ARTRITE REUMATOIDE Definizione Mala$a infiammatoria cronica, ad eziologia sconosciuta e a patogenesi autoimmune che colpisce le ar7colazioni munite di membrana sinoviale.
Epidemiologia Rapporto M:F = 1 a 4 Prevalenza = 0,4 % Incidenza = 3 casi per 10.000 abitan7 Picco di età = 40-‐60 anni
Anatomia patologica Si ha una sinovite (infiammazione della membrana sinoviale con le seguen7 caraKeris7che: • Sinoviale edematosa, iperplas7ca e sinovioci7 ipertrofici con la superficie ricoperta da pliche e villi • Infiltrazione dello stroma sinoviale da parte di un infiltrato infiammatorio cos7tuito da: linfoci7 T helper, linfoci7 B, plasmacellule, cellule dendri7che, macrofagi. • Aumento della vascolarizzazione dovuto alla vasodilatazione e all’angiogenesi. • Accumulo di neutrofili nel liquido sinoviale. Sulla membrana sinoviale si forma quindi un tessuto prolifera7vo di 7po infiammatorio, il panno sinoviale caraKerizzato da iperplasia villosa diffusa lungo tuKa la superficie sinoviale dell’ar7colazione. Il panno sinoviale è più marcato a livello del punto di passaggio tra membrana sinoviale e car7lagine ar7colare; da questa sede il panno sinoviale invade l’osso subcondrale e la car7lagine ar7colare determinandone erosione e distruzione. Con il tempo, dopo che la car7lagine è stata distruKa, il panno crea pon7 tra le ossa contrapposte, formando anchilosi fibrosa che poi ossifica dando luogo ad anchilosi ossea
Eziologia L’artrite reumatoide è una patologia ad eziologia mul7faKoriale, in cui c’è una predisposizione gene>ca su cui agiscono dei fa@ori scatenan>: I. Predisposizione gene>ca: forte associazione con specifici alleli HLA-‐DRB1; tali alleli condividono una sequenza comune di amminoacidi nella terza regione ipervariabile della catena beta-‐1. II. Fa@ori scatenan>: l’elemento ambientale che cos7tuisce l’elemento di innesco della mala$a rimane incerto. • Fa#ori virali: virus di Epstein-‐Barr, parvovirus, CMV…
• Fa#ori neuroormonali: -‐ Picco noKurno più protraKo della melatonina e della prola$na che inducono rilascio massivo di citochine infiammatorie -‐ Picco maKu7no di cor7solo rela7vamente inadeguato a fronteggiare la cascata di citochine infiammatorie (vedi rigidità maKu7na, dolore ar7colare massimo al risveglio) -‐ Alterazione del metabolismo degli estrogeni a livello dei tessu7 periferici dove le citochine inducono le aromatasi a conver7re in maniera accelerata gli androgeni in estrogeni -‐ Ipovitaminosi D, poichè la vitamina D inibisce differenziazione dei linfoci7 T helper 1
Patogenesi Il ruolo chiave nella patogenesi dell’artrite reumatoide è dato da: I. Immunità cellulo-‐mediata: i linfoci7 Th1 sono l’elemento fondamentale. Vengono a$va7 da macrofagi che rilevano agen7 ambientali non-‐self (fa#ori scatenan4) e li presentano ai linfoci7 Th1 aKraverso l’MHC di classe II (predisposizione gene4ca). I linfoci7 Th1 a$va7 producono IL-‐2 e IFN-‐gamma che hanno come bersaglio le cellule della linea monocito-‐ macrofagica. I macrofagi a$va7 iniziano la secrezione di sostanze infiammatorie (TNF-‐alfa e IL-‐1) che agiscono su tu$ gli aKori del processo sinovi7co (sinovioci7, condroci7, osteoblas7, cellule endoteliali) e mediano tu$ gli aspe$ del danno ar7colare e della flogosi. TNF-‐alfa e IL-‐1 inducono anche l’espressione di RANK-‐L che legandosi al receKore RANK sugli osteoclas7, ne favorisce la differenziazione e la maturazione; ciò determina i fenomeni di riassorbimento e erosione ossea. II. Immunità umorale: i linfoci7 B vengono a$va7 dai linfoci7 Th1 e iniziano a produrre due 7pi di auto-‐ an7corpi: il faKore reumatoide e gli ac-‐an7 citrullina. Oltre alla notevole importanza diagnos7ca, a ques7 an7corpi è stato assegnato recentemente un ruolo nell’amplificazione del processo flogis7co dell’AR. Infa$, creando deposi7 di immunocomplessi, determinano l’a$vazione del complemento e il richiamo di neutrofili entro la capsula ar7colare.
Clinica Il decorso clinico dell’artrite reumatoide è estremamente variabile.
Esordio La mala$a inizia lentamente e in modo insidioso con i seguen7 sintomi e segni: • Dolore ar>colare bilaterale nelle piccole ar7colazioni di mani e piedi. TuKavia, anche se molto raramente, i primi sintomi possono svilupparsi nelle grandi ar7colazioni (ginocchio, coxo-‐femorale, gomito, spalla). • Rigidità ar>colare al risveglio che si riduce con il movimento (di durata maggiore rispeKo all’osteoartrosi) • Tumefazione delle ar7colazioni interessate • malessere e astenia
Manifestazioni ar>colari Le manifestazioni ar7colari possono essere: Reversibili: i segni e sintomi sono reversibili e correla7 alla sinovite Irreversibili: sono il risultato del danno ar7colare irreversibile (distruzione ossea e processo cicatriziale) Il danno struKurale inizia precocemente, di solito nel primo anno di mala$a. MANO (90%) Sono coinvolte le ar7colazioni metacarpo-‐falangee e interfalangee prossimali e dei polsi. I danni a queste ar7colazioni determinano dei quadri clinici par7colari: -‐ Dita a colpo di vento: deviazione ulnare a livello delle ar7colazioni metacarpo-‐falangee dal 2° al 5° dito. -‐ Deformità en boutonnierre: flessione dell’ar7colazione interfalangea prossimale associata ad iperestensione dell’interfalangea distale -‐ Deformità a collo di cigno: flessione delle metacarpo-‐falangee, iperestensione delle falangee prossimali e flessione delle interfalangee distali -‐ Sindrome del tunnel carpale per compressione dei nervi periferici PIEDE E CAVIGLIE (80%) Poichè si traKa di ar7colazioni che sopportano il peso del corpo il loro impegno causa disfunzione e dolore maggiori rispeKo alle estremità superiori. Vi è un coinvolgimento costante dell’avampiede: -‐ sublussazione delle ar4colazioni metatarso-‐falangee, -‐ pronazione del piede -‐ Dita a martello -‐ Piede triangolare GINOCCHIO (80%) Si ha grave compromissione delle superfici ar7colari e dell’apparato capsulo-‐ ligamentoso con conseguen7 deformità in varo o valgo. All’esame obie$vo si ha tumefazione e versamento. CaraKeris7che sono le cis4 di Baker: erniazione della capsula ar7colare a livello del cavo popliteo dovuta all’aumento della pressione intra-‐ar7colare. SPALLE (60%) Si ha tumefazione con versamento mal rilevabile con l’esame obie$vo. Il paziente per limitare il dolore tende a ridurre i movimen7 dell’ar7colazione (sindrome da spalla congelata). Tipico interessamento dei pazien7 anziani. ANCHE (50%) Generalmente viene interessata nelle fasi più tardive della mala$a. I problemi iniziali consistono nella difficoltà nel meKere scarpe e calzini, successivamente compare dolore e limitazione funzionale. Bisogna fare la diagnosi differenziale con l’artrosi (talvolta le due condizioni possono coesistere).
GOMITO (50%) La sinovite è evidente alla palpazione. Possono svilupparsi deformità che consistono in un limite all’estensione e deformità in flessione. Il nervo ulnare può venire compresso con la comparsa di parestesie a carico del 4-‐5 dito della mano COLONNA CERVICALE (40%) Rappresenta un’emergenza chirurgica. Colpisce l’ar7colazione atlanto-‐assiale, determinando instabilità nei movimen7 del collo ed irradiazione del dolore alla mandibola (caraKeris7ca generale del dolore che origina da C1) e possibilità di danno midollare da compressione che determina morte improvvisa.
Manifestazioni extra-‐ar>colari CUTE Sono caraKeris7ci i noduli reumatoidi, granulomi che formano escrescenze soKocutanee localizzate a livello di gomi7, mani, tendine di achille. I pazien7 che presentano ques7 noduli sono posi7vi al faKore reumatoide. OCCHIO Si hanno processi infiammatori a carico delle varie struKure del bulbo oculare, sopraKuKo a livello della congiun7va. FEGATO Si ha una iperplasia nodulare rigenera4va che causa un aumento delle transaminasi CUORE Si ha una pericardite POLMONE Si ha fibrosi polmonare con presenza di noduli simili a quelli soKocutanei
Diagnosi Esami di laboratorio EMOCROMO • Innalzamento degli indici di flogosi (VES, PCR, fibrinogeno) • Anemia lieve da mala$a infiammatoria cronica ANALISI ANTICORPALE • Fa@ore reumatoide: autoan7corpo più comune nella AR. Si lega alla porzione Fc delle IgG formando immunocomplessi che contribuiscono al processo patologico. Il faKore reumatoide non è specifico di AR, si osserva nel 60-‐70% dei pazien7 con AR e nel 2-‐10% della popolazione sana (di solito in età avanzata) ed è associato anche ad altre condizioni (crioglobulinemia, sindrome di Sjogren, lupus, mononucleosi, tumori ematologici...). Quindi un rilievo posi7vo non indica necessariamente artrite reumatoide e viceversa, un rilievo nega7vo non la esclude. TuKavia assume importanza per la prognosi: la presenza del faKore reumatoide si associa con una maggiore insorgenza delle manifestazioni sistemiche della patologia, in par7colare artrite erosiva e vasculi7.
• An>corpi an>-‐pep>di citrullina> (an>-‐CCP): gruppo di autoan7corpi dire$ contro un ampio speKro di proteine citrullinate: forme determinate dell’alfa e della beta fibrina, il fibrinogeno citrullinato, la forma citrullinata dell’enolasi e I pep7di citrullina7 del collagene di 7po I e II. Gli an7-‐CCP sono specifici (98%); si osservano nell’80% dei pazien7 affe$ da AR. Tali an7corpi sono molto importan7 per: Diagnosi differenziale con forme reaGve di artrite-‐-‐> se alla sintomatologia dolorosa (che è molto simile nella reumatoide che nella rea$va) di associa l’elevazione dei due autoan7corpi, siamo autorizza7 a fare diagnosi di AR. Diagnosi precoce-‐-‐> gli autoan7corpi possono precedere di mol7 anni l’insorgenza clinica della mala$a
Indagini strumentali RADIOGRAFIA Precocemente non si evidenziano segni caraKeris7ci, solo l’edema delle par7 molli e una lieve osteoporosi periar7colare. Tardivamente invece sono presen7 i segni radiografici caraKeris7ci: -‐ erosioni ossee (parametro fondamentale per valutare la natura di un processo artri7co) -‐ Riduzione delle rime ar>colari: conseguenza della riduzione dello spessore della car7lagine ed è uniforme e non limitata alle zone di carico come avviene nell’artrosi. La radiografia ci permeKe di valutare l’evoluzione del danno ar7colare nel tempo, tuKavia è una diagnosi tardiva. ECOGRAFIA Consente di rilevare alcuni segni precoci: -‐ Presenza di sinovite ed impegno tendineo -‐ Erosioni in fase precoce -‐ En7tà del flusso sanguigno che si realizza nel quadro infiammatorio (eco-‐doppler); è proprio la quan7tà di vascolarizzazione che predice l’en7tà del danno erosivo. RISONANZA MAGNETICA Non è indispensabile ai fini della diagnosi; è u7le per avere un’immagine complessiva dell’anatomia delle ar7colazioni.
Criteri classifica>vi per la diagnosi La diagnosi si basa essenzialmente su caraKeris7che cliniche e prevede la presenza di quaKro dei seguen7 criteri: 1. Rigidità ma@u>na 2. Tumefazione di tre o più ar>colazioni 3. Tumefazione delle ar>colazioni delle mani 4. Tumefazioni simmetriche 5. Noduli so@ocutanei 6. Fa@ore reumatoide o Ac an>-‐CCP 7. Tipico quadro radiografico Si può inoltre fare la valutazione del paziente aKraverso ques7 criteri: 1. Conteggio delle ar7colazioni dolen7 (28/44 sedi) 2. Conteggio delle ar7colazioni tumefaKe (28/44 sedi)
3. Indici di flogosi (VES, PCR) 4. VAS (scala visuale analogica del dolore) 5. Punteggio del giudizio globale sullo stato di salute espresso dal paziente 6. Punteggio del giudizio globale sullo stato di salute espresso dal reumatologo 7. Ques7onario della capacità funzionale (HAQ) Le tre red flags che devono spingere il medico generale ad inviare il paziente dal reumatologo sono: 1. Tumefazione a carico di 3 o più ar7colazioni persistente da più di 12 se$mane 2. Dolore a livello dei polsi e delle piccole ar7colazioni delle mani e piedi 3. Rigidità al risveglio superiore a 30 minu7
SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE Le spondiloartri. sieronega.ve sono un gruppo di mala3e infiammatorie croniche che condividono alcune cara7eris.che comuni: • Interessano principalmente le ar1colazioni sacro-‐iliache e la colonna (lombare, dorsale e cervicale) • Interessano secondariamente le ar1colazioni degli ar1, in modo asimmetrico • Interessano costantemente i tendini • Si associano interessamento di occhio e tra@o gastro-‐enterico • Presentano un background gene.co comune dato dall’allele HLA-‐B27 nel 95% dei casi Rientrano in questa definizione: I. Spondilite anchilosante II. Artrite psoriasica III. Artrite rea3va (sindrome di Reiter e artrite associata a enterite) IV. Artrite associata a mala3a infiammatorie intes.nali (colite ulcerosa e mala3a di Crohn) V. Artri. indifferenziate
SPONDILITE ANCHILOSANTE Definizione Mala3a infiammatoria sistemica cronica che interessa prevalentemente lo scheletro assiale: colonna vertebrale e ar.colazioni sacro-‐iliache Esiste in due forme: Primi1va: si presenta da sola Secondaria: associata a psoriasi, mala3e infiammatorie intes.nali o artrite rea3va.
Epidemiologia Rapporto M:F = 5:1 Prevalenza = 0,37 % Età di esordio = 20-‐30 anni (improbabile dopo i 45 anni; raramente insorge prima dei 16 anni)
Eziologia La spondilite anchilosante è una patologia ad eziologia mul.fa7oriale, in cui c’è una predisposizione gene1ca che per determinare la patologia necessita di fa@ori scatenan1: I. Predisposizione gene1ca: forte associazione (95%) con specifici alleli HLA-‐B27; la concordanza nei gemelli monozigo. è del 63%, nei dizigo. è del 13%. II. Fa@ori scatenan1: è dato da un’infezione microbica anche se non è definito quale sia l’agente infe7ante; le infezioni che più probabilmente svolgono la funzione di fa7ore scatenante sono: yersinia, clamidia, shigella, salmonella. Sul ruolo patogene.co dell’HLA-‐B27 e su come si correla la sua presenza con la presenza di infezioni microbiche nell’eziologia della mala3a, sono state fa7e 4 ipotesi: • La mala3a sarebbe legata ad una risposta immune dire7a contro forme aberran. (forme dimeriche prive di beta-‐2-‐microglobulina) dell’HLA-‐B27 espresse sulla superficie cellulare
• L’HLA-‐B27 mal assemblata a livello intracellulare crea stress intracellulare nel re.colo endoplasma.co e rilascio di citochine infiammatorie • L’HLA-‐B27 aumenta la sopravvivenza di ba7eri infe7an. • L’HLA B27 presenta pep.di endogeni artritogeni (collagene di .po II, proteoglicani, aggrecano) Esiste un gradiente nord-‐sud di decremento della frequenza del gene B27, in Italia la più bassa prevalenza è in Sardegna. Il mo.vo sarebbe quello di una reciprocità di distribuzione epidemiologica con il Plasmodium falciparum della malaria. Nei sogge3 con questo asse7o gene.co non solo si svilupperebbe più facilmente una risposta infiammatoria autoimmune capace di sostenere il processo spondiloartri.co, ma l’infezione da Plasmodium si manifesterebbe in forma più severa e spesso letale (complicanze cerebrali). L’ipotesi è che nel tempo possa essersi prodo7a una selezione gene.ca nega.va a svantaggio dei portatori del B27 e del profilo gene.co capace di risposte sia immunitarie che infiammatorie par.colarmente elevate.
Patogenesi La patogenesi è mediata da una risposta immune, mediata sopra7u7o dai linfoci. T: • Nelle entesi mediata dai linfoci. T citotossici CD8+ • A livello ar.colare mediata dai linfoci. T helper CD4+ e da citochine infiammatorie come il TNF-‐a Tale risposta media i processi di danno ar.colare (erosioni + neoapposizione di tessuto osseo, aumentata vascolarizzazione, osteoporosi generalizzata)
Anatomia patologica Le alterazioni anatomo-‐patologiche consistono in 2 even.: infiammazione e ossificazione. Sono localizzate a livello di : Membrana sinoviale: si ha un processo infiammatorio con produzione di tessuto granulomatoso che riempie lo spazio ar.colare. Segue la proliferazione fibrosa e poi ossea che porta all’anchilosi completa. Entesi (inserzione ossea di legamen., tendini, fasce e capsule ar.colari): si ha infiammazione con fibrosi, reazione periostale e ossificazione.
Clinica Esordio La mala3a inizia lentamente in modo insidioso, in un uomo di 20-‐30 anni di età con i seguen. sintomi: • Dolore in regione sacroiliaca e in regione lombare • Rigidità ma@u1na • Sollievo dopo il movimento
Manifestazioni ar1colari Le manifestazioni ar.colari più precoci sono localizzate a livello delle ar.colazioni assiali (intervertebrali e sacro-‐iliaca). Si può avere anche un interessamento di tendini e ar.colazioni extra-‐assiali. ARTICOLAZIONE SACRO-‐ILIACA Il quadro di sacro-‐ileite determina uno dei sintomi più importan. della mala3a, la scia1ca mozza: Il dolore dalla regione glutea si irradia nella regione posteriore della coscia (si arresta però sempre prima del ginocchio); inizialmente il dolore è monolaterale ed intermi7ente, entro qualche mese diviene persistente e bilaterale e si accompagna a rigidità.
La sintomatologia può non essere presente, ma l’interessamento sacro-‐iliaco è sempre precoce Nelle fasi avanzate il dolore scompare perchè i due ossi si fondono, il bacino figura come osso singolo. RACHIDE Esordisce a livello della giunzione toraco-‐lombare, poi si estende alla colonna toracica e al rachide cervicale. Il processo infiammatorio origina a livello dello strato superficiale dell’anulus fibroso e si estende a determinare erosioni a carico dei margini anteriori superiore e inferiore di due vertebre con.gue dando luogo al cosidde7o squaring, i margini vertebrali che sono leggermente convessi si trasformano diventando pari e dando luogo ad una vertebra quadrata. Il processo infiammatorio si estende alle ar.colazioni inter-‐apofisarie e ai legamen. intervertebrali che vanno incontro ad ossificazione con comparsa di pon. ossei fra una vertebra e l’altra de3 sindesmofi). Si forma la colonna a canna di bambù, in cui la mobilità della colonna è impedita. Con il progredire della mala3a, l'intera colonna diviene sempre più rigida ed il paziente perde la postura normale per l'appia3rsi del rachide lombare e lo svilupparsi di una cifosi toracica. Il torace si fle7e anteriormente, l'addome diviene protuberante per lo sviluppo di una respirazione totalmente diaframma.ca. L’aspe7o finale è dato da cifosi ed impossibilità di visione orizzontale. ARTICOLAZIONI EXTRA-‐ASSIALI • Ar1colazione coxo-‐femorale: colpita in circa il 30% dei pazien.. Di solito la coxite é bilaterale, di esordio insidioso ed è una delle manifestazioni più invalidan. dalla SA. • Spalla: (art. gleno-‐omerale, acromio-‐clavicolare, sterno-‐ clavicolare) colpita meno frequentemente. • Ar1colazioni periferiche (mani, polsi, ginocchia) colpite più raramente. Di solito l’artrite è un’oligoartrite asimmetrica e transitoria, raramente determina erosioni ossee e tende a risolversi senza deformità. ENTESI infiammazione che colpisce l'inserzione di un muscolo su ossa delle ar.colazioni costo-‐sternali, creste iliache, grandi trocanteri, tuberosità ischia.che, tubercoli .biali, inserzioni ligamentose del piede. Il sintomo principale delle infiammazioni è il dolore, in tal caso lo si manifesta generalmente durante la contrazione del muscolo interessato, in condizioni normali è solitamente asintoma.co.
Manifestazioni extra-‐ar1colari OCCHIO: uveite anteriore acuta o iridociclite (nel 25-‐30% dei casi) CUORE: aor.te ascendente, insufficienza aor.ca SNC: in seguito a fra7ure vertebrali o a sublussazione atlanto-‐assiale. Rara la s. della cauda equina POLMONE: fibrosi dl lobo superiore (tardiva) RENE: nefropa.a IgA
Diagnosi Esame obieVvo DOLORE SACRO-‐ILIACO Dolore provocato dalla pressione sulla pelvi in un paziente posto su un fianco.
TEST DI SCHOBER Serve a valutare l’en.tà della riduzione di flessibilità del rachide. Il paziente è in stazione ere7a, si iden.ficano due pun. markers: il primo in corrispondenza dell'apofisi spinosa di L5; il secondo, sulla linea mediana, 10 cm più cranialmente. Un aumento di tale distanza, nella flessione massima del rachide, inferiore ai 3-‐4 cm è da considerarsi patologico. ESPANSIONE TORACICA Si misura la circonferenza del torace a livello del IV spazio intercostale prima e dopo l’espirazione. Normalmente l’escursione è di 4-‐6 cm, in ques. pazien. può avvicinarsi a 0. PUNTA DITA-‐PAVIMENTO Si misura la distanza tra la punta delle dita e il pavimento in un paziente piegato a ginocchia estese. DISTANZA NUCA-‐MURO Normalmente un paziente appoggiato con la schiena ad un muro riesce ad appoggiare anche la nuca. In ques. pazien. invece si può misurare la distanza nuca-‐muro.
Esami di laboratorio Non si sono esami specifici: la VES e la PCR possono non essere elevate. L’HLA B-‐27 può orientare nella diagnosi ma in assenza di sintomatologia non è un dato significa.vo poichè è presente nel 5% della popolazione mentre la spondilite anchilosante è presente nello 0,1% della popolazione; ciò significa che solo 1 su 50 dei portatori del B-‐27 sviluppa una spondilite.
Indagini strumentali RADIOGRAFIA La RX convenzionale delle ar.colazioni sacro-‐iliache è l’indagine di prima scelta per la diagnosi. Va effe7uata ogni volta che abbiamo sospe7o di SA (es: uvei. recidivan., entesi. ricorren., mal di schiena). Consente di fare diagnosi precoce TAC Completa l’indagine radiografica sulle sacro-‐iliache
ARTRITE PSORIASICA Definizione Mala3a infiammatoria sistemica cronica che interessa varie ar.colazioni ed è associata a psoriasi. Tipicamente il fa7ore reumatoide è assente. La psoriasi cutanea è una mala3a cutanea per la quale esiste una marcata predisposizione gene.ca e che ha molteplici espressioni cliniche: la forma più frequente è la psoriasi volgare, che si manifesta so7o forma di chiazze desquama.ve ad andamento cronico, con localizzazione, sopra7u7o nelle sedi di microtraumi ripetu.: gomi., avambracci, regione lombosacrale, ginocchia, mani e piedi
Epidemiologia Rapporto M:F = 1,2:1 Prevalenza = 0,5% (è presente nel 20% dei pazien. affe3 da psoriasi) Età di esordio = 35-‐45 aa
Eziologia L’artrite psoriasica è una patologia ad eziologia mul.fa7oriale, in cui c’è una predisposizione gene1ca che per determinare la patologia necessita di fa@ori scatenan1: I. Predisposizione gene1ca: associazione con alleli HLA B38, B39, Cw6 e B27. II. Fa@ori scatenan1: traumi fisici, traumi psichici, infezioni.
Anatomia Patologica E’ presente a livello delle ar.colazioni una sinovite molto simile a quella dell’artrite reumatoide ma con le seguen. cara7eris.che dis.n.ve: • minor iperplasia sinoviale • elevata vascolarizzazione e disregolazione dell’angiogenesi • minore infiltrazione dei macrofagi Comunque si ha erosione-‐neoapposizione ossea che, se non curata, porta a deformità ar.colari.
Clinica La psoriasi e l’artrite psoriasica procedono in modo del tu7o indipendente. Possono esserci forme in cui insorge prima l’artrite poi la psoriasi, forme in cui la psoriasi è molto grave e l’artrite trascurabile, forme in cui le due mala3e sono equivalen. ecc…
Presentazione clinica dell’artrite psoriasica 1. Oligoartrite asimmetrica con daVlite e entesite 2. Poliartrite simmetrica simil-‐reumatoide (clinicamente indis.nguibile dall’artrite reumatoide) 3. Artropa.a limitata alle ar.colazioni interfalangee distali di mani e piedi con onicopa.a psoriasica, che si manifesta con picchie7ature e depressioni (“pi3ng”) trasversali e ipercheratosi subungueale. Può progredire ad artrite mu.lante 4. Spondilite anchilosante
Confronto tra artrite psoriasica e artrite reumatoide
Rapporto M:F Manifestazioni ar.colari Ar.colazioni coinvolte
Artrite psoriasica
Artrite reumatoide
1:4
1:1
asimmetriche
simmetriche
Interfalangee distali, rachide
Metacarpofalange,interfalangee prossimali, rachide (solo C1-‐C2)
Diagnosi Gli esami di laboratorio mostrano segni di fase acuta e frequente iperuricemia Gli esami radiografici mostrano -‐ Erosioni ossee, osteolisi e fenomeni di neoapposizione ossea -‐ Sacroileite (spesso asimmetrica) -‐ Spondilite (interessamento del rachide cervicale grave)
Prognosi Tradizionalmente l’artropa.a psoriasica era considerata una mala3a a prognosi benigna. Studi recen. hanno evidenziato che una percentuale notevole di sogge3 con artrite psoriasica va incontro a deformazioni ar.colari. Il 16% dei pazien. dopo 14 aa presenta deformazioni almeno in 5 ar.colazioni.
ARTRITI REATTIVE Definizione Mala3a infiammatoria sistemica cronica cara7erizzata da sinovite acuta sterile scatenata da un agente infe3vo localizzato altrove nell’organismo di solito a livello del tra7o genito-‐urinario o gastrointes.nale. L’artrite si sviluppa dopo un periodo variabile da pochi gg a 2 se3mane.
Epidemiologia Rapporto M:F = 5:1 nelle forme post-‐veneree; 1:1 nelle post-‐dissenteriche Età di esordio = 20-‐30 aa
Eziologia Le artri. rea3ve hanno un’eziologia mul.fa7oriale, in cui c’è una predisposizione gene1ca che per determinare la patologia necessita di fa@ori scatenan1: I. Predisposizione gene1ca: associazione con alleli HLA B27 nel 80% dei casi II. Fa@ori scatenan1: infezione del tra7o gastro-‐intes.nale (Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter) o del sistema genito-‐urinario (Chlamydia, Neisseria).
Patogenesi La patogenesi è data da una risposta autoimmune causata dall’infiltrazione nelle ar.colazioni da parte dei ba7eri che hanno dato infezione a livello del tra7o gastro-‐intes.nale o genito-‐urinario.
Clinica I reper. cinici più importan. sono da. da: • Oligoartrite asimmetrica (ginocchia, caviglie, piedi, polsi) • Può essere colpito lo scheletro assiale (sintomi sovrapponibili a quelli della spondilite anchilosante) • tendinite che colpisce maggiormente il tendine d’Achille e la fascia plantare • Da3lite • Congiun.vite, uveite anteriore
-‐-‐> in generale queste forme sono associate a infezioni genito-‐urinarie (es. Uretri.) e a infezioni del tra7o gastro-‐intes.nale (es. Diarree). Il proto.po delle artri. rea3ve è dato dalla sindrome di Reiter cara7erizzato dalla triade: 1. Uretrite 2. Artrite 3. Congiun.vite Tu7avia esistono altre forme di artri. rea3ve che recedono spontaneamente nel giro di 1-‐3 mesi. Tali forme sono molto comuni e non devono essere scambiate per artrite reumatoide o psoriasica. Per questo la terapia farmacologica cronica si inizia solo dopo 3-‐4 mesi dalla comparsa dei sintomi, in questo periodo di tempo il paziente va tra7ato in modo esclusivamente sintoma.co.
Diagnosi La diagnosi è posta per criteri clinici nei casi .pici insor. dopo uretrite non-‐gonococcica o dissenteria bacillare, con localizzazione pauciar.colare asimmetrica ed entesopa.a.
ARTRITI ENTEROPATICHE Le mala3e infiammatorie intes.nali (m. di Crohn, colite ulcerosa) possono manifestarsi con una gamma di sintomi e segni a carico di altri organi e appara.. A livello ar1colare possono dare oligoartri. generalmente asimmetriche non erosive; sono forme lievi, che tu7avia determinano una sintomatologia fas.diosa nel paziente. A livello extra-‐ar1colare possono dare uvei. anteriori, congiun.vi., eritema nodoso… Le enteropa.e e l’artrite enteropa.ca procedono in modo del tu7o parallelo, quindi una terapia mirata per le enteri. riduce anche la sintomatologia ar.colare.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Definizione Il LES è una mala,a infiammatoria sistemica cronica con eziologia mul7fa9oriale, patogenesi autoimmune e clinica polimorfa. È cara9erizzato dalla presenza an7corpi an7nucleo (= an7corpi dire, verso proteine altamente conservate presen7 nei nuclei delle nostre cellule).
Epidemiologia Rapporto M:F = 1:6 Prevalenza = 30 su 100.000 (ne9amente più rara rispe9o a artrite reumatoide e spondiloartri7) Incidenza = 5 su 100.000 / anno Età di esordio = età fer7le
Eziopatogenesi L’eziologia del LES è sconosciuta, probabilmente è data da una predisposizione gene>ca su cui agiscono dei faAori ormonali e faAori ambientali: I. Predisposizione gene>ca è dimostrata da • Studi familiari: -Il 15% dei pazien7 ha familiari affe, da LES o più frequentemente da altre mala,e autoimmuni -La concordanza tra i gemelli omozigo7 è del 40-‐50% mentre tra gli eterozigo7 del 5%. • Studi gene0ci: -Associazione con determina7 aplo7pi HLA (DR2 e DR3) -Deficit congenito di alcune componen7 della cascata del complemento come C2, C4, C1q. Questo può comprome9ere la rimozione degli immunocomplessi circolan7, favorendone l’accumulo nei tessu7 II. FaAori ormonali • Ormoni sessuali sono coinvol7 nella patogenesi. Ciò è dimostrato dal fa9o che nelle donne in età fer7le la frequenza del LES è 10 volte superiore rispe9o agli uomini di età tra i 17 e i 55 anni e le riacu7zzazioni sono più frequen7 durante il ciclo mestruale e durante la gravidanza. Prima del menarca e dopo la menopausa il rapporto M:F scende a 1:2. L’ipotesi è che, nel catabolismo degli estrogeni, vengano prodo, metaboli0 estrogenici con una potente azione immuno-‐s7molante. • Fa8ori ipotalamici: alterazioni della funzione ipotalamica possono essere coinvol7 nella patogenesi. -aumento della produzione di prola,na (che è immunos7molante) -riduzione della produzione di cor7solo (che è immunosoppressore in risposta allo stress III. FaAori ambientali scatenan> • Fa8ori infe9vi: si pensa che possano essere uno dei fa9ori scatenan7 più importan7. Virus e ba9eri potrebbero s7molare una risposta del sistema immunitario con conseguente esplosione della mala,a . Un elemento fondamentale sembra essere dato dall’infezione da Epstein-‐Barr virus. Esso
cellule T n la spiema anche LES, per nto, sono he che riquelli B conoscobilità sulvede pergazione è erivati da A. Cellucompleà non socollegate: che ricofatti, si è celle che li epitopi NA, mengono agli
a caratteto impor(ANA o reagiscoristici sostrandedcontro il ucleoproguito). o antigeni oteici e liagulants), sutali (ti.). pi monoiti di pato che un n diversi anticorpi (come la a fattori poproteie il poli-
n particosero avee gli aule cellule erna. Tut-
dal LES sono dovuti agli immunocomplessi, alcuni autoanticorpi agiscono direttamente, quali quelli rivolti contro determinanti antigenici del sistema Rh presenti sugli eritrociti, che provocano anemia emolitica autoimmune (si veda Reazione di II tipo, Cap. 68) e queldeterminerebbe li rivolti contro fattoriuna cross-‐rea,vità della coagulazione,con cheproteine determi-contenute nel nucleo, causando la produzione di in par7colare an7-‐SM lezione su auto-‐an7corpi della Migliorini). nanoANA, un’interferenza con la loro(vedi funzione biologica (si veda Reazione di V tipo, Cap. 68). • Raggi UV: l’irradiazione ultraviole9a può indurre distruzione dei chera7noci7 con liberazione di an7geni nucleari. La presenza di ANA determina la comparsa di complessi an7gene an7corpo. C. Clinica. Il LES di solito si manifesta tra il 2° e il Farmaci: determinano una forma par7colare di LES (Lupus iatrogeno); sono maggiormente coinvol7 4° •decennio di vita ma è stato descritto ad ogni età. Il soggetto più frequentemente colpito è una donna in età farmaci an7aritmici e an7epile,ci. fertile. I sintomi costituzionali sono comuni e comprendono: In sintesi astenia, il LES è perdita un disordine complesso, natura mul7fa9oriale, causato dall’interazione tra fa9ori febbre, di peso, anoressia,di malessere generalizzato. La efebbre può essere di diverso tipo: B più gene7ci, ormonali ambientali che a,vano i linfoci7 e T helper, inducendo la produzione di varie specie spesso è assai elevata, intermittente o remittente, talora di autoan7corpi patogeni. però è moderata o addirittura una febbricola. Il quadro clinico riflette comunque l’interessamento di uno o più MECCANISMO DELLA LESIONE dei seguenti sistemi: apparatoTISSUTALE muscolo-scheletrico, rene, cute, sangue, sistema nervoso. Di solitocgli apparati Il meccanismo fisiopatogenico fondamentale he d etermina l’insorgenza di tu9e le manifestazioni cliniche è colpiti per primi tendono a rimanere quelli più interesdato dalla grande produzione di immunocomplessi (ipersensibilità di 0po III). sati durante tutto il decorso della malattia. La frequenLe 7piche sono manifestazioni causate dall’accumulo di immunocomplessi nei vasi, nel rene, nel conne,vo e nella zalesioni delle più comuni cliniche nel LES è mostrata nella tabella 69.8. cute. 1. Manifestazioni osteoarticolari. L’interessamento articolare è una delle più comuni manifestazioni del Clinica LES (92%). All’esordio il quadro clinico è quello di più che di una vera e propria artrite, la Laun’artralgia presentazione clinica del LES è estremamente polimorfa sia tra pazien7 diversi (in una corsia con 10 quale può comparire durante il decorso della malattia. pazien7 affe, da LES si possono avere 10 quadri clinici diversi), sia nel decorso della mala,a in uno stesso paziente. Tabella 69.8 g - enerale Principaliè lmanifestazioni cliniche du- e fasi di riacu0zzazione. Cara9eris7ca ’alternanza tra fasi di presenti remissione rante il decorso clinico del LES (520 casi).
% Artrite e artralgie Febbre Cellule LE positive Manifestazioni dermatologiche Linfadenopatia Anemia (< 11,0 g/dl) Anoressia, nausea, vomito Disprotidemia Mialgie Interessamento renale Pleurite Leucopenia Pericardite Interessamento del SNC Fenomeno di Raynaud
91,6 83,6 75,7 71,5 58,6 56,5 53,2 53,0 48,2 46,1 45,0 42,6 30,5 25,5 18,0
Principali manifestazioni cliniche presen7 durante il decorso di LES.
(Da Dubois, Lupus Erythematosus, 3ª ed., Lea & Febiger, 1987.)
Esordio • Manifestazioni generali: astenia, anoressia, febbre • Manifestazioni cutanee: eritema a farfalla • Manifestazioni ar>colari: artrite simmetrica a carico di mani e polsi
Manifestazioni cutanee Si osservano nel 75-‐90% dei pazien7 affe, da LES e nel 50% all’esordio. Sono dis7nte in manifestazioni lupus specifiche e lupus non specifiche; le lesioni non lupus specifiche sono osservabili in altre mala,e autoimmuni, la loro presenza è sugges7va di mala,a autoimmune sistemica.
Lesioni specifiche •Lesioni acute: -‐ Eritema a farfalla: dalla radice del naso agli zigomi -‐ Eritemi a livello delle estremità e sul tronco -‐ Ulcerazioni della mucosa orale, nasale, genitale •Lesioni subacute: -‐ Lesioni anulari policicliche -‐ Lesioni psoriasiformi •Lesioni croniche - Lupus discoide: eritema a farfalla che evolve in lesioni cicatriziali a livello del volto Lesioni non-‐specifiche • Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo re7cularis, ulcere croniche, gangrena periferica • Lesioni orali • Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusa • Lesioni or7carioidi • Scleroda,lia • Anomalie pigmentarie
Manifestazioni muscolo-‐scheletriche Artrite: sinovite non erosiva che colpisce una o più ar7colazioni periferiche (piedi, caviglie, mani, polsi…) Raramente possono svilupparsi deformità ossee, le più frequen7 sono le dita a colpo di vento come nell’artrite reumatoide; in questo caso parliamo di artrite di Jacoud. Miosite: determina mialgia e solitamente è secondaria alla flogosi ar7colare. Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress secondaria a molte mala,e reuma7che
Manifestazioni renali La nefrite lupica è la manifestazione clinica più importante. È presente in circa il 50% dei pazien7 affe, da LES e in un quarto di ques7 pazien7 la situazione evolverà a IRC. La patologia è data da una glomerulonefrite dovuta alla deposizione di immunocomplessi nella membrana basale dei capillari glomerurali . CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA DELLA WHO Sulla base del reperto anatomo-‐patologico viene classificata in: 1. Glomeruli normali: assenza di lesioni 2. Glomerulonefrite mesangiale: deposizione mesangiale di immunocomplessi con proliferazione mesangiale. -‐ Lieve proteinuria 3. Glomerulonefrite prolifera>va focale: infiltra7 leucocitari, proliferazione endoteliale e mesangiale, semilune epiteliali. Coinvolge meno del 50% dei glomeruli. -‐ proteinuria 4. Glomerulonefrite prolifera>va diffusa: come la precedente ma coinvolge più del 50% dei glomeruli; è la forma più comune. -‐ sindrome nefrosica
-‐ ematuria -‐ probabile evoluzione in IRC 5. Glomerulonefrite membranosa: ispessimento diffuso delle pare7 capillari -‐ proteinuria -‐ lenta evoluzione in IRC 6. Sclerosi glomerurale: quadro terminale in cui il parenchima viene sos7tuito da materiale ialino. -‐ IRC
Manifestazioni neuro-‐psichiatriche Manifestazione 7pica ed importante di Lupus (prevalenza del 20-‐80%) Cara9erizzato dalla presenza di manifestazioni neurologiche e/o psichiatriche. Presenta quindi difficoltà di inquadramento dovute a: – Estrema varietà delle manifestazioni cliniche – Mancanza di criteri classifica7vi uniformi Manifestazioni neurologiche - Meningite ase,ca - Mala,e cerebrovascolari - Cefalea - Disordini del movimento - Convulsioni Manifestazioni psichiatriche - Stato confusionale - Disturbi di ansia - Disturbi dell’umore - Psicosi Vi sono varie ipotesi patogene>che riguardo ques7 quadri neuro-‐psichiatrici • Ischemia, causata da – vasculite acuta
– obliterazione dei piccoli vasi innescata da an7corpi an7-‐fosfolipidi
• Azione dire9a an7corpi contro proteine delle membrane sinap7che – An7corpi an7-‐neuronali
– An7corpi an7-‐fosfolipidi
• Farmaci (cor7costeroidi)
Manifestazioni cardiovascolari Pericardite: è la manifestazione cardiaca più frequente (prevalenza del 50%). Di solito il versamento pericardico è modesto e normalmente la pericardite decorre in modo asintoma7co con esito benigno. Endocardite di Libman Sacks: endocardite trombo7ca non ba9erica. Le lesioni di Libman-‐Sacks raramente producono una disfunzione emodinamicamente significa7ve e solo molto raramente tendono ad embolizzare. Coronaropa>e: i pazien7 con LES presentano con una frequenza maggiore e ad un’età precoce una coronaropa7a sintoma7ca (angina o infarto). Vi è infa, un’aumentata incidenza della mala,a
ateroscelto7ca rispe9o alla popolazione generale: ciò è dovuto alla terapia cor7costeroidea e allo stato di infiammazione cronica cara9eris7co del paziente con LES che favorisce la formazione della placca.
Manifestazioni polmonari Pleurite: manifestazione polmonare più frequente (prevalenza del 50%). I versamen7 sono generalmente modes7 e asintoma7ci. Se si formano degli sfregamen7 si può avere dolore toracico pleuri7co. Sindrome shrinking lung (polmone contra9o): blocco di un emidiaframma per probabile interessamento del nervo renico. La forma bilaterale provoca grave compromissione della funzionalità respiratoria. Polmonite lupica acuta: forma estremamente rara
Manifestazioni intes>nali Forme molto rare date da: peritonite, vasculite mesenterica, morbo celiaco.
Manifestazioni ematologiche Pancitopenia, con anemia, leucopenia, piastrinopenia.
Diagnosi La definizione clinica viene eseguita sulla base dei “Nuovi criteri per la classificazione del LES” 1. Eritema a farfalla 2. Eritema discoide 3. Fotosensibilità 4. Ulcere della bocca 5. Artrite 6. Sierosite 7. Impegno renale 8. Impegno neurologico 9. Alterazioni ematologiche 10. Alterazioni immunologiche (an7-‐DNA e an7-‐Sm) 11. An7corpi an7-‐nucleo La presenza di almeno 4 di ques7 criteri perme9e la definizione clinica di Lupus. Per la diagnosi è necessaria l’analisi sierologica Inizialmente: An7corpi an7nucleo. - Se non presen7 si esclude il LES. - Se presen7 si devono ricercare altri autoan7corpi poichè gli ANA non sono specifici Successivamente si deve indagare la presenza di altri autoan7corpi più specifici: -An7corpi an7-‐Sm (20-‐30 %) -An7corpi an7-‐dsDNA (60%)-‐-‐> Ques7 sono gli an7corpi che perme9ono di fare diagnosi di Lupus. Altri autoan7corpi meno specifici ma che sono presen7 nel paziente con LES sono:
-An7-‐C1q (u7li per valutare il coinvolgimento renale) -An7-‐SSA (30-‐40%, fa9ore di rischio specifico per il blocco ele9rico cardiaco nel LES neonatale) -An7-‐SSB (10-‐15%) -An7-‐ribosomi (10%) -An7-‐fosfolipidi -An7-‐PCNA
Prognosi e Follow up
La prognosi è ne9amente migliorata con il miglioramento della diagnos7ca e della terapia; fino a qualche anno fa la morte sopraggiungeva entro i 10 anni dalla diagnosi, a9ualmente, invece, un paziente può avere un’aspe9a7va di vita nella media della popolazione. Per tenere so9o controllo la patologia sono necessari periodici controlli che consistono in: -anamnesi -Esame obie,vo -Esami ematochimici: VES, PCR, emocromo, funzione renale -Esame delle urine con proteinuria nelle 24h -Esami sierologici: an>-‐dsDNA perchè correla7 allo stato di a,vità della mala,a; an>-‐C1q perchè indicano nefrite lupica; complemento (C3 e C4)
Sindrome da an+corpi an+-‐fosfolipidi Definizione
Mala$a cara(erizzata da trombosi arteriose e venose ricorren4, abor4 ripetu4, trombocitopenia, in associazione a 4toli medio-‐al4 di an4corpi an4fosfolipidi.
Epidemiologia Rapporto M:F = 1:10 Età di esordio = 25 -‐ 35 anni
Classificazione APS primaria: si presenta in assenza di altre evidenze cliniche e di laboratorio di altre mala$e autoimmuni APS secondaria: si presenta associata a: • Mala$e autoimmuni sistemiche (LES, Sjogren, Vasculi4, Artrite reumatoide) • Neoplasie • Farmaci
Eziopatogenesi Il ruolo patogene4co degli an4corpi an4-‐fosfolipidi avviene a livello di: I. Manifestazioni trombo+che: gli aPL aumentano il rischio di trombosi • Inibizione degli an4coagulan4 naturali (proteina C, S e annessina V) • Inibizione della fibrinolisi • A$vazione del complemento • A$vazione delle cellule endoteliali (inducendo l’espressione di molecole di adesione) • A$vzione delle piastrine II.
Manifestazioni ostetriche • Inibizione della differenziazione sincizio-‐trofoblasto mediata dal legame an4-‐B2glicoproteina -‐ B2 glicoproteina • A$vazione del complemento -‐-‐> ciò determina un’isufficienza vascolare placentare che porta alla morte del feto perchè non viene nutrito.
Clinica Manifestazioni trombo+che Le trombosi arteriose o venose sono le manifestazioni cliniche più frequen4 e si possono verificare in qualsiasi distre(o. Gli even4 trombo4ci sono episodici ed imprevedibili. Estremamente rara è la APS catastrofica in cui i pazien4 presentano trombosi aggressive e diffuse potenzialmente mortali. MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE Le localizzazioni trombo4che più comuni sono a livello delle arterie cerebrali; l’occlusione delle arterie cerebrali si associa a manifestazioni neurologiche gravi: ictus, TIA, epilessia, cefalea intra(abile.
Manifestazioni ostetriche -‐ Poliabor4vità -‐ Ritardo di accrescimento -‐ Par4 pretermine Si osservano spesso trombosi dei vasi placentari ed infar4 placentari Aumentata incidenza di complicanze materne: gestosi, eclampsia (25% dei casi)
Manifestazioni cutanee -‐ Ulcere cutanee secondarie all’occlusione delle arteriole cutanee -‐ Livaedo re4cularis
Manifestazioni ematologiche -‐ Piastrinopenia -‐ Anemia emoli4ca: osservata nel 10% dei pazien4
Diagnosi Clinica
• Trombosi vascolari: uno o più episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia • Patologia ostetrica: tre o più abor4 prima del 3° mese; uno o più mor4 fetali oltre il 3° mese; preeclampsia prima del 5° mese.
Laboratorio • An+corpi an+cardiolipina a 4tolo medio-‐alto, misura4 con metodiche ELISA, in due rilevazioni a 12 se$mane di distanza • An+corpi an+ B2-‐glicoproteina: a 4tolo medio-‐alto, misura4 con metodiche ELISA, in due rilevazioni a 12 se$mane di distanza • Lupus an+coagulant test: posi4vo in due rilevazioni a 12 se$mane di distanza
Miopa&e infiammatorie idiopa&che
Gruppo eterogeneo di mala0e immunomediate, cara3erizzate da un processo infiammatorio a carico della muscolatura scheletrica.
Classificazione ORIGINALE (1975) 1. Polimiosite idiopa&ca primi&va (solo interessamento muscolare) 2. Dermatomiosite idiopa&ca primi&va (interessamento sia muscolare che cutaneo) 3. Polimiosite o dermatomiosite associata a neoplasia 4. Polimiosite o dermatomiosite infan&le 5. Polimiosite o dermatomiosite associata a coneKvi& MODERNA (1991) 1. Polimiosite 2. Dermatomiosite 3. Miosite a corpi inclusi
Epidemiologia Rapporto M:F = 1:2 Prevalenza = 6 su 100.000 (patologia rara) Incidenza = 5 su 1.000.000 / anno Età di esordio =10-‐15 anni e 40-‐50 anni
Eziopatogenesi L’eziologia delle miopaOe infiammatorie è sconosciuta, probabilmente è data da una predisposizione gene&ca su cui agiscono dei e faNori ambientali: I. Predisposizione gene&ca: associazione a aploOpi HLA II. FaNori ambientali: si pensa che le infezioni virali possano essere uno dei fa3ori scatenanO più importanO. Virus (coxackie, parvovirus, enterovirus, retrovirus, paramixovirus) potrebbero sOmolare una risposta del sistema immunitario con conseguente esplosione della mala0a. MECCANISMO DELLA LESIONE TISSUTALE Il danno Ossutale è mediato da meccanismi immunologici. Nella dermatomiosite il ruolo principale è svolto dalla risposta umorale: linfociO B che producono autoanOcorpi che si localizzano a livello dei capillari (infa0 a livello muscolare le lesioni sono localizzate a livello del perimisio) a0vando il complemento e determinando flogosi . Nella polimiosite il ruolo principale è svolto da una risposta cellulo-‐mediata: dai linfociO T citotossici CD8+ e macrofagi si infiltrano a livello dell’endomisio determinando flogosi. Questa suddivisione è un’uOle schema per la comprensione della patogenesi, tu3avia nella realtà quesO due processi si sovrappongono.
Clinica
Nelle miopaOe infiammatorie si ha un coinvolgimento muscolare (sia nella PM che nella DM) e un coinvolgimento cutaneo (solo nella DM).
Manifestazioni muscolari Insorgono in modo insidioso come debolezza muscolare ai muscoli prossimali (muscoli di arO, cingolo scapolare, cingolo pelvico, collo). Il paziente riferisce una difficoltà crescente a svolgere a0vità quoOdiane (alzarsi dalla sedia, salire le scale, degluOre, parlare). Spesso la debolezza è accompagnata da mialgie. Riassumendo, i sintomi dovuO al coivolgimento muscolare sono: -‐ stanchezza, astenia (muscoli prossimali di arO, cingolo pelvico…) -‐ Disfagia, ruminamento (muscoli orofaringei ed esofagei) -‐ Dispnea (muscoli respiratori) -‐ Voce nasale (muscoli laringei) -‐ Mialgie diffuse
Manifestazioni cutanee Cara3erisOche della dermatomiosite, possono precedere o seguire le manifestazioni muscolari: Papule di GoNron: maculo-‐papule eritemato-‐violacee lievemente rilevate, talora con ipercheratosi, localizzate simmetricamente sulla superficie dorsale delle interfalangee prossimali, distali, metacarpo-‐ falangee, gomiO e ginocchia. Rash roseo-‐lilla alle palpebre, spesso associato ad edema periorbitario. Un eritema di simili cara3erisOche si può ritrovare nella porzione superiore del dorso e del torace, al volto e alla fronte. Teleangectasie periungueali Ipercheratosi e fissurazioni lineari: localizzate sul versante laterale e palmare delle dita delle mani (mani “da meccanico”)
Quadri clinici par&colari DERMATOMIOSITE AMIOPATICA Rappresenta il 2-‐18% delle dermatomiosiO. All’esordio si hanno solo manifestazioni cutanee senza alcun interessamento muscolare o con un interessamento muscolare subclinico. Nella metà dei pazienO dopo 3-‐6 mesi si avrà la comparsa della sintomatologia muscolare. SINDROME DA ANTICORPI ANTI-‐SINTETASI Forma a metà tra sclerodermia e polimiosite cara3erizzata da fibrosi polmonare, artriO non erosive, fenomeno di Raynaud e ipercheratosi con fissurazioni lineari delle dita (mani da meccanico). Associata alla presenza di anOcorpi anO-‐Jo1. MIOSITE A CORPI INCLUSI In questo caso si ha coinvolgimento insidioso dei muscoli distali in modo asimmetrico. È presente sia una forma sporadica che una forma familiare.
Associazione con neoplasie L’associazione è documentata sopra3u3o per le DM ed in parOcolare con neoplasie dell’ovaio, polmone, pancreas, stomaco, intesOno e linfoma non Hodgkin. In quesO casi la miosite è una sindrome paraneoplasOca. Visto che nella maggior parte dei casi la polimiosite o la dermatomiosite sono il primo segno di mala0a, dopo la loro diagnosi è bene effe3uare uno screening paraneoplasOco per scongiurare la presenza di eventuali neoplasie.
Diagnosi
La diagnosi si basa sulla presenza di criteri diagnosOci: 1. Debolezza dei muscoli prossimali 2. Manifestazioni cutanee 3. Alterazioni all’eleNromiografia: posiOva nel 90% dei pazienO. La contra3ura volontaria del muscolo produce a0vità di breva durata con bassa ampiezza dei potenziali; a riposo si hanno potenziali di fibrillazione 4. Alterazioni biop&che: biopsia del quadricipite femorale che valuta la presenza di infiltrato linfocitario. È uOle come conferma, tu3avia la sua negaOvità non esclude la diagnosi. 5. Enzimi muscolari: CPK aumentata, indice di danno muscolare. Polimiosite = 4 criteri Dermatomiosite = manifestazioni cutanee + altri 3 criteri Successivamente vengono eseguiO indagini diagnosOche volte a valutare l’impegno d’organo e ad escludere una neoplasia.
Sclerodermia Definizione
Gruppo di mala,e sistemiche cara2erizzate da: -‐ fibrosi inters9ziale progressiva della cute e di vari organi -‐ Alterazioni del microcircolo
Epidemiologia Rapporto M:F = 1:3 Prevalenza = 30 su 100.000 (come il LES) Incidenza = 5 su 100.000 / anno Età di esordio = 30 -‐ 50 anni
Classificazione
• Forma limitata: colpisce solo le dita, dalle metacarpo-‐falangee in avan9. L’interessamento viscerale è tardivo ed il decorso è rela9vamente benigno finchè non si ha interessamento dei vasi polmonari. • Forma intermedia: colpisce anche gli avambracci e il viso • Forma diffusa: coinvolgimento cutaneo diffuso fin dall’esordio, progressione rapida e precoce interessamento viscerale.
Eziopatogenesi
L’eziologia della sclerodermia è sconosciuta e non vi sono informazioni su predisposizione gene9ca o fa2ori ambientali scatenan9. I fa2ori che contribuiscono alla patogenesi sono: I.
Danno vascolare: alterazioni microcircolatorie a partenza dall’endotelio vascolare.
II.
Fibrosi: alterazioni dei fibroblas9 determinano la produzione di nuovo collagene
III.
Risposte autoimmunitarie anomale: a,vazione di una risposta cellulo-‐mediata e presenza di autoan9corpi specifici (an9-‐scl70 e an9-‐centromero).
MECCANISMO DELLA LESIONE TISSUTALE Il meccanismo fisiopatogenico rimane ancora sconosciuto (a differenza di altre collagenopa9e come il LES in cui sappiamo che il danno è causato dalla deposizione di IC). Secondo l’ipotesi più recente (2004): un fa2ore scatenante sconosciuto, in presenza di una predisposizione gene9ca determinerebbe un’a,vazione del sistema immunitario con abnorme rilascio di citochine e mediatori infiammatori. Tali mediatori determinerebbero un danneggiamento a livello dell’endotelio capillare. Inoltre la riposta infiammatoria determinerebbe l’a,vazione dei fibroblas9 con aumentata secrezione di collagene che determina la fibrosi.
Clinica Tu, gli organi possono essere imteressa9. Le alterazioni più rilevan9 sono a carico della cute, dell’apparato digerente, dell’apparato muscolo-‐scheletrico e del rene.
Esordio La sclerosi sistemica esordisce quasi sempre con il fenomeno di Raynaud: vasospasmo episodico delle arterie e arteriole delle estremità. Si manifesta pochi mesi prima della sclerosi cutanea nella forma diffusa, può precedere di mesi o anni le manifestazioni cutanee nella forma limitata. Raramente la mala,a può esordire con manifestazioni ar9colari, con una miosite o con una manifestazione viscerale (dispnea, disfagia)
Manifestazioni cutanee (100%) Sclerosi cutanea diffusa che inizia generalmente a livello delle dita e nelle regioni distali degli ar9 superiori e si estende prossimalmente a braccia, spalle, collo e viso. Evolve in tre fasi: -‐ Fase edematosa: la cute appare ispessita, dita edematose -‐ Fase sclero.ca: la cute è di consistenza aumentata, poco elas9ca e non sollevabile in pliche. Si ha retrazione cutanea con formazione di dita ad ar9glio e conseguente perdita della capacità funzionale delle mani. -‐ Fase atrofica: cute asso,gliata che causa ulcerazione e talvolta autoamputazione delle falangi distali A livello del volto si sviluppa la Facies sclerodermica cara2erizzata da labbra so,li, rughe ver9cali a2orno alle labbra, difficoltà ad aprire la bocca, teleangectasie diffuse. Discromie: chiazze iperpigmentate (melanodermia) o ipopigmentate (falsa vi9ligine) Calcificazioni ectopiche: deposi9 di calcio che spesso affiorano alla superficie cutanea e possono ulcerarsi
Manifestazioni muscolo-‐scheletriche (100%) Artrite non erosiva data da sinovite associata a ipertrofia e iperplasia dei tessu9 molli sinoviali Miosite modesta con valori di CPK non eleva9 TendiniJ che provocano dolore e scrosci alla palpazione Lesioni ossee: i fenomeni ischemici provocano osteolisi con riassorbimento osseo
Manifestazioni vascolari (95-‐100%) Fenomeno di Raynaud si man9ene anche nelle fasi successive della mala,a Ulcere: la tonaca in9ma delle pare9 dei vasi colpi9 può andare incontro ad ispessimento causando ischemia cronica. Ciò può portare alla formazione di ulcere cutanee: si sviluppano sui polpastrelli o su prominenze ossee sia negli ar9 superiori che inferiori; sono dolorose; possono infe2arsi. Teleangectasie: dilatazioni di arteriole, capillari che formano chiazze rosse di varie dimensioni. Si formano più frequentemente a carico di volto, lingua, collo, torace e mani.
Manifestazioni polmonari (50-‐90%) Il polmone è l’organo bersaglio cara2eris9co della patologia. Fibrosi polmonare determina difficoltà respiratorie che sono aggravate dall’impegno miopa9co dei muscoli respiratori e dalla sclerosi cutanea severa (elemen9 che aggravano la meccanica respiratoria).
Ipertensone polmonare ce conduce a scompenso cardiaco destro.
Manifestazioni cardiache (50-‐80%) Fibrosi miocardica che determina: disfunzione diastolica, disturbi di conduzione (BAV, ES..), aritmie.
Manifestazioni renali (10-‐43%) Si ha danno vascolare renale con ispessimento delle arterie arcuate extra-‐glomerurali. Insufficienza renale cronica nel 20% dei sogge, con interessamento renale. Ipertensione maligna nel 5% dei sogge, con interessamento renale. Questa condizione è potenzialmente letale.
Manifestazioni gastro-‐intesJnali Viene interessato tu2o il tubo digerente. -‐ Bocca: atrofia delle ghiandole salivari -‐ Esofago: sclerosi esofagea con conseguente ipomo9lità che causa la disfagia (sintomo prezente in metà dei pazien9) -‐ Stomaco:ectasie vascolari -‐ Tenue: ipomoJlità, ridoSo assorbimento, infezioni baSeriche ricorrenJ -‐ Colon: sJpsi -‐ Fegato: cirrosi biliare primiJva, colangite sclerosante -‐ Re2o: turbe della conJnenza
Diagnosi
L’ipotesi diagnos9ca viene formulata sulla base di evidenze cliniche e poi confermata con sierologia e capillaroscopia.
Clinica -‐ presenza di fenomeno di Raynaud e successivamente di sclerosi cutanea, teleangectasie, ulcere.
Laboratorio • VES e PCR normali • CPK talvolta alterato • BNP: talvolta può essere l’unico indice di danno miocardico • Ipergammaglobulinemia • AutoanJcorpi: -‐ ANA posi9vi nel 95% dei casi Gli an9corpi specifici della sclerodermia sono: -‐ AnJ-‐centromero: cara2eris9ci della forma limitata; posi9vi nel 60-‐70% -‐ AnJ-‐topoisomerasi (sclero-‐70): cara2eris9ci della forma diffusa; posi9vi nel 40% dei casi. -‐ FaSore reumatoide posi9vo nel 30% dei casi -‐ AnJ-‐fosfolipidi posi9vi nel 20% dei casi
Capillaroscopia Visualizzazione a2raverso microsopio o,co del le2o vascolare a livello ungueale. Perme2e di visualizzare le alterazioni dei capillari (megacapillari, microemorragie, distribuzione dei capillari, ramificazioni, zone avascolari.
Prognosi La prognosi è variabile e dipende principalmente se il paziente è affe2o dalla forma diffusa o limitata: -‐ forma diffusa: mortalità a 10 anni del 40% di solito dovuta al coinvolgimento cardiaco o polmonare -‐ Forma limitata: mortalità a 10 anni del 25%
Fenomeno di Raynaud
Il fenomeno di raynaud è il risultato di una vasocostrizione esagerata delle arterie e delle arteriole digitali. Queste modificazioni vascolari provocano un pallore parossis9co Il fenomeno è formato da tre fasi: -‐ La prima fase è cara2erizzata dal vasospasmo che determina una riduzione del flusso di sangue nelle singole arteriole segmentarie (dita bianche) -‐ La seconda fase è cara2erizzata da stasi venosa che determina cianosi, formicolio e talvolta dolore (dita blu) -‐ La terza fase è data dalla vasodilatazione che risolve l’ischemia 9ssutale (dita rosse) Il fenomeno di Raynaud può essere l’iden9tà patologica primaria o sopraggiungere secondariamente ad altre condizioni: Fenomeno di Raynaud primario (precedentemente denominato mala,a di Raynaud) rifle2e un’esagerazione della risposta vasomotoria, centrale e locale, al freddo e alle emozioni. Colpisce il 3-‐5% della popolazione generale, con una predisposizione per le donne di giovane età.Il decorso è solitamente benigno. Fenomeno di Raynaud secondario si riferisce a un’insufficienza vascolare delle estremità conseguente a mala,a arteriosa provocata da altre patologie tra cui la sclerodermia e in misura minore il LES e le altre conne,vopa9e. Il fenomeno di RAynaud può essere la prima manifestazione di queste mala,e.
Sindrome di Sjogren Definizione
La sindrome di Sjogren è una mala2a infiammatoria sistemica cronica con eziologia mul7fa9oriale, patogenesi autoimmune e clinicamente cara9erizzata da secchezza oculare e del cavo orale, dovuta alla distruzione con meccanismo autoimmune delle ghiandole salivari e lacrimali.
Classificazione
• Forma idiopa7ca: patologia isolata • Forma secondaria: se associata ad un’altra mala2a autoimmune (di solito l’artrite reumatoide, ma anche il LES, la polimiosite, la sclerodermia, la vasculite, la conne2vite mista e la 7roidite).
Epidemiologia
Rapporto M:F = 1:10 Prevalenza = 70 su 100.000 (più frequente delle altre collagenopa7e) Età di esordio = 40-‐50 anni
Eziopatogenesi
L’eziologia della sindrome di Sjogren è sconosciuta, probabilmente è data da una predisposizione gene7ca su cui agiscono dei fa;ori ormonali e fa;ori ambientali: I. Predisposizione gene7ca: associazione con alcuni alleli HLA. II. Fa;ori ormonali: gli ormoni sessuali femminili (in par7colare i prodo2 del catabolismo degli estrogeni) hanno azione immunos7molante, favorendo lo sviluppo della risposta autoimmune III. Fa;ori ambientali scatenan7: Virus (Epstein Barr, epa7te C) potrebbero s7molare una risposta del sistema immunitario con conseguente esplosione della mala2a . MECCANISMO DELLA LESIONE TISSUTALE Il meccanismo fisiopatogenico rimane ancora sconosciuto (a differenza di altre collagenopa7e come il LES in cui sappiamo che il danno è causato dalla deposizione di IC). Secondo l’ipotesi più recente: un’infezione virale delle ghiandole salivari causerebbe apoptosi, causando il rilascio di an7geni self 7ssutali (ancora non iden7fica7). Nei sogge2 gene7camente predispos7 i linfoci7 T e B specifici per ques7 an7geni self, potrebbero a2vare una risposta immunitaria causando flogosi e quindi lesioni 7ssutali. In par7colare: Linfoci7 T CD4+ si infiltrano negli organi bersaglio (ghiandole salivari e lacrimali) determinando una risposta cellulo-‐mediata che causa l’impegno oculare e salivare Linfoci7 B producono autoa7corpi: an7-‐SSA, an7-‐SSB che contribuiscono al danno 7ssutale. An7-‐rece9ore muscarinico M3 che ostacolano la trasmissione colinergica secre7va bloccando i rece9ori dell’Ace7lcolina sulle cellule acinari.
Clinica
All’esordio si hanno i sintomi dell’interessamento ghiandolare (xerostomia e xero_almia). Successivamente compaiono le manifestazioni extraghiandolari.
Manifestazioni oculari XeroMalmia: causata dalla distruzione infiammatoria delle ghiandole lacrimali. Si ha: -‐ sensazione di corpo estraneo, bruciore, prurito, dolorabilità -‐ Visione annebbiata -‐ Fotofobia -‐ Arrossamento -‐ Accumulo di secreto denso
Manifestazioni salivari Xerostomia: causata dalla distruzione infiammatoria delle ghiandole salivari. Si ha: -‐ difficoltà nella deglu7zione dei cibi secchi e nella percezione dei sapori -‐ Difficoltà a parlare a lungo -‐ Incremento delle carie orali e candidiasi orale Tumefazione paro7dea: presente nel 35-‐60% dei casi, nella maggior parte dei pazien7 è episodica, ma può anche diventare persistente. È indice di mala2a più aggressiva.
Manifestazioni extra-‐ghiandolari Nella sindrome di Sjogren non c’è un impegno viscerale grave come quello che si ha nel LES o nella sclerodermia ma manifestazioni più subdole, che possono essere ges7te a livello ambulatoriale. • Artrite (60%): sinovite non erosiva che colpisce le stesse ar7colazioni dell’artrite reumatoide. • Fenomeno di Raynaud (35%): meno evidente che nella sclerodermia. • Infezioni genitali (30%): date dalla secchezza a livello ginecologico • Bronchi7 ricorren7 (10%): date dalla secchezza dell’albero bronchiale • Impegno renale (5%): tubulopa7e
Complicanze linfoprolifera7ve Con la progressione della mala2a c’è una tendenza all’emergenza di popolazioni monoclonali di linfoci7 B a livello delle ghiandole salivari e lacrimali, dovuto allo stato di flogosi cronica. Ciò predispone allo sviluppo di un linfoma. Nei pazien7 con sindrome di Sjogren, si ha un’incidenza di 40 volte superiore di sviluppare il linfoma rispe9o alla popolazione generale. Fortunatamente ques7 linfomi sono poco aggressivi e a sviluppo lento: linfomi a cellule B di basso grado.
Diagnosi
La diagnosi viene eseguita sulla base dei ‘‘criteri internazionali del 2002’’ 1. Sintomi oculari: si u7lizza un ques7onario che enfa7zza la cronicità dei sintomi - Sensazione quo7diana di occhi secchi da oltre tre mesi? - Sensazione di corpo estraneo degli occhi? - U7lizzo di lacrime ar7ficiali per più di tre volte al giorno? 2. Sintomi orali: si u7lizza un ques7onario che enfa7zza la cronicità dei sintomi - Sensazione quo7diana di bocca secca da oltre tre mesi? - Tumefazione ricorrente delle ghiandole salivari?
- Necessità di bere molto per inghio2re cibi solidi? 3. Test per l’impegno delle ghiandole lacrimali - Test di Schrimer: si me9ono striscine di carta assorbente nel fornice palpebrale e si aspe9ano 5 minu7. In un paziente normale la striscina si bagna di lacrime per almeno 15 mm. Il test è posi7vo per sindrome di Sjogren se la striscina si bagna meno di 5 mm. - Verde di lissamina: colorante non vitale che evidenza zone di disepitelizzazione a livello corneale e congiun7vale. 4. Test per l’impegno delle ghiandole salivari - Scialometria: valutazione del flusso salivare, raccogliendo tu9a la saliva prodo9a per 15 minu7. In un paziente normale viene prodo9a 5-‐7 ml di saliva. Il test è posi7vo per sindrome di Sjogren se vengono prodo2 meno di 1,5 ml di saliva. - Scin7grafia salivare: valuta la funzionalità della ghiandola - Scialografia paro7dea: valuta la morfologia dell’albero ghiandolare -‐-‐> scin7grafia e scialografia a9ualmente sono so7tuite dall’ecografia delle ghiandole salivari 5. Biopsia delle ghiandole salivari minori: La biopsia è posi7va se è presente almeno un infiltrato linfocitario di più di 50 cellule per 4 mm quadra7 di tessuto (focus score maggiore o uguale a 1). 6. Autoan7corpi -‐ ANA posi7vi nel 95% dei casi Gli an7corpi specifici della sclerodermia sono (tu9avia non sono specifici in modo assoluto poichè possono essere posi7vi in alcune forme di LES, sopra9u9o la forma neonatale): -‐ An7-‐SSA -‐ An7-‐SSB -‐ Fa;ore reumatoide posi7vo nel 70% dei casi Per fare diagnosi devono essere presen7 almeno 4 criteri ed almeno uno di ques7 deve essere il 5 o il 6.
Prognosi
La sindrome di Sjögren è una mala2a “benigna”. I sintomi principali sono correlabili alla secchezza delle mucose e determinano una riduzione della qualità di vita. Tu9avia l’impegno di organi vitali è raro e pertanto non determina un’aumento elevato della mortalità. La prognosi è gravata dal rischio linfoprolifera7vo.
Conne%vite indifferenziata (UCTD) Definizione
Patologia cara+erizzata da segni e sintomi sugges3vi di mala5a autoimmune sistemica che non sono sufficien3 per soddisfare alcun criterio classifica3vo di conne5vi3 ‘‘definite’’. Viene definita se tali pazien3 presentano criteri che rimangono invaria3 dopo 1 anno di follow up.
Epidemiologia Rapporto M:F = 1:10 Incidenza = 13% dei pazien3 reumatologici Età di esordio = età fer3le
Clinica
Il paziente presenta sintomi molto leggeri, cara+eris3ci di conne3vite: -‐ Fenomeno di Raynaud -‐ Mialgia -‐ Artrite non erosiva -‐ Xerostomia -‐ XeroQalmia
Diagnosi
Presenza di sintomi e segni associa3 alla presenza di ANA o an>-‐fosfolipidi in almeno 2 determinazioni dis3nte ad 8 se5mane di distanza. Inoltre vi sono una serie di criteri di esclusione per differenziare presunte UCTD da conne5vi3 definite.
Prognosi
Nel 70% dei pazien3 rimane la diagnosi di UCTD Nel 30% dei pazien3 viene fa+a diagnosi di una conne5vite. I primi 3 anni sono quelli più a rischio di evoluzione in una conne5vite definita, dopo 5 anni un’evoluzione è molto rara, dopo 10 anni quasi impossibile.
VASCULITI Definizione
Gruppo di mala,e cara/erizzate da infiammazione delle pare4 dei vasi sanguigni. La loro espressione clinica è il risultato di: -‐ ischemia dei tessu4 irrora4 dai vasi sanguigni infiamma4 -‐ Indebolimento della parete del vaso interessato -‐ Sintomi generali (febbre, mialgie, artralgie, malessere) lega4 alla presenza di un processo infiammatorio sistemico
Patogenesi
• Vasculite da deposito di immunocomplessi: si depositano sulla parete di piccoli vasi ed a,vano il complemento a,vando la risposta infiammatoria. • Vasculite da immunità cellulo-‐mediata: formazione di granulomi infiammatori nello spessore dei vasi di grosso calibro. • Vasculite da ANCA: an4corpi an4-‐citoplasma dei neutrofili • VasculiA da anAcorpi anA-‐cellule endoteliali
Classificazione • VASCULITI DEI GRANDI VASI (aorta e suoi rami principali) A. Da immunità cellulo-‐mediata -‐ Arterite a cellule gigan. (temporale) -‐ Arterite di Takayasu • VASCULITI DEI VASI DI MEDIE DIMENSIONI (arterie viscerali principali) A. Da deposito di immunocomplessi -‐ Poliarterite nodosa B. Da an4corpi an4-‐cellule endoteliali -‐ Mala;a di Kavasaki • VASCULITI DEI PICCOLI VASI (arteriole, capillari, venule) A. Da autoan4corpi an4-‐MBG -‐ Sindrome di Goodpasture B. Da deposito di immunocomplessi -‐ Crioglobulinemia -‐ Porpora di Shonlein-‐Henoch C. ANCA associate -‐ Granulomatosi di Wenger -‐ Poliangioite microscopica -‐ Sindrome di Churg-‐Strauss
Arterite a cellule giganA Definizione
Infiammazione cronica granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami maggiori con predilizione per i rami extracranici della caro4de ed in partcolare per l’arteria temporale
Epidemiologia Rapporto M:F = 1:3 Incidenza = 10 su 100.000 / anno Età di esordio = dopo i 50 anni (mala,a dell’anziano) Il 50% dei casi è associato a polimialgia reuma4ca
Eziopatogenesi
La causa dell’arterite a cellule gigan4 rimane difficile da definire. L’ipotesi è che, in un individuo gene4camente predisposto, si abbia una risposta immunitaria cellulo-‐ mediata contro un’an4gene sconosciuto (forse virale) sulla parete vascolare.
Anatomia patologica
Formazione di granulomi infiammatori nella media che poi si estendono a tu/a la parete dell’arteria, dall’avven4zia all’in4ma. Lesioni segmentarie, si possono avere distre, colpi4 in modo non con4guo. Infa, per la biopsia viene prelevato un segmento di almeno 4-‐5 cm ed una risposta nega4va non esclude la mala,a
Clinica
L’esordio è graduale con malessere, astenia, febbre, anoressia. -‐ Cefalea localizzata alla zona di distribuzione dell’arteria temporale, di forte intensità, refra/aria ai FANS. -‐ Ulcere a livello della cute sopra l’arteria temporale (che comunque appare ispessita, nodulare e tesa). -‐ Claudica4o del massetere Complicanza: il coinvolgimento dell’arteria o\almica può causare disturbi visivi, fino alla cecità permanente; per questo l’arterite a cellule gigan4 è un’emergenza medica che richiede l’iden4ficazione ed il tra/amento (cor4sonici) immedia4.
Diagnosi • Anamnesi e EO: -‐ età > 50 anni -‐ cefalea di recente insorgenza -‐ dolorabilità alla palpazione o ingrossamento o rido/a pulsa4lità dell’arteria temporale • Laboratorio -‐ VES elevata -‐ PCR elevata -‐ fibrinogeno elevato • Biopsia
• Esami strumentali -‐ angiografia con colorante per la valutazione del fundus oculare -‐ ecocolordoppler -‐ RM -‐ PET Inoltre, al momento della diagnosi, bisogna tenere presente che l’arterite temporale può essere dovuta ad una sindrome paraneoplasAca. Si deve quindi eseguire uno screening: dire/a torace, ECO addome, ECO mammella, PSA e ECO prostata.
Arterite di Takayasu Definizione
Infiammazione cronica granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami maggiori cara/erizzata da indebolimento dei polsi delle estremità
Epidemiologia Rapporto M:F = 1:9 Incidenza = 10 su 100.000 / anno Età di esordio = prima dei 40 anni (mala,a della giovane donna) Associata alla popolazione asia4ca
Eziopatogenesi
Come l’arterite temporale
Anatomia patologica Come l’arterite temporale
Clinica
L’esordio è graduale con malessere, astenia, febbre, anoressia. -‐ Indebolimento dei polsi e della pressione alle estremità con claudica4o degli ar4 superiori ed inferiori -‐ Stenosi coronarica-‐-‐> angina -‐ Stenosi arteria renale-‐-‐> ipertensione nefro-‐vascolare -‐ Stenosi caro4de-‐-‐> sintomi neurologici
Diagnosi
• Anamnesi e EO: -‐ età < 50 anni -‐ indebolimento dei polsi • Laboratorio -‐ VES elevata
-‐ PCR elevata -‐ fibrinogeno elevato • Biopsia • Esami strumentali -‐ RM -‐ PET
Poliarterite nodosa
Infiammazione cronica da deposito di immunocomplessi delle arterie di medio calibro. Esiste in 2 forme: -‐ forma idiopa4ca -‐ Forma associata ad epa4te B A causa dell’interessamento vascolare diffuso, i segni e i sintomi clinici della PAN possono essere vari, di difficile interpretazione. Le manifestazioni più comuni sono: sintomi cos4tuzionali, artromialgie, neuropa4a periferica impegno cutaneo (porpora, ulcere, livaedo), impegno intes4nale (dolore addominale, infar4 intes4nali, anomalie della funzione epa4ca, aneurismi arteriosi mul4pli alterna4 a restringimen4 delle mesenteriche), impegno cardiaco (coronarite).
MalaMa di Kawasaki
Infiammazione cronica da danno an4corpale delle arterie di medio calibro. L’89% dei sogge, colpi4 ha età inferiore ai 4 anni. Clinicamente si ha: -‐ congiun4vite bilaterale -‐ Edema ed eritema delle mani e dei piedi -‐ Rash cutaneo con desquamazione -‐ ingrossamento dei linfonodi cervicali. Complicanze: coinvolgimento delle coronarie con formazione di aneurismi coronarici che si rompono o trombizzano causando infar4 miocardici acu4
LE LOMBALGIE Definizione
Con il termine lombalgia si definisce: un dolore localizzato a livello del rachide lombare al quale si associa spesso una contra;ura muscolare paravertebrale ed una conseguente limitazione dei movimen? del rachide. La lombalgia non è una patologia ma un SINTOMO che può essere determinato da uno svariato numero di cause.
Epidemiologia
• Prevalenza che va dal 10 al 40% e almeno l’80% della popolazione adulta riferisce almeno una volta un episiodio lombalgico. • Prima causa di invalidità nei soggeM con età < di 45 anni
Classificazione I.
LOMBALGIA AD ORIGINE VERTEBRALE
A. Cause meccaniche 1. Ernia discale 2. Artrosi lombare 3. Patologia osteoporo8ca 4. Stenosi del canale lombare 5. Patologie post-‐trauma8che 6. Spondilolistesi B. Cause infiammatorie 1. Spondili8 sieronega8ve 2. Patologie infeBve 3. Polimialgia reuma8ca
II.
LOMBALGIA AD ORIGINE EXTRA-‐VERTEBRALE A. Patologie muscolari 1. Mialgia B. Patologie vascolari 1. aneurisma aor8co addominale C. Patologie viscerali 1. Pancrea8te 2. Colica renale 3. diver8colite 4. patologia all’utero 5. patologia prosta8ca
Diagnosi
La diagnosi è fondamentalmente clinica. Talvolta possono essere faM esami strumentali.
Clinica ANAMNESI Fondamentale per escludere già molte patologie che possono determinare lombalgia; si deve valutare: -‐ età, sesso e aMvità lavora\va -‐ Presenza di pregresse patologie/sintomi che possono essere correlate alla lombalgia -‐ Esame del dolore (esordio, sede, \po, decorso) ESAME OBIETTIVO -‐ ispezione: deviazione scolio\ca antalgica della colonna -‐ Palpazione: contra`ura muscolare antalgica -‐ Presenza di un falso Lasegue
Esami strumentali RX, TC e RMN
Polimialgia reuma,ca Definizone
Mala$a infiammatoria sistemica cronica cara0erizzata da intenso dolore muscolare e rigidità dei cingoli scapolare e pelvico e del tronco, accompagnata da sintomi generali e aumento degli indici di flogosi (VES, PCR, fibrinogeno) e dell’interleuchina 6.
Epidemiologia Incidenza = 10 su 100.000 / anno Età di esordio = dopo i 60 anni (mala$a dell’anziano)
Eziopatogenesi
L’eziologia della polimialgia reumaMca è sconosciuta, probabilmente è data da una predisposizione gene,ca su cui agiscono fa8ori ambientali I.
Predisposizione gene,ca: correlazione con aploMpi HLA (DR4) e maggiore prevalenza nella razza bianca.
II.
Fa8ori ambientali: agenM infe$vi, esposizione a raggi UV.
Anatomia patologica Alla biopsia muscolare non vi sono alterazioni istologiche muscolari, salvo una modesta atrofia delle fibre striate di Mpo II. Talvolta è presente un quadro di sinovite con artrite periferica a mani e polsi, molto simile all’artrite reumatoide. Tale coinvolgimento nel giro di 1-‐2 mesi scompare Nel 20% dei pazienM vi sono reperM di Arterite giganto-‐cellulare alla biopsia dell’arteria temporale.
Clinica
Dolore muscolare intenso, conMnuo, esacerbato dai tentaMvi di movimento ed accompagnato da rigidità. Esordio: improvviso, talvolta preceduto da infezioni, vaccinazioni, stress. Sede: cingolo pelvico e scapolare, tronco. Inoltre si può avere: febbre, anoressia, malessere, artrite periferica.
Diagnosi
Anamnesi e EO -‐ Età > 50 anni -‐ Dolore bilaterale al cingolo scapolare e/o pelvico ad insorgenza improvvisa -‐ Rigidità ma0uMna > 45 minuM
Laboratorio ed esami strumentali -‐ VES elevata -‐ PCR elevata -‐ IL-‐6 elevata -‐ Fa0ore reumatoide negaMvo (DD con artrite reumatoide)
-‐ CPK nella norma (DD con polimiosite) -‐ EMG negaMva ( ‘‘ ‘‘ ‘‘ ) La diagnosi differenziale deve essere posta con: artrite reumatoide, polimiosite, mialgia virale (durata < 1 mese), mieloma mulMplo (ipergammaglobulinemia), artrosi (VES nella norma), fibromialgia (VES nella norma), Neoplasie. La risposta alla terapia cor,costeroidea è o$mo, si ha la remissione dei sintomi nel giro di ore-‐giorni, e questo è un altro elemento che può indirizzarci nella diagnosi.
ARTRITI DA CRISTALLI
Affezioni infiammatorie delle ar0colazioni causate dal deposito intrar0colare di cristalli. A seconda dei microcristalli che si depositano avremo tre diverse forme di artrite: Go,a: cristalli di urato Condrocalcinosi: cristalli di pirofosfato di calcio Artropa8a da idrossiapa8te: artri0 da deposito intrar0colare di fosfato basico di calcio Il cristallo si forma per la concomitante presenza di due fa
Go,a Definizione
La go
6,8 g /dl) è il prerequisito fondamentale della go
Epidemiologia
Prevalenza iperuricemia = 10% Prevalenza go
Metabolismo delle purine
Il catabolismo delle purine avviene a
Patogenesi
Le due condizioni necessarie alla deposizione di cristalli di urato sono: 1. Iperuricemia che può essere determinata da: • Eccessiva produzione di acido urico: tumori ematologici, chemioterapia, obesità. • Rido
Clinica
La storia naturale della go
di 6,8 g /dl ma non sono presen0 a
ARTRITE GOTTOSA ACUTA Condizione in cui sono presen0 entrambe le condizioni per la precipitazione di cristalli di urato nelle ar0colazioni. Le ar0colazioni maggiormente coinvolte sono quelle periferiche (prima metatarso-‐falangea nel 50% dei casi, caviglia, mano, piede...) poichè presentano una temperatura bassa (la solubilità dell’urato è dire
microematuria, lieve aumento di azotemia e crea0ninemia e perdita della capacità di concentrazione delle urine (ipostenuria).
Diagnosi CLINICA Storia clinica del paziente, eventuali comorbidità, descrizione dell’a
Condrocalcinosi Definizione
MalaWa da deposito di cristalli di pirofosfato di calcio; cos0tuita da una serie di en0tà cliniche tu<e cara<erizzate dalla deposizione di ques0 cristalli nei vari compar0men0 dell’ar0colazione (car0lagine, membrana sinoviale, capsula ar0colare, tendini, ligamen0, entesi, borse)
Epidemiologia
Insorge di solito dopo i 50 anni Prevalenza = 30-‐60% dopo gli 85 anni di età Rapporto M:F = 1:1
Patogenesi
Le condizioni associate alla deposizione ar0colare di cristalli di pirofosfato di calcio sono: • Artrosi: fa
Clinica
Si può sviluppare sia un’artrite acuta che un’artrite cronica ARTRITE ACUTA Gli a
Possono manifestarsi nelle grandi e nelle piccole ar0colazioni (in ordine di frequenza: ginocchia, polsi, gomi0, spalle, caviglie). La sintomatologia è data da esordio improvviso con intenso dolore, tumefazione, calore, arrossamento Se non tra
Diagnosi
ESAMI DI LABORATORIO Elevazione degli indici di flogosi nell’artrite acuta RADIOLOGIA Deposizioni lineari o granulari di cristalli nella car0lagine di ar0colazioni che hanno già segni di artrosi.
MalaQa da deposito di idrossiapa8te Definizione
Patologia causata dalla deposizione di cristalli di idrossiapa0te a livello delle stru
Clinica
La localizzazione più frequente è a livello della spalla, seguita dall’anca, dal ginocchio, dal gomito, dal polso e dalla caviglia. A livello clinico si ha: Forma asintoma8ca: reperto radiologico occasionale forma acuta: dolore improvviso, severo con limitazione nei movimen0. Tende a risolversi lentamente in 2-‐3 seWmane anche se può evolvere nella spalla congelata forma cronica: dolore più o meno intenso che può interferire con il riposo no
Diagnosi
RADIOGRAFIA Può mostrarci i piccoli deposi0 di idrossiapa0te ma sono occasionali PROVA FARMACOLOGICA Per capire se il problema è dato dai microcristalli si fa la prova con i farmaci: viene a
OSTEOPOROSI PRIMARIA Definizione
Mala$a scheletrica generalizzata, cara1erizzata dalla riduzione della massa ossea e dal danno microarchite1urale del tessuto osseo, cui consegue un aumento della fragilità dello scheletro ed una maggiore susce$bilità alle fra1ure.
Patogenesi • Fase di raggiungimento del picco: Durante la crescita i processi di formazione sono superiori rispe1o a quelli di riassorbimento.Il picco di massa ossea è raggiunto intorno ai 20 anni. La sua enCtà dipende da vari fa1ori: -‐ fa1ori geneCci (polimorfismi dei geni che regolano il metabolismo osseo) -‐ Fa1ori ormonali (ormoni sessuali) -‐ A$vità fisica -‐ Assunzione di calcio • Fase di stabilità: durante questa fase i processi di formazione e riassorbimento si equivalgono. Il turnover osseo cara1erizza questa fase, lo scheletro si rinnova completamente 2-‐3 volte. • Fase di perdita della massa ossea: con l’invecchiamento processi di riassorbimento sono superiori rispe1o a quelli di formazione, per cui per ogni ciclo di rimodellamento si verifica un piccolo deficit di formazione ossea. Nella donna inoltre si ha una perdita più repenCna nel periodo peri-‐menopausale (10 anni a parCre dalla menopausa) causata dalla riduzione di estrogeni.
MECCANISMI MOLECOLARI (Osteoimmunologia) • FaGori geneHci: i polimorfismi dei geni che regolano i meccanismi di controllo dell’omeostasi ossea sono quelli maggiormente coinvolC: RANK, RANKL, OPG, WNT/B-‐catenina Si pensa che il 60-‐80% della variazione della densità ossea sia determinata geneCcamente.
• FaGori ormonali: livelli rido$ di estrogeni determinanoun aumento della secrezione di citochine infiammatorie (IL-‐1, IL-‐6, TNF) da parte dei monociC del sangue e del midollo osseo. Tali citochine aumentano i livelli di RANKL e diminuiscono i livelli di OPG sCmolando l’a$vità degli osteoclasC. Nonostante un’aumentata a$vità osteoblasCca si ha perdita di massa ossea (osteoporosi ad elevato turnover).
Clinica Benché l’osteoporosi sia una mala$a ossea sistemica, le sue manifestazioni cliniche sono più rilevanC a livello di collo del femore, colonna vertebrale, polso, omero prossimale. La riduzione della massa ossea si ha a livello di: -‐ corHcale-‐-‐ rel="nofollow"> riduzione della resistenza delle ossa ai carichi torsionali -‐ Spongiosa-‐-‐> riduzione della resistenza delle ossa ai carichi compressivi Ciò determina un aumento del rischio di avere fraGure da fragilità SINDROME DA FRATTURA VERTEBRALE Si ha una marcata riduzione della resistenza meccanica della spongiosa vertebrale e quindi fra1ure vertebrali anche per traumi di lievissima enCtà. Ciò determina dolore intenso a livello della fra1ura (da 2 se$mane a 3 mesi) che peggiora con la stazione ere1a. Nelle forme più avanzate si determina una cara1erisCca accentuazione della cifosi dorsale e, per compenso, della lordosi lombare, che determina una riduzione della statura apparente. SINDROME DA FRATTURA DI FEMORE Incremento del 15% della mortalità nei primi 6 mesi dopo l’evento fra1uraCvo (ulcere da decubito, embolia…) Il 20-‐30% dei pazienC non è più autosufficiente.
Diagnosi
Valutazione clinica A1raverso anamnesi ed esame obie$vo si vanno a ricercare: • faGori di rischio:
-‐ Razza bianca o asiaCca -‐ Basso BMI -‐ Menopausa precoce (< 45 anni) -‐ Menarca tardivo -‐ Nulliparità -‐ Basso introito di calcio -‐ Fumo, eccesso di alcool e caffeina -‐ Sedentarietà e immobilizzazione prolungata • Segni clinici: -‐ PrecedenC fra1ure -‐ Rachialgie acute e/o croniche -‐ Riduzione staturale -‐ Accentuata cifosi dorsale -‐ Dolorabilità alla pressione sulle apofisi spinose
Esami di laboratorio Possono essere le prime indagini ad essere svolte, oppure possono servire per la conferma e la definizione eziologica dell’osteoporosi: Indagini di primo livello • VES • Emocromo • ProCdogramma • Calcemia • Fosforemia • fosfatasi alcalina totale • creaCnemia • Calciuria nelle 24h
Indagini di secondo livello • PTH (sospe1o iperparaCroidismo primario) • 25(OH)-‐vitamina (sospe1a osteomalacia) • TSH, fT4 (sospe1o iperCroidismo) • testosterone libero e totale (sospe1o ipogondismo) • CorCsolo (sospe1a sindrome di Cushing)
DiagnosHca per immagini Radiografia, TC, RM sono essenziali per la diagnosi di una fra1ura su base osteoporoCca; tu1avia sono poco indicate nell’idenCficare uno stato di osteopenia, poichè diviene evidente radiologicamente quando c’è perdita della massa ossea dal 30 al 50%.
Misurazione della BMD (densitometria) La densitometria ossea consente la misurazione della densità ossea, unico parametro correlato all’osteoporosi che può essere misurato quanCtaCvamente. In questa maniera può essere diagnosCcata
l’osteopenia fin dagli stadi iniziali in modo da me1ere in a1o tra1amenC farmacologici per prevenire l’osteoporosi e le conseguenC fra1ure. Il risultato dell’esame densitometrico è espresso in T-‐score: misura di quanto il valore della BMD si discosta dalla media della popolazione adulta di pari sesso al picco di massa ossea (espressa su una curva gaussiana).
T-‐score minore di -‐2,5 D.S. -‐-‐> osteoporosi
T-‐score compreso tra -‐1 e -‐2,5 D.S. -‐-‐> ostepenia (potenziale osteoporoCco) T-‐score compreso tra 2,5 e -‐1 D.S. -‐-‐> paziente normale
Indicazione alla densitometria -‐ Donne in peri e post-‐menopausa che presenCno fa1ori di rischio per fra1ure -‐ Donne che presenCno all’esame radiografico alterazioni indicaCve di osteoporosi -‐ Donne che sCano per iniziare o che siano già in tra1amento cronico con glucocorCcoidi o con altri farmaci osteopenizzanC -‐ Tu1e le donne con iperparaCroidismo sintomaCco o altre mala$e od aspe$ nutrizionali associaC a riduzione di BMD e nelle quali l’evidenza di una rido1a BMD potrebbe indurre un aggiustamento terapeuCco -‐ Donne di 40 anni od oltre che sono già andate incontro ad una fra1ura -‐ Tu1e le donne oltre i 65 anni di età
Terapia
Terapia di supporto: vitamina D + Calcio + esposizione solare + lieve a$vità fisica Terapia farmacologica: alderonaC, che bloccano il riassorbimento osseo (tu1avia inibiscono anche il naturale turn-‐over osseo, quindi alla lunga riducono l’elasCcità ossea predisponendo a nuove fra1ure).
OSTEOPOROSI SECONDARIA Definizione Osteoporosi dovuta ad altre condizioni patologiche che determinano quadri osteopenici: Farmaci -‐ GlucocorCcoidi (-‐-‐> causa più frequente) MalaPe endocrine e metaboliche -‐ iperparaCroidismo -‐ ipogonadismo -‐ IperCroidismo -‐ Sindrome di Cushing Alterazioni nutrizionali -‐ celiachia -‐ Sindromi da malassorbimento
Disordini del collagene -‐ osteogenesi imperfe1a -‐ Sindrome di Ehlers-‐Danlos -‐ Sindrome di Marfan Altre condizioni -‐ Artrite reumatoide -‐ Mieloma mulCplo -‐ Trapianto d’organo -‐ Morbo di Crohn
Patogenesi
I GC riducono la massa ossea in 2 fasi: -‐ fase precoce rapida (dopo 7-‐10 giorni) per eccessivo riassorbimento -‐-‐> aumento RANKL, inibizione OPG -‐ fase tardiva (lenta ma conCnua) per inadeguata formazione-‐-‐> inibizione della via osteoformaCva WNT
MALATTIA DI PAGET (Osteite deformante) Definizione
Mala$a ossea cara+erizzata da alterazione localizzata (spesso mul5focale) del rimodellamento osseo in cui un'enorme accelerazione del turnover determina scompaginamento della normale archite+ura scheletrica e, talvolta, grossolane deformazioni ossee.
Epidemiologia Vi è una notevole variazione geografica della prevalenza della mala$a: -‐ 3-‐4 %-‐-‐> Inghlilterra, Francia, Nuova Zelanda, Australia, Sta5 Uni5 -‐ Molto rara-‐-‐> Scandinavia, Asia, Africa -‐ In italia l’incidenza è dello 0,5%
Eziologia
La causa della mala$a di Paget rimane incerta e studi recen5 suggeriscono che siano implica5 fa+ori ambientali e gene5ci: I.
Infezione virale: possibile ruolo svolto da un’infezione da Paramyxovirus. Tale ipotesi deriva dall'osservazione che i nuclei degli osteoclas5 page5ci presentavano delle inclusioni cara+eris5che delle infezioni da paramyxovirus. Inoltre inclusioni virali sono state rilevate anche in cellule della serie eritroide e nelle cellule staminali ematopoie5che. Tu+avia tale ipotesi non è mai stata dimostrata poichè il paramyxovirus non è mai stato isolato dal tessuto osseo e dal sangue dei pazien5
II.
Predisposizione gene?ca: la familiarità della mala$a di Paget è dimostrata dal fa+o che il 15-‐ 30% dei pazien5 page5ci presenta almeno un parente di primo grado con la stessa mala$a. Ciò può derivare da mutazioni gene5che: • Mutazione del gene codificante il sequestroma SQSTM aumenta l’a$vazione di NF-‐kB provocando una maggiore a$vità degli osteoclas5. • Mutazione del gene codificante RANKL che rimate cos5tu5vamente a$vo provocando una maggiore proliferazione degli osteoclas5 • Mutazione del gene codificante OPG con produzione di una forma ina$va di OPG, che quindi non si lega a RANKL e lo espone alla ripetuta a$vazione da parte di RANK
Patogenesi
Tale mala$a può essere suddivisa in 3 stadi: 1. Stadio osteoclas3co in cui si riassorbono le lacune di osso senza alcuna neoformazione 2. Stadio osteoclas3co-‐osteoblas3co in cui oltre al riassorbimento osseo viene deposta la matrice non calcificata. In questa fase il turnover osseo è aumentato fino a 20 volte. Sono quindi aumenta5 i marker del riassorbimento osseo (idrossiprolina) e dell’osteoformazione (fosfatasi alcalina) ma l’omeostasi del calcio sistemica non viene alterata: calcemia e calcuria restano normali. 3. Stadio osteosclero3co in cui si depositano sali di calcio
Anatomia patologica
Il tessuto osseo nel paziente page5co: 1. È sede di un’intensa a$vità metabolica ed è riccamente vascolarizzato 2. Ha un volume superiore alla norma 3. Non acquisisce la normale disposizione lamellare (osso cotonoso o intrecciato); 4. Non viene adeguatamente mineralizzato. Ques5 aspe$ rendono l’osso vulnerabile alla deformazione so+o carico e di conseguenza più sogge+o a fra+ure. Gli osteoclas5 sono gli elemen5 che presentano maggiori a5pie: -‐ enormemente ingrandite -‐ Più numerose -‐ Contengono fino a 100 nuclei (invece che 5 o 6)
Clinica ESORDIO La mala$a inizia lentamente e dà i suoi primi segni verso i 40-‐50 anni di età: in questa fase è asintoma5ca ma sono presen5 segni radiologici di rimodellamento osseo e alterazioni della fosfatasi alcalina. Può quindi essere scoperta casualmente durante un esame radiologico o per una valutazione biochimica rou5naria. MANIFESTAZIONI CLINICHE I sintomi sono presen5 nei 2/3 dei pazien5; in 1/3 dei pazien5 la patologa rimane asintoma5ca. 1. Dolore nella sede ossea colpita. Origina dall’aumento di dimensione ossea che s5ra il perios5o, stru+ura riccamente innervata. 2. FraHure complete, fissurazioni o a legno verde 3. Aumento di volume osseo e deformità scheletriche • CRANIO che causa l’insorgenza di cefalea di solito frontale; sordità sia di 5po trasmissivo (deformazione della parte ossea dell’orecchio medio) e di 5po sensi5vo (compressione del nervo acus5co); ver3gini. • OSSA LUNGHE sopra+u+o degli ar5 inferiori perchè maggiormente so+oposte a carico e a forze di trazione (le ossa più colpite sono femore e 5bia mentre il perone non è mai interessato). Si può instaurare un’artrosi secondaria sopra+u+o a carico dell’ar5colazione coxo-‐femorale. • VERTEBRE il cui aumento di volume e deformità causa la compressione delle radici nervose con conseguen5 parestesie e paraplegie. 4. Cute calda ed eritematosa sopra le ossa page5che, per aumento della vascolarizzazione ossea. COMPLICANZE 1. REUMATOLOGICHE: Artrosi secondaria 2. CARDIACHE(rare): Insufficienza cardiaca perchè l’aumento di vascolarizzazione determina la comparsa di shunt artero-‐venosi con conseguente scompenso cardiaco da alta portata. 3. NEOPLASTICHE: osteosarcoma (5-‐10% forme poliosto5che, 1-‐3% forme monosto5che) che si sviluppa nelle lesioni page5che. I pazien5 che presentano una trasformazione neoplas5ca della mala$a,
accusano forte dolore nelle sedi interessate, che si presentano tumefa+e. La fosfatasi alcalina è molto aumentata. LOCALIZZAZIONE L’interessamento scheletrico può essere: Localizzato (forma monos55ca) nel 15% Diffuso (forma poliosto5ca) nell’85% Le ossa più frequentemente colpite sono: -‐ sacro e colonna vertebrale (50%) -‐ femore (46%) -‐ pelvi (40%) -‐ cranio (28%)
Diagnosi
Radiografia Eseguita nella zona in cui il paziente lamenta dolore/deformazione. Inizialmente lesioni di 5po osteoli5co che iniziano in corrispondenza della metafisi e migrano verso la diafisi, erosioni a carico dell'osso temporale, osteoporosi circoscri+a. Successivamente, la mala$a evolve verso il 5pico quadro del Paget avanzato: • Trabecole ispessite e grossolane, stru+ura cotonosa, ossa allargate e incurvate • Corpi vertebrali interessa5 con aspe+o a "vertebra in cornice" o di "vertebra d'avorio", a seconda della prevalenza dei processi di riassorbimento o di neoformazione. Par5colare a+enzione deve essere posta alla parte cor5cale delle ossa interessate, la sua interruzione deve far pensare alla presenza di un osteosarcoma e, anche nei casi dubbi, è opportuna una conferma diagnos5ca con una RMN del segmento scheletrico interessato.
Scin?grafia ossea Indicata, dopo la radiografia, per valutare le altre localizzazioni page5che senza dover effe+uare radiografie a tu+o lo scheletro (cosa che sarebbe molto dispendiosa ed esporrebbe il paziente ad alte dosi di radiazioni). Si ha un aumento dell’uptake del marcatore nelle zone dove vi è a$vo rimodellamento.
Diagnosi di laboratorio Fosfatasi alcalina e idrossiprolina urinaria solitamente aumentate, talvolta le alterazioni sono notevoli in rapporto all’en5tà del rimodellamento. Il dosaggio della fosfatasi alcalina totale e dell’isoenzima osseo rappresentano il metodo migliore per monitorare l’andamento della mala$a o l'efficacia della cura. Anche i livelli dei nuovi markers del rimodellamento osseo (osteocalcina, cross-‐links del collagene) sono eleva5; calcio e fosforo sierici ed urinari nella norma.
OSTEOGENESI IMPERFETTA Definizione
Patologia ereditaria del tessuto conne0vo causata da anomalie nella sintesi del collagene di 3po 1 e cara6erizzata da fragilità ossea, fra6ure ricorren3 e deformità scheletriche. Mala0a rara: 3/100.000 na3
Eziologia L’osteogenesi imperfe6a è prevalentemente dovuta a mutazioni autosomiche dominan? (più di 800 iden3ficate) dei geni che codificano per le catene alpha 1 o alpha 2 del collagene di 3po 1. Talvolta le mutazioni possono essere a trasmissione recessiva o sporadiche.
Patogenesi
A seconda del 3po di deficit esistono 2 forme: • Deficit quan?ta?vo: rido6a sintesi (circa 50% del normale) di catene stru6uralmente normali di collagene 3po I (forma meno grave) • Deficit qualita?vo: alterazione stru6urale (mutazioni delll’aa glicina) delle molecole di collagene 3po I (forma più grave).
Clinica La mala0a colpisce tu6e le stru6ure contenen3 collagene di 3po 1 (in ordine di frequenza:) -‐ Osso-‐-‐> osteopenia/osteoporosi, bassa statura -‐ Den3-‐-‐> den3nogenesi imperfe6a -‐ Occhio-‐-‐> sclere blu -‐ Orecchio-‐-‐> ipoacusia (trasmissiva per anomalie delle stru6ure ossee dell’orecchio medio e interno) -‐ Tendini-‐-‐> lassità ar3colare -‐ Cute-‐-‐> ecchimosi, lividi o cheloidi -‐ valvole cardiache-‐-‐> valvulopa3e -‐ Altri distre0-‐-‐> idrocefalo, cefalea cronica, alterazioni dell’emostasi, nefroli3asi, deficit oculari. CLASSIFICAZIONE DI SILENCE Classificazione che si basa su criteri clinici: Tipo 1: forma lieve, compa3bile con la sopravvivenza Tipo 2: forma incompa3bile con la sopravvivenza con morte intrauterina o a pochi giorni dalla nascita Tipo 3: forma grave, compa3bile con la sopravvivenza Tipo 4: forma mediamente grave, compa3bile con la sopravvivenza Nel 2007 questa classificazione è stata ampliata fino a 7 3pi.
Diagnosi Anamnesi
L’anamnesi familiare fornisce il più grande contributo per la diagnosi.
Esame obieLvo I segni cara6eris3ci sono sclere blu e den3zione imperfe6a
Analisi gene?ca • biopsia dei villi corionici (tra la 10ma-‐12ma se0mana di gestazione) • analisi della quan3tà e della stru6ura delle molecole di procollagene di 3po 1 derivate dai fibroblas3 cutanei in coltura del paziente • analisi delle mutazioni dei geni COL1A1 e COL1A2 dal DNA estra6o dai globuli bianchi del paziente N.B. Risulta3 nega3vi non escludono la diagnosi di OI
Autoan'corpi
An#corpi specifici per un an#gene self. Gli autoan#corpi possono causare danno a cellule e tessu# e sono prodo6 in eccesso in molte mala6e autoimmuni. Dal punto di vista clinico gli autoan#corpi hanno • Valore diagnos'co: an#corpi marker • Valore prognos'co: correlazione fra an#corpi di determinate specificità e danno d’organo o a6vità di mala6a
ANTICORPI ANTI-‐NUCLEO (ANA) Sono dire6 contro an#geni nucleari.
Sono determina# mediante immunofluorescenza indireCa su linee cellulari umane Hep2 (derivate da carcinoma laringeo). La diversa distribuzione della fluorescenza è indica#va del #po di an#corpi sierici (N.B. = la corrispondenza tra paMern di fluorescenza e specificità dell’an#corpo è solo indica#va, non è sufficiente per trarre conclusioni): • Fluorescenza diffusa: an#-‐croma#na, an#-‐istoni • Fluorescenza periferica: an#-‐DNA • Fluorescenza a zolle: an#-‐ENA (tra cui an#-‐RNP, an#-‐SSA, an#-‐SSB) • Fluorescenza nucleolare: an#-‐RNA • Fluorescenza centromerica: an#-‐centromero (unico paMern che consente l’individuazione certa del #po di an#corpo) La presenza di ANA può essere ritrovata in: -‐ malaHe autoimmuni (Lupus, sclerodermia, Sjogren, polimiosite, Raynaud, sclerosi mul#pla, #roidi# autoimmuni) -‐ MalaHe infeHve -‐ Neoplasie -‐ Farmaci -‐ Paren' di pazien' con malaHe autoimmuni
An'corpi an'-‐DNA
Si considerano gli an#corpi contro il DNA a doppio filamento (an'-‐dsDNA): nonostante abbiano bassi #toli e frequenza variabile sono specifici per il lupus. Gli an#-‐ssDNA invece non sono specifici. Si pensa che ques# an#corpi siano dire6 principalmente contro i nucleosomi e altre componen# del DNA. Gli an#corpi an#-‐dsDNA vengono prodoH poichè codifica# da geni muta# (mutazioni alla terza regione ipervariabile), che alterano il processo di tolleranza periferica. La produzione di an#corpi an#-‐dsDNA è simile a quella di an#corpi an#-‐an#geni esogeni: -‐ espansione di un numero limitato di cellule B -‐ Switch da IgM a IgG -‐ Accumulo di mutazioni che aumentano l’affinità per il DNA
MISURAZIONE DEGLI ANTICORPI ANTI-‐dsDNA • Immunofluorescenza con Cri'dia Lucilie: possiede un anellino di DNA puro su cui dovrebbero aMacarsi gli an#corpi. Alta SPECIFICITA’ -‐ Bassa SENSIBILITA’ • ELISA: Bassa SPECIFICITA’ -‐ Alta SENSIBILITA’ Per una valutazione più completa l’ideale sarebbe eseguire entrambe le metodiche. Infa6 se abbiamo un paziente con ELISA posi#vo non è deMo che abbia il LES, mentre uno con Cri#dia Lucilie nega#vo non è deMo che non lo abbia.
An'corpi an'-‐ENA
Sono an#corpi dire6 contro ‘’an#geni nucleari estraibili’’. Gli an'-‐Sm e gli an'-‐RNP sono dire6 verso le small nuclear ribonucleoproteins , piccoli complessi RNA-‐ proteine responsabili dello splicing dell’RNA nel nucleo (in par#colare gli an#-‐Sm contro le proteine Sm e gli an#-‐RNP contro le proteine RNP). L’an#-‐Sm è specifico per Lupus mentre l’an#-‐RNP è presente anche nella sclerosi. Gli an#corpi an#-‐Sm e an#-‐RNP vengono prodoH in seguito ad infezione del virus di Epstein-‐Barr: se vi è predisposizione gene#ca allo sviluppo di LES vengono prodo6 tali an#corpi perché sul core del virus sono presen# le struMure analoghe a Sm e RNP (mime#smo molecolare). Gli an'-‐SSA e an'-‐SSB sono anche loro dire6 contro complessi RNA-‐proteine. Non sono specifici, vengono ritrova# nello Sjogren (60-‐90%) e nel Lupus (10-‐40%) MISURAZIONE DEGLI ANTI-‐ENA • ControimmunoelleCroforesi: alta SPECIFICITA’ -‐ bassa SENSIBILITA’ • ELISA: bassa SPECIFICITA’ -‐ alta SENSIBILITA’
Altri ANA An'-‐polimerasi III: è specifico di sclerodermia anche se espresso molto meno frequentemente dello sclero-‐70. È importante perchè è specifico per interessamento renale An'-‐fibrillarina: è specifico per sclerodermia anche se espresso molto raramente. Viene ricercato solo quando vi sono sintomi e segni chiari di patologia con sclero-‐70 nega#vo. An'-‐PCNA: specifico per lupus; tuMavia non viene quasi mai ricercato poichè per la diagnosi di lupus sono sufficien# gli altri an#corpi.
ANTICORPI ANTI-‐RIBOSOMI
An#corpo dire6 contro le proteine che stanno sulla subunità maggiore del ribosoma. Sono specifici per il Lupus anche se poco espressi (10-‐15%). Servono a confermare una diagnosi di Lupus quando da# clinici e sierologici non sono ancora sufficien#.
ANTICORPI ANTI-‐C1q
An#corpi dire6 contro la proteina C1q del sistema del complemento.
Non sono specifici, vengono ritrova# in percentuali diverse nel Lupus, nefropa#a da IgA, vasculite associata ad artrite reumatoide e nel 100% dei casi nell’or#caria vasculite. Sono importan# perchè correla# con la nefrite lupica (alta specificità e sensibilità). Nel LES, quindi non vengono u#lizza# per la diagnosi ma per la diagnosi di nefrite lupica e per il follow up.
ANTICORPI ANTI-‐FOSFOLIPIDI Gli an#corpi an#fosfolipidi sono autoan#corpi dire6 contro le proteine che legano i fosfolipidi anionici della cellula. Ques# an#corpi hanno un’azione pro-‐trombo#ca e clinicamente sono collega# a trombosi (arteriose o venose). In un paziente che ha presentato trombosi, hanno valore predi6vo per successivi even# trombo#ci. MISURAZIONE DEGLI ANTI-‐FOSFOLIPIDI SI determinano con due test diversi: • ELISA (test an'genico) permeMe la determinazione sierologica di tre an#corpi: - an#-‐cardiolipina (ACLA) - An#-‐B2-‐glicoproteina - An#-‐protrombina • Lupus An'coagulat Test (test funzionale): il test viene eseguito sul plasma prelevato dal paziente e si ar#cola in tre fasi: 1. Valutazione del tempo di tromboplas.na parziale a1vata (aPTT) che valuta la via intrinseca della coagulazione che necessita di fosfolipidi per l’a6vazione del faMore X (nell’APS l’aPTT è allungato). 2. Aggiunta di plasma normale e vedere se vi è normalizzazione dell’aPPT (nell’APS non c’è normalizzazione poiché non mancano i faMori della coagulazione) 3. Aggiunta di fosfolipidi (nell’APS c’è normalizzazione) Quindi in vitro ques# an#corpi hanno un’azione an#-‐trombo#ca perchè interferiscono direMamente con i fosfolipidi che servono alla coagulazione (an#corpi an#-‐fosfolipidi isola#). TuMavia in vivo, ques# an#corpi hanno un azione pro-‐trombo#ca perchè interferiscono con complessi proteina-‐fosfolipide ed in par#colare sono specifici per proteine coinvolte nella coagulazione come protrombina e B2-‐glicoproteina.
FATTORE REUMATOIDE
An#corpo di classe IgM, IgG o IgA direMo contro porzioni specifiche della catena costante delle IgG. Oltre a questo, il faMore reumatoide può legare anche un’altro an#gene (An#corpo bispecifico) Questo an#corpo non è specifico, ma viene ritrovato in un’ampia serie di condizioni -‐ artrite reumatoide: posi#vo nel 70% dei casi e spesso si posi#vizza dopo l’esordio della mala6a. Correla con la severità della mala6a: la presenza di questo faMore è un indice prognos#co per mala6a più grave. -‐ SoggeH anziani: posi#vo nel 5-‐10% dei casi. -‐ ConneHvi' (LES, Sjogren) -‐ Infezioni (virus, parassi# e baMeri) -‐ Neoplasie L’u#lità del FR è quindi limitata dalla frequenza con cui si manifesta in condizioni completamente diverse.
MISURAZIONE DEL FATTORE REUMATOIDE • Agglu'nazione: misura le IgM che sono quelle dotate di 5 si# di legame e si agglu#na più facilmente -‐ Reazione di Waaler-‐Rose -‐ par#celle di la6ce o betonite con IgG umane adese Il #tolo an#corpale viene misurato con la nefelometria • ELISA: permeMe di misurare anche le IgG e le IgA. TuMavia non hanno un significato diagnos#co-‐ prognos#co rilevante. Si oMengono le stesse informazioni cliniche che si hanno misurando le IgM.
ANTICORPI ANTI-‐PEPTIDI CITRULLINATI
An#corpi dire6 contro proteine in cui le arginine sono state modificate, ad opera enzima#ca, in citrulline. Le proteine citrullinate sono presen# sia in vari tessu# del nostro organismo (cute, citoscheletro, mielina…) sia in componen# virali (virus di Epstein Barr). Questo an#corpo è specifico per artrite reumatoide e compare fin dalle fasi precoci della mala6a, talvolta anche prima dello sviluppo della sintomatologia.