Bases Moleculares Del Cancer

BASES MOLECULARES DEL CANCER ALAN JOSSUE MENDOZA CASTILLO.

CARCINOGENIA 

Corazón de carcinogenia nace en daño genético no mortal •

Acción de agentes ambientales

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Productos químicos

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Radiación

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Virus

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Heredarse de la line germinal

CARCINOGENIA 

Hipótesis genética del cáncer:

Implica que una masa tumoral es consecuencia de una expansión clonal de una única célula progenitora que ha sufrido daño genético. Selección darwiniana Células cancerígenas tienen ventajas sobre las otras

CARCINOGENIA

La paradoja del cáncer radica en que si bien cada cáncer es un clon, es precisamente la falta de uniformidad genética la clave del éxito invasor

PRINCIPALES DIANAS DE LESIONES 

Protooncogenes: Promoción de crecimiento y diferenciación celular

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Genes supresores tumorales: Inhibición del crecimiento

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Genes de regulación de muerte celular: Apoptosis

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Genes de reparación celular

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Lleva a oncogenes: Inducen la aparición de un fenotipo transformado( mayoría de estos son mutaciones de protooncogenes)

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Prooncogenes

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Ciclina D1: Esta implicada en el favorecimiento de la progresión del ciclo celular alcanzando su pico durante la fase G1



Forman complejos con moléculas CDK: complejo CDK/CICLINA



 Fosforila la proteína del retinoblastoma (Rb) para liberar las células que están en fase G1 promocionando su entrada en la fase S.

Aumento de expresión del gen ciclina D1 y fallos de CDKI, puede conducir a unos niveles de proteína ciclina D1 por encima de los normales . Niveles tan elevados de esta proteína contribuyen a la entrada incontrolada a la fase S.  Promocionar

la proliferación celular, aumentando la inestabilidad genómica y favoreciendo el desarrollo de células cancerígenas.

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RAS

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Regula transcripción de genes mediante proteína ras los cuales llevan a regular crecimiento y diferenciación celular.

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Para “encender” la vía , ras se debe unir a una molécula de GTP

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Para “apagarlo” ras debe ser capaz de romper y liberar GTP

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Alteración de Gen Ras lleva a que la proteína no se capaz de hidrolizar el GTP, y la vía se mantenga “encendida”

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Presente en cáncer mutación de ras

páncreas (90%), colon (50%), pulmón (30%), tiroides (50%), vejiga (6%), ovarios (15%). cáncer pancreático ha sido difícil de diagnosticar. La identificación de mutaciones de ras en el ADN de células pancreáticas derramadas en heces puede permitir a los clínicos diferenciar entre pancreatitis crónica y cáncer pancreático

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GEN P53

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“El guardián del genoma”

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Gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 banda 13.

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Regulación del ciclo celular ante un daño del DNA

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La proteína P53 se acumula en el núcleo, y es capaz de detener el ciclo celular en G1 (check point) antes que se duplique el DNA e iniciar su reparación. Por síntesis de ciclinas-CDKI, y si esta dañado a apoptosis. (genes bax).

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PRESENTE

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El P53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmón y el 40% de los carcinomas de mama

LESIONES GENETICAS 

MOFIDICACIONES DEL CARIOTIPO

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Translocaciones: activan oncogenes (proontogenes)

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Dan lugar a sobreexpresión de prootongenes porque se elimina su regulador.

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90% de linfoma Burkitt, hay una translocación entre cromosomas 8 y 14 que provoca sobreexpresión de gen MYC en crom 8.

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Delecciones:

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Son grandes y pueden observarse en el cariotipo

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En caso de ser en genes supresores, un alelo debe estar mutado y el otro alelo sufrir una deleccion.

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Amplificaciones génicas:

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Protoongenes pueden pasar a ser oncogenes por amplificación

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Producir cientos de copias de protoongen en celula tumoral lleva a sobreexpresión de proteínas. (gen MYC en neuroblastoma y HER/2 en cáncer de mama/tratamiento de AC dirigidos a receptor )

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Aneuplodia:

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Por errores en control de mitosis, en etapa de anafase.

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Modificaciones epigeneticas

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Regula expresión génica, células con la misma composición genética tengan aspectos y funciones completamente diferentes.

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Cambios hereditarios con expresión génica sin mutación.

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La mayor parte del genoma esta metilado(silenciado).

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Células cancerosas están hipometiladas, y genes supresores hipermetilados. (cáncer de colon esta metilado locus CDKN2A que codifica dos supresores tumorales)

CARCINOGENIA: UN PROCESO DE VARIAS ETAPAS. 

Por acumulación de diversas alteraciones genéticas que dan un fenotio transformado.

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Células cancerígenas tienen una ventaja selectiva

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Progresión tumoral: tumor mas agresivo y potencial maligno alto.

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Heterogeneidad: múltiples mutaciones que se acumulan de forma diferentes en las células

LA MAYORIA DE TUMORES MALIGNOS TIENE UN ORIGEN MONOCLONAL, CUANDO SE MANIFESTAN CLINICAMENTE SUS CELULAS SON EXTREMADAMENTE HETEROGENEAS.



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Un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse de subclones expertos en supervivencia, crecimiento, invasión y metástasis.

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Resistencia a fármacos en caso de que recidivan. Ya que los subclones sobrevivientes tienen mutaciones que confieren resistencia.

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EVOLUCION Y SELECCIÓN GENETICA DAN PROPIEDADES DE AGRESIVIDAD Y RESISTENCIA

CARACTERISTICAS DISTINTIAS

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Autosuficiencia en señales de crecimiento:

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Adquieren la capacidad de sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden. (RETROALIMENTACION)(VIA AUTOCRINA)

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Glioblastoma

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Sarcomas receptor

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Cel. Cancerigenas envían señales al estroma(estas producen factores de crecimiento)

PDFG y expresa su receptor TGF( factor transformador de crecimiento ) y su

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Insensibilidad a las señales inhibitorias

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Genes supresores tumorales codifican proteínas para inhibir proliferación

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Gen RB(gobernador de ciclo celular) y su proteína de fijación de DNA: Regulan control de G1/S

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ProteinaRB se une a factor de transcripción E2F que impide replicacion de ADN, mientras que los factores de crecimiento inhiben la Rb para seguir div.

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En cáncer hay una alteración en G1: mutación de RB1

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Gen TP53

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Codifica proteína p53 frustra la transformación neoplásica

1.

Quiescencia (parada temporal de división)./genes de reparacion

2.

Senescencia( parada permanente en ciclo celular)

3.

Activación de apoptosis(genes proapoptosicos: BAX )

Células estresadas a una de estas 3 vías. Mas del 70% de cáncer tienen un defecto en este gen. Y virus como VPH Y DE HEPATTIS B, EPSTEIN-BARR se unen a p53 normal inhibiendo su función.

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Evasión de muerte celular

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Culmina normalmente en la activación de una cascada proteolítica de caspasas.

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Genes proapotosicos(BAX Y BAK) permeabilizan la membrana con salida de citocromo C que inicia apotosis.(activa caspasas)

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Genes antiapoptosicos (BCL2 Y BCL-XL) inhiben la acción de BAX.

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LINFOMA DE LINFOCITOS B: 85% el gen BCL2 esta activado por una translocación.

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METASTASIS

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La capacidad para invadir tejidos es una característica clave de las neoplasias malignas y ocurre en cuatro pasos: aflojamiento de los contactos célula-célula, degradación de la MEC,fijación a nuevos componentes de la MEC y migración de células tumorales.

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La degradación de las membranas basales y de la matriz intersticial está mediada por unas enzimas proteolíticas secretadas por las células tumorales y las del estroma ( catepsinas).

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Las enzimas proteolíticas también liberan factores de crecimiento secuestrados en la MEC, y generan factores quimiotácticos y angiógenos a partir de la escisión de las glucoproteínas de la MEC.