drogul este catabolizat mai rapid în celulă prin mecanismul de amplificare genică a ADN pentru enzimele catabolice specifice. Ex.: deaminaza dezactivează citarabina, glutationul (GSH) inactivează agenţii alchilanţi, dihidrofolat-reductaza (DHFR) metabolizează metotrexatul.

• Enzimele de detoxifiere intracelulară Activitatea crescută a unor enzime implicate în mod normal în metabolismul compuşilor intermediari sau al xenobioticelor poate fi responsabilă de apariţia rezistenţei la unele citostatice. Glutationul (GSH) este esenţial pentru sinteza precursorilor ADN. Creşterea nivelelor de GSH a fost identificată în diferite cancere, dar nu şi în ţesuturile normale din jur. GSH şi enzimele înrudite (glutation-transferazele [GST], glutation-peroxidaza) inactivează radicalii liberi şi par să joace de asemenea un rol în inactivarea agenţilor alchilanţi (prin legare directă) crescândule metabolizarea şi detoxifierea, sau prin repararea mutaţiilor ADN induse de către aceştia [8].

237

Chim ioterapia. Hormonoterapia • Enzimele-ţintă ale citostaticului Rezistenţa se poate dezvolta prin scăderea accesului citostaticului la aceste enzime, alterarea structurii sau activităţii lor, şi creşterea ratei de reparare a ADN. Ex. Sistemul topoizomerazei II generează un model de rezistenţă numită impropriu rezistenţa pleotropică atipică sau multidrog rezistenţa (MDR) atipică, creându-se confuzii cu sistemul Pgp-170 (MDR1). Rezistenţa tip anti-topoizomerază II (AT-II) interesează agenţi intercalanţi (antracicline, mitoxantron, acridine, dactinomicina) şi neintercalanţi (etoposid, teniposid). Trebuie remarcat faptul că unii dintre aceştia fac parte şi din sistemul MDR1. Pe de altă parte, alcaloizii de Vinca, de exemplu, nu sunt incluşi în tipul de rezistenţă MDR–AT-II.

• Proteinele de transport Expunerea la drog poate induce modificări adaptative de tipul hiperproducţiei proteinelor de transport transmembranar, care poate conduce la rezistenţă la acel drog (cantităţi mai reduse intră în celulă, sau cantităţi crescute sunt transportate în afara acesteia) (ex. proteina de transport a metotrexatului sau Pgp-170). • Gena MDR1 (Pgp-170) Procesul rezistenţei multidrog apare ca rezultat al inducţiei sau amplificării genei MDR1, al cărei produs este o glicoproteină membranară cu greutatea de 170 kDa (Pgp-170) care funcţionează ca pompă de export rapid al substanţelor chimice hidrofobe în afara celulei. Pgp-170 este un produs celular normal, fiind ca atare implicată în chimiorezistenţa primară a unor tumori cum ar fi cancerul renal, de colon şi al celulelor adrenale. Pe de altă parte, această glicoproteină poate fi indusă de, şi mediază efluxul membranar al unor citostatice (alcaloizi de Vinca, antracicline, dactinomicină, epipodofilotoxine); celulele expuse devin rezistente la acestea, dar rămân sensibile la alte clase de citostatice (ex. agenţii alchilanţi, antimetaboliţii). Blocantele canalelor de calciu, amiodarona, chinidina, ciclosporina, fenotiazinele au fost studiate pentru acţiunea lor de a bloca efectele inducţiei Pgp-170.

• Pierderea apoptozei Toate celulele, inclusiv cele maligne, prezintă un mecanism intact de replicare şi reparare, pentru a conserva informaţiile necesare propriei supravieţuiri. Pierderea apoptozei se manifestă prin creşterea frecventă a aneuploidei în cancerele care devin mai agresive şi care prezintă o frecvenţă mai mare a mutaţiilor genei supresoare p53 sau altor gene implicate în apoptoză. Proteina TP53, sintetizată de gena p53, este un inductor puternic al apoptozei în celulele care prezintă mutaţii severe, ireparabile. Dacă în celula normală, citostaticele ce determină leziuni ale ADN induc creşterea nivelelor TP53 normal (wild type) şi inhibarea promoter-ului genei MDR1, proteina mutantă TP53 (50% din toate tumorile) îl poate chiar stimula. Dereglarea căii p53 reprezintă un mecanism important de rezistenţă şi datorită supraexpresiei produşilor genelor responsabile pentru intrarea celulelor în faza S, de creştere celulară rapidă. Totuşi, deleţia p53 sau pierderea funcţiei TP53 nu se asociază întotdeauna cu chimiorezistenţa. Bcl-2 este un supresor puternic a morţii celulare apoptotice. Mutaţiile inactivatoare ale genei Bcl-2 (sau a genelor înrudite, cum ar fi Bcl-xL, un omolog structural al Bcl-2) poate determina inhibarea apoptozei declanşate de radioterapia cu radiaţii γ sau de către unii agenţi chimioterapici (bleomicin, cisplatin, etoposid, vincristină). NF-κB (factorul kappa-B nuclear) determină prin activare o supresie puternică a numeroşi stimuli interni şi externi proapoptotici, incluzând diverse citokine, TNF-α şi radioterapia. Activarea expresiei NF-κB ca răspuns la chimioterapie reprezintă un mecanism important de inducere a chimiorezistenţei.

238

ONCOLOGIE GENERALĂ Rezistenţa la medicaţie este o problemă majoră în oncologie şi beneficiul clinic al depăşirii acesteia ar fi enorm. Relaţia dintre statusul p53, NF-κB, Bcl-2, cascada caspazelor, sensibilitatea şi rezistenţa la chimioterapie este evident foarte complexă, iar mecanismul chimiorezistenţei este multifactorial; nu este clar care dintre tipurile expuse mai sus contribuie predominant la instalarea rezistenţei la fiecare pacient individual. Alte mecanisme de chimiorezistenţă vor fi probabil identificate pe măsura acumulării cunoştinţelor despre reglarea ciclului celular, viaţa şi moartea celulară [8,9].

VI. Principiile asocierii agenţilor citostatici Pentru a creşte eficacitatea chimioterapiei este necesar ca: a) mai mulţi agenţi activi să fie administraţi într-o perioadă cât scurtă de timp posibilă şi cât mai precoce, la începutul creşterii tumorale şi b) agenţi multipli să fie administraţi simultan, fiind astfel mai eficienţi decât în administrare secvenţială, în doze crescute individual. Combinarea agenţilor citostatici s-a efectuat atât empiric, cât şi raţional, prin aplicarea principiilor cineticii celulare şi rezistenţei la drog (modelul GoldieColdman) într-un set de reguli care stau la baza regimurilor polichimioterapice: 1. Se combină numai agenţi cu eficacitate probată în monoterapie. 2. Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună (sumeze) toxicitatea şi să se evite toxicitatea critică pe anumite organe. 3. Citostaticele trebuie să aibă mecanisme de acţiune diferite sau sinergice. Aceasta permite atacul celulelor maligne simultan la nivelul mai multor molecule-ţintă sau la căi biologice diferite, ceea ce ajută la diminuarea posibilităţii de instalare a chimiorezistenţei. 4. Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă, ceea ce permite ca celulele tumorale care au dezvoltat chimiorezistenţă (spontan sau şi prin presiunea de selecţie exercitată de un citostatic) să poată fi atacată de alte citostatice pentru care aceasta nu s-a instalat. 5. Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme de manieră ciclică, cu intervale cât mai scurte posibil între cicluri, pentru a optimiza intensitatea/densitatea dozei, permiţând totuşi refacerea ţesuturilor normale. Aceasta permite distrugerea unei fracţii mari de celule maligne cu o singură doză de citostatic şi împiedică apariţia eşecului „cinetic” şi chimiorezistenţei. 6. Doza de citostatic este un factor decisiv pentru succesul terapiei şi trebuie calculată individualizat pentru fiecare pacient, ţinând cont de toxicitatea cumulativă de organ (hematopoietică, gastro-intestinală, neurologică, cutanată etc.) a citostaticelor din protocol [1,2,3].

239

Chim ioterapia. Hormonoterapia

VII.

Indicaţii şi rezultate

Chimioterapia este indicată în următoarele circumstanţe: • pentru a vindeca anumite neoplazii (ex. tumorile germinale); • pentru a palia unele simptome la pacienţii cu cancere diseminate, când beneficiile potenţiale ale tratamentului îi depăşesc efectele secundare; • pentru a trata pacientul asimptomatic: - când neoplazia este agresivă şi tratabilă (ex. cancerul pulmonar small cell, leucemia acută, limfoamele) - când tratamentul va scădea rata de recidivă şi creşte intervalul liber de boală sau supravieţuirea absolută (cancerul de colon stadiul III, cancerul mamar stadiile I şi II, sarcoamele osteogene). - în scopul de a permite o intervenţie chirurgicală conservatorie, mai puţin mutilantă (ex. cancerul de sân, laringe, esofag, anus, osteosarcoamele). Chimioterapia este relativ sau absolut contraindicată în următoarele situaţii, care impun fie abstenţia completă, fie adaptarea dozelor (în funcţie de situaţia clinică sau valoarea constantelor biologice) sau înlocuirea unor citostatice cu altele: • Contraindicaţii absolute: - bolile neoplazice în stadiul terminal; - gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de sarcină); - bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată sau insuficienţa medulară recentă; - neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie curativă. • Contraindicaţii relative: - indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%); - comorbidităţi severe (ex. insuficienţă renală/hepatică/cardiacă, infecţii severe, coagulopatii sau tulburări psihice), alte afecţiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonară în cazul administrării bleomicinei), sau perturbări serioase ale valorilor unor constante hematologice sau biochimice (ex. anemie <8g%, hiponatremie); - chimiorezistenţa evidentă a tumorii; - copii <3 luni, persoane vârstnice (>75 ani), debilitate sau necooperante; - inexistenţa condiţiilor pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a urmări şi trata efectele toxice secundare; - speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului citoreductiv tumoral al chimioterapiei; - calitatea vieţii, chiar în cazul prelungirii supravieţuirii, insuficientă pentru a se putea afirma obţinerea unui beneficiu (pacienţi cu debilităţi severe); - tumoră cu creştere lentă, incurabilă, dar asimptomatică (chimioterapia ar trebui amânată, pentru a putea fi folosită în scopul obţinerii paliaţiei simptomelor) [5]. 240

ONCOLOGIE GENERALĂ

VIII. Aplicaţii clinice În prezent, chimioterapia este utilizată în patru domenii clinice, după locul pe care-l ocupă în secvenţa terapeutică: 1. tratament primar sau de inducţie – în cancerele chimiosensibile, sau în tumorile avansate sau pentru care nu există un alt tratament eficace; 2. tratament iniţial sau neoadjuvant – în boala localizată, pentru care formele locale de tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele) sunt ineficace prin ele însele, sau în care acestea ar putea fi aplicate ulterior într-un mod mai conservator (prezervarea organului afectat); 3. tratament adjuvant – concomitent sau secvenţial după metodele locale de tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele); 4. tratament loco-regional – instilarea directă în sanctuare sau ca perfuzie directă ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer.

A. Chimioterapia primară (de inducţie) Chimioterapia primară (de inducţie) se referă la medicaţiile administrate ca tratament iniţial la pacienţii care se prezintă cu boală avansată sau metastatică pentru care nu există alternative terapeutice, respectiv la cei cu neoplazii, chiar avansate, curabile sau ocazional curabile prin tratament sistemic. Practic se administrează, indiferent de stadiu, ca tratament principal în neoplaziile reputate ca fiind chimiosensibile, în care celelalte modalităţi terapeutice loco-regionale (chirurgia şi radioterapia) joacă un rol ocazional. Astfel, chimioterapia primară sistemică este utilizată în tratamentul marii majorităţi a cancerelor metastatice, chiar şi a celor considerate moderat chimiosensibile. Se utilizează asociaţii de chimioterapice cunoscute ca active, administrate în doze optime, pe perioade variabile de timp. Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia este principala modalitate terapeutică sunt următoarele: - Leucemiile acute - Limfoamele Hodgkin şi non-Hodgkin, limfomul cerebral primar - Mielomul multiplu - Tumorile cu celule germinale (ex. cancerele de testicul) - Coriocarcinomul placentar - Tumorile Wilms - Rabdomiosarcomul embrionar - Cancerul ovarian - Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (small cell) etc. Pe de altă parte, cancerele renale, melanoamele maligne sau cancerele digestive sunt considerate puţin chimiosensibile, strategia terapeutică iniţială în aceste tumori tinzând să includă alte modalităţi de abordare, dacă acestea sunt aplicabile [1,5].

241

Chim ioterapia. Hormonoterapia

B. Chimioterapia neoadjuvantă Neoadjuvanţa se referă la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament primar (anterior celui loco-regional) la pacienţii care se prezintă cu un cancer localizat pentru care terapiile locale (chirurgia, radioterapia sau ambele), deşi aplicabile, sunt mai puţin sau incomplet eficace, sunt dificile, sau riscul metastatic este important datorită volumului tumoral crescut. Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvantă este indicată în boala local-avansată sunt: - Cancerul anal - Cancerul de vezică urinară - Cancerul mamar - Cancerul de col uterin - Cancerele gastro-esofagiene - Cancere bronho-pulmonare - Cancerele ORL (ex. cancerul laringian) - Cancerul ovarian - Sarcomul osteogenic - Cancerul rectal - Sarcoamele de părţi moi etc. Avantajele chimioterapiei neoadjuvante sunt multiple: • reduce potenţialul de diseminare metastatică al tumorii, prin acţiunea asupra micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului; • obţine în general o diminuare locală a volumului tumoral care creşte şansa chirurgului de a practica o rezecţie completă (în limite de siguranţă) şi facilitează utilizarea unor intervenţii chirurgicale conservative din punct de vedere funcţional şi/sau estetic („reconvertirea” chirurgicală); • permite aprecierea chimiosensibilităţii tumorii, obiectivată ulterior prin examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (ex. osteosarcoame) Inconvenientele acestei opţiuni, în cazul unui răspuns terapeutic nesatisfăcător sau incomplet (datorită volumului crescut tumoral sau chimiorezistenţei), constă în faptul că nu aduce nici un beneficiu de supravieţuire pacientului, putând chiar favoriza diseminarea malignă prin amânarea tratamentelor locale.

C. Chimioterapia adjuvantă Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvanţă după tratamentul loco-regional radical cu viză curativă (chirurgia şi/sau radioterapia). Scopul chimioterapiei adjuvante este eradicarea celulelor restante şi/sau a micrometastazelor, pentru a reduce incidenţa recidivei locale şi sistemice, şi a ameliora astfel supravieţuirea pacienţilor. Atunci când este administrată în doze şi scheme optime, are un rol potenţial curativ (viză curativă) după rezecţia chirurgicală completă a tumorii primare; beneficiile clinice sunt optime când chimioterapia este administrată în asociere cu radioterapia, concomitent sau secvenţial, însă această asociere nu este aplicabilă în toate tipurile de cancer. 242

ONCOLOGIE GENERALĂ Tratamentele adjuvante reprezintă o opţiune în special pentru acele cancere la care s-au obţinut răspunsuri la terapia neoadjuvantă în formele avansate sau metastatice de boală (chimiosensibile). Deoarece eradicarea tumorală locală a fost obţinută deja printr-o altă metodă terapeutică, scopul principal al terapiei adjuvante îl reprezintă ameliorarea supravieţuirii fără recidivă, dar şi a celei globale. Chimioterapia adjuvantă este indicată în programul terapeutic al acelor cancere local-avansate ce prezintă un risc crescut de metastazare şi pentru care există citostatice eficace (cancer mamar, de colon, gastric, bronho-pulmonar non-microcelular, ovarian etc.). Scopurile chimioterapiei adjuvante pot fi: • curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea chimioterapiei, singură sau în asociere cu alte modalităţi terapeutice. • de control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, chimioterapia poate fi utilizată pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calităţii vieţii (prevenirea apariţiei unor noi probleme şi simptome). • paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignităţii nu sunt posibile, chimioterapia poate obţine reducerea dezvoltării tumorii şi a simptomelor secundare şi, posibil, creşterea calităţii vieţii (beneficiu clinic: ameliorarea statusului de performanţă, diminuarea durerilor, creşterea ponderală) [11]. Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia adjuvantă este indicată cu viză curativă (după chirurgie sau radioterapie) sunt: - Cancerul mamar - Cancerul colo-rectal stadiu III - Osteosarcomul - Tumora Wilms - Cancerul gastric stadiul II-III - Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular stadiul II-III - Melanomul malign stadiu III - Cancerul pancreatic - Astrocitomul anaplazic/glioblastomul etc. Pentru alte localizări neoplazice precum sarcoamele de părţi moi cu grade crescute de malignitate, cancerele sferei ORL, alte cancere digestive, beneficiile chimioterapiei adjuvante urmează a fi demonstrate de studiile comparative. În absenţa unor astfel de evidenţe, chimioterapia adjuvantă pentru aceste cancere nu se recomandă ca tratament de rutină. Condiţiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante sunt: • disponibilitatea unor citostatice eficace într-o anumită localizare; • excizia chirurgicală a formaţiunilor tumorale cunoscute; • iniţierea cât mai rapid posibil postoperator (la 3-4 săptămâni); • administrarea în dozele maxime tolerate; • continuarea pentru o perioadă de timp limitată; • administrarea intermitentă (atunci când este posibil), pentru a minimaliza imunosupresia. 243

Chim ioterapia. Hormonoterapia

IX. Modalităţi de administrare A. Chimioterapia intravenoasă Este modalitatea principală de administrare a marii majorităţi a citostaticelor, fie pe venă periferică, fie, mai frecvent în prezent, prin cateter venos central, cu sau fără pompă de infuzie.

B. Chimioterapia în perfuzie continuă Se administrează timp de 48-120 ore, cu sisteme de pompă programabilă care permit menţinerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenţii citotoxici şi totodată o ameliorare a toleranţei pacientului la efectele secundare imediate ale citostaticelor (mai ales cele hematologice). Această modalitate este indicată în tumorile cu o cinetică lentă şi puţin chimiosensibile. Citostaticele frecvent utilizate în perfuzie continuă sunt 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.

C. Chimioterapia intraperitoneală Chimioterapia intraperitoneală (CIP) reprezintă o modalitate de a obţine o concentraţie crescută de substanţe citotoxice în contact direct cu seroasa peritoneală, care posedă un clearance scăzut faţă de circulaţia sistemică. Substanţele cu greutate moleculară crescută şi lipofilie scăzută prezintă un avantaj farmacologic. Cancerele ovariene şi unele cancere digestive cu diseminare peritoneală sunt principalul domeniu de aplicare a CIP, a cărei utilizare rămâne încă experimentală. Citostaticele utilizate sunt cisplatin (cel mai frecvent), 5-fluorouracil, paclitaxel , thiotepa, mitoxantron. Eficacitatea lor este crescută când leziunile peritoneale au dimensiuni reduse (diametru <1cm).

D. Chimioterapia intra-arterială Constă în administrarea chimioterapicelor direct în circulaţia nutritivă a tumorii, după introducerea unui cateter intra-arterial (CIA). Această modalitate permite creşterea concentraţiei intratumorale a produselor citotoxice şi expunerea minimă sistemică la efectele secundare. Cele mai frecvente localizări neoplazice în care se foloseşte CIA sunt: • metastaze hepatice (cancere de colon): perfuzii continue cu 5-fluorouracil sau floxuridină (FUDR); • tumori hepatice primitive: chemoembolizare cu doxorubicin şi lipiodol; • melanoame maligne, sarcoame de părţi moi şi osteosarcoame ale extremităţilor: perfuzie de membru izolat; • tumorile cerebrale recidivate: administrare intracarotidiană de carmustin (BCNU) şi cisplatin; • tumori pelvine (cancere de col uterin şi vezică urinară). Studiile clinice privind CIA demonstrează procente semnificativ crescute ale răspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea intravenoasă a citostaticelor, dar nu au relevat încă avantaje substanţiale în ceea ce priveşte supravieţuirea generală. Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescută. 244

ONCOLOGIE GENERALĂ

E. Chimioterapia orală Scopul acestei modalităţi terapeutice este de a obţine o durată de expunere mai lungă la medicament şi reprezintă o modalitate comodă de administrare în condiţii de ambulator la cei cu status biologic depreciat. Chimioterapia orală poate juca un rol în tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de sân, cancerelor de ovar şi a celor bronho-pulmonare cu celule mici. Toleranţa digestivă este strict legată de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolomid, etoposid, hexametilmelamina, lomustin (CCNU), idarubicin, procarbazina.

F. Chimioterapia intensivă (high dose) Chimioterapia cu doze foarte mari (high dose) se bazează pe conceptul de creştere a intensităţii dozei relative, adică a cantităţii de citostatic administrate în unitatea de timp (săptămâna), pentru a permite ameliorarea nivelelor de răspuns şi prelungirea supravieţuirii. Creşterea intensităţii dozei se poate realiza fie prin creşterea dozelor unitare de medicament, fie prin scurtarea intervalului dintre administrări, fie asociind cele două modalităţi. Administrarea de factori de creştere hematopoietici (eritropoietine, G-CSF, GM-CSF) şi a transplantului celulelor stem hematopoietice periferice CD34+ (recoltate după citafereză) a permis creşterea dozelor unor agenţi citostatici (din clasa alchilanţilor) până la doze ce pot depăşi de 5-20 de ori cele convenţionale. Aceste tratamente sunt astăzi preconizate în hemopatiile maligne (limfoame de malignitate crescută). Toxicitatea chimioindusă după chimioterapia high dose este foarte importantă şi necesită măsuri energice de îngrijire, condiţii şi echipamente costisitoare.

G. Asociaţia chimio-radioterapie Chimio- şi radioterapia sunt complementare; integrarea celor două modalităţi terapeutice conducând la succese terapeutice într-un număr de tumori. Chimioterapia poate reduce evoluţia bolii locale şi eradica micrometastazele, dar controlul eficace a bolii loco-regionale în unele situaţii reclamă radioterapia („cooperare spaţială”). De peste un sfert de secol, cele două modalităţi au fost frecvent asociate în variate secvenţe terapeutice, în speranţa ameliorării controlului local cât şi prevenirii apariţiei metastazelor după tratamentul tumorii primitive. Chimioterapia poate creşte eficacitatea radioterapiei prin: - efectul de radiopotenţializare – împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de radioterapie - efectul de radiosensibilizare – creşterea radiosensibilităţii celulelor hipoxice, ce sunt cunoscute ca radiorezistente - efectul de cooperare spaţială – eliminarea celulelor tumorale aflate în afara volumului iradiat. Practic, există două modalităţi de asociere a chimio-radioterapiei: secvenţială şi concomitentă. 245

Chim ioterapia. Hormonoterapia • Administrarea secvenţială Radio- şi chimioterapia se succed în timp, dar sunt administrate la intervale apropiate, în scopul aplicării celor două tratamente la maximul dozei tolerate, fără a creşte toxicitatea secundară (în special cea hematologică). Este utilizată în tumorile puţin sensibile la radioterapie, când riscul de diseminare este crescut (ex. cancere pulmonare non-microcelulare, boala Hodgkin). În administrarea secvenţială, chimioterapia precede de obicei radioterapia, deoarece necesită un pat vascular tumoral adecvat şi o chimiosensibilitate nealterate de iradiere. • Administrarea concomitentă Asocierea chimio- cu radioterapia se bazează pe efectul de radiosensibilizare al unor citostatice (cisplatin, hidroxiuree, taxani, 5-fluorouracil, mitomicina C, gemcitabina), ceea ce determină efecte antitumorale crescute comparativ cu radio- sau chimioterapia singură. Dozele de citostatic sunt diminuate în acest caz, datorită riscului crescut al efectelor secundare sumate. Capecitabina este o fluoropirimidină orală (prodrog) care imită farmacocinetica 5-fluorouracil în perfuzie continuă şi este convertită activ în acest metabolit activ de către enzima timidilat fosforilază (care prezintă activitate crescută în ţesutul tumoral, comparativ cu ţesuturile normale). Localizările neoplazice în care asocierea concomitentă chimio-radioterapie a relevat rezultate promiţătoare sunt: cancerul de col uterin, anal, gastric, pancreatic, esofagian, rectal, de vezică urinară, bronho-pulmonar microcelular (stadii limitate la torace) şi non-microcelular local-avansat.

H. Cronoterapia Pare să fie una din modalităţile de ameliorare a indexului terapeutic (reducerea toxicităţii şi posibil creşterea eficacităţii) pentru cel puţin 20 de citostatice. Explicaţia ar consta în existenţa unor bioritmuri ale sistemelor enzimatice hepatice de metabolizare (glucuronidare, sulfatare, conjugarea glutationului), ale susceptibilităţii la citostatice (concentraţia receptorilor, apărarea contra leziunilor provocate de radicalii liberi, sistemul GSH), al diviziunilor celulare (medulare şi gastro-intestinale). Cronoterapia se bazează pe posibilitatea de a exploata un asincronism citokinetic între tumoră şi ţesutul gazdă. Alegerea momentului administrării chimioterapiei s-ar baza pe determinarea momentului în care există, de exemplu pentru antimetaboliţi, cel mai mare procent de celule tumorale în faza S [5,7].

246

ONCOLOGIE GENERALĂ

PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE HORMONOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile) prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular. Este un mijloc important şi eficace pentru a opri evoluţia tumorilor ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de către hormoni sexuali (cancerul mamar, prostatic, endometrial; cancerul renal, meningioamele) sau peptidici (tumorile neuroendocrine, carcinoide, tiroidiene). INSERT 16.2. RECEPTORII HORMONALI Hormonii îşi exercită efectele biologice prin legarea de sedii celulare (atât la nivelul celulei normale, dar şi al unor celule neoplazice) de recunoaştere specifică, numite receptori hormonali; răspunsul caracteristic implică activarea unei enzime care declanşează un al doilea mesager celular, ce induce transcripţia ARN şi sinteza proteică. În funcţie de prezenţa sau absenţa receptorilor, celulele tumorale pot răspunde sau nu la manipularea hormonală. În cancerul mamar, de endometru sau prostatic, de obicei în formele diferenţiate de adenocarcinoame, celula tumorală exprimă în mare măsură diferiţi receptori hormonali, dintre care cei mai cunoscuţi sunt cei care leagă androgenii, glucocorticoizii, estrogenii şi progesteronul.

De exemplu, evaluarea receptorilor estrogeni (RE) şi progesteronici (RPg) este un factor esenţial în managementul cancerelor mamare. Dintre metodele de cuantificare a RE şi RPg, se preferă actual metoda imunohistochimică (IHC).

Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic, ci cel mai relevant factor predictiv pentru hormono-responsivitate (endocrino-sensibilitate) [1].

I.

Principiile hormonoterapiei

Reducerea sau blocarea acţiunii hormonilor sau a legării acestora de receptorul celular specific rezultă în inhibarea proliferării celulare şi/sau promovarea morţii celulare programate (apoptoza). Terapiile hormonale pot fi aditive sau supresive (ablative, hormonoprivative) cum ar fi castrarea chirurgicală (ovarectomie/orhiectomie) sau prin radioterapie. Chirurgia hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) şi prostatice (orhiectomie subcapsulară). Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive (ex. hipofizectomia şi adrenalectomia), sunt astăzi abandonate, fiind înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace. De exemplu, cancerul mamar ce prezintă receptori estrogenici şi progesteronici pozitivi (RE+ >50 fmoli/mg proteină, RPg+) are o mare probabilitate de a răspunde la terapia antiestrogenică cu tamoxifen, fulvestrant sau inhibitori de aromatază.

Răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paliaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece boala. Aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii. Trebuie avut în vedere că: • hormonoterapia nu prelungeşte supravieţuirea • hormonoterapia ablativă chirurgicală şi medicamentoasă se aplică numai în stadiul de boală simptomatică • efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat. 247

Chim ioterapia. Hormonoterapia Tabel 16.4. Tumorile hormono-sensibile şi mijloace terapeutice hormonale Tumora

Mijloace terapeutice hormonale

Cancer mamar

ovariectomie analogi de LH-RH (goserelin) antiestrogeni (tamoxifen, toremifen) inhibitori de aromatază (aminoglutetimid, anastrazol etc.) progestine (megestrol)

Cancer prostatic

orhiectomie analogi de LH-RH (buserelin, goserelin, leuprorelid) antiandrogeni (flutamidă) estrogeni (dietilstilbestrol) abiraterone

Cancer endometrial

progestine (megestrol)

Tumori neuroendocrine (carcinoid)

analogi de somatostatin (octreotid)

Leucemii limfocitare şi limfoame

glucocorticoizi (prednison)

A. Hormonoterapia supresivă (ablativă) Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin chirurgie sau radioterapie. Principalele avantaje ale acestei metode constă în obţinerea rapidă a efectului terapeutic, absenţa fenomenului de exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut. INSERT 16.3. FORME DE HORMONOTERAPIE SUPRESIVĂ UTILIZATE CURENT ÎN PRACTICĂ În cancerele mamare avansate, rezultatele ovarectomiei bilaterale sunt echivalente cu castrarea radiologică. Rata de răspuns depinde de statusul receptorilor hormonali (RE, RPg), în tumorile cu RE+ fiind de 60-75% (cu durata medie de 6 luni), faţă de 30% în totalitatea cazurilor neselectate. Indicaţiile principale ale hormonoterapiei supresive în cancerele mamare sunt formele metastatice (cutanate, osoase şi pleuro-pulmonare) şi cele local-avansate la femeile în premenopauză. Hormonoresponsivitatea este sugerată de evoluţia lentă a bolii, răspunsul favorabil la hormonoterapiile anterioare şi localizarea extraviscerală a metastazelor (piele, os). În cancerul de prostată, orhiectomia bilaterală se recomandă la pacienţii cu metastaze osoase sau cu evoluţie loco-regională, manifestată prin tulburări de micţiune. Orhiectomia determină scăderea rapidă, cu până la 95% (până la un nivel bazal) a nivelelor de testosteron circulant, o ameliorare evidentă a simptomelor în peste 50% dintre cazuri şi un efect antalgic evident asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este în medie de 9-12 luni (cu extreme care durează ani). Castrarea chirurgicală tinde să fie actual înlocuită de terapia cu analogi de LH-RH care obţine castrări temporare pe cale medicală [4,6].

B. Hormonoterapia aditivă Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi a derivaţilor lor de sinteză sau a compuşilor nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă. Hormonoterapia competitivă Hormonoterapia competitivă se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi, determinând inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători. 248

ONCOLOGIE GENERALĂ

Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (antiestrogenii)

Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe ce pot inhiba proliferarea celulară printr-o varietate de mecanisme: blochează creşterea tumorală mediată prin RE, blochează creşterea mediată prin factorii de creştere tumorali (antiangiogenetici şi apoptozici). Modulatorii selectivi ai RE (eng. Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM), dintre care cel mai utilizat rămâne tamoxifen, cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la paciente în postmenopauză cu RE pozitivi (RE+). Generaţia a II-a de antiestrogeni este reprezentată de toremifen (Fareston®), raloxifen, fulvestrant (Faslodex®) etc. Tamoxifen este utilizat în linia I de tratament la pacientele cu cancer mamar cu RE+ şi RPg+, determinând rate de răspuns de 60-70%. Administrarea sa (în special pe durate mai mari de 5 ani) a fost incriminată în apariţia adenocarcinoamelor endometriale secundare. Rolul SERM la femeile în postmenopauză este mai puţin cunoscut. Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomen „flare up”, care apare în primele 2 săptămâni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale. Toremifen prezintă o afinitate crescută pentru RE, dar şi efecte citostatice pe celulele RE–. Efectele secundare sunt asemănătoare cu tamoxifen, minus riscul de cancerogeneză uterină. Spre deosebire de tamoxifen, fulvestrant este un antagonist pur, ce inhibă complet expresia RE, determinând atât blocarea, cât şi accelerarea degradării şi pierderea acestora din celulă. Se administrează intramuscular, la femeile în postmenopauză, în cazul progresiei/recidivei în timpul sau după terapia antiestrogenică. Efectele secundare sunt reprezentate de simptome constituţionale, incluzând bufeuri, edeme periferice, greţuri şi vărsături [7].

Antiandrogenii

Antiandrogenii sunt utilizaţi în terapia carcinomului de prostată metastazat, cu efecte secundare minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Sunt împărţiţi în două mari categorii: nesteroidieni („puri”) şi steroidieni. • Antiandrogenii nesteroidieni (ciproteron acetat [Androcur®]) nu suprimă gonadotropinele şi testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai ataşării nucleare a androgenilor. • Antiandrogenii steroidieni (flutamid, bicalutamid [Casodex®]) sunt compuşi progestaţionali ce exercită efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen şi de supresie a producţiei de gonadotropine printr-un mecanism de feed-back similar cu cel al estrogenilor. Bicalutamid este activ la pacienţii cu cancere prostatice avansate, dar fără efectele secundare digestive ale flutamid; are T1/2 de 6 zile, fapt ce face posibilă administrarea intermitentă [6].

Estrogenii

Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză (dietilstilbestrol [DES], estradiol, clorotrianisen [Tace®]), şi în cancerele de prostată metastazate (clorotrianisen, poliestradiol [Estradurin®], Estramustin [Estracyt®, combinaţie de estrogen cu alchilant]). Utilizarea acestora este restrânsă în prezent, în primul rând datorită efectelor secundare cardiovasculare.

249

Chim ioterapia. Hormonoterapia

Progestinele

Progestinele exercită asupra axului hipotalamo-hipofizar o acţiune indirectă (inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) şi una directă (inhibarea proliferării celulare). Au demonstrat o activitate importantă în cancerele mamare (liniile II şi III de tratament) şi endometriale şi au de asemenea unele rezultate în tumorile ovariene şi prostatice; au fost utilizate, dar cu rate de răspuns modeste (16%), şi în terapia cancerelor renale metastatice. Progestinele determină creşterea apetitului şi câştig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate şi ca terapie simptomatică. Efectele secundare sunt feminizarea (mai puţin ca DES), obezitatea, unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt medroxiprogesteron acetat (Farlutal®, Provera®) şi megestrol acetat (Megace®).

Androgenii

Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul mamar este necunoscut, deşi dovezile experimentale şi clinice evidenţiază inhibiţia hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi producţia crescută de estrogeni, precum şi blocarea RE (dar la concentraţii de 1000 ori mai crescute decât estrogenii). Androgenii sunt utilizaţi astăzi în tratamentul cancerelor mamare doar în mod excepţional, datorită rezultatelor modeste şi efectelor secundare importante (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii). Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt testosteron propionat (Testosterone®), metiltestosteron (Oreton®), fluoximesteron (Halotestin®) [6,7]. Hormonoterapia privativă Hormonoterapia privativă determină blocarea surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor hipofizari (analogii Gn-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici).

Inhibitorii funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi Gn-RH)

Analogii Gn-RH (practic ai LH-RH) determină o formă de castrare chimică, reversibilă dacă se aplică o perioadă limitată de timp (de obicei sub un an). În 10-30% din cazuri există o fază iniţială de stimulare (fenomenul de “flare up”: bufeuri, exacerbarea durerii la pacienţii cu boală diseminată osoasă etc.) ce durează 1-2 săptămâni, ulterior producându-se inhibiţia şi supresia sensibilităţii hipofizei. Scăderea nivelului testosteronului şi estrogenilor este asemănătoare cu cea obţinută prin castrare. Indicaţiile analogilor Gn-RH (leuprolid acetat [Lupron®], goserelin acetat [Zoladex®], buserelin, triptorelin) sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză.

Inhibitorii suprarenalei şi inhibiţia aromatazei

Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea enzimei aromataza, ce se găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte ţesuturi (ovar, glanda mamară, muşchi, ţesut adipos). Inhibitorii de aromatază (IA) pot fi steroidieni sau nesteroidieni; determină o suprarenalectomie chimică şi, în acelaşi timp, blocarea aromatizării periferice a estrogenilor. 250

ONCOLOGIE GENERALĂ IA nesteroidieni de generaţia I (aminoglutetimid) blochează conversia colesterolului în δ5pregnenolon (etapă precoce în steroidogeneza adrenală) prin inhibiţia competitivă a citocromului P450, afectând producţia de aldosteron, cortizol şi androgeni; blochează şi aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizat ca tratament hormonal de linia II-III în cancerele mamare metastatice (în special osoase); trebuie administrat în asociere cu hidrocortizon şi este necesară monitorizarea electroliţilor. IA nesteroidieni de generaţia II (fadrazol) şi de generaţia III (anastrazol, letrozol) inhibă mai selectiv aromataza şi nu necesită administrarea concomitentă de hidrocortizon. IA steroidieni de generaţia II (formestan) şi de generaţia III (exemestan) determină ca efecte secundare rash cutanat, somnolenţă, ameţeli, ataxie, leucopenie, febră.

IA de generaţia III, atât steroidieni cât şi non-steroidieni, au fost aprobaţi ca tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare în postmenopauză, cu RE+, mai multe studii randomizate mari demonstrând că aceştia sunt cel puţin la fel de eficace ca şi tamoxifen [13]. Inhibitorii biosintezei androgenilor, o nouă clasă de inhibitori de aromatază, sunt utilizaţi actual în cancerul de prostată rezistent la castrare. Abiraterone acetat (Zytiga®) inhibă 17-α-hidroxilaza/C17,20-liaza (CYP17), enzimă necesară sintezei androgenilor exprimată în tumori testiculare, adrenale şi prostatice. CYP17 catalizează 2 reacţii secvenţiale: 1) conversia pregnenolonului şi progesteronului la derivaţi 17α-hidroxi (17α-hidroxilaza) şi 2) formarea subsecventă de dehidroepiandrosteron (DHEA) şi respectiv androstenedion, precursori ai testosteronului (C17,20-liaza). Administrarea sa poate determina şi reducerea nivelelor PSA, însă aceasta nu s-a corelat cu beneficiul clinic.

C. Hormonoterapia frenatorie Hormonii tiroidieni Se administrează după tiroidectomia pentru carcinom tiroidian, cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară de TSH (care reprezintă un factor de creştere pentru carcinoamele tiroidiene) şi totodată în scop substitutiv. Analogii somatostatinici Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi în tratamentul tumorilor neuroendocrine (pe baza identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-90% dintre acestea), mai ales al celor care se manifestă prin sindromul carcinoid; reprezintă tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu tumori carcinoide. Doar un număr limitat de pacienţi au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai câteva cazuri remisiune completă. Totuşi, mulţi pacienţi (70-90%) prezintă boală stabilă, cu ameliorare simptomatică a sindromului carcinoid (diaree, flush etc.), şi reducerea la jumătate a secreţiei urinare de acid 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) în 50-70% din cazuri. Cel mai eficace analog de somatostatin este octreotid, disponibil în două forme: cu eliberare rapidă (octreotid acetat [Sandostatin®]) şi cu eliberare lentă (Octreotid LAR® [Long Acting Repetable]). Octreotid acetat determină răspunsuri clinice simptomatice în 60%, răspunsuri biochimice în 70% şi răspunsuri tumorale în 8% din cazuri. Utilizarea formei cu eliberare lentă sau a somatotubulinei (Somatuline Autogel®) prezintă o eficacitate echivalentă cu cea a octreotid acetat. Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în cadrul studiilor clinice. SOM230 este un nou analog de somatostatin, în curs de testare; prezintă timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [1,4,7].

251

Chim ioterapia. Hormonoterapia Corticoterapia Corticosteroizii prezintă indicaţii multiple în oncologie, cum ar fi: • includerea în protocoalele de tratament citostatic în leucemii şi limfoame (efect limfolitic) • paliaţia sindroamelor febrile paraneoplazice (efect antiinflamator) • paliaţia metastazelor cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă superioară (efect antiedematos şi antalgic) • ameliorarea hipercalcemiei neoplazice (metastaze osoase) şi paraneoplazice • prevenţia şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor (efect antiemetic sau de potenţare a medicaţiei antiemetice) • tratament de susţinere (efect anabolic)

D. Hormonoterapia metabolică Progestativele şi corticoizii în doze mici pot influenţa favorabil anorexia şi caşexia la pacienţii neoplazici în fazele terminale. Metiltestosteronul (androgen sintetic) în doze reduse determină efecte somatice favorabile la pacienţii de sex masculin, fără contraindicaţii oncologice sau urologice. REZUMAT • Terapia sistemică în cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia moleculară ţintită, imunoterapia. • Istoric, chimioterapia citotoxică a fost utilizată ca tratament principal, după eşecul terapiilor locale (primară sau paliativă), actual rolul său fiind extins la tumorile local-avansate (neoadjuvantă) şi boala rezecabilă chirurgical dar cu risc crescut de metastazare (adjuvantă). • Chimioterapia citotoxică nu prezintă o specificitate absolută asupra celulelor maligne; eficacitatea sa se bazează pe diferenţa cineticii de creştere dintre celulele tumorale şi cele normale, chimioterapia fiind în special activă asupra în ţesuturile cu rată mare de creştere; lipsa de specificitate determină un grad de toxicitate în ţesuturile normale, în special cele cu turn-over rapid (măduva hematogenă, mucoase, tegumente şi fanere, gonade). • Obstacolele esenţiale în utilizarea chimioterapiei se datorează dezvoltării fenomenului de chimiorezistenţă şi toxicităţii secundare în ţesuturile normale. • Alegerea chimioterapiei la un anumit pacient va ţine cont de vârstă, statusul de performanţă şi cel nutriţional, terapiile anterioare şi comorbidităţi. • Caracteristicile individuale ale agenţilor citostatici includ clasa farmacologică, mecanismul de acţiune, forma de prezentare, dozajul, calea de administrare, farmacocinetica, interacţiunile medicamentoase, indicaţiile metabolice şi profilul de toxicitate. • Terapia hormonală este o metodă de tratament importantă şi eficace în tumorile „hormono-sensibile”, ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de către hormoni (hormono-dependente); se administrează cu intenţie în special paliativă, şi acţiunea sa (suprimarea surselor de hormoni sau blocarea acţiunii acestora la nivel celular) are durată limitată în timp.

252

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie 1. Takimoto CH et al. Pharmacology of cancer therapeutics. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles and practice of oncology. 9th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2011: 360-460. 2. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 15-30. 3. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidencebased approach. New York: Springer, 2006: 14-40. 4. Skeel RT, Kleif SN, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 8th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2011: 693-842. 5. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition, Phildelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 449-483. 6. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei şi hormonoterapiei. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 118-138. 7. Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kalos, 2005: 3-75. 8. Casciato DA, Territo MC, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 46-99. 9. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, ed. Oxford Handbook of oncology. 2nd edition, Oxford: Oxford University Press, 2009: 99-178. 10. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, ed. The basic science of oncology. 4th edition, New York: McGraw-Hill Medical Publishing Divison, 2005: 431-452. 11. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In: Perry MC, ed. The chemotherapy source book. 4th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2008: 30-36. 12. Wilkes GM, Barton-Burke M, ed. Oncology Nursing Drug Handbook. Sudbury: Jones and Bartlett Publishers, 2009: 2-329. 13. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 408-429.

253

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică

CAPITOLUL 17 TERAPIILE BIOLOGICE În ultimele două decade, cercetarea în domeniul biologiei moleculare a condus la o creştere enormă a volumului de informaţii cu privire la evenimentele care conduc la dezvoltarea cancerului la nivel subcelular. Interferarea unor căi specifice moleculare prin care celulele maligne proliferează şi supravieţuiesc oferă avantajul atractiv al unor terapii antineoplazice specifice care nu implică toxicitatea semnificativă a chimioterapiei asupra ţesuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt denumite „terapii moleculare ţintite” (targeted therapies) deoarece vizează mecanisme celulare specifice şi sunt mai puţin nocive pentru celula normală. INSERT 17.1. DEFINIŢIA TERAPIILOR MOLECULARE ŢINTITE Acest termen desemnează o nouă clasă, din ce în ce mai numeroasă, de agenţi care ţintesc specific mecanismele moleculare ale celulei neoplazice: căile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular, proteinele, apoptoza şi angiogeneza.

Terapiile biologice nu sunt (în general) curative, iar celula malignă poate să dezvolte rezistenţă împotriva lor. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenţii chimioterapici convenţionali, pentru a cumula eficacitatea acestora [1].

I.

Clasificarea ţintelor moleculare

Actual, există un număr în continuă creştere de „ţinte moleculare”, clasificate în funcţie de proprietăţile genetice sau funcţionale în: produşi ai genelor activate, translocaţii, factori de creştere şi receptori ai acestora, căi aberante de semnal de transducţie, căi ale apoptozei, factori ce controlează angiogeneza, micromediul tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a ADN şi mecanisme epigenetice aberante. Practic, medicaţia moleculară disponibilă actual sau aflată în curs de evaluare vizează în principal evenimente biologice precum: • Semnalizarea celulară - factorii de creştere şi tirozinkinazele receptorilor factorilor de creştere; - oncogene şi farnesil-transferaza; - proteine ale ciclului celular (ciclina d1); - proteinkinazele (PKC, PKA, MAPK); - COX-2. • Apoptoza - Mdm2; - Bcl-2, Bcl-xL • Transcripţia genelor - deacetilarea histonelor - ADN-metiltransferaza 254

ONCOLOGIE GENERALĂ • Angiogeneza şi metastazarea - factorii proangiogenetici şi receptorii acestora: ex. factorul de creştere vascular endotelial (eng. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), sau receptorul acestuia (VEGFR); - proliferarea celulelor endoteliale; - metaloproteinazele [2]. Această clasificare a medicaţiilor biologice este foarte dificilă în realitate, iar dinamica sa o face susceptibilă la modificări frecvente. Cele mai promiţătore ţinte moleculare sunt cele care sunt integral responsabile pentru susţinerea creşterii şi supravieţuirii tumorale. Orice agent (potenţial) care inhibă selectiv aceste ţinte critice poate prezenta un impact clinic major.

II. Medicaţia biologică în cancer Categoriile de medicaţii moleculare mai frecvent utilizate actual includ în principal anticorpi monoclonali şi aşa-numitele „molecule mici” (inhibitori tirozinkinazici şi multikinazici), care vizează: • blocarea semnalizării celulare induse via receptor; • blocarea semnalelor de transducţie intracelulare; • inhibarea angiogenezei; • inhibarea proteasomului; • inhibarea histon-deacetilazei, demetilarea ADN etc. (terapia epigenetică); • inducţia apoptozei şi diferenţierii; • alte strategii. INSERT 17.2. TIPURI MAJORE DE MEDICAŢIE BIOLOGICĂ Anticorpii monoclonali (desemnaţi prin sufixul „-mab”) acţionează extracelular, prin blocarea interacţiunii ligand-receptor (atât prin legarea de ligand cât şi prin blocarea receptorului), prezentând o înaltă specificitate; necesită administrare intravenoasă. Moleculele mici (desemnate prin sufixul „-ib”), interacţionează direct cu domeniul kinazic intracelular al receptorului, ca inhibitori competitivi ai legării de ATP; sunt disponibile în forme de administrare orale.

Strategiile de terapie genică, imunoterapia (modularea răspunsului imun) şi vaccinurile sunt alte modalităţi de abordare biologică a anumitor neoplazii [3].

A. Blocarea semnalizării celulare induse via receptor Inhibitorii tirozinkinazici Fosforilarea porţiunii tirozinkinazice (TK) sau protein-tirozinkinazice (PTK) a receptorilor transmembranari reprezintă un mecanism central esenţial de control al semnalizării celulare, conducând la proliferare, migrare şi diferenţiere.

Blocarea receptorilor factorilor de creştere epidermali

Receptorii factorilor de creştere epidermali (eng. Epidermal Growth Factor Receptors, EGFR, cunoscuţi şi ca HER) sunt membrii celei mai bine studiate familii de receptori glicoproteici transmembranari – ErbB – care include EGFR/ErbB1, HER-2/ErbB2, HER-3/ErbB3 şi HER-4/ErbB4. 255

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică EGFR constă dintr-un domeniu de legare extracelular, unul transmembranar şi unul intracelular (ce include o regiune TK). Liganzii cunoscuţi pentru EGFR includ factorul de creştere epidermal (eng. Epidermal Growth Factor, EGF), factorul de transformare alfa (eng. Transforming Growth Factor Alfa, TGF-α) şi amfiregulina. După cuplarea cu ligandul, EGFR formează homo- sau heterodimeri cu alţi membrii ai familiei de receptori rezultând fosforilarea TK şi activarea secundară a căilor de semnal intracelular, care provoacă în aval (downstream) o cascadă de evenimente cum ar fi inhibarea apoptozei şi promovarea creşterii tumorale, proliferarea, invazia, metastazarea, angiogeneza. Alterarea sau amplificarea expresiei EGFR, frecventă în tumorile solide (ex. mamare, bronho-pulmonare etc.) este asociată cu un prognostic nefavorabil. Inactivarea EGFR se poate efectua utilizând inhibitorii tirozinkinazici (TKI), molecule „mici” care depăşesc membrana celulară şi inactivează regiunea TK a domeniului intracelular al receptorului (prin împiedicarea fosforilării acesteia) (ex. erlotinib, gefitinib, lapatinib). Erlotinib (Tarceva®) este un TKI anti-EGFR aprobat în terapia cancerului bronho-pulmonar non-microcelular local avansat sau metastatic rezistent la chimioterapie şi al celui pancreatic local-avansat nerezecabil sau metastatic, în linia II şi III de tratament. Studiile actuale au demonstrat că erlotinib este mai activ la pacienţii cu amplificare sau activarea mutaţională a EGFR. Doza este de 400 mg/m2 în ziua 1 şi ulterior 250 mg/m2/zi, până la progresia bolii. Gefitinib (Iressa®) inhibă selectiv activitatea tirozinkinazică a EGFR şi blochează consecutiv creşterea celulară. Este indicat în doza de 250 mg/zi în cancerul bronho-pulmonar nonmicrocelular care exprimă mutaţii ale EGFR, după eşecul chimioterapiei cu săruri de platină şi docetaxel, şi posibil în alte carcinoame care exprimă EGFR. Reacţiile adverse sunt rash acneiform, eritem multiform, piele uscată, diaree (doză-limitantă!), emeză, anorexie, prurit [3].

Inhibitorii multikinazici Unii TKI au capacitatea de a se lega simultan de mai mulţi receptori din familia erb-B, inactivându-i, ceea ce îi face extrem de atractivi în diferite forme de neoplazie.

Blocarea receptorilor factorilor de creştere epidermali

Lapatinib (Tykerb® [UE] sau Tyverb® [SUA]) este un TKI reversibil atât pentru receptorul ErbB1 cât şi pentru ErbB2 (Her2/neu) cu administrare orală, cu indicaţii în cancerul mamar care supraexprimă proteina Her-2, în doze de 1500 mg/zi p.o. în monoterapie, sau 1250 mg/zi p.o. în asociere cu alţi agenţi (capecitabină). Diareea şi eritrodisestezia palmo-plantară (EPP, sindromul mână-picior)vsunt efecte secundare frecvente după administrarea de lapatinib. Neratinib este un inhibitor dual cu administrare orală al receptorilor TK erbB1 (EGFR) şi erb-B2 (HER-2/neu). Neratinib inhibă proliferarea în celulele EGFR-dependente, şi se leagă ireversibil de receptorul HER-2 la nivelul reziduului de cisteină, reducând autofosforilarea TK intracelulară, ceea ce inhibă semnalele de transducţie în aval şi reglarea ciclului celular, determinând blocarea celulei în faza de sinteză a ADN (G1-S). Activitatea sa antitumorală este testată actual în cancerul mamar local avansat sau metastatic trastuzumab-rezistent, tratat în prealabil cu trastuzumab, antracicline şi taxani şi în alte tumori solide care prezintă nivele de erb-B2 apreciate imunohistochimic (şi/sau în imunofluorescenţă) ca pozitive. Canertinib este un TKI multiplu al EGFR (erb-B1), erb-B2 şi erb-B3, testat actual în terapia cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare avansate [2,3,4].

256

ONCOLOGIE GENERALĂ

Blocarea tirozinkinazelor c-Kit şi Bcr-Abl

Translocaţia specifică între cromozomii 9 şi 22 (din care rezultă cromozomul Philadelphia, Ph1, t(9:22) fuzionează genele Bcr şi Abl conducând la o proteină himerică cu funcţie de tirozinkinază activă ce dirijează proliferarea necontrolată a celulelor mature din leucemia mieloidă cronică (LMC). Această TK, ca şi receptorul CD117 pentru factori de creştere granulocitari (codificat de gena cKit) – care este implicat în oncogeneza tumorilor gastro-intestinale stromale (GIST) sau a dermatofibrosarcoma protuberans – pot fi eficient inhibate de o serie de molecule ţintite (ex. imatinib). Imatinib mesilat (Glivec®) este primul membru al acestei clase terapeutice (şi standardul actual) aprobat în tratamentul LMC Ph1+ şi al GIST cu mutaţii c-Kit nerezecabile, metastatice sau cu risc mare de metastazare sau recidivă postoperatorie. În afară de activitatea kinazică a tirozinkinazei Bcr-Abl şi c-Kit (CD117), imatinib inhibă şi receptorii factorului de creştere derivat din plachete (PDGFR-α şi -β). Studiile clinice cu urmărire pe termen lung au demonstrat o supravieţuire la 5 ani de aproximativ 90% la pacienţii cu LMC care urmează tratament cu imatinib, în doza zilnică de 400-800 mg. Efectele secundare acute ale terapiei sunt febra, frisonul, congestia nazală, diareea, astenia, iar cele cronice sunt anorexia, astenia, pierderea ponderală şi depresia; neutropenia şi trombocitopenia apar numai la doze mari, iar toxicitatea cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă, aritmii) este rară şi întotdeauna reversibilă. Dasatinib (Sprycel®) prezintă efecte inhibitorii pentru Bcr-Abl, ca şi pentru alte TK. Această moleculă este de 325 de ori mai potentă decât imatinib în tratamentul LMC şi este activă şi împotriva mutaţiilor Bcr-Abl rezistente la imatinib (a se vedea capitolul „17.II.C. Inhibarea angiogenezei”). Nilotinib (Tasigna®) este un derivat modificat structural al imatinib, inhibitor multi-TKI (inclusiv Bcr-Abl), conceput pentru a ameliora afinitatea de legare la Bcr-Abl de aproximativ 30 de ori, cu menţinerea unei activităţii similare cu imatinib împotriva PDGFR şi c-Kit. Indicaţia sa actuală se referă la pacienţii cu LMC în faza cronică, accelerată sau blastică, în eşec după terapia cu imatinib (prin rezistenţă sau intoleranţă). Bosutinib este un inhibitor al Bcr-Abl şi SFK cu activitate inhibitorie minimă asupra PDGFR şi c-Kit. Studiile de fază II au sugerat că acesta este activ la pacienţii cu LMC în faza cronică aflaţi în eşec după terapia cu imatinib, cu avantajul unei toxicităţi mai reduse (mielosupresie şi pleurezie) atribuite efectelor „off target” [3,4].

Inhibitorii kinazelor Src

Familia Src constă dintr-un grup de serin/treoninkinaze (receptori nontirozinkinazici). Aceste kinaze (Src, Lyn, Hck, Yes) sunt implicate în diverse procese celulare critice (supravieţuirea celulară, proliferarea, motilitatea, adeziunea şi transformarea). Activarea constitutivă a Src, ca şi supraexpresia lor asociată carcinogenezei, sunt frecvent observate în tumorile epiteliale (în special carcinoame de colon, sân, bronho-pulmonare şi pancreatice). Activarea familiei kinazelor Src promovează creşterea celulară şi supravieţuirea (prin reglarea expresei moleculelor proangiogenice) şi determină progresia tumorală, invazia şi metastazarea (prin creşterea capacităţii de migraţie). Dasatinib este utilizat în tratamentul LMC şi leucemiei acute limfoblastice cu cromozom Ph+ şi, posibil, al GIST (a se vedea capitolul „17.II.C. Inhibarea angiogenezei”). AP23846 este un inhibitor potent a familiei Src care reduce expresia VEGF şi a interleukinei8 (IL-8) în tumorile umane solide inhibând procesul angiogenic.

257

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică

Anticorpii monoclonali

O modalitate importantă de inhibare a receptorilor transmembranari este blocarea domeniului extracelular al acestora prin anticorpi monoclonali, ceea ce împiedică legarea ligandului natural. Exploatarea terapeutică a acestui mod de acţiune este deosebit de bine reprezentată la nivelul familiei de receptori erb-B (ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab), dar şi al receptorilor implicaţi în angiogeneză (a se vedea capitolul „17.II.C. Inhibarea angiogenezei”). Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de receptorul 2 al factorului de creştere epidermal (HER-2, cunoscut şi ca protooncogena neu). Mecanismul exact de acţiune al trastuzumab nu este exact cunoscut, dar se pare că blocarea acestui receptor pe suprafaţa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de creştere HER-2dependente şi inhibarea potenţialului metastatic. Receptorul HER-2/neu este supraexprimat în 20-30% dintre cancerele mamare, blocarea sa determinând rate de răspuns de 20% la aceşti pacienţi. Trastuzumab apare eficace şi cancerele gastrice avansate care supraexprimă HER-2 (23%), în asociaţie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER este în general redusă: administrarea este asociată cu hipotensiune şi dispnee, iar riscul de anafilaxie creşte odată cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testări prealabile. Pertuzumab (Omnitarg®) este un anticorp anti-pan-Her-2 care inhibă direct dimerizarea receptorului Her-2/neu, independent de nivelul de expresie a acestuia; este studiat în prezent în tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab şi lapatinib [5,6]. Panitumumab (Vectibix®) este un anticorp monoclonal (IgG2) care se legă de domeniul extracelular al receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) prevenind activarea sa. Aceasta determină blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest receptor; de asemenea, activează calea complementului determinând citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi (ADCC). Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv, cu oncogena K-ras non-mutantă (wild type), refractar la tratamentele cu fluoropirimidine, oxaliplatin, şi irinotecan la pacienţii. Doza recomandată este de 6mg/kg la fiecare 14 zile. Toxicitatea severă (de grad 3-4) constă în astenie, durere abdominală, diaree, constipaţie, emeză, hipomagneziemie, efecte cutanate (rash, eritem acneiform, dermatită, prurit, descuamaţie/exfoliere, fisuri), pronikie. Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric (uman/murin) tip IgG1 dezvoltat prin tehnologia ADN-ului recombinant, ce are ca ţintă domeniul extracelular al EGFR. Gena K-ras codifică guanozintrifosfatul care funcţionează ca activator a protein-kinazei mitogenactivatoare (MAPK) de semnal în aval de EGFR; mutaţiile acesteia în multiple tipuri tumorale (ex. colon, bronho-pulmonar) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil. Cetuximab este indicat, în asociere cu chimioterapia, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer colorectal metastatic care prezintă gena K-ras de tip „sălbatic” (non-mutant, wild type) şi care exprimă EGFR, precum şi în tratamentul pacienţilor cu cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului (în asociere cu radioterapia pentru boala local avansată, sau în asociere cu chimioterapia pe bază de platină pentru boala recurentă şi/sau metastatică). Este activ şi în în linia I de tratament a cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare scuamocelulare avansate, în asociere cu chimioterapia. În toate indicaţiile, se administrează o dată pe săptămână, doza iniţială utilizată fiind de 400 mg/m² de suprafaţă corporală, iar fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare de câte 250 mg/m². Toxicitatea include un posibil rash cutanat acneic sever, în general reversibil după întreruperea tratamentului, şi poate fi marker-ul unui bun răspuns la terapie. De asemenea, cetuximab poate determina reacţii acute de hipersensibilizare la momentul perfuziei (febră, frison, urticarie, prurit, rash, hipotensiune, bronhospasm, dispnee, wheezing, angioedem şi chiar stop cardiac); din acest motiv, pretratamentul cu antihistaminice (difenhidramina) este standard; alte efecte secundare (mai rare) pot fi fotosensibilizarea, hipomagneziemia şi (foarte rar) toxicitate tardivă pulmonară şi cardiacă [2,3,4].

258

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. Blocarea semnalelor de transducţie intracelulare Până în prezent, au fost caracterizate două căi principale de transmitere a semnalului provenit de la factorii de creştere prin intermediul receptorilor transmembranari: • calea RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK; • calea PTEN-P13K-Akt-mTOR. În plus, activarea, şi respectiv inhibiţia poli(ADP-ribose)-polimerazei (PARP) pare să joace un rol important în reglarea ambelor căi de semnal. Inhibitorii căii Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK

Inhibiţia kinazelor RAF

Calea serin/treoninkinazei RAF/mitogen extracelular kinazei (MEK)/kinazei extracelulare de semnal (ERK)/proteinkinazei activate de mitogeni (MAPK) este supraactivată în diferite cancere (tiroidian, hepatic, pancreatic, colorectal, ovarian, prostatic, mamar, renal, bronho-pulmonar, melanom, leucemie acută mieloidă). Odată ce ligandul extracelular (TGF-α, EGF, VEGF, PDGF-α etc.) se leagă de receptorul corespunzător, calea RAF/MEK/ERK/MAPK este activată şi transmite (prin autofosforilare) semnale de la suprafaţa celulei către nucleu, determinând modificări în transcripţie, metabolism şi remanierea citoscheletului; aceste semnale sunt implicate în reglarea proliferării, diferenţierii, supravieţuirii, angiogenezei, şi mai puţin a motilităţii, aderării celulare şi metastazării. Există diverse izoforme de kinaze RAF (A, B, şi C) iar unele molecule ţintite (ex. sorafenib, vemurafenib) au demonstrat efecte inhibitorii notabile asupra uneia sau mai multora dintre acestea în diverse neoplazii.

Inhibitorii farnesil-transferazei (FTI)

Inhibitorii farnesil-transferazei (FTI) au fost dezvoltaţi pentru a preveni legarea covalentă (activatoare) a grupării farnesil de familia de proteine RAS. Tipifarnib (R115777) este un analog de imidazol-chinolonă cu administrare orală ce acţionează ca un FTI selectiv potent în mai multe neoplazii umane (cancerul mamar, bronhopulmonar non-micro- şi microcelular, pancreatic, LMC, sindromul mielodisplazic). Lonafarnib (SCF 66336) este un compus non-pepetidomimetic care acţionează ca FTI, activ mai ales în hemopatiile maligne şi cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare.

Inhibitorii căii PTEN-P13K-Akt-mTOR Calea omologului de fosfatază şi tensină (PTEN)/fosfoinozitol-3-kinazei (P13K)/serin/treoninkinazei Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) joacă un rol central în diferite funcţii celulare (supravieţuire, proliferare, progresia în ciclul celular şi neovascularizaţie). Hiperactivarea aberantă este frecvent selectată în cursul tumorigenezei. Akt funcţionează ca un nod cardinal spre care converg în aval semnale implicând receptori tirozinkinazici bine cunoscuţi (HER-2, VEGF, c-Kit, PDGF şi IGF-1), care la rândul lor recrutează P13K şi subsecvent Akt la nivelul membranei. Activarea Akt promovează supravieţuirea prin inhibarea transcripţiei şi proteinelor proapoptotice (ex. p53, Bax şi caspaza9) şi stimulează sinteza proteinelor şi creşterea celulară via activarea căii rapamicinei (mTOR). 259

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică

Inhibitorii căii rapamicinei (mTOR)

Analogii rapamicinei (ex. temsirolimus, everolimus) sunt cei mai studiaţi dintre inhibitorii căii PI3K-Akt; inhibă serin/treonin kinaza care reprezintă ţinta rapamicinei la mamifere (mammalian target of rapamycin, mTOR). Această proteină reglatorie, ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt, recunoaşte semnalele de stres (depleţia de nutrienţi şi energie, stresul hipoxic şi oxidativ), şi cele de proliferare şi supravieţuire. Semnalizarea via mTOR este iniţiată prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza şi factorului iniţiator 4E din celulele eucariote, permiţând iniţierea procesului de translaţie în sinteza proteinelor. De asemenea, kinazele mTOR sunt activatori ai factorului inductibil de către hipoxie 1α (eng. hypoxia inducible factor 1 alfa, HIF-1α), controlând astfel căile de semnal ale angiogenezei. HIF-1α acţionează ca un cofactor de transcripţie ce activează aşanumitele „gene induse de hipoxie” (VEGF, PDGF, transportorii de glucoză, TGFα, eritropoietina). Activarea HIF poate apărea şi ca rezultat al anomaliilor de hipermetilare sau al mutaţiilor de la nivelul genei supresoare von Hippel-Lindau (VHL).

Căile de activare ale mTOR, şi mTOR însuşi, sunt implicate într-o varietate de neoplazii umane, în aval de semnalele reglatorii centrale ale creşterii celulare. Acţionează inducând sinteza proteinelor esenţiale pentru controlul proliferării celulare, a metabolismului celular şi angiogenezei, inhibarea lor determinând blocarea celulelor in faza G1 a ciclului celular, ceea ce le face atractive ca ţinte terapeutice: inhibitorii mTOR sunt actual evaluaţi în numeroase tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie în asociere cu alţi agenţi antineoplazici [3,4,7]. Temsirolimus (Torisel®) este un exemplu de TKI non-receptor; acest derivat de rapamicină realizează împreună cu FKBT-12 un complex care inhibă fragmentul kinazic al mTOR. Este indicat, în doza de 25 mg i.v. săptămânal, în tratamentul cancerelor renale metastatice. Poate avea reacţii adverse hematologice (anemie, trombopenie), digestive (anorexie, emeză, diaree), cutaneo-mucoase (mucozite, rash maculo-papular, acnee, modificări trofice ungveale), imunologice, reacţii la locul injectării, astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie, hipertrigliceridemie, dispnee, alterarea gustului. Everolimus (Afinitor®) se leagă de receptorul intracelular FKBP12; complexul rezultat interacţionează cu mTOR, inhibând în aval evenimentele de semnal proliferativ într-o varietate de tumori solide, cum ar fi cancerul renal metastatic refractar la TKI [8,9].

Inhibitorii căii PARP Poli(ADP-riboza)polimerazele (PARP) sunt o familie de enzime de reparare a ADN, bine conservate filogenetic. Cea mai bine reprezentată este PARP-1, o enzimă nucleară activată de ruptura lanţurilor de ADN ce joacă un rol-cheie în repararea leziunilor monocatenare prin procesul de excizie a bazelor-perechi. Dovezi recente au demonstrat că liniile celulare cu defecte ale genelor BRCA-1 şi BRCA-2 sunt exclusiv sensibile la inhibarea PARP comparativ cu cele cu BRCA normal (wild type), datorită acumulării leziunilor ADN monocatenare după inhibarea PARP ceea ce determină etalarea „furcilor” de ADN şi apariţia de rupturi duble ADN (double strand breaks, DSB) în cursul fazei S a ciclului celular. DSB ar putea fi reparate prin recombinare omologă, dar aceasta este dependentă de funcţionalitatea BRCA, pierdută într-o proporţie semnificativă de cancere (prin mecanisme epigenetice sau mutaţii ereditare), ceea ce creşte populaţia de celule potenţial sensibile la terapia cu inhibitori PARP. 260

ONCOLOGIE GENERALĂ AG014699 este un inhibitor triciclic al PARP-1 şi PARP-2, şi primul inhibitor PARP care a fost testat în studii de fază I şi II la pacienţii cu cancer mamar şi ovarian cu mutaţii cunoscute ale BRCA-1 sau BRCA-2. KU-0059436 este un alt inhibitor testat în studii de fază I şi II în tratamentul cancerelor mamare (triplu negative, cu mutaţii BRCA) şi în cancerele ovariene, inclusiv cele rezistente la chimioterapia cu săruri de platină [8,9].

C. Inhibarea angiogenezei Angiogeneza reprezintă un proces complex, multistadial, cu rol esenţial în creşterea şi metastazarea tumorilor. Factorii de creştere a celulei endoteliale (VEGF) şi receptorii acestora (VEGFR) joacă un rol central în proliferarea, migrarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale. De asemenea, semnalele induse de PDGFR-β în pericite permit maturarea, menţinerea şi supravieţuirea vaselor de neoformaţie deja constituite. În prezent, sunt disponibile medicaţii ce blochează funcţia VEGF, VEGFR-1, -2, -3 şi PDGFR-α şi -β, iar efectele clinice au arătat că aceşti receptori reprezintă ţinte terapeutice importante. Inhibitorii VEGF şi VEGFR Bevacizumab (Avastin®) leagă VEGF, blocându-i interacţiunea cu receptorii de la suprafaţa celulelor endoteliale. Este inhibată, astfel, proliferarea celulelor endoteliale şi formarea de vase noi, respectiv creşterea tumorală şi metastazarea. Este utilizat în terapia carcinoamelor colo-rectale, mamare, renale şi bronho-pulmonare non-microcelulare metastatice, în doze 5 mg/kg i.v. (în cancerele de colon) sau 10 mg/kg/corp (în cancerele bronho-pulmonare) o dată la două săptămâni. Unele efecte secundare pot avea potenţial fatal (perforaţia gastrică sau intestinală la 4% dintre pacienţi, sau hemoptizia severă, mai ales în cancerele bronhopulmonare scuamoase). Îngreunarea procesului de vindecare poate duce, rar, la dehiscenţe anastomotice, astfel încât administrarea se face la minim 28 de zile după o intervenţie chirurgicală majoră. În timpul administrării, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi sumarului de urină la fiecare 2-3 săptămâni (datorită riscului de hipertensiune arterială, şi respectiv proteinurie). Sunitinib (Sutent®) este un inhibitor oral a multiple tirozinkinaze (VEGFR 1-3, PDGFR, cKit, Flt-3, CSF-1R) ce determină blocarea proliferării celulare şi a angiogenezei. Se recomandă, în doza de 50 mg/zi p.o. timp de 4 săptămâni, urmate de o pauză de 2 săptămâni, ca tratament de linia I la pacienţii cu cancere renale metastatice şi de linia II la cei cu tumori gastro-intestinale stromale (GIST) avansate ce prezintă progresie sau intoleranţă la imatinib. Sorafenib (Nexavar®) inhibă ţinte multiple tirozin- şi serin/treoninkinazice din celulele şi vasele tumorale, incluzând CRAF, RET, CSF-1R, şi factori proangiogenici (VEGFR-2, -3 şi PDGFR-ß), determinând reducerea proliferării celulare şi a angiogenezei. Sorafenib prelungeşte intervalul liber de boală şi supravieţuirea la pacienţii cu carcinom hepatocelular local avansat/metastazat clasa Child-Pugh A şi B, carcinomul renal avansat şi/sau metastatic, şi este activ în GIST rezistente la imatinib. Dozele recomandate, 400 mg p.o. zilnic pot creşte riscul de sângerare (prelungeşte timpul de protrombină. Alte efecte secundare pot fi hematologice (în special limfopenie, ocazional neutropenie, anemie şi trombocitopenie), digestive (diaree, greaţă, vărsături, anorexie şi constipaţie; posibile creşteri ale amilazei, lipazei şi transaminazelor, sau rareori pancreatită), cutaneo-mucoase (sindrom mână-picior şi alopecie în 25-30% din cazuri, ocazional prurit), hipertensiune arterială, fatigabilitate, neuropatie senzitivă, hipofosfatemie. Vandetanib (Zactima®) este un TKI oral al căilor inhibitorii dependente de VEGFR , EGFR şi RET, de care depinde proliferarea celulară şi supravieţuirea. Este utilizat, în doze de 100300 mg/zi, în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular avansat, ameliorând supravieţuirea fără progresie.

261

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică Dasatinib (Sprycel®) este un TKI oral cu ţintă multiplă, afectând kinazele BCR-ABL, din familia SRC, c-Kit, EPHA2 şi PDGFR-ß, aprobat în tratamentul fazei accelerate sau blastice a LMC şi al leucemiei limfoblastice acute (LAL) cu cromozom Ph+, rezistente sau cu intoleranţă la terapiile anterioare, inclusiv imatinib; este activ în GIST. Toxicitatea include frecvent mielosupresia, retenţia lichidiană/edeme, emeză, diaree, durere abdominală, cefalee, hemoragii, dureri toracice, aritmii, astenie, pirexie, rash, prurit, mucozită, constipaţie, mialgii, dispnee, tuse, infecţii şi neuropatie; ocazional pot surveni insuficienţa cardiacă congestivă, pericardită lichidiană, edem pulmonar, ascită, neutropenie febrilă, tulburări electrolitice, creşteri ale transaminazelor, şi rareori prelungirea intervalului QT sau creşterea bilirubinei. Pazopanib (Votrient®) este o moleculă mică ce inhibă selectiv receptorii factorului de creştere vascular (VEGFR-1, -2 şi -3), c-Kit şi PDGF, ceea ce determină inhibarea angiogenezei în tumorile care supraexprimă aceşti receptori. Pazopanib este indicat în tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu citokine şi al cancerului ovarian rezistent la chimioterapia cu săruri de platină. Efectele adverse cele mai frecvente sunt diareea, astenia, modificarea culorii părului, greţuri şi hipertensiune. Sindromul mânăpicior, rash-ul cutanat, hemoragie şi mucozita prezintă incidenţe reduse (5-10%). Axitinib (AG-013736) este un inhibitor oral potent al TK VEGF, PDGFR şi Kit, exercitând un efect antiangiogenic. A demonstrat activitate în cancerele renale metastatice refractare la terapia cu citokine, tiroidiene, pancreatice, bronho-pulmonare non-microcelulare şi mamare. Cediranib (AZD2171) este o moleculă mică ce inhibă cei trei receptori VEGF, cu efecte de normalizare a vascularizaţiei în glioblastomul recidivat; a demonstrat rezultate încurajatoare şi în cancerele bronho-pulmonare microcelulare sau cele colo-rectale metastatice [1]. Tabel 1. Exemple de terapii ţintite ale căilor de semnal, de uz clinic curent Medicament

Tip

Ţinta celulară

Indicaţii principale

Trastuzumab

Anticorp

HER2 (ErbB2)

Cancer mamar metastatic HER2+

Imatinib

Moleculă mică

Bcr-Abl (celule leucemice)

Leucemia cronică mieloidă

c-Kit (epiteliul tumoral)

GIST

Erlotinib

Moleculă mică

EGFR (epiteliul tumoral)

Cancer pulmonar chimiorezistent

Cetuximab

Anticorp

EGFR (epiteliul tumoral)

Cancer colorectal chimiorezistent

Bevacizumab

Anticorp

VEGF (celule endoteliale)

Cancer colo-rectal metastatic

Sorafenib

Moleculă mică

VEGF (celule endoteliale)

Carcinom hepatocelular

PDGFR (pericite)

Carcinom renal avansat

Cancere de sferă ORL

c-RAF (epiteliul tumoral) Sunitinib

Moleculă mică

VEGF (celule endoteliale)

Carcinom renal avansat

PDGFR (pericite) c-Kit (celule tumorale)

GIST rezistente la imatinib

Thalidomida (Thalomid®) este un agent oral cu proprietăţi angiogenice şi imunomodulatorii, aprobat în tratamentul mielomului multiplu refractar, carcinomului renal cu celule clare metastatic şi glioamelor maligne; este utilizat şi în caşexie datorită proprietăţilor anabolizante şi de stimulare a apetitului. Riscul istoric de teratogenicitate reclamă monitorizarea atentă a tratamentului; astenia şi toxicitatea neurologică sunt cele mai importante toxicităţi, rash-ul, mielosupresia şi cefaleea fiind puţin frecvente. A doua generaţie de agenţi imunomodulatori include lenalidomida (Revlimid®), aprobat în tratamentul sindromului mielodisplazic cu deleţia 5q-, al mielomului multiplu şi altor malignităţi limfoide cu celule B (ex. LMC) şi pomalidomida. Mecanismele de acţiune antitumorală ale acestor agenţi rămân vag cunoscute. Este posibil ca activitatea antitumorală a lenalidomidei să fie mediată prin activarea de căi proapoptotice şi inhibarea unor citokine cu rol cheie în supravieţuire, proliferare şi rezistenţa celulelor tumorale la tratament, precum TNF-α, IL-6, IL-8 şi VEGF [7,8,9].

262

ONCOLOGIE GENERALĂ

D. Inhibarea proteasomului Sistemele intracelulare de proteoliză recunosc şi distrug proteinele pliate defectuos, lanţurile proteice neansamblate şi proteinele reglatorii cu semiviaţă scurtă. Calea proteasom-ubiquitinei este principalul mecanism prin care are loc catabolismul proteinelor intracelulare (din citosol şi nucleu) la mamifere. Dereglarea degradării acestor proteine poate determina un efect profund asupra controlului ciclului celular şi creşterii celulare, şi conduce celulele spre apoptoză, având un rol critic în menţinerea homeostaziei celulare prin reglarea factorilor transcripţionali, a semnalelor celulare şi a apoptozei. INSERT 17.3. CALEA PROTEASOM-UBIQUITINEI Ubiquitina este o proteină de 76 de aminoacizi, a căror secvenţă iniţială este înalt conservată ontogenetic, de la viermi la mamifere. Adiţia de ubiquitină la proteinele intracelulare („ubiquitin-etichetarea”) realizează marcarea acestora pentru degradare (la peptide cu greutate moleculară [GM] mică) de către complexul proteasomic intracelular 26S. Proteasomul 26S este un complex proteic (compus din două proteine reglatorii 19S ataşate de un cilindru proteolitic 20S) care se leagă prin legături covalente de proteinele ubiquitinate şi le degradează. Inhibiţia sa conduce la activarea mai multor puncte-cheie de control (checkpoints) ale ciclului celular, în particular a p53, ce induce blocarea ciclului celular în faza G0/G1 prin acumularea inhibitorilor CDK p27 şi p21, a ciclinelor A, B, D şi E şi a factorilor de transcripţie E2F şi Rb.

Produse naturale precum lactacystin-1 (extras din Strepomyces lactacysnarius), epoxomicin sau ß’-epoxiketona ţintesc specific proteasomul 20S, inducând eficient moartea celulară. Primul din seria inhibitorilor proteasomici sintetici aprobaţi pentru uz clinic a fost acidul boronic bortezomib (PS-341, Velcade®). Bortezomib (Velcade®) este un inhibitor reversibil – prin legare non-covalentă – al 26S, proteasom cu activitate asemănătoare chemotripsinei, care mediază degradarea proteică, jucând un rol esenţial in reglarea sintezei proteice intracelulare, şi deci în reglarea transducţiei semnalelor intracelulare şi homeostazia celulei. Bortezomib creşte nivelul inhibitorului ciclindependent (CDK) p21, şi astfel împiedică proteoliza şi afectează multiple cascade de semnal intracelulare, ceea ce conduce în final la blocarea (arestul) ciclului celular în faza G2-M şi, subsecvent, apoptoză. Este indicat în tratamentul mielomul multiplu rezistent la terapiile citostatice anterioare la cel puţin o linie de terapie primară, limfomul cu celule de manta la pacienţii cu cel puţin o terapie primară. În cadrul clasei epoxomicin, studiile preclinice au indicat o activitate notabilă a CEP-18770, carfilozomib (PR171,8) şi NPI-0052 (singure sau în asocieri) într-o varietate de neoplazii ca mielomul multiplu, limfoamele maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, macroglobulinemia Waldenstrom, leucemii, cancere colorectale, pancreatice, de prostată, bronho-pulmonare şi în mezotelioame. Dintre acestea, carfilozomid este actual în curs de studiu clinic [9].

E. Terapiile epigenetice Agenţii de demetilare Metilarea ADN de către metiltransferaza ADN (DNMT) poate suprima transcripţia genelor supresoare native. Inhibarea DNMT sau a histondeacetilazelor (HDAC) – care catalizează compuşi în asociere cu metilarea ADN ce determină represia transcripţională – în celulele maligne poate restaura activitatea acestora. 263

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică

Inhibitorii DNMT 5-azacitidina (Vidaza®), un analog citozinic care se incorporează în structura ADN şi ARN inhibând ireversibil metiltransferaza ADN, este activă în leucemiile mieloblastice acute (LAM) şi sindroamele mielodisplazice (SMD) atât prin mecanism citotoxic direct (determină mielosupresie) cât şi prin hipometilare. Decitabina (5-aza-2’-deoxicitidina, Dacogen®), asemănătoare structural cu 5-azacitidina, care inhibă ireversibil metiltransferaza ADN prin încorporarea în ADN a deoxiribozei (formă a azacitidinei). Se administrează intravenos în SMD şi LAM, şi determină de asemenea mielosupresie [6,7]. Molecule cum ar fi 5-fluoro-2-deoxicitidina (în asociere cu citidindeaminaza), procainamida, hidralazina sau MG98 (oligodeoxinucleotid antisens care ţinteşte direct mARN-ul DNMT) sunt actual în curs de studiu.

Inhibitorii histon-deacetilazei

Inhibitorii HDAC determină re-exprimarea genelor inactivate prin procesul de acetilare. Histon-acetilarea este un important proces organizator a expresiei genice, determinat de către 2 clase de enzime (histon-acetiltransferaza, HAT; histon-deacetilaza, HDAC), a cărui alterare a fost implicată în dezvoltarea mai multor malignităţi (cancerul gastric, colo-rectal, hepatocelular, glioblastomul multiform, LAM, SMD). Familia HDAC catalizează reziduurile de lizină de pe substratele proteice (inclusiv histonele şi factorii de transcripţie), controlând expresia unor gene supresore şi a genelor implicate în diferenţiere, proliferare şi controlul ciclului celular. Inhibiţia HDAC în celulele maligne duce la blocarea ciclului celular şi apoptoză. Prima generaţie de inhibitori ai HDAC au fost molecule mici de acizi graşi precum butiratul de arginină, fenilbutiratul de sodiu sau acidul valproic. A doua generaţie de inhibitori HDAC include acizi hidroxaminici, depsipeptide şi benzamide. Vorinostat (Zolinza®) este un inhibitor HDAC oral cu spectru larg, activ în limfoamele cutanate cu celule T refractare.

Inhibitorii proteinei de şoc termic (Heat Shock Protein 90, HSP90) Proteina de şoc termic 90 (HSP90) este o chaperonă moleculară responsabilă pentru menţinerea structurii şi funcţiei unei varietăţi de complexe proteice (care, fiind transductori de semnal, sunt ereditar instabile), inclusiv Her-2/neu (este printre cele mai sensibile proteine-client ale HSP90, fiind degradată via calea ubiquitinei în decurs de 2h), AKT, Bcr-Abl, c-Kit, EGFR şi PDGFR-α. Astfel, reprezintă o singură ţintă moleculară, integrator central a unor căi multiple importante în cancer. Compuşi precum geladanamycin, tanespimycin sau alvespimycin au demonstrat activitate antitumorală şi tolerabilitate în asociere cu trastuzumab, ca tratament al cancerelor mamare metastatice HER2-pozitive, refractare la terapia iniţială cu trastuzumab [3,4,6].

F. Inductorii de apoptoză Agenţii care ţintesc Bcl-2 Proteinele Bcl-2 şi Bcl–xL inhibă apoptoza pe cale mitocondrială (prin blocarea factorilor proapoptotici Bid şi Bax, ce previn eliberarea citocromului c şi activarea caspazei), reducând astfel eficacitatea chimioterapiei citotoxice, radioterapiei şi anticorpilor monoclonali. Supraexpresia lor a fost observată în malignităţile hematologice, nazofaringiene, colo-rectale, prostatice. 264

ONCOLOGIE GENERALĂ Oblimersen (G3139) este oligonucleotid fosforotioat care se leagă de primii şase codoni ai ARN Bcl-2, scăzând concentraţia intracelulară. În studii preclinice, acest agent ameliorează efectele chimioterapiei pe modele animale (xenogrefe de cancer bronho-pulmonar şi mamar). Studiile prclinice au demonstrat că oblimersen acţionează sinergic atât cu chimioterapia cât şi cu agenţii biologici în limfoamele maligne non-Hodgkin, iar un studiu de fază III evaluează asocierea docetaxel cu oblimersen ca terapie de linia a doua în cancerul mamar. Obatoclax mesilat (Gx-15-070) este un blocant sintetic al domeniului BH3 al Bcl-2, şi deci al interacţiunii dintre Bcl-2 şi Bax şi dintre Mcl-1 şi Bak, inhibând creşterea unui spectru larg de linii celulare şi xenogrefe; este actual testat în tratamentul cancerelor bronho-pulmonare microcelulare şi prezintă doar toxicitate neurologică (ataxie, disartrie). AT-101 este un enantiomer negativ de gassipol (extras iniţial din seminţele de bumbac, utilizate în medicina tradiţională chineză ca tratament al endometriozei şi a leiomiomului uterin). Blochează de asemenea domeniul BH3 şi este testat actual în linia a doua de tratament al cancerelor bronho-pulmonare microcelulare. ABT-737 este un derivat sintetic care mimează BH3 cu afinitate crescută pentru Bcl-2, Bcl-xL şi Bcl-w [6,7].

G. Agenţii de diferenţiere Agenţii de diferenţiere celulară pot inhiba creşterea, induce diferenţierea şi declanşa apoptoza în diferite tipuri de celule. Sunt reprezentaţi de retinoizii naturali şi sintetici, pentru care există două subfamilii de receptori nucleari specifici, receptorii acidului retinoic (RAR) şi receptorii X retinoizi (RXR). Isotretinoin (acidul 13-cis retinoic) este un derivat de vitamina A care induce modificarea expresei genice, conducând la apoptoză sau diferenţiere în numeroase linii de celulele maligne sau premaligne. Prezintă indicaţii în reversarea leucoplakiei orale şi chemoprevenţia unor malignităţi ale aparatului aero-digestiv. Acidul retinoic (Alltretinoin®) acţionează pe RAR, afectând expresia genelor ce controlează creşterea şi diferenţierea celulară. Este indicat în tratamentul sarcomului cutanat Kaposi la pacienţii cu SIDA. Tretinoin (acid all-trans retinoic, t-RNA®, ATRA®, Vesanoid®, Retin-A®) formează complexe cu proteine citosolice şi este transportat intranuclear unde se leagă specific la nivelul RAR, interferând expresia unor gene care controlează creşterea şi diferenţierea celulară. Este indicat în inducţia remisiunii în leucemia acută promielocitară. Bexarotene (Targretin®) este un retinoid cu administrare orală, înalt selectiv pe RXR, cu activitate pleiotropică, incluzând efecte propapoptotice, imunoactivatoare, şi inhibatoare a mecanismelor de proliferare şi diferenţiere celulară; este indicat în limfomul cutanat cu celule T (mycosis funcoides/sindrom Sezary) avansat sau refractar la prima linie de tratament [2,3,4].

III. Alte abordări terapeutice biologice A. Inhibitorii cicloxigenazei-2 (COX-2) Ciclooxigenaza (COX) coexistă în două izoforme (COX-1 şi COX-2), care transformă acidul arahidonic într-o serie de acizi de prostanoizi bioactivi. COX-1 joacă un rol de „paznic” într-o varietate de ţesuturi, iar COX-2 induce răspunsul la o varietate de stimuli şi este frecvent suprastimulată în inflamaţii şi tumori, şi de asemenea în circa 50% dintre adenoamele colo-rectale. În carcinoame se semnalează un turn-over crescut al fosfolipidelor membranare, care sunt metabolizate de COX la acid arahidonic, şi ulterior la prostaglandinele A2 (PGA2) sau H2 (PGH2). Supraexpresia COX-2 pare să fie funcţional importantă pentru progresia neoplazică. Pe lângă scăderea sintezei prostaglandinelor în aval, inhibiţia COX-2 conduce şi la reducerea nivelului de VEGF (efect antiangiogenic).

265

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) au fost studiate de mai mult de 25 ani, pe baza efectului de inhibiţie a acţiunii promotoare a prostaglandinelor în carcinogeneză. Mai mult de 40 de studii retrospective au demonstrat efectul AINS (în special al aspirinei) în reducerea cu 50% a incidenţei adenoamelor şi cancerelor colo-rectale. Inhibitorii selectivi ai COX-2 (sulindac, celecoxib, rofecoxib) reduc de asemenea acest risc. De exemplu, administrarea celecoxib timp de 6 luni la pacienţii cu adenomatoză familială (PAF) determină reducerea semnificativă a numărului şi mărimii adenoamelor intestinale.

B. Medicaţii anti-matrice extracelulară Metaloproteinazele de matrice extracelulară (matrix metalo-proteinazele, MMP) sunt o familie de endopeptidaze zinc-dependente sintetizate ca zimogeni inactivi (pro-MMP) şi activate de clivajul proteinazei, care mediază degradarea acestei matrice exprimate de stroma tumorală. La rândul ei, degradarea proteinelor extracelulare facilitează creşterea, invazia, metastazarea şi angiogeneza. Medierea interacţiunilor intercelulare şi a celor celulă-matrice extracelulară se realizează prin intermediul unui grup de receptori transmembranari denumiţi integrine. Activitatea MMP este reglată de inhibitori endogeni cum ar fi ßmacroglobulina, trombospodina-2, inhibitorii tisulari ai metaloproteinazele (TIMP) şi molecule mici cu domenii TIMP-like. Au fost studiate mai multe metode diferite de a inhiba activitatea MMP, inclusiv strategii antisens ARN sau tehnologii ribosomale. Vitaxin (LM609Mab) este un anticorp murin umanizat dezvoltat pentru a inhiba interacţiunea MMP-2 cu integrina αvß3; deşi prezintă dezavantajul instabilităţii, este studiat în trial-uri clinice. Cilengitide (EMD 12191974) este un pentapeptid ciclic sintetic, moleculă mică cu rol inhibitor a integrinelor αvß3 şi αvß5 care a determinat un răspuns tumoral stabil. Marimastat, primul inhibitor enzimatic de MMP (MMPI), administrat oral, nu a înregistrat rezultate superioare faţă de placebo sau chimioterapia standard în studii de fază III în glioblastoame, cancere mamare, ovariene şi bronho-pulmonare non-micro- şi microcelulare; în cancerul gastric avansat, a ameliorat însă supravieţuirea la 2 ani (5% versus 18%). Prinomastat, MMPI selectiv pentru gelatinaza A, stromelizina-1 şi colagenaza-3, a fost testat în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular avansat, în asociere cu chimioterapia, fără a demonstra o ameliorare a rezultatelor terapeutice [3].

C. Celulele stem În ultimii ani a apărut o nouă ipoteză, conform căreia proliferarea clonelor neoplazice este menţinută exclusiv printr-un procent redus de celule cu proprietăţi de celule stem, ce prezintă capacitate de autoreînnoire şi recapitulare exactă a tumorii originale. Prezenţa celulelor tumorale iniţiatoare a fost sugerată în studiile preclinice pe tumori cerebrale, cancere de colon, adenocarcinoame pancreatice şi melanom; existenţa lor este bine stabilită, de exemplu, în leucemia umană, şi există dovezi asupra rolului acestora în tumorile solide, cu excepţia cancerului mamar. Celulele stem tumorale reprezintă un substrat major pentru leziunile genetice care conduc la dezvoltarea tumorilor solide, dat şi o ţintă celulară promiţătoare pentru viitoare terapii [1,7]. 266

ONCOLOGIE GENERALĂ

IMUNOTERAPIA (TERAPIA CU MODIFICATORI BIOLOGICI AI RĂSPUNSULUI IMUN) I.

Imunoterapia adoptivă

Este modalitatea terapeutică prin care celule cu reactivitate antitumorală sunt administrate la un organism purtător de tumoră, şi mediază direct sau indirect regresia tumorii respective. Sfera sa de aplicare în oncologie apare actual din ce în ce mai limitată, datorită succeselor înregistrate de terapia moleculară ţintită.

II. Modificatorii biologici ai răspunsului imun (BRM) Sunt agenţi care utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor imune. Practic BRM desemnează un grup heterogen de mediatori imuni normali în organismul mamiferelor sau care stimulează activitatea antitumorală a mecanismelor endogene de apărare ale gazdei. Agenţii biologici utilizaţi în clinică sunt variante obţinute genetic ale proteinelor naturale sau molecule similare acestora din punct de vedere biochimic.

A. Citokinele Proteinele de reglare numite citokine sunt proteine solubile produse de celulele normale, ce afectează creşterea şi metabolismul propriei celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanţă (inclusiv cele tumorale), prin interacţiunea cu receptorii de suprafaţă ai celulelor sistemului limfoid şi hematopoietic. Până în prezent, deşi au fost izolate peste 50 de citokine, numai un număr redus dintre acestea au pătruns în practica clinică. Interleukina-2 (IL-2) este o citokină produsă de limfocitele T (LT) activate care, după ce se leagă de un receptor specific de suprafaţă al LT (factori de creştere ai celulelor T), menţine şi activează proliferarea acestora. Creşte, de asemenea, activitatea LT killer, induce activarea subpopulaţiei LAK (limfocite killer activate), facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către celulele B (LB) şi induce secreţia altor citokine, inclusiv IL-1, IL6, TNF-α şi IFN-γ. Datorită proprietăţilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este, până în prezent, cea mai studiată (şi utilizată) citokină. Indicaţiile clinice actuale ale IL-2 se referă la carcinoamele renale şi melanoamele maligne metastatice; efectul anti-tumoral optim este obţinut la doze înalte, ce prezintă însă şi o toxicitate importantă, cu risc letal.

B. Interferonii Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniţial în 1957, de către Isaacs şi Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejează împotriva altor infecţii virale. Mecanismele de acţiune ale IFN sunt: • efectul direct antiviral; • creşterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) şi a antigenelor tumorale asociate (modificator biologic al răspunsului imun); • efectele antiangiogenice şi de stimulare a apoptozei. 267

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică Este posibil ca efectul antitumoral principal al IFN să fie unul antiproliferativ. Sunt cunoscute 3 clase majore de IFN: alfa (α), beta (β) şi gamma (γ). IFN-α este indicat în tratamentul leucemiei mielocitare cronice, melanomului malign (atât în tratamentul adjuvant, cât şi în terapia bolii metastatice), limfoamelor non-Hodgkin cu grad scăzut de malignitate, mycosis fungoides, mielomului multiplu, leucemiei cu celule păroase, cancerului renal, sarcomului Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare intralezională). Efectele secundare ale IFN-α pot fi severe, şi includ: febră, mialgii, edeme (sindromul pseudogripal), în relaţie cu doza administrată. IFN-β pare să aibă proprietăţi similare cu cele ale IFN-α deoarece acţionează pe acelaşi receptor. Este utilizat însă doar în tratamentul sclerozei multiple, şi există puţine date cu privire la activitatea sa anti-tumorală. IFN-γ prezintă o activitate antitumorală mult mai slabă, dar o gamă mai largă de proprietăţi imunobiologice decât IFN-α (activează monocitele şi macrofagele, reglează expresia receptorului Fc şi creşte expresia MHC şi a antigenelor asociate tumorii). Este utilizat în profilaxia infecţiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor [2,3,4].

III. Imunoterapia pasivă (anticorpii monoclonali) A. Anticorpii monoclonali Terapiile cu anticorpi monoclonali (AcMo) sunt terapii ţintite care utilizează anticorpi sintetizaţi pentru a se lega specific de factori solubili din sânge sau molecule de suprafaţă (antigene), a căror funcţie normală o blochează, ceea ce conduce la eliminarea acestor ţinte (situate particular pe suprafaţa celulelor maligne) prin mecanisme imune. Deoarece majoritatea lor sunt versiuni de anticorp umanizaţi, himerici, sau murini (de şoarece), aceştia prezintă riscul de reacţii transfuzionale, incluzând urticarie, hipotensiune sau, rareori, anafilaxie. În prezent sunt utilizate şi proceduri transgenice, pentru a produce anticorpi umani recombinaţi compleţi. INSERT 17.4. NOMENCLATURA ANTICORPILOR MONOCLONALI AcMo sunt desemnaţi generic cu sufixul „mab” (eng. Monoclonal AntiBody), şi sunt diferenţiaţi suplimentar în funcţie de originea (cei de provenienţă murină primind sufixul „momab”, cei himerici (murini-umani) – „ximab”, cei umanizaţi – „ zumab” iar cei umani – „mumab”) şi eventual de ţinta lor terapeutică.

Mecanisme de acţiune

Anticorpii monoclonali care se leagă de antigenele celulare de suprafaţă pot determina distrugerea celulelor tumorale prin: • citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC); • citotoxicitatea dependentă de complement (CDC); • alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele tumorale; • eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară. De asemenea, aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă. În prezent sunt utilizate clinic trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugaţi, conjugaţi şi radio-imunoconjugaţi. 268

ONCOLOGIE GENERALĂ Anticorpii monoclonali neconjugaţi Anticorpii monoclonali neconjugaţi (împotriva receptorilor sau a liganzilor acestora) afectează direct căile de semnal prin inhibarea interacţiunilor ligandreceptor. Pot stimula indirect mecanismele de apărare ale gazdei, precum citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi (ADCC) sau liza mediată de complement, având astfel activitate antitumorală. Obstacolele majore ale acţiunii AcMo rămân: • antigenicitatea tumorală heterogenă; • fracţiunea redusă din AcMo injectaţi care se leagă de tumoră; • incapacitatea AcMo de a penetra în masele tumorale solide voluminoase; • legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucişată a AcMo). Rituximab (MabThera®, Rituxan®) este un anticorp anti-CD20. Este indicat în tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de joasă malignitate sau foliculare, cu antigen CD20+ şi refractar la tratamentul convenţional, în asociere cu chimioterapia. La 70-80% din aceşti pacienţi, rituximab induce depleţia LB CD20+, cu scăderea nivelului imunoglobulinelor serice. Efectele secundare principale sunt hematologice, digestive, reacţii de hipersensibilizare, sindromul de liză tumorală. Alemtuzumab (MabCampath®) este un anticorp monoclonal himeric complementar antigenului CD52, ce se găseşte pe suprafaţa a 95% din LB şi LT. Efectul citotoxic se produce prin liză celulară mediată de complement şi inducţia apoptozei. Este indicat în tratamentul leucemiei limfatice cu celule B în eşec la fludarabină, sau leucemia prolimfocitică cu celule T. Ca efecte secundare hematologice, limfopenia apare de regulă, iar neutropenia, anemia şi trombocitopenia sunt frecvente şi deseori severe (grad III-IV). Principala complicaţie este însă dezvoltarea infecţiilor oportuniste (pneumonii cu Pneumocystis carinii [P. jirovecii], Herpes zoster), la 10-15% din pacienţi. Ipilimumab (Yervoy®) este un anticorp murin citolitic direcţionat împotriva antigenului limfocitic CTLA-4. A fost aprobat în 2011 ca tratament al melanomului malign metastatic, datorită rezultatelor excepţionale obţinute în studiile clinice de fază III (inclusiv de prelungire a supravieţuirii generale), iar în prezent este cercetat ca terapie adjuvantă în această neoplazie, dar şi în neoplasmul bronho-pulmonar non-microcelular sau ovarian. Toxicitatea principală (dermatită, colită etc.) este mediată prin mecanism autoimun, şi poate fi letală în unele cazuri.

Anticorpii monoclonali conjugaţi (imunoconjugatele, toxinele himerice) Agenţii conjugaţi rezultă prin legarea unui anticorp sau proteine de o toxină sau un radioizotop. Această clasă de agenţi conferă specificitate prin localizarea citotoxicităţii direct pe ţinta celulară de interes. Ingineria genetică a făcut posibilă obţinerea de „gene de fuziune” ce asociază porţiunea citotoxică a genelor bacteriene (ex. toxina difterică sau exotoxina speciilor de Pseudomonas) sau antibiotice antitumorale cu liganzi-ţintă (ex. citokinele IL-2, TGF-α), aceste proteine himerice localizându-se specific la nivelul celulelor care exprimă receptori de înaltă afinitate. Denileukin diftitox (Ontak®) este un exemplu de proteină de fuziune „IL-2/toxină difterică” recombinată, foarte activă în neoplaziile solide ale căror celule exprimă receptorul IL-2 şi limfoamele maligne T cutanate (în special mycosis fungoides), unde induce apoptoza. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) este un anticorp anti-CD33 conjugat cu un antibiotic antitumoral (calicheamicin) direcţionat către linia mieloidă. După internalizarea complexului antigen-anticorp, calicheamicin este eliberat în celule unde determină rupturi ADN dublucatenare şi moartea celulei. Este utilizat în leucemia mieloidă acută (LAM) recidivată.

269

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică Anticorpii radio-imunoconjugaţi 90

Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) este un anticorp murin marcat cu ytriu radioactiv, utilizat la pacienţii cu limfom malign non-Hodgkin (LMNH) folicular CD20+, rezistent la terapia cu rituximab. Ibritumomab, legat prin legături covalente de tiuxetan (agent chelator), la rândul său strâns legat de radioizotopul 90Y, se ataşează de antigenul CD20 identificat pe LB normale, permiţând emiterea de radiaţii doar la nivelul celulelor înconjurătoare; determină citotoxicitate dependentă de anticorpi şi mediată prin complement, şi induce apoptoza. 131 I-Tositumomab (Bexxar®) este un anticorp murin legat covalent de iod radioactiv (131I). Este de asemenea indicat în LMNH foliculare de grad jos de malignitate CD20+. Radiaţia emisă este citotoxică la distanţa de 1-2 mm, determinând şi moartea celulelor tumorale CD20negative (prin apoptoză sau ADCC). Toxicitatea include: mielosupresie, evenimente hemoragice, infecţii, efecte gastro-intestinale, febră, astenie, cefalee, mialgii [2,3,6,7].

IV. Imunoterapia activă (vaccinoterapia) În terapia cancerului, scopul imunoterapiei active (vaccinarea) este reprezentat de generarea sau amplificarea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale. Majoritatea tumorilor exprimă antigene specifice tumorale care pot deveni ţinte specifice pentru sistemul imun. Acestea sunt reprezentate de proteine exprimate doar într-un anumit stadiu al diferenţierii celulare (ex. AFP, CEA), sau exprimate în cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în cele tumorale, cum sunt factorii de creştere, receptorii lor şi proteinele codate de oncogene. Tabel 17.1. Mecanisme de acţiune ale vaccinoterapiei Vaccin Celule tumorale integrale

Avantaje Pot fi procesate pentru a amplifica prezentarea antigenelor Toate antigenele specifice tumorale semnificative sunt, virtual, exprimate Nu este necesară definirea antigenelor Aceleași avantaje Pot fi modificate în vederea co-expresiei moleculelor imunostimulatorii

Dezavantaje Sunt necesare linii celulare tumorale autologe sau alogenice pentru a identifica antigenele specifice tumorale

Peptide

Sunt posibile amplificări ale epitopilor Sunt ușor de produs și sunt stabile Diferite peptide pot fi combinate între ele sau cu molecule imunostimulatorii

Sunt necesare cunoștințe despre epitopi Restricții HLA

Celule dendritice

Sunt celule prezentatoare de antigen puternice Producția pe scară largă este fezabilă Pot fi combinate cu antigene specifice tumorale sub multiple forme

Sunt necesare culturi celulare ex vivo Sunt scumpe și cronofage Nu există o tehnică optimă pentru încărcarea antigenelor

Celule tumorale modificate genetic

Aceleași dezavantaje Sunt necesare culturi celulare tumorale ex vivo Sunt scumpe, cronofage

Nu există, întotdeauna, un răspuns imun spontan împotriva antigenelor specifice tumorale sau, dacă există, acesta nu poate inhiba proliferarea celulelor tumorale, deoarece acestea au dobândit multiple mecanisme de eludare a sistemului imun. Pentru a fi eficient, răspunsul imun trebuie să fie dirijat împotriva antigenelor specifice tumorale („self”), tranziţia de la toleranţa imună la imunogenicitate fiind esenţială. 270

ONCOLOGIE GENERALĂ Atingerea scopului unui vaccin antitumoral (generarea unui răspuns imun eficient antitumoral şi unei memorii imunologice de lungă durată) necesită deci îndeplinirea următoarelor condiţii: • direcţionarea componentei celulare a sistemului imun către antigenele specifice tumorale; • alterarea toleranţei faţă de „self”; • combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun.

A. Vaccinarea terapeutică (vaccinurile anti-tumorale) Utilizarea vaccinurilor în cancere a fost experimentată de mai mult de un secol. Teoria supravegherii imune şi rezultatele reinjectării extractelor tumorale, bine demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de vaccinare umană. În ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase antigene tumorale umane (antigene asociate tumorilor, TAA), precum şi răspunsul imun umoral şi celular la acestea. Iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în speranţa că unele TAA vor determina un răspuns imun eficace. Alte opţiuni sunt stimularea expresiei antigenului-ţintă (în asociere cu antigenele de tip MHC) de către celula tumorală, pe baza transfecţiei de material genetic utilizând virusuri recombinate, sau transferul unor gene care codifică TAA, pentru a scădea toleranţa imună. O altă modalitate de abord este administrarea de celule efectorii activate sau a unor celule prezentatoare “încărcate” cu antigen specific. Eficacitatea acestora poate fi crescută dacă sunt manipulate genetic să exprime antigene, citokine sau molecule co-stimulatorii (terapia genică ex vivo). Astfel, pentru activarea eficientă a celulelor efectorii pot fi utilizate celulele dendritice autologe, care exprimă molecule co-stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I şi II).

Rezultatele vaccinoterapiei sunt, până în prezent, dezamăgitoare la pacienţii cu cancer. Mai multe vaccinuri antineoplazice, potenţial eficace, sunt însă evaluate actual în studii de fază III.

B. Vaccinarea profilactică (vaccinurile de prevenţie a cancerului) Pentru cancerele iniţiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat din aceste virusuri inactivate sau preparat din antigene virale să prevină debutul bolii maligne. Au fost întreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni infecţiile cu agenţi oncogenici specifici. Printre primele vaccinuri testate au fost şi cele anti-virus Epstein-Barr (EBV). Recenta introducere a vaccinării anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin asociate acestei infecţii, reprezintă prima aplicare de succes a unui vaccin în profilaxia cancerelor. În prezent, numeroase ţări (între care şi România) desfăşoară campanii de vaccinare anti-HPV la fetele şi femeile tinere. Totuşi, în ciuda prezenţei epitopilor HPV înalt imunogeni în cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace în tratamentul pacientelor cu boală deja existentă. Virusul HVB (implicat în etiologia hepatocarcinomului) şi virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi de asemenea ţinta unor vaccinări.

Până în prezent, evoluţia vaccinării preventive antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse [1]. 271

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică

TERAPIA GENICĂ Terapia genică presupune o largă varietate de utilizări ale materialului genetic în tratamentul cancerului, care pot fi întreprinse atât ex vivo (modificarea celulelor în afara organismului sau in vivo (în organism). Aplicarea clinică a tehnologiei de transfer genetic este actual o formă acceptată, chiar dacă nu în totalitate, de tratament medical experimental, incluzând elaborarea unor metode de inserare a unor gene în genomul celulelor maligne, cu ajutorul a diverse sisteme de transport, sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor implicate în carcinogeneză sau utilizarea de acid nucleic (ADN sau ARN) pentru a influenţa sinteza proteinelor. În teorie este posibilă transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genică, iar terapia genică. Terapia genică poate fi utilizată pentru a: • restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene; • induce acţiuni fiziologice, cum ar fi creşterea imunosupresiei; • inhiba expresia anumitor gene. În practică se realizează: • transferul unor gene supresor tumorale (GST) sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens; • activarea selectivă a prodrogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste medicamente, numite şi „gene suicidare”; • metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinarea cu celule tumorale modificate genetic sau utilizarea de molecule costimulatoare; • anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor [1,10].

Ţinte ale terapiei genice

I.

A. Genele supresor tumorale (GST) Terapia genică este utilizată pentru restaurarea funcţiei GST, determinând refacerea controlul ciclului celular, care a demonstrat în condiţii experimentale capacitatea de a reversa fenotipul malign. Pierderea funcţiei anumitor GST este considerată responsabilă de pierderea semnalelor apoptotice în celulele tumorale şi, ca urmare, de proliferarea lor necontrolată. De exemplu, multe tumori umane prezintă mutaţii ale genei supresoare p53. Reinocularea p53 wild-type (non-mutate) în celulele maligne (ex. prin injectarea de vectori adenovirali AdV-p53 direct în tumoră) este o modalitate terapeutică eficace. Câteva gene, cum ar fi nm-23, receptorul pentru fibronectină, conexina sau caderina E pot inhiba selectiv potenţialul metastatic al celulelor tumorale. De exemplu, gena nm-23 reglează o altă genă, care codifică probabil proteine înrudite cu ras, iar reducerea expresiei sau deleţia unei alele a acestei gene este asociată cu un potenţial metastatic crescut în cancerele de sân şi colorectale. 272

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. Oncogenele Scopul terapiei genice direcţionate către oncogene este corectarea echilibrului dintre semnalele proliferative şi cele proapoptotice prin inhibarea funcţiei unor gene implicate în menţinerea proliferării nerestricţionate şi dobândirea fenotipului metastatic. Oncogenele dominante pot fi inactivate prin utilizarea de secvenţe genice scurte (oligonucleotide antisens, care împiedică transcripţia prin legarea la alela sens sau blochează transcripţia prin legarea la ADN bicatenar, cu formarea unui triplu helix), utilizarea unor molecule mARN antisens sau chiar ADN. Au fost dezvoltate aplicaţii clinice ale acestor metode pentru inhibarea transcrierii ARN al genei hibride Bcr-Abl (ex. oblimersen a fost studiat în leucemia limfoidă cronică [LLC], melanom etc. ca strategie de a creşte sensibilitatea la apoptoza indusă de agenţi chimioterapici convenţionali), sau pentru inhibarea căii ras cu ajutorul unor alele dominante negative.

Eliberarea ARNm antisens în interiorul unei celule tumorale pare mai eficientă decât utilizarea oligonucleotidelor antisens. Sunt investigate actual posibilităţi de inhibare a oncogenei RAS, a PTTG1 (eng. Pituitary Tumor Transforming Gene 1) şi subunităţii catalitice a TERT (eng. Telomerase Reverse Transcriptase). Construcţia retrovirală de molecule ARN antisens, injectate direct intratumoral, a fost utilizată pentru a induce activitate tumoricidă pe liniile celulare de cancer bronho-pulmonar ce exprimă o mutaţie homozigotă a K-ras la şoarecii nud. Un adenovirus anti-K-ras a demonstrat activitate antitumorală pe modele murine inoculate cu linii celulare maligne umane.

O altă tehnică, injectarea ADN în tumoră şi transfecţia ex vivo în celulele tumorale selectate, celulele imune sau progenitorii medulari, a demonstrat o oarecare eficacitate pe modele animale, iar studiile clinice sunt în curs.

C. Genele ce codifică enzime (terapia pro-drog, cu „gene suicidare” „Genele suicidare” codifică de regulă enzime care transformă un pro-drog inert într-o moleculă citotoxică. Cele mai studiate au fost gena pentru citozindeaminază (CD) a E. coli, asociată cu 5-fluorocitozină (5-FC), şi gena pentru timidinkinază a virusului H. simplex (HSV-TK) asociată cu ganciclovir (GCV). Gena CD (care converteşte 5-FC la 5-fluorouracil) a fost utilizată în tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor gastro-intestinale. Pentru transportul ţintit al acesteia la nivelul metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate tisulară cum ar fi gena pentru αfetoproteină (AFP) sau cea pentru antigenul carcinoembrionar (CEA). Celulele mamiferelor conţin o timidinkinază care poate fosforila numai nucleotidul timidină. Gena HSV-TK poate fosforila însă şi baza nucleozidului GCV, celulele transfectate cu HSVTK putând fi ucise prin expunerea acestora la GCV. Această terapie a fost utilizată pentru numeroase tipuri de neoplazii (mezoteliom, metastaze hepatice şi peritoneale etc.).

D. Expresia unor gene citotoxice sau proapoptotice Stimularea transferului selectiv al genelor care pot determina distrucţia celulelor maligne prin mecanisme specifice este posibilă fără a depinde de medicaţii exogene. Acest sistem utilizează liganzi specifici sau promotori cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) şi a ligandului său implicat în inducerea apoptozei (TRIAL).

273

Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genică

II. Probleme în terapia genică Siguranţa utilizării terapiei genice este esenţială, principala precauţie vizând împiedicarea transferului efectelor manipulării genice a celulelor somatice către celulele germinale şi a influenţării descendenţilor pacientului(ei) respectiv(e). Alte câteva probleme rămân de asemenea nerezolvate în terapia genică: • durata scurtă de acţiune – gena terapeutică introdusă în celula-ţintă trebuie să rămână funcţională, iar celulele care conţin gena terapeutică trebuie să funcţioneze mai mult şi să fie stabile; astfel, pacienţii trebuie supuşi unor cicluri multiple de terapie genică. • răspunsul imun – există un risc de stimulare a sistemului autoimun, cu scăderea consecutivă a eficacităţii terapiei genice; mai mult, sistemul imun îşi amplifică răspunsul la vectorii virali, făcând dificilă terapia genică. • utilizarea vectorilor virali – virusurile prezintă o varietate de probleme potenţiale, legate atât de ţintă, cât şi de pacient (inducerea de morbiditate, toxicitate, răspuns imun şi inflamator neadecvat, controlul genelor). • oncogeneza multigenică – tumorile survenit în urma mutaţiilor într-o singură genă reprezintă cea mai bună aplicaţie a terapiei genice; de obicei însă, cancerele sunt efectul unor variaţii genetice multiple, fiind astfel dificil de tratat eficient prin terapia genică. • potenţialul carcinogenic – având în vedere că includerea în genom este în general un proces aleatoriu, o genă terapeutică integrată într-un loc inadecvat (ex. în locul/apropierea unei GST) poate căpăta un potenţial mutagen şi induce tumori [1,10,11,12]. Rezumat • Termenul „agenţi moleculari ţintiţi” (targeted) se referă la o clasă modernă de medicaţii care ţintesc la nivel molecular căi specifice de semnal biologic vitale pentru supravieţuirea celulei maligne incluzând expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular, apoptoza şi angiogeneza, cu toxicitate redusă asupra ţesuturilor normale (comparativ cu chimioterapia). • Acest grup vast de agenţi include moleculele mici tirozinkinazice şi inhibitorii multikinazici, anticorpii monoclonali, inhibitorii proteasomici şi ai histondeacetilazei, agenţii de diferenţiere, terapia genică şi vaccinurile. • Deşi experienţa clinică actuală consistentă cu inhibitorii kinazici şi anticorpii monoclonali a demonstrat capacitatea lor de a induce răspunsuri tumorale, aceştia nu sunt în general curativi şi asociază dezvoltarea rezistenţei. • Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia moleculară ţintită reprezintă o nouă strategie în oncologia clinică şi a devenit un standard de tratament în practica clinică pentru mai multe tipuri de neoplazii. • Terapia genică poate fi utilizată în cancer pentru a interfera direct cu genele supresoare sau oncogenele, sau pentru a sensibiliza celulele maligne la tratamentele antineoplazice sau la acţiunea sistemului imun. Utilitatea clinică a terapiei genice rămâne limitată în prezent, dar este în curs de studiu.

274

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie 1. Vandebroek A, Schrjvers D. Gene therapy. In Meestedt H, Schjvers D, Bafaloukos D, Greil R, ed. European Society for Medical Oncology Handbook of Principles of translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007:121-127 2. Ciuleanu TE. Terapia moleculară ţintită şi alte tratamente biologice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 139-166. 3. Morgan RA. Gene therapy. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 2967-2978. 4. Murgo AJ, Kummar S, Gutierrez M, Tomaszwski JE, Doroshow JH. Principles of molecular targeted therapy: present and future. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical oncology. 4th edition, Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 485-500. 5. Hladnik LM, Wils AR, Augustin KM. Principles of systemic cancer therapy: moleculary targeted therapy. In Govindan R, ed. The Washington Manual of oncology. 2nd edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 33-46. 6. Colotta F, Mantovani A, ed. Targeted therapies in cancer. Miths or reality? In ***. Advances in Experimental Medicine and Biology vol. 610. New York: Springer, 2007: 54-88. 7. Dietel M, ed. Targeted therapies in cancer. Heilderberg/New York: Springer, 2007: 75-85. 8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL, ed. Antiangiogenetic cancer therapy. Londra: CRC Press, 2007: 225-238. 9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K, ed. Molecular targeting in oncology. New York: Humana Press, 2008: 33-55. 10. Miron L, Sandovici I. Terapia genică în cancer. In Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: EdituraEgal, 2000: 310-328. 11. McKinney M, Morse M. Gene therapy and immunotherapy for cancer. In: Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, ed. Oxford American Handbook of oncology. New York: Oxford University Press, 2009: 183-192. 12. Casciato DA. Cancer chemotherapy. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluver/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 46-99.

275

Principii de tratam ent şi îngrijire paliativă

CAPITOLUL 18 PRINCIPII DE TRATAMENT ŞI ÎNGRIJIRE PALIATIVĂ A PACIENTULUI CU CANCER Controlul durerii şi al altor simptome reprezintă o prioritate în asistenţa pacienţilor cu cancer în stadii avansate. La această categorie de pacienţi, pentru care vindecarea nu mai este posibilă, îngrijirea paliativă reprezintă modalitatea prin care se asigură confort, demnitate şi o cât mai bună calitate a vieţii. Tratamentul paliativ (lat. pallium, manta, togă, în sens mai larg acoperire) semnifică îngrijirea activă, holistică a pacienţilor cu boală avansată, progresivă. Tratamentul durerii şi altor simptome, asigurarea susţinerii psihologice, sociale şi spirituale este obligatorie. Scopul tratamentului paliativ este obţinerea celei mai bune calităţi posibile a vieţii pacienţilor şi familiilor acestora. INSERT 18.1. DEFINIŢIA OMS A ÎNGRIJIRII PALIATIVE (1990) „Îngrijirea paliativă este îngrijirea activă totală a pacienţilor a căror boală nu mai răspunde la tratamentul curativ. Controlul durerii şi a simptomelor, asistenţa psihologică, socială şi spirituală sunt esenţiale. Scopul îngrijirii paliative este asigurarea calităţii vieţii pacientului şi familiei acestuia” [1].

Terapia paliativă include trei concepte ale căror semnificaţii se întrepătrund: • Termenul de terapie suportivă (supporting care, terapie centrată pe simptom) include intervenţiile (administrare de factori de creştere, transfuzii de sânge, antiemetice etc.) necesare susţinerii pacientului în cursul terapiei active; la acestea se adaugă o componentă psiho-socială şi spirituală. Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) defineşte în prezent terapia de susţinere ca „intervenţiile care au ca scop optimizarea confortului, funcţiei, şi susţinerii sociale a pacientului şi familiei sale în toate stadiile bolii”. • Termenul de îngrijire de tip hospice (lat. hospitum, ospitalitate), se referă la îngrijirea pacienţilor (şi a familiilor acestora) în stadiile finale de boală, practic la îngrijirea persoanelor cu stare terminală, când organismul nu mai poate susţine funcţiile vitale. Creşterea tehnicităţii îngrijirilor a determinat ca moartea în sine să devină un eveniment medical care poate să beneficieze de îngrijirile unei echipe profesioniste mai curând decât de familie. • Îngrijirea paliativă (palliative care) este, conform definiţiei OMS, „o modalitate de abord care ameliorează calitatea vieţii pacienţilor şi familiilor lor în faţa problemelor determinate de boli ce ameninţă viaţa, prin prevenţia şi înlăturarea suferinţei pe calea identificării precoce, evaluarea impecabilă şi tratamentul durerii şi altor probleme fizice, psihosociale şi spirituale”. Îngrijirea paliativă începe prin identificarea iniţială a unei boli incurabile şi continuă până la finalul suferinţei prin moarte şi perioada de doliu. În aceste situaţii, îngrijirea paliativă urmează principii prin care nu se amână sau nu se prelungeşte moartea, dar permit individului „să trăiască cu boala sa”, cât mai mult posibil, înainte „de a muri datorită bolii sale” [2]. 276

ONCOLOGIE GENERALĂ

I.

Terapia paliativă

Obiectivul terapiei paliative este asigurarea calităţii vieţii pacientului cu cancer. INSERT 18.2. DEFINIŢII ALE CALITĂŢII VIEŢII (QUALITY OF LIFE, QOL) Au fost formulate numeroase definiţii ale calităţii vieţii. Cea mai răspândită este cea formulată de Cella, potrivit căreia: „Calitatea vieţii reprezintă evaluarea pacienţilor şi satisfacţiei acestora în ceea ce priveşte funcţionalitatea actuală în activitatea lor zilnică,în comparaţie cu ceea ce aceştia percep ca un posibil ideal de viaţă”. Definiţia Quality of Life Group al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii este: „Calitatea vieţii reprezintă percepţia individului asupra poziţiei sale în viaţă – în contextul sistemului valoric şi cultural în care trăieşte – şi relaţia sa cu scopurile, speranţele, standardele la care aspiră. Este un concept influenţat în moduri multiple de sănătatea fizică a persoanei, de statusul psihologic, nivelul de independenţă, relaţiile sociale şi relaţiile sale preponderente cu mediul sau ambiental”.

Utilizarea practică a termenului de calitate a vieţii în oncologie se concentrează pe efectele secundare ale bolii şi tratamentului. Calitatea vieţii (numită şi „starea de bine”) este compusă din două componente: 1. capacitatea de activitate zilnică (reflectă starea de bine fizic şi psiho-social) 2. satisfacţia pacientului faţă de nivelul său de funcţionalitate şi faţă de controlul bolii şi/sau simptomelor asociate tratamentului [3]. Terapia paliativă a fost recunoscută formal ca o specialitate medicală abia în anii ’80, fiind definită ca studiul şi managementul pacienţilor cu boală activă, avansată pentru care prognosticul este rezervat şi obiectivul principal este calitatea vieţii şi, eventual, prelungirea supravieţuirii. Responsabilităţile legate de îngrijirea pacienţilor cu cancer presupun şi evaluarea şi tratamentul unei largi categorii de simptome, care pot fi atribuite: direct evoluţiei cancerului; efectelor secundare ale tratamentului; unor perturbări psiho-sociale, emoţionale sau spirituale; unor condiţii neprecizate. Din aceste motive, fiecare simptom necesită o evaluare atentă înainte a se putea adopta strategia adecvată de tratament. Domenii • Boală avansată, progresivă, fără tratament curativ eficace. • Speranţă de viaţă ≤ 12 luni. • Status de performanţă depreciat (ECOG ≥ 3, IK ≤ 50%). • Simptome ce necesită paliaţie: durere, dispnee, emeză, tulburări digestive sau genito-urinare, infecţii, tulburări nutriţionale, sindrom anorexie-caşexie, astenie, insomnie, tulburări psihice (delir, anxietate, depresie), mielosupresia (infecţii, hemoragii), urgenţe oncologice (compresive, metabolice etc.). • Semne de prognostic rezervat: metastaze cerebrale; compresie medulară; hipercalcemie; creşterea bilirubinei şi creatininei; caşexie; boli asociate. • Readaptare funcţională (tulburări motorii şi handicapuri, plăgi, stomii, escare, limfedem) şi psiho-socială. • Perturbări de imagine corporală. • Îngrijirea stării terminale. 277

Principii de tratam ent şi îngrijire paliativă Tratament • Alegerea tratamentului oncologic paliativ depinde de: - istoria naturală a tumorii; - statusul de performanţă; - potenţialul răspuns la tratamentul anterior; - modificările funcţionale vitale. • Alegerea tratamentului simptomatic depinde de: - anamneza de abuz de opioide şi prezenţa tulburărilor psihiatrice; - dificultăţile privind adaptarea la tratamentul anterior (tulburări cognitive, bariere de comunicare); - vârsta înaintată şi/sau comorbidităţi; - lipsa suportului social (financiar); - lipsa suportului psihologic (inclusiv educaţional) privind sfârşitul vieţii; Modalitatea de abordare terapeutică a oricărui simptom poate fi sumarizată în formula mnemotehnică „EETMAA”. Tabel 1. Etapele abordării terapeutice a simptomelor la pacientul oncologic [1,4] - Evaluare: diagnosticul fiecărui simptom (ex. cauza: boala sau tratamentul?) - Explicare: explicaţiile oferite pacientului înainte de tratament - Tratament: tratamentul individualizat al simptomelor pentru fiecare pacient - Monitorizare: revizuirea continuă a impactului terapiei (calitatea vieţii, beneficiu clinic) - Atenţie: la detalii, fără presupuneri anticipate. - Administrarea resurselor: utilizarea judicioasă a mijloacelor terapeutice adecvate.

Serviciile de îngrijiri paliative oferă: • cunoştinţe şi expertiză în controlul simptomelor asociate cancerelor avansate şi recunoaşterea faptului că unele simptome (cum ar fi durerea) pot avea componente fizice, psiho-sociale şi spirituale. • asistenţă centrată pe îngrijirea la domiciliu şi în familie. • îngrijiri furnizate de o echipă multidisciplinară incluzând medici, asistente, infirmiere, asistenţi sociali, psihologi, fizioterapeuţi (care au beneficiat de pregătire specială pentru îngrijiri paliative). • un rol educaţional şi de cercetare. Principii de medicină paliativă Îngrijirea paliativă are următoarele caracteristici: • Ameliorează durerea şi alte simptome. • Creşte calitatea vieţii, având o influenţă asupra evoluţiei bolii. • Integrează aspectele fizice cu cele psihologice şi spirituale. • Afirmă viaţa, dar priveşte moartea ca pe un proces normal. • Oferă un suport vieţii pacientului până la finalul acesteia. • Utilizează munca în echipă pentru asigurarea nevoilor pacientului. • Este aplicabilă precoce în evoluţia bolii în asociere cu alte terapii care au ca scop prelungirea vieţii şi include investigaţiile necesare pentru o mai bună înţelegere a complicaţiilor clinice stresante [4]. 278

ONCOLOGIE GENERALĂ În cadrul oncologiei clinice se suprapun în mare măsură preocupări ale altor diferite discipline medicale, dar este necesară şi obţinerea în cadrul acestora din urmă a unor competenţe oncologice speciale. Apare astfel necesitatea, neglijată de multe ori şi în România, a conexiunii interdisciplinare. Rezolvarea acestei probleme esenţiale va duce la obţinerea unui control eficient, individualizat, al manifestărilor clinice. Asistenţa holistică presupune că îngrijirea bolnavilor de cancer integrează, în afara asistenţei medicale propriu-zise, multidisciplinare, şi una psiho-socială. Indicatorii-cheie asupra valorii îngrijirilor paliative includ: • eficacitatea (rezultatele tratamentului) • acceptabilitatea (complianţa pacientului) • echitatea şi accesibilitatea (disponibilitatea serviciilor şi tehnicii medicale) • eficienţa (valoarea financiară a câştigului pentru societate) [5].

Tratamentul multimodal şi multidisciplinar al durerii

Durerea este unul dintre simptomele complexe cele mai frecvente în cancer. 60-80% dintre pacienţii cu orice stadiu de boală şi >90% dintre cei cu cancere avansate sau metastatice suferă dureri importante, acute/cronice, datorate infiltrării neoplazice; în 20% din aceste cazuri, durerea poate fi atribuită şi efectelor chirurgiei, radioterapiei sau chimioterapiei.

Durerea insuficient controlată (mai probabilă la pacienţii din clase sociale defavorizate, femei şi vârstnici) alterează considerabil calitatea vieţii pacientului (mai ales dacă speranţa sa de viaţă este de luni sau ani) şi reprezintă un indicator clinic important al progresiei tumorale [4,5]. INSERT 18.3. DEFINIŢII ALE DURERII Definirea durerii începe de la simpla explicaţie a acestui simptom ca pur fenomen fiziologic până la imaginea obişnuită cu caracter multidimensional. Expresia clinică a durerii poate fi influenţată de factori multipli (culturali, sociali, comportamentali, etc.). Din acest motiv, tratamentul corect al durerii necesită o abordare complexă a pacientului ca persoană. The International Association for the Study of Pain (1986) defineşte durerea ca o „experienţă senzorială şi emoţională asociată cu o leziune tisulară prezentă sau potenţială, sau descrisă în termenii unei asemenea leziuni”.

Evaluarea optimă a durerii oncologice face necesare următoarele principii: • a crede în acuzele subiective ale pacientului; • a prioritiza orice suferinţă relatată de pacient; • a întreprinde anamneza durerii, incluzând: modalitatea de debut, sediul, calitatea, condiţiile de exacerbare, caracterul, simptomele asociate, durata; • a comunica corect cu pacientul (ex. prin intermediul scalelor de evaluare a intensităţii durerii); • a clasifica durerea ca: acută, cronică, intermitentă, incidentală (breakthrough) • a evalua istoricul personal de consum de alcool sau dependenţă de droguri; • a întreprinde o examinare medicală şi neurologică completă; • a lua în considerare toate procedurile diagnostice necesare; • a individualiza terapia; • a evalua răspunsul la tratament [9]. 279

Principii de tratam ent şi îngrijire paliativă Principiile de bază ale tratamentului durerii în cancer sunt: • abordul durerii în trepte (scala OMS) • individualizarea terapiei (alegerea medicaţiei, utilizarea unor doze adecvate) • administrarea cu orar fix (by the clock) – opioidele cu eliberare prelungită • utilizarea administrării orale ori de câte ori este posibil (by the mouth) • tratamentul activ al efectelor secundare ale tratamentului antalgic [4]. Analgezicele reprezintă piatra de hotar în tratamentul antalgic, dar nu şi singura modalitate terapeutică. Terapia optimă a durerii necesită folosirea simultană a mai multor modalităţi de tratament şi o abordare multidisciplinară, care permite terapia concomitentă a factorilor exacerbanţi şi agravanţi ai durerii. Tratamentul durerii se face conform celor trei trepte ale analgeziei, recomandate de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS): Treapta 1. Tratamentul durerii uşoare – se utilizează analgezice non-opioide precum acetaminofen/paracetamol, aspirină sau antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS, ex. ibuprofen, ketoprofen, diclofenac, naproxen), la care se pot adăuga medicamente adjuvante non-analgezice (ex. amitriptilină dacă se identifică o componentă depresivă, carbamazepină în durerea neuropatică, haloperidol dacă se asociază delir sau halucinaţii, etc.), după o strategie adaptată individual. Treapta 2. Tratamentul durerii moderate sau non-responsivă la medicaţia de treapta 1 – se utilizează combinaţii de acetaminofen, aspirină sau AINS cu un opioid „slab” cu eliberare rapidă (ex. codeină, dihidrocodeină, tramadol sau propoxifen) sau un opioid puternic în doze reduse (ex. morfina, oxicodon); la acestea se pot de asemenea adăuga medicamente adjuvante, în funcţie de necesităţile individuale. Tramadolul, opioid slab cu efecte serotoninergice şi pe captarea norepinefrinei, este agentul de elecţie în treapta 2. Treapta 3. Tratamentul durerii severe sau non-responsive la medicaţia de treapta 2 – se utilizează opioide puternice; morfina orală este cel mai frecvent utilizată în durerea severă, hidromorfon şi oxicodon fiind alternative eficace, în timp ce fentanil sau buprenorfina transdermal (patch) sunt rezervate pentru pacienţii cu necesităţi stabile de opioizi; metadona este rar folosită. Opioizii puternici pot fi asociaţi cu analgezice non-opioide (treapta 1) sau cu medicaţie adjuvantă, dar niciodată cu opioidele de treapta 2. Respectarea acestui algoritm este recomandabilă, dar nu obligatorie. Alegerea tratamentului depinde în practică de tipul (neuropatică, nociceptivă etc.) şi de severitatea durerii, fiecare prezentând un tratament specific. Pacienţii care se prezintă cu durere severă care necesită tratament urgent trebuie trataţi cu opioide administrate de obicei subcutan (SC) sau intravenos (IV); calea orală presupune în general o eliberare prelungită (se foloseşte de elecţie în tratamentul durerii de fond), iar injecţiile intramusculare (IM) sunt dureroase şi nu prezintă avantaj farmacologic. În aceste situaţii (dar şi în altele), nu este necesară escaladarea tratamentului durerii conform treptelor OMS; întrucât durerea este o senzaţie subiectivă prin excelenţă, antalgicul va fi ales strict pe baza acuzelor pacientului [6]. 280

ONCOLOGIE GENERALĂ

Intervenţii psiho-sociale

Identificarea, evaluarea şi controlul suferinţelor psihice precum şi al tulburărilor afective severe de către un psiholog specializat, dar şi de către cei ce asigură îngrijirile concrete, inclusiv asistenta medicală, reprezintă o necesitate absolută. Aceste intervenţii sunt necesare în toate fazele evoluţiei bolii maligne, deoarece: • Etapa diagnosticului poate să genereze emoţii negative, datorită percepţiei cancerului ca boală incurabilă. • În etapa tratamentului (operaţie, radioterapie, chimioterapie) apar noi efecte psihice negative, datorită efectelor secundare nocive ale acestuia. • Etapa de remisiune este dominată de frica de recidivă (sindromul Damocles), iar eventuala recidivă este cea mai stresantă situaţie posibilă. • Etapa bolii avansate şi terminale este dominată de frica de moarte, de durere, ce impune – alături de controlul adecvat al simptomatologiei chinuitoare – şi o asistenţă spirituală corespunzătoare [8].

II. Starea terminală O formă particulară de îngrijiri paliative la pacientul oncologic este reprezentată de asistenţa stării terminale. Când boala malignă atinge stadiul terminal, scopul tratamentului încetează să mai fie vindecarea sau prelungirea supravieţuirii. În această perioadă stresantă şi dificilă, terapeuţii trebuie să-şi continue eforturile pentru a trata suferinţa pacientului şi a combate simptomele principale. Conceptul îngrijirilor paliative la pacienţii muribunzi (hospice) a fost introdus pentru a promova calitatea vieţii acestor persoane, maximalizând şi prelungind capacitatea lor de a funcţiona (optim), şi susţinându-le în acelaşi timp familia şi prietenii. Principalul obiectiv este deci tratamentul simptomatic, combaterea suferinţei, ameliorarea calităţii vieţii, atât a pacientului cât şi a familiei sale. Aceasta presupune acţiuni în 4 direcţii: fizic, emoţional, spiritual şi social [8]. INSERT 18.4. DEFINIŢIA STĂRII TERMINALE Starea terminală poate fi definită când pierderea ponderală este > 8 kg în ultimele 3 luni, valoarea proteinelor totale scade la < 35 g/l şi cea a LDH este > 700 UI/l.

În ultimele zile înaintea morţii, un număr mare de pacienţi pot prezenta următoarele simptome: oboseală, durere, nelinişte/agitaţie/delir, incontinenţă/ retenţie urinară, emeză, dispnee, respiraţie zgomotoasă sau încărcată [4,9]. Tabel 18.1. Simptome frecvente în ultimele 48 de ore de viaţă. Durere Dispnee

51% 22%

Mişcări necontrolate Incontinenta

12% 32%

Respiraţie zgomotoasă

56%

Retenţie urinară

21%

Greaţă şi vărsături

14%

Transpiraţie

14%

Confuzie

9%

Anorexie

80%

Agitaţie

42%

281

ONCOLOGIE GENERALĂ Apropierea decesului se asociază cu astenie marcată, fatigabilitate extremă, somnolenţă sau reducerea funcţiilor cognitive, scăderea ingestiei de alimente şi lichide, înghiţirea dificilă a medicaţiei (pierderea reflexului de deglutiţie). Îngrijirile stării terminale sunt multilaterale, dar se concentrează pe controlul medical al simptomelor şi semnelor fizice, elementele principale fiind: • necesitatea combaterii optime a durerii şi altor simptome; • aplicarea de către medici şi personal sanitar antrenat, cu o atitudine pozitivă; • relaţia de încredere şi comunicare deschisă între medic–pacient–familie, ce permite depăşirea anxietăţii şi pregăteşte familia şi pacientul pentru deces. • respectul pentru dorinţele pacientului; • abordarea vieţii şi morţii ca evenimente normale, mai curând decât ca un proces clinic şi biologic; • nu se evită şi nu se acţionează în scopul amânării morţii; • asistarea indivizilor în traversarea barierei dintre viaţă şi moarte [10]. Măsuri paliative în starea terminală Tratarea simptomelor trebuie să rămână o prioritate în evoluţia finală a cancerelor. Totuşi, pe măsură ce starea generală a pacientului se agravează, cauzele acestora devin tot mai complexe şi neclare, ceea ce limitează sever capacitatea clinicianului de a trata factorii etiologici primari [11]. Pacienţii oncologici cu boală avansată reclamă evaluarea statusului fizic la nivele diferite, pe măsură ce boala progresează. Testele diagnostice (în special cele invazive) se vor recomanda numai în cazul în care sunt strict necesare, analizându-se cu atenţie beneficiile (utilitatea în ghidarea deciziei terapeutice) şi agresivitatea acestora. Pentru majoritatea problemelor pacienţilor în stadiu terminal, atitudinea terapeutică optimă implică utilizarea unui număr limitat de medicamente administrate pe cale rectală, transdermică sau, numai dacă este absolut necesar, pe cale parenterală. Pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste şi devotament. Nu va fi forţat să mănânce şi nu se vor indica manevre agresive de restabilire a aportului nutritiv (gavaj, tubaj, nutriţie parenterală pe vene centrale etc.). În funcţie de decizia pacientului şi a familiei se poate recurge eventual la o perfuzie de soluţii izotone pe venă periferică sau la hipodermocliză. Decizia va ţine cont în primul rând de confortul pacientului, în condiţiile în care încercările de suplimentare calorică a pacienţilor cu cancer în fază terminală nu au demonstrat un impact semnificativ asupra supravieţuirii şi a calităţii vieţii. Se va insista mai ales asupra ameliorării simptomelor dominante (durere, dispnee, somnolenţă, vărsături, hipersecreţii cu respiraţie zgomotoasă, insuficienţă sfincteriană), lăsând aportul alimentar în plan secundar. Explicarea situaţiei şi implicarea, pe cât posibil, a pacientului şi familiei în deciziile terapeutice ameliorează stresul psihologic resimţit de aceştia [13]. Principiile etice cardinale care stau la baza practicii clinice, incluzând îngrijirea paliativă sunt: 282

ONCOLOGIE GENERALĂ • Respectul autonomei pacientului (alegerea pacientului) se referă la procesul de a-l ajuta în stabilirea celei mai bune decizii pentru el. Medicii sunt în poziţia de fi avocatul pacienţilor, responsabilitatea lor incluzând asigurarea faptului că pacientul a primit toate datele necesare pentru a-i permite o decizie terapeutică argumentată – cu alte cuvinte controlul vieţii proprii în toate aspectele posibile.

• Minimalizarea efectelor secundare (non-malefiscenţa) presupune evitarea oricăror practici ce pot compromite calitatea vieţii (a nu face rău pacientului). Aceasta presupune, printre altele, evitarea testelor diagnostice şi a tratamentelor care cauzează disconfort şi nu prezintă un rol clinic real.

• A face bine (benefiscenţa) înseamnă a ajuta pacientul să decidă în favoarea procedurilor benefice, dar care să nu-i perturbe confortul. De exemplu, mobilizarea unui pacient în stare terminală pentru a preveni escarele poate determina durere severă în cazul prezenţei metastazelor osoase multiple.

• Justiţia (utilizarea justă a resurselor disponibile) se referă la distribuţia echitabilă a resurselor în manieră echitabilă şi rezonabilă. Cum trebuie cheltuite resursele destinate îngrijirii paliative? Trebuie destinate fonduri mai mari pentru îngrijirea stării terminale? Trebuie un pacient cu diagnostic terminal să beneficieze de mai multe teste diagnostice? Aceste întrebări (şi altele) sunt subiecte de permanentă dezbatere ale farmaco-economiei şi bioeticii [10].

Aceste patru principii trebuie aplicate pe fundalul respectului pentru viaţă şi al acceptării morţii ca inevitabilă, în practică trebuind echilibrate trei dihotomii: • beneficiile potenţiale ale tratamentului versus riscurile nedorite ale acestuia • lupta pentru a menţine viaţa versus oprirea sau reţinerea de la administrarea tratamentului în momentul în care acesta devine o povară pentru pacient • nevoile individuale versus nevoile societăţii [12]. Influenţele majore în decizia privind viaţa pacientului în starea terminală includ: • discuţiile cu pacientul şi/sau familia (63%), • calitatea vieţii (56%), • experienţa personală (50%), • credinţele religioase, • argumentele financiare (41%), • specificul individual (10%) [12].

Comunicarea cu pacientul – principii etice

Un subiect important în îngrijirea terminală este realizarea unei comunicări consistente între membrii echipei de îngrijire, pacienţi şi familia acestora. Cele 6 principii importante în comunicarea cu pacientul cu cancer în stare terminală sunt următoarele: 1. a asculta; 2. a încuraja întrebările pacienţilor; 3. a conversa în manieră sinceră şi onestă; 4. a da veştile proaste într-o manieră raţională şi empatică; 5. a fi capabil să vorbeşti despre moarte; 6. a fi sensibil la momentul când este pregătit să vorbească despre moarte. 283

Principii de tratam ent şi îngrijire paliativă Comunicarea optimă a informaţiei presupune de asemenea patru atribute: • la timp şi când este dorită (solicitată de pacient); • exactă (cu acurateţe); • într-un limbaj accesibil pacientului şi familiei; • în manieră respectuoasă, cu compasiune şi blândeţe. „Adevărul” spus cu blândeţe reprezintă exemplificarea cea mai bună a acestor atribute, esenţa comunicării cu pacientul şi familia. Informaţiile oferite (şi solicitate de către pacient) pe parcursul evoluţiei bolii vor varia de la explicaţiile iniţiale asupra posibilelor cauze, manifestărilor şi potenţialului acesteia de a ameninţa viaţa, până la adaptări succesive în funcţie de progresia bolii, în special la momentul apariţiei modificărilor fizice semnificative şi instalarea stării terminale. Comunicarea nu implică numai transmiterea de informaţii, ci şi susţinere emoţională. Terapeutul şi echipa de îngrijire vor identifica periodic oportunităţi pentru a comunica cu pacientul şi familia acestuia şi de a răspunde la întrebările practice şi/sau cu valenţe filozofice ale acestora. Familia necesită un contact strâns şi comunicare cu medicul şi personalul medical de îngrijire atunci când sfârşitul pacientului este aproape. Terapeuţii trebuie să îndrume familia prin momentul dificil pe care membrii familiei îl parcurg, cu empatie şi înţelepciunea experienţei. Fiecare experienţă legată de moarte este unică, individualizată în funcţie de ataşamentul faţă de persoana care moare, şi poate afecta comportamentul personalului medical de îngrijire. Medicul care îngrijeşte pacienţi în stare terminală va trebui să răspundă la cea mai frecventă întrebare care i se pune înaintea morţii acestora: „Cât timp mai are de trăit?” Cel mai important indicator al fazei terminale este rata de deteriorare clinică, iar cel mai bun răspuns este explicarea (în termeni simpli) a semnificaţiei fiecărui semn care apare: modificările respiratorii, modificarea culorii pielii, slăbirea pulsului, starea de somnolenţă etc. Aceste explicaţii pot ajuta şi ghida familia în decizia asupra timpului care le-a rămas de petrecut împreună cu pacientul şi a dorinţei de a-şi lua rămas-bun. Rezumat • Îngrijirea paliativă este îngrijirea activă totală a pacienţilor a căror boală nu mai răspunde la tratamentul cu viză curativă, având ca obiectiv menţinerea şi creşterea calităţii vieţii pacienţilor. Principalul obiectiv este tratamentul simptomatic, combaterea suferinţei, atât a pacientului cât şi a familiei sale. Aceasta presupune acţiuni în patru direcţii: fizic, emoţional, spiritual şi social. • Îngrijirea paliativă include terapia de suport (supporting care), intervenţii centrate pe simptom necesare susţinerii pacientului în cursul terapiei active (administrarea de factori de creştere, transfuzii de sânge şi antiemetice), la care recent s-au adăugat componente psiho-sociale şi spirituale şi conceptul de hospice (în momentul în care organismul nu îşi mai poate susţine funcţiile vitale, promovarea calităţii vieţii maximalizează capacitatea muribundului de a funcţiona cât mai mult posibil şi susţine familia şi prietenii).

284

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie 1. Ferrans CE. Quality of life as an outcome of cancer care. In: Yabro CH, Froge HM, Goodman M. Cancer nursing. Principles and practice. 6th edition, Boston: Jones & Bartlett, 2005: 183-200. 2. Bild E. Îngrijirea holistică a pacientului cu cancer. In: Miron L, Bild E, Miron I, Curescu S, ed. Elemente de nursing in cancer. Iaşi: Editura Gr.T.Popa, 2006: 44-48. 3. Căinap C. Tratamentele simptomatice şi paliative. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 188-198. 4. Foley KM, Abernathy A. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 2757-2845. 5. McKenna WG. Problems common to cancer and its therapy. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition, Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 563-676. 6. Jost L, Rolla F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Recommendations. Ann Oncol 2009;20(suppl.2): iv170-iv173. 7. Chang AE et al, ed. Oncology: an evidence-based approach. Springer, New York, 2006:1446-1611. 8. Corner J, Bailey C, ed. Cancer nursing. Care in context. Blackwell Science, New York, 2004: 62-139. 9. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 557-712. 10. Spence AJ. Complications and suportive care. Cassidy J, Bisset D, Spence AJ, Payene M, ed. Oxford American Handbook of oncology. Oxford-New York: Oxford University Press, 2009: 213-386. 11. Twycross R, Wilcock A, ed. Controlul simptomelor în cancerul avansat. Ediţia III, traducere în limba română Găzdoiu C, Moşoiu D, 2001: 9-18. 12. Fins JJ. A palliative ethics of care. Clinical wisdom at life’s end. Boston: Jones & Bartlett, 2006: 95-118. 13. Ventafriedda V. Quality of life in oncology. In: Pollock RE, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:791-803.

285

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice

CAPITOLUL 19 MONITORIZAREA PACIENTULUI ONCOLOGIC Succesele terapiilor oncologice la pacienţii cu cancer au condus la creşterea numărului supravieţuitorilor (actual peste 24 milioane de supravieţuitori în primii cinci ani de la diagnostic), mărimea acestei populaţii necesitând mijloace de monitorizare eficace şi cost-eficiente.

Obiectivele monitorizării

I.

Scopurile urmăririi periodice a pacienţilor oncologici, atât în timpul terapiei cât mai ales pe termen lung, sunt următoarele: • Diagnosticul precoce al unei recidive sau verificarea menţinerii remisiunii; depistarea unei (eventuale) a doua neoplazii; • Evaluarea şi tratarea efectelor secundare (în special a celor tardive) ale terapiei şi a complicaţiilor pe termen lung. Urmărirea pe termen lung a pacienţilor oncologici se face în cadrul unei reţele oncologice (Tabel 19.1). Indiferent de tratamentele administrate, este important ca toţi pacienţii cu cancer să fie supuşi unor examinări medicale periodice. Succesele terapeutice trebuie înregistrate şi monitorizate în scopul cercetării clinice, de dezvoltare a unor noi tratamente [1]. Tabel 19.1. Structura reţelei oncologice Unitatea sanitară

Spital general (universitar, judeţean)

Specialitatea căreia îi este adresat pacientul

Oncologie (Radioterapie / Oncologie medicală) Chirurgie generală Specialitate de organ Anatomie patologică Radiologie – Imagistică medicală

Etapa de acţiune

Diagnostic (confirmarea malignităţii) Bilanţ preterapeutic Tratament multimodal

Urmărire postterapeutică

Oncolog judeţean Medic de familie

A. Diagnosticul recidivei şi verificarea menţinerii remisiunii Evaluarea riscului de recidivă se poate efectua prin integrarea istoriei naturale (prognosticul anticipat al neoplazie) în funcţie de factorii de risc biologic şi rezultatele tratamentelor administrate. Alocarea resurselor va depinde însă de probabilitatea depistării precoce a unei recidive loco-regionale sau la distanţă potenţial curabile, sau în orice caz accesibile unui tratament de salvare eficace. Pentru toate localizările, în linii generale se recomandă urmărirea prin: istoricul simptomelor recente, examenul fizic la fiecare 3-6 luni, în primii 3 ani şi la fiecare 6-12 luni timp de 3 ani, ulterior anual. 286

ONCOLOGIE GENERALĂ Urmărirea periodică a pacientului nu reprezintă o atitudine de rutină în absenţa simptomelor; ar putea presupune una sau mai multe dintre următoarele, în funcţie de localizarea neoplaziei, stadiu, tratamentele efectuate şi răspunsul la acestea – rapid şi favorabil (ex. tumori germinale testiculare, limfoame), moderat, dar prelungit (ex. cancer mamar, prostatic), nefavorabil sau foarte redus (ex. cancer bronho-pulmonar cu celule mici, glioblastom multiform): hemoleucograma şi/sau examene biochimice, radiografie toracică, ecografie abdomino-pelvină, examen computer tomografic abdominal şi toracic, markeri tumorali (ex. CA15.3, AFP, ACE) etc. [2] Urmărirea postterapeutică a pacientului oncologic prezintă 3 perioade distincte, în funcţie de intervalul de timp de la terminarea tratamentului şi de tipurile de evenimente evaluate: 1. Perioada postterapeutică imediată începe cu prima zi după tratament şi durează până la primul control postterapeutic, recomandat în majoritatea cazurilor la un interval de 2-3 luni. La sfârşitul acestui interval se efectuează o primă evaluare obiectivă a răspunsului la tratament; intervalul „standard” permite consolidarea efectului citotoxic asupra ţesutului tumoral, şi astfel o evaluare corectă şi obiectivă a răspunsului. 2. Perioada de risc este cuprinsă între 2 luni şi 5 ani de la terminarea tratamentului. Reprezintă cea mai importantă perioadă de urmărire deoarece în acest interval de timp pot apărea majoritatea recidivelor locoregionale (în 89-90% din cazuri se manifestă clinic în primii 3 ani) şi a metastazelor la distanţă (80% în primii 2 ani). 3. Perioada de securitate relativă survine la 5 ani de la tratament. Aceasta presupune reducerea riscului de deces prin cancerul diagnosticat iniţial, dar şi o creştere a riscului dezvoltării celei de-a doua neoplazii.

B. Depistarea efectelor secundare şi complicaţiilor pe termen lung Creşterea numărului de supravieţuitori a condus la apariţia unei populaţii expuse la efectele secundare tardive ale terapiilor oncologice, care includ probleme medicale şi psiho-sociale diverse ce pot afecta supravieţuirea, sănătatea fizică şi mentală a pacientului. Aceste efecte tardive pot fi anticipate (în funcţie de istoricului de boală al pacientului, tratamentul urmat şi de vârsta de debut a acestuia), depistarea lor precoce bazându-se pe investigaţii de laborator individualizate în funcţie de aceste previziuni. Dezvoltarea unei relaţii stabile cu medicul (cunoaşterea istoricului bolii, a riscurilor efectelor secundare şi recomandărilor de screening) va ameliora şansele de depistare a unui eventual cancer secundar în stadii precoce, curabile. Clinicienii care preiau în urmărire adulţi supravieţuitori ai unor cancere (mai ales diagnosticate în copilărie sau adolescenţă) trebuie să cunoască factorii clinici şi socio-demografici care predispun la morbiditatea asociată neoplaziei (uneori relevată tardiv) şi să dezvolte strategii pe termen lung pentru a menţine şi ameliora statusul de sănătate. 287

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice Scopul principal al urmăririi pe termen lung a unui pacient considerat „vindecat” de cancer (mai ales la vârstele tinere) este confirmarea remisiunii bolii şi monitorizarea toxicităţii tardive. Nu trebuie omise efectele cognitive şi psihologice, performanţa şcolară, inserţia socială, relaţiile cu familia şi prietenii. De exemplu, urmărirea pe termen lung a copiilor supravieţuitori ai leucemiilor limfoblastice acute şi tumorilor cerebrale a permis observaţii extensive privind complicaţiile specifice tardive (a doua neoplazie, cardiotoxicitatea, endocrinopatiile, efectele neuro-cognitive şi cele neuropsihice etc.).

Asocierea unor investigaţii de laborator şi imagistice se va face în funcţie de categoria de risc conferită de tipul de terapie urmat (chirurgie, chimio-, radio-, hormonoterapie etc.) şi de efectele secundare tardive preconizate pentru acestea, precum şi de simptomele clinice identificate pe următoarele aparate şi sisteme: tegumentele şi ţesutul muscular, dentiţia, tiroida, gonadele, hipofiza, aparatul cardio-vascular şi respirator (fibroza pulmonară), sistemul uro-genital (HTA, proteinuria, hematuria) şi digestiv, sistemul nervos central. II. Protocoale de monitorizare specifice

A. Cancerul mamar Ca şi în alte neoplazii, scopul urmăririi în cancerul mamar este diagnosticul (cât mai precoce posibil) al recidivei locale, cancerului mamar controlateral sau metastazelor la distanţă, evaluarea complicaţiilor posibile ale tratamentului (ex. simptome menopauzale, osteoporoza), susţinerea psihologică şi informarea pacientei cu privire la revenirea la o viaţă normală după cancerul mamar. Urmărirea bolnavelor tratate pentru cancer mamar se face în primul rând prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) şi mamografie (la 2 luni după încheierea terapiei iniţiale şi apoi anual). Dintre examinările „de rutină” sunt recomandate opţional hemoleucograma, fosfataza alcalină, radioscopie pulmonară şi ecografie de abdomen superior, examen ginecologic (anual). Determinarea CA15.3 şi CEA are semnificaţie limitată şi nu se recomandă ca examinare de rutină. Urmărirea după tratamentul recidivei loco-regionale se va face ca şi în cazul cancerului mamar primar. În cazul apariţiei unei simptomatologii suspecte, semnalată de obicei de bolnavă (metastaze la distanţă), se vor recomanda examinări în consecinţă. Pacientele cu cancer mamar în stadiu metastatic trebuie examinate cu o frecvenţă care să permită o paliaţie optimă a simptomelor şi o calitate superioară a vieţii [3].

B. Cancerul bronho-pulmonar Evaluarea răspunsurilor este recomandată după 2-3 cicluri de chimioterapie, prin repetarea investigaţiilor imagistice iniţiale. Urmărirea postterapeutică optimă a pacienţilor cu cancer bronho-pulmonar utilizând mijloace imagistice este controversată şi nu se indică de rutină. La pacienţii trataţi cu intenţie curativă se vor efectua anamneza şi examenul fizic la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani şi, ulterior, la fiecare 6-12 luni. 288

ONCOLOGIE GENERALĂ

C. Cancerul de col uterin Examinarea clinică cu examinarea ginecologică inclusiv frotiul citovaginal Papanicolaou (cu atenţie la modificările survenite la paciente iradiate) vor fi practicate la fiecare 3 luni în primii 2 ani, la fiecare 6 luni în următorii 3 ani şi anual, ulterior.

D. Cancerul colo-rectal Nu există un protocol standard de urmărire a pacienţilor cu cancer acolo-rectal. Pe lângă examenul fizic şi anamneză (obligatorii), se vor discuta: • colonoscopia la 1 an şi, ulterior, la 3 ani pentru a diagnostica adenoamele şi/sau cancerele metacrone; • ecografia hepatică la fiecare 6 luni timp de 3 ani şi după 4 şi 5 ani; • examenul CT toracic şi abdominal anual, timp de 3 ani, la pacienţii cu risc crescut de recidivă; • radiografia toracică; prezintă o sensibilitate scăzută, totuşi se poate lua în considerare câte un examen/an timp de 5 ani; • determinarea CEA la fiecare 3-6 luni, timp de 3 ani şi la fiecare 6-12 luni în anii 4 şi 5, numai dacă valorile iniţiale (după chirurgie) au fost crescute. Alte investigaţii de laborator sau radiologice nu au demonstrat beneficii şi vor fi restricţionate doar la pacienţii cu simptome de suspiciune.

E. Cancerul de prostată Se recomandă ca prima vizită de control a pacientului după tratamentul radical să se efectueze la 3 luni; ulterior se recomandă vizite anuale. Pe lângă evaluarea valorilor PSA, se va practica examinarea digitală rectală a prostatei şi evaluarea oricărui simptom (în special cele în relaţie cu tratamentul). Atât un nodul prostatic descoperit la tuşeu, cât şi creşterea valorilor PSA pot fi semnele recidivei locale. De exemplu, după prostatectomia radicală, valorile serice ale PSA scad sub nivelul detectabil în decurs de 2 luni de la intervenţie, în timp ce după radioterapia externă curativă, acestea pot atinge 0,1 ng/ml în interval de 16 luni; astfel, valorile PSA mai mari de 0.2 ng/ml pot fi asociate cu restanţa sau recidiva tumorală după aceste intervale.

La pacienţii asimptomatici se recomandă urmărirea periodică prin anamneza simptomelor în relaţie cu boala, evaluarea valorilor PSA şi tuşeu rectal (examinare digitală rectală, EDR), la intervale de 3, 6 şi 12 luni după tratament, ulterior la fiecare 6 luni până la 3 ani, şi mai târziu anual. Confirmarea recidivei locale prin ecografie endoscopică transrectală prostatică (trans-rectal ultrasound, TRUS) şi biopsie nu este necesară înaintea terapiei de linia a doua. Metastazele pot fi detectate prin examen CT/IRM pelvin sau scintigrafie osoasă. La pacientul asimptomatic, aceste explorări pot fi omise dacă valorile PSA sunt mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest subiect nu sunt numeroase. Dacă pacientul prezintă dureri osoase, se va recomanda însă scintigrafia osoasă fără a se ţine cont de valorile PSA. 289

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice

F. Melanomul malign La pacienţii cu melanom malign urmărirea periodică are ca scop depistarea recidivei şi recunoaşterea altor tumori maligne cutanate sincrone/metacrone, (mai ales melanoame maligne) în stadii cât mai precoce posibil. Dintre pacienţii cu melanom malign, 8% pot dezvolta un al doilea melanom, iar 35% un alt cancer cutanat în decurs de 2, şi respectiv 5 ani de la momentul diagnosticului iniţial. Nu există standarde actuale privind frecvenţa controalelor şi examinarea periodică. Urmărirea periodică va fi individualizată în funcţie de categoria de risc de recidivă a pacienţilor. Tipic, pacienţii vor fi examinaţi la fiecare 3-6 luni în primii 3 ani şi la 6-12 luni, ulterior (recomandări sunt bazate pe profilul intervalului liber de recidivă); un număr mai redus de vizite periodice poate fi preconizat la pacienţii cu melanom malign diagnosticat în stadiu localizat. Examenele ecografice ale ganglionilor limfatici, examenul CT sau PET/PETCT al întregului corp poate fi recomandat în urmărirea pacienţilor cu leziuni localizate cu grad redus de penetrare în derm. Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerile excesive solare sau radiaţiile ultraviolete artificiale, să-şi autoexamineze pielea şi să o protejeze prin cremeecran adecvate, să-şi autopalpeze grupele ganglionare periferice etc.

G. Cancerul de testicul În cazul tumorilor germinale se recomandă radiografia toracică şi examenul clinic la fiecare 3 luni, timp de 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni până la 5 ani; un examen CT abdomino-pelvin anual, în următorii cinci ani, poate fi indicat la pacienţii cu seminoame trataţi cu radioterapie pe câmpurile para-aortice, însă un număr redus de examinări CT în cursul urmăririi periodice este la fel de eficace ca cele cu frecvenţă mai mare. Recidivele sunt cel mai frecvent depistate prin creşterea valorilor markerilor tumorali, însă diagnosticul trebuie susţinut şi prin alte investigaţii. Urmărirea periodică o perioadă mai lungă de 5 ani este probabil relevantă pentru a detecta cât mai precoce toxicitatea tardivă sau cancerul secundar [4].

EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE I.

Răspunsul la tratament

Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii terapiei, dar numai în cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de exemplu, este posibilă evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu şi ale celei adjuvante). Pacienţii pot înţelege şi accepta mai uşor noţiunea de răspuns tumoral decât cea de probabilitate de vindecare. Răspunsurile la tratament au în vedere două tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile. O a treia categorie, care nu poate fi utilizată în această evaluare, include leziunile neevaluabile. 290

ONCOLOGIE GENERALĂ Leziunile măsurabile pot fi cuantificate efectiv (prin examinare clinică sau imagistică): • unidimensional (măsurabile într-o singură dimensiune) – ex. radiografie toracică pentru leziuni pulmonare incomplet înconjurate de parenchim pulmonar, examen clinic pentru mase abdominale palpabile, sau formaţiuni la nivelul ţesuturilor moi; • bidimensional (măsurabile in cele 2 diametre maxime) – ex. un nodul cutanat sau o adenopatie superficială de minim 10 mm în diametru, sau o imagine patologică radiologică complet înconjurată de parenchim pulmonar aerat (ex. ≥ 20 mm pe radiografia toracică, respectiv ≥ 10 mm la examenul CT). Ideal, într-un studiu clinic, toate leziunile ar trebui să fie măsurabile bidimensional. Leziunile evaluabile, dar nemăsurabile, includ: - leziuni metastatice osoase osteolitice; - infiltratele difuze pulmonare; - leziuni măsurabile uni- sau bidimensional, dar cu dimensiuni sub cele menţionate mai sus. Leziunile neevaluabile includ: - metastazele osoase osteoblastice (osteocondensante); - ascita, pleurezia, pericardita; - leziunile din teritorii iradiate anterior, ce nu sunt in progresie; - limfangioza carcinomatoasă. Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) (Tabel 19.2), însă în 1999 a fost introdusă o nouă metodă de evaluare a răspunsului terapeutic a tumorilor solide, sub denumirea de RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare în metodologia măsurătorilor şi a preveni supraestimarea ratei de răspuns prin metodologia de măsurare bidimensională a leziunilor. Aceste criterii au fost reevaluate în 2008, rezultând versiunea 1.1, utilizată actual în marea majoritate a centrelor oncologice din lume. Aplicarea criteriilor RECIST necesită ca pacienţii să prezinte cel puţin o leziune măsurabilă, cu cea mai mare dimensiune de peste 20 mm pentru radiologia convenţională şi de peste 10 mm pentru computer tomografia spirală; toate celelalte leziuni sunt considerate nemăsurabile; dacă leziunea ţintă este unică, natura sa malignă trebuie confirmată prin biopsie. Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor ţintă sunt (Tabel 19.2): • Răspuns complet (RC) = dispariţia tuturor leziunilor-ţintă; • Răspuns parţial (RP) = scăderea cu minim 30% a sumei celor mai mari diametre ale leziunilor ţintă (faţă de debutul tratamentului); • Boala în evoluţie (BE) = creşterea cu cel puţin 20% a sumei celor mai mari diametre ale leziunilor ţintă (luând ca referinţă suma lor cea mai mică, indiferent de momentul urmăririi la care a fost obţinută această sumă minimă), sau apariţia de noi leziuni; • Boala staţionară (BS) = nu sunt îndeplinite criteriile pentru BP sau BE; 291

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor non-ţintă sunt: • Răspuns complet (RC) = dispariţia tuturor leziunilor non-ţintă şi normalizarea valorilor markerilor tumorali; • Boală staţionară (BS) = persistenţa a cel puţin unei leziuni non-ţintă sau menţinerea unei valori crescute a markerului(ilor) tumoral(i); • Boală în evoluţie (BE) = apariţia de noi leziuni [5]. Tabel 19.2. Comparaţia criteriilor de evaluare a răspunsului la tratament (RECIST/ OMS) Răspuns obiectiv (diametru maxim, Dmax; diametru minim, Dmin)

RECIST v1.1 Leziuni ţintă: Dmax măsurabil, nr. ≤5 într-un organ, ≤10 în total

OMS Boală măsurabilă: Dmax măsurabil, fără nr. maxim de leziuni specificat

Răspuns complet (RC) Dispariţie a tuturor leziunilor-ţintă şi reducere a Dmin al oricăror adenopatii patologice la <10mm

Dispariţie a tuturor leziunilor-ţintă

Răspuns parţial (RP)

Scădere cu ≥30% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor ţintă

Scădere cu ≥50% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-ţintă

Boală progresivă (BP)

Creştere cu ≥20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-ţintă şi o creştere absolută a acestora cu ≥5mm, sau Apariţie de noi leziuni

Creştere cu ≥25% a Dmax a uneia/ mai multor leziuni măsurabile, sau Apariţie de noi leziuni

Boală staţionară (BS)

Nici un criteriu de RP/BP

Nici o modificare semnificativă

Ca regulă generală, ratele de răspuns includ pacienţii ce au prezentat RC şi RP. Evaluarea răspunsului obiectiv 1. Mărimea tumorii trebuie evaluată, cu prilejul fiecărui examen clinic şi/sau imagistic, prin: • măsurarea scăderii dimensiunilor tumorii sau ale metastazelor; • îmbunătăţire clinică nemăsurabilă: recalcifierea leziunilor osoase osteolitice, reducerea unor formaţiuni tumorale dificil de măsurat (ex. intraabdominale). 2. Durata remisiunii reprezintă intervalul de timp măsurat de la începerea tratamentului până la evidenţierea unei creşteri tumorale mai mari de 25%, măsurate în cadrul a două examene fizice sau imagistice succesive (la interval de 4 săptămâni). Remisiunea este exprimată în zile, săptămâni sau luni. 3. Supravieţuirea se evaluează din momentul începerii tratamentului, prin estimarea curbei cumulative de supravieţuire la grupul de pacienţi trataţi, eventual în comparaţie cu alt grup tratat sau cu un grup de control ce conţine pacienţi netrataţi. Rata medie de supravieţuire este egală cu 50% din valoarea cumulată a tuturor supravieţuirilor, iar supravieţuirea mediană este durata efectivă de viaţă a unei jumătăţi din totalul pacienţilor urmăriţi. 4. Continuarea de evoluţie constă în reluarea evoluţiei bolii după o fază staţionară sau de RP (formaţiuni tumorale încă prezente!) cu durata < 6 luni. 5. Reluarea de evoluţie constă în evoluţia bolii după o fază staţionară sau de RP cu durata de peste 6 luni. 6. Recidiva (reşuta) este reapariţia bolii neoplazice la mai mult de 6 luni după o intervenţie chirurgicală radicală sau obţinerea unui RC; se specifică caracterul local, regional sau loco-regional al recidivei [6]. 292

ONCOLOGIE GENERALĂ Markerii tumorali Modificările tumorale obiective sunt adesea dificil, dacă nu imposibil, de documentat. Pentru unele neoplazii, dozările de produşi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de a evalua răspunsul tumoral sau de a monitoriza apariţia recidivei; exemple (aproape) ideale sunt imunoglobulinele (în mielomul multiplu) şi gonadotropina corionică umană (βHCG) (în coriocarcinoame), în timp ce alţi markeri (antigenul specific prostatic, PSA; αfetoproteina, AFP; antigen carcinoembrionar, CEA; etc.) sunt în general mai puţin fideli şi utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator unic al progresiei bolii după linia I de tratament în cancerul ovarian avansat. Modificările subiective şi calitatea vieţii Noţiunea de beneficiu clinic reuneşte trei parametri obiectivi uşor de evaluat: statusul de performanţă (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea şi scăderea ponderală. Ameliorarea unuia singur din aceşti trei factori (fără deprecierea celorlalţi), pe o durată de cel puţin 4 săptămâni, semnifică obţinerea beneficiului clinic, care este o modalitate obiectivă de evaluare a eficacităţii unui protocol terapeutic. Clinicianul utilizează adesea o evaluare subiectivă a stării generale ca parametru de orientare şi decizie (prezenţa unei ameliorări după tratament sau o evoluţie nefavorabilă, sub forma percepţiei asupra calităţii vieţii). Parametrii de evaluare a calităţii vieţii s-au dovedit a fi un factor independent de predicţie a răspunsului tumoral şi supravieţuirii în anumite cancere, şi sunt componente importante ale răspunsului la terapie. Pentru unele neoplazii, ameliorarea calităţii vieţii este cel mai fidel indicator al supravieţuirii. O modificare subiectivă este percepută de pacient, dar nu neapărat şi de către clinician sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorările subiective şi o calitate acceptabilă a vieţii prin tratament paliativ sunt de mai mare importanţă decât un răspuns obiectiv după un tratament oncologic activ. Mai mult, dacă acest răspuns nu se asociază şi cu o ameliorare subiectivă, pacientul nu va fi convins că tratamentul este util. Totuşi, acesta trebuie informat că după o deteriorare pasageră a stării de bine, datorată agresivităţii terapiei, poate surveni o ameliorare substanţială pe termen lung în cazul obţinerii unui răspuns obiectiv [7].

II. Supravieţuirea Supravieţuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a răspunsului terapeutic. Scopul principal al terapiei este să permită pacientului să supravieţuiască mai mult, cu aceeaşi calitate a vieţii ca şi indivizii fără cancer. Deşi este cel mai important parametru de evaluare a eficacităţii unui tratament, supravieţuirea generală este dificil de evaluat din punct de vedere practic (este necesar să se aştepte perioade lungi de timp pentru aprecierea sa), astfel încât clinicienii sunt uneori obligaţi (mai ales în contextul studiilor clinice) să recurgă şi la alţi parametri-surogat de supravieţuire. 293

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice Parametrii de apreciere a supravieţuirii pacienţilor cu cancer • Supravieţuirea globală este calculată prin includerea tuturor cauzelor de deces (oncologice şi non-oncologice) ce interesează grupul luat în studiu. • Supravieţuirea corectată (ajustată, specifică de boală) nu include cauzele de deces datorate altor patologii decât cancerul şi fără legătură directă cu tratamentul acestuia. • Supravieţuirea actuarială (life tables survival) reprezintă speranţa de viaţă exprimată la o vârstă specifică, la un anumit grup de pacienţi cu un anumit tip de cancer. Aceste date sunt utilizate pentru a determina şansa individuală de supravieţuire a unui pacient pentru o perioadă specifică de timp, evaluând atât istoria naturală a unui cancer, cât şi eficacitatea unui tratament prin compararea supravieţuirii efective a pacienţilor cu tabelele de supravieţuire actuarială a unei populaţii sănătoase cu caracteristici similare. • Rata observată de supravieţuire reprezintă procentul pacienţilor aflaţi în viaţă la sfârşitul unui interval prespecificat de observaţie de la momentul diagnosticului. Astfel, rata de supravieţuire la 5 ani (în unele cazuri la 1, 2 sau 3 ani) este o măsură arbitrară dar convenabilă pentru a evalua valoarea unei terapii şi efectele sale secundare. Este utilizat pentru toate cancerele şi terapiile cancerelor, deoarece majoritatea recidivelor şi efectelor pe termen lung ale medicaţiilor antineoplazice ar apărea în acest interval de timp. Supravieţuirea la 5 ani nu reprezintă vindecarea sau eradicarea completă a tumori detectabile şi nici nu prezice viitoarea recidivă tumorală la pacienţii cu răspuns complet; totuşi, rata recidivelor ulterioare pentru numeroase tumori (în special cele rapid progresive, agresive) scade semnificativ după acest interval. • Rata relativă de supravieţuire corectează rata observată de supravieţuire ţinând cont de „rata de mortalitate estimată” într-o populaţie de persoane sănătoase cu caracteristici similare pacienţilor oncologici evaluaţi. • Supravieţuirea mediană permite compararea rezultatelor a două metode terapeutice diferite, prin măsurarea intervalului de timp în care decedează 50% dintre pacienţii din fiecare grup de tratament. În acest sens, evaluarea supravieţuirii medii (media aritmetică a supravieţuirilor din lotul respectiv) este lipsită de sens, deoarece extremele de supravieţuire a pacienţilor cu tumori similare pot varia de la câteva zile-săptămâni la câţiva ani. Pe de altă parte, şi supravieţuirea mediană poate conduce la confuzii; astfel, în studiile clinice „mature” (cu o perioadă de urmărire postterapeutică de mai mulţi ani) un grup semnificativ de pacienţi (posibil cu unele caracteristici particulare) poate supravieţui timp de mai multe luni sau ani după momentul când 50% din pacienţi au decedat, ceea ce poate duce la subestimarea rezultatelor terapiei respective. • Supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea fără progresie sunt utilizate pentru evaluarea mai obiectivă a eficienţei unei anumite secvenţe terapeutice şi datorită timpului mai redus de aşteptare a rezultatelor [2,6]. 294

ONCOLOGIE GENERALĂ Vindecarea În sensul utilizat în cercetare, este un termen statistic care se aplică mai curând unui grup de pacienţi decât unui pacient individual, şi descrie starea acelor pacienţi care nu mai au semne clinice sau investigaţii sugestive pentru prezenţa unui cancer, şi care prezintă aceeaşi speranţă de viaţă ca aceea a unui grupmartor de persoane sănătoase, de aceeaşi vârstă. „Vindecarea” nu garantează însă că un anumit pacient, întrunind aceste criterii, nu va deceda eventual de cancerul iniţial. Practic, pentru unele cancere, depăşirea unui interval mai mare de doi ani de la tratament, fără evidenţa recidivei, poate fi considerată vindecare, în timp ce pentru majoritatea cancerelor, o perioadă de 5 ani fără boală indică faptul că vindecarea este foarte probabilă. Două din cele mai frecvente cancere (cancerul mamar şi melanomul malign) necesită însă o perioadă mai lungă de urmărire periodică, deoarece recidiva este încă posibilă după 10-15 ani; totuşi, aceste tumori recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu creştere lentă, potenţial curabile cu condiţia depistării lor precoce, într-o fază minimă şi localizată.

STUDIILE CLINICE ÎN ONCOLOGIE Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile interdependente ale cercetării fundamentale, cercetării clinice şi învăţământului, cu caracter multinaţional, multicentric şi multidisciplinar. Practica oncologică modernă este bazată pe rezultatele a mii de astfel de studii întreprinse în ultimele decade. Un studiu (trial) clinic este definit ca experiment medical prospectiv, proiectat şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau ale mai multor tratamente. Studiile clinice necesită o planificare laborioasă, primul rezultat al acestui proces fiind redactarea un protocol de studiu. Rezultatele pozitive ale unui studiu clinic, deşi bazate pe un număr relativ limitat de cazuri, vor fi apoi utilizate pentru a lua decizii terapeutice la pacienţii cu aceleaşi condiţii de boală. Din acest motiv, ca şi datorită faptului că este o acţiune majoră, care reclamă în acelaşi timp efortul considerabil al unei echipe dedicate acestei activităţi, mijloace logistice extinse şi o puternică susţinere financiară, studiul trebuie să obţină rezultate credibile, capabile să convingă de eficacitatea şi validitatea terapiilor sau mijloacelor diagnostice testate. În funcţie de modul de includere a pacienţilor, studiile clinice pot fi de tip cazcontrol sau cohortă (vezi Cap. 6.III. Elemente de epidemiologie analitică), iar în funcţie de metodologie şi de momentul efectuării analizei pot fi retrospective (obiective selectate post-hoc, lot/loturi de pacienţi deja trataţi) sau prospective (obiective preplanificate, lot/loturi de pacienţi care urmează a fi trataţi). Introducerea în practica clinică a oricărei noi medicaţii antineoplazice necesită o testare prin studii clinice prospective, trecând prin 4 etape (faze) succesive [8]. 295

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice

I.

Tipuri (faze) de studii clinice A. Studii de fază I

Această etapă de cercetare urmăreşte determinarea dozei optime, schema de administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de fază I sunt: • stabilirea dozei maxime tolerate (DMT) a unui nou medicament, într-o anumită schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propunerea unei doze uzuale pentru studiile de fază II; • identificarea unei doze-limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) şi cantitativă (predictibilitate, extensie şi reversibilitate) a toxicităţii unui medicament nou; • determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament • demonstrarea posibilei activităţi biologice/terapeutice a unei substanţe. Dacă o mare parte a studiilor de fază I pentru alte patologii/tratamente utilizează în general voluntari sănătoşi, toţi pacienţii incluşi în studii de fază I cu medicaţii antineoplazice se vor conforma următoarelor criterii generale de eligibilitate: • să prezinte boală malignă avansată, confirmată histologic; • să fie în stadii terminale sau pentru care să nu existe alte opţiuni terapeutice standard, dar să aibă o speranţă de viaţă de minim 8 săptămâni; • sa nu fi primit chimio-, imuno-, radioterapie sau terapii moleculare cu cel puţin 4 săptămâni înaintea intrării în studiu; • să prezinte o funcţie normală a măduvei hematogene şi să nu prezinte alte perturbări majore (hepatice, renale, cardiace etc.); • să-şi dea în scris consimţământul pentru participarea la studiu, după o informare completă prealabilă. Alte criterii de eligibilitate pot fi propuse în funcţie de tratamentul testat. Dintre multiplele tipuri de studii de fază I, cele mai frecvente sunt cele care testează doza optimă a unei noi substanţe citostatice. Obişnuit se folosesc doze de pornire (exprimate în mg/m2) echivalente cu 1/10 din doza letală mediană (DL10), doze demonstrate a fi (relativ) eficiente, dar nu şi toxice în studii preclinice (de obicei pe modele murine). Metoda clasică pentru escaladarea acestei doze în studiile de fază I utilizează schema lui Fibonacci: prima cohortă de pacienţi (2-3) este tratată cu doza de pornire recomandată, cohortele ulterioare fiind tratate cu doze crescute succesiv, cu un anumit procentaj (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33…) peste nivelul precedent, până la apariţia toxicităţii inacceptabile. În general studiile de fază I ce utilizează schema lui Fibonacci necesită în medie 5-6 astfel de creşteri de doză, pentru a se defini cea la care se obţine „toxicitatea semnificativă”, dar curabilă şi încă reversibilă, menţinând în acelaşi timp un efect terapeutic semnificativ (în general evaluat prin intermediul măsurării răspunsului tumoral obiectiv, a timpului până la progresie sau a supravieţuirii fără progresia bolii). 296

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. Studii de fază II Studiile de fază II determină ce tip de cancer răspunde la un tip de tratament particular, precum şi gradul de activitate biologică a acestui tratament în diferite localizări şi tipuri tumorale. Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificată în studii de fază I ) prezintă suficiente argumente de activitate pentru a putea fi cercetată în studii comparative randomizate ulterioare, de fază III. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicităţii la DMT şi de a obţine informaţii despre farmacologia medicamentului respectiv. Termenul de studii de fază II acoperă două tipuri de trialuri distincte: • asupra unui singur agent (monoterapie); • asupra unei asocieri a mai multor medicamente (politerapie). Primele studii, cu un singur medicament (monoterapie) urmăresc să determine activitatea şi profilul toxic al acestuia asupra unui anumit tip de tumoră, în timp ce studiile asocierilor terapeutice (numite şi studii de fezabilitate) urmăresc să stabilească activitatea unui medicament nou în asociere cu alte modalităţi de tratament antineoplazic standard în tipul tumoral respectiv.

C. Studii de fază III Studiile de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca eficace în studiile de fază II, cu nici un tratament (placebo) sau cu un tratament cu eficacitate demonstrată, considerat „standard” la momentul respectiv. Rezultatele terapeutice sunt raportate în funcţie de obiectivele propuse la iniţierea studiului, care trebuie definite în termeni precişi: • a determina dacă eficacitatea unui nou tratament este capabilă să influenţeze istoria naturală a bolii; în această situaţie, studiul nu prezintă un braţ de control (tratament „standard”), sau utilizează un braţ tratat cu placebo; • a stabili eficacitatea unui nou tratament în comparaţie cu cea mai bună terapie existentă („standard”) (studiu de superioritate) • a stabili dacă un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitate mai puţin severă (studiu de echivalenţă sau studiu de non-inferioritate). Aşa cum se observă, obiectivele majore în trialurile de fază III vizează valoarea eficacităţii unei terapii în termenii „stării de bine“ a unui pacient. Supravieţuirea generală (având ca surogat supravieţuirea fără boală/fără progresie, sau eventual răspunsul tumoral), şi diminuarea (controlul) simptomelor sau calitatea vieţii pacienţilor sunt principalii indicatori de comparare a rezultatelor. Acestea din urmă nu sunt însă frecvent utilizate datorită dificultăţii măsurării obiective şi pentru că pot fi influenţate de existenţa altor boli concomitente. Studiile de fază III sunt destinate să identifice diferenţe terapeutice subtile (mici şi moderate), şi nu pe cele evidente sau majore. Se prefera studiile mari, simple ca design, cu o durată cât mai mare de urmărire, şi care să compare două modalităţi terapeutice cât mai diferite posibil [9]. 297

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice

D. Studii de fază IV Acest tip de cercetări, desfăşurate în general după înregistrarea medicamentului, urmăresc efectele tardive şi eficienţa protocolului terapeutic respectiv la un mare număr de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică (studii de fază II-III) pot fi extrapolate la populaţia generală, eventual în cadrul unui studiu de tip cost-eficacitate. În general, studiile de fază IV sunt considerate ca fiind incluse în activităţile de marketing (studiile de piaţă) ale unui nou tratament, diferite de cercetarea şi dezvoltarea propriu-zisă a acestuia.

E. Meta-analiza Este un tip de cercetare retrospectivă, în care datele rezultate din multiple studii randomizate publicate asupra unui anumit tratament sunt cumulate şi reanalizate statistic global, fapt prin care se deosebeşte de simpla trecere în revistă (review) a studiilor individuale. Meta-analiza va include numai studii clinice randomizate relevante iniţiate, indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând pacienţii nerandomizaţi, şi analizând eficacitatea terapeutică pe baza rezultatelor medii cumulative din toate aceste studii. Obiectivul primar al meta-analizei este creşterea puterii de analiză statistică şi ameliorarea evaluării efectului observat în fiecare studiu individual. Astfel, meta-analiza este foarte utilă în cazul a numeroase studii randomizate de mici dimensiuni, pentru a identifica un efect altfel inaparent pe un număr redus de pacienţi şi (prin stratificare prognostică şi analize de subgrup) a caracteristicilor particulare acelor pacienţi care au beneficiat de un anumit tip de tratament. O meta-analiză este în general iniţiată atunci când există controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament, în general când diversele studii clinice raportează rezultate aparent contradictorii (parţial sau în totalitate) [6].

II. Termeni utilizaţi în descrierea design-ului unui studiu clinic • Spaţiul (space sample) reprezintă numărul de pacienţi utilizaţi pentru testarea tratamentului sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta întreg „universul” studiului (pacienţi, metode, rezultate etc.). • Stratificarea pacienţilor se face în funcţie de factorii de prognostic cunoscuţi (ex. vârstă, sex, etnie, status de performanţă, extensia bolii); este esenţială în utilizarea rezultatelor studiului clinic pentru decizia terapeutică, ajutând clinicianul să determine dacă un anumit pacient este reprezentat în populaţia unui studiu publicat şi dacă terapia are o şansă rezonabilă de a fi eficace. Stratificarea se poate realiza prin metode statistice şi/sau dinamice (ex. tehnica de minimalizare). Acestea din urmă utilizează caracteristicile demografice, tumorale şi terapeutice de bază ale unui număr de pacienţi deja intraţi în studiu pentru a determina „profilul“ terapeutic al fiecărui pacient inclus ulterior, în scopul asigurării unui echilibru la nivelul fiecărui nivel al fiecărui factor de stratificare separat (nu este însă necesar pentru toţi factorii posibili existenţi).

Este în general recomandat ca procedurile de stratificare să rămână cât mai simple, prin utilizarea unei singure sau a două dintre variabilele prognostice. În studii multicentrice stratificarea va fi efectuată de către o singură instituţie. 298

ONCOLOGIE GENERALĂ • Randomizarea reprezintă distribuirea pacienţilor pentru un anumit tratament sau altul (respectiv placebo) prin şansă aleatorie (similar tragerii la sorţi, însă în variantă electronică telefonică); este o tehnică utilizată când nu se cunosc toţi factorii ce pot afecta prognosticul. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este numit „braţ” de studiu. Randomizarea oferă asigurarea că decizia de a trata pacienţii în cadrul unui studiu clinic (adică de a-i include într-un anumit braţ) nu depinde de caracteristicile acestora, rezultatele fiind astfel clar atribuite diferenţelor de tratament şi nu celor între grupele prognostice ale pacienţilor trataţi (previne eroarea de selecţie subiectivă) sau variabilităţii întâmplătoare. Randomizarea nu garantează însă validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci doar echilibrarea distribuţiei a factorilor prognostici în grupele de tratament. Deoarece în studiile de dimensiuni mici sau medii, distribuţia randomizată a pacienţilor este susceptibilă să nu poată aloca un număr egal pentru fiecare grup (braţ) de tratament, în acest caz se poate utiliza randomizarea stratificată, adică distribuţia pacienţilor în funcţie de un număr limitat de factori prognostici cunoscuţi.

• Studiile oarbe (blinded studies) sunt studiile în care pacienţilor nu li se comunică în ce tip de tratament (braţ de studiu) au fost distribuiţi. În studiile dublu-orb, nici pacienţii, nici investigatorii nu cunosc această distribuţie. Datele sunt codificate, însă studiul poate fi deschis (broken blinding) şi oprit (din motive etice) dacă unul din braţele de tratament determină rezultate foarte bune sau foarte nefavorabile faţă de celălalt [6]. Orice “timp până la eveniment” trebuie predefinit precis în protocolul trialului, incluzând: - data debutului (de obicei considerată data randomizării, cea a începerii tratamentului nefiind recomandabilă ca reper – şi chiar o sursă de eroare, deoarece nu toţi pacienţii sunt trataţi în acelaşi timp) - lista evenimentelor considerate a fi expresia eşecului modalităţilor terapeutice; - definiţia datei de cenzurare a pacientului. În definiţiile utilizate mai jos, termenul de „progresie” a bolii include atât progresia propriu-zisă, cât şi recidiva sau recurenţa bolii. • Durata răspunsului se referă la menţinerea răspunsului complet sau parţial, adică intervalul dintre data randomizării şi data instalării progresiei sau a decesului de cauză neoplazică (caz în care este uzual denumită timp până la progresie) sau de orice cauză (numită supravieţuirea fără progresia bolii). Durata răspunsului complet este o variantă rar utilizată, ce cuprinde numai pacienţii cu răspuns complet. • Intervalul fără semne de boală (supravieţuirea fără boală) (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre data randomizării şi data primei progresii a bolii sau a decesului (oricare eveniment survine primul), în care nu se înregistrează nici o activitate a bolii neoplazice. • Durata supravieţuirii generale este definită ca intervalul de timp între data randomizării şi data decesului. 299

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice • Datele cenzurate sunt datele pacienţilor dintr-un studiu care: - sunt încă în viaţă dar au întrerupt medicaţia de studiu, - au fost pierduţi din urmărire, - au decedat înaintea progresiei bolii (din alte motive decât boala malignă), - nu au înregistrat evenimentul de interes (ex. progresia bolii, deces) la momentul ultimei informaţii disponibile sau a închiderii bazei de date. Aceşti pacienţi sunt frecvent excluşi complet din analiza statistică, deoarece datele cenzurate pot vicia semnificativ rezultatele unui studiu – cu cât numărul cazurilor cenzurate este mai mare în raport cu datele studiului general cu atât rezultatele finale sunt mai dificil de interpretat. Rapoartele finale vor include procentul de date cenzurate, vor defini clar raţiunile pentru care acestea au fost cenzurate, şi vor prezenta o variantă a rezultatelor finale al căror calcul a luat în considerare şi datele cenzurate.

• Principiul „intenţiei de a trata” (intent-to-treat), aplicat în majoritatea trialurilor, semnifică bazarea rezultatelor pe toţi pacienţii randomizaţi, în funcţie de tratamentul administrat prin randomizare. Astfel spus, pacienţii nu trebuie să fie excluşi dintr-un studiu randomizat decât pentru motive de eligibilitate. Nerespectarea protocolului (deviaţia) trebuie definită cu precizie şi monitorizată, dar pacienţii cu deviaţii de la protocol nu trebuie excluşi din analiza statistică primară, pentru a se menţine compatibilitatea grupelor de tratament conferită de procesul de randomizare. De exemplu, pacienţii randomizaţi într-un un braţ de tratament, care din diverse motive au primit un alt tratament din protocol, vor fi analizaţi păstrându-li-se încadrarea în grupul de tratament desemnat prin randomizare; toxicitatea terapeutică va fi însă evaluată pentru tratamentul real primit.

III. Interpretarea rezultatelor unui studiu clinic. Analiza statistică Datele de supravieţuire (şi într-o mai mică măsură răspunsul tumoral) oferă indicaţii asupra evoluţiei bolii şi rezultatelor terapeutice. Majoritatea publicaţiilor de studii clinice ilustrează rezultatele prin intermediul curbele de supravieţuire generală (overall survival, OS), fără boală (disease-free survival, DFS) sau fără progresie (progression-free survival, PFS), care presupun calcularea supravieţuirii la un moment dat pentru fiecare pacient. Calcularea curbelor de supravieţuire se poate face prin: • metoda life tables (actuarială, Berkson-Gage) reprezintă un tabel divizat pe grupe de vârstă, care exprimă probabilitatea ca o persoană de o anumită vârstă să decedeze în cursul anului respectiv de viaţă, de unde poate fi derivată speranţa de viaţă pentru acea persoană la diferite vârste. • metoda Kaplan-Maier calculează supravieţuirea la momentul fiecărui deces, şi nu doar la intervale lungi de timp; prezintă astfel avantajul de a fi mai exactă şi este utilizată mai frecvent în practica clinică. Compararea a două curbe de supravieţuire se efectuează cu ajutorul testului logrank (Mantel-Haenszel) care se bazează pe principiul că frecvenţa deceselor în două grupe de pacienţi va fi egală dacă tratamentele sunt la fel de eficace, sau diferită când unul dintre tratamente este mai eficace ca celălalt. 300

ONCOLOGIE GENERALĂ În funcţie de obiectivele propuse, se pot recomanda şi alte tipuri de analize: • Pentru aprecierea datelor legate de răspunsul terapeutic se va utiliza testul chi pătrat (χ2, semnificativ când p<0,05). • Rolul factorilor prognostici principali va fi evaluat prin analiza multivariată. • Modelul Cox (al hazardelor proporţionale) este recomandat pentru studiul timpului până la eveniment, în cazul în care în analiză sunt implicate mai multe variabile, iar regresia logistică poate fi utilizată pentru obiective cu valori binare multiple. Stratificarea retrospectivă sau modelele multivariate pot fi utilizate pentru a ajuta compararea regimurilor terapeutice studiate, ţinând cont de un posibil efect al unui anumit factor prognostic independent. Ca o regulă generală, nu se recomandă nici o analiză de subgrup (compararea tratamentelor numai intr-un subgrup de pacienţi) dacă nu este prespecificată în protocolul de studiu. Chiar şi în acest caz, orice analiză de subgrup trebuie interpretată cu precauţie [10-12]. Rolul principal al studiilor clinice constă în asigurarea cât mai rapidă a accesului pacienţilor la o modalitate terapeutică nouă, relativ sigură şi potenţial benefică. Din acest motiv, includerea într-un studiu clinic este considerată de către toţi clinicienii un „standard de aur” terapeutic pentru toţi pacienţii, şi nu doar pentru cei pentru care nu mai sunt disponibile, la momentul respectiv, alte opţiuni de tratament „clasice”. Rezumat • Supravegherea (urmărirea) pe termen lung a pacienţilor oncologici este o parte integrantă a managementului acestora. • Scopurile urmăririi în pacienţilor cu cancer sunt: diagnosticul cât mai precoce al recidivei (locale sau la distanţă), evaluarea complicaţiilor posibile ale tratamentului, susţinerea psihologică şi informarea pacientului cu privire la revenirea la o viaţă normală. • Urmărirea pacienţilor oncologici se face în primul rând prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an); în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de pacient, se vor face examinări în consecinţă. • Evaluarea rezultatelor terapeutice se bazează pe răspunsul tumoral obiectiv (măsurabil clinic şi/sau imagistic) şi pe datele de supravieţuire. • Studiile clinice reprezintă baza practicii oncologice bazate pe dovezi, cunoaşterea metodologiei acestora constituind o necesitate pentru fiecare medic implicat în îngrijirea pacienţilor cu neoplazii. • Planificarea şi elaborarea unui studiu clinic reprezintă un moment crucial pentru succesul acestuia; eşecul de a obţine o stratificare corectă, ca şi metodologia defectuoasă, pot compromite serios valabilitatea unui studiu. • Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei moderne.

301

Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice

Bibliografie

1. Bild E. Îngrijirea holistică a pacientului cu cancer. In: Miron L, Bild E, Miron I, Curescu S, ed. Elemente de nursing în cancer. Iaşi: Editura Gr.T.Popa, 2006: 44-48. 2. Coza O. Urmărirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice. În: Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 155-166. 3. Smith RA, D’Orsi C, Newell MS. Screening for breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, ed. Diseases of the breast. 4th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 87-116. 4. Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R, et al. Testicular seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (suppl.5): iv140- iv146. 5. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz L, Sargent D, Ford R. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45(1): 228-247. 6. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2009: 557-712. 7. Kaplan RM. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12 (suppl.1): 3-7. 8. Simon RM. Design and analysis of clinical trials. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 571-592. 9. Miron L. Metodologia şi principiile trialurilor clinice. In: Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 340-355. 10. Dignam JJ, Karrison TG, Bryant J. Design and analysis of oncology clinical trials. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 112-126. 11. Abrams SJ, Christian M, Darashow JH. Structures supporting cancer clinical trials. In: Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition, Phildelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 327-336. 12. Lowitz BB, Casciato DA. Principles, definition, and statistics. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 3-18.

302