Sediaan Larutan Forsepad

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT -2014-2015

LARUTAN (edited by Tanfidz) Rechecked by Rozana I. DEFINISI SEDIAAN Definisi Larutan  FI III, hal 32

1

TEORI SEDIAAN



APT ITB AGT -2014-2015

Larutan adalah sediaan cair yang mengandung bahan kimia terlarut, kecuali dinyatakan lain, sebagai pelarut digunakan air suling. FI Ed IV hal 15-16 SAMA SEPERTI FI V, hal 46 Larutan adalah sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat kimia terlarut, misal: terdispersi secara molekuler dalam pelarut yang sesuai atau campuran pelarut yang saling bercampur.

Definisi Sirup  FI Ed III, hal 31 Sirup adalah sediaan cair berupa larutan yang mengandung sakarosa, kecuali dinyatakan lain, kadar sakarosa, C12H22O11, tidak kurang dari 64,0% dan tidak lebih dari 66,0%.  FI Ed IV, hal 15 SAMA SEPERTI FI V, hal 46 Sirup adalah larutan oral yang mengandung sukrosa atau gula lain dengan kadar tinggi. Larutan sukrosa hampir jenuh dalam air dikenal sebagai Sirup atau Sirup Simpleks.  BP, 2008, hal 2361 - 2362 (BP ebook 2009 vol III, general monograph “Oral Liquids of the BP”, hal 6528 pdf). Sirup tidak mengandung zat aktif, bukan merupakan suatu bentuk sediaan, tetapi merupakan campuran yang seringkali digunakan sebagai pelarut atau zat pembawa karena rasa dan sifat manisnya. Sebaiknya dibuat segar kecuali apabila ditambahkan zat pengawet. II. TEORI UMUM a. Aturan umum/persyaratan/karakteristik larutan Larutan merupakan sistem satu fase sehingga perlu diperhatikan hal-hal sebagai berikut : 1. Kelarutan zat aktif 2. Kestabilan zat aktif dalam larutan 3. Dosis takaran 4. Penyimpanan Larutan pada umumnya memberikan jaminan keseragaman dosis dan memiliki ketelitian yang baik jika larutan diencerkan atau dicampur. b. Penggolongan Bentuk sediaan larutan digolongkan menurut cara pemberiannya. Misalnya larutan oral, larutan topikal, larutan otik, larutan optalmik. Penggolongan dapat juga didasarkan pada sistem pelarut dan zat terlarut seperti Spirit, Tingtur, dan Larutan air.  Larutan oral adalah sediaan cair yang dibuat untuk pemberian oral, mengandung satu atau lebih zat dengan atau tanpa bahan pengaroma, pemanis, atau pewarna yang larut dalam air atau campuran kosolven-air (FI IV, hal 15). SAMA SEPERTI FI V hal 46  Sediaan zat padat atau campuran zat padat yang harus dilarutkan dalam pelarut sebelum diberikan secara oral disebut “…. Untuk Larutan Oral”, misalnya Kalium Klorida untuk Larutan Oral. SAMA SEPERTI FI V hal 46 2

TEORI SEDIAAN















APT ITB AGT -2014-2015

Larutan Topikal adalah larutan yang biasanya mengandung air tetapi seringkali mengandung pelarut lain, seperti etanol dan poliol, untuk penggunaan topikal pada kulit (atau dalam kasus larutan lidokain oral topical untuk penggunaanpada permukaan mukosa mulut). Istilah Lotio adalah larutan atau suspensi yang digunakan secara topikal (FI IV, hal 15). SAMA SEPERTI FI V hal 46 Larutan Otik adalah larutan yang mengandung air atau gliserin atau pelarut lain dan bahan pendispersi, untuk pengunaan dalam telinga luar (FI IV, hal 15). SAMA SEPERTI FI V hal 46 Spirit adalah larutan yang mengandung etanol atau hidroalkohol dari zat mudah menguap, umumnya merupakan larutan tunggal atau campuran bahan (FI IV, hal 16). SAMA SEPERTI FI V hal 46 Tingtur adalah larutan yang mengandung etanol atau hidroalkohol dibuat dari bahan tumbuhan atau senyawa kimia (FI IV, hal 16). SAMA SEPERTI FI V hal 47 Air aromatik adalah larutan jernih dan jenuh dalam air, dari minyak mudah menguap/senyawa aromatik/ bahan mudah menguap lain; yang dibuat secara destilasi atau dari larutan senyawa aromatik dengan/tanpa menggunakan bahan pendispersi (FI IV, hal 16). SAMA SEPERTI FI V hal 47 Cairan oral adalah sediaan cair untuk penggunaan oral yang biasanya merupakan larutan, suspensi atau emulsi dengan satu atau lebih zat aktif di dalam pembawa yang cocok. Namun demikian, dapat pula dipergunakan zat pembawa dimana zat aktifnya adalah pembawanya tersebut. (BP 2008, hal 2360 -2361). (BP ebook 2009 vol III, general monograph “Oral Liquids”, hal 6530 pdf). Larutan oral adalah cairan oral yang mengandung satu atau lebih zat terlarut dalam pembawa yang cocok (BP 2008, hal 2360 -2361) (BP ebook 2009 vol III, general monograph “Oral Liquids of the BP, hal 6527 pdf).

Penggolongan (jenis) (Ansel, hal 318-319) Digolongkan menjadi larutan oral dan campuran kering untuk larutan oral. Contoh-nya: - Acetaminophen, untuk larutan effervescent, USP - Cloxaxillin sodium, untuk larutan oral, USP - Methenamine mandelate, untuk larutan oral, USP - Oxacillin sodium, untuk larutan oral, USP - Penicillin G potassium, untuk larutan oral, USP - Penicillin V potassium, untuk larutan oral, USP - Clindamycin palmitate HCl, untuk larutan oral, USP - Potassium chloride, untuk larutan oral, USP c. Keuntungan dan Kerugian (Aulton, Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design 2nd ed (2001), hal 310-311 & TPC, 1994, hal 31) Keuntungan bentuk sediaan sirup : 1. Lebih mudah ditelan dibanding bentuk padat sehingga dapat digunakan untuk bayi, anak-anak, dan usia lanjut. 3

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT -2014-2015

2. Segera diabsorpsi karena sudah berada dalam bentuk larutan (tidak mengalami proses disintegrasi dan pelarutan). 3. Obat secara homogen terdistribusi ke seluruh sediaan (dosis seragam) 4. Mengurangi resiko iritasi pada lambung oleh zat-zat iritan (cth: Aspirin, KCl), karena larutan akan segera diencerkan oleh isi lambung. Kerugian bentuk sediaan sirup: 1. Larutan bersifat voluminous, sehingga kurang menyenangkan untuk diangkut dan disimpan. Apabila kemasan rusak, keseluruhan sediaan tidak dapat dipergunakan. 2. Stabilitas dalam bentuk larutan biasanya kurang baik dibandingkan bentuk sediaan tablet atau kapsul, terutama jika bahan mudah terhidrolisis. 3. Larutan merupakan media ideal untuk pertumbuhan mikroorganisme, oleh karena itu memerlukan penambahan pengawet. 4. Ketepatan dosis tergantung kepada kemampuan pasien untuk menakar. 5. Rasa obat yang kurang menyenangkan akan lebih terasa jika diberikan dalam larutan dibandingkan dalam bentuk padat. Walaupun demikian, larutan dapat diberi pemanis dan perasa agar penggunaannya lebih nyaman. III.

FORMULA a. Formula Baku R/ Zat aktif Pelarut/pembawa Pemanis Pengental Anti cap-locking agent Pengawet Dapar (jika perlu) Pembasah (jika perlu) Solubilizer (jika perlu) Antioksidan (jika perlu) Flavouring agent (perasa) Pewarna (dye)

4

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT -2014-2015

b. Contoh Monografi dan Formula Sediaan Larutan di Buku FI IV (MONOGRAFI) Dextromethorphani hydrobromidi sirupus, Solutio, 15 300 Acetylcystein solutio, 30 Hydrogeni peroxydi solutio topicalis, 439 Acidi valproici sirupus,56 Indii 111In oxyquinolini solutio, 460 Albumin humani solutio, 69 Lidocaini hydrochloridi solutio orale Calcii hydroxidi solutio topicalis, topicalis, 498 164 Metoclopramidi hydrochloridi solutio Chloramphenicoli solutio oralis, oralis, 558 193 Natrii iodide 123I solutio, 590 Chlorhexidine gluconatis Natrii iodide 131I solutio, 592 solutio,204 Paracetamoli solutio oralis, 651 Clotrimazoli solutio topicalis, 249 Piperazini citrates sirupus, 681 Cyanocobalamini 37Co solutio, Povidoni iodii solutio topicalis, 688 265 Proteini plasma solutio, 716 Cyclosporini solutio oralis, 271 FI III (MONOGRAFI) (yang sudah dihapus di FI IV) Chlorpromazini hydrochloridi sirupus, 158 Chlorpheniramini maleas sirupus, 155 Cyproheptadini hydrochloridi sirupus, 187 Glucosi natrii citratis solutio, 270 Isoniazidi sirupus, 321 Methdilanizi hydrochloridi sirupus, 372 Methoxaleni solutio, 377 Radiocyanocobalamini (57Co) solutio, 551 Prometazini hydrochloridi sirupus, 528

USP 32/NF 27 (MONOGRAFI) Acetaminophen, 1389 Amantadine HCl, 1505 Aminobenzoate potassium, 1515 Aminocaproic acid, 1518 Aminophylline, 1524 Amprolium, 1556 Ascorbic acid, 1581 Betamethasone, 1657 Betamethasone chloride, 1671 Bromodiphenhydramine HCl,

Fornas 1978 (FORMULA) Aethyl morphini ephetonini sirupus, hal 17 Bromidi thymi sirupus, hal 53 Chlorpheniramini sirupus, hal 70 Chlorpromazini sirupus, hal 72 Cyproheptadini sirupus, hal 92 Dexchlopheniramini sirupus, hal 97 Dextromethorphani sirupus, hal 100 Dimethindeni sirupus, hal 110 Diphenhydramini sirupus, hal 113 Ephetonini sirupus, hal 120 Glycerilis guaiacolatis sirupus, hal 142 Hydroxyzini sirupus, hal 159 Isoniazidi sirupus, hal 167 Lincomycini sirupus, hal 178 Neomycini sirupus, hal 209 Piperazini citratis sirupus, hal 248 Triamcinoloni diacetatis sirupus, hal 294 Ferrous gluconate, 2365 Ferrous sulfate, 2365 - 2366 Fluoxetine, 2417 Fluphenazine HCl, 2424 Furosemide, 2461 Glycerin, 2515 Guaifenesin, 2535 Haloperidol, 2548 Hydralazine HCl, 2565 Hydroxyzine HCl, 2597 Hyoscyamine sulfate, 2604 5

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT -2014-2015

1711 Brompheniramine maleate, 1712 Butabarbital sodium, 1729 Captopril, 1780 Chloral hydrate, 1883 Chloramphenicol, 1887 Chlorpheniramine maleate, 1909 Clindamycin HCl, 1968 Clindamycin palmitate HCl, 1969 Cloxacillin sodium, 2005 Cyanocobalamin Co 57, 2008 Cyclosporine, 2047 Dextromethorphan HBr, 2106 Dexamethasone, 2086 Dexchlorpheniramine maleate, 2095 Dicyclomine HCl, 2130 Digoxin, 2149 Dihydrotachysterol, 2155 Dimenhydrinate, 2166 Diphenhydramine HCl, 2176 Diltiazem HCl, 2163 Docusate sodium, 2196 Doxepin HCl, 2208 Dyphylline, 2224 Ephedrine sulfate, 2260 Ergocalciferol, 2270 Ergoloid mesylates, 2273 Ethosuximide, 2328 Ferric ammonium citrate, 1535

USP 27 (MONOGRAFI) (yang sudah dihapus dari USP 32) Acetylcystein, 46 Aluminum acetate, 83 Aluminum chlorohydrate, 84 Aluminum dichlorohydrate, 86 Aluminum sesquichlorohydrate, 90 Aluminum subacetate, 92 Aminobenzoic acid, 118 Ammonium citrate, 1524 Benzalkonium chloride, 2829 Benzethonium chloride, 219 Benzocaine, 219

Isoniazid, 2701 Isosorbide, 2712 Lincomycin, 2770 Lithium, 2800 Loperamide HCl, 2802 Loratadine, 2807 Magnesium citrate, 2832 Meperidine HCl, 2882 Mesoridazine besylate, 2899 Metaproterenol sulfate, 2903 Methadon HCl, 2915 Methdilazine HCl, 2919 Methenamine, 2921 Phenylpropanolamine HCl, 3289 Piperazine citrate, 3315 Prednisolone, 3369 Prednisone, 3377 Promazine HCl, 3405 - 3406 Ranitidine, 3477 Reserpine, 3487 Teophylline, 3709 Thiamine HCl, 3719 Valproic acid, 3839 Vancomycin HCl, 3848 Verapamil HCl, 3859 Zidovudine, 3890 Zinc sulfate, 3899

Clobetasol propionate, 478 Clotrimazole, 493 Colistin sulfate, 511 Dextroamphetamine sulfate, 578 Diatrizoate sodium, 586 Dyclonine HCl, 677 Erythromycin, 732 Flucinolone acetonide, 810 Flucinonide, 812 Fluorouracil, 821 Gentian violet, 866 Halcinonide, 901 Lidocaine, 1087 6

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT -2014-2015

Carbamide peroxide, 325 Cholecalciferol, 441 BP 2008 ORAL DROPS Sodium fluoride,3078* Vitamin A, C & D paediatric,3156*

oral

drops,

ORAL SOLUTION (OS) Aciclovir* Alimemazine OS, 2400* Amantadine,2408* Atenolol, 2432 Baclofen, 2438 Bumetanide, 2474 Chlorpheniramine, 2526 Chlorpromazine, 2528 Cimetidine, 2534 Clemastine, 2542 Clomethiazole, 2552 Codein phosphate, 2576 Diazepam, 2619* Dicycloverine/Dicyclomine, 2626 Digoxin OS, Paed. 2632 Dihydrocodein, 2634 Diphenhydramine,2636 Docusate, 2647* Docusate OS, Paed., 2648* Ethosuximide, 2683

SYRUP Black currant, 2468 Invert,3105 Lemon,2831 Orange, 2953 Syrup, 3105 Tolu,3130 Ferrous sulphate OS, Paed., 2697 Flucloxacillin, 2703 Fluoxetine, 2714 Haloperidol, 2759 Haloperidol OS, Strong, 2760 Iodine OS, aqueous, 2802 Lithium citrate, 2848 Methadone OS (1 mg per ml), 2876 Metoclopramide, 2887 Orciprenaline,2953 Paracetamol OS, Paed., 2966 Phenoxymethylpenicillin, 2988 Prochlorperazin, 3020 Promethazine,3026 Ranitidine, 3045* Selegiline,3061 Sodium feredetate, 3077 Sodium fluoride* Sodium Chloride* Sodium valproate, 3085 Temazepam, 3109 Triclofos,3139

* tercantum dalam BP 2012 FI V Sirup Sirup Sirup Sirup Sirup Sirup

asam valproat hal 120 dekstrometorfan hidrobromida hal 246 difenhidramin hidroklorida hal 269 klorpromazin hidroklorida hal 658 piperazin sitrat hal 965 prometazin hidroklorida hal 1015

IV. BAHAN PEMBANTU 1. Pelarut / pembawa Pelarut/pembawa yang biasa digunakan adalah air, air aromatik, sirup, juice (dari buah, dimana pemilihannya tergantung tujuan penggunaan sediaan dan sifat fisika-kimia zat aktif), spirits, dan minyak (TPC, 1994, hal 32-34). Selain itu dapat 7

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT -2014-2015

juga digunakan: alkohol USP, alkohol yang diencerkan (diluted alcohol NF), rubbing alcohol (70% etil alkohol), gliserin USP, isopropyl rubbing alcohol (70% isopropil alkohol), propilen glikol USP, dan air murni USP (Ansel’s Pharmaceutical dosage forms and drug delivery system 9th ed (2011), hal 336-337) 2. Anticaplocking agent Untuk mencegah kristalisasi gula pada daerah leher botol (cap locking), maka umumnya digunakan alkohol polyhydric seperti sorbitol, gliserol, atau propilenglikol, atau dapat pula ditambahkan sirup invert yang terdiri atas campuran glukosa dan fruktosa (Aulton, Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design 2nd ed (2001), hal 321). Yang paling umum digunakan adalah sorbitol sebanyak 15-30%. (HOPE Ed.6, hal 679) 3. Flavouring agent (TPC,1994, hal 35-36) Flavour digunakan untuk menutupi rasa tidak enak dan membuat agar obat dapat diterima oleh pasien terutama anak-anak. Dalam pemilihan pewangi harus dipertimbangkan, untuk siapa obat diberikan dan berapa usia pengkonsumsinya. Anak-anak lebih menyukai rasa manis atau buah-buahan sedangkan orang dewasa lebih menyukai rasa asam. Pertimbangan untuk pemilihannya:  Harus mempunyai kelarutan dalam air yang cukup Kadang-kadang sejumlah kecil alkohol ditambahkan ke dalam sirup untuk menjamin kelarutan flavouring agent yang kelarutannya buruk dalam air. (Ansel’s Pharmaceutical dosage forms and drug delivery system 9th ed (2011), hal 350)  Disesuaikan dengan tujuan pemberian Yaitu untuk anak-anak atau dewasa; juga berhubungan dengan zat pewarna yang digunakan.

8

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT -2014-2015

Flavour Buah-buahan (lemon, lime, jeruk, cherry, anggur, raspberry) Butterscotch, liquorice, cinnamon, nut butter, butterscotch, spice, maple Coklat, anisi, sirup buah-buahan, gentian, licorice, kopi, mint Vanilla, buah, anggur, bubblegum, berry

Rasa obat Asam Asin Pahit Manis

Flavour seperti asam sitrat, garam, dan monosodium glutamate kadangkadang juga digunakan. Ada juga yang sudah khusus dikombinasikan dengan obat antasid. Flavouring agent tidak stabil secara kimiawi karena reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan adanya pengaruh pH.

9

TEORI SEDIAAN - Larutan APT MARET 2010 Berusaha dan Berdoa, pasti bisa!!!

10

TEORI SEDIAAN - Larutan APT MARET 2010 Berusaha dan Berdoa, pasti bisa!!! The Theory and Practice of Industrial Pharmacy Ed III, hal 470 Rasa Flavour Asin Butterscotch, maple, apricot, peach, vanilla, Pahit wintergreen mint Wild cherry, walnut, coklat, anisi, mint combination, Manis passion fruit, mint spice Sour (asam) Buah-buahan, vanilla, berry Citrus, licorice, root beer, raspberry

11

TEORI SEDIAAN - Larutan APT MARET 2010 Berusaha dan Berdoa, pasti bisa!!! Konsentrasi yang digunakan: qs. Selain itu, perlu diperhatikan stabilitas flavouring agent dan konsentrasi terhadap pembawa (Aulton, 1988, hal 263).

12

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

4. Zat Pewarna (TPC, 1994, hal 36-37) Zat pewarna ditambahkan ke dalam sediaan oral cair untuk menutupi penampilan yang tidak menarik atau meningkatkan penerimaan pasien. Zat warna yang ditambahkan harus sesuai dengan flavour sediaan tersebut. Zat warna harus nontoksik, non-iritan, dan dapat tersatukan dengan zat aktif serta zat tambahan lainnya. Dalam pemilihan zat warna harus dipertimbangkan juga masalah:  Kelarutan zat pewarna tersebut dalam air.  Stabilitas warnanya stabil pada kisaran pH sediaan, di bawah cahaya yang intensif dan masa penyimpanan.  Ketercampuran tidak bereaksi dengan komponen lain dari sirup.  Konsentrasi zat warna dalam sediaan Stabilitas warna biasanya tergantung pada pH. Contoh : Sunset yellow FCF, stabil pada pH asam dan berubah warna atau terjadi pengendapan pada pH basa. Zat warna yang digunakan adalah zat warna yang diizinkan untuk obat oral. Kebanyakan pewarna yang biasa digunakan pada sediaan farmasi mempunyai Nomor E100-180 dan Nomor FD&C, contoh: • Tartrazine (E 102 dan FD & C yellow no 5) • Citrus red no 2 (Aulton, 1988, 262-263) Beberapa zat warna yang dilarang di beberapa negara Eropa, diantaranya: tartrazine (menimbulkan reaksi alergi), amaranth, dan lisamin hijau. Zat warna dapat diklasifikasikan ke dalam 3 kategori (TPC, 1994, hal 36-37):  Pigmen mineral Pigmen mineral seperti besi oksida terutama digunakan untuk sediaan padat dan untuk pemakaian luar. Penggunaannya untuk sediaan oral dilarang karena kelarutannya sangat kecil dalam air.  Zat warna alam Zat warna alam dapat diperoleh dari isolasi atau ekstraksi tumbuhtumbuhan atau hewan. Contoh zat warna alam: antosianin, karotenoid, klorofil, xantofil, riboflavin, saffron, ekstrak bit merah, cochineal, dan caramel. Kelemahan dari zat warna alam adalah komposisi dan warna tiap batch berbeda. Beberapa zat warna alam biasanya digunakan untuk produk minyak atau lemak. Beberapa larutan dari pewarna alam mempunyai kestabilan terbatas terhadap cahaya dan pH dan terhadap senyawa pengoksidasi dan pereduksi.  Zat warna sintetik Zat warna sintetik celup lebih disukai dibanding zat warna alam untuk sediaan oral cair karena zat warna ini mempunyai aneka warna yang lebih luas dan warnanya lebih reprodusibel dan intensitas warna yang seragam dan warna lebih stabil. Ada 2 tipe zat warna sintetik celup:

13

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

-

zat warna celup asam, yang membentuk garam dengan basa, ion berwarna menjadi bermuatan negatif - zat warna celup basa, yang membentuk garam dengan asam, ion berwarna menjadi bermuatan positif Kebanyakan zat warna sintetik yang digunakan untuk sediaan oral cair adalah pewarna asam, kebanyakan adalah garam Na dari asam sulfonat dan kebanyakan merupakan senyawa azo. Zat warna ini tidak tercampurkan dengan banyak alkaloid, turunan fenotiazin, dan antihistamin. 5. Pengawet

14

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

Pengawet yang digunakan dalam sediaan larutan harus nontoxic, tidak berbau, stabil, dan dapat bercampur dengan komponen formula lain yang digunakan selama pengawet ini bekerja dalam melawan mikroba potensial spektrum luas. Pada umumnya sediaan sirup merupakan sediaan dengan dosis berulang (multiple dose) serta pelarut/pembawanya berupa air, sehingga terdapat kemungkinan yang sangat besar mengalami kontaminasi mikroorganisme. Oleh sebab itu, diperlukan pengawet sebagai salah satu bahan pembantu yang ditambahkan, untuk mengurangi kontaminasi mikroorganisme. Adanya mikroorganisme di dalam sediaan akan mempengaruhi stabilitas sediaan / potensi zat aktif. (Diktat Teknologi Sediaan Likuida dan Semi Solida, hal 14) Alasan penggunaan bahan pengawet secara kombinasi adalah dalam rangka untuk meningkatkan kemampuan spektrum antimikroba, efek yang sinergis memungkinkan penggunaan pengawet dalam jumlah kecil, sehingga kadar toksisitasnya menurun pula, dan mengurangi kemungkinan terjadinya resistensi. Pengawet yang banyak digunakan untuk oral diantaranya:  Kloroform: karsinogen dan mempunyai beberapa kekurangan seperti: cepat menguap, bereaksi dengan plastik sehingga bisa menyebabkan distorsi wadah (TPC, 1994, hal 34-35).  Etanol seringkali digunakan dalam pembuatan sirup untuk membantu kelarutan bahan-bahan yang larut alkohol. Tapi secara normal, kandungan alkohol dalam produk akhir tidak berada dalam jumlah yang cukup untuk dianggap sebagai pengawet (15-20%) (Ansel’s Pharmaceutical dosage forms and drug delivery system 9th ed (2011), hal 350).  Asam benzoat (aktif pada pH rendah) (TPC, 1994, hal 34-35)  Asam sorbat (aktif pada pH rendah) (TPC, 1994, hal 34-35)  Ester hidroksibenzoat  Syrup, dengan konsentrasi sukrosa lebih dari 65 %, bisa terjadi kristalisasi sukrosa (TPC, 1994, hal 34-35).  Asam dan garam benzoate untuk larutan oral: 0,01-0,1% ;untuk sirup oral: 0,15% (HOPE Ed.6,hal 61)  Asam dan garam sorbat 0,05-0,2 % (umumnya digunakan kombinasi dengan pengawet lain/glikol) (HOPE Ed.6, hal 672)  Methylparaben/nipagin : 0,015-0,2% (HOPE Ed.6 hal 441); 0,1–0,25 % (RPS, 2005, 748)  Propylparaben/nipasol : 0,01-0,02% (HOPE Ed. 6, hal 596) ; 0,1–0,25 % (RPS, 2005, 748)  Methylparaben (nipagin) 0,18% dan propylparaben (nipasol) 0,02% b/v (HOPE Ed.6, hal 441, 596-598) 6. Antioksidan Banyak obat dalam larutan mengalami penguraian secara oksidasi. Reaksi tersebut dimediasi oleh radikal bebas atau molekul oksigen dari hidrogen yang hilang. Antioksidan adalah agen dengan potensial oksidasi lebih rendah dari 15

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

obat. Antioksidan ditambahkan ke dalam larutan tersendiri atau dalam bentuk kombinasi dengan zat pengkhelat atau oksidan lain dan berfungsi sebagai oksidasi preferensial yang secara bertahap dikonsumsi atau memblokir reaksi oksidasi berantai yang tidak dikonsumsi. Antioksidan yang umum digunakan dalam larutan air adalah senyawa sulfit. Tanpa memandang senyawa sulfit apa yang ditambahkan, “moiety” antioksidan tergantung pada konsentrasi akhir dan pH akhir sediaan. Metabisulfit digunakan pada pH rendah. Catatan: Konsentrasi sulfit yang dibutuhkan bergantung pada aktivitas sulfit. Oleh sebab itu, sebelum digunakan, harus terlebih dahulu ditentukan aktivitas bahan baku sulfit, sesudah itu baru ditentukan kadar bentuk aktif yang diperlukan dalam sediaan. Penggunaan antioksidan tunggal kemungkinan tidak cukup memberikan perlindungan secara sempurna. Beberapa senyawa seperti asam askorbat dan asam sitrat bekerja secara sinergis meningkatkan efektivitas antioksidan, terutama yang bekerja memblokir reaksi oksidatif. Dalam formulasi sering pula ditambahkan senyawa EDTA untuk mengikat sesepora logam berat yang akan mengkatalis reaksi oksidasi (perhatikan pH efektif pembentukan komplek khelat EDTA) (Pengembangan Sediaan Farmasi, 2008, hal 97-98) Antioksidan di dalam sediaan larutan berfungsi sebagai proteksi terhadap bahan aktif yang mudah teroksidasi. Antioksidan yang ideal bersifat: nontoksik, noniritan, efektif pada konsentrasi rendah (pada kondisi penggunaan dan penyimpanan), larut dalam fase pembawa, stabil, tidak berbau dan tidak berasa (TPC, 1998, hal 35). Contoh antioksidan adalah (TPC, 1998, hal 35):  asam askorbat (pH stabilitas 5,4 ; penggunaan 0,01-0,1% b/v) (HOPE Ed.6,hal 43)  asam sitrat 0,3 – 2,0 % sebagai sequestering agent dan antioxidant sinergist (HOPE Ed.6 hal 181)  Na-metabisulfit 0,01 – 1,0 % b/v untuk formulasi sediaan oral, parenteral, topikal (HOPE, Ed. 6 hal 654)  Na sulfite (HOPE Ed. 6 hal 669)

16

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

7. Pemanis (Sweetening Agent) Pemanis yang umum digunakan adalah glukosa, sukrosa, sirup, dan madu, serta beberapa jenis pemanis sintetik (TPC, 1994, hal 35). a. Sukrosa Sukrosa membentuk larutan tidak berwarna yang stabil di pH 4-8, konsentrasi tinggi memberikan rasa manis yang dapat menutupi rasa pahit/asin dari beberapa senyawa obat, tidak hanya dapat meningkatkan viskositas, tapi juga memberi tekstur yang menyenangkan di mulut (TPC, 1994, hal 35). Pemakaian sukrosa sering dikombinasikan dengan sorbitol, gliserin, dan poliol yang lain untuk mengurangi kemungkinan terjadinya kristal gula dalam penyimpanan. Sediaan sirup itu banyak digunakan untuk obat batuk. Namun kekurangannya adalah, pada obat yang bergula yang digunakan dalam jangka waktu lama pada anak-anak bisa merusak gigi. Hati-hati untuk penderita diabetes, penggunaan fruktosa atau hydrogen glucose syrup, karena fruktosa juga akan diubah menjadi glukosa (TPC, 1994, hal 35). b. Sorbitol, manitol, xylitol Pada dosis tinggi bisa menyebabkan diare (TPC, 1994, hal 35). c. Sirup adalah sediaan pekat dalam air dari gula/pengganti gula dengan atau tanpa penambahan bahan pewangi dan zat aktif obat. Contoh: sirup ceri, sirup coklat, akasia, raspberry, sirup jeruk. (Ansel’s Pharmaceutical dosage forms and drug delivery system 9th ed (2011), hal 345-346) d. Pemanis sintetik. Penggunaan pemanis sintetik cenderung memberikan rasa pahit dan rasa logam setelah mengkonsumsinya sehingga penggunaannya kadang dikombinasikan dengan gula (TPC, 1994, hal 35). Pemanis sintetik yang sering digunakan antara lain:  Garam Na dan Ca dari sakarin Pemanis ini digunakan untuk larutan. Sakarin larut di air, stabil pada range pH yang luas (TPC, 1994, hal 35). Dosis kecil bisa memberikan rasa manis. Kadar kemanisan 250-500 kali sukrosa, penggunaan terbatas karena memberikan rasa pahit setelah pemakaian.  Aspartam Umum digunakan untuk makanan dan minuman. Aspartam ini bisa terhidrolisis ketika dipanaskan pada suhu tinggi sehingga rasa manisnya bisa hilang. Penggunaan aspartam tidak boleh berlebihan untuk pasien yang mengalami fenilketonuria (TPC, 1994, hal 35). Kadar kemanisan 200 kali sukrosa, tanpa rasa pahit setelah pemakaian.  K-acesulfam (jarang digunakan) → tidak terpengaruh oleh panas. (TPC, 1994, hal 35)  Thaumatin  Senyawa ini merupakan senyawa paling manis (TPC, 1994, hal 35). 8. Pembasah Contoh pembasah (humektan) antara lain : • Gliserin : ≤30 % (HOPE Ed.6, 283) 17

TEORI SEDIAAN

• •

APT ITB AGT 2013-2014

Propilen glikol : ≈ 15% sbg humektan sed. topikal, 10-25 % sbg kosolven larutan oral (HOPE Ed.6, 592) Sorbitol : 3-15% (humektan), 20-35 % (pada larutan oral), 70 % (pada suspensi oral) (HOPE Ed.6, 679)

9. Dapar Zat yang memiliki rentang pH stabilitasnya sempit, sebaiknya didapar dengan larutan dapar yang sesuai, dengan memperhatikan: - ketercampuran dengan kandungan larutan - inert - tidak toksik - kapasitas dapar yang bersangkutan Larutan yang mengandung asam kuat atau basa kuat adalah larutan yang mempunyai kapasitas dapar. Kebanyakan dapar terdiri dari campuran asam lemah dan garamnya atau basa lemah dan garamnya. Larutan dapar seharusnya disiapkan segar. Harus disimpan pada wadah gelas bebas alkali dan tidak lebih dari tiga bulan setelah tanggal pembuatan. (Untuk contoh perhitungan dapar dapat dilihat pada KIT pendukung-perhitungan dapar). (Lachman, The Theory and practice of Industrial Pharmacy, hal 460). Buffer atau dapar adalah suatu material, yang ketika dilarutkan dalam suatu pelarut, senyawa ini mampu mempertahankan pH ketika suatu asam atau basa ditambahkan. Pemilihan buffer yang cocok tergantung dari pH dan kapasitas buffer yang diinginkan. Buffer ini harus dapat tercampurkan dengan senyawa lain dan mempunyai toksisitas yang rendah. Buffer yang sering digunakan adalah karbonat, sitrat, glukonat, laktat, fosfat/tartrat. Borat umumnya digunakan untuk penggunaan luar. Kriteria untuk buffer adalah: a. mempunyai kapasitas yang cukup dalam range pH yang diinginkan b. secara biologis harus aman untuk penggunaan jangka panjang c. hanya sedikit atau tidak memberikan pengaruh yang mengganggu stabilitas sediaan jadi d. dapat menerima flavouring dan pewarna dari produk V. METODE PEMBUATAN Metode Pembuatan (Pengembangan Sediaan Farmasi, 2008, hal 99)  Larutan encer dapat dibuat dengan cara melarutkan secara cepat dengan menambahkan solut ke dalam solven dan diaduk sampai larut. Untuk zat yang tidak mudah larut atau konsentrasi tinggi, kemungkinan diperlukan pemanasan (jangan pakai api langsung).  Eksipien biasanya ditambahkan menurut urutan tertentu untuk meningkatkan kecepatan disolusi dan untuk mempermudah agar dapat cepat mencapai kesetimbangan. Mentol dan flavor ditambahkan dalam bentuk larutan alkohol pada bets (penambahan terakhir). Solut yang berada dalam konsentrasi kecil, sebelum ditambahkan harus dilarutkan terlebih dahulu sebelum dicampurkan 18

TEORI SEDIAAN



APT ITB AGT 2013-2014

untuk menjamin bahwa zat telah terdisolusi secara sempurna. Aturan umum: kelarutan sempurna harus dikonfirmasikan pada setiap proses menufactur sediaan homogen. Unit dalam proses skala industri adalah unit volume atau unit berat. Larutan harus disaring/klarifikasi untuk penyaringan digunakan ukuran 3 µm. Larutan tidak boleh mengandung serat. Oleh karena itu, penyaring yang digunakan tidak boleh melepas serat. Kadang-kadang digunakan dua macam penyaring untuk mengatasi masalah serat. Catatan editor: penyaringan di sini dimaksudkan untuk menghilangkan serat, BUKAN untuk menghilangkan partikulat akibat zat aktif atau eksipien yang TIDAK LARUT

VI. PROSEDUR PEMBUATAN Pembuatan Sirup Kecuali dikatakan lain, sirup dibuat sebagai berikut:  Buat cairan untuk sirup, panaskan, tambahkan gula, jika perlu didihkan hingga larut. Tambahkan air mendidih secukupnya hingga diperoleh bobot yang dikehendaki, buang busa yang terjadi, serkai.  Pada pembuatan sirop dari simplisia yang mengandung glikosida antrakinon, ditambahkan natrium karbonat sejumlah 10% dari bobot simplisia. Kecuali dinyatakan lain, pada pembuatan sirop simplisia untuk persediaan ditambahkan metil paraben 0,25% b/v atau pengawet lain yang cocok. Pembuatan sirupus simplex (Fornas, 1978, hal 273) Sirop Gula Komposisi : tiap 100 ml mengandung:

19

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

Saccharum album 65 g Methylis parabenum 250 mg Aqua destilata hingga 100 ml (%b/v) * * Dalam kuliah, diterangkan bahwa penggunaan aqua destilata hingga 100 g (%b/b) * setelah larutan jadi, disaring menggunakan kain batis Cara pembuatan larutan ((Ansel’s Pharmaceutical dosage forms and drug delivery system 9th ed (2011), hal 350) Tergantung pada sifat kimia dan fisika bahan-bahan 1. Larutan yang dibuat dengan bantuan panas. Digunakan bila dibutuhkan untuk membuat sirup secepat mungkin dan komponen sirup tidak rusak atau menguap oleh panas. Caranya: gula ditambahkan ke air yang dimurnikan, dan panas digunakan sampai larutan terbentuk. Komponen lain yang tahan panas ditambahkan ke sirup panas, dicampur dan dibiarkan sampai dingin, dan volume disesuaikan sampai jumlah yang tepat dengan penambahan air murni. Bila terdapat zat-zat yang tidak tahan panas/ada senyawa menguap, ditambahkan ke sirup setelah larutan gula yang terbentuk oleh pemanasan dan larutan cepat-cepat didinginkan sampai dengan temperatur ruang. Contoh: sirup akasia, sirup coklat. 2. Larutan yang dibuat dengan diaduk, tanpa bantuan panas Digunakan untuk menghindari panas yang dapat menyebabkan inversi sukrosa. Pada skala kecil, sukrosa dan zat formula lain, ditempatkan dalam botol yang kapasitasnya lebih besar daripada volume sirup yang akan dibuat, kemudian dilarutkan dalam air murni dan memungkinkan pengadukan campuran dengan seksama. Namun proses ini memakan waktu lebih lama (daripada bantuan panas), tapi produk memiliki kestabilan yang maksimum. Contoh: Sirup ferro sulfat 3. Penambahan sukrosa ke dalam cairan obat atau ke dalam pemberi rasa Cairan obat (bentuk tingtur atau ekstrak cair) ditambahkan sukrosa dalam sediaan sirup. Contoh: sirup senna 4. Perkolasi Air murni/larutan air dari cairan obat, atau cairan pemberi rasa dibiarkan untuk melewati kolom kristal sukrosa dengan lambat untuk melarutkannya. Hasil perkolasi (perkolat) ditampung dan dikembalikan ke dalam alat perkolasi sesuai kebutuhan sampai semua sukrosa telah dilarutkan. Contoh: sirup ipecac A.

Alat-alat yang digunakan

20

TEORI SEDIAAN - Larutan APT MARET 2010 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Berusaha dan Berdoa, pasti bisa!!! 7. spatel 8. zalfcard 9. timbangan analitik 10. piknometer 11. viscometer 12. pH meter

Mortir dan stamper Gelas ukur gelas piala madkan kaca arloji cawan penguap

21

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

B.

Prosedur pembuatan (Diktat Teknologi Sediaan Likuida dan Semi Solida, hal 15) 1. Air sebagai pelarut atau pembawa harus dididihkan, kemudian didinginkan dalam keadaan tertutup. 2. Penimbangan zat aktif dan bahan pembantu yang diperlukan. 3. Pembuatan sirupus simpleks sebagai pengental dan pemanis (sukrosa yang telah ditimbang dilarutkan dalam sebagian air, panaskan hingga larut, kemudian disaring) 4. Zat aktif dan bahan pembantu berbentuk serbuk dihaluskan dalam mortir. 5. Melarutkan zat aktif dengan cara penambahan zat aktif sedikit-sedikit ke dalam sejumlah volume pelarut, sambil diaduk sampai larut sempurna. 6. Bahan pembantu dilarutkan dengan cara yang sama ke dalam sebagian pelarut yang diperlukan, volume pelarut ditentukan berdasarkan kelarutan eksipien yang ditambahkan. 7. Campurkan bahan-bahan yang sudah larut satu per satu, dan aduk sampai homogen. 8. Penambahan flavour dalam keadaan terlarut dalam pelarut yang dapat bercampur dengan pelarut yang digunakan. 9. Tambahkan sisa pelarut sampai volume sediaan yang dibuat. 10.Masukkan ke dalam botol coklat yang telah ditara sebelumnya, penambahan volume larutan yang ditara di dalam botol disesuaikan dengan kekentalan larutan yang dibuat. Botol sediaan diberi etiket, brosur, dikemas dan disimpan di tempat yang terlindung dari cahaya.

VII. PERHITUNGAN Perhitungan jumlah sediaan yang akan dibuat: Jumlah sediaan yang akan dibuat Z botol @ A ml. Untuk keperluan evaluasi sediaan akhir sebagai berikut: Organoleptik 1 botol Penentuan bobot jenis 1 botol Penetapan pH 1 botol Penetapan viskositas (~120 ml) Hoppler … botol Volume terpindahkan 10 botol (+20 botol jika TMS) Uji kejernihan semua Identifikasi 3 botol Penetapan kadar 3 botol Penetapan kandungan pengawet 1 botol Uji efektivitas pengawet 5 botol Penetapan potensi antibiotik (bila ZA antibiotik) 2 botol + Total 30 botol Karena dari seluruh uji diatas ada uji yg tidak destruktif shg dapat digunakan untuk evaluasi yg lain. Jadi jumlah sirup yg akan dibuat adalah Z + 30 = Y botol Volume tiap botol dilebihkan 3% untuk menjamin ketepatan volume sediaan setelah dituang dari botol. 22

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

Volume sediaan tiap botol = A mL+ (3% x A mL) = B mL Sediaan yang akan dibuat sebanyak = Y botol x B mL = C mL VIII. EVALUASI SEDIAAN a. Evaluasi Fisik (Diktat Teknologi Sediaan Likuida dan Semi Solida, hal 20) Evaluasi organoleptik sediaan : bau, rasa, warna. 1. Evaluasi sediaan : etiket, brosur, wadah dan peralatan pelengkap seperti sendok, no batch dan leaflet. 3. Evaluasi kejernihan : FI IV hal 998 <881>, dibutuhkan 5 Ml Lakukan penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar diameter 15 mm hingga 25 ml, tidak berwarna, transparan, dan terbuat dari kaca netral. Masukkan ke dalam dua tabung reaksi masing-masing larutan zat uji dan Suspensi Padanan yang sesuai secukupnya, yang dibuat segar dengan cara seperti yang tertera di bawah sehingga volume larutan di dalam tabung reaksi terisi setinggi tepat 40 mm. Bandingkan kedua isi tabung setelah 5 menit pembuatan suspensi padanan, dengan latar belakang hitam. Pengamatan dilakukan di bawah cahaya yang terdifusi, tegak lurus ke arah bawah tabung. Difusi cahaya harus sedemikian rupa sehingga suspensi padanan I dapat langsung dibedakan dari air dan dari suspensi padanan II. Baku opelesen.Larutkan 1 g hidrazina sulfat P dalam air secukupnya hingga 100 ml, biarkan selama 4 – 6 jam. Pada 25 mL larutan ini ditambahkan larutan 2,5 g heksamina P dalam 25 mL air, campur dan biarkan selama 24 jam. Suspensi ini stabil selama 2 bulan jika disimpan pada wadah kaca yang bebas dari cacat permukaan. Suspensi tidak boleh menempel pada kaca dan harus dicampur dengan baik sebelum digunakan. Untuk membuat baku opalesen, encerkan 15 mL suspensi dengan air hingga 1000mL. Suspensi harus digunakan dalam waktu 24 jam setelah pembuatan. Suspensi padanan. Buatlah suspensi padanan I sampai dengan suspensi padanan IV dengan cara seperti yang tertera pada tabel. Masing-masing suspensi harus tercampur baik dan dikocok sebelum digunakan. Suspensi Padanan I II III IV Baku opalesen 5,0 10, 30,0 50,0 (mL) 0 Air (mL) 95, 90. 70,0 50,0 0 0 Pernyataan Kejernihan dan derajat opalesensi Suatu cairan dinyatakan jernih jika kejernihannya sama dengan air atau pelarut yang digunakan bila diamati dibawah kondisi seperti tersebut diatas atau jika opalesensinya tidak lebih nyata dari suspensi padanan I. 4. Penentuan Bobot jenis larutan dengan Piknometer : FI IV hal 1030 <981>, dibutuhkan 10 mL 23

TEORI SEDIAAN

  



APT ITB AGT 2013-2014

Gunakan piknometer yang bersih dan kering (dicuci terlebih dahulu dengan etanol lalu aseton) Timbang piknometer kosong (w1) lalu isi dengan air suling, bagian luar piknometer dilap sampai kering dan ditimbang (w2) Buang air suling tersebut, keringkan piknometer lalu isi dengan cairan yang akan diukur bobot jenisnya pada suhu yang sama pada saat pemipetan, dan timbang (w3) Hitung bobot jenis cairan dengan rumus : BJ= W3-W1 W2-W1

Keterangan: w1 = bobot piknometer kosong w2 = bobot piknometer + air suling w3 = bobot piknometer + cairan Note:  Piknometer telah dikalibrasi dengan dengan menetapkan bobot piknometer dan bobot air yang baru dididihkan pada suhu 25 oC.  Bobot jenis suatu zat adalah hasil yang diperoleh dengan membagi bobot zat dengan bobot air, dalam piknometer. Kecuali dinyatakan lain dalam monografi, keduanya ditetapkan pada suhu 25 oC. 5. Penentuan Volume terpindahkan FI IV hal 1089 <1261>, dibutuhkan 30 wadah (dapat dipakai untuk uji-uji lain). Larutan oral, suspensi oral, dan sirup dalam wadah dosis ganda, kocok isi 10 wadah satu persatu. Serbuk dalam wadah dosis ganda yang mencantumkan penandaan volume untuk larutan oral atau suspensi oral yang dihasilkan, serbuk dikonstitusi dengan sejumlah pembawa seperti tertera pada etiket, konstitusi 10 wadah dengan volume pembawa seperti tertera pada etiket diukur secara seksama dan dicampur. Prosedur. Tuang isi perlahan-lahan dari tiap wadah ke dalam gelas ukur kering terpisah dengan kapasitas gelas ukur tidak lebih dari dua setengah kali volume yang diukur dan telah dikalibrasi, secara hati-hati untuk menghindarkan pembentukan gelembung udara pada waktu penuangan dan diamkan selama tidak lebih dari 30 menit. Jika telah bebas dari gelembung udara, ukur volume dari tiap campuran : volume rata-rata larutan, suspensi, atau sirup yang diperoleh dari 10 wadah tidak kurang dari 100% dan tidak satupun volume wadah yang kurang dari 95% dari volume yang dinyatakan pada etiket. Jika A adalah volume rata-rata kurang dari 100% dari yang tertera pada etiket akan tetapi tidak ada satupun wadah volumenya kurang dari 95%, atau B tidak lebih dari 1 wadah volume kurang dari 95%, tetapi tidak kurang dari 90% dari volume yang tertera pada etiket, lakukan pengujian terhadap 20 wadah 24

TEORI SEDIAAN

APT ITB AGT 2013-2014

tambahan. Volume rata-rata larutan, suspensi, atau sirup yang diperoleh dari 30 wadah tidak kurang dari 100% dari volume yang tertera pada etiket, dan tidak lebih dari satu dari 30 wadah volume kurang dari 95%, tetapi tidak kurang dari 90% seperti yang tertera pada etiket. 6. Penentuan Viskositas Penentuan viskositas (sifat aliran) larutan dengan alat Hoppler : Petunjuk paktikum Farmasi Fisika hal 9, 12 ; Farmasi Fisika, Martin hal 1101) → Alat viscometer Hoppler membutuhkan 120mL (2botol) (Farmasi Fisika, hal 11001101) Alat : Viskometer Hoppler / bola jatuh Cara :  Isi tabung dengan cairan yang akan diukur viskositasnya (jangan sampai penuh)  Masukkan bola yang sesuai  Cara memilih bola-nya untuk mendapatkan yang terbaik, harus digunakan sebuah bola yang menghasilkan t (waktu) tidak kurang dari 30 detik.  Tambahkan cairan sampai penuh dan tabung ditutup (jangan sampai ada gelembung udara)  Pengukuran dilakukan dengan menghitung waktu yang dibutuhkan oleh bola untuk menempuh jarak tertentu melalui cairan tabung  Hitung bobot jenis cairan dengan menggunakan piknometer  Viskositas cairan dihitung dengan rumus : η = B (ρ1-ρ2) t

25

TEORI SEDIAAN

APT ITB OKT 2013-2014

7. Keterangan : 8. η = viskositas cairan 9. B = konstanta bola 10. ρ 1 = bobot jenis bola 11. ρ 2 = bobot jenis cairan 12. t = waktu yang dibutuhkan bola untuk menempuh jarak tertentu (detik) 13. b. Evaluasi Kimia 1. Penentuan pH larutan: FI IV hal 1039 <1071>, Suplemen I FI IV hal 1572, dibutuhkan 1 botol.  pH meter dikalibrasi menggunakan buffer standar (atau disesuaikan dengan alat pH meter yang digunakan)  ukur pH cairan menggunakan pH meter yang telah dikalibrasi 2. Penentuan stabilitas sediaan dalam kemasan primer dengan menyimpan Retained Sample sesuai petunjuk penyimpanan yang tertera pada etiket. SUMBERNYA? ??? 3. Identifikasi dan Penetapan kadar zat aktif dalam sediaan (sesuai monografi masing-masing zat pada FI 4/USP/ BP). Untuk keterangan identifikasi dan penetapan dengan metode kromatografi, lihat Suplemen FI4 hal 1550 Kromatografi <931>. 14. c. Evaluasi Biologi 1. Jumlah cemaran mikroba (Uji Batas Mikroba): FI IV hal 847 - 854 <51> FI V hal 1325-1330 2. Untuk sediaan antibiotik dilakukan Penetapan Potensi Antibiotik secara Mikrobiologi: FI IV hal 891- 899 <131>, suplemen I FI IV hal. 1519 FI V hal ??? 3. Uji Efektivitas Pengawet : FI IV hal 854 – 855 <61> FI V hal 1336-1339 15. 16. 17.PS Banyak yang belum revisi terutama dari FI V karena filenya damaged :’) peace love and gaul

26