Mikrosefali

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah Kelainan kongenital merupakan kelainan dalam pertumbuhan struktur bayi yang timbul sejak kehidupan hasil konsepsi sel telur. Kelainan kongenital dapat merupakan sebab penting terjadinya abortus, lahir mati atau kematian segera setelah lahir. Kematian bayi dalam bulan-bulan pertama kehidupannya sering diakibatkan oleh kelainan kongenital yang cukup berat, hal ini seakanakan merupakan suatu seleksi alam terhadap kelangsungan hidup bayi yang dilahirkan.1 Jika terjadi kesalahan selama 8 minggu pertama, dapat terjadi kelainan struktur atau system. Sekitar hari ke-14, embrio memiliki panjang sekitar 2 mm. pada hari ke 17-20 masa gestasi, terbentuklah neural plate yang akan berkembang menjadi system syaraf dari individu.2 Mikrosefali adalah kasus malformasi kongenital otak yang paling sering dijumpai. Ukuran otak pada kasus ini relatif amat kecil, dan karena pertumbuhannya terhenti maka ukuran tengkorak sebagai wadahnya pun juga kecil (sebenarnya nama yang lebih tepat adalah mikroensefalus). Perbandingan berat otak terhadap badan yang normal adalah 1 : 30, sedangkan pada kasus mikrosefalus, perbandingannya dapat menjadi 1 : 100. Bila kasus bisa hidup sampai usia dewasa, biasanya berat otaknya hanya kurang dari 900 gram (bahkan ada yang hanya 300 gram).1 Otak mikrosefali selalu lebih ringan, dapat serendah 25 % otak normal. Jumlah dan kompleksitas girus korteks mungkin berkurang. Lobus frontalis adalah yang paling parah, serebelum sering kali membesar tak seimbang. Pada mikrosefali akibat penyakit perinatal dan postnatal dapat terjadi kehilangan neuron dan gliosis korteks serebri.3 Insidensi dan prevalensi mikrosefali di dunia sangatlah jarang, di Inggris angka kejadian mikrosefali tahun 2002 sebanyak 1,02 per 10000 kelahiran hidup, sedangkan di Amerika Serikat sebanyak 1 per 666.666 kelahiran hidup.3

1

B. Tujuan Penulisan Tujuan penulisan referat yang berjudul “mikrosefali” ini adalah untuk memberikan informasi ilmiah mengenai penyakit mikrosefali, baik definisi, etiologi,

epidemiologi,

patofisiologi,

gejala

klinis,

penanganan

dan

prognosisnya.

2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. DEFINISI Mikrosefali didefinisikan sebagai lingkar kepala yang berukuran lebih dari tiga standar deviasi di bawah mean menurut usia dan jenis kelamin. Keadaan ini relatif lazim, terutama pada populasi dengan retardasi mental. Meskipun ada banyak penyebab mikrosefali, kelainan pada migrasi neuron selama perkembangan janin, termasuk heterotopia sel neuron dan kekacauan arsitektur sel, ditemukan pada banyak otak.4

B. ETIOLOGI Mikrosefali primer merujuk pada kelompok keadaan yang biasanya tidak memiliki malformasi lain dan mengikuti pola pewarisan Mendelian atau terkait dengan sindrom genetik tertentu. Bayi-bayi ini biasanya dikenali saat lahir karena kecilnya lingkar kepala. Tipe yang paling lazim adalah mikrosefali dominan autosom dan familial dan serangkaian sindrom kromosom yang dirangkum dalam Tabel 2.1. Mikrosefali sekunder akibat dari sejumlah besar agen berbahaya yang dapat mengenai janin dalam uterus atau bayi selama masa pertumbuhan otak cepat, terutama pada usia 2 tahun pertama.2

C. EPIDEMIOLOGI Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Kaindl et al. (2010), insidensi mikrosefali saat lahir adalah 1,3 dan 150 per 100.000 kelahiran hidup. Tingkat kejadian penyakit tergantung pada jumlah populasi dan ambang batas yang menjadi definisi dari mikrosefali.5 Pada penelitian yang dilakukan oleh Ashwal et al. (2009) didapatkan rata-rata prevalensi mikrosefali diantara anak-anak yang sedang dievaluasi di klinik perkembangan saraf adalah sebesar 25%. Meskipun sebagian besar anak dengan mikrosefali berisiko memiliki IQ yang rendah, kehadiran mikrosefali sendiri tidak berarti indikasi cacat intelektual.6 Insidensi dan prevalensi mikrosefali di dunia sangatlah jarang, di Inggris angka kejadian mikrosefali tahun 2002 sebanyak 1,02 per 10000 kelahiran

3

hidup, penelitian tersebut juga menyebutkan bahwa sebanyak 2 neonatus yang dapat lahir hidup dengan menderita mikrosefali, sebanyak satu kasus dengan diagnosis prenatal mikrosefali yang mengalami abortus dan tidak ada yang lahir mati dengan menderita mikrosefali. Angka kejadian mikrosefali di Amerika Serikat pada tahun 2003 sebanyak 1 per 666.666 (0.00%) kelahiran hidup atau sekitar 407 orang menderita mikrosefali per tahunnya dan sebanyak 33 orang per bulan menderita mikrosefali.3

Tabel 2.1 Penyebab Mikrosefali Penyebab Temuan-temuan khas Primer 1. Familial (Autosomal  Insidensi 1/40.000 kelahiran resesif)  Penampakan khas dengan dahi miring, hidung dan telinga menonjol; retardasi mental berat dan kejang-kejang yang menonjol; corak permukaan otak yang berlekuk-lekuk sukar dibedakan dan arsitektur sel kacau 2. Autosomal dominan  Muka tidak khas, celah palpebra tidak miring, dahi sedikit miring, dan telinga menonjol  Pertumbuhan linier normal, kejang-kejang mudah dikendalikan, dan retardasi mental ringan atau dalam perbatasan. 3. Sindrom Down (Trisomi-21)  Insidensi 1/800  Lingkaran oksipital dan lobus frontal serta serebellum kecil abnormal; girus temporalis superior sempit, kecenderungan untuk perubahan neurofibriler Alzheimer, dan kelainan ultra struktur korteks serebri Edward (trisomi-18)  Insidensi 1/6.500  Berat badan lahir rendah, mikrostomia, mikrognatia, malformasi telinga letak rendah, oksiput menonjol, kaki dasar kursi goyang, deformitas fleksi jari, penyakit jantung congenital, girus bertambah, neuron heterotropia Cri du chat (5 p-)

 Insidensi 1/50.000  Muka bundar, lipatan epikantus menonjol, telinga letak rendah, hipertelorisme, dan tangisan khas

4

Cornelia de Lange

Rubinstein-Taybi

Smith-Lemli-Optiz

Sekunder (Non Genetik) 1. Radiasi

2. Infeksi congenital Sitomegalovirus

Rubella

Toksoplasmosis

3. Obat Alkohol janin

Hidantoin janin

4. Meningitis/ensefalitis 5. Malnutrisi 6. Metabolik

 Neuropatologi tidak spesifik  Keterlambatan pertumbuhan prenatal dan postnatal, sinofris, bibir atas tipis menggantung  Ibu jari terletak proksimal  Hidung paruh, fissura palpebra miring ke bawah, lipatan epikantus, perawakan pendek dengan ibu jari tangan dan ibu jari kaki lebar  Ptosis, skafosefali, lipatan epikantus dalam, lubang hidung anteversi  Berat badan lahir rendah, masalah makan nyata  Mikrosefali dan retardasi mental paling berat jika pemajanan sebelum usia kehamilan minggu ke-15  Kecil menurut usia kehamilan, ruam petekie, hepatosplenomegali, korioretinitis, tuli, retardasi mental, dan kejang-kejang  Kalsifikasi SSS dan mikrogiria  Retardasi pertumbuhan, purpura, trombositopenia, hepatosplenomegali, penyakit jantung congenital, korioretinitis, katarak, dan tuli  Daerah nekrosis perivaskular, polimikrogiria, heterotopia, peronggaan subependima  Purpura, hepatosplenomegali, ikterus, konvulsi, hidrosefalus, koreoretinitis, dan kalsifikasi otak  Retardasi pertumbuhan, ptosis, tidak ada filtrum dan bibir atas hipoplastik, penyakit jantung congenital, masalah makan, heterotropi neuroglia  Keterlambatan pertumbuhan, hipoplasia falangs distal, lipatan epikantus dalam, rigi hidung lebar, lubang hidung anteversi  Infark otak, peronggaan kistik, kehilangan neuron difus  Penyebab controversial mikrosefali  Diabetes mellitus ibu dan hiperfenilalaninemia ibu

5

7. Hipertermia

8. Ensefalopati iskemik

 Demam bermakna selama 4-6 minggu pertama telah dilaporkan menyebabkan mikrosefali, kejang-kejang dan anomali wajah  Penelitian patologis menunjukkan heterotopia neuron  Penelitian lebih lanjut tidak menunjukkan kelainan dengan demam ibu hipoksik-  Pada mulanya edema otak difus stadium lambat ditandai dengan atrofi otak

D. KLASIFIKASI Mikrosefali

dapat

dibedakan

menjadi

mikrosefali

primer

dan

mikrosefali sekunder. Mikrosefali primer, juga disebut sebagai mikrosefali bawaan (kongenital), dianggap sebagai suatu anomali atau kelainan perkembangan yang statis, terjadi pada saat lahir atau paling dini di usia 32 minggu kehamilan. Mikrosefali sekunder atau mikrosefali yang didapat, adalah kondisi neurodegeneratif progresif dengan lingkar kepala bayi saat lahir berada dalam kisaran normal tetapi kemudian tidak mengalami perkembangan lagi. Ada beberapa penyebab genetik dan nongenetik yang menyebabkan mikrosefali primer dengan keterbelakangan mental, seperti toksoplasmosis kongenital, ibu yang mengalami intoksikasi alkohol pada saat hamil, dan Sindroma Rubinstein-Taybi. Beberapa penyebab lingkungan dan genetik mikrosefali tercantum dalam Tabel 2.2 di bawah ini. 7,8

Tabel 2.2. Etiologi Mikrosefali dari Lingkungan dan Genetik Penyebab Lingkungan dan Genetik Mikrosefali Penyebab Lingkungan dari Mikrosefali Ensefalopati Hipoksik-Iskemik Infeksi intrauterine Teratogen (alkohol, hidantoin, radiasi) Defek Tuba Neural Fenilketonuria maternal Diabetes Mellitus tak terkontrol Malnutrisi kronik Penyebab Genetik dari Mikrosefali Mikrosefali Primer Herediter Abnormalitas kromosom (trisomi, 13,18,21) Sindroma delesi: Sindrom Wolf-Hirschhorn (4p deletion)

6

Sindrom Williams (delesi 7q11.23) Sindrom Rett Sindroma lain dengan anomaly multiple Sindroma Cornelia de Lange Sindroma Smith Lemli Opitz Holoprosensefali

1. Mikrosefali Primer Herediter (MCPH) Mikrosefali Autosomal Resesif Primer, juga dikenal sebagai Mikrosefali Primer Herediter (MCPH) merupakan gangguan pertumbuhan sistem saraf yang dicirikan dengan mikrosefali yang telah terjadi pada saat persalinan dan disertai dengan retardasi mental. Insidensi dari MCPH berkisar

antara

1:30.000

dan

1:2.000.000

pada

populasi

non

consanguineus. Sedangkan, pada populasi di Pakistan terdapat sekitar 1:10.000.9 Definisi secara klinis dari MCPH seperti di bawah ini:10 1) Mikrosefali congenital 2) Retardasi mental tanpa tanda neurologis lainnya, seperti spastisitas atau penurunan kognitif secara progresif. Kejang bukan gejala yang sering terjadi, namun bukan menjadi faktor eksklusi dari diagnosis. 3) Untuk sebagian besar pasien dengan MCPH, tinggi badan normal, berat badan, penampilan fisik, analisis kromosom, dan scanning otak juga diperiksa. Pada pasien dengan mutasi MCPH1, berkurangnya tinggi badan mungkin saja ditemukan, tetapi lingkar kepala berkurang secara signifikan bila dibandingkan dengan tinggi badan. Pada pasien MCPH, ukuran lingkar kepala berkurang dengan penurunan ukuran korteks serebri, terutama di daerah permukaan.11 2. Gen MCPH Penyebab genetik dari MCPH yang telah diketahui sampai saat ini adalah mutasi pada 7 lokus, dengan 6 yang telah teridentifikasi, yaitu: MCPH1, WDR62 (MCPH2). CDK5RAP2 (MCPH3), ASPM (MCPH5), CENPJ (MCPH6), dan STIL (MCPH7). Mikrosefali Primer Herediter (MCPH) harus bermutasi pada kedua alelnya, baik pada individu yang

7

bersangkutan mengalami mutasi homozigot atau terjadi mutasi heterogen pada fenotip yang terpengaruh.11  MCPH1 MCPH1 berlokasi di kromosom 8p23, mengkode sekitar 835 asam amino. Gen ini memiliki 14 exon. Gen MCPH1 mengkode protein mikrosefalin yang mengandung 835 asam amino. Mikrosefalin memiliki mRNA yang mengekspresikan jaringan dari fetus terutama di otak, hepar, dan ginjal. Pada otak murin, ekspresi mikrosefalin ditemukan selama proses neurogenesis terutama pada ventrikel lateral yang menjaga sel progenitor untuk tetap memproduksi neuron yang selanjutkan akan berubah menjadi korteks serebri. Fenotip MCPH mungkin disebabkan defek pada control siklus sel dan repair DNA. Varian patologik dari MCPH termasuk mutasi homozigot, delesi homozigot,

dan

duplikasi

homozigot.

Kromosom

p.Prp828Ser

merupakan varian normal pada populasi di Cina berhubungan dengan variasi dari ukuran cranium.5,12,13  WDR62 (MCPH2) Saat ini, gen MCPH2 diidentifikasi sebagai WDR62, penyebab tersering kedua dari MCPH. Gen WDR62 adalah gen yang memiliki 32 exon dan mengandung 1523 asam amino. Keenam mutasi yang telah dijelaskan termasuk didalamnya 4 kesalahan mutasi dan 2 duplikasi pada 3 keluarga.14 Protein yang diproduksi oleh gen WDR62 mengkode ujung protein yang mengekspresikan sel precursor neuronal dari embrio neuroepitel mamalia yang mengalami mitosis. Diketahui bahwa WDR62 mengkode protein untuk memposisikan dan memperpannjang generasi sel precursor neuronal yang penting terhadap pertumbuhan korteks serebri.14  CDK5RAP2 (MCPH3) Gen CDK5RAP2 memiliki 38 exon. Human cyclin-dependent kinase 5, yang merupakan protein pengatur mengkode CDK5RAP2 dengan 1893 asam amino. Gen CDK5RAP2 merupakan protein terkait

8

sentrosom, dengan mRNA yang diekspresikan secara luas pada manusia. Pada embrio murin, kadar tertinggi terdapat pada sistem saraf pusat.10 Sebuah studi homolog CDK5RAP2 menunjukkan bahwa gen ini mengatur maturasi sentrosom, rekruitmen dan memperkuat matriks perisentriolar di sentriol serta meregulasi kohesi dari sentrosom. Hilangnya fungsi ini menyebabkan kegagalan maturasi sentrosom dan mengatur

efisiensi

mikrotubulus.

Defek

ini

pada

manusia

mengakibatkan abnormalitas dari pengaturan posisi spindle.5  ASPM (MCPH5) Mutasi pada gen ASPM di kromosom 1q31.3 telah menjadi penyebab tersering yang mengakibatkan MCPH dan terdapat pada setengah kasus MCPH di Asia dan Eropa. Gen ASPM ini memiliki 28 ekson. Gen ini diekspresikan pada beberapa sel embrionik pada manusia, seperti pada hepar, ginjal, jantung, paru, dan otak.12,15 Varian patologis dari gen ASPM termasuk diantaranya proses translokasi, delesi, insersi/deplesi atau substitusi dasar. Mutasi ini tersebar ke setiap gen.15  CENPJ (MCPH6) Gen Human Centrometric Protein J (CENPJ) memiliki sekitar 17 ekson. Gen CENPJ ini memiliki 1338 asam amino, berperan penting dalam mengatur sentrosom dan fungsi spindle selama proses mitosis neurogenik.5,12 Gen CENPJ merupakan regulator yang penting dalam mengatur panjang sentriol selama proses biogenesis. Hilangnya sentriol mengakibatkan terjadinya deformasi spindle dan defek segregasi DNA. Hilangnya gen CENPJ dapat menimbulkan fenotip MCPH kurangnya

sentrosom

yang

matur,

kekurangan

melalui

generasi

dari

5,12

mikrotubulus, dan kesalahan dalam spindle positioning.  STIL (MCPH7)

Gen STIL mengandung 1287 asam amino. Mutasi STIL homozigot mengakibatkan hilangnya fungsi yang selanjutnya mengakibatkan

9

kelainan MCPH pada 4 dari 24 keluarga di India. Data terakhir menyebutkaan bahwa STIL memiliki fungsi yang mirip dengan ASPM. Mutasi patogenik dari STIL adalah mutasi, delesi frameshift, dan intronic splice mutation.

E. PATOGENESIS Mikrosefali primer jinak berkaitan dengan faktor genetik. Mikrosefali genetik ini termasuk mikrosefali familial dan mikrosefali akibat aberasi khromosom. Mikrosefali akibat penutupan sutura prematur (kraniosinostosis). Jenis mikrosefali ini berakibat bentuk kepala abnormal, namun pada kebanyakan kasus tak ada anomali serebral yang jelas. Bakal serebrum mulai terlihat sebagai struktur yang dapat dikenali pada embrio kehamilan 28 hari, saat ujung anterior tuba neuralis mengalami suatu ekspansi

globular,

prosensefalon.

Dalam

beberapa

hari

berikutnya,

prosensefalon membelah menjadi 2 perluasan lateral yang merupakan asal hemisferium serebri dan ventrikel lateralis. Dinding ventrikel pada stadium ini dibentuk oleh lapisan benih neuroblas yang aktif membelah. Neuroblas yang baru terbentuk bermigrasi dari dinding ventrikel ke permukaan hemisferium primitif, berakumulasi dan membentuk korteks serebri. Pendatang pertama membentuk lapisan bawah korteks, dan pendatang selanjutnya melewati lapisan ini, membentuk lapisan-lapisan atas. Diferensiasi neuroblas membentuk neuron ekstensi sel yang bertambah panjang dan akhirnya membentuk akson dengan lumen ventrikel melalui ekstensi sel yang bertambah panjang dan akhirnya membentuk akson substansi alba subkortikal. Akson yang menyeberang dari 1 hemisferium ke hemisferium lainnya untuk membentuk korpus kalosum, pertama kali aterlihat pada kehamilan bulan ketiga, korpus kalosum terbentu lengkap pada bulan ke-5. Pada saat inilah permukaan akorteks mulai memperlihatkan identasi yang terbentuk progresif selama trimester terakhir, sehingga pada aterm, sulkus dan girus utama telah berbatas tegas.4 Otak bayi aterm memiliki seluruh komplemen neuron dewasa, tetapi beratnya hanya sekitar sepertiga otak dewasa. Peningkatan berat postnatal

10

adalah akibat mielinisasi substansia alba subkortikal, perkembangan penuh prosesus saraf, baik dendrit maupun akson serta peningkatan selb glia.4 Secara umum pengaruh abnormal sebelum kehamilan bulan ke-6 cenderung mempengaruhi pertumbuhan struktur makroskopik otak dan mengurangi jumlah neuron total. Pengaruh perubahan patologik pada periode perinatal cenderung lebih ringan, seperti keterlambatan mielinisasi dan berkurangnya pembentukan dendrit. Hilangnya substansi otak akibat lesi destruktif dapat terjadi pada akhir masa janin dan awal masa bayi, baik secara terpisah ataupun bersama cacat perkembangan lain. 4 Primary Autosomal Recessive Microcephaly (MCPH) atau Mikrosefali Autosomal Resesif Primer merupakan salah satu gangguan kongenital, ditandai dengan retardasi mental dan ukuran otak yang kecil tanpa tambahan malformasi otak yang parah. Beberapa gen yang mendasari terjadinya mikrosefali primer telah teridentifikasi. Meskipun protein yang dikodekan memiliki fungsi yang beragam, penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa terdapat gangguan proses pembelahan mitosis dari struktur kortikal selama masa perkembangan embrionik. Selama tahap awal perkembangan kortikal, sel progenitor yang memiliki kemampuan pembelahan secara simetris sangat penting untuk menghasilkan sel dengan jumlah yang cukup dan secara bersama-sama berfungsi sebagai inti proses neurogenesis berkelanjutan. Proses proliferasi dan diferensiasi ini terutama terjadi pada ventrikel dan zona subventrikular yang melapisi rongga otak. Sel progenitor bagian asimetris saraf menghasilkan sel induk dan anak dengan hasil yang berbeda. Gangguan dari divisi simetris dapat menyebabkan menipisnya inti progenitor sel saraf, penurunan selanjutnya di tingkat proliferasi dan tingkat neuron dapat mengurangi produksi sel. Hasil akhirnya adalah otak yang lebih kecil dari biasanya dan mikrosefalus. Malformasi otak yang parah biasanya tidak terdapat pada MCPH.3 Mikrosefali sekunder terhadap atrofi serebral. Mikrosefali sekunder dapat disebabkan oleh infeksi intrauterin seperti penyakit inklusi sitomegalik, rubella, sifilis, toksoplasmosis, dan herpes simpleks; radiasi, hipotensi sistemik maternal, insufisiensi plasental; anoksia; penyakit sistemik maternal seperti

11

diabetes mellitus, penyakit renal kronis, fenilketonuria; dan kelainan perinatal serta pascanatal seperti asfiksia, infeksi, trauma, kelainan jantung kronik, serta kelainan paru-paru dan ginjal. Jenis mikrosefali ini berhubungan dengan retardasi mental dalam berbagai tingkat.3 Perkembangan susunan saraf dimulai dengan terbentuknya neural tube yaitu induksi daerah dorsal yang terjadi pada minggu ke 3 masa gestasi. Setiap gangguan pada masa ini mengakibatkan kelainan congenital seperti kranioskisis,totalis,dsb. Fase selanjutnya terjadi proliferasi neuron yang terjadi pada masa gestasi. Gangguan pada masa ini dapat menyebabkan mikrosefali.1 Sifilis menginfeksi dengan cara melalui kontak langsung dengan lesi. Disebabkan bakteri Treponema malibu melalui selaput lendir yang utuh/kulit dengan lesi kemudian masuk ke peredaran darah dan semua organ dalam tubuh (salah satunya otak) ke janin. Rubella menginfeksi embrio pd 3 bulan pertama kehamilan. Menyebabkan malformasi mata,telinga bagian dalam,jantung dan gigi.3 Herpes menginfeksi bayi lahir lewat vagina (ibu terkena herpes) sehingga bayi jadi terinfeksi. Sitomegalovirus merupakan organisme yang ada di mana-mana serta pada hakekatnya menginfeksi sebagian besar manusia, bukti adanya infeksi janin ditemukan di antara 0,5 –2 % dari semua neonatus. Sesudah terjadinya infeksi primer yang biasanya asimtomatik, 10 % infeksi pada janin menimbulkan simtomatik saat kelahiran dan 5-25 % meninggalkan sekuele. Pada beberapa negara infeksi CMV 1 % didapatkan infeksi in utro dan 10-15 % pada masa prenatal. Virus tersebut menjadi laten dan terdapat reaktivasi periodik dengan pelepasan virus meskipun ada antibodi di dalam serum. Antibodi humoral diproduksi, namun imunitas yang diperantarai oleh sel tampaknya merupakan mekanisme primer untuk terjadinya kesembuhan, dan keadaan kekebalan yang terganggu baik terjadi secara alami maupun akibat pemakaian obat-obatan akan meningkatkan kecenderungan timbulnya infeksi sitomegalovirus yang serius. Diperkirakan bahwa berkurangnya surveilans imun yang diperantarai oleh sel, menyebabkan janin-bayi tersebut berada dalam risiko yang tinggi untuk terjadinya sekuele pada infeksi ini. Sedangkan,

12

Rubeinstein-Taybi Syndrome terjadi karen ketiadaan gen yang menyebabkan ketidaknormalan pada protein pengikat CREB.3

F. GEJALA KLINIS Gambaran klinis yang sering terlihat pada kasus mikrosefali adalah ukuran lingkar kepala yang lebih kecil dari pada normal dan biasanya sekunder akibat jaringan otak yang tidak tumbuh. Kadang-kadang ubun-ubun besar terbuka dan kecil. Didapatkan retardasi mental. Mungkin didapatkan pula gejala motorik berupa diplegia spastik, hemiplegia dan sebagainya. Terlambat bicara dan kadang-kadang didapatkan kejang. Tampilan kasus mikrosefali yang khas adalah tulang frontal dan fosa anterior yang kecil.1

Gambar 2.1. Bayi dengan Mikrosefali Kongenital Retardasi mental merupakan gejala yang paling sering menyertai mikrosefali. Retardasi mental disebut juga sebagai oligofrenia (oligo = kurang atau sedikit dan fren = jiwa) atau tuna mental. Keadaan tersebut ditandai dengan fungsi kecerdasan umum yang berada dibawah rata-rata dan disertai dengan berkurangnya kemampuan untuk menyesuaikan diri atau berperilaku adaptif. Retardasi mental merupakan hasil dari proses patologik di dalam otak yang memberikan gambaran keterbatasan terhadap intelektualitas dan fungsi adaptif. Intelligence Quotient (IQ) bukanlah merupakan satu-satunya patokan yang dapat

13

dipakai untuk menentukan berat ringannya retardasi mental, melainkan harus dinilai berdasarkan sejumlah keterampilan spesifik yang berbeda.18 Seseorang dikatakan mengalami retardasi mental bila memenuhi kriteria sebagai berikut:18 1. Fungsi intelektual umum di bawah normal 2. Terdapat kendala dalam perilaku adaptif sosial 3. Gejalanya timbul dalam masa perkembangan, yaitu di bawah usia 18 tahun Gangguan perkembangan neurologis sering terjadi pada penderita mikrosefalus, Gangguan perkembangan neurologis merupakan kegagalan untuk memiliki kemampuan fungsi neurologis yang seharusnya dimiliki, yang disebabkan oleh adanya lesi (defek) dari otak yang terjadi pada periode awal pertumbugan otak.17 Gejala klinis yang timbul juga terkadang dapat mengarahkan penyebab timbulnya mikrosefali. Contohnya, mikrosefali yang disebabkan oleh virus rubella biasanya juga disertai oleh kurangnya kemampuan intelektual, gangguan penglihatan, gangguan pendengaran, dan kurangnya kemampuan kognitif. Gagal dalam perkembangan pada masa bayi dan balita umumnya mempengaruhi pertumbuhan kepala. Pertumbuhan kepala biasanya terjadi pada tiga tahun pertama kehidupan. Maka dari itu, gangguan kesehatan yang terjadi pada masa-masa tersebut dapat mempengaruhi ukuran dari kepala penderita.20

G. DIAGNOSIS Diagnosis mikrosefali berdasarkan pada manifestasi klinis dan gambaran radiologis. Riwayat keluarga menyeluruh harus diperhatikan, mencari kasus mikrosefali tambahan atau gangguan yang mengenai sistem saraf. Adalah penting untuk mengukur lingkar kepala penderita saat lahir. Lingkaran kepala yang sangat kecil menunjukkan suatu proses yang dimulai pada awal perkembangan embrional atau perkembangan janin. Gangguan pada otak yang terjadi pada kehidupan akhir, terutama sesudah usia 2 tahun, kurang mungkin dapat mengakibatkan mikrosefali berat. Pengukuran lingkar kepala berkali-kali adalah lebih berarti daripada pengukuran satu kali, terutama saat kelainan

14

minimal. Selain itu, lingkar kepala orang tua dan saudara kandung masingmasing harus dicatat.2 Mikrosefali ditentukan dengan melakukan pengukuran sirkumferensia fronto oksipital dengan menggunakan pita pengukur dan melingkari tulang cranium dengan melewati bagian terlebar dari dahi dan bagian yang menonjol pada area occipital. Definisi lingkar kepala normal yang diterima secara luas pada pengukuran sirkumferensia fronto-oksipital ini bila tidak melebihi dari 2 standar deviasi.8,19 Pemeriksaan laboratorium anak mikrosefali ditentukan melalui riwayat dan pemeriksaan fisik. Jika penyebab mikrosefali tidak diketahui, kadar fenilalanin serum ibu harus diukur. Kadar fenilalanin serum ibu yang tinggi pada ibu yang tidak bergejala dapat mengakibatkan cedera otak yang nyata pada bayi non fenilketonuria yang lainnya normal. Kariotipe diperiksa jika sindrom kromosom dicurigai atau jika anak memiliki wajah abnormal, perawakan pendek dan anomali kongenital tambahan. CT Scan atau MRI dapat berguna

dalam

mengenali

kelainan

struktural

otak

atau

klasifikasi

intraserebrum. Penelitian tambahan meliputi analisis asam amino palsma dan urin puasa: amonium serum : titer toksoplasmosis, rubella, citomegalovirus dan herpes simpleks (TORCH) ibu dan anak serta sampel urin untuk biakan citomegalovirus.4

H. DIAGNOSIS BANDING Mikrosefali harus dibedakan dari ukuran kepala yang kecil sekunder dari sinostosis sutura sagitalis dan koronarius. Sinostosis biasanya terjadi prenatal dan diketahui setelah dilahirkan. Perubahan bentuk tengkorak disebabkan ekspansi jaringan otak yang tumbuh terhalang oleh penutupan sutura. Pada stadium permulaan perubahan bentuk tengkorak merupakan kompensasi untuk mencegah tekanan intrakranial yang meninggi (Gambar 2.2).4 Pada brakisefali dan skafosefali keadaan kompensasi ini bisa berlangsung lama sampai berbulan-bulan, namun pada oksisefali tekanan intrakranial sudah meninggi dalam minggu pertama sesudah lahir. Akibat tekanan intrakranial yang meninggi akan terlihat iritabilitas, muntah, eksoftalmus akibat tekanan

15

pada orbita, retardasi mental dan motorik, kejang. Gangguan visus dapat terjadi akibat tertariknya N II atau sebagai akibat papil N II karena tekanan intrakranial yang meninggi. 17

Gambar 2.2. Sinostosis Sutura Sagitalis

I. KOMPLIKASI Pada sebagian besar kasus, batasan antara komplikasi mikrosefali dengan gejala klinis menjadi tidak jelas. Komplikasi yang dapat terjadi sebagai akibat dari mikrosefali berat sangat bervariasi. Namun demikian, satu hal yang pasti adalah bahwa kepala anak akan selalu lebih kecil daripada rata-rata. Bayi dengan kasus mikrosefali yang parah mungkin memiliki keterlambatan dalam perkembangan baik berbicara dan gerakan. Bayi juga bisa mengalami masalah dengan keseimbangan serta dalam hal koordinasi. Beberapa anak yang terkena dampak mikrosefali akan menjadi bertubuh pendek dan ada kemungkinan timbul dwarfisme. Hiperaktif serta distorsi wajah, gangguan mental, dan kejang juga merupakan komplikasi dari kelainan ini.8

16

J. PENATALAKSANAAN Sampai saat ini, belum ada pengobatan yang efektif dan spesifik untuk menangani pasien mikrosefali. Pemantauan perkembangan saraf merupakan penanganan yang paling baik untuk saat ini. Perlu ditekankan kepada orang tua penderita mikrosefali, bahwa tujuan dari pengobatan bukan membuat anak menjadi seperti anak normal lainnya. Tetapi mengembangkan sisa kemampuan yang ada pada anak tersebut seoptimal mungkin, sehingga diharapkan anak dapat melakukan aktivitas sehari-hari tanpa bantuan atau hanya membutuhkan sedikit bantuan saja.1 Bila penyebab mikrosefali telah ditegakkan, dokter harus memberikan nasehat keluarga yang tepat dan pendukung genetik. Karena banyak anak dengan mikrosefali juga akan mengalami retardasi mental, dokter juga harus membantu dengan penempatan pada program yang tepat yang akan memberikan perkembangan anak secara maksimum.2 Gizi atau nutrisi yang baik bagi pasien anak dengan mikrosefali sangat penting untuk diberikan, karena walaupun kemampuan otaknya sudah tidak dapat normal, namun dengan bantuan nutrisi yang adekuat dapat membantu perkembangan otak semaksimal mungkin.

K. PENCEGAHAN Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, belum ada terapi kuratif dalam penanganan mikrosefali. Oleh karena itu, pencegahan sangat penting. Pencegahan meliputi bimbingan dan penyuluhan genetik, pencegahan bahaya infeksi terutama selama kehamilan, penggunaan obat-obatan tertentu atau zat kimia tertentu. Di Amerika Serikat, konsumsi alkohol pada ibu hamil menyebabkan kelainan pada bayinya. Kelainan yang terjadi terutama berkaitan dengan retardasi mental dan terjadi pada sekitar 9/1000 anak. Oleh karena itu, diperlukan edukasi untuk ibu hamil agar tidak mengkonsumsi alkohol pada saat hamil.10

17

L. PROGNOSIS Bayi yang dilahirkan dengan mikrosefali biasanya tidak bisa hidup lama dan beberapa langsung meninggal setelah lahir. Kebanyakan dari mereka yang masih bisa bertahan hidup mengalami retardasi mental dan kelainan motorik seperti hemiplegia, diplegia spastik. Mikrosefali biasanya disertai dengan kelainan-kelainan lain sebagai suatu sindrom.1,17

18

BAB III KESIMPULAN

1. Mikrosefali didefinisikan sebagai lingkar kepala yang berukuran lebih dari tiga standar deviasi di bawah mean menurut usia dan jenis kelamin. 2. Mikrosefali dapat dibedakan menjadi mikrosefali primer dan mikrosefali sekunder. 3. Mikrosefali primer, juga disebut sebagai mikrosefali bawaan (kongenital), dianggap sebagai suatu anomali atau kelainan perkembangan yang statis, terjadi pada saat lahir atau paling dini di usia 32 minggu kehamilan. 4. Mikrosefali sekunder atau mikrosefali yang didapat, adalah kondisi neurodegeneratif progresif dengan lingkar kepala bayi saat lahir berada dalam kisaran normal tetapi kemudian tidak mengalami perkembangan lagi. 5. Gambaran klinis yang sering terlihat pada kasus mikrosefali adalah ukuran lingkar kepala yang lebih kecil dari pada normal dan biasanya sekunder akibat jaringan otak yang tidak tumbuh. 6. Diagnosis mikrosefali berdasarkan pada manifestasi klinis dan gambaran radiologis. 7. Sampai saat ini, belum ada pengobatan yang efektif dan spesifik untuk menangani

pasien

mikrosefali.

Pemantauan

perkembangan

saraf

merupakan penanganan yang paling baik untuk saat ini.

19

DAFTAR PUSTAKA

1. Satyanagara; Cacat Otak Bawaan Dalam Ilmu Bedah Syaraf, ed III, Jakarta, 1998, Gramedia Pustaka Utama, 253-270. 2. Haslam, Robert HA. The Nervous System. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. (eds.) Nelson TextBook of Pediatrics. 17th ed. Philadelphia: Saunders An Imprint of Elsevier Science. 2004. 2451-2. 3. Wollnik, Bernd. 2010. A Common Mechanism for Microcephaly. Nature Genetics; 42(11): 923-4. 4. Haslam, R.A.H; Congenital Anomalies of Central Nervous System dalam Nelson, W.E; Behrman, R.E; Kligman, R.M; Arvin, A.M (eds) : Nelson Textbook of Pediatric 15th edition, Philadelphia, 1996, WB Saunders Company, 1680-1683. 5. Kaindl, AM, Passemard S, Kumar P, Kraemer N, Issa L, Zwirner A, et al. 2010. Many Roads Lead to Primary Autosomal Recessive Microcephaly. Prog Neurobiol. 90(3): 363-83. 6. Ashwal S, Michelson D, Plawner L, Dobyns WB. 2009. Practice Parameter: Evaluation of the Child with Microcephaly (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practicw Committee of the Chid Neurology Society. Neurology; 73: 887-97. 7. Woods, CG. 2004. Human Microcephaly. Curr opin Neurobiol; 14(1): 112-7. 8. Abuelo, D. 2007. Microcephaly Syndromes. Sem Pediatr Neurol. 14(3): 118-27. 9. Mahmood S, Ahmad W, Hassan MJ. 2011. Autosomal Recessive Primary Microcephaly (MCPH): Clinical Manifestations, Genetic Heterogeneity and Mutation Continuum. Orphanet J Rare Dis. 6:39. 10. Woods CG, Bond J, Enard W. 2005. Autosomal Recessive Primary Microcephaly

(MCPH):

a

Review

of

Clinical,

Molecular,

and

Evolutionary Findings. Am J Hum Genet. 76(5): 717-28.

20

11. Desir J, Cassart M, David P, Van Bogaert P, Abramowicz M. 2008. Primary Microcephaly with ASPM mutation shows simplified cortical gyration with antero-posterior gradient pre- and post-natally. Am J Med Genet. Part A. 146A(11): 1439-43. 12. Jackson AP, Eastwood H, Bell SM, Adu J, Toomes C, Carr IM, et al. 2002. Identification of microcephalin, a protein implicated in determining the size of the human brain. Am J Med Genet. 71(1): 136-42. 13. Wang Z, Moult J. 2001. SNPs, protein structure, and disease. Human Mutation; 17(2): 117-22. 14. Mahmood S, Ahmad W, Hassan MJ. 2011. Autosomal Recessive Primary Microcephaly (MCPH): clinical manifestations, genetic heterogeneity and mutation continuum. Orphanet J Rare Dis. 6:39. 15. Ashwal S, Michelson D, Plawner L. 2009. Practice Parameter: Evaluation of the Child with Microcephaly. Neurology. 73:887-96. 16. Kumar A, Girimaji SC, Duvvari MR, Blanton SH. 2009. Mutations in STIL, encoding a pericentriolar and centrosomal protein, cause primary microcephaly. Am J Med Genet. 84(2): 286-90. 17. Hasan, R dan Alatas, H (ed); Neurologi Dalam Ilmu Kesehatan Anak, Buku Jilid II, Jakarta, 2003, Infomedia, 847-884. 18. Armatas,

V.

(2009).

Mental

retardation:

definitions,

etiology,

epidemiology and diagnosis. Journal of Sport and Health Research. 1(2):112-122. 19. Rollins JD, Collins JS, Holden KR. 2010. United States head circumference growth reference charts: birth to 21 years. J Pediatr. 156(6):907-13,913.el-2. 20. Lindeke L. 2007. Microcephalus. Minnesota Department of Health Fact Sheet. 1-2.

21