Tema19-_krebs08-09

TEMA 19. Ciclo del ácido cítrico (ciclo de los ácidos tricarboxílicos o de Krebs) Importancia del ciclo de Krebs como encrucijada metabólica. Formación del acetil-coenzima-A: el complejo piruvato deshidrogenasa. Reacciones oxidativas del ciclo. Balance energético. Naturaleza anfibólica del ciclo: conexiones con rutas biosintéticas. Reacciones anapleróticas. Regulación del ciclo de Krebs

BIOQUÍMICA-1º de Medicina Departamento Biología Molecular M. Dolores Delgado

ESQUEMA GENERAL DEL METABOLISMO

Proteínas

Acidos Nucleicos

Polisacáridos

Monosacáridos

Lípidos

Glicerol

Nucleótidos

Acidos Grasos

Aminoácidos Glucosa

Piruvato

Urea

ANABOLISMO

CATABOLISMO

AcetilCoA

e-

CO2 O2 H2O

ATP 2 TEMA 19

PROCEDENCIA Y DESTINOS DEL ACETIL-CoA

PROTEÍNAS

GLUCOSA

AA CETOGÉNICOS

PIRUVATO

TAG

AC. GRASOS

GLICEROL

ACETIL-CoA Sintesis de ESTEROIDES Sintesis de CUERPOS CETÓNICOS

CICLO KREBS

Sintesis de AC. GRASOS

CO2 + H2O

ATP

3

TEMA 19

COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA

complejo piruvato-DH (E1+E2+E3) Piruvato

Acetil-CoA

•Descarboxilación oxidativa del piruvato. Irreversible. En la mitocondria. •Complejo multienzimático: tres enzimas; cinco coenzimas. •Regulación alostérica y por modificación covalente. •Prototipo de otros dos complejos: α-cetoglutaratoDH (ciclo Krebs) y α-cetoácidoDH (deg. aminoácidos) Coenzimas: •TPP (vit. B1, tiamina) •FAD (vit B2, riboflavina) •NAD+ (vit B3, niacina) •CoA (vit B5, pantotenato) •Lipoato TEMA 19

Enzimas: •E1 = piruvato DH (TPP) •E2 = dihidrolipoil transacetilasa (lipoato, CoA) •E3 = dihidrolipoil deshidrogenasa (FAD, NAD+)

4

COMPLEJO PIRUVATO-DH

“Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 5 TEMA 19

Coenzima A

grupo tiol reactivo (Vit B5)

Tioester, alta energía (ΔG0’=- 32,2 kJ/mol)

6 TEMA 19

VITAMINA

COENZIMA

ENZIMA

Grupo transportado

B1, Tiamina

TPP

Piruvato deshidrogenasa α-ceto-glutarato DH α -cetoácido DH

Aldehido

B2, Riboflavina

FAD,FMN

Deshidrogenasas (flavoproteínas)

electrones

B3, Niacina

NAD, NADPH

Deshidrogenasas

electrones

B5, Pantotenato

CoA

Pir-DH, α-KG -DH, acil-CoA sintetasas...

acilos

B6, Piridoxina

Piridoxal fosfato

Aminotransferasas (Glucógeno fosforilasa)

amino

B8, Biotina

Biotina

Carboxilasas

CO 2

B9, Folato

Tetrahidrofolato

Metab. aminoácidos y pirimidinas

B12, cobalamina

CoenzimaB12

Catab. aminoácidos

grupos monocarbonados hidrógenos

7 TEMA 19

CICLO DE KREBS CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953 "for his discovery of the citric acid cycle"

"for his discovery of coenzyme A and its importance for intermediary metabolism"

http://nobelprize.org/

Hans Adolf Krebs

Fritz Albert Lipmann

LOCALIZACIÓN: MITOCONDRIA. Todas las células que contienen mitocondrias (excepciones: eritrocitos, retina…) FUNCIÓN: - CATABÓLICA. Oxidación de glúcidos, acidos grasos y proteínas para GENERAR ENERGÍA - ANABÓLICA. Algunos intermediarios son precursores biosintéticos VISIÓN GENERAL: - Serie cíclica de 8 reacciones que oxidan el acetil-CoA a CO2. Se forma ATP, NADH y FADH2. - AERÓBICO. Ausencia de O2 inhibe el ciclo 8 TEMA 19

VISIÓN GLOBAL DEL CICLO DE KREBS Y BALANCE ENERGÉTICO Acetil-CoA

2C Citrato

Oxalacetato

6C

4C Isocitrato

Malato

4C

Fumarato

6C

α-cetoglutarato

5C

4C Succinil-CoA

4C

Succinato

4C Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O 2 CO2 + CoA + 3NADH + FADH2 + GTP

TEMA 19

9

CICLO DE KREBS

“Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 10 TEMA 19

PAPEL DEL CICLO DE KREBS EN EL ANABOLISMO Y REACCIONES ANAPLERÓTICAS (DE RELLENO)

Ácidos grasos

Glucosa

Esteroides

Aminoácidos

Aminoácidos

Aminoácidos

Porfirinas

“Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 11

TEMA 19

REGULACIÓN DEL CICLO DE KREBS P inactiva

+

ATP

E1 E1

Complejo Piruvato-DH

ATP, acetilCoA, NADH

activa ATP

Citrato sintasa

ATP ADP

Isocitrato-DH

succinilCoA, NADH

Complejo αcetoglutarato-DH

12 TEMA 19

VISIÓN GLOBAL DEL METABOLISMO GLUCÍDICO

13 TEMA 19

METABOLISMO GLUCÍDICO. PUNTOS DE CONEXIÓN Y METABOLITOS CLAVE.

Glucosa

1 GLUCOSA-6-P

2

3 Glucosa-1-P

4 6-Fosfogluconato

Fructosa-6-P Ribosa-5-P + NADPH

Glucógeno

Glucosa-6-P

5

7

Lactato

PIRUVATO

8 oxalacetato

6 8

Alanina

9 Colesterol

11

12 ACETIL-CoA

C. Cetónicos

Acidos grasos

10 CO2 + ATP 14 TEMA 19

GLUT2

RUTAS DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA EN DISTINTOS TEJIDOS

GLUT1

GLUT3

hígado

a)

eritrocitos

cerebro

GLUT4

músculo

GLUT4

adipocitos

Transporte mediante GLUT

b)

Fosforilación de glucosa

c)

Ruta pentosas P

d)

Glucolisis

e)

Transporte de lactato

f)

Complejo PirDH

g)

Ciclo Krebs

h)

Glucogenogénesis

i)

Glucogenolisis

j)

Lipogénesis

k)

Gluconeogénesis

l)

Glucosa-6-fosfatasa

m)

Formación de glucurónicos (desintoxicación)

Devlin, T.M. "Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas". Ed. Reverté. 1999. Pag 270 15

TEMA 19