Hepatitis Autoimun: Pilihan Terapi Saat Ini Dan Masa Depan: Abstrak

Hepatitis Autoimun: Pilihan Terapi Saat Ini dan Masa Depan Abstrak dan Pendahuluan

Abstrak Hepatitis autoimun (AIH) adalah penyakit hati yang dimediasi oleh kekebalan yang langka dengan sedikit kemajuan besar dalam pilihan pengobatan selama beberapa dekade terakhir. Pilihan yang tersedia efektif pada kebanyakan pasien meskipun mekanismenya tidak tepat. Rejimen induksi yang baru dan lebih dapat ditoleransi serta pilihan alternatif untuk manajemen pasien yang tidak toleran atau dengan respon suboptimal terhadap terapi tradisional termasuk dalam pengaturan pasca transplantasi tetap merupakan kebutuhan penting yang belum terpenuhi. Ulasan ini bertujuan untuk meringkas data terbaru tentang pilihan farmakologis dan obat yang diteliti dalam pengembangan untuk pasien dengan AIH. Terapi standar menggunakan prednison dengan atau tanpa azathioprine tetap menjadi terapi andalan dan efektif pada kebanyakan pasien. Budesonide dapat dipertimbangkan untuk induksi pada penyakit awal dan pada mereka dengan fibrosis ringan, tetapi belum disetujui untuk terapi pemeliharaan. Mycophenolate mofetil (MMF) dalam kombinasi dengan steroid mungkin merupakan terapi lini pertama alternatif, tetapi hasil dari uji coba secara acak menunggu. MMF sebagai agen pemeliharaan lini kedua memiliki kemanjuran sedang meskipun efek samping yang lebih sering pada pasien dengan sirosis dapat terlihat. Tacrolimus mungkin merupakan pilihan lini kedua yang sama efektifnya terutama pada nonpenanggap, tetapi datanya tetap terbatas. Manajemen AIH berulang pasca transplantasi hati masih kontroversial dengan data yang tidak memadai untuk mendukung penggunaan steroid jangka panjang. Ke depan, memperluas cakupan opsi terapeutik untuk memasukkan biologik termasuk agen perusak sel B mungkin merupakan langkah yang menjanjikan. Wawasan terbaru dalam memahami patogenesis AIH dapat menjadi dasar untuk terapi di masa depan,

pengantar Hepatitis autoimun (AIH) adalah penyakit autoimun spesifik hati yang biasanya muncul dengan hipergammaglobulinemia, karakteristik autoantibodi yang beredar dan bukti histologis dari interface hepatitis. Pengobatan yang berhasil bertujuan untuk mengurangi peradangan dan mencegah fibrosis progresif sambil meminimalkan efek samping yang terkait dengan terapi. [ 1 ] Pendekatan pengobatan standar tetap statis selama beberapa dekade, sejak prednisolon dengan atau tanpa azathioprine (AZA) pertama kali diperkenalkan pada 1950-an-1960-an. [ 2 ] Perawatan ini tetap menjadi terapi andalan untuk alasan yang baik, dengan efikasi tinggi dan hasil yang lebih baik, tetapi area penting dari kebutuhan yang belum terpenuhi termasuk rejimen induksi bebas steroid yang lebih dapat ditoleransi, terapi lini kedua untuk pasien yang refrakter atau tidak toleran terhadap terapi konvensional, dan manajemen AIH berulang. (rAIH) pasca transplantasi hati (LT). Patogenesis AIH

Predisposisi genetik, mimikri molekuler dan ketidakseimbangan antara efektor dan imunitas pengatur dianggap sebagai mekanisme patogen utama untuk pengembangan AIH. [ 3 ] Beberapa bukti mendukung peran sentral imunitas yang dimediasi sel T dalam perkembangan penyakit. [ 4 ] Penyajian peptida autoantigenik dalam hubungannya dengan molekul antigen leukosit manusia (HLA) kelas II ke sel pembantu CD4 + T (Th0) yang naif menyebabkan diferensiasi menjadi subset Th, yang menghasilkan sitokin yang terlibat dalam imunoregulasi kompleks. [ 3 ]Dengan adanya interleukin-12 (IL-12), Th0 berdiferensiasi menjadi sel Th1 yang menghasilkan interferon (IFN) -γ dan IL-2, yang terakhir kemudian mengikat ke CD25 (penting untuk fungsi sel T regulator [Treg]). [ 5 ] Sel Th17 terlibat dalam pertahanan tuan rumah dan menekan sel Treg, [ 6 ] dan peningkatan sel Th17 hati berkorelasi dengan derajat inflamasi dan fibrosis pada AIH. [ 7 ] Sel Th1 dan Th17 yang diaktifkan mengekspresikan motif reseptor kemokin-3 CXC (CXCR3), yang mengikat ligan kemokin motif CXC (CXCL) CXCL9 dan CXCL10, [ 8 ] dan dapat memengaruhi perkembangan AIH melalui mekanisme yang bergantung pada Th1. [ 9 ]CXCL10 telah

disarankan sebagai biomarker peradangan hati dan fibrosis dan telah dikaitkan dengan keparahan penyakit. [ 10 ] Selain itu, kadar serumnya berkorelasi dengan normalisasi transaminase dan penurunan peradangan hati setelah terapi steroid yang berhasil pada pasien AIH. Fungsi Treg penting untuk patogenesis AIH melalui pemeliharaan homeostasis imun dan toleransi terhadap antigen sendiri, tetapi mekanisme yang tepat masih belum jelas. Perbedaan antara kadar Treg serum yang rendah [ 11 ] dan pengayaan intrahepatiknya pada AIH aktif yang tidak diobati [ 12 ] dapat dikaitkan dengan perbedaan dalam subset Treg spesifik, atau penyimpangan yang menyimpang ke hati yang meradang, efek yang juga telah diamati pada pasien. dengan penolakan seluler akut pasca-LT. [ 13 ] Khususnya, Treg intrahepatik menurun selama terapi steroid dan AZA. [ 12 ] Data terbaru tentang Terapi Farmakologis AIH

Saat ini, terapi standar awal terdiri dari kortikosteroid (prednison atau prednisolon) dengan atau tanpa AZA. [ 1 , 14 ] Kebanyakan pasien merespon dengan sangat baik terhadap terapi standar jika dikelola dengan tepat, dan modalitas pengobatan alternatif hanya diperlukan untuk minoritas yang tidak dapat mentolerir atau tidak menanggapi pendekatan yang biasa. Secara keseluruhan, 10% -15% pasien yang menjalani terapi standar menghentikan pengobatan karena efek samping yang tidak dapat ditoleransi [ 15 ] dan hingga 18% dari mereka yang mengalami penyakit kuning gagal dalam pengobatan awal. [ 16 ] Tingkat kekambuhan> 50% terjadi setelah penghentian terapi imunosupresi standar. [ 17 ]Yang penting, meski sangat efektif dalam mendorong remisi, kortikosteroid idealnya harus dikurangi dan akhirnya dihentikan setelah kira-kira 12 bulan dengan monoterapi hemat steroid yang optimal untuk pemeliharaan jangka panjang. Ini telah terbukti menantang dalam praktik klinis dengan analisis berbasis di Inggris yang mencatat 55% pasien tetap menggunakan terapi steroid pemeliharaan [ 18 ] meskipun ada rekomendasi untuk mengurangi dan menarik steroid setelah mencapai remisi. [ 1 , 14 ] Selanjutnya untuk ini, sebuah studi baru-baru ini didasarkan pada pasien AIH menunjukkan kelompok yang sama telah terganggu berkualitas terkait kesehatan hidup, khususnya pada steroid pemeliharaan, dan independen dari jenis steroid, dosis dan

status remisi biokimia.[ 19 ] Data ini menekankan pada kebutuhan penting yang belum terpenuhi dan perlunya pilihan terapi baru untuk pasien ini. Pilihan Terapi Alternatif Di Luar Regimen Standar Meskipun definisi titik akhir terapeutik beragam di seluruh studi yang ditinjau, sebagian besar tanggapan pengobatan didefinisikan sebagai resolusi gejala klinis dan normalisasi tingkat transaminase dan imunoglobulin G (IgG) dalam 6 bulan setelah mulai terapi. [ 2023 ]  Sebaliknya, definisi penanggap suboptimal, non-penanggap, dan pasien yang sulit diobati bervariasi berdasarkan penelitian: dengan tanggapan parsial sering didefinisikan sebagai penurunan aspartat aminotransferase (AST) dan alanine aminotransferase (ALT) menjadi kurang dari dua kali batas normal atas tanpa mencapai normalisasi, [ 21 , 24 ] non-respon dipertimbangkan pada pasien yang tidak mencapai respon lengkap dalam periode yang telah ditentukan, [22 , 23 , 25 ] dan intoleransi dipertimbangkan jika pasien tidak dapat mentolerir steroid atau AZA karena efek samping. [ 22 ] Budesonide. Budesonide adalah kortikosteroid sintetik dengan sifat anti-inflamasi topikal dan efek samping spesifik steroid yang lebih sedikit karena metabolisme hati lintasan pertama yang tinggi. Sejak uji coba terkontrol secara acak pada pasien dewasa dengan AIH membandingkan AZA dengan budesonide ke AZA dengan prednison sebagai terapi lini pertama menunjukkan remisi biokimia pada kelompok budesonide dengan efek samping yang lebih sedikit, tidak ada data asli baru yang mengevaluasi budesonide sebagai agen induksi yang telah dilaporkan. [ 26 ]Namun, penelitian ini dikritik karena titik akhir primernya yang tidak konvensional, dosis dan tingkat respons yang relatif rendah pada kelompok prednison, durasi uji coba yang singkat dan kurangnya histologi tindak lanjut. Ketika dievaluasi sebagai terapi lini pertama pada anak-anak dan remaja, budesonide menunjukkan kemanjuran yang sama dengan prednison (32% vs 33% pada 6 bulan dan 50% vs 42% pada 12 bulan), [ 27 ] tetapi pertimbangan yang relevan termasuk dimasukkannya kedua pengobatan pasien yang naif dan kambuh, dosis awal pada kelompok prednison 40 mg dengan pengurangan protokol per protokol, dan tingkat remisi yang diamati secara signifikan lebih rendah dari yang

diharapkan pada anak-anak dengan terapi standar. [ 28 ]Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada efek samping terkait steroid selain dari penambahan berat badan yang lebih sedikit pada kelompok budesonide. [ 27 ] Sebuah analisis retrospektif baru-baru ini mengevaluasi kemanjuran budesonide pada pasien dewasa yang tidak toleran steroid dan ketergantungan steroid ( Tabel 1 ). [ 20 ] Frekuensi efek sampingnya rendah, tetapi 25% memiliki respons yang tidak memadai yang menunjukkan bahwa budesonide mungkin kurang efektif pada pasien yang sulit diobati. Selain itu, adanya fibrosis saat diagnosis dapat meningkatkan kemungkinan kegagalan pengobatan dan efek samping dengan pengobatan budesonide. [ 29 ] Budesonide adalah pilihan yang kurang diinginkan pada pasien dengan sirosis karena gangguan metabolisme hati dan peningkatan ketersediaan hayati sistemik, [ 30 ] serta potensi peningkatan risiko trombosis vena portal. [ 31 ]  Jadi, budesonide adalah pilihan induksi yang tepat pada pasien naif pengobatan tanpa fibrosis lanjut, pada mereka dengan efek samping terkait steroid, penyakit ringan dan pada mereka yang berisiko efek samping steroid termasuk mereka dengan penyakit tulang metabolik dan diabetes rapuh. . Pada AIH remaja, uji klinis di masa depan yang mengevaluasi dosis budesonide yang berbeda dan perbandingan dengan dosis standar prednison diperlukan sebelum kesimpulan yang pasti dapat dibuat mengenai kemanjurannya pada anak-anak dan remaja. Yang penting, data keamanan dan kemanjuran yang menggunakan budesonide sebagai terapi pemeliharaan di AIH masih kurang baik pada orang dewasa maupun anak-anak, dan karena itu pendekatan ini tidak disarankan. Tiopurin. AZA bertindak sebagai antimetabolit purin dan merupakan prodrug yang diubah menjadi 6-merkaptopurin (6-MP), yang pada akhirnya mengarah pada produksi nukleotida 6-tioguanin yang aktif secara farmakologis (6-TGN). 6-TGN mencegah proliferasi dan aktivasi sel T serta memicu apoptosisnya, tetapi tingkat yang lebih tinggi dapat dikaitkan dengan mielosupresi. [ 34 ] Enzim kunci dalam metabolisme AZA adalah thiopurine methyl-transferase (TPMT) karena ia mengontrol konversi ke arah 6-methylmercaptopurine (6MMP), yang dalam tingkat tinggi telah dikaitkan dengan hepatotoksisitas. Secara umum, di AIH, pengujian rutin aktivitas

TPMT tidak direkomendasikan sebelum memulai terapi tiopurin [ 1 ]karena homozigositas yang terkait dengan defisiensi TPMT jarang terjadi (≈0,3% dari populasi) [ 35 ] dan genotipe TPMT dan fenotipe tidak dapat diandalkan untuk memprediksi respons atau toksisitas terhadap AZA. [ 36 , 37 ] Meskipun demikian, aktivitas TPMT yang lebih rendah terjadi pada mereka yang menderita fibrosis lanjut; [ 37 ] dengan demikian, pasien dengan sirosis, sitopenia persisten sebelum dan selama terapi, dan mereka yang membutuhkan dosis AZA yang lebih tinggi> 150 mg / hari bisa mendapatkan keuntungan dari pengujian aktivitas enzim sebelum memulai terapi tiopurin. [ 38 ] Pemantauan metabolit tiopurin tetap kontroversial di AIH dibandingkan dengan penyakit radang usus di mana pemantauan obat terapeutik rutin secara rutin direkomendasikan. Korelasi antara tingkat 6-TGN dan / atau 6-MMP dan pemeliharaan remisi atau toksisitas belum dibuktikan dengan andal; [ 37 , 39 ] bagaimanapun, Hindorf et al [ 40 ] menyimpulkan bahwa pengukuran metabolit mungkin berguna pada mereka yang tidak menanggapi terapi tiopurin standar dan mungkin juga merupakan ukuran kepatuhan yang berguna. Hanya satu studi yang menilai level target 6-TGN pada pasien AIH menunjukkan bahwa rata-rata 6-TGN lebih besar dari 220 pmol / 8 × 10 [ 8 ]remisi terbaik untuk sel darah merah (sel darah merah) diprediksi dengan rasio odds 7,7 ( P = 0,003); dan perkembangan cedera hati terkait AZA berkorelasi dengan peningkatan level 6-MMP. [ 41 ] 6-Mercaptopurine: Dua laporan retrospektif baru-baru ini mengevaluasi efek 6-MP pada pasien intoleran AZA karena gejala gastrointestinal. [ 24 , 42 ] Dalam satu penelitian, [ 24 ] 15 dari 20 (75%) pasien intoleran AZA memiliki respon lengkap atau parsial, tetapi 5 pasien memiliki efek samping gastrointestinal yang tidak dapat ditoleransi hingga 6-MP juga. Dua pasien, yang gagal AZA, tidak menanggapi 6-MP juga. Seri lain yang mencakup 17 pasien intoleran AZA (sebagian besar karena gejala gastrointestinal yang dominan) menunjukkan 11/12 mencapai remisi biokimia dengan 1 tahun masa tindak lanjut dan hanya 2 pasien yang dihentikan karena efek samping. [ 42 ] 6-Tioguanin (6-TG): 6-TG dievaluasi sebagai terapi lini kedua atau ketiga setelah kegagalan mycophenolate mofetil (MMF) pada 17

pasien, kebanyakan dari mereka tidak toleran terhadap AZA (16/17). [ 33 ] Respon berkelanjutan tercatat pada 11/17 (64%) dengan 2 pasien menghentikan terapi karena efek samping. Studi lain terhadap 12 pasien yang tidak toleran atau tidak menanggapi AZA atau 6-MP menunjukkan perbaikan klinis dan biokimia pada 9 pasien dalam 1 tahun. [ 43 ] Yang menjadi perhatian, kedua studi melaporkan satu kasus hiperplasia regeneratif nodular yang terjadi masing-masing pada 10 bulan dan 8 tahun. [ 33 , 43 ]Analisis retrospektif baru-baru ini menunjukkan bahwa 6-TG dengan dosis median 20 mg / hari dapat ditoleransi dengan baik dan efektif pada 22 dari 33 (85%) pasien AIH dengan intoleransi sebelumnya terhadap AZA atau 6-MP. [ 44 ] Mengingat terbatasnya jumlah pilihan terapi alternatif yang efektif di AIH, manipulasi jalur biologis yang sama melalui penggunaan 6-MP dan 6-TG merupakan pilihan yang menarik. Pada pasien dengan intoleransi gastrointestinal atau bahkan myelosuppression, penggunaan agen ini merupakan alternatif yang rasional, sedangkan penggunaannya dalam pengaturan hepatotoksisitas masih belum pasti, dan jarang dilaporkan. Meskipun demikian, ada data terbatas tentang pasien yang mentolerir peralihan antara AZA dan 6-MP atau 6-TG. [ 24 , 44 ]Jika ini akan dicoba, tentu pemantauan ketat dari tes hati perlu dipastikan dengan penghentian jika kerusakan hati dicatat, dan dalam kasus kerusakan obat yang parah dengan penyakit kuning, penggunaan agen imunosupresif yang tidak terkait secara struktural lebih tepat. Lebih lanjut, manipulasi metabolisme tiopurin melalui pemberian bersama dengan allopurinol dosis rendah juga dapat dipertimbangkan. Strategi ini mengarahkan metabolisme tiopurin ke arah peningkatan produksi 6-TGN alih-alih ke produksi metabolit 6MMP. Hanya satu penelitian kecil (n = 8) pada pasien yang tidak toleran atau tidak responsif terhadap terapi tiopurin dengan metabolisme miring menuju 6-MMP menunjukkan perbaikan biokimia pada mayoritas (7/8) pasien yang diobati dengan strategi ini dan penurunan efek samping terkait tiopurin. [ 45 ] Pemantauan ketat dari jumlah sel darah dianjurkan selama terapi ini karena potensinya untuk mielotoksisitas yang parah. Secara seimbang, terutama pada pasien intoleran AZA, uji coba 6-MP atau pemberian bersama AZA dengan allopurinol adalah tepat, menerima bahwa bukti yang tersedia terbatas pada seri retrospektif

kecil. Sementara penggunaan 6-TG menarik sebagai pilihan, datanya tetap jarang dan mengingat potensi toksisitas, pada tahap ini, kehatihatian harus digunakan saat mempertimbangkan penggunaannya sebagai agen lini kedua. Mycophenolate mofetil. MMF menghambat sintesis purin de novo, yang diperlukan untuk proliferasi limfosit T dan B, meningkatkan apoptosis, mengurangi ekspresi molekul adhesi, menurunkan sitokin proinflamasi, dan menambah sel Treg. [ 46 ] Kerugian utamanya adalah fluktuasi ketersediaan hayati sistemik dan teratogenisitas, yang menghalangi penggunaannya selama kehamilan. MMF sebagai pengobatan lini pertama: Dalam rangkaian prospektif 59 pasien naif pengobatan yang diobati dengan MMF 1,5-2 g / hari dan prednisolon selama 26 bulan, 88% mencapai remisi biokimia dengan mayoritas (69%) mencapai titik akhir ini dalam pengobatan pertama. 3 bulan terapi. [ 47 ] Prednisolon berhasil ditarik dalam 58%, dalam 8 bulan. Di dunia nyata, penelitian observasional dan prospektif yang mencakup 109 pasien yang menggunakan prednisolon dengan MMF dan 22 pasien dengan prednisolon dengan AZA, 72% pada kelompok MMF mencapai tanggapan lengkap pada pengobatan dengan kemungkinan remisi yang lebih tinggi pada kelompok MMF dibandingkan dengan kelompok AZA. ( P = 0,03) ( Tabel 1 ). [ 21 ]Dua pasien di setiap penelitian menghentikan terapi karena efek samping yang parah [ 21 , 47 ] dengan mayoritas terjadi pada pasien sirosis. [ 21 ] Saat ini, penelitian multisenter, acak, label terbuka yang sedang berlangsung menilai kemanjuran dan keamanan MMF dengan steroid versus AZA dengan steroid untuk induksi remisi pada pasien AIH yang naif pengobatan (uji coba CAMARO). ClinicalTrials.gov (NCT02900443). MMF sebagai pengobatan lini kedua: Dalam beberapa seri retrospektif kecil, tingkat remisi biokimia dengan MMF sebagai agen lini kedua berkisar antara 31% [ 48 ] dan 73% [ 49 ] dan meskipun MMF umumnya ditoleransi dengan baik, tingkat penghentian bervariasi antara 13% dan 34%. [ 50 , 51 ] Tiga studi mencatat bahwa frekuensi remisi secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang tidak toleran terhadap terapi standar dibandingkan dengan mereka yang memiliki penyakit refrakter; [ 50 , 52 , 53 ]Namun, analisis retrospektif besar baru-baru ini terhadap 105 pasien (37% sirosis) dari 17 pusat hati di Australia yang

diobati dengan MMF sebagai terapi lini kedua menunjukkan tidak ada perbedaan dalam remisi antara pasien yang tidak toleran dibandingkan dengan non-penanggap (57% vs 62). % masingmasing; P = 0,63) ( Tabel 1 ). [ 25 ] Tidak mengherankan, pasien dengan sirosis cenderung tidak mencapai remisi (47% vs 66%; P = 0,07) dan memiliki tingkat infeksi dan efek samping yang lebih tinggi secara signifikan termasuk satu kematian. Secara keseluruhan, efek samping terjadi pada 25%, dengan 9,2% menghentikan MMF. Data acak menggunakan MMF dalam kombinasi dengan steroid sebagai pendekatan lini pertama sedang ditunggu; tetapi sebagian besar data yang tersedia mendukung penggunaan MMF sebagai agen lini kedua yang layak baik pada responden AZA yang tidak toleran dan mungkin suboptimal dan percobaan harus dipertimbangkan pada pasien yang memenuhi syarat. Tingkat respons bervariasi, kehatihatian sehubungan dengan komplikasi infeksi terutama pada pasien dengan sirosis perlu dipertimbangkan, dan teratogenisitas tetap menjadi batasan utama dalam penggunaannya di antara wanita dengan potensi melahirkan. Penghambat kalsineurin (CNI). Baik siklosporin dan tacrolimus menghambat kalsineurin, yang berperan dalam aktivasi sel T dan produksi sitokin melalui faktor inti sel T yang diaktifkan. [ 46 ] CNI juga secara langsung menghambat aktivasi dan proliferasi Treg dengan cara yang bergantung pada dosis dan secara tidak langsung dengan mengurangi produksi IL-2. [ 54 ] Strategi yang mungkin untuk mengatasi efek buruk CNI pada Treg adalah menggabungkannya dengan IL-2 dosis rendah, yang memperluas Treg dan menghambat sel T konvensional dalam pengaturan autoimun eksperimental. [ 55 ] Siklosporin: Data tentang kemanjuran siklosporin pada orang dewasa terbatas; sedangkan pada anak-anak dengan AIH, siklosporin aman dan menunjukkan respons biokimia yang baik (berdasarkan normalisasi transaminase) saat digunakan lini pertama selama 6 bulan, tetapi terapi kemudian dialihkan ke prednison dosis rendah dan AZA. [ 56 , 57 ] Tingkat respons adalah 72% -83% dalam 6 bulan dan 94% -100% dalam 1 tahun; meskipun data jangka panjang yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan siklosporin pada anak-anak tidak tersedia. Sebuah meta-analisis dari 15 studi pediatrik baru-baru ini menunjukkan bahwa tingkat respons pada 6 bulan adalah yang

tertinggi (86%) sebagai agen lini kedua, tetapi setidaknya satu kejadian buruk terjadi pada 64% pasien dengan level terendah berkisar 150-250 μg / L. [ 58] Nefrotoksisitas, neurotoksisitas, hiperplasia gingiva, hipertrikosis serta pemantauan tingkat obat yang sering dan konsentrasi terapeutik target yang tidak ditentukan merupakan tantangan dengan pengobatan siklosporin. Tacrolimus: Data tidak cukup untuk mendukung penggunaan tacrolimus sebagai agen induksi pada orang dewasa. [ 59 ] Sebuah studi percontohan mengevaluasi efek tacrolimus pada 20 anak-anak dan remaja, kebanyakan dari mereka naif pengobatan (17/20). [ 60 ]Tacrolimus awalnya dimulai sebagai monoterapi dengan penyesuaian dosis hingga mencapai level 2,5-5 ng / ml. Hanya 3 pasien yang mencapai remisi dalam 1 tahun dengan tacrolimus saja dan sisanya membutuhkan steroid dosis rendah atau AZA. Secara keseluruhan, pengobatan dapat ditoleransi dengan baik tanpa adanya gangguan ginjal yang signifikan. Kemanjuran tacrolimus sebagai agen hemat steroid pada orang dewasa dengan AIH telah banyak dilaporkan. Tiga seri retrospektif kecil dengan total 33 pasien dinilai penggunaannya pada pasien yang gagal terapi standar [ 61-63 ]dengan tingkat respons biokimia komposit yang dilaporkan sebesar 92%; sedangkan pada seri yang lebih baru dari 17 pasien, hanya 29% yang mengalami remisi biokimia dalam 1 tahun dan hanya separuh yang tetap menggunakan tacrolimus pada 5 tahun masa tindak lanjut (tingkat rata-rata 3,2-4,7 ng / ml). [ 23 ] Demikian pula, sebuah laporan berdasarkan 17 orang dewasa dan enam anak yang menerima tacrolimus untuk AIH refraktori mencatat bahwa hanya 27% yang mencapai respons biokimia lengkap. [ 32 ] Sebuah penelitian retrospektif internasional baru-baru ini yang melibatkan 201 pasien (108 intoleran dan 93 non-penanggap) mengevaluasi kemanjuran MMF dan tacrolimus sebagai terapi lini kedua ( Tabel 1 ). [ 22 ]Tidak ada perbedaan signifikan pada respon lengkap antara MMF (69,4%) dan tacrolimus (72,5%), ( P = 0,639). Kedua agen sama efektifnya di antara pasien dengan intoleransi sebelumnya, tetapi pada kelompok non-penanggap, mereka yang diobati dengan tacrolimus (1–8 mg / hari) mencapai tingkat tanggapan lengkap yang lebih tinggi daripada mereka yang menggunakan MMF (0,5-2 g / hari). ) (56,5% vs 34,0% masing-masing; P= 0,029). Dari catatan, 7 pasien yang gagal terapi

MMF mencapai remisi saat beralih ke tacrolimus. MMF dihentikan karena efek samping pada 8,3% pasien, sedangkan 12,5% menghentikan tacrolimus. Hanya 24 pasien menjalani biopsi hati tindak lanjut setelah median 38 bulan dan yang penting, fibrosis berkembang pada 20% pada kelompok MMF dan tacrolimus meskipun pemeliharaan jangka panjang dari remisi biokimia lengkap. Dosis Tacrolimus dan level palung target dilaporkan berbeda-beda, tetapi secara umum 0,1 mg / kg / hari pada kisaran 1-8 mg / hari dengan level target antara 4–6 ng / mL adalah wajar, meskipun empiris. Dengan demikian, takrolimus dapat dianggap sebagai obat lini kedua pada pasien AIH dengan intoleransi AZA atau respons suboptimal, terutama pada mereka yang MMF tidak memenuhi syarat. Penghambat rapamycin (mTOR). Inhibitor mTOR mengandalkan penekanan diferensiasi sel T efektor dan peningkatan proliferasi Treg. [ 64 ] Penggunaan sirolimus awalnya dinilai pada 6 pasien dengan AIH berulang dan de novo pasca-LT yang gagal AZA / MMF. [ 65 ] Respon biokimia tercatat pada semua penerima selama rata-rata 4,6 bulan, tetapi 1/6 terapi dihentikan karena infeksi. Dua rangkaian kasus kecil tambahan mengevaluasi kemanjuran sirolimus pada orang dewasa [ 66 ] dan pasien anak, [ 67 ]yang gagal terapi sebelumnya. Meskipun penurunan kebutuhan steroid dicatat pada kedua kelompok, hanya 2/5 pasien dalam kelompok dewasa yang mencapai remisi biokimia, [ 66 ] sementara 2/4 pasien anak mengalami perbaikan laboratorium. [ 67 ] Everolimus, menunjukkan remisi berkelanjutan pada 3/7 pasien yang sulit diobati. [ 68 ] Rituximab. Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric yang menargetkan antigen CD20 dari sel B dan telah digunakan dalam berbagai penyakit autoimun. Meskipun AIH sebagian besar telah dianggap sebagai penyakit autoimun yang dimediasi sel T, anti-CD20 yang diberikan dalam model hewan AIH menunjukkan bahwa sel B juga memainkan peran penting dalam patogenesisnya. [ 69 ] Studi tersebut menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam transaminase, peradangan hati dan tingkat CXCL10 dengan dosis tunggal antibodi anti-CD20. Penipisan sel B mengakibatkan penurunan proliferasi sel T melalui pengurangan bantuan sel B untuk aktivasi sel T dan gangguan kapasitas sel penyaji antigen tradisional untuk menghadirkan autoantigen ke sel T CD8 + .

Sebuah seri kecil menilai keamanan dan kemanjuran dua dosis rituximab pada 6 pasien dewasa yang tidak toleran dan tidak menanggapi terapi standar. [ 70 ] Rituximab aman dan semua pasien mencapai perbaikan biokimia pada 6 bulan, penurunan inflamasi hati pada empat dari mereka yang dibiopsi dan penurunan yang nyata dalam serum CXCL10 yang berkorelasi dengan level ALT. Serangkaian kasus lain menunjukkan perbaikan biokimia 3-8 bulan kemudian pada dua pasien anak yang sulit diobati. [ 71 ] Pengalaman terbesar dengan rituximab menilai efeknya secara retrospektif pada 22 pasien yang gagal terapi lini kedua. [ 72 ]Secara keseluruhan, perbaikan dalam transaminase, penurunan kebutuhan steroid dan tingkat kekambuhan yang lebih rendah dicatat pada tindak lanjut 24 bulan setelah pemberian dua dosis rituximab. Hanya 2 pasien yang menghentikan terapi karena kemungkinan masalah keamanan terkait. Meskipun terbatas, kumpulan data ini menjanjikan dan mendukung kebutuhan untuk uji coba terkontrol yang mengevaluasi biologi sebagai pilihan terapeutik untuk pasien dengan AIH. Infliximab. Infliximab adalah antibodi monoklonal kimerik yang ditujukan untuk melawan tumor necrosis factor (TNF) -α, sitokin proinflamasi yang manjur. Bukti penggunaannya di AIH terbatas pada pengalaman satu pusat dengan 11 pasien dewasa yang sulit diobati yang menerima infliximab selama minimal 6 bulan. [ 73 ] Remisi biokimia dicapai di sebagian besar, tetapi mayoritas (7/11) mengembangkan infeksi dengan empat membutuhkan penghentian obat. Selain masalah infeksi, ada semakin banyak laporan kasus yang menggambarkan AIH onset baru pada pasien yang menggunakan terapi anti-TNF untuk indikasi lain. [ 74 ]Yang mengatakan, tinjauan retrospektif baru-baru ini menunjukkan terapi anti-TNF aman dan tidak mempengaruhi fungsi hati pada 11 anak dengan penyakit radang usus bersamaan dan AIH atau kolangitis sklerosis AIH tumpang tindih [ 75 ] menunjukkan bahwa pada subset pasien ini mungkin merupakan opsi, meskipun belum didukung oleh bukti kuat. rAIH Post-LT dan Imunosupresi

Laporan tingkat rAIH sangat bervariasi antara 7% dan 41% tergantung pada ukuran populasi yang diteliti, lama masa tindak lanjut, kriteria

diagnostik yang diterapkan, penggunaan biopsi protokol dan jenis imunosupresi di antara banyak faktor lainnya. [ 76-82 ] Sebuah tinjauan sistematis berdasarkan 13 studi menunjukkan tingkat kekambuhan tertimbang dari AIH sebesar 22%. [ 83 ] Tingkat kekambuhan meningkat seiring waktu dan juga sangat bervariasi dari 0% -12% pada 1 tahun menjadi 11% -36% pada 10 tahun dengan tingkat terendah yang tercatat dalam sebuah penelitian yang mempertahankan pasien pada steroid jangka panjang [ 81 ] dan tertinggi dalam sebuah penelitian yang menyapih steroid secara agresif. [ 79 ] Kekambuhan AIH telah dikaitkan dengan imunosupresi yang kurang intensif pasca-LT. [ 84 ] Peran steroid pemeliharaan jangka panjang versus penarikan masih kontroversial. Data yang ada bertentangan dan berkisar dari penarikan steroid yang tidak berhasil pasca-LT pada seluruh kelompok yang terdiri dari 16 pasien [ 85 ] hingga penarikan yang berhasil pada 29% -68% dalam penelitian lain. [ 78 , 79 , 86 ] Sebuah studi kecil menilai penggunaan MMF versus steroid pada pasien lebih dari 1 tahun pasca-LT dan tidak menunjukkan perbedaan dalam kelangsungan hidup pasien dan cangkok, tetapi tingkat penolakan tidak dinilai. [ 87 ]Tidak ada korelasi antara penyapihan steroid dan rAIH yang tercatat dalam satu penelitian [ 78 ] dan penggunaan steroid yang berkepanjangan selama lebih dari 1 tahun setelah LT tidak menunjukkan efek perlindungan pada penelitian lain. [ 80 ] Sebaliknya, analisis retrospektif dari 73 pasien AIH yang dipertahankan pada steroid dosis rendah jangka panjang sesuai protokol pusat transplantasi, menunjukkan tingkat kekambuhan yang lebih rendah dari 0%, 4%, 6% dan 11% pada 1, 3 , 5 dan 10 tahun, masing-masing tanpa peningkatan signifikan pada tingkat sepsis dan osteoporosis bila dibandingkan dengan pasien pasca-LT yang tidak menggunakan steroid. [ 81 ] Tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat rAIH yang secara konsisten dicatat dalam rejimen imunosupresif berbasis siklosporin versus tacrolimus pasca transplantasi hati. [ 77 , 80 , 82 , 83 ] Penggunaan siklofosfamid atau AZA sebagai bagian dari rejimen imunosupresi pasca-LT dalam satu penelitian tidak mencegah rAIH. [ 77 ] Hasil studi paling relevan yang menilai peran imunosupresi untuk rAIH dirangkum dalam Tabel 2. Literatur pasca transplantasi berfokus pada pencegahan kekambuhan dan sangat sedikit data yang mengevaluasi

pengobatan optimal dari rAIH yang sudah ada di allograft. Mengingat kelangkaan penyakit, heterogenitas presentasi dan variabilitas praktik di seluruh pusat, studi prospektif multipusat akan diperlukan untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini. esimpulan

Pilihan terapeutik untuk pasien dengan AIH intoleran atau refrakter terhadap terapi standar tetap merupakan kebutuhan penting yang belum terpenuhi di lapangan. Prednison dengan atau tanpa AZA tetap menjadi terapi induksi standar meskipun budesonide dapat dianggap sebagai pilihan lini pertama pada AIH ringan tanpa fibrosis lanjut. MMF adalah opsi lini kedua yang paling banyak dipelajari dan disukai, tetapi tingkat respons, teratogenisitas, dan tolerabilitas dapat menjadi masalah. Data yang kuat untuk mendukung kegunaan agen imunosupresif lainnya terbatas. Kemajuan dalam memahami patogenesis penyakit telah mengarah pada identifikasi jalur imunoregulasi yang menyimpang, epigenom dan mikrobioma usus yang dapat berfungsi sebagai target terapeutik yang penting. Uji klinis yang sedang berlangsung menggunakan agen investigasi dalam pengembangan memiliki potensi untuk mengubah lanskap pengobatan AIH. 1. Manns, MP, Czaja, AJ, Gorham, JD, dkk. Diagnosis dan pengelolaan hepatitis autoimun. Hepatologi . 2010; 51: 2193–2213. 2. Mackay, IR. Refleksi historis tentang hepatitis autoimun. Dunia J Gastroenterol . 2008; 14: 3292–3300. 3. Liberal, R, Longhi, MS, Mieli-Vergani, G, Vergani, D. Patogenesis hepatitis autoimun. Praktisi Terbaik Res Clin Gastroenterol . 2011; 25: 653–664. 4. Hardtke-Wolenski, M, Jaeckel, E. Model tikus untuk hepatitis autoimun eksperimental: batas dan peluang. Gali Dis . 2010; 28: 70–79. 5. Malek, TR, Bayer, AL. Toleransi, bukan imunitas, yang terpenting bergantung pada IL-2. Nat Rev Immunol . 2004; 4: 665–674. 6. Korn, T, Bettelli, E, Oukka, M, Kuchroo, VK. Sel IL-17 dan Th17. Annu Rev Immunol . 2009; 27: 485–517. 7. Zhao, L, Tang, Y, You, Z, dkk. Interleukin-17 berkontribusi pada patogenesis hepatitis autoimun melalui penginduksian ekspresi interleukin-6 hati. PLoS ONE . 2011; 6: e18909. 8. Dari, NN, Jeffery, HC, Oo, YH. Hepatitis autoimun: kemajuan dari imunosupresi global ke terapi sel T pengaturan pribadi. Can J Gastroenterol Hepatol . 2016; 2016: 7181685.

9. Ikeda, A, Aoki, N, Kido, M, dkk. Perkembangan hepatitis autoimun dimediasi oleh sel dendritik penghasil IL-18 dan ekspresi CXCL9 hati pada tikus. Hepatologi . 2014; 60: 224–236. 10. Nishioji, K, Okanoue, T, Itoh, Y, dkk. Peningkatan chemokine interferon-inducible protein-10 (IP-10) dalam serum pasien dengan penyakit hati autoimun dan peningkatan ekspresi mRNA dalam hepatosit. Clin Exp Immunol . 2001; 123: 271–279. 11. Longhi, MS, Ma, Y, Bogdanos, DP, Cheeseman, P, Mieli-Vergani, G, Vergani, D. Penurunan CD4 (+) CD25 (+) sel T regulatori pada penyakit hati autoimun. J Hepatol . 2004; 41: 31–37. 12. Taubert, R, Hardtke-Wolenski, M, Noyan, F, dkk. Sel T regulasi intrahepatik pada hepatitis autoimun dikaitkan dengan respons pengobatan dan habis dengan terapi saat ini. J Hepatol . 2014; 61: 1106–1114. 13. Taubert, R, Pischke, S, Schlue, J, dkk. Pengayaan sel T regulatori dalam allograft hati manusia yang ditolak secara akut. Am J Transplantasi . 2012; 12: 3425–3436. 14. Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Pedoman praktik klinis EASL: hepatitis autoimun. J Hepatol . 2015; 63: 971–1004. 15. Czaja, AJ. Masalah keamanan dalam pengelolaan hepatitis autoimun. Ahli Obat Opin Saf . 2008; 7: 319–333. 16. Yeoman, AD, Westbrook, RH, Zen, Y, dkk. Prediktor awal dari kegagalan pengobatan kortikosteroid pada gejala ikterik hepatitis autoimun. Hepatologi . 2011; 53: 926–934. 17. Gerven, NM, Verwer, BJ, Witte, BI, dkk. Relaps hampir universal setelah penghentian pengobatan imunosupresif pada pasien dengan hepatitis autoimun dalam remisi. J Hepatol . 2013; 58: 141–147. 18. Dyson, JK, Wong, LL, Bigirumurame, T, dkk. Ketidakadilan pemberian perawatan dan perbedaan hasil pada hepatitis autoimun di Inggris Raya. Aliment Ada Pharmacol . 2018; 48: 951–960. 19. Wong, LL, Fisher, HF, Stocken, DD, dkk. Dampak hepatitis autoimun dan pengobatannya pada utilitas kesehatan. Hepatologi . 2018; 68: 1487–1497. 20. Peiseler, M, Liebscher, T, Sebode, M, dkk. Khasiat dan keterbatasan budesonide sebagai pengobatan lini kedua untuk pasien dengan hepatitis autoimun. Clin Gastroenterol Hepatol . 2018; 16 (260–267): e261. 21. Zachou, K, Gatselis, NK, Arvaniti, P, dkk. Sebuah studi dunia nyata berfokus pada kemanjuran jangka panjang dari mycophenolate mofetil sebagai pengobatan lini pertama untuk hepatitis autoimun. Aliment Ada Pharmacol . 2016; 43: 1035–1047. 22. Efe, C, Hagstrom, H, Ytting, H, dkk. Khasiat dan keamanan mycophenolate mofetil dan tacrolimus sebagai terapi lini kedua untuk pasien dengan hepatitis autoimun. Clin Gastroenterol Hepatol . 2017; 15 (1950–1956): e1951. 23. Dari, NN, Wiegard, C, Weiler-Normann, C, dkk. Tindak lanjut jangka panjang pasien dengan hepatitis autoimun tipe 1 yang sulit diobati dengan terapi Tacrolimus. Scand J Gastroenterol . 2016; 51: 329–336.

24. Hubener, S, Oo, YH, Than, NN, dkk. Khasiat 6-mercaptopurine sebagai pengobatan lini kedua untuk pasien dengan hepatitis autoimun dan intoleransi azathioprine. Clin Gastroenterol Hepatol . 2016; 14: 445–453. 25. Roberts, SK, Lim, R, Strasser, S, dkk. Khasiat dan keamanan mycophenolate mofetil pada pasien dengan hepatitis autoimun dan hasil suboptimal setelah terapi standar. Clin Gastroenterol Hepatol . 2018; 16: 268–277. 26. Manns, MP, Woynarowski, M, Kreisel, W, dkk. Budesonide menginduksi remisi lebih efektif daripada prednison dalam uji coba terkontrol pada pasien dengan hepatitis autoimun. Gastroenterologi . 2010; 139: 1198–1206. 27. Woynarowski, M, Nemeth, A, Baruch, Y, dkk. Budesonide versus prednison dengan azathioprine untuk pengobatan hepatitis autoimun pada anak-anak dan remaja. J Pediatr . 2013; 163 (1347–1353): e1341. 28. Mieli-Vergani, G, Heller, S, Jara, P, dkk. Hepatitis autoimun. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2009; 49: 158–164. 29. Efe, C, Ozaslan, E, Kav, T, dkk. Fibrosis hati dapat mengurangi kemanjuran budesonide dalam pengobatan hepatitis autoimun dan sindrom tumpang tindih. Rev autoimun . 2012; 11: 330–334. 30. Geier, A, Gartung, C, Dietrich, CG, Wasmuth, HE, Reinartz, P, Matern, S.Efek samping budesonide pada sirosis hati akibat hepatitis autoimun kronis: pengaruh metabolisme hati versus shunt portosystemic pada pasien dengan komplikasi HCC . Dunia J Gastroenterol . 2003; 9: 2681–2685. 31. Hempfling, W, Grunhage, F, Dilger, K, Reichel, C, Beuers, U, Sauerbruch, T. Farmakokinetik dan aksi farmakodinamik budesonide pada sirosis bilier primer tahap awal dan akhir. Hepatologi . 2003; 38: 196–202. 32. Al Taii, H, Hanouneh, MA, Hanouneh, I, Lopez, R, Zein, N, Alkhouri, N. Penggunaan tacrolimus pada hepatitis autoimun refrakter pada anak-anak dan orang dewasa: pengalaman satu pusat. Scand J Gastroenterol . 2017; 52: 157– 158. 33. Legue, C, Legros, L, Kammerer-Jacquet, S, dkk. Keamanan dan kemanjuran 6tioguanin sebagai pengobatan lini kedua untuk hepatitis autoimun. Clin Gastroenterol Hepatol . 2018; 16: 290–291. 34. Czaja, AJ. Pilihan obat pada hepatitis autoimun: bagian B-Nonsteroid. Ahli Rev Gastroenterol Hepatol . 2012; 6: 617–635. 35. Gisbert, JP, Gomollon, F, Cara, C, dkk. Aktivitas metiltransferase tiopurin di Spanyol: studi terhadap 14.545 pasien. Gali Dis Sci . 2007; 52: 1262–1269. 36. Langley, PG, Underhill, J, Tredger, JM, Norris, S, McFarlane, IG. Fenotipe dan genotipe metiltransferase tiopurin dalam kaitannya dengan terapi azathioprine pada hepatitis autoimun. J Hepatol . 2002; 37: 441–447. 37. Heneghan, MA, Allan, ML, Bornstein, JD, Muir, AJ, Tendler, DA. Utilitas genotipe dan fenotipe metiltransferase thiopurine, dan pengukuran metabolit azathioprine dalam manajemen pasien dengan hepatitis autoimun. J Hepatol . 2006; 45: 584– 591. 38. Schmeltzer, PA, Russo, MW. Narasi klinis: hepatitis autoimun. Am J Gastroenterol . 2018; 113: 951–958.

39. Ferucci, ED, Hurlburt, KJ, Mayo, MJ, dkk. Pengukuran metabolit Azathioprine tidak berguna dalam pengobatan hepatitis autoimun di Alaska Native dan orang non-Kaukasia lainnya. Can J Gastroenterol . 2011; 25: 21–27. 40. Hindorf, U, Jahed, K, Bergquist, A, dkk. Karakterisasi dan kegunaan pengukuran metiltransferase tiopurin dan metabolit tiopurin pada hepatitis autoimun. J Hepatol . 2010; 52: 106–111. 41. Dhaliwal, HK, Anderson, R, Thornhill, EL, dkk. Signifikansi klinis metabolit azathioprine untuk pemeliharaan remisi pada hepatitis autoimun. Hepatologi . 2012; 56: 1401–1408. 42. Elnegouly, M, Kraus, MR, Zoller, H, Umgelter, A, Geisler, F. Tolerabilitas dan kemanjuran 6-mercaptopurin pada pasien dengan penyakit hati autoimun dan intoleransi azathioprine. J Hepatol .2017 [Abstrak]; 66: S550-S551. 43. Merek, FF, Boer, YS, Verwer, BJ, dkk. Evaluasi terapi 6-tioguanin pada hepatitis autoimun. J Hepatol . 2017 [Abstrak]; 66: S353-S354. 44. Merek, FF, Nieuwkerk, C, Verwer, BJ, dkk. Kemanjuran biokimia tioguanin pada hepatitis autoimun: tinjauan retrospektif praktek di Belanda. Aliment Ada Pharmacol . 2018; 48: 761–767. 45. Boer, YS, Gerven, NM, Boer, NK, Mulder, CJ, Bouma, G, Nieuwkerk, CM. Allopurinol dengan aman dan efektif mengoptimalkan metabolit tiopurin pada pasien dengan hepatitis autoimun. Aliment Ada Pharmacol . 2013; 37: 640– 646. 46. Czaja, AJ. Paradigma berkembang pengobatan untuk hepatitis autoimun. Ahli Rev Clin Immunol . 2017; 13: 781–798. 47. Zachou, K, Gatselis, N, Papadamou, G, Rigopoulou, EI, Dalekos, GN. Mikofenolat untuk pengobatan hepatitis autoimun: penilaian prospektif tentang kemanjuran dan keamanannya untuk induksi dan pemeliharaan remisi dalam kohort besar pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan. J Hepatol . 2011; 55: 636–646. 48. Wolf, DC, Bojito, L, Facciuto, M, Lebovics, E. Mycophenolate mofetil untuk hepatitis autoimun: pengalaman praktik tunggal. Gali Dis Sci . 2009; 54: 2519– 2522. 49. Jothimani, D, Cramp, ME, Cross, TJ. Peran mycophenolate mofetil untuk pengobatan hepatitis autoimun-sebuah studi observasi. J Clin Exp Hepatol . 2014; 4: 221–225. 50. Baven-Pronk, AM, Coenraad, MJ, Buuren, HR, dkk. Peran mofetil mikofenolat dalam pengelolaan hepatitis autoimun dan sindrom tumpang tindih. Aliment Ada Pharmacol . 2011; 34: 335–343. 51. Hlivko, JT, Shiffman, ML, Stravitz, RT, dkk. Sebuah tinjauan pusat tunggal tentang penggunaan mycophenolate mofetil dalam pengobatan hepatitis autoimun. Clin Gastroenterol Hepatol . 2008; 6: 1036–1040. 52. Hennes, EM, Oo, YH, Schramm, C, dkk. Mycophenolate mofetil sebagai terapi lini kedua pada hepatitis autoimun? Am J Gastroenterol . 2008; 103: 3063–3070. 53. Sharzehi, K, Huang, MA, Schreibman, IR, Brown, KA. Mycophenolate mofetil untuk pengobatan hepatitis autoimun pada pasien yang refrakter atau tidak toleran terhadap terapi konvensional. Can J Gastroenterol . 2010; 24: 588–592.

54. Furukawa, A, Wisel, SA, Tang, Q. Dampak obat modulator kekebalan pada sel T regulator. Transplantasi . 2016; 100: 2288–2300. 55. Satake, A, Schmidt, AM, Archambault, A, Leichner, TM, Wu, GF, Kambayashi, T. Penargetan diferensial jalur pensinyalan reseptor sel IL-2 dan T secara selektif memperluas sel T regulasi sambil menghambat sel T konvensional. J Autoimmun . 2013; 44: 13-20. 56. Alvarez, F, Ciocca, M, Canero-Velasco, C, dkk. Siklosporin jangka pendek menginduksi remisi hepatitis autoimun pada anak-anak. J Hepatol . 1999; 30: 222–227. 57. Cuarterolo, M, Ciocca, M, Velasco, CC, dkk. Tindak lanjut dari anak-anak dengan hepatitis autoimun yang diobati dengan siklosporin. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2006; 43: 635–639. 58. Zizzo, AN, Valentino, PL, Shah, PS, Kamath, BM. Agen lini kedua pada pasien anak dengan hepatitis autoimun: tinjauan sistematis dan meta-analisis. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2017; 65 6–15. 59. Thiel, DH, Wright, H, Carroll, P, dkk. Tacrolimus: pengobatan baru yang potensial untuk hepatitis aktif kronis autoimun: hasil percobaan pendahuluan label terbuka. Am J Gastroenterol . 1995; 90: 771–776. 60. Marlaka, JR, Papadogiannakis, N, Fischler, B, Casswall, TH, Beijer, E, Nemeth, A. Tacrolimus tanpa atau dengan tambahan pengobatan imunosupresif konvensional pada hepatitis autoimun remaja. Acta Paediatr . 2012; 101: 993– 999. 61. Aqel, BA, Machicao, V, Rosser, B, Satyanarayana, R, Harnois, DM, Dickson, RC. Khasiat tacrolimus dalam pengobatan hepatitis autoimun tahan api steroid. J Clin Gastroenterol . 2004; 38: 805–809. 62. Larsen, FS, Vainer, B, Eefsen, M, Bjerring, PN, Adel, HB. Tacrolimus dosis rendah memperbaiki peradangan hati dan fibrosis pada hepatitis autoimun refraktori steroid. Dunia J Gastroenterol . 2007; 13: 3232–3236. 63. Tannous, MM, Cheng, J, Muniyappa, K, dkk. Penggunaan tacrolimus dalam pengobatan hepatitis autoimun: pengalaman satu pusat. Aliment Ada Pharmacol . 2011; 34: 405–407. 64. Waickman, AT, Powell, JD. mTOR, metabolisme, dan regulasi diferensiasi dan fungsi sel-T. Immunol Rev . 2012; 249: 43–58. 65. Kerkar, N, Dugan, C, Rumbo, C, dkk. Rapamycin berhasil mengobati hepatitis autoimun pasca transplantasi. Am J Transplantasi . 2005; 5: 1085–1089. 66. Chatrath, H, Allen, L, Boyer, TD. Penggunaan sirolimus dalam pengobatan hepatitis autoimun refrakter. Am J Med . 2014; 127: 1128–1131. 67. Kurowski, J, Melin-Aldana, H, Bass, L, Alonso, EM, Ekong, UD. Sirolimus sebagai terapi penyelamatan pada hepatitis autoimun pediatrik. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2014; 58: e4–6. 68. Ytting, H, Larsen, FS. Pengobatan Everolimus untuk pasien dengan hepatitis autoimun dan respon yang buruk terhadap terapi standar dan alternatif obat yang digunakan. Scand J Gastroenterol . 2015; 50: 1025–1031. 69. Beland, K, Marceau, G, Labardy, A, Bourbonnais, S, Alvarez, F. Deplesi sel B menginduksi remisi hepatitis autoimun pada tikus melalui penurunan presentasi antigen dan membantu sel T. Hepatologi . 2015; 62: 1511–1523.

70. Burak, KW, Swain, MG, Santodomingo-Garzon, T, dkk. Rituximab untuk pengobatan pasien dengan hepatitis autoimun yang refrakter atau tidak toleran terhadap terapi standar. Can J Gastroenterol . 2013; 27: 273–280. 71. D'Agostino, D, Costaguta, A, Alvarez, F. Pengobatan yang berhasil dari hepatitis autoimun refrakter dengan rituximab. Pediatri . 2013; 132: e526–530. 72. Dari, NN, Schmidt, D, Hodson, J, dkk. Pengalaman pengobatan rituximab pada pasien dengan hepatitis autoimun tipe 1 yang rumit di Eropa dan Amerika Utara. J Hepatol . 2018 [Abstrak]; 68: S217-S218. 73. Weiler-Normann, C, Schramm, C, Quaas, A, dkk. Infliximab sebagai pengobatan penyelamatan pada hepatitis autoimun yang sulit diobati. J Hepatol . 2013; 58: 529–534. 74. Rodrigues, S, Lopes, S, Magro, F, dkk. Hepatitis autoimun dan terapi alfa faktor nekrosis antitumor: Laporan pusat tunggal dari 8 kasus. Dunia J Gastroenterol . 2015; 21: 7584–7588. 75. Nedelkopoulou, N, Vadamalayan, B, Vergani, D, Mieli-Vergani, G. Pengobatan anti-TNFalpha pada anak-anak dan remaja dengan kombinasi penyakit radang usus dan penyakit hati autoimun. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2018; 66: 100– 105. 76. Milkiewicz, P, Hubscher, SG, Skiba, G, Hathaway, M, Elias, E. Kambuhnya hepatitis autoimun setelah transplantasi hati. Transplantasi . 1999; 68: 253–256. 77. Molmenti, EP, Netto, GJ, Murray, NG, dkk. Insiden dan kekambuhan hepatitis autoimun / alloimun pada penerima transplantasi hati. Transpl hati . 2002; 8: 519–526. 78. Heffron, TG, Smallwood, GA, Oakley, B, dkk. Hepatitis autoimun setelah transplantasi hati: hubungan dengan penyakit berulang dan penyapihan steroid. Proc Transplantasi . 2002; 34: 3311–3312. 79. Campsen, J, Zimmerman, MA, Trotter, JF, dkk. Transplantasi hati untuk hepatitis autoimun dan keberhasilan penghentian kortikosteroid agresif. Transpl hati . 2008; 14: 1281–1286. 80. Montano-Loza, AJ, Mason, AL, Ma, M, Bastiampillai, RJ, Bain, VG, Tandon, P. Faktor risiko kekambuhan hepatitis autoimun setelah transplantasi hati. Transpl hati . 2009; 15: 1254–1261. 81. Krishnamoorthy, TL, Miezynska-Kurtycz, J, Hodson, J, dkk. Penggunaan kortikosteroid jangka panjang setelah transplantasi hati untuk hepatitis autoimun aman dan terkait dengan insiden penyakit berulang yang lebih rendah. Transpl hati . 2016; 22: 34–41. 82. Gonzalez-Koch, A, Czaja, AJ, Tukang Kayu, HA, dkk. Hepatitis autoimun rekuren setelah transplantasi hati ortotopik. Transpl hati . 2001; 7: 302–310. 83. Gautam, M, Cheruvattath, R, Balan, V. Kambuhnya penyakit hati autoimun setelah transplantasi hati: tinjauan sistematis. Transpl hati . 2006; 12: 1813– 1824. 84. Prados, E, Cuervas-Mons, V, Mata, M, dkk. Hasil dari hepatitis autoimun setelah transplantasi hati. Transplantasi . 1998; 66: 1645–1650. 85. Khalaf, H, Mourad, W, El-Sheikh, Y, dkk. Transplantasi hati untuk hepatitis autoimun: pengalaman satu pusat. Proc Transplantasi . 2007; 39: 1166–1170.

86. Trouillot, TE, Shrestha, R, Kam, I, Wachs, M, Everson, GT. Penghentian prednison yang berhasil setelah transplantasi hati orang dewasa untuk hepatitis autoimun. Bedah Transpl Hati . 1999; 5: 375–380. 87. Junge, G, Neuhaus, R, Schewior, L, dkk. Penghentian steroid: studi prospektif acak tentang prednison dan tacrolimus versus mycophenolate mofetil dan tacrolimus pada penerima transplantasi hati dengan hepatitis autoimun. Proc Transplantasi . 2005; 37: 1695–1696. 88. Boer, YS, Gerven, NM, Zwiers, A, dkk. Studi asosiasi seluruh genom mengidentifikasi varian yang terkait dengan hepatitis autoimun tipe 1. Gastroenterologi . 2014; 147 (443–452): e445. 89. Czaja, AJ. Review artikel: kemajuan transformatif generasi mendatang dalam patogenesis dan pengelolaan hepatitis autoimun. Aliment Ada Pharmacol . 2017; 46: 920–937. 90. Yuksel, M, Wang, Y, Tai, N, dkk. Model "tikus manusiawi" baru untuk hepatitis autoimun dan hubungan mikrobiota usus dengan peradangan hati. Hepatologi . 2015; 62: 1536–1550. 91. Lin, R, Zhou, L, Zhang, J, Wang, B. Permeabilitas usus dan mikrobiota abnormal pada pasien dengan hepatitis autoimun. Int J Clin Exp Pathol . 2015; 8: 5153– 5160. 92. Tsung, A, Hoffman, RA, Izuishi, K, dkk. Iskemia hati / cedera reperfusi melibatkan pensinyalan TLR4 fungsional dalam sel nonparenkim. J Immunol . 2005; 175: 7661–7668. 93. Seki, E, Minicis, S, Osterreicher, CH, dkk. TLR4 meningkatkan pensinyalan TGFbeta dan fibrosis hati. Nat Med . 2007; 13: 1324–1332. 94. Longhi, MS, Mitry, RR, Samyn, M, dkk. Aktivasi monosit yang kuat pada penyakit hati autoimun remaja lepas dari kendali sel-T regulatori. Hepatologi . 2009; 50: 130–142. 95. Hsu, MC, Liu, SH, Wang, CW, dkk. JKB-122 efektif, sendiri atau dalam kombinasi dengan prednisolon pada hepatitis yang diinduksi Con A. Eur J Pharmacol . 2017; 812: 113–120. 96. Ng, LG, Sutherland, AP, Newton, R, dkk. Faktor pengaktifan sel B milik keluarga TNF (BAFF) -R adalah reseptor BAFF utama yang memfasilitasi kostimulasi BAFF dari sel T dan B yang bersirkulasi. J Immunol . 2004; 173: 807–817. 97. Migita, K, Abiru, S, Maeda, Y, dkk. Peningkatan kadar BAFF serum pada pasien dengan hepatitis autoimun. Hum Immunol . 2007; 68: 586–591. 98. Nishikawa, H, Enomoto, H, Iwata, Y, dkk. Faktor pengaktif sel-B yang termasuk dalam keluarga faktor nekrosis tumor dan protein-10 yang diinduksi interferongamma pada hepatitis autoimun. Kedokteran (Baltimore) . 2016; 95: e3194. 99. Chen, YY, Jeffery, HC, Hunter, S, dkk. Sel T regulator intrahepatik manusia berfungsi, membutuhkan IL-2 dari sel efektor untuk bertahan hidup, dan rentan terhadap apoptosis yang dimediasi ligan Fas. Hepatologi . 2016; 64: 138–150. 100. Vignali, DA, Collison, LW, Workman, CJ. Bagaimana sel T regulator bekerja. Nat Rev Immunol . 2008; 8: 523–532. 101. Kido, M, Watanabe, N, Okazaki, T, dkk. Hepatitis autoimun fatal yang disebabkan oleh hilangnya sel T regulatori yang muncul secara alami dan

pensinyalan yang dimediasi PD-1 secara bersamaan. Gastroenterologi . 2008; 135: 1333–1343. 102. Lapierre, P, Beland, K, Yang, R, Alvarez, F. Transfer adopsi ex vivo memperluas sel T regulatori dalam model hepatitis murine autoimun memulihkan toleransi perifer. Hepatologi . 2013; 57: 217–227.