Progeria

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DEFENISI Sindrom Progeroid (SP) adalah suatu kumpulan gangguan genetik yang fatal dan berat yang dikarakteristikkan dengan berbagai macam manifestasi klinis dan fenotip secara fisiologis menunjukkan adanya penuaan dini. Sindrom ini secara klinis dan genetik menunjukkan adanya penyakit yang heterogen misalnya ataxia-telangiektasia, Bloom syndrome, Cockayne syndrome, RothmundThomson syndrome, Trikotiodistrofi, xeroderma pigmentosum, dan Werner syndrome (disebut juga sebagai Progeria dewasa).1 Bentuk klasik dari progeria yaitu tipe Hutchinson-Gilford Progeria syndrome (HGPS), diambil dari nama 2 ilmuan yaitu Jonathan Hutchinson tahun 1886 dan Hastrings Gilford tahun 1897

yang

pertama

kali

menemukan

dan

mendeskripsikan sindrom ini.1

Gambar 1. Penderita Progeria2

13

2.2 EPIDEMIOLOGI Saat ini diketahui prevalensi dari sindrom ini terjadi pada 1 dari 4-8 juta kelahiran hidup.2 Insiden progeria di seluruh dunia seragam yaitu tidak menunjukkan adanya perbedaan jenis kelamin, predisposisi etnik atau geografik, dan umumnya terjadi secara sporadic.2 Saat ini, terdapat sekitar 114 anak dari 39 negara didiagnosa dengan HGPS.2 Usia bertahan hidup rata-rata 13,5 tahun (dengan ekspektasi kehidupan sekitar 8-21 tahun) dan kematian dapat terjadi akibat stroke, infark miocard3, gagal jantung atau atherosclerosis (Penyakit Kardiovaskular).4 Sebuah studi dari Belanda telah menunjukkan sebuah Kejadian 1 dari 4 juta kelahiran5. Saat ini, disana antara 35 sampai 45 kasus yang dikenal di dunia.6 Di seluruh dunia ada sekitar 100 kasus telah diidentifikasi secara formal dalam sejarah medis.7,8 Hal ini biasanya disebabkan oleh mutasi baru (sporadis) Selama pembagian awal sel pada anak. Ini biasanya dominan secara genetik; Karena itu, orang tua yang sehat biasanya tidak akan meneruskannya ke anakanak mereka9. Mereka tidak bertindak sebagai pembawa. Anak-anak yang terkena jarang hidup cukup lama untuk memiliki anak dari mereka sendiri. Hanya ada dua kasus yang diketahui Di mana menjadi jelas bahwa orang tua yang sehat bisa Membawa mutasi LMNA yang menyebabkan progeria.9

14

2.3 ETIOPATOGENESIS Dua lesi molekuler yang dikenal dari HGPS adalah mutasi gen LMNA dan/atau abnormal pasca pengolahan translasi (mutasi gen ZMPSTE24) keduanya akhirnya berakibat menghasilkan bentuk abnormal dari Lamin A yang disebut progerin. Mutasi titik De novo di gen Lamin A/C yang disebut LMNA (yang mana menghasilkan protein lamin A dan lamin C sebagai produk sambatan alternatif) menyebabkan HGPS10,11. Sebagian besar kasus HGPS (sekitar 90%) membawa mutasi LMNA G608G (GGT > GGC) dalam akson 11 dari LMNA yang mengaktifkan situs donor sambatan yang menghasilkan produksi yang dominan negatif bentuk dari protein Lamin A12.

Gambar 2. Mutasi LMNA G608G pada progeria17

Gen LMNA hadir Pada kromosom 1 dan mutasi titik menghasilkan penghapusan 50 asam amino dari prelamin A13 yang mendestabilkan nukleus lebih jauh dan berakibat fatal bagi sel. Sel dengan bentuk nukleus abnormal sering kali terlibat dalam sejumlah patologi penyakit di mana protein lamin A dimutasi, secara kolektif disebut sebagai laminopati14. Lamin A adalah komponen 15

protein utama pembentuk nukleus yang memegang nukleus bersama dengan membentuk lapisan dalam membran. Akibat dari defisiensi, pasien muda dengan HGPS menunjukkan berbagai karakteristik fenotipik seperti kehilangan rambut, kelainan perkembangan bentuk kraniofasial, penampilan berkerut dan kerusakan kardiovaskular yang mengarah ke serangan jantung atau stroke. Penyakit ini ditandai dengan defek pasti pada bentuk nukleus akibat mutasi gen menghasilkan membran nukleus terdistorsi pada 50 persen sel dibandingkan dengan kurang dari 1 per sel-sel persen dari individu-individu yang normal15.

Gambar 3. Gen LMNA terletak pada lengan panjang (q) lengan kromosom 1 di antara posisi 21,2 dan 21,3. Lebih tepatnya, gen LMNA terletak daripasangan basa 154.351.121 ke pasangan basa 154.376.494 pada Kromosom 117

Penuaan terkait distorsi dalam bentuk nukleus pada manusia juga diketahui dikaitkan dengan nukleus lamina, terutama untuk progerin, seperti yang terlihat dalam kasus HGPS15. Menariknya, otak, tidak seperti jaringan lain, terutama mensintesis lamin C dan sangat sedikit prelamin A dan menyebabkan

16

otak terbebas dari

efek yang merusak dari mutasi LMNA. Ini mungkin

menjelaskan mengapa Pasien HGPS terhindar dari patologi terkait ke otak16.

2.4 MANIFESTASI KLINIS Manifestasi klinis didasarkan pada bukti yang didapatkan pada tahun pertama dan kedua kehidupan. Manifestasi klinis meliputi hal berikut, dimana kelainan dibawah ini hampir selalu ada setelah penderita berusia 3 tahun atau lebih :17 

Pertumbuhan/penampilan  Perawakan pendek dan pertumbuhan kerdil  Bobotnya sangat rendah bila dibandingkan dengan tingginya  Kepala tidak proporsional untuk besar wajah  Mata yang menonjol “Lagofthalmus”  Hidung yang “terjepit” dan runcing  Bibir tipis  Telinga yang menonjol  Suara nyaring dan bernada tinggi  Perkembangan ciri seksual sekunder terganggu



Lemak tubuh  Lemak subkutan berkurang

17



Rambut/gigi  Alopesia generalisata  Bulu kulit kepala yang menonjol  Hilangnya alis dan kadang juga bulu mata  Pertumbuhan gigi yang tertunda atau penuh sesak (gigi tumpuk)



Sistem Rangka  Osteolisis phalangeal distal  Penutupan fontanel anterior yang tertunda  Thorax berbentuk pear  Micrognathia  Clavicula pendek dan distrofi  Sikap berkuda  Coxa valga  Tungkai tipis  Ligament sendi yang kencang



Sistem kardio-cerebro-vaskular  Atherosclerosis berat dan progresif  Infark miocard  Stroke



Kulit dan kuku  Kulit tipis, tegang, kering, keriput

18

 Kuku distrofi  Vena superfisial yang menonjol 2.5 DIAGNOSIS Sebenarnya tidak ada tes yang disetujui secara klinis untuk mendiagnosa progeria secara terkini.

Sampai tahun 2003, Agar Diagnosa

Progeria, dokter mengamati fenotipe yaitu gejala fisik, seperti perubahan kulit dan kegagalan untuk mendapatkan berat badan, yang tidak sepenuhnya terlihat sampai tahun pertama anak atau tahun kedua, serta x-ray pasien dan pengujian asam hialuronat urin, namun tidak memiliki tes pasti.17 Kriteria diagnosa, harus berasosiasi dengan :18, 19 

Usia fenotip secara prematur dari onset postnatal



Kegagalan pertumbuhan yang cepat dan progresif



Katakteristik wajah, alopecia, kehilangan lemak subkutan, hipotrikisis, kulit keriput dengan vena superfisial yang menonjol



Kekakuan sendi, osteolisis



Kematian dini akibat atherosklerosis

Metode Diagnosis (1) Pemeriksaan radiologis Diagnosis bergantung pada temuan radiologis dan klinis. Kelainan radiologis karakteristiknya adalah bisa ditemukan di tengkorak, kandang toraks, panjang

19

Tulang dan phalang. Tulang kranial cenderung menjadi hipoplastik dan fontanels dan jahitan tetap buka lebih lama dari yang diharapkan. Tulang biasa terjadi. Penipisan dan penyerapan klavikula distal adalah yang paling konsisten. Kelainan yang bisa ditemukan di dada, penyempitan rusuk posterior sering terjadi. Itu tulang panjang ramping dengan korteks ini. coxa vara yang parah adalah temuan yang konsisten, dan Genu valgum sedang sering hadir. Kehilangan tulang progresif dari distal Falan jari dan jari kaki adalah salah satu dari keunggulan dari penyakit 20-21 (2) Pemeriksaan laboratorium 

Kelainan pada kadar lipid serum yang terbatas pada tingkat lipoprotein high-density rendah, yang berhubungan dengan penyakit aterosklerosis. lipoprotein low-density serum dan kadar kolesterol total normal pada pasien dengan sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS).



Peningkatan kadar ekskresi asam hialuronat terlihat pada urin pasien dengan HGPS tapi tidak diagnostic. Signifikansinya tidak diketahui 22.

(3) Tes lain EKG dan Ekokardiografi serial sebaiknya dilakukan untuk memonitor untuk penyakit arteri coroner dan gagal jantung kongestif.

20

2.6 PENATALAKSANAAN Tidak ada perlakuan khusus untuk progeria dan penelitian sedang berlangsung untuk mengobati kondisi tersebut. Tindakan pencegahan dan indikasi dapat untuk dapat memperbaiki kondisi 

Obat Dosis harus didasarkan pada berat badan dan luas permukaan tubuh dan tidak berdasarkan pada umur. Anestesi harus digunakan dengan hati-hati. Nitrogliserin dapat diberikan jika terdapat angina. Terapi antikongestif rutin sesuai jika terdapat gagal jantung kongestif. Protein yang dipercaya mampu berespon terhadap progeria disebut dengan progerin. Yang digunakan untuk menghambat fungsi sel normal dan penyebab progeria, sebuah molekul yang kenal sebagai “kelompok farnesyl” yang harus menempel pada protein progerin. Hal tersebut adalah sebuah langkah dari serial untuk sebuah sel membentuk “kelompok farnesyl” dan menempatkan diri didalam protein progerin. Masing-masing terdapat 3 obat dalam protocol dimana bekerja pada target berbeda disetiap prosesnya. Pravastatin, Asam Zelodronat dan Lonafarbid bekerja dengan memblok (menghambat) produksi atau penempelan dari kelompok farnesyl kedalam progerin.2

21

Gambar 4. Mekanisme kerja obat dalam menghambat Fanesysilasi Progerin2

 Pravastatin Pravastatin (merk dagang : Pravachol atau Selektine) adalah obat golongan statin. Biasanya digunakan untuk menurunkan kolesterol dan mencegah penyakit kardiovaskular. Anak-anak dengan progeria umumnya tidak memiliki kadar kolesterol yang tinggi. Pravastatin digunakan untuk progeria karena ia juga memiliki efek untuk menghambat produksi dari 22

molekul farnesyl yang dibutuhkan oleh progerin untuk menyebabkan penyakit pada progeria. Pravastatin umumnya diberikan 1 kali sehari.2  Asam Zelodronat Asam Zoledronat atau Zoledronat (merk dagang : Zometa dan Reclast) adalah bifosfonat. Obat ini digunakan untuk meningkatkan densitas tulang pada wanita dengan osteoporosis, dan untuk mencegah fraktur tulang pada orang yang menderita kanker. Ia juga biasa digunakan pada anak-anak dengan penyakit tulang yang disebut osteogenesis imperfect dan untuk masalah tulang lainnya. Anak dengan progeria memiliki densitas tulang yang rendah dan asam Zoledronat dapat digunakan pada masalah ini. Ia juga memiliki efek memblok produksi dari molekul farnesyl yang dibutuhkan oleh progerin untuk menyebabkan penyait pada progeria. Asam Zoledronat diberikan secara intravena beberapa kali dalam 1 tahun  Lonafarnib Lonafarnib adalah sebuah Farnesyltransfase inhibitor (FTI). FTI merupakan golongan obat yang menginhibisi enzim yang dibutuhkan untuk menempelkan kelompok farnesyl ke protein. Karena banyak protein meregulasi pertumbuhan sel kanker yang dibutuhkan farnyesylasi. Sel progeria bukanlah sel kanker, tetapi progerin adalah protein dibutuhkan untuk

mejalankan fungsi

yang

secara lengkap. Farnesylat

merupakan bentuk progerin yang mencetuskan beberapa kerusakkan

23

selular pada progeria. Hanya dapat diberikan jika didapatkan bukti temuan klinik yang sangat jelas. 

Cedera Anak-anak rentan terhadap patah tulang, harus dilakukan pengecekkan rutin



Pinggul Anak-anak sangat rentan terhadap dislokasi hip karena malformasi coxa valga. Manajemen konservatifdengan terapi fisik untuk menguatkan dan menghindari prosedur operasi pada tulang yang direkomendasikan bila memungkinkan.



Gigi Tertundanya pertumbuhan gigi secara primer umum terjadi. Ekstraksi gigi mungkin diperlukan untuk menghindari kesenjangan dan perkembangan dua baris gigi.



Terapi fisik Terapi fisik rutin dianjurkan untuk membantu mempertahankan gerak sendi yang besar maupun kecil. Peregangan dan penguatan aktif secara bersamaan dianjurkan misalnay dengan hidroterapi.



Pencegahan manifestasi primer  Aspirin

24

Berdasarkan bukti dari penelitian baru-baru ini, bahwa dosis rendah aspirin dapat membantu menunda serangan jantung dan stroke, mungkin tepat memberi anak dengan HGPS 1 dosis aspirin dosis kecil setiap hari. 

Suplemen fluoride Dianjurkan untuk diberikan pada pasien-pasien dengan resiko cedera



Imunisasi Jadwal rutin DPT, MMR, dan polio harus tetap diberikan. Imunisasi direkomendasikan diberikan bersamaan dengan vaksin Influenza untuk anak usia 18 bulan hingga 5 tahun sangat dianjurkan.



Pengawasan EKG, Ekokardiogram dan Scan dupleks carotid setiap tahun atau setengah tahun

untuk

dipantau

penyakit

kardiovaskular

(anak-anak

mungkin

mengalami penyumbatan atherosclerosis arteri karotis berat sebelum perubahan EKG yang signifikan). Profil lipid tahunan, pemeriksaan gigi dan x-ray tahunan, terapi fisik dan okupasi banyak kali per minggu, x-ray hip tahunan dalam beberapa tahun dievaluasi 

Agen atau keadaan yang harus dihindari, anak harus dihidari dari keramaian dimana dapat meningkatkan resiko cedera pada anak-anak.

25

2.7 PROGNOSIS Kematian akibat kelainan kardiovaskular terjadi pada sekitar 75% hutchinsonpasien sindroma gilford progeria (HGPS) akibat atheroskelrosis dan stroke. Penyebab kematian lainnya disebutkan di literatur meliputi stroke, marasmus, kejang, dan trauma kepala yang tidak disengaja.

26