Fundamentos De Química Heterocíclica-version 2.2

Universidad Nacional Autónoma de México Facultad de Estudios Superiores Zaragoza Licenciatura de Química Farmacéutica Biológica

Manual de Fundamentos de

Química Heterocíclica

ASESOR: Dr. Francisco Oscar Guadarrama Morales

Cápitulo 5

Cápitulo 1 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS Y MATERIAS PRIMAS

Introducción

2

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CON UN HETEROÁTOMO BENZOFUSIONADO (QUINOLINA, ISOQUINOLINA)

Introducción 23 Propiedades Fisicoquímicas 24 Derivados Importantes 25 Métodos de Síntesis Comunes 26 Reactividad 28

Cápitulo 2 COMPUESTOS HETEROCICLÍCOS DE CINCO MIEMBROS CON UN HETEROÁTOMO (FURANO, PIRROL Y TIOFENO)

Introducción 5 Propiedades Fisicoquímicas 6 Derivados Importantes 7 Métodos de Síntesis Comunes 8 Reactividad 11

Cápitulo 3 ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CON UN HETEROÁTOMO BENZOFUSIONADO (INDOL, BENZOFURANO, BENZOTIOFENO)

Introducción 12 Propiedades Fisicoquímicas 13 Derivados Importantes 14 Métodos de Síntesis Comunes 15 Reactividad 17

Cápitulo 4 ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CON UN HETEROÁTOMO (PIRIDINA)

Introducción 18 Propiedades Fisicoquímicas 19 Derivados Importantes 20 Métodos de Síntesis Comunes 21 Reactividad 22

Cápitulo 6 ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS (1,2-AZOLES Y 1,3-AZOLES)

Introducción 29 Propiedades Fisicoquímicas 30 Derivados Importantes 31 Métodos de Síntesis Comunes 32

Cápitulo 7 EJERCICIOS DE REPASO

35

Introduccíon | 1

Proyecto de Manual para S.F.M.P-II

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 2

Cápitulo 1 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS Y MATERIAS PRIMAS El origen de los fármacos es diverso. Desde la medicina tradicional, basado en el empleo de remedios a base de plantas que

actualmente se sabe contienen cientos de principios activos que

con los conocimientos de los químicos y científicos, se aislaron, se definió su estructura química y con el tiempo, se dio inicio a la

síntesis de fármacos con el objetivo de obtener la misma molé-

cula o análogos de la misma que sean más seguros, estables y con menor cantidad de reacciones adversas que la molécula original.

Se le conoce como fármaco a toda aquella sustancia química

de estructura bien definida, con propiedades físicas y químicas conocidas que tienen utilidad terapéutica o de diagnóstico.

Figura 1.1 Estructura de la cafeína, el alcaloide principal de los granos de café, su consumo es muy popular por su actividad estimulante del SNC.

Cuando a este fármaco se le da una forma farmacéutica (como

tabletas, capsulas, jarabes, soluciones, suspensiones, óvulos, supositorios, inyectables, etc.) con una cierta cantidad o dosis se le conoce como medicamento, que actualmente es la base del

arsenal terapéutico contra las enfermedades del ser humano y del resto de los animales.

Aunque la naturaleza de los fármacos es diversa, pues también

existen sustancias inorgánicas de uso terapéutico, la mayoría de los compuestos con actividad farmacológica son compuestos or-

gánicos de muchas familias, estructuras y características diversas, como algunos alcaloides, como la cafeína que son muy populares por ser el componente activo del café y estimular el sistema

nervioso, otros como los glucósidos, polisacáridos, esteroides por

mencionar algunos. Otros son obtenidos de ciertos microorganismos que se han estudiado por tener efectos terapéuticos de

vital importancia como los antibióticos β-lactámicos como las penicilinas y cefalosporinas porque permitieron disminuir consi-

Figura 1.2 El hongo Penicillium chrysogenum es el principal productor de la penicilina, un potente antibiotico β-lactamico que cambio el curso de las enfermedades por bacterias patógenas.

Cápitulo 1. Introducción a la Síntesis de Fármacos y Materias Primas | 3 derablemente la mortalidad por enfermedades causadas por bacterias patógenas.

El conocimiento en conjunto de ciencias como la anatomía, fisio-

logía, microbiología, química orgánica, bioquímica, inmunología, biología celular y por supuesto, la farmacología entre otras más permitieron conocer algunas de las funciones celulares y sus interacciones con moléculas endógenas y exógenas, actuando como

receptores y activando o inactivando ciertas funciones con el fin de tener un efecto deseado perceptible.

Un ejemplo serían los neurotransmisores, que son los mensajeros

químicos de extrema importancia en la regulación de la excitabi-

lidad neuronal, que han servido como modelos para el desarrollo de muchas de las diversas familias de fármacos de gran interés terapéutico.

Sin embargo, con los avances médicos, las investigaciones sobre

nuevas patologías, las técnicas utilizadas en química computacional, la ingeniería genética, se van descubriendo nuevas dianas

terapéuticas (receptores, enzimas, transportadores, canales ióni-

cos, entre otros.) lo que ha dado una necesidad y un gran campo

a la síntesis de fármacos y su diseño con base a los conocimientos de la química farmacéutica que se han estudiado hasta el día de hoy.

Aunque han surgido métodos modernos para la síntesis de fármacos, como lo son los métodos automatizados de ensayo

biológico (high-throughput screening) y de la química combinatoria, aun se depende en gran medida de la capacidad, destreza y conocimiento de los químicos para sintetizar las moléculas ya

conocidas por síntesis total y en un pequeño porcentaje, modificar las que ya se tienen mediante semisíntesis.

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 4 Estrategias generales en síntesis de fármacos. Como la mayoría de los fármacos conocidos hasta el momento

son de naturaleza orgánica, es necesario tener conocimientos de

estos compuestos y la química orgánica es de gran importancia para poder diseñar una síntesis de algún compuesto deseado. La síntesis orgánica depende en gran parte de los conocimientos de

como reaccionan las moléculas, los grupos funcionales así como

la destreza y la intuición del químico responsable del diseño de la molécula deseada, sin embargo ante esta enorme tarea se han desarrollado una serie de pautas para facilitar esta tarea.

Una de las más comunes es el método de las desconexiones estratégicas entre enlaces “C-C” y de sintón. Un sintón se define

como un fragmento, iónico o radicalario, resultante de una des-

conexión. En general, la presencia de grupos funcionales en la molécula puede ser útil a la hora de decidir la desconexión más

adecuada. El proceso por el que se generan sintones a partir de una molécula se conoce como retrosíntesis, como se representa en la figura

Sin embargo, los sintones pueden llegar a confundirse con los

reactivos que los contienen, la diferencia entre ambos es que, mientras los reactivos son especies reales, los sintones deben con-

siderarse tan solo como herramientas conceptuales que permiten la planificación de una determinada secuencia sintética. En la

práctica los reactivos son los equivalentes sintéticos de los sintones.

Cápitulo 2. Compuestos Heterociclícos de Cinco Miembros con un Heteroátomo | 5

Cápitulo 2 Cápitulo 2

COMPUESTOS HETEROCICLÍCOS DE CINCO MIEMBROS CON UN HETEROÁTOMO (FURANO, PIRROL Y TIOFENO)

Introducción Los heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo estudiados en este

manual son el Furano, Pirrol y Tiofeno, en donde un átomo del anillo es de oxígeno, nitrógeno ó azufre, respectivamente. (Fig. 2.1)

Aunque existen más heterociclos de cinco miembros con otros heteroátomos, los antes mencionados han sido más estudiados para la síntesis de

compuestos de interés terapéutico por ser sistemas aromáticos π-excedentes,

es decir que el heteroátomo cede parte de su densidad electrónica al anillo. La consecuencia es la participación de uno de los pares de electrones libres

del heteroátomo en la resonancia del sistema aromático como se indica en la figura 2.2

Fig 2.2. Formas canónicas de los sístemas π-excedentes

Fig 2.1 Estructuras de los heterocíclos mas estudiados en Síntesis de Fármacos y Materias Primas II

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 6

Características Fisicoquímicas El furano se produce por descarbonilación catalítica del Furfural (2-fural-

dehido) o por descarboxilación de ácido 2-furoico en polvo de cobre en quinolina. El furano es un líquido incoloro, insoluble en agua y con olor

agradable, tiene un punto de ebullición de 32 °C. La adición de hidroquinona u otros fenoles inhibe la polimerización, que se produce lentamente

a temperatura ambiente. El furfural se obtiene del salvado de trigo por tratamiento con ácido sulfúrico diluido, pues es rico en pentosas seguido de destilación por arrastre de vapor.

El pirrol fue aislado por primera vez del aceite de hueso (un producto ob-

tenido de la destilación destructiva de los huesos con olor pestilente, usado

como repelente de insectos y como contaminante de aguas en la segunda guerra mundial), también se le halla en alquitrán de hulla. Es un líquido incoloro con un olor que recuerda al cloroformo, tiene un punto de fusión

de 24 °C y un punto de ebullición de 131 °C, es ligeramente soluble en agua y se oscurece al aire.

El tiofeno es un líquido incoloro, insoluble en agua con un olor similar al

de benceno, posee un punto de fusión de -38 °C y un punto de ebullición de 84 °C.

La capacidad para que el par solitario en un heteroátomo particular sea

deslocalizado esta inversamente relacionado con la electronegatividad del heteroátomo. Por ejemplo, el furano es el menos aromático de los 3 por

tener mayor electronegatividad, por lo que el orden en cuanto a la aromaticidad será; Furano < Pirrol < Tiofeno, esta variación afectara la capacidad de reaccionar con otros compuestos.

Los tres heterociclos de este capítulo experimentan reacciones de Susti-

tución Electrofílica Aromática, por su naturaleza y propiedades químicas, la posición 2 de los sistemas estudiados tiene mayor deslocalización de la

carga positiva y menor energía de activación, seguido de la posición 3, aunque puede formarse mezcla de isómeros, dependiendo del heterociclo y las condiciones de reacción, la mayoría es regioespecífica.

Cápitulo 2. Compuestos Heterociclícos de Cinco Miembros con un Heteroátomo | 7

Derivados Importantes Los heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo son de los sistemas

más versátiles y ampliamente distribuidos en sistemas biológicos, también se presentan en muchas sustancias sintetizadas con importantes funciones terapéuticas. Por mencionar algunos, el furiltiol, una de las sustancias implicadas

en otorgar el aroma al café tostado, el ácido ascórbico (Vitamina C), un impor-

tante antioxidante y un agente para evitar el escorbuto que es causada por su deficiencia, se caracteriza por hemorragias y afección severa de las encías, aflojamiento de los dientes, fiebres y al final la muerte, era común en marineros donde

carecían los cítricos en su dieta. Algunos sintéticos como la Nitrofurantoína, un agente antibacteriano específico para las infecciones del tracto urinario, se trata de un profármaco que la propia bacteria activa mediante flavoproteinas como la nitrofurano reductasa y se obtiene un metabolito que altera los ribosomas y

algunas macromoléculas bacterianas con la muerte inminente de la bacteria. Algunos otros como la Furosemida (Un diurético usado en la falla congestiva

del corazón) y la ranitidina (usado para el tratamiento de ulcera estomacal) aún son usados en la actualidad.

De los derivados del pirrol, su presencia destaca en las porfirinas, moléculas que

se encuentran en la hemoglobina y clorofila con importantes funciones vitales

en animales y plantas, respectivamente. También ampliamente encontrados en fármacos sintéticos como el Ketorolaco, Tolmetín, etc,

Los tiofenos como el Pamoato de pirantel, un antihelmíntico usado para las in-

fecciones parasitarias por su acción bloqueadora neuromuscular despolarizante, causando una potente parálisis al gusano, de cuya estructura fue modelo para

el desarrollo de nuevos y más efectivos fármacos como el Pamoato de oxantel, efectiva para enfermedades por Ascaris, Necator americanus pero ineficaz contra Trichuris trichuira. En la figura 2.3 se observan algunos otros derivados destacables.

Fig 2.3 Derivados del furano, pirrol y tiofeno con importantes efectos biológicos para el tratamiento de enfermedades.

Métodos de Síntesis Comunes - Furanos

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 8

Métodos de Síntesis Comunes - Pirroles

Cápitulo 2. Compuestos Heterociclícos de Cinco Miembros con un Heteroátomo | 9

Métodos de Síntesis Comunes - Tiofenos

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 10

Reactividad de Heterociclos de cinco miembros

Cápitulo 2. Compuestos Heterociclícos de Cinco Miembros con un Heteroátomo | 11

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 12

Cápitulo 3 ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CON UN HETEROÁTOMO BENZOFUSIONADO

(INDOL, BENZOFURANO, BENZOTIOFENO)

Introducción El anillo de benceno puede fusionarse a los átomos de carbono de cada uno de los compuestos heterocíclicos vistos en el capítulo anterior en las posiciones 2,3 o 3,4, se les conoce como benzoderivados del furano, pirrol o tiofeno. De ellas emergen seis estructuras posibles y se han hallado en la naturaleza o de forma sintética cada uno de los derivados benzofusionados como se muestra en la figura 2.1

De estos heterociclos, los más estudiados con detenimiento son los

índoles, por su amplia variedad de compuestos biológicamente activos, sin embargo se sabe que existen derivados que han sido utilizados para la elaboración de diversos fármacos.

El benzofurano (cumarona) es un heterociclo de gran importancia y se encuentra ampliamente en la naturaleza, se utiliza como materia prima

para la síntesis orgánica y de fármacos de uso humano y veterinario. El indol, ampliamente distribuido en toda la naturaleza y sistemas biológicos, como en el aminoácido triptófano, la serotonina, el DMT (Di-

metiltriptamina), entre otros. Diversos pigmentos como el índigo y la Fig 2.1. Estructuras de los derivados benzofusionados mas estudiados en Síntesis de Fármacos y Materias Primas II.

púrpura de Tiro, son dímeros del indol.

El benzotiofeno tiene aplicaciones más industriales y de investigación

científica para el desarrollo de materiales y materias primas para la síntesis de fármacos nuevos.

Cápitulo 3. Anillos de Cinco Miembros con un Heteroátomo Benzofusionado | 13

Características Fisicoquímicas El benzofurano es un líquido incoloro, aceitoso e insoluble en agua, posee un punto de ebullición de 173 °C y se obtiene del alquitrán de hulla

(Fig. 2.2). Existen muchas aplicaciones en la industria (como adhesivos, pinturas, aglutinantes). Existen diversos compuestos naturales y farmacéuticos derivados del benzofurano.

El Indol (llamado ambiguamente benzopirrol) es un sólido cristali-

no incoloro, moderadamente soluble en agua con punto de fusión de

52 °C y punto de ebullición de 253 °C, tiene un característico olor fecal, sin embargo a pequeñas concentraciones suele tener un agradable olor a flores. El benzotiofeno se presenta como cristales incoloros con Punto

de fusión de 32 °C y Punto de ebullición de 221 °C. Las estructuras canónicas que presentan el benzofurano y el benzotiofeno, las que más

destacan son aquellas donde la densidad electrónica se encuentra sobre el anillo de 5 miembros, ya que en las demás estructuras hay una gran

separación de carga además de romper la aromaticidad del anillo de

benceno. El par de electrones no enlazado del heteroátomo forma parte del sistema aromático como se representa en la figura 2.3

Fig 2.3. Estructuras canónicas de los sistemas benzofusionados

Estos sistemas llevan a cabo reacciones de sustitución electrofilia aromá-

tica (SEA), el benzofurano lo hace principalmente en la posición 2 (en menor proporción la posición 3) y el benzotiofeno principalmente en la

posición 3 (en menor proporción la posición 2). Al contrario del indol, son menos regioselectivas, pero el anillo heterocíclico es ligeramente más reactivo que el anillo de benceno. Si hay un grupo electroatractor en el heterociclo o un electrodonador fuerte en el anillo de benceno, la

sustitución electrofílica aromática se lleva a cabo en la molécula de ben-

ceno. En el indol, las reacciones de SEA se llevan en las posiciones 2 y 3, (la posición 3 es mas regioselectiva). Pero si hay un grupo electroatractor

en la posición 3 del anillo heterocíclico, la SEA se llevara a cabo en el anillo de benceno. Los índoles 2 sustituidos se obtienen mejor a partir los 2-litioindoles.

Fig 2.2 El alquitrán de hulla es una mezcla obscura de elevada viscosidad que contiene hidrocarburos aromáticos, bases nitrogenadas, fenoles, tolueno, xileno entre otros componentes, también se han extraído compuestos benzofusionados como benzofurano, benzotiofeno e indol.

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 14

Derivados Importantes Algunos de los sistemas benzofusionados se encuentran en la naturaleza, como en el triptófano, uno de los veinte aminoácidos y esencial en la nutrición humana (el organismo no puede sintetizar por sí mismo y se debe

obtener en la dieta) que es precursor de muchos otros compuestos biológicamente activos como el neurotransmisor serotonina, involucrado en

la regulación del sueño y de sensaciones placenteras, un vasoconstrictor y responsable de mantener el tono vascular. Otro es la melatonina, un

agente que controla el ciclo circadiano (como el ciclo diario del sueño). Otro de ellos es la bufotenina, un potente veneno que secretan algunas especies de sapos que tiene efectos neurotóxicos. Algunos otros como la Psilocibina, que se encuentra en algunas especies de hongos como Psilocybe mexicana, con efectos psicoactivos y alucinógenos, el DMT

(N,N-dimetiltriptamina) con efectos psicodélicos similares al LSD, es extraído de la raíz de Mimosa tenuiflora, la Yohimbina, que se extrae de la

corteza del árbol Pausinystalia johimbe, utilizada como tratamiento de la

disfunción eréctil y como afrodisiaco. Tambien se encuentran presente

en muchos fármacos con distintas dianas terapéuticas, desde antiinflamatorios como la indometacina, hasta agentes antidepresivos como el

iprindol. De los derivados de benzofurano y benzotiofeno, la amiodarona, usada en el tratamiento de las arritmias cardiacas, el Mobam, un

potente insecticida que actúa inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa causando la muerte del insecto por hiperestimulación de la transmisión

nerviosa por la acumulación de la acetilcolina. Algunos otros derivados de interés se muestran en la figura 2.4.

Fig 2.4. Estructuras de algunas moléculas de importancia biológica.

Métodos de Síntesis Comunes - Indoles

Cápitulo 3. Anillos de Cinco Miembros con un Heteroátomo Benzofusionado | 15

Métodos de Síntesis Comunes - Benzofuranos y Benzotiofenos

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 16

Reactividad de Indoles

Cápitulo 3. Anillos de Cinco Miembros con un Heteroátomo Benzofusionado | 17

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 18

Cápitulo 4 ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CON UN HETEROÁTOMO (PIRIDINA) Introducción Dentro de los miembros heterocíclicos aromáticos de seis miembros con un heteroátomo, el de mayor importancia y el más estudiado en cues-

tiones de actividad biológica es la piridina (Fig.4.1). Sus derivados están presentes en muchos sistemas biológicos como plantas y animales, y se

han diseñado moléculas con este heterociclo que son terapéuticos de uso actual.

La piridina pertenece a los sistemas π-deficientes (Fig. 4.2) que son aquellos sistemas aromáticos cuyos átomos de carbono muestran menor

densidad electrónica que el heteroátomo (o heteroátomos) del sistema Fig. 4.1. Estructura de la Piridina, el anillo heterociclíco mas importante de seis miembros.

heterocíclico. Esto hace a las piridinas moléculas no muy útiles para la sustitución electrófila aromática pues hace que las piridinas reaccionen

de manera muy lenta, en condiciones drásticas y con rendimientos de moderados a buenos en algunas reacciones como es el caso de la sulfonación y bromación, el resto tendrán bajos rendimientos.

La mayoría de las veces que quiere diseñarse una molécula con el núcleo

de piridina suele hacerse desde la síntesis total del anillo en lugar de darle tratamiento químico mediante diversas reacciones.

Fig. 4.2. Estructuras canónicas de los sistemas π-deficientes

Cápitulo 4. Anillos de Seis Miembros con un Heteroátomo | 19

Características Fisicoquímicas La piridina es un líquido polar de punto de ebullición de 115 °C, es

miscible con disolventes orgánicos y agua. Se deriva del benceno por

sustitución de un grupo CH por un átomo de nitrógeno. Es una sus-

tancia altamente aromática, sin embargo la presencia del heteroátomo

le da propiedades químicas muy distintas a la del benceno. La piridina y algunos de sus derivados más sencillos como picolinas (metilpiridi-

nas) también pueden obtenerse del alquitrán de hulla y del aceite óseo. Tienen olores bastante desagradables que recuerdan al pescado en descomposición (Fig 4.3) y son muy penetrantes y nauseabundos. Es tóxica

y su inhalación en grandes cantidades causa daños severos al sistema nervioso. Es una base débil (pKa = 5.20)

Fig. 4.2 Las piridinas más simples tienen olores nauseabundos y muy pestilentes que recuerdan al del pescado en estado de descomposición.

Las reacciones de SEA no están muy favorecidas en estos sistemas heterocíclicos y solo muy pocas son útiles sintéticamente, en la mayoría

de los casos la posición 3 de la piridina estará más favorecida, pero con rendimientos bajos. Sin embargo la piridina puede ser favorecida a la SEA por la conversión de la piridina a un N-óxido de piridina donde

el efecto de la resonancia permite a los electrófilos reaccionar en la po-

sición 2 y 4 (la antítesis del efecto de resonancia de la misma piridina). Este N-óxido puede ser preparado a partir de piridina por la acción con un perácido como peróxido de hidrogeno en ácido acético o acido meta-

cloroperbenzoíco (m-CPBA) y esta puede ser regenerada por desoxigenación por calentamiento con trifenilfosfina.

Para el caso de la piridina con nucleófilos, el ataque ocurrirá preferentemente en la posición 2 y después en 4 y 6 si las primeras ya están ocupadas. Por ejemplo, la reacción de Chichibabin que consiste en el trata-

miento de la piridina con amiduro sódico, donde se introduce el grupo

amino sobre la posición 2 y después sobre la posición 4 si la primera ya

está ocupada. Una alternativa más reciente a la reacción de Chichibabin es la aminación de haluros de arilo con amoniaco catalizada por óxido

de cobre-I en el seno de etilenglicol. Sin embargo aunque el proceso se lleva a cabo a temperatura y presión elevadas, es compatible con otros grupos funcionales sobre el anillo aromático (Fig 4.4).

Fig. 4.4. Aminación de 2-bromopiridinas catalizada por Cu2O

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 20

Derivados Importantes La piridina es uno de los sistemas heterocíclicos más abundantes en la

naturaleza, plantas, animales y seres humanos tienen importantes y vi-

tales derivados de la piridina con funciones biológicas destacables, por ejemplo en la planta del tabaco se encuentra la nicotina, un alcaloide que a bajas concentraciones es un estimulante del sistema nervioso, pero en concentraciones elevadas en un potente veneno que históricamente

se utilizó como insecticida, la nicotina es adictiva. La importancia del estudio de la estructura de la nicotina, permitió a los químicos orgánicos

diseñar moléculas con estructuras análogas o similares a la molécula original, de esta forma se han desarrollado tratamientos efectivos con el ta-

baquismo, donde se derivan múltiples padecimientos como la esterilidad, EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) y cáncer. El ácido nicotínico (Vitamina B3 o Niacina) actúa como cofactor en los procesos

metabólicos que generan energía en los sistemas vivos y se recomien-

da su ingesta en la dieta de frutas, vegetales y semillas. Aunque se han encontrado miles de compuestos derivados de la piridina con actividad

biológica, algunos no tienen mucha seguridad y su índice terapéutico es bajo (medida del margen de seguridad de un fármaco, que ayuda a deter-

minar qué tan cercana está la dosis terapéutica de la dosis toxica y la dosis letal). La piridina es uno de los sistemas heterocíclicos más usados en la síntesis de fármacos y algunos de ellos como el Amlodipino, Omeprazol y nuevos fármacos en desarrollo con este núcleo heterocíclico han sido los medicamentos con más ventas en todo el mundo. Desde analgésicos, tratamientos de gastritis, antidepresivos, hasta fármacos para el tratamiento del VIH/SIDA y cáncer. Los derivados de la piridina aún tienen mucho

campo de investigación. En la figura 4.6 se muestran algunos otros derivados de importancia biológica.

Fig. 4.6. Algunos ejemplos de piridinas de importancia biológica y terapéutica.

Métodos de Síntesis Comunes - Piridinas

Cápitulo 4. Anillos de Seis Miembros con un Heteroátomo | 21

Reactividad de Piridinas

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 22

Cápitulo 5. Anillos de Seis Miembros con un Heteroátomo Benzofusionado. | 23

Cápitulo 5 ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CON UN HETEROÁTOMO BENZOFUSIONADO (QUINOLINA, ISOQUINOLINA)

Introducción Los anillos de seis miembros benzofusionados mas estudiados en este

manual, por su diversidad de compuestos de importancia biológica, son las benzopiridinas neutras, la quinolina (Benzo[b]piridina) y la isoquinolina (Benzo[c]piridina), además del catión de quinolizinio, formado

por la fusión del anillo que utiliza el átomo de nitrógeno, como se muestra en la figura 5.1

De los derivados estudiados en este grupo de compuestos, un gran por-

centaje son alcaloides que se encuentran en la naturaleza y casi todos presentan actividad biológica y cumplen funciones en los seres vivos. Algunas de estas sustancias son conocidas desde hace siglos por sus efectos

terapéuticos mucho antes del conocimiento de la química orgánica y la farmacología. Algunos como la morfina, un opiáceo con efectos analgésicos y sus derivados. La Quinina, una benzopiridina contra la malaria.

Sin embargo con los avances científicos, aun es utilizada y algunos de

sus derivados como la heroína, utilizada para aliviar el dolor intenso, pero altamente adictiva, aunque muchos de ellos son sustancias ilegales, no deja de lado que su actividad biológica es motivo de un gran estudio

de esta familia de heterociclos. El conocimiento que se tiene de estas sustancias naturales a impulsado a los químicos orgánicos a diseñar moléculas similares o iguales a las naturales desde compuestos no heterocí-

clicos con el fin de obtener sustancias de interés y sin destruir la fuente del compuesto.

Fig. 5.1 Estructuras de las Benzopiridinas más estudiadas en Síntesis de Fármacos y Materias Primas II.

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 24

Características Fisicoquímicas La quinolina es un líquido volátil de olor característico, volátil e incoloro

con punto de ebullición de 237 °C. La isoquinolina tiene un punto de fusión de 26 °C y un punto de ebullición de 243 °C, es incolora y con olor agradable.

La quinolina e isoquinolina son dos sistemas heterocíclicos isoméricos que pueden formase a partir de un anillo de benceno en las posiciones

2/3 para la quinolina y 3/4 para la isoquinolina del anillo de piridina. Ambos son sistemas heterocíclicos con 10 electrones aromáticos. Al

igual que la piridina, ambos sistemas son moderadamente básicos (pKa quinolina= 4.9, pKa isoquinolina = 5.1).

La quinolina es utilizada algunas veces como disolvente básico de alto punto de ebullición. El átomo de nitrógeno soporta el par de electrones

y no están implicados en la unión aromática y puede ser protonado, alquilado o formar complejos con ácidos de Lewis y comparte muchas

propiedades similares al átomo de nitrógeno de la piridina. Las benzopiridinas experimentan reacciones de SEA más fácilmente que la piri-

dina, sin embargo el electrófilo reaccionante ataca al anillo de benceno. Las posiciones 5 y 8 son más susceptibles al ataque electrofilico.

También experimentan reacciones de sustitución nucleofílica (SNA) como la reacción de Chichibabin

Cápitulo 5. Anillos de Seis Miembros con un Heteroátomo Benzofusionado | 25

Derivados Importantes Muchos derivados de la quinolina e isoquinolina son agentes biológi-

camente activos de gran importancia, se encuentran en la naturaleza en algunos extractos de plantas, como la camptotecina, una quinolina altamente toxica, se aisló del vástago del árbol, Camphoteca acuminata, el

estudio de su estructura permitió observar un núcleo de benzopiridina, su acción es citotoxica y gracias a una de las ramas de la farmacología, la

posología (estudio de las dosis) se pudo implementar por su acción inhibitoria de la enzima topoisomerasa I, que promovía la síntesis de DNA

celular de manera descontrolada, causando diversos tipos de cáncer. Los

estudios de sus propiedades estructurales permitieron modificarla para diseñar fármacos más efectivos y con menos reacciones adversas como el topotecán y el irinotecán. Otra de las sustancias más destacables es la

cloroquina, utilizada para el tratamiento de la malaria (también llamada paludismo), causada por la familia de protozoarios Plasmodium spp

Fig. 5.3 Paciente infantil con Malaria, provocada Plasmodium spp, un protozoario que provoca fiebres recurrentes cada 48 horas al cumplirse el ciclo ezquizogónico de los eritrocitos, es vulnerable a la quinina y otros derivados.

(especialmente Plasmodium vivax, P.malariae y P.falciparum), se carac-

teriza por las severas fiebres recurrentes y es transmitida a los humanos o perros por el mosquito Anopheles, que actúa como vector de la enfermedad. (Fig. 5.3) De este se han diseñado muchos análogos para las

formas resistentes, sin embargo aún se siguen utilizando las moléculas

originalmente encontradas. La papaverina que se halla en el opio crudo es un inhibidor de la fosfodiasterasa (enzimas que catalizan la ruptura

de los enlaces fosfodiéster) que tiene efectos relajantes del musculo liso y vasodilatador, también se utiliza para tratar la impotencia sexual en

hombre. En la figura 5.4 se muestran algunos otros derivados de interés biológico.

Fig. 5.4 Algunos derivados de las benzopiridinas con propiedades terapéuticas, algunos de ellos también se han encontrado en la naturaleza y se les ha hecho semisíntesis para obtener derivados mas eficaces.

Métodos de Síntesis Comunes - Quinolinas

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 26

Métodos de Síntesis Comunes - Isoquinolinas

Cápitulo 5. Anillos de Seis Miembros con un Heteroátomo Benzofusionado | 27

Reactividad de Quinolinas/Isoquinolinas

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 28

Cápitulo 6. Anillos de Cinco Miembros con Dos Heteroátomos | 29

Cápitulo 6 ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS (1,2-AZOLES Y 1,3-AZOLES) Introducción Los azoles son anillos heterocíclicos de cinco miembros con dos hete-

roátomos, existen dos familias de interés según la relación de posición

dentro del anillo, el átomo de nitrógeno se encuentra en el heterociclo y otro heteroátomo en relación 1,2 (conocidos como 1,2-azoles) y en relación 1,3 (conocidos como 1,3 azoles)

Dentro de la familia de los 1,2-azoles se encuentra el Isoxazol, Pirazol e

Isotiazol. Dentro de la familia de los 1,3-azoles se encuentra el Oxazol, Imidazol y Tiazol, como se representa en la figura 6.1.

Los 1,2-azoles son significativamente menos básicos que los 1,3-azoles. Esta familia de heterociclos es muy versátil, pues existen miles de fármacos que contienen estos sistemas en su estructura, desde agentes qui-

mioterapéuticos, hasta fármacos contra el cáncer, VIH/SIDA y contra muchos microorganismos patógenos que son resistentes a los agentes ya existentes, entre otras patologías.

Los azoles representan un grupo muy variado de compuestos tanto naturales como sintéticos que han sido utilizados en el ramo farmacéutico y cosmético. Fig. 6.1. Los anillos de A, son los 1,2-azoles, mientras que los anillos de B son los 1,3-azoles. Son los compuestos con mayor importancia en síntesis de fármacos

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Características Fisicoquímicas Las características físicas de la familia de los 1,2-azoles contrastan con la de sus homólogos de la familia de los 1,3-azoles. El punto de ebullición es más alto de imidazol y pirazol que son sólidos a temperatura ambiente que alcanza los 187 °C que el isotiazol (114 °C) e isoxazol (95 °C), el olor se asemeja al de la piridina, pero son parcialmente solubles en agua.

La familia de los 1,3-azoles son compuestos muy estables que no se oxidan ellos mismos. Oxazol y tiazol son líquidos miscibles en agua.

La presencia del átomo de nitrógeno similar al de la piridina en los

1,2-azoles los hace marcadamente menos reactivos hacia la SEA comparado con el furano, pirrol y tiofeno, no obstante la SEA se conoce en

esta familia en la posición 4 (debido a que esta menos desactivado a la posición del átomo de nitrógeno), en 1,3-azoles también se encuentra este caso tan desfavorable a la SEA, sin embargo los grupos electrodo-

nadores pueden facilitar el ataque electrófilico como en la preparación de oxazoles.

Los 1H-imidazoles 4 ó 5 sustituidos en disolución presentan estructuras tautoméricas (isómeros).

Cápitulo 6. Anillos de Cinco Miembros con Dos Heteroátomos | 31

Derivados Importantes Existen una amplia variedad tanto en la naturaleza como de forma sintética para la obtención de compuestos con actividad terapéutica o biológica, uno de ellos es la histamina, que está involucrada en las respues-

tas locales del sistema inmune, actua como neurotransmisor, desempeña funciones de quimiotaxis (mecanismos de reconocimiento entre células)

de eosinófilos y en procesos de alergia. Este importante componente proviene del aminoácido histidina.

La tiamina se encuentra en diversos alimentos como arroz y cereales, su deficiencia produce daños severos al sistema nervioso, como la

polineuritis. La familia de los coxibs, como el celecoxib son fármacos sintéticos que son inhibidores de la enzima Ciclooxigenasa-2 (COX-

2), aunque todos los analgésicos inhiben sus dos variantes (COX-1 y COX-2), los coxibs son selectivos evitando así los efectos secundarios

gastrointestinales de la mayoría de los analgésicos conocidos (Fig. 6.3). Fig. 6.3. La osteoartritis es una enfermedad producida por el desgaste del cartílago que amortigua los extremos de los huesos, a edades avanzadas se vuelve un proceso doloroso que la familia de los coxibs ayudan a aliviar.

Las luciferinas son sustancias que se utilizan para la obtención de luz en organismos bioluminiscentes, como es el casi de los lampiridos del

grupo Lampyris noctiluca que generan luz gracias a la enzima luciferasa

mediante mecanismos complejos. El metronidazol, un fármaco que es utilizado en el tratamiento de la tricomoniasis (El protozoario Tricho-

monas vaginalis produce esta enfermedad) y otras infecciones por amibas y bifonazol, parte de una gran familia de derivados de los azoles que

alteran la membrana de hongos patógenos inhibiendo la síntesis del ergosterol, un componente vital para la supervivencia de los hongos. En la figura 6.X se pueden observar algunos otros derivados de interés.

Fig. 6.4. Algunos derivados de importancia biológica, existen miles de compuestos farmacológicos derivados de los sistemas de anillos de azoles, con gran versatilidad para el tratamiento de múltiples enfermedades.

Métodos de Síntesis Comunes - Oxazoles / Isoxazoles

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Métodos de Síntesis Comunes - Tiazoles / Isotiazoles

Cápitulo 6. Anillos de Cinco Miembros con Dos Heteroátomos | 33

Métodos de Síntesis Comunes - Pirazoles / Imidazoles

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Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 35

Cápitulo 7

EJERCICIOS PROPUESTOS Con el fin de poner en practica los conocimientos adquiridos en Sín-

tesis de Fármacos y Materias Primas II, se han propuesto las siguientes

secuencias sintéticas de fármacos conocidos para desarrollar la destreza, las habilidades y los conocimientos en el momento de diseñar moléculas

y crear algunas nuevas. El arte de la síntesis orgánica requiere que de aquellos en su formación tengan las bases para desarrollar nuevas moléculas funcionales, ya sea para la investigación de las enfermedades, de nuevos materiales, en la industria alimentaria, de la química clínica, la

farmacia hospitalaria o en la industria farmacéutica, el conocimiento de

la química orgánica es fundamental en todas las áreas relacionadas a ella. Todos los medicamentos que se conocen hoy en día fueron alguna vez

sustancias en prueba y pasaron por extensos y laboriosos estudios clínicos, sin embargo, apenas se comprende las bases de la farmacotérapeutica y se han desarrollado novedosos métodos de síntesis de compuestos

aleatorios. Aun con estos avances, aun se depende en gran parte de los

químicos orgánicos para diseñar moléculas, que pudieran llegar a ser importantes agentes terapéuticos.

Esta sección fue diseñada para implementar todos los conocimientos

adquiridos de la química orgánica y sus modulos relacionados y en con-

junto, son una propuesta para repasar los conceptos ya estudiados en teoría y aplicarlos a situaciones reales.

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El Pindolol es el nombre de un medicamento beta bloqueante no selectivo, es decir, bloquea la acción de la epinefrina tanto en receptores adrenérgicos β1 y β2, tiene actividad simpaticomimética, se usa para potenciar los inhibidores de la monoaminooxidasa e inhibidores de la recaptación de serotonina. Está indicado para el tratamiento de la hipertensión al relajar los vasos sanguíneos y la frecuencia cardiaca. Su esquema de síntesis propuesto es el siguiente:

1. Proponga una síntesis con mecanismo para la molécula A 2. Proponga un mecanismo de reacción de la molécula C hasta el Pindolol

DE 1 620 342 (Sandoz; prior. 26.1.1966) US 3 471 515 (Sandoz; 7.10.1967; CH-prior. 1.2.1965) CH 453 363 (Sandoz; appl. 1.2.1965)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 37

El Clorhidrato de Ramosetron es un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina y es usado en el tratamiento de náuseas y vómitos, también está indicado como un tratamiento para la diarrea predominante en el Síndrome de intestino irritable en hombres. Actualmente solo está autorizado en Asia. El esquema de síntesis es el siguiente:

1. Proponga una síntesis con mecanismo para la molécula A. 2. Proponga una estructura para la molécula C 3. ¿Cómo se sintetizaría el indol (D) que reacciona con C, bajo las condiciones de reacción que se muestran y de qué reacción se trata? 4. Proponga el mecanismo de reacción del punto anterior.

EP 381 422 (Yamanouchi Pharm; appl. 4.8.1994: J-prior. 2.2.1989) Otha, M. et al. : Chem. Pharm. Bull (CPBTAL) 44 (9), 1707 (1996)

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El Ketoconazol es un fármaco antimicótico de la clase de los imidazoles. Funciona inhibiendo la enzima 14-α-desmetilasa dependiente de citocromo P450, interfiriendo en la síntesis de ergosterol, el principal componente lipídico de la membrana fúngica a partir del lanosterol, afectando la permeabilidad y destruyendo el agente fúngico infeccioso. Útil contra algunos dermatofitos y levaduras patógenas. Su síntesis se lleva a cabo mediante el siguiente esquema:

1. 2. 3. 4.

Proponga las estructuras de A, B y C. Complete las condiciones para la síntesis de B desde su precursor Proponga el mecanismo de reacción de la síntesis de B Sugiera una síntesis del reactivo C.

DOS 2 804 096 (Janssen; appl. 31.1.1978: USA-prior. 31.1.1977, 21.11.1977) US 4 335 125 (Janssen; 15.6.1982; prior, 31.1.1977)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 39

El Celecoxib es un fármaco del tipo sulfa antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que está indicado para el alivio del dolor en pacientes con osteoartritis y dismenorrea, es un inhibidor selectivo de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) inhibiendo la producción de prostaglandinas (mediadores del dolor y la inflamación). Es veinte veces más afín a la COX-2 que a la COX-1 por lo que se reducen sus efectos adversos gastrointestinales. Su síntesis fue propuesta en el siguiente esquema:

1. Proponga la estructura de la molécula A 2. Proponga la síntesis y mecanismo de reacción de la molécula B 3. Describa el mecanismo de reacción para la formación del Celecoxib

WO 9 515 316 (Searle & Co. ; appl. 14.11.1994; USA-prior. 30.11.1993, 6.4.1994) WO 9 637 476 (Searle & Co,; appl. 23.5.1996; USA-prior. 25.5.1995) Penning, T.D. et al,; J. Med. Chem, (JMCMAR) 40 (9), 1347 (1997)

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El Sulfatiazol es un compuesto organosulfurado utilizado como compuesto antimicrobiano por via oral o cutánea, a pesar de tener efectos tóxicos en el organismo y resistencia microbiana a este fármaco, se sigue utilizando en combinación con otras sulfas y se utiliza para la desinfección de acuarios. La síntesis de este fármaco se describe de la siguiente forma:

1. Proponga la estructura de B y describa como sintetizarla. 2. Describa el mecanismo de reacción de la síntesis de B. 3. ¿Qué condiciones se requieren para sintetizar el Sulfatiazol desde C? 4. ¿Cómo sintetizaría la molécula A?

DRP 742 753 (Ciba; appl. 1938: CH-prior- 1938).

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 41

El sertindol es un fármaco antipsicótico, inhibidor selectivo sobre las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, inhibe los receptores centrales D2 de la dopamina, 5-HT2 de la serotonina y α1-adrenérgicos. Está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos relacionados. Su síntesis se lleva a cabo como en el siguiente esquema:

1. Proponga las estructuras de las moléculas B, D, H y J. 2. ¿Qué reactivo(s) usaría para que el compuesto E se cicle hacía F? Proponga un mecanismo de reacción. 3. ¿Cuál sería el intermediario cuando se hace reaccionar la molécula H con la 4-piperidona?

EP 200 322 (Lundbeck; appl. 5.11.1986: GB-prior. 10.4.1985)

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Fasudil es un fármaco utilizado para el tratamiento del vaso-espasmo cerebral, debido a hemorragias subaracnoideas, mejorar el deterioro cognitivo en victimas de accidente cerebrovascular y es eficaz en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Estudios realizados en 2009 demostraron que podría ser candidato también para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la pérdida de memoria. Esta disponible solo en Japón y China. Su síntesis se propuso de la siguiente forma:

1. Proponga las estructuras de las moléculas A y B 2. ¿Cómo realizaría la síntesis de la molécula A? 3. ¿Cuáles son las condiciones para sintetizar la molécula sucesora de B?

EP 187 371 (Asahi Chem.; appl. 23.12.1985; J-prior. 27.12.1984)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 43

La Amiodarona es un fármaco indicado para el tratamiento de diversas arritmias cardiacas, tanto ventriculares como supraventriculares, actúa prolongando la fase 3 del potencial de acción cardiaco y tiene efectos beta bloqueantes. Estructuralmente es similar a la hormona tiroidea por la presencia de átomos de yodo y se une al receptor nuclear tiroideo contribuyendo con algunos de sus efectos tóxicos y farmacológicos. Su síntesis se propuso de la siguiente forma:

1. Proponga los reactivos faltantes 2. Proponga la síntesis del Benzofurano (A) 3. Explique porque el benzofurano no puede halogenarse en el paso E al F

FR 1 339 389 (Labaz; appl. 22.11.1962) US 3 248 401 (Labaz; 26.4.1996; prior. 24.11-1961)

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La Furazolidona es un nitrofurano, tiene acción contra bacterias grampositivas y gramnegativas, (como Salmonella, Shigella, E.coli, Streptococcus, Staphylococcus, Vibrio cholerae, etc.) así como contra protozoarios del genero Trichomonas y Giardia. Se utiliza para tratar la diarrea del viajero. Este fármaco interfiere en sistemas enzimáticos bacterianos. La síntesis usual se lleva a cabo del siguiente modo:

1. Proponga un mecanismo de reacción para la síntesis de la molécula A 2. Que reactivo es necesario para producir el intermediario sintético que reaccionara con la molécula B 3. Proponga una síntesis y mecanismo desde compuestos no heterocíclicos de la molécula B.

US 2 759 931 (Norwich Pharm. Co.: 1956; prior. 1953) US 2 927 110 (Norwich Pharm. Co; 1.3.1960; prior. 23.1.1958)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 45

El Sumatriptán es un fármaco antimigrañoso, con estructura similar a la serotonina, es muy específico hacia los receptores de serotonina, 5-HT1, útil para las migrañas con o sin aura, no tiene efectos analgésicos. Se ha sugerido la siguiente secuencia de síntesis para obtener esta molécula:

1. Proponga las estructuras de las moléculas C y E 2. Proponga las condiciones para que la molécula B se sintetice desde A 3. Proponga el mecanismo de reacción de la formación del Indol que se lleva en el paso D

DOS 3 320 521 (Glaxo; appl. 6.7.1983; GB-prior. 6.7.1982) GB 2 124 210 (Glaxo; appl. 7-6-1982)

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La Cerivastatina sódica es un fármaco enantiómerico, inhibidor competitivo de la síntesis del colesterol, inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa (Hidroxi-metil-glutaril coenzima A). Se utilizó para disminuir los niveles de colesterol y prevenir la aparición de enfermedades cardiovasculares como infarto al miocardio, etc. Durante su etapa como medicamento comercial se produjeron muertes debidas a insuficiencia renal que tenía como efecto adverso, fue retirada del mercado. La síntesis propuesta fue estudiada para crear fármacos con estructuras similares y la secuencia de síntesis es la siguiente:

1. Sugiera las estructuras de las moléculas A, B y D 2. Sugiera el mecanismo de reacción para la molécula C 3. Describa como se realiza una cromatografía de separación de diasterómeros y explique su importancia en la síntesis de fármacos.

DE 4 040 026 (Bayer; appl. 14.12.1990) EP 325 130 (Bayer AG; appl. 9.1.1989; D-prior. 20.1.1988) AU 9 189 615 (Bayer AG; appl. 11.12.1991; D-prior 14.12.1990)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 47

La Oxaprozina es un fármaco de la familia de antinflamatorios no esteroideos (AINE), utilizados para aliviar el dolor, inflamación, artritis y osteoartritis entre otros padecimientos con dolor e inflamación. Su síntesis se realizó de la siguiente forma:

1. Proponga una síntesis para la Benzoina. 2. Proponga la estructura de A. 3. ¿Qué reactivo se necesita para la formación del anillo de isoxazol? 4. Proponga el mecanismo de reacción de la síntesis de la Oxaprozina desde la molécula B.

DE 1 670 005 (Wyeth; prior. 17.11.1967) US 3 578 671 (Wyeth; 11.5.1971; prior. 6.11.1967) Brown, K. et al.; Nature (London) (NATUAS) 219, 164 (1968)

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La Benzarona es un fármaco estructuralmente similar a la Amiodarona, se ha utilizado como antiespasmódico y antihemorrágico, sin embargo se ha descubierto que tiene efectos hepatotóxicos en mamíferos, la secuencia de síntesis sugerida es la siguiente:

1. Proponga la estructura de las moléculas A, B y C. 2. Proponga condiciones de reacción en la formación de A y C. 3. Proponga un mecanismo de reacción para la reacción de B para formar C.

DE 1 076 702 (Labaz; appl. 20.12.1957; B-prior. 21.12.1956) US 3 012 042 (Labaz; 5.12.1961; B-prior. 21.12.1956):

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 49

El Ketorolaco (también llamado Ketorolaco Trometamina) pertenece a los antinflamatorios no esteroideos (AINE) utilizados como analgésicos, antipiréticos (disminuyen la fiebre) para diversos padecimientos, fue el primero AINE de uso intravenoso, su modo de acción al igual que otros AINES mencionados en este manual es inhibir la enzima Ciclooxigenasa-1 y 2. Su síntesis sugerida es la siguiente:

1. Proponga la estructura de las moléculas A, B y C 2. Escriba las condiciones necesarias para sintetizar la molécula sucesora de C 3. Proponga el mecanismo de reacción de la formación de la molécula C

US 4 347 186 (Syntex; 31.8.1982; appl. 20.10.1980) US 4 458 081 (Syntex; 3.7.1984; appl. 11.6.1982; prior. 20.10.1980)

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El Omeprazol es un fármaco indicado para el tratamiento de la dispepsia, ulcera péptica, gastritis, reflujo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison (tumor del páncreas o duodeno y aumento de gastrina) entre otros relacionados. Actúa sobre las células de la mucosa gástrica inhibiendo la H+/K+/ ATPasa (bomba de protones) reduciendo la producción de ácido clorhídrico mediante la anulación de la salida de protones. El mecanismo sugerido de síntesis es el siguiente:

1. Sugiera una estructura para las moléculas A, B y C 2. ¿Cuál es el reactivo necesario (D) para sintetizar la molécula del Omeprazol? 3. Describa el mecanismo de reacción de la formación del Omeprazol

EP 5 129 (Hässle: appl. 3.4.1979; S-prior. 14.4.1978) US 4 255 431 (Hässle; 10.3.1981; S-prior. 14.4.1978)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 51 La Dimoxilina es un fármaco de la familia de las isoquinolinas con efectos antiespasmódicos y como vasodilatador, se han preparado diversos derivados como clorhidratos o fosfatos del mismo compuesto para aumentar su eficacia y disminuir los efectos adversos producidos. La síntesis propuesta es la siguiente:

1. Proponga la estructura de la molécula A y B 2. ¿Qué condiciones se necesitan para sintetizar la molécula D? 3. Proponga el mecanismo de reacción de la síntesis de la molécula D

US 2 728 769 (Eli Lilly; 1955; prior. 1949)

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El Pizotifen es un fármaco utilizado para tratar la migraña intensa y cefalea vascular. Aunque existen otros fármacos con el mismo uso, Pizotifen se usa como alternativa cuando los demás han tenido fracaso terapéutico. También puede actuar efectivamente en casos severos de eritromelalgia, una enfermedad neurovascular rara. La síntesis propuesta fue la siguiente:

1. Proponga las estructuras de las moléculas faltantes. 2. Escriba el mecanismo de la síntesis de la molécula C a la D. 3. ¿Qué función tiene el ácido polifosfórico?

BE 636 717 (Sandoz; appl. 28.8.1963: CH-prior. 31.8.1962, 8.7.1963) US 3 272 826 (Sandoz; 13.9.1966; CH-prior. 31.8.1962)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 53 La furosemida es un diurético de asa, utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, hipertensión, edemas, insuficiencia renal, entre otros, puede enmascarar la presencia de otras sustancias en el organismo. Su síntesis esta esquematizada en la siguiente ruta:

1. Proponga una síntesis para la molécula A 2. Que reactivo reaccionara con la molécula B. Proponga una síntesis del mismo partiendo de compuestos no heterocíclicos.

US 3 058 882 (Hoechst; 16.10.1962; D-prior. 28.12.1959) DE 1 122 541 (Hoechst; appl. 28.12.1959)

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El Danazol es un fármaco esteroideo sintético indicado para el tratamiento de la endometriosis (Crecimiento de tejido fuera del útero), menorragia, síndrome premenstrual, entre otros, tiene efectos de masculinización (androgénicos), tiene múltiples y complejos mecanismos endocrinológicos, entre ellos actuar como agonista del receptor de andrógenos, de progesterona, glucocorticoides, estrógeno. Su síntesis se realizó de la siguiente forma:

1. Proponga una estructura para la molécula A 2. ¿Qué condiciones son necesarias para la síntesis del Danazol desde A? 3. Proponga el mecanismo de reacción de la formación del Danazol?

GB 905 844 (Sterling Drug; valid from 1959; USA-prior. 1958) US 3 135 743 (Sterling Drug; 2.6.1964; prior. 29.6.1690, 23.7.1958) Pirkle, W.H. et al.: J.Med. Chem. (JMCMAR) 6, 1 (1963)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 55

El Zafirlukast, es un fármaco antagonista de los receptores de los leucotrienos, bloqueando su acción y reduciendo la constricción de las vías aéreas, acumulación de moco en los pulmones e inflamación de vías respiratorias, por eso es utilizado para el tratamiento del asma bronquial. Su síntesis se lleva a cabo según el esquema siguiente.

1. Proponga las estructuras faltantes 2. La molécula B reacciona con un compuesto para dar la molécula C, proponga la síntesis de este reactivo. 3. ¿Qué proceso se lleva a cabo de la molécula C a D y que reactivos utilizaría para realizarlo?

EP 199 543 (ICI, Zeneca; appl, 16.4.1986; GB-prior. 17.4.1985) Crystalline form suitable for inhalation

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El Arotinolol es un fármaco de la clase de bloqueadores de receptores beta (agonista de los receptores beta), se utiliza en el tratamiento de la presión alta sanguínea y el temblor esencial, su síntesis se propone de la siguiente forma:

1. Proponga la síntesis de la molécula A 2. Proponga las estructuras de las moléculas B y C 3. Complete las condiciones de reacción faltantes 4. ¿Cómo se obtiene el tiocarbamato de amonio y cuál es su función?

DOS 2 341 753 (Sumimoto; appl. 17.8.1973: J-prior. 17.8.1972, 5.4.1973) US 3 932 400 (Sumimoto; 13.1.1976; J-prior. 17.8.1972, 5.4.1973) Hara, Y. et al; J. Pharm. Sci (JPMSAE) 67, 1334 (1978)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 57

La Nitrofurantoina es un fármaco utilizado para la profilaxis y tratamiento de las infecciones urinarias leves, debido a su amplio espectro contra bacterias grampositivas y gramnegativas. Se trata de un profármaco que la propia bacteria activa mediante las flavoproteinas que se vuelven componentes tóxicos para la bacteria alterando vías metabólicas como la respiración celular y la síntesis de DNA entre otros. Su síntesis se realiza de la siguiente forma:

1. Proponga una estructura de la molécula A y B 2. Proponga una síntesis para el diacetato 5-nitrofurfural. 3. Proponga un mecanismo tomando la molécula B hasta el producto siguiente.

US 2 610 181 (Eaton Labs; 1950; prior.1950) US 2 779 786 (Norwich; 29.1.1957; prior. 17.4.1953)

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 58 La Pioglitazona es un fármaco con acción hipoglucemiante, (por ser también de la clase de las tiazolidindionas) usado en el tratamiento de la Diabetes mellitus tipo 2 con gran efectividad, pero con efectos adversos cardiovasculares y tumores vesicales. Fue uno de los más vendidos en el mundo y retirado del mercado en algunos países. Su síntesis se lleva a cabo de la siguiente forma:

1. Proponga las estructuras de las moléculas A, B y D 2. ¿Qué condiciones se necesitan para que se sintetice la molécula C desde su precursor? 3. ¿Qué reactivos se emplearían para formar la molécula sucesora de C? 4. Escriba un mecanismo de reacción para la síntesis de la molécula A

Sohda, T. et al : Arzneim-Forsch (ARZNAD) 40 (1). 37-42 (1990) EP 193 256 (Takeda; appl. 15.1.1986; J-prior- 19.1.1985)

Cápitulo 7. Ejercicios Propuestos | 59

La Prazosina es un fármaco simpaticolítico que es utilizado para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva y tratamiento de las pesadillas del trastorno de estrés post-traumático. Es un antagonista alfa-adrenérgico de los receptores alfa-1 del musculo liso vascular y en todo el SNC. Su síntesis se lleva a cabo de la siguiente forma:

1. Proponga una estructura para la molécula A y C 2. ¿Qué reactivos son necesarios para producir las moléculas B y la Prazosina? 3. Proponga una síntesis y mecanismo para la formación de la prazosina con el reactivo faltante.

US 3 511 836 (Pfizer; 12.5.1970; appl. 13.12.1967; prior. 6.8.1965, 7.6.1966) DAS 3 663 706 (Pfizer; 16.5.1972; prior. 6.8.1965, 13.12.1967, 12.5.1970)

Manual de Fundamentos de Química Heterocíclica - S.F.M.P-II| 60 El Mofezolac es un fármaco de la familia de los AINE (Antiinflamatorios no esteroideos) Su síntesis se lleva a cabo de la siguiente forma:

1. Proponga las estructuras de las moléculas A y B 2. ¿Qué condiciones se necesitan para que se sintetice el Mofezolac desde B? 3. Describa el mecanismo de reacción para la formación de la molécula B

EP 26 928 (CDC Life Sciences Inc.; appl. 3.10.1980; CA-prior. 5.10.1979)

Bibliografía 1. J. A. Joule, K. Mills, “Heterocyclic Chemistry”, 4th ed., Blackwell Science, Oxford 2000. 2. T. Eicher, S. Hauptmann, “The Chemistry of Heterocycles”, Wiley-VCH, Weinheim 2003 3. Merck & Co., “The Merck Index”, 13th ed., Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ 2001. 4. https://scifinder-cas-org