Patrones De Herencia Monog- ¦énica (1) Jose

PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA O MENDELIANA

REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE GENÉTICA MÉDICA CÁTEDRA DE GENÉTICA DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA

PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA O MENDELIANA INTRODUCCIÓN Los rasgos monogénicos (determinados por un solo gen) son a menudo llamados mendelianos debido, como las características de las semillas cultivadas por Gregor Mendel, a que a determinada constitución genética de los progenitores habrá proporciones fijas entre los descendientes. Los fenotipos monogénicos han sido recopilados en Mendelian Inheritance in Man por el Dr. Victor McKusick y han sido indispensables para el médico genetista por décadas. La versión en internet (OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man) es actualizada continuamente. Este catálogo enlista más de 5.000 genes que producen enfermedades hereditarias clínicamente importantes.

Leyes de Mendel Las Leyes de Mendel son un conjunto de reglas básicas sobre la transmisión de las características hereditarias de los progenitores a sus hijos. Estas reglas básicas de herencia constituyen el fundamento de la genética monogénica o mendeliana. Las leyes se derivan del trabajo realizado por Gregor Mendel publicado en los años 1865 y 1866 siendo fue ignorado por largo tiempo hasta su redescubrimiento en 1900. Mendel fue el primero en formular con total precisión una nueva teoría de la herencia, expresada en lo que luego se llamaría "Leyes de Mendel", que se enfrentaba a la poca rigurosa teoría de la

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herencia por mezcla de sangre. Esta teoría aportó a los estudios biológicos las nociones básicas de la genética moderna.

Las leyes de la herencia fueron derivadas de las investigaciones sobre cruces entre plantas de guisante de la especie Pisum sativum realizadas por Mendel, un monje agustino austriaco, en el siglo XIX. Entre los años 1856 y 1863, Mendel cultivó y probó cerca de 28.000 plantas. Sus experimentos le llevaron a concebir dos generalizaciones que después serían conocidas como Leyes de Mendel de la herencia o herencia mendeliana. Las conclusiones se encuentran descritas en su artículo publicado en 1866 titulado Experimentos sobre Hibridación de Plantas (cuya versión original en alemán se denomina “Versuche über Plflanzenhybriden”) y el cual fue presentado en la Sociedad de Historia Natural de Brno en 1865.

Se puede considerar que las leyes de Mendel reflejan el comportamiento cromosómico durante la meiosis: la primera ley responde a la migración aleatoria de los cromosomas homólogos a polos opuestos durante la anafase I de la meiosis (tanto los alelos como los cromosomas homólogos segregan de manera equitativa o 1:1 en los gametos) y la segunda ley, al alineamiento aleatorio de cada par de cromosomas homólogos durante la metafase I de la meiosis (por lo que genes distintos y pares diferentes de cromosomas homólogos segregan independientemente).

Mendel llevó a cabo la misma serie de cruzamientos en todos sus experimentos. Cruzó dos variedades o líneas puras diferentes respecto de uno o más caracteres. Como resultado obtenía la primera generación filial (F1), en la cual observó la uniformidad de las características físicas o fenotípicas de los híbridos (estrictamente la 1era ley de Mendel). Posteriormente, la autofecundación de los híbridos de F1 dio lugar a la segunda generación filial (F2), y así sucesivamente.

Las dos leyes de Mendel para explicar la transmisión de caracteres hereditarios (en verdad existen tres leyes de Mendel pero la primera o de la uniformidad no se aplica para describir la transmisión de los caracteres hereditarios) explican y predicen cómo van a ser los caracteres físicos o características clínicas o fenotípicas de un nuevo individuo. Estas son la Ley de la Segregación de Caracteres Independientes (2ª ley, si no se tiene en cuenta la ley de Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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uniformidad, es descrita como 1ª Ley) y la Ley de la Herencia Independiente de Caracteres (3ª ley, que, para nuestro fines es descrita como 2ª Ley).

1era Ley de Mendel de la Transmisión de las Características Hereditarias: Ley de la segregación Conocida también como la ley de la segregación equitativa o disyunción de los alelos. Esta ley establece que los organismos que se reproducen sexualmente poseen genes que ocurren en pares y que solamente uno de estos dos genes es transmitido a su descendiente ya que durante la formación de los gametos cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar la constitución genética del gameto. Es muy habitual representar las posibilidades de hibridación mediante un cuadro de Punnett.

Mendel obtuvo esta ley al cruzar diferentes variedades de individuos heterocigotos (diploides con dos variantes alélicas del mismo gen: Aa), y pudo observar en sus experimentos que obtenía muchos guisantes con características de piel amarilla y otros (menos) con características de piel verde, comprobando que la proporción era de 3:4 de color amarilla y 1:4 de color verde (3:1).

Según la interpretación actual, los dos alelos, que codifican para cada característica, son segregados durante la producción de gametos mediante una división celular meiótica. Esto significa que cada gameto va a contener un solo alelo para cada gen. Lo cual permite que los alelos materno y paterno se combinen en el descendiente, asegurando la variación. Para cada característica, un organismo hereda dos alelos, uno por cada progenitor. Esto significa que en las células somáticas, un alelo proviene de la madre y otro del padre. Éstos pueden ser homocigotos (AA o aa) o heterocigotos (Aa).

2ª Ley de Mendel: Ley de la Segregación Independiente Esta ley establece que genes situados en diferentes loci son transmitidos independientemente. Mendel concluyó que diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros, no existe relación entre ellos, por tanto el patrón de herencia de un rasgo no afectará al patrón de herencia de otro. Sólo se cumple en aquellos genes que no están ligados (sino que están situados en

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diferentes cromosomas) o que están en regiones muy separadas del mismo cromosoma. Es decir, siguen las proporciones 9:3:3:1.

Mendel demostró que los efectos de un alelo pueden enmascarar los efectos del otro. El realizó cruces de plantas “altas” (HH) con plantas “pequeñas” (hh) cuya único resultado fueron plantas “altas” a pesar que todos los individuos eran heterocigotos Hh. Esto refleja el hecho que el alelo H es dominante, mientras que el alelo h es recesivo (el término recesivo proviene de la raíz latina que significa “oculto”). Esto describe la conducta de los alelos recesivos en heterocigotos siempre estará oculta. Mientras un alelo dominante ejerce su efecto tanto en individuos homocigotos (HH) o heterocigotos (Hh), la presencia de alelos recesivos es detectada solamente cuando ocurre en forma homocigota (hh). TIPS PARA RECORDAR Las Leyes de Mendel explican y predicen cómo van a ser las características clínicas (Leyes de la Transmisión de Caracteres Hereditarios) de un nuevo individuo.

Estas reflejan el comportamiento cromosómico durante la ovogénesis o espermatogenesis (meiosis).

La Ley de la Segregación de Caracteres Independientes explica que los genes se encuentran en pares (materno y paterno) y que solamente uno de estos dos genes es transmitido a su descendiente. Esta ley responde a la migración aleatoria de los cromosomas homólogos a polos opuestos durante la anafase I de la meiosis (tanto los alelos como los cromosomas homólogos segregan de manera equitativa o 1:1 en los gametos)

La Ley de la Herencia Independiente de Caracteres establece que genes situados en diferentes loci son transmitidos independientemente debido al alineamiento aleatorio de cada par de cromosomas homólogos durante la metafase I de la meiosis (por lo que genes distintos y pares diferentes de cromosomas homólogos segregan independientemente).

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PATRONES DE HERENCIA MENDELIANA Mendel describió dos tipos de "factores" (genes) de acuerdo a su expresión fenotípica en la descendencia, los que se expresan de una manera dominante y los que se expresan de una manera recesiva. Sin embargo, existe otro factor a tener en cuenta en la especie humana y es el hecho de que los individuos de sexo femenino tienen dos cromosomas X (46,XX) mientras los masculinos tienen un cromosoma X y uno Y (46,XY), con lo cual quedan conformados cuatro modos o "patrones" según los cuales se puede trasmitir una mutación simple: Gen que se expresa en forma dominante ubicado en un autosoma (herencia autosómica dominante). Gen que se expresa en forma recesiva ubicado en un autosoma (herencia autosómica recesiva). Gen que se expresa en forma dominante situado en el cromosoma X (herencia dominante ligada al cromosoma X). Gen que se expresa en forma recesiva situado en el cromosoma X (herencia recesiva ligada al cromosoma X).

Rasgos con Herencia Dominante Cuando el gen productor de una determinada característica (o enfermedad) se expresa aún estando en una sola dosis se denomina dominante y los linajes donde se segrega muestran un árbol genealógico en que, como regla, hay varios individuos que lo expresan y los afectados tienen un progenitor igualmente afectado. No obstante, hay diferencias de acuerdo a sí el gen está ubicado en un autosoma o en el cromosoma X.

Herencia Autosómica Dominante se cumplen los siguientes hechos: Una persona sólo necesita tener un alelo anormal de un gen para presentar un defecto de tipo autosómico dominante. Varios individuos afectados. Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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Los individuos afectados son siempre descendientes de un progenitor portador afectado del mismo carácter (excepto en el caso de aparición por nueva mutación). El carácter aparece en cada una de las generaciones (no salta generaciones, salvo en el caso de disminuya su penetrancia). Se afectan por igual hombres y mujeres. En la descendencia aparecerán tantos individuos afectados como no afectados. Los hijos no afectados (sanos) de un padre o una madre afectada tienen hijos y nietos sanos (no afectados). Hay hombres afectados hijos de hombres afectados (lo cual excluye la posibilidad de que el gen causante de la afección esté ubicado en el cromosoma X, que en los varones procede de la madre). El patrón de transmisión ofrece un aspecto vertical. La mitad de los descendientes del matrimonio entre un afectado (heterocigoto) y un normal estarán afectados. El riesgo de presentación entre los hijos de una persona afectada es del 50%.

Comentarios: La mayor parte de las veces se ignora la posible existencia de individuos homocigotos para un carácter dominante. Algunas observaciones sugieren que estos individuos estarían afectados de manera más temprana y más severa o que la enfermedad progresaría más rápidamente. La penetrancia y expresividad del carácter son factores importantes. Si la enfermedad no es compatible con la reproducción, su frecuencia sería igual a la de aparición por mutación (tasa de mutación). El carácter puede aparecer por una mutación, y luego transmitirse, si los defectos provocados son graves, se eliminará rápidamente.

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En la Herencia Dominante Ligada al Cromosoma X, aunque el gen se exprese en forma dominante, sí está ubicado en el cromosoma X, el árbol genealógico suele mostrar algunas diferencias con respecto al de la herencia autosómica dominante: Aunque los afectados usualmente son hijos de afectados y la mitad de la descendencia presenta la afección, no podemos identificar varones que hayan heredado la afección de su padre, o sea, no hay trasmisión varón a varón, puesto que los padres dan a sus hijos el cromosoma Y. Igualmente llama la atención que hay un predominio de mujeres afectadas pues mientras estas pueden heredar el gen de su madre o de su padre, los varones sólo lo adquieren de su madre.

Una mujer afectada tendrá el 50% de su descendencia afectada, mientras que el hombre tendrá 100% de hijas afectadas y ningún hijo afectado.

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En la Herencia Dominante Ligada al Cromosoma X se cumplen los siguientes hechos: • Los varones afectados transmiten el carácter a todas sus hijas, pero no a sus hijos (no se produce transmisión varón-varón). • Las mujeres heterocigóticas afectadas transmiten el rasgo a la mitad de sus descendientes, con independencia del sexo de éstos. • Las mujeres homocigóticas afectadas transmiten el rasgo a todos sus descendientes. • El doble de mujeres que de hombres afectados presentarán la enfermedad a menos que ésta sea letal en varones (solamente se verán mujeres afectadas).

Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X, que son muy raros, suelen afectar a los varones con más gravedad que a las mujeres. Sin embargo, las portadoras de sólo un alelo anormal están afectadas. Por ejemplo, en la incontinencia pigmentaria, el gen ligado al cromosoma X es letal (significa que el individuo muere antes que haya la oportunidad de procrear) en varones y produce un patrón peculiar abigarrado de pigmentación melánica y otras anomalías en dientes, ojos y SNC en mujeres. En la diabetes insípida nefrogénica, las mujeres presentan sólo grados leves de polidipsia y poliuria.

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La herencia dominante ligada al cromosoma X es difícil de diferenciar de la herencia autosómica dominante sin el uso del análisis molecular. Son necesarios árboles genealógicos muy amplios, que prestan atención especial a los descendientes de los varones afectados, ya que la transmisión varón-varón descarta la herencia ligada al cromosoma X (los varones pasan sus cromosomas Y a sus hijos varones).

Rasgos con Herencia Recesiva Cuando el gen causante de la afección se expresa de una manera recesiva, por regla general, el número de afectados es mucho menor y suele limitarse a la descendencia de una pareja, pero es más evidente la diferencia en la trasmisión según la mutación esté situada en un autosoma o en el cromosoma X.

En la Herencia Autosómica Recesiva llama la atención la aparición de un individuo afectado fruto de dos familias sin antecedentes. Esto ocurre pues ambos padres de este individuo son heterocigóticos para la mutación, la cual, por ser recesiva, no se expresa ya que existe un alelo dominante normal, pero, como estudiamos en las leyes de Mendel, existe un 25% en cada embarazo, de que ambos padres trasmitan el alelo mutado, independientemente del sexo del nuevo individuo. Por aparecer usualmente en la descendencia de un matrimonio, se dice que su patrón es horizontal. Otro aspecto a señalar es que cuando existe consanguinidad (es decir, la unión entre miembros de la misma familia), aumenta la probabilidad de aparición de este tipo de afecciones, debido a que ambos padres comparten una parte de su genoma proporcional al grado de parentesco entre ellos. Las personas con parentesco tienen más probabilidades de compartir el mismo alelo mutante. Se calcula que cada ser humano es heterocigoto (es decir, portador) de seis a ocho alelos que podrían, en estado homocigótico, provocar a una enfermedad. Una historia familiar detallada puede descubrir la presencia de consanguinidad desconocida u ocultada. Las uniones progenitor-descendiente o entre hermanos (denominadas incesto) presentan un riesgo elevado de descendencia anormal, porque el 50% de sus genes son iguales.

El caso más frecuente en las enfermedades autosómicas recesivas será: Aa x Aa (matrimonio entre dos individuos normales heterocigotos portadores). Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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Genotipo parental: Aa x Aa

Una persona debe tener dos copias de un alelo anormal para desarrollar una enfermedad autosómica recesiva. Ciertas poblaciones deben presentar una tasa elevada de heterocigotos o portadores debido a un efecto fundador (es decir, el grupo comenzó con pocos miembros, uno de ellos era el portador) o porque los ascendientes pueden haber recibido un portador con una ventaja selectiva (p. ej., el patrón heterocigoto para la anemia de células falciformes protege frente a la malaria).

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Herencia Autosómica Recesiva se cumplen los siguientes hechos: En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen progenitores normales, es decir, ambos padres son heterocigotos normales. Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares. Un individuo afectado que se casa con otro normal, no consanguíneo, generalmente tiene hijos normales (ya que será improbable que el otro sea heterocigoto portador). Dicho en otras palabras, todos los hijos de una persona afectada y de una persona con genotipo normal serán heterocigotos portadores con fenotipo normal. Todos los hijos de dos personas afectadas también lo estarán. La enfermedad puede manifestarse en sólo un individuo: dado el escaso número de descendientes de las familias ello no significa que se deba a la aparición por mutación de novo. Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar en la existencia de consanguinidad (ya que la probabilidad de reunión de alelos defectuosos aumenta cuando hay un antepasado común). Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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Cuando sucede una mutación de novo, el fenotipo no aparece en el individuo portador de ésta.

Comentarios: El matrimonio entre individuos homocigotos es frecuente: individuos con discapacidades similares (sordera, defectos visuales...) a menudo son tratados en los mismos centros y tienen actividades sociales semejantes, lo que facilita el establecimiento de relaciones entre ellos. La mayor parte de enfermedades relacionadas con déficits de funciones enzimáticas son autosómicas recesivas. Pocos alelos son completamente recesivos y lo que se detecta son individuos heterocigotos portadores. En algunos casos la heterocigosidad es distinta de ambos tipos de homocigosidad: herencia intermedia; la capacidad de detección de la heterocigosidad permite el consejo genético. A menudo, los homocigotos afectados fallecen de manera temprana o no tienen descendencia. Sin embargo, algunas veces los homocigotos afectados sobreviven y tienen descendientes (ejemplo: albinismo). Si estos individuos afectados se casan con individuos portadores de fenotipo normal, el patrón de herencia observado se asemeja de manera incorrecta al de una transmisión dominante. Incluso cuando la enfermedad sea rara, la frecuencia de individuos heterocigotos puede ser elevada (la incidencia de la fibrosis quística es de 4/10,000, y la frecuencia de heterocigotos portadores es de 4/100). Siempre deben considerarse la penetrancia y expresividad del carácter, que puede ser incompleta y variable.

En la Herencia Recesiva Ligada al Cromosoma X es evidente que los individuos afectados son todos del sexo masculino; esto se justifica porque al tener la mujer dos cromosomas X y expresar el gen en forma recesiva, el alelo dominante normal impide su expresión, mientras el varón hemicigótico si tiene Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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la mutación la expresará. También se observa que entre dos varones afectados (tío-sobrino, primos-hermanos maternos, medio-hermanos maternos) existe una mujer, que en este caso es portadora obligada de la mutación. La probabilidad de descendencia afectada dependerá del sexo del progenitor que porta la mutación: Un hombre enfermo tendrá 100% de hijas portadoras y 100% de hijos sanos. Una mujer portadora tendrá 50% de sus hijas portadoras y 50% de hijos varones enfermos.

Herencia Recesiva Ligada al Cromosoma X se cumplen los siguientes hechos: Los individuos afectados generalmente son descendientes de progenitores normales. En la familia paterna todos los individuos son normales para dicho carácter. En la familia materna a menudo se encuentran hermanos varones u otros familiares varones (tios, primos hermanos, etc.) afectados. Los individuos afectados son generalmente varones. Si el rasgo se transmite a través de una madre heterocigótica, ésta suele presentar un fenotipo normal. Un varón afectado nunca transmite el carácter a sus hijos varones. El carácter puede representar una nueva mutación en la mujer afectada. Todas las hijas de un varón afectado serán portadoras. Ninguna hija de una mujer portadora presentará el carácter, pero la mitad de ellas serán portadoras (a menos que también hereden el carácter de su padre, como la ceguera para los colores).

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Comentarios: Esta situación no es probable que ocurra para alelos raros, pero es más frecuente cuando la frecuencia de dicho alelo sea elevada (ejemplo: daltonismo). El hecho de que una enfermedad se encuentre únicamente en varones no es un criterio absoluto para ser considerada herencia ligada al cromosoma X. Un criterio más objetivo es considerar una no-transmisión de padre a hijo varón. Esto permite diferenciarlo de enfermedades autosómicas dominantes limitadas por el sexo, o con penetrancia nula en el sexo femenino.

Una mujer debe presentar el gen anormal en sus dos cromosomas X (homocigota) para que éste se exprese. Esto puede ocurrir si el padre está afectado y la madre es heterocigótica u homocigótica para el alelo mutante. Sin embargo, en varones se expresan todos los genes del cromosoma X, bien sean recesivos o dominantes. Debido a que todos los trastornos recesivos ligados al cromosoma X son raros, es muy escasa la afectación de las mujeres (la incidencia en mujeres es la raíz cuadrada de la incidencia en hombres). Además, como promedio, la mitad de los tíos maternos del probando están afectados. También la mitad de las tías maternas son portadoras, de manera que algunos de los primos hermanos maternos varones estarán afectados.

En ocasiones, las mujeres que son heterocigotas para las mutaciones ligadas al cromosoma X muestran grados variables de expresión, pero se ven afectadas Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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en pocas ocasiones con tanta gravedad como los varones hemicigóticos. Una reordenación cromosómica estructural (p. ej., una traslocación autosoma-X, monosomía del cromosoma X) puede provocar que una mujer esté afectada, incluso aunque sea heterocigótica.

A manera de Resumen En el asesoramiento genético de una enfermedad que se transmite siguiendo las leyes de Mendel, sí ésta presenta una herencia mendeliana definida, debemos preguntarnos si se ha localizado o no el gen implicado. De no ser así, solo podremos ofrecer un diagnóstico basado en el patrón de segregación. Se trata en este caso de un diagnóstico eminentemente probabilístico (Figura 1).

Figura X.-

Si el patrón de herencia es autosómico recesivo (AR), la existencia de un hijo afectado nos indica que los padres son heterocigotos y por lo tanto la probabilidad de que el feto esté afectado será de un 25%. Si el patrón de herencia es autosómico dominante (AD), la probabilidad de que el feto esté afectado será de un 50%. Finalmente si presenta una herencia ligada al cromosoma X (X) y el padre está afectado, todas sus hijas serán heterocigotas (portadoras) y todos sus hijos serán normales; si la madre es portadora, sus hijas tendrán una probabilidad del 50% de ser normales o portadoras y sus hijos una probabilidad del 50% de ser normales o afectados

Análisis del Patrón de Segregación de un Rasgo Monogénico Como en cualquier otra especialidad médica, en genética médica adquiere enorme importancia el interrogatorio del individuo enfermo y sus familiares, pero, adicionalmente, es vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente sanos: Por este motivo se utiliza el Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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llamado árbol genealógico en el que mediante símbolos internacionalmente reconocidos se describe la composición de una familia, los individuos sanos y enfermos, así como el número de abortos, fallecidos, etc.

La historia familiar suele ser la clave para determinar el riesgo genético. Ésta se registra mejor en la genealogía familiar (árbol genealógico), que emplea símbolos convencionales. El árbol genealógico proporciona una visión rápida de los problemas o las enfermedades que existen en la familia y facilita el análisis de los patrones de herencia, incluyendo la línea y el grado de afectación y las variaciones entre personas y generaciones. Algunas enfermedades familiares con fenotipos idénticos tienen varios patrones de herencia. Por ejemplo, el paladar hendido puede presentar un patrón de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X, o puede ser multifactorial (es decir, familiar sin un patrón de transmisión previsible).

Las generaciones se designan con números romanos en el árbol genealógico, con las más antiguas en la parte superior y las más recientes en la base. Las Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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personas se numeran de izquierda a derecha con números arábigos dentro de cada generación. Los hermanos o hermanas se suelen presentar según la edad, situándose el mayor a la izquierda. Así, cada miembro del árbol puede ser identificado por dos números (p. ej., II-4). Al cónyuge se le asigna también un número de identificación (p. ej., II-6).

El estudio de un carácter o una enfermedad comienza por la persona afectada (el probando, propositus [hombre], proposita [mujer], o caso índice). La persona quien lleva a la familia a la atención de un médico genetista se conoce como consultante; el consultante puede ser el caso índice o un individuo no afectado. Una familia puede tener más de un propósito si la información se recoge por diferentes vías. Al conjunto de hermanos y hermanas se conoce como hermandad. La familia entera (hermanos, progenitores, tíos, abuelos, primos hermanos) se llama parentela. Los parientes son clasificados como de primer grado (progenitores, hermanos e hijos del propósito); de segundo grado (abuelos, nietos, tíos o tías, sobrinos o sobrinas y medio-hermanos); de tercer grado (primos-hermanos) y sucesivamente, dependiendo del número de etapas (números de meiosis) en el árbol genealógico de dos parientes. Los descendientes de primos hermanos son primos segundos. Las parejas quienes tienen uno o más ancestros comunes se llaman consanguíneas. Si hay solamente un afectado en la familia, es un caso aislado; si el trastorno es determinado por una nueva mutación en el propósito, es un caso esporádico. Cuando se recoge la historia familiar, el médico debe realizar el árbol conforme se van describiendo los parientes. La investigación comienza con los hermanos y hermanas del probando y luego sigue con los padres, parientes de los padres, incluyendo hermanos, hermanas, sobrinos y sobrinas, abuelos, y de ahí en adelante. El número de pacientes incluidos en el árbol genealógico viene determinado por el patrón hereditario del trastorno y por la extensión de la memoria o el conocimiento del informador. Por lo general, se deben incluir al menos 3 generaciones. También se deben registrar enfermedades, hospitalizaciones, causas de muerte, mortinatos, abortos, anomalías congénitas y cualquier otra información que se considere útil.

La aproximación más simple que podemos hacer en el diagnóstico de una enfermedad hereditaria es el estudio de su patrón de herencia. Como hemos visto anteriormente, ésta será la única aproximación diagnóstica en muchas de las enfermedades hereditarias todavía no caracterizadas molecularmente. Sin embargo, no solo en este caso será preciso el estudio del patrón de herencia sino que este será una etapa imprescindible en todo diagnóstico genético, sea cual sea la estrategia utilizada. Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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Los patrones mendelianos clásicamente definidos no son siempre tan diáfanos y transparentes cuando se analizan en genealogías humanas. Para empezar, el número de descendientes que podemos estudiar en una familia es, por lo general, muy reducido y ello dificulta en muchas ocasiones el establecimiento de un patrón de herencia concreto. Por otra parte diversos factores pueden alterar o modificar la presentación del fenotipo en los miembros de una familia y enmascarar un determinado patrón de herencia.

TERMINOLOGÍA Aunque los principios de la genética médica son relativamente fáciles de entender, cierta terminología puede hacer de ésta poco accesible. Para ayudar a manejar este problema de lenguaje, es necesario revisar e introducir ciertos términos.

La variación hereditaria en el genoma es la piedra angular de la genética médica. Las variantes alternas de la información genética en un locus particular se conocen como alelo. Para muchos genes hay una versión que prevalece, presente en la mayoría de los individuos, la cual los genetistas la denominan wild-type o alelo normal. Las otras versiones del gen son alelos mutantes que difieren del alelo normal por una mutación, que la podemos definir, en este contexto, como un cambio permanente en la secuencia nucleotídica o rearreglo del ADN. Sí hay al menos dos alelos relativamente comunes en el mismo locus en la población, se dice que el locus exhibe polimorfismo (literalmente “muchas formas”). Además al alelo normal o a los alelos polimórficos, los loci pueden tener una o más variantes alélicas raras; algunos de estos alelos raros fueron originalmente identificados debido a que causan enfermedades genéticas, mientras que otras no tienen significado clínico.

El genotipo de una persona es el conjunto de alelos que conforman su constitución genética, ya sea colectivamente en todos los loci, o generalmente, en un solo locus. En contraste, el fenotipo es la expresión observable de un genotipo ya sea como una característica morfológica, clínica, bioquímica o molecular. Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia

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Un trastorno monogénico o mendeliano es aquel que está determinado por alelos en un solo locus. Una variante alélica, la cual surgió por mutaciones en algún momento en el pasado reciente o remoto y es usualmente raro, reemplaza el alelo normal o wild-type en uno o ambos cromosomas. Cuando una persona tiene un par de alelos idénticos, se dice que es homocigota; cuando los dos alelos son diferentes se dice que este heterocigota. El término heterocigoto compuesto se usa para describir un genotipo en el cual dos alelos mutantes diferentes están presentes en el mismo gen, más que uno normal y uno anormal. Estos términos (homocigota, heterocigota, heterocigoto compuesto) se pueden aplicar a una persona o a un genotipo. El término mutación se usa en genética médica en dos sentido: algunas veces para indicar un nuevo cambio genético que no se conoce previamente en una genealogía y algunas veces solo para indicar un alelo que causa mutación. Mutación o mutante, sin embargo, no son usados para referirse a los seres humanos quienes portan alelos mutantes que surgen de mutaciones.

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